HRP20000253A2 - Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds - Google Patents
Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000253A2 HRP20000253A2 HR20000253A HRP20000253A HRP20000253A2 HR P20000253 A2 HRP20000253 A2 HR P20000253A2 HR 20000253 A HR20000253 A HR 20000253A HR P20000253 A HRP20000253 A HR P20000253A HR P20000253 A2 HRP20000253 A2 HR P20000253A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- independently selected
- hydrogen
- image
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 326
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 114
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- -1 1,3-benzodioxol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 289
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 283
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 283
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 250
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 215
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 179
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 166
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 142
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 107
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 90
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 78
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 56
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 52
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 40
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 40
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 40
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 34
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 23
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N fenfuram Chemical compound O1C=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000785 adrenergic beta-1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 9
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- VXPGKSAYOBZMSX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane;1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1.C1COCOC1 VXPGKSAYOBZMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMHJVJUMANXYCI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane;1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1.C1CSCSC1 IMHJVJUMANXYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-propylene Natural products CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 8
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 8
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 8
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 8
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100294113 Caenorhabditis elegans nhr-48 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101100294114 Caenorhabditis elegans nhr-49 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 241000252506 Characiformes Species 0.000 claims description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1COCCN1 AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OZQGLZFAWYKKLQ-UHFFFAOYSA-N oxazinane Chemical compound C1CCONC1 OZQGLZFAWYKKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OIMWEHOYHJJPJD-UHFFFAOYSA-N pyridine;pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CN=CN=C1 OIMWEHOYHJJPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBZJXAQDXUGXIZ-UHFFFAOYSA-N quinazoline;quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 UBZJXAQDXUGXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-ol Chemical compound CC(O)CCN NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 claims 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 claims 3
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 claims 3
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 62
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 53
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 44
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 44
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 44
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 25
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 18
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 11
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 10
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 8
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 8
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 8
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 8
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 8
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 8
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N ibopamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=C1 WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 6
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 5
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 5
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 5
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- XDUOTWNXVDBCDY-SREVYHEPSA-N cinepazet Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCN1C(=O)\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XDUOTWNXVDBCDY-SREVYHEPSA-N 0.000 description 5
- 229960000352 cinepazet Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 5
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N Biopropazepan Trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 3
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N denopamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 229950007304 denopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 3
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 3
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 229960004370 ibopamine Drugs 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 3
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 3
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid 4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl ester Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTKXRTUKPXEALT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)NN=C21 HTKXRTUKPXEALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000235603 Acacia catechu Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 102000017063 Catecholamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010013659 Catecholamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N Trepibutone Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1OCC YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L atracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002945 atracurium besylate Drugs 0.000 description 2
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 2
- ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N butobendine Chemical compound C([C@H](CC)N(C)CCN(C)[C@@H](CC)COC(=O)C=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 229950001141 butobendine Drugs 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- RCUDFXMNPQNBDU-VOTSOKGWSA-N cinepazide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)N2CCN(CC(=O)N3CCCC3)CC2)=C1 RCUDFXMNPQNBDU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 229960004201 cinepazide Drugs 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960003577 mebeverine Drugs 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229950005577 vesnarinone Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dithiane Natural products C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEHHWAXLUKWBV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohexyl-3-ethylindazol-6-yl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C3(CCC(=O)CC3)C#N)=CC=C2C(CC)=NN1C1CCCCC1 UFEHHWAXLUKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXFMUXXUQOUUPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopentyl-3-ethylindazol-6-yl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C3(CCC(=O)CC3)C#N)=CC=C2C(CC)=NN1C1CCCC1 IXFMUXXUQOUUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXBFINKPTJKSJC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methoxypiperazine Chemical class COC1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 SXBFINKPTJKSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinazolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CN=CC2=C1 NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDQCFRVSHYKLR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1 KEDQCFRVSHYKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UDNCRNODTXAZJD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-cyclohexyl-3-ethylindazol-6-yl)-4-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C3(O)CCC(CC3)C(O)=O)=CC=C2C(CC)=NN1C1CCCCC1 UDNCRNODTXAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVJLLRHTQPKJR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)indazol-6-yl]cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C=3CCC(CC=3)C(O)=O)=CC=C2C(CC)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 UKVJLLRHTQPKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJHRXMJKSJWLV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)indazole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C(CC)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 GQJHRXMJKSJWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETCGZKNKBXUAM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methyl-2,3-dihydroindol-1-amine;quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21.C1=C(Cl)C=C2N(NC)CCC2=C1 YETCGZKNKBXUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCMEUJCIYXCHD-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-benzazepin-2-one Chemical class C1=NC(=O)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 KLCMEUJCIYXCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006020 Acacia catechu Nutrition 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000006226 Areca catechu Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010062542 Arterial insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040794 Beta-1 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710181961 Beta-1 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical group CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000599931 Paris quadrifolia Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLNHOGUKYTHKK-UHFFFAOYSA-N S1S(CCCC1)=C1C(CCCC1)C#N Chemical compound S1S(CCCC1)=C1C(CCCC1)C#N FKLNHOGUKYTHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- YSIITVVESCNIPR-UHFFFAOYSA-N Troxipide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC2CNCCC2)=C1 YSIITVVESCNIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000001560 acacia catechu Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- AITBHTAFQQYBHP-UHFFFAOYSA-N benzene;pyridine Chemical class C1=CC=CC=C1.C1=CC=NC=C1 AITBHTAFQQYBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMEXDXWNPYTTQQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1(C#N)CCCCC1 WMEXDXWNPYTTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical group CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYIRSVTXOTVSM-UHFFFAOYSA-N dipentylborane Chemical compound CCCCCBCCCCC ZOYIRSVTXOTVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UVCLSOSCOBDAOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)indazol-6-yl]-4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1(O)C1=CC=C(C(CC)=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 UVCLSOSCOBDAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNVKHPICCNMIV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)indazol-6-yl]cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCC(C=2C=C3N(C=4C=CC(F)=CC=4)N=C(CC)C3=CC=2)=C1 PNNVKHPICCNMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQVGIOCBQEVGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-4-(1-cyclohexyl-3-ethylindazol-6-yl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(C(CC)=NN2C3CCCCC3)C2=C1 YFQVGIOCBQEVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGCXRTXHFIYQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-4-[3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)indazol-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1(C#N)C1=CC=C(C(CC)=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 ZIGCXRTXHFIYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006355 external stress Effects 0.000 description 1
- ITAMRBIZWGDOHW-UHFFFAOYSA-N fantofarone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)C2=C3C=CC=CN3C=C2C(C)C)C=C1 ITAMRBIZWGDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009236 fantofarone Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPPNOYSSOKENI-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li+].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MJPPNOYSSOKENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LXSGLQWIWZCVRB-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-5-yl)quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(NC=3C=C4C=CNC4=CC=3)=NC=NC2=C1 LXSGLQWIWZCVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N n-phenoxyaniline Chemical group C=1C=CC=CC=1NOC1=CC=CC=C1 GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDOIROSDACUFLW-UHFFFAOYSA-N naphthalene;quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 YDOIROSDACUFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVSKNFJIVKXHH-UHFFFAOYSA-N pyrazine;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.C1=CN=CC=N1 IWVSKNFJIVKXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWFIEDPFDQRJCH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine;pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21.C1=NC=CC2=NC=CN=C21 HWFIEDPFDQRJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical class CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M thien-2-ylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960004974 trepibutone Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001341 troxipide Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJXBGGBZJGVQF-UHFFFAOYSA-N veralipride Chemical compound COC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC=C)=C1OC RYJXBGGBZJGVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001968 veralipride Drugs 0.000 description 1
- 229950003419 zatebradine Drugs 0.000 description 1
- SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N α-furil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CO1 SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
Opisna referenca napravljena je za antagoniste receptora kinaze tirosin proteina koji sadrže katehol i koji su korisni u tretiranju hiperproliferativnih oboljenja u US patentnoj prijavi br. 08/653,786 podnesenoj 28. svibnja 1996.godine (Attorney Docket br. PC8836B), sada US patentu br. 5,747,498 izdanom 05. svibnja 1998.; Međunarodna patentna prijava br. PCT/IB95/00436 podnesena 06. lipnja 1995. godine, dodijeljena US (Attorney Docket br. PC8836A), i objavljena kao WO 96/30347 dana 03. listopada 1996. godine; i US patentna prijava br. 60/020491 podnesena 24. lipnja 1996. godine (Attorney Docket br. 9365), sada ostavljena, podnesena kao Međunarodna patentna prijava br. PCT/IB97/675 podnesena 11. lipnja 1997. godine, dodijeljena US (Attorney Docket br. PC9365A), i objavljena kao WO 97/49688 dana 31. prosinca 1997. godine.
Opisna referenca također je napravljena za antagoniste receptora kinaze tirosin proteina koji ne sadrže katehol i koji su korisni u tretiranju hiperproliferativnih oboljenja u US patentnoj prijavi br. 08/682565 podnesenoj 27. siječnja 1995. godine (Attorney Docket br. PC8651A), sada US patentu br. 5,736,534 izdanoj 07. travnja 1998. godine, koja odgovara Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/IB95/00061 podnesenoj 27. siječnja 1995. godine (Attorney Docket br. PC8651A), i izdanoj kao WO 95/23141 dana 31. kolovoza 1995. godine; US patentna prijava br. 08/449381 podnesena 23. svibnja 1995. godine (Attorney Docket br. PC8865), sada US patent br. 5,593,997 izdana 14. siječnja 1997. godine; i Međunarodna patentna prijava br. PCT/US95/07881 podnesena 07. lipnja 1995. godine (Attorney Docket br. PC8934), dodijeljena US, i objavljena kao WO 96/40142 dana 19. prosinca 1996. godine.
Tehnički problem
Ovaj izum odnosi se na predmetne pripravke, farmaceutske pripravke i postupke tretmana koji koriste jedan ili više od spomenutih predmetnih pripravaka kao aktivni sastojak i aktivno sredstvo u odnosu na njega, gdje spomenuti predmetni pripravak sadrži imidazolni dio kao bitnu karakteristiku njegove ukupne kemijske strukture. Nadalje, spomenuti imidazol formira bioizosternu zamjenu kateholnog dijela ili njegovog funkcionalnog derivata u originalnom predmetnom pripravku gdje se spomenuti kateholni dio podvrgava bioizosternoj zamjeni spomenutog imidazolnog dijela. Tip i iznos biološke aktivnosti nađen u spomenutom izvornom pripravku je zadržan, pa čak povećan i poboljšan u njegovom spomenutom indazol bioesteru.
Opis rješenja tehničkog problema
Termin "katehol", kako je ovdje korišten, odnosi se na 1,2-benzendiol, ponekad referiran kao "pirokatehol", koji može biti predstavljen s formulom (1.0):
[image] .
Ime je izvedeno iz katehin ili katehu koji se redom odnose na neznatno kompleksniji pripravak izveden od Acacia catechu. Kao različita kemijska grupa ili dio, katehol je ključna komponenta brojnih različitih molekula koje imaju farmakološku aktivnost i konsekventnost, beskorisnost kao terapeutska sredstva.
Ovaj izum odnosi se na otkriće da je indazol nukleus dio koji je sposoban biti bioizosterna zamjena za kateholni dio koji sadrži funkcionalno bitni dio dobivanja spojeva koji su terapeutski aktivni kao rezultat njihove fundamentalne operacije, kao endogeni ligandi, inhibitori enzima, antagonisti receptora, imitatori substrata, cjeline reguliranja i signaliziranja, takvi kao hemokini, pomoću kojih oni nose bitne metaboličke funkcije u tijelu.
Tako je, u skladu s ovim izumom, otkriveno da je indazol nukleus bioizosterna zamjena za kateholni dio koji je bitni dio mnogih klasa i tipova spojeva, uključujući brojne koji su bili i u budućnosti će biti stvoreni i razvijeni za terapeutske tretmane, kako je ovdje detaljno prikazano. Ova bioizosterna zamjena bolje će se razumjeti iz slijedeće strukturne predstave kateholnog dijela i indazolnog dijela koji ga zamjenjuje, a koji se može predstaviti respektivno sa formulama (1.1) i (1.2):
[image] .
Podrazumijeva se da je supstituent "R3" u gornjim formulama (1.1) i (1.2) generalizirana ilustracija, npr., on predstavlja mogućnost više od jednog supstituenta isto kao supstitucija na više od jednog položaja fenil prstena, i dalje, uključuje bitno sve od strukturnih elemenata svih spojeva koji sadrže katehol za koje se bioizosterna zamjena indazola-za-katehol iz ovog izuma može vršiti.
Konsekventno, razumljivo je da termini "bioizoster", "bioizosterna zamjena", "bioizosterizam" i blisko vezani termini, kako je ovdje korišteno, imaju ista značenja kao ona opće poznata u tehnici. Bioizosteri su atomi, ioni, ili molekule u kojima se periferni slojevi elektrona mogu smatrati identičnima. Termin bioizoster obično je korišten kako bi označio dio ukupne molekule, nasuprot samoj cijeloj molekuli. Bioizosterna zamjena uključuje korištenje jednog bioizostera kako bi se zamijenio drugi, sa očekivanjem održavanja ili neznatne modifikacije biološke aktivnosti prvog bioizostera. U ovom slučaju bioizosteri su atomi ili grupe atoma koji imaju sličnu veličinu, oblik i gustoću elektrona.
Unutar opsega ovog izuma uključena je bioizosterna zamjena indazola-za-katehol, kod brojnih spojeva koji sadrže katehole koji imaju treću hidroksi ili derivat grupu, -ORx, na trećem ugljiku iz fenil prstena, obično susjednom, do jednog od dva ugljika koji su dio kateholne molekule. Spojevi ovog tipa mogu se ilustrirati sa formulom (1.3) i dati su kao primjer cinepazet formule (6.8):
[image] .
U ovom tipu kateholnog dijela, koji je ovdje opisan kao da ima "dodatni -ORx supstituent", zamjena bioizoster indazola-za-katehol iz ovog izuma može "uključiti" ili "isključiti" spomenuti dodatni -ORx supstituent.
Tamo gdje je dodatni -ORx supstituent uključen u zamjenu bioizostera, sve tri od -OR grupa, uključujući spomenuti dodatni supstituent -ORx, zamijenjene su sa indazolnom grupom, kao da dodatni -ORx nije uopće prisutan. S druge strane, gdje je spomenuti dodatni -ORx supstitent isključen iz bioizosterne zamjene, on će ostati kao supstituent na istom položaju fenil prstena, ali kao dio indazolnog prstena. Slučaj bioizosterne zamjene indazola-za-katehol koji uključuje spomenuti dodatni -ORx supstituent, može se ilustrirati sa formulama (1.3) i (1.4):
[image] .
Slučaj zamjene bioizoster indazola-za-katehol koji isključuje spomenuti dodatni -ORx supstituent, može se ilustrirati sa formulama (1.3) i (1.5):
[image] .
Obje, uključena i isključena bioizosterna zamjena indazola-za-katehol, gore opisana, može se dalje ilustrirati u slučaju cinepazeta sa formulama (1.6) i (1.7), respektivno, kako slijedi:
[image] .
Bioizosterizam je često viđen kao da nastaje iz logičnog očekivanja da će predložena bioizosterna zamjena rezultirati u održavanju sličnih bioloških osobina. Takvo logično očekivanje može se bazirati samo na strukturnoj sličnosti. Ovo je posebno istinito u onim slučajevima gdje je poznato više posebnosti u odnosu na karakteristične domene receptora, itd. uključene, na koje su vezani bioizosteri ili koji se, na neki način, rade prema spomenutim bioizosterima. Međutim, u slučaju ovog izuma, potpuni je nedostatak takve strukturne sličnosti i značajni broj različitih terapeutskih klasa u kojima ova bioizosterna zamjena indazola-za-katehol može biti uspješno iskorištena, ne odgovara jednostavnom predviđanju. Ove različite terapeutske klase biti će kratko navedene prije detaljnog donjeg opisa.
Jedna klasa spojeva, koji sadrže katehol, ima značajnu farmakološku i terapeutsku aktivnost koja je dobro poznata, a to su kateholamini. Ovi kateholamini, tipično epinefrin, norepinefrin i dopamin, oslobađaju se sa simpatetskim živčanim sustavom i sa adrenalnom medulom te izvršavaju važnu funkciju u tijelu sisavaca sa reguliranjem brojnih aspekata njihove fiziologije, posebno bezbrojnih odziva spomenutog tijela na višestruke stresove koji ga okružuju svakoga dana. Kemijska struktura norepinefrina je reprezentativna i može se ilustrirati sa formulom (2.0):
[image] .
Brojni simpatopodražajni lijekovi, koji djeluju kao agonisti antagonisti za spomenute kateholamine, koriste katehol komponentu kao ključni dio njihove ukupne kemijske strukture. Glavne klase agonista i antagonista za spomenute receptore kateholamina, na koje je primjenljiva bioizosterna zamjena indazola-za-katehol iz ovog izuma, opisane su paragrafima koji slijede.
Inhibitori holinesteraze, npr., sredstva antiholinoesteraze koja imaju kateholni dio kao centralni i karakteristični dio njihove ukupne kemijske strukture, aktivni su u inhibiciji acetilholinesteraze, sa konsekventnom akumulacijom endogenog acetilholina. Kao rezultat, takva sredstva antiholinesteraze koja sadrže katehol terapeutski su korisna u tretmanu glaukoma, olakšanju želučanocrijevne pokretljivosti i pokretljivosti mjehura, kao i u borbi protiv spoznajne disfunkcije i drugim aspektima Alzheimer-ovog oboljenja.
Acetilholinesteraza je enzim odgovoran za prekid actilholina neurotransmitera te tako i za završetak njegove aktivnosti u spoju raznih holinergijskih živčanih završetaka sa njihovim efektor tijelima ili polisinaptičkim mjestima. Sredstva antiholinesteraze inhibiraju acetilholinesterazu te time uzrokuju akumuliranje acetilholina na mjestima holinergijskog receptora. Tako su njihova dijelovanja holinopodražajna i proizvode efekte ekvivalentne prekomjernoj stimulaciji holinergijskih receptora kroz centralni i periferni živčani sustav. Holinergijski neuroni široko su distribuirani u tijelu i do danas su otkrivena mnoga sredstva antiholinesteraze, gdje se neki od njih široko koriste kao terapeutska sredstva.
Adrenergijski α1-antagonisti i β1-agonisti međusobno djeluju sa nekim od 4 različita kateholamin receptora kod sisavaca, od kojih svaki ima različiti uzorak odziva. Ovi receptori označeni su kao α1-, α2-, β1-, i β2-adrenergijski receptori i javljaju se u mnogim različitim tkivima te imaju razne fiziološke efekte. Posebno igraju vrlo značajnu ulogu u održavanju aktivnosti simpatetskog živčanog sustava, koji je odgovoran za posredovanje ili reguliranje brojnih tjelesnih funkcija. Područja kontrolirana sa simpatetskim živčanim sustavom vrlo su bitna i vrlo se razlikuju od onog koje je dugo bilo centar medicinskih kemičara koji su nastojali otkriti lijekove koji mogu antagonizirati, modificirati ili čak imitirati njegovu aktivnost te tako postati korisni u tretmanu takvih važnih kliničkih stanja kao hipertenzija, aritmija, kardiovaskularni šok, astma, anafilaktične reakcije i glavobolje, migrene.
Na primjer, α1-adrenergijski receptori mogu se pronaći u crijevu gdje su isti odgovorni za smanjenu pokretljivost, kod pljuvačnih žlijezda gdje reguliraju lučenje kalija i vode, u šarenici oka gdje igraju ulogu u kontrakciji šarenice, u vaskularnom glatkom mišiću gdje uzrokuju kontrakciju, i u tkivu srca gdje igraju ulogu u osiguravanju povećane kontraktivne sile te u reguliranju ritma kontrakcija srčanog mišića.
α2-adrenergijski receptori locirani su u trbuhu gdje mogu rezultirati smanjenom pokretljivošću, kod stanica masti gdje uzrokuju smanjenu lipolizu, kod krvnih pločica gdje su dio procesa agregacije, kod β stanica pankreasa gdje imaju efekat smanjenja lučenja, i u vaskularnom glatkom mišiću gdje reguliraju kontrakciju. Tu su također tkiva u kojima određeni podtip α-adrenergijskog receptora još nije identificiran. Ovi uključuju okrugli mišić mjehura gdje oni utiču na kontrakciju, i na arteriole nađene u koži i sluzi, gdje isti izazivaju kontrakciju.
β1-adrenergijski receptori javljaju se u tkivu srca gdje osiguravaju povećanu brzinu, silu i dubinu kontrakcije. β2-adrenergijski receptori javljaju se u tkivu bronhija i pluća gdje proizvode relaksaciju mišića, u tkivu jetre gdje izazivaju povećanu glikogenolizu, i u crijevima gdje su također odgovorni za smanjenu pokretljivost.
Posredni doprinos α1-, α2-, β1-, i β2-adrenergijskih receptora u tijelu može se modificirati ili eliminirati sa primjenom terapeutskih sredstava koja imaju antagonističku aktivnost. Takvi antagonisti teže poništiti dijelovanje aktivnih sredstava, npr., neurotransmitera takvih kao dopamin, koji su vezani na spomenute receptore, međutim, bez izlaganja biološkog odgovora. Inhibitorna snaga antagonista je velika mjera sposobnosti spomenutog antagonista da bude vezan poželjno i čvrsto na spomenuti receptor kako bi se usporedno zamijenio prirodni ligand za spomenuti receptor. Slijedom navedenoga, spoj koji ima bitne strukturne karakteristike kateholamina ili katehola koje se zahtijevaju za to, biti usporedno vezane na jedan ili više α1-, α2-, β1-, i β2-adrenergijskih receptora, može funkcionirati kao farmaceutski aktivni sastojak. Takav aktivni sastojak mogao bi biti prikladan za terapeutski tretman bilo kojeg oboljenja ili stanja čiji tretman ili prevencija, ili pak poboljšanje čijih simptoma će težiti i biti dano antagonizmom, npr., blokadom bilo kojeg, jednog ili više receptora, za koji je kateholamin ili katehol tip spoja prirodni ligand u tijelu.
Na isti način, posredni doprinos α1-, α2-, β1-, i β2-adrenergijskih receptora u tijelu može se modificirati ili pojačati s primjenom terapeutskih efekata koji imaju agonističku aktivnost. Takvi agonisti su strukturni analozi kateholamina ili katehola koji se vezuju produktivno na receptor te podražavaju njegovu biološku aktivnost. Tako je agonist usporedljiv sa alternativnim supstratom za enzim. Vezivanje agonista na receptor produktivno je u tome da metabolički odziv koji je izazvan jest usporedljiv sa onim koji bi mogao rezultirati ako bi prirodni ligand bio nađen u spomenutom receptoru. Slijedom toga, u slučaju agonista spoj koji ima bitne strukturne karakteristike kateholamina ili katehola koje se zahtijevaju za njega, ne samo da bude vezana na jedan ili više α1-, α2-, β1-, i β2-adrenergijskih receptora, već, također da bude sposoban za proizvodnju pozitivnog metaboličkog odgovora, može funkcionirati kao farmaceutski aktivni sastojak. Takav aktivni sastojak mogao bi biti prikladan za terapeutski tretman bilo kojeg oboljenja ili stanja čiji tretman ili prevencija, ili pak poboljšanju čijih simptoma će težiti i biti izvršeno s aktivnošću antagonista, npr., sa vezivanjem bilo kojeg, jednog ili više, receptora za koji je kateholamin ili katehol tip spoja prirodni ligand u tijelu i daljnjom proizvodnjom pozitivnog metaboličkog odgovora, obično tipa proizvedenog sa spomenutim prirodnim ligandom.
Primjer β1-agonista aktivno je terapeutsko sredstvo izoprotenol, koji može biti predstavljen sa formulom (3.0):
[image] .
Antagonisti kanala kalcija sadrže brojne endogene ligande koji djeluju na važne receptore kanala kalcija i time vrše bitne metaboličke, posebno kardiovaskularne funkcije u tijelu. Antagonisti kanala kalcija, naročito oni varapamil tipa, imaju kateholni dio kao centralni i karakteristični dio njihove ukupne kemijske strukture, i oni su terapeutski korisni u području anihipertenzivnog tretmana, posebno su korisni i na kardiovaskularnom polju, često imaju aktivnost kao antianginalna i antiaritmična sredstva dodatno njihovoj antihipertenzivnoj korisnosti. Antagonisti kanala kalcija posebno su korisni u tretmanu varijante angine, naporne angine, nestabilne angine, hipertenzije, miokardialne ishemije, aritmije, i profilakse migrene.
Drugi antagonisti kanala kalcija i odnosni spojevi koji imaju kateholni dio, kao bitni dio njihove ukupne kemijske strukture, za koju indazol bioizosteri iz ovog izuma posjeduju ekvivalentnu ili poboljšanu biološku aktivnost, sadrže galopamil; fantofaron, koji posjeduje inhibitorne osobine transporta kalcija, isto kao bradikardične, hipertenzivne i antiadrenergijske osobine, za koje je zamjena indazol bioizostera korisna u tretmanu angine pektoris, hipertenzije, aritmije i cerebralne cirkulatorne insuficijencije, isto kao na polju antitumora, gdje su to pojačivači antikarcinomnih hemoterapeutskih sredstava; trimetazidin, koji je periferni vazodilator čije je dijelovanje izraženo i u perifernoj cirkulaciji i kod koronarnih arterija, gdje mehanizam uključuje glatka mišićna vlakna stijenki krvnih žila, sustava za cirkulaciju, a ne autonomni živčani sustav, gdje su bioizosteri zamjene indazola korisni u tretiranju raznih oboljenja cirkulacije, takvih kao arterijska ili koronarna insuficijencija; lomerizin, za koji su bioizosteri zamjene indazola korisni kao sredstva za poboljšanje cerebrovaskularnih oboljenja kod ljudi, i posebno kao sredstva protiv migrene; i zatebradin, za koji bioizosteri zamjene indazola imaju bradikardičnu aktivnost dugog kašnjenja i reduciraju zahtjeve srca za kisikom, sa samo malo neznatnih sporednih efekata, takvih kao antimuskarinska aktivnost.
Cerebrovaskularna oboljenja, koja se korisno tretiraju sa bioizosterima zamjene indazola iz ovog izuma, uključuju intrakranialno krvarenje, takvo kao intracerebralno krvarenje ili subarahnoidno krvarenje, isto kao cerebralni infarkti, takvi kao cerebralna tromboza ili cerebralni embolus, prijelazni ishemijski napad, i hipertenzivna encefalopatija. Ključni mehanizam u ovim oboljenjima je infakcija parenhimalnog tkiva mozga koja rezultira direktno iz krvarenja, tromba, ili embolusa unutar mozga, koji vodi redovito ka insuficijenciji glukoze i kisika, koja oduzima potrebne izvore energije. Funkcionalni i organski poremećaji rezultiraju u ishemijskom području. Konsekventno bioizosteri indol zamjene iz ovog izuma djeluju kao terapeutska sredstva koja osiguravaju ili pojačavaju snabdijevanje glukoze ili kisika na ishemijsko područje sa povećanjem cerebralnog krvnog toka, i zato su efikasna za tretman i prevenciju takvih cerebralnih oboljenja.
Antineoplastična i antiproliferativna sredstva iz ovog izuma uključuju spojeve bioizoster indol zamjene bazirane na trimetaksidu, koji je antifolat, npr., inhibitor dihidrofolatne reduktaze, i odnose se na metotreksat, koji ima osiguran konzistentni lijek horiokarcinoma. Bioizosteri indol zamjene bazirani na trimetreksatu su lipid-topljivi folat antagonisti koji olakšavaju prodiranje u barijeru krv-mozak. Ovi bioizosteri također se mogu koristiti u terapiji psorijaze, ne-neoplastičnog oboljenja kože karakteriziranog sa abnormalno brzom proliferacijom epidermalnih stanica, isto kao što su korisni za tretman Pneumocystis carinii.
Terapeutska sredstva iz ovog izuma korisna u tretmanu neoplastičnih oboljenja također sadrže bioizostere indol zamjene koji su inhibitori proteina tirosin kinaze. Inhibitori proteina tirosin kinaze igraju fundamentalnu ulogu transdukcionim putanjama signala gdje je zapažena deregulacija aktivnosti proteina tirosin kinaze u mnogim proliferativnim oboljenjima, takvim kao restenoza, dodatno karcinomu i psorijazi. Postoji više tipova disfunkcionalnih faktora rasta receptora proteina tirosin kinaza, što rezultira u neprikladnom mitogenskom signaliranju; konsekventno, bioizosteri indazol zamjene korisni su za terapeutski tretman karcinoma bazirano na njihovoj inhibiciji proteina tirosin kinaza, posebno uključujući epidermalni faktor rasta-receptora proteina tirosin kinaze (EGF-R PTK). Posebno jaki i selektivni inhibitori epidermalnog faktora rasta-receptora proteina tirosin kinaza su bioizosteri indazol zamjene koje su 4-anilino-kinazolini, npr., spoj PD-153,035.
Bioizosteri indazol zamjene iz ovog izuma također uključuju one gdje je 4-položaj zauzet s bicikličnim aminoheteroaromatičnim dijelovima ili sa heterociklil-supstituiran-6,7-dimetoksi-kinazolinima, npr., onim koji su indazol zamjena ekvivalentnog dihidro-indolil spoja CP-292,597. Također su uključeni oni gdje je anilino dušik metiliran ili zamijenjen sa kisikom ili sumporom, gdje je korišten fenoksianilino dio; ili je prisutan analogni fenetilamino dio. NaNadalje, uključeni su oni bioizosteri koji su selektivni EGF-R PTK inhibitori i koji su kinazolin derivati koji imaju razne supstituente na anilino sporednim lancima, npr., etinilni dio kao kod bioizosternog ekvivalenta od CP-358,774, ili kao kod bioizostera koji su 4-indolil spojevi.
Modifikacije klase bioizostera indazol zamjene koji sadrže 4-anilino kinazolin dijelove gore opisane nisu ograničene na samo 4-anilino grupu. Bazni, sporedni amino lanci korišteni su na 6-položaju kinazolin prstena, a razni supstituenti dodani su na 4-anilino dio kako bi se poboljšala topljivost 4-anilino-kinazolin bioizostera, kao ekvivalentna indazol zamjena od ZD-1839.
Inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4) druga su klasa spojeva koja sadrži katehol, a koja ima značajnu farmakološku aktivnost. Fosfodiesteraza-4 je cAMP-specifična fosfodiesteraza koja igra važnu ulogu u reguliranju upala i aktiviranju imunosti stanice. Značajno mnoštvo različitih strukturnih tipova spojeva aktivnih kao PDE-4 inhibitori, opisano je, a PDE izozimi su u srčanom mišiću karakterizirani glatkim mišićima zračnih putova i arterija. Pažnja je također usmjerena na visok afinitet alosternog vezivanja koji je obilan u izozimu PDE4 mozga, čija je diferencijalna modulacija u odnosu na cAMP katalitičko mjesto dala lijekove sa većom terapeutskom korisnošću. Rolipram, koji sadrži katehol kao ključni dio ukupne kemijske strukture, predstavnik je ovog tipa PDE4 inhibitora i može se opisati u skladu sa formulom (4.0):
[image] .
Kako se ovaj izum odnosi na PDE4 inhibitore, on uključuje spojeve koji su terapeutski korisni baziranu na njegovoj aktivnosti kao inhibitori fosfodiesteraze-4 koji sadrže indazol kao bitnu komponentu njihove ukupne kemijske strukture, gdje spomenuti indazol formira bioizosternu zamjenu kateholne komponente ili njenog funkcionalnog derivata u poznatom spoju koji ima istu, spomenutu terapeutsku korist u svojoj aktivnosti kao fosfodiesteraza-4 inhibitor i iste preostale spomenute komponente njegove ukupne kemijske strukture. Opisana terapeutska korisnost posebno uključuje tretiranje astme.
Ovaj izum također uključuje postupak tretiranja astme koji koristi poznati spoj koji ima kateholni dio ili njegov funkcionalni derivat kao jednu bitnu komponentu njegove ukupne kemijske strukture, gdje poboljšanje obuhvaća korištenje spoja koji ima indazolni dio kao jednu bitnu komponentu njegove ukupne kemijske strukture i ima iste spomenute preostale komponente njegove ukupne kemijske strukture, gdje spomenuti indazolni dio formira bioizosternu zamjenu za spomenuti kateholni dio, i gdje je spomenuti spoj koristan za tretiranje astme.
Ovaj izum, s obzirom da se odnosi na PDE4 inhibotore, također sadrži komponente korisne u tretiranju ili prevenciji jednog ili više članova izabranih iz grupe oboljenja i stanja koja obuhvaća (1) upalna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: upalu zgloba, reumatski artritis, reumatsku spondilozu, osteoartritis, upalno oboljenje crijeva, ulcerativni kolitis, kronični glomerulonefritis, dermatitis, i Chron-ovo oboljenje; (2) respiratorna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: astmu, akutni sindrom respiratornog udara, kronično plućno upalno oboljenje, bronhitis, kronično oboljenje opstrukcije dišnih putova, i silikozis; (3) infektivna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: sepsu, septički šok, endotoksični šok, gram negativnu sepsu, sindrom toksičnog šoka, groznicu i mialgije uslijed bakterijske, virusne ili gljivične infekcije, i influencu; (4) oboljenja imunosti i stanja koja obuhvaćaju: autoimuni dijabetes, sistemski lupus eritematozis, reakciju kalema prema domaćinu, alograft odbijanja, multiple sklerozu, psorijazu, i alergijski rinitis; i (5) druga oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: oboljenja resorpcije kosti; povredu reperfuzije; sekundarnu kakeksiju na infekciju ili malignost; sekundarnu kakeksiju na ljudski stečeni sindrom gubitka imuniteta (AIDS), infekciju sa ljudskim virusom gubitka imunosti (HIV), ili AIDS koji se odnosi na kompleks (ARC); keloid formiranje; formiranje tkiva ožiljka; tip 1 dijabetes melitus; i leukemiju; gdje spomenuti spoj sadrži inhibitor fosfodiesteraze izozima 4 (PDE4).
Posebno važna, među gore navedenim oboljenjima i stanjima koja se mogu tretirati korištenjem spoja bioizoster indazol zamjene iz ovog izuma su upalna stanja te respiratorna oboljenja i stanja. Među upalama i stanjima koja su posebno značajna u odnosu na uspješan tretman korištenjem spojeva iz ovog izuma su: upala zgloba, reumatski artritis, osteoartritis i upala crijeva. Među respiratornim i stanjima koja su posebno značajna u odnosu na uspješan tretman korištenjem spojeva iz ovog izuma su: astma, sindrom akutnog respiratornog stresa i bronhitis.
Izraz "tretiranje ili prevencija", kako je ovdje korišten, sa aspektom na unošenje spojeva iz ovog izuma za terapeutske potrebe u slučaju raznih članova izabranih od mnogih grupa oboljenja i stanja specifično ovdje navedenih, namijenjen je kako bi označio i terapeutsku objektivnost spomenutog unošenja, isto kao terapeutske rezultate stvarno postignute sa spomenutim unošenjem. Iznos terapije izvršene sa unošenjem spojeva iz ovog izuma može biti u opsegu od poboljšanja do značajnog smanjenja toka uključenog oboljenja, i iznad aktivnog tretmana spomenutog oboljenja, uključujući okretanje samog procesa oboljenja koje je prisutno. Viši i najviši stupnjevi terapeutske efikasnosti rezultiraju u prevenciji bilo koje povrede, oštećenja, pogoršanja, ili gubitka tjelesnih tkiva ili organa i baznih tjelesnih funkcija sljedeći rane faze degeneracije i opadanja spomenutih tjelesnih tkiva ili organa i baznih tjelesnih funkcija na napad uključenog oboljenja.
Izraz "rane faze degeneracije i opadanja spomenutih tjelesnih tkiva ili organa i baznih tjelesnih funkcija" namijenjen je za označavanje samog početka početnih patoloških promjena u spomenutim tjelesnim tkivima ili tijelima i baznim tjelesnim funkcijama koje definiraju i rezultat su procesa oboljenja. Spomenute patološke promjene u odnosu na tkiva i organe uključuju promjene u pripravku i kohezivnosti; formi i izradi; krutosti, jačini, savitljivosti, elastičnosti, konformnom integritetu i stabilnosti, gustoći, jačini, rastezljivosti i drugim mjerenjima fizičke kvalitete; obilnost i iznos njegove prisutnosti u tijelu; životna i regenerativna sposobnost na mikro i makro nivou; i sposobnost da se uspješno odupre raznim vrstama vanjskog udara uključujući mehaničku silu i napad mikroorganizama; od spomenutih tkiva i organa od onog prije napada spomenutog procesa oboljenja, što rezultira u degradaciji i opadanju korisnih i potrebnih osobina koje karakteriziraju spomenuta tkiva i organe.
Patološke promjene u odnosu na tjelesne funkcije su one koje inherentno nastaju iz promjena, gore opisanih, u odnosu na spomenuta tkiva i organe, i koje također, konsekventno, rezultiraju u degradaciji i opadanju u korisnim i potrebnim performansama koje karakteriziraju normalnu i čistu operaciju spomenutih tjelesnih funkcija. Ove patološke promjene, u odnosu na tkiva ili organe i u odnosu na tjelesne funkcije, posebno uključuju neprikladne popravke gore diskutiranih ranih faza degeneracije i opadanja.
Bit izuma
(I) Spojevi bioizosterne zamjene aktivni kao inhibitori holinesteraze
Ovaj izum također se odnosi na otkriće da je indazol nukleus bioizosterna zamjena za kateholni dio brojnih endogenih liganada koji djeluju na važne holinergijske receptore i time vrše bitne metaboličke funkcije u tijelu. Ovaj izum odnosi se na određene zamjene bioizostera indazola-za-katehol aktivne kao holinergijski antagonisti i sredstva antiholinesteraze, koja obuhvaćaju spoj formula (5.10) ili (5.11):
(I)
[image]
gdje
RC1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; -O-(C1-C4)alkil; i fenil supstituiran sa 0 do 2 supstituenta RS gdje je RS član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži Br, Cl, ili F; (C1-C4)alkoksi; i CF3;
RA1 je član nezavisno izabran od grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9)alkil; -(CH2)n(C3-C10) cikloalkil gdje n je 0 do 2; -(C1-C6) alkil(C1-C6) alkoksi; (C2-C6) alkenil; -(CH2)n(C3-C9) heterociklil gdje n je 0 do 2; i -(Z')b(Z")c(C6-C10 )aril gdje su b i c svaki nezavisno 0 ili 1, Z' je (C1-C6 )alkilen ili (C2-C6) alkenilen; i Z" je -O-, -S-, -SO2-, ili -N(R9)-, i gdje spomenuti alkil, alkenil, alkoksialkil, heterocikl, i aril dijelovi spomenutih RA1 grupa su supstituirani sa 0 do 3 supstituenata nezavisno izabrana od halo; hidroksi; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; (C1-C5) alkoksi; (C3-C6) cikloalkoksi; trifluorometil; nitro; -C(=O)OR9; -C(=O)NR9R10, -NR9R10, i -S(=O)2NR9R10;
gdje u poželjnim realizacijama, spomenuti aril dio obuhvaća članove izabrane iz grupe koja bitno sadrži fenil; naftil; indenil (od 2,3-dihidro-1H-inden); indanil; i fluorenil (od 9-H-fluorena);
gdje u poželjnijim realizacijama, spomenuti aril dio obuhvaća član izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil i indanil;
gdje u poželjnim realizacijama, spomenuti heterocikli dio sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo[b]furanil; benzo[b]tiofenil; benzoksazolil; benztiazolil; karbazolil; cinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan; 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil; oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksazinil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidinil; pirazolinil; pirazolo[1,5-c]triazinil; pirazolil; piradizinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; pirinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinolizinil; kinoksalinil; teterazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil; triazinil; i triazolil; i
gdje u poželjnijim realizacijama spomenuti aril dio obuhvaća član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži pirolidinil, piperidinil, piperazinil, i morfolinil;
R9 i R10 nezavisno su vodik ili (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
RB1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9) alkil; (C2-C3) alkenil; fenil; (C3-C7) cikloalkil; i -(C1-C2) alkil(C3-C7) cikloalkil; gdje su spomenuti alkil, alkenil i fenil RB1 grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; trifluorometil; i halo; i
R1a i R1b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (5.12); (5.14); (5.16); (5.18); (5.19); (5.21); (5.23); (5.25); (5.26); i (5.28) niže, pod uvjetom da oba R1a i R1b ne mogu biti u isto vrijeme vodik;
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje je jedan od R1a i R1b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodatno vodiku koji definira svaki od R1a i R1b sadrže član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (5.12); (5.14); (5.16); (5.18); (5.19); (5.21); (5.23); (5.25); (5.26); i (5.28):
(I-A)
[image]
gdje su R2, R3, R4 nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
(I-B) R1a je R6 i R1b je grupa parcijalne formule (5.14):
[image]
gdje je R6 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi; i hidroksi;
(I-C)
[image]
gdje R8, R9 i R10 su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta, član je nezavisno izabran R5, gdje je R5 definiran kao ovdje;
(I-D) R1b i R1b uzeti su zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (5.18):
[image]
gdje p je 0 ili p je 1 i W je -CH2- ili -NH-; R12 je odsutan ili je (C1-C4) alkil; R1A i R1B su kako je ovdje definirano; i R13 je -CH3 ili je ostatak dijela formule (5.18) gdje je bis spoj formiran kako je predstavljeno sa parcijalnom formulom (5.19):
[image]
gdje je HX adicijska sol kiseline,
(I-E)
[image]
gdje su R14, R15 i R16 svaki član nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži -NH2; -NH(C1-C4) alkil; i -N[(C1-C4) alkil]2, gdje su alkil grupe izabrane nezavisno jedna od druge,
(I-F)
[image]
gdje [image] dio predstavlja ostatak zasićene sekundarne heterociklične baze koja ima 4, 5, 6, ili 7 atoma u prstenu, gdje X je -CH2-, -O-, -S-, ili -NH-; i poželjno spomenuta sekundarna heterociklična baza je član izabran iz grupe koja bitno sadrži pirolidin, 1,3-tiazolidin, imidazolidin, 1,2-oksazolidin, 1,3-oksazolidin, piperidin, piperazin, teterahidro-1,2-oksazin, teterahidro-1,3-oksazin, teterahidro-1,4-oksazin, npr., morfolin, teterahidro-1,4-tiazin, i perhidroazepin;
(I-G)
[image]
gdje je R14 kako je ovdje definirano; i R18 je (C1-C4) alkil ili (C2-C4) alkenil gdje su spomenute alkil i alkenil grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je supstituent R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
(I-H) R1a i R1b uzeti su zajedno kako bi formirali dio:
[image]
gdje je isprekidana linija opcionalna dvostruka veza; YA je -C(=O)-; -C(=O)NH-; ili -C(=O)N(CH3)-; YB je član izabran iz grupe koja bitno sadrži direktnu jednostruku vezu; direktnu dvostruku vezu; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; =CH-; =CHCH2-; =CH CH2CH2CH2; =CHCH2CH2CH2CH2-; i =CH-CH=CH-; i YC je član izabran iz grupe koja bitno sadrži cikloheksil; fenil supstituiran sa 0 do 3 R20 gdje je R20 član izabran iz grupe koja bitno sadrži metil, metoksi, hidroksi, benziloksi, i nitro; piridil; 1-naftil; 2-naftil.
(II) Spojevi bioizosterne zamjene aktivni kao adrenergijski α1-antagonisti i β1-agonisti
Predmetna materija iz ovog izuma odnosi se na sve i na svaku bioizosternu zamjenu indazola-za-katehol, uključujući agoniste i antagoniste adrenergijskog receptora, i naročito α1-agonist i β1-agonist klase adrenergijskih sredstava koja imaju kateholni dio kao centralni i karakteristični dio njihove ukupne kemijske strukture. Ovaj izum odnosi se na oba nova indazol spoja koja rezultiraju iz bioizosterne zamjene indazola-za-katehol, isto kao na zamjene kao generalna klasa ili vrsta kemijskih spojeva. Nadalje, ovaj izum se odnosi na odgovarajuće terapeutske postupke tretmana koji koriste spomenute nove indazol spojeve kao aktivna terapeutska sredstva, i na odgovarajuće farmaceutske pripravke koji koriste spomenute nove indazol spojeve kao ovdje aktivne sastojke.
Ovaj izum naročito se odnosi na aktivne bioizosterne zamjene indazola-za-katehol kao adrenergijski α1-antagonisti i β1-agonisti, koji obuhvaćaju spoj formula (6.22) ili (6.23):
(II)
[image]
gdje
RC2 i RA2 i RB2 definirani su isto kao RC1 i RA1 i RB1 ovdje pod formulama (5.10) i (5.11), ali su izabrani na nezavisnoj bazi; i
R2a i R2b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (6.24), (6.26), (6.41), (6.43), (6.48), i (6.50) niže, pod uvjetom da oba R2a i R2b ne mogu biti u isto vrijeme vodik;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je jedan od R2a i R2b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje su spomenuti supstituenti dodani vodiku koji definira svaki od R2a i R2b sadrže član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (6.24), (6.26), (6.41), (6.43), (6.48), i (6.50):
(II-A)
[image]
gdje isprekidana je linija opcionalna dvostruka veza; R23 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil, (C2-C4) alkenil, i fenil(C1-C4) alkil-, gdje je spomenuta alkil, alkenil, i fenil ili alkil grupa tu učvršćena, supstituirana sa 0 do 3 supstituenata R5, gdje je supstituent R5 kako je ovdje definirano, ali nezavisno izabran od tuda; i R24 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkoksi;
(II-B) R2a i R2b uzeti su zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (6.26):
[image]
gdje E predstavlja N, što rezultira u pirimidinil dio i ukupno kinazolin nizove spojeva; ili predstavlja CH, što rezultira u piridil dio i ukupno kinolin nizove spojeva; R25 i R26 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C3-C8) cikloalkil; hidroksi(C1-C6) alkil; fenil; benzil; feniletil; i 2-furfuril; i
R27 je nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
[image]
(II-C)
[image]
gdje je m cijeli broj nezavisno izabran od 2 i 3 u svakom trenutku njegovog pojavljivanja; n je cijeli broj izabran od 2, 3, i 4; p je cijeli broj izabran od 2 i 3; i n i p zajedno predstavljaju ukupnost, koji je cijeli broj izabran od 5, 6 i 7;
(II-D)
[image]
gdje je R47 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
(a) (C1-C4) alkil opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 hidroksil grupe; fenil (C1-C4) alkil- opcionalno supstituiran na njegovom fenil dijelu sa 1 ili 2 hidroksilne grupe; i cinamil;
(b) H2C(=O)NHR48 gdje je R48 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; i fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C4) alokoksi, trifluorometil, fluoro, bromo, ili kloro;
(c) -CH2C(=O)NHR49R50 gdje su R49 i R50 svaki definirani isto kao R48; ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi;
(d) radikal parcijalne formule (6.44):
[image]
gdje atom dušika formira dio heterocikličnog radikala izabranog iz grupe koja bitno sadrži morfolino; heksametilen-imino; i pirolidino; i
(e) -CH2C(=O)OR51 gdje je R51 vodik ili (C1-C4) alkil;
(II-E)
[image]
gdje je RC2 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; i -O-(C1-C4) alkil, u skladu sa tim da li je namijenjen uključen ili isključen bioizoster; i R54a i R54b koji su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži CnH2n+1 gdje je n cijeli broj izabran od 1, 2, 3, i 4; i
(II-F)
[image]
gdje
R57 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C2) alkil; i hidroksi;
R58 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i (C1-C2) alkil;
W je -C(R64)(R65)-; -CH(R64)CH(R65)-; ili -CH(R64)CH(R65)CH2-; gdje je R64 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i metil; i R65 je član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik, metil, i hidroksi;
R59 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; metil; fenil; i benzoil; gdje su spomenute fenil i benzoil grupe opcionalno supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži m-hidroksi; p-hidroksi; m- i p-dihidroksi; m-(C1-C2) alkil; (C1-C3) alkoksi; fluoro; kloro; ciano; hidroksimetil; acetil; i o-alil; i
R60 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i metil.
(III) Spojevi zamjene bioizostera aktivni kao antagonisti kanala kalcija
Ovaj izum odnosi se na otkriće da je indazol nukleus dio koji je sposoban biti zamjena bioizostera za kateholni dio gdje je to bitni dio brojnih endogenih liganada koji djeluje na važne receptore kanala kalcija i time vrši bitne metaboličke, posebno kardiovaskularne funkcije u tijelu. Antagonisti kanala kalcija, naročito oni od verapamila, tip koji ima takav kateholni dio kao centralni i karakteristični dio njihove ukupne kemijske strukture, i oni su terapeutski korisni na području antihipertenzivnog tretmana, posebno na kardiovaskularnom polju, često su aktivni kao antianginalna i antiaritmična sredstva dodatno njihovoj antihipertenzivnoj korisnosti.
U skladu sa ovim izumom indazol nukleus je biobioizosterna zamjena za kateholni dio koji je bitan dio antagonista kanala kalcija, posebno uključujući verapamil, koji je bio i u budućnosti biti će stvoren i razvijen za terapeutske primjene, kako je dalje, detaljnije dano ovdje. Ovaj izum odnosi se na nove indazolne spojeve, rezultirajući iz zamjene bioizostera indazola-za-katehol u takvim antagonistima kanala kalcija, isto kao u zamjenama kao generalna klasa ili vrsta kemijskih spojeva. Nadalje, ovaj izum odnosi se na odgovarajuće terapeutske komponente tretmana koji koristi spomenute nove indazol spojeve kao aktivno terapeutsko sredstvo, i na odgovarajuće farmaceutske pripravke koji koriste spomenute nove indazol spojeve kao aktivni sastojak.
U poželjnoj realizaciji, ovaj izum posebno se odnosi na bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivnim kao antagonisti kalcija kanala, i posebno na one koji se odnose na verapamil i verapamil tipove spojeva, koja obuhvaćaju spoj formula (7.22) ili (7.23):
(III)
[image]
gdje
su RC3 i RA3 i RB3 definirani kao RC1 i RA1 i RB1 ovdje prema formulama (5.10) i (5.11), ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi; i
R3a i R3b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (7.25); (7.28); (7.35); i (7.41) niže, pod uvjetom da oba R3a i R3b ne mogu biti u isto vrijeme vodik;
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje je jedan od R3a i R3b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodani vodiku koji definira svaki od R3a i R3b obuhvaćaju član nezavisno izabran iz grupa koje bitno sadrže dijelove parcijalnih formula (7.24); (7.25); (7.28); i (7.41):
(III-A)
[image]
gdje je R70 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; benzil; i cikloheksil; R71 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; n je cijeli broj nezavisno izabran od 2, 3, i 4; i m je cijeli broj nezavisno izabran od 1, 2 i 3;
(III-B)
[image]
gdje je R73 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil; R74 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži jednostruku vezu i linearni- ili razgranati-alkilen radikal (C1-C5) alkil; W1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži normalne- i razgranate-alkilen radikale (C2-C5) alkil, i 2-hidroksipropilen; R75 i R76 su članovi nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik, metil, etil, kloro, i bromo; W2 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -S-, -SO-, i -SO2-; i A je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
(a)
[image]
gdje su R77 i R78 uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su oni učvršćeni radi formiranja opcionalne aromatične mono- ili di-ciklične karbociklične grupe koja ima od 5 do 10 atoma ugljika i opcionalno supstituiranih u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano; opcionalna aromatična 5-člana heterociklična grupa, gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituirane u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil; ili opcionalno aromatična 6- do 10-člana mono- ili di-ciklična heterociklična grupa, gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituiran u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil;
(a) (b) (c) (d)
[image]
gdje
su R80 i R81 članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; i uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su oni vezani predstavljaju opcionalno aromatični 6-člani karbociklični prsten; R82 je O ili S; R83 je O; S; ili -N(R79)-; R84 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; (C3-C7) cikloalkil; benzil; i fenil opcionalno supstituiran 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja bitno sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, i nitro; i R85 i R86 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; i benzoil;
(III-C)
[image]
gdje je R88 vodik ili grupa formule (7.36):
[image]
gdje je R89 vodik ili fluor;
(III-D) R3a i R3b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (7.41):
[image]
gdje A je -CH2CH2-; -CH=CH-; -NH-C(=O)-; -CH2-C(=O)-; ili -C(R94)=N- gdje R94 je (C1-C3) alkil; i B je metilen; karbonil; ili tiokarbonil; ili A je -C(=O)-C(=O)-; -N=CH; -CH(OH)-C(=O)-; -CH(OH)-CH2-; -C(=NOH)-C(=O)-; ili -CH(NHR95)-C(=O)-, gdje je R95 vodik ili (C1-C3) alkil supstituiran sa fenilom, metoksifenilom, ili dimetoksifenilom; i B je metilen; E je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C2-C4) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, 2-hidroksi-n-propilenom, 2-hidroksi-n-butilenom ili 3-hidroksi-n-butilrnom; G je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C1-C5) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, gdje se jedna ili više metilen grupa n-alkilena od 2 do 5 atoma ugljika može zamijeniti sa karbonil grupom, sa pripremom gdje B predstavlja metilen ili karbonil grupu, ili metilen-n-hidroksialkilen od 1 do 4 atoma ugljika, gdje je metilen grupa učvršćena na atom dušika; R90 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C3) alkil; fenil (C1-C3) alkil; (C1-C3) alkanoil; (C1-C3) alkoksikarbonil; i (C3-C5) alkenil; i R91, R92 i R93 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; fluor; klor; brom; hidroksi; ciano; nitro; trifluorometil (C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkilamino; di(C1-C3) alkilamino; (C1-C3)alkanoilamino; (C1-C3) alkoksikarbonilamino; bis (C1-C3)alkoksikarbonilamino; (trifluorometil)metilamino; i (trifluorometil)etilamino; i R91 i R92 su, uzeti zajedno jedno s drugim, (C1-C2) alkilendioksi.
(IV) Spojevi zamjene bioizostera aktivni kao antineoplastična sredstva
Antineoplastična sredstva u kojima se bioizosterna zamjena indazola-za-katehol može vršiti u skladu sa ovim izumom su ovdje opisana. Primjer antineoplastičnih sredstava koja sadrže katehol i njihovih derivativa koji imaju kateholni dio koji se može zamijeniti sa dijelom indazol bioizostera uz održavanje ili poboljšanje bioloških osobina predecesor spoja koja sadrži katehol, je trimetreksat. Način gdje je takva bioizosterna zamjena konstruirana ilustriran je u formulama (8.0), (8.1) i (8.2):
[image]
Indazol nukleus je sposoban biti bioizosterna zamjena za kateholni dio gdje je bitan dio endogenih liganada koji djeluju na važne receptore i putanje transdukcije signala koji su bitni za neželjenu proliferaciju mnogih tipova tkiva, posebno uključujući neoplazme i psorijaze, neneoplastično oboljenje kože karakterizirano sa abnormalno brzom proliferacijom epidermalnih stanica. Antineoplastična sredstva, posebno trimetreksat i inhibitori proteina tirosin kinaze, naročito oni 4-anilino-kinazolin tipa, imaju takav kateholni dio kao centralni i karakteristični dio njihove ukupne kemijske strukture, i oni su terapeutski korisni na području antineoplastičnog tretmana, isto kao i u tretmanu hiperproliferativnih stanja takvih kao psorijaza.
U skladu sa ovim izumom indazol nukleus je bioioizosterna zamjena za kateholni dio koji je bitni dio antineoplastičnih i antiproliferativnih sredstava, uključujući posebno trimetreksat, i 4-anilino-kinazoline, takve kao PD-153,035; CP-292,597; CP-358,774; i ZD-1839, koji je bio i u budućnosti biti će stvaran i razvijan za terapeutske tretmane, kako je ovdje detaljnije objašnjeno. Ovaj izum odnosi se na nove indazol spojeve koji rezultiraju iz bioizosterne zamijene indazola-za-katehol u takvim antineoplastičnim i antiproliferativnim sredstvama, isto kao na zamjene kao generalna klasa ili vrsta kemijskih spojeva. Nadalje, ovaj izum se odnosi na odgovarajuće terapeutske postupke tretmana koji koristi spomenute nove indazol spojeve kao terapeutsko sredstvo i na odgovarajuće farmaceutske pripravke koji koriste spomenute nove indazol spojeve kao aktivni sastojak.
Ovaj izum posebno se odnosi na bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivne kao antineoplastična sredstva i antiproliferativna sredstva, i posebno na one koji se odnose na trimetreksat, i 4-anilino-kinazoline, takve kao PD-153,035; CP-292,597; CP-358,774; i ZD-1839, koji obuhvaća spoj formula (8.21) ili (8.22):
(IV)
[image]
gdje
su RC4 i RA4 i RB4 definirani isto kao RC1 i RA1 i RB1 prema formulama (5.10) i (5.11), uključujući njihove poželjne realizacije, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj osnovi; i
R4a i R4b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (8.23); (8.28); (8.40); i (8.45) niže, pod uvjetom da oba R4a i R4b ne mogu biti vodik u isto vrijeme;
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje je jedan od R4a i R4b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodani vodiku koji definira svaki od R4a i R4b obuhvaćaju član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (8.23); (8.28); (8.40) i (8.45):
(IV-A)
[image]
gdje Z je 2-hidroksietansulfonska kiselina ili glukuronska kiselina, isto kao farmaceutski prihvatljivi prolijekovi i njihovi metaboliti;
(IV-B) R4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.28):
[image]
gdje je Ar supstituiran ili nesupstituiran mono- ili bi-ciklični aril ili heteroaril prsten sistem od 5 do 12 atoma gdje svaki monociklični prsten može sadržavati 0 do 3 heteroatoma, i svaki biciklični prsten može sadržavati od N, O, i S, pod uvjetom da spomenuti heteroatomi nisu susjedni atomima kisika i/ili sumpora; W4 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vezu; -O-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -OCH2-; -C=C-, -C=C-; -C(=S)-; -SCH2-; -NH-; -NHCH2-; -NHCH(R97)-, -N(R97)- ili -N(R97)CH2- gdje R97 je (C1-C4) alkil; -CH2-CH2-, i -CH2-CH2-CH2-; m je cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; i R96 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; -(C1-C4) alkil; -(C2-C4) alkenil; -fenil; fenil(C1-C3) alkil-; fenil(C2-C3) alkenil-; -hidroksi; hidroksi(C1-C4) alkil-; (C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkoksi(C1-C2) alkil-; fenil(C1-C3) alkoksi-; feniloksi-; (C1-C4) alkilkarboniloksi-; fenilkarboniloksi-; bromo, kloro, ili fluoro; (bromo, kloro, ili fluoro)(C1-C3) alkil-; -nitro; -ciano; -amino; mono- ili di-(C1-C4) alkilamino-; (C1-C4) alkilkarbonilamino-; fenilkarbonilamino-; -karboksi; karboksi(C1-C3) alkil-; (C1-C3) alkoksikarbonil-; fenil(C1-C3) alkoksikarbonil; (C1-C3) alkoksikarbonil(C1-C3) alkil-; amino(C1-C3) alkoksi-; amido; mono- i di-(C1-C3) alkilamido; N,N-(C1-C3) cikloalkilamido-; (C1-C3) alkiltio-; (C1-C3) alkilsulfinil-; -sulfonil; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfonil-; -sulfamoil; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfamoil-; (bromo, kloro, ili fluoro)fenil-; benzoil; i pod uvjetom da m je 1, azido i R94a-etinil, gdje je R94a vodik ili (C1-C6) alkil supstituiran sa 0 do 2 supstituenata gdje je spomenuti supstituent član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; amino; hidroksi; R94b-O; R94b-NH; i (R94b)2-N, gdje R94b je (C1-C4) alkil;
(IV-C)
[image]
gdje je Z dio parcijalnih formula (8.41) i (8.42):
[image]
gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; n je cijeli broj izabran od 0, 1, i 2; D je zasićen ugljik; oksi; ili tio; R105 je član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži mono-, di-, ili tri-fluorometil; bromo, kloro, ili fluoro; nitro; hidroksi; amino; azido; izotiociano; (C1-C4) alkil; fenil; tienil; (C1-C4) alkoksi; benziloksi; fenoksi; (C2-C6) alkenil; (C2-C6) alkinil; (C1-C4) alkilendioksi; ciano; benzoilamino; trifluorometilkarbonilamino; (C1-C4) alkanoilamino; (C1-C4) alkanoil-N-mono- ili -N,N-di-(C1-C4) alkilamino; (C1-C4) alkilsulfonilamino; trifluorometilsulfonilamino; (C1-C4) alkiltio; (C1-C4) alkilsulfinil; (C1-C4) alkilsulfonil; pirol-1-il; piperidin-1-il; i pirolidin-1-il; gdje su spomenute fenil, benziloksi, fenoksi i benzoilamino grupe opcionalno mono-supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; nitro; trifluorometil; hidroksi; i (C1-C4) alkil; i gdje je spomenuti (C1-C4) alkilendioksi vezan sa oba svoja kraja na susjedne ugljike iz benzen dijela za koji je učvršćen; R106 kada nije učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prsten atoma, član je nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži hidroksi; amino; N-mono- ili N,N-di-(C1-C4) alkilamino; sulfo; i (C1-C4) alkoksi; i R106, kada je učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prstenu atoma, član je nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži karboksi; hidroksi(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi(C1-C4) alkil; amino(C1-C4) alkil; mono-N- i di-N,N-(C1-C4) alkilamino(C1-C4) alkil; morolino (C1-C4) alkil; 4-(C1-C4) alkil-piperazin-1-il(C1-C4) alkil; karboksi(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksikarbonil; sulfo(C1-C4) alkil; i (C1-C4) alkil;
(IV-D) R4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.45):
[image]
gdje su R96 i m kako je definirano prema (IV-C) gore, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi; W5 je -Y-CH2-; -CH2-Y-; ili -Y-; gdje Y je O, S(O)q gdje je q cijeli broj izabran od 0, 1, i 2 ili NR100 gdje je R100 vodik ili (C1-C8) alkil; i R99 je grupa -ZR101- gdje je Z spojen na R101 preko grupe premošćenja (CH2)p gdje je p cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i Z je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -V-CH2-, -V-CF2-, -CH2-V-, -CF2-V-, i -V-, gdje je V hidrokarbil grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika; karbonil; -CH(OH)-; sulfonamid; amid; -O-; -S(O)q-; i -NR102 gdje je R102 vodik ili (C1-C4) alkil; i R101 je opcionalno supstituiran (C3-C7) cikloalkil; ili opcionalno supstituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklični dio gdje je spomenuti karbociklični dio član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil; benzil; inden; naftalen; teteralin; dekalin; ciklopentil; cikloheksil; i cikloheptil; i spomenuti heterociklični dio je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži furan; dioksolan; tiofen; pirol; imidazol; pirolidin; piran; piridin; pirimidin; morfolin; piperidin; oksazolin; oksazolidin; tiazol; tiadiazol; benzofuran; indol; izoindol; kinazolin; kinolin; i izokinolin; ili je R99 grupa -ZR101- gdje Z je -NR102 i R101 zajedno formiraju 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani heterociklični dio kako je definirano prema R101 gore.
(V) Spojevi bioizosterne zamjene aktivni kao PDE4 inhibitori
Ova određena realizacija iz ovog izuma odnosi se na spojeve koji su terapeutski korisni, a ista je bazirana na njihovoj aktivnosti kao fosfodiesteraza-4 inhibitori, koji obuhvaćaju bioizosternu zamjenu indazola-za-katehol gdje je spomenuta terapeutska korisnost ekvivalentna ili poboljšana u odnosu na istu aktivnost koju posjeduje odgovarajući predecesor spoj koji sadrži katehol. U poželjnoj realizaciji ovog aspekta iz ovog izuma, spojevi bioizosterne zamjene indazola-za-katehol terapeutski su korisni u tretiranju astme.
Spojevi bioizosterne zamjene iz ovog izuma su korisni u tretiranju ili prevenciji jednog ili više članova izabranih iz grupa oboljenja i stanja koja bitno sadrže (1) upalna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: upalu zgloba, reumatski artritis, reumatsku spondilozu, osteoartritis, upalno oboljenje crijeva, ulcerativni kolitis, kronični glomerulonefritis, dermatitis, i Chron-ovo oboljenje; (2) respiratorna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: astmu, akutni sindrom respiratornog udara, kronično plućno upalno oboljenje, bronhitis, kronično oboljenje opstrukcije dišnih putova, i silikozis; (3) infektivna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: sepsu, septički šok, endotoksični šok, gram negativnu sepsu, sindrom toksičnog šoka, groznicu i mialgije uslijed bakterijske, virusne ili gljivične infekcije, i influencu; (4) oboljenja imunosti i stanja koja obuhvaćaju: autoimuni dijabetes, sistemski lupus eritematozis, reakciju kalema prema domaćinu, alograft odbijanja, multiple sklerozu, psorijazu, i alergijski rinitis; i (5) druga oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: oboljenja resorpcije kosti; povredu reperfuzije; kakeksiju sekundarnu na infekciju ili malignost; kakeksiju sekundarnu ljudski stečeni sindrom gubitka imuniteta (AIDS), infekciju sa ljudskim virusom gubitka imunosti (HIV), ili AIDS koji se odnosi na kompleks (ARC); keloid formiranje; formiranje tkiva ožiljka; tip 1 dijabetes melitus; i leukemiju; gdje spomenuti spoj sadrži inhibitor fosfodiesteraze izozima 4 (PDE4).
Slijedeća realizacija iz ovog izuma odnosi se na određene bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivne kao PDE4 inhibitori, posebno inhibitori korisni u tretiranju astme i drugim respiratornim i upalnim oboljenjima i stanjima, koji obuhvaćaju spoj formula (9.0) i (9.1):
(V)
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
RC5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; -O-(C1-C4) alkil; -O-(C1-C4) alkil (C1-C2) alkoksi; i -O-(C1-C4) alkil-morfolino;
RA5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik, (C1-C9) alkil; -(CH2)n(C3-C10) cikloalkil gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; -(CH2)n(C3-C9) heterociklil gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i -(Z1)b(Z2)c(C6-C10) aril gdje b i c su cijeli brojevi nezavisno izabrani od 0 i 1, Z1 je (C1-C6) alkilen ili (C2-C6) alkenilen, i Z2 je O, S, SO2, ili NR119; i gdje Nadalje spomenuti heterociklil je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo(b)furanil; benzo(b)tiofenil; benzoksazolil; banzitiazolil; karbazolil; kinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan, 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil; oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksiazinil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidinil; pirazolinil; pirazolo(1,5)triazinil; pirazolil; piridazinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; pirinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinolizinil; kinoksalinil; teterazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil; triazinil; i triazolil; gdje je spomenuti aril karbociklični dio koji je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži benzil; cis- i trans-dekahidronaftalenil; 2,3-1H-dihidroindenil (indanil); indenil; 1-naftalenil; 2-naftalenil; fenil; i 1,2,3,4-teterahidronaftalenil; gdje su spomenuti alkil, alkenil, alkoksialkil, heterociklil, i aril dijelovi koji definiraju spomenute RA5 grupe supstituirani sa 0 do 3 supstituenata gdje svaki spomenuti supstituent sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; hidroksi; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; (C1-C5) alkoksi; (C3-C6) cikloalkoksi; mono-, di-, i tri-fluorometil; nitro; -C(=O)OR119, -C(=O)NR119R120, -NR119R120 i -S(=O)2NR119R120;
RB5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9) alkil; (C2-C3) alkenil; fenil; (C3-C7) cikloalkil; i (C3-C7) cikloalkil (C1-C2) alkil; gdje su spomenuti alkil, alkenil i fenil dijelovi koji definiraju spomenute RB5 grupe supstituirani sa 0 do 3 supstituenta gdje svaki spomenuti supstituent sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; mono-, di-, i tri-fluorometil; i bromo, kloro, ili fluoro;
R5a i R5b su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i Nadalje navedene supstituente, pod uvjetom da jedan, ali ne oba R5a i R5b mora biti nezavisno izabran kao vodik, gdje spomenuti supstituenti obuhvaćaju dijelove parcijalnih formula (V-A) - (9.2)-(9.5); (V-B) - (9.6)-(9.14); (V-C) - (9.16)-(9.35); (V-D) - (9.36); i (V-E) - (9.37)-(9.49):
(V-A)
[image]
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
(V-B)
član izabran iz grupe koja bitno sadrži R229; -C(=O)NR222(CHR222)mC(=O)NR222O(CH2)q(C6-C10) aril); -C(=NR242)NH(CH2)p(C6-C10) aril; -C(=O)NR218(CHR222)mC(=O)NR222(CH2)pOR222; -C(=O)NR222(CHR222)mS(C1-C4) alkil; -C[=NOC(=O) R235]R236; -CR227R228CHR238NR219SO2(CH2)pA; -CR227R228CHR238NR219 P(=O)(OR222)C(=O)(C1-C4) alkil; -CR227R238CHR238NR219P(=O)[(C1-C4) alkoksi]2, -Z3-R217; i -(CR227R228)mNR219(C(O))qR220 gdje je p cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; m je cijeli broj izabran od 1, 2, 3, 4, 5 i 6; i q je cijeli broj izabran od 1 i 2;
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
dio parcijalnih formula (9.6) do (9.14), uključivo:
[image]
[image]
(V-C)
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži 2-okso-4-pirolil; pirazolil; 2-okso-3,4-dihidro-5-pirimidil; 2-okso-3,4-dihidro-4-pirimidil; 2-okso-teterahidro-4-pirimidil; 2-okso-teterahidro-5-pirimidil; 2-okso-4-pirimidil; i 2-okso-5-pirimidil; gdje je svaka od spomenutih R5a i R5b grupa supstituirana sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R236 grupa;
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
dio parcijalnih formula (9.16) do (9.35), koji sadrži:
[image]
[image]
[image]
[image]
(V-D)
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
dio parcijalne formule (9.36):
[image]
gdje
isprekidana linija označava jednostruku ili dvostruku vezu;
X1 je -CR472R473- gdje spomenuta isprekidana linija označava jednostruku vezu; ili -CR473- gdje spomenuta isprekidana linija označava dvostruku vezu;
X2 je -CR475R477R478- ili -C(=NOR481)R482- gdje spomenuta isprekidana linija označava jednostruku vezu; ili-CR477R478 gdje spomenuta isprekidana linija označava dvostruku vezu;
R472 je nezavisni član izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; bromo, kloro ili fluoro; i -OR479;
svaki R473 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciano; cianometil; benziloksi; -R475; -CO2R475; -CO2(CH2)n(C6-C10) aril; -C(Y)NR475R476; -C(Y)NR475(CH2)n(C6-C10) aril; -(CH2)n(C6-C10) aril; i -(CH2)n(5- do 10-člani heteroaril); gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; svaka R473 grupa je supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474; i svaka R473 grupa je supstituirana sa 0 ili 1 supstituenta R480;
svaki R474 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; ciano; nitro; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; -OR475; (C3-C7) cikloalkoksi; -NR475R476; -NR475OR476; -S(O)mR475 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; -CO2R475; -C(=O)R475; -SO2NR475R476; -C(=O)NR475R476; -CR475R476SO2NR475R476; -CR475R476C(=O)NR475R476; -NHSO2R475; -NHSO2NR475R476; -NHC(=O)NR475R476; -NHC(=O)(C1-C6) alkil i -NHC(=O)O(C1-C6) alkil;
svaki R475 i R476 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; i (C1-C6) alkil;
R477 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R473; 2-okso-piridil; 3-okso-pirolil; 4 okso-piridil; 2-okso-pirolil; 4-okso-tiazolil; 4-okso-piperidil; 2-okso-kinolil; 4-okso-kinolil; 1-okso-izokinolil; 4-okso-oksazolil; 5-okso-pirazolil; 5-okso-izoksazolil; i 4-okso-izoksazolil; gdje je svaka spomenuta R477 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474;
R478 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R475; ciano; -(CH2)p(C6-C10) aril; i -(CH2)p(5- do 10-člani heteroaril); gdje je p cijeli broj izabran od 1, 2 i 3; i gdje je svaka spomenuta R478 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474;
R479 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži formil; karbamoil; tiokarbamil; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C1-C4) alkoksi(C1-C4) alkil-; i (C1-C6) alkanoil; gdje su spomenuti alkil dijelovi iz svake od spomenutih R479 grupa supstituirani sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; hidroksi; i (C1-C4) alkoksi;
R480 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; 2-ciklobuten-1-il; 2-ciklopenten-1-il; 3-ciklopenten-1-il; 2,4-ciklopentadien-1-il; 3,5-cikloheksadien-1-il; pirolil; pirolidinil; dioksolanil; imidazolil; oksazolil; imidazolidinil; pirazolil; pirazolidinil; piranil; piperidinil; 1,4-dioksanil; morfolinil; 1,4-ditianil; tiomorfolinil; piperazinil; 1,3,5-tritianil; oksazinil; izoksazinil; oksatiazinil; i oksadiazinil; gdje je svaka spomenuta R480 grupa supstituirana sa 0 do 2 (C1-C2) alkila;
R481 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C2-C6) alkinil; -C(Y)NR475R476; -C(Y)NH(C6-C10) aril; -C(Y)(C1-C6) alkoksi; -C(Y)(C6-C10) ariloksi; i -C(Y)(C1-C6) alkil;
R482 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil i piridinil; gdje je svaka od spomenutih R482 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; (C1-C4) alkil; hidroksi; (C1-C4) alkoksi; -NR475R476; i -S(O)mR475, gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i
Y je O ili S; ili
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
dio parcijalnih formula (9.37) do (9.49), koji sadrži:
(V-E)
[image]
[image]
Detaljan opis izuma
(I) Bioizosterna zamjena spojeva aktivnih kao inhibitori holinesteraze
Ima nekoliko važnih terapeutskih klasa holinergijskih antagonista, posebno inhibitora holinesteraze koji imaju kateholni dio kao centralni i karakteristični dio njihove ukupne kemijske strukture za koju bioizosterna zamjena sa indazol dijelom može se vršiti u skladu sa ovim izumom, gdje rezultirajući spojevi koji sadrže indazol imaju istu ili poboljšanu biološku aktivnost sa istim ili reduciranim neželjenim sporednim efektima, kako je pokazano sa spojem koji sadrži katehol.
Jedna takva važna terapeutska klasa je ona od antagonista holinergijskog muskarinskog receptora koji sadrži katehol koji se koriste kao antispazmodična ili spazmolitička sredstva, takva kao trimebutin, trepibuton, mebeverin, i atrakurium bezilat, koja se mogu predstaviti respektivno sa formulama (5.0), (5.1), (5.2.); (5.3):
[image]
Svi od gornjih specifičnih sredstava, i njihovih derivata, imaju kateholni dio koji se može zamijeniti sa dijelom indazola u skladu sa ovim izumom.
Ovi antagonisti holinergijskog muskarinskog receptora koji sadrže katehol također su korisni kao antiulcerativna sredstva i uključuju npr., troksipid i tritiozin, koji se mogu predstaviti sa formulama (5.4) i (5.5):
[image]
Ova sredstva i njihov derivat imaju kateholni dio koji se može zamijeniti sa indazol bioizosternim dijelom u skladu sa ovim izumom. Antagonisti holinergijskog muskarinskog receptora koji sadrže katehol nadalje uključuju terapeutska sredstva korisna u oftalmologiji, npr. kao midriatska sredstva koja se mogu podvrgnuti indazol bioizosternoj zamijeni u skladu sa ovim izumom.
Još dalja klasa holinergijskih terapeutskih sredstava koja sadrže katehol prikladna za indazol bioizosternu zamjenu sadrži antagoniste dopaminergijskog receptora, takve kao varaliprid koji je koristan u tretmanu menopauzalnih oboljenja. Veraliprid se može predstaviti sa formulom (5.6):
[image]
Važna klasa inhibitora acetilholinesteraze koji sadrže katehol su oni korisni u tretmanu Alzheimer-ovog oboljenja, posebno disfunkcija spoznaje združena s njim. Nedostatak strukturnog dodira holinergijskih neurona je karakteristika Alzheimer-ovog oboljenja, a terapija se bazira na povećanju koncentracija holinergijskih neurotransmitera u centralnom živčanom sustavu. Ova sredstva antiholinesteraze koja sadrže katehol prikladna su za indazol bioizosternu zamjenu u skladu sa ovim izumom. Na primjer, sredstvo donepezil koje ima strukturu koja sadrži katehol može se predstaviti sa formulom (5.7):
[image]
Radi boljeg razumijevanja bioizosterna zamjena katehol dijela sa indazol dijelom u skladu sa ovim izumom, bioizoster donepezila u kojem je indazol supstituiran za katehol, predstavljena je sa spojevima formula (5.8) i (5.9):
[image]
Druga sredstva antiholinesteraze koja sadrže katehol tipa sličnog sa donepezilom koji su također prikladni za indazol bioizosternu zamjenu u skladu sa ovim izumom opisani su u US patentu br. 4,895,841.
Predmetna materija iz ovog izuma uključuje unutar svog predmeta sve i svaku bioizosternu zamjenu indazola-za-katehol koja se odnosi na holinergijske antagoniste i sredstva antiholinesteraze, oba kao novi indazol spojevi, posebno i kao spomenute zamjene generalno. Također su unutar ovog izuma uključeni terapeutski postupci i farmaceutski pripravci koji se na to odnose gdje je aktivni sastojak spoj bioizosterne zamjene indazola-za-katehol, i u poželjnim realizacijama iz ovog izuma kako je detaljnije opisano niže.
Slijedom navedenoga, ovaj izum posebno se odnosi na bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivne kao holinergijski antagonisti i sredstva antiholinesteraze, koji obuhvaćaju spoj formula (5.10) ili (5.11):
(I)
[image]
gdje
RC1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; -O-(C1-C4)alkil; -O-(C1-C4) alkil(C1-C2) alkoksi; i -O-(C1-C4) alkil-morfolino;
RA1 je član nezavisno izabran od grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9)alkil; -(CH2)n(C3-C10) cikloalkil gdje n je 0 do 2; -(C1-C6) alkil(C1-C6) alkoksi; (C2-C6) alkenil; -(CH2)n(C3-C9) heterociklil gdje n je 0 do 2; i -(Z')b(Z")c(C6-C10) aril gdje b i c su svaki nezavisno 0 ili 1, Z' je (C1-C6 )alkilen ili (C2-C6) alkenilen; i Z" je -O-, -S-, -SO2-, ili -N(R9)-, i gdje su spomenuti alkil, alkenil, alkoksialkil, heterocikli, i aril dijelovi spomenutih RA1 grupa, supstituirani sa 0 do 3 supstituenata nezavisno izabrana od halo; hidroksi; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; (C1-C5) alkoksi; (C3-C6) cikloalkoksi; trifluorometil; nitro; -C(=O)OR9; -C(=O)NR9R10, -NR9R10, i -S(=O)2NR9R10;
gdje u poželjnim realizacijama, spomenuti aril dio obuhvaća članove izabrane iz grupe koja bitno sadrži fenil; naftil; indenil (od 2,3-dihidro-1H-inden); indenil; i fluorenil (od 9-H-fluorena);
gdje u poželjnijim realizacijama, spomenuti aril dio obuhvaća član izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil i indanil;
gdje u poželjnim realizacijama, spomenuti heterociklični dio sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo[b]furanil; benzo[b]tiofenil; benzoksazolil; benztiazolil; karbazolil; cinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan; 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil; oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksazinil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidinil; pirazolinil; pirazolo[1,5-c]triazinil; pirazolil; piradizinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; pirinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinolizinil; kinoksalinil; teterazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil; triazinil; i triazolil; i
gdje u poželjnijim realizacijama spomenuti aril dio obuhvaća član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži pirolidinil, piperidinil, piperazinil, i morfolinil;
R9 i R10 su nezavisno vodik ili (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
RB1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9) alkil; (C2-C3) alkenil; fenil; (C3-C7) cikloalkil; i -(C1-C2) alkil(C3-C7) cikloalkil; gdje su spomenute alkil, alkenil i fenil RB1 grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; trifluorometil; i halo; i
R1a i R1b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (5.12); (5.14); (5.16); (5.18); (5.21); (5.23); (5.25); (5.26); i (5.28) niže, pod uvjetom da oba R1a i R1b ne mogu biti vodik u isto vrijeme;
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje je jedan od R1a i R1b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodani vodiku koji definira svaki od R1a i R1b sadrže član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (5.12); (5.14); (5.16); (5.18); (5.21); (5.23); (5.25); (5.26); i (5.28):
(I-A)
[image]
gdje su R2, R3, R4 nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje R2, R3, i R4 su metil i gdje su 0 supstituenti R5, predstavljeni sa formulom (5.13):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti;
(I-B) R1a je R6 i R1b je grupa:
[image]
gdje je R6 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; i hidroksi;
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje R6 je etoksi, predstavljena sa formulom (5.15)
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti;
i gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., trepibuton, formule (5.14) opisani u Murata i dr. US patentu 3,943,169;
(I-C)
[image]
gdje su R8, R9 i R10 nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta je član nezavisno izabran R5, gdje je R5 definiran kao ovdje;
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje R8 i R9 su metil, a R10 je metoksi, predstavljeno sa formulom (5.17):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., mebeverin, formule (5.16) opisani u Kralt i dr. US patentu br. 3,265,577;
(I-D) R1a i R1b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (5.18):
[image]
gdje p je 0 ili p je 1, a W je -CH2- ili -NH-; R12 je odsutan ili je (C1-C4) alkil; RA i RB su kako je ovdje definirano; i R13 je -CH3 ili je ostatak dijela formule (5.18) gdje je bis spoj formiran kako je predstavljeno sa parcijalnom formulom (5.19):
[image]
gdje HX je adicijska sol kiseline,
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje RA i RB su cikloheksil i etil, adicijska sol kiseline je bezilat, i R12 je metil, predstavljen sa formulom (5.19):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
i gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., atrakurium bezilat, formule (5.19) opisani u Hill i dr. Međunarodnom patentu WO 92/00965;
(I-E)
[image]
gdje su R14, R15 i R16 svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -NH2; -NH(C1-C4) alkil; i -N[(C1-C4) alkil]2, gdje su alkil grupe izabrane nezavisno jedna od druge,
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje su R14, R15 i R16 svaki -NH2, predstavljen sa formulom (5.21):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
i gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., troksipid, formule (5.21) opisani u Irikura i dr. US patentu br. 3,647,805;
(I-F)
[image]
gdje [image] dio predstavlja ostatak zasićene sekundarne heterocklične baze koja ima 4, 5, 6, ili 7 atoma u prstenu, gdje X je -CH2-, -O-, -S-, ili -NH-; i poželjno spomenuta sekundarna heterociklična baza je član odabran iz grupe koja bitno sadrži pirolidin, 1,3-tiazolidin, imidazolidin, 1,2-oksazolidin, 1,3-oksazolidin, piperidin, piperazin, teterahidro-1,2-oksazin, teterahidro-1,3-oksazin, teterahidro-1,4-oksazin, npr., morfolin, teterahidro-1,4-tiazin, i perhidroazepin;
gdje poželjne realizacije ovog tipa uključuju spojeve koji se mogu predstaviti sa slijedećom formulom (5.24):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
i gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., tritiozin, formule (5.23) opisani u Pifferi i dr. US patentu br. 3,862,138;
(I-G)
[image]
gdje je R14 kako je ovdje definirano; i R18 je (C1-C4) alkil ili (C2-C4) alkenil gdje su spomenute alkil i alkenil grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je supstituent R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje R14 je -NH2, i R18 je prop-2-en-1-il, predstavljen sa formulom (5.27):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove, i njihove metabolite;
(I-H) R1a i R1b su uzeti zajedno kako bi formirali dio:
[image]
gdje je isprekidana linija opcionalna dvostruka veza; YA je -C(=O)-; -C(=O)NH-; ili -C(=O)N(CH3)-; YB je član izabran iz grupe koja bitno sadrži direktnu jednostruku vezu; direktnu dvostruku vezu; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; =CH-; =CHCH2-; =CH CH2CH2CH2; =CHCH2CH2CH2CH2-; i =CH-CH=CH-; i YC je član izabran iz grupe koja bitno sadrži cikloheksil; fenil supstituiran sa 0 do 3 R20 gdje je R20 član izabran iz grupe koja bitno sadrži metil, metoksi, hidroksi, benziloksi, i nitro; piridil; 1-naftil; 2-naftil.
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje YA je -C(=O)-; YB je =CH-CH=CH-; i YC je fenil; predstavljen sa formulom (5.29):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove, i njihove metabolite; i
i gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva formule (5.28) opisane u Sugimoto i dr. US patentima br. 4,895,841 i 5,100,901, koji su ovdje uključeni kao referenca u svojoj cijelosti.
(II) Spojevi bioizosterne zamjene aktivni kao adrenergijski α1-antagonisti i β1-agonisti
Bit ovog izuma je otkriće da je indazol nukleus dio koji je sposoban biti bioizosterna zamjena za kateholni dio koji je bitni dio brojnih endogenih liganada koji djeluju na važne adrenergijske receptore i time vrše bitne metaboličke funkcije u tijelu. Indazol nukleus također je bioizosterna zamjena za kateholni dio koji je bitni dio brojnih lijekova koji su bili i u budućnosti biti će stvarani i razvijani za terapeutske tretmane kako je detaljnije dano niže.
Ovaj izum specijalno se odnosi na klase α1-antagonista i β1-agonista adrenergijskih sredstava koja imaju kateholni dio kao centralni i karakteristični dio njihove ukupne kemijske strukture, za koju se bioizosterna zamjena sa indazol dijelom može vršiti u skladu sa ovim izumom, npr., uz zadržavanje tipa biološke aktivnosti pokazanog sa originalnim spojem koji sadrži katehol.
Jedna važna terapeutska klasa antagonista α1-receptora koji sadrže katehol je ona korištena kao antihipertenzivna sredstva. Primjeri takvih sredstava uključuju slijedeće:
vesnarinon, koji djeluje kao kardiostimulant i kao koronarni vazodilator:
[image]
trimazosin, terazosin, prazosin, doksazosin, alfuzosin, i bunazosin, koji su antihipertenzivna sredstva:
[image]
[image]
[image]
dilazep, koji je vazodilator:
[image]
cinepazid, koji je vazodilator:
[image]
cinepazet, koji je antianginalno sredstvo:
[image]
i butobendin, koji je antiaritmično sredstvo koje povećava srčani tok krvi:
[image]
Druga važna terapeutska klasa agonista β1-receptora koji sadrže katehol je ona korištena kao sredstvo koje povoljno utječe na kontrakcije srčanog mišića. Primjeri takvih sredstava uključuju ibopamin koji je inotropno sredstvo sa aktivnostima domaniergijskog i adrenergijskog agonista koji je koristan kao kardiotonik:
[image]
denopamin i dobutamin koji su selektivni β1-adrenoreceptor agonist sa pozitivnom inotropnom aktivnošću korisnom kao kardiotonici:
[image]
i bevantolol koji je kardioselektivni β1-adrenergijski blokator koristan kao antianginalno, antihipertenzivno i antiaritmično sredstvo:
[image]
Drugi tipovi agonista i antagonista adrenergijskog receptora koji sadrže katehol također su prikladni za indazol bioizosternu zamjenu u skladu sa ovim izumom. Na primjer, dipivefrin je adrenergijsko sredstvo koje je očno aktivano i korisno kao antiglaukom sredstvo:
[image]
i bitolterol je kao β2-adrenergijski agonist koristan kao bronhodilator:
[image]
U baznom putu biosinteze za proizvodnju kateholamina u tijelu sisavaca, hidroksilacija tirosina se promatra kao faza ograničene brzine. Redom, tirosin hidroksilaze aktivira se praćenjem stimulacije adrenergijskog živca ili adrenalne medule. Enzim je supstrat za ciklični zavisni-AMP i Ca2+-kalmodulain-osjetljivi protein kinaze i protein kinaze C. Katalizirana kinaza fosforilacija također se može udružiti sa povećanom hidroksilazom. Ovo formira mehanizam koji ima jako dijelovanje i dozvoljava tijelu da poveća biosintezu kateholamina odgovornu za stimulaciju živaca.
Klasifikacija i osobine različitih tipova adrenergijskih receptora ukratko je gore opisana, ali razumijevanje ovih karakteristika bitno je za procjenjivanje značajno suprotnih efekata kateholamina i odnosnih simpatopodražajnih sredstava. Redom, ova procjena imperativna je ako se treba zahvatiti veliki obim i iznenađujuće nove biološke aktivnosti što rezultira iz bioizosterne zamjene katehol dijela u skladu sa ovim izumom.
Odgovori koji prate aktiviranje svih različitih tipova adrenergijskih receptora posredovani su sa G protein efektima u generiranju nizova drugih prijenosnika i na aktivnost ionskih kanala. Tako, ima 3 tipa međusobnog dijelovanja proteina u ovom sistemu, adrenergijski receptor, G protein, i efektor enzim, npr., kanal iona. Iako su adrenergijski receptori karakterizirani sa heterogenošću dijelovanja, oni su blisko povezana familija proteina; i oni su također povezani u uvjetima obje strukture i funkcionalnosti sa velikim mnoštvom drugih hormona i neurotransmitera koji su spojeni na G proteine. Zaštićena područja obuhvaćena membranom adrenergijskih receptora stvaraju pakete vezivanja koji su odsudno uključeni u vezivanje.
Na primjer, pojedinačne amino kiseline β2-adrenergijskog receptora koje međusobno djeluju sa funkcionalnim grupama kateholamin agonsit molekula su identificirane. Nađeno je da su drugi ostaci unutar domena transmembrana naročito uključeni u interakcije antagonista. Svi β-adrenergijski recpetori stimuliraju adenilil ciklazu kroz interakciju sa Gs proteinom, što redom vodi ka akumulaciji cikličnog AMP, aktiviranju cikličnog AMP-zavisnog proteina kinaze, i izmijenjenoj funkciji brojnih celularnih proteina kao rezultat njihove fosforilacije. Slijedom navedenoga, u tehnici je prihvaćeno da je tu više točaka regulacije odgovornosti adrenergijskih receptora dodani samim receptorima, i da ovi uključuju G ptoteine, adenilil ciklazu, i cikličnu nukleotidnu fosfodiesterazu.
Simpatopodražajni lijekovi pokazuju dijelovanja koja izazivaju sve gornje odgovore, iako nivo odgovora u svakom slučaju može značajno varirati. Mnogi simpatopodražajni lijekovi utiču na α-receptore i β-receptore, ali obično ne jednako. U stvari, odnos takvih aktivnosti formira širok spektar sa glavnom α aktivnošću na jednom kraju u slučaju fenilfrina, prema glavnoj β aktivnosti na drugom kraju u slučaju izoproterenola. Kako je β-feniletilamin najjednostavniji i zato spoj roditelj za simpatopodražajne lijekove amina diskutirano ovdje, određena klasa simpatopodražajnih lijekova na koje se odnosi ovaj izum su svi orto-dihidroksibenzeni, npr., kateholamini.
Neki ključni odnosi aktivnosti strukture utvrđeni su za simpatopodražajne kateholamine. Na primjer, kada su aromatični prsten i amin grupa razdvojeni sa dva atoma ugljika, nivo simpatopodražajne aktivnosti je na svom vrhuncu. Povećanje u veličini alkil supstituenata na amino grupi povećava aktivnost β-receptora. Na primjer, vrlo nizak nivo β2 aktivnosti u norepinefrinu dramatično je povećan sa dodavanjem metil grupe radi formiranja epinefrina. Selektivnost za β2 i β1 receptore zahtjeva druge supstitucije. Prisutnost orto-dihidroksi supstitucija na položajima 3- i 4- što pravi ove spojeve katehola, zahtjeva se za maksimalnu α i β aktivnost. Studije izvršene o β-adrenergijskom receptoru snažno predlažu da ova optimizacija aktivnosti rezultira iz formiranja veza vodika između 3- i 4- hidroksi grupa katehola i odgovarajućih hidroksilnih grupa na ostacima serina 204 i 207 koji leže u petom području membrane oblaganja proteina receptora. Ove studije također predlažu da aspartat 113, koji leži u trećem području membrane pokrivanja β-adrenergijskog receptora, međusobno reagira sa amin grupom kateholamina radi formiranja elektrostatičke veze. Također može biti uzrokovano iz ovih prostornih odnosa da se predmetni kateholamin paralelno vezuje u ravni membrane β-adrenergijskog receptora, formirajući most između dva gore spomenuta razmaka membrane.
Gdje hidroksilne grupe kateholamina nisu u orto položaju već u meta-položaju, npr., u položajima 3- i 5-, β2-receptora selektivnost je podijeljena na spoju, pod uvjetom da ono ima veliki amino supstituent. Tako se metaproterenol, terbutalin i slični spojevi unose kao terapeutska sredstva u pacijente koji boluju od astme, gdje oni relaksiraju bronhijalnu muskulaturu dok uzrokuju manje direktnu srčanu stimulaciju od drugih manje selektivnih sredstava:
[image]
Kod spojeva gdje su odsutne hidroksilne grupe na aromatičnom prstenu, isto kao β-hidroksilna grupa sporednog lanca, aktivnost spojeva je ograničena skoro isključivo kako bi se izazvalo oslobađanje norepinefrina iz adrenergijskih živčanih krajeva.
Mjesto djelovanja spoja, npr., njegovog niza komapartmentalizacije, također je važno za njegovo terapeutsko korištenje. Na primjer, dihidroksi supstitucija katehola čini ih manje lipofilnim, i tako nesupstituirana ili alkil-supstituirani spojevi su sposobniji proći barijeru krv-mozak i biti aktivni u centralnom živčanom sustavu radije nego u simpatetskom živčanom sustavu. Slijedom navedenoga, efedrin, amfetamin, i metamfetamin posjeduje značajnu aktivnost centralnog živčanog sustava, dok s druge strane, spojevi kojima nedostaju polarne hidroksilne grupe gube njihovu direktnu simpatopodražajnu aktivnost.
Brzina katabolizma, npr., trajanje dijelovanja kateholamina također je važno za njihovu terapeutsku primjenu. Na primjer, kateholamini imaju vrlo kratko trajanje dijelovanja i brzo se aktiviraju u crijevnoj sluzi i jetri sa katehol-O-metiltransferazom prije dostizanja sistemske cirkulacije. Oni su neefikasni kada se na taj način unose oralno.
Strukture nekih gore navedenih adrenergijskih sredstava koji sadrže katehol koji su prikladni za indazol bioizosternu zamjenu mogu se ilustrirati u njihovom indazol obliku kako slijedi:
[image]
[image]
Predmetna materija iz ovog izuma odnosi se na sve i na svaku bioizosternu zamjenu indazola-za-katehol koja se odnosi na α1-antagonist i β1-agonist klase adrenergijskih sredstava, kao novi indazol spojevi posebno i kao spomenuta zamjena generalno. Također su unutar predmeta ovog izuma uključeni terapeutski postupci tretmana i farmaceutski pripravci koji se odnose na njih gdje je aktivni sastojak spoj bioizosterne zamjene indazola-za-katehol, i u poželjnim realizacijama iz ovog izuma kako je niže opisano sa više detalja.
Slijedom navedenoga, ovaj izum odnosi se naročito na bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivne kao α1-antagonist i β1-agonist adrenergijski sredstva, koji obuhvaćaju spoj formula (6.22) ili (6.23):
(II)
[image]
gdje
RC2 i RA2 i RB2 su definirani isto kao RC1 i RA1 i RB1 ovdje pod formulama (5.10) i (5.11), ovdje uključujući poželjan način izvođenja, ali su izabrani na nezavisnoj bazi; i
R2a i R2b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (6.24), (6.26), (6.41), (6.43), (6.48), i (6.50) niže, pod uvjetom da oba R2a i R2b ne mogu biti u isto vrijeme vodik;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je jedan od R2a i R2b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodani vodiku koji definira svaki od R2a i R2b sadrže član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (6.24), (6.26), (6.41), (6.43), (6.48), i (6.50):
(II-A)
[image]
gdje je isprekidana linija opcionalna dvostruka veza; R23 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil, (C2-C4) alkenil, i fenil(C1-C4) alkil-, gdje je spomenuta alkil, alkenil, i fenil ili alkil grupa tu učvršćena, supstituirana sa 0 do 3 supstituenata R5, gdje je supstituent R5 kako je ovdje definirano, ali nezavisno izabran od tuda; i R24 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkoksi;
gdje poželjna realizacija sadrži spoj gdje su R23 i R24 svaki vodik, npr., visnarinon bioizoster, predstavljen sa formulom (6.25):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
i gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., vesnarinon, formule (6.0) opisani u Tominaga i dr. US patentu br. 4,415,572;
(II-B) R2a i R2b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (6.26):
[image]
gdje E je N, što rezultira u pirimidinilni dio i ukupno kinazolin nizove spojeva; ili je CH, što rezultira u piridil dio i ukupno kinolin nizove spojeva; R25 i R26 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C3-C8)cikloalkil; hidroksi (C1-C6) alkil; fenil; benzil; feniletil; i 2-furfuril; i
R27 je nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
(a) acetilamino parcijalne formule (6.27)
[image]
gdje je R28 član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; acetil; (C1-C6) alkil; i (C2-C6) alkenil;
(b) amino ili supstituiran amino parcijalne formule (6.28):
[image]
gdje R25 i R26 su kako je definirano prethodno;
(c) morfolino; 1-azacikloheptil; 1-azaciklooktil; pirolidino; ili piperidino;
(d) N-supstituirani piperazino parcijalne formule (6.29):
[image]
gdje R29 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži posebno vodik; (C1-C6) alkil; hidroksi (C1-C6) alkil; alil; propargil; 2-metilalil; fenil opcionalno supstituiran sa bromo ili kloro; benzil opcionalno supstituiran sa bromo ili kloro; trifluorometil; metoksifenil; metilfenil; karboksilna kiselina (C1-C6) alkil ester; karboksilna kiselina (C2-C6) alkenil ester; i -C(=O)-R30, gdje je R30 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C6) alkil; -O-(C1-C6) alkil; hidroksi (C1-C6) alkil-O; -O-(C2-C6) alkenil; fenil opcionalno supstituiran sa bromo, kloro, metil, 3,4,5-trimetoksi, ili trifluorometil; naftil; furil; benzofutil; tienil; piridil; teterahidrofuril; i teterahidropiran;
(e) piperidino parcijalne formule (6.30):
[image]
gdje je R31 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži posebno vodik; (C1-C6) alkil; (C1-C4) alkoksi; hidroksi; hidroksi (C1-C2) alkil; fenil; benzil; i 4-fenil-4-karboksilna kiselina (C1-C6) alkil ester;
(f) 4-(1,4-benzodioksan-2-karbonil)-piperazin-1-il parcijalne formule (6.31):
[image]
gdje R33 i R34 su svaki nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C6) alkil; (C1-C6) alkoksi; bromo, kloro i fluoro; -C(=O)(C1-C6)alkil; -C(=O)-O-(C1-C6) alkil; -C(=O)NR36R37 i -S(=O)2NR36R37, gdje su R36 i R37 svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; R35 je nezavisno vodik ili (C1-C6) alkil; i X je -CHR35- ili -CH2CH2-, gdje je R35 kako je gore definirano, izabran na nezavisnoj osnovi;
(g) dio parcijalne formule (6.32):
[image]
gdje je L odsutan ili predstavlja (i) heterocikličnu grupu parcijalne formule (6.32.1):
[image]
gdje je N učvršćen na 2-položaj kinolina ili kinazolin prstena; Aa je odsutan ili je C(=O) ili S(=O)2; Za je CH ili N; m je cijeli broj izabran iz 1 i 2, isto kao od 0 kada Za je CH; i n je cijeli broj izabran od 1, 2, i 3; pod uvjetom da je suma m i n cijeli broj izabran od 2, 3, 4 i 5; ili (ii) zahtjeva iz parcijalne formule (6.32.2):
[image]
gdje je N učvršćen na 2-položaj kinolina ili kinazolin prstena; Ab i Zb ima istu definiciju kao Aa i Za gore; R1 i R2 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4)alkil; i p je cijeli broj izabran od 1, 2 i 3, pod uvjetom da kada Zb je CH, p može također biti izabran od 0; i R39 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži 4-, 5-, i 6-člane heterociklične prstene koji sadrže 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O, i S, gdje je opcionalno spomenuti prsten stopljen na benzen prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O, i S, gdje spomenuti sistem prstena sadrži R39 koji je supstituiran sa 0 do 2 člana izabrana iz grupe koja bitno sadrži OH; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; Br, Cl ili F; S(=O)2NRtRu; i NHS(=O)2(C1-C4)alkil; i kada je spomenuti heteroatom prstena S, on se može supstituirati sa 0 do 2 atoma kisika; i Rt i Ru su kako je gore definirano, ali nezavisno od tuda izabrani; (C1-C6) alkil; benzil opcionalno supstituiran sa fluoro, bromo, kloro ili metoksi; i gdje je Aa odsutan, -C(=O)-R40, gdje je R40 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C6) alkil; fenil opcionalno supstituiran sa fluoro, bromo, kloro, metoksi ili metansulfonil; stiril opcionalno prsten supstituiran sa fluoro, bromo, kloro, metoksi ili 3,4-metilendioksi; 4-morfolino; i 2-furil; uključujući posebno gdje R27 je 1,4-diazepan parcijalne formule (6.32.3):
[image]
gdje Ra39 ima istu definiciju kao R39 ali je nezavisno izabran od tuda; pod uvjetom da -L-R39 parcijalne formule (6.32) može da ne biti piperidin ili piperazin:
(h) alkilen parcijalne formule (6.33):
[image]
gdje su R43 i R44 svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; i benzil; n je cijeli broj izabran od 2, 3 i 4; i R45 je (C3-C6) cikloalkil ili radikal izabran iz grupe koja sadrži:
[image]
gdje je m cijeli broj izabran nezavisno od 0, 1 i 2; i p je cijeli broj nezavisno izabran od 0, 1 i 2;
gdje poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje su R25 i R26 oba vodik; i R27 je (d)-parcijalna formula (6.29) gdje R29 je -C(=O)-R30 i R30 je hidroksi(C1-C6) alkil-O-, npr., trimazosin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.34):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., trimazosin, formule (6.1) opisani u Hess US patentu br. 3,669,968;
gdje dalje poželjne realizacije sadrže spoj gdje su R25 i R26 oba vodik; i R27 je (d)-parcijalna formula (6.29) gdje R29 je -C(=O)-R30 i R30 je teterahidrofuril, npr., terazosin bioizoster, ili teterahidropiran, predstavljen sa formulama (6.35) i (6.36), respektivno:
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeve, npr., terazosin, formule (6.2) opisani u Roteman US patentu br. 4,251,632, gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeve, formule (6.36) opisani u Winn i dr. US patentu br. 4,026,894 koji su oba ovdje uključeni kao referenca u svojoj cijelosti;
gdje još dalja poželjna realizacija sadrži spoj gdje su R25 i R26 oba vodik; i R27 je (d)-parcijalna formula (6.29) gdje R29 je -C(=O)-R30 i R30 je furoil, npr., prazosin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.37):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., prazosin, formule (6.3) opisani u Hess US patentu br. 3,511,836;
gdje još dalja poželjna realizacija sadrži spoj gdje su R25 i R26 oba vodik; i R27 je (f)-parcijalna formula (6.31) gdje R33, R34 i R35 su oba vodik i X je -CH2-, npr., doksazosin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.38):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., doksazosin, formule (6.4) opisani u Campbell US patentu br. 4,188,390, koji je ovdje uključen kao referenca u svojoj cijelosti;
gdje dodatna poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje su R25 i R26 oba vodika; i R27 je (g)-parcijalna formula (6.32) gdje je L odsutan; n je 2 i m je 3; Za je N; Aa je odsutan; R39 je -C(=O)-R40 i R40 je (C1-C6) alkil; bunazosin bioizoster predstavljen sa formulom (6.39):
[image]
ili R40 je 4-morfolino, što rezultira u bioizoster predstavljen sa formulom (6.39.1):
[image]
ili bioizoster predstavljen sa formulom (6.39.2):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., bunazosin, formule (6.6) opisani u Takahashi i Sugimoto US patentu br. 3,920,636; i
gdje dodatna poželjna realizacija obuhvaća spoj gdje su R25 i R26 oba vodika; i R27 je (h)-parcijalna formula (6.33) gdje n je 3; R43 je metil, R44 je vodik, i R45 je radikal:
[image]
gdje m je 1, koji je alfuzosin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.40):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., alfuzosin, formule (6.5) opisani u Manoury US patentu br. 4,315,007;
(II-C)
[image]
gdje je m cijeli broj nezavisno izabran od 2 i 3 u svakom trenutku njegovog pojavljivanja; n je cijeli broj izabran od 2, 3, i 4; p je cijeli broj izabran od 2 i 3; i n i p zajedno su ukupno koji je cijeli broj izabran od 5, 6 i 7;
gdje poželjna realizacija sadrži spoj gdje je RC2 metoksi; gdje je m u oba slučaja 3; n je 2; i p je 3, npr., dilazep bioizoster, predstavljen sa formulom (6.42):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., dilazep, formule (6.7) opisani u Arnold i dr. US patentu br. 3,532,685;
(II-D)
[image]
gdje je R47 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
(a) (C1-C4) alkil opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 hidroksil grupe; fenil(C1-C4) alkil- opcionalno supstituiran na njegovom fenil dijelu sa 1 ili 2 hidroksilne grupe; i cinamil;
(b) -CH2C(=O)NHR48 gdje je R48 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; i fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C4) alokoksi, trifluorometil, fluoro, bromo, ili kloro;
(c) -CH2C(=O)NHR49R50 gdje su R49 i R50 svaki definirani isto kao R48; ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi;
(d) radikal parcijalne formule (6.44):
[image]
gdje atom dušika formira dio heterociklični radikal izabran iz grupe koja bitno sadrži morfolino; heksametilen-imino; i pirolidino; i
(e) -CH2C(=O)OR51 gdje je R51 vodik ili (C1-C4) alkil;
gdje poželjna realizacija sadrži spoj gdje je RC2 metoksi, dajući isključivi oblik bioizostera; i gdje je R47 radikal parcijalne formule (6.44) u kojoj atom dušika formira heterociklični radikal pirolidino; što rezultira u cinepazid isključivi bioizoster, predstavljen sa formulom (6.45):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., cinepazid, formule (6.8) opisani u Fauran i dr. US patentu br. 3,634,411; i
gdje druga poželjna realizacija sadrži spoj gdje je RC2 vodik, dajući uključivi oblik bioizostera, ili je metoksi, dajući isključivi oblik bioizostera; i gdje je R47 radikal parcijalne formule (e) u kojoj je R51 etil; što rezultira u uključivi cinepazet i isključive bioizostere, predstavljene sa formulama (6.46) i (6.47), respektivno:
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., cinepazet, formule (6.9) opisani u Fauran i dr. US patentu br. 3,590,034;
(II-E)
[image]
gdje je RC2 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; i -O-(C1-C4) alkil, u skladu sa tim da li je namijenjen uključen ili isključen bioizoster; i R54a i R54b su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži CnH2n+1 gdje je n cijeli broj izabran od 1, 2, 3, i 4;
gdje druga poželjna realizacija sadrži spoj gdje je RC2 metoksi, dajući isključivi oblik oblik bioizostera; i gdje n = 1 tako da su oba R54a i R54b metil; što rezultira u isključivi bioizoster, predstavljen sa formulama (6.49):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., butobendin, formule (6.10) opisani u Eckstein i dr. US patentu br. 4,021,473;
(II-F)
[image]
gdje
R57 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C2) alkil; i hidroksi;
R58 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i (C1-C2) alkil;
W je -C(R64)(R65)-; -CH(R64)CH(R65)-; ili -CH(R64)CH(R65)CH2-; gdje je R64 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i metil; i R65 je član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik, metil, i hidroksi;
R59 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; metil; fenil; i benzoil; gdje spomenute fenil i benzoil grupe su opcionalno supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži m-hidroksi; p-hidroksi; m- i p-dihidroksi; m-(C1-C2) alkil; (C1-C3) alkoksi; fluoro; kloro; ciano; hidroksimetil; acetil; i o-alil; i
R60 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i metil;
gdje poželjna realizacija sadrži spoj gdje su R57, R58 i R60 svaki vodik; W je -C(R64)(R65)- gdje su R64 i R65 oba vodik; i R59 je vodik; što rezultira u ibopamin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.51):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., ibopamin, formule (6.11) opisani u Cassagrande i Ferrari US patentu br. 4,218,470, koji je ovdje uključen kao referenca u svojoj cijelosti;
gdje poželjna realizacija sadrži spoj gdje su R57, R58 i R60 svaki vodik; W je -CH(R64)CH(R65)- gdje je R64 vodik i R65 je hidroksi; i R59 je fenil supstituiran sa m- hidroksi ili p-hidroksi; što rezultira u denopamin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.52):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., denopamin, formule (6.12) opisani u Ikezaki i dr. US patentu br. 4,032,575;
gdje poželjna realizacija sadrži spoj gdje su R57, R58 i R60 svaki vodik; W je -C(R64)CH(R65)CH2- gdje je R64 metil i R65 je vodik; i R59 je fenil supstituiran sa p-hidroksi; što rezultira u dobutamin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.53):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., dobutamin, formule (6.13) opisani u Tuttle i Mills US patentu br. 3,987,200;
gdje poželjnija realizacija sadrži spoj gdje su R57, R58 i R60 svaki vodik; W je -CH(R64)CH(R65)CH2- gdje je R64 vodik i R65 je hidroksi; i R59 je benzoil m-metil; što rezultira u bevantolol bioizoster, predstavljen sa formulom (6.54):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., bevantolol, formule (6.14) opisani u Holmes i Meyer US patentu br. 3,857,891;
gdje još poželjnija realizacija sadrži spoj gdje su R57, R58 i R60 svaki vodik; W je -C(R64)(R65)- gdje su R64 i R65 oba vodik; i R59 je vodik; što rezultira u dipivefrin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.55):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., dipivefrin, formule (6.15) opisani u Hussain i Truelove US patentu br. 3,809,714;
gdje opet, još poželjnija, realizacija sadrži spoj gdje je R57 hidroksi; R58 i R60 su svaki vodik; W je -C(R64)(R65)- gdje su R64 i R65 oba metil; i R59 je metil; što rezultira u bitolterol bioizoster, predstavljen sa formulom (6.56):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., bitolterol, formule (6.16) opisani u Minatoya i dr. US patentu br. 4,138,581;
gdje slijedeća poželjna realizacija sadrži spoj gdje je R57 hidroksi; R58 i R60 su svaki vodik; W je -C(R64)(R65)- gdje su R64 i R65 oba metil; i R59 je vodik; što rezultira u metaproterenol bioizoster, predstavljen sa formulom (6.57):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., metaproterenol, formule (6.17) opisani u Thoma i Zeile US patentu br. 3,341,594;
gdje slijedeća poželjna realizacija sadrži spoj gdje je R57 hidroksi; R58 i R60 su svaki vodik; W je -C(R64)(R65)- gdje su R64 i R65 oba metil; i R59 je metil; što rezultira u terbutalin bioizoster, predstavljen sa formulom (6.58):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., metaproterenol, formule (6.18) opisani u Wetterlin i Svensson US patentu br. 3,937,838.
(III) Spojevi zamjene bioizostera aktivni kao antagonisti kanala kalcija
Ima važna terapeutska klasa antagonista kanala kalcija koja uključuje verapamil, članove koji su karakterizirani sa postojanjem katehol dijela kao centralnog i karakterističnog dijela ukupne kemijske strukture za koju se bioizosterna zamjena sa indazol dijelom može vršiti u skladu sa ovim izumom, npr. uz zadržavanje tipa biološke aktivnosti pokazanog sa originalnim spojem koji sadrži katehol. Antagonisti kanala kalcija korisni su u tretmanu varijante angine, nestabilne angine, hipertenzije, miokardialne ishemije, aritmije, i profilakse migrene. Kemijska struktura verapamila koji sadrži katehol može se ilustrirati sa formulom (7.0):
[image]
Sa aspektom na katehol dijelove verapamila, bitan je dimer u strukturi, npr., on sadrži dvije identične, mer, jedinice koje formiraju dipolimer. Primjećuje se da verapamil nije potpuno simetričan u strukturi, i ovo nije, potpuno, dimer po obliku. Ipak, kako je već diskutirano prethodno, dimerna priroda katehol dijelova daje dvije mogućnosti za različite realizacije u odnosu na bioizosterne zamjene indazola-za-katehol iz ovog izuma. Ove su (1) da su oba seta katehol dijelova zamijenjena sa indazolima, koji je poželjna realizacija; i (2) da je samo jedan ili drugi kateholni dio zamijenjen sa indazolom, koji je manje poželjna realizacija.
Gdje kemijska struktura koja postoji između katehol dijelova nije simetrična, kao što je slučaj sa verapamilom, tu se javlja slijedeća mogućnost od dvije alternativne realizacije gdje je samo jedan od dva katehol dijela zamijenjen sa indazolom. Slijedom navedenoga, tu ima tri realizacije verapamila bioizosterne zamjene indazola-za-katehol iz svakog izomernog oblika indazola u skladu sa ovim izumom. Sve zajedno, zatim, tu su ukupno šest (6) realizacija verapamila bioizosterne zamjene, koje su predstavljene sa formulama (7.1), (7.2), (7.3), (7.4), (7.5) i (7.6):
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Drugo sredstvo antagonist kanala kalcija tipa verapamil je galopamil, koji se može predstaviti sa formulom (7.7):
[image]
Kako je već diskutirano detaljno prethodno, prisutnost treće, susjedne metoksi grupe na jednoj od fenil grupa galopamila, daje mogućnost obje realizacije bioizosterne zamjene uključive i isključive, što se može predstaviti sa formulama (7.8) i (7.9):
[image]
[image]
Druge realizacije bioizosterne zamjena galopamila iz ovog izuma moguće su iz aspekta izomernih oblika diskutiranih prethodno u odnosu na verapamil. Tako je galopamil po obliku dimer, ali je asimetričan po strukturi, kao što je bio slučaj sa verapamilom. Nadalje, tu ima dva izomerna oblika zamjene indazola. Sve ove izomerne strukture prisutne su u svakoj od uključivih i isključivih realizacija bioizosterne zamjene indazola-za-katehol za galopamil. Slijedom navedenoga, tu su ukupno dvanaest (12) realizacija galopamila bioizosterne zamjene u skladu sa ovim izumom.
Drugi antagonisti kanala kalcija tipa verapamila koji su prikladni za pravljenje bioizosterne zamjene indazola-za-katehol u skladu sa ovim izumom, sadrže fatofaron i bliske odnosne aminoalkoksifenil derivate. Indazol bioizosteri ovih spojeva, kao za indazol bioizostere drugog tipa verapamila anatgonista kanala kalcija ovdje opisanih, posjeduju inhibitorne osobine transporta kalcija, isto kao bradikardične, hipotenzivne i antiadrenergijske osobine. Rezultirajući bioizosteri zamjene indazola su, slijedom navedenoga, korisni u tretmanu angine pektoris, hipertenzije, aritmije i cerebralne cirkularne slabosti. Također su korisni na polju antitumora, gdje su isti potencijatori antikarcinomnih hemoterapeutskih sredstava. Fantofaron i njegova zamjena bioizoster indazola-za-katehol može se predstaviti sa slijedećim formulama (7.10) i (7.11), respektivno:
[image]
[image]
Slijedeći verapamil tip antagonista kanala kalcija koji je prikladan za pravljenje zamjene bioizoster indazola-za-katehol, u skladu sa ovim izumom, je trimetazidin i bliski odnosi metoksi-benzil-piperazini. Trimetazidin ima 2,3,4 trimetoksifenil strukturu, i zato pada unutar kategorije realizacija bioizosterne zamjene indazola-za-katehol iz ovog izuma koja može biti uključiva ili isključiva, kako je prethodno detaljno opisano. Ovo se može ilustrirati u slučaju trimetazidina sa formulama (7.12), (7.13) i (7.14):
[image]
Realizacije bioizosterne zamjene indazola-za-katehol ovog tipa posjeduju vrijedne farmakološke osobine kao periferni vazodilatori, djelovanje koje je izraženo u perifrernoj cirkulaciji i u koronarnim arterijama. Mehanizam djelovanja uključuje glatka mišićna vlakna zidova krvnih žila sustava za cirkulaciju, i ne uključuju autonomni živčani sustav. Tako se bioizosteri iz ovog izuma mogu koristiti u tretmanu raznih oboljenja cirkulacije, takvim kao arteristis ili koronarna insuficijencija.
Slijedeći antagonisti kanala kalcija koji su prikladni za pravljenje bioizosterne zamjene indazola-za-katehol u skladu sa ovim izumom sadrže lomerizin i bliske odnose 1-(2,3,4-trimetoksibenzil-4-(bis[4-fluorofenil)metil]piperazin derivate. Indazol bioizosteri ovih spojeva su korisni kao sredstva za poboljšanje cerebrovaskularnih oboljenja ljudi, i posebno su sredstva protiv migrene. Lomerizin i njegove bioizosterne zamjene indazol-za-katehol, uključive i isključive njihove forme kako je gore opisano, mogu se predstaviti sa formulama (7.15), (7.16) i (7.17):
[image]
[image]
Cerebrovaskularna oboljenja uključuju intrakranijalna krvarenja, takva kao intracerebralno krvarenje ili subarahnoidno krvarenje, isto kao cerebralne infarkte, takve kao cerebralna tromboza ili cerebralni embolus, prelazni ishemijski udar, i hipertenzivna encefalopatija. Ključni mehanizam u ovim oboljenjima je infakcija parenhimalnog tkiva mozga što rezultira direktno iz krvarenja, tromba, ili embolusa unutar mozga, što redom vodi ka nedostatku glukoze i kisika, oduzimanju neuronima potrebnih izvora energije. Funkcionalni i organski poremećaji rezultiraju na ishemijskom području; konsekventno, terapeutska sredstva koja osiguravaju ili pojačavaju snabdijevanje glukoze i kisika u ishemijsko područje sa povećanjem cerebralnog toka krvi efikasni su za tretman i prevenciju takvih cerebrovaskularnih oboljenja.
Zato su terapeutska sredstva koja su klinički korištena za potrebe tretiranja spomenutih cerebrovaskularnih oboljenja i njihovih kasnijih komplikacija, kao i za sprječavanje povratka bolesti, sadržavali takve spojeve kao cinarizin, benciklan fumarat, ciklandijelat i cinepazid maleat.
Još daljnji antagonisti kanala kalcija verapamil tipa koji su prikladni za pravljenje bioizosterne zamjene indazola-za-katehol, u skladu sa ovim izumom, sadrže zatebradin i bliske odnosne 7,8-dimetoksi-3-benzazepin-2-on derivate. Indazol bioizosteri ovih spojeva imaju bradikardiačnu aktivnost dugog kašnjenja i reduciraju zahtjeve za kisik od srca, sa samo malo neznatnih sporednih efekata takvih kao antimuskarinska aktivnost. Zatebradin ima asimetričnu dimer strukturu, kako je prethodno diskutirano, i konsekventno ima više realizacija spojeva bioizosterne zamjene indazola-za-katehol iz ovog izuma. Isti su ilustrirani u formulama (7.18), (7.19), (7.20) i (7.21):
[image]
[image]
[image]
[image]
Slijedom navedenoga, ovaj izum posebno se odnosi na bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivne kao antagonisti kanala kalcija, koji sadrže spoj formula (7.22) ili (7.23):
(III)
[image]
gdje
RC3 i RA3 i RB3 su definirani kao RC1 i RA1 i RB1 ovdje prema fromulama (5.10) i (5.11), ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi; i
R3a i R3b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (7.25); (7.28); (7.35); i (7.41) niže, pod uvjetom da oba R3a i R3b ne mogu biti u isto vrijeme vodik;
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje je jedan od R3a i R3b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodani vodiku koji definira svaki od R3a i R3b obuhvaćaju član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (7.25); (7.28); (7.35); i (7.41):
(III-A)
[image]
gdje je R70 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; benzil; i cikloheksil; R71 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; n je cijeli broj nezavisno izabran od 2, 3, i 4; i m je cijeli broj nezavisno izabran od 1, 2 i 3;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je R70 izopropil; R71 je metil; n je 2; i m je 2, npr., verapamil bioizoster, predstavljen sa formulom (7.26):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti;
i gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., verapamil, formule (7.0) opisani u Dengel US patentu br. 3,261,859;
gdje slijedeće poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je RC3 metoksi u formulama (7.22) i (7.23) ali je vodik u formulama (7.24) i (7.25); R70 je izopropil; R71 je metil; n je 2; i m je 2, npr., galopamil bioizoster baziran na drugom indazol izomeru kako je prethodno diskutirano, predstavljen sa formulom (7.27):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., galopamil, formule (7.7) također opisani u spomenutom Dengel US patentu br. 3,261,859.
(III-B)
[image]
gdje je R73 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil; R74 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži jednostruku vezu i linearni- ili razgranati-alkilen radikal (C1-C5) alkil; W1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži normalne- i razgranate-alkilen radikale (C2-C5) alkil, i 2-hidroksipropilen; R75 i R76 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik, metil, etil, kloro, i bromo; W2 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -S-, -SO-, i -SO2-; i A je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži
(a)
[image]
gdje su R77 i R78 uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su učvršćeni radi formiranja opcionalne aromatične mono- ili di-ciklične karbociklične grupe koja ima od 5 do 10 atoma ugljika i opcionalno supstituiranih u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano; opcionalna aromatična 5-člana heterociklična grupa gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituirane u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil; ili opcionalno aromatična 6- do 10-člana mono- ili di-ciklična heterociklična grupa, gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituiran u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil;
[image]
gdje
R80 i R81 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; i uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su oni vezani predstavljaju opcionalno aromatični 6-člani karbociklični prsten; R82 je O ili S; R83 je O; S; ili -N(R79)-; R84 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; (C3-C7) cikloalkil; benzil; i fenil opcionalno supstituiran 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja bitno sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, i nitro; i R85 i R86 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; i benzoil;
gdje je u poželjnim realizacijama, grupa A član nezavisno izabran iz grupe koja nezavisno sadrži fenil, cikloheksil, indenil, naftil, dihidronaftil, piridil, dihidropiridil, furil, dihidrofuril, tienil, dihidrotienil, pirolil, dihidropirolil, pirazolil, imidazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, isksoazolil, tiazolil, benzofuril, benzotienil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, kinolinil, benzisoksazolil, cinolinil, kinoksalinil, kinazolinil, indolizinil, tienopiridil, teterahidrotienopiridil, pirolopiridil, pirazolopiridil, pirolopiridazinil, imidazopiridil, dihidrofuranonil, imidazolinonil, i kromonil;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje R73 je CH3-; R74 je -CH2CH2-; W1 je -CH2CH2-; R75 i R76 su oba vodik; W2 je -SO2-; i A je grupa parcijalne formule (7.29) gdje su R77 i R78 zajedno di-ciklična heterociklična grupa, gdje heteroatom je N, supstituiran u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84, gdje je R84 isopropil, što rezultira u fantofaron bioizoster baziran na drugom izomeru indazola kako je prethodno diskutirano, predstavljen sa formulom (7.34):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., fantofaron, formule (7.10) opisani u Gubin i dr. US patentu br. 4,957,925.
(III-C)
[image]
gdje R88 je vodik ili grupa dijelom naznačena formula (7.36):
[image]
gdje je R89 vodik ili fluor;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je R88 parcijalna formula (7.36) gdje je R89 fluor, lomerizin bioizoster baziran na drugom izomeru indazola, predstavljenom sa formulama (7.37) i (7.38):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., lomerizin, formule (7.15) opisani u Ohtaka i dr. US patentu br. 4,663,325;
gdje nadalje realizacije sadrže spojeve gdje je R88 vodik, trimetazidin bioizoster baziran na drugom izomeru indazola, predstavljenom sa formulama (7.39) i (7.40):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., trimetazidin, formule (7.12) opisani u Servier US patentu br. 3,262,852;
(III-D) R3a i R3b su uzeti zajedno da fromiraju dio parcijalne formule (7.41):
[image]
gdje A je -CH2CH2-; -CH=CH-; -NH-C(=O)-; -CH2-C(=O)-; ili -C(R94)=N- gdje R94 je (C1-C3) alkil; i B je metilen; karbonil; ili tiokarbonil; ili A je -C(=O)-C(=O)-; -N=CH; -CH(OH)-C(=O)-; -CH(OH)-CH2-; -C(=NOH)-C(=O)-; ili -CH(NHR95)-C(=O)-, gdje je R95 vodik ili (C1-C3) alkil supstituiran sa fenilom, metoksifenilom, ili dimetoksifenilom; i B je metilen; E je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C2-C4) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, 2-hidroksi-n-propilenom, 2-hidroksi-n-butilenom ili 3-hidroksi-n-butilrnom; G je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C1-C5) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, gdje se jedna ili više metilen grupa n-alkilena od 2 do 5 atoma ugljika može zamijeniti sa karbonil grupom, ili metilen-n-hidroksialkilen od 1 do 4 atoma ugljika, gdje je metilen grupa učvršćena na atom dušika; R90 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C3) alkil; fenil(C1-C3) alkil; (C1-C3) alkanoil; (C1-C3) alkoksikarbonil; i (C3-C5) alkenil; i R91, R92 i R93 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; fluor; klor; brom; hidroksi; ciano; nitro; trifluorometil (C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkilamino; di(C1-C3) alkilamino; (C1-C3)alkanoilamino; (C1-C3) alkoksikarbonilamino; bis(C1-C3)alkoksikarbonilamino; (trifluorometil)metilamino; i (trifluorometil)etilamino; i R91 i R92 uzeti zajedno jednog s drugim su (C1-C2) alkilendioksi.
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje A je -CH2-C(=O)-; B je metilen; E je n-(C3) alkilen, npr., n-propilen; R90 je metil; G je n-(C2) alkilen, npr. etilen; i jedan od R91, R92 i R93 je vodik, dok su druga dva (C1) alkoksi, npr., metoksi; što rezultira u zatebradin bioizostere bazirane na izomeru indazola, predstavljen sa formulama (7.42), (7.43) i (7.44):
[image]
[image]
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., zatebradin, formule (7.18) opisani u Reiffen i dr. US patentu br. 4,490,369.
(IV) Spojevi zamjene bioizostera aktivni kao antineoplastična sredstva
Poznato antineoplastično sredstvo koji ima kateholni dio kao dio svoje bitne strukture je trimetreksat, koji se može predstaviti sa formulom (8.3):
[image]
Trimetreksat je antifolat, npr., inhibitor dihidrofolat reduktaze, koja se odnosi na metotreksat, koji ima osigurano konzistentno liječenje horiokarcinoma. Trimetreksat je antagonist lipid-topivog folata koji olakšava peneteraciju barijere krv-mozak. Trimetreksat je također uspješno korišten u terapiji psorijaze, ne-neoplastičnog oboljenja kože karakteriziranog sa abnormalno brzom proliferacijom epidermalnih stanica. Trimetreksat također ima prednosti u tretmanu Pneumocystis carinii.
Druga klasa terapeutskih sredstava korisnih u tretmanu neoplastičnih oboljenja je ona od inhibitora proteina tirosin kinaze, koja igra fundamentalnu ulogu u putevima transdukcije signala. Deregulirana aktivnost protein tirosin kinaze zapažena kod mnogih proliferativnih oboljenja, takvih kao restenoza dodatno karcinomu i psorijazi. Više tipova tumora ima disfunkcionalan faktor rasta receptora protein tirosin kinaza što rezultira u neprikladno mitogensko signaliziranje. Konsekventno, terapeutski tretman karcinoma je baziran na sredstvima koja pokazuju inhibiciju protein tirosin kinaze, uključujući naročito epidermalni faktor rasta-receptora protein tirosin kinaze (EGF-R PTK). Među najjačim i selektivnim inhibitorima epidermalnog faktora rasta-receptora protein tirosin kinaze su članovi klase 4-anilino-kinazolina. Primjer takvog inhibitora je Parke-Davis spoj PD-153,035, prvo opisan u Ward i dr., Biochem. Pharmacol. (1994.) 48(4) 659-666, i kasnije u Fry i dr., Science (1994.) 265, 1093-1095, koji se može predstaviti sa formulom (8.4):
[image]
Za prihvatljive nivoe aktivnosti, npr., selektivno blokiranje EGF-R autofosforilacija ili c-jun indukcija, elektron-izvlačenje brom grupe u meta-položaju 4-anilino dio je poželjan, kao prisutnost supstituenata malog davanja-elektrona na 6- i 7-položajima, npr., dvije metoksi grupe koje formiraju kateholni dio. Takvi spojevi su prikladni za bioizosternu zamjenu indazola-za-katehol u skladu sa ovim izumom, koji se mogu predstaviti sa formulama (8.5) i (8.6):
[image]
4-položaj anilinog dijela također se može zamijeniti sa drugim supstituentima koji daju iste pojačane nivoe EGF-R PTK inhibicije ili poboljšane aktivnosti u odnosu na druge protein tirosin kinaze. 4-položaj može se zauzeti sa bicikličnim aminoheteroaromatičnim dijelovima ili sa heterociklil-supstituirani-6,7-dimetoksi-kinazolinima, npr., dihidro-indolil spoj CP-292,597, kako je predstavljeno u formulama (8.7) i (8.8), respektivno:
[image]
Rezultirajući spojevi prikladni su za zamjenu indazola-za-katehol u skladu sa ovim izumom.
Nadalje, prikladni spojevi dobivaju se gdje je anilino dušik metiliran ili zamijenjen sa kisikom ili sumporom; fenoksianilino dio je korišten; ili analogni fenetilamino dio je prisutan kako je predstavljeno sa spojevima formula (8.9), (8.10) i (8.11), respektivno:
[image]
Rezultirajući spojevi prikladni su za zamjenu indazola-za-katehol u skladu sa ovim izumom.
Selektivni EGF-R PTK inhibitori dobiveni su sa kinazolin derivatima koji imaju razne supstituente u anilino sporednim lancima, npr., etinilni dio kao u CP-358,774, ili sa 4-indolil spojevima, kako je predstavljeno sa spojevima formula (8.12) i (8.13), respektivno:
[image]
Rezultirajući spojevi prikladni su za zamjenu indazola-za-katehol u skladu sa ovim izumom.
4-položaj može se zauzeti sa bicikličnim aminoheteroaromatičnim dijelovima ili sa heterociklil-supstituiran-6,7-dimetoksi-kinazolinima, npr. dihidro-indolil spoj CP-292,597. Modifikacije klase 4-anilino kinazolina opisane gore nisu ograničene samo na 4-anilino grupu. Bazni amino sporedni lanci korišteni su u 6-položaju kinazolin prstena i razni supstituenti su dodani u 4-anilino dio kako bi se poboljšala topivost 4-anilino-kinazolina, kako je ilustrirano sa ZD-1839, spoj formule (8.18):
[image]
Rezultirajući spojevi prikladni su za zamjenu indazola-za-katehol u skladu sa ovim izumom, gdje je bazni amino sporedni lanac u 6-položaju predecesor spoja relociran u odgovarajući položaj fenil prstena indazolne grupe. Ovaj princip može se ilustrirati u slučaju ZD-1839 spojeva sa formulama (8.19) i (8.20):
[image]
Slijedom navedenoga ovaj izum naročito se odnosi na bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivne kao antineoplastična sredstva, posebno inhibitori proteina tirosin kinaze, naročito uključujući epidermalni faktor rasta-receptora protein tirosin kinaze (EGF-R PTK), koji sadrže spoj formula (8.21) ili (8.22):
(IV)
[image]
gdje
RC4 i RA4 i RB4 definirani su isto kao RC1 i RA1 i RB1 prema formulama (5.10) i (5.11), uključujući njihove poželjne realizacije, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj osnovi; i
R4a i R4b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (8.23); (8.28); (8.40); i (8.45) niže, pod uvjetom da oba R4a i R4b ne mogu biti u isto vrijeme vodik;
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje je jedan od R4a i R4b nezavisno izabran kao vodik;
gdje spomenuti supstituenti dodani vodiku koji definira svaki od R4a i R4b obuhvaćaju član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (8.23); (8.28); (8.40) i (8.45):
(IV-A)
[image]
gdje Z je 2-hidroksietansulfonska kiselina ili glukuronska kiselina, isto kao farmaceutski prihvatljivi prolijekovi i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., trimetreksat, formule (8.3) opisani u Colbry US patentu br. 4,376,858;
gdje realizacije ovog izuma sadrže trimetreksat bioizostere koji se mogu predstaviti sa formulama (8.24), (8.25), (8.26) i (8.27):
[image]
[image]
(IV-B) R4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.28):
[image]
gdje je Ar supstituiran ili nesupstituiran mono- ili bi-ciklični aril ili heteroaril prsten sistem od 5 do 12 atoma gdje svaki monociklični prsten može sadržavati 0 do 3 heteroatoma, i svaki biciklični prsten može sadržavati od N, O, i S, pod uvjetom da spomenuti heteroatomi nisu susjedni atomima kisika i/ili sumpora; W4 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vezu; -O-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -OCH2-; -C=C-, -C=C-; -C(=S)-; -SCH2-; -NH-; -NHCH2-; -NHCH(R97)-, -N(R97)- ili -N(R97)CH2- gdje R97 je (C1-C4) alkil; -CH2-CH2-, i -CH2-CH2-CH2-; m je cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; i R96 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; -(C1-C4) alkil; -(C2-C4) alkenil; -fenil; fenil (C1-C3) alkil-; fenil(C2-C3) alkenil-; -hidroksi; hidroksi (C1-C4) alkil-; (C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkoksi(C1-C2) alkil-; fenil (C1-C3) alkoksi-; feniloksi-; (C1-C4) alkilkarboniloksi-; fenilkarboniloksi-; bromo, kloro, ili fluoro; (bromo, kloro, ili fluoro)(C1-C3) alki-; -nitro; -ciano; -amino; mono- ili di-(C1-C4) alkilamino-; (C1-C4) alkilkarbonilamino-; fenilkarbonilamino-; -karboksi; karboksi(C1-C3) alkil-; (C1-C3) alkoksikarbonil-; fenil(C1-C3) alkoksikarbonil; (C1-C3)alkoksikarbonil(C1-C3) alkil-; amino(C1-C3) alkoksi-; amido; mono- i di-(C1-C3) alkilamido; N,N-(C1-C3) cikloalkilamido-; (C1-C3) alkiltio-; (C1-C3) alkilsulfinil-; -sulfonil; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfonil-; -sulfamoil; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfamoil-; (bromo, kloro, ili fluoro)fenil-; benzoil; i pod uvjetom da m je 1, azido i R94a-etinil, gdje je R94a vodik ili (C1-C6) alkil supstituiran sa 0 do 2 supstituenata gdje je spomenuti supstituent član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; amino; hidroksi; R94b-O; R94b-NH; i (R94b)2-N, gdje R94b je (C1-C4) alkil;
gdje poželjne realizacije sadrže spoj gdje je Ar kao monociklični aril ili hateroaril prsten nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži supstituiran i nesupstituiran benzen; pirol; tiofen; furan; tiazol; imidazol; pirazol; 1,2,4-triazol; piridin; 2(1H)-piridon; 4(1H)-piridon; pirazin; pirimidin; piridazin; izotiazol; izoksazol; oksazol; i teterazol; i gdje je Ar kao biciklični aril ili heteroaril prsten član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži supstituiran i nesupstituiran naftalen; teteralin; naftiridin; benzofuram; benzotiofen; indol; 2,3-dihidroindol; 1H-indazol; indolin; benzopirazol; 1,3-benzodioksol; benzoksazol; purin; kumarin; kromon; kinolin; teterahidrokinolin; izokinolin; benzimidazol; kinazolin; pirido[2,3-b]pirazin; pirido[3,4-b]pirazin; pirido[3,2-c]piridazin; pirido[3,4-b]; 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; pteridin; 2(1H)-kinolon; 1(2H)-izokinolon; 1,4-benzisoksazin; benzotiazol; kinoksalin; kinolin-N-oksid; izokinolin-N-oksid; kinoksalin-N-oksid; kinazolin-N-oksid; benzoksazin; ftalazin; i cinolin; i R96 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; -(C1-C4) alkil; -(C2-C4) alkenil; hidroksi; -(C1-C4) alkoksi; bromo, kloro ili fluoro; (bromo, kloro ili fluoro) (C1-C3) alki-; -amino; mono- ili di-(C1-C4) alkilamino-; (C1-C4) alkilkarbonilamino-; fenilkarbonilamino-; -karboksi; karboksi (C1-C3) alkil-; amido; mono- i di-(C1-C3) alkilamido; N,N-(C1-C3) cikloalkilamido-; (C1-C3) alkiltio-; (C1-C3) alkilsulfinil-; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfonil-; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfamoil-;
gdje poželjne realizacije sadrže spoj gdje Ar je supstituiran ili nesupstituiran benzen; piridin; tiofen; naftalen; kinolin; indol; 1H-pirazol(3,4-d)pirimidin; npr., bioizoster predstavljen sa formulom (8.29) i (8.30):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., spojevi formule (8.9), opisani u Myers i dr. Međunarodnom patentu WO 95/15758;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje su R4a i R4b uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.31):
[image]
gdje je R95 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; bromo; kloro ili fluoro; trifluorometil; amino; nitro; ciano; i (C1-C4) alkil; i n je cijeli broj izabran od 1 i 2; i gdje posebno poželjne realizacije sadrže spoj gdje je R95 bromo i meta u odnosu na 4-anilino dio; i n je 1; npr., PD-153,035 bioizoster predstavljen sa formulom (8.5) danog gore i ovdje ponovljenom:
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., PD-153,035, formule (8.4) opisani u Barker i dr. europskom patentu EP 566,226;
gdje još poželjnije realizacije sadrže spojeve gdje je W4 veza; Ar je indol; i R96 je vodik; npr. bioizoster spojeva formule (8.12), koja se mogu predstaviti sa formulama (8.32) i (8.33):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., ona formule (8.12), opisani u Myers i dr. Međunarodnom patentu WO 96/39145;
gdje još dalje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je Ar benzen; W4 je NH; i R96 je R94a-etinil, gdje je R94a vodik, npr., bioizosteri spojeva formule (8.13), koji se mogu predstaviti sa formulama (8.34) i (8.35):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., spojevi formule (8.13), opisani u Schnur i Arnold Međunarodnom patentu WO 96/30347;
gdje dodatne poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je Ar indol; W4 je NH; R96 je vodik, što rezultira u 4-(5-indolilamino) kinazolin spojevima, npr., bioizosteri spojeva formule (8.7) koji se mogu predstaviti sa formulama (8.36) i (8.37):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti;
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., spojevi formule (8.7), opisani u Barker i dr. europskom patentu EP 602,851;
gdje slijedeće dodatne poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je Ar benzen; W4 je -NHCH(R97)- gdje R97 je (R)-metil; i R96 je vodik, što rezultira u (R)-feniletilamino spojevima, npr., bioizosteri spojeva formule (8.11) koji se mogu predstaviti sa formulama (8.38) i (8.39):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti;
gdje slijedeće poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je Ar benzen; W4 je NH; m je 2; i gdje R96 je kloro ili fluoro; npr., bioizosteri spojeva ZD-1839 formule (8.18) koji se mogu predstaviti sa formulama (8.19) i (8.20) prethodno danim prethodno i ovdje ponovljenim:
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti;
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., spojevi ZD-1839 formule (8.18), opisani u Barker Međunarodnim patentima WO 96/33977; WO 96/33978; WO 96/33979; WO 96/33980; i WO 96/33981;
(IV-C)
[image]
gdje je Z dio parcijalnih formula (8.41) i (8.42):
[image]
gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; n je cijeli broj izabran od 0, 1, i 2; D je zasićen ugljik; oksi; ili tio; R105 je član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži mono-, di-, ili tri-fluorometil; bromo, kloro, ili fluoro; nitro; hidroksi; amino; azido; izotiociano; (C1-C4) alkil; fenil; tienil; (C1-C4) alkoksi; benziloksi; fenoksi; (C2-C6) alkenil; (C2-C6) alkinil; (C1-C4) alkilendioksi; ciano; benzoilamino; trifluorometilkarbonilamino; (C1-C4) alkanoilamino; (C1-C4) alkanoil-N-mono- ili -N,N-di-(C1-C4) alkilamino; (C1-C4) alkilsulfonilamino; trifluorometilsulfonilamino; (C1-C4) alkiltio; (C1-C4) alkilsulfinil; (C1-C4) alkilsulfonil; pirol-1-il; piperidin-1-il; i pirolidin-1-il; gdje spomenute fenil, benziloksi, fenoksi i benzoilamino grupe su opcionalno mono-supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; nitro; trifluorometil; hidroksi; i (C1-C4) alkil; i gdje je spomenuti (C1-C4) alkilendioksi vezan sa oba svoja kraja na susjedne ugljike iz benzen dijela za koji je učvršćen; R106 kada nije učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prsten atoma, član je nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži hidroksi; amino; N-mono- ili N,N-di-(C1-C4) alkilamino; sulfo; i (C1-C4) alkoksi; i R106, kada je učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prstenu atoma, član je nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži karboksi; hidroksi (C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi(C1-C4) alkil; amino (C1-C4) alkil; mono-N- i di-N,N-(C1-C4) alkilamino (C1-C4) alkil; morolino(C1-C4) alkil; 4-(C1-C4) alkil-piperazin-1-il(C1-C4) alkil; karboksi(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksikarbonil; sulfo (C1-C4) alkil; i (C1-C4) alkil;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje n je 0; i m je 1 i R105 je kloro što rezultira u kinazolin-(6-kloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-metilamin spojeva, npr., bioizosteri od CP-292,597 formule (8.8), koji se mogu predstaviti sa formulama (8.43) i (8.44):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti;
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., CP-292,597 spojevi formule (8.8), opisani u Arnold Međunarodnom patentu WO 95/23141;
(IV-D) 4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.45):
[image]
gdje R96 i m su kako je definirano prema (IV-C) gore, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi; W5 je -Y-CH2-; -CH2-Y-; ili -Y-; gdje Y je O, S(O)q gdje q je cijeli broj izabran od 0, 1, i 2 ili NR100 gdje je R100 vodik ili (C1-C8) alkil; i R99 je grupa -ZR101- gdje Z je spojen na R101 preko grupe premošćenja (CH2)p gdje je p cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i Z je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -V-CH2-, -V-CF2-, -CH2-V-, -CF2-V-, i -V-, gdje V je hidrokarbil grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika; karbonil; -CH(OH)-; sulfonamid; amid; -O-; -S(O)q-; i -NR102 gdje je R102 vodik ili (C1-C4) alkil; i R101 je opcionalno supstituiran (C3-C7) cikloalkil; ili opcionalno supstituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklični dio gdje je spomenuti karbociklični dio član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil; benzil; inden; naftalen; teteralin; dekalin; ciklopentil; cikloheksil; i cikloheptil; i spomenuti heterociklični dio je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži furan; dioksolan; tiofen; pirol; imidazol; pirolidin; piran; piridin; pirimidin; morfolin; piperidin; oksazolin; oksazolidin; tiazol; tiadiazol; benzofuran; indol; izoindol; kinazolin; kinolin; i izokinolin; ili je R99 grupa -ZR101- gdje Z je -NR102 i R101 zajedno formiraju 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani heterociklični dio kako je definirano prema R101 gore;
gdje poželjne realizacije sadrže spojeve gdje je R99 u para položaju u odnosu na W5; W5 je NR102 gdje je R102 vodik; i R99 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži benzil; fenoksi; i benziloksi; npr., bioizoster predstavljen sa formulama (8.46) i (8.47):
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, i njihovi metaboliti; i
gdje su daljnji detalji koji se odnose na predecesor katehol spojeva, npr., formule (8.10), opisani u Hudson i dr. Međunarodnom patentu WO 96/09294.
(V) Spojevi bioizosterne zamjene aktivni kao PDE4 inhibitori
Zbog saznanja da je ciklični adenosin fosfat (AMP) intracelularni drugi prijenosnik, inhibicija fosfodiesteraza bila je cilj za modulaciju i, slijedom navedenoga, terapeutska intervencija u opsegu procesa oboljenja. Nedavno, prepoznate su različite klase PDE, a njihova selektivna inhibicija vodila je ka poboljšanoj terapiji sa lijekom. Preciznije, saznalo se da inhibicija PDE tipa IV može voditi ka inhibiciji upalnog posrednika oslobađanja i relaksaciji glatkih mišića dišnih putova. Tako spojevi koji inhibiraju PDE tip IV, ali koji imaju lošu aktivnost protiv drugih PDE tipova, inhibiraju oslobađanje upalnih posrednika i relaksiraju glatke mišiće dišnih putova bez uzrokovanja kardiovaskularnoh efekata ili antiplatelet efekata. Također je prepoznato da je TNF uključen u mnoge infekcije i auto-imuna oboljenja, i pokazano je da je TNF prvi posrednik upalnog odgovora viđenog kod sepse i septičkog šoka.
Ova određena realizacija iz ovog izuma odnosi se na spojeve koji su terapeutski korisni bazirani na njihovoj aktivnosti kao fosfodiesteraza-4 inhibitora, koja obuhvaćaju bioizosternu zamjenu indazola-za-katehol gdje je spomenuta terapeutska korisnost ekvivalentna ili poboljšanje u odnosu na istu aktivnost koju posjeduje odgovarajući predecesor spoj koje sadrži katehol. U poželjnoj realizaciji ovog aspekta iz ovog izuma, spojevi bioizosterne zamjene indazola-za-katehol su terapeutski korisni u tretiranju astme.
Spojevi bioizosterne zamjene iz ovog izuma korisni su u tretiranju ili prevenciji jednog ili više članova izabranih iz grupa oboljenja i stanja koja bitno sadrže (1) upalna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: upalu zgloba, reumatski artritis, reumatsku spondilozu, osteoartritis, upalno oboljenje crijeva, ulcerativni kolitis, kroniči glomerulonefritis, dermatitis, i Chron-ovo oboljenje; (2) respiratorna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: astmu, akutni sindrom respiratornog udara, kronično plućno upalno oboljenje, bronhitis, kronično oboljenje opstrukcije dišnih putova, i silikozis; (3) infektivna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: sepsu, septički šok, endotoksični šok, gram negativnu sepsu, sindrom toksičnog šoka, groznicu i mialgije uslijed bakterijske, virusne ili gljivične infekcije, i influencu; (4) oboljenja imunosti i stanja koja obuhvaćaju: autoimuni dijabetes, sistemski lupus eritematozis, reakciju kalema prema domaćinu, alograft odbijanja, multiple sklerozu, psorijazu, i alergijski rinitis; i (5) druga oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: oboljenja resorpcije kosti; povredu reperfuzije; kakeksiju sekundarnu infekciju ili malignost; kakeksiju sekundarnu ljudski stečeni sindrom gubitka imuniteta (AIDS), infekciju sa ljudskim virusom gubitka imunosti (HIV), ili AIDS koji se odnosi na kompleks (ARC); keloid formiranje; formiranje tkiva ožiljka; tip 1 dijabetes melitus; i leukemiju; gdje spomenuti spoj sadrži inhibitor fosfodiesteraze izozima 4 (PDE4).
Posebno važna među gore navedenim oboljenjima i stanjima koja se mogu tretirati ili spriječiti korištenjem spojeva iz ovog izuma su upalna oboljenja i stanja i respiratorna oboljenja i stanja. Među upalnim oboljenjima i stanjima koja su posebno značajna u odnosu na uspješni tretman ili prevenciju korištenjem spojeva iz ovog izuma su: upala zgloba, reumatski artritis, osteartritis, i upalno oboljenje crijeva. Među respiratornim oboljenjima i stanjima koji su posebno značajni u odnosu na uspješni tretman ili prevenciju korištenjem spojeva iz ovog izuma su: astma, sindrom akutnog respiratornog distresa, i bronhitis.
Slijedom navedenoga, slijedeća realizacija iz ovog izuma odnosi se na određene bioizosterne zamjene indazola-za-katehol aktivne kao PDE4 inhibitori, posebno inhibitora korisnih u tretiranju astme i drugih respiratornih i upalnih oboljenja i stanja, koja obuhvaćaju spoj formula (9.0) i (9.1):
(V)
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
je RC5 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; -O-(C1-C4) alkil; -O-(C1-C4) alkil(C1-C2) alkoksi; i -O-(C1-C4) alkil-morfolino;
RA5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik, (C1-C9) alkil; -(CH2)n(C3-C10) cikloalkil gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; (C1-C6) alkoksi(C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; -(CH2)n(C3-C9) heterociklil gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i -(Z1)b(Z2)c(C6-C10) aril gdje su b i c cijeli brojevi nezavisno izabrani od 0 i 1, Z1 je (C1-C6) alkilen ili (C2-C6) alkenilen, i Z2 je O, S, SO2, ili NR119; i gdje je dalje spomenuti heterociklil član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo[b]furanil; benzo[b]tiofenil; benzoksazolil; banzitiazolil; karbazolil; kinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan, 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil; oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksiazinil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidinil; pirazolinil; pirazolo[1,5]triazinil; pirazolil; piridazinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; pirinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinolizinil; kinoksalinil; teterazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil; triazinil; i triazolil; gdje je spomenuti aril karbociklični dio koji je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži benzil; cis- i trans-dekahidronaftalenil; 2,3-1H-dihidroindenil (indanil); indenil; 1-naftalenil; 2-naftalenil; fenil; i 1,2,3,4-teterahidronaftalenil; gdje spomenuti alkil, alkenil, alkoksialkil, heterociklil, i aril dijelovi koji definiraju spomenutu RA5 grupe supstituirani su sa 0 do 3 supstituenata gdje svaki spomenuti supstituent sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; hidroksi; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; (C1-C5) alkoksi; (C3-C6) cikloalkoksi; mono-, di-, i tri-fluorometil; nitro; -C(=O)OR119, -C(=O)NR119R120, -NR119R120 i -S(=O)2NR119R120;
RB5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9) alkil; (C2-C3) alkenil; fenil; (C3-C7) cikloalkil; i (C3-C7) cikloalkil(C1-C2) alkil; gdje su spomenuti alkil, alkenil i fenil dijelovi koji definiraju spomenute RB5 grupe supstituirani sa 0 do 3 supstituenta gdje svaki spomenuti supstituent sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; mono-, di-, i tri-fluorometil; i bromo, kloro, ili fluoro;
R5a i R5b su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i dalje navedene supstituente, pod uvjetom da jedan, ali ne oba R5a i R5b mora biti nezavisno izabran kao vodik, gdje spomenuti supstituenti obuhvaćaju dijelove parcijalnih formula (9.2); (9.3); (9.4); i (9.5):
(V-A)
[image]
gdje isprekidane linije u parcijalnim formulama (9.2) i (9.3) nezavisno i opcionalno predstavljaju jednostruku ili dvostruku vezu, pod uvjetom da obje isprekidane linije u parcijalnoj formuli (9.2) predstavljaju dvostruke veze u isto vrijeme;
m je cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4, i kada je 2, može se primijeniti na jedna atom ugljika u prstenu;
R113 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži H; bromo, kloro, ili fluoro; ciano; (C2-C4) alkinil supstituiran sa 0 ili 1 supstituentom gdje je spomenuti supstituent član izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil, piridil i pirimidil; (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 6 bromo, kloro, ili fluoro; -CH2NHC(=O)C(=O)NH2; ciklopropil supstituiran sa 0 ili 1 supstituentom gdje je spomenuti član izabran iz grupe koja bitno sadrži R121; R127; CH2OR119; NR119R120; CH2NR119R120; C(=O)OR119; C(=O)NR119R120; C=CR121; C(Z)H; i -CH=CR121R121; pod uvjetom da R113 je H u formuli (9.2) kada isprekidana linija za prsten atoma ugljika od R113 učvršćenje predstavlja dvostruku vezu;
R114 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži H; R116; C(Y)R124; C(=O)OR124; C(Y)NR127R124; CN; C(NR127)NR127R124; C(NOR119)R124; C(=O)NR119NR119C(=O)R119; C(=O)NR119NR127R124; C(NOR124)R119; C(NR119)NR127R124; C(NR124)NR119R120; C(NCN)NR127R124; C(NCN)S(C1-C4) alkil; CR119R120OR124, CR119R120SR124; CR119R120S(O)nR125 gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; CR119R120NR124R127; CR119R120NR127S(=O)2R15; CR119R120NR127C(Y)R124; CR119R120NR127C(=O)OR125; CR119R120NR127C(Y)NR127R124; CR119R120NR127C(NCN)NR127R124; CR119R120NR127C(CR119NO2)S(C1-C4) alkil; CR119R120C(=O)R125; CR119R120C(Y)NR127R124; CR119R120C(NR127)NR127R124; CR119R120CN; CR119R120C(NOR120)R124; CR119R120C(NOR124)R120; CR119R120NR127C(NR127)S(C1-C4) alkil; CR119R120NR127C(NR127)NR127R124; CR119R120NR127C(=O)C(=O)NR127R124; CR119R120NR127C(=O)C(=O)OR124, teterazolil; tiazolil; imidazolil; imidazolidinil; pirazolil; tiazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; triazolil; izoksazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; CR119R120 (teterazolil); CR119R120 (tiazolil); CR119R120 (imidazolil); CR119R120 (imidazolidinil); CR119R120 (pirazolil); CR119R120 (tiazolidinil); CR119R120 (oksazolil); CR119R120 (oksazolidinil); CR119R120 (triazolil); CR119R120 (izoksazolil); CR119R120 (oksadiazolil); CR119R120 (tiadiazolil); CR119R120 (morfolinil); CR119R120 (piperidinil); CR119R120 (piperazinil); i CR119R120 (pirolil); gdje su navedene heterociklične grupe dijelovi za spomenuti R114 su supstituirani sa 0 do 3 R124 supstituenta;
R115 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži R119; OR119; -CH2OR119; ciano; C(=O)R119; C(=O)OR119; C(=O)NR119R120; i NR119R120; pod uvjetom da je R115 odsutan kada isprekidana linija u formuli (9.2) predstavlja dvostruku vezu;
ili su R114 i R115 uzeti zajedno kako bi formirali =O ili =R118;
ili je R115 vodik i R114 je OR124; SR124; S(O)nR125, gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, i 2; S(=O)2NR127R124; NR127R124; NR124C(=O)R119; NR127C(Y)R124; NR127C(=O)R125; NR127C(Y)NR127R124; NR127S(=O)2NR127R124; NR127C(NCN)NR127R124; NR127S(=O)2R125; NR127C(CR119NO2)NR127R124; NR127C(NCN)S(C1-C4) alkil; NR127C(CR119NO2)S(C1-C4) alkil; NR127C(NR127)NR127R124; NR127C(=O)C(=O)NR127R124; i NR127C(=O)C(=O)OR124;
R116 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži metil i etil supstituiran sa 0 do 5 bromo, kloro ili fluoro, gdje m može biti 2 u odnosu na jedan prsten atoma ugljika na koji je R116 učvršćen;
R117 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži OR124; SR124; SO2NR127R124; NR127R124; NR124C(=O)R119; NR127C(Y)R124; NR127C(=O)OR125; S(O)nR12 gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; OS(=O)2R122, OR122; OC(=O)NR123R122; OC(=O)R123; OC(=O)OR123; O(CR122R123)mOR122 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; CR119R120OR124; CR119R120NR127R124; C(Y)R124; C(=O)OR124; C(Y)NR127R124; CN; C(NR127)NR127R124; C(NOR119)R124; C(=O)NR119NR119C(=O)R119; C(=O)NR119NR127R124; C(NOR124)R119; C(NR119)NR127R124; C(NR124)NR119R120; C(NCN)NR127R124;C(NCN)S(C1-C4) alkil; teterazolil; tiazolil; imidazolil; imidazolidinil; pirazolil; tiazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; triazolil; izoksazolil; oksadiazolil; i tiadiazolil; gdje su navedene heterociklične grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta gdje je spomenuti supstituent R124;
R118 je član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NR125; -NCR119R120(C2-C6) alkenil; -NOR124; -NOR129; -NOCR119R120(C2-C6) alkenil; -NNR119R124; -NNR119R129; -NCN; -NNR119C(Y)NR119R124; -C(CN)2; -CR124CN; -CR124C(=O)OR119; -CR124C(=O)NR119R124; -C(CN)NO2; -C(CN)C(=O)O(C1-C4) alkil; -C(CN)OC(=O)(C1-C4) alkil; -C(CN)(C1-C4) alkil; -C(CN)C(=O)NR119R124; 2-(1,3-ditian), 2-(1,3-ditiolan), dimetiltio ketal, dietiltio ketal, 2-(1,3-dioksan), 2-(1,3-dioksan), 2-(1,3-oksatiolan); dimetil ketal i dietil ketal;
R119 i R120 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
R121 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fluoro i R120;
R122 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C6) alkil; (C2-C3) alkenil; (C3-C7) cikloalkil; (C3-C7) cikloalkil(C1-C2) alkil; (C6-C10) aril; i (C3-C9) heterociklil; gdje su spomenuti aril i heterociklil kako je definirano za RA5 gore; i gdje su spomenute R122 grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; mono-, di-, i tri-fluorometil; i bromo, kloro ili fluoro;
R123 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i R125; ili kada se R124 i R127 pojavljuju zajedno kao NR127R124 tada R127 i R124 mogu biti uzeti zajedno sa dušikom na koji su vezani kako bi formirali 5- do 7-člani prsten koji opcionalno sadrži jedan heteroatom izabran od O, N i S;
R125 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C6) alkil; i -(CR119R120)nR126, gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, i 2 i R126 i spomenuti (C1-C6) alkil; su supstituirani sa 0 do 3 supstituenta gdje je svaki spomenuti supstituent član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; nitro; ciano; NR120R127; C(=O)R119; OR119; C(=O)NR120R127; OC(=O)NR120R127; NR127C(=O)NR127R120; NR127(C=O)R120; NR17C(=O)O(C1-C4) alkil; C(NR127)NR127R120; C(NCN)NR127R120; C(NCN)S(C1-C4) alkil; NR127C(NCN)S(C1-C4) alkil; NR127C(NCN)NR127R120; NR127S(=O)2(C1-C4) alkil; S(O)n(C1-C4) alkil; gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; NR127C(=O)C(=O)NR127R120; NR127C(=O)C(=O)R127; tiazolil; imidazolil; oksazolil; pirazolil; triazolil; teterazolil; i (C1-C2) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
R126 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C3-C7) cikloalkil; piridil; pirimidil; pirazolil; imidazolil; triazolil; pirolil; piperazinil; piperidinil; morfolinil; furanil; tienil; tiazolil; kinolinil; naftil; i fenil;
R127 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži OR119 i R120;
R128 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; C(Y)R124; C(=O)OR124; C(Y)NR127R124; CN; C(NR127)NR127R124; C(NOR119)R124; C(=O)NR119NR119C(=O)R119; C(=O)NR119NR127R124; C(NOR124)R119; C(NR119)NR127R124; C(NR124)NR119R120; C(NCN)NR127R124; C(NCN)S(C1-C4) alkil; CR119R120OR124; CR119R120SR124; CR119R120S(O)nR125, gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; CR119R120NR124R127; CR119R120NR127S(=O)2R125; CR119R120NR127C(Y)R124; CR119R120NR127C(=O)OR125; CR119R120NR127C(Y)NR127R124; CR119R120NR127C(NCN)NR127R124; CR119R120NR127C(CR9NO2)S(C1-C4) alkil; teterazolil; tiazolil; imidazolil; imidazolidinil; pirazolil; tiazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; triazolil; izoksazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; gdje su spomenute heterociklične grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta gdje je svaki od spomenutih supstituenata nezavisno izabran iz grupe koja sadrži R124;
R129 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -C(=O)R12; -C(=O)NR119R120; -S(O)2 R125; i -S(=O)2NR119R120;
Y je O ili S; i,
Z je O; NR127; NCN;; C(-CN)2; CR119CN; CR119NO2; CR119C(=O)OR119; CR119C(=O)NR119R120; C(-CN)C(=O)(C1-C4) alkil; i C(-CN)C(=O)NR119R120;
(V-B)
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
član izabran iz grupe koja bitno sadrži R229; -C(=O)NR222(CHR222)mC(=O)NR222O(CH2)q(C6-C10) aril; -C(=NR242)NH(CH2)p(C6-C10) aril; -C(=O)NR218(CHR222)mC(=O)NR222(CH2)pOR222; -C(=O)NR222(CHR222)mS(C1-C4) alkil; -C[=NOC(=O)R235]R236; -CR227R228CHR238NR219SO2(CH2)pA; -CR227R228CHR238NR219P(=O)(OR222)C(=O)(C1-C4) alkil; -CR227R238CHR238NR219P(=O)[(C1-C4) alkoksi]2, -Z3-R217; i -(CR227R228)mNR219(C(O))qR220 gdje je p cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; m je cijeli broj izabran od 1, 2, 3, 4, 5 i 6; i q je cijeli broj izabran od 1 i 2;
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
dio parcijalnih formula (9.6) do (9.14), uključivo:
[image]
[image]
gdje su u spomenutim formulama (9.6)-(9.14), strukture parcijalnih formula (9.11) i (9.12) učvršćene na nukleus formule (9.0) ili (9.1) na ugljicima 5, 6 ili 7 spomenutih parcijalnih formula (9.6) i (9.7); isprekidana linija u parcijalnim formulama (9.8) i (9.9) označava jednostruku vezu ili dvostruku vezu, osim što je R316 odsutan u formulama (9.8) i (9.9) gdje spomenuta isprekidana linija označava dvostruku vezu; n je cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; p je cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6; i m je cijeli broj izabran od 0 i 1;
R213 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži -C(=O)N(CH3)(OCH3) i -(CH2)nOH, gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4;
R214 i R215 su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži H-etil; -CO2H; i -C(=O)NHOH;
R216 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; (C1-C6) alkil; (C1-C6) alkoksi; -OC(=O)(C1-C6) alkil i -OC(=O)(C6-C10) aril;
R217 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C6-C10) aril i 5- do 10-člani heterociklil, gdje su spomenute R217 grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; trifluorometil; ciano; nitro; -CO2R222, (C1-C4) alkoksi; -OC(=O)(C1-C4) alkil; -NR222C(=O)(C1-C4) alkil; -C(=O)NH2; -C(=O)NHOH; -C(=O)O(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkil; -S(O)nR222 gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; benzoil; -NR222R223, -OR222; (C1-C4) alkanoil; -Y'-(C6-C10) aril; -C(=O)O(C6-C10) aril; -NH(C6-C10) aril; -C(=O)NH(C6-C10) aril; -C(=O)NR222O(CH2)n(C6-C10) aril, gdje je n cijeli broj izabran od 1, 2 i 3; i -SO2NH(C6-C10) aril;
R218 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C6) alkil; i -(CH2)n(C6-C10) aril, gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4;
R219 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; -OR222; -(CH2)mA; i -CH2O(CH2)mA, gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2;
R220 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; -OR222, -CR222R223OR222; -CR222R223NR222R223; -CR222(OR223)CR222R223OR222; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il; -NR222C(=O)NR222R223; -S(CR222R223)nCH3 gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3, 4 i 5; -NR222(CH2)q(piridil) gdje je q cijeli broj izabran od 0 i 1; -P(=O)[(C1-C4) alkoksi)]2; -NR222R223; -NR222OR223; -NR222NR223R221; -NR222CH2R224; -OCH2NR222C(=O)R224; -OCH2C(=O)NR225R226; -OCHR222OC(=O)(C1-C4) alkil; -OCHR222C(=O)(C1-C3) alkoksi; -O(CH2)mR221; i -NR222(CH2)mR221 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2;
R221 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H i A;
svaki R222 i R223 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H i (C1-C4) alkil;
R224 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži metil i fenil;
R225 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; metil; etil; i -CH2CH2OH;
R226 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; metil; etil; i -CH2C(=O)NH2; i -CH2CH2OH;
svaki R227 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; ciano; halo; (C1-C3) alkil; (C1-C3) alkoksi; -NR222R223; -C(=O)OR222; -C(=O)R222; -CH=CR222R223; -C=CR222; -CH2NR222R223; -CH2OR222; -C(=O)NR222R223; -C(Y5)H; i -CH2NR12C(=O)C(=O)NR222R223; pod uvjetom da kada je R227 hidroksi tada R228 je H ili (C1-C4) alkil;
svaki R228 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; fluoro; ciano; i (C1-C4) alkil; gdje je spomenuti metil supstituiran sa 0 do 3 supstituenata od kojih svaki sadrži atom fluora;
ili R227 i R228 su uzeti zajedno kako bi formirali okso (=O) dio;
R229 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil; naftil; pirolil; furanil; tienil; oksazolil; piridinil; pirimidinil; piridazinil; kinolinil; izokinolin; 5,6,7,8-teterahidrokinolinil; i 5,6,7,8-teterahidroizokinolinil, gdje su spomenute R229 grupe, osim spomenuti fenil, supstituirani sa 0 do 3 supstituenata R233, i gdje je spomenuta fenil grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenata nezavisno izabrana od R233 i R234;
R230 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -C(=O)R231; -C(=O)C(=O)R231; -C(=O)C(Y2)C(=O)R231 i dio parcijalne formule (9.15):
[image]
gdje
R231 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; -OR232; -NHR232; -NHOH; -NHNH2; -(CH2)nY3(fenil) i -(CH2)nY3(piridil) gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4;
R232 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C8) alkil; -(CH2)nY3(fenil) i -(CH2)nY3(piridil) gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4;
svaki R233 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; (C1-C6) alkil; (C1-C7) alkoksi; (C2-C6) alkeniloksi; trifluorometil; -NR222R223; nitro; -C(NR222)NR222R223; -C(=O)NR222R223C(=O)R222; -C(NOR222)R223; -C(NCN)NR222R223; -C(NCN)SR222; -(CH2)m(CN) gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; hidroksi; -C(=O)R222; -C(=O)NR222R223; -C(=O)NR222NR222R223; -OC(=O)NR222R223; -NR222C(=O)R222; -C(=O)C(=O)NR222R223; -CO2R222; -SO2R222; -SO2NR222R223; -C(=O)NR222R223; -NR222SO2R223; i -NR222C(=O)NR222R223;
svaki R234 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži imidazolil; pirazolil; triazolil; teterazolil; oksazolil; izoksazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; tiazolil; oksazolidinil; tiazolidinil; i imidazolidinil, gdje je svaki od spomenutih gornjih R234 supstituenata supstituiran sa 0 do 3 supstituenta R233;
R235 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -NR222R223; -NH(C6-C10) aril; (C1-C6) alkoksi; i (C6-C10) ariloksi;
R236 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C6) alkil i -(CH2)mY4(fenil) gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4 a fenil dio spomenute -(CH2)mY4(fenil)R236 grupe je supstituiran sa 0 do 3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; -OR222; (C1-C6) alkanoiloksi; (C6-C10) ariloksi; -NR222R223; -NH(C6-C10) aril; i -NHC(=O)(C1-C4) alkil;
svaki R237 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro. ili fluoro; -(CH2)pNR222C(=O)CH3 gdje je p cijeli broj izabran od 1, 2, 3 i 4; (C1-C4) alkoksi; nitro; ciano; -NR222R223; -CO2R222; -OR222; -C(Y1)NR222R223; -NR222C(NCN)S(C1-C3) alkil; -NR222C(NCN)NR222R223; -NR222C(=O)NR222R223; -NR222C(=O)C(=O)NR222R223; -C(=NR222)NR222R223; -S(O)mCH3 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; -C(NR222)S(C1-C3) alkil; -NR222SO2(C1-C3) alkil; -OC(=O)R222; -OC(=O)NR222R223; -NR222SO2CF3; -NR222C(=O)C(=O)OR222; -NR222C(=O)R222; -NR222C(=O)OR222; imidazolil; tiazolil; oksazolil; pirazolil; triazolil; i teterazolil;
R238 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; fluoro; ciano; i (C1-C2) alkil; gdje je spomenuti alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenata nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; -C(=O)NR222R223, i -C(=O)OR222;
R239 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil supstituiran sa 0 do 2 supstituenta nezavisno izabrana od -NR222R223; nitro; halo; -OR222, -NHR240, -NR240R241; i -C(=O)OR222;
svaki R240 i R241 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C8) alkil i (C2-C8) alkenil;
R242 je piridin-4-il supstituiran sa 0 do 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; i (C1-C4) alkil;
svaki A je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C6) alkil; piridil; morfolinil; piperidinil; imidazolil; tiemil; pirimidil; tiazolil; triazolil; kinolinil; fenil; i naftil, gdje su gornje grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenata R237; ili A je -(CH2)qS(C1-C4) alkil gdje je q cijeli broj od 1 do 2;
W je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži O; NOH; NNH2 NOC(=O)CH3; i NNHC(=0)CH3;
Y1 je O ili S;
Y2 je O, NOH ili H2;
Y3 je veza ili -CH=CH-;
Y4 je veza, O, S, ili -NH;
Y5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži O; NR222; NOR222; NCN; C(CN)2; CR222NO2; CR222C(=O)OR222; CR222C(=O)NR222R223; C(CN)NO2; C(CN)C(=O)OR222; i C(CN)C(=O)NR222R223; i
Z3 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -NR222-; -(CH2)m-; -CH2C(=O)NH-; -NHCH2C(=O)-; -CH2C(Y1)CH2-; -CH=CH-; -C=C-, -CH(Y1H)-; -C(Y1)-; -CH2C(Y1); -C(Y1)CH2-; -C(Y1)C(Y1)-; -CH2NR222-; -CH2-Y1-; -C(Y1)NR218(CHR222)n-; -NR218C(Y1)(CHR222)n-; -NHCH2-; -Y1-CH2-; -SOCH2-; -CH2SO-; -SO2CH2-; -CH2SO2-; -OC(Y1)-; -N=N-; -NHSO2-; -SO2NH-; -C(Y1)C(Y1)NH-; -NHC(=O)O-; -OC(=O)NH-; i -NHC(=O)NH-; gdje za spomenute Z3 dijelove n je cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; i m je cijeli broj izabran od 1, 2 i 3;
(V-C)
-OR spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži 2-okso-4-pirolil; pirazolil; 2-okso-3,4-dihidro-5-pirimidil; 2-okso-3,4-dihidro-4-pirimidil; 2-okso-teterahidro-4-pirimidil; 2-okso-teterahidro-5-pirimidil; 2-okso-4-pirimidil; i 2-okso-5
-pirimidil; gdje je svaka od spomenutih R5a i R5b grupa supstituirana sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R236 grupa;
-OR spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju dio parcijalnih formula (9.16) do (9.35), uključivo:
[image]
[image]
[image]
[image]
gdje u spomenutim parcijalnim formulama (9.16) do (9.35), q je cijeli broj izabran od 0 i 1 u parcijalnoj formuli (9.17); n je cijeli broj izabran od 0, 1 i 2 u parcijalnoj formuli (9.18); i isprekidane linije koje se pojavljuju u formulama (9.17), (9.19), (9.22), (9.23), (9.24), (9.25) i (9.30) predstavljaju dvostruku vezu ili jednostruku vezu;
X1 je O ili S;
X2, u parcijalnoj formuli (9.26) i gdje isprekidana linija u parcijalnoj formuli (9.25) predstavlja dvostruku vezu, je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži CR335; CR336; CR346; i COC(=O)NR339R342; ili, gdje isprekidana linija u formuli (9.25) predstavlja jednostruku vezu, X2 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži CR335R339; CR336R339; i CR346R339;
X3 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži C(=Z3); C(S); i CR336R340;
X4 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -(CH2)m, gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2;
X5 je veza ili -CH2-;
X6 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -CH2- i -C(=O)-;
R333 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; (C1-C4) alkoksi; -CHR337(O)q(CH2)mA gdje q je cijeli broj izabran od 0 i 1, i m je cijeli broj izabran od 0, 1 i 2;
R334 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; (C1-C4) alkil; (C1-C2) alkoksi; -OC(=O)CH3; (C2-C3) alkenil; i fenil(C1-C2) alkil-;
R335 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; -(CH2)mA gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; (C1-C6) alkil; i (C2-C3) alkanoil; gdje je spomenuta alkil grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo; kloro ili fluoro; nitro; -NR340R341; -CO2R340; -OR340; -OC(=O)R340; -C(=O)R340; ciano; -C(=Y)NR340R341; -NR340C(=Y)NR340R341, -NR340C(=Y)R340; NR340C(=O)OR340; -C(NR340)NR340R341; -C(NCN)NR340R341; -C(NCN)SR340; -NR340SO2R340; -S(O)mR340; gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; -NR340SO2CF3; -NR340C(=O)C(=O)NR340R341; -NR340C(=O)OR340; imidazolil; i 1-(NHR340)-2-imidazolil;
svaki R336 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; bromo, kloro ili fluoro; ciano; R343; ciklopropil supstituiran sa 0 ili 1 supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži R339; -OR340; -CH2OR340; -NR340R342; -CH2NR340R342; -C(=O)OR340; -C(=O)NR340R342; -CH=CR339R339; -C=CR339; i -C(=Z3)H;
R337 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; -C(=O)R338; imidazolil; pirazolil; triazolil; teterazolil; oksazolil; izoksazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; tiazolil; oksazolidinil; tiazolidinil; i imidazolidinil;
svaki R338 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -OR340; -NR340R342; i -R343;
svaki R339 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; bromo, kloro ili fluoro; i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
svaki R340 i R341 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil;
svaki R342 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -OR340 i -R340;
R343 je (C1-C4);
svaki R344 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; nitro; ciano; -NR340R346; -NR346R342; -C(=Z3)R338; -S(O)mR343 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; -OR342; -OC(=O)NR340R342; -C(NR342)NR340R342; -C(NR340)SR343; -OC(=O)CH3; -C(NCN)NR340R342; -C(S)NR340R342; -NR342C(=O)R347; -C(=O)R347; oksazolil; imidazolil; tiazolil; pirazolil; triazolil; i teterazolil;
svaki R345 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alikil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
svaki R346 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; -R343; -C(=O)R343; -C(=O)C(=O)R338;; -C(=O)NR340R342; -S(O)mR343 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; -C(NCN)SR343; -C(NCN)R343; -C(NR342)R343; -C(NR342)SR343; i -C(NCN)NR340R342;
svaki R347 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R343; -C(=O)R343; oksazolidinil; oksazolil; tiazolil; pirazolil; triazolil; teterazolil; imidazolil; imidazolidinil; tiazolidinil; izoksazolil; oksadiazolil; tiaziazolil; morfolinil; piperidinil; piperazinil; i pirolil; gdje svaka od spomenutih navednih R347 heterocikličnih grupa je supstituirana sa 0 do 2 (C1-C2) alkil grupa;
R348 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; benzil; i fenetil;
R349 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C5) alkil; (C1-C5) alkanoil; i benzoil;
R350 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C4) alkil; karboksi; aminokarbonil; (C1-C6) alkil supstituiran sa 0 ili 1 karboksi, -(CH2)mC(=O)(C1-C6) alkoksi; ili -(CH2)m(C6-C10) aril; gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2;
R351 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C6) alkil; -C(=Y)R352; C-(=Y)NH35; -C(=O)OR352; i -(CH2)nX7(piridil) gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3, 4 i 5; i X7 je veza ili -CH=CH-; i gdje spomenuti piridil dio je supstituiran sa 0 ili 1 bromo, kloro ili fluoro;
R352 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C6) alkil (C3-C8) cikloalkil; -(CH2)m(C6-C10) aril; i -(CH2)nX7 (piridil) gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3, 4 i 5; i X7 je veza ili -CH=CH-; i gdje je spomenuti piridil dio supstituiran sa 0 ili 1 bromo, kloro ili fluoro;
R353 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; -R345; (C1-C3) alkil supstituiran sa 0 ili 1 supstituentom hidroksi, ili (C1-C3) alkiloksi(C1-C3) alkil;
R354 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; -R345; karboksi; (C1-C3) alkiloksi(C1-C3) alkil-; (C3-C7)cikloalkil; i (C1-C5) alkil supstituiran sa 0 ili 1 -NR340R341;
ili R353 i R354 su uzeti zajedno kako bi formirali -CH2OCH2OCH2-;
R355 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 ili 1 supstituentom koji sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži hidroksi; -C(=O)R340; -NR340R341; -(CH2)mNHC(=O)R340; -(CH2)mNHC(=O)R343; -(CH2)mCO2R340; -(CH2)mC(=O)NR340R341; -(CH2)mC(=O)N(OH)R340; -(CH2)mSO2NR340R341; -(CH2)mPO3H2; -(CH2)mSO2NHC(=O)R343; i -(CH2)mSO2NHC(=O)(fenil), gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4;
R356 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C4) alkil; fenil; -NR340R341; i -NR340(C1-C4) alkanoil;
R357 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R340;2 -CH2CO2R343; i -CH2C(=O)NR340R341;
R358 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -C(=O)R340; -C(=O)(C6-C10) aril; -C(=O)(C3-C9)(heteroaril); -CO2R340; -C(=O)NR340R341; ciano; nitro; -CH2OH; -NR340SO2R340; -NHSO2(C6-C10) aril; -NHCO2(C1-C4) alkil; -NR340C(=O)R340; i -NHCO2(C6-C10) aril;
R359 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R345; ciano; karboksi; formil; -C(=O)R340; i (C1-C4) alkanoil;
R360 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciano; -NR341; -SO2(C1-C4) alkil; -SO2(C6-C10) aril; -C(=O)R340; -C(=O)(C6-C10) aril; -C(=O)(C3-C9) heteroaril; -C(=O)NR340R341; i -CO2R340;
R361 i R362 svaki je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; ciano; nitro; -CO2R340; -C(=O)NR340R341; -CH2OH; -C(=O)R340; -NHCO2R340; i -NHSO2R340;
A je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži piridil; morfolinil; piperidinil; imidazolil; tienil; pirimidil; tiazolil; fenil; i naftil; gdje je svaka od spomenutih A grupa supstituirana sa 0 do 2 supstituenta R344 ili sa 1 supstituentom R345;
Z3 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži O; -NR342; NOR340; N(CN); C(CN)2; CR340NO2; CR340C(=O)OR343; CR340C(=O)NR340R341; C(CN)NO2; C(CN)C(=O)OR343; i C(CN)C(=O)NR340R341; i
Y je O ili S;
(V-D) -OR spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju dio parcijalne formule (9.36):
[image]
gdje
isprekidana linija označava jednostruku ili dvostruku vezu;
X1 je -CR472R473- gdje spomenuta isprekidana linija označava jednostruku vezu; ili -CR473- gdje spomenuta isprekidana linija označava dvostruku vezu;
X2 je -CR475R477R478- ili -C(=NOR481)R482- gdje spomenuta isprekidana linija označava jednostruku vezu; ili-CR477R478 gdje spomenuta isprekidana linija označava dvostruku vezu;
R472 je nezavisni član izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; bromo, kloro ili fluoro; i -OR479;
svaki R473 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciano; cianometil; benziloksi; -R475; -CO2R475; -CO2(CH2)n(C6-C10) aril; -C(Y)NR475R476; -C(Y)NR475(CH2)n(C6-C10) aril; -(CH2)n(C6-C10) aril; i -(CH2)n(5- do 10-člani heteroaril); gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; svaka R473 grupa je supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474; i svaka R473 grupa je supstituirana sa 0 ili 1 supstituenta R480;
svaki R474 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; ciano; nitro; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; -OR475; (C3-C7) cikloalkoksi; -NR475R476; -NR475OR476; -S(O)mR475 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; -CO2R475; -C(=O)R475; -SO2NR475R476; -C(=O)NR475R476; -CR475R476SO2NR475R476; -CR475R476C(=O)NR475R476; -NHSO2R475; -NHSO2NR475R476; -NHC(=O)NR475R476; -NHC(=O)(C1-C6) alkil i -NHC(=O)O(C1-C6) alkil;
svaki R475 i R476 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; i (C1-C6) alkil;
R477 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R473; 2-okso-piridil; 3-okso-piridil; 4-okso-piridil; 2-okso-pirolil; 4-okso-tiazolil; 4-okso-piperidil; 2-okso-kinolil; 4-okso-kinolil; 1-okso-izokinolil; 4-okso-oksazolil; 5-okso-pirazolil; 5-okso-izoksazolil; i 4-okso-izoksazolil; gdje je svaka spomenuta R477 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474;
R478 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R475; ciano; -(CH2)p(C6-C10) aril; i -(CH2)p(5- do 10-člani heteroaril); gdje je p cijeli broj izabran od 1, 2 i 3; i gdje je svaka spomenuta R478 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474;
R479 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži formil; karbamoil; tiokarbamil; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C1-C4) alkoksi(C1-C4) alkil-; i (C1-C6) alkanoil; gdje su spomenuti alkil dijelovi iz svake od spomenutih R479 grupa supstituirani sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; hidroksi; i (C1-C4) alkoksi;
R480 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; 2-ciklobuten-1-il; 2-ciklopenten-1-il; 3-ciklopenten-1-il; 2,4-ciklopentadien-1-il; 3,5-cikloheksadien-1-il; pirolil; pirolidinil; dioksolanil; imidazolil; oksazolil; imidazolidinil; pirazolil; pirazolidinil; piranil; piperidinil; 1,4-dioksanil; morfolinil; 1,4-ditianil; tiomorfolinil; piperazinil; 1,3,5-tritianil; oksazinil; izoksazinil; oksatiazinil; i oksadiazinil; gdje je svaka spomenuta R480 grupa supstituirana sa 0 do 2 (C1-C2) alkila;
R481 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C2-C6) alkinil; -C(Y)NR475R476; -C(Y)NH(C6-C10) aril; -C(Y)(C1-C6) alkoksi; -C(Y)(C6-C10) ariloksi; i -C(Y)(C1-C6) alkil;
R482 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil i piridinil; gdje je svaka od spomenutih R482 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; (C1-C4) alkil; hidroksi; (C1-C4) alkoksi; -NR475R476; i -S(O)mR475, gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i
Y je O ili S; ili
(V-E) -OR, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju dio parcijalnih formula (9.37) do
(9.49), uključivo:
[image]
[image]
[image]
[image]
Poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje su R5a i R5b kako je definirano gore za (V-D), uključuju one spojeve gdje je R1 etil i R je ciklopentil, cikloheksil, ili (C6-C10) aril.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) uključuju ona gdje R473 je -(CH2)n(C6-C10)aril ili -(CH2)n(5- do 10-člani heteroaril), gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; i poželjnije, gdje je R473 fenil ili piridin-4-il.
Specifične realizacije spojeva formule (9.0) ili (9.1) gdje su R5a i R5b kako je definirano za (V-A) uključuju ona gdje je R ciklopentil ili cikloheksil, R1 je (C1-C2) alkil, poželjno etil, jedan od R5a i R5b je vodik, a drugi je supstituent formule (9.2) gdje isprekidana linija predstavlja jednostruku vezu, m je 0, R113 i R114 su u cis odnosu jedan prema drugom, R113 je cinao, R115 je vodik, i R114 karboksi, -CH2OH, ili CH2C(=O)NH2.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) uključuju one gdje je R fenil supstituiran sa fluoro; R1 je (C1-C2) alkil; poželjno etil, jedan od R5a i R5b je vodik a drugi je supstituent formule (9.2) gdje isprekidana linija predstavlja jednostruku vezu, R113 je ciano, i R115 i R114 su oba vodik.
Termin "halo", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava fluoro, kloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro, kloro i bromo.
Termin "alkil", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji su normalni ili razgranati dijelovi koji sadrže od 1 do 6, poželjno 1 do 4, atoma ugljika.
Termin "alkoksi", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava O-alkil grupe gdje je "alkil" kako je gore definirano.
Termin "alkenil", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava grupe koje imaju jednu ili više dvostrukih veza gdje je "alkil" gore definiran.
Termin "cikloalkil", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava zasićene ciklo ugljikovodične radikale koji sadrže od 3 do 7 atoma ugljika, poželjno 5 ili 6 atoma ugljika, uključujući takve specifične radikale kao ciklobutil, ciklopentil, i cikloheptil.
Termin "aril", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava organske radikale izvedene od aromatičnog ugljikovodika sa uklanjanjem jednog vodika, koji sadrži karbociklični dio koji je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži benzil; cis- i trans-dekahidronaftalenil; 2,3-1H-dihidroindenil (indanil); indenil; 1-naftalenil; 2-naftalenil; fenil; i 1,2,3,4-teterahidronaftalenil; i poželjno označava fenil;
Termin "heterociklil" ili "heterociklik", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, označava aromatične i nearomatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki izabran od O, S i N. Unutar ovog značenja uključene su heterociklične grupe koje su sustavi benzo-stopljenog prstena i sustavi prstena supstituirani sa okso dijelom. Unutar obima ove definicije uključene su slijedeće specifične grupe: akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo[b]furanil; benzo[b]tiofenil; benzoksazolil; benzitiazolil; karbazolil; cinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan; 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil; oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksazanil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidnil; pirazolinil; pirazolo[1,5-c]triazinil; pirazolil; piridazinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; purinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinazolinil; kinoksalinil; teterazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil, triazinil; i triazolil.
Sa referencom na R114 supstituent parcijalne formule (9.2) formule (9.0) ili (9.1) (C3-C9) heterciklična grupa se može vezati na (C1-C6) alkil grupu sa dušikom ili, poželjno, atom ugljika. Primjer C3 heterociklične grupe je tiazolil, a primjer C9 heterociklične grupe je kinolinil. Primjeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino i piperazinil. Primjeri aromatičnih heterocikličnih grupa koji su poželjni su piridinil, imidazolil, pirimidinil; pirazolil; triazolil, pirazinil, teterazolil, furil, tienil, izoksazolil i tiazolil. Poželjna heterociklična grupa koja ima stopljeni benzen prsten je benzimidazolil.
Gdje su heterocklične grupe specifično navedene ili pokrivene kao supstituenti za spoj formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A), podrazumijeva se da su svi prikladni izomeri takvih heterocikličnih grupa namijenjeni. Tako, na primjer, u definiciji supstituenta R114, termin "tiazolil" uključuje 2-, 4- ili 5-tiazolil; termin "imidazolil" uključuje 2-, 4- ili 5-imidazolil; termin "piarozil" uključuje 3-, 4- ili 5-pirazolil; termin "oksazolil" uključuje 2-, 4- ili 5- oksazolil; termin "izoksazolil" uključuje 3-, 4- ili 5-izoksazolil, i tako dalje. Slično, u definiciji supstituenta R116, termin "piridil" uključuje 2-, 3- ili 4-piridil.
Neke "aminal" ili "acetal"-slične kemijske strukture unutar predmeta formule (9.0) ili (9.1) mogu biti nestabilne. Takve strukture mogu se pojaviti gdje su dva heteroatoma vezana na isti atom ugljika. Na primjer, gdje R je (C1-C6) alkil supstituiran sa hidroksi, moguće je da hidroksi može biti vezan na isti ugljik koji je vezan na atom dušika odakle se pruža R. Treba se razumjeti da takva dva nestabilna spoja nisu unutar predmeta ovog izuma.
Poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju ona gdje je R5a ili R5b grupa parcijalne formule (9.50) ili (9.51):
[image]
gdje za parcijalnu formulu (9.5) R113 i R114, posebno gdje R114 je -OH, su cis sa jedan u odnosu na drugi, a za parcijalnu formulu (9.51) R116a, R116b, R116c i R116d su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži -H; -CH3; -CF3; -CHF2; i -CH2F.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju one gdje je R član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži cikloheksil, ciklopentil, ciklobutil, metilenciklopropil, izopropil, fenil, i 4-fluoro-fenil.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju one gdje R1 je (C1-C2) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora, i, poželjnije, one gdje je R1 etil.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju one gdje je jedan od R5a i R5b vodik a drugi je grupa parcijalne formule (9.2) gdje isprekidana linija vezana na atom ugljika prstena na koji je R113 vezan predstavlja jednostruku vezu.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju one gdje je jedan od R5a i R5b vodik a drugi je grupa parcijalne formule (9.2) gdje isprekidana linija vezana na atom ugljika prstena na koji je R113 vezan predstavlja jednostruku vezu, a R113 je ciano.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju one gdje je jedan od R5a i R5b vodik a drugi je grupa parcijalne formule (9.2) gdje isprekidana linija vezana na atom ugljika prstena na koji je R113 vezan predstavlja jednostruku vezu, m je 0 a R115 je vodik.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju one gdje je jedan od R5a i R5b vodik a drugi je grupa parcijalne formule (9.2) gdje isprekidana linija vezana na atom ugljika prstena na koji je R113 vezan predstavlja jednostruku vezu, m je 0 a R115 je vodik, i R114 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -OH; -CH2OH; -C(CH3)2OH; -C(=O)OH; -C(=O)OCH3; -C(=O)OCH2CH3; i -CH2C(=O)NH2.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju one gdje je R član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; i 4-fluoro-fenil; R1 je etil; jedan od R5a i R5b je vodik a drugi je grupa parcijalne formule (9.51) gdje je R113 ciano; R115 je vodik; R114 je -OH; R113 i R114 su cis jedan u odnosu na drugi, i R116a, R116b, R116c i R116d su svaki član nezavisno izabran iz grupe koji bitno sadrži -H; i -CH3.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) uključuju one gdje je R1 etil.
Drugi poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) uključuju one gdje je R član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži cikloheksil, ciklopentil; metilenciklopropil; izopropil; fenil; i 4-fluoro-fenil.
Specifični poželjni spojevi formule (9.0) ili (9.1) prema (V-A) uključuju:
1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-oksocikloheksankarbonitril;
Trans-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil)-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina metil ester;
Cis-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina metil ester;
Trans-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina;
Cis-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina;
1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-oksocikloheksankarbonitril;
Cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina metil ester;
Trans-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina metil ester;
Cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina;
Trans-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna;
Cis-1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksimetilcikloheksankarbonitril;
Cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina amid;
Trans-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina amid;
Cis-1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-(1-hidroksi-1-metiletil)cikloheksankarbonitril;
Cis-1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-(1-hidroksicikloheksankarbonitril;
Cis-1-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazolo-6-il]-4-hidroksicikloheksankarbonitril;
Cis-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksicikloheksankarbonitril;
Cis-1-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksicikloheksankarbonitril;
Cis-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-4-metilcikloheksankarbonitril;
Trans-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-4-metilcikloheksankarbonitril;
Cis-4-ciano-4-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina;
Trans -4-ciano-4-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina;
6-bromo-3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol;
4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-4-hidroksicikloheksankarboksilna kiselina etil ester;
4-ciano-4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]cikloheksankarboksilna kiselina etil ester;
4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]cikloheks-3-enekarboksilna kiselina etil ester;
4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina etil ester;
Cis-4-ciano-4-[(3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina;
4-(3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]cikloheks-3-enekarboksilna kiselina; i
4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksicikloheksankarboksilna kiselina.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima formule (9.0) ili (9.1). Na primjer, farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli natrija, kalcija i kalija grupa karboksilne kiseline i hidriklorid soli amino grupa. Druge farmaceutski prihvatljive soli amino grupa su hidrobromid, sulfat, vodik sulfat, fosfat, vodik fosfat, dihidrogen fosfat, acetat, sukcinat, citrat, tartrat, laktat, mandijelat, metansulfonat (mezilat) i p-toluensulfat (tozilat) soli.
Neke vrste gore opisanih spojeva mogu imati asimetrične centre i zato postoje u raznim enantiomernim oblicima. Svi optički izomeri i stereoizomeri spojeva formule (9.0) ili (9.1), i njihove smjese smatra se da su unutar predmeta izuma. U odnosu na spojeve formule (9.0) ili (9.1), izum uključuje primjenu racemata, jednog enantiomernog oblika, jednog diastereomernog oblika, ili njihove smjese. Spojevi formule (9.0) ili (9.1) mogu također postojati kao tautomeri. Ovaj izum odnosi se na primjenu svih takvih tautomera i njihovih smjesa.
Druga realizacija ovog aspekta ovog izuma odnosi se na farmaceutski pripravak za inhibiciju PDE4 ili proizvodnje TNF kod sisavaca koji sadrži terapoeutski efikasnu količinu terapeutski aktivnog pripravka materije koja sadrži spoj kako je gore opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
Druga realizacija ovog izuma odnosi se na inhibiciju PDE4 ili proizvodnju TNF sa unošenjem terapeutski efikasne količine terapeutski aktivnog predmetnog pripravka koji sadrži spoj kako je gore opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Slijedom navedenoga, ovaj izum također se odnosi na postupak tretiranja ili prevencije oboljenja ili stanja kod sisavaca kome treba takav tretman gdje spomenuto oboljenje ili stanje odgovara na inhibiciju PDE4 ili proizvodnju TNF i jest član izabran iz grupe koja bitno sadrži astmu; upalu zgloba, reumatski artritis; gihtičan artritis; reumatsku spondilozu, osteoartritis; sepsu; septički šok; endotoksični šok; gram negativnu sepsu; toksični šok sindrom; sindrom akutnog respiratornog distresa; cerebranu malariju; kronično opstrukciono plućno oboljenje (COPD), uključujući astmu, kroniči bronhitis i plućnu emfisemu; silikozu; plućnu sarkoidozu; oboljenja resorpcije kosti; reperfuzionu povredu; implant reakciju prema domaćinu; alograft odbijanja; groznicu i mialgije zbog bakterijske, virusne ili gljivične infekcije uključujući influencu; kakeksiju sekundarnu prema infekciji ili malignosti; kakeksiju sekundarnu prema sindromu stečenog gubitka imuniteta (AIDS); AIDS; HIV infekciju; ARC (AIDS u odnosu na kompleks); keloid formiranje; formiranje tkiva ožiljka; Crohn-ovo oboljenje; ulcerativni kolitis; piresis; multiple sklerozu; tip 1 dijabetes melitus; autoimuni dijabestes; sistemski lupus eritematosis; bronhitis; psorijazu; Bechet-ovo oboljenje; anafilaktoidni purpurni nefritis; kroniči glomerulonefritis; upalno crijevno oboljenje; leukemiju; alergijski rinitis; i dermatitis, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavaca terapeutski efikasne količine terapeutski aktivnog predmetnog pripravka koji sadrži spoj formule (IA) ili (IB), opcionalno zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Nadalje, ovaj izum odnosi se na farmaceutske pripravke za prevenciju ili tretman gore navedenih oboljenja i stanja, posebno uključujući asmu, kod sisavaca, koji obuhvaćaju primjenu terapeutski efektivne količine spoja formule (9.0) ili (9.1), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima.
Ovaj izum nadalje se odnosi na postupak tretiranja ili prevencije gornjih specifičnih oboljenja i stanja sa unošenjem u pacijenta terapeutski efikasne količine spoja formule (9.0) ili (9.1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Posebno, ovaj izum uključuje spojeve korisne u tretiranju ili prevenciji jednog od članova izabranih iz grupa oboljenja i stanja koja obuhvaćaju bitno (1) upalna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: upalu zgloba, reumatski artritis, reumatsku spondilozu, osteoartritis, upalno oboljenje crijeva, ulcerativni kolitis, kroniči glomerulonefritis, dermatitis, i Chron-ovo oboljenje; (2) respiratorna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: astmu, akutni sindrom respiratornog udara, kronično plućno upalno oboljenje, bronhitis, kronično oboljenje opstrukcije dišnih putova, i silikozis; (3) infektivna oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: sepsu, septički šok, endotoksični šok, gram negativnu sepsu, sindrom toksičnog šoka, groznicu i mialgije uslijed bakterijske, virusne ili gljivične infekcije, i influencu; (4) oboljenja imunosti i stanja koja obuhvaćaju: autoimuni dijabetes, sistemski lupus eritematozis, reakciju kalema prema domaćinu, alograft odbijanja, multiple sklerozu, psorijazu, i alergijski rinitis; i (5) druga oboljenja i stanja koja obuhvaćaju: oboljenja resorpcije kosti; povredu reperfuzije; kakeksiju sekundarnu na infekciju ili malignost; kakeksiju sekundarnu ljudski stečeni sindrom gubitka imuniteta (AIDS), infekciju sa ljudskim virusom gubitka imunosti (HIV), ili AIDS koji se odnosi na kompleks (ARC); keloid formiranje; formiranje tkiva ožiljka; tip 1 dijabetes melitus; i leukemiju; gdje spomenuti spoj sadrži inhibitor PDE4.
Posebno važna, među gore navedenim oboljenjima i stanjima koja se mogu tretirati ili sprečavati korištenjem spojeva iz ovog izuma su upalna oboljenja i stanja i respiratorna oboljenja i stanja. Među upalnim oboljenjima i stanjima koji su posebno značajni u odnosu na uspješan tretman ili prevenciju korištenjem spojeva iz ovog izuma su: upala zgloba, reumatski artritis, osteoartritis, i upalno oboljenje crijeva. Među respiratornim oboljenjima i stanjima koji su posebno značajni u odnosu na uspješan tretman ili prevenciju korištenjem spojeva iz ovog izuma su: astma, sindrom akutnog respiratornog distresa, i bronhitis.
Izraz "tretiranje ili prevencija", kako je ovdje korišteno u vezi unošenja spojeva iz ovog izuma za terapeutske potrebe u slučaju raznih članova izabranih iz mnogih grupa oboljenja i stanja, namijenjen je kako bi označio i terapeutsku objektivnost spomenutog unošenja isto kao i terapeutske rezultate stvarno postignute sa spomenutim unošenjem. Iznos terapije izvršen sa unošenjem spojeva iz ovog izuma može biti u opsegu od poboljšanja do značajnog smanjivanja toka uključenog oboljenja, i iznad aktivnog tretmana spomenutog oboljenja, uključujući obrtanje samog procesa oboljenja koje je prisutno. Veći i najveći stupanj terapeutske efikasnosti rezultiraju u prevenciji bilo koje povrede, oštećenja, pogoršanja ili gubitka tjelesnih tkiva ili organa i baznih tjelesnih funkcija slijedeći rane faze degeneracije i opadanja u spomenutim tjelesnim tkivima ili tijelima i spomenutim baznim tjelesnim funkcijama u napadu uključenog oboljenja.
Izraz "rane faze degeneracije i opadanja u tjelesnim tkivima ili tijelima i baznim tjelesnim funkcijama" namijenjen je kako bi označio sam početak početnih patoloških promjena u spomenutim tjelesnim tkivima ili tijelima i baznim tjelesnim funkcijama koje definiraju i rezultat su procesa oboljenja. Spomenute patološke promjene u odnosu na tkiva i organe uključuju promjene u tkivu i sastavu; obliku i strukturi; čvrstoći, jačini, rastezljivosti, elastičnosti, ujednačenom integritetu i stabilnosti, gustoći, jačini rastezljivosti, i drugim mjerama fizičkog kvaliteta; obilnost i iznos njihove prisutnosti kroz tijelo; životna i regenerativna sposobnost na mikro- i makro-nivou; i sposobnost da se uspješno suprotstavi raznim vrstama vanjskih stresova uključujući mehaničku silu i napad mikroorganizama; od spomenutih tkiva i organa od onog prisutnog prije napada spomenutog procesa oboljenja, koje rezultira u degradaciji i opadanju korisnih i potrebnih osobina koje karakteriziraju tkiva i organe.
Patološke promjene u odnosu na tjelesne funkcije su one koje inherentno nastaju iz promjena gore opisanih u odnosu na spomenuta tkiva i organe, i koje također konsekventno rezultiraju u degradaciji i opadanju korisnih i potrebnih osobina koje karakteriziraju normalnu i ispravnu operaciju spomenutih tjelesnih funkcija. Ove patološke promjene, i u odnosu na tkiva ili organe i u odnosu na tjelesne funkcije, posebno uključuju neprikladan oporavak gore diskutiranih ranih stanja degeneracije i opadanja.
Sintetičko dobivanje svakog i svih gore opisanih predmetnih pripravaka bioizosterna zamjena indazola-za-katehol ne počinje obično, naravno, sa katehol spojem. Direktno dobivanje indazola samog sa postupcima dobro poznatim u tehnici dobivanja organskih spojeva obično je najdirektniji i efikasan postupak dobivanja spojeva bioizosterne zamjene iz ovog izuma. Tehnička literatura je puna sa prikladnim postupcima za vršenje takvih dobivanja. Ali, da bi se bolje ilustrirao način na koji se mogu dobiti spojevi bioizosterne zamjene iz ovog izuma, ovdje je dat niže set brojnih reakcijskih shema i radnih primjera za dobivanje indazol spojeva tipova (II), (III) i (V) kako je gore opisano, npr., spojeva bioizosterne zamjene koji su aktivni kao adrenergici, blokatori kanala kalcija, i PDE4 inhibitori. spomenute reakcijske sheme praćene su sa objašnjenjem svake faze uključene sinteze. Radni primjeri u skladu sa ovim fazama sinteze vršeni su i također objašnjeni dalje niže. Analogni postupci sinteze mogu se vršiti da se dobiju drugi spojevi iz ovog izuma, uz modifikacije gdje je potrebno da se dobiju polazni materijali i reaktanti.
Reakcijske sheme 1-7 niže ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma tipa (V):
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi u shematskim predstavama gore su numerirana korištenjem rimskih brojeva u uzastopnom redu, polazeći od II. Ovi rimski brojni referentni brojevi nisu neophodni u odnosu na rimske brojeve još korištene u definiranju ovog izuma. Ako nije drugačije naznačeno, R i R1 su u reakcijskim shemama definirani isto kao ovdje ranije.
Dobivanje spojeva bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma, posebno onih iz formula (9.0) ili (9.1) može izvršiti stručnjak u skladu sa jednim ili više postupaka danim u shemama 1-4 gore i primjeri su niže referirani. U fazi 1 sheme 1, karboksilna kiselina formule II, koja je raspoloživa iz poznatih komercijalnih izvora ili se može dobiti prema postupcima poznatim stručnjacima, nitrira se pod standardnim uvjetima nitracije (HON/H2SO4, O °C) i rezultirajući nitroderivat formule III se hidrogenizira u fazi 2 sheme 1 korištenjem standardnih postupaka hidrogenacije (H2-Pd/C pod tlakom) na temperaturi ambijenta (20-25 °C) tijekom nekoliko sati (2-10 sati) radi osiguravanja spoja formule IV. U fazi 3 sheme 1, amino benzoeva kiselina formule IV reagira sa bazom takvom kao natrij karbonat pod vodenim uvjetima i blagim grijanjem dok se većina ne otopi. Reakcijska smjesa je ohlađena na nižu temperaturu (oko 0 °C) i tretira se sa natrij nitratom u vodi. Poslije oko 15 minuta, reakcijska smjesa je polako prenijeta u prikladni kontejner koji sadrži izlomljeni led i jaku kiselinu takvu kao klorovodična kiselina. Reakcijska smjesa je miješana tijekom oko10-20 minuta i zatim je dodana, na temperaturi ambijenta, u otopinu viška tert-butil tiola u aprotičnom otapalu, takvom kao etanol. Reakcijska smjesa je zakiseljena na pH 4-5 kroz dodavanje neorganske baze, poželjno zasićene vodene Na2CO3, i reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa na temperaturi ambijenta tijekom oko 1-3 sata. Dodavanje slane vode u reakcijsku smjesu, praćeno sa filtriranjem, osigurava sulfida formule V.
U fazi 4 sheme 1, sulfid formule V konvertira se u odgovarajuću indazol karboksilnu kiselinu formule VI sa reagiranjem sulfida formule V sa jakom bazom, poželjno kalij tert-butoksida, u dimetil sulfoksidu (DMSO) na temperaturi ambijenta. Poslije mješanja tijekom nekoliko sati (1-4 sata), reakcijska smjesa je zakiseljena sa jakom kiselinom, takvom kao klorovodična ili sumporna kiselina, i zatim ekstrahirana korištenjem konvencionalnih postupaka. U fazi 5 sheme 1, indazol karboksilna kiselina formule VI konvertira se u odgovarajući ester formule VI sa konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima. U fazi 6 sheme 1, spoj formule VIII osigurava se kroz alkiliranje estera formule VII sa podvrgavanjem estera konvencionalnim uvjetima alkilacije (jaka baza/raznia sredstva alkiliranja i, opcionalno, katalizator bakra takav kao CuBr2) u polarnom aprotičnom otapalu, takvom kao teterahidrofuran (THF), N-metilpirolidinon ili dimetilformamid (DMF), na temperaturi ambijenta ili višoj (25-200 °C) tijekom oko 6-24 sata, poželjno oko 12 sati. U fazi 7 sheme 1, spoj formule VIII konvertira se u odgovarajući alkohol iz IX sa praćenjem konvencionalnih postupaka poznatih stručnjacima za redukciju estera u alkoholu. Poželjno, redukcija se vrši kroz korištenje redukcijskog sredstva metalnog hidrida, takav sa svojom litij aluminij hidrid, u polarnom aptoričnom otapalu na niskoj temperaturi (oko 0 °C). U fazi 8 sheme 1, alkohol formule IX oksidira u odgovarajući aldehid formule X prema konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima. Na primjer, oksidacija se može vršiti kroz primjenu katalitičke količine teterapropilamonij perutenata i viška N-metilmorfolin-N-oksida, kako je opisano u J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625. (1987.), u anhidrirano otapalu, poželjno metilen kloridu.
Shema 2 osigurava alternativni postupak dobivanja aldehida formule X. U fazi 1 sheme 2, spoj formule XI nitrira se korištenjem konvencionalnih uvjeta nitracije (dušična i sumporna kiselina) za osiguravanje spoja formule XII. U fazi 2 sheme 2, nitro derivat formule XII reducira se u odgovarajući amin formule XIII prema konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima. Poželjno, spoj formule XII reducira se u amin formule XIII korištenjem anhidriziranog klorida kositara u anhidriziranom aprotičnom otapalu, takvom kao etanol. U fazi 3 sheme 2, amin formule XIII konvertira se u odgovarajući indazol formule XIV sa dobivanjem odgovarajućih diazonium fluoroforata kako je opisano u A. Roe, Organic Feactions, Vol. 5, Wiley New York, 1949., str. 198.-206., praćeno sa fazom transfera katalizirane ciklizacije kako je opisano u R. A. Bartsch i I. W. Yang, J. Het. Chem. 21., 1063. (1984.). U fazi 4 sheme 2, alkiliranje spoja formule XIV vrši se korištenjem standardnih postupaka poznatih stručnjacima, npr., jaka baza, polarno aprotično otapalo i alkil halid, za osiguravanje N-alkiliranog spoja formule XV. U fazi 5 sheme 2, spoj formule XV podvrgava se izmijeni metalnog halogena korištenjem alkil litija, takvog kao n-butil litij, u polarnom aprotičnom otapalu takvom kao THF, na niskoj temperaturi (-50 °C do 100 °C, sa -78 °C koja je poželjna) praćeno sa gašenjem sa DMF na niskoj temperaturi i grijanjem na temperaturu ambijenta kako bi se osigurao aldehid formule X.
Shema 3 ilustrira spoj formule XXII koja je spoj formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b prsten dio formule (9.2). U fazi 1 sheme 3, aldehid dio spoja formule X konvertira se u prikladnu odlazeću grupu, takvu kao halogen, mezilat ili druga odlazeća grupa poznata stručnjacima, praćeno sa reagiranjem rezultirajućeg spoja sa natrij cianatom u polarnom otapalu takvom kao DMF za osiguravanje spoja formule XVI. U fazi 2 sheme 3, spoj formule XVI reagira pod baznim uvjetima sa metil akrilatom ili odnosnim derivatima zavisno od R5a ili R5b grupe da se doda, u aprotično otapalo takavo kao etilen glikol dimetil eter (DME) na visokoj temperaturi, poželjno na refluksu, za osiguravanje spoja formule XVII. U fazi 3 sheme 3, spoj formule XVII konvertira se u spoj formule XVIII korištenjem jake baze, takve kao natrij hidrid, i polarnog aprotičnog otapala, takvog kao DMF ili THF, na povišenoj temperaturi, poželjno na refluksi.
U fazi 4 sheme 3, spoj formule XVIII je dekarboksiliran korištenjem konvencionalnih postupaka, takvih kao korištenje natrij klorida u DMSO na temperaturi od oko 140 °C, za osiguravanje spoja formule XIX. U fazi 5 sheme 3, derivatizacija spoja formule XIX u odgovarajući ditian-2-ilidin cikloheksan karbonitril formule XX napravljena je sa reakcijom sa 2-litio-1,3-ditiana. U fazi 5 sheme 3, dalja derivatizacija spoja formule XIX u odgovarajući cikloheksan karbonitril formule XXV koji je para-supstituiran na cikloheksan grupi sa hidrksil dijelom, a R4, npr., metil je vršen sa reagiranjem ketona sa nukleofilnim resredstvom, npr., spoj alkillitija ili Grignard resredstvo u skladu sa postupcima dobro poznatim u tehnici. U fazi 5-b sheme 3, dalja derivatizacija spoja formule XIX u odgovarajući cikloheksan karbonitril formule XXVI koji je para-supstituiran na cikloheksan grupi sa hidroksil dijelom, vrši se sa reduciranjem ketona sa npr., litij aluminij anhidrid ili natrij botohidrid u skladu sa postupcima dobro poznatim u tehnici. U fazi 6 sheme 3, spoj formule XX konvertira se u odgovarajuće estere formule XXI korištenjem živinog (II) klorida i perklorne kiseline u polarnom aprotičnom otapalu, takvom kao metanol. U fazi 7 sheme 3, spoj formule XXI konvertira se kroz hidrolizu u odgovarajuću karboksilnu kiselinu formule XXII korištenjem standardnog postupka hidrolize, takvog kao korištenje natrij hidroksida u polarnom otapalu, ili bilo kojeg postojećeg postupaka hidrolize poznatog u tehnici kako je opisano u T. Green i P.G.M. Wets, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York (1991.). Sintetičke faze opisane za shemu 3 su analogne sa sintetičkim postupcima osiguranim za dobivanje odgovarajućih spojeva koja sadrže katehol u PCT izdanim prijavama WO 93/17949.
Drugi spojevi bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma, posebno onih formule (9.0) ili (9.1) gdje je jedan od R5a ili R5b izabran od dijelova (9.2), (9.3), (9.4) i (9.5), mogu se dobiti od jednog ili više intermedijernih spojeva opisanih u shemama 1-3. Posebno, aldehid formule X ili keto spoj formule XIX može se koristiti za dobivanje spojeva bioizosterne zamjene iz ovog izuma, posebno onih formule (9.0) ili (9.1). Bilo koji od raznih R5a ili R5b dijelova iz formula (9.2), (9.3), (9.4) ili (9.5) mogu se uvoditi u jedan ili više intermedijernih spojeva referiranih gore, korištenjem sintetičkih postupaka za odgovarajuće ne-indazol analoge u PCT izdanim prijavama WO 93/19748, WO 93/19749, WO 93/09751, WO 93/19720, WO 93/19750, WO 95/03794, WO 95/09623, WO 95/09624, WO 95/09627, WO 95/09836 i WO 95/09837. Na primjer, sa referencom na fazu 1 sheme 4, karboksilna kiselina formule XXII može se konvertirati u alkohol formule XXIII sa redukcijom sa raznim metalnim hidridima u polarnom otapalu kako je opisano u primjeru 9, opisanom niže, i u skladu sa sintetičkim postupcima osiguranim za odgovarajuće ne-indazol analoge u PCT izdanim patentnim publikacijama WO 93/19747, WO 93/19749 i WO 95/09836. Nadalje, sa referencom na fazu 2 sheme 4, karboksilna kiselina formule XXII može se konvertirati u odgovarajući karboksamid formule XXIV kroz konverziju u intermedijer klorida kiseline korištenjem konevencionalnih sintetičkih postupaka, i zatim reagiranjem klorida kiseline sa amonijakom u aprotičnom otapalu. Drugi analozi karboksamida formule XXIV mogu se dobiti kroz reakciju intermedijera klorida kiseline sa raznim primarnim ili sekundarnim aminima prema konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima i kako je opisano u PCT izdanim prijavama gore referiranim.
Drugi spojevi bioizosterne zamjene iz ovog izuma, posebno oni formule (9.0) ili (9.1) mogu se dobiti od intermedijera spoja formule XIX u skladu sa sintetičkim postupcima osiguranim za odgovarajuće ne-indazol analoge u PCT izdanim prijavama gore referiranim. Spojevi formula (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio parcijalne formule (9.2), a R114 (R4) ili R je H, mogu se dobiti od keto intermedijera formule XIX sa reakcijom sa bazom, takvom kao litij diizopropilamin u polarnom aprotičnom otapalu, takvom kao THF, i višak N-feniltrifluorometilsulfonamid, kako je opisano u PCT izdanoj prijavi WO 93/19749 za odgovarajuće ne-indazol analoge. Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio parcijalne formule (9.2), R114 (R4) je vodik, i R115 (R5) je -CO2CH3 ili -CO2H, mogu se dobiti od keto intermedijera formule XIX kroz reakciju sa triflinskim anhidridom u prisutnosti baze tercijanog amina praćeno sa reakcijom sa rezultirajućim triflatom sa (trifenilfosfin) paladijom i ugljik monoksidom u prisutnosti alkohola ili amina kako bi se osigurao metil ester spoja formule (9.0) ili (9.1) gdje R115 (R5) je -CO2CH3. Metil ester spoj može se hidrolizirati kako bi se dobio odgovarajući spoj karboksilne kiseline sa korištenjem standardnih postupaka za hidrolizu takvih kao natrij ili kalij hidroksid u vodenom metanol/teterahidrofuranu. Takvi sintetički postupci su dalje opisani u PCT izdanoj prijavi WO 93/19749 za odgovarajuće ne-indazol analoge.
Drugi spojevi bioizosterne zamjene iz ovog izuma, posebno oni formule (9.0) ili (9.1) mogu se dobiti od intermedijera spoja formule XIX u skladu sa sintetičkim postupcima osiguranim za odgovarajuće ne-indazol analoge u PCT izdanim prijavama gore referiranim. Spojevi formula (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio parcijalne formule (9.2), a R115 (R5) je vodik, a R114 (R4) mogu se dobiti kroz reakciju intermedijera formule XIX sa prikladnim sredstvom redukcije, takvim kao litij borohidrid, diamil boran, litij aluminij tris(tert-butoksid), ili natrij borohidrid u prikladnom otapalu koji ne reagira takvom kao 1,2-dimetoksi etan, THF ili alkohol. Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio parcijalne formule (9.2), a R115 (R5) je vodik, a R114 (R4) je -NH2, -NHCH3, ili -NH(CH3)2, mogu se dobiti sa reagiranjem intermedijera formule XIX sa amonij soli, takvim kao amonij format, metilamin hidroklorid ili dimetilamin hidroklorid, u prisutnosti natrij cianoborohidrida u prikladnom otapalu takvom kao alkohol.
Alternativno, spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje R5a ili R5b je dio formule (9.2), a R114 (R4) je amino, a R115 (R5) je vodik mogu se dobiti sa reagiranjem odgovarajućeg alkohola formule (9.0) ili (9.1) gdje R114 (R4) = OH a R115 (5) = H, sa kompleksom azadikarboksilat estera u prisutnosti imida ili ftalimida praćeno sa reakcijom u alkoholnom otapalu, takvom kao etanol. Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.2), a R115 (R5) je H, a R114 (R4) je -SR124 mogu se dobiti reagiranjem sa odgovarajućim spojem gdje je R114 (R4) odlazeća grupa, takva kao mezilat, tozilat, brom ili klor, sa metalnom soli merkaptana, takvom kao NaSR124 u prikladnom aprotičnom otapalu. Odgovarajući spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje R114 (R4) je -SH mogu se dobiti reagiranjem odgovarajućeg alkohola R114 (R4) = OH, sa kompleksom fosfina, takvim kao trifenil fosfin, i azidokarboksilat ester u prisutnosti tioloctene kiseline praćeno sa hidrolizom rezultirajućeg tiolacetata. Nadalje, spojevi strukture gdje je R114 (R4) hidroksi mogu se međukonvertirati korištenjem standardnog postupka inverzije alkohola poznatog stručnjacima. Gornji spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.2), R115 (R5) je vodik, a R114 (R4) je hidroksi, -SH ili -NH2 mogu se konvertirati u razne druge spojeve formule (9.0) ili (9.1) kroz jedan ili više sintetičkih postupaka opisanih u PCT izdanim prijavama WO 93/19751 i WO 93/19749 za odgovarajuće ne-indazol analoge.
Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.2) a isprekidana linija predstavlja dvostruku vezu vezanu na atom ugljika prstena na koji je vezan supstituent R113 (R3), mogu se dobiti iz intermedijera formule XIX sa praćenjem jednog ili više sintetičkih postupaka osiguranih za dobivanje odgovarajućih ne-indazol analoga u PCT izdanoj prijavi WO 93/19720. Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.2), a R114 (R4) i R115 (R5) su uzeti zajedno kako bi formirali =O ili =R118, gdje je R118 kako je gore definirano, mogu se dobiti od odgovarajućeg keton intermedijera formule XIX praćenjem jednog ili više sintetičkih postupaka osiguranih za odgovarajuće ne-indazol analoge u PCT izdanoj prijavi WO 93/19750. Drugi spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.2) a R114 (R4) a R115 (R5) su uzeti zajedno kao =R118 mogu se dobiti od intermedijera formule XIX praćenjem jednog ili više sintetičkih postupaka osiguranom za dobivanje odgovarajućih ne-indazol analoga u PCT izdanoj prijavi WO 93/19748.
Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.3), mogu se dobiti od jednog ili više intermedijera referiranih gore, takvog kao bromoindazol intermedijera formule XV, praćenjem jednog ili više sintetičkih postupaka osiguranom za dobivanje odgovarajućih ne-indazol analoga u PCT izdanim prijavama WO 95/09627, WO 95/09624, WO 95/09623, WO 95/09836 i WO 95/03794. Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.4), mogu se dobiti od intermedijera formule XV praćenjem jednog ili više sintetičkih postupaka osiguranom za dobivanje odgovarajućih ne-indazol analoga u PCT izdanim prijavama WO 95/09624 i WO 95/09837. Spojevi formule (9.0) ili (9.1) gdje je R5a ili R5b dio formule (9.5), mogu se dobiti od bromoindazol intermedijera formule XV korištenjem jednog ili više sintetičkih postupaka osiguranom za dobivanje odgovarajućih analoga koji sadrže katehol u PCT izdanim prijavama WO 95/09627, WO 95/09623 i WO 95/09624.
Naročito poželjni spojevi bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma su oni predstavljeni formulama (9.51) i (9.52):
[image]
Postupak za dobivanje spoja formule (I-ii) je opisan dalje u niže navedenom primjeru 23. Također je moguće za dobivanje spomenutog spoja u skladu sa postupkom sinteze opisanom u gore opisanoj shemi 2 i shemi 3, korištenjem kao polaznog materijala za spomenuti postupak spoja dobivenog kako je niže opisano u navedenom primjeru 20, i predstavljeno formulom (9.53):
[image]
Poželjan spoj opisan u formuli (9.51) gore može se dobiti u skladu sa sintetičkim postupcima u gore opisanoj shemi 1, shemi 2 i shemi 3, i kako je dano detaljnije u niže navedenim primjerima. Drugi poželjni postupak dobivanja spomenutog spoja također se može koristiti, i predstavljen je u slijedećoj shemi 5 sinteze, koja je generalizirana predstava gore spomenutog poželjnog postupka dobivanja gore opisanog poželjnog spoja iz ovog izuma.
[image]
Kako je ilustrirano, polazni materijal formule XXVIII reagira sa hidrazinom formule XXIX i in situ proizvod formule XXX zagrijavan je bez izdvajanja, radi dobivanja indazola formule XXXI, koji je redom reagirao sa dicianocikloheksanom formule XXXII radi dobivanja ciano-analoga spomenutog gore-opisanog poželjnog spoja formule XXXIII.
U fazi 1 sheme 5, spoj formule XXVIII tretiran je sa hidrazin derivatom formule XXIX i kiselinom, poželjno amonij acetatom, u otapalu takvom kao heptan, teterahidrofuran, ksilen, toluen, ili mesitilen, smjesa dva ili više gornjih otapala, poželjno toluena, kako bi se osigurao spoj formule XXX. Općenito, spoj formule XXX ne treba biti izdvojen ili izoliran iz reakcijske smjese.
U fazi 2 sheme 5, reakcijska smjesa koja sadrži spoj formule XXX, zagrijava se na temperaturi između 75 °C i oko 200 °C, poželjno između oko 90 °C i 120 °C, tijekom perioda od oko 2 sata do 48 sati, poželjno 12 sati, za osiguravanje spoja formule XXXI.
Alternativno, postupak iz faze 1 sheme 5 može se vršiti korištenjem soli hidrazin derivata, takvog kao hidroklorid, hidrobromid, mezilat, tozilat, ili okslata sol spomenutog spoja, poželjno mezilat soli, koja reagira sa bazom, takvom kao natrij ili kalij acetat, u otapalu takvom kao heptan, teterahidrofuran, ksilen, toluen, ili mezilat, ili smjesa dva ili više gornjih otapala, poželjno toluen.
U fazi 3 sheme 5, spoj formule XXXI tretira se sa spojem formule XXXII u prisutnosti baze takve kao litij bis(trimetilsilil)amid, natrij bis(trimetilsilil) amid; kalij.bis (trimetilsilil) amid, litij diizopropilamid, ili litij 2,2,6,6-teterametilpiperidin, poželjno kalij bis(trimetilsilil) amid, u otapalu takvom kao teterahidrofuran, toluen, ili ksilen, poželjno toluen, na temperaturi između oko 25 °C i oko 125 °C, poželjno oko 100 °C, tijekom perioda od 1 sata do 15 sati, poželjno 5 sati za osiguravanje spoja formule XXXIII.
U fazi 4 sheme 5, spoj formule XXXIII tretira se sa kiselinom, takvom kao klorovodična kiselina, hidrobromovodična kiselina, sumporna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili trifluorometansulfonska kiselina, poželjno klorovodična kiselina, u otapalu formule XXXIV, npr. R124-OH gdje R124 je kako je ovdje definirano, npr., (C1-C6) alkil, takav kao metanol, etanol, propanol, izopropanol, poželjno etanol, na temperaturi između 0 °C i 50 °C poželjno temperaturi ambijenta (20-25 °C) tijekom perioda od 1 sata do 48 sati, poželjno 14 sati, za osiguravanje spoja formule XXXV. Općenito, spoj formule XXXV ne treba se izdvojiti ili izolirati od reakcijske smjese.
U fazi 5 sheme 5, spoj formule XXXV tretira se sa vodom u otapalu takvom kao toluen, etil acetat, diizopropil eter, metil tert-butil eter, ili diklorometan, poželjno toluen, na temperaturi između oko 0 °C i 50 °C, poželjno temperaturi ambijenta (20-25 °C) tijekom perioda od 1 sata do 24 sata, poželjno 8 sati, kako bi se osigurao spoj formule XXXVI.
Posebna verzija sinteze iz sheme 5 izvršena sa reaktantima prikladnim za dobivanje poželjnog spoja cikloheksankarboksilne kiseline iz ovog izuma, ilustriran je niže na shemi 6:
[image]
Shema 7 niže dana, ilustrira postupak za olakšavanje rukovanja i pročišćavanja indazol intermedijera formule XXXI koji je gore opisan u referenci na shemu 5. U fazi 1 sheme 7, indazol formule XXXI tretira se sa kiselinom, takvom kao hidrobromovodična, hidrovodična, ili sumporna kiselina, poželjno hidrobromovodična kiselina u otapalu, takvom kao toluen, ksilen, octena kiselina, ili etil acetat, poželjno toluen, na temperaturi u opsegu od 0 °C do temperature ambijenta (20-25 °C), poželjno na temperaturi ambijenta, radi formiranja soli spoja formule XXXVIII, gdje HX označava kiselinu korištenu za dobivanje soli, a X je anion spomenute kiseline. Sol može biti izdvojena i pročišćena prema postupcima poznatim stručnjacima. U fazi 2 sheme 7, sol se konvertira natrag u slobodnu bazu. U ovoj fazi, sol spoja formule XXXVIII tretira se sa vodenom bazom, takvom kao natrij hidroksid, kalij hidroksid, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij karbonat, ili kalij bikarbonat, poželjno natrij hidroksid, u otapalu, takvom kao heksan, toluen, diklorometan, diizopropil eter, metil tert-butil eter, ili etil acetat, poželjno toluen, na temperaturi u opsegu od 0 °C do temperature amibijenta (20-25 °C), poželjno na temperaturi ambijenta tijekom perioda od 5 minuta do 1 sata, poželjno 20 minuta, za osiguravanje spoja formule XXXI.
[image]
Spojevi formula XXVIII - XXXVIII mogu imati asimetrične atome ugljika i zato postoje u raznim enantiomernim oblicima. Diastereomerne smjese mogu se izdvojiti u njihove pojedinačne diastereomere na bazi njihovih kemijskih razlika sa postupcima poznatim stručnjacima, na primjer, sa kromatografijom ili frakcijskalnom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu izdvojiti sa konvertiranjem enantiomernih smjesa u diastereomernu smjesu sa reakcijom prikladnim optički aktivnim spojem, npr., alkohol, izdvajanjem diastereomera i konvertiranjem, npr., hidrolizom, pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Primjena svih takvih izomera, uključujući diastereomerne smjese i čiste enantiomere, smatra se da je dio ovog izuma.
Daljnji detalji gore identificiranih postupaka sinteze koji su poželjni za dobivanje gore navedenog poželjnog spoja iz ovog izuma mogu se naći u korespondirajućoj prijavi US br. 09/153,762 podnijetoj 15. rujna 1998 (referenca zastupnika No. PC10004A); koja je nastavak US patentnoj prijavi br. 60/064,211 (ref. zast. br. PC10004), podnijetoj 04. studenog 1997. godine, a sada dokinuta.
Reakcijske sheme 8 i 9 ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma tipa (I), npr., spojeva antagonista α1-adrenergijskog receptora tipa (II):
[image]
[image]
Sinteza opisana u shemi 8 može se vršiti korištenjem konvencionalne kemije takve kako je opisano u J. Org, Chem., 44, 4609, (1979.). Ovo dobivanje vodi ka formiranju ključnog indazol intermedijera formule XLVI. Zatim ključni intermedijer formule XLVI reagira sa prikladnim reaktantom kako bi se dobio željeni finalni proizvod. Shematska predstava sheme 9 pokazuje dobivanje spoja tipa (II) iz ovog izuma, posebno jednog tipa formule (II-B) gdje su R2a i R2b uzeti zajedno kako bi formirali parcijalnu formulu (6.26):
[image]
gdje E je N, što rezultira u pirimidilni dio i ukupne kinazolin nizove spojeva; ili je CH, što rezultira u piridil dio i ukupno kinolin nizove spojeva.
Preciznije, shema 9 demonstrira dobivanje spojeva tipa formule (II-B) gdje su R25 i R26, oba vodik a R27 je dio tipa (g) ilustriran sa parcijalnom formulom (6.32.3):
[image]
gdje R39a je -C(=O)-R40 gdje R40 je 4-morpfolino. Dobivanje finalnog proizvoda formule XVIX u shemi 9 povlači primjenu reaktanta formule XLVII. Reaktant formule XLVII se dobiva, redom, korištenjem konvencionalne kemije, takve kako je opisano u WO 97/23462.
Reakcijske sheme 10 do 12 ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma tipa (III), npr., spojeva antagonista kanala kalcija formule (III), posebno onih koji su bioizosteri verapamila. Poznato verapamil spoj, koji se može predstaviti formulom (7.0) je:
[image]
Kemijska struktura ukupno šest (6) verapamil bioizostera prethodno je opisana, a sinteza tri od ovih opisana je u paragrafima koji slijede. Šest (6) realizacija verapamila bioizosterne zamjene indazola-za-katehol gore opisanih bazira se samo ili prvo prema drugim indazol izomerima i na jednoj prema dvostrukoj zamjeni. Treća mogućnost rezultira u izomerima koji se javljaju tamo gdje su obje dvostruke zamjene i prvi i drugi indazol izomeri, npr., prvi indazol izomer je na jednom kraju molekula, a drugi indazol izomer je na suprotnom kraju iste molekule. Gdje je molekula asimetrična, kao u slučaju verapamila, rezultiraju dva (2) dodatna bioizoster izomera, što ukupno daje osam (8) verapamil bioizoster izomera.
Tri verapamil bioizoster izomera čije dobivanje je ovdje ilustrirano, ovdje su vrste bazirane na vrsti formule (7.2) i vrsti formule (7.4), identificirane kao formula (7.2.1) i formula (7.4.1), respektivno, isto kao vrste formule (7.1.1) koje predstavljaju jedan od gore spomenutih dodatnih izomera koji sadrže dvostruku zamjenu koja uključuje i prve i druge indazol izomere, i spadaju u vrstu formule (7.1).
[image]
[image]
[image]
Shema 10 ilustrira dobivanje bioizostera formule (7.1.1) gore i počinje sa polaznim materijalom koji je vrsta formule XV, čije je dobivanje ilustrirano u shemi 2, gore, a broj L je u shemi 10.
[image]
Shema 11 niže dana ilustrira dobivanje bioizostera formule (7.2.1) gore, gdje je polazni materijal lako komercijalno raspoloživ ili se može dobiti sa postupcima konvencionalnim u tehnici.
[image]
Shema 12 ilustrira dobivanje bioizostera formule (7.4.1) gore, i počinje sa polaznim materijalom koji je vrsta formule LXX i lako je komercijalno raspoloživ ili se može dobiti sa postupcima dobro poznatim u tehnici.
[image]
Gore opisani spojevi bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma mogu se koristiti u obliku kiselina, estera, ili drugih kemijskih klasa spojeva kojima pripadaju opisani spojevi. To je također unutar predmeta ovog izuma za korištenje ovih spojeva u obliku farmaceutski prihvatljivih soli izvedenih od raznih organskih i neorganskih kiselina i baza u skladu sa postupcima dobro poznatim u tehnici. Takve dobro poznate farmaceutski prihvatljive soli, uključuju, ali nisu ograničeni na acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bezilat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecisulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glukonat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, izetionat, laktat, laktobionat, maleat, mandijelat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfonat, pikrat, pivalat, propionat, salicilat, natrij fosfat, stearat, sukcinat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiocianat, tiomalat, tozilat i undekanoat.
Bazne soli spojeva bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma uključuju, ali nisu ograničeni na amonijeve soli; soli alkalnog metala, takve kao natrij i kalij; soli zemnoalkalnog metala, takvog kao kalcij i magnezij; soli sa organskim bazama, takvim kao dicikloheksilamin, meglumin, N-metil-D-glukamin, tris-(hidroksimetil)-metilamin (trometamin), i soli sa amino kiselinama takvim kao arginin, lizin, itd. Spojevi iz ovog izuma koji sadrže grupe koje sadrže dušik mogu se kvaternizirati sa takvim sredstvima kao (C1-C4) alkil halidi, npr., metil, etil, izopropil i tert-butil kloridi, bromidi i jodidi; di(C1-C4) alkil sulfat, npr., dimetil, dietil i diamil sulfati; (C10-C18) alkil halidi, npr., decil, dodecil, lauril, miristil i stearil kloridi, bromidi i jodidi; i aril-(C1-C4) alkil halidi, npr., benzil klorid i fenetil bromid. Takve soli dozvoljavaju dobivanje u vodi i u ulju topivih spojeva iz ovog izuma.
Među gore navedenim farmaceutskim solima one koje su poželjne, ali nisu ograničene na acetat, bezilat, citrat, fimarat, glukonat, hemisukcinat, hipurat, hidroklorid, hidrobromid, izetionat, mandijelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrij fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiomalat, tozilat, i trometamin.
Višestruki oblici soli su uključeni unutar predmeta ovog izuma gdje spoj iz ovog izuma sadrži jednu ili više grupa sposobnih za formiranje takvih farmaceutski prihvatljivih soli. Primjeri tipičnih višestrukih oblika soli uključuju, ali nisu ograničene na bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrij i trihidroklorid.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma sadrže bilo koje, jedan ili više gore opisane spojeve bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, kako je gore opisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem u skladu sa osobinama i očekivanim performansama takvih nosača koji su dobro poznati u odgovarajućoj tehnici.
Termin "nosač", kako je ovdje korišteno, uključuje prihvatljive razrjeđivače, ekscipijente, pomoćna sredstva i prijenosnike. Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se mogu koristiti u farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma uključuju, ali nisu ograničeni na, pripravke izmjene iona; aluminij oksid; aluminij stearat; lecitin; serum proteine, npr., ljudski serum albumin; fosfate; glicin; sorbinsku kiselinu; kalij sorbat; parcijalne smjese glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina; vodu; soli ili elektrolite, npr., prolamin sulfat, dinatrij vodik fosfat, kalij vodik fosfat, natrij klorid, i soli cinka; koloidalni silicij dioksid; magnezij trisilikat; polivinil pirolidon; supstance bazirane na celulozi; npr.; natrij karboksimetilceluloza; polietilen glikol; poliakrilate; voskove; polietilen-polioksipropilen-blok polimere; i vuneno ulje.
Preciznije, razrjeđivači, ekscipijenti, pomoćna sredstva i prijenosnici korišteni u farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma obuhvaćaju članove izabrane iz grupa koje bitno sadrže slijedeće: sredstva zakiseljavanja i alkaliziranja dodana kako bi se dobio željeni ili prethodno određeni pH koji sadrži sredstva zakiseljavanja, npr., octena kiselina, ledena octena kiselina, malinska kiselina i propionska kiselina, i sredstva alkaliziranja npr., edetol, kalij karbonat, kalij hidroksid, natrij borat, natrij karbonat, i natrij hidroksid; aerosolni potiskivači zahtjevani tamo gdje se farmaceutski pripravak treba isporučiti pod značajnim tlakom, npr., prihvatljivi halogenirani ugljikovodici; dušik; ili isparljiv ugljikovodik takav kao butan, propan, izobutan ili njihove smjese; antimikrobialna sredstva koja uključuju antibakterijska, antigljivična i antiprotozoalna sredstva dodana tamo gdje se primjenjuje mjesno farmaceutski pripravak, npr., antimikrobialna sredstva, takva kao benzil alkohol, klorobutanol, feniletil alkohol, fenilživin acetat, kalij sorbat, i sorbinska kiselina, i antigljivična sredstva, takva kao benzoeva kiselina, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, i natrij benozoat; antimikrobialni prezervativi dodani u farmaceutske pripravke kako bi se oni zaštitili protiv rasta potencijalno štetnih organizama, npr., alkil esteri od p-hidroksibenzoeve kiseline, propionat soli, fenoksietanol, metilparaben natrij, propilparaben natrij, natrij dehidroacetat, benzakonium klorid, benzetonium klorid, i benzil alkohol; antioksidanti dodani kako bi zaštitili sve sastojke farmaceutskog pripravka od oštećenja ili degradacije sa sredstvima oksidacije prisutnim u samom pripravku ili ambijentu primjene, npr.,anoksomer, askorbutil palmitat, butiloban hidroksianisol, butilovan hidroksitoluen, hipofiosforasta kiselina, kalij metabisulfit, propil oktil i dodecil galat, antrijum metabisulfit, sumpordioksid, i tokoferoi; sredstva puferiranja korištena kako bi se održao željeni pH pripravaka jednom uspostavljen, npr., kalcij acetat, kalij metafosfat, kalij fosfat monobazni, i vinska kiselina; i helat sredstva korištena kako bi se pomoglo održavanje ionske jačine farmaceutskog pripravaka i vezivanje na i efikasno uklanjanje destruktivnih spojeva i metala, npr., edetat dikalij, edetat dinatrij, i edetinska kiselina.
Dermataološki aktivna sredstva dodaju se u farmaceutske pripravke iz ovog izuma za mesnu primjenu, npr., sredstva liječenja rane, takva kao peptid derivati, kvasac, pantenol, heksilresorcinol, fenol, teteraciklin hidroklorid, lamin i kinetin, glukokortikosteroidi za tretiranje upala, npr., hidrokortizon, deksametason, betametason, triamcinolon, fluocinolon i metilprednisolon, retinoidi za tretiranje akni, psorijaze, starenja kože, i raka kože, npr., retinol, tretinoin, izotretinoin, eltretinat, acitretin, i arotinoid, sredstva potiskivanja imunosti za tretiranje upala, npr., dapson i sulfasalazin; blaga antibakterijska sredstva, npr., resorcinol, salicilna kiselina, benzoil peroksid, eritromicin-benzoil peroksid, eritromicin, klindamicin, i mupirocin, antigljivična sredstva, npr., griseofulvin, azoli, takva kao mikronazol, ekonazol, itrakonazol, flukonazol i ketokonazol i alilamini, takva kao naftifin i terfinafin, antivirusna sredstva, npr., aciklovir, famiciklovir i valaciklovir, antihistamini npr., difenilhidramin, tefenadin, astemizol, loratadin, cetirizin, akrivastin i temelastin, mjesni anestetici, npr., benzokain, lidokain, dibukain i pramoksin hidroklorid, mjesni analgetici, npr., metil salicilat, kamfor, mentol, i resorcinol; mjesni antiseptici za prevenciju infekcije, npr., benzalkonium klorid i povidon-jod; vitamini i njihovi derivati, takvi kao tokoferol, tokoferol acetat, retinoinska kiselina i retinol.
Slijedeći primjeri razrjeđivača, ekscipijenata, pomoćnih sredstava i prijenosnika korištenih u farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma sadrže članove izabrane iz grupa koje bitno sadrže: sredstva raspršivanja i suspendiranja, npr., poliginan, povidon, i silicij dioksid; emoliente, npr. ulja ugljikovodika i voskova, triglicerid voskovi, acetilovani monogliceridi, metil i drugi alkil esteri C10-C20 masnih kiselina, C10-C20 masni alkoholi, lanolin i derivati, polihidrinski alkohol esteri, takvi kao polietilen glikol (200-600), polioksietilen sorbitan esteri masne kiseline, esteri voska, fosfolipidi, i steroli; sredstva emulgacije korištena za dobivanje emulzija ulje-u-vodu; ekscipijente, npr., laurokapram i polietilen glikol monometil eter; humektante, npr., sorbitol glicerin i hialuronska kiselina; baze masti, npr., petrolatum, polietilen glikol, lanolin, i poloksamer; pojačivače peneteracije npr., dimetil izosorbid, dietil-glikol-monoetileter, 1-dodecilazacikloheptan-2-on, i dimetilsulfoksid (DMSO); prezervative, npr., benzalkonium klorid, benzetonium klorid, alkil esteri od p-hidroksibenzoeve kiseline, hidantoin derivati, cetilpiridinium klorid, propilparaben, kvaternarni amonij spojevi, takvi kao kalij benzoat, i timerosal; sredstva sekvestriranja koja sadrže ciklodekstrine; otapala, npr., aceton, alkohol, amilen hidrat, butil alkohol, žitno ulje, pamučno ulje, etil acetat, glicerin, heksilen glikol, izopropil alkohol, izostearil alkohol, metil alkohol, metilen klorid, mineralno ulje, ulje kikirikija, fosforna kiselina, polietilen glikol, polioksipropilen 15 stearil eter, propilen glikol, propilen glikol diacetat, ulje sezama, i pročišćena voda; stabilizatore, npr., kalicij saharat i timol; surfaktante, npr., lapirium kloridl lauret 4, npr., α--dodecil-w-hidroksi-poli(oksi-1,2-etandiil) ili polietilen glikol monododecil eter.
Prema izumu, farmaceutski pripravci mogu biti u obliku sterilnog ubrizgavajućeg dobivanja, na primjer sterilna ubrizgavajuća vodena ili oleaginska suspenzija. Ova suspenzija može se formulirati prema tehnikama poznatim u tehnici korištenjem prikladnih sredstava disperziranja ili kvašenja i sredstava suspendiranja. Sterilno ubrizgavajuće dobivanje može također biti sterilna ubrizgavajuća otopina ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu, na primjer kao otopina u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim prijenosnicima i otapalima koja se mogu koristiti su voda Ringer-ova otopina i izotonska otopina natrij klorida. Dodana, sterilna, fiksna ulja konvencionalno se koriste kao otapalo ili sredina suspendiranja. Za ove potrebe, bilo kojeg blago fiksno ulje može se koristiti uključujući sintetičke mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, takve kao oleinska kiselina i njihovi derivati glicerida korisni su u dobivanju ubrizgavajućih sredstava, kao za prirodna farmaceutski-prihvatljiva ulja, takva kao ulje masline ili ulje ricinusa, posebno u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ove uljne otopine ili suspenzije mogu također sadržavati alkoholni razrjeđivač dugog lanca ili disperzant, takav kao Rh, HCIX ili slični alkohol.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu se unositi oralno u bilo kojem oralno prihvatljivom obliku doziranja uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili otopine. U slučaju tableta za oralnu primjenu, nosači koji su često korišteni uključuju laktozu i žitni škrob. Sredstva podmazivanja, takva kao magnezij stearat, tipično se dodaju. Za oralno unošenje u obliku kapsule, korisni razrjeđivači uključuju laktozu i osušeni žitni škrob. Kada se vodene suspenzije zahtijevaju za oralnu primjenu, aktivni sastojak se kombinira sa sredstvima amulgacije i suspendiranja. Ako se želi, neki sredstva zaslađivanja, mirisa ili bojenja također se mogu dodati. Alternativno, farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu se unositi u obliku supozitorija za rektalno unošenje. Ovi se mogu dobiti sa miješanjem sredstava sa prikladnim ne-ograničavajućim ekscipijentom koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali tekuć na rektalnoj temperaturi i zato će se otopiti radi oslobađanja lijeka. Takvi materijali uključuju kakao maslac, pčelinji vosak i polietilen glikoli.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma također se mogu unositi mjesno, posebno kada cilj tretmana uključuje područja ili organe lako dostupne sa mjesnom primjenom, uključujući oboljenja oka, kože, ili donjeg crijevnog trakta. Prikladne mjesne formulacije lako se dobivaju za svako od ovih područja ili organa.
Mjesno unošenje za donji crijevni trakt može biti efikasno u formulaciji rektalnog supozitorija, kako je gore opisano, ili u prikladnoj enema formulaciji. Mjesni aktivni transdermalni melemi također se mogu koristiti.
Za mjesno unošenje, farmaceutski pripravci mogu se formulirati u prikladnu mast koja sadrži aktivnu komponentu suspendiranu ili otopljenu u jednom ili više nosača. Nosači za mjesno unošenje spojeva iz ovog izuma uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, tekući petrolatum, bijeli petrolatum, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen spoj, vosak emulgacije i vodu. Alternativno, farmaceutski pripravci mogu se formulirati u prikladnom losionu ili kremi koji sadrži aktivne komponente suspendirane ili otopljene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prikladni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat, vosak cetil estera, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
Za očnu primjenu, farmaceutski pripravci mogu se formulirati kao mikronizirana suspenzija u izotonskom, pH prilagođenom sterilnom slaništu, ili, poželjno, kao otopine u izotonski, pH prilagođenom sterilnom slaništu, ili sa ili bez konzervansa, takvog kao benzilalkonium klorid. Alternativno, za očne primjene, faramaceutski pripravci mogu se formulirati u mast, takvu kao petrolatum.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma također se mogu unositi sa nosnim aerosolom ili inhalacijom kroz primjenu atomizera, inhalatora sa suhim prahom ili inhalatorom odmjerene doze. Takvi pripravci dobivaju se prema tehnikama dobro poznatim u tehnici farmaceutske formulacije i mogu se dobiti kao otopine u slaništu, korištenjem benzil alkohola ili drugih prikladnih konzervansa, pomagača apsorpcije radi pojačanja bioraspoloživosti, hidrofluorougljika, i/ili drugih prikladnih sredstava topivosti i disperziranja.
Količina aktivnog sastojka koja se može kombinirati sa materijalima nosačima radi dobivanja jednog oblika doziranja varirati će zavisno od domaćina koji se tretira, i određenog načina unošenja. Međutim, podrazumijeva se, da će specifično doziranje i područje tretmana za određenog pacijenta zavisiti od više faktora, uključujući aktivnost specifičnog korištenog spoja, starosti, tjelesne težine, općeg zdravlja, spola, dijete, vremena unošenja, brzine izlučivanja, kombinacije lijeka, i procijene nadležnog liječnika i ozbiljnosti određenog tretiranog oboljenja. Količina aktivnog sastojka može također ovisiti od terapeutskog ili profilaktičkog sredstva sa kojim se sastojak zajedno unosi.
Doziranje i veličina doze spojeva bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma efikasni za prevenciju, inhibiciju ili redukciju proksimalnih i posljedičnih ili združenih patogenih procesa dalje posredovanih sa raznim endogenim ligandima, receptorima, enzimima, supstratima, i regulacijskim i signalnim transdukcijskim količinama ovdje opisanim zavisiti će od više faktora, takvih kao priroda liganda, itd., veličine pacijenta, cilja tretmana, prirode patologije koju treba tretirati, specifičnog korištenog farmaceutskog pripravaka, i zapažanja te zaključaka nadležnog liječnika.
Na primjer, gdje je oralni oblik doziranja, npr., tableta ili kapsula, prikladni nivoi doziranja spojeva bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma biti će između oko 1,0 µg i oko 10,0 mg/kg tjelesne težine po danu, poželjno između oko 5,0 µg i oko 5,0 mg/kg tjelesne težine po danu, poželjnije između oko 10,0 µg i oko 1,0 mg/kg tjelesne težine po danu, i najpoželjnije između oko 20,0 µg i oko 0,5 mg/kg tjelesne težine po danu aktivnog sastojka.
Gdje je oblik doziranja mjesno unošenje u bronhije i pluća, npr., pomoću inhalatora praha ili atomizera, prikladni nivoi doziranja spojeva bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma biti će između oko 1,0 µg i oko 1,0 mg/kg tjelesne težine po danu, poželjno između oko 0,5 µg i oko 0,5 mg/kg tjelesne težine po danu, poželjnije između oko 1,0 µg i oko 0,1 mg/kg tjelesne težine po danu, i najpoželjnije između oko 2,0 µg i oko 0,05 mg/kg tjelesne težine po danu aktivnog sastojka.
Korištenjem reprezentativnih tjelesnih težina od 10 kg i 100 kg kako bi se ilustrirao opseg dnevnih mjesnih doziranja koji se mogu koristiti kako je gore opisano, prikladni nivoi doziranja spojeva bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma biti će između oko 1,0 - 10,0 µg i 10,0 - 100,0 mg po danu, poželjno između oko 5,0 - 50,0 µg i 5,0 - 50,0 mg po danu, poželjnije između oko 10,0 - 100,0 µg i 1,0 - 10,0 g po danu, i najpoželjnije između oko 20,0 - 200,0 µg i oko 0,5 - 5,0 mg po danu, aktivnog sastojka koji sadrži spoj bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma. Ovi opsezi količina doziranja predstavljaju ukupne količine doziranja aktivnog sastojka po danu za danog pacijenta. Broj puta po danu unošenja doze zavisiti će od takvih farmakoloških i farmakokinetskih faktora kao polu-život aktivnog sastojka, koji reflektira njegovu brzinu katabolizma i čišćenja, isto kao minimalni i optimalni nivoi krvne plazme ili druge tjelesne tekućine spomenutog aktivnog sastojka postignuti kod pacijenta koji se zahtijevaju za terapeutsku efikasnost.
Brojni drugi faktori također se mogu razmatrati prilikom odlučivanja o broju doza po danu i količini aktivnog sastojka po dozi koja biti će unošena. Pojedinačni odgovor pacijenta koji se tretira nije najmanje važan od takvih drugih faktora. Tako, na primjer gdje je aktivni sastojak korišten za tretiranje ili prevenciju astme, a unosi se mjesno preko aerosolne inhalacije, od 1 do 4 doze koja sadrži pokretanja uređaja disperziranja, npr., "puf", biti će unošen svaki dan, gdje svaka doza sadrži od oko 50,0 µg do oko 10,0 mg aktivnog sastojka.
Za ljudsku primjenu, aktivni spojevi bioizosterne zamjene iz ovog izuma mogu se unositi sami, ali će općenito biti unošeni u smjesi sa farmaceutskim razrjeđivačem i nosačem izabranim u odnosu na namjeravani put unošenja i standardnu farmaceutsku praksu. Takvi nosači već su bili opisani detaljno. U poželjnim realizacijama, spojevi bioizosterne zamjene iz ovog izuma mogu se unositi oralno u obliku tableta koje sadrže takve ekscipijente kao škrob ili laktoza, ili u kapsulama ili samim ili u smjesi sa ekscipijentima, ili u obliku eliksira ili suspenzija, koje sadrže sredstva mirisa i bojenja. One se mogu ubrizgavati parenteralno, na primjer intravenski, intramuskularno ili potkožno. Za parenteralno unošenje, one se najbolje koriste u obliku sterilne vodene otopine koje mogu sadržavati drugu supstancu, na primjer, dovoljno soli ili glukoze kako bi se napravila izotonska otopina. Dodatno, aktivni spojevi mogu se unositi mjesno prilikom tretiranja upalnih stanja kože i ovo se može uraditi pomoću krema, želea, gelova, pasta, i masti, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Aktivni spojevi bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma mogu se unositi u sisavce drugačije od čovjeka. Doziranje za unošenje u sisavce zavisiti će od vrste životinje i oboljenja ili bolesti koja se tretira. Aktivni spojevi mogu se unositi u životinje u obliku kapsule, bolusa, tablete ili tekućeg lijeka. Aktivni spojevi također se mogu unositi u životinje ubrizgavanjem ili kao implatant. Takve formulacije dobivaju se na konvencionalan način u skladu sa standardnom veterinarskom praksom. Kao alternativni spojevi bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma mogu se unositi životinjskom hranom i za ove potrebe koncentriran aditiv hrane ili premiks može se dobiti miješanjem sa normalnom životinjskom hranom.
Unutar predmeta ovog izuma uključene su realizacije koje sadrže pripravke koji sadrže dodatno spoj bioizosterne zamjene indazola iz ovog izuma kao aktivnog sastojka, dodatno terapeutskom sredstvu aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja bitno sadrži antiupalne kortikosteroide; bronhodilatore; antiastmatike; ne-steroidna anti-upalna sredstva; imunosupresante; imunostimulante; antimetabolite; antipsoriatike i antidijabetike. Specifični spojevi unutar svake od ovih klasa mogu biti izabrani od onih navedenih prema prikladnim poglavljima u Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oksford, 970.-986. str. (1990.); i Goodman i Gliman, The pharmacological Basis Therapeutics, 9th ed., Hardman, J. G. i Limird, L.E., eds., McGraw-Hill, 1996., otkriće koje je ovdje uključeno kao referenca u njenoj cijelosti. Posebno poželjni aktivni sastojci koje treba uključiti za primjenu u kombinaciji sa spojevima formule (I) su antiupalni spojevi, takvi kao teofilin, sulfasalazin i aminosalicilati; imunosupresanti, takvi kao ciklosporin, FK-506, i rapamacin; antimetaboliti, takvi kao ciklofosfamid i metotreksat; i iminomodulatori, takvi kao interferoni.
Slijedeći primjeri dalje ilustriraju izum, ali oni nisu namijenjeni biti, niti trebaju biti uzeti kao bilo koje ograničenje iz ovog izuma. U slijedećim primjerima, "DMF" označava dimetilformamid, "THF" označava teterahidrofuran, "DMSO" označava dimetil sulfoksid, i "DMAP" označava 4-dimetilaminopiridin.
Slijedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma tipa (II), npr., spojeva bioizosterne zamjene koji su aktivni kao adrenergijski α1-antagonisti posebno oni formule (6.39.1) i (6.39.2).
Primjer 1
A. 5-benziloksi-4-metoksi-2-{1-[4-morfolinkarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etilidenamino}benzonitril
Fosforni oksiklorid (0,81 ml, 0,0086 mol) je dodan u otopinu 1-acetil-4-(4-morfolinkarbonil)-1,4-diazepana (4,02 g, 0,0157 mol) u diklorometanu (25 ml) i smjesa je miješana tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Otopina 2-amino-5-benziloksi-4-metoksibenzonitrila (2 g, 0,0078 mol) u diklorometanu (25 ml) zatim je dodana i reakcija je miješana tijekom 18 sati na 40 °C. U hlađenju, reakcijska smjesa je sipana pažljivo u voda/led (100 ml) i esktrahirana je sa diklorometanom (2 × 100 ml). Kombinirani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i ispareni pod sniženim tlakom radi dobivanja smeđeg ulja. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu elucijom sa gradijentnim otapalom od metanol:diklorometana (2:98 do 10:90 v/v) radi dobivanja spoja iz podnaslova.
Rf 0,67 (0,880 vodeni amonijak:metanol:diklorometan 1:7:92 v/v).
MS m/z 492 (MH)+.
B. 4-amino-6-benziloksi-7-metoksi-2-[4-(4-morfolinkarbonil)-1,4-diazepan-1-il]kinolin hidroklorid
Kalij tert-butoksid (680 mg, 0,0061 mol) je dodan u otopinu 5-benziloksi-4-metoksi-2-{1-[4-morfolinkarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etilidenamino}benzonitrila (1,5 g, 0,003 mol) u 1,2-dimetoksietanu (40 ml) i reakcija je miješana na 80 °C tijekom 2 sata. Prilikom hlađenja, dodana je ledena octena kiselina (0,52 ml, 0,0091 mol) i smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je podijeljen između etil acetata (50 ml) i 2N vodene otopine natrij hidroksida (50 ml) i vodeni sloj je dalje ekstrahiran sa etil acetatom (100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i ispareni pod sniženim tlakom radi dobivanja crveno-smeđeg ulja. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu elucijom sa gradijentnim otapalom od metanol:diklorometana: 0,880 vodeni amonijak (2:98:0 do 12:84:2 v/v) praćeno sa kristalizacijom eterealnog vodik klorida, radi dobivanja spoja iz naslova kao čvrste supstance (600 mg, 37 %).
Rf 0,22 (0,880 vodeni amonijak: metanol:diklorometan 1:7:92 v/v).
MS m/z 492 (MH)+.
1H-NMR (CDCl3): d = 2,02 (2H, q); 3,10 (4H, m); 3,30 (2H, m); 3,54 (3H, m); 3,58 (4H, m); 3,64 (2H, t); 3,95 (5H, m); 4,18 (2H, s); 5,18 (2H, s); 5,94 (1H, s); 6,90 (1H, s); 7,02 (1H, s); 7,40 (5H, m).
Nađeno: C, 56,71; H, 6,65; N, 11,87.
C27H33N5O4 HCl H2O • 0,4 CH2Cl2 zahtjeva: C, 56,74; H, 6,40; N, 12,07 %.
Primjer 2
Kontraktilni odzivi aorte zeca
Tkivo aorte zeca isječeno je u prstenove i suspendirano u zdjelici sa organskom tvari i ostavljeno pod napetostiom od 1,5 g u Krebs Ringer bikarbonaru slijedećeg sastava (mM): NaCl (119), KCl (4,7), CaCl2 (2,5), KH2PO4 (1,2), MgSO4 (1,2), NaHCO3 (25), glukoza (11) i pod strujom plina od 95 % O2/5 % CO2. Otopina tako sadržava 1 mM propanola, 0,5 mM idazoksana, 10 mM kokaina i 10 mM kortikoseterona. Tkiva su izložena dvijema dozama osjetljivosti metoksamina (100 mM) i isprana tijekom perioda od 1 sata. Izometrijske kontrakcije su dobivene u odgovoru na kumulativna dodavanja metoksamina kako bi se dobile kontrolne krivulje u svim tkivima. Slijedeća krivulja zatim je generirana u prisutnosti ili odsutnosti antagonista (inkubiran tijekom 1 sata). Procijene afiniteta antagonista (pKb) su određene korištenjem jedne koncentracije usporednog antagonista, pKb = -log [A] / (DR-1) gdje je odnos doze (DR), u odnosu na odgovarajuće kontrole, dobiven sa jednom koncentracijom anatgonista (A), podrazumijevajući usporedni antagonizam.
Slijedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma tipa (III), npr., spojevi bioizosterne zamjene koji su aktivni kao antagonisti kanala kalcija, posebno onih formule (7.1.1), (7.2.1) i (7.4.1).
Primjer 3
1-(1-metil-3-etil-indazol)-1-ciano-1-izo-propil-N-[etil-(3,4-dimetil)-N-metilbutilamin
[image]
A. 1-metil-3-etil-6-bromoindazol
[image]
U prvom dobivanju, 1-(1-metilsulfonil-3-bromo)fenil-propan-1-on (23,2 g, 76 mmol) kombiniran je sa metilhidrazinom (8,1 ml, 152 mmol) i amonij acetatom (14,6 g, 190 mmol) u 120 ml ksilena i reakcijska smjesa je neposredno grijana na 140 °C, uz uklanjanje vode sa Dean Stark aparatom. U drugom dobivanju, 1-(1-metilsulfonil-3-bromo)fenil-propan-1-on (21 g, 68 mmol) kombiniran je sa metilhidrazinom (7,2 ml, 136 mmol) i amonij acetatom (13,1 g, 170 mmol) u 110 ml ksilena i reakcijska smjesa je tretirana na isti način kao prvo dobivanje. Obje rezultirajuće reakcijske smjese su kombinirane za rad i otapalo je uklonjeno sa roto-isparivačem dok nije rezultiralo u ulje. Reakcijska smjesa zatim je obrađena sa 1N klorovodičnom kiselinom i ekstrahirana sa metilenkloridom, zatim osušena preko natrij sulfata, i opet koncentrirana u roto-isparivaču. Reakcijska smjesa je pročišćena na koloni silicij dioksida radi dobivanja 35 g čistog proizvoda, gdje je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
B. 1-metil-3-etil-metanol-indazol
[image]
U prvom dobivanju, 1-metil-3-etil-6-bromo-indazol (14 g, 59 mmol) dobiven u fazi A, otopljen je u 120 ml suhog dietil etera koji je dobiven sa svježim destiliranjem od Na/benzofenona. Reakcijska smjesa je ohlađena -78 °C pod dušikom i zatim 2,5 M n-butil-litija (26 ml, 65 mmol) u heksanu je dodano ukapavanjem uz održavanje temperature reakcijske smjese. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sata na -78 °C poslije čega je dodan dimetilfuran (DMF, 7 ml, 89 mmol) i reakcijska smjesa je opet miješana tijekom 1 sata na -78 °C. Zatim je reakcijska smjesa ostavljena preko noći kako bi se zagrijala na sobnoj temperaturi. U drugom dobivanju, 1-metil-3-etil-6-bromoindazol (11g, 46 mmol) otopljen je u 100 ml suhog dietil etera i 2,5 M n-butil-litij (21 ml, 56 mmol) u heksanu i dodani su DMF (5,3 mk, 69 mmol), sa reakcijskom smjesom koja je tretirana na isti način kao gore opisano prvo dobivanje. Obje rezultirajuće reakcijske smjese su kombinirane te zatim obrađene sa 1N klorovodičnom kiselinom i ekstrahirane sa etil acetatom, zatim su osušene preko natrij sulfata. Reakcijska smjesa je dalje koncentrirana u roto-isparivaču, te zatim pročišćena sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 1:3 etil acetat/petroleum eterom, za dobivanje 11 g čistog proizvoda, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
C. 1-metil-3-etil-6-bromometil-indazol
[image]
U otopinu 1-metil-3-etil-6-metanol-indazola (10 g, 53 mmol) dobiven kako je gore opisano u fazi B, u 80 ml teterahidrofurana (THF) ukapavanjem je dodan litij aluminij anhidrid (LAH, 50 ml, 50 mmol), dok je temperatura reakcijske smjese ostavljena kako bi se polako podigao na refluks. Reakcijska smjesa je miješana na refluksu tijekom 1 sata, a kromatografija tankog sloja (TLC) je korištena kako bi se odredilo kompletiranje reakcije. Reakcijska smjesa zatim je obrađena dodavanjem etil acetata ukapavanjem što je praćeno sa koncentracijom u roto-isparivaču. Rezultirajući ostatak je podijeljen između vodenog natrij sulfata i etil acetata. Organska faza je izdvojena, osušena preko natrij sulfata, filtrirana, koncentrirana i zatim osušena pod vakuumom kako bi se dobilo 6 g odgovarajućeg alkohola. Fosfor tribromid (PBr3, 8,5 ml, 90 mmol) je dodan u alkohol i reakcijska smjesa je grijana na 75 °C i miješana na toj temperaturi tijekom 15 minuta. Reakcijska smjesa promijenila se u narančastu boju, što označava kompletiranje reakcije, što je potvrđeno sa kromatografijom tankog sloja (TLC). Reakcijska smjesa je zatim ohlađena na sobnoj temperaturi, dalje je ohlađena sa ledom te potom vodom, učinjena baznom (pH oko 8) sa čvrstim natrij vodik karbonatom. Reakcijska smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom, osušena preko natrij sulfata, filtrirana, i zatim koncentrirana radi dobivanja ulja (6 g) koje ima gore označenu strukturu što je potvrđeno sa kromatografijom tankog sloja (TLC). Proizvod je korišten direktno u slijedećoj fazi bez daljnjeg izdvajanja.
D. 1-metil-3-etil-6-cianometil-indazol
[image]
1-metil-3-etil-6-bromometil-indazol (6 g, 24 mmol) dobiven kako je gore opisano u fazi C, kombiniran je sa natrij cianatom (2,7 g, 54 mmol) u 50 ml dimetilformamida (DMF) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata poslije čega je reakcija bila kompletirana, kako je označeno sa kromatografijom tankog sloja (TLC). Reakcijska smjesa je razrijeđena sa vodom, ekstrahirana sa etil acetatom, osušena preko natrij sulfata i zatim filtrirana. Proizvod je izoliran sa kromatografijom na silika gelu eluciranom sa 1:2 smjesom etil acetat/heksana, radi dobivanja 4,5 g čistog proizvoda, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
E. 1-[1-metil-3-etil-indazol]-1-ciano-2-metil-propan
[image]
Otopina 1-metil-3-etil-6-cianometil-indazola (3 g, 15 mmol) dobivenog kako je gore opisano u fazi D, u 5 ml dimetilformamida (DMF) dodana je u suspenziju natrij hidrida (NaH/60 % mineralno ulje, 0,6 g, 15 mmol) u 15 ml suhog dimetilformamida (DMF) na sobnoj temperaturi i reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 sati. Izo-propilbromid (1,6 ml, 16,5 mmol) je zatim dodan u reakcijsku smjesu, koja je zatim preko noći miješana na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim obrađena sa 1N HCl, i ekstrahirana sa etil acetatom, osušena preko magnezij sulfata i zatim koncentrirana na roto-isparivaču. Proizvod je izoliran sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 1:2 smjesom etil acetat/heksana, radi dobivanja 3.6 g viskoznog ulja, čiji je NM spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
F. 1-[1-metil-3-etil-indazol]-1-ciano-1-izo-propil-N-metilbutilamin
[image]
U otopinu 1-[1-metil-3-etil-indazol]-1-ciano-2-metil-propana (3,6 g, 15 mmol) dobiven kako je gore opisano u fazi E, u 40 ml suhog tetrahidrofurana (THF) t je dodan ukapavanjem litij di-izo-propil amid (LDA, 2,0M, 9 ml, 18 mmol) otopljen u 10 ml THF, dok je temperatura reakcijske smjese držana na 0 °C. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata na 0 °C, poslije čega je dodan aldehid (2,8 g, 21 mmol), dok je održavana temperatura reakcijske smjese na 0 °C. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi poslije čega je određeno da je reakcija kompletirana sa uzorkovanjem kromatografije tankog sloja (TLC). Reakcijska smjesa je obrađena gašenjem sa zasićenim vodenim amonij kloridom, i zatim ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je izdvojen, osušen preko natrij sulfata, i zatim filtriran. Poslije koncentriranja u roto-isparivaču, proizvod je izoliran sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 1:2 smjesom etilacetat/heksana, radi dobivanja 1,5 g viskoznog uljnog proizvoda, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom. Otopina zaštićenog amina je napravljena sa postavljanjem 1,3 g (3,8 mmol) amina u 38 ml metanola i zatim dodavanjem u otopine od 1,52 g (38 mmol) natrij hidroksida u 8 ml vode. Reakcijska smjesa je miješana na refluksu tijekom 10 sati, poslije čega je određeno da je reakcija kompletirana sa kromatografijom tankog sloja (TLC) elucijom sa 1:5 smjesom metanol/etil acetata. Metanol je uklonjen u roto-isparivaču i ostatak je ekstrahiran sa diklorometanom, osušen preko natrij sulfata, filtriran, koncentriran, i zatim vakuumski osušen radi dobivanja proizvoda koji ima gore označenu strukturu.
G. 3,4-dimetoksifenetilbromid
[image]
3,4-dimetoksifenetil alkohol (2,7 g, 15 mmol) je izmiješan zajedno sa fosfor tribromidom (PBr3, 4 ml) i reakcijska smjesa je miješana na 70 °C do 80° C tijekom 15 minuta i zatim ohlađena, poslije čega je tretirana sa zasićenim natrij karbonatom. Reakcijska smjesa je zatim ekstrahirana sa etil acetatom, osušena preko natrij sulfata i zatim filtrirana. Proizvod je izoliran sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 1:4 smjesom etil acetat/heksana, radi dobivanja 2,0 g ulja, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
H. 1-(1-metil-3-etil-indazol)-1-ciano-1-izo-propil-N-[etil-(3,4-dimetoksifenil)-N-metil butilamin
[image]
1-[1-metil-3-etil-indazol]-1-ciano-1-izo-propil-N-metilbutilamin (930 mg, 3 mmol) i 3,4-dimetoksifenetilbromid (810 mg, 3,3 mmol) dobiveni u gore opisanim fazama F i G, respektivno, kombinirani su i miješani na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata, poslije čega je reakcijska smjesa refluksirana tijekom 2 sata. Proizvod je obrađen i pročišćen sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa etil acetatom radi dobivanja1,0 g ulja, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
Primjer 4
1,N-[bis-(1-metil-3-etil-indazol]-1-ciano-1-izo-propil-N-metilbutilamin
[image]
A. 1-metil-3-etil-6-hidroksietil-indazol
[image]
U otopinu 1-metil-3-etil-6-bromo-indazola (8,35 g, 34,9 mmol) u 350 ml dietiletera dodan je ukapavanjem n-butil-litij (17,4 ml, 43,6 mmol) na -78 °C pod dušikom. Reakcijska smjesa je miješana na -78 °C tijekom 1 sat i zatim je ostavljena kako bi se zagrijala na 0 °C do -20 °C, poslije čega je ponovo ohlađena na -78 °C poslije čega je dodan etilen oksid (9 g). Reakcijska smjesa je miješana na -78 °C tijekom 1 sata i zatim je ostavljena kako bi se zagrijala na sobnoj temperaturi i miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom, osušena preko natrij sulfata, i zatim filtrirana. Proizvod je izoliran sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 6:4 smjesom etil acetat/petroleum etera radi dobivanja 5,3 g ulja, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
B. 1-metil-3-etil-6-bromoetil-indazol
[image]
1-metil-3-etil-6-hidroksietil-indazol (4 g, 20 mmol) je izmiješan zajedno sa fosfor tribromidom (5,3 ml, 56 mmol) i reakcijska smjesa je zatim miješana na 70 °C do 80 °C tijekom 15 minuta, poslije čega je ohlađena i tretirana sa zasićenim natrij karbonatom. Reakcijska smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom 3 puta korištenjem 100 ml alikvot dijelova, i organski slojevi su zatim ohlađeni, isprani sa slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani, i koncentrirani u roto-isparivaču. Prinos proizvoda je bio 4,5 g ulja, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
C. 1-[3,4-dimetoksifenil]-1-ciano-2-metilpropan
[image]
U otopinu 3,4-dimetoksibenzonitrila (35 g, 198 mmol) u 100 ml dimetilformamida (DMF) dodana je suspenzija natrij hidrida u 60 % mineralnom ulju (10 ml, 250 mmol) i reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodan izo-propilbromod (21 ml, 227 mmol) ukapavanjem u reakcijsku smjesu sa miješanjem i reakcijska smjesa je zatim ostavljena stajati preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim hidrolizirana sa 5 % klorovodičnom kiselinom i ekstrahirana 3 puta sa 150 ml alikvota etil acetata. Organski slojevi su kombinirani, isprani sa slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, i koncentrirani u roto-isparivaču. Proizvod je dobiven u prinosu od 38,2 g kao ulje, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
D. 1-[3,4-dimetoksifenil]-1-ciano-1-izo-propil-N-metilbutilamin
[image]
U otopinu 1-[3,4-dimetoksifenil]-1-ciano-2-metilpropana (4,38 g, 20 mmol) u 150 ml suhog teterahidrofurana (THF) dodan je ukapavanjem litij di-izo-propil amid (LDA, 2,0 M, 11 ml, 22 mmol) dok je temperatura reakcijske smjese držana na 0 °C. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata na 0 °C poslije čega je dodan klorid (3,27 g, 20 mmol) uz održavanje temperature reakcijske smjese na 0 °C. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, poslije čega je reakcija kompletirana kako je naznačeno sa uzorkovanjem sa kromatografijom tankog sloja (TLC). Reakcijska smjesa je obrađena sa gašenjem sa zasićenim vodenim amonij kloridom i ekstrakciijom sa etil acetatom. Organski sloj je izdvojen i osušen preko natrij sulfata, zatim filtriran. Poslije koncentriranja na roto-isparivaču, proizvod je izoliran sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa 1,2 smjesom etil acetat/heksana radi dobivanja 2,9 g proizvoda kao viskozno ulje, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom. U slijedećoj fazi, otopina zaštićenog amina je dobivena sa dodavanjem u 50 ml metanol i zatim dodavanjem otopine od 5,5 g (130 mmol) natrij hidroksida u 25 ml vode. Reakcijska smjesa je miješana na refluksu tijekom 10 minuta, poslije čega je nađeno da je kompletirana sa uzorkovanjem kromatografije tankog sloja (TLC), elucijom sa 1:5 smjesom metanol/etil acetata. Metanol je zatim uklonjen u roto-isparivaču i ostatak je ekstrahiran 4 puta sa 40 ml alikvota diklorometana. Organski slojevi su kombinirani., isprani sa slanom vodom, isprani sa vodom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani, i koncentrirani radi prinosa 2,6 g proizvoda kao ulje, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
E. 1-[(3,4-dimetoksifenil)-1-ciano-1-izo-propil]-N-[etil(1-metil-3-etil-indazol)]-N-metil-butilamin
[image]
U prvom dobivanju, 1-metil-3-etil-6-bromoetil-indazol (1 g, 3,9 mmol) dobiven u skladu sa gore opisanom fazom B, kombiniran je sa 1-[3,4-dimetoksifenil]-1-ciano-1-izo-propil-N-metilbutilaminom (1 g, 3,8 mmol) dobivenim u skladu sa gore opisanom fazom D, kalij karbonatom (1,6 g, 11,6 mmol), i acetonitrilom (25 ml), i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i zatim je refluksirana tijekom 2 sata. U drugom dobivanju, 1-metil-3-etil-6-bromoetil-indazol (0,6 g) je kombiniran sa 1-[3,4-dimetoksifenil]-1-ciano-1-izo-propil-N-metilbutilaminom (0,6 g), kalij karbonatom (0,96 g), i acetonitrilom (25 ml), i reakcijska smjesa je tretirana na isti način kako je gore opisano za prvo dobivanje. Proizvodi iz svakog dobivanja su obrađeni pojedinačno i pročišćeni sa kromatografijom na koloni silika gela, elucijom sa etil acetatom, radi dobivanja 900 mg proizvoda za prvo dobivanje i 500 mg proizvoda za drugo dobivanje, koji su oba bili ulje, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
F. 1,N-[bis-(1-metil-3-etil-indazol)]-1-ciano-1-izo-propil-N-metil-butilamin
[image]
U prvom dobivanju, 1-metil-3-etil-6-bromoetil-indazol (0,83 g, 3,1 mmol) dobije se u skladu sa gore opisanom fazom B, 1-[1-metil-3-etil-indazol]-1-ciano-1-izo-propil-N-metil-butilamin (0,88 g, 2,8 mmol) dobiven u skladu sa gore opisanim primjerom 3, faza F, kalij karbonat (1,2 g, 8,4 mmol), acetonitril (25 ml) kombinirani su i reakcijaka smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata, zatim je refluksirana tijekom 2 sata. Proizvod je obrađen i pročišćen sa kromatografijom na koloni silika gela elucijom sa etil acetatom, radi dobivanja700 mg proizvoda kao ulje, čiji je NMR spektar bio suglasan sa gore označenom strukturom.
Primjer 5
A. 3-nitro-4-propil-benzoeva kiselina
9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekviv.) 4-propilbenzoeve kiseline djelomično je otopljeno u 50 ml konc. H2SO4 i ohlađeno u posudi s ledom. Otopina od 4,7 ml (74,7 mmol, 1,3 ekviv.) konc. HNO3 u 10 ml konc. H2SO4 je dodan ukapavanjem tijekom 1-2 minute. Poslije mješanja 1 sat na 0 °C, reakcijska smjesa je sipana u čašu od 1 l do pola napunjenu sa ledom. Poslije mješanja tijekom 10 minuta, bijela čvrsta supstanca koja je formirana je filtrirana, isprana 1 × H2O, i osušena radi dobivanja 12,01 g (100 %) spoja iz naslova.
T.t. 106-109 °C.
IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,59 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 7,63 (d, 1H, J=8,0 Hz); 8,12 (dd, 1H, J=1,7, 8,0 Hz); 8,33 (d, 1H, J=1,7 Hz).
13C NMR (75,5 MHz, DMSO-d6) d 14,2; 23,7; 34,2; 125,4; 130,5; 132,9; 133,6; 141,4; 149,5; 165,9.
Analitički izračunato za C10H11NO4 • 1/4 H2O: C, 56,20; H, 5,42; N, 6,55.
Nađeno: C, 56,12; H, 5,31; N, 6,81.
B. 3-amino-4-propil-benzoeva kiselina
Smjesa od 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propil-benzoeve kiseline i 1,5 g 10 % Pd/C 50 % vodene vlažnosti, u 250 ml CH3OH postavljen je u Parr aparat za hidrogenaciju i trešena je pod 25 psi H2 na temperaturi ambijenta. Poslije 1 sat, reakcijska smjesa je filtrirana preko celite, i filtrat je koncentriran i osušen radi dobivanja 9,80 g (96 %) blijedo žute kristalne čvrste supstance.
T.t. 139,5-142,5 °C.
IR (Kbr) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm-1.
1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) d 0,90 (t, 3H, J=7,2 Hz); 1,52 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 5,08 (br s, 2H); 6,96 (d, 1H, J=7,8 Hz); 7,05 (dd, 1H, J=7,8 Hz); 7,20 (d, 1H, J=1,7 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 180 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C10H13NO2 • 1/3H2O: C, 64,85; N, 7,89; N, 7,56.
Nađeno: C, 64,69; H, 7,49; N, 7,86.
C. 3-karboksi-6-propil-benzendiazol t-butil sulfid
Smjesa od 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekviv.) 3-amino-4-propil-benzoeve kiseline i 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekviv.) natrij karbonata u 55 ml H2O grijano je blago sa plamenikom dok se većina ne otopi. Reakcijska smjesa je ohlađena u posudi s ledom, i otopina od 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekviv.) natrij nitrita u 27 ml H2O je dodan ukapavanjem. Poslije 15 minuta, reakcijska smjesa je prenijeta u ljevak za kapanje i dodana tijekom 10 minuta u posudu koja sadrži 55 g izlomljenog leda i 10,6 ml koncentrirane HCl. Poslije mješanja 10 minuta, sadržaji posude su prenijeti u ljevak za kapanje i dodani tijekom 5 minuta na sobnoj temperaturi u otopinu od 5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 ekviv.) t-butil tiola u 130 ml etanola. pH je podešen na 4-5 sa dodavanjem zasićene vodene otopine Na2CO3, i reakcijska smjesa je ostavljena mješati se tijekom 1 sata na temperaturi ambijenta. Dodano je 200 ml slane vode, i smjesa je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana 1 × H2O i osušena preko noći radi dobivanja12,25 g (89 %) smeđe boje hrđe praha (upozorenje - neprijatan miris).
T.t. 102 °C (dec).
IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,84 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,48 (m, 2H); 1,55 (s, 9H); 2,42 (m, 2H); 7,29 (d, 1H, J=1,6 Hz); 7,50 (d, 1H, J=8,0 Hz); 7,86 (dd, 1H, J=1,7, 7,9 Hz); 13,18 (br s, 1H).
MS (termosprej, NH4OAc) m/z 281 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C14H20N2O2S: C, 59,96; H, 7,19; N, 9,99.
Nađeno: C, 59,71; H, 7,32; N, 10,02.
D. 3-etil-1H-indazol-6-karboksilna kiselina
Otopina od 12,0 g (42,8 mmol, 1,0 ekviv) 3-karboksi-6-propil-benzendiazo t-butil sulfida u 150 ml DMSO dodan je ukapavanjem tijekom 15 minuta u otopinu, na sobnoj temperaturi, od 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekviv) kalij t-butoksida u 200 ml DMSO. Poslije mješanja 2 sata na temperaturi ambijenta, reakcijska smjesa je sipana u 1,5 l d na 0 °C 1N HCl, mješana je 5 minuta, zatim ekstrahirana 2 × 350 ml etil acetata. Ekstrakti etil acetata (upozorenje - neprijatan miris) su kombinirani, isprani 2 × 250 ml H2O, i osušeni preko MgSO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su žutosmeđu čvrstu supstancu, koja je triturirana sa 1 l od 1:3 Et2O/heksana i osušena da se dobije 7,08 g (87 %) žutosmeđeg kristalnog praha.
T.t. 248-251 °C.
IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,31 (t, 3H, J=7,6 Hz); 2,94 (q, 2H, J=7,6 Hz); 7,63 (dd, 1H, J=1,1, 8,4 Hz); 7,81 (d, 1H, J=8,4 Hz); 8,06 (d, 1H, J=1,1 Hz); 12,95 (br s, 1H).
MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C10H10N2O2: C, 63,14; H, 5,30; N, 14,73.
Nađeno: C, 62,66; H, 5,42; N, 14,80.
E. 3-etil-1H-indazol-6-karboksilna kiselina metil ester
8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekviv. ) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiikimid hidroklorida dodano je u jednom dijelu u otopinu na sobnoj temperaturi od 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekviv.) 3-etil-1H-indazol-6-karboksilne kiseline, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekviv.) metanola i 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekviv.) DMAP u 250 ml CH2Cl2. poslije 18 sati na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je koncentrirana na 150 ml, razrijeđena sa 500 ml etil acetata, isprana 2 × 100 ml 1N HCl, 1 × 100 ml H2O, 1 × 100 ml slane vode, i osušena preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su 7,8 g smeđe čvrste supstance, koja je pročišćena na koloni silika gela (30 % do 50 % gradijenta etil acetat/heksana) radi dobivanja 6,41 g (75 %) žutosmeđe čvrste supstance.
T.t. 107-108 °C.
IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,19 (m, 1H); 7,7-7,8 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,05 (q, 2H, J=7,7 Hz); 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C11H12N2O2: C, 64,70; H, 5,92; N, 13,72.
Nađeno: C, 64,88; H, 6,01; N, 13,96.
F. 1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-karboksilna kiselina metil ester
1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekviv.) natrij hidrida, 60 % disperzije ulja, dodano je u jednom dijelu u otopinu na sobnoj temperaturi od 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekviv.) 3-etil-1H-indazol-6-karboksilna kiselina metil estera u 125 ml anhidriziranog DMF. Poslije 20 minuta, 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekviv.) ciklopentil bromida dodano je ukapavanjem, i reakcijska smjesa je ostavljena mješati se preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim sipana u 1 l H2O i ekstrahirana 3 × 450 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 3 × 400 ml H2O, 1 × 200 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentracija filtrata i sušenje dali su ulje boje jantara, koje je pročišćeno na koloni silika gela (10 % etil acetat/heksani težinski) radi dobivanja 5,48 g (72 %) bistrog ulja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,16 (d, 1H, J=1,0 Hz); 7,7 (m, 2H); 5,00 (kvintet, 1H, J=7,5 Hz); 3,97 (s, 3H); 3,01 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,2 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,39 (t, 3H, J=7,6 Hz).
HRMS izračunato za C16H20N2O2: 272,1526.
Nađeno: 272,15078.
G. (1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-metanol
7 ml (7,0 mmol, 1,0 ekviv.) litij aluminij hidrida, 1,0 M otopina u THF, dodani su u otopinu na 0 °C od 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 ekviv.) 1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-karboksilna kiselina metil estera u 50 ml anhidriziranog THF. Poslije 20 minuta, dodan je pažljivo 1 ml metanola, zatim je reakcijska smjesa sipana u 500 ml od 5 % H2SO4 i ekstrahirana 3 × 50 etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 2 × 40 ml H2O, 1 × 40 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentracija filtrata i sušenje dali su 1,58 g bistrog ulja, koje je pročišćeno na koloni silika gela radi dobivanja1,53 g (89 %) bistrog ulja.
IR (CHCl3) 3606, 3411, 3009, 2972, 1621, 1490 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,65 (d, 1H, J=8,0 Hz); 7,42 (s, 1H); 7,06 (dd, 1H, J=1,0, 8,2 Hz); 4,92 (kvintet, 1H, J=7,7 Hz); 4,84 (s, 2H); 2,98 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,2 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,7 (m, 3H); 1,38 (t, 3H, J=7,6 Hz).
MS (termosprej, NH4OAc) m/z 245 (M+H+, baza).
HRMS izračunato za C15H20N2O + H: 245,1654.
Nađeno: 245,1675.
H. 1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-karbaldehid
0,6 mg (0,301 mmol, 0,05 ekviv.) teterapropilamonij perutenata (VII) dodano je u suspenziju na sobnoj temperaturi od 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 ekviv.) (1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-metanola, 1,06 g (9,03 mmol, 1,5 ekviv.) N-metilmorfolin N-oksida i 3,01 g 4A molekulskih sita u 12 ml anhidriziranog CH2Cl2. Poslije 30 minuta, reakcijska smjesa je filtrirana kroz kratku kolonu silika gela (eluciran sa CH2Cl2). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrirane, a ostatak je kromatofrafiran na koloni silika gela (15 % etil acetat/heksani, impulsno) radi dobivanja 924 mg (63 %) blijedo žute čvrste supstance.
T.t. 41 °C.
IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 10,13 (s, 1H); 7,93 (d, 1H, J=0,9 Hz); 7,77 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,60 (dd, 1H, J=1,2, 8,4 Hz); 5,00 (kvintet, 1H, J=7,5 Hz); 3,01 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,2 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,39 (t, 3H, J=7,5 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 243 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C15H18N2O: C, 74,35; H, 7,49; N, 11,56.
Nađeno: C, 74,17; H, 7,58; N, 11,79.
Primjer 6
A. 4-bromo-2-nitro-1-propil-benzen
125 g (628 mmol, 1,0 ekviv.) 1-bromo-4-propil-benzena dodano je u jednom dijelu u otopinu na 10 °C od 600 ml koncentrirane H2SO4 i 200 ml H2O. Sa jakim mehaničkim mješanjem smjese na sobnoj temperaturi od 43,2 ml (691 mmol, 1,1 ekviv.) konc. HNO3 (69-71 %, 16M) u 150 ml konc. H2SO4 i 50 ml H2O dodano je ukapavanjem tijekom 30 minuta. Posuda s ledom je ostavljen da se zagrijava na sobnoj temperaturi, i reakcija je mješana na sobnoj temperaturi tijekom 68 sati. Reakcijska smjesa je sipana u posudu od 4 l, slobodno napunjenu sa lomljenim ledom. poslije mješanja tijekom 1 sata, smjesa je prenijeta u ljevak za izdvajanje od 4 l i ekstrahirana je sa 4 × 800 ml izopropil etera. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 3 × 800 ml H2O, 1 × 500 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentracija filtrata i sušenje dali su 150 ml žute tekućine koja je pročišćena kromatografijom na koloni silika gela (2 kolone, svaka 3 kg silika gela, 2 % etil acetat/heksani) radi dobivanja 63,9 g (42 %) žute tekućine. Željeni regioizomer je manje polaran od dva, koji su formirani u odnosu 1:1.
bp 108 °C.
IR (CHCl3) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,01 (d, 1H, J=2,1 Hz); 7,62 (dd, 1H, J=2,1, 8,3 Hz); 7,23 (d, 1H, J=8,3 Hz); 2,81 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J=7.4 Hz).
13C NMR (75,5 MHz, CDCl3) d 13,94; 23,74; 34,43; 119,6; 127,4; 133,3; 135,7; 136,4; 149,8.
GCMS (El) m/z 245/243 (M+), 147 (baza).
HRMS izračunato za C9H10NO2BR+H: 243,9973.
Nađeno: 243,9954.
B. 5-bromo-2-propil-fenilamin
121 g (639 mmol, 3,0 ekviv.) kositar klorida (anhidriran) dodano je u jednom dijelu u otopinu na sobnoj temperaturi od 51,9 g (213 mmol, 1,0 ekviv.) 4-bromo-2-nitro-1-propil-benzena u 1200 ml apsolutnog etanola i 12 ml (6 ekviv.) H2O. Poslije 24 sata na sobnoj temperaturi, većina etanola je uklonjena u rotacijskom isparivaču. Ostatak je sipan u posudu od 4 l, koja je napunjena tri četvrtine sa lomljenim ledom i H2O. 150 g NaOH peleta je dodano u dijelovima, sa mješanjem, do pH = 10 i većina kositar hidroksida je otopljena. Smjesa je podijeljena na pola, i svaka polovina je ekstrahirana 2 × 750 ml etil acetata. Sva 4 ekstrakta etil acetata su kombinirani, isprani 1 ×500 ml svaki 1N NaOH, H2O, i slanom vodom, zatim su osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentracija filtrata i sušenje dali su žutu tekućinu, koja je pročišćena na koloni silika gela od 1,2 kg (1:12 etil acetat/heksani) radi dobivanja 41,83 g (92 %) blijedo žute tekućine.
IR (CHCl3) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6,8-6,9 (m, 3H); 3,90 (br s, 2H); 2,42 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz).
GCMS (El) m/z 215/213 (M+), 186/184 (baza).
Analitički izračunato za C9H12NBr: C, 50,49; H, 5,65; N, 6,54.
Nađeno: C, 50,77; H, 5,70; N, 6,50.
C. 6-bromo-3-etil-1H-indazol
49,22 g (230 mmol, 1,0 ekviv.) 5-bromo-2-propil-fenilamina postavljeno je u bocu od 3 l i ohlađeno u posudi s ledom. Otopina na 0 °C od 57,5 ml (690 mmol, 3,0 ekviv.) konc. HCl u 165 ml H2O je dodan, i rezultirajuća čvrsta masa koja se formirala bila je zemlja dok nije rezultirala u finu bijelu suspenziju. Dodano je još 100 ml H2O, zatim je otopina od 15,9 g (230 mmol, 1,0 ekviv.) natrij nitrita u 75 ml H2O dodano ukapavanjem tijekom 10 minuta. Posuda s ledom je uklonjena, i reakcija je postavljena da se mješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz sinteriziran stakleni ljevak, prethodno ohlađen na 00C. Filtrat je ohlađen u posudi s ledom, i sa mehaničkim mješanjem, 0 °C otopina/suspenzija od 32,8 g (313 mmol, 1,36 ekviv.) amonij teterafluoroborata u 110 ml H2O je dodano ukapavanjem tijekom 10 minuta. Gusta bijela suspenzija koja je formirana (aril diazonium teterafluoroborat) je ostavljena kako bi se mješala 1,5 sat na 0 °C. Zatim je smjesa filtrirana i čvrsta supstanca je isprana 1 × 200 ml 5 % aq. NH4BF4 (ohlađen na 0 °C), 1 × 150 ml CH3OH (ohlađen na 0 °C), zatim 1 × 200 ml Et2O. Sušenje u visokom vakuumu, sobna temperatura tijekom 1 sata dali su 54,47 g (76 %) diazonium soli, sasvim bijela čvrsta supstanca.
1500 ml kloroforma bez etanola postavljeno je u bocu od 3 l, zatim je dodano 34,16 g (348 mmol, 2,0 ekviv.) kalij acetata (pretvoren u prah i osušen) i 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 ekviv.) 18-kron-6 su dodani. Poslije 10 minuta diazinium sol je dodana u jednom dijelu, i reakcijska smjesa je ostavljena mješati se na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika tijekom 18 sati. Zatim je smjesa filtrirana, čvrsta supstanca je isprana 2 × sa CHCl3, i filtrat je koncentriran radi dobivanja 47 g sirovog proizvoda (smeđi kristali). Kromatografija silika gela (1,23 kg silika gela, etil acetat/heksani gradijent 15 %, 20 %, 40 %) dala je 21,6 g (55 % za drugu fazu, 42 % ukupno) žutosmeđih kristala.
T.t. 112-114 °C.
IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9,86 (br s, 1H); 7,61 (d, 1H, J=1,3 Hz); 7,57 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,24 (dd, 1H, J=1,5, 8,6 Hz); 2,99 (q, 2H, J-7,6 Hz); 1,41 (t, 3H, J=7,6 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 227/225 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C9H9N2Br: C, 48,02; H, 4,03; N, 12,45.
Nađeno: C, 48,08; H, 3,87; N, 12,45.
D. 6-bromo-1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol
2,46 g (61,4 mmol, 1,05 ekviv.) natrij hidrida, 60 % uljne disperzije, dodano je u dijelovima od po 0,5 g u otopinu na 10 °C od 13,7 g (58,5 mmol, 1,0 ekviv.) 6-bromo-3-etil-1H-indazola u 500 ml anhidriziranog DMF. Smjesa je mješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta, zatim je ukapavanjem dodana otopina od 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 ekviv.) ciklopentil bromida u 10 ml anhidriziranog DMF. Poslije 18 sati, reakcijska smjesa je sipana u 2 l H2O i ekstrahirana 2 × 1 l etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 2 × 750 ml H2O, 1 × 500 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su 20,7 g sirovog proizvoda koji je pročišćen na koloni silika gela (1,1 kg silika gela, 3 % etil acetat/heksani) radi dobivanja 10,6 g (62 %) tekućine boje jantara.
IR (CHCl3) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,56 (d, 1H, J=1,3 Hz); 7,52 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,17 (dd, 1H, J=1,5, 8,5 Hz); 4,83 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 2,96 (q, 2H, K=7,6 Hz); 2,15 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,36 (t, 3H, J=7,7 Hz).
MS (termosprej, NH4OAc) m/z 295/293 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C14H17N2Br: C, 57,35; H, 5,84; N, 9,55.
Nađeno: C, 57,48; H, 5,83; N, 9,90.
E. (1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol)-6-karbaldehid
11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 ekviv.) n-BuLi, 2,45 M u heksanima, dodano je u otopinu na -78 °C od 8,32 g (28,4 mmol, 1,0 ekviv.) 6-bromo-1-ciklopentil-3-etil-1H-indazola u 200 ml anhidriziranog THF. Poslije 30 minuta na -78 °C, 8,8 ml (114 mmol, 4,0 ekviv) anhidriziranog DMF dodano je ukapavanjem i reakcijska smjesa je ostavljena mješati se dodatnih 30 minuta na -78 °C. Smjesa je zagrijavana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, zatim je dodano 125 ml 1N HCl. Poslije mješanja tijekom 10 minuta, većina THF je uklonjena u rotacijskom isparivaču. Ostatak je razrijeđen sa 500 ml H2O, i ekstrahiran 2 × 250 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 1 × 100 ml H2O, 1 × 100 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su žuto ulje, koje je pročišćeno na koloni silika gela (15 % etil acetat/heksani, težinski) radi dobivanja 4,7 g (68 %) žute kristalne čvrste supstance. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) identičan spektru spoja iz primjera 8.
F. (1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-acetonitril
4,44 ml (35,0 mmol, 1,5 ekviv.) trimetilsilil klorida dodano je ukapavanjem u suspenziju na sobnoj temperaturi od 5,65 g (23,3 mmol, 1,0 ekviv.) 1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-karbaldehida i 3,84 g (44,3 mmol, 1,9 ekviv.) litij bromida u 115 ml anhidriziranog acetonitrila. Poslije 15 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena u posudi sa ledom, i 6,84 ml (38,7 mmol, 1,66 ekviv.) 1,2,3,3-teterametildisiloksana ukapavanjem je dodano te je reakcija ostavljena da se zagrijava na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je grijana na refluksu tijekom 6 sati, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi, razrijeđena sa 300 ml CH2Cl2, i filtrirana preko celite. Filtrat je koncentriran i osušen na visokom vakuumu, na sobnoj temperaturi radi dobivanja13,08 g žutosmeđe uljne čvrste supstance.
Čvrsta supstanca je otopljena u 200 ml anhidriziranog DMF, 259 g (52,9 mmol, 2,27 ekviv.) natrij cijanida je dodano, i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Zatim je reakcijska smjesa sipana u 500 ml H2O i ekstrahirana 3 × 200 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 3 × 200 ml H2O slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su smeđe ulje, koje je pročišćeno na koloni silika gela (10 % - 20 % etil acetat/heksani gradijent) radi dobivanja 2,98 g nečistog proizvoda i 2,05 g sakupljenog (nečistog) polaznog materijala.
Sakupljeni polazni materijal je podvrgnut reakcijskim uvjetima opisanim gore, korištenjem 50 ml 1,1,3,3-teterametildisiloksana, praćeno sa 50 ml DMF i 940 mg natrij cijanida. Kromatografija silika gela dala je 0,62 g nečistog proizvoda, koji je zatim kombiniran sa 2,98 g nečistog proizvoda i ponovo je kromatografiran (10 % etil acetat/heksani) radi dobivanja 3,27 g (55 %) žutog ulja.
IR (CHCl3) 3062, 2972, 2874, 2255, 1623 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,66 (d, 1H, J=8,3 Hz); 7,39 (s, 1H); 6,97 (dd, 1H, J=1,1,8,4 Hz); 4,90 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 3,89 (s, 2H); 2,98 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,2 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,37 (t, 3H, J=7,4 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 254 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C16H19N3: C, 75,86; H, 7,56; N, 16,59.
Nađeno: C, 75,84; H, 7,94; N, 16,60.
G. 4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-heptandionska kiselina dimetil ester
530 ml (1,26 mmol, 0,1 ekviv.) tritona B, 40 % u metanolu, dodano je u otopinu na sobnoj temperaturi od 3,19 g (12,6 mmol, 1,0 ekviv.) (1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-acetonitrila u 100 ml anhidriziranog acetonitrila. Reakcijska smjesa je grijana na refluksu, i 11,3 ml (126 mmol, 10,0 ekviv.) metil akrilata je dodano ukapavanjem. Poslije 15 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi, i koncentrirana u rotacijskom isparivaču. Ostatak je razrijeđen sa 300 ml etera, ispran 1 × 50 ml 1N HCl, 1 × 50 ml slane vode, i osušena preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su smeđe ulje, koje je pročišćeno na koloni silika gela (20 % etil acetat/heksani, impulsno) radi dobivanja 4,00 g (75 %) žutog ulja.
IR (CHCl3) 3031, 2972, 2955, 2874, 2250, 1735 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,68 (d, 1H, J=8.5 Hz); 7,49 (s, 1H); 6,97 (d, 1H, J=8,5 Hz); 4,93 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 3,58 (s, 6H); 2,97 (q, 2H), J=7,7 Hz); 2,45 (m, 6H); 2,2 (m, 6H); 2,0 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,37 (t, 3H, J=7,7 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 426 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C24H31N3O4: C, 67,74; H, 7,34; N, 9,88.
Nađeno: C, 67,76; H, 7,40; N, 10,08.
H. (±)-5-(ciano-5-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-2-okso-cikloheksan-karboksilna kiselina metil ester
924 mg (23,1 mmol, 2,5 ekviv.) natrij hidrida, 60 % uljne disperzije, dodano je u jednom dijelu u otopinu na sobnoj temperaturi od 3,93 g (9,24 mmol, 1,0 ekviv.) 4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-heptandionska kiselina dimetil estera u 100 ml anhidriziranog 1,2-dimetoksietana. Reakcijska smjesa je grijana na refluksu pod atmosferom dušika tijekom 1,5 sati, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Poslije 18 sati, reakcijska smjesa je ugašena sa 50 ml H2O, sipana u 200 ml etil acetata, i isprana 1 × 100 ml 1N HCl. Vodeni sloj je ekstrahiran 1 × 50 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 1 × 50 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su žuto ulje, koje je pročišćeno na koloni silika gela (10 % etil acetat/heksani) radi dobivanja 2,78 g (76 %) bijele amorfne čvrste supstance.
IR (KRr) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 12,27 (s, 1H); 7,70 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,57 (s, 1H); 7,15 (dd, 1H, J=1,6, 8,5 Hz); 4,93 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 3,78 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 2,98 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,9 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 2,2 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,38 (t, 3H, J=7.6 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 394 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C23H27N3O3: C, 70,22; H, 6,92; N, 10,68.
Nađeno: C, 70,07; H, 7,01; N, 10,70.
I. 1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-okso-cikloheksankarbonitril
Smjesa od 2,72 g (6,91 mmol, 1,0 ekviv.) (±)-5-ciano-5-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-2-okso-cikloheksankarboksilna kiselina metil estera i 2,58 g (44,2 mmol. 6,4 ekviv.) natrij klorida u 50 ml dimetil sulfoksida i 4 ml H2O grijana je na 140 °C u uljnoj posudi pod atmosferom dušika. Poslije 3 sata, reakcijska smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi i ostavljena da mješati se tijekom 72 sata. Reakcijska smjesa je sipana u 250 ml H2O i ekstrahirana 2 × 150 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 2 × 100 ml H2O, 1 × 100 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Sirov proizvod je pročišćen na koloni silika gela (20 % etil acetat/heksani) radi dobivanja 1,82 g (78 %) bijele kristalne čvrste supstance.
T.t. 81-89 °C.
IR (KBr) 2969, 2951, 2872, 2236, 1716 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,71 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,58 (s, 1H); 7,16 (dd, J=1,5, 8,5 Hz); 4,93 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 3,0 (m, 4H); 2,7 (m, 4H); 2,45 (m, 2H).
MS (termosprej, NH4OAc) m/z 336 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C21H25N3O: C, 75,20; H, 7,51; N, 12,53.
Nađeno: C, 74,06; H, 7,59; N, 12,41.
HRMS izračunato za C21H25N3O + H: 336,20778.
Nađeno: 336,2088.
Primjer 7
A. 1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-[1,3]ditian-2-iliden-cikloheksan-karbonitril
3,94 ml (9,84 mmol, 2,09 ekviv.) n-BuLi, 2,5 M u heksanima, dodano je ukapavanjem u otopinu na 0 °C od 1,88 ml (9,89 mmol, 2,1 ekviv.) 2-trimetilsilil-1,3-ditiana u 80 ml anhidriziranog THF. Poslije 25 minuta na 0 °C, reakcijska smjesa je ohlađena na -78 °C i otopina od 1,58 g (4,71 mmol, 1,0 ekviv.) 1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitrila u 40 ml anhidroniziranog THF je dodan. Poslije 1 sat na -78 °C, reakcijska smjesa je ugašena sa dodavanjem 50 ml slane vode, zatim je zagrijana na sobnoj temperaturi, razrijeđena sa 100 ml H2O, i ekstrahirana 1 × 100 ml CH2Cl2 i 1 × 50 ml slane vode, i osušena preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su bistro ulje, koje je pročišćeno na koloni silika gela (10 % etil acetat/heksani) radi dobivanja 1,51 g (73 %) bijele amorfne supstance.
IR (KBr) 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 1508, 1434, 1217 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,53 (s, 1H); 7,15 (dd, 1H, J=1,5, 8,6 Hz); 4,92 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 3,36 (m, 2H); 3,0 (m, 6H); 2,42 (m, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,2 (m, 6H); 2,0 (m, 4H); 1,8 (m, 2H); 1,37 (t, 3H, J=7,5 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 438 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C25H31N3S2: C, 68,60; H, 7,14; N, 9,60.
Nađeno: C, 68,26; H, 7,29; N, 9,58.
B. Trans-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina metil ester i
cis-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina metil ester
Smjesa od 1,45 g (3,31 mmol, 1,0 ekviv.) 1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-[1,3]ditian-2-iliden-cikloheksan-karbonitrila, 3,59 g (13,2 mmol, 4,0 ekviv.) živinog (II) klorida i 1,48 ml (16,9 mmol, 5,1 ekviv. ) 70 % perklorne kiseline u 60 ml metanola grijan je na refluksu pod atmosferom dušika. Poslije 2 sata, reakcijska smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi, razrijeđena sa 250 ml CH2Cl2 i filtrirana preko celite. Filtrat je ispran 1 × 100 ml zasićenog vodenog NaHCO3, 1 × 75 ml 10 % vodenog natrij sulfita, 1 × 100 ml H2O i osušen preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su bistro ulje, koje je pročišćeno na koloni silika gela (15 % etil acetat/heksani) radi dobivanja 340 mg (27 %) trans izomera (manje polaran) kao bijela čvrsta supstanca, i 794 mg (63 %) cis izomera (više polaran) kao bijela čvrsta supstanca.
Podaci za trans izomer:
T.t. 79-82 °C.
IR (KBr) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235, 1721, 1618, 1484, 1453, 1217, 1170 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,67 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,52 (s, 1Y); 7,14 (dd, 1H, J=1,4, 8,5 Hz); 4,93 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 3,74 (s, 3H); 2,97 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,85 (m, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,2 (m, 10H); 2,0 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,37 (t, 3H, J=7,6 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 380 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C23H29N3O2: C, 72,79; H, 7,70; N, 11,07.
Nađeno: C, 73,05; H, 7,80; N, 11,03.
Podaci za cis izomer:
T.t. 112-114 °C.
IR (KBr) 3065, 2952, 2866, 2234, 1731, 1622, 1487, 1445, 1220, 1204 cm-1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,68 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,55 (s, 1H); 7,14 (dd, 1H, J=1,3, 8,4 Hz); 4,93 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 3,73 (s, 3H); 2,98 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,42 ((m, 1H); 2,36 (m, 1H); 1,9-2,3 (m, 13H); 1,8 (m, 2H); 1,37 (t, 3H, J=7,5 Hz).
MS (Cl, NH2) m/z 380 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C23H29N3O2: C, 72,79; H, 7,70; N, 11,07.
Nađeno: C, 72,93; H, 7,56; N, 10,92.
Primjer 8
Trans-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina
Smjesa od 337 mg (0,888 mmol, 1,0 ekviv.) trans-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina metil estera u 10 ml metanola, 2 ml THF i 2,7 ml (2,66 mmol, 3,0 ekviv.) 1N NaOH ostavljena je mješati se na sobnoj tempraturi. Poslije 3 sata reakcijska smjesa je koncentrirana u rotacijskom isparivaču, razrijeđena sa 100 ml H2O, zakiseljena na pH 1, i ekstrahirana 2 × 70 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 1 × 50 ml H2O, 1 × 50 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su bijelu čvrstu supstancu, koja je pročišćena na koloni silika gela (5 % CH3OH/CH2Cl2) radi dobivanja197 mg (61 %) bijele amorfne čvrste supstance.
IR (KBr) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245, 1729, 1702, 1621, 1453, 1219 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,4 (br s, 1H); 7,77 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,69(s, 1H); 7,20 (dd, 1H, J=1,3, 8,5 Hz); 5,17 (kvintet, 1H, J=7,6 Hz); 2,90 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,75 (m, 1H); 1,9-2,3 (m, 16H); 1,7 (m, 2H); 1,28 (t, 3H, J=7,6 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 366 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C22H27N3O2: C, 72,29; H, 7,45; N, 11,50.
Nađeno: C, 71,98; H, 7,75; N, 11,21.
Primjer 9
Cis-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina
Smjesa od 831 mg (2,19 mmol, 1,0 ekviv.) cis-4-ciano-4-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina metil estera u 20 ml metanola, 4 ml THF i 6,6 ml (6,57 mmol, 3,0 ekviv.) 1N NaOH ostavljena je mješati se na sobnoj temperaturi. Poslije 1,5 sata, reakcijska smjesa je koncentrirana u rotacijskom isparivaču, razrijeđena sa 100 ml H2O, zakiseljena na pH 1, i ekstrahirana 2 × 70 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 1 × 50 ml H2O, 1 × 50 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su 0,80 g bijele čvrste supstance, koja je pročišćena na koloni silika gela (5 % CH3OH/CH2Cl2) radi dobivanja 730 mg (91 %) bijele kristalne čvrste supstance. Rekristalizacija iz etil acetat/heksana dala je 538 mg bijelih kristala.
T.t. 197-199 °C.
IR (KBr) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939, 2871, 2245, 1732, 1625, 1451, 1255, 1185, 1169 cm-1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,35 (br s, 1H); 7,77 (d, 1H, J=8,6 Hz); 7,73 (s, 1H); 7,27 (dd, 1H, J=1,5, 8,5 Hz); 5,13 (kvintet, 1H, J=7,5 Hz); 2,90 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,42 (m, 1H); 2,30 (m, 2H); 1,7-2,1 (m, 14H); 1,29 (t, 3H, J=7,5 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 366 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C22H27N3O2: C, 72,29; H, 7,45; N, 11,50.
Nađeno: C, 72,01; H, 7,60; N, 11,29.
Primjer 10
A. 6-bromo-1-cikloheks-2-etil-1H-indazol
2,12 g (52,9 g mmol, 1,05 ekviv.) natrij hidrida, 60 % disperzije ulja, dodano je u 4 dijela tijekom 10 minuta u otopinu na sobnoj temperaturi od 11,35 g (50,4 mmol, 1,0 ekviv.) 6-bromo-etil-1H-indazola u 300 ml anhidriziranog DMF. Poslije mješanja 20 minuta, 9,0 ml (70,6 mmol, 1,4 ekviv.) 3-bromo-cikloheksana dodano je ukapavajem, i reakcija je koncentrirana i osušena na visokom vakuumu, sobnoj temperaturi radi dobivanja 7,52 g narančasto/žute čvrste supstance.
Ova čvrsta supstanca je otopljena u anhidriziranom DMF, 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 ekviv.) natrij cianida je dodano, i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata. Reakcijska smjesa je zatim sipana u 400 ml H2O i ekstrahirana 3 × 200 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 3 × 150 ml H2O, 1 × 150 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su žuto ulje koje je pročišćeno na koloni silika gela (5 % - 10 % etil acetat/heksani gradijent) radi dobivanja 1,40 g (38 %) žuto/zelenog ulja.
MS (Cl, NH3) 268 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C17H21N3: C, 76,38; H, 7,92; N, 15,72.
Nađeno: C, 76,43; H, 7,53; N, 15,39.
B. 6-bromo-1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol
Smjesa od 10,22 g (33,5 mmol, 1,0 ekviv.) 6-bromo-1-cikloheks-2-enil-3-etil-1H-indazola i 1.5 g 10 % Pt/C u 1 l cikloheksana postavljena je u Parr aparat za hidrogenaciju i trešena pod 2-5 psi na sobnoj temperaturi. poslije 1 sata, reakcijska smjesa je filtrirana preko celite, i filtrat je koncentriran u rotacijskom isparivaču i kromatofrafirana (5 % etil acetat/heksani, impulsno) radi dobivanja 9,70 g (94 %) blijedo žutog ulja.
MS (Cl, NH3) m/z 309/307 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C15H19N2Br: C, 58,64; H, 6,23; N, 9,12.
Nađeno: C, 58,56; H, 6,29; N, 8,77.
C. 1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-karbaldehid
Ovaj je spoj dobiven prema postupku iz primjera 2. e., korištenjem 5,02 g (16,3 mmol, 1,0 ekviv.) 6-bromo-1-cikloheksil-3-etil-1H-indazola kao polaznog materijala radi dobivanja 3,65 g (87 %) blijedo žutog ulja.
MS (Cl, NH3) m/z 257 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C16H20N2O: C, 74,97; H, 7,87; N, 10,93.
Nađeno: C, 75,00; H, 7,70; N, 10,74.
D. (1-(cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-acetonitril
2,7 ml (21,0 mmol, 1,5 ekviv.) trimetilsilil klorida dodano je ukapavanjem u suspenziju na sobnoj temperaturi od 3,58 g (14,0 mmol, 1,0 ekviv.) 1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-karbaldehida i 2,31 g (26,6 mmol, 1,9 ekviv.) litij bromida u 100 ml anhidriziranog acetonitrila. poslije 15 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena u posudi sa ledom, i 4,1 ml (23,2 mmol, 1,66 ekviv.) 1,1,3,3-teterametildisiloksana dodano je ukapavanjem, i reakcija je ostavljena da se zagrijava na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa je grijana na refluksu tijekom 3 sata, zatim je ohlađena, razrijeđena sa 300 ml CH2Cl2, i filtrirana preko celite. Filtrat je koncentriran i osušen na visokom vakuumu, sobnoj temperaturi radi dobivanja 7,52 g narančasto/žute čvrste supstance.
Ova čvrsta supstanca je otopljena u 100 ml anhidriziranog DMF, 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 ekviv.) natrij cijanida je dodano, i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata. Reakcijska smjesa je zatim sipana u 400 ml H2O i ekstrahirana 3 × 200 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani 3 × 150 ml H2O, 1 × 150 ml slane vode, i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje filtrata i sušenje dali su žuto ulje koje je pročišćeno na koloni silika gela (5 % - 10 % etil acetat/heksani gradijent) radi dobivanja 1,40 g (38 %) žuto/zelenog ulja.
MS (Cl, NH3) 268 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C17H21N3: C, 76,38; H, 7,92; N, 15,72.
Nađeno: C, 76,43; H, 7,53; N, 15,39.
E. 4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-heptandionska kiselina dimetil ester
Ovaj je spoj dobiven prema postupku iz primjera 2. g., korištenjem 1,33 g (4,98 mmol, 1,0 ekviv.) (1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-acetonitrila kao polazni materijal radi dobivanja 1,38 g (63 %) žutog ulja.
MS (Cl, NH3) m/z 440 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C25H33N3O4: C, 68,32; H, 7,57; N, 9,56.
Nađeno: C, 68,18; H, 7,52; N, 9,28.
F. 5-ciano-5-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-t-il)-2-okso-cikloheksankarboksilna kiselina dimetil ester
Ovaj je spoj dobiven prema postupku iz primjera 2. h., korištenjem 1,33 g (3,03 mmol, 1,0 ekviv.) 4-ciano-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-heptanedionska kiselina dimetil estera kao polazni materijal radi dobivanja 983 mg (80 %) bijele amorfne čvrste supstance.
MS (Cl, NH3) m/z 408 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C24H29N3O3: C, 70,75; H, 7,18; N, 10,31.
Nađeno: C, 70,75; H, 7,33; N, 10,19.
G. 1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitril
Ovaj je spoj dobiven prema postupku iz primjera 2. i., korištenjem 933 mg (2,29 mmol, 1,0 ekviv.) 5-ciano-5-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-2-oksocikloheksan-karboksilna kiselina metil estera kao polazni materijal radi dobivanja 588 mg (74 %) bijele amorfne čvrste supstance.
MS (Cl, NH3) m/z 350 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C22H27N3O: C, 75,62; H, 7,79; N, 12,03.
Nađeno: C, 75,57; H, 7,90; N, 12,15.
Primjer 11
Cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester i
trans-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina metil ester
Ovi spojevi su dobiveni prema postupku iz primjera 3. b, korištenjem 540 mg (1,2 mmol, 1 ekviv.) 1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-[1,3]ditian-2-iliden-cikloheksan-karbonitrila kao polazni materijal, radi dobivanja 117 mg (25 %) trans izomera kao bijelu uljnu čvrstu supstancu, i 233 mg (50 %) cis izomera kao bijelu kristalnu čvrstu supstancu.
Podaci za trans izomer:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,50 (d, 1H, J=0,8 Hz); 7,13 (dd, 1H, J=1,6, 8,5 Hz); 4,34 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,98 (q, 2H, J=7,6 Hz); 2,85 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 1,9-2,2 (m, 12H); 1,8 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,37 (t, 3H, J=7,6 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 394 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C24H31N3O2: C, 73,25; H, 7,95; N, 10,68.
Nađeno: C, 73,07; H, 8,12; N, 10,89.
Podaci za cis izomer:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz); 7,53 (d, 1H, J=0,9 Hz); 7,14 (dd, 1H, J=1,6, 8,5 Hz); 4,34 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,98 (, 2H, J=7,6 Hz); 2,43 (m, 1H); 1,9-2,3 (m, 15H); 1,8 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,37 (t, 3H, JJ=7,6 Hz).
MS (Cl, NH3) m/z 394 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C24H31N3O2: C, 73,25; H, 7,95; N, 10,68.
Nađeno: C, 73,17; H, 7,89; N, 10,43.
Primjer 12
Cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina
Ovaj je spoj dobiven prema postupku iz primjera 5, korištenjem 201 mg (0,511 mmol, 1,0 ekviv.) cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksan-karboksilna kiselina metil estera kao polazni materijal, radi dobivanja 178 mg (92 %) bijele kristalne čvrste supstance koja je rekristalizirana iz etil acetat heksana radi dobivanja 153 mg bijelog kristalnog praha.
T.t. 192-194 °C.
Analitički izračunato za C23H29N3O2: C, 72,79; H, 7,70; N, 11,07.
Nađeno: C, 72,25; H, 7,99; N, 10,97.
Primjer 13
Cis-1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksimetilcikloheksan karbonitril
U izmješanu otopinu proizvoda iz primjera 8 (220 mg, 0,58 mmol) u suhom teterahidrofuranu (5 ml) na 0 °C dodana je ukapavanjem otopina borana u teterahidrofuranu (1M, 1,3 ml, 1,3 mmol). Smjesa je mješana na 0 °C tijekom jednog sata, zatim je ugašena sa sporim dodavanjem metanola (1 ml). Smjesa je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahirana sa etil acetatom (2 × 100 ml). Organski ekstrakti su kombinirani, isprani sa vodom (1 × 20 ml), slanom vodom (1 × 20 ml), osušeni preko magnezij sulfata i koncentrirani radi dobivanja ulja. Poseban identični eksperiment je izvršen korištenjem proizvoda iz primjera 8 (100 mg, 0,26 mmol) i borana u teterahidrofuranu (1M, 0,6 ml, 0,58 mmol). Sirov proizvod iz oba eksperimenta su kombinirani i kromatofrafirani na silika gelu elucijom sa 2,5 % metanolom u metilen kloridu (v/v) radi dobivanja ulja. Rekristalizacija iz etil acetat/heksana dala je 214 mg bijele čvrste supstance (67 %).
T.t. 117-9 °C.
Spektar mase (m/e) 367 (M+1, 20), 366 (M+, 100).
Primjer 14
Cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina amid
Smjesa proizvoda iz primjera 8 (150 mg, 0,4 mmol) tionil klorida (36 ul, 0,49 mmol) i dimetilformamida (5 ml) u suhom metilen kloridu (3 ml) refluksirana je tijekom 4 sata. Smjesa je ohlađena na 0 °C i suhi gas amonijaka je ključao sa kloroformom (200 ml), isprana sa vodom (1 × 40 ml) osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana kako bi se dobila čvrsta supstanca. Rekristalizacija iz etil acetat/heksana dala je 125 mg bijele čvrste supstance (83 %).
T.t. 180-2 °C.
Spektar mase (m/e)(M+1, 20), 379 (M+, 100).
Primjer 15
Trans-4-ciano-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina amid
Spoj iz naslova je dobiven na analogni način sa sintezom osiguranom u primjeru 4. Točka topljenja izliranog proizvoda bila je 140-143 °C.
Primjer 16
Cis-1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-(1-hidroksi-1-metil-etil)cikloheksankarbonitril
U izmješanu otopinu cis ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazolol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina metil estera (360 mg, 0,90 mmol) u 10 ml suhog teterahidrofurana na -40 °C pod atmosferom dušika dodano je 0,7 ml (2,1 mmol) od 3,0 M metil magnezij bromida. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrijava na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Poslije ovog vremena, reakcijska smjesa je ugašena sa viškom metanola (5,0 ml) i obrađena sa sipanjem u 100 ml vode i zakiseljavanjem sa oksalnom kiselinom. Ekstrakcija sa etil acetatom je praćena sa ispiranjem ekstrakta etil acetata sa vodom, slanom vodom i sušenjem preko magnezij sulfata (MgSO4). Uklanjanje etil acetata u vakuumu dalo je sirov finalni proizvod koji je bio homogen sa TLC analizom. Rekristalizacija iz etil acetat/heksana dala je 180 mg čistog finalnog proizvoda ili bijele čvrste supstance.
T.t. = 58-60 °C.
MS m/z 394 (M+H+, baza).
Primjer 17
Cis-1-(ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksicikloheksankarbonitril
U izmješanu otopinu od 2,9 g (8,6 mmol) 1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitrila (spoj 2G strana 35 iz PC) u 100 ml apsolutnog metanola na 0 °C dodan je natrij borohidrid 382 mg (10,8 mmol) u dijelovima. Smjesa je mješana na 0 °C tijekom 30 minuta, zatim je ugašena sa 2 ml zasićene otopine amonij klorida. Smjesa je koncentrirana na volumenu od 20 ml, sipana u smjesu od 100 ml vode i 100 ml zasićene otopine amonij klorida i ekstrahirana sa etil acetatom (2 × 200 ml). Organski ekstrakt je kombiniran, ispran sa vodom (1 × 100 ml), slanom vodom (1 × 100 ml), osušen (MgSO4) i koncentriran radi dobivanja ulja. Kromatografija na silika gelu elucijom sa etil acetat/heksanima (1:1) dala je ulje. Rekristalizacija iz etil acetat/heksana dala je 1,9 g (66 %) cis-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksicikloheksan-karbonitrila kao bijela čvrsta supstanca.
T.t. 107-109 °C.
Analitički izračunato za C21H27N3O: C, 74,74; H, 8,06; N, 12,45.
Nađeno: C, 74,81; H, 8,04; N, 12,43.
Primjer 18
Cis-1-[3-etil-1(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-4-hidroksi-cikloheksankarbonitril
Spoj iz naslova je dobiven na analogni način sa onim opisanim u neposredno prethodnom primjeru za dobivanje cis-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-cikloheksankarbonitril, polazeći sa 0,415 g (1,148 mmol) od 1-(4-fluorofenil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitrila radi dobivanja 0,28 g (76 %) bijele kristalne čvrste supstance.
T.t. = 132-134 °C.
Analitički izračunato za C22H22N3OF: C, 72,71; H, 6,10; N, 11,56.
Nađeno: C, 72,55; H, 6,22; N, 11,40.
1-(4-fluorofenil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitril polazni materijal je dobiven od 6-bromo-3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazola praćenjem niza kemijskih sinteza datih u shemi 3 (intermedijer X → XIX) i opisano je gore sa više detalja.
Primjer 19
Cis-1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-cikloheksankarbonitril
Spoj iz naslova je dobiven na analogni način sa onim opisanim neposredno u prethodnom primjeru za dobivanje cis-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-cikloheksankarbonitril, polazeći sa 1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitrilom.
T.t. = 124-126 °C.
MS m/z 352 (M+H+, baza).
Primjer 20
Trans-1-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksicikloheksankarbonitril
Spoj iz naslova je dobiven na analogni način sa onim opisanim neposredno u prethodnom primjeru za dobivanje cis-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-cikloheksankarbonitrila, polazeći od 1-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitrila.
T.t. = 60-65 °C.
MS m/z 324 (M+H+, baza).
Primjer 21
Cis-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-4-metil-cikloheksan-karbonitril i
trans-1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-hidroksi-4-metil-cikloheksankarbonitril
U izmješanu suspenziju od 0,275 grama (1,115 mmol) anhidriziranog CeCl3 u 10 ml suhog tetera-hidrofurana pod atmosferom N2 na 0 °C dodano je ukapavanjem 0,4 ml (1,115 mmol) od 3,0 N CH3MgCl. Reakcijska smjesa je mješana na 0 °C tijekom 1 sata. Poslije ovog vremena, 0,3 g (0,891 mmol) od 1-(1-ciklopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-okso-cikloheksankarbonitrila otopljenog u 10 ml anhidriziranog tetahidrofurana dodano je ukapavanjem i reakcijska smjesa je mješana na 0 °C tijekom 1 sata. Smjesa je ugašena sa 5 ml 2N HOAc. Smjesa je sipana u 100 ml od H2O i ekstrahirana sa etil acetatom (2 × 100 ml). Organski ekstrakti su kombinirani, isprani sa H2O (1 × 100 ml), slanom vodom (1 × 200 ml) i osušeni preko MgSO4. Filtriranje, koncentriranje i pročišćavanje na koloni silika gela (2 % EtOAc/heksan) dali su 0,15 grama manje polarnog proizvoda (trans isomer) kao amorfne čvrste supstance. MS (Cl, NH3) m/z 353 (M+H+, baza) i 0,045 grama polarnijeg proizvoda (cis izomer) kao bijeli kristalni proizvod.
T.t. = 156-158 °C.
MS (Cl, NH2) m/z 352 (M+H+, baza).
Primjer 22
Cis-4-ciano-4-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina
Ovaj je spoj dobiven u skladu sa postupkom iz primjera 5 korištenjem 0,28 g (0,767 mmol) od cis-4-ciano-4-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina metil estera kao polazni materijal da se dobije 0,24 grama (89 %) bijele čvrste supstance, koja je rekristalizirala iz etil acetat/heksana radi dobivanja 0,15 grama bijelog kristalnog proizvoda.
T.t. = 201-203 °C.
MS (m/z) 352 (M+H+, baza).
Primjer 23
Trans-4-ciano-4-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina
Ovaj je spoj dobiven u skladu sa postupkom iz primjera 4 korištenjem 0,13 g (0,356 mmol) od trans-4-ciano-4-(1-ciklobutil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina metil estera kao polazni materijal radi dobivanja bele čvrste supstance. Pročišćavanje na koloni silika gela korištenjem 5 % metanol/95 % metilen klorida dalo je čist proizvod (80 mg) koje je rekristalizirano iz etil acetat/heksana radi dobivanja 43 mg bijele kristalne čvrste supstance.
T.t. = 157-159 °C.
MS (m/z) 312, (M+H+, baza).
Primjer 24
6-bromo-3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol
Metansulfonska kiselina 5-bromo-2-propionil-fenil ester, dobiven kako je opisano u US patentnoj prijavi br. 08/046,858 podnesenoj 8. svibnja 1997.godine kao Attorney Docket br. PC9798, 30 grama (97,6 mmol) kombinirano je sa 4-fluorofenil hidrazin hidrokloridom (31,76 g, 175,33 mmol) i natrij acetatom (30 g, 364 mmol) u mezitilenu (400 ml). Reakcijska smjesa je grijana na refluksu u Dean-Stark aparatu tijekom 96 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirov proizvod je razrijeđen sa 500 ml dietil etera i 600 ml vode. Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahiran sa 500 ml etil acetata. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa vodom (2 × 600 ml), slanom vodom (1 × 200 ml), osušeni preko MgSO4 i koncentrirani radi dobivanja smeđe-crvenog ulja. Heksan (600 ml) je dodan u sirov reakcijski proizvod i smjesa je ključala u posudi s parom tijekom nekoliko minuta. Ovo je praćeno sa hlađenjem još heterogene smjese na sobnoj temperaturi i ostavljeni su stajati na sobnoj temperaturi tijekom 12-14 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana, neotopljena čvrsta supstanca je isprana sa dodatnim heksanom, a filtrat koji je sadržao približno 80 % čistog željenog proizvoda koncentriran je u vakuumu radi dobivanja smeđe-žutog ulja. Pročišćavanje ovog proizvoda na koloni silika gela elucijom sa 15 % etil acetat/85 % heksanom dalo je 14,1 grama svijetlo smeđe-žutosmeđe čvrste supstance. Rekristalizacija iz heksana dala je svijetle žutosmeđe iglice.
T.t. = 72-73 °C.
MS (APC) m/z 319 (baza).
Primjer 25
4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-4-hidroksi-cikloheksankarboksilna kiselina etil ester
Ovaj je spoj dobiven u skladu sa postupkom opisanim u primjeru 6 iz US patentne prijave br. 08/046,858 podnesenoj 8. svibnja 1997. godine kao Attorney Docket br. PC9798 polazeći sa 3.0 grama (9.4 mmol) od 6-bromo-3-etil-1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazola i 2,0 grama (11,7 mmol) od 4-okso-cikloheksankarboksilna kiselina etil estera radi dobivanja poslije kromatografije impulsne kolone silika gela (korištenjem 20 % etil acetata 80 % heksana kao eluanta) 2,17 grama svijetlo žute polu-čvrste supstance koja je bila smjesa diastereomera.
1H NMR (400 MHz CDCl3) � 1,25-1,3 (t, 3H); 1,4-1,5 (t, 3H); 1,6-1,78 (m, 2H); 1,8-2,5 (m, 7H); 2,70 (m, 1H); 3,04 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 7,17-7,28 (m, 3H); 7,61-7,79 (m, 4H).
MS, m/z 324,4 (M+H+, baza).
Primjer 26
4-ciano-4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]cikloheksankarboksilna kiselina etil ester i
4-[3-etil-1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-6-il]cikloheks-3-enkarboksilna kiselina etil ester
Ovaj je spoj dobiven u skladu sa postupkom opisanim u primjeru 7 iz US patentne prijave br. 08/046,858 podnesenoj 8. svibnja 1997. godine kao Attorney Docket br. PC9798 polazeći sa 2,1 grama (5,12 mmol) od 4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-4-hidroksi-cikloheksankarboksilna kiselina etil estera radi dobivanja poslije Flash 40 Biotage kromatografije na koloni silika gela (10 % EtOAc/90 % heksan) 0,714 grama proizvoda koji postoji kao smjesa diastreoizomera.
MS, m/z 420 (M+H+, baza).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 1,27 (t, J=7,26, 3H), 1,43 (t, J=7,68, 3H), 1,57 (S, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H); 2,02-2,19 (m, 2H); 2,18-2,40 (m, 3H); 3,04 (q, J-7,67, 2H); 4,15 (q, J=7,26, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,61 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,71 (d, J=8,5, 1H).
Dodatno željenom proizvodu 4-ciano-4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]cikloheksankarboksilna kiselina etil esteru, dobiven je glavni sporedni proizvod, naime 4-[3-etil-1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-6-il]cikloheks-3-enkarboksilna kiselina etil ester (1,16 grama) je dobiveno.
MS m/z (M+H+, baza).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 1,24 (m, 3H); 1,43 (m, 3H); 1,6-2,7 (m, 7H); 3,02 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 6,17 (br s, 1H); 7,15-7,25 (m, 4H); 7,50 (s, 1H); 7,61-7,67 (m, 2H).
Primjer 27
Cis-4-ciano-4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-cikloheksankarboksilna kiselina
Ovaj je spoj dobiven na analogni način kao cis-4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksankarboksilna kiselina, čija je sinteza opisana detaljno u shemama I i II u US patentnoj prijavi br. 08/ ###,###, podnesenoj 8. svibnja 1997. godine kao Attorney Docket br. PC9798, polazeći sa 0,71 grama (1,694 mmol) od 4-ciano-4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-cikloheksankarboksilna kiselina etil estera.
T.t. = 173-175 °C; MS m/z 392 (M+H+, baza).
Analitički izračunato za C23H23O2N2F: C, 70,57; H, 5,66; N, 10,73.
Nađeno: C, 70,39; H, 5,61; N, 10,82.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) � 1,42-1,45 (t, J=7,57, 3H); 1,91 (t, J=13,28, 2H); 2,09 (m, 2H); 2,23-2,35 (m, 4H); 2,40-2,48 (m, 1H); 3,06 (q, J=7,67, 2H); 7,2-7,26 (m, 2H); 7,29 (d, J=7,47, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,78 (d, J=8,5, 7H).
Alternativno, cis-4-ciano-4-[3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]cikloheksankarboksilna kiselina može se dobiti na analogmi način kao cis-4-ciano-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina polazeći sa 6-bromo-3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazolom praćenjem sintetičkih faza opisanih u shemi 2, faza 5, i shemi 3, faze 1-7 prethodno opisane sa više detalja.
Primjer 28
4-(3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)-cikloheks-3-en-karboksilna kiselina
U izmješanu otopinu od 1,13 g (2,87 mmol) od 4-(3-etil-1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)-cikloheks-3-en-karboksilna kiselina etil estera otopljenog u 50 ml metanola i 15 ml teterahidrofurana dodano je 8,62 ml (8,61 mmol) od 1N natrij hidroksida i reakcijska smjesa je grijana na refluksu tijekom 3 sata. Poslije 3 sata, reakcijska smjesa je koncentrirana u rotacijskom isparivaču, razrijeđena sa 200 ml H2O, zakiseljena na pH 1 sa HCl i ekstrahirana 2 × 200 ml etil acetata. Organski ekstrakti su kombinirani, isprani sa vodom, slanom vodom i osušeni preko Na2SO4. Filtriranje, koncentriranje i sušenje dali su sirov proizvod. Rekristalizacija iz etil acetat/heksana dala je 0,31 grama bijelog kristalnog proizvoda.
T.t. = 214-216 °C.
MS, m/z 365 (M+H+, baza).
Primjer 29
1-cikloheksil-3-etil-6-fluoro-1H-indazol
U otopinu 1-(2,4-difluoro-fenil)-propan-1-ona (21,29 g, 125,1 mmol) u toluenu (120 ml) dodan je natrij acetat (26,75 g, 326,1 mmol) i cikloheksilhidrazin mezilat (34,0 g, 163 mmol). Reakcijska smjesa je grijana na refluksu u Dean-Stark aparatu tijekom 12 sati. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i sipana u 1N klorovodičnu kiselinu (100 ml). Toluen sloj je izdvojen i ispran sa vodom (75 ml) i slanom vodom (75 ml). Organski sloj je osušen preko magnezij sulfata, filtriran i koncentriran u prinos od 30,07 g od 1-cikloheksil-3-etil-6-fluoro-1H-indazola (98 % prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,33 (t, 3, J=7,7); 1,35-1,44 (m, 2); 1,47-1,96 (m, 8); 2,93 (q, 2, J=7,7); 4,14-4,22 (m, 1); 6,81 (dt, 1, J=8,9, 2,1); 6,99 (dd, 1, J=9,8, 2,1); 7,40 (ddd, 1, J=8,7, 5,2, 0,4).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13,97; 20,53; 25,37; 25,84; 32,32; 58,18; 94,77 (d, J=27,4); 109,11 (d, J=26,0); 119,38; 121,75 (d, J=11,5); 139,89 (d, J=13,0); 146,61; 161,95 (d, J=242).
IR 2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 825 cm-1.
Analiza izračunata za C15H19FN2: C, 73,14; H, 7,77; N, 11,37.
Nađeno: C, 73,33; H, 7,90; N, 11,46.
Primjer 30
1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)cikloheksan-1,4-dikarbonitril
U otopinu od 1-cikloheksil-3-etil-6-fluoro-1H-indazola (1,50 g, 6,09 mmol) i cikloheksan-1,4-dikarbonitrila (3,27 g, 24,4 mmol) u toluenu (15 ml) dodan je kalij bis(trimetilsilil) amid (1,82 g, 9,12 mmol). Reakcijska smjesa je grijana na 100 °C i mješana tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi i sipana u 1N HCl (15 ml). Slojevi su izdvojeni i organski ekstrakti su koncentrirani. Sirov proizvod je mješan u 20 % EtOAc/heksanima (15 ml) tijekom 20 minuta i čvrste supstance su filtrirane (1,1 g cikloheksan-1,4-dikarbonitrila je sakupljeno). Filtrat je koncentriran u sirovo ulje. Za potrebe karakterizacije, diastereoizomeri su dobiveni pročišćavanjem sa kromatografijom na silika gelu (125 g) elucijom sa 2:1 heksani/etil acetat (1,69 g proizvoda izolirano, 77 % prinos).
Viši Rf diastereoizomer:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,37 (t, 3, J=7,7); 1,24-1,78 (m, 4); 1,92-2,10 (m, 6); 2,19-2,35 (m, 8); 2,98 (q, 2, J=7,7); 3,15-3,17 (m, 1); 4,30-4,39 (m, 1); 7,19 (dd, 1, J=8,5, 1,7); 7,51 (d, 1, J=0,8); 7,71 (d, 1, J=8,5).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 14,07; 20,60; 25,34; 25,79; 25,92; 32,61; 33,36; 44,30; 57,66; 105,92; 117,04; 121,00; 121,52; 121,79; 122,09; 137,33; 139,54; 146,41.
IR 2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238, 1049, 803 cm-1.
Analiza izračunata za C25H28N4: C, 76,63; H, 7,83; N, 15,54.
Nađeno: C, 76,69; H, 7,87; N, 15,65.
Niži Rf diastereoizomer:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,36 (t, 3, J=7,7); 1,42-1,53 (m, 2); 1,74-1,82 (m, 2); 1,89-2,08 (m, 8); 2,17-2,34 (m, 6); 2,58 (T.t., 1, J=12,2, 3,5); 2,97 (q, 2, J=7,7); 4,28-4,36 (m, 1); 7,09 (dd, 1, J=8,5, 1,7); 7,49 (d, 1, J=1,0); 7,69 (d, 1, J=8,5).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 14,02; 20,57; 25,32; 25,81; 27,07; 27,27; 32,57; 36,04; 43,63; 57,75; 106,05; 116,05; 121,17; 121,50; 122,13; 137,17; 139,54; 146,38.
IR 2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807 cm-1.
Analiza izračunata za C25H28N4: C, 76,63; H, 7,83; N, 15,54.
Nađeno: C, 76,52; H, 7,95; N, 15,37.
Primjer 31
4-ciano-4-(1-cikloheksil-3-etil)-1H-indazol-6-il)cikloheksankarboksilna kiselina etil ester
U otopinu 1-(1-cikloheksil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cikloheksan-1,4-dikarbonitril (2,58 g, 7,16 mmol) u etanolu (35 ml) ključao je gas klorovodične kiseline tijekom 20 minuta. Reakcijska smjesa je mješana tijekom 20 minuta poslije čega je otapalo koncentrirano. U sirov proizvod dodan je toluen (20 ml) i voda (20 ml) i smjesa je mješana tijekom 8 sati. Slojevi su izdvojeni i sloj toluena je koncentriran u sirovu pjenu. Za potrebe karakterizacije, diastereoizomeri su dobiveni sa pročišćavanjem sa kromatografijom na silika gelu elucijom sa 4:1 heksani/etil acetat (2,37 g proizvoda izolirano, 81 % prinos).
Claims (8)
1. Terapeutski aktivni pripravci i članovi njihovih vrsta, naznačeni time što sadrže spojeve koji sadrže indazol, gdje spomenuti spojevi i njihova terapeutska aktivnost rezultiraju direktno iz bioizosterne zamjene indazola-za-katehol spoj koji sadrži katehol koji ima spomenutu terapeutsku aktivnost, gdje su ne-katehol supstituenti isti ili homologni prije i poslije zamjene, gdje spomenuti pripravci sadrže spoj formule (I1) ili (I2):
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje
RC je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; -O-(C1-C4)alkil; i fenil supstituiran sa 0 do 2 supstituenta RS gdje je RS član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži Br, Cl, ili F; (C1-C4)alkoksi; i CF3
RA je član nezavisno izabran od grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9)alkil; -(CH2)n(C3-C10) cikloalkil, gdje n je 0 do 2; -(C1-C6)alkil(C1-C6) alkoksi; (C2-C6)alkenil; -(CH2)n(C3-C9) heterociklil, gdje n je 0 do 2; i -(Z')b(Z")c(C6-C10)aril, gdje su b i c svaki nezavisno 0 ili 1, Z' je (C1-C6 )alkilen ili (C2-C6) alkenilen; i Z" je -O-, -S-, -SO2-, ili -N(R9)-, i gdje su spomenuti alkil, alkenil, alkoksialkil, heterocikli, i aril dijelovi spomenutih RA1 grupa supstituirani sa 0 do 3 supstituenata nezavisno izabrana od halo; hidroksi; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; (C1-C5) alkoksi; (C3-C6) cikloalkoksi; trifluorometil; nitro; -C(=O)OR9; -C(=O)NR9R10, -NR9R10, i -S(=O)2NR9R10;
gdje spomenuti aril dio obuhvaća članove izabrane iz grupe koja bitno sadrži fenil; naftil; indenil (od 2,3-dihidro-1H-inden); indanil; i fluorenil (od 9-H-fluorena);
gdje spomenuti heterociklil dio sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo[b]furanil; benzo[b]tiofenil; benzoksazolil; benztiazolil; karbazolil; cinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan; 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil;oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksazinil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidinil; pirazolinil; pirazolo[1,5-c] triazinil; pirazolil; piradizinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; purinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinolizinil; kinoksalinil; tetrazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil; triazinil; i triazolil; i
R9 i R10 su nezavisno vodik ili (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
RB je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9) alkil; (C2-C3) alkenil; fenil; (C3-C7) cikloalkil; i -(C1-C2) alkil(C3-C7) cikloalkil; gdje su spomenuti alkil, alkenil i fenil RB1 grupe su supstituirane sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; trifluorometil; i halo; i
Ra i Rb su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i ne-katehol supstituente spomenutih spojeva rezultiraju direktno iz bioizosterne zamjene indazola-za-katehol spoja koji ima spomenutu terapeutsku aktivnost, gdje su spomenuti ne-katehol supstituenti isti ili homologni prije i poslije spomenute zamjene, pod uvjetom da Ra i Rb ne mogu biti vodik u isto vrijeme.
2. Terapeutski aktivni pripravak u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time što spomenuta terapeutska aktivnost sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži inhibitornu aktivnost holinesteraze, aktivnost adrenergijskog α1-antagonista i β1-agonista, inhibitornu aktivnost kanala kalcija, antineoplastičnu aktivnost, i inhibitornu aktivnost fosfodiesteraze tipa IV.
3. Terapeutski aktivni pripravak u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time što spomenuta terapeutska aktivnost spojeva bioizosterne zamjene indazola-za-katehol, gdje su Ra i Rb svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i spomenute ne-katehol supstituente, pod uvjetom da oba Ra i Rb ne mogu biti vodik u isto vrijeme; gdje Ra i Rb sadrže član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži tipove (I) do (V) kako slijedi:
(I) holinergijski antagonisti i sredstva antiholinesteraze, koja sadrže spoj formula (5.10) ili (5.11):
[image]
gdje RC1, RA1, i RB1 imaju isto značenje kao RA, RB i RC navedeno u zahtjevu 1, na koje se oni odnose; i R1a i R1b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (5.12); (5.14); (5.16); (5.18); (5.19); (5,21); (5.23); (5.25); (5.26) i (5.28) niže, pod uvjetom da oba R1a i R1b ne mogu biti vodik u isto vrijeme:
(I-A)
[image]
gdje su R2, R3, R4 nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
(I-B) R1a je R6 i R1b je grupa parcijalne formule (5.14):
[image]
gdje je R6 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi; i hidroksi;
(I-C)
[image]
gdje su R8, R9 i R10 nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta, je član nezavisno izabran R5, gdje je R5 definiran kao ovdje;
(I-D) R1a i R1b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (5.18):
[image]
gdje p je 0 ili p je 1 a W je -CH2- ili -NH-; R12 je odsutan ili je (C1-C4)alkil; R1A i R1B su kako je ovdje definirano; i R13 je -CH3 ili je ostatak dijela formule (5.18) gdje je bis spoj formiran kako je predstavljeno sa parcijalnom formulom (5.19):
[image]
gdje HX je adicijska sol kiseline,
(I-E)
[image]
gdje su R14, R15 i R16 svaki član nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži -NH2; -NH(C1-C4) alkil; i -N[(C1-C4) alkil]2, gdje su alkil grupe izabrane nezavisno jedna od druge,
(I-F)
[image]
gdje
[image]
dio predstavlja ostatak zasićene sekundarne heterocklične baze koja ima 4, 5, 6, ili 7 atoma u prstenu, gdje X je -CH2-, -O-, -S-, ili -NH-; i poželjno spomenuta sekundarna heterociklična baza je član odabran iz grupe koja bitno sadrži pirolidin, 1,3-tiazolidin, imidazolidin, 1,2-oksazolidin, 1,3-oksazolidin, piperidin, piperazin, teterahidro-1,2-oksazin, teterahidro-1,3-oksazin, teterahidro-1,4-oksazin, npr., morfolin, teterahidro-1,4-tiazin, i perhidroazepin;
(I-G)
[image]
gdje je R14 kako je ovdje definirano; i R18 je (C1-C4) alkil ili (C2-C4) alkenil gdje su spomenute alkil i alkenil grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je supstituent R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
(I-H) R1a i R1b su uzeti zajedno kako bi formirali dio:
[image]
gdje je isprekidana linija opcionalna dvostruka veza; YA je -C(=O)-; -C(=O)NH-; ili -C(=O)N(CH3)-; YB je član izabran iz grupe koja bitno sadrži direktnu jednostruku vezu; direktnu dvostruku vezu; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; =CH-; =CHCH2-; =CHCH2CH2CH2; =CHCH2CH2CH2CH2-; i =CH-CH=CH-; i YC je član izabran iz grupe koja bitno sadrži cikloheksil; fenil supstituiran sa 0 do 3 R20 gdje je R20 član izabran iz grupe koja bitno sadrži metil, metoksi, hidroksi, benziloksi, i nitro; piridil; 1-naftil; 2-naftil.
(II) adrenergijski α1-antagonisti i β1-agonisti, koji obuhvaćaju spoj formula (6.22) ili (6.23):
[image]
gdje
su RC2 i RA2 i RB2 definirani isto kao RC i RA i RB ovdje, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj osnovi; i
R2a i R2b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (6.24), (6.26), (6.41), (6.43), (6.48), i (6.50) niže, pod uvjetom da oba R2a i R2b ne mogu biti vodik u isto vrijeme;
(II-A)
[image]
gdje je isprekidana linija opcionalna dvostruka veza; R23 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil, (C2-C4) alkenil, i fenil(C1-C4) alkil-, gdje je spomenuta alkil, alkenil, i fenil ili alkil grupa tu učvršćena, supstituirana sa 0 do 3 supstituenata R5, gdje je supstituent R5 kako je ovdje definirano, ali nezavisno izabran od tuda; i R24 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkoksi;
(II-B) R2a i R2b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (6.26):
[image]
gdje E je N, što rezultira u pirimidinil dio i ukupno kinazolin nizove spojeva; ili je CH, što rezultira u piridil dio i ukupno kinolin nizove spojeva; R25 i R26 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C3-C8) cikloalkil; hidroksi(C1-C6) alkil; fenil; benzil; feniletil; i 2-furfuril; i
R27 je nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
[image]
(II-C)
[image]
gdje je m cijeli broj nezavisno izabran od 2 i 3 u svakom trenutku njegovog pojavljivanja; n je cijeli broj izabran od 2, 3, i 4; p je cijeli broj izabran od 2 i 3; i n i p zajedno su ukupno koji je cijeli broj izabran od 5, 6 i 7;
(II-D)
[image]
gdje je R47 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
(a) (C1-C4) alkil opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 hidroksil grupe; fenil(C1-C4) alkil- opcionalno supstituiran na njegovom fenil dijelu sa 1 ili 2 hidroksilne grupe; i cinamil;
(b) -CH2C(=O)NHR48 gdje je R48 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; i fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C4) alkoksi, trifluorometil, fluoro, bromo, ili kloro;
(c) -CH2C(=O)NHR49R50 gdje su R49 i R50 svaki definirani isto kao R48; ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi;
(d) radikal parcijalne formule (6.44):
[image]
gdje atom dušika formira dio heterociklični radikal izabran iz grupe koja bitno sadrži morfolino; heksametilen-imino; i pirolidino; i
(e) -CH2C(=O)OR51 gdje je R51 vodik ili (C1-C4) alkil;
(II-E)
[image]
gdje je RC2 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; i -O-(C1-C4) alkil, u skladu sa tim da li je namijenjen uključen ili isključen bioizoster; i R54a i R54b su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži CnH2n+1 gdje je n cijeli broj izabran od 1, 2, 3, i 4; i
(II-F)
[image]
gdje
R57 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C2) alkil; i hidroksi;
R58 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i (C1-C2) alkil;
W je -C(R64)(R65)-; -CH(R64)CH(R65)-; ili -CH(R64)CH(R65)CH2-; gdje je R64 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i metil; i R65 je član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik, metil, i hidroksi;
R59 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; metil; fenil; i benzoil; gdje spomenute fenil i benzoil grupe su opcionalno supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži m-hidroksi; p-hidroksi; m- i p-dihidroksi; m-(C1-C2) alkil; (C1-C3) alkoksi; fluoro; kloro; ciano; hidroksimetil; acetil; i o-alil; i
R60 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i metil;
(III) antagonisti kanala kalcija koji sadrže spoj formula (7.22) ili (7.23):
[image]
gdje
RC3 i RA3 i RB3 su definirani kao RC i RA i RB ovdje, ali su i izabrani na neovisnoj bazi od istog; R3a i R3b su svaki neovisno i zasebno član odabran iz grupe koja se uglavnom sastoji od vodika i supstituenata djelomično definiranih formulama (7.25); (7.28); (7.35); i (7.41) niže, pod uvjetom da oba R3a i R3b ne mogu biti u isto vrijeme vodik
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje je jedan od R3a i R3b nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodatno vodiku koji definira svaki od R3a i R3b obuhvaćaju član nezavisno izabran iz grupa koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (7.24); (7.25); (7.28); (7.35); i (7.41):
(III-A)
[image]
gdje je R70 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; benzil; i cikloheksil; R71 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; n je cijeli broj nezavisno izabran od 2, 3, i 4; i m je cijeli broj nezavisno izabran od 1, 2 i 3;
(III-B)
[image]
gdje je R73 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil; R74 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži jednostruku vezu i linearni- ili razgranati-alkilen radikal (C1-C5) alkil; W1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži normalne- i razgranate-alkilen radikale (C2-C5) alkil, i 2-hidroksipropilen; R75 i R76 su članovi nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik, metil, etil, kloro, i bromo; W2 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -S-, -SO-, i -SO2-; i A je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži
(a)
[image]
gdje su R77 i R78 uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su oni učvršćeni radi formiranja opcionalne aromatične mono- ili di-ciklične karbociklične grupe koja ima od 5 do 10 atoma ugljika i opcionalno supstituiranih u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano; opcionalna aromatična 5-člana heterociklična grupa gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituirane u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil; ili opcionalno aromatična 6- do 10-člana mono- ili di-ciklična heterociklična grupa, gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituiran u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil;
(b) (c) (d) (e)
[image]
gdje
R80 i R81 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; i uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su oni vezani predstavljaju opcionalno aromatični 6-člani karbociklični prsten; R82 je O ili S; R83 je O; S; ili -N(R79)-; R84 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; (C3-C7) cikloalkil; benzil; i fenil opcionalno supstituiran sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja bitno sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, i nitro; i R85 i R86 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; i benzoil;
(III-C)
[image]
gdje je R88 vodik ili grupa formule (7.36):
[image]
gdje je R89 vodik ili fluor;
(III-D) R3a i R3b su uzeti zajedno da formiraju dio parcijalne formule (7.41):
[image]
gdje A je -CH2CH2-; -CH=CH-; -NH-C(=O)-; -CH2-C(=O)-; ili -C(R94)=N- gdje R94 je (C1-C3) alkil; i B je metilen; karbonil; ili tiokarbonil; ili A je -C(=O)-C(=O)-; -N=CH; -CH(OH)-C(=O)-; -CH(OH)-CH2-; -C(=NOH)-C(=O)-; ili -CH(NHR95)-C(=O)-, gdje je R95 vodik ili (C1-C3) alkil supstituiran sa fenilom, metoksifenilom, ili dimetoksifenilom; i B je metilen; E je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C2-C4) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, 2-hidroksi-n-propilenom, 2-hidroksi-n-butilenom ili 3-hidroksi-n-butilenom; G je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C1-C5) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, gdje se jedna ili više metilen grupa n-alkilena od 2 do 5 atoma ugljika može zamijeniti sa karbonil grupom, ili metilen-n-hidroksialkilen od 1 do 4 atoma ugljika, gdje je metilen grupa učvršćena na atom dušika; R90 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C3) alkil; fenil(C1-C3) alkil; (C1-C3) alkanoil; (C1-C3) alkoksikarbonil; i (C3-C5) alkenil; i R91, R92 i R93 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; fluor; klor; brom; hidroksi; ciano; nitro; trifluorometil (C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkilamino; di(C1-C3) alkilamino; (C1-C3)alkanoilamino; (C1-C3) alkoksikarbonilamino; bis(C1-C3) alkoksikarbonilamino; (trifluorometil)metilamino; i (trifluorometil)etilamino; i R91 i R92 su, uzeti zajedno jedan s drugim, (C1-C2) alkilendioksi.
(IV) antineoplastična i antiproliferativna sredstva koja sadrže spoj formula (8.21) ili (8.22):
[image]
gdje
RC4 i RA4 i RB4 su definirani isto kao RC i RA i RB ovdje; i R4a i R4b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (8.23); (8.28); (8.40); i (8.45) niže, pod uvjetom da oba R4a i R4b ne mogu biti vodik u isto vrijeme;
(IV-A)
[image]
gdje Z je 2-hidroksietansulfonska kiselina ili glukuronska kiselina, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol;
(IV-B) R4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.28):
[image]
gdje je Ar supstituiran ili nesupstituiran mono- ili bi-ciklični aril ili heteroaril prsten sistem od 5 do 12 atoma gdje svaki monociklični prsten može sadržavati 0 do 3 heteroatoma, i svaki biciklični prsten može sadržavati od 0 do 4 heteroatoma izabranih od N, O, i S, pod uvjetom da spomenuti heteroatomi nisu susjedni atomima kisika i/ili sumpora; W4 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vezu; -O-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -OCH2-; -C=C-, -C=C-; -C(=S)-; -SCH2-; -NH-; -NHCH2-; -NHCH(R97)-, -N(R97)- ili -N(R97)CH2- gdje R97 je (C1-C4) alkil; -CH2-CH2-, i -CH2-CH2-CH2-; m je cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; i R96 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; -(C1-C4) alkil; -(C2-C4) alkenil; -fenil; fenil(C1-C3) alkil-; fenil(C2-C3) alkenil-; -hidroksi; hidroksi(C1-C4) alkil-; -(C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkoksi(C1-C2) alkil-; fenil(C1-C3) alkoksi-; feniloksi-; (C1-C4) alkilkarboniloksi-; fenilkarboniloksi-; bromo, kloro, ili fluoro; (bromo, kloro, ili fluoro)(C1-C3) alkil-; -nitro; -ciano; -amino; mono- ili di-(C1-C4) alkilamino-; (C1-C4) alkilkarbonilamino-; fenilkarbonilamino-; -karboksi; karboksi(C1-C3) alkil-; (C1-C3) alkoksikarbonil-; fenil(C1-C3) alkoksikarbonil; (C1-C3) alkoksikarbonil(C1-C3) alkil-; amino(C1-C3) alkoksi-; amido; mono- i di-(C1-C3) alkilamido; N,N-(C1-C3) cikloalkilamido-; (C1-C3) alkiltio-; (C1-C3) alkilsulfinil-; -sulfonil; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfonil-; -sulfamoil; mono- i di-(C1-C3) alkilsulfamoil-; (bromo, kloro, ili fluoro) fenil-; benzoil; i pod uvjetom da m je 1, azido i R94a-etinil, gdje je R94a vodik ili (C1-C6) alkil supstituiran sa 0 do 2 supstituenata gdje je spomenuti supstituent član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; amino; hidroksi; R94b-O; R94b-NH; i (R94b)2-N, gdje R94b je (C1-C4) alkil;
(IV-C)
[image]
gdje je Z dio parcijalnih formula (8.41) i (8.42):
[image]
gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; n je cijeli broj izabran od 0, 1, i 2; D je zasićen ugljik; oksi; ili tio; R105 je član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži mono-, di-, ili tri-fluorometil; bromo, kloro, ili fluoro; nitro; hidroksi; amino; azido; izotiociano; (C1-C4) alkil; fenil; tienil; (C1-C4) alkoksi; benziloksi; fenoksi; (C2-C6) alkenil; (C2-C6) alkinil; (C1-C4) alkilendioksi; ciano; benzoilamino; trifluorometilkarbonilamino; (C1-C4) alkanoilamino; (C1-C4) alkanoil-N-mono- ili -N,N-di-(C1-C4) alkilamino; (C1-C4) alkilsulfonilamino; trifluorometilsulfonilamino; (C1-C4) alkiltio; (C1-C4) alkilsulfinil; (C1-C4) alkilsulfonil; pirol-1-il; piperidin-1-il; i pirolidin-1-il; gdje su spomenute fenil, benziloksi, fenoksi i benzoilamino grupe opcionalno mono-supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; nitro; trifluorometil; hidroksi; i (C1-C4) alkil; i gdje je spomenuti (C1-C4) alkilendioksi vezan sa oba svoja kraja na susjedne ugljike iz benzen dijela za koji je učvršćen; R106 je, kada nije učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prsten atoma, član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži hidroksi; amino; N-mono- ili N,N-di-(C1-C4) alkilamino; sulfo; i (C1-C4) alkoksi; i R106, kada je učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prstenu atoma, je član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži karboksi; hidroksi(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi(C1-C4) alkil; amino(C1-C4) alkil; mono-N- i di-N,N-(C1-C4) alkilamino(C1-C4) alkil; morolino(C1-C4) alkil; 4-(C1-C4) alkil-piperazin-1-il(C1-C4) alkil; karboksi(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksikarbonil; sulfo (C1-C4) alkil; i (C1-C4) alkil;
(IV-D) R4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.45):
[image]
gdje su R96 i m kako je definirano prema (IV-C) gore, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi; W5 je -Y-CH2-; -CH2-Y-; ili -Y-; gdje Y je O, S(O)q gdje q je cijeli broj izabran od 0, 1, i 2 ili NR100 gdje je R100 vodik ili (C1-C8) alkil; i R99 je grupa -ZR101- gdje Z je spojen na R101 preko grupe premošćenja (CH2)p gdje je p cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i Z je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -V-CH2-, -V-CF2-, -CH2-V-, -CF2-V-, i -V-, gdje je V hidrokarbil grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika; karbonil; -CH(OH)-; sulfonamid; amid; -O-; -S(O)q-; i -NR102 gdje je R102 vodik ili (C1-C4) alkil; i R101 je opcionalno supstituiran (C3-C7) cikloalkil; ili opcionalno supstituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklični dio, gdje je spomenuti karbociklični dio član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil; benzil; inden; naftalen; teteralin; dekalin; ciklopentil; cikloheksil; i cikloheptil; i spomenuti heterociklični dio je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži furan; dioksolan; tiofen; pirol; imidazol; pirolidin; piran; piridin; pirimidin; morfolin; piperidin; oksazolin; oksazolidin; tiazol; tiadiazol; benzofuran; indol; izoindol; kinazolin; kinolin; i izokinolin; ili R99 je grupa -ZR101- gdje Z je -NR102 i R101 zajedno formiraju 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani heterociklični dio kako je definirano prema R101 gore; i
(V) PDE4 inhibitori, posebno inhibitori korisni u tretiranju astme i drugih respiratornih,
te upalnih oboljenja i stanja, koja sadrže spoj formula (9.0) i (9.1):
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
je RC5 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; -O-(C1-C4) alkil; -O-(C1-C4) alkil(C1-C2) alkoksi; i -O-(C1-C4) alkil-morfolino;
RA5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik, (C1-C9) alkil; -(CH2)n(C3-C10) cikloalkil gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; (C1-C6) alkoksi(C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; -(CH2)n(C3-C9) heterociklil gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i -(Z1)b(Z2)c(C6-C10) aril gdje su b i c cijeli brojevi nezavisno izabrani od 0 i 1, Z1 je (C1-C6) alkilen ili (C2-C6) alkenilen, i Z2 je O, S, SO2, ili NR119; i gdje je dalje spomenuti heterociklil član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo[b]furanil; benzo[b]tiofenil; benzoksazolil; banzitiazolil; karbazolil; kinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan, 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil; oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksiazinil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidinil; pirazolinil; pirazolo[1,5]triazinil; pirazolil; piridazinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; purinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinolizinil; kinoksalinil; teterazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil; triazinil; i triazolil; gdje je spomenuti aril karbociklični dio koji je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži benzil; cis- i trans-dekahidronaftalenil; 2,3-1H-dihidroindenil (indanil); indenil; 1-naftalenil; 2-naftalenil; fenil; i 1,2,3,4-teterahidronaftalenil; gdje su spomenuti alkil, alkenil, alkoksialkil, heterociklil, i aril dijelovi koji definiraju spomenute RA5 grupe supstituirani sa 0 do 3 supstituenata gdje svaki spomenuti supstituent sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; hidroksi; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; (C1-C5) alkoksi; (C3-C6) cikloalkoksi; mono-, di-, i tri-fluorometil; nitro; -C(=O)OR119, -C(=O)NR119R120, -NR119R120 i -S(=O)2NR119R120;
RB5 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9) alkil; (C2-C3) alkenil; fenil; (C3-C7) cikloalkil; i (C3-C7) cikloalkil(C1-C2) alkil; gdje su spomenuti alkil, alkenil i fenil dijelovi koji definiraju spomenute RB5 grupe supstituirani sa 0 do 3 supstituenta gdje svaki spomenuti supstituent sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; mono-, di-, i tri-fluorometil; i bromo, kloro, ili fluoro;
R5a i R5b su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i dalje navedene supstituente, pod uvjetom da jedan, ali ne oba R5a i R5b mora biti nezavisno izabran kao vodik, gdje spomenuti supstituenti obuhvaćaju dijelove parcijalnih formula (V-A)-(9.2)-(9.5); (V-B)-(9.6)-(9.14); (V-C)-(9.16)-(9.35); (V-D)-(9.36) i (V-E)-(9.37)-(9.49):
(V-A)
[image]
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b sadrže:
(V-B)
član izabran iz grupe koja bitno sadrži R229; -C(=O)NR222(CHR222)mC(=O)NR222O(CH2)q(C6-C10) aril); -C(=NR242)NH(CH2)p(C6-C10) aril; -C(=O)NR218(CHR222)mC(=O)NR222(CH2)pOR222; -C(=O)NR222(CHR222)mS(C1-C4) alkil; -C[=NOC(=O)R235]R236; -CR227R228CHR238NR219SO2(CH2)pA; -CR227R228CHR238P(=O)(OR222)C(=O)(C1-C4) alkil; -CR227R238CHR238NR219P(=O)[(C1-C4) alkoksi]2, -Z3-R217; i -(CR227R228)mNR219(C(O))qR220 gdje je p cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; m je cijeli broj izabran od 1, 2, 3, 4, 5 i 6; i q je cijeli broj izabran od 1 i 2;
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
dio parcijalnih formula (9.6) do (9.14), uključivo:
[image]
[image]
(V-C)
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži 2-okso-4-pirolil; pirazolil; 2-okso-3,4-dihidro-5-pirimidil; 2-okso-3,4-dihidro-4-pirimidil; 2-okso-teterahidro-4-pirimidil; 2-okso-teterahidro-5-pirimidil; 2-okso-4-pirimidil; i 2-okso-5-pirimidil; gdje je svaka od spomenutih R5a i R5b grupa supstituirana sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R236 grupa;
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju:
dio parcijalnih formula (9.16) do (9.35), uključivo:
[image]
[image]
[image]
[image]
(V-D)
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju dio parcijalne formule (9.36):
[image]
gdje
isprekidana linija označava jednostruku ili dvostruku vezu;
X1 je -CR472R473- gdje spomenuta isprekidana linija označava jednostruku vezu; ili -CR473- gdje spomenuta isprekidana linija označava dvostruku vezu;
X2 je -CR475R477R478- ili -C(=NOR481)R482- gdje spomenuta isprekidana linija označava jednostruku vezu; ili-CR477R478 gdje spomenuta isprekidana linija označava dvostruku vezu;
R472 je nezavisni član izabran iz grupe koja bitno sadrži H; hidroksi; bromo, kloro ili fluoro; i -OR479;
svaki R473 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciano; cianometil; benziloksi; -R475; -CO2R475; -CO2(CH2)n(C6-C10) aril; -C(Y)NR475R476; -C(Y)NR475(CH2)n(C6-C10) aril; -(CH2)n(C6-C10) aril; i -(CH2)n(5- do 10-člani heteroaril); gdje je n cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; svaka R473 grupa je supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474; i svaka R473 grupa je supstituirana sa 0 ili 1 supstituenta R480;
svaki R474 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; ciano; nitro; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; -OR475; (C3-C7) cikloalkoksi; -NR475R476; -NR475OR476; -S(O)mR475 gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; -CO2R475; -C(=O)R475; -SO2NR475R476; -C(=O)NR475R476; -CR475R476SO2NR475R476; -CR475R476C(=O)NR475R476; -NHSO2R475; -NHSO2NR475R476; -NHC(=O)NR475R476; -NHC(=O)(C1-C6) alkil i -NHC(=O)O(C1-C6) alkil;
svaki R475 i R476 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; i (C1-C6) alkil;
R477 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R473; 2-okso-piridil; 3-okso-piridil; 4-okso-piridil; 2-okso-pirolil; 4-okso-tiazolil; 4-okso-piperidil; 2-okso-kinolil; 4-okso-kinolil; 1-okso-izokinolil; 4-okso-oksazolil; 5-okso-pirazolil; 5-okso-izoksazolil; i 4-okso-izoksazolil; gdje je svaka spomenuta R477 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474;
R478 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -R475; ciano; -(CH2)p(C6-C10) aril; i -(CH2)p(5- do 10-člani heteroaril); gdje je p cijeli broj izabran od 1, 2 i 3; i gdje je svaka spomenuta R478 grupa supstituirana sa 0 do 3 supstituenta R474;
R479 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži formil; karbamoil; tiokarbamil; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C1-C4) alkoksi(C1-C4) alkil-; i (C1-C6) alkanoil; gdje su spomenuti alkil dijelovi iz svake od spomenutih R479 grupa supstituirani sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; hidroksi; i (C1-C4) alkoksi;
R480 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; 2-ciklobuten-1-il; 2-ciklopenten-1-il; 3-ciklopenten-1-il; 2,4-ciklopentadien-1-il; 3,5-cikloheksadien-1-il; pirolil; pirolidinil; dioksolanil; imidazolil; oksazolil; imidazolidinil; pirazolil; pirazolidinil; piranil; piperidinil; 1,4-dioksanil; morfolinil; 1,4-ditianil; tiomorfolinil; piperazinil; 1,3,5-tritianil; oksazinil; izoksazinil; oksatiazinil; i oksadiazinil; gdje je svaka spomenuta R480 grupa supstituirana sa 0 do 2 (C1-C2) alkila;
R481 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži H; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C2-C6) alkinil; -C(Y)NR475R476; -C(Y)NH(C6-C10) aril; -C(Y)(C1-C6) alkoksi; -C(Y)(C6-C10) ariloksi; i -C(Y)(C1-C6) alkil;
R482 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil i piridinil; gdje svaka od spomenutih R482 grupa je supstituirana sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro ili fluoro; (C1-C4) alkil; hidroksi; (C1-C4) alkoksi; -NR475R476; i -S(O)mR475, gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i
Y je O ili S; ili
(V-E)
ili, spomenuti supstituenti koji definiraju R5a i R5b obuhvaćaju dio parcijalnih formula (9.37) do (9.49), uključivo:
[image]
[image]
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 zajedno sa njegovim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
5. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 3 zajedno sa njegovim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
6. Postupak tretiranja ili prevencije oboljenja ili stanja, naznačen time što obuhvaća unošenje u pacijenta kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine aktivnog sastojka koji posjeduje inhibitornu aktivnost holinesteraze, aktivnost adrenergijskog α1-antagonista i β1-agonista, inhibitornu aktivnost kanala kalcija, antineoplastičnu aktivnost ili inhibitornu aktivnost fosfodiesteraze tipa IV, gdje je spomenuto oboljenje ili stanje posredovano sa ili združeno sa međusobnim djelovanjem između receptora i karakterističnih liganada svakojeg od oboljenja ili stanja na koje se pozitivno utječe sa spomenutim aktivnim sastojkom, gdje je spomenuti aktivni sastojak spoj u skladu sa zahtjevom 1.
7. Postupak tretiranja ili prevencije oboljenja ili stanja, naznačen time što obuhvaća unošenje u pacijenta kojem je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine aktivnog sastojka koji posjeduje inhibitornu aktivnost holinesteraze, aktivnost adrenergijskog α1-antagonista i β1-agonista, inhibitornu aktivnost kanala kalcija, antineoplastičnu aktivnost ili inhibitornu aktivnost fosfodiesteraze tipa IV, gdje je spomenuto oboljenje ili stanje posredovano sa ili združeno sa međusobnim djelovanjem između receptora i karakterističnih liganada svakog od oboljenja ili stanja na koje se pozitivno utječe sa spomenutim aktivnim sastojkom, gdje je spomenuti aktivni sastojak spoj u skladu sa zahtjevom 3.
8. Spoj formule (I1) ili (I2):
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što:
RC je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; -O-(C1-C4)alkil; i fenil supstituiran sa 0 do 2 supstituenta RS gdje je RS član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži Br, Cl, ili F; (C1-C4) alkoksi; i CF3;
RA je član nezavisno izabran od grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9)alkil; -(CH2)n(C3-C10) cikloalkil gdje n je 0 do 2; -(C1-C6) alkil(C1-C6) alkoksi; (C2-C6)alkenil; -(CH2)n(C3-C9) heterociklil gdje n je 0 do 2; i -(Z')b(Z")c(C6-C10 )aril gdje su b i c svaki nezavisno 0 ili 1, Z' je (C1-C6 ) alkilen ili (C2-C6) alkenilen; i Z" je -O-, -S-, -SO2-, ili -N(R9)-, i gdje su spomenuti alkil, alkenil, alkoksialkil, heterocikli, i aril dijelovi spomenutih RA1 grupa supstituirani sa 0 do 3 supstituenata nezavisno izabrana od halo; hidroksi; (C1-C5) alkil; (C2-C5) alkenil; (C1-C5) alkoksi; (C3-C6) cikloalkoksi; trifluorometil; nitro; -C(=O)OR9; -C(=O)NR9R10, -NR9R10, i -S(=O)2NR9R10;
gdje spomenuti aril dio obuhvaća članove izabrane iz grupe koja bitno sadrži fenil; naftil; indenil (od 2,3-dihidro-1H-inden); indanil; i fluorenil (od 9-H-fluorena);
gdje spomenuti heterociklil dio sadrži član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži akridinil; benzimidazolil; benzodioksolan; 1,3-benzodioksol-5-il; benzo[b]furanil; benzo[b]tiofenil; benzoksazolil; benztiazolil; karbazolil; cinolinil; 2,3-dihidrobenzofuranil; 1,3-dioksan; 1,3-dioksolan; 1,3-ditian; 1,3-ditiolan; furanil; imidazolidinil; imidazolinil; imidazolil; 1H-indazolil; indolinil; indolil; 3H-indolil; izoindolil; izokinolinil; izotiazolil; izoksazolil; morfolinil; 1,8-naftiridinil; oksadiazolil; 1,3-oksatiolan; oksazolidinil; oksazolil; oksiranil; paratiazinil; fenazinil; fenotiazinil; fenoksazinil; ftalazinil; piperazinil; piperidinil; pteridinil; piranil; pirazinil; pirazolidinil; pirazolinil; pirazolo[1,5-c] triazinil; pirazolil; piradizinil; piridil; pirimidinil; pirimidil; pirolil; pirolidinil; pirinil; kinazolinil; kinolinil; 4H-kinolizinil; kinoksalinil; teterazolidinil; teterazolil; tiadiazolil; tiazolidinil; tiazolil; tienil; tiomorfolinil; triazinil; i triazolil; i
R9 i R10 su nezavisno vodik ili (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 atoma fluora;
RB je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C9) alkil; (C2-C3) alkenil; fenil; (C3-C7) cikloalkil; i -(C1-C2) alkil(C3-C7) cikloalkil; gdje su spomenute alkil, alkenil i fenil RB1 grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja bitno sadrži metil; etil; trifluorometil; i halo; i
Ra i Rb su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane pod (I), (II), (III) i (IV) niže, pod uvjetom da oba Ra i Rb ne mogu biti u isto vrijeme vodik.
(I) holinergijski antagonisti i sredstva antiholinesteraze, koja sadrže spoj formula (5.10) ili (5.11):
[image]
gdje RC1, RA1, i RB1 imaju isto značenje kao RA, RB i RC navedeno u zahtjevu 1, na koje se oni odnose; i R1a i R1b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (5.12); (5.14); (5.16); (5.18); (5.19); (5,21); (5.23); (5.25); (5.26) i (5.28) niže, pod uvjetom da oba R1a i R1b ne mogu biti vodik u isto vrijeme:
(I-A)
[image]
gdje R2, R3, R4 su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
(I-B) R1a je R6 i R1b je grupa parcijalne formule (5.14):
[image]
gdje je R6 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi; i hidroksi;
(I-C)
[image]
gdje su R8, R9 i R10 nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil supstituiran sa 0 do 3 supstituenta je član nezavisno izabran R5, gdje je R5 definiran kao ovdje;
(I-D) R1b i R1b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (5.18):
[image]
gdje p je 0 ili p je 1 a W je -CH2- ili -NH-; R12 je odsutan ili je (C1-C4)alkil; R1A i R1B su kako je ovdje definirano; i R13 je -CH3 ili je ostatak dijela formule (5.18) gdje je bis spoj formiran kako je predstavljeno sa parcijalnom formulom (5.19):
[image]
gdje je HX adicijska sol kiseline,
(I-E)
[image]
gdje su R14, R15 i R16 svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -NH2; -NH(C1-C4) alkil; i -N[(C1-C4)alkil]2, gdje su alkil grupe izabrane nezavisno jedna od druge;
(I-F)
[image]
gdje
[image]
dio predstavlja ostatak zasićene sekundarne heterocklične baze koja ima 4, 5, 6, ili 7 atoma u prstenu, gdje X je -CH2-, -O-, -S-, ili -NH-; i poželjno spomenuta sekundarna heterociklična baza je član odabran iz grupe koja bitno sadrži pirolidin, 1,3-tiazolidin, imidazolidin, 1,2-oksazolidin, 1,3-oksazolidin, piperidin, piperazin, teterahidro-1,2-oksazin, teterahidro-1,3-oksazin, teterahidro-1,4-oksazin, npr., morfolin, teterahidro-1,4-tiazin, i perhidroazepin;
(I-G)
[image]
gdje je R14 kako je definirano ovdje; i R18 je (C1-C4) alkil ili (C2-C4) alkenil gdje su spomenute alkil i alkenil grupe supstituirane sa 0 do 3 supstituenta R5, gdje je supstituent R5 izabran iz grupe koja bitno sadrži fluor, klor, metil, trifluorometil hidroksi, i metoksi;
(I-H) R1a i R1b su uzeti zajedno kako bi formirali dio:
[image]
gdje je isprekidana linija opcionalna dvostruka veza; YA je -C(=O)-; -C(=O)NH-; ili -C(=O)N(CH3)-; YB je član izabran iz grupe koja bitno sadrži direktnu jednostruku vezu; direktnu dvostruku vezu; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; =CH-; =CHCH2-; =CH CH2CH2CH2; =CHCH2CH2CH2CH2-; i =CH-CH=CH-; i YC je član izabran iz grupe koja bitno sadrži cikloheksil; fenil supstituiran sa 0 do 3 R20 gdje je R20 član izabran iz grupe koja bitno sadrži metil, metoksi, hidroksi, benziloksi, i nitro; piridil; 1-naftil; 2-naftil;
(II) adrenergijski α1-antagonisti i β1-agonisti, koji obuhvaćaju spoj formula (6.22) ili (6.23):
[image]
gdje
RC2 i RA2 i RB2 su definirani isto kao RC i RA i RB ovdje, ali su izabrani na nezavisnoj osnovi od tuda; i
R2a i R2b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (6.24), (6.26), (6.41), (6.43), (6.48), i (6.50) niže, pod uvjetom da oba R2a i R2b ne mogu biti vodik u isto vrijeme;
(II-A)
[image]
gdje je isprekidana linija opcionalna dvostruka veza; R23 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil, (C2-C4) alkenil, i fenil(C1-C4) alkil-, gdje je spomenuta alkil, alkenil, i fenil ili alkil grupa tu učvršćena, supstituirana sa 0 do 3 supstituenata R5, gdje je supstituent R5 kako je ovdje definirano, ali nezavisno izabran od tuda; i R24 je član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkoksi;
(II-B) R2a i R2b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (6.26):
[image]
gdje E je N, što rezultira u pirimidinil dio i ukupno kinazolin nizove spojeva; ili je CH, što rezultira u piridil dio i ukupno kinolin nizove spojeva; R25 i R26 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik; (C1-C6) alkil; (C2-C6) alkenil; (C3-C8) cikloalkil; hidroksi(C1-C6) alkil; fenil; benzil; feniletil; i 2-furfuril; i
R27 je nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
[image]
(II-C)
[image]
gdje je m cijeli broj nezavisno izabran od 2 i 3 u svakom trenutku njegovog pojavljivanja; n je cijeli broj izabran od 2, 3, i 4; p je cijeli broj izabran od 2 i 3; i n i p zajedno su ukupno koji je cijeli broj izabran od 5, 6 i 7;
(II-D)
[image]
gdje je R47 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži:
(a) (C1-C4) alkil opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 hidroksil grupe; fenil(C1-C4) alkil- opcionalno supstituiran na njegovom fenil dijelu sa 1 ili 2 hidroksilne grupe; i cinamil;
(b) -CH2C(=O)NHR48 gdje je R48 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; i fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C4) alkoksi, trifluorometil, fluoro, bromo, ili kloro;
(c) -CH2C(=O)NHR49R50 gdje su R49 i R50 svaki definirani isto kao R48; ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi;
(d) radikal parcijalne formule (6.44):
[image]
gdje atom dušika formira dio heterociklični radikal izabran iz grupe koja bitno sadrži morfolino; heksametilen-imino; i pirolidino; i
(e) -CH2C(=O)OR51 gdje je R51 vodik ili (C1-C4) alkil;
(II-E)
[image]
gdje je RC2 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; hidroksi; i -O-(C1-C4) alkil, u skladu sa tim da li je namijenjen uključen ili isključen bioizoster; i R54a i R54b su nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži CnH2n+1 gdje je n cijeli broj izabran o 1, 2, 3, i 4; i
(II-F)
[image]
gdje
R57 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C2) alkil; i hidroksi;
R58 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i (C1-C2) alkil;
W je -C(R64)(R65)-; -CH(R64)CH(R65)-; ili -CH(R64)CH(R65)CH2-; gdje je R64 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i metil; i R65 je član nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodik, metil, i hidroksi;
R59 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; metil; fenil; i benzoil; gdje su spomenute fenil i benzoil grupe opcionalno supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži m-hidroksi; p-hidroksi; m- i p-dihidroksi; m-(C1-C2) alkil; (C1-C3) alkoksi; fluoro; kloro; ciano; hidroksimetil; acetil; i o-alil; i
R60 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; i metil;
(III) antagonisti kanala kalcija koji sadrže spoj formula (7.22) ili (7.23):
[image]
gdje
RC3 i RA3 i RB3 su definirani kao RC i RA i RB ovdje, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi; i R3a i R3b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (7.25); (7.28); (7.35); i (7.41) niže, pod uvjetom da oba R3a i R3b ne mogu biti vodik u isto vrijeme;
gdje poželjne realizacije obuhvaćaju spojeve gdje jedan od R3a i R3b je nezavisno izabran kao vodik; i
gdje spomenuti supstituenti dodatno vodiku koji definira svaki od R3a i R3b obuhvaćaju član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži dijelove parcijalnih formula (7.24); (7.25); (7.28); (7.35); i (7.41):
(III-A)
[image]
gdje je R70 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; benzil; i cikloheksil; R71 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži (C1-C4) alkil; n je cijeli broj nezavisno izabran od 2, 3, i 4; i m je cijeli broj nezavisno izabran od 1, 2 i 3;
(III-B)
[image]
gdje je R73 član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i (C1-C4) alkil; R74 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži jednostruku vezu i linearni- ili razgranati-alkilen radikal (C1-C5) alkil; W1 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži normalne- i razgranate-alkilen radikale (C2-C5) alkil, i 2-hidroksipropilen; R75 i R76 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik, metil, etil, kloro, i bromo; W2 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -S-, -CO-, i -SO2-; i A je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži
(a)
[image]
gdje su R77 i R78 uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su oni učvršćeni radi formiranja opcionalne aromatične mono- ili di-ciklične karbociklične grupe koja ima od 5 do 10 atoma ugljika i opcionalno supstituiranih u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano; opcionalna aromatična 5-člana heterociklična grupa gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituirane u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil; ili opcionalno aromatična 6- do 10-člana mono- ili di-ciklična heterociklična grupa, gdje su heteroatomi ili heterogrupe članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži O, S, N, -N(R79)-, O zajedno sa N, O zajedno sa -N(R79)-, S zajedno sa N, S zajedno sa -N(R79)-, N zajedno sa N, i N zajedno sa -N(R79)-, opcionalno supstituiran u α-položaju u odnosu na metilen grupu parcijalne formule (7.29) sa R84 kako je niže definirano, gdje je R79 vodik, (C1-C4) alkil, ili fenil;
(b) (c) (d) (e)
[image]
gdje
R80 i R81 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; fenil; i uzeti zajedno sa atomom ugljika na koji su oni vezani predstavljaju opcionalno aromatični 6-člani karbociklični prsten; R82 je O ili S; R83 je O; S; ili -N(R79)-; R84 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; (C3-C7) cikloalkil; benzil; i fenil opcionalno supstituiran 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja bitno sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, i nitro; i R85 i R86 su članovi nezavisno izabrani iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C4) alkil; i benzoil;
(III-C)
[image]
gdje je R88 vodik ili grupa formule (7.36):
[image]
gdje je R89 vodik ili fluor;
(III-D) R3a i R3b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (7.41):
[image]
gdje A je -CH2CH2-; -CH=CH-; -NH-C(=O)-; -CH2-C(=O)-; ili -C(R94)=N- gdje R94 je (C1-C3) alkil; i B je metilen; karbonil; ili tiokarbonil; ili A je -C(=O)-C(=O)-; -N=CH; -CH(OH)-C(=O)-; -CH(OH)-CH2-; -C(=NOH)-C(=O)-; ili -CH(NHR95)-C(=O)-, gdje je R95 vodik ili (C1-C3) alkil supstituiran sa fenilom, metoksifenilom, ili dimetoksifenilom; i B je metilen; E je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C2-C4) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, 2-hidroksi-n-propilenom, 2-hidroksi-n-butilenom ili 3-hidroksi-n-butilrnom; G je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži n-(C1-C5) alkilen, opcionalno supstituiran sa (C1-C3) alkilom, gdje se jedna ili više metilen grupa n-alkilena od 2 do 5 atoma ugljika može zamijeniti sa karbonil grupom, pod uvjetom da je B metilen ili karbonil grupa, ili metilen-n-hidroksialkilen od 1 do 4 atoma ugljika, gdje je metilen grupa učvršćena na atom dušika; R90 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; (C1-C3) alkil; fenil(C1-C3) alkil; (C1-C3) alkanoil; (C1-C3) alkoksikarbonil; i (C3-C5) alkenil; i R91, R92 i R94 su svaki član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; fluor; klor; brom; hidroksi; ciano; nitro; trifluorometil (C1-C4)alkil; (C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkilamino; di(C1-C3) alkilamino; (C1-C3)alkanoilamino; (C1-C3)alkoksikarbonilamino; bis(C1-C3)alkoksikarbonilamino; (trifluorometil)metilamino; i (trifluorometil)etilamino; i R91 i R92 su uzeti zajedno jedan s drugim (C1-C2) alkilendioksi; i
(IV) antineoplastična i antiproliferativna sredstva koji sadrže spoj formula (8.21) ili (8.22):
[image]
gdje
RC4 i RA4 i RB4 su definirani isto kao RC i RA i RB ovdje; i R4a i R4b su svaki pojedinačno i nezavisno član izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik i supstituente definirane sa parcijalnim formulama (8.23); (8.28); (8.40); i (8.45) niže, pod uvjetom da oba R4a i R4b ne mogu biti vodik u isto vrijeme;
(IV-A)
[image]
gdje Z je 2-hidroksietansulfonska kiselina ili glukuronska kiselina, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(IV-B) R4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.28):
[image]
gdje je Ar supstituiran ili nesupstituiran mono- ili bi-ciklični aril ili heteroaril prsten sistem od 5 do 12 atoma gdje svaki monociklični prsten može sadržavati 0 do 3 heteroatoma, i svaki biciklični prsten može sadržavati od N, O, i S, pod uvjetom da spomenuti heteroatomi nisu susjedni atomima kisika i/ili sumpora; W4 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vezu; -O-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -OCH2-; -C=C-, -C=C-; -C(=S)-; -SCH2-; -NH-; -NHCH2-; -NHCH(R97)-, -N(R97)- ili -N(R97)CH2- gdje R97 je (C1-C4) alkil; -CH2-CH2-, i -CH2-CH2-CH2-; m je cijeli broj izabran od 0, 1, 2 i 3; i R96 je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; -(C1-C4) alkil; -(C2-C4) alkenil; -fenil; fenil(C1-C3) alkil-; fenil(C2-C3) alkenil-; -hidroksi; hidroksi(C1-C4) alkil-; (C1-C4) alkoksi; (C1-C3) alkoksi(C1-C2) alkil-; fenil(C1-C3) alkoksi-; feniloksi-; (C1-C4) alkilkarboniloksi-; fenilkarboniloksi-; bromo, kloro, ili fluoro; (bromo, kloro, ili fluoro)(C1-C3) alkil-; -nitro; -ciano; -amino; mono- ili di-(C1-C4) alkilamino-; (C1-C4) alkilkarbonilamino-; fenilkarbonilamino-; -karboksi; karboksi(C1-C3) alkil-; (C1-C3) alkoksikarbonil-; fenil(C1-C3) alkoksikarbonil; (C1-C3) alkoksikarbonil(C1-C3) alkil-; amino(C1-C3) alkoksi-; amido; mono- i di-(C1-C3) alkilamido; N,N-(C1-C3) cikloalkilamido-; (C1-C3) alkiltio-; (C1-C3) alkilsulfinil-; (bromo, kloro, ili fluoro)fenil-; benzoil; i pod uvjetom da m je 1, azido i R94a-etinil, gdje je R94a vodik ili (C1-C6) alkil supstituiran sa 0 do 2 supstituenata gdje je spomenuti supstituent član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži vodik; amino; hidroksi; R94b-O; R94b-NH; i (R94b)2-N, gdje R94b je (C1-C4) alkil;
(IV-C)
[image]
gdje je Z dio parcijalnih formula (8.41) i (8.42):
[image]
gdje je m cijeli broj izabran od 0, 1, 2, 3 i 4; n je cijeli broj izabran od 0, 1, i 2; D je zasićen ugljik; oksi; ili tio; R105 je član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži mono-, di-, ili tri-fluorometil; bromo, kloro, ili fluoro; nitro; hidroksi; amino; azido; izotiociano; (C1-C4) alkil; fenil; tienil; (C1-C4) alkoksi; benziloksi; fenoksi; (C2-C6) alkenil; (C2-C6) alkinil; (C1-C4) alkilendioksi; ciano; benzoilamino; trifluorometilkarbonilamino; (C1-C4) alkanoilamino; (C1-C4) alkanoil-N-mono- ili -N,N-di-(C1-C4) alkilamino; (C1-C4) alkilsulfonilamino; trifluorometilsulfonilamino; (C1-C4) alkiltio; (C1-C4) alkilsulfinil; (C1-C4) alkilsulfonil; pirol-1-il; piperidin-1-il; i pirolidin-1-il; gdje su spomenute fenil, benziloksi, fenoksi i benzoilamino grupe opcionalno mono-supstituirane sa članom nezavisno izabranim iz grupe koja bitno sadrži bromo, kloro, ili fluoro; nitro; trifluorometil; hidroksi; i (C1-C4) alkil; i gdje je spomenuti (C1-C4) alkilendioksi vezan sa oba svoja kraja na susjedne ugljike iz benzen dijela za koji je učvršćen; R106 kada nije učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prsten atoma, je član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži hidroksi; amino; N-mono- ili N,N-di-(C1-C4) alkilamino; sulfo; i (C1-C4) alkoksi; i R106, kada je učvršćen na prsten ugljika koji je susjedan prema oksi, tio ili -N- prstenu atoma, je član nezavisno izabran, za svako pojavljivanje u parcijalnim formulama (8.41) i (8.42), iz grupe koja bitno sadrži karboksi; hidroksi(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksi(C1-C4) alkil; amino(C1-C4) alkil; mono-N- i di-N,N-(C1-C4)alkilamino(C1-C4) alkil; morolino(C1-C4) alkil; 4-(C1-C4) alkil-piperazin-1-il(C1-C4) alkil; karboksi(C1-C4) alkil; (C1-C4) alkoksikarbonil; sulfo(C1-C4) alkil; i (C1-C4) alkil;
(IV-D) R4a i R4b su uzeti zajedno kako bi formirali dio parcijalne formule (8.45):
[image]
gdje su R96 i m kako je definirano prema (IV-C) gore, ali su od tuda izabrani na nezavisnoj bazi; W5 je -Y-CH2-; -CH2-Y-; ili -Y-; gdje Y je O, S(O)q gdje je q cijeli broj izabran od 0, 1, i 2 ili NR100 gdje je R100 vodik ili (C1-C8) alkil; i R99 je grupa -ZR101- gdje je Z spojen na R101 preko grupe premošćenja (CH2)p gdje je p cijeli broj izabran od 0, 1 i 2; i Z je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži -V-CH2-, -V-CF2-, -CH2-V-, -CF2-V-, i -V-, gdje je V hidrokarbil grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika; karbonil; -CH(OH)-; sulfonamid; amid; -O-; -S(O)q-; i -NR102 gdje je R102 vodik ili (C1-C4) alkil; i R101 je opcionalno supstituiran (C3-C7) cikloalkil; ili opcionalno supstituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklični dio gdje je spomenuti karbociklični dio član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži fenil; benzil; inden; naftalen; teteralin; dekalin; ciklopentil; cikloheksil; i cikloheptil; i spomenuti heterociklični dio je član nezavisno izabran iz grupe koja bitno sadrži furan; dioksolan; tiofen; pirol; imidazol; pirolidin; piran; piridin; pirimidin; morfolin; piperidin; oksazolin; oksazolidin; tiazol; tiadiazol; benzofuran; indol; izoindol; kinazolin; kinolin; i izokinolin; ili R99 je grupa -ZR101- gdje Z je -NR102 i R101 zajedno formiraju 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani heterociklični dio kako je definirano prema R101 gore.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6419897P | 1997-11-04 | 1997-11-04 | |
| US6422997P | 1997-11-04 | 1997-11-04 | |
| US6418797P | 1997-11-04 | 1997-11-04 | |
| US6422897P | 1997-11-04 | 1997-11-04 | |
| US6402497P | 1997-11-04 | 1997-11-04 | |
| PCT/IB1998/001710 WO1999023077A1 (en) | 1997-11-04 | 1998-10-26 | Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000253A2 true HRP20000253A2 (en) | 2001-06-30 |
Family
ID=27535645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000253A HRP20000253A2 (en) | 1997-11-04 | 2000-04-28 | Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391872B1 (hr) |
| EP (1) | EP1028946A1 (hr) |
| JP (1) | JP2001521926A (hr) |
| CN (1) | CN1284948A (hr) |
| AP (1) | AP910A (hr) |
| AR (1) | AR013746A1 (hr) |
| AU (1) | AU754734B2 (hr) |
| BG (1) | BG104450A (hr) |
| BR (1) | BR9813926A (hr) |
| CA (1) | CA2309150A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20001621A3 (hr) |
| DZ (1) | DZ2640A1 (hr) |
| EA (1) | EA200000488A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000253A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0004150A3 (hr) |
| ID (1) | ID23921A (hr) |
| IL (1) | IL135900A0 (hr) |
| IS (1) | IS5465A (hr) |
| MA (1) | MA26563A1 (hr) |
| NO (1) | NO20002129L (hr) |
| NZ (1) | NZ503918A (hr) |
| OA (1) | OA11354A (hr) |
| PE (1) | PE129199A1 (hr) |
| PL (1) | PL340753A1 (hr) |
| SK (1) | SK6252000A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN98200A1 (hr) |
| TR (1) | TR200001234T2 (hr) |
| WO (1) | WO1999023077A1 (hr) |
| YU (1) | YU25000A (hr) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL340799A1 (en) * | 1997-11-04 | 2001-02-26 | Pfizer Prod Inc | Therapeutically active compounds based on a substitution of indazole bioisoster for cathechol in pde 4 inhibitors |
| UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
| PE20010306A1 (es) * | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| US7141581B2 (en) | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
| TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
| JP2001031549A (ja) * | 1999-07-14 | 2001-02-06 | Pola Chem Ind Inc | 真皮コラーゲン線維束再構築剤及びそれを含有する化粧料 |
| US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
| DE60031127T2 (de) * | 1999-08-12 | 2007-02-01 | Wyeth Holdings Corp. | Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs |
| YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
| HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
| US7005443B1 (en) * | 2000-03-17 | 2006-02-28 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma |
| AU2001249865A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-30 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinase |
| DE60234510D1 (de) | 2001-04-16 | 2010-01-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen |
| AU2002337105B2 (en) | 2001-09-19 | 2008-03-20 | Takeda Gmbh | Combination of a NSAID and a PDE-4 inhibitor |
| WO2003024456A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating and preventing migraines |
| JP2005518097A (ja) * | 2002-02-13 | 2005-06-16 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 集積半導体光学装置並びにこのような装置を製造する方法及び装置 |
| US7108868B2 (en) | 2002-03-22 | 2006-09-19 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Isolation of a dual cox-2 and 5-lipoxygenase inhibitor from acacia |
| US7972632B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-07-05 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors |
| NZ535988A (en) | 2002-04-30 | 2005-09-30 | Unigen Pharmaceuticals Inc | Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent |
| US8034387B2 (en) | 2002-04-30 | 2011-10-11 | Unigen, Inc. | Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments |
| ES2309368T3 (es) | 2002-12-02 | 2008-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de indazol como antagonista del crf. |
| KR20050101551A (ko) | 2003-02-14 | 2005-10-24 | 와이어쓰 | 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의헤테로사이클릴-3-설포닐인다졸 |
| US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| CA2521429A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of dual cycloxygenase (cox) and lipoxygenase (lox) inhibitors for mammal skin care |
| US6984652B2 (en) * | 2003-09-05 | 2006-01-10 | Warner-Lambert Company Llc | Gyrase inhibitors |
| CA2557268A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US7844309B2 (en) * | 2004-02-27 | 2010-11-30 | Nokia Corporation | Exchangeable keymat |
| KR100843526B1 (ko) | 2004-02-27 | 2008-07-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸의 접합 유도체 |
| BRPI0508220A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | derivados de pirazol heteroarila fundidos |
| US7601847B2 (en) | 2004-10-26 | 2009-10-13 | Wyeth | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols |
| KR20070094747A (ko) * | 2004-11-29 | 2007-09-21 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 치료용 피라졸로［３,４-ｂ］피리딘 및 인다졸 |
| AU2006291414A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-03-22 | Wyeth | Azinyl-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| CN101282938A (zh) * | 2005-08-15 | 2008-10-08 | 惠氏公司 | 作为5-羟色胺-6配体的经取代3-磺酰基吲唑衍生物 |
| CN101243088B (zh) | 2005-08-25 | 2011-06-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法 |
| WO2007029077A1 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| AU2006311942B2 (en) * | 2005-11-03 | 2012-11-22 | Allergan, Inc. | Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure |
| US7645752B2 (en) | 2006-01-13 | 2010-01-12 | Wyeth Llc | Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors |
| CN101415685B (zh) | 2006-01-31 | 2011-08-24 | 阿雷生物药品公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| JP2009528363A (ja) | 2006-02-28 | 2009-08-06 | ヘリコン セラピューティクス，インコーポレイテッド | Ｐｄｅ４インヒビターとしての治療用ピペラジン |
| WO2007120523A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-25 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | 6-(aminoalkyl)indazoles |
| JP2009532471A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | ワイス | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール誘導体 |
| WO2007120596A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Wyeth | DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS |
| US8012886B2 (en) * | 2007-03-07 | 2011-09-06 | Asm Assembly Materials Ltd | Leadframe treatment for enhancing adhesion of encapsulant thereto |
| PT2124944E (pt) | 2007-03-14 | 2012-05-17 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de fosfodiesterase |
| WO2011034217A1 (ja) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | 株式会社Ｒｉｖｅｒｓｏｎ | ポリフェノール誘導体及びそれの産生方法 |
| JP2013526542A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | キナーゼのインダゾール阻害薬 |
| CN103709146B (zh) * | 2014-01-15 | 2015-11-25 | 中国药科大学 | 一类含苯并咪唑结构的喹啉-4-胺衍生物、其制法及医药用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989003385A1 (en) * | 1987-10-13 | 1989-04-20 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused pyrazole compounds, process for their preparation, and their medicinal use |
| EP0338087A4 (en) * | 1987-10-13 | 1991-07-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused pyrazole compounds, process for their preparation, and their medicinal use |
| US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
| AP1147A (en) * | 1996-05-03 | 2003-02-25 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds. |
| AU724549B2 (en) * | 1996-09-04 | 2000-09-28 | Pfizer Inc. | Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the production of tumor necrosis factor (TNF) |
-
1998
- 1998-10-26 EP EP98947732A patent/EP1028946A1/en not_active Withdrawn
- 1998-10-26 PL PL98340753A patent/PL340753A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-10-26 HU HU0004150A patent/HUP0004150A3/hu unknown
- 1998-10-26 CZ CZ20001621A patent/CZ20001621A3/cs unknown
- 1998-10-26 NZ NZ503918A patent/NZ503918A/en unknown
- 1998-10-26 ID IDW20000819A patent/ID23921A/id unknown
- 1998-10-26 IL IL13590098A patent/IL135900A0/xx unknown
- 1998-10-26 SK SK625-2000A patent/SK6252000A3/sk unknown
- 1998-10-26 US US09/381,425 patent/US6391872B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-26 TR TR2000/01234T patent/TR200001234T2/xx unknown
- 1998-10-26 YU YU25000A patent/YU25000A/sh unknown
- 1998-10-26 AU AU94552/98A patent/AU754734B2/en not_active Ceased
- 1998-10-26 BR BR9813926-6A patent/BR9813926A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 WO PCT/IB1998/001710 patent/WO1999023077A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-26 JP JP2000518952A patent/JP2001521926A/ja active Pending
- 1998-10-26 EA EA200000488A patent/EA200000488A1/ru unknown
- 1998-10-26 CN CN98812929A patent/CN1284948A/zh active Pending
- 1998-10-26 CA CA002309150A patent/CA2309150A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-29 AP APAP/P/1998/001375A patent/AP910A/en active
- 1998-11-03 MA MA25332A patent/MA26563A1/fr unknown
- 1998-11-03 DZ DZ980250A patent/DZ2640A1/xx active
- 1998-11-03 PE PE1998001041A patent/PE129199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 TN TNTNSN98200A patent/TNSN98200A1/fr unknown
- 1998-11-03 AR ARP980105534A patent/AR013746A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-19 IS IS5465A patent/IS5465A/is unknown
- 2000-04-26 NO NO20002129A patent/NO20002129L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 HR HR20000253A patent/HRP20000253A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 OA OA1200000127A patent/OA11354A/en unknown
- 2000-05-17 BG BG104450A patent/BG104450A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6391872B1 (en) | 2002-05-21 |
| AR013746A1 (es) | 2001-01-10 |
| AP910A (en) | 2000-12-05 |
| AU754734B2 (en) | 2002-11-21 |
| SK6252000A3 (en) | 2001-11-06 |
| MA26563A1 (fr) | 2004-12-20 |
| AP9801375A0 (en) | 1998-12-31 |
| OA11354A (en) | 2003-12-23 |
| EP1028946A1 (en) | 2000-08-23 |
| CN1284948A (zh) | 2001-02-21 |
| AU9455298A (en) | 1999-05-24 |
| TNSN98200A1 (fr) | 2005-03-15 |
| JP2001521926A (ja) | 2001-11-13 |
| YU25000A (sh) | 2003-12-31 |
| BR9813926A (pt) | 2000-09-19 |
| NZ503918A (en) | 2002-03-28 |
| DZ2640A1 (fr) | 2003-03-08 |
| PE129199A1 (es) | 1999-12-16 |
| EA200000488A1 (ru) | 2000-10-30 |
| BG104450A (en) | 2000-12-29 |
| HUP0004150A3 (en) | 2001-08-28 |
| PL340753A1 (en) | 2001-02-26 |
| CZ20001621A3 (cs) | 2001-08-15 |
| TR200001234T2 (tr) | 2000-08-21 |
| CA2309150A1 (en) | 1999-05-14 |
| IS5465A (is) | 2000-04-19 |
| NO20002129L (no) | 2000-07-03 |
| NO20002129D0 (no) | 2000-04-26 |
| IL135900A0 (en) | 2001-05-20 |
| WO1999023077A1 (en) | 1999-05-14 |
| HUP0004150A2 (hu) | 2001-05-28 |
| ID23921A (id) | 2000-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000253A2 (en) | Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds | |
| KR101617774B1 (ko) | 테트라히드로인돌론 및 테트라히드로인다졸론 유도체 | |
| US6716978B2 (en) | Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors | |
| JP6320506B2 (ja) | ヒストンデメチラーゼ阻害剤 | |
| JP6256771B2 (ja) | ヒストンデメチラーゼ阻害剤 | |
| JP5685203B2 (ja) | カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体 | |
| AU2014298051B2 (en) | Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors | |
| US6211222B1 (en) | Substituted indazole derivatives and related compounds | |
| AU2013339167B2 (en) | Novel amine derivative or salt thereof | |
| KR20170018913A (ko) | 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 | |
| CN103261160A (zh) | 用于抑制nampt的胍化合物和组合物 | |
| CN103270023A (zh) | 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt 抑制剂的4-{[(吡啶-3-基-甲基)氨基羰基]氨基}苯-砜衍生物 | |
| JP2007513957A (ja) | Ｎ−置換ジアリールアミン類縁体を含む，ホスホジエステラーゼ４阻害剤本出願は，参照によりその全開示がここに導入されている２００３年１２月１１日に提出した米国仮出願番号６０／５２８，４８６の利益を請求するものである。 | |
| JP2009538358A (ja) | 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター | |
| WO2019024908A1 (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
| KR20050071514A (ko) | Ｃｂ2 수용체 조절제로서의 피리딘 유도체 | |
| WO2012120398A1 (en) | Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators | |
| JP2006503094A (ja) | 化合物 | |
| WO2014012467A1 (zh) | 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| TWI670261B (zh) | 熱休克蛋白90抑制劑 | |
| JP2009525306A (ja) | 化合物 | |
| Gao et al. | Design, synthesis and biological evaluation of N1-(isoquinolin-5-yl)-N2-phenylpyrrolidine-1, 2-dicarboxamide derivatives as potent TRPV1 antagonists | |
| TW202413358A (zh) | 用於抑制pkmyt1之化合物及方法 | |
| EA043549B1 (ru) | Стимуляторы sgc |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |