SK50695A3 - Hydroxame derivatives acid with tricyclic substituents - Google Patents

Hydroxame derivatives acid with tricyclic substituents Download PDF

Info

Publication number
SK50695A3
SK50695A3 SK506-95A SK50695A SK50695A3 SK 50695 A3 SK50695 A3 SK 50695A3 SK 50695 A SK50695 A SK 50695A SK 50695 A3 SK50695 A3 SK 50695A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
dioxo
imidazolidinyl
trimethyl
hydroxycarbamoyl
Prior art date
Application number
SK506-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282002B6 (sk
Inventor
Michael J Broadhurst
Paul A Brown
William H Johnson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408183A external-priority patent/GB9408183D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK50695A3 publication Critical patent/SK50695A3/sk
Publication of SK282002B6 publication Critical patent/SK282002B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov hydroxámovej kyseliny.
Podstata vynálezu
Deriváty hydroxámovej kyseliny vytvorené týmto vynálezom sú zlúčeniny všeobecného vzorca I f
i /
kde F1 predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, r
P predstavuje nasýtený pSt- až osemčlenný monocyklický alebo mostíkový N-heterocyklický kruh, ktorý je viazaný pomocou atómu N a ktorý, keó je monocyklický, volitelne obsahuje Nr\ o, S, SO alebo SO2 ako kruhový člen a/alebo je volitelne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C hydroxyskupinou, niž... . „ším ..alkylp.m,.. nižším alkoxy., .0x0 , ketalizovaným oxo, ámino,'mono/nižší alkyl/amino, di/nižší alkyl/amino, karboxy, nižším alkoxykarbonylom, hydroxymetylom, nižším elkox.ymetylom, karbamoylom, mono/nižší alkyl/karbamoylom, di/nižši alkyl/karbamoylom alebo.hydroxyimino, predstavuje pať- alebo šesťčlenný N-heterocyklický kruh, ktorý /a/ je viazaný cez atóm N, /b/ voliteíne obsahuje N, 0 a/alebo S, SO alebo SO^ ako áalší člen kruhu, ............................ ............................ .......
/c/ je substituovaný oxoskupinou na jednom alebo obidvoch atómoch C priíahlých k spojovaciemu atómu Na /č/ je voliteíne benzkondenzovaný alebo voliteíne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C nižším ' alkylom alebo oxo a/alebo na akomkolvek áalšom atóme M alebo atómoch N nižším alkylom alebo arylom, t
predstavuje vodík, nižší alkyl, aryl, aralkyl alebo < chrániacu skupinu, m je 1 alebo 2a n je 1 až 4, a ich farmaceutický akceptovatelné soli.
Zlúčeniny vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti.
Sú to najmS inhibítory kolagenázy a môžu byt použité pri potláčaní alebo prevencii degeneratívn.ych kĺbových chorôb, ako je reumatická artritída a osteoartritída, alebo pri liečení invazívných nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický akceptovatelné soli ako také a na použitie ako terapeuticky aktívne látky, spôsob výroby týchto zlúčenín a solí, medziprodukty užitočné pri tomto spôsobe, liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny a soli a 'výroba týchto liečiv-,” a použitie týchto zlúčenín a solí pri potláčaní alebo prevencii chorôb alebo pri zlepšovaní zdravia, najjmô pri potláčaní alebo prevencii degeneratívnych kĺbových ochorení alebo pri liečení invazívnych nádorov alebo aterosklerózy, alebo na výrobu liečiva na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
Ako sa používa .v tomto popise', výraz nižší alkyl’' , sa- ' motný alebo v kombinácii, znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú älkyľovú” skupinu obsahujúcu maximálne -6 atómov - uhlíka ,~ako.:-je_; metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, izobutyl, terc,butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne. Výraz nižší alkoxy , samotný alebo vfkombinácii, znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú· alkoxyskupinu obsahujúcu maximálne 6 atómov uhlíka, ako je metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, terc.butoxy a podobne. Výraz aryl znamená fenyl, ktorý je volitelne substituovaný napríklad nižším alkylom, nižším alkoxy a/alebo halogénom, t.j. fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, ako je p-tolyl, p-metoxyfenyl, p-chlórfenyl a podobne. Výraz, aralkyl znamená nižšiu alkylovú skupinu, ako tu bola definovaná, v ktorej jeden alebo viac atómov vodíka je alebo sú nahradené arylovou skupinou, ako bola predtým definovaná, ako je benzyl a podobne. Ketalizovaná oxoskupina môže byt napríklad etyléndioxy.
Chrániaca skupina označená R^ môže byt akákolvek konvenčná chrániaca skupina, napríklad ako sú známe v chémii peptidov, ako je benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, acetyl a pod.
Príklady monocyklických N-heterocyklických kruhov oznáo
Čených R sú 1-pyrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-aryl1- piperazinyl, hexahydro-1-pyričazinyl, morfolino, tetrahydro1.4- tiazin-4-yl, tetrahydro-1,4-tiazin-4-yl-1-oxid, tetrahydro1.4- tiazin-4-yl-1,1-dioxy, tiazolidin-3-yl, hexahydroazepino a oktahydroazocino, ktoré môžu byt substituované predtým uvedeným spôsobom;, napríklad 2-(metylkarbarcoyl.)-1-pyrolidinyl, _.
2- (hydroxymetyl)-1-pyrolidinyl, 4-hydroxypiperidino, 2-(metylkarbamoyl)piperidino, 4-hydroxyiminop_iperidino, 4-metoxypiperidino, 4-metyl-1-piperazinyl, 4-fenyl-l-piperazinyl, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]úekan-8-yl, hexahýdro-3-(metylkarbamoyl) -2-pyridazinyl, hexahydro-1 -benzyloxykarbonyl)-2-pyridazinyl,
5.5- dimetyl-4-metylkarbamoyltiazolidin-3-yl a 5,5-dime.tyl-4propylkarbamoyl-tiozolidin-3-yl.
Príklady mostíkových N-heterocyklických kruhov označených R2 sú 5-azabicyklo [2,1,l]hexáň, 3-azabiycklo[3,1,^heptán, •7-aza'biýckľo [2', 2, β heptán, 3-ažábicyklo [3,2 71] oktány 2-azabicyklof3,2,23nonán a 3-azabicyklo [3,2,2] nonán.
Príklady N-heterocyklických kruhov označených R sú kruhy vzorcov a, b, c, d, e, f, g, h:
v ktorých a R^ každý predstavuje vodík alebo spoločne-predstavujú—---čalšiu väzbu alebo zvyšok kondenzovaného benzénového kruhu,
R' predtavuje vodík, nižší alkyl alebo aryl,
X predstavuje -C0-, -CH/nižší alkyl/-, -C/nižší alkyl/„~, -NH-, -N/nižší alkyl/- alebo -0-, alebo keň R predstavuje nižší alkyl a X predstavuje -N/nižší alkyl/-, potom nižšia alkylová skupina môže tbyt spojená, aby tvorila pät-, šest- alebo sedemčlenný kruh,
O
R predstavuje vodík, nižší alkyl alebo aryl, oio
R' a B každý predstavuje vodík alebo nižší alkyl,
Y predstavuje -0-, -NH- alebo -N/nižší alkyl/- a
Z predstavuje S, SO alebo SO2·
Príklady týchto kruhov sú 2-oxo-1-pyrolidinyl, 2,5-dioxo1-pyrolidino, ftalimido, 1,2-dimetyl-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazoli-. din-4-yl, 3-metyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 3,4,4-trimetyl2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 2-metyl-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazol4-yl, 3-metyl-2,4,5-trbxo-1-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl1-imidazolidinyl, 2,6-dioxopiperidino, 5,5-dimetyl-2,4-dioxo3- oxazolidinyl a hexahydro-1 ,3-dioxopyrazolo [1 ,2-aJ[1 ,2,4] triazol-2-yl. · ·· .......- ..... ~.......................... -......... ....................
Jedna skupina výhodných zlúčenín vzorca I zahŕňa tie zlúčeniny, v ktorých R predstavuje 1-pyrolidinyl, piperidino,
4- aryl-1-pipe„ražino, morfolino, tetrahydro-1,4-tiazin-4-yl, tetrahydro-1,4-tiazin-4-yl-1 ,1-dioxid, tiazolidin-3-yl, hexahydroazepino alebo oktahydroažocinb volitelrie substituované na ' jednom alebo viacerých atómoch C skupinami hydroxy, nižší alkyl ,·· nižší alkoxy , ketalizovanjŕ oxo. alebo .mono/nižš í .alkyl/-; karbamoyl, najmä piperidino, ktorá je voliteíne substituovaná hydroxy, najmä 4-hydroxypiperidino alebo 3-azabicyklo Γ3,2,2jnonán. Ako výhodné sú zlúčeniny vzorca Ί, v ktorých ϊΡ predstavuje skupinu vzorca 7b/, ./c/, na jmä jedna., /v ktoré j R7 predstavuje nižší alkyl a X predstavuje -C/nižší.alkyl/^-s, najmä
3,4-trimetyl-2T5-áioxo.-1-imidazolidinyl, alebo /h/.
Výhodne m a n sú obidva 1 .
Najvýhodnejšie zlúčeniny vzorca I sú:
l-/3-cyklopropyl-2 (R) -/1 (R elebojs)-(hydroxykarbamoyl) -2- (3,4,4,tri metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl i/propionyiypiperidín, l-Z^-cyklopŕopyl-?-(R)-/1 (R alebo: S) - (hydraoxykarbamoyl )-2-(3,4,4trim etyl .-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyll/propionyl/-4-piperidinol,
3-/3-cyklopropyl-2 (R) -/1 (R alebo Š) - (hydroxykarbamoyl) -2- (3,4,4tri.raety.l r2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl i/propionyl/-3-azabicyklo/3,2,2/nonán, l-/3-cyklobutyl-2 (R) -/i (R ale bo. S) - (hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4tri metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl /propionyl/piperidín, l-/3-cyklobutyl-2(R)-/1 (R aléboS)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyl'-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl )ethyl/propionyl/-4-piperidinol,
3-/3-cyklobutyl-2(R)-/1 (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4- tri metyl; -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl í/propionyl/-3razabi--... cyklo(3,2,2)nonán, l-/3-cyklopentyl-2/(R)-/2(R alebo,S)-(hydraoxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyl ,-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl;/pŕópió'nýl/-4-pipéridinol,
7,. -/,:,
3- /3-cyklopentyl-2 (R) -/1 (R alebo S )-(hydraoxykaŕbamoyl)-2-/3,4, 4-/..-- . . tri:.metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl ‘/propiony^-3-äzäb'i-^~ľrľľT.'7'7ľ7čýklbf3 7272J7ňbhán'a — - j
..zr:: Ír/3•7.cyklopentylr2 (R).-/1 (R alebqiS)~(hydroxykarbamoyl) -2- ( 3 74,4- -tri;metý.l.l-2,5-ďioxo-l-imidazbliäiňýí ) etyl /propionyl/piperidín.
i/ľ... .ľIné výhodné zlúčeniny vzorca I sú: -- ---_ l-/3-cyklohexyl-2(R)-/1 (R alebo S) - (hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyli-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etylýpropionyl/piperidín, « ............ ·
4- /3-cyklopentyl-2(R)-/1(R alébo! S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trÍTnetyl\-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) ethyl/propionyl/tetrahydro1,4- .tia.lzín,
4-/3-cyklopentyl-2(R)-/1(R alebo^ S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trimetyl 5-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl /propionyl/tetrahydrolM-tia/ín-SfS-dioxid,
4-/3-cyklobutyl-2(R)-/l(R alebo:S)-(hydraoxykaŕbamoyl)-2-(3,4,4trimetyl /2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl ./propionyl/tetrahydro-1,4-ftiaizín, i
4-/3-cyklohexyl-2 (R)-/l (R alebo S)-(hydraoxykaŕbamoyl)2-(3,4,4tri metyl |-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl_/propionyl/tetrahyďro1,4- tiaží n,
3-/3-cyklopentyl-2 (R)-/l (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyl J-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl/propionyl/-5,5-dime£ýl -N-própyl-4(Ŕ)- ti'.azoíidínkarbóxamiď; ' ' .·;. ;· ; / - - - 4/3-cyklopentyl-2(R)-/1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyli-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl^propionyl/morfolin,
3- /3-cyklopentyl-2 (R)-/1 (S.álebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4 , 4- i.
ľ.'. tri: metýl ~~2 ; 5-diôxotľl-imidazolidinyl j :.etylppropionyl/N /575 -1r i - ľ :“·“-meťyl -4(R)-ztiazolidínkarboxamid,
4- /3-cyklobutýí-2 (R) -/l/R alebo' S) - (hydroxykarbämoýl) -2- (3,4,4-21 ľ ' .-...'/'.ň tri metyl 1-2,5-ďioxo-l-imidazoliďinyl) etylj/propionyl/-4-f enyl-' ::://
4-/3-cyklobutyl-2(R)-/1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trimetyl ί,-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyT/propionyl/morfolín, l-/3-cyklobutyl-2(R)-/l(R aleboS)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trimetyl ;-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl /propionyl/pyr^olidín,
8-/3-cyklobutyl-2 (R) -/l (R aleboS) - (hydraoxykarbamoyl) -2-(3,4,4tri.metyl' -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl /propionyl/-l, 4-dioxa8-azaspiro/4,5/dekán, l-/3-cyklobutyl-2 (R) -/Ϊ (R alebcs) - (hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4trimetyl \-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl/propionyl/-4-:metoxypiperidín, l-/3-cyklobutyl-2(R)-/1 (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyl:-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etylÍ/propionyl/oktahydroazocín, - ' · .........
l-/3-cyklobutyl-2(R)-/l (R alébos)-(hydroxykarbamoyl)-2-5,5-dimetyl -2,4-dioxo-3-oxazolidinyl) etyl /propionyl/piperidín, l-/3-cyklobutyl-2 (R)-/1 (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4trimetyl -2 75-dióxo-l-imidážoliäihýl )étyl ;/própid'ňýl/hexáhydro.r,ľlľl2212i azepin, ..... ' ľ iľ - ... / — -../.ľ..u ./-.-/7....·l-/3-cykl~.obutyl-2 (R) -/2- (hexahydro-1,3-dioxopyräzol/i, 2-ä//l ,2,4/triazol-2-yl) -1 (R nebo S) - (hydroxykarbämoýl j etyl f/própionyl/piperidín a .2... 2.27.
1-Z3-cyklobutyl-2(R)-Z!(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl/propionyl/piperidín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria framaceuticky akceptovateľné soli so zásadami, ako sú hydroxidy alkalických kovov /napríklad hydroxid sodný a hydroxid draselný/, hydroxidy kovov alkalických zemín/napríklad hydroxid vápenatý a hydroxid horečnatý/, hydroxid amónny a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú zásadité, tvoria farmaceutický akceptovateíné soli s kyselinami. Ako také soli môžu prís£ do úvahy nielen soli s anorganickými kyselinami, s . ako sú halogenovodíkové kyseliny /napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková/, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a tak ňalej, ale aj soli s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a tak ňalej.
Zlúčeniny vzorca I obsahujú aspoň 2 asymetrické uhlíkové atómy, a môžu teda existoval ako opticky aktívne enantioméry ako diastereoméry alebo ako racemáty. Predložený vynález je určený tak, aby zahŕňal všetky tieto formy.
Podlá spôsobu predloženého týmto vynálezom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický akceptovateíné soli vyrobia tak, že /ä/ sa nechá ŕeagovaí kyselina všeobecného vzorca II
3 kde R , R , R , m a η majú predtým uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III h2n-oz 'III kde
Z predstavuje vodík, tri/nižší alkyl/silyl alebo difenyl/nižší alkyl/silyl, θ taffl, kde je to požadované, odštiepi sa akákolvek difenyl/nižší alkyl/silylová skupina prítomná v reakčnom produkte, alebo /b/ sa katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde R1, R2, R^, m a n majú' predtým uvedený význam a
Bz predstavuje benzyl, a
ak je to potrebné, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá bola získaná, na farmaceutický akceptovateínú sol.
Reakcia kyseliny všeobecného vzorca II so zlúčeninou vzorca III podlá uskutočnenia /a/ tohto spôsobu sa môže uskutočňovať známym spôsobom. Napríklad kyselina vzorca II zreaguje so zlúčeninou vzorca III v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, dimetylformamid alebo podobne,za použitia
1-h.ydroxybenztriazolu v prítomnosti kondenzačného prostriedku, ako je 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidhydrochlorid pri asi 0°C až asi teplote miestnosti.
Alterantívne môže byť kyselina vzorca II premenená na ·. príslušný chlorid kyseliny /napríklad za použitia oxalylchloridu/a chlorid kyseliny potom môže zreagovať so zlúčeninou vzorca III. Výhodné zlúčeniny vzorca III sú tie, v ktorých Z predstavuje terc.butyldimetylsilyl alebo terc.butyldifenylsilyl. Keň sa použije zlúčenina vzorca III, v ktorej Z predstavuje tri/nižší alkyl/silyl, táto skupina sa odštiepi počas reakcie a spracovania a priamo sa získa zlúčenina vzorca I. Na druhej strane, ak sa použije zlúčenina vzorca III, v ktorej Z predstavuje difenyl/nižší alkyl/silyl, táto .skupina zostáva v rekačnom produkte a musí byť následne odštipená známym spôsobom, napríklad pomocou fluoridových iónov.
Katalytická hydrogenácia zlúčeniny vzorca IV pódia uskutočnenia /b/ tohto spôsobu sa môže uskutočňovať spôsobom známym samým o sebe. Napríklad v inrtnom organickom rozpúšťadle za použitia vodíka v prítomnosti katalyzátora vzácneho kovu. Vhodné inertné organické rozpúšťadlá sú napríklad nižšie alkanoly, ako je metanol, etanol atň. Pokial ide o katalyzátor,
I môže to byť napríklad platina, paládium alebo rodium, ktoré môžu byť uložené na vhodnom nosnom materiáli. Paládium na ak. tívnom..uhlí ...je.„výho.dným. katalyzátorom...Teplota a ...tlak :.ni e.:.sú. kritické, aj keá s výhodou sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť premenené na farmaceutický akceptovateľné soli spracovaním so zásadami a zásadité zlúčeniny vzorca I môžu byť premenené na farmaceutický akceptovateľné soli spracovaním s kyselinami. Takéto spracovania sa môžu uskutočňovať konvenčným spôsobom.
Kyseliny vzorca II, ktoré sa používajú ako východiskové materiály v uskutočnení /a/ tohto spôsobu, sú nové a tvoria áalší predmet tohto vynálezu.
Kyseliny vzorcs II sa môžu pripraviť napríklad, ako je to 1 2 znázornené v nasledujúcej reakčnej schéme, v ktorej E , B , β\ m a n majú predtým uvedený význam, Bz predstavuje benzyl a tBu predstavuje terc.butyl.
Reakčná schéma ...
NaNO2 ý
BzBr ,(CH2)r <(CH2)r ' Ί (CHA h2n.z cooh (V) - HO COOH j .. (VI)..,...
HO COOBz (VII)
Alkyláciá tBu —O—C R3- (CHA
Br-(CH2)n-R3 (K)
COOBz COOBz .(X) : .5 . : .55. . ;
;Debenzylácia
COOBz
COOH COOH (XI) ’ Z
R1
(XII)
HR2 (ΧΙΠ)
Deorotékcia'
(II)
Pokiäí ide'ó predchádzajúcu reakčnú schému, jej individuálne stupne sa môžu uskutočňovať známymi spôsobmi. V prvom stupni .. aminokyselina ...vzorca :_V , ktorá ..môže by.ť.._.zí skaná...po.stup.om ktorý popísali Chenault H. K., Dahmer J. a Whitesides G. M. v J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364, sa premení spracovaním s óusitanom sodným v prítomnosti koncentrovanej ·; kyseliny sírovej na hydroxykyselinu vzorca VI, ktorá potom zreaguje s hen zylbromidom v prítomnosti organickej zásady, anpríklaó trialkylamínu, ako je trietylamín, na príslušný benzylester vzorca VII. Tento benzylester sa potom aktivuje napríklad reakciou s anhydridom kyseliny trifluormetánsulfónovej a spracuje sa s benzy^lterc.butylmalonátom v prítomnosti silnej zásady, napríklad hydridu alkalického kovu, ako je hydrid sodný, čím sa získa zlúčenina vzorca VIII.
Spracovaním zlúčeniny vzorca VIII so silnou .zásadou, napríklad s hvdridom alkalického kovu, ako je hydrid sodný, a re akciou so zlúčeninou vzorca IX sa získa dibenzylterc.butylbutántrikarboxylát vzorca X, ktorý sa potom debenzyluje katalytickou hydrogenáciou, napríklad v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je paládium. na aktívnom uhlí, čím sa získa terc.but.yldihydrogenbutántrikarboxylát vzorca XI. Dekarboxyláciou tejto zlúčeniny, napríklad zohrievaním v toluéne s trietylaínínom, ktorá sa môže uskutočňovať in situ, sa získa terc.· butylhydrogensukcinát vzorca XII, ktorý sa kondenzuje s cyklic kým amínom vzorca XIII, napríklad pomocou metódy s chloridom kyseliny alebo použitím 1-hydroxybenztriazolu v prítomnosti kondenzačného prostriedku, ako je 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, čím sa získa zlúčenina vzorca XIV ktorá sa..zbaví ochrany, napríklad spracovaním s kyselinou trifluóroctovou, čím sa získa zlúčenina vzorca II.
Zlúčeniny vzorca IV, ktoré sa používajú ako východiskové látky v uskutočnení /b/ tohto postupu, sú nové a tvoria ňolší predmet tohto vynálezu.
Zlúčeniny vzorca IV sa môžu pripravovať napríklad reakciou kyseliny vzorca II s O-benzylhydroxylamínom. Táto reak-j cia sa - môže uskutočňovať - známym-spôsobom,. napríklad._v.i..iner-.......
tnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlormetán alebo dime-.. tylformamid, za použitia 1-hydroxybenzotriazolu v prítomnosti kondenzačného prostriedku,ako je 1 -etyl-3-(3-dimetylaminópropyl )-karbodiimidhydrochlorid.
Ostatné zlúčeniny, ktoré sa používajú ako medziprodukty alebo reaktanty pri výrobe zlúčenín vzorca I, sú známe zlúčeniny alebo analógy známych', zlúčenín, ktoré môžu byť príprave né podobným spôsobom pre známe zlúčeniny.
Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický akceptovatelné soli sú inhibítormi kolagenázy. Inhibujúca aktivita uvedených zlúčenín a solí pre kolagenázu in vit ro môže byť demonštrovaná za použitia kolagenázy získanej z kultúry ľudských synoviálnych fibroplastov v súlade s metódou ktorú popísal J. M. a kol·., Proc. Mati. Acad. Sci. USA /1976/ 74, 945, nato nasleduje aktivácia pro- kolagenázy v upravenom médiu pôsobením trypsínu. Aktivita kolagenázy sa merala pomocou ^C-acetylovaného kolagénu typu I z potkaních chvostových šliach ako substrátu a za použitia mikrotitračnej platňovej skúšobnej metódy Johnson-Wint, B, Anál. Biochem. /1980/, 104, 175.
IC^q je taká koncentrácia zlúčeniny alebo soli tohto vynálezu pri enzýmovom štiepení, ktorá redukuje štiepenie substrátu a solubilizáciu na 50 % štiepenia dosiahnutého samotným enzýmom. ........- ..... ... ....
Výsledky získané v predchádzajúcom teste so zastupujúcimi zlúčeninami a sólami tohto vynálezu sú zhrnuté v nasledujú cej tabuľke I.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceaticky akceptovateľné soli sa môžu použiť ako liečivá napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu byt podávané orálne, napríklad vo forme : :tabliet, pótahovanýčh'tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových toboliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Môžu však byt podávané aj rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, .napríklad vo forme injekčných roztokov.
Na výrobu farmaceutických prípravkov môžu byť zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický akceptovateľné soli predpisované s terapeuticky inertnými, anorganickými alebo organickými nosičmi. Laktóza, '..kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli.môžu -byt použité napríklad ako nosiče pre tablety, potahované tablety, dražé a tvrdé želatínové tobolky. Vhodnými nosičmi pre mäkké želatínové tobolky sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kvapalné polyoly a podobne. V závislosti od povahy aktívnej zložky nie sú však všeobecne požadované nosiče v prípade mäkkých želatínových toboliek.
Vhodné nosiče na výrobu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a podobne. Vhodné nosiče na výrobu injekčných roztokov’sú napríklad vo’-'' da, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje a podobne. Prírodné a stužené oleje, vosky, tuky, polotekuté polyoly. a i podobne sú vhodnými nosičmi na výrobu Čapíkov.
Farmaceutické prípravky môžu obsahovať aj ochranné látky stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aróma tizáto'r.y, soli na nastavenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, povlakové prostriedky alebo antioxidanty.
Liečivá obsahujúce zlúčeninu vzorca I alebo farmaceutický akceptovateľnú soľ tejto zlúčeniny a terapeuticky akceptovateľný nosič rovnako ako spôsob výroby takýchto liečiv, sú tiež predmetom tohto vynálezu. Takýto spôsob zahŕňa zmiešanie zlúčeniby vzorca I alebo farmaceutický akceptovateľnej soli tejto zlúčeniny s terapeuticky inertným nosičom a prevedenie tejto zmesi do galenickej dávkovacej formy.
Ako už bolo predtým uvedené, zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický akceptovateľné soli sa môžu používať pri potláčaní alebo prevencii chorôb, najmä pri potláčaní alebo preven cii degeneratívnych kľbových ochorení alebo pri liečení invazívnych nádorov, aterosk^erózy alebo roztrúsenej sklerózy. Dávkovanie môže kolísať v širokých medziach a môže sa samozrejme nastaviť podľa individuálnych požiadaviek v každom zvláštnom prípade. Všeobecne v prípade podávania dospelým by mala byť denná dávka od asi 5 mg do osi 30 mg, výhodne od asi 1 0 mg do asi 15 mg, primeraná, aj keó horná medza'môže byť ' prekročená, ak sa to javí účelné. Denná dávka môže byť podávaná ako jedna dávka alebo v rozdelených dávkach.
Príklady uskutočnenia vynálezu .....j·— '
Nasledujúce príklady.objasňujú, detailnejšie predložený .... vynález. Všetky hodnoty teploty v týchto príkladoch sú uvádzané v stupňoch Celzia.
Príklad 1
Roztok 0,575 g 1-/2(R)- /1 (r alebo S J-(benzyloxykarbamo,yl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/ -3-cyklopropylpropionyl/piperidínu /diastereomér· 1 / v 1 0 ml etanolu bol hydrogenovaný v prítomnosti 0,4 g 5%-ného paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore 6 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a roztok sa odparil. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dichlórmetán/metanol /96:4/ na elúciu, čím sa získalo 0,37 g 1-/3-cyklopropyl2ÍPJ-/1 (R alebo S)-/hydroxykarbamoyl7-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl) -etyl/p/opionyl/piperidínu .· . /diastereomér 1/ vo ..' forme bielej peny.
NMR.(MeOD): 3,78-3,64(m,3H), 3,62(d,1H,J=15,8), 3,49-3,41(m, 1H), 3,39(dd,lH,J=15,5), 3,33-3,27(m,lH), 2,95-2,87(m,1H), 2,83(s,3H), l,74-l,46(m,7H), l,33(s,3H), l,31(s,3H), 1,20-1,13
0,61-0,50(m,1H), 0,44-0,33(m,2H), 0,06-0,05(m,2H),
MS: 409(M+H)+. .
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
/i/ Roztok 4,9 g kyseliny 2^R)-amino-3-cyklopropylpropiónovej /pripravený spôsobom analogickým spôsobu, ktorý popísal Chenault H. K., Dahmer J. a ’.Vhitesides G. M. v J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364/ v 50 ml vody obsahujúci 4,05 ml koncentrovanej kyseliny sírovej bol zohriatý na 45°C.
Roztok 10,5 g dusitanu sodného v 20 ml vody sa pridával po kvapkách 30 minút. Roztok sa miešal pri 45°C 4 hodiny a potom sa ochladil na teplotu miestnosti. Roztok so extrahoval tromi ---50-mililitrovými podielmi etylacetátu. Spojené extrakty sa · premyli vodou a vysušili nad bezvočým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 3,95 g žltého ofreja obsahujúceho kyselinu 3-cyklopropyl-2(R)-hydreox,ypropiónovú, ktorá bola použitá v nasledujúcom stupni bež ďalšieho Čistenia.
Rf /dichlórmetán/metanol /9:1/ / = 0,65· /ii/ Roztok 3,95 g produktu z /i/ v 50 ml etylacetátu bol •Spracovaný s 5,32 ml trietylamínu a 3,8 ml benzylbromidu.
Zmes sa zmiešala a zohrievala pod refluxom 3 hodiny a potom sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti cez noc. Suspenzia sa premyla 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým sa odparilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi hexán/etylacetát /2:1/ na elúciu, čím sa získalo 3,36 g benzyl-3-cyklopropyl-2(r)-hydroxypropionátu vo forme žltého oleja.
NMR (CDC13): 7,39-7,28(m,5H), 5,19(d,1H,J=14), 5,15(d,1H,J=14), 4,31-4,24(m,1H), 2,81(šir.d,1H), 1,69-1,54(m,2H), 0,87-0,74 (m,lH), 0,45-0,34(m,2H), 0,08-0,07(m,2H).
/iii/Roztok 3,36 g produktu z /ii/ a 1,49 ml pyridínu v 10 ml dichlórmetánu bol pridaný po kvapkách do roztoku 3,07 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v 15 ml dichlórmetánu pri 0°C počas 30 minút za miešania. Zmes sa miešala pri 0°C 2 hodiny a potom sa premyla vodou a nasýteným roztokom chl^oridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým bolo rozpúšťadlo odparené, čím sa získalo 5,37 g benzyl20
3-cyklopropyl-2 (H)-ťrifluórmetylsulfonyloxypropibhátu-vo'-for- me oranžového oleja, ktorý bol použitý v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Rf /hexán/etylacetát /4:1/ / = 0,5.
/iv/ Roztok 3,3 g bereylterc.butylmalonátu v 50 ml 1,2-ďimetoxyetánu bol spracovaný s 0,504 g 8%-nej disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa ochladila na 0°C. Roztok 5,37 g produktu z /iii/ v 20 ml dichlórmetánu bol pridaný po kvap-’ kách pri 0°. Zmes sa miešala pri 0° 2 hodiny a potom sa ponechala zohriať na teplotu miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok rozpustený v etylacetáte. Roztok bol premytý vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým bolo rozpúšťadlo odparené, čím sa získalo 6,54 g 2,3-dibenzyl-3-terc.butyl-1-cyklopropyl-2-(Pj3(R,S)-3-propántrikarboxylátu ako zmes diastereoméru v pomere 1:1, vo forme oranžového oleja.
NMR(CDC13): 7,46-7,36(m,20H), 5,19-5,07(m,8H), 3,89(d,1H,J=10) , '
3,85(d,lH,J=10), 3,37-3,26(m,2H), 1,68-1,52(m,2H),1,52-1,38(m,2H l,41(s,9H), l,39(s,9H), 0,79-0,63(m,2H), 0,49-0,38(m,4H), 0,120,07(m,4H). í /v/ Roztok 6,4 g produktu z ./iv/ v 30 ml 1,2-dimetoxyetánu bol spracovaný s 0,446 g 80/>-nej disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Roztok .3,34 ..g.__1 - (brommetyl) -3,4,4-trinretyl-2,5-imidazolindiónu v 20 ml 1,2-dimetoxyetánu sa pridal po kvapkách počas 15 minút. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 36 hodín, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.- Po.....vysušení bezvodým síranom ' .horečnatým sa rozpúšťadlo odparil lo . Zvyšok-sa vyčistil chromatografiou na~-silikagélé-:-za;.pou-..„._. žita zmesi hexán/etylacetát /7:3/ a následne hexán/etylacetát /6:4/ na elúciu, čím sa získalo 6,4 g 2,3-dibenzyl-3-terc.butyl-1 -cyklopropyl-4( 3,4,4-trimet.yl-2,5-dioxo-1 -imidäzólidinyl)2(_R) ,3(,R,s) -3-butántrikarboxylátu ako zmesi.diastereomérov 1:1, vo forme číreho oleja.
NMR( CDCÍ3 ) ' 7,47-7,28(m,20H) , 5,31-5,03 (m, 8H) , ' 4,32-4,18 (m, j
4H), 3,19-3,15(m,1H), 3,16-3,12(m,1H), 2,86(s,6H), 2,00-1,90 ; (m,lH) , 1,89-1,79(m,1H), 1,64-1,49(m,1H), 1,48-1,38(m,1H) , J l,37(s,12H), l,36(s,9H), 1,32(s,9H), . 0,9-0,8(m,2H), 0,41-0,3 . j (m,4H), Ó,15-0,05(m,2H), O,04-0,04(m,2H). · /vi/ Roztok 3,0 g produktu z /v/ v 30 ml 2-propanolu ... sa hydrogenoval v prítomnosti 0,3 g 5£-ného paládia na aktívnom uhlí 2 hodiny. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a roztok sa odparil. Zvyšok >sa znova odparil z 20 ml toluénu a potom sa rozpustil v 50 ml toluénu. Roztok sa spracoval s 0,693 ml trietylamínu a zmes sa zohrievala pri refluxe 2 hodiny. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a premyl 2M kyselinou . chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získalo 1,85 g 4-terc.butylhydrogen-2(R)- (cyklo propylmetyl)-3tR alebo S)-/‘(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)metyl/sukcinátu ako zmes diastereomérov v pomere
......-približne --6:-1 -j-vo forme -žltého - oleja.— - ............. ............. ..
MS: 383(M+H)+,
Rf /dichlórmetán/metanol(9:1) / = 0,41.
/vii/ Roztok 1,0 g produktu z /vi/ v 10 ml dichlórmetánu'sá ochladil na 0° a spracoval postupne s 0,665 ml N-etylmorfolí nuý -0,’481-g 1-hydroxybenzotriazolu-a 0,602-g -1 -etyl-3-(dime- . tylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa miešala pri 0° 30 minút a potom sa spracovala s 0,517 ml piperidínu. Roztok sa ponechal zohriať na teplotu miestnosti a potom sa miešal cez noc. Roztok sa premyl 5'^-ným vodným roztokom hydrogen uhličitanu sodného, 2RI kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získalo 1,91 g
1-/2(R)-/Í (R alebo S)-terc. butoxykarbonyl) -2-(3,4,4-trimetyl2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/-3-cyklopropylpropionyl/piperidínu ako zmes diastereomérov približne v pomere 6:1, vo for me žltej živice.
MS: 450 <M+H)+,
Rf /dichlórmetán/metanol(95:5) / = 0,51 · /viii/ Roztok 1 ,0 g produktu z /vii/ v 2 ml kyseliny trifluóroctovej so miešal pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Roz púšťačlo sa odparilo a zvyšok sa znovu odparil z toluénu. Zvy šok sa rozpustil v dietyléteri a roztok so extrahoval 2 po. dielmi 5%-ného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného. Spojené extrakty sa okyslili na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa extrahoval dvomi podielmi dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a na sýteným roztokom chloridu sodného a vysušili bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 0,634 g bielej peny obsahujúcej 1-/2(R} -ZT(R alebo S)-karboxy-2(37*4 74 -1 f i mé tyl - 2 d io x ó -1 - i mi d a z o 1 i d i nýi^ é tyl/— 3 - cy k 1 op ro pylpropionyl/piperidín ako zmes diastereomérov v pomere 6:1, ktorá sa použila v nasledujúcom stupni bez čalšieho čistenia. Rf /dichlórmetán/metanol(9:1) / = 0,31.
/ix/ Roztok 0,634 g produktu z /viii/ v 1 0 ml dichlórmetánu sa ochladil na 0°. Roztok sa spracoval postupne s 0,41 ml ž N-metylmorf olí nu,' 0,296 g 1 -hydroxybenzot riazolu a - C, 371 g-'1-etyl-3-{ 3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa miešala pri 0° 30 minút. Potom sa pridal roztok 0,238 g C-benzylhydroxylamínu v 2 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a potom sa miešala cez noc. Roztok sa premyl dvoma podielmi 5%-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa orzpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dichlórmetán/metanol /93:2/ na elúciu, čím sa získalo 0,592 g
1-/2(r)-/Ί(p alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2- (3,4,4-trimetyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinylj etyl/-3-c,yklopropylpropionyl7 piperi dínu /diastereomér 1/ vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 7,45-7,31(m,5H) , 4,87(d,1H,J=13), 4,79(d,1H,J=13),
3.78- 3,65(m,3H), 3,63(dd,lH,J=15,8), 3,53-3,45(m,1H), 3,44(dd, 1H,J=15,5), 3,34-3,27(m,1H), 2,87(s,3H), 2,84-2,78(m,1H) ,
1.78- 1,49(m,7H), 1,49-1,40(m,1H), 1,36(s,3H), l,32(s,3H),
1,12-1,04(m,IH), 0,61-0,50(m,1H), 0,48-0,37(m,2H), O,O7-0,06 (m,2H).
MS: 499(M+H)+.
Príklad 2
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v prvom odstavci príkladu 1 bolo z 0,391 g 1-/2(e)-/1(r alebo SJh(benzyloyykarbämoyl)-2-'(3,4ý4-trimetyl-2,5-dioxo-1 ^-imidazolidinyl- Je tyl/- · ··· 3-cyklopropylpropionyl/-4-piperidinolu /diastereomér 1/7 pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1 /i/ - /ix/, získaných 0,33 g 1-/~3-cyklopropyl-2-(R/-/1-(R · alebo S )-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)etyl/propionyl/-4-piperidinolu /diastereomér 1/ vo forme bielej peny.
. NMR.(Νθθο) / 90-3,81 (m, 1H) ,, 3,69-3 ,56.(m, 1H) ,
-3 ;49-3,38 (m, 2H) ; ' 3,37-3,18 (iň;'2H),^^11/3 /0 j/m'/lH) <ý2 /97-2/86 í ý^./ 3-R \3 (d, 3H, J=5) , 2,01—1,78 (m, 2 H) /.1,68—1736 ( m /3H) , - '.· ·:······. '·
1/33 ( s , 3 H) , 1,31 (d, 3 H, J=5 j /1,2 4—1,13 (m, 1H j / 0,62 — 0,50 (rn, 1H)
-0 >4 9 - 0 /33 (m ,-2 H ),--0,09-0,0 5 (m > 2 H) ' MS: 4 2 5 (M+H )J^ · _ -..-22--· ·' ·- λ : ; ' - 2^-;- - —
Príklad 3
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v prvom odstavci príkladu 1 sa z 0,822 g 3-/2(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl/3-cyklopropyl/-3-azebicyklo/3,2,2/ nonánu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade /1/i/ - /ix/, získalo 0,496 g 3-/3-cyklopropyl-2(Rj-/1 (R alebo s)-(hydroxykarbamoyl)-2-^3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)etyl/propionyl/-3-azabicyklo/3,2,2/nonánu /diastereomér 1/ vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,0-3,1(m,5H), 3,48-3,31(m,2H), 2,96-2,86(m,1H), 2,82(s,3H), 2,14-2,03(m,2H), 1,80-1,68(m,4H), l,68-l,53(m,
5H), l,32(s,3H), l,31(s,3H), 1,21-1,12(m,1H), 0,64-0,52(m,1H) , ·
0,45-0,33(m,2H), 0,08-0,05(m,2H). i
MS:449(M+H)+. Príklad 4
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1 v prvom odstavci - sa z 0,6 g 1-/2(rJ-Z1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2- (3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl^)etyl/-3-cykíobutyípropionyl/piperiďínu/diastereomér. i Z , pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1 /i/ - /ix/, získalo 0,5 g 1-/3-cyklobutyl-2~, (R)-/1 (R alebo S^ — ( hydroxykarbamoyl )-2- (3,4,4-trimet,yl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidi- ../ nyl)etyl/pro:pionyl/piperidínu /diastereomér 1/ vo forme bielej peny. .......................... ................................'...................ľ -......-----. NMR: (MeOD j : 3,67( dd, 1Η, J=15,10) , 3/64-3 ,'46 (m, 4H j , 3 / 34 (dd, 1H, J=15,8) , 3,12 (td , 1H, J=13,3 ) , 2,92-2,84(ιπ,1Η) , 2,82(s,3H) /
2,22-2,09(mi1H),2/07-1,93(m/2H)/ 1,90-1/42(m/12H), 1,33 (s /3H), 1,32 (s ,3H.,/:.:.//7'ľ. - - -MS: 423(M+H) + . ///./,
Príklad 5
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v prvom odstavci príkladu 1 sa z 0,4 g 1-/2(R?-/1(.R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioKO-1-imidazolidinyl)etyl/-3cyklobutylpropionyl/-4-piperidinolu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1/i// ix/ , získalo 0,294 g 1-/3-c.yklobutyl-2 (R )-/1 (p alebo S)- (hyd-. roxykarbamoyl)-2- (3,4,4 trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/pripionyl/-4-piperidinolu vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,15-4,05(m,1H), 4,04-3,90(m,1H) , 3,90-3,80(m, 1H), 3,72-3,57(m,lH), 3,45-3,30(m,2H), 3,18-3,06(m,2H), 2,94-2,85 (m,lH), 2,84(d,3H,J=5), 2,21-1,36(m,13H), .1,33(d,3H,J=3) , .
1,31 (d, 3H, J=6 ) . .....|
MS: 439(M+H)+.
Príklad 6
.....Spôsobom analogickým' spôsobu popísanému.v prvom odstavci príkladu 1 sa z 0,642 g 3-/2(Rj-/1 ÍR alebo Sý-(benzyloxykarbamoyl)-2- (3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl}-etyl/3-cyklobutyl/-3-azabicyklo/~3,2, ξ/nonánu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1 /i/ - /ix/ získalo 0,348 g 3-Zr3-cyklobutyl-2(Rj2β
-f\ (R alebo Š)-(.hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo1 -imidazolidinyl) etyl/propionyl/-3-azabic.yklo/*3,2,2./nonánu /diastereomér Ϊ/ vo forme bielej, peny.
NMR'(MeOD) : < 3,92-3,83 (m,2H)/ 3,76(dd,1H, J=15 , 13 )ý; 3,67-3,57(m, ' 2H λ ''. 3i3.1i Éd?.lH, J-l 5,5 ) , 3,2 8-3,21 (m, 1H), 2,96-2,8 7 (m, 1H) ,.
2,83 ( s , 3H);, 2,23-2,13 (m,1H), 2,12-1,92 (m, 4H j , 1,91-1,48(m,14H) , 1,35(s,3H), 1,34(s,3H).
MS: 463(M+H) t. ................. ;........_.......... ...... ....--------------------------------------------Príklad 7
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v prvom odstavci príkladu 1 sa z 0,5 g 1-/(R)-/1(R alebo S)-fc>enzyloxykarbamoyl)2- (3,4,4-trimetyl-2,5-dióxo-1 -imidazolidinyl)etyl/-3-cyklopentylpropionyl/-4-piperidinolu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1/i-x/, získalo 0,4 g 1-/3-cyklopentyl-2-(p)-/'1 (R alebo S)-hydroxykarbamoyl-2-(3,4,4-ťrimetyl-2,5-dioxo-1-imiclazolidinyljetyl/propionyl/-4-pipeŕiäihólu'/diastereomér.....1/ vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,20-4,02(m,2H), 3,91-3,83(m,1H), 3,76-3,64(m,1H),
3,48-3,32 (m, 2H j,3,26-3,08 (m, 3H) , 2,05-1,42 (mi, 12H) , 1,38l,25(m,7H), 1,18-1,01(m,3H).
MS: 453 (M+H)+.
Príklad 8
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v prvom odstavci príkladu 1 sa z 0,57 g 3-/2(íQ-/Ί (R alebo S)- (benz.yloxykarba27 moyl)-2'(3,4,4-trime tyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinylý -etyl/-3cyklopentyl/-3-szabicyklo/3>2,2/nonánu /diastereomér 1/, pripraveného sposobom analogickým spôsobu popisanému v príklade“· 1/i/ až /ix/, získalo 0,48 g 3-/3-cyklopentyl-2(R)-/l (R alebo Sj -(hydroxykarbamoyl9-2-/3,4- ,4;-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl^ et.yl/pľopionyl/-3-szabicyklo/3,2,2/nonánu /diastereomér 1/ vo forme bielej ' . ipeny.
NMR(MeOD) : 3,88-3,67 (m,.5H)., 3,3.9-3 ,.31 (m, 2H) ,7 2,92-2 > 85 (m,4H)ýý. 2,15 - 2,0 6 (m, 2 H) , 1,8 3 -1,4 5 (m, 16 H) , 1,3 6 -1,2 8 (m, 7 H) , 1,16-1,02 (m,2H). :
MS: 477(M+H)+.
Príklad 9
Roztok 0,421 g zmesi diastereoméru 1 a distereoméru 2 · približne v pomere 6:1 1-/2(f)-/Í (B alebo S^-karboxy-2-^3,4,4 trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etylZ-Z-cyklopentylpropionyl/piperidínu, pripravený'spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1/i/ až 1/viii/, v 10 ml dichlórmetánu sa ochladil na 0°. Roztok sa spracoval s 0,211 g 1-hyd'roxybenzotriazolu, 0,24 g 1 -etyl-3-^3-dimetylaminopropylJ)-karbodiimidhydrochloridu a 0,22 ml N-metylmorfolínu. Zmes sa miešala pri 0° 15 minút. Pridal sa roztok 0,295 g O-(terc.butyldimetylsilyl^hydroxylamínu o 0,22 ml N-metylmorfolínu v 5 ®1 dichlórmetánu.
Zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Roztok so premyl dvoma podielmi 5%-ného roztoku 'hyčrogenuhlicitanu sodného a potom 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dicHLÓrmetán/metanol /96:4/ na elúciu, čim sa získalo 0,123 g
-/3-cyklopenty-2(R)-£\ (F: alebo S)-£hydroxykarbänioýlx)-2-(3'4,4trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl·) etyl/propionyl/piperidínu / d i a s t é r e orné r 1 /' vo f or me' 'bi e lej p ény.~ “ ~
NMŔ (MeÓD)'3 7 7 4 -3766( m'73 H j 7“~3753-3 74 5 ( m 72 H j 7/3734\ dd; J= 14/ŤŽ~ 1H), 3,23(dt,J=4, 14 , 1H) , .2,90-2 ; 84 (m,4H) , , 1,80-1,45 (m,14H)7 1,38-1,23( 1,15-1,01 (m, 2H) ........ ........_
......''' -Λ/•“•L·'--:;;·· A’; :r -- ,
MS:- 437 (M+H)
Príklad 10
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v prvom Ĺodstavci príkladu 1, vychádzajúc z 0,328 g 1-/2 (R )-/í ( R alebo Sj(benzvloxykarbamoyl)-2-(3,4-4-trimetvl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl^-etyl/-3-cyklohexylpropionyl/piperidínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1/i/ až 1/ix/, sa získalo 0,269 g 1-/3-cyklohexyl2(R)-/l(K alebo S)-(hydroxykarbamoly)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1-imidazolidinyl) etyl/propionyl/piperidínu /diastereomér 1/ vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 3,87-3,77(m,2H), .3,7(dd,J=14,9 , ÍH) , 3,6 4-3,56(m,2H) ,! 3,38-3,28(m,2H), 2,9-2,83(m,4H), 1,84-1,45(m,12H), l,35(s,3H), í l,33(s,3H), 1,25-1,05(m,5H), 0,98-0,78(m,2H). i
MS: 451(M+H)+. !
Príklad 11
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade % vychádzajúc z 0,8 g 1 -/2(r)-/Í f R alebo S) -karboxy-2- (3,4,4trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etylZ-3-cyklopentylpro- 29 pionyl/tetrahydro-1,4-tiazínu /diastereomér 1/ vo forme bielej peny.
NMR(MeOD): 4,02-3,96(m,2H), 3,92-3,85(m,2H) 3,7(dd,J=13,9,1H), 3,37(dd,J=13,6,lH), 3,25-3,18(m,1H), 2,9-2,84(m,4H), 2,82-2,75 (m,lH), 2,7-2,55(m,3H), 1,78-1,45(m,8H), l,35(s,3H), 1,34/s,
3H), 1,18-1,04(m,2H) . ......................- - ........
MS: 455 (M+H)+. _ _______________________________ —- ---------Príklad 12
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1, vychádzajúc z 0,3 g 4-/2(F:(R alebo S)-(benzyloxykarbamoýl)2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/ -3-cyklopentylpropionyl/terahydro-1,4-tiazín-3,S-dioxidu /diasteromer 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1/i/ až 1/ix/, sa získalo C,2 g 4-/3-cyklopentyl2 (R) /1 ÍR alebo s)-h.ydŕoxykarbamoýl-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl) etyl/propionyl/terah.ydro-1 , 4-tiazín-S,Sdioxidu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 4,45-4,3(m,2H), 4,0-3,93(m,1H) , 3,78-3,65(m,2H) ,
3,55-3,39(m,2H), 3,30-3,21(m,2H), 3,14-3,03(m,2H), 2,9-2,85(m, 4H), l,78-l,45(m,9H), l,36(s,3H), l,34(s,3H), 1,18-1,0(m,2H). MS: 487 (M+H)+.
Príklad 13
Spos_obqqi_analogickým_spôsobu popísanému v príklade 9, vychádzajúc z 0,8 g 1-/2( R)-/iCp alebo S^karbo.xy-2-(3,4 ,’4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl.) e t.yl/-3-cyklobutylpropionyl/~ tetrahydro-1,4-tiazínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až 1/viii/, sa získalo
0,24 g 4-/3-cyklobutyl-2(R)-1-//R alebo Sj-(hydroxykarbamoýlj2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyljetyl/propionyl/tétrahydro-174-ťiaz'ínu /diastereómér Ί/ vo forme'Ui'eíejp'pevnej~ látky.
NMR(MeOD): 3,98-3,75(m,4H), 3,64(dd,J=13,8,1H), 3,35(dd,J= ' =15,5,1H j, í3,07 (td, J=Í0,4,1H) , 2,9-2,83 (m, 1H) ,' 2,82 (s , 3H) ,
2,78-2,72 (rn, llO / 2,66-2,52 (m, 3H) , 2,18-2 j 08 (m, 1H) , -2-, 05-1,93 (m,2H), 1,85-1,4 5(m,6H), 1,13(s,3H), 1,11(s,3H).
MS: 441(M+H)+.
Príklad 14
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 9, vychádzajúc z 1,22 g 1-/2(R/)-/l (R alebo S) -karboxy-2- (3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl,) etyl/-3-cyklohexylpropionyl/ tetrahydro-1,4-tiszínu /diastereómér 1/, pripraveného spôsobom analogickým príkladu 1/i/ až 1/viii/, sa získalo 0,45 g 4-/3c.yklohexyl-2(F.)-/1 (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl-)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/propionyl/terahydro-1,4tiazínu /diastereómér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 4,12-4,03(m,2H), 3,95-3,88(m,1H) , 3,75-3,65(m,2H), 3,38(dd,J=14,6,lH), 2,88-2,82(m,4H), 2,78-2,72(m,lH),2,682,55(m,3H), 1,82-1,53(m,7H), l,35(s,3H), 1,34(s,3H), 1,26-0,8 (m,8H).
MS: 469 (M+H) + . /·. - v :
Príklad 15
.......- Sposobom analogickým-spôsobu popísanému v., príklade.....9.....sa .. .
z 1,164 g zmesi diastereomérov 3-/2(R,)-f\(R,S)-karboxy-2-(3,4,4 trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/-3-cyklopentylpropionyl/-5,5-dimetyl-N-propyl-4ÓR)-tiazolidínkarboximidu, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu popísanému v príklade 1/i/ až /viii/, získalo 0,329 g 3-/3-cyklopentyl-2(R)-/1(R alebo S)(hydroxykarbamoyl)-2- (3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazclidinyl) etyl/propionyl/5,5-dímetyl-N-propyl-4(R)-tiazolidínkarboxamidu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 5,09-4,72(m,2H), 4,51 a 4,46(oba s, úplnýý 1H),
3,84 a 3,64(oba dd,J=14,8,1H), 3,40-3,05(m,4H),' 2,90-2,73(m,
4H) , 1,94-1,25(m,23H), 1,23-1,01(m,2H), 0,99-0,85(m,3H) .
MS:554(M+H)+. -:1-\ ......
Príklad 16
Spôsobom analogickým spôsobu popísanému v prvom odstavci príkladu 1 sa z 0,233 g 4-/2(Ρ}-/Ύρ alebo S)-(benzyloxykabamoyl) -2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl}et.yl/-3-cyklopentylpropionyl/morfolínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až 1/i-X/, získalo 0,112 g 4-/3-cyklopentyl'2(Rý-/1 (R alebo S/-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl) etyl _7propioriy 1/ mó ŕf ól’í nu '/ di a'st'ereômé r/T/.vo'forme bľ el ej-pév ne j ''látky'.'-S;7NMR(MeOD) : 3,83-3,56(m,9H), 3,41 (dd, J=14,6, 1H) , 3,19(dt, J=4,ll, 1H), 2,91-2,81(m,4H), 1,77-1,42(m,8H), .1,38-1,23(m,7H) , 1,190,99(m,2H) , .......:....... 7.....·. ' ' --·····- ....... ..
MS:439(M+H)+.
I
Príklad 17
Spôsobom analogický) spôsobu z príkladu 9 sa z 1,289 g ·”~~ zmesi diastereomérov 3-/2(R}Vl (RS/karboxy-2-(3,4,4-trimetyl2.5- dioxo-1-imidazolidinyl.) etyl/-3-cyklopentylpropionyl/-N5.5- trimetyl-4(R)-tiazolidínkarboxamidu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z 1/i/ až 1/viii/, získalo 0,629 g 3-/3-cyklopentyl-2(Rz)-/1 (R. alebo S) - (hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimetyl-2,9-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/propionyl/-N-5,5-trimetyl-4(p)-tiazolidinkarboxamidu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 4,09-4,51(m,2H), 4,47 a 4,43(oba s, úplný.1H),
3,82 a 3,62(oba dd, J=14,10úplný 1H) , 3,37 a 3,17(obä dd, J= =14,5,.úplný 1H), 3,13-2,70(m,8H), l,96-l,25(m,21H), 1,23-0,99(m,2H) . ' ......
MS:526(M+H)+.
Príklad 18
Spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 4-prvý. odstavecsa z 0,289 g 1-/2(r)-/Í (r alebo S/)-(benzyloxykarbamoyl)-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-etyl/“3-cyklobutylpropionyl/-4-fenylpiperazínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až /ix/, získalo
0,12Γ g ' T-/3-čyklobútýl-2/Rj -/T (p alebo ~S)-/^hydroxykarbamoyl) —· metyl/-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinylýetyl/propionyl7-4-fen.ylpiperazínu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
- 33 NMR(MeOD) : 7,25 (m, 2 H) , -7,0 Ô (ní/2H )756/85 (m/lH) 7/3/9493/73 (m; 4Hj 3,6 6 (dď/j=14,7,1H /7 3/43 (dď/j=l 4/677^^2^3709^/4^/7/^/961 2,84(m,lH), 2,84(s,3H), 2,27-2,13 (m, 1H) ,; 2,09-1,95 (m, 2H) , .-:1,90-1748 (m;6H)yLly35 ( s/3H j ,-1,34( s ;3H) —ΞΞ.
MS:499(M)+. · 7 \ ~ ________
Príklad 19 ·. :
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,455 g 4-/2(R)-/1(E alebo S/-(benzyloxykarbamoyl}-2(.3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl/etyl/-3-cyklobutylpropionyl/^orfolínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až /ix/, získalo 0,194 g
4-Z3-cyklobutyl-2 (R)-/1 ÔR alebo S) - (hydrox.ykar£samoyl) -2-(3,4,4 trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl) etyl/propionyl/morfolínu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,80-3,51(m,9H), 3,42(dd,J=14,6,1H), 3,14-3,06(dt,J =4,11,1H), 3,04-2,86(m,1H), 2,85(s,3H), 2,23-2,11(m,1H) , 2,06l,95(m,2H), l,91-l,73(m,2H), 1,71-1,46(m,4H), l,35(s,3H), l,34(s,3H).
MS:425(M) + . ' ..... ..........Príklad 20
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,625 g 1-/2(ρ)-/ΐ(ρ alebo S) - (benz.yloxykabamoylj-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imičazolidinylj etyl_/-3-c,yklobutylpropionyl/pyrolidínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až. /ix/, získalo 0,384 g 1-/3-cyklobutyl-2-(R)Yl (R alebo S)- hydroxykarbamo- 34 yl)-2-(3,4,4-trimetyl-2;?-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl7propio.nyl/morfolínu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
- - NMR(MeQDj : -3,77-3,69 (m, 1H) , -3,61 (dd, J=14,6,1H) ,·3>53-3,44(m, d 2H) > : 3,39-3,3Ϊ(πι, 2H) > 2,93-2,85 (m, 2H), 2,84 ( s , 3H) V :<2 ; 26-2,13 ý (m, 1H) , d 2,07-l,71(m,8H),l,6 9-1,46 (m ,'4 H), 1,3 6 (s /3H) 75 Ί, 3 3' d ' (s,3H)'. ' * '
MS: 409(M+H)
Príklad ,21
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,176 g 8-Z2(R)-/1 (R alebo S)-(benzyloxykarbamo.yl)-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/-3-cyklobutylpropionyl/-1,4-dioxa-8-azaspiro/~4,5/dekánu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom .analogickým spôsobu z príkladu /1/i/ až /ix/, získalo 0,084 g 8-/3-cyklobut.yl-2(R)-/Ί (R alebo S)(hydroxykarbamoyl)-2- (3,4,4-trimetyl-2, 5-dioxo-1 -imidazolidin.yl) etyl/propionyXZ-1 ,4-dioxa-8-azaspiro/'4,5>dekánu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 4,02(s,4H), 3,81-3,60(m,5H) , 3,99(dd,J=14,6,1H),
3,20-3,10(m,1H), 2,93-2,85(m,1H), 2,84(s,3H), 2,21-2,09(m,1H), 2,06-1,93(m,2H), 1,80-1,46(m,10H), l,35(s,3H), l,33(s,3H).
MS: 481 (M+H)+.
Príklad 22
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,443 g 1-/2(p)-/l(R alebo S)- (benzyloxykarbamoyl)-2- 35 (3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl} etyl/-3-cyklobutylpropionyl/-4-metoxypiperidínu /diaizomér 1/ získalo 0,319 g
.......1 -/3-cyklobutyl-2(R)-/l (R elebo S)-( hydroxykarbamoyl) etyl/-.;propion^Z-4-metoxypiperidínu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,96-3,80(m,2H), 3,69-3,59(m,1H), 3,54-3/23(m,7H),.
' 3,18-3,09 (m, 1H) , 2,93-2,80 (m, 4H) ,-2,21-2/09 (m,·ΐΗ)'/-2/07^1/41 ~ (m,12H), 1,41-1,38(m,6H). '\ .LMS: 453(M+H) + . γ., :
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
/i/ Roztok 0,925 g .'1 —ť B J)— /1 (p alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 ^imidazolidinyl^ etyl/3-cyklopropylpropionyl/-4-hydroxypiperidínu v 8 ml dimetylformamidu sa spracoval s 1 ,08 g metyljodidu a 1,79 g oxidu strieborného. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti v tme 2 dni, ďalšie podiely 0,54 g metyljodidu a 0,895 g oxidu strieborného potom boli pridané a zmes sa miešala ďalšie tri dni. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa suspenčoval v etylacetáte a filtroval. Etylacetátový roztok sa skoncentroval a zvyšok vyčistil chromatografiou na silikagéle za použitia etylacetátu na elúciu. Získalo sa 0,61 g 1-/2(R}-/”1 (R alebo S)- (£erc.butoxykarbonyl)-2- (3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl )etyl/ -3-c,yklobutylpropionyl/-4-metcxypiperidínu vo forme bezfarebnej živice.
/ii/ Spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/viii/ až /ix/ sa z C,61 g 1 -/2(ε)-/Ί (R alebo S?-(terc.butoxykarbonyl)-2(.3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl) etyl/-3-cyklobutylpropionyl/-4-metoxypiperidínu získalo 0,443 g 1 -/2(r)-/1(r
- 36 alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimetyl-2, 5-dioxo-i-3 imidazolidinyl) etyl/-3-cyklobutylpropionyl7-4-metoxypiperidínu /diastereomér 1/ vo forme bezfarebné j-ziv'i c é.~ .......
Príklad 23 '
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,94 g 1 -/2(R) -/1 - (ps)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trime tyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ety:L/-3-cyklobutylpropionyl7oktahydroazocínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až /ix/, získalo 0,663 g
1-Z3-cyklobutyl-2(R)-/T(R alebo S)-(hydroxykarfeamoyl)-2-(3,4,4 trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl) etyl/propionyl/’oktahydroazocínu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 3,77 (dd, J=14,10,1H) , 3,66-3,43(m,4H), 3,33(dd,J= 'j =14,5,1H), 3,07(dt,J=ÍO,4,1H), 2,91-2,81(m,4H), 2,29-2,16(m, i 1H), 2,10-1,95(m,2H), ί,90-1,46(m,16H), 1,34(s,6H). í
MS: 451 (M+H)+.
Príklad 24
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,37 g 1 -/2(β)-/Ϊ (r alebo S)· (benzyloxykarbamoyl)-2(.5,5-dimetyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl )etyl/-3-cyklobutylpropionyl/piperidínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsbom analogickým..,spôsobu z príkladu 1/v/ až /ix/ za použitia 3-(brómraetyl )-5,5-dimetyloxazolidin-2,4-diónu namiesto 1 - (brómmetylj)3,4,4-trimetyl-2,5-imidczoli^_n.ďiónu, získalo 0,131 g 1-/3c,yklobutyl-2(R)-/'l (R alebo S )- (hydroxykarbamoyl)-2^5,5-dimetyl
2,4-dioxo-3-oxazolidin'yl) etyl/propi.ony 1/piperidínu /diastereo mér 1/ vo forme bielej pevnej látky. λ
NMR(MeOD): 3,72-3,53(m,5H) , 3,39 (dd, J=14,6,1H) ,3,14( dt,J= / 3=10,4,1H) . 2,9 5-2,8 6(m, 1H) , 2,2 3--2,11 (m, 1H) , 2,08 -1,9 4 (rn, 2 H) , 31, 90-1,4 4 (m, 18H) / ./3,1/ /7..1 '3/;3/3ľ3/3/ //;3'33Ξ·'·
MS: 410(M+H) + .' _____>________3-..
Príklad 25
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,42 g 1-/2^R^-/1(p^lebo S^-(benzyloxykarbamoly)-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)etyl/-3-cyklobutyl propionyí/hexahydroazepínu /diastereomér 1/, pripraveného spô sobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až /ix/, získalo 0,197 g 1-/3-cyklobutyl-(R)-/l(R alebo S/- (hydroxykarbamolyj2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl^etyl/propionyl/hexahydroazepínu /diasteromér 1/, vo forme bielej pevnej látky
NMR(MeOD): 3,77-3,64(m,2H), 3,62-3,45(m,3H), 3,33(dd,J=14,5, j 1H), 3,07(dt,J=10,4,1H), 2,91-2,81(m,4H), 2,24-2,13(m,lH), 2,09-l,95(m,2H), l,90-l,47(ra,14H), l,35(s,3H), l,34(s,3H).
í
MS: 437(M+H)+. ; i
Príklad 26
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca príkladu 1 sa z 0,37 g 1-/2(R)-/1(R alebo s)- (benzyloxykarbamolyJ-2(hexahydro-1 ,3-dioxopyrazolo/l , 2-a//l , 2, Vtriazol^-y^etyl/’ô-cyklobutylpropionyl/piperidínu /diastereomér 1/, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až /ix/,
- 38 za použitia 2-(brómmetyl)-hexahydro-1,3-dioxopyrazoló/í,2-a/C\ ,2,4/^triazolu, získalo 0,118 g 1-/3-cyklobutyl-2^Ŕ)-/~2-(he- ·'. xahydro-í ,3-dioxôpyŕazolo/1 , 2-a//3 ,'2',4/triázól-2-yí^ -r(R:;äíebô S)- (hydroxykarbamoyl)etyl/propionyl/piperidínu vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD) 3,68-3,56 (m, 8H) , 3,52-3,39(m,2H) , .3,17-3 , Q9 (π, 1H) , 2,97-2,90(m,lH)ú, 2,35-2,27(m,2H), 2,21-2,11(m,lH), 2,07-1,95 (M,2H), 1,88-1,44(m,12H).
MS: 422(m+h) + . '
Príklad 27
Spôsobom analogickým spôsobu z prvého odstavca.príkladu 1 sa z 0,222 g 1-/2(R alebo Sj- (benzyloxykarbamoyl^-2-ftaimidoetyl/-3-cyklobutylpropionyl/píperidínu, pripraveného spôsobom analogickým spôsobu z príkladu 1/i/ až /ix/ za použitia N(brómmetyl)ftalimidu, získalo 0,013 g 1-/3-cyklobutyl-2(ΊΤ)/1 (R alebo S)-(hydrox,ykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl7propionyl/piperidínu /diastereomér 1/ vo forme bielej pevnej látky.
NME^eOty 7,87-7,75(m,4Hj, 3,83(dd,J=14,8,111,), 3,66-3,58 <m,3H ), 3,53-3,45(m,1H), 3,35-3,25 (m, 1 H), 3,20-3,1 2(m,1Kj, 3,04-2,97(m,1Hj, 2,23-2,1 1 (m, 1 H j, 2,08-1 ,95(m,2H), 1,89-1,41 (m,12H).
MS: 428(M+H)+.
- 39 Nasledujúce príklady znázorňujú farmaceutické prípravky obsahujúce deriváty hydroxámovej kyseliny vytvorené týmto vynálezom’. ................. ......... ....... .......;............................ ;......- ----Príklad A
Tablety obsahujúce nasledujúce zložky môžu byť vyrábané konvenčným spôsobom.
Zložka na tabletu
derivát hydroxámovej kyseliny 10,0 mg
laktóza 125,0 mg
kukuričný škrob 75,0 mg
mastenec 4,0 mg
stearát horeenatý 1 ,0 mg
Celková hmotnosť 215,0 mg
Príklad B
Tobolky obsahujúce nasledujúce zložky sa môžu vyrábať konvenčným spôsobom.
Zložka na tobolku
derivát hydroxámovej kyseliny laktóza 10,0 mg 165,0 mg
kukuričný škrob ...... ...... 20,0 mg......
mastenec 5,0 mg
Hmotnosť náplne tobolky 2C0,0 mg
- 40 W SOG-

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca kde R1 predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl ale~( bo cyklohexyl, „ predstavuje nasýtený päť- alebo osemčlenný mpnocyklický alebo mostíkový N-heterocyklický kruh, ktorý jeviazaný ' cez atóm N a ktorý, ked je mono.cyklický, voliteľne obsahuje NPÁ, o, S, SO alebo,SÓ2 akp.kruhový člena/alebo je voliteľne substituovaný na' jednom alebo viacerých atómoch C hydroxy, .......... nižším alkylom, nižším alkoxy., _oxó, kétalizovaným oxo, amino, móno/nižší alkyl/amino, di/nižší: alkyl/amino: karbóxy, nižším alkoxykarbonylom, .hydroxymetylom, .nižším elkoxymetylom, karbamoylom, móno/nižší alkyl/karbamoylom,/di/nižší ualkyl/karbamoylom alebo hydroxyimino, : <
    ..predstavuje päť- alebo šesťčlenný N-heterocyklický : / kruh,' ktorý ·?.·< í /a/ je viazaný cez atóm N,- /b/ voliteľne obsahuje N, O a/alebo S, SO alebo S02 ako al š?í'”člén·-kruhuy]
    - 417 /c/ je substituovaný;oxo . na; jednomŕ;alebo...obidvoch^
    .......·;. ;.:.:.etónióch’-C-.pr.iíahlých?jkiľSpó.jova.cieniu atómu N a_ , t/d/ je voliteíne benzkondenzovaný alebo voliteínej-substi^j-'y^tuovaný^ria jednom-alebo viacerých atómoch -C -nižším . ' alkyiomaletó ?óxó/ä/aleborna akomkoívek ďalšom atóme N alebo atómoch N'nižším alkyiom alebo.arylom r .
    R4 predstavuje vodík, nižší alkyl, aryl,. aralkyl .alebo chrániacu skupinu, \ / m ’ je 1 alebo 2 a n je 1. až 4, ľ/ľľýt ľ' ;/ a ich farmaceutický akceptovateľná-soli.
    /
  2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R1 predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl,
    R predstavuje päť-, šesť- alebo sedemčlenný monocyklický alebo mostíkový N-heterocyklický kruh, ktorý je pripojený cez atóm N a ktorý, ak je monocyklický, voliteíne obsahuje NR? 0, S, SO alebo'SO2' ako člen kruhu a/alebo je voliteíne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C hydroxy, nižším alkyiom, nižším alkoxy, oxo, ketalizovaným oxo, aminojmono/nižší alkyl/amino, di/nižší alk.yl/amino, karboxy, nižším alkoxykarbonylom, hydroxymetylom, nižším alkoxymetylom, karbamoylom, mono/nižší alkyl/karbamoylom, di/nižší : ..’älkýl/käŕbamoylom alebo hýdróxýimino, ''·· n
    RJ predstavuje pgf- alebo šesťčlenný N-heterocyklický kruh, ktorý /e/ je viazaný cez atóm N, /b/ voliteíne obsahuje N, O a/alebo S ako ďalší člen kruhu v polohe alebo polohách iných ako priíahlých k spojová čiernu atómu N, /c/ je substituovaný oxo. na jednom alebo obidvoch atómoch C priľahlých k spojovaciemu atómu Na /ď/ je voliteľne' benzkondenzovaný alebo voliteíne “substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch C nižším alkylom alebo oxo a/alebo na akomkoľvek áalšom atóme N alebo atómoch nižším alkylom alebo arylom e predstavuje vodík, nižší alkyl alebo chrániacu sk.upinu.
  3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo 2, kde P2 predstavuje
    1-pyrolidinyl, piperidino, 4-eryl-1-piperazinyl, morfolino, tetrahydro-1 ,4-tiazin-4-yl, tetrahydro-1 ,4-tiazin-4-yl-1 ,1dioxid, tiazolidin-3-yl, hexahydroazepino alebo oktahydroazocino, volitelne substituované na jednom alebo viacerých atómoch C hydroxy,, nižším alkylom, nižším alkoxy, ketalizovaným oxo alebo mono/hižší alkyl/karbamoylom alebo 3-azabicyklo/3,2,2/nonán.
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 3, v ktorých R2 predstavuje piperidino alebo hydroxypiperidno.
  5. 5. . Zlúčeniny podlá nároku 4, v ktorých hydroxypiperidino je 4-hydrox.ypiperidino.
  6. 6. Zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov •3 rých R predstavuje skupinu všeobecného vzorca až 5, v ktob, c, g (b)
    - 43 v ktorých \ ' \
    --r5ú θ p^ - ká ždý -pre d s tav ú je-v od í k7alebo-s polo čne-p r e d s t a vu jú —=dr' . aalšiu väzbu alebo .zvyšok kondenzovaného benzénového.; i
    ....i. ,. ' kruhu, ------- ' .......--- - - -.rý-:--.-: -.ý; ;;.?3;ύ;.. .
    ................... .... . . ......‘..z......— __________..
    r? predstavuje vodík, nižší- alkyl alebo taryl, X predstavuje -C0-, -ΌΗ2~, -CH/nižší alkyl/-, -C/nižší .
    alkyl/2-, -NH-, -N/nižší alkyl/- alebo -0-, alebo-keď j J R7 predstavuje nižší alkyl a. X predstavuje -N/nižší alkyl/-, potom nižšie alkylové.. skupiny môžu byť spoje-. né, aby tvorili päť-, šesť-.alebo sedemčlenný kruh, z predstavuje S, SO alebo S09. i
    - - .. ..... U
    Ί. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde R·5 predstavuje skupinu Y vzorca c, R predstavuje nižší alkyl a X predstavuje -C/nižší alkyl/2~.
  7. 8. Zlúčeniny podľa nároku 7, kde R^ predstavuje 3,4,4-triraetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl.
  8. 9. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde m a n sú 1 .
  9. 10. 1-/3-Cyklopropyl-2(R)-/l(R alebo S)-(hydroxykarbamoýl)2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl/pnopionyl/piperidín.
  10. 11· 2-/*3-Cyklopropyl-2(R) -/1 (.E, (alebo S )- (hydroxykarbamoyl)2- (3,4,4-trimetyl-2, 5-_dioxo-1 -icidazolidinyl)etylí/propionyl/’4-piperidinol.
    ...... .. .. - . 44, - . . ' /:.. /. ;.///.'.. : ’/Τ ΤΞΞΊ klo butyl-2 (R)-2Ί ÍR ~sf eb ô~S ) - ( ňyd r oxýkär bampy Γ) ' 2- (3,4,4-trimétyl-2 ,-5-dioxo-1 -imidazolidinyl).e.ťy.iZ-propionyl7,-^xL^ j±.piperidín. _r =__ z__— — - - -- - - - —__ _ . 1-/3-fCyklobutyl-2(R)-/1 (P alebo -S)-(hydroxykarbamoyl) - / v:
    2- (3 i 4ý4-trimetýl-2, 5-dióxo-1 -imidazolidinyl) etyl7 propioňyl//^ťpipňridiňÓl'. _ __ _ _ - _ _ :
  11. 14. 1 -/3-Cyklopentyl-2/ΪΕ)-/~1 (R alebo S)-(hyäróxykarbamoyl)-'/
    2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl) etyl/propiónyl/-. 4-piperidinol.
  12. 15. J -/3-Cyklopentyl-2(R)-/3-(R alebo .S)-(hyäroxykarbamoyl)2-(3,4,4-trimetyl-2,5-ďiÔxo-ľ-imidazolidinyl) etyl/propioňyl/- '' piperidíň.· ····-; /../z--·· ···'····...
  13. 16. . . Zlúčenina podľa (nároku 2 vybratá zo zlúčenín\· ·. ?
    3-/3-cyklobutyl-2(R)-/!(R alebo S) - (hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4tri meť!yl-2,5-ďioxo-l-imidazolidinyl) ,efcyl?/própionyl/3-'azabicyklo/3,2,2/nonán,
    3-/’3-cyklopropyl-;2(R) -/1-(R alebo S)-(hydr:koxykarbamoyl)-2(3,4,4-tri :met'.yl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) reťyjL/propionyl/3-azabicyklo/3,2,2_/nonán a .
    3“/3-cyklopentyl-2(_R)-/1 (R alebo S)- (riydroxykarbamoyl)-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl) etyl/prípionyl/-3“ azabicyklo/3,2,2/nonán. ; .....’ _ ... ..
    ~
  14. 1 7. '' : - 'Zlú č éru na 7 pódia-ná roku 1 -výbra táz o ľz luč éní n . ' ./7/ / l-/3-cyklohexyl-2 (R) -/l (R alebo S) - (hydŕóxykärbamoyl)-2-(3,4,4tri metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl ) etyiypropionyl/piperidín,
    4-/3-cyklopentyl-2(R)-/1(R alebo S) - (hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) ethyl/propionyl/tetrahydro
    1,4-tia zŕn,
    4-/3-cyklopentyl-2 (R)-/1(R alebo S)-{hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4 trimetyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl /propionyl/tetrahydro
    1,4- tia zín-S,S-dioxid,
    4-/3-cyklobutyl-2(R)-/l(R alebo S)-(hydrujoxykarbamoyl) -2-(3,4,4trimetyl .-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl _/propionyl/tetrahydro-1,4-itia .zín,
    4-/3-cyklohexyl-2(R)-/1 (R alebo S ) -(hydraoxykarbamoyl )2-(3,4,4tri metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl/propionyl/tetrahydro·
    1,4- tia zín,
    3-/3-cyklopentyl-2(R)-/l(R alebo S) - (hydroxykarbamoyl) -2- (3,4,4tri metyl -2,5-dioxo-l-ímidazolidinyl) etyl ,/propionyl/-5,5-dimetyl-N-propyl-4(R)- ti azolidínkarboxamid;
    4/3-cyklopentyl-2(R )-/1( R aleboS)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4tri metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl _/propionyl/morfolín,
    3-/3-cyklopentyl-2(R)-/1 (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4 tri iíetyl’-2,5-dioxo-l-imidazoíidinyl j etyiyprÔpipnyl/N, 5,5-tŕimetýl tiazolidínkarboxamid, .. .........i.-/..
    4-/3-cyklobutyí-2 (R)-/l/R alebo s ) -(hydroxykarbamoyl) -2- ( 3,4,4-5. tri metyl .-2,5-dióxo-l-imidazolidinyl) etyl/propionyl/-4-f enylpiperazín, _......'I..;............ . .
    4-/3-cyklobutyl-2(R)-/1(R alebo S.)- (hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trimetyl .-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl /propionyl/morfolín,
    1-/3-cyklobuty1-2 (R)-/1 (R alebojs) - (hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4trimetyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl ./propionyl/pyr^jalidín,
    8-/3-cyklobuty 1-2 (R) -/l (R aleboS) - (hydraoxykarbamoyl )-2-(3,4,4tri.metyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl/propionyl/-l, 4-dioxa8-azaspiro/4,5/dekán, l-/3-cyklobutyl-2 (R)-/Ϊ (R alebos) - (hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4trimetyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl/propionyl/-4- metoxypiperidín, l-/3-cyklobutyl-2 (R) -/1 (R alebo S ) - (hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4tri metyl.-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl ,/propionyl/oktahydroazocín,
    1-/3-cyklobuty 1-2 (R) -/l (R alebos ) - (hydroxykarbamoyl) -2-fc, 5-dimetyl “2,4-dioxo-3-oxazolidinyl) etyl _/propionyl/piperidín, l-/3-cyklobutyl-2 (R)-/1 (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl )-2-( 3,4,4trimetyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl ypropionyl/hexahydroazepín, l-/3-cykl-.obutyl-2 (R) -/>- (hexahydro-1,3-dioxopyrazol/i, 2-a//l, 2,4/' triazol-2-yl)-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)etyl /pŕópionýí/piperidín a l-/3-cyklobutyl-2(R)-/1(R nebo S) imido etyl/propionyl/piperidín.
    r(hydroxykarbamoy1j-2-f ta1:
  15. 18 . Zlú č e m n.y všeobecného - vzorca II.......R1 :R2 (CH2)n
    B (II) kde R1, R2, R3, m a n ma j ú význam uvedený v nároku 1
  16. 19'. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV
    R1
    I (CH2)m
    O
    II
    BzO- .C. N
    H
    R2 (CHJn ·
    R3
    II
    O (IV) kde R1,7R2 R3, m a . n. ma jď význam uvedený v -nároku 1
  17. 20. Zlúčeniny podľa ktoŕéhokoívek z nárokov 1 až 17 na použitie ako terapeuticky účinné látky, najmä pri potláčaní alebo prevenci i d égéhéraťívňycH~_kíbbvých'ochorení alebo-pri - liéčé ní invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej skleró 2y.
  18. 21. Spôsob výroby zlúčenín podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17,'v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že /a/ zreaguje kyselina všeobecného vzorca II
    R1
    JUH kde R1, R2, R3, . m e n majú vyzná .nou všeobecného vzorca III.
    úVéd'ený.v bode 1, so zlúčeni. :'j H2K-QZ; / 7 ; '7 · zII!
    kde . 7 .
    Z predstavuje vodík, tri/nižší alkyl/silyl alebo difenyl/niž ší alkyl/silyl, a kscT je_to’požadovanéodštiepi sa akákoľvek difenyl/niž
    Ší alkyl/silylová skupina prítomná v reakčnom produkte, alebo /b/ sa katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca IV
    3 v ktorom. R , R , R , m a n majú význam uvedený v nároku .1 a Bz predstavuje benzylj a ak je to potrebné, premení sa získaná zlúčenina vzorca I na farmaceutický akceptovatelnú sol.
  19. 22. Spôsob výroby liečiva, najmä na použitie pri potláčaní alebo prevencii degeneratívnych kĺbových ochorení alebo pri t liečení invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej < .. . sklerózy, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenic na podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 17 privedie do styku s terapeuticky inertným nosným materiálom a zmes sa premení na galenickú dávkovaciu formu.
  20. 23. Liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 17 a.terapeuticky inertný nosný materiál,
  21. 24. Liečivo na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 17 a terapeuticky inertný nosný materiál.
    ΠΟΜ t“
    - 50
  22. 25. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 a 17 na potláčanie alebo prevenciu chorob, najmä., na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych nádorov, aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
  23. 26. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 17 na výrobu liečiva na potláčanie alebo prevenciu degene r ratívnych kĺbových ochorení alebo na liečenie invazívnych v nádorov aterosklerózy alebo roztrúsenej sklerózy.
    t ς
    ι» fr
SK506-95A 1994-04-25 1995-04-19 Deriváty hydroxámovej kyseliny, medziprodukty a spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze SK282002B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408183A GB9408183D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Hydroxamic acid derivatives
GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-01-30 Hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50695A3 true SK50695A3 (en) 1996-04-03
SK282002B6 SK282002B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=26304768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK506-95A SK282002B6 (sk) 1994-04-25 1995-04-19 Deriváty hydroxámovej kyseliny, medziprodukty a spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5614625A (sk)
EP (1) EP0684240B1 (sk)
JP (1) JP2833647B2 (sk)
KR (1) KR100232323B1 (sk)
CN (2) CN1060472C (sk)
AT (1) ATE195119T1 (sk)
AU (1) AU695248B2 (sk)
BG (1) BG62653B1 (sk)
CA (1) CA2145835C (sk)
CZ (1) CZ283502B6 (sk)
DE (1) DE69518194T2 (sk)
DK (1) DK0684240T3 (sk)
ES (1) ES2150513T3 (sk)
FI (1) FI951962A (sk)
GB (1) GB9501737D0 (sk)
GR (1) GR3034624T3 (sk)
HU (2) HU9801923D0 (sk)
IL (1) IL113419A (sk)
IS (1) IS4281A (sk)
LV (1) LV11319B (sk)
MA (1) MA23514A1 (sk)
MY (1) MY113058A (sk)
NO (1) NO307215B1 (sk)
NZ (1) NZ270965A (sk)
PH (1) PH31542A (sk)
PT (1) PT684240E (sk)
RO (1) RO117325B1 (sk)
RU (1) RU2131425C1 (sk)
SK (1) SK282002B6 (sk)
TW (1) TW442479B (sk)
UA (1) UA44230C2 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
AU5577498A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having metalloprotease inhibitory activity
US5952507A (en) * 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
EP0911324A1 (de) * 1997-10-03 1999-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6222039B1 (en) 1998-07-13 2001-04-24 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of chiral lactones
EP0974590A1 (en) * 1998-07-13 2000-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation
US6316633B1 (en) 1998-09-15 2001-11-13 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
AU4753700A (en) * 1999-05-11 2000-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for obtaining a hydroxamic acid
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2403778A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) * 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
WO2002102791A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
DK1660471T3 (da) 2003-08-23 2011-08-08 Vernalis R&D Ltd Derivater af hydroxamsyre som metalloproteinaseinhibitorer
GB0319917D0 (en) * 2003-08-23 2003-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102004025901A1 (de) 2004-05-27 2005-12-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US11192883B2 (en) 2018-10-26 2021-12-07 University Of South Alabama Functionalized materials and compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572072B1 (fr) * 1984-10-18 1989-04-14 Basf Ag Procede de preparation de derives d'indole
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
IT1230595B (it) * 1988-10-24 1991-10-28 Ausimont Srl Perossiacidi immido derivati
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
AU6554294A (en) * 1993-04-07 1994-10-24 Glycomed Incorporated Synthetic matrix metalloprotease inhibitors and uses thereof
DE69414396T2 (de) * 1993-08-09 1999-07-15 Kanebo Ltd Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten
WO1995010202A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 The Procter & Gamble Company Elastically extensible mechanical fastening system

Also Published As

Publication number Publication date
US5698690A (en) 1997-12-16
ES2150513T3 (es) 2000-12-01
ATE195119T1 (de) 2000-08-15
HU9801923D0 (en) 1998-10-28
CN1060472C (zh) 2001-01-10
NO951555D0 (no) 1995-04-24
GR3034624T3 (en) 2001-01-31
CN1095835C (zh) 2002-12-11
IL113419A0 (en) 1995-07-31
UA44230C2 (uk) 2002-02-15
HUT73138A (en) 1996-06-28
CA2145835A1 (en) 1995-10-26
DE69518194D1 (de) 2000-09-07
US5731441A (en) 1998-03-24
MY113058A (en) 2001-11-30
US5614625A (en) 1997-03-25
JPH07291938A (ja) 1995-11-07
FI951962A (fi) 1995-10-26
CZ283502B6 (cs) 1998-04-15
GB9501737D0 (en) 1995-03-22
CN1270166A (zh) 2000-10-18
CZ104595A3 (en) 1996-02-14
NO307215B1 (no) 2000-02-28
NO951555L (no) 1995-10-26
FI951962A0 (fi) 1995-04-25
BG99599A (en) 1997-03-31
HU9501103D0 (en) 1995-06-28
IL113419A (en) 1999-11-30
MA23514A1 (fr) 1995-12-31
SK282002B6 (sk) 2001-10-08
CN1129216A (zh) 1996-08-21
RO117325B1 (ro) 2002-01-30
DK0684240T3 (da) 2000-11-13
EP0684240A1 (en) 1995-11-29
KR100232323B1 (ko) 2000-02-01
AU1627195A (en) 1995-11-02
RU2131425C1 (ru) 1999-06-10
TW442479B (en) 2001-06-23
EP0684240B1 (en) 2000-08-02
CA2145835C (en) 1999-08-31
IS4281A (is) 1995-10-26
KR950032094A (ko) 1995-12-20
BG62653B1 (bg) 2000-04-28
LV11319A (lv) 1996-06-20
LV11319B (en) 1996-10-20
PT684240E (pt) 2001-01-31
US5710167A (en) 1998-01-20
JP2833647B2 (ja) 1998-12-09
RU95106673A (ru) 1997-01-10
NZ270965A (en) 1996-09-25
PH31542A (en) 1998-11-03
HU216838B (hu) 1999-09-28
AU695248B2 (en) 1998-08-13
DE69518194T2 (de) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK50695A3 (en) Hydroxame derivatives acid with tricyclic substituents
US5447929A (en) Method of treating joint disorders using hydroxamic derivatives
CA2004028C (en) Condensed benzene derivative
MXPA06012831A (es) Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina.
WO1994007890A1 (en) Pyrimidine compound
ES2254183T3 (es) Derivados de etansulfonil-piperidina.
AU660641B2 (en) Novel glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents
JPH05213957A (ja) 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
HUT58289A (en) Process for producing piperidine derivatives with cholesterol-synthesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing
HRP930978A2 (en) Hydroxamic acid derivatives