SK3602002A3

SK3602002A3 - Combination containing nateglinide and pharmaceutical composition comprising said combination for treating metabolic disorders

Info

Publication number: SK3602002A3
Application number: SK360-2002A
Authority: SK
Inventors: Marjorie Regan Gatlin; Michele Ball; Richard Owen Mannion; Anees Abdulquadar Karnachi; Christiane Guitard; Malcolm Allison
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 2000-09-15
Publication date: 2002-07-02
Also published as: CA2381992A1; PE20010739A1; SG127714A1; KR100506428B1; FI20010683A; FR2798592B1; WO2001021159A2; NO20021197L; NZ528738A; EP1212077A2; AR028504A2; BR0014525A; JP2003509457A; CN1309380C; HUP0400932A2; TW200401631A; WO2001021159A3; MY131810A; FR2798592A1; IL148168A0

Description

Kombinácia obsahujúca nateglinid a farmaceutická kompozícia obsahujúca túto kombináciu na liečenie metabolických porúch

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka kombinácie, ako je kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje nateglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabeticku zlúčeninu vybranú zo skupiny zloženej z tiazolidíndiónových derivátov (glitazónov), derivátov sulfonylmočoviny a metforminu, na súčasné, oddelené alebo postupné podávanie na prevenciu, oneskorenie postupu alebo liečenie chorôb, najmä metabolických porúch a obzvlášť diabetu typu 2 a chorôb spojených s diabetes, ďalej použitia tejto kombinácie na výrobu lieku na prevenciu, oneskorenie postupu alebo liečenie metabolických chorôb, použitia tejto kombinácie na kozmetické ošetrenie cicavcov s cielom kozmeticky prospešné znížiť telesnú hmotnosť, prevenciu, oneskorenie postupu alebo liečenie chorôb u teplokrvných živočíchov, spôsob zlepšenia telesného vzhľadu u teplokrvných živočíchov, a ďalej farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid ako jedinú účinnú látku a farmaceutický prijateľný nosič a taktiež spôsobu výroby takejto farmaceutickej kompozície.

Doterajší stav techniky

Všeobecne prijímaným cielom pri liečení diabetu je poskytnúť úlavu od symptómov, zlepšiť kvalitu života a zabrániť akútnym (hyperosmolárna kóma a ketoacidóza) a zároveň chronickým (napr. diabetická neuropatia, diabetická nefropatia a predčasná ateroskleróza) komplikáciám. Diabetes typu 2 je charakterizovaný zvýšenou periférnou inzulínovou rezistenciou a zároveň abnormálnou sekréciou inzulínu. Rozpoznali sa aspoň dve anomálie v sekrécii inzulínu: v prvej fáze je inzulín oneskorený a nie je v dostatočnom množstve vzhľadom na zvýšenú hladinu glukózy v obehu, v druhej fáze mizne sekrécia inzulínu. Je známych niekoľko metabolických, hormonálnych a farmakologických vplyvov, ktoré stimulujú sekréciu inzulínu, ako je glukóza, aminokyseliny a gastrointestinálne peptidy. Klinický test DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)' uskutočnený s pacientmi s IDDM typu I ukázal, že zníženie glykémie (hladiny glukózy v krvi) je spojené so spomalením nástupu a progresivity diabetických mikrovaskulárnych komplikácií (pozri Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). Teda jedným z terapeutických zámerov je optimalizácia a potenciálna normalizácia glykemickej kontroly u pacientov s diabetes typu 2. V súčasnosti dostupné perorálne prípravky

nevyhovujú tomuto terapeutickému	cieľu u	niektorých	skupín
pacientov a niekedy sa prejavujú alebo spôsobujú iné problémy.	nežiaduce	vedľajšie	účinky,
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka kombinácie,	ako je napr.	. kombi-

novaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje nateglidin podľa vzorca (I):

alebo repaglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny tvorenej tiazolidíndiónovými derivátmi (glitazónmi), derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, kde je každá z aktívnych zložiek prítomná vo voľnej forme, alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič, na súčasné (simultánne), oddelené (separátne) alebo postupné (sekvenčné) podávanie najmä na prevenciu, oneskorenie postupu alebo liečenie chorôb, obzvlášť metabolických porúch, najmä diabetes mellitus typu 2, a chorôb a porúch spojených s diabetes. Takáto kombinácia je výhodne kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia.

Termín „kombinovaný prípravok, alebo farmaceutická kompozícia, ktorý/á obsahuje nateglinid alebo repaglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny tvorenej tiazolidíndiónovými derivátmi (glítazónmi) , derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, kde sú aktívne zložky prítomné v každom prípade vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič, na súčasné, oddelené, alebo postupné podávanie podľa vynálezu znamená hlavne súpravu častí (kit of parts) v tom zmysle, že zložky súpravy repaglinid a aspoň jedna ďalšia antidiabetická zlúčenina vybraná zo skupiny tvorenej tiazolidíndiónovými derivátmi (glitazónmi), derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, sa môžu dávkovať nezávisle, alebo užiť v rôznych pripravených kombináciách s rôznymi množstvami jednotlivých zložiek, a to súčasne alebo v rôznych časových okamihoch. Súčasti kitu sa môžu podávať napr. súčasne alebo chronologicky v priebehu času, t.j. v rôznych okamihoch, a to buď s rovnakými, alebo s rôznymi intervalmi pre ktorúkoľvek zložku súpravy. Výhodne sú časové intervaly vybrané tak, že účinok kombinovaného podania zložiek na liečenú chorobu alebo poruchu je väčší, než aký by sa dosiahol užitím ktorejkoľvek zo zložiek samostatne. Výhodne aspoň jeden prospešný účinok, napr. vzájomné zosilnenie účinku nateglinidu alebo repaglinidu a aspoň jednej ďalšej antidiabetickej zlúčeniny vybranej zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, najmä synergizmus, napr. viac než iba aditívny účinok, ďalší výhodný účinok, menej vedľajších, účinkov, kombinovaný liečebný účinok

I pri neúčinných dávkach jednej zo zložiek alebo všetkých zložiek nateglinidu alebo repaglinidu a aspoň jednej ďalšej antidiabetickej zlúčeniny vybranej zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, a najmä silný synergický účinok medzi nateglinidom alebo repaglinidom a aspoň jednej ďalšej antidiabetickej zlúčeniny vybranej zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom.

Predkladaný vynález sa týka najmä liečenia metabolických porúch, obzvlášť díabezes mellitus typu 2, alebo chorôb a porúch spojených s diabetes, ktoré spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorý to potrebuje, podáva spoločne terapeuticky účinné množstvo kombinovaného prípravku, ktorý obsahuje nateglinid a antidiabetický tiazolidíndiónový derivát, kde každá z účinných látok je prítomná vo voľnej forme, alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli.

Termín kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, ktorý/á obsahuje nateglinid alebo repaglinid a antidiabetický tiazolidíndiónový derivát, kde je každá z aktívnych zložiek prítomná vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, a prípadne obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič, určený ako kombinovaný prípravok na súčasné, oddelené alebo postupné podávanie podľa vynálezu znamená hlavne súpravu častí (kit) v tom zmysle, že zložky súpravy nateglinid a antidiabetický tiazolidíndiónový derivát sa môže dávkovať nezávisle, alebo užiť v rôznych pripravených kombináciách s rôznymi množstvami jednotlivých zložiek v rôznych časových okamihoch. Výhodne pritom existuje aspoň jeden prospešný účinok, napr. vzájomné zosilnenie účinku nateglinidu a antidiabetického tiazolidíndiónového derivátu, najmä synergizmus, napr. viac než iba aditívny účinok, ďalší výhodný účinok, menej vedľajších účinkov, kombinovaný liečebný účinok pri neúčinných dávkach jednej zo zložiek alebo oboch zložiek nateglinidu a antidiabetického tiazolidíndiónového derivátu a hlavne silný synergický účinok medzi nateglinidom a antidiabetickým tiazolidíndiónovým derivátom.

Termíny choroby, stavy a/alebo poruchy spojené s diabetes mellitus v tejto prihláške, zahŕňajú, ale bez obmedzení, hyperglykémiu, hyperinzulinémiu, hyperlipidémiu, rezistenciu na inzulín, zhoršený metabolizmus glukózy, obezitu, diabetickú retinopatiu, makulárnu degeneráciu, katarakty, diabetickú nefropatiu, glomerulosklerózu, diabetickú neuropatiu, erektilnú dysfunkciu, predmenštruačný syndróm, vaskulárnu restenózu a ulceratívnu kolitídu. Okrem toho choroby, stavy a/alebo poruchy spojené s diabetes mellitus zahŕňajú, ale bez obmedzenia, ischemickú chorobu srdca, hypertenziu, angínu pectoris, infarkt myokardu, mozgovú mŕtvicu, choroby kože a spojivových tkanív, vredy nôh, metabolickú acidózu, artritídu, osteoporózu a najmä stavy zhoršenej glukózovej tolerancie.

Termín prevencia znamená profylaktické podávanie kombinácie, ako je napríklad kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, zdravým pacientom, aby sa zabránilo vypuknutiu chorôb a stavom uvedeným v tomto texte. Okrem toho termín „prevencia znamená profylaktické podávanie tejto kombinácie pacientom, ktorí sa liečia v predklinickom štádiu choroby, najmä diabetu. Termín „oddialenie progresie alebo „oneskorenie progresie v predkladanej prihláške znamená podávanie kombinácie, ako je napríklad kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, pacientom, ktorí sa liečia v predklinickom štádiu choroby, najmä diabetu, keď sa u týchto pacientov diagnostikovala predklinická forma zodpovedajúcej choroby. V tomto texte používaný termín „liečenie zahŕňa aj prevenciu choroby, t.j. profylaktické podávanie kombinácie, ako je napríklad kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, zdravým pacientom, aby sa zabránilo vypuknutiu chorôb a stavom uvedeným v tomto texte.

V predkladanom opise sú termíny „účinná látka, „účinná zlúčenina, „účinná zložka, alebo v niektorých prípadoch „zlúčenina (podlá vynálezu) rovnocenné.

Ak sa neuvádza inak, neobsahujú v predkladanom popise organické skupiny (radikály) a zlúčeniny označené ako „nižšie viac než 7, výhodne viac než 4 atómy uhlíka.

Nižšia alkylénová skupina je výhodne metylénová, etylénová alebo propylénová skupina. Môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná, napr. hydroxyskupinou.

Derivát sulfonylmočoviny je napríklad glisoxepid, glyburid, acetohexamid, chlór-o-propamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid alebo tolcyklamid, a výhodne glimepirid alebo gliklazid.

Halogén je výhodne reprezentovaný fluórom, chlórom alebo brómom.

Nižšia alkylová skupina je, ak sa neuvádza inak, výhodne, etylová, alebo najvýhodnejšie metylová skupina.

Nižšia alkoxyskupina je výhodne metoxyskupina alebo etoxyskupina.

Cykloalkylová skupina je napr. cykloalkylová skupina s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, výhodne cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina.

Arylová skupina je napr. fenylová, alebo naftylová skupina, každá z nich môže byť substituovaná, napr. nižšou alkylovanou skupinou, alebo halogénom, alebo trifluorometylovou skupinou.

Nateglinid (pozri patenty EP 196 222, EP 526 171, US 5 463 116 a US 5 488 150), kyselina 2-etoxy-4-(N-[1-(2-piperidínfenyl)-3-metyl-l-butyl]aminokarbonylmetyl}benzoová (repaglinid, patent US 5 216 167, známy aj ako kyselina (S) -2-etoxy-4- [2- ({ 3-metyl-l-[2- (1-piperidinyl) fenyljbutyl}amino)-2-oxoetyi]-benzoová); 5-({4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-dión (pioglitazón, EP 0 193 256 Al) ; 5-((4-(2 - (metyl-2-pyridylamino)etoxy]fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-dión (rosiglitazón, EP 0 306 228 Al); 5-({4-[ ( 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy]fenylJmetyl)tiazolidín-2,4-dión (troglitazón, EP 0 139 421), (S) -((3,4-dihydro-2-(fenylmetyl)-2tf-l-benzopyran-6-yl)metyltiazolidín-2,4-dión (englitazón, EP 0 207 605 Bl); 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoxy-N-(4-trifluórmetylbenzyl)benzamid (KRP297, JP 10087641-A); 5-[6-(2-fluórbenzyloxy)naftalen-2-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión(MCC555, EP 0 604 983 Bl),

5-((4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl]fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-dión (darglitazón, EP 0 332 332); 5-(2-naftylsulfonyl)tiazolidín-2,4-dión (AY-31637, US 4 997 948) a

5-{[4-(l-metylcyklohexyl)metoxyfenyl]metyl}tiazolidíri-2,4-dión (ciglitazón, US 4 287 200) sú genericky a špecificky opísané v dokumentoch citovaných v zátvorkách za každou látkou, v každom prípade najmä v patentových nárokoch a ako konečné produkty v príkladoch, ktoré sú spolu s patentovými nárokmi zahrnuté formou odkazu v predkladanej prihláške. Podobne sú .zahrnuté odpovedajúce stereoizoméry, ako aj zodpovedajúce kryštálové modifikácie, napr. solváty a polymorfné zlúčeniny, ktoré sú opísané v tomto texte. Termín nateglinid, ako sa používa v predkladanej prihláške, zahŕňa kryštálové modifikácie (polymorfné zlúčeniny), ako sa napríklad opisujú v patentoch EP 0 526 171 Bl alebo US 5 488 510, v danom poradí, ktorých predmet je tiež zahrnutý formou odkazu v tejto prihláške, najmä predmet patentových nárokov 8 až 10, ako aj zodpovedajúce odkazy na kryštálové modifikácie B-typu. Výhodne je v predkladanom vynáleze používaný B- alebo H-typ, výhodnejšie H-typ.

Každá jedna alebo viac zlúčenín, či kombinácia týchto zlúčenín a ďalšie podobné zlúčeniny alebo fragmenty sa ďalej nazývajú „antidiabetické liečivá, „antidiabetiká alebo „antidiabetické zlúčeniny v opise kompozícií a spôsobov liečby chorôb.

Navyše, MCC555 môže byť formulovaná tak, ako sa opisuje na strane 49, riadku 30 až 45 v patente EP 0 604 983 Bl, englitazón podlá opisu od strany 6, riadku 52, do strany 7, riadku 6, alebo analogicky ako v príkladoch 27 alebo 28 na strane 24 v EP 0 207 605 Bl; a darglitazón a 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]benzyl}tiazolidín-2,4-dión (BM-13.1246) môžu byť formulované tak, ako sa opisuje na strane 8, riadku 42 až riadku 54 v EP 0 332 332 Bl. AY-31637 sa môže podávať tak, ako sa opisuje v stĺpci 4, riadku 32 až 51 v US 4 997 948 a rosiglitazón tak ako sa opisuje na strane 9, riadku 32 až 40 v EP 0 306 228 Al, naposledy uvedený výhodne vo forme jeho soli maleátu.

S prihliadnutím na potreby jednotlivého pacienta a s výhradou, že ošetrujúci lekár zamýšľa podávať kombináciu, napr. farmaceutických kompozícií, v samostatných tabletách, sa môžu podávať antidiabetiká komerčne dostupné, napr. rosiglitazón vo forme ako sa vyrába pod obchodným názvom AVANDIA™. Troglitazón sa môže podávať vo forme ako sa vyrába pod obchodnými názvami ReZulin™, PRELAY™, ROMOZIN™ (vo Velkej Británii) alebo NOSCAL™ (v Japonsku). Pioglitazón sa môže podávať ako sa opisuje v príklade 2 v EP 0 193 256 Al, výhodne vo forme monohydrochloridu, alebo vo forme ako sa vyrába pod obchodným názvom ACTOS™. Ciglitazón môže byť napríklad formulovaný tak, ako sa opisuje v príklade 13 v patente US 4 287 200. Ak sa má podávať liek metformin v samostatnej farmaceutickej kompozícií, môže sa podávať vo forme ako sa vyrába pod obchodným názvom DIABETOSAN™. Ak sa má podávať liečivo metformin v samostatnej farmaceutickej kompozície vo forme hydrochloridovej soli, hydrochlorid metforminu sa môže podávať vo forme v akej je dostupný, napr. pod obchodnými názvami DIABETASE 500™, DIABETASE 850™ alebo GLUCOPHAGE S™. Glyburid sa môže užívať vo forme, ktorá je dostupná pod obchodným názvom AZUGLUCON™ alebo EUGLUCON™. Tolbutamid sa môže podávať vo forme dostupnej pod obchodným názvom ORABET, glimepirid ako je dostupný pod obchodným názvom AMARYL™, gliclazid ako je dostupný pod obchodným názvom DIAMICRON™, glibornurid ako je dostupný pod obchodným názvom GLUBORID™ a gliquidon ako je dostupný pod obchodným názvom GLURENOEORM™.

Zlúčeniny ktoré sa kombinujú, môžu byť prítomné vo farmaceutický prijateľných formách. Pokial tieto zlúčeniny majú napr. aspoň jedno bázické centrum, môžu vytvárať kyslé adičné soli. Zodpovedajúce kyslé adičné soli sa môžu tvoriť aj ak majú navyše bázické centrum. Zlúčeniny, ktoré majú kyslú skupinu (napr. COOH) môžu vytvárať soli s bázami. Tak napr. zlúčeniny ktoré sa kombinujú sú prítomné vo forme sodnej soli, napr. ako maleát alebo hydrochlorid. Zlúčeniny, ktoré sa kombinujú môžu byť prítomné aj vo forme solvátov.

Odporúčané dávky rosiglitazónu, keď sa podáva ako jediné liečivo, sú 4 až 8 mg podávaných v jedinej dávke, alebo rozdelené v rozložených dávkach dvakrát denne. Najlepšie reakcie na rosiglitazón sa pri liečení diabetu dosiahli so 4 mg dvakrát denne. Odporúčané dávky pioglitazónu, keď sa podáva ako jediné liečivo, sú 15, 30 alebo 45 mg podávaných raz denne.

Povaha diabetu a príbuzných chorôb alebo porúch je multifaktorová. Za určitých okolností môžu byť kombinované liečivá s odlišným mechanizmom účinku. Avšak iba akákoľvek kombinácia liečiv ktoré majú odlišný mechanizmus, ale pôsobia v podobnej oblasti, neznamená nutne, že sa kombináciou dosiahne výhodný účinok.

Ešte viac prekvapujúce je experimentálne zistenie, že kombinované podávanie nateglinidu alebo repaglinidu a aspoň jednej ďalšej antidiabetickej zlúčeniny vybranej zo skupiny zloženej z glitazónov, najmä rosiglitazónu, troglítazónu a pioglitazónu, derivátov sulfonylmočoviny a metforminu, vedie nielen k prospešnému, najmä synergickému, terapeutickému účinku, ale aj k ďalším prospešným účinkom, ktoré sú dôsledkom kombinovanej liečby, a k ďalším prekvapivým prospešným účinkom v porovnaní s monoterapiou, kedy sa používa len jedna farmaceutický účinná zlúčenina z kombinácií opísaných v predkladanom vynáleze.

Ešte viac prekvapujúce je experimentálne zistenie, že kombinované podávanie nateglinidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antidiabetického tiazolidíndiónového derivátu vedie nielen k prospešnému, najmä synergickému terapeutickému účinku, ale tiež k ďalším prospešným účinkom, ktoré sú dôsledkom kombinovanej liečby, ako je napr. prekvapivé predĺženie účinku, širšie terapeutické rozpätie a prekvapivo prospešný účinok na choroby a poruchy spojené s diabetes, napr. menší prírastok hmotnosti.

Je potrebné ukázať pomocou už zavedených testovacích modelov a najmä takých modelov, ktoré sú opísané v predkladanom vynáleze, že kombinácia nateglinidu, alebo repaglinidu a aspoň jednej ďalšej antidiabetickej zlúčeniny vybranej zo skupiny tvorenej glitazónmi, najmä rosiglitazónom a pioglitazónom, derivátmi sulfonylmočoviny a biguanidmetforminom, alebo vo všetkých prípadoch ich farmaceutický prijateľnej soli, vedie k účinnejšej prevencii alebo výhodne liečeniu chorôb, najmä metabolických porúch, a obzvlášť diabetes mellitus typu 2 a chorôb a porúch s diabetes spojených. Obzvlášť sa dá ukázať pomocou už zavedených testovacích modelov, a najmä takých modelov, ktoré sú opísané v predkladanom vynáleze, že kombinácia nateglinidu a antidiabetického tiazolidíndiónového derivátu, alebo vo všetkých prípadoch ich farmaceuticky prijateľnej soli, vedie k účinnejšej prevencii, alebo výhodne liečeniu chorôb, najmä metabolických porúch, a obzvlášť diabetes mellitus typu 2 a chorôb a porúch s diabetes spojených.

Pokial sa užívajú súčasne, dosahuje sa nielen ďalší prospešný, najmä synergicky, terapeutický účinok, ale aj ďalšie prospešné účinky, ktoré sú dôsledkom kombinovanej liečby, ako je napr. prekvapivé predĺženie účinku, širšie terapeutické rozpätie a prekvapivo prospešný účinok, napr. menší prírastok hmotnosti, a účinok na choroby a poruchy spojené s diabetes, a to pre rôzne kombinácie opísané v predkladanom vynáleze. Navyše pre pacientov, najmä staršie osoby, je pohodlnejšie a ľahšie na zapamätanie vziať si dve tabletky v jednom okamihu, napr. pred jedlom, než rozložené v čase, t.j. podľa komplikovanejšej liečebnej schémy. Výhodnejšie sa obe účinné zložky podávajú ako fixné kombinácie, t.j. ako jedna tableta, vo všetkých prípadoch tu opísaných. Užívanie jednej tablety sa aj ľahšie zvládne, než keď sa užívajú dve tablety v rovnakom čase. Okrem toho sa môže uskutočňovať balenie s vynaložením menšieho úsilia.

Odborník je úplne schopný vybrať relevantný testovací model na zvieratách na preukázanie už uvedených a ďalej uvedených terapeutických indikácií a prospešného účinku. Farmakologická aktivita sa môže napríklad preukázať v podstate podľa in vivo testovacej procedúry na myšiach alebo v klinickej štúdii, ako sa opisuje ďalej.

In vivo test na myšiach na kontrolu glykémie.

Samce myší kmeňa ICR-CDI (samce vo veku 5 týždňov, telesná hmotnosť približne 20 g) nedostávali potravu počas 18 hodín a potom sa použili na testovanie. Kombinácia podľa predkladaného vynálezu a samotné účinné zložky sa suspendovali v 0,5 % hmotn. CMC-0,14M v pufrovacom roztoku chloridu sodného (pH 7,4). Takto získaný roztok alebo suspenzia sa podávala perorálne v množstve s fixným objemom testovaným subjektom. Po vopred stanovenom čase sa zisťovalo percento poklesu glykémie oproti kontrolnej s kupine.

Klinická dvojito slepá, randomizovaná, paralelná skupinová štúdia zo subjektami s diabetes mellitus typu 2 nedostatočne kontrolovanom samotnou diétou, alebo monoterapiou a diétou

Tieto štúdie konkrétne preukazujú synergizmus nárokovaných kombinácií, ako sú napríklad kombinované prípravky alebo farmaceutické kompozície. Prospešné pôsobenie na choroby a stavy spojené s diabetes mellitus, ako sú definované v tejto prihláške, sa môže stanoviť priamo prostredníctvom výsledkov týchto štúdií alebo zmenami v návrhu štúdie, čo je odborníkom známe.

Štúdie sú obzvlášť vhodné na stanovenie účinkov monoterapie nateglinidom, repaglinidom, glitazónom, derivátmi sulfonylmočoviny alebo metforminu alebo kombinácií nateglinidu alebo repaglinidu s jednou alebo viacerými zlúčeninami vybranými zo skupiny skladajúcej sa z glitazónov, derivátov sulfonylmočoviny alebo metforminu na kontrolu glykémie. Štúdie sú vhodné najmä na stanovenie účinkov monoterapie metforminom alebo zodpovedajúcou hydrochloridovou soľou alebo kombináciou nateglinidu a metforminu alebo zodpovedajúcej hydrochloridovej soli na kontrolu glykémie. Na tieto skúšky sa vybrali pacienti s diagnózou diabetes mellitus typu 2, ktorí nedosiahli normoglykémiu (HbA_lc < 6,8 %) pri samotnej diéte. Účinok kontroly glykémie dosiahnutý monoterapiou nateglinidom, monoterapiou glitazónom, monoterapiou metforminom a kombinovanou terapiou, ako sa uvádza ďalej, sa v týchto štúdiách určuje po 16 alebo 24 týždňoch s kontrolou dosahovanou placebom, všetci pacienti pokračovali s rovnakou diétou, aká bola v období pred liečbou. Meradlá kontroly glykémie sú overené náhradné koncové body na liečbu óiabetu.

HbAi_c je jednoduchá najspolahlivejšia miera na stanovenie glykémie (D. Goldstein et al., Tests of Glycemia in Diabetes, Diabetes Čare, 1995, 18 (6), 896-909) a je to primárne reagujúca premenná v týchto štúdiách. Pretože glykozylácia hemoglobínu závisí od koncentrácie glukózy v dobe vzniku krviniek, HbA_lcurčuje priemernú glykémiu pre predošlé tri mesiace.

Pred započatím dvojitej slepej klinickej štúdie počas 16 alebo 24 týždňov sa pacientom podáva počas štyroch alebo ôsmich týždňov placebo zodpovedajúce nateglinidu pred raňajkami, obedom a večerou, a

1) placebo zodpovedajúce glitazónu troglitazónu podávané neskôr, napr. iba s raňajkami (štúdia 1, obdobie I),

2) placebo zodpovedájúce glitazónovému prípravku pioglitazón 5 mg tablety podávané neskôr pred raňajkami, obedom a večerou (štúdia 2, obdobie I)

Pacienti sa potom rozdelia do štyroch liečebných skupín počas 16 týždňov alebo 24 týždňov dvojito slepých štúdií (obdobie II), ako sa uvádza ďalej. Do každej liečenej skupiny sa randomizovalo približne 150 až 170 pacientov. Celkové trvanie štúdie vrátane prípravného obdobia pre každého pacienta bolo 24 až 28 týždňov. Štatistické analýzy sa uskutočňovali metódami v odbore známymi.

Štúdia 1: kombinácia 120 mg nateglinidu a troglitazónu

V konkrétnom uskutočnení tejto štúdie, pred začiatkom dvojitého slepého liečenia počas 24 týždňov, sa pacientom podávalo počas štyroch týždňov placebo zodpovedajúce nateglinidu pred raňajkami, obedom a večerou, a placebo zodpovedajúce antidiabetiku tiazolidíndiónu podávané neskôr iba s raňajkami (obdobie I) . Pacienti sa potom rozdelili do štyroch liečených skupín počas 24 týždňov dvojitej slepej štúdie (obdobie II), ako sa uvádza ďalej v prípade, kedy sa ako antidiabetikum tiazolidíndión vyberie troglitazón. Do každej liečenej skupiny sa randomizovalo približne 170 pacientov. Celkové trvanie štúdie vrátane prípravného obdobia pre každého pacienta bolo 28 týždňov.

Liečená skupina	Liečba
1	120 mg* nateglinid + placebri troglitazón'
2	600 mg** troglitazón + placebo nateglidín*
3	120 mg nateglinid + 600 mg* troglitazón
4	nateglinid placebo* + placebotroglitazón**

* podávané pred raňajkami, obedom a večerou ** denná dávka

Tablety s nateglinidom obsahovali buď 120 mg alebo zodpovedajúce placebo. Zakúpili sa komerčné tablety s troglitazónom a použili sa na prípravu 600 mg tabliet zodpovedajúcim tobolkám s placebom.

Štúdia 2: kombinácia 120 mg nateglinidu a pioglitazónu

Tablety s nateglinidom obsahovali buď 120 mg alebo zodpovedajúce placebo. Zakúpili sa komerčné tablety s pioglitazónom a použili sa na prípravu 5 mg tabliet zodpovedajúcim tobolkám s placebom.

Liečebná skupina	Liečba
1	120 mg* nateglinid + placebo pioglitazón
2	5 mg* pioglitazón + placebo nateglinid*
3	120 mg* nateglinid +' 5 mg* pioglitazón
4	nateglidin placebo* + placebo pioglitazón*

*oba podávané pred raňajkami, obedom a večerou

Štúdia 3: kombinácia 60 mg nateglinidu a 250 mg metforminu podávaných ako jedna farmaceutická kompozícia

V tejto štúdii v období I sa pacientom podávali počas štyroch týždňov zodpovedajúce placebá pred raňajkami, obedom a večerou, pred započatím liečby počas 24 týždňov. Pacienti sa i

potom rozdelili do štyroch liečených skupín počas 24 týždňov štúdie (obdobie II), ako sa uvádza ďalej. Celkové trvanie štúdie vrátane prípravného obdobia pre každého pacienta bolo 28 týždňov. Obidva lieky sú kombinované vo fixnej farmaceutickej kompozícii podávanej pred každým hlavným jedlom obsahujúcej ako farmaceutický aktívne zložky:

Liečená skupina	Liečba
1	60 mg nateglinidu
2	250 mg metformin
3	60 mg nateglinid + 250 mg metformin
4	iba placebo

Štúdia 4: kombinácia 60 alebo 120 mg nateglinidu pred jedlami a 1000 mg metforminu ako denná dávka

Pacienti s hodnotami HbAi_C 6,8 - 11 % dostávali metformin aspoň počas 3 mesiacov a aspoň 1500 mg/deň v priebehu posledných 4 týždňov pred východiskovým obdobím 0. Po období 0 trvajúcom 4 týždne, kedy sa pacientom podávali dávky 1000 mg/deň metformipu a placeba nateglimidu, sa pacienti randomizovali do skupín s placebom nateglinidom, 60 mg nateglinidu alebo 120 mg nateglinidu pred hlavnými jedlami počas 24 týždňov, zatiaľ čo pokračovalo podávanie 1000 mg metforminu denne.

Liečebná skupina	Liečba
1	nateglinid placebo + 1000 mg metformin”
2	60 mg nateglinid* + 1000 mg metformin**
3	120 mg nateglinid* + 1000 mg metformin**

podávané pred hlavnými jedlami okamžite po raňajkách a obede

Pri odbere vzoriek krvi .sa môže aplikovať napríklad tento postup: pacient sa študovanej medikácie inštruuje, aby si nevzal rannú dávku ani neraňajkoval v deň návštevy podľa schémy štúdie. Ranná dávka sa podáva na mieste personálom po odobratí všetkých laboratórnych vzoriek na lačno a po skončení všetkých procedúr štúdie. Návštevy sa podľa schémy uskutočňujú v 2-týždňových intervaloch v priebehu obdobia I a 4 až 8-týždenných intervaloch v priebehu obdobia II. Pacienti boli na lačno aspoň počas 7 hodín v dobe, kedy sa konala každá návšteva. Všetky krvné vzorky na laboratórne hodnotenie sa odoberali medzi 7,00 ráno a 10,00 dopoludnia. Všetky testy sa uskutočňovali podľa princípov GLP (Good Laboratory Practice - Správna laboratórna prax) podľa postupov známych v odbore.

HbA_lc sa meral vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), pričom sa použil ionomeničový postup, na analyzátore Bio Rad Diamant.' Keď sa pokorovali varianty hemoglobínu alebo vrcholy značiace degradáciu hemoglobínu, použila sa afinitná („back-up affinity) metóda.

Ďalšími zisťovanými parametrami boli plazmatická glukóza na lačno (FPG) , lipidy na lačno (celkové, HDL (lipoproteín s vysokou hustotou) a LDL (lipoproteín s nízkou hustotou), cholesterol a triglyceridy) a telesná hmotnosť. PPG sa merala použitím hexokinázovej metódy a LDL-cholesterol sa vypočítal podľa Priedewaldovho vzorca, ak boli triglyceridy < 400 mg/dl (4,5 mmol/1).

Laboratórnou analýzou sa zisťovali: hematokrit a hemoglobín, počet doštičiek, počet erytrocytov, celkový počet a diferenciálny počet leukocytov (bazofily, eozinofily, lymfocyty, monocyty, segmentované neutrofily a neutrofily celkom), albumín, alkalická fosfatáza, alanínaminotransferáza (sérová glutamátpyruváttransamináza), aspartátaminotransferáza (sérová glutamátoxalacetáttransmináza) , dusík močoviny v sére alebo urea, bikarbonáty, kalcium, chloridy, celková kreatínfosfokináza (CPK) , frakcia izoenzýmov kreatínfosfokinázy svalovina-mozog keď bola zvýšená CPK, priamy bilirubín, kreatinín, glutamyltransferáza, laktátdehydrogenáza, draslík, sodík, celkový bilirubín, celkový proteín a kyselina močová v sére, bilirubín, glukóza, ketóny, pH, proteín a špecifická hmotnosť moču pacientov. Ďalej sa v priebehu návštev zisťovala telesná hmotnosť, .krvný tlak (systolický a diastolický, po 3 minútach v sede).

Výsledky zreteľne ukazujú, že kombinácia podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť na prevenciu, oddialenie progresie a výhodne liečenie metabolických porúch, a obzvlášť diabetu, najmä diabetes mellitus typu 2 a chorôb a stavov spojených s diabetes. Kombinácia podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť aj na prevenciu a výhodne na liečbu ďalších chorôb.

Kombinované podávanie nateglinidu alebo repaglinidu a aspoň jedného ďalšieho antidiabetika vybraného zo skupiny, ktorá sa skladá z glitazónov, derivátov sulfonylmočoviny a metforminu, má za následok prospešný, najmä synergický liečebný účinok, obzvlášť na diabetes ' typu 2, a tiež ďalší ' prospech, ako napríklad zníženie mortality spojenej s diabetes, prekvapivé predĺženie účinnosti lieku (ako oddialenie konečnej potreby inzulínu), väčšiu rozmanitosť terapeutického ošetrenia, udržiavanie cieľovej hladiny glykémie u pacientov s diabetes typu 2, zabezpečenie dobrej počiatočnej kontroly glykémie u pacientov s diabetes typu 2, iba miernu zmenu hladiny glykémie na lačno a ďalšie prekvapivé prospešné účinky zahŕňajúce napr. malý alebo žiadny hmotnostný prírastok, zníženie gastrointestinálnych vedľajších účinkov alebo zlepšený bezpečnostný profil, v porovnaní s monoterapiou, ktorá používa iba jednu z farmaceutický aktívnych zlúčenín používaných v kombináciách tu opísaných. Ďalšie prekvapivé prospešné účinky sa môžu pozorovať najmä v priebehu liečby metabolických porúch iných ako je diabeteš typu 2 a v priebehu liečby chorôb a stavov spojených s diabetes typu 2. Ďalším prínosom je, že nižšie dávky jednotlivých liekov, ktoré sú kombinované podlá predkladaného vynálezu, sa môžu použiť na redukciu dávkovania, napríklad, že dávky nielenže nemusia byť často menšie, ale sa tiež aplikujú menej často, alebo sa môžu použiť tak, aby sa zmenšil výskyt vedľajších účinkov (napr. anémia, edém, bolesť hlavy).

Navyše u celého radu kombinácií, ako sú tu opísané, sa vedľajšie účinky pozorované u jednej zo zložiek prekvapivo neakumulujú pri aplikácii kombinácie.

Prospešný terapeutický účinok, ďalší prínos a najmä prekvapivo prospešné účinky sa pozorujú obzvlášť u nateglinidu. Veľmi dobré výsledky sa získali pri kombinácii nateglinidu a metforminu alebo metfcrmin hydrochloridu.

Prospešné terapeutické účinky, ďalší prínos a tiež prekvapivé prospešné účinky sa pozorovali najmä u ľudských pacientov trpiacich vážnejšou formou diabetu typu 2, t.j. ľudských pacientov, ktorí majú zvýšenú hodnotu HbA_ic (glykozylovaný hemoglobín) v bazálnom stave vyššom než 8 % a konkrétnejšie u ľudských pacientov, ktorí majú hodnotu HbA’,_c v bazálnom stave vyššiu než 9,5 % pred liečbou kombináciami tu popísanými. 'Ak sa nateglinid výhodne podáva 'týmto ľudským pacientom, potom teňte pacient dostane dávku medzi 90 a 200 mg, výhodnejšie medzi 100 a 150 mg, napríklad 120 mg nateglinidu na jedno jedlo ako časť kombinácie podávanej pacientom.

V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu sa dávka medzi 45 a 85 mg, výhodnejšie 6C mg nateglinidu na jedno jedlo, podáva ako časť kombinácie ľudským pacientom, ktorí majú hodnotu HbAic v bazálnom stave medzi 5,8 % a 8 %, najmä medzi 6,8 % a 7 %. To poskytuje možnosť zvýšiť množstvo nateglinidu neskôr, pričom táto možnosť je výhodná najmä v situácii, kedy hodnota HbA_lc v bazálnom stave presahuje hodnoty 7 % po započatí liečby ludského pacienta počas určitého obdobia alebo konštantné alebo ak zodpovedný lekár určí, že liečebná schéma sa musí zmeniť na vyššie množstvo nateglinidu z iných dôvodov. Jedným výhodným kombinačným partnerom ..v tomto uskutočnení je metformin.

Navyše prospešné terapeutické účinky, ďalší prínos a tiež prekvapivé prospešné účinky, sa pozorujú najmä u ľudských pacientov, ktorí sú nedostatočne kontrolovaní monoterapiou s jednou zo zložiek kombinácií tu opísaných.

Ďalším prínosom je to, že nižšie dávky jednotlivých liekov, ktoré sa kombinujú podlá predkladaného vynálezu, sa môžu použiť na redukciu dávkovania, napríklad, že dávky nielenže nemusia byť často menšie, ale tiež sa aplikujú menej často, alebo sa môžu použiť tak, aby sa zmenšil výskyt vedlajších účinkov (napr. anémia, edém, bolesť hlavy). To je v súlade so želaniami a požiadavkami pacientov.

V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu je kombináciou kombinovaný prípravok, ktorý obsahuje nateglinid a glitazón na súčasnú, oddelenú, alebo postupnú aplikáciu na prevenciu alebo liečbu choroby.

Predkladaný vynález sa týka najmä kombinovaného prípravku, ktorý obsahuje nateglinid a glitazón, v ktorom je každá z účinných zložiek prítomná vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a voliteľne s aspoň . jedným farmaceutický prijateľným nosičom, ako kombinovaný prípravok na súčasnú, oddelenú, alebo postupnú aplikáciu na prevenciu alebo liečbu, obzvlášť metabolických porúch, konkrétnejšie diabetu a najmä diabetes mellitus typu 2 a chorôb a porúch spojených s diabetes.

V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu, kombinácia obsahuje nateglinid alebo repaglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu (antidiabetikum) a ďalej obsahuje inzulín, alebo kombinácia obsahuje aspoň dve antidiabetiká vybrané zo skupiny skladajúcej sa z glitazónov, derivátov sulfonylmočoviny a metforminu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Výhodná je tiež kombinácia, kde uvedené ďalšie antidiabetikum je metformin alebo metformin hydrochlorid, alebo je vybrané zo skupiny glitazónov, najmä rosiglitazónu alebo troglítazónu, alebo najmä pioglitazónu.

Výhodné antidiabetické deriváty tiazolidíndiónu (glitazóny) sú zlúčeniny podľa vzorca II:

R\

R²

H

Ŕ²

-NH (II) kde

A predstavuje naftylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, dihydrobenzopyranylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo fenyletinylovú skupinu, a to obe skupiny nesubstituovaná, alebo substituované halogénom,

R¹ predstavuj^ halogén, alebo skupinu -XR⁴, kde

X je kyslík, metylén, karbonylová skupina, alebo -NH-,

R⁴ je (i) .naftylová skupina;

(ii) fenylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná 2,4-dioxo-5-tiazolidinylovou skupinou; alebo (iii) nižšia alkylová skupina alebo hydroxyalkylová skupina s nižšou alkylovou skupinou, každá z nich môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná:

a) indolovou skupinou, alebo 2,3-dihydroíndolovou skupinou,

b) pyridylovou skupinou, alkylpyridylovou skupinou alebo N-al20 kyl-N-pyridylaminoskupinou, kde alkylovými skupinami sú nižšie alkylové skupiny, alebo halogénfenylovou skupinou,

c) dihydrobenzopyranylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná, alebo substituovaná hydroxyskupinou a nižšou alkylovou skupinou,

d) oxazolylovou skupinou, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou skupinou a fenylovou skupinou,

e) cykloalkylovou skupinou, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou a fenylovou skupinou, alebo

f) arylcykloalkylkarbonylovou skupinou;

R² predstavuje vodík, alebo trifluorometylfenylalkylkarbamoylovú skupinu, kde alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina, a

R³ predstavuje vodík alebo arylsulfonylovú skupinu.

V jednom velmi výhodnom uskutočnení vynálezu A predstavuje naftylovú skupinu, výhodne 2-naftylovú skupinu; R* je výhodne umiestnený v pozícii 6 naftylovej skupiny a je -XR', kde X je kyslík, R⁴ je nižšia alkylová skupina, najvýhodnejšie metylová skupina, ktorá je substituovaná halogénfenylovou skupinou, najvýhodnejšie 2-fluorofenylovou skupinou. R² a R³ sú oba vodíky.

V jednom velmi výhodnom uskutočnení vynálezu A predstavuje dihydrobenzopyranylovú skupinu, výhodne 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-ylovú skupinu; R¹ je výhodne umiestnený v pozícii 2 benzopyranylovej skupiny a je výhodne -XR⁴, kde X je nižšia alkylénováskupina, výhodne metylénová skupina; a R⁴ je výhodne nesubstituovaná fenylová skupina. R a R^J sú oba vodíky.

V inom výhodnom uskutočnení vynálezu A predstavuje fenyletinylovú skupinu; R¹ je výhodne umiestnený v pozícii 4 fenylového radikálu a je výhodne halogén, najvýhodnejšie chlór; R² je výhodne vodík a R³ je arylsulfonylová skupina, kde výhodne arylovou skupinou je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom, výhodne fluórom, nižšou alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou, alebo nižšou alkoxyskupinou, výhodne metoxyskupinou, alebo naftylovou skupinou. Najvýhodnejšie je R³ fenylsulfonylo.vá skupina, ktorá je nesubstituovaná .

V ďalšom .výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný zlúčeninou podlá vzorca Ila:

kde

R¹ je -XR⁴, X je kyslík a R⁴ je nižšia alkylová skupina substituovaná indolovou skupinou alebo 2,3-dihydroíndolovou skupinou, najvýhodnejšie 2-(indol-l-yl)etoxyskupinou, alebo 2-(2,3-dihydroíndol-l-yl)etoxy skupinou. R² a R³ sú vodíky.

V ďalšom veľmi výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný vzorcom Ila, kde Rj. je -XR⁴, X je kyslík a R⁴ je hydroxy nižšia alkylová skupina, výhodne 2-hydroxyetylová skupina, substituovaná oxazolylovou skupinou, výhodne 4-oxazolylovou skupinou, ktorá je substituovaná fenylovou skupinou a nižšou alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou. R² a R³ sú oba vodíky.

V jednom veľmi výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný 'vzorcom Ila, kde R¹ je -XR⁴, X je kyslík a R⁴ je nižšia alkylová skupina, výhodne metylová skupina alebo etylová skupina, a najvýhodnejšie metylová skupina; R² je trifluorometylfenylalkylkarbamoylová skupina s nižšou alkylovou skupinou, výhodne trifluorometylbenzylkarbamoylová skupina; a R³ je vodík.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný vzorcom Ila, kde R¹ je -XR⁴, X je -NH- a R⁴ je arylcykloalkylkarbonylová skupina. Výhodne je R⁴ fenylcykloalkylkarbonylová skupina, kde radikál fenylový zvyšok a karbo22 nylový zvyšok sú naviazané na rovnaký atóm uhlíka z cykloalkylového kruhu. Najvýhodnejšie je R⁴ 1-fenyl-l-cyklopropánkarbonylová skupina. R² a R³ sú oba vodíky.

V jednom velmi výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón vzorca Iia, kde R¹ je -XR⁴, X je kyslík a R⁴ je nižšia alkylová skupina, výhodne metylová skupiga alebo etylová iskupina, a najvýhodnejšie metylová skupina, substituovaná pyridylovou alebo alkylpyridylovou skupinou, kde alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina. Výhodnejšie' je nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkyl-2-pyridylovou skupinou, a najvýhodnejšie etyl-2-pyridylovou skupinou. R² a R³ sú oba vodíky.

V jednom velmi výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný vzorcom Iia, kde R¹ je -XR⁴, X je kyslík a R⁴ je nižšia alkylová skupina, výhodne metylová skupina, ktorá je substituovaná dihydro.benzopyranylovou skupinou, výhodne 3,4-dihydro-2tf-l-benzopyran-2-ylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná, alebo výhodne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou alebo etylovou skupinou a hydroxyskupinou. Najvýhodnejšie je X kyslík, R⁴ je metylová skupina, ktorá je substituovaná 3, 4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2tf-l-benzopyran-2-ylovou skupinou. R² a R³ sú vodíky.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný vzorcom Iia, kde R¹ je -XR⁴, X je výhodne kyslík a R⁴ je nižšia alkylová skupina substitouvaná cykloalkylovou skupinou, výhodne cykloalkylovou skupinou s piatimi až siedmimi atómami uhlíka, výhodnejšie cyklohexylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, výhodne etylovou skupinou alebo metylovou skupinou, a výhodnejšie metylovou skupinou. R² a R³ sú vodíky.

V jednom velmi výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný vzorcom Iia, kde R¹ je -XR⁴, X je kyslík a R⁴ je nižšia alkylová skupina, výhodne etylová skupina, ktorá je substituovaná N-nižšou alkyl-N-pyridylamínoskupinou, výhodne N-metyl-N-pyridylaminoskupinou a najvýhodnejšie N-metyl-N-2-py23 ridylamíno skupinou. R² a R³ sú vodíky.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný vzorcom Ha, kde R¹ je -XR⁴, X je kyslík, alebo karbonylová skupina a R⁴ je nižšia alkylová skupina, výhodne etylová skupina, ktorá je substitouvaná oxazolylovou skupinou substituovanou nižšou alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou, a nesubstituovanou fenylovou skupinou. R² a R³ sú vodíky.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón predstavovaný vzorcom Ha, kde R¹ je -XR⁴, X je nižšia alkyiénová skupina, výhodne metylénová skupina, R·¹ je fenylová skupina substituovaná výhodne v pozícii 4 2,4-dioxo-5-tiazolidínylovou skupinou. R² a R³ sú vodíky.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón 5—(2-naftylsulfonyl)tiazolidín-2,4-dión.

V jednom velmi výhodnom uskutočnení vynálezu A predstavuje benzoxazoiylovú skupinu, výhodne 5-benzoxazolylovú skupinu, R¹ je výhodne umiestnený v pozícii 2 benzoxazolylového radikálu a je -XR⁴, kde X je nižšia alkyiénová skupina, výhodne metylénová skupina a R⁴ je naftylová skupina, výhodne 2-naftylová skupina. R² a R³ sú vodíky.

Velmi výhodný glitazón podľa všetkých aspektov predkladaného· vynálezu je vybraný zo skupiny obsahujúcej rosiglitazón, MCC555, troglitazón a najmä pioglitazón, a ich farmaceutický prijateľné soli. Pokiaľ ide o pioglitazón, vynález sa týka obzvlášť jeho monohydrochloridu.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je glitazón podľa všetkých aspektov predkladaného vynálezu vybraný zo skupiny obsahujúcej T-174, KRP297 a ich farmaceutický prijateľné soli.

Iný výhodný glitazón podľa všetkých aspektov predkladaného vynálezu je vybraný zo skupiny obsahujúcej englitazón, darglitazón, ciglitazón, AY-31637, 5-({4-[2-(1-indolyl)etoxy]24 fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-dión (DRF2189), 5-({4-[2-(2,3-dihydroindol-l-yl)etoxy]fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-dión, BM-13.1246, bis(4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinyl)metyl]fenyl }metán (YM2 68), 5-{4-[2- (5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl) -2-hydroxyetoxy]benzyl}tiazolidín-2,4-dión (AD-5075), 5-[3-(4-chlorofenyl)-2-propinyl]-5-(fenyl f sulfonyl) tiazolidín-2,4-dión, 5-[3-'(4-chlorofenyl) -2-propinyl]-5-(4-fluórfenylsulfonyl)tiazolidín-2,4-dión, 5-[4-(1-fenyl-l-cyklopropánkarbonylamíno) benzyl]tiazolidín-2,4-dión (DN-108) a ich farmaceutický prijatelné soli.

Vo velmi výhodnom uskutočnení vynálezu sa nateglinid podáva v kombinácii s metforminom, metformin hydrochloridom alebo ich zmesou. Nateglinid, metformin a metformin hydrochlorid alebo ich zmes sa môžu podávať v rôznom čase, napr. nateglinid pred raňajkami, obedom a večerou, a metformin, metformin hydrochlorid, alebo ich zmes po raňajkách, obede a večeri alebo súčasne. Výhodne sa nateglinid a metformin, metformin hydrochlorid alebo ich zmes podávajú trikrát denne pred raňajkami, obedom a večerou. Je tiež velmi výhodné podávať nateglinid, metformin a metformin hydrochlorid alebo ich zmes spoločne vo fixnej kombinácii.

Jedným cieľom tohoto vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu množstvo, ktoré je spoločne terapeuticky účinné u metabolických ochorení, obzvlášť diabetes mellitus typu 2 alebo chorôb či porúch spojených s diabetes mellitus typu 2, obsahujúce I) nateglinid, alebo repaglinid alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, a ΊΙ) aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom alebo ich farmaceutický prijateľnými sólami. U tejto kompozície sa zložky I) a II) podávajú spoločne, jedna po druhej, alebo oddelene v jednej kombinovanej liekovej forme, alebo vo dvoch oddelených jednotkových liekových formách. Výhodne je jednotkovou liekovou formou fixná kombinácia. Výhodný farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje nateglinid obsahujúci kryštálovú modifikáciu typu B alebo H, výhodne kryštálovú modifikáciu typu H.

Predkladaný vynález sa týka najmä farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje spoločne terapeuticky účinné množstvo nateglinidu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, glitazónu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič. ¹ '

Okrem toho sa predkladaný vynález týka kombinovaného prípravku alebo farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid a glitazón, kde kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia obsahuje aspoň jednu ďalšiu farmaceutický účinnú látku, napr. vybranú zo skupiny tvorenej derivátom sulfonylmočoviny, jeho farmaceutický prijatelnej soli, metforminom a inzulínom, alebo kde kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia obsahuje aspoň jeden ďalší glitazón alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid alebo repaglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zc skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, a síce v každom z prípadov vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, na výrobu liekov na prevenciu·, oddialenie progresie alebo liečenie metabolických porúch, najmä diabetes mellitus typu 2 alebo chorôb a porúch spojených s diabetes mellitus. Tento ďalší aspekt vynálezu sa týka najmä použitia farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid a glitazón a síce každý z nich ; vo voľnej forme alebo, vo 'forme farmaceutický prijatelnej soli, na výrobu liekov na prevenciu alebo liečenie chorôb, najmä metabolických porúch, najmä diabetu, a obzvlášť diabetes mellitus typu 2 a chorôb a porúch spojených s diabetes.

Ďalej sa vynález týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid alebo repaglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, a síce v každom prípade vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie chorôb, ako je hyperglykémia, hyperinzulinémia, inzulínová rezistencia, hyperlipidémia, narušený metabolizmus glukózy, obezita, diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, katarakty, diabetická nefropatia, glomeruloskleróza, diabetická , neuropatia, erektilná dysfunkcia, predmenštruačný syndróm, vaskulárna restenóza, ulceratívna kolitída, ischemická choroba srdečná, hypertenzia, angína pectoris, infarkt myokardu, mŕtvica, choroby kože a spojivových tkanív, vredy nôh, metabolická acidóza, artritída, osteoporóza a najmä poruchy glukózovej tolerancie a najmä diabetes mellitus typu 2.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu sú perorálne liekové formy a farmaceutické kompozície na podávanie cicavcom trpiacim chorobami, ktoré majú vlastnosti diabetu typu 2 alebo sú v ohrození touto chorobou. Treba mať na zreteli, že akákoľvek štatisticky významná odchýlka v symptómoch choroby od diabetu typu 2 spadá do rozsahu predkladaného vynálezu.

Každá perorálna farmaceutická kompozícia podlá vynálezu navyše obsahuje inertné zložky, čo sú napr. farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, plnidlá, solubilizačné činidlá alebo emulgátory a soli, ako sú v odbore známe. Tak napr. tablety na kombinovanú terapiu sú formulované obvyklým spôsobom, pričom sa využívajú tuhé nosiče známe odborníkovi. Tobolky na kombinovanú terapiu podľa vynálezu sú vyrobené z akéhokolvek farmaceutický prijateľného materiálu, ako je napr. želatína, alebo deriváty celulózy·.

Termín „kombinovaná terapia podľa vynálezu znamená kombináciu, ktorá obsahuje nateglinid alebo repaglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, na použitie na liečenie, oddialenie progresie alebo prevenciu jednej z chorôb, ktoré sa už uviedli, najmä metabolických porúch.

K príkladom tuhých nosičov patrí bentonit, kremičitany a ďalšie všeobecne používané nosiče. K ďalším príkladom nosičov a riedidiel vhodných na kompozície na kombinovanú terapiu podlá vynálezu, ktoré však vynález nijako neobmedzujú, patrí soľný roztok a akýkoľvek pufrovaný soľný roztok, napr. soľný roztok pufrovaný fosfátom, PBS a voda.

Je potrebné mať na zreteli, že jednotkový obsah účinnej zložky alebo zložiek obsiahnutých v jednotlivej dávke každej z liekových foriem nemusí sám o sebe predstavovať účinné množstvo, lebo nevyhnutne účinné množstvo sa môže dosiahnuť podaním viacerých jednotkových liekových foriem.

Výhodný spôsob podávania liekových foriem podľa vynálezu je perorálny alebo enterálny. Výhodné perorálne alebo enterálne kompozície alebo liekové formy podľa vynálezu obsahujú napr. 1 mg až 1000 mg nateglinidu.

V alternatívnom výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu sa farmaceutické kompozície alebo liekové formy na kombinovanú terapiu podávajú aj ’ cicavcom trpiacim chorobami s vlastnosťami diabetes mellitus typu 2 vo forme aerosólovej formulácie. Očakáva sa, že pri liečení alebo prevencii chorôb s vlastnosťami diabetes mellitus typu 2 pomocou aerosólovej formulácie, bude potrebné menšie množstvo antidiabetického liečiva alebo jeho chorobu potláčajúcich fragmentov alebo analógov, ako sa zistilo napr. pri liečení alergických ochorení. Množstvo antidiabetického liečiva alebo jeho fragmentov alebo analógov, ktoré sa dá podávať v aerosólovej liekovej forme, je 0,1 mg· až · 10 mg na 1 kg telesnej hmotnosti cicavca na 1 deň, a dajú sa podávať v jednotkovej liekovej forme alebo násobných liekových formách. Presné množstvo, ktoré sa podáva, je rôzne a závisí od stavu a závažnosti choroby a od fyzického stavu pacienta.

Aerosólové farmaceutické formulácie na použitie v kombinovanej terapii podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať ako voliteľnú zložku farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, solubilizačné činidlá, emulgátory a soli, ako sú v odbore dobre známe. Príkladmi takýchto látok sú soľný (fyziologický) roztok, napr. pufrovaný soľný roztok, a voda.

Spôsoby podávania antidiabetických liečiv alebo ich chorobu potlačujúcich fragmentov alebo analógov podľa alternetívneho uskutočnenia vynálezu sú formou aerosólu alebo formou na 1 inhaláciu. Antidiabetické liečivá podľa vynálezu alebo príbuzné zlúčeniny sa môžu podávať ako suchý prášok alebo vo vodnom roztoku. Výhodné aerosólové farmaceutické formulácie obsahujú napr. fyziologicky prijateľný pufrovaný soľný roztok, ktorý obsahuje 1 mg až 1000 mg antidiabetického liečiva alebo jeho chorobu potláčajúceho fragmentu alebo analógu.

Suchý aerosól vo forme jemne rozptýlených tuhých častíc antidiabetického liečiva alebo jeho chorobu potlačujúcich fragmentov alebo analógov, ktoré nie sú rozpustené ani suspendované v kvapaline, je tiež užitočná forma na kompozície podľa vynálezu. Antidiabetické liečivá podľa vynálezu môžu byť vo forme jemného prášku a obsahovať jemne delené častice s priemernou velkosťou 1 až 5 pm, výhodne 2 až 3 μτη. Jemne delené častice sa pripravujú pulverizáciou a filtráciou cez sitá, čo sú štandardné metódy odborníkovi známe. Častice sa môžu potom podávať inhaláciou vopred stanoveného množstva jemne deleného materiálu, ktorý je vo forme prášku.

K špecifickým, avšak neobmedzujúcim, príkladom nosičov a/alebo riedidiel, ktoré sú vhodné pre aerosólové farmaceutické formulácie na kombinovanú terapiu podľa vynálezu, patrí voda a fyziologicky prijateľné púfrované soľné roztoky, napr. fyziologický soľný roztok pufrovaný fosfátom s pH 7,0 až 8,0.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať vo forme aerosólovej formulácie - spreja, napr. pomocou nebulizéru, ako sa opísal v patentoch OSA 4 624 251, udelenom 25. novembra 1986, 3 703 173 udelenom 21. novembra 1972, 3 561 444 udelenom 9. februára 1971 a 4 635 627 udelenom 13. januára 1971. Materiál vo forme aerosólu sa inhaluje osobou, ktorá sa lieči.

Ďalšie systémy na podávanie aerosólov, ako napr. tlakové inhalátory s odmernými dávkami (MDI) a inhalátory na suché prášky opísané v Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Čiarke, S. W. a Davia, D. (Ed.), str. 197-224, Butterworths, London, England 1984, sa dajú použiť na realizáciu predkladaného vynálezu. Tieto už opísané systémy na. podávanie aerosólov sú komerčne dostupné z rôznych zdrojov, napr. Fisons Corporation (Bedford, Mass.), Schering Corp. (Kenilworth, N.J.) a American Pharmoseal Co. (Valencia, Calif.).

Pri praktickom použití sa antidiabetické liečivá alebo ich kombinácie môžu kombinovať ako účinné zložky v dokonalej zmesi s farmaceutickými nosičmi metódami, ktoré sú zvyčajné na formuláciu farmaceutických zlúčenín. Nosiče majú celý rad rôznych foriem, v závislosti od liekovej formy kompozície, napr. či ide o kompozíciu na . perorálne alebo parenterálne (vrátane intravenózneho) podávanie. Pri výrobe kompozície v perorálnej liekovej forme sa použije ktorákoľvek z farmaceutický používaných látok, ako je voda, glykoly, oleje, alkoholy, príchute, konzervačné látky, farbivá apod. v prípade tekutej perorálnej kompozície ako je napr. suspenzia, elixír, alebo roztok, alebo nosiče, ako škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, riedidlá, granulačné .činidlá, lubrikanty, spájadlá, rozvolňovacie činidla apod. v prípade tuhých perorálnych foriem, ako sú napríklad prášky, tobolky a tablety, pričom výhodnejšie než tekuté kompozície, sú tuhé kompozície na perorálne podávanie. Vzhladom na ich ľahké podávanie predstavujú tobolky a tablety najvýhodnejšie jednotkové liekové,formy na perorálne podávanie, kde sa samozrejme používajú tuhé farmaceutické 'nosiče. Ak je to potrebné, tablety sa môžu poťahovať v odbore známymi metódami s využitím vody, alebo bez vody.

Okrem už opísaných liekových foriem sa môžu antidiabetické liečivá alebo ich kombinácie podávať vo formách s riadeným uvoľňovaním liečiva a/alebo pomocou terapeutických systémov, aké sa opisujú napr. v patentoch USA 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 a 4 008 716, ktoré sú tu zahrnuté formou odkazu.

Farmaceutické kompozície podía predkladaného vynálezu používané na kombinovanú terapiu vhodné na perorálne podávanie majú podobu diskrétnych jednotiek, ako sú napr. tobolky, vrecúška alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vo forme prášku, granúl, alebo aj roztoku či suspenzie vo vodnej tekutine alebo v inej tekutine než vode, v tekutej emulzii olej vo vode, alebo emulzii voda v oleji. Takéto kompozície sa dajú vyrobiť akýmikoľvek metódami, ktoré sú v odbore farmácie známe, ale vždy obsahujú krok, kedy sa spojí účinná látka s nosičom, ktorý tvorí jednu alebo viac nutných prísad. Vo všeobecnosti sa kompozície vyrábajú uniformným a dokonalým zmiešaním účinných zložiek s tekutými nosičmi alebo jemne delenými tuhými nosičmi alebo oboma, a potom, ak je to potrebné, tvarovaním tohto produktu do požadovanej formy. Tak napr. tablety sa pripravujú lisovaním alebo odlievaním do formy, voliteľne s jednou alebo viacerými ďalšími prísadami. Lisované tablety sa vyrábajú vo vhodnom zariadení lisovaním účinnej látky, ktorá je vo voľne sypanej forme, ako je prášok alebo granulát, voliteľne zmiešanej so spájadlom, lubrikantom, inertným riedidlom, povrchovo aktívnym činidlom (surfaktantom) alebo dispergačným činidlom. Odlievané tablety sa odlievajú vo vhodnom zariadení zo zmesi práškových zložiek zvlhčených inertným tekutým riedidlom.

Kombinácia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je užitočná na liečenie diabetu. Na tento účel sa kombinácia podľa vynálezu podáva perorálne, parenterálne (vrátane subkutánnych, intravenóznych, intramuskulárnych a intrasternálnych injekcií alebo infúzií), inhaláciou spreja, rektálne, v jednotkovej liekovej forme obsahujúcej zvyčajné netoxické fermaceuticky prijateľné nosiče, adjuvans a vehikulá. Zlúčeniny sa podávajú v liekovej forme s fixnou kombináciou alebo samostatne.

Teda v súlade s kombinovanou terapiou, ktorá sa opisuje v predkladanej prihláške, vynález sa ďalej týka liečenia a farmaceutickej kompozície na liečenie obezity a diabetu. Liečenie sa uskutočňuje tak, že pacientovi, ktorý liečenie potrebuje, sa podáva farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo každej zo zlúčenín v kombinácii podľa predkladaného vynálezu.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu je vo forme suspenzie na perorálne podávanie alebo tabliet, nosových sprejov, sterilných injekčných prípravkov, napr. vo forme sterilnej vodnej alebo olejovej suspenzie, alebo vo forme čapíkov. ₍

V súlade so spôsobmi podľa predkladaného vynálezu sa jednotlivé zložky kombinácie môžu podávať, samostatne v rôznych časových okamihoch v priebehu liečenia alebo súčasne v oddelených formách alebo jedinej kombinovanej forme. Tak napr. v dvojzložkovej kombinácii nateglinidu alebo repaglinidu a/alebo glitazónu, ako sa opísal pred týmto, alebo metforminu, liečenie nateglinidom alebo repaglinidom sa môže zahájiť pred, po alebo súčasne so zahájením liečenia glitazónom a/alebo metforminom. Okrem toho termín „podávanie taktiež zahŕňa užitie predlieku (prekurzoru lieku) ktoréhokolvek antidiabetického liečiva, ktorý sa potom in vivo konvertuje na selektívne antidiabetické liečivo. Takže predkladaný vynález zahŕňa aj všetky takéto režimy súčasného alebo striedavého liečenia a termín „podávanie je potrebné takto interpretovať.

Keď sa účinné zložky podávajú v kombinovanej terapii perorálne ako suspenzia, takéto kompozície sú vyrobené odborníkovi známymi spôsobmi na formuláciu perorálnych farmaceutických kompozícií a obsahujú mikrokryštalickú celulózu, ktorá dodá základný objem/hmotu, kyselinu algínovú, alebo alginát sodný ako suspendujúce činidlo, metylcelulózu ako zahusťovadlo (činidlo zvyšujúce viskozitu) a tiež sladidlá a príchute v odbore známe. Okrem toho tieto kompozície môžu obsahovať hydrogenfosforečnan sodný, škrob, stearát horečnatý a laktózu a/alebo ďalšie excipienty, spájadlá, plnidlá, rozvolňovadlá, riedidlá a lubrikanty, ktoré sú v odbore známe.

Keď sa podávajú ako nosové aerosóly alebo inhalačné prípravky, sú tieto prípravky vyrobené spôsobmi, ktoré sú odborníkom vo farmácii dobre známe a môžu byť vo forme roztoku v soľnom roztoku, s využitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných látok, zosilňovačov absorpcie na zvýšenie biologickej dostupnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo ďalších solubilizačných alebo dispergujúcich činidiel odborníkom známych .

Zlúčeniny použité v . kombinácii podľa vynálezu sa môžu podávať aj intravenózne (ako bolus alebo infúziou), intraperitoneálne, subkutánne, topicky s oklúziou alebo bez, alebo intramuskulárne, pričom všetky takéto liekové formy sú odborníkom vo farmácii známe. Keď sa podávajú injekciou, injikovatelný roztok alebo suspenzia sú formulované známym spôsobom použitím vhodných netoxických parenterálne prijateľných riedidiel alebo rozpúšťadiel, ako sú manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného, alebo vhodných dispergujúcich alebo zvlhčovacích a suspendujúcich činidiel, ako sú sterilné, nedráždivé oleje, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov, mastné kyseliny, vrátane napr. kyseliny olejovej.

Keď sa podávajú rektálne vo forme čapíku, kompozície podľa vynálezu sa vyrábajú zmiešaním liečiva s vhodnými nedráždivými excipientami, ako je kakaové maslo, syntetické estery glyceridov alebo polyetylénglykoly, ktoré sú tuhé pri bežnej teplote, ale kvapalné alebo sa rozpúšťajú pri teplote v rektálnej dutine a uvoľňujú tak liečivo.

Účinné zložky kombinácie podlá predkladaného vynálezu sa môžu podávať ako farmaceutická kompozícia napr. spoločne s inertným riedidlom alebo so stráviteľným požívatelným nosičom, alebo môžu byť vo vnútri tobolky s tvrdým alebo mäkkým obalom, alebo zlisované do tabliet, alebo môžu byť i priamou súčasťou potraviny v diéte. Na perorálne liečebné podávanie, ktoré zahŕňa aj sublingválne, účinné zložky sa môžu zmiešať s excipientami a užívať vo forme tabliet, piluliek, toboliek, ampuliek, vrecúšok, elixíru, suspenzií, sirupov apod. Takéto prípravky a kompozície by mali obsahovať aspoň 0,1 % účinných zložiek. Percentuálne zastúpenie účinných zložiek v týchto kompozíciách je samozrejme premenlivé a môže byť v rozsahu od 2 % do 60 % hmotnosti liekovej formy. Množstvo účinných zložiek v terapeuticky užitočných kompozíciách je také, že sa ním dosiahnu účinné dávky. Účinné látky sa môžu podávať aj intranazálne, napr. ako kvapky alebo sprej.

Účinná dávka každej z účinných zložiek použitých v kombinovanej terapii sa môže meniť v závislosti od konkrétnych použitých zlúčeninách, spôsobu podávania, liečenej choroby a závažnosti ochorenia. Takže dávkový režim používajúci zlúčeniny pódia predkladaného vynálezu sa vyberá v závislosti od 'rôznych faktorov, ako je napr. typ, druh, vek, pohlavie a choroba pacienta, závažnosť ochorenia, spôsob podávania lieku, funkcia obličiek a pečene použitej na liečenie.

pacienta, a najmä konkrétnej zlúčeniny Príslušný odborník, t.j. praktický lekár, odborný lekár alebo veterinár môže určiť a predpísať účinné množstvo liečiv potrebných na oneskorenie progresie choroby, koncentrácií liečiva v rozsahu, účinnosť bez toxických účinkov, prevenciu, zabránenie alebo Optimalizácia dosiahnutých ktorý vymedzuje terapeutickú vyžaduje režim založený na kinetike dostupnosti liečiva v cieľových miestach. To znamená vziať do úvahy distribúciu, rovnováhu a elimináciu liečiva.

Množstvo nateglinidu alebo repaglinidu v kompozícii podľa predkladaného vynálezu sa mení v závislosti, napr. od zamýšľaného spôsobu podávania a v závislosti od toho, do akej miery sú prítomné v kompozícii ďalšie zložky, ktoré sa opísali pred týmto. Vo všeobecnosti sa dá povedať, že nateglinid alebo repaglinid je prítomný v množstve 0,05, najmä 0,1 až 35 % hmotn. z celkovej hmotnosti kompozície.

Nateglinid alebo repaglinid sú výhodne prítomné v kompozícii podľa vynálezu v množstve od 0,5 do 90 % hmotn. z celkovej hmotnosti kompozície. V prípade, že kompozícia podľa vynálezu obsahuje ďalšiu zložku metformin, ten je vo všeobecnosti príromný v množstve 1 až 90 % hmotn., skôr 5 alebo 10 až 70 % hmotn. z celkovej hmotnosti kompozície. V prípade, že kompozícia podlá vynálezu obsahuje ďalšiu zložku tiazolidíndiónový derivát, ten je vo všeobecnosti prítomný v množstve 2 až 50 % hmotn. z celkovej hmotnosti kompozície.

Tablety, pilulky, tobolky apod. môžu obsahovať tiež spájadlá, ako je napr. tragakantová živica alebo arabská guma, kukuričný škrob, želatína, excipienty, ako je napr. hydrogenfosforečnan sodný, rozvolňovacie činidlá, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselina .alginová, lubrikanty, ako je napr. stearát horečnatý, a sladidlá, ako je napr. sacharóza, laktóza a sacharín. Keď je jednotkovou liekovou formou tobolka, môže navyše okrem už uvedených látok obsahovať ešte tekuté nosiče, ako sú napr. mastné oleje.

Rôzne ďalšie materiály môžu byť prítomné ako obaly modifikujúce fyzickú podobu liekovej formy. Tak napr. tablety môžu byť obalené šelakom, cukrom alebo oboma. Sirup alebo elixír môže obsahovať okrem účinných látok ešte sacharózu ako sladidlo, metyl- a propylparabény ako konzervačné látky a farbivá a príchute ako je napr. pomarančová alebo čerešňová príchuť.

Účinné zlúčeniny sa môžu podávať parenterálne na kombinovanú terapiu podľa vynálezu. Roztoky alebo suspenzie sa pripravia vo vode vhodne zmiešanej so surfaktantmi, ako je napr. hydroxypropylcelulóza. Disperzie sa môžu pripraviť aj v glycerole, tekutých polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Pre normálne podmienky užívania a skladovania kompozície obsahujú konzervačné činidlá, aby sa zabránilo rastu mikroorganizmov.

Predkladaný vynález sa týka najmä farmaceutickej kompozície na kombinovanú terapiu obsahujúcej nateglinid a metformin vo farmaceutickom nosiči, ktorý je výhodne vo forme tabliet, toboliek, suspenzie alebo v tekutej forme. Takáto farmaceutická kompozícia obsahuje výhodne 100 mg až 130 mg nateglinidu a 320 mg až 1500 mg, výhodnejšie 330 mg až 450 mg, metforminu v jednotkovej liekovej forme.

Liekové formy vhodné na injekčné použitie zahŕňajú vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na príležitostnú prípravu sterilného injikovatelného roztoku alebo disperzie. V každom prípade tieto formy musia byť sterilné a tekuté do tej miery, aby sa lahko injikovali. Musia byť tiež stále v podmienkach výroby a skladovania a musia byť kontaminujúcemu pôsobeniu mikroorganizmov, huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo dispergujúce médium obsahujúce napr. vodu, etanol, polyol (napr. glycerol, propylénglykol a polyetylénglykol) alebo ich vhodné zmesi a rastlinné oleje. ¹ ' konzervované proti ako sú baktérie a

Keď sú formulované kombinácie diabetických liečiv podľa predkladaného vynálezu, vzájomné proporcie jednotlivých zložiek sa môžu výrazne meniť v závislosti od konkrétneho typu kompozície, napríklad ak ide o tabletu, pastilku alebo o nekutý prípravok, ako je napr. emulzia alebo mikroemulzia, suspenzia apod. Vzájomné proporcie sa menia aj v závislosti od konkrétnych prísad, ktoré sa použili, a od požadovaných fyzikálnych vlastností výslednej kompozície. Stanovenie funkčných pomerov v každom konkrétnom prípade je v kompetencii odborníka. To znamená, že všetky ďalej opísané pomery a relatívne hmotnosti a ich rozsah je potrebné považovať len za ilustratívne alebo výhodné uskutočnenia vynálezu, ktoré v žiadnom prípade vynález ani v najmenšom neobmedzujú.

V nasledujúcich častiach opisu a diskusii o metódach sa odkazuje na zlúčeninu podlá vzorca I, čo je potrebné chápať tak, že taký odkaz zahŕňa aj jej farmaceutický prijarelné soli.

Ďalšie aspekty predkladaného vynálezu sa týkajú liečenia teplokrvných živočíchov, najmä človeka, s metabolickou poruchou, najmä diabetes mellitus typu 2 alebo choroby a poruchy .spcj.ené s diabetes, kedy sa pacientovi podáva kombinácia nateglinidu alebo repaglinidu a aspoň jednej ďalšej antidiabetickej zlúčeniny vybranej zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metform.inom, v takom množstve ktoré je spoločne terapeuticky účinné proti metabolickým poruchám, kde obe zlúčeniny môžu byť prítomné aj vo forme ich farmaceutický prijateľných solí. Pri takomto liečení sa výhodne podáva nateglinid a ešte aspoň jedna antidiabetická zlúčenina vybraná zo skupiny tvorenej glitazónmi, derivátmi sulfonylmočoviny a metforminom, obsiahnuté v tej istej liekovej forme, súčasne.

Kombinácia sa výhodne podáva

Predkladaný vynález sa týka najmä liečenia diabetu alebo chorôb či porúch spojených s diabetes, ktoré spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva súčasne/spoločne terapeuticky' účinné množstvo nateglinidu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a glitazónu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, súčasne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, oddelene alebo vo fixnej kombinácii. Výhodné je pre takéto liečenie nateglinid a glitazón vo forme kombinovaného prípravku. Vo výhodnom uskutočnení kompozícia na toto liečenie obsahuje aspoň jednu ďalšiu terapeuticky účinnú zlúčeninu vybranú zo skupiny tvorenej derivátmi sulfonylmočoviny a ich farmaceutický prijateľnými sólami, metforminom, inzulínom, alebo aspoň jeden ďalší glitazón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Výhodne v takejto kompozícii je glitazón vzorca II, kde A predstavuje naftylovú, benzoxazolylovú, dihydrobenzopyranylovú, indolovú, fenylovú (voliteľne substituovanú halogénom), alebo fenylstinylovú (voliteľne substituovanú halogénom), R¹ predstavuje halogén alebo skupinu -XR₄, kde X je kyslík, nižšia alkylénová skupina, karbonylové skupina alebo -NH-, R₄ je naftylová skupina, fenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 2,4-dioxo-5-tiazolidinylovou skupinou; nižšia alkylová alebo hydroxyalkylová skupina, kde alkylovou skupinou je nižšia alkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná a) indolovou alebo 2,3-dihydroindolovou skupinou, b) pyridylovou, .,alkylpyridylovou skupinou alebo N-alkyl-N-pyridylaminoskupinou, kde alkylové skupiny sú nižšie alkylové skupiny alebo halogénfenylovou skupinou, c) dihydrobenzopyranylovou skupinou, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná hydroxy- alebo nižšou alkylovou skupinou, d) oxazolylová skupina, ktorá je substituovaná nižšou alkylovou alebo fenylovou skupinou, e) cykloalkýlová skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituované nižšou alkylovou skupinou, alebo f) arylcykloalkylkarbonylová skupina; R² predstavuje vodík alebo trifluorometylfenylalkylkarbamoyl s nižšou alkylovou skupinou, a R³ predstavuje vodík alebo arylsulfonylovú skupinu. V prvom výhodnejšom uskutočnení vynálezu je glitazón vybraný zo skupiny obsahujúcej englitazón, darglitazón, ciglitazón, DRF2189, BM-13.1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, 5-({4-[2-(2, 3-dihydroindol-1-yl)etoxy]fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-dión,

5—[3— (4-chlórfenyl) -2-propinýl]-5- (fenylsulfonyl) tiazolidín-2,4-dión, a 5-[3-(4-chlórfenyl)-2-propinyl]-5-(4-fluórfenylsulfonyl)tiazolidín-2,4-dión alebo ich farmaceutický prijateľné soli. V druhom výhodnejšom uskutočnení vynálezu je glitazón vybraný zo skupiny obsahujúcej rosiglitazón, pioglitazón, troglitazón, MCC555 alebo ich farmaceutický prijateľné soli. V druhom ešte výhodnejšom uskutočnení je glitazón vybraný zo skupiny obsahujúcej T-174 a KRP297 alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Predkladaný vynález sa týka najmä liečenia diabetu alebo chorôb či porúch spojených s diabetes, ktoré spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva súčasne/spoločne terapeuticky účinné množstvo nateglinidu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, a glitazónu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, súčasne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, oddelene alebo vo fixnej kombinácii, a ďalej sa podáva aspoň jedna ďalšia terapeuticky účinná zlúčenina vybraná zo skupiny tvorenej derivátmi sulfonylmočoviny a ich farmaceutický prijateľnými sólami, metforminom, inzulínom, alebo aspoň jeden ďalší glitazón alebo jeho farmaceutický prijateľná sol. V tomto uskutočnení sa vynález týka najmä liečenia diabetu typu 2, 'ktoré spočíva v tom, že sa pacientom podáva účinné množstvo kombinácie aspoň jedného krátko pôsobiaceho hypoglykemického činidla s aspoň jedným ďalším dlho pôsobiacim hypoglykemickým činidlom, a to v množstve dostatočnom na liečenie postprandiálnej hyperglykémie. Výhodne je krátkodobo pôsobiacim činidlom nateglinid. Tiež výhodne je dlhodobo pôsobiacim činidlom metformin. V alternatívnom výhodnom uskutočnení vynálezu je dlhodobo pôsobiacim hypoglykemickým činidlom glitazón, najvýhodnejšie 5-(2-naftylsulfonyl)tiazolidín-2,4-dión; rosiglitazón, pioglitazón, trogli38 tazón, MCC555; T-174; KRP297; englitazón, darglitazón, ciglitazón, AY-31637, 5-((4-(2-(1-indolyl)etoxy]fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-dión (DRF2189), 5-((4-(2-(2,3-dihydroindol-l-yl)etoxy]fenyl}metyl) tiazolidin-2, 4-dión, BM-13.1246, bís{ 4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinyl)metyl]fenyl}-metán (YM268), 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-2-hydroxyetoxy]benzyl}tiazolidín-2,4-dión (AD5075), 5-[3-(4-chlorofenyl)-2-propinyl]-5-(fenylsulfonyljtiazolidín-2,4-dión, 5-(3-(4-chlórfenyl)-2-propinyl]-5-(4-fluorofenylsulfonyl)tiazolidín-2,4-dión, alebo 5-[4-(1-fenyl-l-cyklopropánkarbonylamino)benzyl]tiazolidín-2,4-dión (DN-108), alebo ich farmaceutický prijateľná soľ. V tomto uskutočnení krátkodobo a dlhodobo pôsobiace hypoglykemické činidlá sú obsiahnuté spoločne v tej istej jednotkovej liekovej forme.

Predkladaný vynález sa týka aj kombinácie ako sa tu opisuje na použitie na prevenciu, oneskorenie progresie alebo liečenie chorôb, použitia takejto kombinácie na výrobu lieku na prevenciu, oneskorenie progresie alebo liečenie metabolických porúch ako aj použitia takejto kombinácie na kozmetické ošezrenie cicavca, kedy sa docieli kozmeticky prospešné zníženie nelesnej hmotnosti.

Pomer denných dávok nateglinidu alebo repaglinidu alebo ich farmaceutický prijateľných solí a glitazónu, derivátu sulfonylmočoviny alebo metforminu alebo farmaceutický prijateľnej soli každej z týchto zlúčenín je rôzny v širokom rozsahu najmä v závislosti od povahy konkrétnych použitých zlúčenín. Aby sa dosiahol synergický účinok zložiek, je výhodne pomer nateglinidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ku glitazónu 12000:1 až 1:2800, výhodnejšie 500:1 až 1:100, teda napr. 1,5:1, a v prípade rosiglitazónu 400:1 až 2:1; a v prípade pioglitazónu 50:1 až 1:3. Pomer nateglinidu k rosiglitazónu je výhodne 50:1 až 20:1, napr. 22,5:1 alebo 45:1. Pomer nateglinidu k pioglitazónu je výhodne 30:1 až 3:1, teda napr. 24:1, 12:1 alebo 8:1.

V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu je pomer denných dávok nateglinidu k metforminu 1:3,5 až 1:40, výhodne 1:4 až

1:7,1, a velmi výhodne 1:4,1 až 1:4,5, napr. 1:4,2. V ďalšom výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu je pomer denných dávok nateglinidu k metforminu 1:2 až 1:3.

V jednom ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je pomer denných dávok nateglinidu k hydrochloridu metforminu 1:1,25 až 1:9, výhodnejšie 1:2,5 až 1:5, teda napr. 1:4,2. V ďalšom výhodnom uskutočnení je pomer denných dávok nateglinidu k hydrochloridu metforminu 4:1 až 1:1, výhodnejšie 2,5:1 až 1,5:1, teda napr. 2:1. V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je pomer denných dávok nateglinidu k hydrochloridu metforminu 25:1 až 4,5:1, výhodnejšie 20:1 až 8:1, najmä však konkrétne 18:1, 16:1, 14:1, 10:1 a obzvlášť 12:1.

Terapeuticky účinné množstvo každej zo zložiek kombinácie podlá predkladaného vynálezu sa môže podávať súčasne s ostatnými alebo postupne v lubovolnom poradí.

Zodpovedajúce účinné látky alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu užívať tiež vo forme hydrátov, alebo môžu obsahovať iné rozpúšťadlá použité na kryštalizáciu.

Najmä terapeuticky účinné množstvá každej zo zložiek kombinácie podľa vynálezu sa môžu podávať súčasne alebo postupne v lubovolnom poradí a zložky sa pritom môžu podávať oddelene alebo vo fixných kombináciách. Tak napr. liečenie podlá vynálezu môže spočívať v tom, že I) sa podáva nateglinid vo volnej forme alebo ako jeho farmaceutický prijateľná sol a II) podáva sa glitazón.vo volnej forme alebo ako jeho farmaceutický prijateľná sol, a síce súčasne alebo postupne v’ lubovolnom poradí, v spojenom terapeuticky účinnom množstve, výhodne v synergický účinných množstvách, napr. v denných dávkach, ktoré zodpovedajú pomerom opísaným v tejto prihláške.

Pokial sa vyslovene neuvádza inak, farmaceutické kompozície sa podľa predkladaného vynálezu pripravujú zvyčajnými spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe, a ktoré sú vhodné na prípravu enterálnych liekových foriem, ako sú napr. formy perorálne a rektálne, a na parenterálne podávanie živočíchom, najmä teplo40 krvným živočíchom, vrátane človeka, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo farmakologicky účinných zlúčenín samotných alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, obzvlášť vhodnými na enterálne alebo parenterálne podávanie.

Pokial sa vyslovene neuvádza inak, farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú napríklad 10 až 100 %, výhodne 80 %, výhodnejšie 20 až 60 % účinných zložiek. Farmaceutické kompozície na kombinovanú terapiu sú v jednotkových liekových formách, ako sú napríklad cukrom obaľované tablety, tablety, tobolky alebo čapíky, a ďalej aj ampule. Pokial sa vyslovene neuvádza inak, kompozície podľa vynálezu sa pripravujú zvyčajnými spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe, napr. zvyčajným zmiešaním, granuláciou, obaľovaním cukrom, rozpustením alebo lyofilizáciou. Tak napr. farmaceutické kompozície na perorálne podávanie sa pripravujú zmiešaním účinných látok s tuhými nosičmi, takto získaná zmes sa, ak je to potrebné, granuluje, a zmes alebo granulát sa ďalej spracováva po pridaní vhodných excipientov do tabliet alebo do cukrom obaľovaných tablezových j adier.

Dávkový režim pre ktorúkoľvek jednotkovú zložku kombinácie podľa vynálezu sa nastaví tak, aby sa dosiahla optimálna terapeutická odpoveď. Presné množstvá farmaceutický účinných zlúčenín opísaných vo vynáleze, špecifické dávky a frekvencie podávania dávok konkrétnemu pacientovi sú rôzne a závisia od faktorov, ktoré sú odborníkovi známe, ako je. druh teplokrvného živočícha, ktorý sa lieči, jeho telesná hmotnosť, pohlavie, vek, diéta, povaha a závažnosť liečeného ochorenia, spôsob podávania a konkrétna kombinácia, ktorá sa užíva. Rozsah užívaných dávok kombinácie nateglinidu a antidiabetických tiazolidíndiónových derivátov podľa vzorca II závisí od faktorov, ktoré sú odborníkovi známe, ako je napr. druh teplokrvného živočícha ktorý sa lieči, jeho telesná hmotnosť, vek, diéta, povaha a závažnosť liečeného ochorenia, spôsob podávania a konkrétna zlúčenina, ktorá sa užíva. Pokial sa špecificky neudáva inak, nateglinid a glitazón podľa vzorca II sú výhodne rozdelené a podávajú sa štyrikrát denne, výhodne sa kombinácia užíva spoločne s každým jedlom alebo pred ním.

Nateglinid sa výhodne podáva teplokrvnému živočíchovi v dávke 5 až 1200, výhodnejšie 10 až 1000 a najvýhodnejšie 25 až 80 mg/deň, najmä pokial teplokrvným živočíchom je človek s telesnou hmotnosťou približne 70 kg. V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu sa podáva 60 mg alebo 120 mg nateglinidu (I) trikrát denne. Repaglinid sa podáva v dávke výhodne 0,01 až 8 mg na jedno jedlo, výhodnejšie 0,2 až 5 mg na jedno jedlo a najvýhodnejšie 0,5 mg až 4 mg na jedno jedlo.

Pokial teplokrvným živočíchom je človek, potom dávka MCC555 je výhodne 0,1 až 2000, výhodnejšie 0,25 až 500 a najvýhodnejšie 0,5 až 100 mg/deň pre dospelého pacienta. Dávka englitazónu alebo darglitazónu je výhodne v rozsahu 0,05 až 50, výhodnejšie 0,05 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta na deň. Dávka AY-31637 je v v prípade keď teplokrvným živočíchom je človek v rozsahu 0,5 až 200, výhodnejšie 2,5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Dávka cyglitazónu je v prípade človeka v rozsahu 0,25 až 200, výhodnejšie 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Dávka DN-108 je v prípade teplokrvného živočícha výhodne v rozsahu 0,25 až 200, výhodnejšie 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti teplokrvného živočícha. Pokial antidiabetický tiazolidíndión je T-174, KRP297, AD-5075,

5-[3-(4-chlórfenyl)-2-propinyl]-5-(fenylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dión alebo 5-[3-(4-chlórfenyl)-2-propinyl]-5-(4-fluórfenylI sulfonyl)tiazolidín-2,4-dión, dávka tejto zlúčeniny je výhodne v rozsahu 0,1 až 2500, výhodnejšie 0,5 až 2000, najvýhodnejšie 10 až 1000 mg/deň. Pokial antidiabetický tiazolidíndión je rosiglitazón, dávka tejto zlúčeniny je v prípade liečenia človeka s približnou telesnou hmotnosťou 70 kg výhodne v rozsahu 0,1 až 500, zvyčajne 0,5 až 100 a najvýhodnejšie 1 až 20, napr. teda 1, 2, 4 alebo 8 mg/deň pre dospelého pacienta. Pokial sa lieči človek s približnou telesnou hmotnosťou 70 kg, potom dávka pioglitazónu je výhodne v rozsahu 0,1 až 1000, zvyčajne 1 až 500 a najvýhodnejšie 10 až 150, teda napr. 15, 30, 45 alebo mg/deň v prípade dospelého pacienta.

V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu je účinnou zložkou metformin, ktorý pre liečenie človeka s hmotnosťou približne 70 kg je výhodne 750 až 2000, výhodnejšie 1000 až 1500 mg/deň pre dospelého, pacienta. Vo výhodnom .uskutočnení vynálezu sa ako denná dávka v prípade liečenia človeka s hmotnosťou približne 70 kg podáva 180 mg nateglinidu a 750 mg metforminu. V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sa v prípade liečenia človeka s hmotnosťou približne 70 kg aplikuje účinná látka metformin vo forme hydrochloridu v dávkach 1500 až 3000, najmä 1500, 1700 alebo 2550 mg/deň. V inom výhodnom uskutočnení sa v prípade liečenia teplokrvného živočícha s hmotnosťou približne 70 kg aplikuje účinná látka metformin vo forme hydrochloridu metforminu v dávkach 700 až 1250, najmä 750 až 1100, napr. 1000 mg/deň.

Pokial je ako účinná zlúčenina vybraný derivát sulfonylmočoviny glyburid a lieči sa človek s hmotnosťou približne 70 kg, dávka tejto zlúčeniny je výhodne v rozsahu 0,5 až 20, výhodnejšie 1,75 až 15, napr. 3,5, 7,0 alebo 10,5 g/deň. Pokial je ako účinná látka vybraný derivát sulfonylmočoviny tolbutamid, potom je na liečenie človeka s hmotnosťou približne 70 kg, dávka výhodne v rozsahu 100 až 3500, výhodnejšie 250 až 3000, teda napr. 500, 1000, 1500, 2000, 2500 mg/deň. Pokial je ako účinná zlúčenina vybraný derivát sulfonylmočoviny glimepirid, potom je na liečenie človeka s hmotnosťou približne 70 kg, dávka výhodne v rozmedzí 0,25 až 12, výhodnejšie 0,5 až 10, a najvýhodnejšie 1 až 3 mg/deň. Pokial je ako účinná zlúčenina vybraný derivát sulfonylmočoviny gliclazid, potom je na liečenie človeka s hmotnosťou približne 70 kg, dávka výhodne v rozsahu 5 až 500, výhodnejšie 15 až 300, a najvýhodnejšie 40 až 120 mg/deň. Pokial je ako účinná zlúčenina vybraný derivát sulfonylmočoviny glubornurid, potom je na liečenie človeka s hmotnosťou približne 70 kg, dávka výhodne v rozsahu 5 až 250, výhodnejšie 12,5 až 75, a najvýhodnejšie 12,5 až 50 mg/deň. Pokial je ako účinná látka vybraný derivát sulfonylmočoviny gliquidon, potom je na liečenie človeka s hmotnosťou približne 70 kg, dávka výhodne v rozsahu 5 až 550, výhodnejšie 30 až 120, a najvýhodnejšie 30 až 45 mg/deň.

Príprava metforminu (dimetyldiguanidu) a jeho hydrochloridovej soli je súčasťou stavu techniky a po prvý krát sa opisuje v publikácii A. Wérner a James .Bell, J.· Chem. Soc) 121, 1922, 1790-1794. Príprava DRF2189 a 5-({4-[2-(2,3-dihydroindol-1-yl)etoxy]fenyl}metyl)tiazolidín-2,4-diónu sa opísala v B. B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; príklady 2d a

3g na str. 1627 a 1628. Príprava 5-[3-(4-chlórfenyl)-2-propinyl]-5-(sulfonyl)tiazolidín-2,4-diónu a ďalších zlúčenín podľa vynálezu, kde A predstavuje fenyletinylovú skupinu, sa uskutočňuje postupom opísaným v J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41; 1084-1091.

Ďalší predmet predkladaného vynálezu poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktoré je účinná pri liečení alebo prevencii metabolických porúch, obzvlášť diabetu a najmä diabetes raellitus typu 2 a chorôb a porúch spojených s diabetes.

Ďalším predmetom vynálezu je kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, napr. nateglinidu, ktorá sa lahko vyrába.

Kompozícia podlá vynálezu tu opísaná obsahuje výhodne nateglinid ako jedinú účinnú, najmä farmakologicky účinnú látku.

Tento aspekt vynálezu, ako sa opíše ďalej, sa týka kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid vo voľnej forme alebo ‘ vo forme jeho farmaceutický prijateľnej soli, a ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, pričom kompozícia je schopná granulácie v prítomnosti vody, bez toho aby bol potrebný následný krok pulverizácie pred tabletovaním, a ďalej sa vynález týka kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme jeho farmaceutický prijateľnej soli, a ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, pričom po podaní približne 90 % nateglinidu sa uvoľní v priebehu 10 minút.

Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu výroby kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme jeho farmaceutický prijateľnej soli, a ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, pričom spôsob obsahuje krok granulácie liečiva a jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov v prítomnosti vody, bez následného kroku piilverizácie.

Predkladaný vynález sa ďalej týka liečenia alebo profylaxie diabetu alebo chorôb a porúch spojených s diabetes, ktoré spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom kompozícia je schopná granulácie v prítomnosti vody bez toho, aby bol potrebný krok pulverizácie pred tabletovaním.

Nateglinid ako účinná látka, konkrétne kompozíciu, konkrétne farmaceutická kompozícia, európskych patentoch EP 196 222 a EP 526 171, zahrnuté formou odkazu.

liečivo pre sa opisuje v ktoré sú tu

Účinná látka je v kompozícii prítomná ako farmaceutický prijateľná sol, ako sa už opísalo, ako je kyslá adičná sol, napr. sodná soľ alebo rnaleát.

Každý z perorálnych kompozícií podľa vynálezu môže navyše obsahovať inertné zložky, vrátane farmaceutický prijateľných nosičov. Termín „farmaceutický prijateľný nosič podľa vynálezu znamená zložku kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, ktorá nie je účinnou zložkou, teda zložkou inou ako liečivo. K príkladom farmaceutický prijateľných nosičov patria spájadlá, riedidlá, plnidlá, klzné látky, lubrikanty, solubilizačné a emuigačné činidlá a soli. Tak napr. tablety sa môžu formulovať zvyčajnými metódami, ktoré sú odborníkom známe. Ne tento účel sa použijú tabletovacie pomocné látky zvyčajne používané v kompozíciách vo forme tabliet, ktoré sú rozsiahle opísané v odbornej literatúre, rozvolňujúce činidlá, antiadherentné činidlá, pozri napr. Fiedlerov „Lexicon der Hilfstoffe, 4. vydanie, ECV Aulendorf 1996, ktorý je vložený formou odkazu.

Ako rozvoľňujúce činidlá (dezintegranty) sa môžu použiť napr. CMC-Ca, CMC-Na, zosietený polyvinylpyrolidón (Crospovidon, Polyplasdon a . Kollidon XL) , kyselina algínová, alginát sodný alebo guarová , živica. K výhodným ro.zvolňu j úcim činidlám patrí zosietený polyvinylpyrolidón (Crospovidon) a sodná sol kroskarmelózy (Ac-Di-Sol). K ďalším vhodným rozvoľňujúcim činidlám patrí hydroxypropylétercelulóza s nízkym stupňom substitúcie, kde veľmi malý podiel hydroxylových skupín v pyranózovom kruhu celulózy je esterifikovaný propylénoxidom. Takéto hydroxypropylcelulózy obsahujú 5,0 až 16,0 % hmotn. hydroxypropylu pri kvantitatívnom stanovení suchej hydroxypropylcelulózy s nízkym stupňom substitúcie (pozri Japonský liekopis, 13. vydanie, D885-D888, Liekopis USA, 23. vydanie, str. 2253-2254, ktoré sú formou odkazu vyslovene súčasťou predkladanej vyhlášky. K príkladom hydroxypropyléterov celulózy patrí L-HPC vyrábaná firmou Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31, LH-32 a podobne). Prítomnosť hydroxypropyléterov celulózy v kompozícii podľa vynálezu je voliteľná. Takže vo výhodnom uskutočnení kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, kompozícia neobsahuje vyššie hydroxypropylétery celulózy.

Obzvlášť výhodné rozvolňujúce činidlá sú kroskarmelóza (croscarmellose) sodná a zosietený polyvinylpyrolidón.

Množstvo použitého rozvolňov'acieho činidla je 2 až 20, alebo do 30 % hmotn., hoci najvyšší obsah môže spôsobovať piuzgierovatenie tabliet pri skladovaní. Obzvlášť výhodný rozsah je 2 až 15 % hmotn., výhodnejší je 2 až 10 % hmotn., a aj 4 až 10 % hmotn. je výhodný rozsah množstva rozvolňovacieho činidla.

K spájadlám vhodným pre kompozíciu, najmä farmaceutickú kompozíciu, patria škroby, ako je napr. zemiakový škrob, pšeničný škrob, kukuričný škrob, živice, ako sú napr. tragakantová živica, arabská guma alebo želatína, mikrokryštalická celulóza, ako sú napr. výrobky známe pod obchodnými názvami Avicel, Filtrak, Heweten alebo Pharmacel, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza (HEC) a hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), napr. hydroxypropylcelulóza, ktorá má obsah hydroxypropylu 5 až 16 % hmotn. a molekulovú hmotnosť 80 000 až 1 150 000, najmä 140 000 až 850 000, alebo polyvinylpyrolidón, ako je napr. povidón. Obzvlášť výhodný je polyvinylpyrolidón.

Použité množstvo spájadla je 0,1 až 5 % hmotn.. Obzvlášť výhodné množstvo je 1 až 5 % hmotn. a ešte výhodnejšie je 2 až % hmotn..

Ku klzným látkam, ktoré sa môžu použiť v kompozícii podlá vynálezu, patrí oxid kremičitý, kremičitan horečnatý, prášková celulóza, škrob, mastenec a fosforečnan sodný (tribasic). Obzvlášť výhodný je koloidný oxid kremičitý (napr. Aerosil).

Množstvo použitých antiadherentných činidiel je približne % hmotn. alebo v rozsahu 0 až 5 % hmotn.. Obzvlášť výhodný rozsah je 0,5 až 2 % hmotn., ešte výhodnejší rozsah je 0,5 až 1 % hmotn..

K plnidlám a riedidlám, ktoré sa môžu použiť na kompozíciu podľa vynálezu, patrí cukrársky cukor, lisovatelný cukor, dextráty, dextrín, dextróza, laktóza, manitol, mikrokryštalická celulóza najmä s hustotou približne 0,45 g/cm³, napr. Avicel, prášková celulóza, sorbitol, sacharóza a mastenec. Obzvlášť výhodné sú laktóza a mikrokryštalická celulóza, samostatne alebo v zmesi 10-90 až 90-10, najmä 25-75 až 75-25, teda napr. 67-33 % hmotn., v uvedenom poradí.

K lubrikantom vhodným pre kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, patrí kyselina steárová a jej soli, ako napr. stearát Mg, Ai, Ca, polyetylénglykol 4000 až 8000, napr. 6000, a tiež mastenec. Obzvlášť výhodný je stearát horečnatý.

Množstvo lubrikantu použité v kompozícii podlá vynálezu je

0,75 až 3 % hmotn.. Obzvlášť výhodné množstvo je 1,5 až 3 % hmotn., a ešte výhodnejšie je 1,8 až 2,5 % hmotn..

4Ί

Takže k obzvlášť výhodným uskutočneniam predkladaného vynálezu patria galenické kompozície nateglinidu alebo repaglinidu vo forme tabliet, ktoré v jadre obsahujú monohydrát laktózy, mikrokryštalickú celulózu, povidón, kroskarmelózu sodnú, a v obale obsahujú stearát horečnatý, činidlo „opadry white, kroskarmelózu sodnú a koloidný oxid kremičitý.

Celkové množstvo farmaceutický prijateľných nosičov v kompozícii podľa vynálezu, najmä farmaceutickej kompozícii, je v rozsahu 30 až 75 % hmotn.. Obzvlášť výhodné je množstvo 50 až 70 % hmotn., a ešte výhodnejšie je 53 až 67 % hmotn..

Jedno alebo viacero týchto aditív sa môže vybrať a použiť odborníkom z odboru z hľadiska konkrétnych požadovaných vlastností perorálnej kompozície v tuhej forme, a síce iba rutinným experimentovaním bez nutnosti nadmerného úsilia.

V rámci už opísaných rozsahov jednotlivých zložiek a ich vzájomných pomerov absolútne množstvo jednotlivých zložiek sa môže vybrať a použiť odborníkom z hľadiska konkrétnych požadovaných vlastností perorálnej kompozície v tuhej forme, a síce iba rutinným experimentovaním bez nutnosti nadmerného úsilia.

Pokial je požadované urýchlené alebo okamžité uvoľnenie liečiva z kompozície, napr. 60 až 90 %, napr. 75, 85 alebo 90 %, liečiva v priebehu napr. 30 minút, alebo napr. 20 minút alebo 10 minút, a najmä 5 minút, napr. vo vode alebo umelej žalúdočnej šťave (napr. 0,1 N HCl) z kompozície napr. vo forme tablety, môžu sa použiť rozvolňujúce činidlá ako je zosietený polyvinylpyrolidón, napr. výrobok známy pod obchodným názvom Polyplasdon XL alebo Kollidon® CL.

Rozvolňujúce činidlo má najmä molekulovú hmotnosť vyššiu ako 1 000 000, najmä má distribúciu velkosti častíc nižšiu ako 400 nm, alebo nižšiu ako 74 nm, alebo obsahuje reaktívne prísady (tzv. efervescentné, čiže šumivé zmesi), ktoré umožňujú rýchly rozpad tabliet v prítomnosti vody, napr. ide o šumivé tablety, ktoré obsahujú kyseliny v tuhej forme, napr. typicky kyselinu citrónovú, ktorá vo vode pôsobí na báze obsahujúcej chemicky viazaný oxid uhličitý, napr. hydrogenuhličitan sodný alebo uhličitan sodný, a uvolňuje sa oxid uhličitý.

Predkladaný vynález sa týka kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje a) nateglinid vo volnej forme alebo vo forme jeho farmaceutický prijateľnej spli, a b) farmaceutický prijateľný nosič, kde po podaní približne 90 % hmotn. nateglinidu sa uvoľní v priebehu 10 minút. Výhodne takáto kompozícia obsahuje rozvolňujúce činidlo, ktoré má výhodne molekulovú hmotnosť vyššiu ako 1 000 000. V tomto uskutočnení má najvýhodnejšie kompozícia najmä distribúciu velkosti častíc nižšiu ako 400 pm alebo ešte výhodnejšie nižšiu ako 74 pm. Vo velmi výhodnom uskutočnení je rozvolňujúce činidlo zosietený polyvinylpyrolidón.

V prípade tuhej liekovej formy na perorálne podávanie, kde účinná látka je nateglinid alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, výhodné aditíva sú mikrokrištalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza (CMC) alebo CMC-Na, Mg, Ca alebo Al-stearát, polyvinylpyrolidón, bezvodý koloidný oxid kremičitý, laktóza a akákoľvek kombinácia už uvedených látok. Množstvo použitých aditív závisí sčasti na množstve použitých aktívnych látok. Stearát, napr. stearát horečnatý, sa použije výhodne v množstve 1,0 až 5,0 % hmotn., napr. 1,5 až 3 % hmotn.. Kremičitan sa použije výhodne v množstve 0,5 až 10 %, najmä 1 až 5 % hmotn..

Kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia podlá predkladaného vynálezu, vhodná na perorálne podávanie je vo forme diskrétnych jednotiek, ako sú napr. tobolky, oblátky alebo tablety, ktoré obsahujú vopred stanovené množstvo účinných zložiek, vo forme prášku alebo granulátu. Takéto, kompozície sa môžu pripraviť akýmikoľvek vo farmácii známymi metódami, avšak tieto metódy vždy obsahujú krok, kedy sa zmieša účinná látka s nosičom, ktorý predstavuje jednu alebo viac nevyhnutných zložiek. Vo všeobecnosti sa kompozícia pripraví rovnomerným a dokonalým premiešaním účinnej látky s tekutým nosičom alebo jemne rozdeleným tuhým nosičom alebo oboma, a potom, pokial je to potrebné, vytvarovaním produktu do požadovanej formy. Tak napr. tablety sa pripravia lisovaním alebo odlievaním, voliteľne s jednou alebo viacerými pomocnými látkami. Lisované tablety sa vyrábajú vo vhodnom zariadení lisovaním účinnej látky, ktorá je vo voľne sypanej forme ako je prášok alebo granulát, voliteľne zmiešanej so spájadlom, lubrikantom, inertným riedidlom, povrchovo aktívnym činidlom alebo dispergujúcim činidlom. Odlievané tablety sa odlievajú vo vhodnom zariadení zo zmesi práškových zložiek zvlhčených inertným tekutým riedidlom. Každá tableta obsahuje 2,5 mg až 500 mg účinnej zložky, výhodne 60 až 200 mg, a najvýhodnejšie 120 až 180 mg účinnej zložky.

Keď je jednotkovou liekovou formou tobolka, môže obsahovať okrem už uvedených materiálov tekutý nosič, ako je napr. mastný olej . Tobolky použiteľné v predkladanom vynáleze sú vyrobené z ľubovoľného farmaceutický prijateľného materiálu, ako je napr. želatína alebo deriváty celulózy.

Rôzne ďalšie materiály môžu byť prítomné ako obaly alebo preto, aby modifikovali fyzikálne vlastnosti liekovej formy. Tak napr. tablety môžu byť potiahnuté šelakom alebo cukrom, alebo oboma látkami.

Kompozícia podlá vynálezu, najmä farmaceutická kompozícia, je tiež na enterálne, teda napr. na perorálne alebo rektálne, podávanie cicavcovi (teplokrvnému živočíchovi) vrátane človeka, a obsahuje terapeuticky účinné množstvo farmakologicky účinnej zlúčeniny, samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, obzvlášť nosičmi vhodnými na enterálne alebo parenterálne podávanie.

Kompozícia podľa vynálezu, najmä farmaceutická kompozícia, obsahuje napr. 10 až 100 % hmotn., výhodne výhodnejšie 20 až 60 % hmotn. účinnej zložky komerčný rozsah pre účinné zložky je 18 až

Kompozície podľa vynálezu na enterálne podávanie sú liekové formy, ako napr. tablety obaľované cukrom, tablety, tobolky a % hmotn.,

Najvýhodnejší % hmotn..

čapíky.

Tieto kompozície sa vyrábajú metódami, ktoré sú odborníkovi známe, napr. zvyčajným miešaním, granuláciou, obalovaním cukrom, rozpustením alebo lyofilizáciou. Takže farmaceutické kompozície sa podlá vynálezu pripravia zmiešaním účinnej látky s tuhými nosičmi, pokial je potrebná granulácia získanej zmesi, a ďalším spracovaním zmesi alebo granulátu, po pridaní ďalších vhodných excipientov, na tablety alebo jadrá tabliet obalených cukrom.

Krok granulácie sa môže uskutočňovať vo vysokorýchlostnom vlhčenom granulátore, ktoré sú odborníkom dobre známe. Môže sa použiť zhora alebo zdola poháňaný granulátor, príkladom výhodného uskutočnenia je granulačné zariadenie „collete gral. Odborník lahko stanoví optimálny čas na granuláciu. Výhodný granulačný čas je 1 až 4 minúty, a najvýhodnejšie 2 minúty.

Po granulácii sa granule môžu sušiť zvyčajným spôsobom, napr. v sušiacom kroku, kedy sa používa sušička s fluidným lôžkom. Suchý granulát sa potom preosieva pomocou zariadenia s drôtenou mriežkou, aby sa rozdrvili frakcie granúl, ktoré nemajú požadovanú velkosť. Príkladom takýchto zariadení je napríklad Frewit MG 400, Frewit MG 624.

Po granulácii sa granule ďalej miešajú s ďalšími zložkami kompozície, alebo s ďalším množstvom už granulovaných zložiek. Na miešanie sa používajú difúzne mixéry s miešacími nádobami rôznych tvarov. K typickým mixérom patrí napr. V-miešacie zariadenie alebo zásobníkové miešacie zariadenie, napr. Stocklinov mixér.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, vyrába spôsobom, ktorý obsahuje krok granulácie v prítomnosti vody, kedy sa vytvoria granule, potom sušenie granúl, prípadne preosievanie granulátu, napr. cez drôtenú mriežku. Všetky zložky kompozície sa môžu pridať pred granuláciou alebo v jej priebehu. Alternatívne sa všetky alebo časť prisad/zložiek môže pridať až po ukončení granulácie. Tak napr. všetky antiadhezívne činidlá (napr. kremičitan) alebo ich časť, všetky lubrikanty (napr. stearát‘horečnatý) alebo ich časť a/alebo všetky rozvoľňujúce činidlá (napr. kroskarmelóza alebo akákoľvek jej sol) alebo ich časť sa môžu pridať až po granulácii. Vo výhodnom aspekte vynálezu sa všetky zložky vložia do granulačného zariadenia, okrem stearátu horečnatého a koloidného oxidu kremičitého, ktoré sa pridajú neskôr.

I

Podľa jedného aspektu predkladaného vynálezu spôsob výroby kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, sa uskutočňuje bez pulverizačného kroku. Termín „pulverizácia a tiež pulverizovať podľa vynálezu znamená akýkoľvek spôsob rozomletia alebo rozdrvenia častíc, ktorý vedie k zmenšeniu veľkosti častíc. Podľa výhodného aspektu predkladaného vynálezu spôsob výroby kompozície, najmä farmaceutickej kompozície, sa uskutočňuje bez pulverizačného kroku, ktorý by bol medzi krokom granulácie a krokom sušenia a/alebo lisovania granulátu do tabliet.

Kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, opísaná v prihláške, je schopná granulácie bez potreby pulverizácie pred alebo po granulačnom kroku. Termín „schopný granulácie bez potreby pulverizácie pred alebo po granulačnom kroku podľa vynálezu definuje vlastnosť kompozície opačnú k požiadavke, že kompozícia sa skutočne vyrába bez pulverizačného kroku. Takže termín „schopný... použitý v súvislosti s kompozíciou špecificky neimplikuje žiadne obmedzenie spôsobov výroby kompozície alebo kompozície samotného (definovanej ako „product-by-process). Kompozícia je ďalej schopná úspešného formovania, napr. lisovaním do tabliet, ktoré môžu byť priamo podávané pacientom.

Po granulácii sa pozorovalo, že sa získala granulovaná kompozícia, ktorá má prijateľnú veľkosť častíc, aj keď- sa pridala voda v priebehu granulácie. Špecifická kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, je schopná granulácie (a po granulácii úspešného tabletovania) v prítomnosti 25 až 80 % hmotn. vody bez toho, aby bola potrebná už spomenutá pulverizácia. Výhodne sa granulácia uskutočňuje pridaním 25 až 40 % hmotn. vody.

Výhodnejšie sa granulácia uskutočňuje pridaním 22 až 37 % hmotn., a ešte výhodnejšie pridaním 27 % hmotn. vody, keď sa pripravujú tablety obsahujúce 120 mg, 90 mg, 60 mg a 30 mg nateglinidu. Keď sa pripravujú tablety obsahujúce 180 mg nateglinidu, výhodne sa pridáva 33 až 40 % hmotn., výhodnejšie 33 až 37 % hmotn. vody na granuláciu. Pretože sa granule môžu po usušení preosievať bez výraznej straty materiálu, dá sa úspešne vynechať pulverizačný krok.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, nateglinidu vo farmaceuticky prijateľnej forme, 'ako sú napr. tablety obsahujúce farmaceutický prijateľné spájadlá, excipienty a pod., ako aj farmaceutický prijateľný obal. Takéto kompozície ďalej výhodne obsahujú lubrikanty, najvýhodnejšie kyselinu stearovú, alebo Mg, Al, či Ca-stearát, antiadhezívne činidlá a farbivá.

Na testovacích modeloch a najmä na modeloch opísaných v tejto prihláške, sa dá ukázať, že nateglinid alebo jeho farmaceutický prijateľné soli poskytujú oveľa účinnejšiu prevenciu, oneskorenie progresie alebo liečenie chorôb, najmä metabolických porúch a obzvlášť diabetu, konkrétne diabetes mellitus typu 2, a chorôb a porúch spojených s diabetes.

Odborník v príslušnom odbore je úplne schopný vybrať relevantný testovací model na zvieratách na preukázanie už uvedených a ďalej uvedených terapeutických indikácií a prospešných účinkov. Farmakologická aktivita sa môže napríklad preukázať v podstate podľa in vivo testovacej procedúry na myšiach alebo v klinickej štúdii, ako je opísané ďalej.

Ďalej sa vynález týka kompozície, obzvlášť farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje nateglinid alebo jeho farmaceuticky prijateľnú sol.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu je kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, nateglinidu vo forme farmaceutický prijateľnej kompozície, ako je napríklad tableta obsahujúca farmaceutický prijateľné spájadlá, excipienty apod., ako i prijateľný poťah.

Kompozícia obsahuje výhodne kryštálovú modifikáciu nateglinidu B- alebo H-typu, výhodnejšie H-typu. Aktívna zložka alebo jej farmaceutický prijatelná sol sa môžu použiť hydrátu alebo obsahovať ďalšie rozpúšťadlá kryštalizáciu.

aj vo forme použité na

Rozsah dávkovania nateglinidu závisí od faktorov odborníkovi v odbore známych, ktoré zahŕňajú živočíšne druhy teplokrvných zvierat, telesnú hmotnosť a vek, charakter a vážnosť liečeného stavu a použitého spôsobu podávania. Pokial sa v tomto texte neuvádza inak, dávka nateglinidu je výhodne rozdelená a podáva sa raz až štyrikrát denne.

Nateglinid sa výhodne podáva teplokrvným zvieratám v dávke v rozsahu približne 5 až 1200, výhodnejšie 10 až 1000 a najvýhodnejšie 25 až 800 mg/deň, obzvlášť keď teplokrvný živočích je človek s telesnou hmotnosťou približne 70 kg.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu je farmaceutická kompozícia nateglinidu vo forme tablety obsahujúcej v jadre monohydrát laktózy, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidón, kroskarmelózu sodnú, koloidný dioxid kremičitý a stearát horečnatý, a voliteľne obal, ako napríklad prípravok „opadry yellow.

Ďalej sa vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúceho a) nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a b) farmaceutický prijateľný nosič, pričom kompozícia sa môže granulovať v prítomnosti vody bez potreby následného pulverizačného kroku pred tabletovanim, na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečbu hyperglykémie, hyperinzulinémie, hyperlipémie, rezistencie na inzulín, zhoršeného metabolizmu glukózy, obezity, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, kataraktov, diabetickej nefropatie, glomerulosklerózy, diabetickej neuropatie, erektilnej dysfunkcie, predmenštruačného syndrómu, vaskulárnej restenózy, ulceratívnej kolitídy, ischemickej choroby srdca, hypertenzie, angíny pectoris, infarktu myokardu, mozgovej mŕtvice, chorôb kože a spojivových tkanív, vredov nôh, metabolickej acidózy, artritídy, osteoporózy a najmä stavov zhoršenej glukózovej tolerancie a obzvlášť diabetu typu 2.

Ďalším aspektom vynálezu je farmaceutická kompozícia obsahujúca a) nateglinid vo volnej forme alebo vo forme farmat ceuticky prijateľnej soli, a b) farmaceutický prijateľný nosič, pričom kompozícia sa môže granulovať v prítomnosti vody bez potreby následného pulverizačného kroku pred tabletovaním i) na použitie pri prevencii, oddialení progresie alebo liečbe metabolických porúch a ii) použitie tejto kompozície na výrobu lieku na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečbu metabolických porúch.

Ďalej sa vynález týka spôsobu zlepšenia telesného vzhľadu cicavca, vrátane človeka, najmä človeka trpiaceho metabolickou poruchou, obzvlášť diabetom typu 2, kedy sa cicavcovi perorálne podáva

i) kombinácia, napr. ako kombinovaný prípravok alebo kompozícia, ako sa opisuje v tomto texte, alebo ii) kompozícia obsahujúca a) nateglinid vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a b) farmaceutický prijateľný nosič, pričom kompozícia sa môže granulovať v prítomnosti vody bez potreby následného pulverizačného kroku pred tabletovaním, a síce v dávke účinnej na ovplyvnenie, napr. zvýšenie alebo zníženie' glukózového metabolizmu alebo ovplyvnenie telesnej hmotnosti inými mechanizmami, a opakovanie uvedenej dávky, pokial nenastala kozmetičky prospešná strata telesnej hmotnosti. Tieto kombinácie a tu opísané kompozície sa navzájom nezávisle môžu použiť z kozmetických dôvodov aj na prevenciu ďalšieho nárastu telesnej hmotnosti u človeka, ktorý prekonáva zakýto nárast. Navyše sa vynález týka kombinácií a tu opísaných kompozícií použiteľných na zlepšenie telesného vzhľadu cicavca, najmä ľudskej bytosti, a použitie týchto kombinácií a kompozícií s cielom zlepšiť telesný vzhlad cicavca, najmä ľudskej byzosti.

Nadváha je jeden z rizikových faktorov pre rozvoj metabolickej poruchy, najmä diabetu typu 2, a súčasne často výsledok tejto metabolickej poruchy, najmä diabetu typu 2. Navyše je známe, že veľa antibiotík spôsobuje hmotnostný prírastok. Preto ľudia trpiaci metabolickými poruchami, najmä diabetom typu 2, často čelia nadváhe. Teda kozmeticky prospešný úbytok telesnej hmotnosti sa môže dosiahnuť najmä u ľudí trpiacich metabolickou poruchou, ako je napr. diabetes typu 2. Kombinácia, napr. kombinovaný prípravok alebo kompozícia a tu opísané kompozície sa navzájom nezávisle môžu použiť aj ako náhrada alebo doplnok antidiabetického lieku užívaného človekom trpiacim diabetom typu 2, aby sa zabránilo z kozmetických dôvodov ďalšiemu nárastu telesnej hmotnosti.

Predkladaný vynález sa obzvlášť týka spôsobu zlepšenia telesného vzhľadu cicavca, tento spôsob zahŕňa perorálne podávanie cicavcovi nateglinidu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a glitazónu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli v dávke účinnej ovplyvniť glukózový metabolizmus, a opakovanie uvedenej dávky, dokiaľ nenastala kozmeticky prospešná strata telesnej hmotnosti, kedy sa aktívne zložky podávajú súčasne alebo postupne v akomkoľvek poradí, oddelene alebo vo fixnej kombinácii. Predkladaný vynález sa konkrétne týka aj spôsobu zlepšenia telesného vzhľadu cicavca, tento spôsob zahŕňa perorálne podávanie cicavcovi kompozície obsahujúcej a) nateglinid vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, a b) farmaceutický prijatelný .nosič, pričom kompozícia sa môže granulovať v prítomnosti vody bez potreby následného pulverizačného kroku pred tabletovaním. Okrem toho sa predkladaný vynález týka spôsobu zlepšenia telesného vzhľadu cicavca, tento spôsob zahŕňa perorálne podávanie cicavcovi kompozície obsahujúcej a) nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a b) farmaceutický prijateľný nosič, kedy po podaní sa približne 90 % (hmotnostných) nateglinidu uvoľní v priebehu 10 minút.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález opísaný pred týmto, ale žiadnym spôsobom rozsah vynálezu neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tablety nateglinidu

108 000 tabliet, každá obsahujúca 120 mg nateglinidu, sa pripravilo nasledujúcim spôsobom:

Kompozícia :

nateglinid	12,960 kg
laktóza, NF	30,564 kg
mikrokryštalická celulóza, NF	15,336 kg
povidón, USP	2,592 kg
kroskarmelóza sodná, NF	3,974 kg
koloidný oxid kremičitý, NF	1,382 kg
stearát horečnatý, NF	1,231 kg
poťah: „opadry yellow	1,994 kg
purifikovaná voda, USP*	q. s.

sa zmiešajú, granulami v * odstránená v priebehu postupu

Postup prípravy - variant a):

Mikrokryštalická celulóza, povidón, časť kroskarmelózy sodnej, nateglinid a laktóza sa zmiešajú vo vysokorýchlostnom mixéri a potom sa granulujú, pričom sa použije purifikovaná voda. Alebo sa mikrokryštalická celulóza, povidón, časť kroskarmelózy sodnej, nateglinid a laktóza granulujú v granulátore „Collete gral, pričom sa použije purifikovaná voda. Vlhké granule sa sušia v sušiarni s fluidným lôžkom, a preosievajú sa cez sito. Koloidný oxid kremičitý a zvyšok kroskarmelózy sodnej preosejú cez sito a zmiešajú sa so suchými miešačke („V-blender). Stearát horečnatý sa preoseje cez sito, zmieša sa so zmesou z miešačky a potom sa konečná zmes lisuje do tabliet. „Opadry yellow sa suspenduje v purifikovanej vode a tablety sa obalia obaľovacou (potahovou) suspenziou .

Príklad 2

Galenická formulácia nateglinidu č. 1

Intragŕanulárne: nateglinid monohydrát laktózy	1 120 mg 28 3 mg
mikrokryštalická celulóza	14 2 mg
povidón	24 mg
kroskarmelóza sodná	2 4 mg

Extragranulárne:
stearát horečnatý	7 mg
„opadry white	20 mg

Extragranulárne:
stearát horečnatý	7 mg
„opadry white”	20 mg
Príklad 3

Galenická formulácia nateglinidu č. 2

Intragranulárne:
nateglinid	120 mg
monohydrát laktózy	28 3 mg
mikrokryštalická celulóza	14 2 mg
povidón	24,0 mg
kroskarmelóza sodná	24,0 mg

Extragranulárne: kroskarmelóza sodná	12,8 mg
stearát horečnatý	11,4 mg
„opadry yellow	18,0 mg
koloidný oxid kremičitý	12,8 mg

Nasledujúce príklady ukazujú výrobu kompozícií na monoterapiu, kde jediná účinná látka je nateglinid, a po granulácii sa neuskutočňuje následný pulverizačný krok, príklady ale vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Príklad 4

Tablety nateglinidu

Kompozícia :

nateglinid laktóza, NF mikrokryštalická celulóza, NF povidón, USP kroskarmelóza sodná, NF koloidný oxid kremičitý, NF stearát horečnatý, NF poťah: „opadry yellow purifikovaná voda, USP*

12,960 kg 30,564 kg 15,336 kg 2,592 kg 3, 974 kg 1,382 kg 1,231 kg. 1,994 kg q. s.

* odstránená v priebehu postupu

Postup prípravy:

Mikrokryštalická celulóza, povidón, časť kroskarmelózv sodnej, nateglinid a laktóza sa granulujú v granulátore „Celiete graľ pričom sa pridá purifikovaná voda. Vlhké granule sa sušia v sušiarni s fluidným lôžkom a preosievajú sa cez sito. Koloidný oxid kremičitý a zvyšok kroskarmelózy sodnej sa zmiešajú, preosejú sa cez sito a zmiešajú sa so suchými granulami v miešačke („V-blender). Stearát horečnatý sa preoseje cez sito, zmieša sa so zmesou z miešačky a potom sa konečná zmes lisuje do tabliet. „Opadry yellow sa suspenduje v purifikovanej vode a tablety sa obalia poťahovou suspenziou. Varianty tohto postupu zahŕňajú pridanie koloidného kremičitanu a zostávajúcej kroskarmelózy sodnej k druhej várke granulátora po usušení, potom preosievanie dohromady, a kombináciu až 3 násad granulátor/sušiareň na várku.

Príklad 5

Farmaceutická kompozícia nateglinidu (60 mg)

nateglinid	60 mg
monohydrát laktózy	141,5 mg
mikrokryštalická celulóza	71 mg
povidón	12,0 mg
kroskarmelóza sodné	18,4 mg
stearát horečnatý	5,7 mg
koloidný oxid kremičitý	6,4 mg
„opadry pink	9,0 mg
Príklad 6
Farmaceutická kompozícia nateglinidu (120 mg
nateglinid	120 mg
monohydrát laktózy	283 mg
mikrokryštalická celulóza	142 mg
povidón	24,0 mg
kroskarmelóza sodná	36,8 mg
stearát horečnatý	11,4 mg
„opadry yellow	18,0 mg
koloidný oxid kremičitý	12,5 mg
Príklad 7
Farmaceutická kompozícia nateglinidu (180 mg
nateglinid	180 mg
monohydrát laktózy	214 mg
mikrokryštalická celulóza	107 mg
povidón	23,0 mg
kroskarmelóza sodná	58,5 mg
stearát horečnatý	15,2 mg
„opadry red	18,0 mg
koloidný oxid kremičitý	12,3 mg

Príklad 8

Kompozícia, najmä farmaceutická kompozícia, nateglinidu

5,112 kg mikrokryštalickej celulózy, 0,864 kg polyvinylpyrolidónu, 0,864 kg kroskarmelózy sodnej, 4,320 kg nateglinidu a 10,118 kg laktózy sa granulovali y granulátore („collete gral”), pričom sa pridalo 5/7 1 purifikovanej vody. Výsledné granule sa sušili v sušiarni s fluidným lôžkom Glatt CGP30. Distribúcia veľkosti častíc vzorky sa zisťovala preosievaním, ako sa uvádza v tabulke 1.

Tabulka 1

	Zachytené kumulatívne	percento hmotnosti
Dávka	2 5#	35#		45#	60#	80#	120#	170#	325#
	710 pm	500	pm	355 pm	250 pm	180 pm	125 pm	90 pm	4 5 pm
60 mg nateglinidu	1,0	4,1	8,2	14,7	17,9	20,7	38,2	85,3
120 mg nateglinidu	0,6	2,8	7,0	10,5	13,4	16, 0	28,3	39, 8
30 mg nateglinidu	1,1	4,9	11,6	18,5	22,0	25,3	37,1	3 8,3

Teda ako je zrejmé z tabuľky 1, kompozícia sa môže granulovať bez pulverizačného kroku v prítomnosti vody, pričom vznikne granulovaná kompozícia, ktorá obsahuje menej než približne 1 hmotnostné percento granúl s veľkosťou 710 pm (25#), alebo viac, menej než približne 5 hmotnostných percent granúl s veľkosťou 500 pm (35#) alebo viac, menej než približne 12 hmotnostných percent granúl s veľkosťou 355 pm alebo viac, menej než približne 20 hmotnostných percent granúl s veľkosťou 250 pm, alebo viac, menej než približne 25 hmotnostných percent granúl s veľkosťou 180 pm alebo viac, menej než približne 40 hmotnostných percent granúl s veľkosťou 125 pm alebo viac, menej než približne hmotnostných percent granúl s velkosťou 90 pm, alebo viac a/alebo menej než približne 99 hmotnostných percent granúl s velkosťou 45 pm alebo viac.

Výhodnejšie sa môže kompozícia granulovať bez pulverizačného kroku v prítomnosti vody, pričom vznikne granulovaná kompozícia, ktorá obsahuje menej než približne 1 hmotnostné percento granúl s velkosťou 710 pm (25#) alebo viac, menej než približne 5 hmotnostných percent granúl s velkosťou 500 pm (35#) alebo viac, menej než približne 2 hmotnostné percentá granúl s velkosťou 355 pm alebo viac, menej než približne 20 hmotnostných percent granúl s veľkosťou 250 pm alebo viac, menej než približne 25 hmotnostných percent granúl s velkosťou 180 pm alebo viac, menej než približne 25 hmotnostných percent granúl s velkosťou 125 pm alebo viac, menej než približne 40-50 hmotnostných percent granúl s velkosťou 90-95 m alebo viac a/alebo menej než približne 90 hmotnostných percent granúl s velkosťou 45 pm alebo viac.

Ďalšie uskutočnenia vynálezu budú odborníkovi jasné z opisu a tu opísaných príkladov uskutočnenia vynálezu. Opis vynálezu a opísané príklady slúžia ako príklady uskutočnenia vynálezu, pričom rozsah vynálezu sa definuje nasledujúcimi patentovými nárokmi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinácia, ktorá obsahuje nateglinid vzorca I a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny obsahujúcej glitazóny rosiglitazón, troglitazón a pioglitazón a metformin, v ktorej každá z účinných zložiek je prítomná vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a voliteľne obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič; na súčasné, oddelené alebo postupné použitie, kde v kombináciách zahŕňajúcich len nateglinid (I) a metformin ako antidiabetické zlúčeniny metformin je vo forme farmaceutický prijatelnej soli.
2. Kombinácia podľa nároku 1, ktorou je kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia.
3. Kombinácia podlá nároku 2, ktorou je kombinovaný prípravok obsahujúci nateglinid a ktorýkoľvek z glitazónov rosiglitazón, troglitazón a pioglitazón na súčasné, oddelené alebo pcszupné použitie na prevenciu alebo liečenie chorôb.
4. Kombinácia c a sa tým, hydrochlorid.

podľa 'nároku 1 alebo 2, vyznačujúže ďalšia· antidiabetická zlúčenina je metformin
5. Kombinácia podľa nároku 1, kde glitazón je vybraný z rosiglitazónu a troglitazónu.
6. Kombinácia podľa nároku 1, kde glitazón je pioglitazón.
7. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje inzulín, alebo že kombinácia obsahuje aspoň dve antidiabetické zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej glitazóny rosiglitazón, troglitazón a pioglitazón a metformin, alebo ich farmaceutický prijateľnú sol.
8. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že nateglinid je prítomný v kryštalickej modifikácii B-typu alebo H-typu.
9. Spôsob zlepšenia telesného vzhľadu cicavca, ktorý zahŕňa orálne podanie kombinácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo kombinácie obsahujúcej nateglinid (I) a metformin vo voľnej forme v dávke účinnej na ovplyvneniu metabolizmu glukózy cicavcovi, a opakovanie dávky kým sa nedosiahne kozmeticky prospešné zníženie telesnej hmotnosti.
10. Spôsob liečenia teplokrvného živočícha trpiaceho metabolickou poruchou, ktorý zahŕňa podanie kombinácie nateglinidu a aspoň jednej ďalšej antidiabetickej zlúčeniny, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z glitazónov rosiglitazón, troglitazón a· pioglitazón a metformin v množstve, v ktorom sú zlúčeniny spoločne terapeuticky účinné proti metabolickým poruchám živočíchovi, pričom zlúčeniny môžu byť prítomné aj vo forme ich farmaceutický prijateľných solí a pričom sa metformin podáva v spôsobe vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ak kombinácia zahŕňa len nateglinid (I) and metformin ako antidiabetické zlúčeniny.
11. Farmaceutická kompozícia obsahujúca množstvo kombinácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, ktoré je spoločne terapeuticky účinné proti metabolickým poruchám, a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
12. Farmaceutická kompozícia obsahujúca nateglinid a metformin vo farmaceutickom nosiči.
13. Kombinácia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na použitie na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie chorôb.
14. Použitie kombinácie podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu liečiva na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie metabolických porúch.
15. Použitie kombinácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo kombinácie obsahujúcej nateglinid (I) a metformin vo voľnej forme na kozmetické ošetrenie cicavca, na dosiahnutie kozmeticky prospešného zníženia telesnej hmotnosti.
17. Kompozícia obsahujúca:

a) nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, a

b) farmaceutický prijateľný nosič, pričom kompozícia je granulovaná v prítomnosti vody bez následného pulverizačného kroku pred tabletovaním.
18. Kompozícia podľa nároku 17 obsahujúca nateglinid ako jedinú farmakologicky účinnú látku.
19. Kompozícia podľa nároku 17 alebo 18 v granulovanej forme.
20. Kompozícia podľa nároku 17 alebo 18 vo forme tablety.
21. Kompozícia podľa nároku 17, 18 alebo 19, ktorá je v želatínovej tobolke.
22. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov¹ 17 až 21, kde kompozícia je granulovaná v prítomnosti asi 25 až 80 % hmotn. vody.
23. Kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 17 až 21, kde kompozícia je granulovaná v prítomnosti vody bez potreby následného kroku pulverizácie na vytvorenie granulovanej kompozície, ktorá má menej než 20 % hmotn. granúl s veľkosťou 250 pm alebo väčšou.
24. Kompozícia obsahujúca

a) nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli,

b) polyvinylpyrolidón, a

c) farmaceutický prijateľný nosič.
25. Kompozícia obsahujúca nateglinid vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli,

b) polyvinylpyrolidón, a

c) farmaceutický prijateľný nosič, kde asi 60 až 95 % hmotn. nateglinidu je uvoľnených počas tridsať minút vo vode.
26. Kompozícia obsahujúca

a) nateglinid vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, a

b) farmaceutický prijateľný nosič, ktorý je bez nižšie substituovanej hydroxypropylcelulózy.
27. Kompozícia podía nároku 26 obsahujúca polyvinylpyrolidón.
28. Kompozícia podlá nároku 26, kde táto kompozícia uvoľňuje v priebehu tridsať minút asi 60 až 95 % hmotn. nateglinidu vo vode.
29. Kompozícia podľa nároku 26 obsahujúca nateglinid ako jediné farmaceutický účinné činidlo.
30. Kompozícia podľa nároku 27, v ktorej polyvinylpyrolidón má molekulovú hmotnosť nad 1000000.
31. Kompozícia podľa nároku 26 alebo 27, v ktorej polyvinylpyrolidón má distribúciu veľkosti častíc menej ako 40Ó μιη alebo menej ako 74 pm.
32. Kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 24, 25, 27, 30 alebo 31 v ktorej polyvinylpyrolidón je zosíetený.
33. Kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 17 až 32 obsahujúca koloidný oxid kremičitý.
34. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 24 až 33 vo forme tablety, obsahujúca monohydrát laktózy, mikrokryštalickú celulózu, povidón, kroskarmelózu sodnú, koloidný oxid kremičitý a stearát horečnatý.
35. Kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 17 až 34, vyznačujúca sa tým, že nateglinid je prítomný v kryštalickej modifikácii B-typu alebo H-typu.
36. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície obsahujúcej:

a) nateglinid vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a

b) farmaceutický prijateľný nosič, zahrňujúci granuláciu zložky a) a jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov v prítomnosti vody, bez následného pulverizačného kroku.
37. Spôsob podľa nároku 36, ďalej zahŕňajúci lisovanie kompozície do tabliet alebo umiestnenie kompozície do želatínovej tobolky.
38. Spôsob podlá nároku 37, v ktorom sa kompozícia granuluje v prítomnosti asi 25 až 80 % hmotn. vody.
39. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z nárokov 36 až 38, v ktorom po granulácii kompozícia obsahuje menej než 20 % hmotn. granúl veľkosti 250 pm alebo väčších.
40. Spôsob liečenia, oddialenia progresie alebo profylaxie metabolických porúch, najmä diabetu alebo stavov spojených s diabetes zahŕňajúci podanie farmaceutickej kompozície obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo nateglinidu vo voľnej forme alebo vo forme jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom táto farmaceutická kompozícia je kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 35, teplokrvnému živočíchovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
41. Spôsob zlepšenia telesného vzhľadu 'cicavca, ktorý zahŕňa perorálne podanie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 35 tomuto cicavcovi.
42. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 35 na použitie na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie metabolických porúch.
43. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 35 na prípravu lieku na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie metabolických porúch.
44. Komerčné balenie obsahujúce ako účinnú látku nateglinid a aspoň jednu ďalšiu, antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny obsahujúcej glitazóny, deriváty sulfonylmočoviny a metformin, spoločne s návodom na súčasné, oddelené alebo postupné použitie na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie metabolických porúch alebo na použitie pri spôsobe zlepšenia telesného vzhľadu cicavca.
45. Komerčné balenie obsahujúce ako účinné látky nateglinid a aspoň jednu ďalšiu antidiabetickú zlúčeninu vybranú zo skupiny, ktorá obsahuje glitazóny rosiglitazón, troglitazón a pioglitazón a metformin, spoločne s návodom na súčasné, oddelené alebo postupné použitie pri spôsobe zlepšenia telesného vzhľadu cicavca.