TWI278312B - Pharmaceutical composition for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes - Google Patents

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1278312 玖、發明說明： 發明所屬 > 技術領述 本發明係關於一種組合例如組合製劑或醫藥組合物其分 別包含納提葛奈或利帕葛奈以及至少一種其它選自嘧唑啶 一酬衍生物（葛塔罘），績S备脲衍生物及梅弗明組成 的級群之 抗糖尿病化合物，用於同時、分開或循序投藥用以預防、 延遲進行或治療疾病，特別代謝疾病以及尤指第2型糖尿 病及糖尿病關聯的疾病及病情；此種組合用於製備代謝疾 病的預防、延遲進行或治療用藥之用法；此種組合用於哺 礼動物之美容處理俾發揮體重減輕之有利美容效果之用法 ，·於溫血動物預防、延遲進行或洽療疾病之方法；改良溫 血動物體表外觀之方法；本發明亦有關一種醫藥組合物包 έ納I疋葛奈作為組合物的唯一有效成分及一種醫藥可接受 性載劑以及此種醫藥組合物之製法。 先前技術 一般接丈的糖尿病治療目標係提供症狀的緩解，改善生 活品質，以及預防急性（高滲透壓性昏迷以及酮酸中毒）及慢 性併發症（例如糖尿病性神經病變，糖尿病性腎病變及早發 現動脈粥瘤硬化卜第2型糖尿病之特徵為周邊姨島素抗性 增高及騰島素分泌異常。辨識至少兩種騰島素的分泌異常 :於第一期胰島素顯示延遲及不足，循環葡萄糖濃度升高 ，·而於第二期胰島素的分泌喪失。已知數種代謝、激素及 藥物實體可刺«島素的分泌’包括葡萄糖，胺基酸類及 買腸道肽類。對第！型IDDM病人進行胰島素防治及併發 症試驗(DCCT)確知血中葡萄糖的下降與糖尿病之微小血 1278312 1併發症的開始及進行減慢有關（糖尿病防治及併發症試 ^汗先小組，新英格蘭醫學期刊1993，329，977_986)。因 此^療目裇集中在讓第2型糖尿病病人獲得最理想的血糖 控制JL可能變正常。目前口服藥劑對某些病人無法滿足此 種治療上的挑戰，偶爾造成副作用或有其它問題。 發明内 本發月係有關一種組合例如組合製劑或醫藥組合物分別 包含納提葛奈（I)

或利帕葛奈以及至少一種其它抗糖尿病化合物選自喳唑啶 一酮何生物（葛塔宗），磺醯脲衍生物及梅弗明組成的組群， 其中各例之活性成分係以自由態形式或醫藥可接受性鹽形 式以及選擇性至少一種醫藥可接受性載劑存在；用於同時 、分開或循序投藥特別用於預防、延遲進行或治療疾病， 特別代謝疾病及尤指第2型糖尿病以及糖尿病關聯的疾病 及病情。此種組合較佳為組合製劑或醫藥組合物。 「組合製劑或醫藥組合物分別包含納提葛奈或利帕葛奈 以及至少一種其它柷糖尿病化合物選自葛塔宗，磺醯脲衍 生物及梅弗明組成的組群，其中各例之活性成分係以自由 態形式或醫樂可接受性鹽形式以及選擇性至少一種醫藥可 接受性載劑存在，用於同時、分開或循序投藥」一詞特別 表示「部件之套件組」代表成分納提葛奈或利帕葛奈以及 1278312 至少一種其它選自葛塔宗、磺醯脲衍生物及梅弗明組成的 組群之抗糖尿病化合物可獨立投藥，或使用不等量成分以 固定組合投藥，亦即同時或於不同時間點投藥。然後部件 之套件組的各個部件例如可同時投藥或慢性交錯投藥，換 言之於不同時間點投藥而部件套件組之任何部件間的時間 間隔相等或不等。較佳時間間隔係選擇使合併使用各部件 對治療疾病或病情的效果係大於僅使用各成分中的任一成 分所得的效果。較佳至少有一種有利效果，例如交互提升 納提葛奈或利帕葛奈以及至少一種其它選自葛塔宗、磺醯 脲及梅弗明組·成的組群之抗糖尿病化合物的效果，特別為 協同效果例如大於加成效果，額外有利作用，較少副作用 ，於非有效劑量之一種或各種成分納提葛奈或利帕葛奈以 及土 V —種其它選自葛塔冢、磺醯脲衍生物及梅弗明組成 的組群之抗糖尿病化合物具有組合治療效果，以及特別納 提葛奈或利帕葛奈以及至少一種其它選自葛塔宗、磺醯脲 何生物及梅弗明組成的組群之抗糖尿病化合物間具有強力 協同效果。 特別本發明係關於一種治療代謝疾病之方法，特別糖尿 病及特別帛2型糖尿病，或關騎尿病的疾病或病情，該 方法包含對有需要的溫血動物合併投予治療有效量之組合 製劑包含納提葛奈及一種抗糖尿病嘧唑啶二酮衍生物，其 中各活性成分係以自由態形式或醫藥可接受性鹽存在。 「組合製劑或醫藥組合物分別包含納提葛奈或抗糖尿病 屢吨咬二嗣衍生物，其中各活性成分係以自由態形式或醫 O:\88\88056.DOOLAN -9- 1278312 藥可接觉性鹽形式存在以及選擇性至少一種醫藥可接受性 載劑作為組合製劑用於同時、分開或循序使用」特別表示 「部件套件組」，其意義為納提葛奈及抗糖尿病性嘍唑啶二 酮衍生物成分可分開給藥或於不同的時間點使用含有可區 別數量之各成分的不同組合投藥。但至少有—種有利效果 ，例如納提葛奈及抗糖尿病性嘧唑啶二酮效果交互增強， 特別為協同增效，例如大於加成效果，額外有利作用、較 v田〗作用個別成分納提葛奈及抗糖尿病性p塞峻淀二酮衍 生物之非有效劑量合併·具有療效，特別納提葛奈與抗糖尿 病性嘧唑啶二酮衍生物間具有強力協同效果。 本案定義之「糖尿病關聯的疾病及病情」一詞包含但非 限於高血糖，高胰島素血症，高脂血症，胰島素抗性，葡 萄糖代謝不全，肥胖，糖尿病性視網膜病變，視黃斑變性 ’白内障’糖尿病性腎病變，腎絲球體硬化，糖尿病性神 經病變，勃起功能異常，經前症候群，血管再度狹窄及溃 瘍性結腸炎。此外，「糖尿病關聯疾病及病情」包括但非限 於：冠心病，高血壓，心绞痛，心肌梗塞，中風，皮膚及 結缔組織病症，足部溃瘍，代謝性酸中毒，關節炎，鬆骨 病，及特別葡萄糖耐性受損病情。 「預防」一碼表示將組合製劑或醫藥組合物預防性投予 健康病人以防前述疾病及病情爆發。此外「預防」一詞表 示預防性投予此等組合給欲治療的疾病特別糖尿病前期階 段病人。「延遲進行」一詞用於此處表示投予組合例如組合 製劑或醫藥組合物給欲治療的疾病特別糖尿病前期階段病 O:\88\88056.DOC\LAN -10- 1278312 人，其中病人被診斷出具有相對疾病的前期形式。「治療方 法」一詞用於此處包括預防疾病之方法，亦即預防性投予 組合如組合製劑或醫藥組合物給健康病人預防所述疾病及 病情的爆發。 前文說明中「活性劑」活性化合物或某些情況下的「化 合物」等詞的意義須視為相當。 除非另行陳述，本揭示内容中，標示為「低碳」之有機 基團及化合物含有不多於7個較佳不多個4個碳原子。 低碳伸烷基較佳為亞·甲基，伸乙基，或伸丙基。其可無 取代或例如以.經基取代。 續酿脉衍生物例如為葛索皮（glisoxepid)，葛布賴 (glyburide)，亞托薩麥（acetohexamide)，克羅普麥 (chloropropamide)，葛玻賴（glibornuride)，托布塔麥 (tolbutamide)，托拉撒麥（tolazamide)，葛皮載(glipizide)， 卡布塔麥（carbutamide)，葛葵東（gliquidone)，葛薩麥 (glyhexamide) ·，芬布塔麥（phenbutamide)或托赛克麥 (tolcyclamide);及較佳葛美皮賴（glimepiride)或葛克載 (gliclazide) 〇 鹵原子較佳表示氟、氯或溴。 低碳烷基若未另行陳述則較佳為乙基或最佳為甲基。 低碳烷氧基較佳為甲氧基或乙氧基。 環烷基例如C3-C8環烷基較佳為環丙基、環丁基、環戊 基、環己基或環庚基。 芳基較佳為苯基或莕基，其各自例如可以低碳燒基或鹵 O:\88\88056.DOQLAN -11 - 1278312 原子或三氟甲基取代。 納提葛奈（EP 196222，EP 526171，US 5,463，116 及 US 5，488,150)，2 -乙氧-4-[N- {1-(2-六氫 p比淀基-苯基）-3 -甲基-1-丁基卜胺基羰基甲基]苯甲酸（利帕葛奈，US 5216 167也稱 做（S)-2-乙氧-4-{2-[[3-甲基六氫吡啶基）苯基]丁基 ]-胺基]-2-氧基乙基}苯甲酸）；5-{[4-(2·(5-乙基-2-吡啶基） 乙氧）苯基]-甲基卜嘍唑啶-2,4-二酮（皮葛塔宗（pioglitazone) EP 0 193 256 Al)，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基）乙氧）苯 基]甲基塞唆啶-2,4-二酮（羅希葛塔宗（rosiglitazone) EP 〇 306 228 Al).，5-{[4-((3,4-二氫-6-羥_2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并略喃-2-基）甲氧）-苯基]-甲基塞咬淀_2,4_二嗣（車葛 塔宗（troglitazone) EP 0 139 421)，（S)_((3,4-二氫-2-(苯基-甲基）-2Η-1·苯并哌喃-6-基）甲基-噻唑啶-2,4-二酮（恩葛塔 宗（englitazone) EP 0 207 605 Bl)，5-(2,4-二氧基p塞吨唉-5- 基甲基）-2-甲氧-N-(4-三氟甲基苄基）苯甲醯胺（KRP297，JP 10087641-A)，5-[6-(2-氟-芊基氧）莕-2-基甲基]塞唑啶_2,4_ 二酮（MCC555，EP 0 604 983 Bl)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基 -4-吟吐基）-1-氧基丙基）-苯基]-甲基}·Ρ塞唾淀_2,4_二_ (達 葛塔宗（darglitazone)EP 0 332 332)，5-(2-莕基磺醯基）_違吐 啶-2,4-二酮（AY-31637，US 4,997,948)以及 5-{[4_(1-甲基- 環己基）甲氧）-苯基]甲基卜嘍唑啶-2,4-二酮（希葛塔宗 (ciglitazone)，US 4,287,200)，概略且特別揭示於各個物質 後方括弧引述的文獻，特別化合物之申請專利範圍及實施 例之終產物1終產物主題，醫藥製劑及申請專利範圍併述 O:\88\88056.DOOLAN -12- 1278312 於此以供參考。同樣包含對映立體異構物以及對應晶體修 改例如此處揭示的溶劑合物及多形性異構物。納提葛奈一 詞用於此處包含晶體修改（多形性異構物）例如分別揭示於 EP 0526171 B1或US 5,488,510，其主旨併述於此以供參考 ’特別申請專利範圍第8至10項之主題以及b型晶體修改 的對應參考部份。較佳本發明使用B或H型，更佳h型。 此等化合物及其它化合物或片段之任一種多種組合於後 文於組合物及疾病治療方法說明中稱做為「抗糖尿病藥物 J ° _ 此外MCC555可配方如epo 604 983 B1第49頁第30至 45行揭示；恩葛塔宗揭示於Ep 〇 2〇7 605 B1由第6頁第 52行至第7頁第6行或類似第24頁實例27或28 ;以及達 葛塔宗及5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）-乙氧]苄基卜毺 唑哫-2,4-二酮（BM_13 1246)可配方成如 Ερ 〇 332 332 βι 第 頁弟42行至54行之揭示。AY-3 1637可如US 4,997,948 第4欄第32至51行之揭示投藥及羅希葛塔宗係如EP 0 306 228 A1第9頁第32至40行揭示，後者較佳呈馬來酸鹽。 相對於單一病人的需求或依據醫生欲以分開錠劑投予組 口或醫藥組合物，較佳投予抗糖尿病劑如所出售的形式例 、’隹希葛塔示以商品名（亞芳地亞（AVANDIA™))出售的形 式車葛塔冢以商品名瑞祖林（ReZulin™)，皮雷（PRELAY™) 羅摩錦（R0M0ZINTM)(英國）或諾斯卡（N〇SCALTM)(日本） 出。的形式投藥。皮葛塔宗可如EP 0 193 256 A1實例2之 揭示或較佳呈單鹽酸鹽形式或以商品名亞托斯（ACTOS™)

O:\88\88056.DOOLAN -13- 1278312 出售的形式投藥。希葛塔宗例如可如US 4,287,200實例13 揭示之配方。若藥物梅弗明係以分開醫藥組合物投藥，則 可呈其出售的形式例如以商品名代北托桑 (DIABETOS ANTM)出售的形式投藥。若藥物梅弗明係於分開 醫藥組合物以其鹽酸鹽形式投藥，則梅弗明鹽酸鹽可以其 例如以商品名代北泰斯（DIABETASE)500TM，代北泰斯 850™，格科法吉（GLUCOPHAGE) STM之形式投藥。葛布賴 可以其以商品名亞茲格空（AZUGLUCONTM)或優格空 (EUGLUCON™)出售的形式投藥。托布塔麥可以其以商品名 歐拉北（ORABET)出售的形式投藥，葛美皮賴可以商品名亞 瑪利（AMARYLTM)出售的形式投藥，葛克載係以商品名代亞 美隆（DIAMICRONTM)出售的形式，葛玻賴係以商品名格波 黎（GLUBORID™)出售的形式及葛葵東係以商品名格利弄 (GLURENORM™)出售的形式投藥。 欲組合之化合物可存在呈醫藥可接受性形式。若此等化 合物例如具有至少一個鹼性中心，則可形成酸加成鹽。若 有所需，也可形成一個對應酸加成鹽及具有額外存在的鹼 性中心。具有酸基（例如COOH)之化合物也與驗形成鹽。例 如欲組合之化合物可存在呈鋼鹽，馬來酸鹽或鹽酸鹽。欲 組合之化合物也可存在呈溶劑合物形式。 羅希葛塔宗之推薦劑量係以單一藥物以4毫克或8毫克 以單一劑量或每曰平分兩次投藥。羅希葛塔宗用於治療糖 尿病的最佳反應出現於每曰兩次每次4毫克。皮葛塔宗以 單一藥物投藥之推薦劑量為15毫克，30毫克或45毫克每 O:\88\88056. DOOLAN -14- 1278312 日一次。 糖尿病及相關疾病及病情的本質受到多重因素影響。於 某些情況下，可併用具有不同作用機轉的藥物。但僅考慮 具有不同作用模式但作用在類似領域藥物的任一種組合不 一定可獲得具有優異效果的組合。 更出人意外者為實驗發現合併投予納提葛奈或利帕葛奈 及至少一種其它抗糖尿病化合物選自葛塔宗類組成的組群 ’特別羅希葛塔宗，車葛塔宗及皮葛塔宗，磺醯脲衍生物 及梅弗明，結果不僅可獲得有利效果特別協同性治療效果 ’同時經由組合治療也可獲得額外效果，以及比較僅使用 此處揭示組合中之一種醫藥活性化合物的單一治療可獲得 進一步出乎意外的有利效果。 特別更出乎意外的為實驗發現合併投予納提葛奈或其醫 藥可接受性鹽及抗糖尿病性嘧唑啶二酮衍生物不僅可獲得 有利的特別協同增效性療效，同時經由組合治療可獲得額 外效果，例如出乎意外的效果延長，更寬廣多樣性的治療 性處理，以及對糖尿病關聯疾病及病情之出乎意外的有利 效果例如體重的增加減少。 由已建立的試驗模式特別此處所述試驗模式顯示納提葛 奈或利帕葛奈於至少一種抗糖尿病化合物的組合，該化合 物係選自葛塔宗類組成的組群特別羅希葛塔宗、車葛塔宗 及皮葛塔冢，磺醯脲衍生物及雙狐梅弗明或於各案例中其 醫藥可接受性鹽，結果可獲得更有效的預防或較佳疾病特 另J代身性疾病更特別第2型糖尿病，糖尿病關聯疾病及病

〇：\88\88056.DOC1AN -15 - 1278312 ·. 情的治療。特別由已經建立的試驗模式及特別此處所述試 驗模式顯示納提葛奈及抗糖尿病性噻唑啶二酮衍生物的組 合或於各案例其醫藥可接受性鹽，可獲得更有效的預防或 較佳治療疾病，特別代謝性病症，更特別糖尿病及特別第2 型糖尿病及糖尿病關聯疾病及病情。 若同時投藥不僅獲得進一步增強的有利的特別協同治療 效果·，同時經由同時治療也獲得額外效果例如效果出乎意 外的延長，更寬廣多樣化的治療性處理以及對糖尿病關聯 疾病及病情出乎意外的有利效果如體重增加減少。此外， 用於病人特钭老年病人更方便且更容易記住每次服用兩錠 例如餐前服用兩錠而非較非複雜的治療計畫係錯開服藥。 更佳於此處揭示的全部案例，兩種活性成分係以固體組合 以及呈單一錠投藥。服用單一錠又比同時服用兩錠更容易 處理。此外，更容易包裝。 業界人士全然有能力選擇相關動物試驗模式來證實前文 及後文指示的治療適應症及有利效果。藥理活性例如特別 可於小鼠之活體試驗程序或後述臨床研究中獲得驗證。 於小鼠對血糖控制的活體 ICR-CDI小鼠（雄性，五週齡，體重約2〇克）空腹18小時 然後用作試驗個體。根據本發明之組合及單獨活性成分懸 浮於〇·5% CMCMM4 M氯化鋼緩衝液（ρΗ 7·4)或懸浮於 〇.5%重量比。如此所得溶液或懸浮液以以量口服投予試 驗個體。經預定時間後相對於對照組決定血糖降低百分比

O:\88\88056.DOCVLAN -16 - 1278312 兹i有第2型糖尿病但接受飲舍治療或單一瘗法 盒j台療控制不足的個體進行臨庆雙言式醏撼平行 研究證實本案所請求的組合特別組合製劑或醫藥組合物 具有協同效果。如本案定義對糖尿病關聯疾病及病情的效 果可直接由研究結果決定或經由改變業界人士已知的研究 設計決定。 此等研究特別適合評估使用納提葛奈，利帕葛奈，葛拔 宗，磺醯脲衍生物或梅弗明之單一治療以及納提葛奈或利 帕葛奈與一或多種選自·葛塔宗類，磺醯脲衍生物或梅弗明 組成的組群之化合物的組合用於控制血糖的效果。研究特 別適合評估使用梅弗明或其對應鹽酸鹽或納提葛奈及梅弗 明或其對應鹽酸鹽用於控制血糖的效果。診斷患有第2型 糖尿病而單獨接受飲食治療無法接近正常血糖值 (HbAlc<6.8%)選用於接受本試驗。使用納提葛奈單一療法 、葛塔宗單一療法、梅弗明單一療法及合併治療（如後述） 對血糖控制達成的效果係於16或24週後與使用安慰劑的 對照組結果比較決定，全部個體皆使用治療前期的相同飲 食。血糖控制的量測可有效推定糖尿病的治療終點。HbAle 是最可靠的血糖控制量測值（D· G〇ldstein等人，糖尿病之^ 血糖試驗；糖尿病照顧1995，18(6)，896-909)且為此等研 咒的王要反應變數。由於血紅素的糖化作用係由紅血球製 造時血糖濃度決定，故HbAlc可估計先前三個月的平均血 糖。 開始為期1-6或24週的雙盲式處理前，個體於早餐、中 O:\88\S8056.DOC\LAN •17- 1278312 餐及晚餐則投予4或8週納提葛奈匹配安慰劑，以及 (1) 安慰劑匹配葛塔宗車葛塔宗於後期例如僅早餐投藥（ 第1項研究第1期）， (2) 1慰劑匹配葛塔宗皮葛塔宗5毫克錠稍後於早餐、中 餐及晚餐前投藥（第2研究第α)。 然後個^分成四個處理組進行16週或24週的雙盲式研 九（第2期）’容後詳述。每處理組隨機分配約150至170 人。總研究期包括各個體的適應期為24至28週。統計分 析可藉業界已知方法進行。 迸究1丄120—毫克納提菖奋及鱼葛塔宗之細厶 本研究之特定具體實施例中，始於為期24週的雙盲式處 理前，個體於早餐、中餐及晚餐前投予納提葛奈匹配安慰 劑以及稍後僅於早餐共同投予安慰劑匹配抗糖尿病性遠吐 啶二酮（第1期）。然後個體分成四組接受24週的雙盲研究（ 第2期），容後詳述’該例係選用車葛塔宗做抗糖尿病性噻 唑啶二酮。每處理組約隨機分派人。總研究期包括各 個體.的適應期為28週 處理組 處理 1 120毫克*納提葛奈+車葛塔宗安慰劑** 2 600毫克**車葛塔宗+納提葛奈安慰劑* 3 120毫克*納提葛奈+600毫克**車葛塔宗 4 納提葛奈安慰劑*+車葛塔宗安慰劑* * *早餐、中餐及晚餐前投藥 -18 -

0:«8\g8056.DOOLAN 1278312 "每日劑量 納提葛奈旋含有120毫克或匹配之安慰劑。車葛塔宗艘 係由市面上購得且用以製備_毫克錠劑匹配對應的安慰 劑膠囊。 2-120受奈.物短莖太n丄#. _

、納提葛奈關含有12G毫克或匹配的安慰劑。皮葛塔宗 u為市面上購得且用以製備5毫克錠劑匹配對應的安瘤 劑膠囊。 J · 6Q 亳克梅弗昍組合呈單一屬 藥組合物投華 本研九中於第1期’個體於開始接受為期Μ週的處理甫 於早餐、中餐及晚餐前投予匹配安慰劑為期4週。然後信 體分成後述四處理組接冑24週的研究（第2期）。包括各値 適應’、月的…研九期間共28週。兩種藥物組合成固體醫藥 組合物於每餐前投藥包含下列醫藥活性成分··

O:\88\88056.DOCM-AN -19- 1278312 250毫克梅弗明 —------ 60毫克納提葛奈+250毫克明

毋日齋I量的如合 具有116八1(：值6.8-11%的個體於開始第〇期之前接森 明至少3個月以及在最末4週至少接受每日15⑼毫^添， 。於第—〇期後經歷4週，該段期間義毫克/日梅弗^ 納提葛奈安慰劑給予個體，個體隨機分配成納提葛奈&尉 劑組，60毫-克$提葛奈< 12〇毫克納提葛奈（正餐前:用慰 經歷24週，同時繼續接受每日1000毫克梅弗明。

**早餐及晚餐後即刻投藥 例如遵循下列程序採集血樣：建議個體服用研究用藥的 早晨劑量或在定期研究訪視的當日早晨吃早餐。早晨劑量 係由現場訪視人員在採集全部空腹實驗室樣本且完成全部 實驗程序之後投藥。訪視規則係第1期每兩週間隔而第z 期每4至8週間隔訪視1次。個體於各次訪視時至少空腹7 小時。全部f驗室評估用的血樣係在上午7點至點間抽 O:\88\88056.DO〇LAN -20- 1278312 取°全部試驗藉係根據GLP (優良實驗室規範）原理遵照業 界已知程序進行。

HbAlc係藉高效液相層析術（HPLC)使用離子交換法於拜 雷代亞買（Bi〇_Rad Diamat)分析儀上進行。若觀察得企色素 變異或血色素劣化則採用候補親和術方法。進一步欲測定 的參數為空腹血漿血糖（FPG)，空腹脂質[總脂質，HDL ( 高密度脂蛋白）-及LDL (低密度脂蛋白）-膽固醇，及三酸甘 油酿類]及體重。FPG係使用己糖激酶方法測量，LDL-膽固 醇係使用菲德沃（Fdedewald)方程式計算，若三酸甘油酯小 於400毫克/吩升（4·5毫莫耳/升）。 血谷及血紅素，血小板數目，紅血球數目，總及差異白 血球數目（嗜鹼性細胞，嗜伊紅細胞，淋巴細胞，單核細胞 ，分節唁中性細胞及總嗜中性細胞）；白蛋白，鹼性磷酸酶 ，丙胺酸轉胺酶（血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶），天冬酸轉胺酶 (血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶），血中尿素氮或尿素，重碳酸 鹽，鈣，氯，總肌胺酸磷酸激酶（CPK)，肌胺酸磷酸激酶肌 _腦部份同型酶（若CPK升高），直接膽紅素，肌酸酐，丫_麩 胺醯基轉移酶，乳酸去氫酶，鉀，鈉，總膽紅素，血中總 蛋白及尿酸；以及膽紅素，葡萄糖，酮類，ρΗ，蛋白質， 及個體尿液比重係藉實驗室分析測定。此外，減期間測 里重血壓（收縮壓及舒張壓，靜坐3分鐘後）及撓骨脈搏 (靜坐3分鐘後）。 結果明白顯示根據本發明之組合可用於預防、延遲進行 且可能治療代謝性病症特別糖尿病，特別帛2型糖尿病以

0:\88\88056.D〇〇LAN -21- 1278312 及糖尿病關聯疾病及病情。本發明之組合也可用於預防及 較佳治療其它疾病。 組合投予納提葛奈或利帕葛奈以及至少一種其它選自葛 塔宗類、磺醯脲衍生物及梅弗明之抗糖尿病化合物可獲得 有利的且特別為協同性療效，特別第2型糖尿病，也獲得 額外效果例如糖尿病造成的死亡率減低，出乎意外地延長 藥物效果（如此延長最終需要施打胰島素的時間），寬廣多變 的治療性處理，維持第2型糖尿病病人的目標血糖值，提 供第2型糖尿病病人的·良好初始血糖控制，空腹血漿血糖 濃度僅有溫和變化，以及進一步出乎意外地提供有利效果

也較不頻繁施用， 或可用於減少副作用(例如貧血、水腫 頭痛）的發生。 此外，於此處揭示之多種組合，對單 用出乎意外地於使用組合時不會累進。 特別使用納提葛奈可觀察得有利療效 對單一成分觀察得副作 出乎意外的有利效果。 。使用納提葛奈與梅弗 酸鹽的組合可觀察得極佳結果。 有利療效·、額外效果以及出乎音外 額外效果及特別 弗明或梅弗明鹽 的有利效果於患有較 ' 22 - 1278312 為嚴重型第2型糖尿病病人觀察得，亦即具有基線值升高 HbAle (糖化血色素）值大於8%或更佳具有基線值HbA“值 大於9.5% (使用此處所述組合治療前）。若納提葛奈投予此 種病人，較佳係每餐投予病人約9〇至2〇〇毫克更佳1〇〇至 150耄克例如120毫克納提葛奈劑量作為組合的一部份。 本發明之較佳具體實施例中，每餐投予約4〇至85毫克 更佳60毫克劑量納提葛奈作為帶有jjbAlc基線值6.8%至 8%特別6.8%至7%個體組合的一部份。如此提供稍後提高 納提葛奈之選擇之道，·該選擇之道之優異之處可用於病人 開始接受治療一段時間後HbAle基線值超過7%的情況或恆 定或臨床醫師決定由於其它理由必需改變成更高劑量納提 葛奈。本具體實施例之較佳組合成分為梅弗明。 此外，於具有重高指數（BMI)2〇至35千克/平方米，特別 BMI 27至35千克/平方米或甚至30至35千克/平方米病人 觀察得額外治療效果、額外效果以及出乎意外的更為提升 的效果。BMI大於30千克/平方米者定義為臨床肥胖。 此外’於使用此處揭示組合之任一種成分的單一治療控 制不良的病人可觀察得額外療效、額外效果以及出乎意外 的效果。 進一步效果為可使用較低劑量之根據本發明欲組合的個 別藥物來降低劑量，因此劑量不僅較小同時也較少施用， 或可用以減少副作用（例如貧血、水腫、頭痛）的發生。此係 根據接受治療病人的需求及需要決定。 本發明之較佳具體實施例中，組合為包含納提葛奈及葛 O:\88\88056.D〇C\LAN -23- 1278312 塔冢之組合製劑用於同時、分開或循序預防或治療疾病。 特別本發明係關於一種組合製劑其包含納提葛奈及葛塔 宗，其中於各案例存在的活性<分為自自m藥可接受 性鹽形式以及選擇性至少一種醫藥可接受性載劑，作為組 合製劑用於同8寺、分開或循序用於預防或治療疾病，特別 代謝性病症，更特別糖尿病及特別第2型糖尿病以及糖尿 病關聯疾病及病情。 實施方式 本發明I較佳具體實施例中，組合包含納提葛奈或利帕 葛奈以及至少另一種選自葛塔宗類、磺醯脲衍生物組成的 組群《抗糖尿病化合物，以及進一步包含胰島素，或該組 合包含至少兩種選自葛塔宗類、橫酿脲衍生物及梅弗明或 其醫藥可接雙性鹽組成的組群之抗糖尿病化合物。 也較佳為-種組合其中該另—種抗糖尿病化合物為梅弗 明或梅弗明鹽酸鹽，或係選自葛塔宗類，特別羅希葛塔宗 或車葛塔宗或更特別皮葛塔宗組成的組群。 較佳抗糖尿病性4咬淀二酮衍生物（葛塔宗類）係以下式 (II)表示，

其中 A表示 奈基，苯幷呤唑基，二氩苯并哌喃基； -24 1278312 苯基或苯乙炔基，二基團為無取代或以函原子取代’

Ri表不自原子或-XR4基，其中 X為氧，亞甲基，羰基或-NH-， R4為 ⑴莕基； (ii) 苯基，無取代或由2,4-二氧基-5-嘍唑啶基取代；或 (iii) 低碳烷基或羥低碳烷基，各例中為無取代或由下列基團 取代： a) 4丨哚或2,3-二氫沔丨哚， b) 吡啶基，低·碳烷基吡啶基，N-低碳烷基-N-吡啶基胺基或 鹵苯基， c) 二氫苯并喊喃基，其為無取代或以經基或低碳燒基取代 d) 噚唑基，其係以低碳烷基及苯基取代， e) 環燒基其為無取代或以低碳燒基取代，或 f) 芳基環烷基羰基； R2表示氫或三氟甲基苯基-低碳烷基胺基甲醯基；以及 R3表7^氫或芳基續酿基。 本發明之極佳具體實施例中，A表示苯基較佳2_莕基； Rl表示位於萘基基團之6·位置且為·XR4，其中χ為氧；& 為低碳烷基，最佳為甲基其係以卣苯基取代最佳2_氟苯基 。尺2及反3皆為氫。 本發明之另-較佳具體實施例中，A表示二氫苯并喊喃 基’較佳3,4-二氫-2H-1-苯幷喊喃·2_基；&較佳位於苯并 〇:\88\88056.DOC\LAN -25- 1278312 哌喃基基團之2-位置且較佳為_XR4,其中χ為低碳伸烷基 ，杈佳為亞甲基；以及R4較佳為無取代苯基。&及R3皆 為氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，A表示苯乙炔基；& 較佳位於苯基基團之4-位置且較佳為卣原子，最佳為氯； R2較佳為氫及R3為芳基磺醯基，其中較佳芳基為苯基其為 無取代或由自原子較佳氟，低碳垸基較佳甲基或低碳烷氧 基較佳甲氧基取代·，或莕基。最佳R3為苯基磺醯基其為無 取代。 又一較佳具體實施例中，葛塔宗以式（IIa)表示，

今3丫〇

^-NH 〇 (Ha) 其中I為XR4，X為氧及r4為低碳烷基，由糾哚或2,3-二氳啕哚取代·，最佳為2-(吲哚基）乙氧基或2-(2,弘二氫 吲哚-1_基）乙氧基。R2及R3為氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（IIa)表 示’其中Ri為XR4 ’ X為氧及反4為經低碳燒基，較佳2-經乙基，由吟吐基較佳4-嘮唑基取代，其係由苯基及低碳 烷基較佳甲基取代。R2及r3皆為氫。 本發明之一極佳具體實施例中，葛塔宗係以式（Ha)表示 ’其中I為XR4 ’ X為氧及R4為低碳烷基較佳甲基或乙基 及最佳甲基v R2為二氟甲基苯基_低碳燒基胺基甲酿基，較 O:\88S88056.DOC\LAN -26- 1278312 … f 佳三氟甲基芊基胺基甲醯基；以及R3為氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（IIa)表 示’其中Ri為XR4 ’ X為-NH-及R4為芳基-環燒基魏基。 較佳I為苯基環烷基羰基，該基團中苯基殘基及羰基殘基 係鍵結於環燒基環的同一個碳原子。最佳R4為1 _苯基_ 1 _ 環丙烷羰基。R2及R3皆為氫。 本發明之一極佳具體實施例中，葛塔宗係以式（Ila)表示 ’其中R!為XR4，X為氧及R4為低碳烷基較佳甲基或乙基 及最佳甲基，由吡啶基或低破烷基-吡啶基取代。更佳低碳 燒基係由低碳烷基-2-吡啶基及最佳由乙基-2-吡啶基取代 。R2及R3皆為氫。 本發明之極佳具體實施例中，葛塔宗係以式（Ila)表示， 其中匕為XR4, X為氧及R4為低碳烷基較佳甲基，其係以 二氫苯并喊喃基取代較佳3,4-二氫苯并旅喃-2-基取 代’該基為無取代或較佳由低碳烷基較佳甲基或乙基及羥 基取代。最佳· X為氧，R4為甲基其係由3,4-二氫-6_羥 -2,5,7,8_四甲基_211-1-苯并喊喃-2-基取代。尺2及化3為氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（Ila)表 示’其中R!為XR4，X較佳為氧及r4為低碳烷基以環烷基 較佳（：5_(：7環烷基更佳環己基取代，該基為無取代或以低 碳烷基較佳乙基或甲基及更佳甲基取代。r2及r3為氫。 本發明之極佳具體實施例中，葛塔宗係以式（Ila)表示， 其中I為XR4，X為氧及R4為低碳烷基較佳乙基，其係由 N-低碳烷基吡啶基胺基較佳N-甲基-N-吡啶基胺基及最 O:\88\88056.DOC\LAN -27- 1278312 佳N_甲基-N-2-吡啶基胺基取代。R2及R3為氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式印幻表 示，其中Ri為XR4，X為氫或羰基而R4為低碳烷基較佳乙 基其係由低碳烷基較佳甲基取代之哼唑基及無取代苯基取 代。R2及R3為氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（Ila)表 示，其中心為XR4, X為低碳伸烷基較佳亞甲基，R4為苯 基較佳於4-位置以2,4-二氧基-5-違唑啶基取代。R2及R3 為氳。 · 本發明之又一較佳具體實施例中，葛塔宗為5-(2-莕基磺 醯基）-嘍唑啶-2,4-二酮。 本發明之極佳具體實施例中，A表示苯并嘮唑基，較佳 5-苯并嘮唑基；心較佳位於苯并噚唑基基團之2_位置且為 -XR4,其中X為低碳伸烷基較佳亞甲基及I為審基，較佳 2-莕基。R2及R3皆為氫。 根據本發明之全部特徵方面之極佳葛塔宗係選自羅希葛 塔宗MCC555車葛塔宗及特別皮葛塔宗及其醫藥可接受性 鹽組成的組群。於皮葛塔宗之例，本發明特別係有關一醆 酸鹽。 本發明之又一較佳具體實施例中，根據本發明之全部特 徵方面之葛塔宗係選自T_174, KRP297及其醫藥可接受性 鹽組成的組群。 根據本發明之全部特徵方面之另一較佳葛塔宗係選自下 列組成的組群·恩葛塔冢，達葛塔宗，希葛塔宗，AΥ 3 16 ^ 7 O:\88\88056,DOC\LAN -28- 1278312 ，5-{[4-(2·(1-吲哚基）乙氧）苯基]甲基}_噻唑啶-2,‘二酉同 (01〇?2189)’5-{[4-(2-(2,3-二氫4卜来-1-基）乙氧）苯基]_甲基 卜遠唆啶-2,4-二酮，BM-13.1246，貳{4-[(2,4_ 二氧基 _5-4 唑啶基）甲基]苯基}甲烷（YM268)，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基 -4-呤唑基）-2-羥乙氧]苄基}_嘧唑啶-2,4-二酮（ΑΙ)_5〇75)， 5-[3-(4-氯苯基）-2-丙炔基]-5·苯基磺醯基）噻唑啶-2,4-二酮 ，5-[3-(4_氯苯基）-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基磺醯基）嘍唑啶 -2,4-二酮，5-[4-(i-苯基-1-環丙烷羰基胺基卜苄基]-嘧唑啶 -2,4-二酮（DN-108)及其醫藥可接受性鹽。 本發明之極佳具體實施例中，納提葛奈係組合梅弗明、 梅弗明鹽酸鹽或其混合物投藥。納提葛奈及梅弗明、梅弗 明鹽酸鹽或其混合物係於不同的時間點投藥，例如納提葛 奈於早餐、中餐及晚餐前投藥，而梅弗明、梅弗明鹽酸鹽 或其混合物係於早餐、中餐及晚餐後或同時投藥。較隹納 提葛奈及梅弗明、梅弗明鹽酸鹽或其混合物係同時投予。 極為較佳，納提葛奈及梅弗明、梅弗明鹽酸鹽或其混合物 係每日二次於早餐、中餐及晚餐前投藥。也極佳以固定組 合投予納提葛奈及梅弗明、梅弗明鹽酸鹽或其混合物。 本發明之目的係提供一種醫藥組合物包含定量該量對代 、F病症特d第2型糖尿病或糖尿病關聯疾病或病情為治 療有效量之⑴納提葛奈或利帕葛奈或其醫藥可接受性鹽以 及（u)至少一種抗糖尿病化合物選自葛塔宗類，磺醯脲衍生 物及梅弗明或其醫藥可接受性鹽組成的組群以及至少一種 醫藥可接受性載劑。此種組合中，成分⑴及（ii)係共同、接 0：\88\88056.〇〇〇1^ -29- 1278312 :或刀開以組合單位劑型或兩個分開單位劑型投藥。較佳 ::劑型為固疋組合物。較佳本發明之醫藥組合物包含納 提蜀奈包含納提葛奈之8或Η型基體修改，更佳為η型。 一特別本發明係關於_種醫藥組合物包含治療有效量之醫 藥可接又性鹽、葛塔宗或其醫藥可接受性鹽以及至少一種 醫藥可接受性載劑。 此外’本發明係關於—種組合製劑或醫藥組合物，其包 含納提葛奈及葛塔宗，其中組合製劑或醫藥組合物包含又 一種醫藥活性化合物例·如選自磺醯脲衍生物，其醫藥可接 又f生鹽’梅弗明及胰島素組成的組群；或其中組合製劑或 醫藥組合&分別包含i少另—種料宗或其醫藥可接受性 鹽〇 本發明之又一特徵方面係使用一種醫藥組合物包含納提 葛奈或利帕葛奈以及至少另一種抗糖尿病化合物選自葛塔 荼類’磺醯脲衍生物及梅弗明組成的組群，各例中係呈自 由態形式或其醫藥可接受性鹽用以製備代謝性病症，特別 第2型糖尿病或糖尿病關聯疾病或病情之預防、延遲進行 或治療用藥。特別本發明之又一特徵方面係有關使用一種 醫藥組合物，該組合物包含納提葛奈及葛塔宗於各例中係 呈自由態形式或醫藥可接受性鹽形式用於製備代謝性病症 ’更特別糖尿病及特別第2型糖尿病及糖尿病關聯疾病及 病情之預防或治療用醫藥製劑之用途。 此外，本發明係關於一種醫藥組合物，包含納提葛奈咬 利帕葛奈及至少另一種抗糖尿病化合物選自葛塔宗類，續 O:\88\88056.D〇C\LAN -30- 1278312 醯脲衍生物及梅弗明組成的組群，於各例係呈自由態形式 或其醫藥可接受性鹽用於預防、延遲進行或治療高血糖， 南胰島素血症，高脂血症，胰島素抗性，葡萄糖代謝不全 ’肥胖’糖尿病性視網膜病變，視黃斑變性，白内障，糖 尿病性腎病變，腎絲球體硬化，糖尿病性神經病變，勃起 功能異常，經前症候群，血管再度狹窄，潰瘍性結腸炎， 冠心病，高血壓，心絞痛，心肌梗塞，中風，皮膚及結缔 組織病症，足部潰瘍，代謝性酸中毒，關節炎，鬆骨病， 及特別葡萄糖耐性受損病情及特別第2型糖尿病。 本發明之又一特徵方面為口服劑型及醫藥配方（組合物） 用於對患有第2型糖尿病或有疾病風險的哺乳類投藥。須 了解接受本發明處理後第2型糖尿病疾病症狀有任何統計 學上有意義的衰減結東於本發明之範圍。 根據本發明之各口服配方（組合物）可額外包含惰性成分 包括醫藥可接受性載劑、稀釋劑、填充劑、增溶劑或乳化 劑及鹽類如業界人士眾所周知。例如用於組合治療之錠劑 可根據習知程序採用業界人士眾所周知的固體載劑配方。 用於本發明之組合治療之膠囊劑可由任何醫藥可接受性材 料如明膠或纖維素衍生物製備。 用於此處「組合治療」一詞表示包含納提葛奈或利帕葛 奈及至少另一種選自葛塔宗類、磺醯脲衍生物及梅弗明之 抗糖尿病化合物的組合用於治療、延遲進行或預防此處所 述疾病之一特別代謝性病症。 固m載劑例如包括膨潤土、石夕石及其它常用載劑。進一 O:\88\88056.DOOLAN -31· 1278312 步了用於本發明之組合治療配方之載劑及稀釋劑之非限制 性實例包括鹽水及任何生理緩衝鹽水溶液如磷酸鹽緩衝鹽 水（PBS)及水。 須了解含於各劑型之個別劑量之活性成分的單位含量本 身不一定構成有效量，原因在於有效量可能需要投予複數 劑量單位才能達成。 本發明之劑型之較佳投藥途徑為經口或經腸道。較佳經 口或經腸道之藥物配方或劑型例如包含約i毫克至約1〇〇〇 毫克納提葛奈。 本發明之务一較佳具體實施例中，本發明之組合治療用 之醫藥配方或劑型也可以氣霧劑形式投予患有第2型糖尿 病特徵疾病之哺乳類。預期如治療其它過敏疾病狀態所見 ，使用氣霧劑投藥治療或預防第2型糖尿病，抗糖尿病藥 物或糖尿病抑制及片段或其類似物的需要量減低。以氣霧 蜊形式投藥之抗糖尿病藥物或其類似物用量為每日每千克 哺乳動物體重約〇.丨毫克至1〇毫克，以單一劑型或多個劑 型投藥。確切投藥量將隨病人疾病狀態及嚴重程度以及病 人的生理情況決定。 用於本發明之組合治療之氣霧劑醫藥配方如業界眾所周 知包3醫藥可接文性載劑、稀釋劑、增溶劑、或乳化劑及 其鹽類作為選擇性成分。此等物質例如包括生理食鹽水例 如生理緩衝鹽水溶液及水。 根據本發明之替代具體實施例，投予抗糖尿病藥物或疾 病抑制片段或類似物之途徑可呈氣霧劑或吸入劑型。本發 〇：\88\88〇56.〇〇〇^ -32 - 1278312 曰月mi尿病藥物及相關化合物可呈乾粉或水溶液形式投 藥°較佳氣霧劑醫藥配方包含例如含約1毫克至約1000毫 克&糖尿病藥物、疾病壓抑片段或其類似物之生理可接受 性缓衝鹽水溶液。 乾氣霧劑呈細分抗糖尿病藥物、疾病壓抑片段或其類似 物之固體粒子形式，或溶解或懸浮液體也可用於本發明。 抗糖尿病藥物可呈撒布粉劑1包含具有平均粒徑約1至5 微米較佳2至3微米之細分粒子。細分粒子可使用業界眾 所周知的技術藉粉化及過篩製備。粒子可經由吸入預定量 的細分物質呈.粉末形式投藥。 可用於本發明之組合治療而用於氣霧劑醫藥配方之載劑 及或稀釋劑之特定非限制性實例包括水及醫藥可接受性緩 衝鹽水溶液例如pH 7.0-8.0之磷酸鹽緩衝鹽水溶液。 本發明之醫藥配方可以氣霧劑噴霧形式使用霧化器投藥 ，霧化器例如述於1986年n月25日獲頒的美國專利第 4,624,251 號，-1972 年 11 月 21 日獲頒的 3,7〇3，173 ; 1971 年2月9日獲頒的3,561，444以及1971年1月13日獲頒的 4,635,627。氣霧劑物質由欲接受治療的個體吸入。 其它氣霧劑輸送系統例如加壓計量劑量吸入器（MDI)及 乾粉吸人器揭示於Newman，S.P·，氣霧劑及肺臟，⑽咖， S.W.及 Davia，D·編輯 197_224 頁，巴特沃斯（Butterw〇rths) ，英國倫敦1984年可用以實施本發明。 此處所揭示之該型氣霧劑輸送系統可得自無數商業來源 包括菲迅士（Fisons)公司（麻省貝德福），先靈公司（紐澤西州 O:\88\88056.DOOLAN -33- 1278312 威尼沃斯）及美國芳希爾（Pharmoseal)公司（加州伐雷西亞） 〇 實際使用上，抗糖尿病藥物或其組合可根據習知醫藥混 料技術作為活性成分緻密混合醫藥載劑。載劑依據預定投 藥之製劑劑型例如經口或經腸道外（包括靜脈）而呈多種形 式。製備口服劑型組合物時，可使用任一種尋常醫藥介質 例如水，甘醇類，油類，醇類，矯味劑，保藏劑，著色劑 等用於口服液體製劑例如懸浮液劑、酏劑及溶液劑；或載 劑例如澱粉，醣類，微晶纖維素，稀釋劑，造粒劑，潤滑 劑’黏結劑j·崩散劑等用於口服固體製劑例如散劑、膠囊 劑及錠劑，以固體口服製劑優於液體製劑。由於容易投藥 故鍵劑及膠囊劑代表於採用固體醫藥載劑時最優異的口服 劑畺單位形式。若有所需，錠劑可以標準水性或非水性技 術包衣。 除前述常見劑型外，抗糖尿病藥物或其組合也可藉控制 釋放手段及/或輸藥裝置投藥，例如述於美國專利第 3,845,770 ； 3,916,899 ； 3,536,809 ； 3,598,123 ； 3,630,200 及4,008,719號’其揭示併述於此以供參考。 適合經口投藥之本發明醫藥組合物用於組合治療時可呈 分立單位如膠囊劑、片劑或錠劑各自含有預定量之活性成 分，成粉末或顆粒或呈於水性液體、非水性液體之溶液或 懸浮液，水包油乳液或油包水液態乳液。此等組合物可藉 任一種製藥方法製造，但全部方法包括將活性成分組合載 劑的步驟，構成一或多種必須成分。通常組合物係經由均 -34- 1278312 勻緊密混合活性成分與液體載劑或細分固體載劑或二者， 及然後若有所需將產物成形為預定製劑製備。例如錠劑可 經由選擇性與一或多種辅助成分藉塵縮或模製製備。壓縮 敲劑製法係於適當機器内恩縮呈自由流動形式如粉末或顆 粒形式選擇性混合黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活 性或分散劑。模製錠可於適當機器内成形使用惰性液體稀 釋劑濕潤的粉狀化合物混合物製備。 本發明之化合物的組合可用於治療糖尿病。用於此項目 的，本發明之組合可經口、腸外（包括皮下注射、靜脈肌肉 、胸内注射或·輸注技術）、吸入噴霧或經直腸呈含有習知無 毒醫藥可接受性載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方形成投 藥。可以固定組合劑型投藥或分開投藥。 如此根據本發明之組合治療，進一步提供一種治療肥胖 及糖尿病之方法及醫藥組合物。投予需要此種治療病人的 治療包括一種醫藥組合物包含醫藥載劑及治療有效量之本 發明組合所含之各種化合物。 此等醫藥組合物可呈口服投藥懸浮液劑或鍵劑；鼻用喷 霧劑；無菌注射製_如無菌注射水性或油性懸浮液劑或 栓劑劑型。 、據本發月方法，組合物之個別成分可於治療過程分廣 或同時以刀開或單-組合形式投藥。例如於此處定義之餘 提葛奈或利帕葛奈及/或葛塔宗或梅弗明之二成分式組告 使用納&曷奈或利帕葛奈治療可始於葛塔宗或梅弗明治 療開始前、其後或同時進行。此外，投藥-詞也包含使用

O:\88\88056.D〇CVLAN -35- 1278312 抗糖尿病藥物之前驅藥其於活體内可轉成選擇性抗糖尿病 藥物。因此須了解本發明涵括所有此種同時或交替治療投 藥計畫，以及「投藥」一詞也據此闡釋。 當任一種活性成分於組合治療係呈懸浮液口服投藥時， 此等組合物係根據醫藥配方業界眾所周知的技術製備，含 有微晶纖維素用以提供體劑，藻蛋白酸或藻蛋白酸鈉作為 懸浮劑’甲基纖維素作為黏度促進劑及業界已知之甜味劑/ 矯味劑。此外，此等組合物含有磷酸二鈣，澱粉，硬脂酸 鎂及乳糖及/或業界已知·之其它賦形劑、黏結劑、增量劑、 崩散劑、稀釋·劑及潤滑劑。 當藉鼻用氣霧劑或吸入投藥時，此等組合物係根據醫藥 配方業界人士眾所周知的技術製備，可製備成於鹽水溶液 ’採用爷醇或其它適當保藏劑、吸收促進劑來提高生物利 用率，氟化碳類及/或其它業界已知之增溶劑或分散劑。 用於該組合的化合物也可以靜脈（包括大劑量及輸注），腹 内’皮下’局部使用或未使用密封治療或肌肉注射形式投 藥’全部皆使用醫藥業界眾所周知的劑型。當藉注射投藥 時，注射落液劑或懸浮液劑可根據已知技術使用適當無毒 腸外可接受性稀釋劑或溶劑調配，例如甘露糖醇，i，3-丁二 醇’水’林格氏溶液或等張氯化鈉溶液；或適當分散或濕 潤及懸浮劑例如無菌溫和固定油類包括合成一酸或二酸甘 油酯類及脂肪酸類包括油酸。 當以酸劑形式經直腸投藥時，此等組合物可經由藥物混 合適當非刺激性賦形劑例如可可脂，合成甘油酸酯類或聚

O:\88\88056.DOC\LAN -36- 1278312 乙二醇類製備，此等賦形劑於常溫為固體但於直腸腸腔内 液化及/或溶解而釋放出藥物。 本發明之組合之活性成分可呈醫藥組合物投藥例如含有 惰性稀釋劑或可吸收性食用載劑，或可包封於硬或軟殼膠 囊劑内部，或可壓縮成錠，或可直接攙混入膳食食物。供 口服治療投藥包括舌下投藥，活性化合物結合賦形劑而以 錠劑、丸劑：膠囊劑、安瓿、散劑、酏劑、懸浮液劑、糖 漿劑等劑型使用。此等組合物及製劑含有0·1 %活性成分。 活性成分於此等組合物之百分比當然可改變且方便地約占 劑量單位之2%至約60%重量比。活性成分於此等治療有用 組合物殘量為可獲得有效劑量。活性化合物也可經鼻内例 如呈液態滴劑或噴霧劑使用。 用於組合治療之各種活性成分之有效劑量隨使用之特定 化合物、投藥模式、接受治療的病情以及接受治療的病情 嚴重程度而定。如此利用本發明化合物之用法用量係根據 多種因素選擇包括病人類別、種族、年齡、體重、性別及 醫事情況；接受治療病情嚴重程度；投藥途徑；病人的肝 腎功能及採用之特定化合物選擇。醫師、臨床醫師或獸醫 師可方便決定且處方獅、對抗或停止錢進行需要使用 之藥物有政用里。最理想的精準達成藥物濃度於可獲得功 效而不產生毒性之濃度需要基於藥物對目標位置利用率之 動力學決定》涉及考慮藥物的分布、平衡及清除。 本發明組合物之納提葛奈或利帕葛奈含量當财如依據 預期投藥途徑以及前述其它成分之存在程度改變。但通常 0:\88\88056.DO〇LAN -37· 1278312 納提葛奈或利帕葛奈之存在量占組合物總重係於〇 〇5特別 約0·1至35%重量比之範圍。 納&葛奈或利帕葛奈適合以占組合物總重約〇·5至約 90%重量比之量存在於本發明之組合物。於根據本發明之 組合物包含額外成分梅弗明為例，其通常存在量係占組合 物總重約1至約90%重量比更常見約5或1〇至約7〇%重量 比。以包含額外成分嘧唑啶二酮衍生物之本發明之組合物 為例，其通常之存在量係占組合物總重約2至約5〇%重量 比0 . 錠劑、丸劑：膠囊劑等也含有黏結劑例如西黃蓍膠，阿 拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩散劑 例如玉米澱粉，馬鈐薯澱粉，藻蛋白酸；潤滑劑例如硬脂 酸鎂及甜味劑例如蔗糖，乳糖或沙卡林。當單位劑型為膠 囊時，除前述類別物質外可含有液體載劑如脂肪油。 多種其它材料可作為包衣或修改單位劑型的物理形式。 例如錠劑可以蟲膠、糖或二者包衣。糖漿劑或酏劑除了活 性成分可含有蔗糖作為甜味劑，對羥苯甲酸甲酯及丙酯作 為保藏劑，染料及矯味劑例如櫻桃或柳橙口味。 此等活性化合物也可經腸外投藥用於本發明之組合治療 。活性化合物之溶液劑或懸浮液劑可於水中製備且適當混 合界面活性劑例如羥丙基纖維素。分散劑也可於甘油、液 體聚乙二醇類及其餘油類之混合物製備。於尋常儲存及使 用條件下，此等製劑含有保藏劑以防微生物生長。 特別本發明係關於一種用於組合治療之醫藥組合物包含

O:\88\88056.D〇c\LAN -38- 1278312 納提葛奈及梅弗明於醫藥載劑，較佳呈錠劑、膠囊劑、懸 $液劑或液劑劑型。此等醫藥組合物最佳每一劑量單位含 有、、々100毫克至約13〇毫克納提葛奈及約320毫克至約 1500毫克更佳330毫克至350毫克梅弗明。 適合 >王射用之醫藥劑型包括無菌水溶液或分散液及無菌 粉末用於臨時準備無菌注射用溶液劑或分散液劑。總而言 劑型必須為無菌且必須為流體至足夠以注射器抽取的 程度。於製造及儲存條件下必須穩定且須保藏不受微生物 如細菌及真菌的冷染。截劑可為溶劑或分散介質含有例如 水，乙醇，多—·元醇（例如甘油，丙二醇及液體聚乙二醇），其 適當混合物及植物油類。 當調配本發明所述之抗糖尿病藥物組合時，各成分於本 發明組合物之相對比例當然依據相關組合物之特定類型而 有極大變化，例如是否為錠劑、口含錠、液劑例如乳液劑 或微乳液劑或懸浮液劑等。相對比例當然也隨使用的特定 成分及產物組合物之預定物理特性改變。於任何特定例之 有用比例的決定通常係在業界人士之技巧範圍内。後文指 出的全部比例及相對重量須了解皆係指示本發明之較佳或 個別教示而就廣義而言絕非囿限本發明。 須了解後文方法之討論中述及式〗化合物也包括其醫藥 可接受性鹽類。 本發明之又一特徵方面為一種治療患有代謝性病症特別 第2型糖尿病或糖尿病關聯疾病或病情之溫血動物特別人 類之方法，包含對該動物以可共同有效對抗該代謝性病症 O:\88\88056.DOCVLAN -39- 1278312 之數量投予納提葛奈或利帕葛奈與至少另一種選自葛塔宗 類、磺醯脲衍生物及梅弗明組成的組群之抗糖尿病化合物 的組合，其中兩種化合物也以其醫藥可接受性鹽類形式存 在。較佳此種治療方法係使用納提葛奈及至少另一種選自 葛塔冢類、磺醯脲衍生物及梅弗明組成的組群之抗糖尿病 性化合物含於同一單位劑型進行。組合較佳係同時投藥。 特別本發明係關於一種治療糖尿病或糖尿病關聯疾病或 病情之方法，包含對有需要的溫血動物合併投予治療有效 量之納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽形式，以及葛塔 示主自由悲或.醫藥可接受性鹽形式同時或以任何順序循序 ，分開或於一固定組合投藥。較佳於此種方法，納提葛奈 及葛塔冢係呈組合製劑提供。較佳具體實施例中，此種方 法進一步包含投予治療有效量之至少另一種醫藥活性化合 物選自磺醯脲衍生物，其醫藥可接受性鹽，梅弗明及胰島 素組成的組群；或至少另一種葛塔宗或其醫藥可接受性鹽 。較佳於此種方法，葛塔宗為式（II)化合物其中A表示莕基 ，苯并嘮唑基，二氫苯并哌喃基，钊哚，苯基（選擇性由鹵 原子取代）或苯基乙決基（選擇性由自原子取代）；表示鹵 原子或-XR4基團其中X為氧’低碳伸乾基，談基或-NH· ，IU為荅基；苯基其為無取代或由2,4-二氧基-5-嘧唑啶基 取代；或低碳燒基或幾低碳燒基其為無取代或由下列基團 取代：a)啕嗓或2,3-二氫吲嗓，1)>比淀基，低碳燒基-峨淀 基，N-低碳烷基-N-吡啶基胺基或鹵苯基，c)二氫苯并喊喃 基，其為無取代或由羥基及低碳烷基取代，d)噚唑基其係 O:\88\88056.DOC\LAN -40- 1278312 由低碳烷基及苯基取代，e)環烷基其為無取代或由低碳烷 基取代或f)芳基環燒基後基；R2表示氫或三氟甲基苯基_ 低碳燒基胺基甲醯基以及R3表示氫或芳基磺醯基。本方法 <第一更佳具體實施例中，葛塔宗係選自恩葛塔宗，達葛 士合冢，希葛塔冢 ’ DRF2189，ΒΜ·13·1246，AY-3 1637 , YM268 ，AD-5075, DN-108, 5-{[心(2-(2,3-二氫嘀哚+基）乙氧） 苯基]甲基}-嘧唑啶-2,4-二酮，si;%(‘氯-苯基丙炔基 ]_5_苯基磺醯基）嘧唑啶_2,4_二酮，以及5-[3-(4-氯苯基）_2_ 丙炔基]-5-(4-氟苯基磺醯基）喧唑啶-2,4_二酮或其醫藥可接 父丨生鹽組成的組群。此種方法之第二更佳具體實施例中， 葛塔冢係選自羅希葛塔宗，皮葛塔宗，車葛塔宗及MCC555 或其醫藥可接受性鹽組成的組群。此種方法之第二更佳具 體實施例中，葛塔宗係選自T-174及KRP297或其醫藥可接 受性鹽組成的組群' 特別本發明係關於一種治療糖尿病或糖尿病關聯 疾病或 病情 < 方法’包含對有需要的溫血動物合併投予治療有效 量之納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽形式，以及一種 葛塔冢呈自由態或醫藥可接受性鹽形式，同時或以任何順 序循序’分開或呈一固定組合投藥，該方法進一步包含投 予治療有效量之至少又一種醫藥活性化合物選自磺醯基脲 务丁生物’其醫藥可接受性鹽，梅弗明及胰島素組成的組群 ’或至少另一種葛塔宗或其醫藥可接受性鹽。本發明之特 足具體實施例特別係有關使用有效量之至少一種短效降血 糖劑與至少另一種長效降血糖劑的組合以足夠治療飯後血

O:\88MJ8056-DOOLAN 1278312 糖過南之用賓而治療弟2型糖尿病病人之方法。較佳短效 降血糖劑為納提葛奈。也較佳長效降血糖劑為梅弗明。另 一較佳具體實施例中，長效降血糖劑為葛塔宗最佳為5-(2-莕基磺醯基）-嘧唑啶_2,4_二酮；羅希葛塔宗，皮葛塔宗，車 葛塔宗，MCC555，T-174 ; KRP297 ;恩葛塔宗，達葛塔宗 ，希葛塔宗，AY-31637，5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧）苯基]甲 基}-嘍唑啶-2,4-二酮（010^2189)，5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚_1-基）乙氧）苯基]甲基}-嘧唑啶-2,4-二酮，BM-13.1246，武 {4-[(2,4-二氧基-5-嘧唑啶基）甲基]苯基}甲烷（ΥΜ268)， 5-{4-[2-(5-书基-2-苯基_4-噚唑基）_2-羥乙氧]芊基卜〃塞唑淀 -2,4-二嗣（AD-5075) ’ 5-[3-(4-氯苯基）-2-丙块基]-5-苯基續 醯基）嘧唑啶-2,4-二酮，5-[3-(4-氣苯基）-2-丙炔基]-5-(4-氟 苯基續酿基）碟唆淀-2,4-二S同或5-[4-(1·苯基-1-環丙燒羧基 胺基）-苄基]-嘧唑啶_2,4_二酮（DN-108)或其醫藥可接受性 鹽。本具體實施例中，短效降血糖劑及長效降血糖劑係含 於同一劑量單位。 本發明亦係關於此處揭示之組合用於預防、延遲進行或 治療疾病，此種醫藥製劑的組合用於預防、延遲進行或治 療代謝性病症，以及此種組合用於化妝用途治療哺乳類俾 執行化妝上有效的減輕體重之用途。 納提葛奈或利帕葛奈或其醫藥可接受性鹽之每曰劑量對 葛塔宗’續酸脲衍生物或梅弗明或於各例中其醫藥可接受 性鹽之比可於寬廣限度内特別隨選用之化合物性質改變。 為了獲得各成分之協同效果，較佳納提葛奈或其醫藥可接 O:\88\88056.DOC\LAN -42- I278312 受性鹽對葛塔宗之比係於i2〇〇 . :1至1 : 100之r廟y 至1 ·· 2800及更佳500 ϋ <範園，例如1.5 :】，、 · 例為400 : 1 5t 以及於羅希葛塔宗之 1主2 · 1以及於皮葛塔孛 · 。納提葛奈對羅I望 、例為50 ·· 1至1 · 3 萄’丁、野維希葛塔荼之比較佳 22.5 ·· 1 或 碼 5〇 ·· !至 2〇 ·· !例如 45 · 1 °納提^對皮葛塔宗之 如24 ·· 1，12 :彳七。· 仅佳為30 ·· 1至3 ·· 1例 或8·1之範圍。本取 例中，納裎葸太极承發明又較佳具體實施 4〇較佳比為1:3.5至！·· 土 1 · 7]及更佳 1 : 4.1 ;, 。本私明士说 . 1 · 4 · 5例如1 ·· 4 · 2 發月艾進—步較佳具體實施例中^ 之每日劑量之比為！ ： 2至i : 3。，納提葛奈對梅弗明 本發明之-較佳具體實施例 鹽之每Θ劑量之比為1:1.25至1:9^奈對梅弗明鹽酸 之範圍例如1 : 4.2。本發明之進一步::上:·5, 1 · 5 納提葛奈對梅弗明鹽酸鹽之每曰劑量之比A…施例中’ 玉心友匕為4··1至ι·ι ’更佳2.5: i-至！之範圍例如2: i。本發 一 、讀具體實施例中，納提葛奈對梅弗明鹽酸鹽 劑 Γ:為25:1至4.5:1，更佳2。:1至…特別18::-1 ’ 14 · 1 ’ 10 ·· 1 及特別 12 : 1。 治療有效量之本發明組合物之各種成分可同時或循序且 以任何順序投藥。 對應活性成分或其醫藥可接受性鹽也可以水合物形式使 用或包括其它用於結晶化的溶劑。 ” 特別治療有效量之本發明組合之各種成分可同時戈以任

O:\88\88056.DOC\LAN -43- 1278312 何順序循序投藥，各成分可分開或呈固定組合投藥。例如 本發明之處理方法包含⑴投予呈自由態或醫藥可接受性鹽 形式之納提葛奈以及（ii)投予呈自由態或醫藥可接受性鹽 形式之葛塔宗’同時或以任何順序循序投予合併治療有效 量之較佳為協同有效量，例如對應此處所述比例之每日劑 量。 若無另行指示，根據本發明之醫藥組合物可以已知方式 - 製備’適合供腸道例如經σ或直腸及腸外投予哺乳類（溫也 動物）包括人類，該組合·物包含治療有效量之藥理活性化合 鲁 物’或單獨或'组合-或多種醫藥可接受性載劑特別適合供 腸道或腸外應用。 若無另行指示，新類醫藥組合物含有例如約1〇至1〇〇% 触祕，較佳約20%至約60%活性成分。可用於腸道或 腸外投藥〈組合治療用之醫藥製劑有例如單位劑型如糖衣 錠’錠劑’膠囊劑或栓劑以及安叙。若無另行指示，則係 以已知方式製備’例如利用習知混合、造粒、包糖衣、溶 解或象乾處理。如此口服用之醫藥製劑可經由合併活性成修 分與固體載劑’若有所需造粒所得混合物以及若有所需添-加適*賦形劑後可處理混合物或粒劑而獲得錠劑或糖衣㉟ 核心0 此處揭示之組合之個別成分 的治療反應。下述醫藥組合物 任何特定病人之劑量頻率可隨 括溫血動物種類、體重、性別 之劑量可調整而獲得最理想 之確切用量、特定劑量以及 業界人士已知因素改變，包 、飲食及年齡，欲治療的病

O:\88\88056.DOQLAN -44- 1278312 情性質及嚴重程度，投藥模式及採用的特定組合決定。特 別欲採用的式（π)納提葛奈及抗糖尿病劑噻唑啶二酮衍生 物疋組合之劑量範圍係依據業界人士已知的因素決定，包 括溫血動物種類、體重及年齡，欲治療的病情性質及嚴重 程度，投藥模式及採用的特定物質。除非另行陳述，否則 納提葛奈及式（II)葛塔宗較佳平分劑量且每日投予1至4次 ’較佳該組合係於餐食同服或較佳於餐前服用。 納提葛奈投予溫血動物之劑量為約5至1200更佳1 〇至 1〇〇〇及最佳25至800毫克/日之範圍，特別當溫血動物為 體重約7 0千-克的人類時尤為如此。本發明之較佳具體實施 例中，60毫克或120毫克納提葛奈⑴每曰施用三次。利帕 葛奈係以每餐較佳0.01至8毫克，更佳每餐約0.2至5毫 克及最佳每餐約0.5毫克至4毫克之劑量投藥。 若溫血動物為人類，則MCC555之劑量較佳係於每一成 年病人約0.1至2000，更佳約〇·25至500，及最佳0.5至 1 〇〇毫克/日之·範圍。若溫血動物為人類，則恩葛塔宗或達 葛塔宗劑量較佳係於每日約0.05至50，更佳約0.05至5 毫克/千克病人體重之範圍。ΑΥ-3 1637之劑量於溫血動物為 人類時係於每日約0.5至200，及更佳約2.5至100毫克/ 千克病人體重之範圍。希葛塔宗之劑量若溫血動物為人類 係於每日約0.25至200,及更佳約0·5至50毫克/千克病人 體重之範圍。DN· 108之劑量係於約0_25至200，更佳約5 至100毫克/千克溫血動物體重之範圍。若抗糖尿病性噻唑 啶二酮為 Τ-174，KRP297，AD-5075，5-[3-(4-氯苯基）-2- O:\88\88056.DOC\LAN -45- 1278312

脅 V 以:6細姊2,4H 5·叫氣苯基 土 5 氟·苯基磺醯基）嘍唑啶-2,4-二酮，則化人 物劑量較佳係於約〜1至25GG，更佳約0.5至200及最佳^ f麵毫克/日之㈣。若抗糖尿病性遠㈣二酮為羅希 葛塔宗，則於溫血動物為體重約7G千克人類之例，化合物 劍量較佳係於约H5〇〇，更佳約〇5至ι〇〇及最佳^至 20例如1 2、4或8毫克/日/每一成年病人之範圍。若溫 血動物為體重約7G千克之人類則皮葛塔宗較佳係於約Μ 至looo更常見約丨至·及最佳10至15〇例如15 3〇、 45或90毫克/日/每一成年病人之範圍。 較佳具體實施例中，活性成分為梅弗明，溫血動物為體 重約70千克的人類，則化合物劑量較佳用於每一成年病Ζ 係於約750至2000，及最佳1〇〇〇至15〇〇毫克/日之範圍。 本發明之較佳具體實施例中，18〇毫克納提葛奈及75〇毫克 梅弗明可以體重約70千克之人類病人作為每曰劑量。本發 明之又一較佳具體實施例中，活性成分梅弗明係以梅弗; 鹽酸鹽形式以1500至3000特別15〇〇，17〇〇或255〇毫克/ 日劑量投予約70千克體重溫血動物。另一較佳具體實施例 中，/舌性成勿梅弗明係主梅弗明鹽酸鹽形式以7⑼至1 ho 特別750至11〇〇例如1000毫克/日劑量投予體重約7〇千 克之溫血動物。 若選用磺醯脲衍生物葛布賴作為活性成分以及溫血動物 為體重約70千克之人類，則化合物劑量較佳係於約〇·5至 20,更佳1·75至15例如3·5、7·〇或1〇·5毫克/日之範圍。 〇：\88\88056.DOC\LAN -46- 1278312 若選用磺醯脲衍生物托布塔麥作為活性成分及溫血動物為 體重約70千克的人類，則化合物之劑量較佳係於約1〇〇至 3500 ’ 更佳 250 至 3000，例如 500，1000，1500，2000， 2500毫克/日之範圍。若磺醯脲衍生物葛美皮賴選用作為活 性成分及溫血動物為體重約7〇千克的人類，則化合物劑量 較佳係於約0.25至12，更佳〇·5至10及最佳i至3毫克/ 曰之範圍。若選用磺醯脲衍生物葛克載作為活性成分及溫 血動物為體重約70千克之人類，則化合物劑量較佳係於約 5至500，更佳15至300及最佳40至120毫克/日之範圍 。若選用磺醯脲衍生物葛玻賴作為活性成分及溫血動物為 體重約70千克之人類，則化合物劑量較佳係於約5至25〇 ，更佳12.5至75及最佳12.5至50毫克/日之範圍。若選 用磺醯脲衍生物葛葵東作為活性成分及溫血動物為體重約 70千克之人類，則化合物劑量較佳係於約5至5〇〇 ,更佳 30至120及最佳30至45毫克/日之範圍。 梅弗明（二甲·基雙胍）及其鹽酸鹽之製備為業界現況且首 先揭示於Emil A· Werner及james Ben，化學會期刊121， 1922，1790-1794 〇DRF2189 及 5-{[4_(2-(2,3-二氫啕哚-1- 基）乙氧）苯基]-甲基卜嘧唑啶_2,4_二酮之製備述於bb. Lohray等人，醫藥化學期刊1998, 4卜1619_163〇;第1627 及1628頁之實例2d及3g。5-[3♦氯苯基）冬丙块基]+ 苯基％醯基）-嘍唑呢-2,4-二酮及其它此處所述a為苯基乙 炔基之化合物之製備可根據j· Wr〇bel等人，醫藥化學期刊 ，1998，4h 1084-1091所述方法進行。

O:\88\88056.DOGLAN •47- 1278312 本發明之又一目的係提供一種醫藥組合物其可有效用於 /口療或預防代謝病症，特別糖尿病及特別第2型糖尿病或 糖尿病關聯疾病或病情。 本發明之另一目的係提供一種容易製造的例如納提葛奈 組合物特別醫藥組合物。 後文揭示之組合較佳包含納提葛奈作為唯一活性劑特別 藥理活性劑。 " 於此等特徵方面及如後文揭示，本發明係關於一種組合 物，特別醫藥組合物，含有納提葛奈呈自由態或醫藥可接 _ 受性鹽形式及醫藥可接受性載劑，其十組合物可於打錠前 ’於水存在下造粒而無需隨後之粉化步驟；以及 本發明係關於一種組合物特別醫藥組合物包含納提葛奈 呈自由態或醫藥可接受性鹽形式及醫藥可接受性載劑，其 中當投藥後約90%重量比納提葛奈可於1〇分鐘時間以内釋 放。 本發明亦係關於一種製造组合物特別醫藥組合物之方法 ，該組合物含有納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽形式 _ 及醫藥可接受性載劑，其中該方法包括於水存在下=粒藥- 物物質及一或多種醫藥可接受性載劑而無需隨後的粉化 騾。 本發明亦係關於一種治療或預防糖尿病或糖尿病關聯疾 病或病情之方法，係經由對有需要的溫血動物投予—種醫 藥組合物含有治療有效量之納提葛奈呈自由態或醫藥可接 受性鹽形式其中該組合物可於打鍵前，於水存在下造粒 -48· 1278312 而無需隨後之粉化步驟。 至於組合物特別醫藥組合物之活性劑特別藥物物質，納 提葛奈述於EP 196222及EP 526171，其全體内容併述於此 以供參考。 活性藥物物質可呈前文定義之醫藥可接受性鹽存在例如 酸加成鹽如鈉鹽或馬來酸鹽。 根據本發明之口服組合物可額外包含惰性成分包括醫藥 可接受性載劑。用於此處「醫藥可接受性載劑」一詞表示 組合物特別醫藥組合物之成分，但活性藥物物質除外。醫 藥可接受性載劑例如包括黏結劑，崩散劑，稀釋劑，填充 劑，滑動劑，抗黏著劑，潤滑劑，增溶劑或乳化劑及鹽類 。例如錠劑可根>據業界眾所周知之習知程序採用固體載劑 配方。常用於錠劑組合物之打錠助劑可用於此處且參考有 關該主題之參考文獻特別Fiedler’s「Lexicon der Hilfstoffe 」第4版，ECV Aulendorf 1996，併述於此以供參考。 可使用的崩散劑包括CMC-Ca，CMC-Na，交聯聚乙缔基 叶匕洛淀酮（克普維隆（Crospovidone)，Polyplasdone of Kollidon XL)，藻蛋白酸，藻蛋白酸鈉及瓜爾膠。較佳崩散 劑包括交聯聚乙晞基吡咯啶酮（克普維隆），克卡美洛 (croscarmellose)鈉（Ac-Di-Sol)。其它崩散劑包括具低度取 代的羥丙基醚纖維素，其中極小部份纖維素之哌喃糖環擁 有的羥基使用環氧丙烷醚化。此種羥丙基纖維素含有5.0 至約16.0%重量比羥丙基用於定量測定具低度取代之乾羥 丙基纖維素（參考曰本藥典13版，D885至D-888 ;美國藥 1278312 -第23版，2253-2254頁，；各自明白併述於此以供參考） 。纖維素之羥丙基醚例如包括新越化學公司製造之 ，LH_20，LH-21，LH 22，LH 3〇 , lh_3i，l㈣ 等）。醫藥組合物中，羥丙基醚纖維素的存在為選擇性。如 此於較佳具體實施例中，組合物特別醫藥組合物不含前述 羥丙基醚纖維素。 特佳崩散劑為克卡美洛鈉及交聯聚乙缔基吡咯啶酮。 崩散劑用量可為約2至約20或至多約30%重量比，但最 冋;辰度可能造成錠劑於儲存過程中起泡。特佳範圍為2_ 1 重量比，又更·佳2-10%重量比；以4-10%重量比亦為較佳 崩散劑含量範圍。 組合物特別醫藥組合物用之黏結劑包括澱粉例如馬鈴薯 殿粉，小麥澱粉，玉米澱粉，樹膠類例如西黃蓍膠，阿拉 伯膠或明膠’微晶纖維素例如以商品名亞維希（Avicei),飛 崔克（Filtrak)，賀威騰（Heweten)或法瑪西亞（pharmacei)出 售之產品，經丙基纖維素，羧乙基纖維素（HEC)及經丙基甲 基纖維素（HPMC)，例如具有輕丙基含量5至16%重量比及 分子量約 80,000 至 1，150,000，特別 140,000 至 850,000 之 羥丙基纖維素，或聚乙晞基吡咯啶酮如普維隆。以聚乙晞 基峨洛淀酮為特佳。 黏結劑用量可為約〇·1至5%重量比。特佳範圍為1_5% 重量比及又更佳為2-4%重量比。 有用的滑動劑包括滑石，三矽酸鎂，粉狀纖維素，澱粉 ，滑石及三驗基鱗酸約。以膠體♦石（例如亞洛希（Aerosil)) O:\88^8056.DOCLAN -50- 1278312 * ， 為特佳。 抗黏附劑用量至多約5%重量比或〇至約5〇/〇重量比。特 佳範圍為0.5-2%重量比及又更佳為〇n%重量比。 有用的填充劑或稀釋劑包括糕餅師用糖，可壓縮糖，葡 萄糖酸鹽，糊精，葡萄糖，乳糖，甘露糖醇，微晶纖維素 ，特別具有密度約0.45克/立方厘米，例如亞維希，粉狀纖 維素，山梨糖醇，蔗糖及滑石。乳糖及微晶纖維素為特佳 ，分開或呈10-90至90-10,特別25·75至75_25例如67 33% 重I比之混合物。 - 組合物特別醫藥組合物之潤滑劑包括硬脂酸及其鹽類如 鎂、鋁或鈣硬脂酸鹽，聚乙二醇4〇〇〇_8〇〇〇如6〇〇〇及滑石 。以硬脂酸鎂為特佳。 潤滑劑用量為約0.75至、約3%重量比。特佳範圍為約」.5 至约3/。重量比，及又更佳為約18至約2.5%重量比。 如此本發明之此例之特佳具體實施例包括納提葛奈或利 帕葛奈呈錠劑劑型之醫藥製劑，核心中包含乳糖一水合物 γ微晶纖維素，普維隆，克卡美洛鈉；而於包衣包含硬脂 酸鎂，歐帕錐（opadry)白，克卡美洛納及膠體二氧化梦。 s組合物特別醫藥組合物之㈣可接受性載舰量為約30 至約75%重量比。特佳範園為50-70%重量比，又更佳約53 至約67%重量比。 -或多種添加劑可由技藝精湛人士選擇且就固體口服劑 型（特定預定性質藉例行實驗或無需任何額外負擔而選用 〇

O:\88\88056.DOOLAN -51- !278312 於前述各成分之範圍以内，各添加劑之絕對量以及相對 於其它添加劑之相對量係於固體口服劑型之預定性質有關 而可藉例行實驗無需額外增加負擔而由業界人士選用。 當需要加速或即刻釋放，例如於30分鐘如20分鐘如10 分鐘特別5分鐘時間内例如於水或人造胃液（例如HC1 〇·1Ν)例如呈錠劑形式釋放約60%至95%例如75%例如85% 例如約90%重量比時，可使用崩散劑例如交聯聚乙烯基吡 各淀酮’如以商品名波里帕隆（Polyplasdone)XL或柯里隆 (Kollidon)CL 為已知。- 特別朋散齊丨具有分子量超過1，〇〇〇,〇〇〇，更特別粒徑分布 小於400微米或小於74微米，或反應性添加劑（發泡混合 物）其於水存在下可進行錠劑的快速崩散，所謂的發泡錠含 有固體形式酸典型為擰檬酸，其於水中作用於含有化學結 合二氧化碳之鹼例如碳酸氫鈉或碳酸鈉而釋放出二氧化碳 〇 後文本發明係有關一種組合物特別醫藥組合物包含（^呈 自由心、或醫蕖可接受性鹽形式之納提葛奈以及（b)醫藥可接 受性載劑，其中當投藥時可於10分鐘以内釋放約90%重量 比納提葛奈。較佳此種組合物包含崩散劑，特別具有分子 I超過1，000,000 <崩散劑。此外崩散劑較佳具有粒徑分布 小於400微米或更佳小於74微米。本發明之此一方面之極 佳具體實施例中，崩散劑為交聯聚乙埽基峨咯啶酮。 於固體口服劑型，其中活性劑為納提葛奈或其醫藥可接 受性鹽，較佳添加劑為微晶纖維素，幾丙基纖維素，幾甲 O:\88\88056.DOC\LAN -52- 1278312 基纖維素（CMC)或CMC-鈉、鎂、鈣或鋁硬脂酸鹽，聚乙缔 基吡咯啶酮，無水膠體矽石，乳糖及其任一種組合。添加 劑用量部份隨活性劑用量決定。硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂之 較佳用量為1.0至5·0%重量比，例如15至3 〇%重量比。 矽石之用量較佳為〇·5至10%，特別1至5%重量比。 本發明之適合經口投藥之組合物特別醫藥組合物可呈分 立單位存在例如膠囊劑、片劑或錠劑各自含有預定量之活 性成刀主鉍末或顆粒。此種組合物可藉任一種製藥方法製 備，但全邵方法皆包括將活性成分結合載劑組成一或多種 需要的成分之步驟。通常組合物係經由均勻緊密混合活性 成分與液體載劑或細分固體載劑或二者及然後若有所需將 產物成形為預定形狀製備。例如錠劑可藉壓縮或模製製備 ，選擇性使用一或多種辅助成分。壓縮錠之製法係於適當 機器壓縮成自由流動形式之活性成分例如粉末或顆粒，選 擇性混合黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分 散劑。模製錠可於適當機器模製使用惰性液體稀釋劑濕潤 的粉狀化合物混合物製備。較佳各錠含有約2·5毫克至約 500耄克活性成分，較佳約6〇毫克至約2〇〇毫克及最佳約 120毫克至約180毫克活性成分。 當單位劑型為膠囊劑時，其除了前述類型材料外可含有 一種液體載劑例如脂肪油。本發明使用之膠囊劑可由任一 種醫藥可接受性材料例如明膠或纖維素衍生物製造。 可存在多種其它材料作為包衣或修改單位劑型的物理形 式。例如錠劑可以蟲膠、糖或二者包衣。 O:\88\88056.DOC\LAN -53 - 1278312 組合物特別醫藥組合物可經腸道例如經口或直腸投予哺 乳類（溫血動物）包括人類，組合物包含治療有效量之藥理活 性化合物，單獨或組合一或多種醫藥可接受性載劑特別適 合供腸道或腸外使用。 組合物特別醫藥組合物含有例如約10至約1〇〇%重量比 較佳80%重量比較佳約20至約60%重量比活性成分。最隹 商用濃度為18至29%活性成分之範園。根據本發明之腸道 投藥用組合物例如呈單位劑型如糖衣錠、錠劑、膠囊或栓 劑。 . 此等劑型係·藉已知方法製備，例如利用習知混合、造粒 、包糖衣、/谷解或凍乾製程製備。如此經由組合活性成分 於固體載劑，若有所需造粒所得混合物，以及若有所需於 添加適當賦形劑後處理混合物或顆粒獲得錠劑或糖衣鍵核 心而獲得醫藥組合物。 造粒步驟可藉高切變濕造粒機屬於業界習用類別進行。 可使用頂或底驅動之造粒機’科雷特瑞（et)llette㈣造粒 機為較佳具體實施例。業界人士容易決定最理想的造粒時 間、。較佳造粒時間為約1至約4分鐘，及最佳約2分鐘。 造粒後，雌可藉習知步驟乾燥，包㈣如流化床造粒 機進行乾燥步驟。然後乾顆粒送至線網過篩裝置而打散任 何具有非期望大小的顆粒部份。較佳過篩 威特嗔G4GGm威特觸似。 匕括費 、造粒後，顆粒進一步攙混額外組合物成分或甚至額外量 (先則已經造粒的成分。具有各種混合容器幾何之擴散混

O:\88\88056.DOOLAN 1278312 、機可用於攙w步驟。典型用於攙混之混合機包括例如v 字形攙混機或倉錢混機如史托林（stGekHn)混合機。 外本發明《較佳具體實施例中，組合物特別醫藥組合物係 藉下述製造，包含於水存在下造粒而形成顆粒，乾燥 顆粒以及選擇性經由線網篩過篩顆粒。全部組合物成分可 於造粒之前或造粒之切加。另夕卜全部或铸—或多種 成刀可於^粒步驟元成後添力”例&全部或部份抗黏附劑 (例如矽石），全部或部份潤滑劑（例如硬脂酸鎂）及/或全部 或部伤崩散劑（例如克卡美洛或其任一種鹽）可於造粒後添 加。本發明之較佳特徵方面，全部成分，硬脂酸鎂及膠體 矽石除外皆載入造粒機内然後稍後添加硬脂酸鎂及膠體矽 >5 〇 本發明之一特徵方面，組合物特別醫藥組合物之製法可 典需粉化步騾進行。用於此處「粉化作用」及「粉化」等 同表示涉及將粒子研磨或軋碎而縮小粒子大小。本發明較 佳特徵方面，可製造組合物特別醫藥組合物而於造粒步騾 及乾燥及/或壓縮步驟用以將顆粒壓縮成錠劑之間無需將 顆粒粉化。 此處所述組合物特別醫藥組合物進一步可接受造粒而於 造粒步驟之前或之後無需粉化。用於此處「可接受造粒而 無需粉化」一詞定義為組合物之一種性質而與實際製造組 合物無需粉末步驟的需求相反。如此「可造粒而無需粉化 」當用以描述組合物時特別未對組合物加諸任何製程或產 品限制。組合物進一步可例如藉壓r縮成功地成形為方便供 0：\88\88〇56.DO〇LAN -55- 1278312 病人投藥之錠劑。 觀察到於造粒後，可獲得具有可接受之顆粒大小之顆粒 組合物，即使於造粒期間加水亦如此。更特別，組合物特 別醫藥組合物可於約25至約80%重量比水存在下無需前述 粉化步驟而造粒（或於造粒後成功地打錠）。較佳造粒可添加 約25至約40%重量比水進行。更佳當製造含12〇毫克，9〇 么克60么克及30笔克納提葛奈之鍵劑時造粒可藉添加約 22至約37%重量比水及又更佳27%重量比水進行。當製造 180耄克納提葛奈錠時，較佳添加約33至約4〇及更佳33 土为37/。重-量比水造粒。因乾燥步騾後顆粒可經過篩而未 損失實質量之材料，故可成功地避免粉化步驟。 本發明之又一特徵方面為一種納提葛奈之組合物特別醫 藥、、且5物主醫藥可接受性組合物例如鍵劑劑型包含醫藥可 接受性黏結劑、賦形劑等及醫藥可接受性包衣。此種組合 物進一步較佳包含潤滑劑，最佳為硬脂酸或n戈萄硬 脂酸鹽，抗黏附劑或著色劑。 精已經確立的試驗模式以及特別此處所述試驗模式顯示 納提葛奈或其醫藥可接受性鹽可獲得更有效的預防、延遲 進行或較佳治療疾病，特別代謝性疾病，更特別糖尿病及 特別第2型糖尿病及糖尿病關聯疾病及病情。 業界人士全然有能力選擇相關動物試驗模式來證實前文 及後文扣出的治療適應症及有利效果。藥理活性例如於前 述小鼠^活體試驗程序或臨床研究獲得驗證。 此外本發明係關於一種製劑或組合物特別醫藥組合物包

O:\88\88056.DOC\LAN -56- 1278312 含納提葛奈或其醫藥可接受性鹽。 本發明之又一特徵方面為一種納提葛奈組合物特別醫藥 組合物呈醫藥可接受性組合物例如錠劑劑型，包含醫藥可 接受性黏結劑、賦形劑等及醫藥可接受性包衣。

較佳組合物包含納提葛奈之B或Η型晶體修改，更佳H 型。活性成分或其醫藥可接受性鹽也可呈水合物或包括其 它結晶用溶劑。 納提葛奈之劑量範園隨業界人士已知之多種因素決定， 包括溫血動物種類、體重及年齡，欲治療的病情性質及嚴 重程度，以及使用的投藥模式。除非於此處另行陳述，否 則納提葛奈較佳以平分劑量每日投藥1至4次。 特別當溫血動物為體重約70千克的人類時，納提葛奈投 予溫血動物之劑量較佳係於約5至1200更佳1〇至1000及 最佳25至800毫克/日之範圍。 本發明之又一特徵方面為一種呈錠劑劑型之納提葛奈醫 藥組合物，於核心包含乳糖一水合物，微晶纖維素，聚乙 晞基吡咯啶酮，克卡美洛鈉，膠體二氧化矽及硬脂酸鎂； 以及選擇性塗層如歐帕錐黃。 此外，本發明係有關一種醫藥組合物包含（a)納提葛奈呈 自由態或醫藥可接受性鹽形式及（b)醫藥可接受性載劑，其 中該組合物於打錠前可於水存在下造粒而無需隨後的粉化 步驟，用於預防、延遲進行或治療高血糖，高胰島素血症 ，咼脂血症，胰島素抗性，葡萄糖代謝不全，肥胖，糖尿 病性視網膜病變，視黃斑變性，白内障，糖尿病性腎病變 1278312 ’腎絲球體硬化’糖尿病性神經病變，勃起功能異常，經 前症候群，血管再度狹窄，溃瘍性結腸炎，冠心病，高血 壓，心絞痛，心肌梗塞，中風，皮膚及結缔組織病症，足 部潰瘍’代謝性酸中毒，關節炎，鬆骨病，及特別葡萄糖 耐性受損病情及特別第2型糖尿病。 本發明之進一步特徵方面為一種醫藥組合物，包含（^納 提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽形式以及（b)醫藥可接受 性載劑，其中組合物於打錠前可於水存在下造粒而無需隨 後之粉化步驟，⑴用於預防、延遲進行或治療代謝性病症 及（ii)使用此—種組合物用於製備預防、延遲進行或治療代謝 性病症用藥之用途。 此外本發明係關於一種改良哺乳類包括人類特別患有代 謝性病症特別第2型糖尿病病人身體外觀之方法，包含對 該哺乳類經口投予 (i) 此處所述組合例如呈組合製劑或呈組合物或 (ii) 一種組合物包含（a)納提葛奈呈自由態或醫藥可接受 性鹽形式及（b)醫藥可接受性載劑，其中該組合物於打錠前 可於水存在下造粒而無需隨後之粉化步騾，投藥劑量為可 有效影響例如增加或減少葡萄糖代謝或藉其它機轉影響體 重，以及重複投予該劑量直到出現體重減輕的審美有利效 果為止。此種組合及組合物也可用於供美感因素進一步增 加人體體重。此外本發明係關於此處所述組合及組合物可 用於改良哺乳類特別人類之身體外觀，以及使用此種組合 及組合物改良哺乳類特別人類之身體外觀之用途。體重過 O:\88\88056.DOCVLAN -58- 1278312 重為發展出代謝性病症特別第2型糖尿病的風險因素之一 ’且經常為此種代謝性病症特別弟2型糖尿病的結果。此 外已知多種抗糖尿病劑可造成體重增加。如此患有代謝性 病症特別第2型糖尿病病人常面對體重過重問題。因此對 患有代謝性病症特別第2型糖尿病病人應執行減重。此處 所述組合特別組合製劑或組合物及此處所述組合物分別為 可用以替代或補充第2型糖尿病病人服用的抗糖尿病藥物 以防止體重的進一步增加而獲得美感效果。 特別本發明係關於一.種改良哺乳動物之身體外觀之方法 ’包含對該哺乳類投予呈自由態或醫藥可接受性鹽形式之 納提葛奈及呈自由態或醫藥可接受性鹽形式之葛塔宗，其 劑量可有效影響葡萄糖代謝且重複投予該劑量直到出現於 審美上有利的體重減輕效果為止，其中活性成分可同時或 以任何順序循序分開或於一固定組合投藥。又特別本發明 係關於一種改良哺乳類身體外觀之方法，包含對該哺乳類 投予一種組合物包含（a)納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性 鹽形式及（b)醫藥可接受性載劑，其中該組合物於打錠前可 於水存在下造粒而無需隨後之粉化步騾。此外本發明係關 於一種改良哺乳類身體外觀之方法，包含對該哺乳類經口 投予一種組合物，包含（a)納提葛奈呈自由態或醫藥可接受 性鹽形式以及⑻醫藥可接受性載劑，其中#投藥時約9〇% 重量比納提葛奈可於10分鐘時間以内釋放。 下列實例舉例說明前述發明但絕非意圖囿限本發明之範 圍。 . OA88V88056.D〇C\LAn -59- 1278312 納提菖奋錠劑 l〇8,〇〇(i錠劑各含12〇毫克納提葛奈製備如後： 12.960千克 30.564千克

鼓A :納提葛奈 乳糖，NF 微晶纖維素，NF 15.336千克 普維隆，USP 2.592千克 克卡美洛鈉，NF 3.974千克 膠體二氧化矽，NF 1.382千克 硬脂酸鎂，NF . 1.231千克 包衣L··歐帕錐黃 1.944千克 純水，USP* 適量 *於製程中被去除 微晶纖維素、普維隆、部份克卡美洛鈉、 納提葛奈及乳糖於高切變混合機内混合及隨後使用 純水造 粒。另外微晶纖維素、普維隆、部份克卡美洛鈉、納提葛 奈及乳糖於科雷特瑞造粒機添加純水造粒。濕粒於流化床 乾燥機乾燥且過蒒。膠體二氧化矽及其餘克卡美洛鈉混 合’通過篩且於V字形攙混機内與乾燥顆粒共同攙混。硬 脂酸鍰過篩，攙混來自V字形攙混機的攙合物，隨後總混 合物壓縮成錠。歐帕錐黃懸浮於純水，錠劑使用包衣懸浮 液包衣。 號製劑配方 内部顆粒： 納提葛奈- 120毫克

O:\88\88056.DOOLAN -60- 1278312 乳糖一水合物 283毫克 微晶纖維素 142毫克 普維隆 24毫克 克卡美洛鈉 外部顆粒： 24毫克 硬脂酸鎂 7毫克 歐帕錐白 20毫克 實例3 :納提葛奈2號製劑配方 内部顆粒： 納提葛奈-· 120毫克 乳糖一水合物 283毫克 微晶纖維素 142毫克 普維隆 24毫克 克卡美洛鈉 外部顆粒： 24毫克 克卡美洛鈉- 12.8毫克 硬脂酸鎂 11.4毫克 歐帕錐黃 18.0毫克 膠體二氧化矽 12.8毫克 下列實例顯示單一治療性組合物之製備，其中納提葛奈 為唯一活性劑且於造粒之後未進行隨後的粉化步驟；但絕 非意圖囿限本發明。 實例4 :納提葛奈錠劑 108,000錠-劑各含120毫克納提葛奈製備如後： O:\88\88056.DOQLAN -61 - 1278312 納提葛奈 12.960千克 乳糖，NF 30.564千克 微晶纖維素，NF 15.336千克 普維隆，USP 2.592千克 克卡美洛鈉，NF 3.974千克 膠體二氧化矽，NF 1.382千克 硬脂酸鎂，NF 1.231千克 包衣：歐帕錐黃 1.944千克 純水，USP* 適量 %於製程中故去除

:微晶纖維素、普維隆、部份克卡美洛鈉、納提 葛奈及乳糖於科雷特瑞造粒機藉添加純水造粒。濕顆粒於 机化床乾燥器乾燥及過篩。膠體二氧化矽及其餘克卡美洛 納此合’過4及於v字形攙混機内攙混乾燥顆粒。硬脂酸 鐵過4 ’挽混來自V字形攙混機的攙合物及隨後整體混合 物壓縮成錠。歐帕錐黃懸浮於純纟，錠劑以包衣懸浮液包 衣此種方法之變化法包括添加膠體矽石及剩餘克卡美洛 峋土乾燥後之第一造粒機載入材料然後共同過篩；每批組 合多達3造粒機/乾燥機載入材料。

納提葛奈 6〇毫克 141·5毫克 71毫克 U毫克 乳糖一水合物 微晶纖維素 普維隆 -

O:\88\88056-DOOLAN -62- 1278312 克卡美洛鈉 18.4毫克 硬脂酸鎂 5.7毫克 膠體二氧化矽 6.4毫克 歐帕錐桃 9毫克 實例6 :納提葛奈Π20毫克）之醫藥組合物 納提葛奈 120毫克 乳糖一水合物 283毫克 微晶纖維素 142毫克 普維隆 • 24毫克 克卡美洛斜 36.8毫克 硬脂酸鎂 11.4毫克 歐帕錐黃 18.0毫克 膠體二氧化矽 12.8毫克 實例7 :納提菖奈（180亳克）之醫藥組合物 納提葛奈 180毫克 乳糖一水合物 214毫克 微晶纖維素 107毫克 普維隆 23毫克 克卡美洛鈉 58.5毫克 硬脂酸鎂 15.2毫克 歐帕錐紅 18.0毫克 膠體二氧化矽 12.3毫克 實例8 :納提菖奈之組合物特別醫藥組合物 5.112千克-微晶纖維素，0·864千克聚乙晞基吡咯啶酮， O:\88\88056.DOQLAN -63- 1278312 0.864千克克卡美洛鈉，4.320千克納提葛奈及ι〇· 118千克 乳糖於科雷特瑞造粒機造粒同時加入5 / 7升純水。所得顆 粒於格雷特（Glatt)CGP30流化床乾燥器乾燥。試樣之顆粒 大小分布精過師決定，如表1所示。 表1 保有之累進重量百分比 批號 25號 710微米 35號 500微米 45號 355微米 60號 250微米 80號 180微米 120號 125微米 170號 90微米 325號 45微米 60亳克 納提葛奈 1.0 4.1 8.2 14.7 17.9 20.7 38.2 85.3 120亳克 納提葛奈 0.6 ' 2.8. 7.0 10.5 13.4 16.0 28.3 89.8 30毫克 納提葛奈 1.1 4.9 11.6 18.5 22.0 25.3 37.1 88.3 如此如表1可知，組合物可於水存在下造粒而無需粉化 步驟，提供一種粒狀組合物含有低於約1%重量比大小710 微米（25號）或以上之顆粒，低於約5%重量比大小500微米 (35號）或以上之顆粒，低於約12%重量比大小355微米或 以上之顆粒，低於約20%重量比大小250微米或以上之顆 粒’低於約25%重量比大小180微米或以上之顆粒，低於 約40%重量比大小125微米或以上之顆粒，低於約70%重 量比大小90微米或以上之顆粒，及/或低於約99%重量比 大小45微米或以上之顆粒。 更佳組合物可於水存在下造粒，無需粉化步驟而提供一 種粒狀組合物含有低於約1%重量比大小710微米（25號） 〇:\88\88056.D〇〇LAN -64- 1278312 或以上之顆粒，低於約5%重量比大小500微米（35號）或以 上之顆粒，低於約2%重量比大小355微米或以上之顆粒， 低於約20%重量比大小250微米或以上之顆粒，低於約25% 重量比大小180微米或以上之顆粒，低於約25%重量比大 小125微米或以上之顆粒，低於約4〇-5〇%重量比大小9〇_95 微米或以上之顆粒，及/或低於約90%重量比大小45微米 或以上之顆粒。 其它本發明之具體實施例對業界人士

利範圍指示。 經由考慮此處揭示 然自明。意圖說明書及實例僅 正範圍及精髓係由如下申請專

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Claims (1)

1. 127紛牵®5226號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年5月） 拾、申請專利範固： 1 · 一種用於治療糖尿病之組合物，其包含納提葛奈 (nateglinide)或其醫藥上可接受性鹽，糖及微晶纖維素， 其中糖及微晶纖維素分別以1〇至9〇及90至1〇重量百分比 之量存在。 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中糖以25至75重量 百分比之量存在。 3·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其中微晶纖 維素以75至25重量百分比之量存在。 4·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其中微晶纖 維素以67至33重量百分比之量存在。 5·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其中糖為乳 糖。 6·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其中納提葛 奈（nateglinide)或其醫藥上可接受性鹽以0/1至35組合物 總重量百分比之量存在。 7·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其係為錠劑 形式。 8·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其係為膠囊 形式。 9 ·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其係為懸浮 液形式。 10·根據申請專利範圍第1項或第2項之組合物，其特徵在於 納提葛奈（nateglinide)係以B型或Η型晶體修改形式存在。 O:\88\88056-950526-DOC