TWI278311B - Combination for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes - Google Patents

Combination for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes Download PDF

Info

Publication number
TWI278311B
TWI278311B TW089118960A TW89118960A TWI278311B TW I278311 B TWI278311 B TW I278311B TW 089118960 A TW089118960 A TW 089118960A TW 89118960 A TW89118960 A TW 89118960A TW I278311 B TWI278311 B TW I278311B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
combination
composition
diabetes
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW089118960A
Other languages
English (en)
Inventor
Marjorie Rergan Gatlin
Michele Pongowski
Richard Owen Mannion
Anees Abdulquadar Karnachi
Christiane Guitard
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0021055A external-priority patent/GB0021055D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Application granted granted Critical
Publication of TWI278311B publication Critical patent/TWI278311B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Description

1278311 A7
本發明係關於_種組人彳 p ^ ^ ^ " σ、，且合製劑或醫藥組合物其分 W咼奈或利帕葛奈以及至少—種其它選自㈣ 一酮何生物（葛塔宗），碏 浐擁Θ y Α入a I脲何生物及梅弗明组成的組群之 抗糖尿病化合物，用於同眭 v a 延@.佳>$'、..時、分開或循序投藥用以預防、 代谢疾病以及尤指第2型糖尿病 及糖尿病關唇的疾病及病情· .^I 、 馆，此種組合用於製備代謝疾病 、予/、防、I遲進行或治療用藥 動物之美容處理俾發此種組合用於哺乳 坪m咸輕之有利美容效果之用法； 於溫血動物預防、延遲進 么 、 .4, _ . L 丁或、，口療疾病之方法；改良溫血 動物體表外觀之方法；本發 納提葛奈作為組合物的唯_ = = — 合物包含 有效成为及一種醫藥可接受性 載弹]以及此種醫藥組合物之製法。 -般接受的糖尿病治療目標係提供症狀的緩解，改呈生 活品質’以及預防急性（高滲透壓性昏迷以及嗣酸中毒）及慢 性併發症（例如糖尿病性神經病變，糖尿病性腎病變及早發 現動脈粥瘤硬化）I2型糖尿病之特徵為周邊胰島素㈣ 增南，胰島素分泌異常。辨識至少兩種胰島素的分泌異常 :於第：期胰島素顯示延遲及不足，循環葡萄糖濃度升高 丄而於第二期胰島素的分泌喪失。已知數種代謝、激素及 樂物實體可刺激胰島素的分泌，包括葡萄糖，胺基酸麺及 胃腸道肽類。對第13HDDM病人進行胰島素防治及併發症 試驗（DCCT)確知血中葡萄糖的下降與糖尿病之微小血管併 發症的開始及進行減慢有關（糖尿病防治及 -4- (請先閱讀背面之注意事項^?%寫本頁) 裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 目標集中在讓第2型糖尿病病人獲得最理想的血糖控制且可 能變正常。目前口服藥劑對某些病人無法滿足此種治療上的挑戰，偶爾造成副作用或有其它問題。本务明係、有關-種組合例如組合製劑或醫藥組合物分別 包含納提葛奈⑴ 〇 Η Ν- (Ο 或利帕蜀奈以及至少—種其它抗糖尿病化合物選自嘆唾 酉同何生物（葛塔冢），績醯脲衍生物及梅弗明組成的組群 八中σ例之活性成分係以自由態形式或醫藥可接受性鹽 式以及選擇性至少-種醫藥可接受性載劑存在；用於二 刀開或擔序投藥特別用於預防、延遲進行或治療疾病 特別代謝疾病及尤指第2型糖尿病以及糖尿病關聯的疾病 病情。此種組合較佳爲組合製劑或醫藥组合物。 、「組合製劑或醫藥組合物分別包含納提葛奈或利帕葛奈 以及至t 一種其它抗糖尿病化合物選自葛塔宗，磺醯脲： 生物及梅弗明組成的組群，其中各例之活性成分係以自 態形式或醫藥可接受性鹽形式以及選擇性至少—種醫 接:¾:性載劑存在，用於同時、分開或循序投藥」—詞特^ 表不「邓件心套件組」代表成分納提葛奈或利帕葛奈以 土）種其Έ：選自葛塔宗、磺醯脲衍生物及梅弗明組成 組群之抗糖尿病化合物可獨立投藥，或使用不等量成分 t 啶 形 時 訂 及 由 可 及 的 以
t @ (CNS)A4 mr(21〇 x 297 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 固定組合投藥，亦即同時 之套件組的各個部件例如^不同時間點投藥°然後部件 言之於不同時間點投藥而部 人^又樂，換 間隔相等或不等。較佳時n 件μ任何部件間的時間 季又佳時間間隔係選擇使人 對治療疾病或病情的效果係大於僅使用夂;八^各郅件 分所得的效果。較佳至+、古 °刀中的任—成 納提葛奈或利帕葛奈以及 、 人互楗升 久土 y —種其冗選自葛玟 脲及梅弗明組成的組群之浐 ·、 w 』且砰义抗搪尿病化合物的效 協同效果例如大於加ώ^ τ _ 好別馬 、η女… 果，額外有利作用，較少副作用 丫 種成各種成分納提葛奈或利帕葛奈以 及至少一種其它ijl白黨权：士 ^ '、 .,、、 、自曷&示、石頁醯脲衍生物及梅弗明組洁 的組群〈抗糖尿病化合物具有組合治療效果，以及 提葛奈或利帕葛奈以及至少一種其它選自葛塔宗、碏二服 衍生物及梅弗明組成的組群之抗糖尿病化合、^ 協同效果。 ，、有?生力 特別本發明係關於一種治療代謝疾病之方法，特別糖尿 病及特別第2型糖尿病，或關聯糖尿病的疾病或病情，^方 法包含對有需要的溫血動物合併投予治療有效量之組 劑包含納提葛奈及一種抗糖尿病嘧唑啶二酮衍生物，其f 各活性成分係以自由態形式或醫藥可接受性鹽存在。 厂組合製劑或醫藥組合物分別包含納提葛奈或抗糖尿病 4咬咬二酮衍生物，其中各活性成分係以自由態形式或殷 藥可接受性鹽形式存在以及選擇性至少一種醫藥可接受性 載劑作爲組合製劑用於同時、分開或循序使用」特別表示 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-! n n n n · (請先閱讀背面之注意事^^填寫本頁) • n n -I ϋ n n 1278311 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 「部件套件組」，其意義爲纳提葛奈及抗糖尿病性噻唑咬 二酮衍生物成分可分開給藥或於不同的時間點使用含有可 區別數量之各成分的不同組合投藥。但至少有一種有利效 果’例如納提葛奈及抗糖尿病性p塞唑啶二酮效果交互增強 ，特別爲協同增效，例如大於加成效果，額外有利作用、 較少副作用、個別成分納提葛奈及抗糖尿病性噻唑啶二酮 衍生物之非有效劑量合併具有療效，特別納提葛奈與抗糖 尿病性嘍唑哫二酮衍生物間具有強力協同效果。
本案定義之「糖尿病關聯的疾病及病情」一詞包含但非 限於高血糖，高胰島素血症，高脂血症，胰島素抗性，葡 萄糖代謝不全，肥胖，糖.尿病性視網膜病t，視黃斑變性 ，白内障，糖尿病性腎病變，腎絲球體硬化，糖尿病性神 經病變，勃起功能異常，經前症候群，血管再度狹窄及潰 瘍性結腸炎。此外，「糖尿病關聯疾病及病情」包括但非 限於：冠心病，高血壓，心绞痛，心肌梗塞，巾風，皮膚 及結缔組織病症，足部潰瘍，代謝性酸中毒，關節炎，^ 骨病，及特別葡萄糖耐性受損病情。 A 「預防」-：表示將組合製劑或醫藥組合物預防性投予 健康病人以防前述疾病及病情爆發。此外「預防一〜 示預防性投予此等组合給欲治療的疾病特別糖二 段病人。「延遲進行」-詞用於此處表示投予組合例如么且 合製劑或醫樂組合物給欲治療的疾病特別糖尿病前期階段 病人，其中病人被診斷出具有相對疾病的前期形式。「: 療方法」一詞用於此處包括預防疾病 、 /σ 心万法，吓即預防性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)' (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝 1278311 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 投予組合如組合製劑或醫藥組合物給健康病人預防所述疾 病及病情的爆發。 前文説明中「活性劑」活性化合物或某些情況下的「化 合物」等詞的意義須視爲相當。 除非另行陳述，本揭示内容中，標示爲「低碳」之有機 基團及化合物含有不多於7個較佳不多個4個碳原子。 低碳伸淀基較佳爲亞甲基，伸乙基，或伸丙基。其可無 取代或例如以羥基取代。 石與S监脲衍生物例如爲葛索皮（giis〇xepid)，葛布賴 (glyburide) ’ 亞托薩麥（acet〇hexainide)，克羅普麥 (chloropropamide)，葛玻賴（glib〇rnuride)，托布塔麥 (tolbutamide)，托拉撒麥（t〇iazamide)，葛皮載（glipizide)， 卡布塔麥（carbutamide)，葛葵東（giiquidone)，葛薩麥 (glyhexamide)，芬布塔麥（phenbutamide)或托赛克麥 (tolcyclarmde);及較佳葛美皮賴（glimepiride)或葛克載 (gliclazide) 〇 鹵原子較佳表示氟、氯或溴。 低碳烷基若未另行陳述則較佳爲乙基或最佳爲甲基。 低碳烷氧基較佳爲甲氧基或乙氧基。 環:fe基例如C3-C8環燒基較佳爲環丙基、環丁基、環戊基 、環己基或環庚基。 ^基較佳爲苯基或莕基，其各自例如可以低碳燒基或鹵 原子或三氟甲基取代。 納提葛奈（EP 196222，EP 526 171，US 5,463,1 16 及 US -8- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) i •裝 訂· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 A7 B7 五、發明說明（6 ) 5,48 8，15 0)，2-乙氧-4-[Ν-{1-(2-六氫吡啶基·苯基）-3-甲基-1- (請先閱讀背面之注意事PI：填寫本頁) 丁基}-胺基羰基甲基]苯甲酸（利帕葛奈，US 52 16 167也稱 做（S)-2-乙氧-4-{2-[[3-甲基六氫吡啶基）苯基]丁基] -胺基]-2-氧基乙基}苯甲酸）；弘{[4-(2-(5-乙基·2_吡啶基）乙 氧）苯基]-甲基卜噻唑啶-2,4-二酮（皮葛塔宗（pi〇giitazone) ΕΡ 0 193 256 A1)，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基）乙氧）苯基] 甲基}-4吃啶-2,4-二酮（羅希葛塔宗（rosigHtaz〇ne) EP 〇 306 228 八1)，5-{[4-((3,4-二氫-6-羥-2,5,7,8-四甲基_211-1-苯幷 哌喃-2-基）甲氧）-苯基]-甲基塞唑啶_2,4-二酮（車葛塔宗 (troglhazone) EP 0 139 421)，（S)-((3,4-二氫冬（苯基-甲基）- 2H-1-苯幷p瓜喃-6-基）甲·基-p塞唑啶-2,4-二酮（恩葛塔宗 (englitazone) EP 0 207 605 B1)，5·(2,4-二氧基嘧唑啶-5-基 甲基）-2-甲氧-Ν-(4-三氟甲基芊基）苯甲醯胺（KrP297，Jp 10087641-A)’ 5-[6-(2 -氟-芊基氧）萘-2-基甲基]-喧峻淀_2,4_ 二酮（MCC555，EP 0 604 983 Bl)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯臬 -4 -崎唾基）-1-氧基丙基）-苯基]-甲基}-p塞峻淀_2,4 -二g同（達葛 塔宗（darglhazon^EP 0 332 332)，5-(2-¾:基磺醯基 p塞峻淀 -2,4-二酮（AY-3 1637，US 4,997,948)以及 5][4-(1_ 甲基-環己 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）甲氧）-苯基]甲基塞峻淀-2,4-二g同（希葛&宗 (dglhazone)，US 4,287,200)，概略且特別揭示於各個物暂 後方括孤引述的文獻，特別化合物之申請專利範圍及實施 例之終產物，終產物主題，醫藥製劑及申請專利範圍併述 於此以供參考。同樣包含對映JL體異構物以及對應晶p修 改例如此處揭示的溶劑合物及多形性異構物。納提葛& _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 詞用於此處包含晶體修改（多形性異構物）例如分別揭示於 EP 0526171 B1或US 5,488,510，其主旨併述於此以供參考 ，特別申請專利範圍第8至1〇項之主題以及B型晶體修改的 對應參考部份。較佳本發明使用B或Η型，更佳η型。 此等化合物及其它化合物或片段之任一種多種組合於後文 於組合物及疾病治療方法說明中稱做為「抗糖尿病藥物」。 此外MCC555可配方如ΕΡ 〇 604 983 Β1第49頁第30至45行 揭示；恩葛塔宗揭示於ΕΡ 〇 2〇7 6〇5 B1由第6頁第52行至第 7頁第6行或類似第24頁實例27或28 ;以及達葛塔宗及5 — {4_ [2-(5-甲基-2-苯基-4-呤唑基）_乙氧]芊基卜噻唑啶_2,4_二酮 (BM-13.1246)可配方成如Ep 〇 332 332 ^第8頁第42行至54 仃疋揭不。AY-3 1637可如US 4,997,948第4欄第32至51行之 揭示投藥及維希葛塔宗係如Ep 〇 306 228 A1第9頁第32至40 行揭示，後者較佳呈馬來酸鹽。 相對於單一病人的需求或依據醫生欲以分開錠劑投予組 3或4r蕖組合物，較佳投予抗糖尿病劑如所出售的形式例 如羅希葛塔宗以商品名（亞芳地亞（avandiatm))出售的形式 車葛塔示以商品名瑞祖林（ReZulinTM)，皮雷（PRELAYTM) ，羅摩錦（ROMOZINTM)(英國）或諾斯卡（N〇SCALTM)(日本） 出售的形式投藥。皮葛塔宗可WEp 〇 193 256 A1實例2之揭 丁或車乂佳主單鹽酸鹽形式或以商品名亞托斯（Ac丁〇stm)出售 的形式投藥。希葛塔宗例如可如us 4,287,2⑼實例13揭示之 配万。若藥物梅弗明係以分開醫藥組合物投藥，則可呈其 出。的形式例如以商品名代北托桑（DIABET〇SANTM)出售的 規格(21。_ (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 訂-------
-10- 1278311 A7 B7 五、發明說明（） 形式投藥。若藥物梅弗明係於分開醫藥組合物以其鹽酸鹽 形式投藥，則梅弗明鹽酸鹽可以其例如以商品名代北泰斯 (DIABETASE)500™ ， 代北泰斯850™ ，格科法吉 (GLUCOPHAGE) S™之形式投藥。葛布賴可以其以商品名 亞茲格空（AZUGLUCON™)或優格空（EUGLUCON™)出售的 形式投藥。托布塔麥可以其以商品名歐拉北（ORABET)出售 的形式投藥，葛美皮賴可以商品名亞瑪利（AMARYL™)出售 的形式投藥，葛克載係以商品名代亞美隆（DIAMICRQN™) 出售的形式，葛玻賴係以商品名格波黎（GLUBORID™)出售 的形式及葛葵東係以商品名格利弄（GLURENORM™)出售的 形式投藥。 欲組合之化合物可存在呈醫藥可接受性形式。若此等化 合物例如具有至少一個驗性中心，則可形成酸加成鹽。若 有所需，也可形成一個對應酸加成鹽及具有額外存在的鹼 性中心。具有酸基（例如COOH)之化合物也與鹼形成鹽。例 如欲組合之化合物可存在呈鈉鹽，馬來酸鹽或鹽酸鹽。欲 組合之化合物也可存在呈溶劑合物形式。 羅希葛塔宗之推薦劑量係以單一藥物以4毫克或8毫克以 單一劑量或每曰平分兩次投藥。羅希葛塔宗用於治療糖尿 病的最佳反應出現於每日兩次每次4愛克。皮葛塔冢以單一 藥物投藥之推薦劑量爲15毫克，30毫克或45毫克每曰一次。 糖尿病及相關疾病及病情的本質受到多重因素影響。於 某些情況下，可併用具有不同作用機轉的藥物。但僅考慮 具有不同作用模式但作用在類似領域藥物的任一種組合不 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事ΪΛ填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278311
五、發明說明（9 ) 一定可獲得具有優異效果的組合。 更出人意外者爲實驗發現合併投予納提葛奈或利帕葛奈 及至少一種其它抗糖尿病化合物選自葛塔宗類組成的組群 ，特別羅希葛塔宗，車葛塔宗及皮葛塔宗，磺醯脲衍生物 及梅弗明，結果不僅可獲得有利效果特別協同性治療效果 ’同時經由組合治療也可獲得額外效果，以及比較僅使用 此處揭7F組合中之一種醫藥活性化合物的單一治療可獲得 進一步出乎意外的有利效果。 特别更出乎思外的爲貫驗發現合併投予納提葛奈或其醫 某了接父性鹽及抗糖尿病性7塞峻淀二g同衍生物不僅可獲得 有利的特別協同增效性療效，同時經由組合治療可獲得額 外效果，例如出乎意外的效果延長，更寬廣多樣性的治療 性處理，以及對糖尿病關聯疾病及病情之出乎意外的有利 效果例如體重的增加減少。 由已建立的試驗模式特別此處所述試驗模式顯示納提葛 奈或利帕葛奈於至少一種抗糖尿病化合物的組合，該化合 物係選自葛塔宗類組成的組群特別羅希葛塔宗車葛塔宇 及皮葛塔宗，磺醯脲衍生物及雙胍梅弗明或於各案例中其 醫藥可接受性鹽，結果可獲得更有效的預防或較佳疾病特 別代謝性疾病更特別第2型糖尿病，糖尿病關聯疾病及病情 的治療。特別由已經建立的試驗模式及特別此處所述試驗 模式顯示納提葛奈及抗糖尿病性嘍唑啶二酮衍生物的組= 或於各案例其醫藥可接受性鹽，可獲得更有效的預防或較 佳治療疾病，特別代謝性病症，更特別糖尿病及特別第二刑 (請先閱讀背面之注意事 填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制 -12 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1278311 A7 五、發明說明（ 糖尿病及糖尿病關聯疾病及病丨青。 .若同時投藥不僅獲得進-步增強的有利的特別協同治療 效果，同時經由同時治療也獲得额外效果例如效果出乎音 夕卜的延長，更寬廣多樣化的治療性處理以及對糖尿病關： 疾病及病情出乎意外的有利效果如體重增加減少。此外， 之 注 用於病^特別老年病人更方便且更容易記住每次服用兩鍵 例如餐別服用兩鍵而非較非福唯沾 并復施的治療計畫係錯開服藥。 更佳於此處揭示的全部案例，兩種活性成分係以固體心 以及呈單-鏡投藥。服用單一錠又比同時服用兩鍵更容易 處理。此外，更容易包裝。 訂 果界人士全然有旎力選.擇相關動物試驗模式來證實前文 及後文指示的治療適應症及有利效果。藥理活性例如特別 可於小鼠之活體試驗程序或Μ臨床研究帽得驗證。 叠_小鼠對血i控制的活 ICR-CDLK(雄性，五週齡，體重約2〇克）空腹i8小時炊 後用作試驗個體。根據本發明之組合及單獨活性成分懸浮 :〇.)% CMC-O.u M氣化鈉緩衝液（pH 74)或懸浮於〇篇重 里比如此所得詩或懸浮液以固定f 口服投予試驗個體 。經敎時間後相對於對照組決定血糖降低百分比。 九:Λ本π所睛求的组合特別组合製劑或醫藥組合物 具有協同效果。如本案定義對糖尿病關聯疾病及病情的效 果σ L_接由研先結果決定或經由改變業界人士已知的研究 I___ - 13- w張尺細中國國' 11 1278311 五、發明說明（ 此等研究特别適合 ^ ^ ^ ^ np ^ ’ 吏用納提葛奈，利帕葛奈，芦办 不，磧醯脲衍生物 ^ 帕葛奈與-或多種、… 早一治療以及納提葛奈或利 峻自葛3合冢類，磺醯脲衍生物戈梅祺明 =_之化合物的組合用於控制血糖的效果= 別通：評估使用梅弗明或其對應鹽酸鹽或納提葛夺及梅弗 明或其對應鹽酸蹢用认4,…不及梅弗 | ^制血糖的效果。診斷患有第2型糖 2ΓΛ接受飲食治療無法接近正常血2 二:：峻用於接受本試驗。使用納提葛奈單_療法 、蜀…-潦法、梅弗明單一療法及合併治療(如後述)對 血搪控制達成的效果係於16或24週後與使用安慰劑的對照 口果比李又決定，全邵個體皆使用治療前期的相同飲食。 血糖控制的量測可有效推定糖尿病的治療終點。HbAu是最 可靠的血糖控制量測値(D· G〇ldstein等人，糖尿病之：·試 驗；糖尿病照顧1995, 18⑹，896,9)且爲此等研究的主 要反應變數。由於血紅素的糖化作用係由紅血球製造時血 糖濃度決定，故HbAle可估計先前三個月的平均血糖。 開始爲期16或24週的雙盲式處理前，個體於早餐、中餐 及晚餐前投予4或8週納提葛奈匹配安慰劑，以及 (1) 安慰劑匹配盖車葛塔宗於後期例如僅早餐投藥（第 1項研究第1期）， (2) 安慰劑匹配葛塔宗皮葛塔宗5毫克錠稍後於早餐、中餐 及晚餐前投藥（第2研究第1期）。 然後個體分成四個處理組進行16週或24週的雙盲式研究 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 ·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278311 A7 Β7 12 五、發明說明（ (第2期）’容後詳述。每處理組隨機分配約1 5〇至1 7〇人。總
研E期包括各個體的適應期爲24至28週。統計分析可藉業 界已知方法進行D gL死1 : 12〇毫_^内提葛奈及車菖塔宗之組合 本研先之特足具體實施例中，始於爲期2 4週的雙盲式處 理前，個體於早餐、中餐及晚餐前投予納提葛奈匹配安慰 劑以及稍後僅於早餐共同投予安慰劑匹配抗糖尿病性嘧吐 哫二酮（第1期）。然後個體分成四組接受24週的雙盲研究（第 2期）’容後詳述，該例係選用車葛塔宗做抗糖尿病性嘍吐 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝 哫二酮。每處理組約隨機分派170人。總研究期包括各個體 的適應期爲28週 處理組 處理 1 120毫克*納提葛奈+車葛塔宗安慰劑** 2 600毫克* *車葛塔宗+納提葛奈安慰劑* 3 120¾克*納提葛奈+600毫克**車葛3¾:学 4 納提葛奈安慰劑* +車葛塔宗安慰劑* * 〜 一 -IHOV . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 **每日劑量 納提葛奈錠含有120毫克或匹配之安慰劑。車葛塔宗疑^ 由市面上購得且用以製備600毫克鍵劑匹配對應的安慰劑 囊。 1 Ο Λ 玄士 Λ 丄丄 士 e L 七、 處理組 —~。…、一V 中〜W'J ^ 處理 1 120毫克*納提葛奈+皮葛塔宗安慰劑 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
11 3 8 S 五
發明說明（ __2 —71—i—~--- 5宅克*皮葛塔罘+納坦艿六 S 3 - -二—-一·一勻分女慰劑* —120—^ 皮葛拨宇 〜4 * 二λ —尉,* 納提葛奈錠劑含有120毫克或匹配的安慰劑。皮葛塔宇愈 劑爲市面上購得且用以製備5毫克鍵劑匹配對應的安_囊。 > 60 毫 g 提 1合物投藥 、 3
I (請先閱讀背面之注意事 W裝 填寫 本研究中於第丨期，個體於開始接受爲期24週的處理前_ 早餐、中餐及晚餐前投予.匹配安慰劑爲期4週。然後離 成後述四處理组接受24週的研究(第2期）。包括各個二 期的總研究期間共2 8週。兩種藥物4且八 本頁) -lueJI · 處理組 處理 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 木物、，且合成固體醫藥詛人, 餐前y藥包含下列醫藥活性成分. 口 60毫克納提葛奈 250毫克梅弗明
jg.毫克納提葛奈+250毫3 僅安慰劑 明 曰劑量的纽合 具有的個體於開始第〇期之乂、一 至少3個月以及在最末4週至少接受每 接文梅弗 第〇期後經歷4週，該段期間丨000毫克/日 户丨里。 姆弗明力口納提葛 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1278311 A7 五、發明說明（ :慰劑給予個體，個體隨機分配成納提葛奈安慰劑組，60 笔克:提葛奈或12〇毫克納提葛奈（正餐前服用）經歷Μ週， 續，受每日1〇〇〇毫克梅弗明。 處理組 處理 安慰劑 *+ι〇〇〇毫 π “
*正餐前投藥 * *早餐及晚餐後即刻投藥 「裝 (請先閱讀背面之注意事3填寫本頁) f. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如遵循下列程序採集血樣：建議個體服用研究用藥的 早晨劑量或在定期研究訪視的當日早晨吃早餐。早晨劑量 係由現場訪視人員在採集全部空腹實驗室樣本且完成全部 實驗程序之後投藥。訪視規則係第丨期每兩週間隔而第2期 每4至8週間隔訪視丨次。個體於各次訪視時至少空腹了小時 。全部實驗室評估用的血樣係在上午7點至1〇點間抽取。全 部試驗藉係根據GLP (優良實驗室規範）原理遵照業界已知 程序進行。 HbAu係藉鬲效液相層析術（HPLC)使用離子交換法於拜雷 代亞貝（Bio-Rad Diamat)分析儀上進行。若觀察得血色素變 異或血色素劣化則採用候補親和術方法。進一步欲測定的 參數爲空腹血漿血糖（FPG)，空腹脂質[總脂質，HDL (高密 度脂蛋白）-及LDL (低密度脂蛋白）_膽固醇，及三酸甘油酯 類]及體重。FPG係使用己糖激酶方法測量，LDL-膽固醇係 使用菲德沃（Fdedewald)方程式計算，若三酸甘油酯小於 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
i Hi I— n 一 δ、I I n in Ha ϋ n I I 齊 Ϊ278311 A7
五、發明說明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 400毫克/分升（4.5毫莫耳/升）。 血容及血紅素，血小板數目，紅血球數目，總及差異白 血球數目（嗜鹼性細胞，嗜伊紅細胞，淋巴細胞，單核細胞 ’分節嗜中性細胞及總嗜中性細胞）；白蛋白，鹼性憐酸酉每 ，丙胺酸轉胺酶（血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶），天冬酸轉胺酶 (血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶），血中尿素氮或尿素，重碳酸 鹽，鈣，氣，總肌胺酸磷酸激酶（CPK)，肌胺酸磷酸激酶肌 -腦部份同型酶（若CPK升高），直接膽紅素，肌酸酐，γ•麩胺 醯基轉移酶，乳酸去氫酶，鉀，鈉，總膽紅素，血中總蛋 白及尿酸；以及膽紅素，葡萄糖，酮類，ρΗ，蛋白質，及 個fa尿液比重係藉實驗室分析測定。此外，訪視期間測量 體重、血壓（收縮壓及舒張壓，靜坐3分鐘後）及撓骨脈搏（靜 坐3分鐘後）。 結果明白顯示根據本發明之組合可用於預防、延遲進行 且可旎治療代謝性病症特別糖尿病，特別第2型糖尿病以及 糖尿病關聯疾病及病情。本發明之組合也可用於預防及較 佳治療其它疾病。 組合投予納提葛奈或利帕葛奈以及至少一種其它選自葛 塔宗類、磺醯脲衍生物及梅弗明之抗糖尿病化合物可獲得 有利的且特別爲協同性療效，特別第2型糖尿病，也獲得額 外效果例如糖尿病造成的死亡率減低，出乎意外地延長藥 物效果（如此延長最終需要施打胰島素的時間），寬廣多變的 治療性處理’維持第2型糖尿病病人的目標血糖值，提供第 2型糖尿病病人的良好初始血糖控制，空腹血漿血糖濃度僅 -18- (請先閱讀背面之注意事1W：填寫本頁) 裝
1278311
五、發明說明（ 有溫和變化，以及丄隹一丰 步出乎意外地提供有利效果包含比 使處揭示组合中的-種藥物活性成分之單一治療 ，體重=加較小或無，胃腸道副作用減少或安全性改良。 特别；5;弟2型糖尿病以外之代謝性病症治療期間以及第2型 糖尿病關聯的疾病及病情治療期間也觀察到進—步出乎意 勺放果it步政果爲較低劑量之根據本發明組合的個 別藥物可用於降低劑量，例如劑量不僅較小同時也較不频 繁施用，或可用於減少副作用（例如貧血、水腫、頭痛）的發 生。 此外，於此處揭示之多種組合，對單—成分觀察得副作 用出乎意外地於使用組合時不會累進。 特別使用納提葛奈可觀察得有利療效、料效果及特別 出乎意外的有利效果。使用納提葛奈與梅弗明或梅弗明鹽 酸鹽的組合可觀察得極佳結果。 有利療效、額外效果以及出乎意外的有利效果於患有較 爲嚴重型第2型糖尿病病人觀察得，亦即具有基線値升高 HbAle (糖化血色素）値大於8%或更佳具有基線値^^心。値大 於9.5% (使用此處所述組合治療前）。若納提葛奈投予此種 病人’較佳係母餐投予病人約9 〇至2 〇 〇毫克更佳1 〇 Q至1 5 〇毫 克例如1 20毫克納提葛奈劑量作爲組合的一部份。 本發明之較佳具體實施例中，每餐投予約4〇至85毫克更 佳60毫克劑量納提葛奈作爲帶有HbAu基線値6.8%至8%特 別6.8%至7%個體組合的一部份。如此提供稍後提高納提葛 奈之選擇之道，該選擇之道之優異之處可用於病人開始接 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 1 裝--- 填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278311
五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事 5：治療一段時間後HbAie*線値超過7%的情況或恆定或巨 床醫師线由A其它理由⑵需改變成t高劑量納提葛奈 本具體實施例之較佳組合成分爲梅弗明。 此外，於具有重高指數（BMD2〇至35千克/平方米，特月 ΒΘΜΙ 27至35千克/平方米或甚至3〇至35千克/平方米病人觀； 得額外治療效果、額外效果以及出乎意外的更爲提升的乡 果。麵大於3(3千克/平方米者定義爲臨床肥胖。 此外，於使用此處揭示组合之任一種 < 分的單—治療^ 制不良的病人可觀察得額外療效、額外效果以及出乎意夕 的效果。 訂·· 步效果爲可使用較低劑量之根據本發明欲组合㈣ 別樂物來降低劑量’因此劑量不僅較小同時也較少施用， 或可用以減少副作用（例如貧血、水腫、頭痛）的發生… 根據接受治療病人的需求及需要決定。 本發明之較佳具體實施例中， 、心 ^ τ 、、且合馬包含納提葛奈及s 合示之、，且石製劑用於同時、分間式俺产 .OIB 刀開或循序預防或治療疾病。 特别本發明係關於一種組 ^甘士、人办. 口裂户丨彳其包含納提葛奈及葛焉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,,^ , 成刀自由態或醫藥可接受 性鹽形式以及選擇性至少—種醫藥可接受性載劑，作^ 合製劑用於㈣、分開或猶相於預 另 代謝性病症，更特別糖尿病及特別第 深疾病特力1 關聯疾病及病情。 及㈣病 本發明之較佳具體實施例中， 萬人以π sP说 、、且口包含納提葛奈或利如 焉奈以及至少另一種選自葛塔宗 ^ 虽脲衍生物組成y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規彳Γ^Τ297公昼 -20- 1278311
組群之抗糖尿病化合物，以及進一步包含胰島素，或 口。。土 y兩種選自葛塔宗_、磺醯脲衍生物及梅弗明 其醫藥可接受性鹽組成的組群之抗糖尿病化合物。 ^ 也軚佳4 #組合其中該另一種抗糖尿病化合物為梅 明或㈣明鹽酸鹽，或係選自葛塔㈣，特別羅希葛塔士 或車局塔宗或更特別皮葛塔宗組成的組群。 π 較佳抗糖尿病性σ塞峻咬二嗣衍生物（葛士答宗類）係以下 (Π)表示， c請先閱讀背面之注意事
Ri> 丫0 (Μ) 裝 ，填寫本頁} R2 ΝΗ 〇 • I I ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 ' < ' Α表示 莕基’苯并呤唑基，二氫苯并哌喃基； 苯基或苯乙炔基，二基團為無取代或以自原子取代； Ri表示卣原子或-XR4基，其中 X為氧，亞甲基，羰基或-NH-， R4為 (1)苯基； (ii) 苯基，無取代或由2,4-二氧基-5-喳唑啶基取代；或 (iii) 低碳烷基或羥低碳烷基，各例中為無取代或由下列基歷 取代： a) 吲嗓或2,3-二氫朵， b) 吡啶基，低碳烷基吡症基，N-低碳烷基-N-吡啶基胺基启 -21 -
n ϋ ϋ n ·ϋ ϋ «ϋ ϋ ϋ ϋ I «τ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 鹵苯基， c) 一氫苯幷喊喃基，其爲無取代或以經基或低碳燒基取代， d) 呤唑基，其係以低碳烷基及苯基取代， e) 環坑基其爲無取代或以低碳燒基取代，或 f) 芳基環烷基羰基； I表示氫或三氟甲基苯基-低碳烷基胺基甲醯基；以及 R3表示氫或芳基績g產基。 本發明之極佳具體實施例中，A表示蓁基較佳2-莕基；心 表示位於莕基基團之6_位置且爲_Xr4，其中X爲氧；L爲低 碳坑基，最佳爲甲基其係以！|苯基取代最佳2 一氟苯基。 及R3皆爲氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，A表示二氫苯幷哌喃基 ，較佳3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃-2-基；較佳位於苯幷哌喃 基基圑之2-位置且較佳爲_Xr4，其中χ爲低碳伸烷基，較佳 爲亞曱基；以及R4較佳爲無取代苯基。心及心皆爲氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，Α表示苯乙炔基；心較 佳位於苯基基團之4_位置且較佳爲自原子，最佳爲氯；心較 佳爲氫及I爲芳基磺醯基，其中較佳芳基爲苯基其爲無取代 或由自原子較佳氟，低碳烷基較佳甲基或低碳烷氧基較佳 甲氧基取代；或莕基。最佳R3爲苯基磺醯基其爲無取代。 又一較佳具體實施例中，葛塔宗以式（Ha).表示，
^~'NH -22- 本紙張尺度適财 @ g^S^TcNS)A4 (210 X 297 (請先閱讀背面之注意亮 —弟--- 填寫本頁) t--
1278311 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明說明（％ ) 其中心爲XR4，X爲氧及r4爲低碳烷基，由巧哚或2,3-二氯 啕哚取代，最佳爲2-(啕哚-1-基）乙氧基或2-(2,3-二氫吲嗓 -1-基）乙氧基。R2及R3爲氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（IIa)表 示’其中Ri爲XR4 ’ X爲氧及R4爲經低碳淀基，較佳2·經乙 基’由哼峻基較佳4·-号唑基取代，其係由苯基及低碳烷基 較佳甲基取代。R2及R3皆爲氫。 本發明之一極佳具體實施例中，葛塔宗係以式（IIa)表示 ’其中Ri爲XR4，X爲氧及I爲低碳烷基較佳甲基或乙基及 最佳甲基；I爲三氟甲基苯基-低碳烷基胺基甲醯基，較佳 三氟甲基苄基胺基甲醯基·；以及r3爲氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（11幻表 示，其中Ri爲XR4，X爲-NH-及&爲芳基-環烷基羰基。較佳 R4爲苯基環烷基羰基，該基團中苯基殘基及羰基殘基係鍵 結於環燒基環的同一個碳原子。最佳爲i _苯基_丨_環丙燒 羰基。112及113皆爲氫。 本發明之一極佳具體實施例中，葛塔宗係以式（IIa)表示 其中Ri爲XR4 ’ X爲氧及反4爲低碳燒基較佳甲基或乙基及 最佳甲基，由吡啶基或低碳烷基-吡啶基取代。更佳低碳烷 基係由低碳烷基-2-吡啶基及最佳由乙基吡啶基取代。& 及反3皆爲氯。 本盔明之；b佳具體貫施例中，葛塔系係以式（Η&)表示， 其中R1爲X R4，X爲氧及I爲低竣淀基較佳甲基，其係以二 氫苯幷哌喃基取代較佳3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃_2_基取代， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事 填寫本頁) 裝 訂· 1278311 A7 B7 五、發明說明（21 ) 泫基爲無取代或較佳由低破燒基較佳曱基或乙基及#某取 代。最佳X爲氧，R4爲甲基其係由3,4_二氫·6_羥·2 5 7 ^四 甲基-2H-1-冬幷喊喃-2-基取代。R2&R3爲氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式⑴“表 示，其中心爲乂心，X較佳爲氧及&爲低碳烷基以環烷基較 佳Cs-C7環:fe基更佳環己基取代，該基爲無取代或以低碳燒 基較佳乙基或甲基及更佳甲基取代。R2&R3爲氫。 本發明之極佳具體實施例中，葛塔宗係以式（IIa)表示， 其中心爲XL，X爲氧及&爲低碳烷基較佳乙基，其係由N 低碳烷基-N-呔啶基胺基較佳N-甲基_N-吡啶基胺基及最佳 N-甲基-Ν-2_ρ比淀基胺基取代。R2及R3爲氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（11&)表 示，其中心爲又心，X爲氫或羰基而I爲低碳烷基較佳乙基 其係由低後烷基較佳甲基取代‘之嘮唑基及無取代苯基取代 。R2及R3爲氫。 本發明之另一較佳具體實施例中，葛塔宗係以式（IIa)表 示’其中Ri爲XR4 ’ X爲低碳伸燒基較佳亞甲基，R4爲苯某 較佳於4-位置以2,4-二氧基-5-p塞峻淀基取代。及爲氣。 本發明之又一較佳具體實施例中，葛塔宗爲5_(2_萘基石黃 酉盛基）-p塞峻淀- 2,4 -二S同。 本發明之極佳具體實施例中，A表示苯幷π号峻基，較佳5 _ 苯幷吟唑基；h較佳位於苯幷崎唑基基團之2-位置且爲 _XR4，其中X爲低碳伸烷基較佳亞甲基及R4爲莕基，較佳2_ 莕基。112及113皆爲氫。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公度1 ' ' (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278311 A7 五、發明說明（ 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本奩明&全邯特徵方面之極佳葛塔宗係選自羅希葛 塔宗MCC555車葛塔宗及特別皮葛塔宗及其醫藥可接受性鹽 组成的组群。於皮葛塔宗之例，本發明特別係有關一鹽酸 鹽。 本發明之又一較佳具體實施例中，根據本發明之全部特 徵方面之葛塔宗係選自T_174，KRP297及其醫藥可接受性 鹽組成的組群。 根據本發明之全部特徵方面之另一較佳葛塔宗係選自下 列組成的組群··恩葛塔宗，達葛塔宗，希葛塔宗，Αγ· 3 1637，5-{[4-(2-(卜啕哚基）乙氧）苯基]甲基}•嘧唑啶_2，‘二 酮（DRF2189)，5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚]-基）乙氧）苯基]_甲 基卜嘍唑啶-2,4-二酮，ΒΜ-13.1246，貳{4_[(2,4-二氧基 _5· 4唑啶基）甲基]苯基}甲烷（ΥΜ%8)，5_{4_[2_(5-甲基苯 基-4-嘮唑基）_2_羥乙氧]苄基嘍唑啶κ二酮（ad_5〇75)， 5 氯苯基）_2_丙块基卜5 -苯基橫g蠢基）p塞唾淀_2,4_二_ ，5-[3-(4-氣苯基）-2_丙炔基]-5_(4-氟苯基磺醯基）嘍唑啶_ 2.4- 二酮，5_[4_(1_苯基環丙烷羰基胺基> 苄基噹唑啶_ 2.4- 二酮（DN-108)及其醫藥可接受性鹽。 本發明之極佳具體實施例中，納提葛奈係組合梅弗明、 梅弗明鹽酸鹽或其混合物投藥。納提葛奈及梅弗明、梅弗 明鹽酸鹽或其混合物係於不同的時間點投藥，例如納提葛 奈於早餐、中餐及晚餐前投藥，而梅弗明、梅弗明鹽酸鹽 或其混合物係於早餐、中餐及晚餐後或同時投藥。較佳納 提葛奈及梅弗明、梅弗明鹽酸鹽或其混合物_係同時投予。 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) (請先閱讀背面之注意 填寫本頁} •裝 訂· 職. -25- 1278311 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '—-----------B7 五、發明說明（23 ) ^^ 極練佳，納提葛奈及梅弗明、梅弗明鹽酸鹽或其混合物 1母曰三次於早餐、中餐及晚餐前投藥。也極佳以固定組 合投予納提葛奈及梅弗明、梅弗明鹽酸鹽或其混合物。 :本發明之目的係提供一種醫藥組合物包含定量該量對代 身性^症特別第2型糖尿病或糖尿病關聯疾病或病情爲治療 有政里1(〇納提葛奈或利帕葛奈或其醫藥可接受性鹽以及 ⑻至少-種抗糖尿病化合物選自葛塔宗類，磺醯脲衍生物 及梅弗明或其醫藥可接受性鹽組成的組群以及至少一種醫 藥可接受性載劑。此種組合中，成分⑴及⑼係共同、接^ 或分開以组合單位劑型或兩個分開單位劑型⑯藥。較佳單 位别型馬固疋組合物。較佳本發明之醫藥組合物包含納提 葛奈包含納提葛奈之Β*Η型基體修改，更佳爲；9型。 特别本發明係關於一種醫藥組合物包含治療有效量之醫 藥可接受性鹽、葛塔宗或其醫藥可接受性鹽以及至少一$ 醫藥可接受性載劑。 此外，本發明係關於一種组合製劑或醫藥組合物，其包 含納提葛奈及葛塔宗，其中組合製劑或醫藥組合物包含又 種w藥活性化合物例如選自磺醯脲衍生物，其醫藥可接 又性鹽’梅弗明及胰島素組成的組群；.或其中組合製劑或 醫樂組合物分別包含至少另一種葛塔宗或其醫藥可接受性 鹽0 本發明之又一特徵方面係使用一種醫藥組合物包含納提 局奈或利帕葛奈以及至少另一種抗糖尿病化合物選自葛塔 宗類，磺醯脲衍生物及梅弗明組成的组群，各例中係呈自 -26- (請先閱讀背面之注意事 1W：填寫本頁) 0 —裝--------訂· * n n n n Ml n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^TTilO X 297公爱） 1278311
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :態形式或其醫藥可接受性鹽用以製備代謝性病症，特为 第2型糖尿病或糖尿病關聯疾病或病情之預防、延遲進行^ 治療用藥。特別本發明之又-特徵方面係有關使用-種醫 樂組合物，該组合物包含納提葛奈及葛塔宗於各射係^ 自由態形式或醫藥可接受性鹽形式用於製備代謝性病症， 更特別糖尿病及特別第2型糖尿病及糖尿病關聯疾病及病情 足預防或治療用醫藥製劑之用途。 此外/本發明係關於—種醫藥组合物，包含納提葛奈或 利帕局奈及至少另-種抗糖尿病化合物選自葛塔宗類，磺 酿膽衍生物及梅弗明組成的組群，於各例係呈自由態形式 ，其醫藥可接受性鹽用於預防、延遲進行或治療高血糖， 南胰島素血症，高脂血症’月夷島素抗性，葡萄糖代謝不全 ’肥胖，糖尿病性視網膜病變，視黃斑變性，白内障，糖 尿病性腎病變’㈣球體硬化，糖尿病㈣經病變，勃^ 功能異常，經前症候群，血管再度狹_，潰隸結腸炎， 心病’高血壓’心'绞痛’心肌梗塞’中風，皮膚及結缔 组織病症，足部㈣，代謝性酸中毒，關節炎，鬆骨病， 及特別葡萄糖耐性受損病情及特別第2型糖尿病。 人本發明之又-特徵方面爲口服劑型及醫藥配方（組合物）用 於對患有第2型糖尿病或有疾病風險的哺乳類投藥。須了解 =本發明處理後第2型糖尿病疾病症狀有任何統計學上有 意義的衰減結束於本發明之範圍。 根據本發明之各口服配方（組合物）可額外包含惰性成分包 括醫藥可接受性載劑、稀釋劑、填充劑、增溶劑或乳化劑 -27-
(請先閲讀背面之注意事 ^«^1 · 11 填寫本頁) · 本紙張尺度刺巾S (CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1278311 Α7 Β7 五、發明說明（25 ) 及鹽類如業界人士眾所周知。例如用於組合治療之錠劑可 根據習知程序採用業界人士眾所周知的固體載劑配方。用 於本發明之組合治療之膠囊劑可由任何醫藥可接受性材料 如明膠或纖維素衍生物製備。 用於此處「組合治療」一詞表示包含納提葛奈或利帕葛 奈及至少另一種選自葛塔宗類、磺醯脲衍生物及梅弗明之 抗糖尿病化合物的組合用於治療、延遲進行或預防此處所 述疾病之一特別代謝性病症。 固體載劑例如包括膨潤土、矽石及其它常用載劑。進一 步可用於本發明之組合治療配方之載劑及稀釋劑之非限制 性實例包括鹽水及任何生理緩衝鹽水溶液如磷酸鹽緩衝鹽 水（PBS)及水。 須了解含於各劑型之個別劑量之活性成分的單位含量本 身不一定構成有效量，原因在於有效量可能需要投予複數 劑量單位才能達成。 本發明之劑型之較佳投藥途徑爲經口或經腸道。較佳經 口或經腸道之藥物配方或劑型例如包含約i毫克至約1〇〇〇毫 克納提葛奈。 本發明 < 另一較佳具體實施例中，本發明之組合治療用 之醫藥配方或劑型也可以氣霧劑形式投予患有第2型糖尿病 特徵疾病之哺乳類。預期如治療其它過敏疾病狀態所見， 使用氣霧劑投藥治療或預防第2型糖尿病，抗糖尿病藥物或 糖尿病抑制及片段或其類似物的需要量減低。以氣霧劑形 式投樂I抗糖尿病藥物或其類似物用量爲每日每千克哺乳 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁) 丨裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278311 A7 B7 26 五、發明說明（ 動物體重約0.1毫克至10毫克， 乂早一蜊型或多個劑型投藥 。確切投藥量將隨病人疾病狀 狀恕及嚴重程度以及病人的生 理情沉決定。 用於本發明之組合治療之氣靈 乳務劑醫樂配方如業界眾所周 知包含醫藥可接受性載劑、稀釋 产声 啊釋Μ、增落劑、或乳化劑及 其鹽類作爲選擇性成分。此等物暫 〒物貝例如包括生理食鹽水例 如生理緩衝鹽水溶液及水。 根據本發明之替代具體實施例，投予抗糖尿病藥物或疾 病抑制片段或類似物之途徑可呈氣霧劑或吸入劑型。本發 明之抗糖尿病藥物及相關化合物可呈乾粉或水溶液形纽 藥。較佳氣霧劑醫藥配方·包含例如本χ 一 U如各約1笔克至約1 000毫克 抗糖尿病藥物、疾病壓抑片段或其類似物之生理可接受性 緩衝鹽水溶液。 乾氣霧劑呈細分抗糖尿病藥物、疾病壓抑片段或其類似 物之固體粒子形式，或溶解或料液ff也可用於本發明。 抗糖尿病藥物可呈撒布粉劑且包含具有平均粒徑約丨至5微 米較佳2至;3微米之細分粒子。細分g + t 刀拉子可使用業界眾所周 知的技術藉粉化及過篩製備。粒子 」、、二田及入預足量的細 分物質呈粉末形式投藥。 可用於本發明之组合治療而用於氣霧劑醫藥配方之載刊 及或稀釋劑之特定非限制性實例包括水及醫藥可接受性緩 衝鹽水溶液例如PH 7.0-8.0之磷酸鹽緩衝鹽水溶液。 ^發明之醫藥配方可以氣霧劑噴霧形式使用霧化器投藥 ，霧化器例如述於1986年1 1月25日獲頒的美國專利第 石氏張票準（CNS)A4或袼⑽x a (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) —裝 · 29- 1278311 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 07 五、發明說明（） 4,624,251號；1972年11月21日獲頒的 3,703，173;1971年2月 9日獲頒的3,561，444以及1971年1月13日獲頒的4,635,627。 氣霧劑物質由欲接受治療的個體吸入。 其它氣霧劑輸送系統例如加壓計量劑量吸入器（MDI)及乾 粉吸入器揭示於Newman，S.P.，氣霧劑及肺臟，clarke， S.W.及 Davia，D.編輯 197-224 頁，巴特沃斯（Butterw〇rths)， 英國倫敦W84年可用以實施本發明。 此處所揭示之該型氣霧劑輸送系統可得自無數商業來源 包括菲迅士（Fis〇ns)公司（麻省貝德福），先靈公司（紐澤西州 紈尼沃斯）及美國芳希爾（pharm〇seal)公司（加州伐雷西亞）。 貫際使用上，抗糖尿病藥物或其組合可根據習知醫藥混 料技術作為活性成分緻密混合醫藥載劑。載劑依據預定投 藥足製劑劑型例如經口或經腸道外（包括靜脈）而呈多種形式 。製備口服劑型組合物時，可使用任一種尋常醫藥介質例 如水，甘醇類，油類，醇類，矯味劑，保藏劑，著色劑等 用於口服液姐製劑例如懸浮液劑、她劑及溶液劑；或載劑 例如澱粉，醣類，微晶纖維素，稀釋劑，造粒劑，潤滑劑 ，黏結劑，崩散劑等用於口服固體製劑例如散劑、膠囊劑 及錠劑，以固體口服製劑優於液體製劑。由於容易投藥故 錠劑及膠囊劑代表於採用固體醫藥載劑時最優異的口服劑 I早位形式。若有所需，錠劑可以標準水性或非水性技術 包衣。 …除則述常見劑型外，抗糖尿病藥物或其組合也可藉控制 ' '手#又及/或—藥裝置投藥，例如述於美國專利第 -30- · ϋ I ϋ n ϋ n I 一-οτ t n ϋ I ϋ I n ϋ I (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) #·
1278311 A7 B7 28 五、發明說明（ 3,845,770 ; 3,916,899 ； 3,536,809 ; 3,598,123 ; 3,63〇,2〇〇^ 4,008,719號，其揭示併述於此以供參考。 (請先閱讀背面之注意事？^填寫本頁) 適合經口投藥之本發明醫藥組合物用於組合治療時可呈 分立單位如膠囊劑、片劑或錠劑各自含有預定量之活性成 分，成粉末或顆粒或呈於水性液體、非水性液體之溶液或 懸浮液，水包油乳液或油包水液態乳液。此等組合物可藉 任一種製藥方法製造，但全部方法包括將活性成分組合^ 劑的步驟，構成一或多種必須成分。通常組合物係經由均 勻緊密混合活性成分與液體載劑或細分固體載劑或二者， 及然後若有所需將產物成形爲預定製劑製備。例如錠劑可 經由選擇性與一或多種輔助成分藉壓縮或模製製備。壓縮 錠劑製法係於適當機器内壓縮呈自由流動形式如粉末或顆 粒形式選擇性混合黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活 性或分散劑。模製錠可於適當機器内成形使用惰性液體稀 釋劑濕潤的粉狀化合物混合物製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物的組合可用於治療糖尿病。用於此項目 的，本發明之組合可經口、腸外（包括皮下注射、靜脈肌肉 、胸内注射或輸注技術）、吸入噴霧或經直腸呈含有習知無 毒醫樂可接受性載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方形成投 樂。可以固定組合劑型投藥或分開投藥。 如此根據本發明之組合治療，進一步提供一種治療肥胖 及糖尿病之方法及醫藥組合物。投予需要此種治療病人的 治療包括一種醫藥組合物包含醫藥載劑及治療有效量之本 發明組合所含之各種化合物。 31 - 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 土等醫藥組合物可呈口服投藥懸浮液劑或錠劑；鼻用噴 務y ’典菌/主射製劑例如無菌注射水性或油性懸浮液劑或 栓劑劑型。 根據本發明方法，組合物之個別成分可於治療過程分開 或同時以为開或單一組合形式投藥。例如於此處定義之納 提葛奈或利帕葛奈及/或葛塔宗或梅弗明之二成分式組合， 使用納提葛奈或利帕葛奈治療可始於葛塔宗或梅弗明治療 開始前、其後或同時進行。此外，投藥一詞也包含使用抗 糖尿病藥物之前驅藥其於活體内可轉成選擇性抗糖尿病藥 物。因此須了解本發明涵括所有此種同時或交替治療投藥 計畫，以及Γ投藥」一詞也據此闡釋。 當任一種活性成分於組合治療係呈懸浮液口服投藥時， 此等組合物係根據醫藥配方業界眾所周知的技術製備，含 有微晶纖維素用以提供體劑，藻蛋白酸或藻蛋白酸鈉作爲 懸浮劑’甲基纖維素作爲黏度促進劑及業界已知之甜味劑/ 矯味劑。此外，此等組合物含有磷酸二鈣，澱粉，硬脂酸 鎂及乳糖及/或業界已知之其它賦形劑、黏結劑、增量劑、 崩散劑、稀釋劑及潤滑劑。 當藉鼻用氣霧劑或吸入投藥時，此等組合物係根據醫藥 配方業界人士眾所周知的技術製備，可製備成於鹽水溶液 ，採用芊醇或其它適當保藏劑、吸收促進劑來提高生物利 用率，氟化碳類及/或其它業界已知之增溶劑或分散劑。 用於該組合的化合物也可以靜脈（包括大劑量及輸注），腹 内，皮下，局部使用或未使用密封治療或肌肉注射形式投 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁} 裝 訂· 1278311
藥’全部皆使用醫藥f叉π Y m 界眾所周知的劑型m射投藥 a k 乂恝"'夜劑可根據已知技術使用適當1毒 腸外可接受性稀釋劑或溶劑調配，例如甘露糖醇，二;： ==Γ容液或等張氯化鈉溶液;或適當分散或濕 肩及—】如無菌溫和固定油類包括合成—酸或二酸甘 油酯類及脂肪酸類包括油酸。 :以酸』形式經直腸投藥時，此等組合物可經由藥物混 口迥田非刺放性賦形劑例如可可脂，纟成甘油酸酯類或聚 乙二醇類製備，此等賦形劑於常溫爲固體但於直腸腸腔内 液化及/或溶解而釋放出藥物。 本發明I組合之活性成分可呈醫藥組合物投藥例如含有 惰性稀釋劑或可吸收性食用載劑，或可包封於硬或軟殼膠 囊劑内部，<可壓縮成鍵，或可直接攙混入膳食食物。供 口服治療投藥包括舌下投藥，活性化合物結合賦形劑而以 键劑、丸劑、膠囊劑、安瓿、散劑、酏劑、懸浮液劑、糖 聚劑等劑型使用。此等組合物及製劑含有〇 1%活性成分。 活性成分於此等組合物之百分比當然可改變且方便地約占 d 1單位之2%至約60%重量比。活性成分於此等治療有用 組ά物殘里爲可後得有效劑量。活性化合物也可經鼻内例 如呈液態滴劑或噴霧劑使用。 用於組合治療之各種活性成分之有效劑量隨使用之特定 化合物、投藥模式、接受治療的病情以及接受治療的病情 嚴重程度而定。如此利用本發明化合物之用法用量係根據 多種因素選擇包括病人類別、種族、年齡、體重、性別及 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 訂，· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278311
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醫事情況；接U療病情嚴重程度；投藥途徑；病人 腎功能及採狀特定化合物選擇。醫師、臨床醫師或默醫 師可方便決足且處方預防、對护十 曰 、卜万對杬或停止病情進行需要使用 之藥物有效用I。最理想的精準達成藥物濃度於可獲得功 效而不產生毒性之渡度需要基於藥物對目標位置利用率之 動力學決定。涉及考慮藥物的分布、平衡及清除。 本發明组合物之納提葛奈或利帕葛奈含量當然例如依據 預期投藥途徑以及前述其它成分之存在程度改變叫曰通常 納提葛奈或利帕葛奈之存在f占心㈣重係於―特別 約0.1至35%重量比之範圍。 納提葛奈或利帕葛奈迤合以占組合物總重約〇·5至約_ 重量比之量存在於本發明之組合物。於根據本發明之組合 物包含額外成分梅弗明爲例，其通常存在量係占組合物總 重約1至約90%重量比更常見約5或1〇至約7〇%重量比。以包 含額外成分嘧唑啶二酮衍生物之本發明之組合物爲例，其 迥常I存在量係占組合物總重約2至約5〇%重量比。 錠劑、丸劑、膠囊劑|也含有黏結劑例如西黃蓍膠，阿 拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩散劑 m口玉米澱粉，馬铃薯澱粉，藻蛋白酸；潤滑劑例如硬脂 酸鎂及甜味劑例如蔗糖，乳糖或沙卡林。當單位劑型爲耀 囊時，除前述類別物質外可含有液體載劑如脂肪油。 夕種其&材料可作爲包衣或修改單位劑型的物理形式。 例如錠劑可以蟲膠、糖或二者包衣。糖漿劑或酏劑除了活 性成分可含有蔗糖作爲甜味劑，對羥苯甲酸甲酯及丙酯作 -34 - (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 0 裝 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278311
五、發明說明（ 爲保藏劑，染料及矯味劑例如櫻桃或柳择口味 。=峨合物也可經腸外投藥用於本發明之組合治# Z性化口物炙落夜劑或懸浮液劑可於水 合界面活性劑例如經丙基纖維素。分散劑，:且通當湛 體聚乙二醇類及其餘油類之混合物製備。二义甘’甴、邊 用條件下，此等製，本有侫荇A号常儲存及使 守表d ο有保職劑以防微生物生長。 特別本發明係關於一種用於組合治療 ° 触炉嘗六π > A * 苜‘組合物包含 讷k曷奈及梅弗明於醫藥載劑，較 淬、&匈^、、n 1 j主叙刎、膠囊劑、懸 爾]或欲細。此等醫藥組合物最佳每— 毫克至約13〇毫克納提葛奈及約32g毫克至則灣 克更佳克至350毫克梅弗明。 、通合注射用之醫藥劑型包括無菌水溶液或分散液及無菌 粉末用於臨時準備無菌注射用溶液劑或分散液劑。總而言 ，：劑型必須爲無菌且必須爲流體至足夠以注射器抽取的 程度二於製造及儲存條件下必須穩定且須保藏不受微生物 如細菌及眞菌的污染。載劑可爲溶劑或分散介質含有例如 水’乙醇，多元醇（例如甘油，丙二醇及液體聚乙二醇），其 適^混合物及植物油類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 田凋配本發明所述之抗糖尿病藥物組合時，各成分於本 發明組合物之相對比例當然依據相關組合物之特定類型而 有極大變化，例如是否爲錠劑、口含錠、液劑例如乳液劑 或微乳液劑或懸浮液劑等。相對比例當然也隨使用的特定 成分及產物組合物之預定物理特性改變。於任何特定例之 有用比例的決定通常係在業界人士之技巧範圍内。後文指 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNtS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1278311 A7 五、發明說明（ 出的全部比例及相對重量須了解皆係指示本發明之較佳或 個別敎示而就廣義而言絕非囿限本發明。 須了解後文方法之討論中述及式][化合物也包括其醫藥可 接受性鹽類。 #本發明之又-特徵方面爲一種治療患有代謝性病症特別 第2型糖尿病或糖尿病關聯疾病或病情之溫血動物特別人類 之方法，包含對該動物以可共同有效對抗該代謝性病症: 數量投予納提葛奈或利帕葛奈與至少另一種選自葛塔宗類 、磺醯脲衍生物及梅弗明組成的組群之抗糖尿病化合物的 組合，其中兩種化合物也以其|藥可接受性鹽類形式存在 。較佳此種治療方法係使用納提葛奈及至少另一種選自葛 塔宗類、績酿脲衍生物及梅弗明組成的組群之抗糖尿病性 化合物含於同一單位劑型進行。組合較佳係同時投藥。 、特別本發明係關於-種治療糖尿病或糖尿病關聯疾病或 病之方法，包含對有需要的溫血動物合併投予治療有效 量之納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽形式，以及葛塔 宗呈自由態或醫藥可接受性鹽形式同時或以任何順序循序 ，分開或於一固定組合投藥。較佳於此種方法，納提葛奈 及葛塔冢係呈組合製劑提供。較佳具體實施例中，此種方 法進一步包含投予治療有效量之至少另一種醫藥活性化合 物選自橫醯脲衍生物，其醫藥可接受性鹽，梅弗明及跋島 素組成的組群；或至少另一種葛塔宗或其醫藥可接受性鹽 °較佳於此種方法，葛塔宗爲式（Π)化合物其中八表示莕基 苯幷了唑基，一氫苯幷哌喃基，喇哚，苯基（選擇性由鹵 (請先閱讀背面之注意 丨裝—— 填寫本頁) · • 解 n n I . 36- 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 34 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 原子取代）或苯基乙炔基（選擇性由齒原子取代）；Ri表示齒 原子或-XR4基團其中X爲氧，低碳伸燒基，幾基或AH-，r4 爲奈基；苯基其爲無取代或由2,4-二氧基-5-P塞峻淀基取代 ，或低碳坑基或經低竣坑基其爲無取代或由下列基團取代 :a)4丨哚或2,3-二氫啕哚，b)吡啶基，低碳烷基_p比啶基，N_ 低碳烷基吡啶基胺基或鹵苯基，c)二氫苯幷哌喃基，其 爲典取代或由經基及低^坑基取代，d)57号唾基並係由低碳 k基及私基取代’ e)環坑基其爲無取代或由低竣貌基取代 或f)芳基環烷基羰基；R2表示氫或三氟甲基苯基-低碳烷基 胺基甲醯基以及&表示氫或芳基磺醯基。本方法之第一更 佳具體實施例中，葛塔宗係選自恩葛塔宗，達葛塔宗，希 葛 士合示 ’ DRF2189 ’ BM-13.1246，AY-3 1637，YM268， AD-5075，DN-108，5-{[心（2-(2,3_二氫巧哚小基）乙氧）苯 基]甲基卜噻唑啶-2,4-二酮，5-[3-(4-氯·苯基）_2_丙炔基]_5_ 苯基磺醯基）嘧唑啶-2,4-二酮，以及5-[3_(4_氯苯基）_2_丙炔 基]-5-(4-氟苯基磺醯基）遠唑啶_2,4-二酮或其醫藥可接受性 鹽組成的組群。此種方法之第二更佳具體實施例中，葛塔 罘係選自羅希葛塔宗，皮葛塔宗，車葛塔宗&MCC555或其 酱藥可接受性鹽組成的組群。此種方法之第二更佳具體實 施例中，葛塔宗係選自T]74及KRP297或其醫藥可接受性 鹽組成的組群。 特別本發明係關於一種治療糖尿病或糖尿病關聯疾病或 病情I方法，包含對有需要的溫血動物合併投予治療有效 fI納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽形式，以及一種
(請先閱 -------裝 讀背面之1事填 寫本頁) · · 1278311 A7 B7 35 五、發明說明（ 葛塔示呈自由態或醫藥可接受性鹽形式，同時或以任何順 序循序’分開或呈一固定組合投藥，該方法進一步包含投 予治療有效量之至少又一種醫藥活性化合物選自磺醯基脲 衍生物，其醫藥可接受性鹽，梅弗明及胰島素組成的組群 ’或土少另一種葛塔罙或其醫藥可接受性鹽。本發明之特 足具體實施例特別係有關使用有效量之至少一種短效降血 糖劑與至少另一種長效降血糖劑的組合以足夠治療飯後血 糖過高之用量而治療第2型糖尿病病人之方法。較佳短效降 血糖劑爲納提葛奈。也較佳長效降血糖劑爲梅弗明。另一 較佳具體實施例中，長效降血糖劑爲葛塔宗最佳爲5_(2•莕 基磺醯基）-嘍唑啶-2,4-二酮；羅希葛塔宗，皮葛塔宗，車葛 塔宗，MCC555，T-174 ; KRP297 ;恩葛塔宗，達葛塔宗， 希葛塔宗，AY-3 1637，5-{[4-(2-(1•啕哚基）乙氧）苯基]甲基卜 嘍唑啶-2,4-二酮（DRF2189)，5-{[4-(2-(2,3-二氫啕哚基） 乙氧）苯基]甲基塞唑啶_2，心二酮，BM-13.1246，武{4-[(2,4-二氧基-5-嘍唑啶基）甲基]苯基}甲烷（γΜ268)，5_{4· [2-(5-甲基-2-苯基-4-呤唑基）_2·羥乙氧]苄基}_嘍唑啶_2，‘二 酮（AD-5075)，5-[3-(4-氯苯基）_2_丙炔基]〇'苯基磺醯基）噻 唑啶-2,4-二酮，5-[3-(4-氣苯基）-2_丙炔基]_5_(‘氟苯基磺醯 基）4唾啶'仁二酮或^^七-苯基-丨-環丙烷羰基胺基）-^ 基]-4唑啶-2,4-二酮（DN-108)或其醫藥可接受性鹽。本具體 實施例中，短效降血糖劑及長效降血糖劑係含於同一劑量 單位。 本發明亦係關於此處揭示之組合用於預防、延遲進行或 (請先閱讀背面之注意事1W：填寫本頁} 裝 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 •38
36 1278311 五、發明說明（ 治療疾病，此種醫藥製劑的組合用於預防、延遲進行或治 療代謝性病症’以及此種组合用於化妝用途治療哺乳類俾 執行化妝上有效的減輕體重之用途。 二提葛奈或利帕葛奈或其醫藥可接受性鹽之每曰劑量對 蜀塔宗，橫酸脲衍生物或梅弗明或於各例中其醫藥可接受 性鹽之比可於寬廣限度内特別隨選用之化合物性質改變。 為了狻得各成分之協同效果，較佳納提葛奈或其醫藥可接 受性鹽對葛塔宗之比係於及更佳5〇〇: i 曷 或 如 中 至1:100之範圍，例如⑴1，以及於羅希葛塔宗之例為 400:1至2:1以及於皮葛塔宗之例為m:3。納提 奈對羅希葛塔宗之比較佳為50:⑴。：㈣如⑴.】 45 ·:卜納提葛奈對皮葛塔宗之比較佳為30:峋 24 1 12 1或8· 1〈知圍。本發明之較佳具體實施例丫 ’納提葛奈對梅弗明之每日劑量之比為i : 3.5至i : 4 〇較佳 之 量 】、：4至1 : 7.1及更佳1 :（5例如！ ： 4:2。本發明 進-步較佳具體實施例中，納提葛奈對梅弗明之每日劑 之比為1 ·· 2至1 : 3。 範 提 實 本發明之-較佳具體實施例中，納提葛奈對梅弗明鹽 鹽之每日劑量之比為1: m1:9更佳1:25至1:5之 圍例如1 : 4.2。本發明之進一步較佳具體實施例中，納代 葛奈對梅弗明鹽酸鹽之每日劑量之比為4 :】至ι :】，更佳 2.5 . 1土 1.5 . 1之範圍例如2 :】。本發明之另一較佳具體 施例中，納提葛奈對梅弗明鹽酸鹽之每日劑量之比為^ 至 4.5 ·· 1 ’ 更佳 20 : : u^,Ji8 : !，i6 i，μ -39- 1278311 A7 B7 五 、發明說明（ 37 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 1 0 : 1及特別12 : 1。 療有效里之本發明组合物之各種成》可同 以任何順序投藥。 ^ 對應活性成分或其醫藥可接受性鹽也可以水合物形式使 用或包括其它用於結晶化的溶劑。 特別治療有效量之本發明組合之各種成分可同時或以任 =序循序投藥，各成分可分開或呈固定組合投藥。例如 :明里方法包含⑴投予呈自由態或醫藥可接受性鹽 蜀奈以及(11)投予呈自由態或醫藥可接受性鹽形 1 =塔"7 ’同時或以任何順序循序投予合併治療有效量 Γ A協同有效量，例如對應此處所述比例之每日劑量。 右W行指示，根據本發明之醫藥組合物可以已知方 製備’適合供腸道例如經每 動物)包括人類，該组合物包 物，或單獨或…或多二 腸道或腸外應用。 载劑特別適合供 ::另:亍指示，新穎醫藥組合物含有例如约丨。至 ，.且“療用之醫藥製劑有例如 鍵劑，膠囊劑妹劑以及安m另 /糖贿，知方式製備，例如利用習知混合、造:二:則：：已 凍：處理。如此口服用之醫藥製劑可經由合併：性 固體載劑，若有所需造粒所得混合物以及若兩、八刀與 當賦形劑後可處理混合物或粒劑而獲得錠劑或糖衣:核力： 注 意 式 血 訂 mk 適 .40- 祕國 Ϊ278311 A7
五、發明說明（38 ) 此處揭示之組合之個別成分之劑量可調整而獲得最理想 的治療反應。下述醫藥組合物之確切用量、特定劑量以及 任何特定病人之劑量頻率可隨業界人士已知因素改變，包 括溫血動物種類、體重、性別、飲食及年齡，欲治療的病 情性質及嚴重程度，投藥模式及採用的特定組合決定。特 別欲採用的式（II)納提葛奈及抗糖尿病劑嘍唑啶二酮衍生物 之組合之劑量範圍係依據業界人士已知的因素決定，包括
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 /里血動物種頟、髂重及年齡，欲治療的病情性質及嚴重程 度，投藥模式及採用的特定物質。除非另行陳述，否則納 提葛奈及式（II)葛塔宗較佳平分劑量且每日投予丨至4次，較 佳該組合係於餐食同服或較佳於餐前服用。 納提葛奈投予溫血動物之劑量為約5至1200更佳10至 及最佳25至800毫克/日之範圍，特別當溫血動物為體重約 千克的人類時尤為如此。本發明之較佳具體實施例中， 60¾克或120毫克納提葛奈⑴每曰施用三次。利帕葛奈係以 每餐較佳0.01至8亳克，更佳每餐约〇2至5毫克及最佳每餐 約0.5耄克至4毫克之劑量投藥。 若溫血動物為人類，則MCC555之劑量較佳係於每一成年 病人約0.1至2000，更佳約〇.25至5〇〇，及最佳〇 5至1〇〇亳克/ 日I範圍。若溫血動物為人類，則恩葛塔宗或達葛塔宗劑 里較佳係於每日约0.05至5〇，更佳約〇〇5至5毫克/千克病人 體重之範圍。仏3 1637之劑量於溫血動物為人類時係於每 曰約〇·5至200，及更佳約2.5至1〇〇毫克/千克病人體重之範 圍。希葛塔宗之劑量若溫血動物為人類係於每日約〇25至 •41 · 1278311 A7 _ B7 3〇 五、發明說明（） 200，及更佳約〇.5至50毫克/千克病人體重之範圍。DN“〇8 之劑量係於約0.25至200,更佳約5至1〇〇毫克/千克溫血動物 體重之範圍。若抗糖尿病性嘧唑啶二酮爲丁_174，KRp297 ，AD-507：)，5-[3-(4-氯苯基）-2-丙炔基]-5_苯基磺醯基）p塞唑 咬-2,4-二酮，或5-[3-(4-氯苯基）-2-丙炔基]_5_(4_氟_苯基磺 醯基）嘍唑啶-2,4-二酮，則化合物劑量較佳係於約〇1至25〇〇 ，更佳約〇·5至200及最佳夏至⑺⑻毫克/日之範圍^若抗糖尿 病性嘧唑啶二酮爲羅希葛塔宗，則於溫血動物爲體重約7〇 千克人類之例，化合物劑量較佳係於約〇丨至5〇〇，更佳約 〇.5至1〇〇及最佳例如卜2、4或8毫克/日/每一成年病 人之範圍。若溫血動物爲體重約7〇千克之人類則皮葛塔宗 較佳係於約O.iSiOOO更常見約1至5〇〇及最佳1〇至15〇例如 15、30、45或90毫克/日/每一成年病人之範圍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳具體實施例中，活性成分爲梅弗明，溫血動物爲體 重約70千克的人類，則化合物劑量較佳用於每一成年病人 係於約750至2000，及最佳1000至15〇〇毫克/日之範圍。本 發明I較佳具體實施例中，180毫克納提葛奈及75〇毫克梅 弗明可以體重約70千克之人類病人作爲每曰劑量。本發明 ^又一較佳具體實施例中，活性成分梅弗明係以梅弗明鹽 酸鹽形式以1500至3000特別1500，17〇〇或255〇毫克/日劑量 技予約70千克體重溫血動物。另一較佳具體實施例中，活 性成为梅弗明係呈梅弗明鹽酸鹽形式以7⑻至丨25〇特別 至1100例如1000毫克/日劑量投予體重約70千克之溫血動 物。 -42- 本紙張尺度適财國巧標準（CNS)A4規石7210 χ 297 ϋ)_ A7
I2783ll 五、發明說明（4〇 ) 若選用磺醯脲衍生物葛布賴作為活性成分以及溫血動物 為體重約70千克之人類，則化合物劑量較佳係於約〇5至2〇 ，更佳1.75至15例如3.5、7.0或1〇·5毫克/日之範圍。若選用 磺醯脲衍生物托布塔麥作為活性成分及溫血動物為體重約 70千克的人類，則化合物之劑量較佳係於約1 〇〇至3 5⑼，更 佳 250 至 3000，例如 500，1〇〇〇，1500 , 2〇〇〇 , 25〇〇 毫克 / 日 <範圍。若磺醯脲衍生物葛美皮賴選用作為活性成分及溫 血動物為體重約70千克的人類，則化合物劑量較佳係於約 • 25 土 12，更佳〇·5至1〇及最佳1至3毫克/日之範圍。若選用 〜S盈脲衍生物葛克載作為活性成分及溫血動物為體重約 千克之人類，則化合物劑量較佳係於約5至5〇〇，更佳15至 3〇〇及最佳40至120毫克/日之範圍。若選用磺醯脲衍生物葛 玻賴作為活性成分及溫血動物為體重約7〇千克之人類，則 化合物劑量較佳係於約5至25〇，更佳12 5至75及最佳12 5至 5 〇耄克/日之範圍。若選用橫酿脲衍生物葛葵東作為活性成 刀及Μ血動物為體重約7 〇千克之人類，則化合物劑量較佳 係於約5至500,更佳30至120及最佳30至45毫克/日之範圍。 梅弗明（二甲基雙胍）及其鹽酸鹽之製備為業界現況且首先 揭示於Emil A. Werner及James Bell，化學會期刊 121，1922 ，179(M794。DRF2189及'{[4-(2-(23_ 二氫巧哚]-基）乙氧） 苯基]-甲基卜噻唑啶-2,4-二酮之製備述於Β·Β· Lohray等人， I藥化學期刊1998，41，1619-1630 ;第1627及162 8頁之實 及jg。5-[3-(4-氯苯基）-2 -丙块基]-5 -苯基橫醯基）塞也 呢二酮及其它此處所述a為苯基乙炔基之化合物之製備 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -裝------ (請先閱讀背面之注意事$填寫本頁) 醫 — — — — — — — #. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !278311 A7 五、 B7 發明說明（ 可根據J. Wrobel等人， 1 1所述方法進行。 、、Λ'月I X目的係提供-種醫藥組合物其可有效用 療或預防代身届症’特別糖尿病及特別第2型糖尿病或 尿鋦關聯疾病或病情。 二1:〈另一目的係提供一種容易製造的例如納提葛 組合物特別醫藥組合物。 气 ，文揭示之組合較佳包含納提葛奈作爲 樂理活性劑。 丨王削符力丨J 於此等特徵方面及如 物，特別醫藥级人物：係關於-種組合 商枭、、且5物，含有納提葛奈呈 =鹽形式及醫藥可接受性載劑，其中組合二= 万、水存在下造粒而無需隨後之粉化步驟n J 發明係關於-種組合物特別醫藥 :由態或醫藥可接受性鹽形式及醫藥可接：二^ 本發明於10分鐘時間以内釋 人、“、#製造組合物特別醫藥組合物之 及物含有納提葛奈呈自由態或 及醫樂可接受性載劑，其、任又〖生鹽形 物物質及一或多種較 ^ ' 於水存在下造粒藥 驟。成，種…接受性載劑而無需隨後的粉化步 本喬明亦係關於一種治療 病或病情之方法… 尿揭或糖尿病關 藥组人物人古、Λ # 而要的溫血動物投予_ 5有治療有效量之納提葛奈呈自由態或醫藥 藥化學期刊，1998，41，l(m. 於 糖 奈
訂 奈呈 其中 放。 方法 形式 藥 聯疾 種醫 可接 t @iii^(cNs)A4 (2ΐ〇Τ^7^ -44- 1278311
、發明說明（ 42 受性鹽形<，其中該組合物可於打錠前，於水存在下造粒 而供需隨後之粉化步驟。 (請先閱讀背面之注意:填寫本頁) '、、且口物特别醫藥組合物之活性劑特別藥物物質，納 提葛奈述於EP 196222及Ep 526171，其全體内容併述於此 以供參考。 △活性藥物物質可呈前文定義之醫藥可接受性鹽存在例如 酸加成鹽如鈉鹽或馬來酸鹽。 根據本發明之口服組合物可額外包含惰性成分包括醫藥 可接受性載劑。用於此處「醫藥可接受性載劑」一詞表示 組合物特別醫藥組合物之成分，但活性藥物物質除外。醫 藥可接受性載劑例如包括黏結劑，崩散劑，稀釋劑，填充 劑，滑動劑，抗黏著劑，潤滑劑，增溶劑或乳化劑及鹽類 。例如鍵劑可根據業界眾所周知之習知程序採用固體載劑 配方。常用於錠劑組合物之打錠助劑可用於此處且參考有 關该主題之爹考文獻特別Fiedler，s Γ Lexicon der Hilfstoffe」 第4版，ECV Aulendorf 1996，併述於此以供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用的崩散劑包括CMC-Ca，CMC-Na，交聯聚乙稀基 外匕 p各淀酮（克晋維隆（CroSp0vidone)，P〇lyplasd〇ne of Kolhdon XL)，藻蛋白酸，藻蛋白酸鈉及瓜爾膠。較佳崩散 齊1J包括交聯聚乙晞基P比P各淀嗣（克普維隆），克卡美洛 (croscarmellose)鈉（Ac-Di-Sol)。其它崩散劑包括具低度取 代的^丙基醚纖維素，其中極小部份纖維素之¢7瓜喃糖環擁 有的技基使用環氧丙燒醚化。此種經丙基纖維素含有5. 〇至 約1 6.0 %重量比經丙基用於定量測定具低度取代之乾經丙基 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 A7 五、發明說明（ 43 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 纖維素（參考曰本藥典13版，D885至D-888;美國藥典第23 版，22：>3_2254頁，；各自明白併述於此以供參考）。纖維素 丙基酸例如包括新越化學公司製造之L-HPC (LH-11， LH 20 ’ LH-21 ’ LH-22 ’ LH-30 ’ LH-31 ’ LH-32等）。醫藥 組合物中，羥丙基醚纖維素的存在爲選擇性。如此於較佳 具體實施例中，組合物特別醫藥組合物不含前述羥丙基醚 纖維素。 特佳崩散劑爲克卡美洛鈉及交聯聚乙晞基吡咯啶酮。 崩散劑用量可爲約2至約2〇或至多約30%重量比，但最高 濃度可能造成錠劑於儲存過程中起泡。特佳範圍爲2_15%重 1比又更佳2_10%重量比；以4-10%重量比亦爲較佳崩散 劑含量範圍。 組合物特別醫藥組合物用之黏結劑包括澱粉例如馬鈐薯 澱如，小麥澱粉，玉米澱粉，樹膠類例如西黃蓍膠，阿拉 伯膠或明膠，微晶纖維素例如以商品名亞維希（Avicel)，飛 崔克（Filtrak)，賀威騰（Heweten)或法瑪西亞c叫出 售 <產品，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素（HEC)及羥丙基甲 基纖維素（HPMC)，例如具有羥丙基含量5至丨6%重量比及分 子量約8〇,〇〇〇至U50,000，特別14〇,〇〇〇至85〇 〇〇〇之羥丙基 纖維素，«乙婦基⑲錢如普維隆。以聚乙缔基峨哈 啶酮爲特佳。 黏結劑用量可爲约0.1至5%重量比。特佳範圍爲卜5%重量 比及又更佳爲2-4%重量比。 有用的滑動劑包括滑石，三矽酸鎂，粉狀纖維素，澱粉 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 訂. •46- 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 44 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，滑石及三鹼基磷酸鈣。以膠體矽石（例如亞洛希（Aer〇sil》 為特佳。 抗黏附劑用量至多約5%重量比或0至約5%重量比。特佳 範圍為0.5-2%重量比及又更佳為〇·5_1%重量比。 有用的填充劑或稀釋赞彳包括糕餅師用糖，可壓縮糖，葡 萄糖酸鹽，糊精，葡萄糖，乳糖，甘露糖醇，微晶纖維素 ’特別具有密度約0.45克/立方厘米，例如亞維希，粉狀纖 維素，山梨糖醇，蔗糖及滑石。乳糖及微晶纖維素為特佳 ，分開或呈10-90至90-10,特別25_75至75_25例如67_33%重 里比之混合物。 組合物特別醫藥組合物之潤滑劑包括硬脂酸及其鹽類如 鎂、鋁或鈣硬脂酸鹽，聚乙二醇4〇〇〇-8〇〇〇如6〇〇〇及滑石。 以硬脂酸鎂為特佳。潤滑劑用量為約〇.75至約3%重量比。特佳範圍為約】5至 約3%重量比，及又更佳為約丨8至約2 5%重量比。 如此本發明之此例之特佳具體實施例包括納提葛奈或利 帕葛奈呈錠劑劑型之醫藥製劑，核心中包含乳糖一水人物 :微晶纖維素’普維隆，克卡美洛納；而於包衣包含:脂 酸鎂，歐帕錐（opadry)白，克卡美洛鈉及膠體二氧化矽。 组合物特別醫藥組合物之醫藥可接受性載劑總量為約 至約75%重量比。特佳範圍為爪70%重量比，又更 ^多種添加劑可由技藝精湛人士選擇且就固體口 型之特㈣定性質藉例行實驗或無需任何額外負擔而選用。 iir-----,φ (請先閱讀背面之注意事'PF填寫本頁) --------1--------- -47-
本紙張尺度剌t _家W(cns)A4^^ X 297公釐） 1278311
人、蚪述各成分疋範圍以内，各添加劑之絕對量以及相對 万、其:添加劑 < 相對量係於固體口服劑型之預定性質有關 而:藉例仃貫驗典需額外增加負擔而由業界人士選用。 、當需要加速或即刻釋放，例如於30分鐘如20分鐘如i 〇分 鐘，別5分鐘時間内例如於水或人造胃液（例如HCi 0·1Ν)例 如。呈錠^形式釋放約6〇%至95%例如75%例如_例如約 重里比時’可使用崩散劑例如交聯聚乙烯基吡咯啶酮， 如以商阳名波里帕隆（p〇lyplasd_)XL或柯里隆 (K〇llid〇n)CL爲已知。 特別崩散劑*有分子量超過_0，_，t特別粒徑分布 “、400微米或小於74微米，或反應性添加劑(發泡混合物) 其於水存在下可進行錠劑的快速崩散，所謂的發泡錠含有 口 形式鉍典型爲檸檬酸，其於水中作用於含有化學結合 二氧化碳之鹼例如碳酸氫鈉或碳酸鈉而釋放出二氧化碳。 後又本發明係有關一種組合物特別醫藥組合物包含0)呈 自由態或醫藥可接受性鹽形式之納提葛奈以及⑻醫藥可接 受性載劑，其中當投藥時可於1〇分鐘以内釋放約9〇%重量比 納提葛奈。較佳此種組合物包含崩散劑，特別具有分子量 超過1，000,000之崩散劑。此外崩散劑較佳具有粒徑分布小 於400微米或更佳小於74微米。本發明之此一方面之極佳具 體實施例中，崩散劑爲交聯聚乙烯基吡咯啶酮。 於固體口服劑型，其中活性劑爲納提葛奈或其醫藥可接 文性鹽，較佳添加劑爲微晶纖維素，羥丙基纖維素，羧甲 基歲、’隹素（CMC)或CMC-鋼、鍰、舞或銘硬脂酸鹽，聚乙晞 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意. 裝—— 填寫本頁) 訂-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278311 A7 46 五、發明說明（ 基術酮，無水膠體，夕石，乳糖及其任—種… :㈣量:嶋活性劑用量決定。硬脂酸鹽例如硬;旨酸：： 里至）.〇%重量比，例如% 之用里車父佳爲0.5至1 〇〇/0，特別i至5〇/〇重量比。 :發明之適合經口投藥之組合物特別醫藥組合物可呈分 王早位存在例如膠囊劑、片劑或錠劑各自含有預定量之： 性成分呈粉末或顆粒。此種組合物可藉任_種製藥方法製 但全部方法皆包括將活性成分結合載劑組成—或多種 需要的成分之步驟。通常組合物係經 成分與液體載劑或細分固體載劑或二者及然後二;= 產：成形爲預定形狀製備.。例如錠劑可藉壓縮或模製製備 ，選擇性使用—或多種輔助成分。壓縮錠之製法係、於適當 機器壓縮成自由流動形式之活性成分例如粉末或顆粒，^ 擇性混合黏結劑、潤滑劑 '惰性稀釋劑、表面活性劑或分 散劑。模製錠可於適當機器模製使用惰性液體稀釋劑濕潤 的粉狀化合物混合物製備。較佳各錠含有約以毫克至约 5>00毫克活性成分，較佳約60毫克至約2〇〇毫克及最佳約丨2〇 耄克至約1 8 0毫克活性成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當單位劑型爲膠囊劑時，其除了前述類型材料外可含有 一種液體載劑例如脂肪油。本發明使用之膠囊劑可由任— 種醫藥可接受性材料例如明膠或纖維素衍生物製造。 可存在多種其它材料作爲包衣或修改單位劑型的物理形 式。例如錠劑可以蟲膠、糖或二者包衣。 -且5物特別著藥組合物可經腸道例如經口或直腸投予哺 -49- 參紙張尺度翻巾酬家標準（CNS)A4g^；_ 297公 1" 1278311 A7 五、發明說明（ 乳類(溫血峨包括人類，組合物包含治療有效量之藥理活 〖生化：物早獨或組合-或多種醫藥可接受性載劑特別適 合供腸道或腸外使用。 组合物特別醫藥組合物含有例如约1〇至約1〇〇%重量比較 佳80%重量比較佳⑽至約_重量比活性成分。最佳商用 濃度馬18至29%活性成分之·。根據本發明之腸道投藥用 组合^如呈單位劑型如糖衣鍵、錠劑、膠囊或栓劑。 此寺劑型係藉已知方法製備，例如利用習知混合、造粒 m 1解或;東乾製程製備。如此經由組合活性成分 於固體載劑，若有所需造粒所得混合物，以及若有所需於 添加適當賦形劑後處理混合物或顆粒獲得鍵劑或糖衣鍵核 心而狻得醫藥組合物。 造粒步驟可藉高切變濕造粒機屬於業界習用類別進行。 可使用頂或底驅動〈造粒機，科雷特瑞㈣^价以叫造粒 機爲較佳具體實施例。業界人士容易決定最理想的造粒時 間。較佳造粒時間爲約丨至約4分鐘，及最佳約2分鐘。 造粒後，顆粒可藉習知步驟乾燥，包括例如流化床造粒 機進行乾燥步驟。然後乾顆粒送至線網過篩裝置而打散任 何，、有非期I大小的顆粒邵份。較佳過筛裝置例如包括費 威特（Frewitt)MG 400 及費威特 Μσ 624。 ’、 造粒後，顆粒進一步攙混額外組合物成分或甚至額外量 :先則已經造粒的成分。具有各種混合容器幾何之擴散混 口機可用於攙混步骤。典型用於攙混之混合機包括例如v字 /堯⑵機或启式抵混機如史托林（Stocklin)混合機。 (請先閱讀背面之注意 丨裝—— 填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50 消 1278311 五、發明說明（ 48 A7 B7 本發明之較佳具體實施例中， 藉下述製程製造，包含於水、下5物特別醫樂組合物係 顆粒以及選擇性經由線網筛過筛=粒而形成顆粒，乾燥 於造粒之前或造粒之中添加全部組合物成分可 成分可於造粒步驟完成後添加。例邵份一或多種 (例如矽；^ Λ 例如全部或部份抗黏附劑 =政，克卡美洛或其任—種鹽)可於 广 本發明之較佳特徵方面， P成刀，硬脂酸鎂及膠體矽石 。太1^機内錢«添加硬脂酸鎂及膠體梦石。 〃务明〈—特徵方面，組合物特別醫藥組合物之製法 典需粉化步驟進行。用於此處「粉化作用」及「粉化」 詞表，涉及將粒子研磨或軋碎而縮小粒子大小。本發明 争{方面，可製造组合物特別醫藥組合物而於造粒步 及乾燥及/或壓縮步驟用以將難壓縮成錠劑之間無需將 粒粉化。 此處所述組合物特別#藥組合物㉟一步可接^造粒而 造粒步驟之前或之後無需粉化。用於此處「可接受造粒 無需粉化」一詞定義爲組合物之一種性質而與實際製造 合物無需粉末步驟的需求相反。如此「可造粒而無需粉化 當用以描述組合物時特別未對組合物加諸任何製程或產 限币！I。组合物進一步可例如藉壓縮成功地成形爲方便供病 人投藥之錠劑。 觀察到於造粒後，可獲得具有可接受之顆粒大小之顆粒 組合物’即使於造粒期間加水亦如此。更特別，組合物特 請
填 頁 可等較 驟 顆 訂 於 而 組 品 -51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 消 費 合 社 印 製 別醫藥組合物可於約25至約8〇。/舌呈& + 仆牛, 、勺80/0重里比水存在下無需前述粉 化步w㉔（或於造粒後成功地打錠）。較 25 至約 40。/。重 | 士 7kJ + 刀口、] 一 里比水進仃。更佳當製造含120毫克，9〇毫克 ，60耄克及3〇毫+响才曰貧 克^咼奈炙錠劑時造粒可藉添加約22至 加以重！比水及又更佳27%重量比水進行。 ^提葛錢時，較佳添加約33至㈣及更佳33至約㈣重 里比水坆粒。因乾燥步驟後顆粒可經過篩而未損失實質量 之材料，故可成功地避免、粉化步驟。 …本1月〈又一特徵方面爲-種納提葛奈之組合物特別醫 藥、’且口物王w藥可接受性組合物例如錠劑劑型包含醫藥可 接受性黏結劑、賦形劑等及醫藥可接受性包衣。此種組合 物進步較佳包含潤滑劑，最佳爲硬脂酸或錢、銘或每硬 脂酸鹽，抗黏附劑或著色劑。 藉⑽確立的試驗模式以及特別此處所述試驗模式顯示 納提曷奈或其醫藥可接受性鹽可獲得更有效的預防、延遲 進j較佳治療疾病，特別代謝性疾病，更特別糖尿病及 特別第2型糖尿病及糖尿病關聯疾病及病情。 業界人士全然有能力選擇相關動物試驗模式來證實前文 及後文指出的治療適應症及有利效果。藥理活性例如於前 述小鼠之活體試驗程序或臨床研究獲得驗證。 此外本發明係關於一種製劑或組合物特別醫藥組合物包 含納提葛奈或其醫藥可接受性鹽。 本嗇月之又特徵方面爲一種納提葛奈组合物特別醫藥 组口物王醫樂可接受性組合物例如錠劑劑型，包含醫藥可 請 先 閱 讀 背 面 之 注
訂 / -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接受性黏結劑、賦形劑等及醫藥可接受性包衣。 較佳組合物包含納提葛奈之b*h型晶體修改，更佳Η型 。活性成分或其醫藥可接受性鹽也可呈水合物或包括其它 結晶用溶劑。 納提葛奈之劑量範圍隨業界人士已知之多種因素決定， 包括溫血動物種類、體重及年齡，欲治療的病情性質及嚴 重程度，以及使用的投藥模式。除非於此處另行陳述，否 則納提葛奈較佳以平分劑量每日投藥1至4次。 特別當溫血動物爲體重約7 〇千克的人類時，納提葛奈投 予溫血動物之劑量較佳係於約5至12〇〇更佳1〇至1〇〇〇及最佳 25至800毫克/日之範圍。· 本發明之又一特徵方面爲一種呈錠劑劑型之納提葛奈醫 藥组合物，於核心包含乳糖一水合物，微晶纖維素，聚乙 烯基吡咯啶酮，克卡美洛鈉，膠體二氧化矽及硬脂酸鎂； 以及選擇性塗層如歐帕錐黃。 此外，本發明係有關一種醫藥組合物包含（a)納提葛奈呈 自由悲或醫藥可接受性鹽形式及（b)醫藥可接受性載劑，其 中該組合物於打錠前可於水存在下造粒而無需隨後的粉化 步驟，用於預防、延遲進行或治療高血糖，高胰島素血症 ，高脂血症，胰島素抗性，葡萄糖代謝不全，肥胖，糖尿 病性視網膜病變，視黃斑變性，白内障，糖尿病性腎病變 ，腎絲球體硬化，糖尿病性神經病變，勃起功能異常，經 前症候群，血管再度狹窄，潰瘍性結腸炎，冠心病，高血 壓，心絞痛，心肌梗塞，中風，皮膚及結缔組織病症，足 -53- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公| ) 丨裝--- 2请先閱讀背面之注意:填寫本頁) · · -¾. 1278311 A7 B7 五、發明說明（ 51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部潰瘍，代謝性酸中毒，關節炎，鬆骨病’及特別葡萄糖 耐性受損病情及特別第2型糖尿病。 本發明之進一步特徵方面爲一種醫藥組合物，包含U)納 提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽形式以及（b)醫藥可接受 性載劑，其中組合物於打錠前可於水存在下造粒而無需隨 後之粉化步驟，⑴用於預防、延遲進行或治療代謝性病症 及（ii)使用此種組合物用於製備預防、延遲進行或治療代謝 性病症用藥之用途。 此外本發明係關於一種改良哺乳類包括人類特別患有代 謝性病症特別第2型糖尿病病人身體外觀之方法，包含對該 哺乳類經口投予 (i) 此處所述組合例如呈組合製劑或呈組合物或 (ii) 一種組合物包含（a)納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性鹽 形式及（b)醫藥可接受性載劑，其中該組合物於打錠前可於 水存在下造粒而無需隨後之粉化步驟， 投藥劑量爲可有效影響例如增加或減少葡萄糖代謝或藉其 它機轉影響體重’以及重複投予該劑量直到出現體重減輕 的泰美有利效果爲止。此種組合及組合物也可用於供美感 因素進一步增加人體體重。此外本發明係關於此處所述組 合及組合物可用於改良哺乳類特別人類之身體外觀，以及 使用此種組合及組合物改良哺乳類特別人類之身體外觀之 用途。體重過重爲發展出代謝性病症特別第2型糖尿病的風 險因素之-，且經常爲此種代謝性病症特別第2型糖尿病的 結果。此外已知多種抗糖尿病劑可造成體重增加。如此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意·
it--- 填寫本頁} 訂· · ¾. -54- 1278311 A7 B7 52 五、發明說明（ 有代謝性病症特別第2型糖尿病病人常面對體重過重問題。 因此對患有代謝性病症特別第2型糖尿病病人應執行減重。 此處所述組合特別組合製劑或組合物及此處所述組合物分 別爲可用以替代或補充第2型糖尿病病人服用的抗糖尿病藥 物以防止體重的進一步增加而獲得美感效果。 特別本發明係關於一種改良哺乳動物之身體外觀之方法 ，包含對該哺乳類投予呈自由態或醫藥可接受性鹽形式之 納提葛奈及呈自由態或醫藥可接受性鹽形式之葛塔宗，其 劑量可有效影響葡萄糖代謝且重複投予該劑量直到出現於 審美上有利的體重減輕效果爲止，其中活性成分可同時或 以任何順序循序分開或於一固定組合投藥。又特別本發明 係關於一種改良哺乳類身體外觀之方法，包含對該哺乳類 投予一種組合物包含（a)納提葛奈呈自由態或醫藥可接受性 鹽形式及（b)醫藥可接受性載劑，其中該組合物於打錠前可 於水存在下k粒而典品Pia*後之粉化步驟。此外本發明係關 於一種改良哺乳類身體外觀之方法，包含對該哺乳類經口 投予一種組合物，包含（a)納提葛奈呈自由態或醫藥可接受 性鹽形式以及（b)醫藥可接受性載劑，其中當投藥時約列％ 重量比納提葛奈可於1 0分鐘時間以内釋放。 下列實例舉例説明前述發明但絕非意圖囿限本發明之範 圍° f例1 :納提葛奈錠劑 108,000鍵劑各含120毫克納提葛奈製備如後： 組成:納提葛奈 12.9 6 0千克 (請先閱讀背面之注意:填寫本頁) •裝 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -55 - 1278311 A7 53五、發明說明（） 乳糖，NF 30.564千克 微晶纖維素，NF 15.336千克 普維隆，USP 2.592千克 克卡美洛鈉，NF 3.974千克 膠體二氧化矽，NF 1.382千克 硬脂酸鎂，NF 1231千克 包衣：歐帕錐黃 1.944千克 純水，USP* 適量 *於製程中被去除 製備定_渔-變化（a):微晶纖維素、普維隆、部份克卡美洛熱 、納提葛奈及礼糖於高切變混合機内混合及隨後使用純水 造粒。另外微晶纖維素、普維隆、部份克卡美洛鋼、納提 葛奈及乳糖於科雷特瑞造粒機添加純水造粒。濕粒於流化 床乾燥機乾燥且過篩。膠體二氧化矽及其餘克卡美洛鈉混 合，通過篩且於V字形攙混機内與乾燥顆粒共同攙混。硬脂 酸鎂過篩，攙混來自V字形攙混機的攙合物，隨後總混合物 壓縮成錠。歐帕錐黃懸浮於純水，㈣彳使用包衣懸浮液包 衣0 (請先閱讀背面之注 --I — 意填寫本頁： · - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例2 :納提葛奈1號製劑配方 内部顆粒： 納提葛奈 120毫克 乳糖一水合物 283毫克 微晶纖維素 142毫克 普維隆 24毫克 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 A7 B7 54 五、發明說明（） 克卡美洛鋼 24毫克 外邵顆粒： 硬脂酸鎂 7毫克 歐帕錐白 20毫克 例3 :納提葛奈2號製劑配方 内部顆粒： 纳提葛奈 120毫克 乳糖一水合物 283毫克 微晶纖維素 142毫克 普維隆 24毫克 克卡美洛鈉 24毫克 外部顆粒： 克卡美洛鈉 12.8毫克 硬脂酸鎂 Π.4毫克 歐帕錐黃 18.0毫克 膠體二氧化矽 12.8毫克 (請先閱讀背面之注意再填寫本頁) _裝 · 離· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列實例顯示單一治療性組合物之製備，其中納提葛奈 爲唯一活性劑且於造粒之後未進行隨後的粉化步驟：但絕 非意圖囿限本發明。 實例4 :納提葛奈錠劑 108,000錠劑各含120毫克納提葛奈製備如後： 组成卜納提葛奈 12.960千克 乳糖，NF 30.564千克 微晶纖維素，NF 15.336千克 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278311 A7 B7 五、發明說明（5) 普維隆，u S P 2.592千克 克卡美洛納，N F 3.974千克 膠體二氧化矽，NF 1.382千克 硬脂酸鍰，NF 1.231千克 包衣：歐帕錐黃 1.944千克 純水，USP* 適量 *於製程中被去除 獻備方先:微晶纖維素、普維隆、部份克卡美洛鈉、納提 葛奈及乳糖於科雷特瑞造粒機藉添加純水造粒。濕顆粒於 流化床乾燥器乾燥及過篩。膠體二氧化矽及其餘克卡美洛 鈉混合，過篩及於V字形撵混機内攙混乾燥顆粒。硬脂酸鎮 過篩，k W來自V字形攙混機的攙合物及隨後整體混合物壓 縮成錠。歐帕錐黃懸浮於純水，錠劑以包衣懸浮液包衣。 此種方法之變化法包括添加膠體矽石及剩餘克卡美洛鈉至 乾燥後之第二造粒機載入材料然後共同過 達3造粒魏i«載人材料。 〇 免例5 ··納_^§_奈（6〇亳炎）乏辫藥組合物 · I. I ϋ I n ϋ I 一 δ、* i^i ϋ n ϋ ϋ n I (請先閱讀背面之注音？事填寫本頁) _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π /納提葛奈 60毫克 乳糖一水合物 141.5毫克 微晶纖維素 71毫克 普維隆 12毫克 克卡美洛鈉 18.4毫克 硬脂酸鎂 5.7毫克 膠體二氧化矽 6.4毫克 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1278311 五、發明說明（） 歐帕錐桃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醫藥組合物 L納提葛奈 12〇亳克 乳糖一水合物 283毫克 微晶纖維素 142亳克 普維隆 24毫克 克卡美洛1内 36·8亳克 硬脂酸鎂 1 i·4亳克 歐帕錐黃 18·0亳克 膠體二氧化矽 12.8毫克 實例7 :納提萬备π⑼亭 克"ϋ 較游彡口人从 *納提葛奈 x,y "Μ*樂組合物 18〇亳克 乳糖一水合物 214亳克 微晶纖維素 1〇7毫克 普維隆 23毫克 克卡美洛鈉 58.5毫克 硬脂酸鎂 15·2毫克 歐帕錐紅 18.0毫克 膠體二氧化矽 12.3毫克 艾魁1^_納提葛奈^^^特別醫藥組合物 ).112千克微晶纖維素，〇 864千克聚乙烯基吡咯啶酮， 0·864千克克卡美洛鈉，4 32〇千克納提葛奈及1〇 118千克乳 糖於科雷特瑞造粒機造粒同時加入5/?升純水。所得顇粒於 格雷特（Glatt)CGP30流化床乾燥器乾燥。試樣之顆粒大=分 -59 - (請先閱讀背面之注意填寫本頁) 丨裝 訂： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1278311 A7 B7 57 五、發明說明（ 布藉過篩決定，如表1所示 批號 60毫克 納提葛奈 120毫克 納提葛奈 30毫克 納提葛奈 保有之累進重量百分比 25號 710微米 35號 .500微米 45號 355微米 表1 60號 250微米 80號 180微米 120號 125微米 170號 90微米 325號 45微米 1.0 4.1 8.2 14.7 17.9 20.7 38.2 85.3 (請先閱讀背面之注意 0.6 2.8 7.0 10.5 13.4 16.0 28.: 89.8 1.1 4.9 11.6 18.5 22.0 25.3 37.1 88.3 I · I I 填寫本頁) 如此如表1可知，組合物可於水存在下造粒而無需粉化步 驟’提供一種粒狀組合物含有低於約1 %重量比大小7丨〇微米 (25號）或以上之顆粒，低於約5%重量比大小5〇〇微米（35號） 或以上之顆粒，低於約12%重量比大小355微米或以上之顆 粒，低於約20%重量比大小250微米或以上之顆粒，低於約 25/。重f比大小18〇微米或以上之顆粒，低於約4〇%重量比 大小12：)微米或以上之顆粒，低於約7〇%重量比大小9〇微米 或以上<顆粒，及/或低於約99%重量比大小45微米或以上 之顆粒。 更佳、、且口物可於水存在下造粒，無需粉化步驟而提供一 種粒狀组合物含有低於約1%重量比大小71〇微米（25號）或以 上之顆粒，低於約5%重量比大小500微米（35號）或以上之顆 粒，低於約2%重量比大小355微米或以上之顆粒，低於約 20%重量比大小25〇微米或以上之顆粒，低於約25%重量比 . ¾. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60- 1278311 Α7 Β7 五、發明說明（） 大小180微米或以上之顆粒，低於約25%重量比大小ι25微米 或以上之顆粒，低於約4〇-5〇%重量比大小9〇-95微米或以 上炙顆粒，及/或低於約9〇%重量比大小45微米或以上之顆 粒。 、其它本發明之具體實施例對業界人士經由考慮此處揭示 I説明及本發明之實務將顯然自明。意圖說明書及實例僅 供舉例説明之用本發明之眞正範圍及精髓係由如 利範圍指示。 ^ 4 「--- (請先閱讀背面之注意再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 申請日期 案 號 089118960 類 發明 新型 1278311f2·年f月％^.汁 ; ..Ή Α4 C4 月) 以上各棚由本局填1主） % J專利説明書 中 文 治療糖尿病或與糖尿病相關聯疾病或病症之組合 名稱 英 文
COMBINATION FOR TREATING DIABETES OR A DISEASE OR CONDITION ASSOCIATED WITH DIABETES f &^^.爵切^，本蒙修^移是?:^更^實質容 發明 創作> 三、申請人 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 S表i 1·馬袭里塢很蓋林 3·理查歐文曼尼歐 5·克利斯坦蓋塔 17麥可伯哥斯基 4.亞尼斯亞都魁達卡那奇 6.麥哥亞里生 1.2.美國 4.印度 3.6.英國 5.法國 1 ·美國紐澤西州郝伯根市帕克路710號 2·瑞士巴塞爾市哈莫街71號 3·美國紐澤西州莫特亞林頓市曼普巷24號 4.美國紐澤西州希伯洛夫市諾崔路34號 5·法國海根翰市貝里路13號 6·瑞士巴塞爾市克瑞夫街16號 瑞士商諾華公司 瑞士 瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號 1·漢斯魯道夫豪斯 2·亨里特布魯諾
裝 訂
U

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 127务3山18960號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年5月) 六、申請專利範圍
    95. 5. 一種治療糖尿病之組合，其包含納提葛奈（nateglinide)(i)
    以及一種選自皮葛塔宗（pi〇glitaZ〇ne)、羅希葛塔宗 (rosiglitazone)及車葛塔宗（tr〇giitazone)之抗糖尿病葛塔 宗（glitazone)，其中活性成分於各例中係以自由態形式 或以醫藥可接受性鹽形式存在，以及視需要包含至少一 種醫藥可接受性載劑；供同時、分開或循序使用。 2·如申請專利範圍第1項之組合，其為組合製劑或醫藥組合 物。 3. 如申請專利範圍第1或2項之組合，其中葛塔宗為皮葛塔 宗（pioglitazone) 〇 4. 如申請專利範圍第1或2項之組合，其中葛塔宗為羅希葛 塔宗（rosiglitazone) 〇 5. 如申請專利範圍第1或2項之組合，進一步包含胰島素， 或該組合包含至少2種選自由羅希葛塔宗（rosiglitazone) 和皮葛塔宗（pioglitazone)之葛塔宗（glitazones)及梅弗明 (metformin)所組成之群之抗糖尿病化合物，或其醫藥可 接受性鹽。 6. 如申請專利範圍第1或2項之組合，其特徵在於納提葛奈 係以B型或Η型晶體修改形式存在。 66070-950526.doc - 1 > 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1278311 六、申請專利範圍 7. —種治療糖尿病之醫藥組合物，包含納提葛奈 (nateglinide)，及一選自羅希葛塔宗（rosiglitazone)和皮葛 塔宗（pioglitazone)之抗糖尿病葛塔宗（glitazone)，於一醫 藥載劑中。 66070-950526.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.
TW089118960A 1999-09-17 2000-09-15 Combination for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes TWI278311B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39836499A 1999-09-17 1999-09-17
US54548000A 2000-04-07 2000-04-07
GB0021055A GB0021055D0 (en) 2000-08-26 2000-08-26 Method of treating metabolic disorders,espicially diabetes,or a disease or condition associated with diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI278311B true TWI278311B (en) 2007-04-11

Family

ID=27255861

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089118960A TWI278311B (en) 1999-09-17 2000-09-15 Combination for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes
TW092125226A TWI278312B (en) 1999-09-17 2000-09-15 Pharmaceutical composition for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092125226A TWI278312B (en) 1999-09-17 2000-09-15 Pharmaceutical composition for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1212077A2 (zh)
JP (2) JP2003509457A (zh)
KR (2) KR100506428B1 (zh)
CN (1) CN1309380C (zh)
AR (3) AR028299A1 (zh)
AU (1) AU7904400A (zh)
BE (1) BE1013726A5 (zh)
BR (1) BR0014525A (zh)
CA (1) CA2381992C (zh)
CO (1) CO5200844A1 (zh)
CZ (1) CZ20011723A3 (zh)
FI (1) FI20010683A (zh)
FR (1) FR2798592B1 (zh)
HK (1) HK1046101A1 (zh)
HU (1) HUP0400932A3 (zh)
IL (1) IL148168A0 (zh)
MY (2) MY131810A (zh)
NO (1) NO20021197L (zh)
NZ (2) NZ517280A (zh)
PE (1) PE20010739A1 (zh)
PL (1) PL354168A1 (zh)
SG (1) SG127714A1 (zh)
SK (1) SK3602002A3 (zh)
TW (2) TWI278311B (zh)
WO (1) WO2001021159A2 (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP4822039B2 (ja) * 1999-12-28 2011-11-24 味の素株式会社 経口投与用糖尿病薬製剤
WO2001068136A1 (fr) * 2000-03-17 2001-09-20 Ajinomoto Co., Inc. Medicaments permettant de traiter les complications du diabete et des neuropathies et utilisation de ces medicaments
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
FR2816840B1 (fr) 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AU2002254940A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-24 Novartis Pharma Gmbh Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
FR2825023B1 (fr) * 2001-05-23 2005-04-15 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif
FR2826278B1 (fr) * 2001-06-20 2005-03-25 Lipha Utilisation d'agents antidiabetiques pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
WO2003003971A2 (fr) * 2001-06-20 2003-01-16 Merck Sante Utilisation d'agents antidiabetiques pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
TW200304813A (en) * 2002-03-11 2003-10-16 Novartis Ag Salts of organic acid
ATE419840T1 (de) 2002-04-09 2009-01-15 Flamel Tech Sa Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
DK1547614T3 (da) * 2002-05-28 2011-04-04 Ajinomoto Kk Medicinsk sammensætning til inhibering af ekspressionen af ATP-citrat-lyase og anvendelse deraf
US6830759B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
US6861553B2 (en) 2002-07-03 2005-03-01 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof
US7420084B2 (en) 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7148376B2 (en) 2002-07-18 2006-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7358390B2 (en) 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7534913B2 (en) 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
JP4505859B2 (ja) * 2003-08-08 2010-07-21 味の素株式会社 ナテグリニド含有製剤
KR20120064735A (ko) * 2004-04-01 2012-06-19 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 함유 제제
LT2489659T (lt) 2004-06-24 2018-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai
WO2006016602A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ajinomoto Co., Inc. 苦味の低減したナテグリニド含有製剤
RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
US20090318502A1 (en) * 2006-03-22 2009-12-24 Intranasal Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising a Hypoglycemic Agent and Methods of Using Same
US20100172916A1 (en) * 2008-11-10 2010-07-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyphenylamine compounds
US20100129311A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine amide inhibitors of atp-sensitive potassium channels
KR101955863B1 (ko) 2009-03-20 2019-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
KR101035574B1 (ko) * 2009-04-09 2011-05-23 대한민국 제 2형 당뇨병 치료효과를 판정하는 방법
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
EP3763419A1 (en) 2011-01-07 2021-01-13 Anji Pharma (US) LLC Chemosensory receptor ligand-based therapies
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
WO2013066277A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Mahmut Bilgic Synergic compositions
WO2013077820A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Mahmut Bilgic Treatment package composed of dosage forms comprising nateglinide -metformin hydrochloride
JP2015503582A (ja) 2012-01-06 2015-02-02 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド ビグアナイド組成物および代謝障害を治療する方法
NZ626578A (en) 2012-01-06 2016-11-25 Elcelyx Therapeutics Inc Compositions and methods for treating metabolic disorders
NZ629199A (en) 2012-02-27 2017-01-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
RU2749213C2 (ru) 2014-10-07 2021-06-07 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе
CN105646332B (zh) * 2014-11-09 2018-05-25 复旦大学 氨基甲基哌啶类衍生物及其制备方法和药物用途
CN114099520A (zh) * 2021-12-31 2022-03-01 中国药科大学 格列喹酮用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物的用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3561444A (en) 1968-05-22 1971-02-09 Bio Logics Inc Ultrasonic drug nebulizer
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3703173A (en) 1970-12-31 1972-11-21 Ted A Dixon Nebulizer and tent assembly
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS55129221A (en) * 1979-03-29 1980-10-06 Kaken Pharmaceut Co Ltd Preparation of oral preparation containing hardly soluble medicine
JPS55129220A (en) * 1980-02-08 1980-10-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Composition for solid preparation containing hardly soluble medicinal component having rapid action and high bioavailability
JPS56110612A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US5216167A (en) 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US4635627A (en) 1984-09-13 1987-01-13 Riker Laboratories, Inc. Apparatus and method
US4624251A (en) 1984-09-13 1986-11-25 Riker Laboratories, Inc. Apparatus for administering a nebulized substance
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
WO1986007056A1 (en) 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
MX15171A (es) 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US4997948A (en) 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5463116A (en) * 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
JP2508949B2 (ja) 1991-07-30 1996-06-19 味の素株式会社 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法
JP2845743B2 (ja) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
JPH0776516A (ja) * 1993-09-06 1995-03-20 Toyobo Co Ltd 難溶性薬物含有製剤の製造方法
JPH07126154A (ja) * 1993-10-29 1995-05-16 Terumo Corp 難水溶性医薬品含有医薬製剤
US5488510A (en) 1994-07-26 1996-01-30 Lemay; Edward J. Enhanced depth perception viewing device for television
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JP4010377B2 (ja) 1996-09-06 2007-11-21 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
TW492878B (en) * 1996-11-15 2002-07-01 Ajinomoto Kk Tablet composition
PT1011673E (pt) * 1997-06-13 2001-11-30 Novo Nordisk As Nova posologia para a dmni

Also Published As

Publication number Publication date
AR028504A2 (es) 2003-05-14
SG127714A1 (en) 2006-12-29
BR0014525A (pt) 2002-06-11
BE1013726A5 (fr) 2002-07-02
WO2001021159A3 (en) 2001-12-27
WO2001021159A2 (en) 2001-03-29
EP2011507A2 (en) 2009-01-07
KR20040075935A (ko) 2004-08-30
KR100506428B1 (ko) 2005-08-05
CO5200844A1 (es) 2002-09-27
EP1212077A2 (en) 2002-06-12
FR2798592B1 (fr) 2007-04-20
HUP0400932A2 (hu) 2004-07-28
CA2381992C (en) 2011-03-29
CA2381992A1 (en) 2001-03-29
NZ517280A (en) 2004-02-27
SK3602002A3 (en) 2002-07-02
CZ20011723A3 (cs) 2001-08-15
JP2006335767A (ja) 2006-12-14
MY143051A (en) 2011-02-28
HK1046101A1 (zh) 2002-12-27
CN1309380C (zh) 2007-04-11
FR2798592A1 (fr) 2001-03-23
HUP0400932A3 (en) 2007-11-28
TWI278312B (en) 2007-04-11
AR072329A2 (es) 2010-08-25
PE20010739A1 (es) 2001-07-13
PL354168A1 (en) 2003-12-29
NO20021197L (no) 2002-05-16
KR20020038758A (ko) 2002-05-23
MY131810A (en) 2007-09-28
AU7904400A (en) 2001-04-24
NZ528738A (en) 2005-05-27
TW200401631A (en) 2004-02-01
KR100544244B1 (ko) 2006-01-23
FI20010683A (fi) 2001-04-02
AR028299A1 (es) 2003-05-07
CN1635874A (zh) 2005-07-06
NO20021197D0 (no) 2002-03-11
JP2003509457A (ja) 2003-03-11
IL148168A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI278311B (en) Combination for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes
US6559188B1 (en) Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
ES2275654T5 (es) Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
TW570812B (en) Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant
US20030130355A1 (en) Therapeutic agents
TW200305415A (en) Combination of organic compounds
TW200534852A (en) 4-methylpyrazole formulations for inhibiting ethanol intolerance
TW202202139A (zh) 以２－〔（４－｛６－〔（４－氰基－２－氟苄基）氧基〕吡啶－２－基｝哌啶－１－基）甲基〕－１－〔（２ｓ）－氧雜環丁烷－２－基甲基〕－１ｈ－苯並咪唑－６－甲酸或其藥學上的鹽治療第２型糖尿病或肥胖症或體重過重
US20100076084A1 (en) Method of Treating Metabolic Disorders, Especially Diabetes, or a Disease or Condition Associated with Diabetes
JPWO2004002473A1 (ja) 血糖コントロール用医薬組成物
EP1218015A2 (en) Pharmaceutical composition of nateglinide and another antidiabetic agent
RU2280447C2 (ru) Способ лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета или заболеваний или состояний, связанных с диабетом
AU2005200818B2 (en) Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CN101002758B (zh) 组合物在制备治疗代谢紊乱、特别是糖尿病或与糖尿病相关的疾病或疾患的药物中的用途
JPH0812573A (ja) 遊離脂肪酸低下剤
TWI308870B (en) Pharmaceutical composition for the prevention or delay of the progression to overt diabetes
JPWO2004002474A1 (ja) 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物
TW200816995A (en) Pharmaceutical composition containing insulin sensitizers
MXPA01004255A (en) Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
MXPA02011629A (es) Formulaciones estables, liquidas y solidas.
MX2007014396A (es) Composicion farmaceutica que comprende 1-(3-clorofenil)-3- alquilpiperazina para el tratamiento de trastorno alimenticio.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees