SK281077B6 - Heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie - Google Patents

Heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281077B6
SK281077B6 SK1995-92A SK199592A SK281077B6 SK 281077 B6 SK281077 B6 SK 281077B6 SK 199592 A SK199592 A SK 199592A SK 281077 B6 SK281077 B6 SK 281077B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
formula
compound
Prior art date
Application number
SK1995-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK199592A3 (en
Inventor
Takehiko Naka
Yoshiyuki Inada
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK199592A3 publication Critical patent/SK199592A3/sk
Publication of SK281077B6 publication Critical patent/SK281077B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich soli podľa nárokov 1 až 31 s uvedeným významom jednotlivých substituentov majú silnú antagonistickú aktivitu na angiotenzín II, hypotenzívnu účinnosť a CNS-aktivitu. Je opísaný aj spôsob prípravy, pri ktorom sa po krokoch i) až ii) získaný produkt prevedie na heterocyklickú zlúčeninu hydrolýzou, redukciou, halogenáciou, O-, N- alebo -S-alkyláciou, nukleofilnou reakciou, reakciou uzatvárajúcou kruh, acyláciou, esterifikáciou, oxidáciou a/alebo odstránením chrániacej skupiny, prípadne sa získaná zlúčenina prevedie na jej farmaceuticky prijateľnú soľ. Uvedené zlúčeniny sa používajú ako terapeutické činidlá na choroby krvného obehu, ako sú napríklad hypertenzné choroby a ochorenia srdca, napr. hyperkardia, zlyhanie srdca, srdcový infarkt, apoplexia, cerebrálna apoplexia, nefritída, ateroskleróza, Alzheimerova choroba, senilná demencia atď.ŕ

Description

Oblasť vynálezu
Tento vynález sa týka heterocyklických zlúčenín, ktoré majú vynikajúce biologické účinky, a medziproduktov na ich výrobu.
Podrobnejšie sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca a·----b
R1 N X R2 (CH2)n—’ v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne viazaná na heteroatóm, R2 znamená pripadne substituovanú päť- až sedemčlennú heterocyklickú skupinu, ktorá má ako skupina schopnosť vytvoriť cyklus, karbonylovú skupinu, tioakarbonylovú skupinu, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu, ktorá je na ne prevoditeľná, X znamená priamu väzbu alebo vymedzovač s atómovou dĺžkou dva alebo menej medzi cyklom Y a cyklom W, W a Y znamenajú nezávisle od seba prípadne substituovaný aromatický uhľovodíkový zvyšok prípadne obsahujúci heteroatóm alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, n znamená číslo 1 alebo 2, a a b tvoriace heterocyklickú skupinu znamenajú nezávisle od seba jeden alebo dva prípadne substituované atómy uhlíka alebo heteroatómy, c znamená prípadne substituované atómy uhlíka alebo heteroatómy a v skupine všeobecného vzorca
Ä) substituenty na priľahlých dvoch atómoch tvoriacich cyklus sú prípadne navzájom naviazané, takže spolu s dvoma atómami tvoriacimi cyklus vytvárajú päť- až šesťčlenný cyklus alebo ich soli.
Doterajší stav techniky
V homcostatickej funkcii pri regulácii systémového krvného tlaku, objem telesnej kvapaliny, rovnováhy medzi elektrolytmi atď. súvisiacim s aldosterónovým systémom, je zahrnutý systém renín-angiotenzín. Vzťah medzi systémom renín-angiotenzín a hypertenziou bol objasnený vyvinutím inhibítorov (ACE inhibítor) enzýmu konvertujúceho angiotenzín II (AII), čím sa produkuje angiotenzín II, ktorý má silný vazokonstrikčný účinok. Nakoľko angiotenzín II zužuje krvné cievy a tým zvyšuje krvný tlak via receptory angiotenzínu II na bunkových membránach, môžu sa antagonisty angiotenzínu II, ako inhibítory ACE, používať na liečenie vysokého krvného tlaku (hypertenzia) spôsobeného angiotenzínom. Bolo opísané, že mnohé analógy angiotenzínu II, ako napríklad sarakazín [Sar'lle^AII a podobné, majú silnú aktivitu antagonistov angiotenzínu II. Bolo však opísané, že pri neorálnom podávaní peptidových antagonistov nie sú ich účinky predĺžené a že pri orálnom podávaní peptidové antagonisty nie sú účinné [M. A. Ondetti a D. W. Cushman: Annual Repoits in Medicinal Chemistry 13,82 až 91 (1978)].
Na druhej strane boli pri riešení problémov pri týchto peptidových antagonistoch angiotenzínu II vyvinuté nepeptidové antagonisty angiotenzínu II. V predchádzajúcich štúdiách v tejto oblasti boli opísané imidazolové deriváty s aktivitou antagonistov angiotenzínu II v japonskom paten tovom spise S56(1981)-71073, 856(1981)-71074, S57(1982> 98720 a S58(1983)-157768 a v USA patente 4 355 040 a 4 340 598 atď. Neskoršie boli opísané zlepšené imidazolové deriváty v európskom patente 0253310, 0291969, 0324377, 403158, v spise svetovej organizácie WO-9100277, v japonskej patentovej prihláške S63(1988)-23868 a v japonskej patentovej prihláške Hl(1989)-117876, pyrazolové a triazolové deriváty v európskom patente 0323841 a 0409332 a v japonskej patentovej prihláške Hl(1989)-287071, benzimidazolové deriváty v USA patente 4 880 804, v európskych patentoch 0392317, 0399732 a 0400835 a v japonskej patentovej prihláške H3( 1991)-63264, azaindenové deriváty v európskom patente 0399731, pyrimidónové deriváty v európskom patente 0407432 a chinazolínové deriváty v európskom patente 0411766.
Ale aby sa stali terapeuticky užitočným liečivom je potrebné, aby antagonisty angiotenzínu II mali pri orálnom podávaní silný dlhý čas trvajúcu aktivitu antagonistov angiotenzínu II. Ako je uvedené v doteraz známych literárnych odkazoch, za výhodný štruktúrny rys silného antagonistu angiotenzínu II je považovaná kyslá skupina, ako je napríklad tetrazolová skupina alebo karboxylová skupina na bifenylovom postrannom reťazci, zvlášť tetrazolová skupina ako najvýhodnejšia skupina. Bol uskutočnený klinický test zlúčenín s tetrazolovou skupinou ako antihypertezívnych činidiel [Y. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R.J. Lee, P. B. W. M. M. Timmermans a H. R. Brunner: Am. J. Hypcrtens. 4., 35OS (1991)]. Je však známe, že zlúčeniny, ktoré sú používané na ich syntézu, majú nebezpečie explózie, čo je vážny problém pri príprave a výrobe vo veľkom meradle.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka zlúčeniny s heterocyklickým zvyškom substituovaným tetrazolovou alebo karoxylovou skupinou, ktorá má silnú aktivitu antagonistu angiotenzínu II a antihypertenzívnu aktivitu pri orálnom podávaní a ktorá je terapeuticky užitočným liečivom.
Autori tohto vynálezu uvažovali, že zlúčeniny blokujúce renín-angiotenzín, ktoré sú klinicky užitočné na liečenie chorôb krvného obehu, ako je napríklad hypertenzná choroba, ochorenie srdca (hyperkardia, srdcové zlyhanie, srdcový infarkt atď.), cerebrálna apoplexia, nefŕitídy, aterosklerózy atď., musia mať silnú antagonistickú aktivitu receptora angiotenzínu II a musia mať pri orálnom podávaní silnú a dlhotrvajúcu antagonistickú aktivitu angiotenzínu II a hypertenzívnu aktivitu. Autori tohto vynálezu uskutočnili za niekoľko rokov rozsiahle a intenzívne štúdie zlúčenín s antagonistickou aktivitou angiotenzínu II. Výsledkom bolo, že autori tohto vynálezu objavili heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so silnou antagonistickou aktivitou receptora angiotenzínu II, so silnou a dlhotrvajúcou antagonistickou aktivitou angiotenzínu II a s antihypertenzívnou aktivitou pri orálnom podávaní.
Podrobnejšie sa tento vynález týka:
SK 281077 Β6 v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne viazaná na heteroatóm, R2 znamená prípadne substituovanú päť- až sedemčlennú heterocyklickú skupinu, ktorá má ako skupina schopnosť vytvoriť cyklus, karbonylovú skupinu, tioakarbonylovú skupinu, pripadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu, ktorá je na ne prevoditeľná, X znamená priamu väzbu alebo vymedzovač s atómovou dĺžkou dva alebo menej medzi cyklom
Y a cyklom W, W a Y znamenajú nezávisle od seba prípadne substituovanú aromatickú uhľovodíkovú skupinu prípadne obsahujúci heteroatóm alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, n znamená číslo 1 alebo 2, a a b tvoriace heterocyklický zvyšok znamenajú nezávisle od seba jeden alebo dva prípadne substituované atómy uhlíka alebo heteroatómy, c znamená prípadne substituovaný atóm uhlíka alebo heteroatóm a v skupine všeobecného vzorca
V substituenty na priľahlých dvoch atómoch tvoriacich cyklus znamenajú spoločne s dvoma atómami tvoriacimi cyklus päť alebo šesťčlenný cyklus, alebo ich soli, výhodnejšie
2. zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ)
I <c«2>n— v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne viazaná na heteroatóm, R2 znamená prípadne substituovanú päť- až sedemčlennú heterocyklickú skupinu, ktorá má ako skupina schopnosť vytvoriť cyklus, karbonylovú skupinu, tioakarbonylovú skupinu, pripadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu, ktorá je na ne prevoditeľná, X znamená priamu väzbu alebo vymedzovač s atómovou dĺžkou dva alebo menej medzi cyklom
Y a cyklom W, W a Y znamenajú nezávisle od seba prípadne substituovanú aromatickú uhľovodíkovú skupinu prípadne obsahujúci heteroatóm alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, n znamená číslo 1 alebo 2, a a b tvoriace heterocyklický zvyšok znamenajú nezávisle od seba jeden alebo dva prípadne substituované atómy uhlíka alebo heteroatómy, c znamená pripadne substituovaný atóm uhlíka alebo heteroatóm a, ak a znamená prípadne substituovaný atóm uhlíka, R1 a a môžu byť prípadne navzájom viazané za vzniku skupiny všeobecného vzorca
CA tvoriacu cyklus, alebo jej soľ, alebo
3. zlúčeninu všeobecného vzorca (I6)
ÍCHJn— v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne viazaná na heteroatóm, R2 znamená prípadne substituovanú päť- až sedemčlennú hete rocyklickú skupinu, ktorá má ako skupina schopnosť vytvoriť cyklus, karbonylovú skupinu, tioakarbonylovú skupinu, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu, ktorá je na ne prevoditeľná, X znamená priamu väzbu alebo vymedzovač (spacer) s atómovou dĺžkou dva alebo menej medzi cyklom Y a cyklom W, W a Y znamenajú nezávisle od seba pripadne substituovanú aromatickú uhľovodíkovú skupinu prípadne obsahujúcu heteroatóm alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a a e tvoriace heterocyklickú skupinu znamenajú nezávisle od seba jeden alebo dva prípadne substituované atómy uhlíka alebo heteroatómy, d a f tvoriace heterocyklickú skupinu znamenajú nezávisle od seba pripadne substituovaný atóm uhlíka alebo heteroatóm, b a c znamenajú nezávisle od seba prípadne substituovaný atóm uhlíka alebo atóm dusíka, n znamená číslo jedna alebo dve a ak a znamená prípadne substituovaný atóm uhlíka R1 a a môžu byť prípadne navzájom naviazané za vzniku skupiny všeobecného vzorca
CA tvoriacu cyklus, alebo jej soľ.
Čo sa týka všeobecného vzorca (I), medzi príklady uhľovodíkových skupín R1 patri alkylovú, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová, arylová a aralkylová skupina Z týchto skupin sú výhodnými skupinami alkylová, alkenylová a cykloalkylová skupina. Uhľovodíková skupina môže byť naviazaná na cyklus heteroatómom alebo môže byť ďalej substituovaná, napríklad prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, ktorá môže byť naviazaná heteroatómom.
Alkylová skupina R1 znamená priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkylovú skupinu s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, ako príklady možno uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.butylovú, terc.butylovú, pentylovú, izopentylovú, hexylovú, heptylovú alebo oktylovú skupinu.
Alkenylová skupina R1 znamená nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka. Ako príklady možno uviesť vinylovú skupinu, propenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú, izobutenylovú alebo 2-oktenylovú skupinu.
Alkinylová skupina R1 znamená nižšiu alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka. Ako príklady možno uviesť etinylovú, 2-propinylovú, 2-butinylovú, 2-pentinylovú alebo 2-oktinylovú skupinu.
Cykloalkylová skupina R1 znamená nižšiu cykloalkylovú skupinu s troma až šiestimi atómami uhlika; ako príklady možno uviesť cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Uvedená alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina alebo cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná, napríklad hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanou aminovou skupinou [napr. aminovou, N-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)amínovou skupinou alebo N,N-di-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)aminovou skupinou], atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou s jedným až štyrmi atómami uhlika alebo nižšou alkyltioskupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka
Aralkylová skupina R1 znamená napríklad fenyl-nižší alkylfs jedným až štyrmi atómami uhlika)ovou skupinu,
SK 281077 Β6 ako je napríklad benzylová alebo fenetylová skupina, a aíylová skupina R1 znamená napríklad fenylovú skupinu.
Uvedená aralkylová skupina alebo arylová skupina môže byť prípadne substituovaná v príslušných polohách svojho benzénového kruhu, napríklad atómom halogénu (napríklad atómom fluóru, chlóru alebo brómu), nitroskupinou, prípadne substituovanou amínovou skupinou [napríklad amínovou skupinou, N-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)amínovou skupinou alebo N,N-di-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka) amínovou skupinou], nižšou alkoxyskupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka (napríklad metoxyskupinou alebo etoxyskupinou), nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíkajtioskupinou (napríklad metyltioskupinou alebo etyltioskupinou) alebo nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíka) alkylskupinou (napríklad metylovou alebo etylovou skupinou).
V uvedených príkladoch skupín sú R1 výhodne prípadne substituované alkylové alebo alkenylové skupiny (napr. nižšie alkylové (s jedným až piatimi uhlikami) alebo nižšie alkenylové (s dvoma až piatimi uhlikami) skupiny prípadne substituované hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, atómom halogénu alebo nižšie alkoxy (s jedným až štyrmi atómami uhlíka) skupiny.
Uvedené skupiny R1 môžu byť prípadne viazané prostredníctvom heteroatómu [napríklad atómu dusíka [N(R9) (R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka], atóm kyslíka alebo atóm síry [-S(O)m- (m znamená číslo od nuly do dva)] atd’.]. Z nich sú výhodné prípadne substituovaná alkylová alebo alkenylová skupina naviazaná heteroatómom (napríklad metylamínová, etylamínová, propylamínová, propenylamínová, izopropenylamínová, allylamínová, butylamínová, izobutylamínová, dimetylamínová, metyletylaminová, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terc.butoxyskupina, 2-butenyloxyskupina, 3-butenyloxyskupina, izobutenyloxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, hexyloxyskupina, metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, allyltioskupina, butyltioskupina, izobutyltioskupina, sek.butyltioskupina, terc.butyltioskupina, 2-butenyltioskupina, 3-butenyltioskupina, ízobutenyltioskupina, pentyltioskupina, izopentyltioskupina, hexyltioskupina atd’.).
Medzi príklady prípadne substituovaných aromatických uhľovodíkových alebo heterocyklických skupín Y a W obsahujúcich prípadne heteroatóm, patria aromatické uhľovodíkové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, a štyriaž sedemčlenné monocyklické alebo kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viac atómov dusíka, síry a kyslíka, napríklad pyridylová skupina, pyrimidylová, pyridazinylová, pyrazinylová, tienylová, fiirylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, izotiazolylová, izooxazolylová, benzofiiranylová, izobenzofúranylová, indolizinylová, izoindolylová, 3H-indolylová, indolylová, lH-indazolylová, pyrinylová, 4H-chinolizinylová, izochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová a pteridinylová skupina, výhodne fenylová skupina.
Uvedené uhľovodíkové alebo heterocyklické skupiny Y pripadne obsahujúce heteroatóm majú substituent R2, ako napríklad substituovaná päť- až sedemčlenná (výhodne päťaž šesťčlenná) monocyklická heterocyklická skupina, ktorá obsahuje jeden alebo viac atómov dusíka, síry alebo kyslíka (výhodne atóm dusíka obsahujúca heterocyklická skupina s atómom vodíka, ktorý je schopný protonácie) alebo skupina, ktorá je takto prevoditeľná.
Skupiny R2 sú uvedené:
Zz>. ζφ. b. z<45? b
φ.
I . > DK ’<· íb ζζί /ζζ. #.¾.
-¾ ztf jb b, bi b ζφ· b·b· | , H . , i I
φ. ζ£.φ.
Okrem prípadu väzby atóm uhlíka-atóm uhlíka, ako je uvedené, môže byť skupina R2 prípadne naviazaná jedným alebo viacerými existujúcimi atómami dusíka na prípadne substituovanú aromatickú uhľovodíkovú alebo heterocyklickú skupinu prípadne obsahujúcu heteroatóm, ktorý je označený Y, v tom prípade g v uvedenom všeobecnom vzorci znamená skupinu -NH-.
Napríklad, ak skupina R2 znamená skupinu všeobecného vzorca
V*2’ potom touto skupinou je skupina ιζ>-ζ •‘•bo
N . X » 1 1
Medzi ďalšie príklady substituenta R2 naviazaného atómom dusíka patrí:
φ?/. φ^-.
V uvedených vzorcoch g znamená skupinu -CH2-, skupinu -NR9-, atóm kyslíka, alebo skupinu
-Sskupiny vzorcov >C=Z, ^C=Z' , Pc=z' ' znamenajú karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu alebo prípadne oxidovaný atóm síry (napr. S, S(O) a S(O)2) (výhodne karbonylovú alebo tiokarobonylovú skupinu, vý
SK 281077 Β6 hodnejšie karbonylovú skupinu), m znamená číslo 0,1 alebo 2 a R9 znamená atóm vodíka alebo pripadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu.
Výhodnými skupinami R2 sú, podobne ako oxadiazolový alebo tiadiazolový cyklus, také skupiny, ktoré majú súčasne skupinu -NH- alebo -OH- ako protóndonor a karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu alebo sulfmylovú skupinu ako protónakceptor. Pričom heterocyklická skupina R2 môže pripadne tvoriť kondenzovaný cyklus naviazaním substituentov na cyklus, výhodne päť- až šesťčlenné heterocyklické skupiny, výhodnejšie päťčlenné skupiny. Z nich je ako skupina R2 výhodná okrem iného, skupina všeobecného vzorca
H v ktorom i znamená skupinu -O- alebo skupinu -S-, j znamená skupinu C=O, C=S alebo skupinu S(O)m a m znamená, ako bolo uvedené. V prípade, že Y znamená napríklad fenylovú skupinu, R2 môže byť substituovaný v ktorejkoľvek orto-, metá- alebo para-polohe, výhodne v orto-polohe.
Aj keď uvedená heterocyklická skupina R2 môže existovať v tautomémych formách, ako je uvedené, napríklad ako tri tautoméry vzorcov (a1, b' a c') _ v-NH |Q) hQ1Q
OH 0O (ť) (b')<c') heterocyklická skupina všeobecného vzorca
Y
V
Z (ak Z znamená atóm kyslíka a g znamená atóm kyslíka) zahrnuje všetky uvedené vzorce (a1, b' a c'). Uvedená heterocyklická skupina R2 môže byť prípadne substituovaná skupinou R10, ako je uvedené ďalej:
Medzi príklady uvedenej skupiny R10 patria skupiny všeobecného vzorca CH(R4)-OCOR [v ktorom R4 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napríklad metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, terc.butylovú, pentylovú, izopentylovú respektíve neopentylovú), nižšiu alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu), R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu a priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metylovú, etulovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.butylovú, terc.butylovú, pentylovú, izopentylovú alebo neopentylovú skupinu), nižšiu alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu), nižšiu alkylovú skupinu s jedným až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopen tylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu) alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina (napr. benzylová, p-chlórbenzylová, fenetylová, cyklopentylmetylová alebo cyklohexylmetylová skupina), nižšiu alkenylovú skupinu s dvoma až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s troma až ôsmimi atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina (napr. ide o skupinu s alkenylovou skupinou, ako je napríklad vinylová skupina (napr. cinnamylová skupina), propenylová, allylová alebo izppropenylová skupina), prípadne substituovanú arylovú skupinou, ako je napríklad fenylová skupina (napr. fenylová, p-tolylová alebo naftylová skupina), nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, sck.butoxyskupinu, tcrc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, izopentyloxyskupinu alebo neopentyloxyskupinu), nižšiu alkenylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. allyloxyskupinu, izobutenyloxyskupinu), cykloalkyloxyskupinu s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentyloxyskupinu, cykloxexyloxyskupinu alebo cyklopentyloxyskupinu), nižšiu alkoxyskupinu s jedným až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinou) alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina (napr. skupina s alkoxy-skupinou, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina alebo izopropoxyskupina, napríklad benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina, cyklopentylmetyloxyskupina alebo cyklohexylmetyloxyskupina) nižšiu alkenyloxyskur pinu s dvoma až troma atómami uhlíka substituovanú cyfeloalkylovou skupinou s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napríklad cyklopentylovou, cyklohexylovou alebo cykjoheptylovou skupinou) alebo prípadne substituovanú aryíóvú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina (napr. skupina s alkenyloxyskupinou, ako je napríklad vinyloxyskupina (napr. cinnnamyloxyskupina), propenyloxyskupina, allyloxyskupina alebo izopropenyloxyskupina), aryloxyskupinu vrátane pripadne substituovanej fenoxyskupiny (napr. fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupinu alebo naftyloxyskupinu)], a prípadne substituovaná alkylová skupina (napríklad nižšia alkylová skupina s jedným až štyrmi atómami uhlíka) alebo acylová skupina (napr. nižšia alkanoylová skupina s dvoma až piatimi atómami uhlíka prípadne substituovaná benzoylová skupina). Medzi príklady skupiny R10 patrí metylová, etylová, propylová, terc.butylová, metoxymetylová, trifenylmetylová, kyanoetylová, acetylová, propionylová, pivaloyloxymetylová, l-(cyklohexyloxykarbonylová)etylová, 5-metyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-ylmetylová, acetoxymetylová, propionyloxymetylová butyryloxymetylová, izobutyryloxymetylová, l-(etoxykarbonyloxy)etylová, 1-acetyloxyetylová, l-(izobutyryloxy)etylová, cyklohexylkarbonyloxymetylová, benzoyloxymetylová, cinnamylová a cyklopentylkarbonyloxymetylová skupina. Tieto skupiny môžu obsahovať substituenty, ktoré je možné ľahko previesť na pôvodnú heterocyklickú skupinu všeobecného vzorca
Y buď chemicky alebo biologicky, t. j. pri fyziologických podmienkach (napríklad in vivo reakciou, ako je napríklad
SK 281077 Β6 oxidácia, redukcia alebo hydrolýza katalyzovaná in vivo enzýmami (takáto zlúčenina sa nazýva proliečivo alebo prodroga).
Tento vynález zahrnuje uvedené tautoméry heterocyklických skupín (a', b' a c') a heterocyklických skupín (a, b” a c) substituovaných R10 zahrnutých v heterocyklických skupinách R* 2 podľa tohto vynálezu, tak tautoméry a ich substituované zlúčeniny rôznych heterocyklických skupín opísaných. Substituent R2 môže niesť ďalšie substituenty ako tie, ktoré sú opísané ako substituenty R10. Príkladom sú okrem iného prípadne substituovaná alkylová skupina (napríklad metylová a trifenylmetylová skupina), atóm halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru alebo brómu), nitroskupina, kyanová skupina, nižšia alkoxyskupina s jedným až štyrmi atómami uhlíka prípadne substituovaná amínová skupina (napríklad amínová, metylamínová a dimetylamínová skupina) okrem iných.
Aromatická uhľovodíková skupina a heterocyklická skupina prípadne obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov dusíka, kyslíka a síry môže prípadne niesť substituenty, ako je napríklad atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru a brómu), nitroskupinu, kyanovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, prípadne alkoxyskupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, prípadne substituovanú aminoskupinu (napr. amínovú skupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu).
X ukazuje, že priľahlý cyklus W (napríklad fenylová skupina) je naviazaný na cyklus Y (napríklad fenylovú skupinu) priamo alebo prostredníctvom spacera (vymedzovača) s atómovým reťazcom dva alebo menej (výhodne priamou väzbou). Ako vymedzovač možno uviesť akýkoľvek vymedzovač, pokiaľ ide o dvojväzbový reťazec, v ktorom počet atómov priameho reťazca je jeden alebo dva, môže niesť tiež vedľajší reťazec. Ako podrobnejšie príklady možno uviesť nižšiu alkenylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinu -CO-, -0-, -S-, -NH-, skupinu -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2- a -CH=CH-; n znamená číslo jeden alebo dva (výhodne jeden).
Zo zlúčenín opísaných R2, W, X, Y a n sú výhodnými zlúčeninami zlúčeniny W, X, Y a n s nasledujúcimi všeobecnými vzorcami.
zo zlúčeniny všeobecného vzorca sú výhodné zlúčeniny všeobecných vzorcov, napr.
(II) •----b
AJ
I ΛνΤ, sú nasledujúce. R1 v nasledujúcich všeobecných vzorcoch náhodou znamená, ako je uvedené a R znamená skupinu všeobecného vzorca
Medzi príklady zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (II) ako zlúčenina všeobecného vzorca (II6) (IIb) a-----b-·®, .•-M-/ i patria nasledujúce (ale nie s obmedzením len na ne) zlúčeniny:
-p i
p
P
Typické príklady heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (II) v ktorých h znamená skupinu CH2, >c-0,;c=s,>-(0)a,
SK 281077 Β6
-NR9 a -O- a m a R9 znamenajú, ako bolo uvedené, atď., alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (II“) a—b b'V i
kde patria nasledujúce zlúčeniny ť-Q. i·^. v$. νφ.
. ť^jj. 1·^. Ι*γ . . ι’Φ · ,ιρ. -Ψ -Y $ ·γ
v ktorých A znamená pripadne substituovanú aromatickú uhľovodíkovú skupinu, prípadne obsahujúcu heteroatóm, alebo heterocyklickú skupinu (výhodne aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina), h a h' znamenajú skupinu
-NR9 a -O- a m a R9 znamenajú, ako je uvedené. Medzi tieto príklady patria ďalej nasledujúce tricyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecných vzorcov (v prípade, že skupina všeobecného vzorca:
znamená heterocyklický kruh:
*
I
R
φϋ -Φθ.
Ŕ Ý v ktorých R a h znamenajú, ako bolo uvedené, a Rla znamená pripadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, alebo bicyklické heterocyklická zlúčeniny všeobecných vzorcov:
‘Ý1?
J I i 1 « « í v ktorých R, b a c znamenajú ako bolo uvedené a R1’ znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a h znamená skupinu -O- alebo skupinu -S-.
Heterocyklická zlúčenina uvedeného všeobecného vzorca (II*) môže byť prípadne substituovaná okrem skupín R, R1 a R1“ skupinou R3, ktorá je schopná tvoriť anión, alebo skupinou, ktorá je na ňu prevoditeľná. Poloha substitúcie skupinou R3 sa nachádza na cykli priľahlom k cyklu, na ktorom je naviazaná skupina R, výhodne ide o polohy priľahlé k R (poloha atómu í).
Medzi príklady skupiny R3, ktorá je schopná tvoriť anión, alebo skupiny, ktorá je na ňu prevoditeľná, patria prí padne esterifikovaná alebo amidovaná karboxylová skupina, tetrazolylová skupina, amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (-NHSO2CF3), kyselina fosforečná a kyselina sulfónová. Tieto skupiny môžu byť prípadne chránené substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou. Môžu znamenať akúkoľvek skupinu, ale musia byť schopné tvoriť akýkoľvek anión pri biologických alebo fyziologických podmienkach (napríklad in vivo reakciou, ako je napríldad oxidáza, redukcia alebo redukcia alebo hydrolýza in vivo enzýmami) alebo chemicky.
Medzi príklady pripadne esterifikovaných alebo amidovaných karboxylových skupín R3 patria skupiny všeobecného vzorca -CO-D, v ktorom D znamená hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovou skupinou (napríklad amínovou skupinou, N-nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíka) amínovou skupinou a N,N-di-nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíka)amínovou skupinou alebo prípadne substituovanú akoxyskupinou napr. nižšou alkoxyskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ktorej alkylová časť znamená prípadne substituovanú skupinu, substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovou skupinou (napr. amínovou, dimetylamínovou, piperidínovou a morfolínovou skupinou), atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka, nižšou alkyltioskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú dioxolenylovou skupinou (napr. 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylovou skupinou), alebo skupinu všeobecného vzorca -O-CH(R4)-OCOR5, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným postranným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, buiylovú, izobutylovú, terc.butylovú, pentylovú, izopcntylovú a neopentylovú skupinu), nižšiu alkenylovú skupinu s pria- > mym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú skupinu) a R’ znamená nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, sek.butylovú, terc.butylovú, pentylovú, izopentylovú a neopentylovú skupinu), nižšiu alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až šiestimi atómami uhlíka, cykloalylovú skupinu s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú skupinu), nižšiu alkylovú skupinu s jedným až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú skupinou) alebo pripadne substituovanú arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina (napr. benzylová, p-chlórbenzylová, fenetylová, cyklopentylmentylová a cyklohexylmetylová skupina), nižšiu alkenylovú skupinu s dvoma až troma atómami uhlíka prípadne substituovanú aykloalkylovou skupinou s troma až ôsmimi atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina (napr. cinnamylová skupina) atď. majúca alkenylovú skupinu, ako je napríklad vinylová, propenylová, allylová a izopropenylová skupina), arylovú skupinu, ako je prípadne substituovaná fenylová skupina (napr. fenylová, p-tolylová a naftylová skupina), alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izopentoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, izopentyloxyskupinu a neopentyloxyskupinu), nižšiu alkenylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťaz
SK 281077 Β6 com s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka (napríklad allyloxyskupinu alebo izobutenyloxyskupinu), cykloallyloxyskupinu s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu), nižšiu alkoxyskupinu s jedným až troma atómami uhlíka (napríklad cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu) alebo arylovú skupinu, ako je napríklad prípadne substituovaná fenylová skupina (napr. benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina, cyklopentylmetyloxyskupina a cyklohexylmetyloxyskupina s alkoxyskupinou, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina), nižšiu alkenyloxyskupinu s dvoma až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s troma až ôsmimi atómami uhlíka (napríklad cyklopentylovou, cyklohexylovou alebo cykloheptylovou skupinou) alebo arylovou skupinou, ako je prípadne substituovaná fenylová skupina (napr. cinamyloxyskupina s alkenyloxyskupinou, allyloxyskupina a izopropenyloxyskupina) a aryloxyskupina, ako je napríklad prípadne substituovaná fenoxyskupina (napr. fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina a naftoxyskupina). Medzi príklady substituentov R3 môžu patriť tiež skupiny, ktoré sú schopné vytvoriť anión alebo skupinu, ktorá je na anión prevoditeľná (napr. tetrazolylová skupina, amid trifluórmetánsulfónovej kyseliny, kyselina fosforečná alebo kyselina sulfónová, prípadne chránené alkylovou skupinou (napr. nižšou alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka) alebo acylovou skupinou (napr. nižšou alkanoylovou skupinou s dvoma až piatimi atómami uhlíka a prípadne substituovanú benzoylovú skupinu).
Medzi príklady substituentov R3 patrí skupina -COOH a jej soli, skupina -COOMe, -COOEt, -COOterc.Bu, COOPr, pivaloyloxymetoxykarbonylová skupina, l-(cyklohexyloxykerbonyloxy)etoxykarbonylová skupina, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmetoxykarbonylová skupina, acetoxymetyloxykarbonylová skupina, propionyloxymetoxykarbonylová skupina, n-butyiyloxymetoxykarbonylová skupina, izobutyryloxymetoxykarbonylová skupina, l-(etoxykarbonyloxýjetoxykarbonylová skupina, l-(acetoxy)etoxykarbonylová skupina, l-(izobutyryloxy)etoxykarbonylová skupina, cyklohexylkarbonyloxymetoxykarbonylová skupina, benzyloxymetoxykarbonylová skupina, cinnamyloxykarbonylová skupina a cyklopentylkarbonyloxymetoxykarbonylová skupina. Ako uvedené skupiny možno uviesť akúkoľvek skupinu, ktorá je schopná vytvoriť anión (napr. COO- a jej deriváty, alebo skupinu, ktorú možno na ne previesť pri biologických a fyziologických podmienkach (napr. pri in vivo reakcii, ako je napríklad oxidácia, redukcia alebo hydrolýza katalyzovaná in vivo enzýmami) alebo chemicky. R3 môže znamenať karboxylovú skupinu alebo jej proliečivo. R3 môže znamenať taktiež skupiny, ktoré je možné previesť na anión in vivo, napríklad biologicky alebo chemicky.
Zlúčenina, v ktorej R3 znamená skupinu, ktorá je schopná tvoriť anión alebo skupinu prevoditeľnú na anión (napr. pripadne chránená karboxylová skupina, tetrazolylová skupina, karboaldehydová skupina a hydrometylová skupina a kyanová skupina) chemicky (napr. oxidáciou alebo hydrolýzou), je užitočný syntetický medziprodukt.
Medzi výhodné skupiny R3 patrí karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina (napr. metylester, etylester alebo ester tvorený naviazaním skupiny uvedeného všeobecného vzorca -O-CH(R4)-CXľOR5 na karbonylovú skupinu) a prípadne chránená tetrazolylová skupina, karbaldehydová skupina a hydroxymetylová skupina.
Heterocyklická skupina všeobecného vzorca (II) môže mať vedľa skupín R, R1, Rla a R3 ďalší substituent, ako je napríklad atóm halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru alebo brómu), nitroskupinu, kyanovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu [napríklad amínovú, N-nižšiu alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)amínovú skupinu] (napr. dimetylamínovú skupinu), N-arylamínovú skupinu (napr. fenylamínovú skupinu), alicyklickú amínovú skupinu (napr. morfolínovú, piperidínovú, piperazinovú a N-fenylpiperazínovú skupinu), skupiny všeobecného vzorca U-R6 [v ktorom U znamená väzbu, skupinu -0-, -S- alebo -CO- a R6 znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu (napr. nižšiu alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanú amínovou skupinou (napr. amínovú skupinu), atómom halogénu, nitroskupinou, kyanovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka), skupiny všeobecného vzorca -(CH2)-C0-D' [v ktorom D' znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú aminovú skupinu (napr. amínovú skupinu, N-nižšiu alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)amínovú skupinu) alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu (napr. nižšiu alkoxyskupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ktorej alkylová skupina je pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanou amínovou skupinou (napr. amínovou skupinou, dimetylaminovou skupinou, dietylamínovou skupinou, piperidinovou skupinou alebo morfolínovou skupinou), atómom halogénu, nižšou alkoxyskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka, nižšou alkyltioskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo prípadne substituovanou dioxolenylovou skupinou (ako je napríklad 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylová skupina)] alebo skupiny všeobecného vzorca OCH(R7)OCOR8 [v ktorom R7 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metylovú skupinu, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, terc.butylovú, penfylovú, izopentylovú a neopentylovú skupinu) alebo cykloalkylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú skupinu) a R8 znamená nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.butylovú, terc.butylovú, penfylovú, izopentylovú a neopentylovú skupinu), nižšiu alkenylovú skupinu s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka (vinylovú skupinu, propenylovú skupinu, allylovú skupinu a izopropenylovú skupinu), cykloalkylovú skupinu s piatimi až siedmimi uhlíkami (napr. cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú skupinu), nižšiu alkylovú skupinu s jedným až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s piatimi až siedmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú skupinu) alebo arylovú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina (napr. benzylová, p-chlórbenzylová, fenetylová, cyklopentylmefylová a cyklohexylmefylová skupina), nižšiu alkenylovú skupinu s dvoma až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s piatimi až siedmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou) alebo arylovou skupinou, ako je napríklad fenylová skupina (napr. cinnamylová skupina s alkenylovou skupinou, ako je napríklad vinylová, propenylová, allylová alebo izopropenylová skupina), pripadne substituovanú arylovou skupinou, ako je napríklad fenylová skupina (napr. fenylová, p-tolylová a naftylová skupina), alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až šiestimi atómami uhlíka (napr. metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.bu
SK 281077 Β6 toxyskupinu, pentyloxyskupinu, izopentyloxyskupinu a neopentyloxyskupinu), nižšiu alkenyloxyskupinu s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka (napr. allyloxyskupinu a izobutenyloxyskupinu), cykloalkyloxyskupinu s piatimi až siedmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu), nižšiu alkoxyskupinu s jedným až troma atómami uhlÍka substituovanú cykloalkylovou skupinou s piatimi až siedmimi atómami uhlíka (napr. cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptylovú skupinu) alebo arylovou skupinou, ako je napríklad pripadne substituovaná fenylová skupina (napr. benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina, cyklopentylmetyloxyskupina a cyklohexylmetyloxyskupina s alkoxyskupinou, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina), alkenyloxyskupinu s dvoma až troma atómami uhlíka substituovanú cykloalkylovou skupinou s piatimi až siedmimi atómami uhlíka (napr., cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou, ako je napríklad fenylová skupina (napr. cinnamyloxyskupinou s alkenyloxyskupinou, ako je napríklad vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina a izopropenyloxyskupina) a aryloskupinu, ako je napríklad prípadne substituovaná fenoxyskupina (napr. fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina a naftoxyskupina) a 1 znamená číslo nula alebo jedna] alebo tertazolylovú skupinu, amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyselinu fosforečnú alebo kyselinu sulfónovú, každá z nich je prípadne chránená alkylovou skupinou (napríklad nižšou alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka) alebo acylovou skupinou (napr. nižšou alkanoylovou skupinou s dvoma až piatimi atómami uhlíka a prípadne substituovanú benzoylovú skupinu).
Jeden alebo dva z týchto substituentov môžu byť prípadne substituované súčasne v príslušných polohách cyklu. Ak existujú dva alebo viac týchto substituentov (výhodne taký prípad, keď existujú dva substituenty na dvoch priľahlých atómoch cyklu v skupinách a, b a c tvoriacich cyklus), môžu byť navzájom viazané tak, aby spolu s dvoma atómami tvoriacimi cyklus tvorili päť- alebo šesť-člennú prípadne substituovanú aromatickú alebo heterocyklickú skupinu (výhodne aromatický kruh, ako je napríklad fenylová skupina, prípadne obsahujúca heteroatóm. Tieto cykly môžu byť ďalej substituované ktorýmkoľvek z opísaných substituentov.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (II)
Λ1 x
ako kondenzovaných heterocyklických kruhov uvedeného všeobecného vzorca (II6)
sú výhodnými príkladmi zlúčeniny všeobecných vzorcov 'í?
v ktorých R, R1, R3 a h znamenajú, ako je uvedené, a ako heterocyklických kruhov všeobecného vzorca i—b
<n«) sú výhodnými zlúčeniny všeobecných vzorcov:
AA A * B ’ B ’ í ’ i
v ktorých R, R1, R3 a R9 znamenajú, ako bolo uvedené. Z uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (Ia) sú výhodnými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu (s jedným až piatimi atómami uhlíka), ktorá môže byť naviazaná heteroatómom (napr. atómom kyslíka, skupinou -NH alebo atómom síry (výhodne nižšou alkylavou skupinou s dvoma až štyrmi atómami uhlíka), R2 znamená oxadiazolovú skupinu alebo tiadiazolovú skupinu, prípadne chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou (s jedným až štyrmi atómami uhlíka) skupinou (napr. metylovou, trifenylmetylovou, metoxymetylovou, etoxykarbonyloxymetylovou, cyklohexyloxykarbonyletylovou ja pivaloylmetylovou skupinou) alebo acylovou skupingú (napríklad nižšou alkanoylovou skupinou s dvoma až piatimi atómami uhlíka a benzoylovou skupinou), R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -CO-D [v ktorom D znamená hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, N-nižšiu alkyl (s jedným až štynni atómami uhlíka) amínovú skupinu, Ν,Ν-dinižšiu alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, kde alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, atómov halogénu, nižšou alkanoyloxyskupinou s dvoma až šiestimi atómami uhlíka (napr. acetyloxyskupinou a pivaloyloxyskupinou), N-nižšou alkoxy (s jedným až šiestimi atómami uhlíka)karbonylovou skupinou (napr. metoxylkarbonyloxyskupinou, etoxykarbonyloxyskupinou a cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou) alebo nižšou alkoxyskupinou s jedným až štynni atómami uhlíka alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne chránená nižšou alkylovou skupinou s jedným až štynni atómami uhlíka alebo acylovou skupinou (napr. nižšou alkanoylovou skupinou s dvoma až piatimi atómami uhlíka a benzoylovou skupinou) a heterocyklický kruh všeobecného vzorca (IIa)
znamená skupiny všeobecných vzorcov:
SK 281077 Β6 ,\Η·
I
K
Zo zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I6) sú výhodnými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca:
v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka, ktorá môže byť naviazaná heteroatómom (napr. atómom kyslíka, skupinou -NH a atómom síry) (výhodne alkylovou skupinou s dvoma až štyrmi atómami uhlíka), R2 znamená oxadiazolovú alebo tiadiazolovú skupinu prípadne chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka (napr. metylovou, trifenylmetylovou, metoxymetylovou, acetoxymetylovou, metoxykarbonyloxymetylovou, etoxykarbonyloxymetylovou a pivaloyloxymetylovou skupinou) alebo acetylovú skupinu (napríklad nižšiu alkanoylovú skupinu s dvoma až piatimi atómami uhlíka a benzoylovou skupinou), R3 znamená atóm vodíka, skupiny všeobecného vzorca -CO-D” [v ktorom D znamená hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, N-nižšiu alkylamínovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, N,N-di-nižšiu alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka) amínovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, ktorých alkylová skupina môže byť pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, atómov halogénu, nižšou alkanoyloxyskupinou s dvoma až šiestimi atómami uhlíka (napr. acetyloxyskupinou a pivaloyloxyskupinou, 1-nižšou alkoxy (s jedným až šiestimi atómami uhlíka)karbonylovou skupinou (napr. metoxykarbonyloxyskupinou, etoxykarbonyloxyskupinou a cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou) alebo nižšou alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka či acylovou skupinou (napr. nižšou alkanoylovou skupinou s dvoma až piatimi atómami uhlíka a benzoylovou skupinou) a kondenzovaný heterocyklický kruh všeobecného vzorca (ΙΓ)]
znamená heterocyklické kruhy všeobecných vzorcov
ktoré môžu byť ďalej substituované uvedenými substituentmi skupín R, R1 a R3. Ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I*) sú výhodné tie zlúčeniny, ktoré majú benzimidazolovú, tienoimidazolovú alebo imidazopyridínovú štruktúru (výhodnejšie benzimidazolovú alebo tienoimidazolovú štruktúru). Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) alebo (I1*), v ktorých R2 znamená hydroxyiminokarboxamidovú skupinu (-C-NH2)=N-OH) sú užitočné ako medziprodukty na synstctizovanie zlúčenín všeobecného vzorca (Ia) alebo (I1), ktorých R2 znamená oxadiazolovú alebo tiadiazolovú skupinu.
Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), (Ia) alebo (Ib) sa môžu pripravovať napríklad podľa ďalej uvedených spôsobov.
Reakcia (a)
(ΙΠ>
kde R1, R2, W, X, Y, a, b, c, a n znamenajú, ako je uvedené, a L znamená atóm halogénu. Uvedená reakcia (a) je alkylácia, pri ktorej sa alkylačné činidlo používa v prítomnosti zásady. Alkylácia sa uskutočňuje tak, že sa používa približne 1 až 3 móly zásady a alkvlačného činidla na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (III), obvykle v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, acetón alebo etylmetylketón.
Medzi príklady zásad patria hydroxid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Ako alkylačné činidlo sa používa napríklad substituovaný halogenid (napr. chloridy, bromidy a jodidy) a substituované estery kyseliny sulfónovej (napr. ester kyseliny p-toluénsulfónovej).
Aj keď sa reakčné podmienky menia podľa kombinácie použitej zásady a použitého alkylačného činidla, je výhodné uskutočňovať túto reakciu obvykle pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti počas asi jednej až desiatich hodín.
V závislosti od polohy atómu dusíka sa pri alkylácii získava zmes regioizomérov. Aj keď sa pomer týchto získaných zlúčenín mení podľa použitých reakčných podmienok a podľa substituentov na heterocyklickom kruhu, tieto zlúčeniny sa môžu ľahko získavať ako čisté produkty konvenčnými izolačnými a čistiacimi postupmi (napríklad rekryštalizáciou a chromatografiou na kolóne).
Reakcia (b) „r? „„q «1.)· ώ.>·
kde R1, W, X, Y, a, b, c a n znamenajú, ako je uvedené.
Podľa uvedenej reakcie (b) sa získava oxadiazolová zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) prevedením kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (Ia) na amidoxim všeobecného vzorca (I1) a nasledujúcim uzavretím kruhu.
Táto reakcia, pri ktorej sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (I6), sa uskutočňuje tak, že sa použijú približne dva až desať mólov hydroxylamínu na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (Ia) obvykle v organickom rozpúšťadle.
SK 281077 Β6
Medzi príklady rozpúšťadiel patria amidy (napríklad dimetylformamid a dimetylacetamid), sulfoxidy (napríklad dimetylsulfoxid), alkoholy (napríklad metanol a etanol), étery (napríklad dioxán a tetrahydrofurán) a halogenované uhľovodíky (napr. metylénchlorid a chloroform).
Ak sa používa hydroxylamín, reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady (napr. uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, etanolátu sodného, trietylamínu, metanolátu sodného, etanolátu sodného a hydridu sodného) v asi ekvimolámom množstve v prípade, že sa používa soľ anorganickej kyseliny (napríklad hydrochlorid hydroxylaminu alebo sulfát hydroxylaminu) alebo soľ s organickou kyselinou (napríklad oxalát hydroxylaminu). Aj keď sa reakčné podmienky menia podľa použitého reakčného činidla alebo rozpúšťadla, táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote asi 50 °C až 100 °C počas asi dvoch až asi desiatich hodín po tom, ako sa nechá zreagovať hydrochlorid hydroxylamínu s metoxidom sodným v dimetylsulfoxide.
Takto získaný amidoxím všeobecného vzorca (Ib) sa nechá reagovať s chlórmravčanom (napr. s metylesterom alebo etylesterom) v konvenčnom organickom rozpúšťadle (napr. v chloroforme, metylénchloride, dioxáne, tetrahydrofúráne, acetonitrile alebo pyridíne) v prítomnosti zásady (napr. trietylamínu, pyridínu, uhličitanu draselného a uhličitanu sodného). Získa sa O-acylová zlúčenina.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje tak, že sa používajú dva až päť mólov etyiesteru kyseliny chlórmravčej na jeden mól amidoxímu všeobecného vzorca (ŕ) v prítomnosti asi dvoch až piatich mólov trietylamínu v tetrahydroíúráne pri teplote 0 °C až teplote miestnosti počas asi jednej až piatich hodín. Zahrievaním takto získaného O-acyl amidoxímu v konvenčnom organickom rozpúšťadle sa ľahko získa cyklizovaná zlúčenina všeobecného vzorca (Ic).
Medzi príklady rozpúšťadiel patria aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén a xylén), étery (napr. dioxán a tetrahydrofurán) a halogenované uhľovodíky (napr. dichlóretán a chloroform). Oxadiazol sa výhodne pripravuje zahrievaním O-acyl-amidoxímu počas asi jednej až troch hodín v xyléne pod spätným chladičom.
Reakcia (c)
<lll>
m ao
Podľa reakcie (c) sa získava oxadiazolón všeobecného vzorca (Id) hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca V pripravenej alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alkylačným činidlom získaným v reakcii (m). Medzi príklady organických rozpúšťadiel patria étery (napr. dioxán a tetrahydrofurán) a alkoholy (napr. metanol a etanol). Ako alkálie sa môžu používať hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid litny. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa výhodne nechá reagovať pri teplote 0 °C až teplote miestnosti počas 0,5 až dvoch hodín s asi dvoma až desiatimi mólami 0,5N až IN hydroxidu sodného.
Reakcia (d) jT^-CBO «‘Sr o
Cle)
Podľa reakcie (d) sa získava alkohol všeobecného vzorca (If) redukciou alfehydovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I*). Reakcia sa uskutočňuje tak, že sa použijú asi dva až päť mólov redukčného činidla na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (I6) obvykle v éteri (napr. tetrahydrofúráne alebo dioxáne) alebo v alkoholoch (napr. v metanole alebo etanole). Ako redukčné činidlo sa môžu používať kovové hydrogénkomplexy, ako je napríklad bórohydrid sodný. Reakcia sa výhodne uskutočňuje tak, že sa redukčné činidlo pridáva k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (T) v metanole pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti a reakcia sa nechá prebiehať asi 0,5 až dve hodiny.
Reakcia (e)
kde R1, R2, w, X, Y, a, b, c, d, f a n znamenajú, ako je uvedené, a L znamená atóm halogénu.
Uvedená reakcia (e) sa uskutočňuje alkyláciou alkylačným činidlom v prítomnosti zásady. Reakcia sa uskutočňuje tak, že sa používa jeden až tri móly zásady a jeden až tri móly alkylačného činidla na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (III) obvykle v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, acetón alebo etylmetylketón. Medzi príklady zásad patria hydrid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Ako alkylačné činidlo sa použi· vajú substituované halogenidy (napr. chlorid, bromid a jódid) a substituované estery kyseliny sulfónovej (napr. ester p-toluénsulfónovej kyseliny). Aj keď sa reakčné podmienky menia podľa kombinácie použitej zásady a alkylačného činidla, je výhodné uskutočňovať túto reakciu obvykle pri 0 °C až teplote miestnosti počas asi jednej až desiatich hodín. ?í
Podľa polohy atómu dusíka, ktorý sa alkyluje, sa uvedenou alkyláciou získa niekedy zmes regioizomérov. Aj keď pomer produktov zlúčenín je rôzny podľa použitých alkylačných podmienok a podľa substituentov na heterocyklickom kruhu, zlúčeninu všeobecného vzorca (I*·) možno ľahko získať ako čistý produkt tým, že sa zmes konvenčným spôsobom izoluje a vyčisti (napríklad rekryštalizáciou a chromatografiou na kolóne).
Reakcia (f)
(CH.)n (éjt)a d··) tr»
kde R1, W, X, Y, a, b, c, d, e, f a n znamenajú, ako je uvedené.
Podľa tejto reakcie sa získava oxadiazolová zlúčenina všeobecného vzorca (Ibc) prevedením kyanovej zlúčeniny všeobecného vzorca (Iba) na amidoxímovú zlúčeninu všeobecného vzorca (ŕb) a následnou cyklizáciou.
SK 281077 Β6
Táto reakcia, podľa ktorej sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (rb), sa uskutočňuje s hydroxylamínom v množstve asi dvoch až desiatich mólov na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (Iba) vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Medzi príklady rozpúšťadiel patria amidy (napr. dimetylformamid a dimetylacetamid), sulfoxidy napr. dimetylsulfoxid), alkoholy (napr. metanol a etanol), étery (napr. dioxán a tetrahydrofurán) a halogénované uhľovodíky (napr. metylénchlorid a chloroform).
Ak sa používa hydroxylamín, potom sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady (napr. uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, trietylamínu, metanolátu sodného, etanolátu sodného a hydridu sodného) v asi ekvimolámom množstve v prípade, že sa používajú soli anorganických kyselín (napr. hydrochlorid hydroxylamínu alebo síran hydroxylamínu) alebo soli organických kyselín (napr. oxalát hydroxylamínu). Aj keď sú reakčné podmienky rôzne podľa povahy použitého reakčného činidla a rozpúšťadla, reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote asi 50 °C až asi 100 °C počas asi dvoch až desiatich hodín po tom, ako sa hydroxid hydroxylamínu nechá zreagovať s metoxidom sodným v dimetylsulfoxide.
Takto získaný amidoxím všeobecného vzorca (1¾) sa nechá zreagovať s esterom kyseliny chlórmravčej (napr. metylesterom alebo etylesterom) v konvenčnom organickom rozpúšťadle (napr. chloroforme, metylénchloride, dioxáne, tetrahydrofuráne, acetonitrile a pyridíne) v prítomnosti zásady (napr. trietylamínu, pyridínu, uhličitanu draselného a uhličitanu sodného). Získa sa O-acyl-zlúčenina.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje tak, že sa použijú dva až päť mólov etylesteru kyseliny chlórmravčej na jeden mól amidoxímovej zlúčeniny všeobecného vzorca (1¾) v prítomnosti asi dvoch až piatich mólov trietylamínu v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti počas asi jednej až piatich hodín. Zahrievaním takto získanej O-acyl-amidoxímovej zlúčeniny v konvenčnom organickom rozpúšťadle sa ľahko získa cyklizovaná zlúčenina všeobecného vzorca (Γ). Medzi príklady vhodných rozpúšťadiel patria aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. dioxán, tetrahydrofurán) a halogenované uhľovodíky (napr. dichlóretán a chloroform). Výhodnými reakčnými podmienkami je zahrievanie O-acyl-amidoxímovej zlúčeniny počas asi jednej až troch hodín v xyléne pod spätným chladičom.
Reakcia (g)
kde R1, R2, R9, W, X, Y, a, b, c, d, e a n znamenajú, ako bolo uvedené.
Podľa tejto reakcie sa získava karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Ibe) alkalickou hydrolýzou esterovej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ibd). Táto reakcia sa uskutočňuje s použitím alkálií v množstve asi jedného až troch mólov na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (Ibd) obvykle v rozpúšťadle, ako je napríklad vodný alkohol (napr. metanol, etanol a metylcelosovl). Medzi príklady alkálií patria hydroxid lítny, hydroxid sodný a hydroxid dra selný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti až asi pri teplote 100 °C počas asi jednej až desiatich hodín, výhodne pri asi teplote varu rozpúšťadla počas asi troch až piatich hodín.
Reakcia (h)
(1 ‘e) (1 ‘f) kde R1, R2, W, X, Y, a, b, c, d, e a n znamenajú, ako bolo uvedené, a R11 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu uvedenú ako R10.
Uvedená reakcia je alkylácia alkylačným činidlom v prítomnosti zásady. Táto alkylácia sa uskutočňuje s jedným až troma mólami zásady a asi jedným až troma mólami alkylačného činidla vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ibe) (jeden mól) obvykle v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, acetón a etylmetylketón. Medzi príklady zásad patria hydrid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Medzi príklady alkylačných činidiel patria substituované halogenidy (napr. chlorid, bromid a jodid) a substituované estery sulfónových kyselín (napr. ester p-toluénsulfónovej kyseliny). Aj keď sú reakčné podmienky rôzne podľa použitej zásady a podľa použitého alkylačného činidla, je výhodné uskutočňovať reakciu pri 0 °C až teplote miestnosti počas asi jednej až desiatich hodín. Ak sa ako alkylačné činidlo používa chlorid alebo bromid, je výhodné pridávať k reakčnému systému na zvyšovanie rýchlosti reakcie jodid draselný alebo jodid sodný.
Reakcia (i) (CH,)n
([•b)
kde R1, W, X, Y, a b, c, d, e, f a n znamenajú, ako bolo uvedené.
Podľa tejto reakcie (i) sa získava oxatiadiazolový derivát všeobecného vzorca (Ibg) cyklizáciou aldoxímovej zlúčeniny všeobecného vzorca (1¾). ktorý sa získa podľa reakcie (f).
Zlúčenina všeobecného vzorca (Ibg) sa získa cyklizáciou aldoxímu všeobecného vzorca (1¾) pôsobením tionylchloridu v konvenčnom organickom rozpúšťadle (napr. v dichlórmetáne, chloroforme, dioxáne a tetrahydrofuráne) v prítomnosti zásady (napríklad pyridínu a tietylamínu).
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje tak, že k reakčnému systému sa pri chladení na 0 °C až -30 °C pridajú asi dva až desať mólov tionylchloridu v prítomnosti asi jedného až troch mólov pyridínu na jeden mól aldoxímu všeobecného vzorca (1¾) (ako rozpúšťadlo sa použije dichlórmetán) počas asi pol až jednej hodiny.
Reakcia (j)
Reakcia (k)
CtN—b-A
V’-nX/1
H ai)
OjK-b-e s'Y/-
Xx
J©
HiN\b-A .ra-'c'/ —
HjNOZ^
(»π) σπί) (w
«ID (xni)
HilKbA m· 1 ri
Podľa uvedenej reakcie (j) sa získava diamínový derivát všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa nitroderivát všeobecného vzorca (VII), ktorý sa pripraví podľa postupu popísaného v európskom patente 434038 a 459136, podrobí konvenčnému odstráneniu chrániacej skupiny, po čom sa nechá na takto získanú zlúčeninu, z ktorej sú odstránené chrániace skupiny, pôsobiť redukčné činidlo (napr. sa uskutoční katalytická redukcia Raneyho niklom alebo paládiom na uhlí, zmesou železa s kyselinou chlorovodíkovou, zmesou chloridu železitého a hydrazínom, chloridom ciničitým, zmesou tetrahydroboritanu sodného s chloridom niklu atď.). Potom sa nechá diamínový derivát všeobecného vzorca (VIII) reagovať s karboxylovou kyselinou alebo s jej derivátom (napr. esterom, anhydridom kyseliny alebo halogenidom kyseliny), orto-esterom, iminoéterom alebo iminotioéterom, aby došlo ku kondenzačnej reakcii, pri ktorej sa uzatvára kruh. Tým sa prevedie diamínový derivát všeobecného vzorca (VIII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IX). Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať s asi jedno- až dvojnásobkom mólov trietyloxónium-tetrafluórboritanu v halogenidovom uhľovodíku (napr. v dichlórmetáne alebo chloroforme) pri 0 “C až pri teplote miestnosti počas asi tridsiatich minút až asi dvoch hodín. Získa sa tak iminoéterový derivát všeobecného vzorca X s dobrým výťažkom. Tento iminoéterový derivát všeobecného vzorca (X) sa potom nechá reagovať s jedno- až dvojnásobkom počtu mólov estery kyseliny chlórmravčej (napr. chlórmetylesteru kyseliny mravčej alebo chlóretylesteru kyseliny mravčej) v konvenčnom organickom rozpúšťadle (napr. v benzéne, toluéne, metylénchloride, chloroforme, dioxáne alebo pyridíne) v prítomnosti asi jedno- až dvojnásobku mólov zásady (napr. 2,4,6-timetylpyridínu, trietylamínu, dimetylpyridínu, metylpyridínu, dietylanilínu atď.). Podrobnejšie uvedené reakcia sa uskutočňuje v toluéne pri 80 až 100 °C počas asi jednej až troch hodín. Získa sa tak N-alkoxykarbonylová zlúčenina všeobecného vzorca (XI) s dobrým výťažkom. Takto získaný acyliminoéterový derivát všeobecného vzorca (XI) sa nechá zreagovať s asi dvojnásobkom mólov hydrochloridu hydroxylamínu a zásady (napr. metoxidu sodného, etoxidu sodného alebo uhličitanu draselného) v alkohole (napr. metanole alebo etanole). Dôjde tak k uzavretiu kruhu. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri asi 50 °C teplote až teplote varu rozpúšťadla počas asi troch až desiatich hodín.
R1‘OOC-O-N-.^ (XID
Podľa reakcie (k) sa východiskový nitrilový derivát všeobecného vzorca (XII), ktorý sa syntetizuje podľa spôsobov opísaných v európskych patentoch 434Ô38 a 459136, prevedie na aldoxímový derivát všeobecného vzorca (ΧΠΙ) podobným spôsobom, ako je to opísané v uvedenej reakcii (b). Potom sa aldoxímový derivát všeobecného vzorca (XIII) nechá zreagovať s asi jedno- až dvoj-násobkom mólov esterov kyseliny chlórmravčej (napr. chlórmetylesterom kyseliny mravčej alebo chlóetylesterom kyseliny mravčej) v prítomnosti asi jedno- až dvojnásobku mólov zásady (napr. trietylamínu alebo pyridínu) v konvenčnom neproťonickom organickom rozpúšťadle (napr. v benzéne, toluéne, metylénchloride, chloroforme, dioxáne alebo pyridíne)jv podstate rovnakým spôsobom, ako je to uvedené pri reakcii (j). V tomto prípade sa táto reakcia uskutočňuje tak, že aÉo rozpúšťadlo sa používa tetrahydrofurán, reakcia sa nechá prebiehať pri teplote 0 °C až asi teplote miestnosti. Získa sa O-alkoxykarbonylový derivát všeobecného vzorca (XV) s dobrým výťažkom.
Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (XV) ša nechá reagovať v konvenčnom organickom rozpúšťadle (napr. v metanole, etanole, etylacetáte, benzéne, acetonitrile, acetóne alebo Ν,Ν-dimetulformamide) v prítomnosti zásady (napr. uhličitanu draselného; uhličitanu sodného, hydride sodného, terc.butoxidu draselného alebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-énu (DBU)). Táto reakcia sa uskutočňuje výhodne pri teplote miestnosti až pri teplote varu rozpúšťadla počas asi jednej až dvadsiatich hodín. Ak sa reakcia nechá prebiehať v etylacetáte s DBU pri asi 50 až 80 °C počas asi jednej až dvoch hodín, môže sa derivát s uzavretým kruhom získať s veľmi dobrým výťažkom.
Reakcia (1) iL-b-e J 1 A
(Ibb)
Podľa reakcie (1) sa získava tiadiazolový derivát všeobecného vzorca (I’c) tak, že sa aldoxímová zlúčenina všeobecného vzorca (Ι*Έ) podrobí reakcii, pri ktorej sa uzatvá-
SK 281077 Β6 ra kruh. Táto reakcia sa uskutočňuje v konvenčnom organickom rozpúšťadle pôsobením jedného až dvoch mólov l,ľ-tiokarbonyl-diimidazolu na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (1¾). Ako rozpúšťadlo sa môžu používať napríklad étery (napr. dioxán alebo tetrahydrofúrán) alebo halogénované uhľovodíky (napr. metylénchlorid alebo chloroform). Reakcia sa výhodne uskutočňuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (1¾) rozpustí v uvedenom rozpúšťadle, s miešaním pri teplote 0 °C až teplote miestnosti a pridá sa roztok l,ľ-tiokarbonyl-diimidazolu a výsledná zmes sa mieša so silikagélom v zmesi metanolu s chloroformom pod asi tridsiatich minút až dvoch hodín pri teplote miestnosti.
Reakčné produkty, ktoré sa získajú uvedenými reakciami (a) až (1), sa môžu ľahko izolovať konvenčnými izolačnými a čistiacimi spôsobmi, napríklad chromatografiou na kolóne alebo rekryštalizáciou. Tieto zlúčeniny sa môžu známym spôsobom prevádzať na soli fyziologicky prijateľných kyselín alebo zásad. Medzi tieto soli paria napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina dusičná (podľa typu zlúčenín), soli s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina jantárová a kyselina maleínová, soli s alkalickým kovom, ako je napríklad sodík a draslík, a soli s kovmi alkalických zemín, ako je napríklad vápnik.
Východiskové zlúčeniny sa môžu syntetizovať podľa nasledujúcich spôsobov:
Reakcia (m)
kde L znamená, ako bolo uvedené.
Podľa reakcie (m) sa zlúčenina všeobecného vzorca (IVd) získa tak, že sa kyanová zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) pri v podstate rovnakých reakčných podmienkach prevedenie na aldoxímovú zlúčeninu ako v reakcii (b). Potom sa aldoxímová zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) podrobí cyklizácii. Získa sa tak aldoxímová zlúčenina všeobecného vzorca (IVc). Nasleduje halogenizácia oxadiazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVc).
Nasleduje výhodný príklad tejto reakcie. Aldoxímová zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) získaná zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) podobným spôsobom, ako je to opísané v reakcii (f), sa nechá reagovať s asi jedným až desiatimi mólmi anhydridu kyseliny trichlóroctovej alebo hexachlóracetónu na jeden mól aldoxímu všeobecného vzorca (IVb) podľa spôsobu, ktorý je opísaný v literatúre [F.Eloy a spol.: Helv. Chim. Acta 49 1430 (1966).J. Získa sa tak oxadiazolová zlúčenina všeobecného vzorca (IVc). Potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IVc) nechá reagovať s halogenačným činidlom (napr. N-brómsukcínimidom a N-brómacetamidom) (molámy pomer asi 1 k asi 1 až 1,5) v halogenovanom uhľovodíku (napr. tetrachlómetáne) pri teplote 50 °C až teplote varu rozpúšťadla počas asi jednej až troch hodín v prítomnosti katalytického množstva iniciátora (napr. benzoylperoxidu a azobisizobutyronitrilu). Táto reakcia sa môže uskutočňovať pri ožarovaní svetlom.
Reakcia (n)
—► aOO ť-Q o o (ITJ) Íin.) kde R13 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, ako je uvedené, pri už uvedenom substituente R10 (napr. trifenylmetylovú, metoxymetylovú a kyanoetylovú skupinu) alebo terc.butyldimetylsilylovú skupinu, a L znamená, ako bolo uvedené.
Podľa reakcie (n) sa získava oxadiazolová zlúčenina všeobecného vzorca (IVh). Uskutočňuje sa to tak, že karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IVe) sa nechá reagovať s acyl-izotiokyanátom konvenčným spôsobom, po čom sa nechá reagovať s alkoholom. Získa sa tak karbonyltiokarbamát všeobecného vzorca (IVf). Táto zlúčenina všeobecného vzorca (IVf) sa metyluje na zlúčeninu všeobecného vzorca (IVg) (uhličitan) a potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (IVg) nechá reagovať s hydroxylamínom. Nasleduje cyklizácia pri zahrievaní.
Pri reakcii, pri ktorej sa získava karbonyl-tiokarbamát všeobecného vzorca (IVf) z karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IVe), sa zlúčenina všeobecného vzorca (IVe) nechá reagovať s halogenačným činidlom (napr. tionylchloridom) (molámy pomer asi 1 : asi dvom až piatim v halogenovanom uhľovodíku (napr. chloroforme alebo metylénchloride) počas asi jednej až piatich hodín pri asi 50 °C až teplote varu použitého rozpúšťadla. Takto získaný chlorid kyseliny sa nechá reagovať a asi dvoma až piatimi mólami tiokyanátu (napr. sodnou alebo draselnou soľou) v étere (napr. dioxáne a tetrahydrofuráne). Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 50 °C do asi teploty varu použitého rozpúšťadla počas asi jednej až asi troch hodín. Získa sa tak izokyanát. Je výhodné takto získaný izokyanát zahrievať spolu asi s dvoma až desiatimi mólami alkoholu (napr. metanolu alebo etanolu) na teplotu asi 50 °C až asi teplotu varu použitého rozpúšťadla počas asi pätnástich minút až jednej hodiny. Pri reakcii, pri ktorej sa získava, iminomonotiouhličitan všeobecného vzorca (IVg) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IVf), je výhodné nechať zlúčeninu všeobecného vzorca (IVf) reagovať s mefyljodidom (molámy pomer 1 : jednej až dvom) v organickom rozpúšťadle (napr. metanole, etanole, dimetylformamide (DMF) a acetonitrile) v prítomnosti asi jeden až dvoch mólov (na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (IVf)) zásady (napr. uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo metoxidu sodného) pri teplote miestnosti pri asi 50 °C počas asi 10 až 24 hodín.
Pri reakcii, pri ktorej sa získava oxadiazolová zlúčenina všeobecného vzorca (IVh) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IVg), je výhodné nechať zlúčeninu všeobecného vzorca (IVg) reagovať s hydroxylamínom (molámy pomer jeden ku jednému až dvom) v alkohole (napríklad v metanole alebo etanole) pri teplote miestnosti až teplote 50 °C počas
SK 281077 Β6 asi desiatich až dvadsiatich hodin. Reakčná zmes sa potom nechá zahrievať v organickom rozpúšťadle (napríklad benzéne alebo toluéne) v prítomnosti asi katalytického množstva kyseliny (napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej) na 50 °C až teplotu varu tu použitého rozpúšťadla počas jednej až troch hodín.
Pri reakcii, pri ktorej sa získava demetylovaná zlúčenina všeobecného vzorca (IVi) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IVh), je výhodné používať nadbytočné množstvo hydrochloridu pyridínu a zlúčeninu všeobecného vzorca (IVh). Táto kondenzačná reakcia sa výhodne uskutočňuje v atmosfére dusíka pri teplote 150 až 160 °C počas asi tridsiatich minút až asi jednej hodiny.
Pri reakcii, pri ktorej sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (IVj) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IVi), je výhodné nechať zlúčeninu všeobecného vzorca (IVi) reagovať s alkylačným činidlom (napr. trifenylmetyljodidom, metoxymetylchloridom alebo kyanoetylchloridom) (molámy pomer 1 ku asi jednej až dvom) v organickom rozpúšťadle (napr. v chloroforme, metylénchloride, dioxáne, tetrahydroforáne a pyridíne) v prítomnosti asi jedného až dvoch mólov zásady (napr. uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, trietylamínu a pyridínu) pri 0 °C pri teplote miestnosti počas asi jednej až troch hodín.
Reakcia, pri ktorej sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (IVk) halogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVj) sa môže uskutočňovať v podstate rovnakým spôsobom, ako je to opísané pri reakcii, pri ktorej sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (IVd) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IVc) v uvedenej rekcii (m).
(ITo) (ITp) kde R13 a L znamenajú, ako bolo uvedené.
Reakcia (o) obsahuje prevedenie karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IVe) na semikarbazid všeobecného vzorca (IVm) via hydrazid všeobecného vzorca (IVI) konvenčným spôsobom. Potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (IVm) dehydrocyklizuje. Získa sa tak oxadiazolom všeobecného vzorca (IVn), nasleduje prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IVn) na halogenovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (IVp). Pri reakcii, pri ktorej sa získava hydrazid všeobecného vzorca (IVI) z karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IVe), sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IVe) nechá reagovať s asi dvoma až piatimi mólami halogenačného činidla (napr. oxalylchloridu alebo tionylchloridu) v organickom rozpúšťadle (napr. tetrahydrofuráne, chloroforme a metylénchloride) pri teplote miestnosti až teplote varu použitého rozpúšťadla počas asi jednej až dvadsiatich hodin. V tomto prípade je výhodné pridať katalytické množstvo dimetylformamidu, ktorý urýchľuje reakciu. Získaný chlorid kyseliny sa nechá reagovať s asi dvom až piatimi mólami hydrazínhydrátu v organickom rozpúšťadle (napr. tetrahydrofuráne alebo dioxáne) pri teplote miestnosti až asi 50 °C počas jednej až desiatich hodín. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (IVI). Pri reakcii, pri ktorej sa pripravuje semikarbazid všeobecného vzorca (IVa) z hydrazidu (IVI), je výhodné nechať reagovať zlúčeninu vzorca (IVe) s asi dvoma až piatimi mólami izokyanátu (napr. sodnej alebo draselnej soli) vo vodnom roztoku v prítomnosti kyseliny (napr. kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej) v množstve ekvivalentnom množstvu použitého izokyanátu pri 0 °C až teplote miestnosti počas asi jednej až piatich hodin.
Pri reakcii, pri ktorej sa pripravuje oxadiazolón vzorca (IVa) zo semikarbazidu vzorca (IVm), je výhodné zahrievať zlúčeninu vzorca (IVm) v organickom rozpúšťadle (napr. v benzéne alebo xyléne) na teplotu varu rozpúšťadla počas asi piatich až dvadsiatich hodin.
Pri reakcii, pri ktorej sa vyrába halogenovaná zlúčenina všeobecného vzorca (IVp) z oxadiazolónu všeobecného vzorca (IVn), je výhodné postupovať podobným spôsobom, ako je to opísané v reakcii (n).
Pri reakcii (p) sa získa amid všeobecného vzorca (IVq) v podstate rovnakým spôsobom, ako je to opísané v reakcii (o).
Karboxylová skupina vzorca (IVe) sa nechá reagovaťs asi dvomi až piatimi mólami halogenačného činidla (napr. oxalylchloridu alebo tionylchloridu) v organickom rozpúšťadle (napr. tetrahydroíuráne, chloroforme alebo metylénchloride) pri teplote miestnosti až teplote varu použitého rozpúšťadla počas jednej až dvadsiatich hodín. Na urýchlenie tejto reakcie je výhodné pridať katalytické množstvo dimetylformamidu. Halogenid kyseliny sa výhodne nechá reagovať s nadbytkom vodného hydroxidu amónneho v organickom rozpúšťadle (napr. v tetrahydroforáne alebo dioxáne) pri 0 °C až pri teplote miestnosti počas asi jednej až desiatich hodín. Môže sa tak získať amidový derivát všeobecného vzorca (IVq) s dobrým výťažkom.
Reakcia, podľa ktorej sa získava halogenid vzorca (IVr) z amidového derivátu vzorca (IVq), sa výhodne uskutočňuje v podstate rovnakým spôsobom, ako je uvedené v reakcii (m) alebo (n).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ich soli sú menej toxické, silne indikujú vazokontrakčné a hypertenzívne účinky angiotenzínu II, majú hypertenzívny účinok na živočíchy, najmä savce (napríklad človeka, psa, králika, krysu) a sú teda užitočné ako terapeutické činidlá nielen pri ochoreniach hypertenziou, ale tiež pri chorobách krvného obehu, ako sú napríklad srdcové zlyhanie (hypertrofia srdca, srdcová nedostatočnosť, srdcový infarkt alebo podobné), cerebrálna apoplexia a nefropatia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú tiež CNS-aktivitu pri liečení Alzheimerovej choroby alebo senilnej demencie a anxiolytické a antidepresívne vlastnosti.
Pre uvedené terapeutické použitie sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej soli môžu podávať orálne, neorálne, inhaláciou, rektálne alebo povrchovo ako farmaceutické zložky alebo prostriedky (napr. prášky, granuly, tablety, pilulky, tobolky, injekcie, sirupy, emulzie, elixíry, suspenzie alebo roztoky) obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu podľa tohto vynálezu samostatnú alebo v zmesi s farmaceutický
SK 281077 Β6 prijateľnými nosičmi, adjuvantmi, vehikulami a/alebo riedidlami.
Farmaceutické prostriedky sa môžu formulovať konvenčnými postupmi. Podľa tohto spisu medzi „neorálne“ prostriedky patria podkožné injekcie, intravenózne injekcie, intramuskuláme injekcie, intraperitonálne injekcie alebo vkvapávacie prostriedky. Injektovateľné prostriedky, napríklad sterilné injektovateľné vodné suspenzie alebo olejové suspenzie sa môžu pripravovať postupom známym v tejto oblasti s použitím vhodného dispergačného alebo zmáčacieho činidla a suspenzačného činidla. Sterilné injekcie môžu byť vo forme napríklad roztoku alebo suspenzie, ktoré sa pripravia s netoxickým riedidlom, ktoré možno podávať netorálne, napríklad ako vodný roztok, alebo s rozpúšťadlom, ktoré možno používať pre sterilné injekcie. Medzi príklady použiteľných riedidiel alebo prijateľných rozpúšťadiel patrí voda, Ringerov roztok a izotonický vodný soľný roztok. Ako rozpúšťadlo alebo suspenzačné činidlo sa môže ďalej používať sterilný neprchavý olej. Na tieto účely je možné používať akýkoľvek neprchavý olej s mastnou kyselinou. Patria sem prírodné, syntetické alebo polosyntetické mastné oleje alebo mastné kyseliny a prírodné, syntetické alebo polosyntetické mono-, di- alebo tri-glyceridy.
Rektálne čapíky sa môžu pripravovať tak, že účinná zložka sa zmieša s vhodným nedráždivým riedidlom, napríklad s kakaovým maslom a polyetylénglykolom, ktoré je za obvyklých teplôt v tuhom stave, v črevných trubiciach je v kvapalnom stave a topí sa v rekte, aby sa uvoľnila kvapalná zložka.
Ako tuhé prostriedky na orálne podávanie možno uviesť prášky, granuly, tablety, pilulky a tobolky, ako je uvedené. V týchto prostriedkoch, ktorých príklady sú uvedené, sa aktívna zložka môže zmiešať s aspoň jedným aditívom, napr. so sacharózou, laktózou, celulózovým cukrom, manitolom, maltitolom, dextrínom, škrobom, agarom, alginátom, chitínom, chitosanom, pektínom, tragantovou gumou, arabskou gumou, želatínou, kolagénom, kazeínom, albumínom, syntetickým alebo polysyntetickým polymérom alebo glyceridom. Tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie prísady, napríklad neaktívne riedidlo, mazadlo, ako je napríklad stearát horečnatý, ochranné činidlá, ako je napríklad paraben alebo kyselina sorbová, antioxidačné činidlo, ako je napríklad kyselina askorbová, α-tokoferol alebo cystein, dezintegrátor, väzbové činidlo, zahusťovacie činidlo, pufer, sladidlo, farbivo a parfum. Tabletky a pilulky môžu byť ďalej aplikované s poťahom, ktorý sa rozpúšťa v črevách (enterosolventné tabletky a pilulky). Medzi príklady kvapalných prostriedkov na orálne podávanie patria farmaceutický prijateľné emulzie, sirupy, elixíry, suspenzie a roztoky, ktoré môžu obsahovať neaktívne riedidlo, napríklad vodu, ktoré sa konvenčné v tejto oblasti používa.
Dávkovanie pre príslušného pacienta závisí od veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, diéty, od intervaloch podávania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv, od stavu ochorenia, ktoré sú liečené, a na iných faktorov, ktoré je nutné brať do úvahy. Dávkovanie závisí od stavu takýchto ochorení, od pacienta a od spôsobu podávania. Výhodnou dennou dávkou na orálne podávanie je 1 až 50 mg, alebo 1 až 30 mg pre intravenóznu injekciu, pri podávaní naraz alebo pri podávaní v niekoľkých častiach (dvoch až troch dávkach), ak sa toto činidlo používa na liečenie hypertenzie u dospelého človeka.
Tento vynález je ďalej podrobnejšie ilustrovaný nasledujúcimi formulačnými príkladmi, experimentálnymi príkladmi, pracovnými príkladmi a referenčnými príkladmi.
Nie je potrebné sa ani zmieňovať, že tieto príklady sú vytvorené tak, aby neobmedzovali tento vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Formulačné príklady
Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu používa ako terapeutické činidlo na poruchy krvného obehu, ako je napríklad hypertenzia, ochorenie srdca, cerebrálna apoplexia a nefritídy, môže sa používať (napríklad) podľa nasledujúcich formulácii.
1. Tobolky (1) 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina10 mg (2) laktóza 90mg (3) mikrokryštalická celulóza 70mg (4) stearát horečnatý 10mg jedna tobolka: 180mg
Zložky (1), (2), (3) a polovica zložky (4) sa zmiešajú a granulujú. K týmto granulám sa pridá zvyšok zložky (4) a všetko sa naplní do želatínových toboliek.
2. Tablety (1) 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydŕo-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina10 mg (2) laktóza 35mg (3) kukuričný škrob 150mg (4) mikrokryštalická celulóza 30mg (4) stearát horečnatý 5mg jedna tableta: 230mg
Zložky (1), (2), (J), dve tretiny zložky (4) a polovica zložky (5) sa zmieša a granuluje. K týmto granulám sa pridajú zvyšky zložiek (4) a (5) a zo získanej zmesi sa vylisujú tablety.
3. Injekcie (1) dvojsodná soľ 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny 10mg (2) inozitol 100mg (3) benzylalkohol 20mg jedna ampula: 130 mg
Zložky (1), (2) a (3) sa rozpustia v destilovanej vo vode pre injekcie tak, aby celkový objem bol 2 ml. Takto sa naplní do ampúl. Celý postup sa uskutočňuje v sterilných podmienkach.
4. Tobolky (1) 2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-]-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol10 mg (2) laktóza 90mg (3) mikrokryštalická celulóza 70mg (4) stearát horečnatý 10mg j edna tobolka: 180mg
Zložky (1), (2), (3) a polovica zložky (4) sa zmiešajú a zmes sa granuluje. Ku granulám sa pridá zvyšok zložky (4) a všetko sa naplní do želatínových toboliek.
5. Tablety (1) 2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5 -oxo-1,2,4-oxadiazol-l-yl)bifenyl-416
SK 281077 Β6
-yl]metyl]imidazol 10 mg
(2) laktóza 35 mg
(3) kukuričný škrob 150 mg
(3) mikroklyštalická celulóza 30 mg
(4) stearát horečnatý 5mg
jedna tableta: 230 mg
Zložky (1), (2), (3) a dve tretiny zložky (4) a polovica
zložky (5) sa zmieša a granuluje. Ku granulám sa pridajú
zvyšky zložiek (4) a (5), po čom sa zo zmesi vytvoria tab-
lety.
6. Injekcie (1) sodná soľ 2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-l-[[2'(2,5-
-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl]metyl]-imidazolu 10 mg (2) inozitol 100 mg (3) benzylalkohol 20 mg jedna ampula: 130 mg
Zložky (1), (2) a (3) sa rozpustia v destilovanej vode pre injekcie tak, aby konečný objem bol 2 ml. Tento objem sa naplní do ampúi. Celý postup sa uskutočňuje pri sterilných podmienkach.
7. Tobolky (1) 2-etoxy-l -([2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina10 mg (2) laktóza 90mg (3) mikrokryštalická celulóza 70mg (4) stearát horečnatý10 mg j edna tobolka: 180 mg
Zložky (1), (2), (3) a polovica zložky (4) sa zmiešajú a zmes sa granuluje. Ku granulám sa pridá zvyšok zložky (4) a všetko sa naplní do želatínových toboliek.
8. Tablety (1) 2-etoxy-l -[[2'-(2,5-dihydŕo-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina10 mg (2) laktóza 35mg (3) kukuričný škrob 150 mg (3) mikrokryštalická celulóza 30mg (4) stearát horečnatý 5mg jedna tableta; 230 mg
Zložky (1), (2), (3), dve tretiny zložky (4) a polovica zložky (5) sa zmieša a granuluje. Ku granulám sa pridajú zvyšky zložiek (4) a (5), Zo získanej zmesi sa vylisujú tablety.
9. Injekcie (1) dvojsodná soľ 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo 1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny10 mg (2) inozitol 100mg (3) benzylalkohol 20mg jedna ampula: 130 mg
Zložky (1), (2) a (3) sa rozpustia v destilovanej vode pre injekcie tak, aby konečný objem bol 2 ml. Tento objem sa naplní do ampúl. Celý postup sa uskutočňuje pri sterilných podmienkach.
Pracovný príklad I 2-Etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina la) Metylester 3-amino-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-nitrobenzoovej kyseliny (10 mg), ktorý sa syntetizuje podľa spôsobu, ktorý je opísaný v oficiálnom časopise (európsky patentový spis č. 0425921), FeCl3.6H2O (0,1 g) a aktívneho uhlia (1 g) v zmesi metanolu (100 ml) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa vari 30 minút pod spätným chladičom. K tejto reakčnej zmesi sa prikvapká hydrazínhydrát (7,2 ml) a zmes sa zahrieva 14 hodín pod spätným chladičom. Nerozpustený materiál sa odfiltruje. Filtrát sa zahusti pri zníženom tlaku dosucha. K tomuto odparku sa pridá vodný roztok hydrouhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Tento extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha, odparok sa potom vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získané kryštály boli prekiyštalizované z izopropyléteru. Získajú sa tak svetložlté ihličky, 1.1.110 až 111 °C (6,0 g, 64 %).
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, široký s), 4,23 (2H, d), 6,39 (IH, t), 6,84 až 6,93 (2H, m), 7,26 až 7,55 (8H, m), 7,64 (IH, dt) a 7,77 (IH, dd).
lb) Metylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-etoxybenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-amino-2-[[(2'-kyanobifenyl-4-yl)-metyl]amino]-benzoovej kyseliny (2,03 g) v etylestere ortouhličitej kyseliny (5 ml) sa pridá kyselina octová (0,37 g). Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri 80 °C. Reakčná zmes sa zahusti. Odparok sa rozpusti v etylacetáte. Tento roztok sa premyje vodným roztokom hydrouhličitanu sodného^a vodou. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha. Získajú sa tak kryštály, ktoré sa prekryštalizujú so zmesou etylacetátu--a hexánu. Získajú sa tak bezfarebné kryštály (2,01 g, 86%). Teplota topenia: 168,5 °C až 169,5 °C. Pre C25Hj|N3O3 vypočítané: 72,98 % C, 5,14 % H, 10,21 % N, zistené: 72,71 .% C, 5,12% H, 9,97% N. ·β 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13) δ): 1,42 (3H, t, J* = 7,1 Hz), 3,71 (3H, s) 4,63 (2H, kvartet, J = 7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,20 (IH, t, J= 7,9 Hz),
7,45 až 7,59 (5H, m), 7,69 až 7,80 (2H, m), 7,92 (IH, dd, J= l,4Hz,j=4,7Hz).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 2225, 1725, 1550, 1480, 1430,
1350,1280,1250,1040,760 a 750.
lc) Metylester 2-etoxy-l-[[(2'-hydrokarbamidoyl)bifenyl-4-yl)metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylátu
K zmesi hydrochloridu hydroxylamínu (6, 95 g) v dimetylsulfoxide (DMSO) (80 ml) sa pridá roztok 28 % metoxidu sodného v etanole (5,2 g) s miešaním pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša desať minút pri teplote miestnosti. Pridá sa k nej zlúčenina (8, 22 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu lb). Zmes sa potom mieša štyri hodiny pri 90 °C. K miešanej reakčnej zmesi sa pridá voda (50 ml) pri teplote miestnosti. Výsledná kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, vysuší sa a získa sa tak biely prášok (8,0 g, 90 %).
’H NMR spektrum (90 MHz, CDC13, δ): 1,43 (3H, t), 3,73 (3H, S), 4,67 (2H, q), 5,63 (2H, S), 6,97 až 7,80 (1 IH, m).
IČ spektrum (nujol, cm1): 3420, 3320, 1720, 1545, 1430, 1280,1040 a 750.
ld) Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K miešanej suspenzii zlúčeniny, ktorá sa získa podľa pracovného príkladu lc) a tietylamínu (0,2 g) v tetrahydro furáne (30 ml) sa prikvapká metylénchlorid (2 ml) a etylesterom kyseliny chlóruhličitej (0,22 g) pri chladení ľadom. Táto zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odfiltrujú nerozpustené látky a filtrát sa zahustí dosucha. Ku koncentrátu sa pridá etylacetát (5 ml) a nerozpustené podiely sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí dosucha. Táto zmes odparku v xyléne (10 ml) sa zahrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá etylacetát, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí dosucha. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom sa získajú bezfarebné kryštály (0,22 g, 23 %), 1.1. 195 až 197 °C. Pre C26H22N4O3 vypočítané: 66,38 % C, 4,71 % H, 11,91 % N, zistené: 66,17 % C, 4,66 % H, 11,84 % N.
'H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,43 (3H, t), 3,77 (3H, s), 4,60 (2H, kvartet), 5,63 (2H, s), 7,00 až 7,73 (1 IH, m).
IČ spektrum (nujol, cm1): 2740, 2670, 1775, 1720, 1545, 1450,1435, 1275,1040 a 750.
Pracovný príklad 2 Metylester 2-butyl-1 -[[2'-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)bifenyl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
V dimetylsulfoxide sa rozpustí metylester 2-butyl-l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (1,27 g v 3 ml), ktorý sa syntetizuje podľa toho, ako je to opísané v odbornej literatúre (oficiálny časopis: európsky patent 0425921), a hydrochlorid hydroxylamínu (0,35 g). K tomuto roztoku sa pridá roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (0,965 g) a zmes sa mieša tri hodiny pri teplote 90 až 100 °C. K tejto reakčnej zmesi sa pridá voda (20 ml) a výsledná zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa zahustí dosucha. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak svetlohnedý práškovitý produkt. Tento produkt (0,427 g) a pyridín (0,183 g) sa rozpusti v metylénchloride (3 ml). K tomuto roztoku sa prikvapne pri chladení na -20 až -25 °C tionylchlorid (1,19 g). Zmes sa chvíľu mieša, potom sa pridá po kvapkách voda (3 ml) pri teplote -5 až -10 °C. K reakčnej zmesi sa pridá voda (15 ml) a zmes sa extrahuje metylénchloridom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získané surové kryštály sa prekryštalizujú z izopropyléteru - získajú sa bezfarebné kryštály (0,12 g, 7 %), t. t. 124 až 125 °C. Pre C27H26N4O4S.l/5C6Hi4O.l/5H2O vypočítané: 64,02 % C,
5,56 % H, 10,59 % N, zistené: 64,12 C, 5,52 % H, 10,59 % N.
‘H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 0,90 (3H, t), 1,20 až 2,00 (4H, m), 2,63 (2H, t), 3,70 (3H, s), 5,63 (2H, s),
6,73 (2H, d), 7,00 až 7,70 (8H, m), 7,83 až 7,93 (IH, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1725,1520,1435,1410, 1290, a 1180. Hmotnostné spektrum: m/z 502 (M+), 438,423, 381, 192 a 64.
Pracovný príklad 3
Metylester 2-etoxy-1 -[[2'-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl)bifenyl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (2,0 ,g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu lc), v tetrahydrofuráne (100 ml) sa prikvapne pyridín (0,711 g). Táto zmes sa prikvapká počas 45 minút pri chladení ľadom k metylénchloridovému roztoku (20 ml), ktorý obsahuje tionylchlorid (0,536 g). K tejto zmesi sa pridá po kvapkách voda (15 ml) pri chladení ľadom. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha. K odparku sa pridá voda (50 ml) a zmes sa extrahuje chloroformom (100 ml).
Extrakt sa zahustí dosucha. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne. Výsledné kryštály sa prekryštalizujú z etylacetátu. Získajú sa bezfarebné kryštály (0,35 g, 16 %), t. t. 109 až 111 °C. Pre C23H22N4O3S.1/5H2O vypočítané:
60,77 % C, 4,53 % H, 11,43 % N, 6,49 % S, zistené: 60,76 % C, 4,49 % H, 11,11 % N, 6,48 % S.
’H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,47 (3H, t), 3,73 (2H, S), 4,53 (2H, q), 5,60 (2H, S), 6,90 až 7,93 (1 IH, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1720, 1545, 1430, 1280, 1040 a 750.
Pracovný príklad 4
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)etylester 2-etoxy-1 -[[(2-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl]-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (0,51 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu le), sa rozpustí v dimetylformamide (8 ml). K tomuto roztoku sa pridá l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylchlorid (0,3 g), bezvodý uhličitan draselný (0,4 g) a jodid draselný (0,04 g). Táto zmes sa mieša pätnásť hodín pri teplote 80 °C. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha. Odparok, ku ktorému sa pridá chloroform (100 ml), voda (5 ml) a etanol (5 ml), sa pretrepe. Dolná vrstva sa pri zníženom tlaku zahustí dosucha a odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Rekryštalizáciou z izopropyléteru sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (0,2 g, 36 %), t. t. 108 až 109 °C. Pre Cj4Hj4N4O8.0,5 H2O vypočítané:
64,24 % C, 5,55 % H, 8,81 % N, zistené: 64,43 % C, 5,50 %H, 8,79% N.
’H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,07 až 2,00 (16H, m), 4,03 až 4,67 (3H, m), 5,63 (2H, s), 6,57 až 7,90 (12H, m), 10,57 (IH, široký signál).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1780, 1750, 1545, 1275, 1235, 1070 a 1030.
Pracovný príklad 5 2-Etyltio-4-metyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl]-4-yl]metyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina 5a)0-naetyl-(4'-metylbifenyl-2-yl)karbonyltiokarbamát
V chloroforme sa rozpustí 4'-metylbifenyl-yl)karboxylová kyselina (10 g v 40 ml). K tomuto roztoku sa pridá tionylchlorid (7 ml) a zmes sa zahrieva tri hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ľadu s vodou, organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a zahustí dosucha. Získa sa tak sirup, ktorý sa rozpustí v dioxáne (80 ml). K tomuto roztoku sa pridá práškovaný tiokyanát draselný (9,16 g) a zmes sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, nerozpustné podiely sa odfiltrujú. K filtrátu sa pridá metanol (15 ml) a roztok sa zahrieva 15 minút pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa zahustí dosucha. Výsledné kryštály sa prekryštalizujú z izopropyléteru. Získa sa tak titulná zlúčenina ako biele doštičky (7,4 g, 55 %), 1.1.149 až 150 °C.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,40 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,23 až 7,34 (4H, m), 7,38 až 7,60 (3H, m),
7,74 (IH, dd), 8,37 (IH, široký single).
5b) Dimetylester (4'-metylbifenyl-2-yl)karbonyliminomonotiouhličitej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (7,4 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 5a) v metanole (35 ml) sa pridá metyljodid (4,0 g) a roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (5,5 g). Zmes sa potom mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. Odparok sa extrahuje etylacetátom s vodou. Organická vrstva sa premyje vodou a zahustí dosucha. Odparok sa vyčistí chro
SK 281077 Β6 matografiou ma kolóne silikagélu. Získa sa tak bezfarebný sirup (4,4 g, 57 %).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,29 (3H, s),
3,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 7,13 až 7,27 (4H, m), 7,32 až
7,53 (3H, m), 7,93 (lH,m).
5c) 3-Metoxy-5-(4'-metylbifenyl-2-yl)-1,2,4-oxadiazol
K roztoku hydroxidu draselného (1,1 g) v metanole (20 ml) sa pridá práškovaný hydrochlorid hydroxylamínu (1,2 g). Zmes sa dobre pretrepe. Táto zmes sa pridá k roztoku zlúčeniny (4,4 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 5b), v 95 % etanole (10 ml). Výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha Odparok sa zriedi chloroformom. Nerozpustený materiál sa odfiltruje, filtrát sa zahustí dosucha a odparok sa rozpustí v toluéne (50 ml). Tento roztok sa zahrieva dve hodiny pod spätným chladičom spolu s katalytickým množstvom kyseliny p-toluénsulfónovej, po čom sa zmes zahustí dosucha Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak bezfarebný sirup (2,5 g, 64 %).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,38 (3H, s), 4,08 (3H, s), 7,11 až 7,21 (4H, m), 7,41 až 7,62 (3H, m),
7,96 (1H, dd).
d) 5-(4'-Metylbifenyl-2-yl)-1,2,4-oxadiazolín-3(2H)-ón
Zmes zlúčeniny (0,5 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 5c), a pyridíniumchloridu (5 g) sa zahrieva tridsať minút na teplotu 155 °C v atmosfére dusíka Reakčná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu s vodou. Organická vrstva sa premyje vodou a zahustí dosucha Získa sa tak svetložltá látka vo forme hranolčekov (0,5 g, 100 %), t. t. 145 až 150 °C.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,36 (3H, s), 7,09 až 7,20 (4H, m), 7,44 až 7,53 (2H, m), 7,58 až 7,67 (1H, m), 7,88 (ÍH,dd).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1605, 1590, 1480, 1340, 815 a 750.
5e) 5-(4'-Metylbifenyl-2-yl)-2-trityl-l ,2,4-oxadiazol-3(2H)ón
K roztoku zlúčeniny (1 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 5d), sa prikvapne tritylchlorid (1,0 g) v dichlórmetáne (20 ml) pri miešaní. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí dosucha Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky (0,9 g, 45 %), 1.1. 181 až 184 °C.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,37 (3H, s), 7,06 (4H, s), 7,16 až 7,43 (17H, m), 7,52 až 7,60 (1H, m),
7,79 (1H, dd).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1745, 1595, 1580, 1440, 1335, 1160.
5f) 5-(4-Brómmetylbifenyl-2-yl)-2-trityl-l ,2,4-oxadiazol-3(2H)-ón
Zmes zlúčeniny (0,9 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 5e), N-brómsukcínimidu (0,3 g) a katalytického množstva benzoylperoxidu sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom v tetrachlórmetáne (20 ml) pri ožarovaní svetlom. Reakčná zmes sa potom nechá ochladiť, zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa zahustí dosucha a získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý amorfiiý prášok (1,0 g, 99 %).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, Ô): 4,47 (2H, s), 7,06 až 7,63 (22H, m), 7,85 (1H, dd).
5g) Metylester 2-etyltio-4-metyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-2-trityl-1,2,4-oxatiadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl] 1 H-tieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku metylesteru 2-etyltio-4-metyl-lH-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (0,4 g) v dimetylformamide (10 ml) sa po častiach pridá hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 70 mg) pri chladení ľadom. Zmes sa mieša ďalších tridsať minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá zlúčenina (1 g), ktorá sa získa podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 5f), a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. Odparok sa extrahuje etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje vodou a zahusti dosucha. Odparok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako žltý amorfný prášok(0,6 g, 51 %). 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,32 (2G, t),
2,66 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,25 (2H, q), 5,75 (2H, s), 7,10 (4H, s), 7,19 (15H, s), 7,26 až 7,43 (2H, m), 7,52 až 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, dd).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1740, 1685, 1595, 1330, 1315, 1160 a 1080.
5h) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-l ,2,4-oxatiadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (0,6 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 5g, sa rozpustí v metanole (15 ml) a chloroforme (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá IN kyselina chlorovodíková (0,9 ml) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahusti dosucha. Odparok sa roztrepe medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a zahustí dosucha. Výsledný odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Tým sa získa titulná zlúčenina ako svetložltý amorfný prášok (0,4 g, 95 %). Pre C25H22N4O4S4.2/5CH2Cl2 vypočítané: 56,44 % C, 4,25 % H, 10,36 % Ň, zistené: 56,56 % C, 4,18 % H, 10,26% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,35 (3H, t),
2,56 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,26 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,12 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,41 až 7,68 (3H, m), 7,80 (1H, d).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1685, 1590, 1530, 1335, 1315, 1230,1160 a 1085.
5i) 2-Etyltio-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-oxatiadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-lH-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Zlúčenina (0,1 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 5h, sa rozpustí v tetrahydrofuráne (2 ml) a vode (1 ml). K tomuto roztoku sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (25 mg) a zmes sa zahrieva 17 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. Pridá sa voda a nerozpustený materiál sa odfiltruje. Filtrát sa okysli IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zrazenina sa odfiltruje. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý prášok (60 mg, 62 %), 1.1. 144 až 147 °C. Pre CyH^OíSj. vypočítané: 58,52 % C, 4,09 % H, 11,37 % N, zistené: 58,47 % C, 4,25% H, 11,33% N.
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-i^, δ): 1,34 (3H, t),
2,54 (3H, s), 3,25 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,16 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,45 až 7,73 (3H, m), 7,88 (1H, d).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1650, 1590, 1525,1310, 1160 a 1085.
Pracovný príklad 6 2-Butyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-l,3,4-oxatiadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
SK 281077 Β6
6a) 4'-Metylbifenyl-2-karbohydrazid
K roztoku 4'metylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (6,4 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá N,N-dimetylformamid (dve kvapky) a oxalylchlorid (4,4 g). Táto zmes sa mieša šestnásť hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odpar! dosucha pri zníženom tlaku. Získa sa tak olej, ktorý sa prikvapne k roztoku monohydrátu hydrazínu (7,5 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) pri miešaní. Potom sa reakčná zmes mieša ďalších šesť hodín, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí na chromatografickej kolóne so silikagélom. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi chloroformu s izopropylénom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (4,4 g, 63 %), t. t. 98 až 99 °C. Pre C14H14N2O vypočítané: 74,31 % C, 6,24 % H, 12,38 % N, zistené: 74,17 C, 6,17 % H, 12,46 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,39 (3H, s),
2,65 (2H, široký signál), 6,52 (1H, široký signál), 7,20 až
7,31 (4H, m), 7,35 až 7,55 (3H, m), 7,67 (1H, d).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3280, 3220, 1670, 1610, 1520,
1320.1185.1100.820 a 755.
6b) 1 -[2-(4'-Metylfenyl)benzoyl]-semikarbamid
K roztoku zlúčeniny (4,3 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 6a), v IN kyseline chlorovodíkovej (20 ml) sa prikvapká vodný roztok (20m 1) izokyanátu sodného (1,7 g). Zmes sa mieša 3,5 hodiny. Výsledná kryštalická zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi etylacetát-metanol. Získajú sa tak bezfarebné ihličky (4,5 g, 87 %), 1.1. 183 až 184 °C. Pre Ci5Hi5N3O2.3H2O vypočítané: 65,59 % C, 5,72 % H, 15,30 % N, zistené: 65,79 % C, 5,61% H, 15,38% N.
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dĎ, δ): 2,33 (3H, s),
5,71 (2H, široký signál), 7,18 (2H, d), 7,33 až 7,56 (6H, m),
7,84 (1H, s), 9,84 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3460, 3230, 1700, 1650, 1520,
1305.820 a 765.
6c)2,3-Dihydro-5-(4'-metylbifenyl-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-(3H)ón
Zlúčenina (4,0 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 6b), sa suspenzuje v xyléne (100 ml). Táto zmes sa zahrieva šestnásť hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (2,0 g, 53 %), 1.1. 130 až 131 °C. Pre C15Hi2N2O2 vypočítané: 71,42 % C, 4,79 % H, 11,10 % N, zistené: 71,45 % C, 4,79% H, 11,05% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,39 (3H, s),
7,19 (4H, s), 7,37 až 7,60 (3H, s), 7,77 (1H, dd), 8,89 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, αη’):1765, 1600, 1490, 1330, 1240, 1035,960,925, 815,770,750,715 a 700.
6d) 2,3-Dihydro-5-(4'-metylbifenyl-2-yl)-3-trifenylmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-(3H)ón
K roztoku zlúčeniny (2,0 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 6c), v metylénchloride (25 ml) sa pridá trietylamín (0,89 g) a trifenylmctylchlorid (2,5 g). Táto zmes sa mieša jednu hodinu. Potom sa reakčná zmes premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný amorfný prášok (4,0 g, 100 %), 1.1. 60 až 63 °C. Pre
Cj4H26N2O2 vypočítané: 82,57 % C, 5,30 % H, 5,66 % N, zistené: 82,67 % C, 5,37 % H, 5,20 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,31 (3H, s), 7,00 (2H, d), 7,05 až 7,54 (20H, m), 7,68 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, cm-1): 1765, 1600, 1490, 1330, 1240, 1035,960,925,815,770,750,715 a 700.
6d)2,3-Dihydro-5-(4'-metylbifenyl-2-yl)-3-trifenylmetyl-1,3,4-oxadiazol-2-(3H)ón
K roztoku zlúčeniny (2,0 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 6c), v metylénchloride (25 ml) sa pridá trietylamín (0,89 g) a trifenylmetylchlorid (2,5 g). Táto zmes sa mieša jednu hodinu. Potom sa reakčná zmes premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný amorfný prášok (4,0 g, 100 %), 1.1. 60 až 63 °C. Pre C34H26N2O2 vypočítané: 82,57 % C, 5,30 % H, 5,66 % N, zistené: 82,67 % C, 5,37 % H, 5,20 % N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,31 (3H, s), 7,00 (2H, d), 7,05 až 7,54 (20H, m), 7,68 (1H, dd).
široký signál). IČ spektrum (KBr, cm’1): 1780, 1490, 1445, 1335,1280, 1005, 875,820, 770,755,740 a 700.
6e) 5-(4'-Brómmetylbifenyl-2-yl)-2,3-dihydro-3-trifenylmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-(3H)ón
K roztoku zlúčeniny (4,0 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 6d), v tetrachlórmetáne (50 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (1,4 g) a benzoylperoxid (1,4 g). Táto reakčná zmes sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom pri ožarovaní svetlom. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Výsledný odparok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný amorfný prášok (4,3 g, 93 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 4,42 (2H, s),
7,10 až 7,56 (22H, m), 7,72 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, 00^):1780, 1490, 1440, 1260, 1215, 1000, 870,765, 740 a 700.
6f) Metylester 2-[N-[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl-N-valeryl]amino-3-nitrobenzoovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (0,86 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 6e), v acetonitrile (10 ml) sa pridá metylester 3-nitro-2-valeryaminobenzoovej kyseliny (0,42 g) a uhličitan draselný (0,26 g). Táto zmes sa zahrieva 36 hodin pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Ziska sa tak olejovitý produkt, ktorý sa rozpustí v trifluóroctovej kyseline (5 ml). Tento roztok sa mieša tridsať minút pri teplote 60 °C. Kyselina trifluóroctová sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako žltý olejovitý produkt (0,50 g, 63 %).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,85 (3H, t),
1,18 až 1,36 (2H, m), 1,58 až 1,71 (2H, m), 2,05 až 2,15 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,58 (1H, d), 4,95 (1H, d), 7,06 až
7,16 (4H, m), 7,34 (1H, dd), 7,41 až 7,54 (2H, m), 7,62 (1H, t), 7,77 (1H, dd), 8,02 (1H, dd), 8,17 (1H, dd) a 8,97 (1H, široký signál).
SK 281077 Β6
IČ spektrum (čistá látka, cm'*):1815, 1780, 1730, 1660, 1530,1445,1390,1370,1340,1285,1260,1230 a 750.
6g) Metylester 2-butyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (0,50 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 6f), v metanole (10 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a železný prášok (0,34 g). Táto zmes sa zahrieva 24 hodín pod spätným chladičom. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí dosucha. Odparok sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získané surové kryštály sa prekryštalizujú so zmesou etylacetátu s chloroformom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (73 mg, 16 %), 1.1. 204 až 205 °C. Pre C28H26N4O4 vypočítané: 69,70 % C, 5,43 % H, 11,61 % N, zistené: 69,43 % C, 5,49 % H, 11,59 % N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,94 (3H, t),
1,36 až 1,55 (2H, m), 1,79 až 1,94 (2H, m), 2,94 (2H, t),
3,73 (3H, s), 5,78 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,21 až 7,36 (2H, m), 7,41 až 7,57 (2H, m), 7,64 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 7,96 (1H, dd) a 9,35 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, cm '):1760, 1710, 1600, 1430, 1405, 1335,1270 a 750.
6h) 2-Butyl-1 -[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
K roztoku zlúčeniny (30 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 6g), v metanole (1 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (0,5 ml) a zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa odparok zriedi vodou. pH roztoku sa pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej upraví tak, aby dosiahlo hodnotu 3 až 4. Vyzrážajú sa kryštály. Tieto kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú so zmesou etylacetátu s metanolom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (16 mg, 54 %), 1.1.247 až 248 °C. Pre C27H24N4O4.0,5H2O vypočítané: 67,91 % C,
5,28 % H, 11,73 % N, zistené: 68,19 % C, 5,21 % H, 11,89 % N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,98 (3H, t),
1,40 až 1,60 (2H, m), 1,81 až 1,97 (2H, m), 3,05 (2H, t),
5,87 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,28 (1H, t), 7,36 až 7,62 (3H, m), 7,67 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 7,99 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, cm’'):1770, 1700, 1600, 1410, 1230 a 740.
Pracovný príklad 7 2-Etyltio-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
7a) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku metylesteru 2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (0,26 g),v N.N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrid sodný (ako 60 % disperzia v minerálnom oleji, 44 mg). Zmes sa mieša pätnásť minút. Pridá sa k nej 0,57 g 5-(4'-brómmetylbifenyl-2-yl)-2,3-dimetyl-3-trifenylmetyl-1,3,4-oxadiazol-2-ónu. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Tento extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúš ťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej (5 ml). Roztok sa mieša tridsať minút pri 60 °C, potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku a odparok sa opäť rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa titulná zlúčenina ako žlté hranolčeky (0,17 g, 33 %), 1.1.220 až 221 °C. Pre C25H22N4O4S2 vypočítané: 59,27 % C, 4,38 % H, 11,06 % N, zistené: 59,18 % C, 4,50% H, 10,91 %N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,42 (3H, t),
2,62 (3H, s), 3,30 (2H, kvartet), 3,75 (3H, s), 5,70 (2H, s),
7,13 až 7,23 (4H, m), 7,34 až 7,58 (3H, m), 7,77 (1H, dd),
8,83 (1H, široký signál).
IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 1770, 1695, 1600, 1410, 1530, 1445, 1340, 1320, 1240, 1195, 1165, 1085, 1000 a 750.
7b)2-Etyltio-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
K roztoku zlúčeniny (0,12 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 7a), tetrahydrofuráne (6 ml) sa pridá roztok monohydrátu hydroxidu litneho (60 mg) vo vode (3 ml). Táto zmes sa mieša šesťdesiat minút pri teplote 50 až60°C.
Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa zriedi vodou a pH roztoku sa upraví na hodnotu 3 až 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážajú sa kryštály. Tieto kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s metanolom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako žlté hranolčeky (72 mg, 60 %), t. t. 195 až 196 ’C. Pre C24H20N4O4S2.0,2H2O vypočítané: 58,10 % C, 4,14 % H, 11,29%N,zistené: 58,13 %C,4,22%H, 11,22%N. 'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t),
2,55 (3H, s), 3,25 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,42 (1H, dd), 7,49 až 7,67 (2H, m), 7,76 (1H, dd) a 12,40 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1760, 1685, 1600, 1440, 1330,
1185,1160,1080,960,925,760 a 750.
Pracovný príklad 8 2-Etyltio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
8a) Metylester 2-etyltio-4-metyl-l-[[2'-(5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)metyl]metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku metylesteru 2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (3 g), v dimetylformamide (20 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % oleja) (0,56 g) a tato zmes sa mieša desať minút. K tejto ľadom ochladenej zmesi sa pridá [2'-(5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)metyl-bromid (6,1 g) a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčisti chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý sirupovitý produkt (4,15 g, 58 %).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,42 (3H, t),
2,62 (3H, s), 3,29 (2H, q), 3,77 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,16 (4H, s), 7,42 až 7,62 (3H, m), 7,83 až 7,88 (1H, m).
SK 281077 Β6
IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 1690, 1600, 1450, 1430, 1345, 1330, 1315, 1230, 1190, 1160, 1090, 840, 820, 800, 755 a 730.
8b) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno-[3,4-d]-imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (4,15 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 8a), v metanole (50 ml) a chloroforme (10 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (10 ml) a zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej upraví tak, aby jej pH bolo 4, potom sa pridá voda a nasleduje extrakcia chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Získajú sa tak surové kryštály rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom a hexánom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (3,15 g, 91 %), t. t. 240 až 241 °C (rozkl.). Pre C25H22N4O4S2 vypočítané: 59,27 % C, 4,38 % H, 11,06 % N, zistené; 59,07 % C, 4,26 % H, 11,00 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, Ô): 1,42 (3H, t),
2,61 (3H, s), 3,29 (2H, q), 3,75 (3H, s), 5,74 (2H, s), 7,26 (4H, s), 7,42 (1H, dt), 7,51 (1H, dd), 7,61 (1H, dt), 7,85 (1H, dd), 7,90 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 1760, 1680, 1595, 1455, 1450, 1430,1315,1230,1160,1085 a 755.
8c) 2-Etyltio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno-[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
K roztoku zlúčeniny (0,5 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 8b), v tetrahydrofuráne (THF) (5 ml) s vodou (2,5 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu sodného (0,12 g). Získaná zmes sa zahrieva sedem hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda a pH zmesi sa upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 3. Výsledné kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú zo zmesi chloroformu s metanolom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (0,36 g, 73 %), t. t. 217 až 219 °C (rozkl.). Pre CmHio^OíS-O^HíO vypočítané: 57,89 % C, 4,17 % H, 11,25 % N, zistené: 57,89 % C, 4,02 % H, 11,08 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t),
2,55 (3H, s), 3,24 (3H, q), 3,71 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,49 až 7,72 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 1750, 1640, 1620, 1585, 1520, 1450, 1305, 1250, 1235,1155,760 a 750.
Pracovný príklad 9 2-Metoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno-[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
9a) Metylester 2-etylsulfinyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)-bifenyl-4-yl]metyl] -4-mety 1 tieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (3,15 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 8b), v metylénchloride (100 ml) sa pridá m-chlórperbenzoát (1,3 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha a odparok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom a hexánom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (2,60 g, 80 %), 1.1.206 až 208 °C (rozkl.). Pre C^Hn^OÄ vypočítané: 57,46 % C, 4,24 H, 10,72 % N, zistené: 57,28 % C, 4,27% H, 10,45% N.
*H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,27 (3H, t),
2.71 (3H, s), 3,52 (2H, q), 3,82 (3H, s), 5,98 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,26 (4H, m), 7,41 až 7,64 (3H, m), 7,81 (1H, dd),
8,75 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1770, 1685, 1450, 1420, 1315, 1235,1090,1050,1040,1020,780 a 750.
9b) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxy-4-metyltieno-[3,4-d]-imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K suspenzii zlúčeniny (0,79 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 9a), v metanole (20 ml) sa pridá metoxidu sodný (28% roztok v metanole) (0,88 g) a zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda. pH zmesi sa upraví pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 4, produkt sa extrahuje etylacetátom, premyje sa nasýteným vodným soľným roztokom a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Získajú sa tak kryštály. Tieto surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (0,71 g, 98 %), 1.1. 207 až 209 °C (rozkl.). Pre C24H2oN405S vypočítané: 60,49 % C, 4,23 % H, 11,76 % N, zistené: 60,23 % C, 4,29 % H, 11,49% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,37 (3H, s),
3,73 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,25 (4H, s), 7,38 (1H, dd), 7,50 (1H, dt), 7,61 (1H, dt), 7,83 (1H, dd), 8,79 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1750, 1685, 1610, 1570, 1525, 1450, 1440, 1430,1375,1330,1230,1055 a 750.
9c) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxy-4-metyltieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
K zmesi zlúčeniny (0,6 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 9b), v zmesi tetrahydrofuránu (Í0 ml) s vodou (5 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (0,16 g). Táto zmes sa zahrieva osem hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda a pH zmesi sa upraví pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej na pH 4. Produkt sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje, vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (0,35 g, 54 %), 1.1. 183 až 186 °C (rozkl.). Pre C2jH18N4O5S.0,5 AcOEt vypočítané: 59,28 % C, 4,38 % H, 11,06 % N, zistené: 58,94 % C, 4,15 % H, 11,18 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,48 (3H, s), 4,06 (3Η, S), 5,56 (2Η, S), 7,21 až 7,31 (4H, S), 7,48 až
7.72 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1800, 1660, 1650, 1570, 1450, 1380,1370, 1330, 1240,760 a 730.
Pracovný príklad 10 2-Etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
10a) Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-dj-imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K roztoku sodíka (0,1 g) v etanole (20 ml) sa pridá zlúčenina (0,7 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 9a), získaná zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes zriedi vodou a pH zmesi sa upraví pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej na 4. Produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakt sa premyje vodou a vy22
SK 281077 Β6 suší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje dosucha pri zníženom tlaku. Získajú sa tak kryštály, ktoré sa suspendujú v metanole. K tejto suspenzii sa pridá metoxidu sodný (28 %, etanolový roztok) (0,65 g) a zmes sa zahrieva sedem hodín pod spätným chladičom. Po pridaní vody sa pH upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 4. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje dosucha pri zníženom tlaku. Získa sa tak surová zmes kryštálov, ktoré sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s metanolom a hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložlté hranolčeky (0,5 g, 76 %), 1.1 215 až 217 °C (rozkl.). Pre C^NAS vypočítané: 61,21 % C, 4,52 %
H, 11,42 % N, zistené: 61,02% C, 4,32%H, 11,28%N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,42 (3H, t),
2.45 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,45 (2H, q), 5,59 (2H, s), 7,23 až 7,33 (4H, m), 7,38 (1H, dd), 7,49 (1H, dt), 7,60 (1H, dt),
7,84
10b) 2-Etoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
K suspenzii zlúčeniny (0,4 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 10a), v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a vody (5 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (0,1 g) a zmes sa zahrieva dvanásť hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda a pH zmesi sa upraví pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 4. Rekryštalizáciou získaných kryštálov zo zmesi etylacetátu s metanolom sa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (0,31 g, 79 %), 11 206 až 208 °C (rozkl.). Pre CmH^OjS vypočítané: 60,49 % C, 4,23 % H, 11,76 % N, zistené: 60,27% C, 4,15 H, 11,70% N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d«, δ): 1,32 (3H, t),
2.46 (3H, s), 4,47 (2H, q), 5,56 (2H, s), 7,27 (4H, s), 7,49 až 7,72 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1760, 1650, 1640, 1600, 1570, 1525,1460,1445, 1330, 1240 a 760.
Pracovný príklad 11
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-propoxytieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina la) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl]bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-propoxytieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K roztoku sodíka (0,1 g) v propanole (20 ml) sa pridá zlúčenina (0,7 g), ktorá sa získa, ako je opísané v pracovnom príklade 9a). Táto zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda a pH zmesi sa upraví na 4 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Získajú sa tak kryštály. Tieto kryštály sa suspendujú v metanole. K suspenzii sa pridá metoxid sodný (28 % metanolový roztok) (0,65 gg). Zmes sa zahrieva sedem hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda a pH sa pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 4. Nasleduje extrakcia etylacetátom, extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Získajú sa tak surové kryštály. Tieto kryštály sa preryštalizujú zo zmesi etylacetátu s metanolom a hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložlté hranoly (0,5g, 74 %), 1.1. 213 až 215 °C (rozkl.). Pre C2ÓH24N4O5S vypočítané: 61,89 % C, 4,79 % H, 11,10 %N, zistené: 61,73 %C, 4,63 % H, 10,93 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,98 (3H, t),
I, 71 až 1,91 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,37 (2H,
t), 5,59 (2H, s), 7,23 až 7,34 (4H, m), 7,37 (1H, dd), 7,49 (1H, dt), 7,60 (1H, dt), 7,83 (1H, dd), 8,22 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1760, 1690, 1615, 1570, 1530, 1460,1445,1430,1360,1330,1230,1100,1060,755.
lb) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-propoxytieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
K suspenzii zlúčeniny (0,4 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 1 la), v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a vody (5 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (0,1 g). Táto zmes sa zahrieva dvanásť hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda a pH zmesi sa upraví na 4 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Výsledné kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú zo zmesi chloroformu, metanolu s éterom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (0,28 g, 72 %), 1.1. 208 až 209 °C (rozkl.). Pre CjjH^NAS.O.SHjO vypočítané: 60,55 % C, 4,59 % H, 11,30 % N, zistené: 60,58 % C, 4,43 % H, 11,39 % N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,89 (3H, t),
1,65 až 1,82 (2H, m), 2,48 (3H, s), 4,38 (2H, t), 5,59 (2H, s), 7,28 (4H, s), 7,49 až 7,74 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1760, 1650, 1645, 1605, 1570,
1530,1460,1445,1325,1240,760.
Pracovný príklad 12 2-Etylamino-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
12a) Metylester 2-etylamino-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo- -l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltie- c no[3,4-d]-imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zmes zlúčeniny (0,6 g), ktorá sa získa podľa pracovné’· ho príkladu 9a), a 70 % vodný roztok etylamínu (10 ml) sa zahrieva na 80 °C dve hodiny v autokláve. Táto reakčná zmes sa odparí dosucha a jej pH sa upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 4. Zmes sa extrahuje chloroformom, extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etaylacetátu s metanolom a hexánom sa získa titulná zlúčenina ako svetlooranžové kryštáliky (0,28 g, 45 %), 1.1. 219 až 221 °C (rozkl.). Pre C2sH23N5O4S.0,5 AcOEt (533,60) vypočítané: 60,78 % C,
5,10 % H, 13,12 %N, zistené: 60,78 % C, 5,10 % H, 13,12 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,26 (3H, t),
2,40 (3H, s), 3,31 (3H, q), 3,67 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,16 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,38 (1H, dt), 7,47 (1H, dd), 7,58 (1H, dt), 7,72 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, cm-'): 3325, 1740, 1690, 1610, 1590,
1540,1460,1435,1335,1230,1090,765.
12b) 2-Etylamino-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyI-4-yl]metyl]-4-metyltieno-[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina
K suspenzii zlúčeniny (0,2 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 12a), v zmesi tetrahydrofuránu (5 ml) a vody (2,5 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (51 mg). Táto zmes sa zahrieva 24 hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda a jej pH sa upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 4. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú zo zmesi chloroformu s metanolom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložlté kryštály (0,12 g, 67 %), 1.1.189 až 192 °C (rozkl.). Pre
SK 281077 Β6
CíÄiNjCUS.LO MeOH (507,56) vypočítané: 59,16 % C,
4,96 % H, 13,80 %N, zistené: 59,16 % C, 4,76 % H, 14,00 %N.
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,13 (3H, t), 2,34 (3H, s), 3,28 (2H, q), 5,84 (2H, s), 7,06 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,28 (1H, dd), 7,34 až 7,43 (2H, m), 7,47 (1H, dd). IČ spektrum (KBr, cm’1): 1770, 1700, 1680, 1670, 1650, 1635, 1560,1540 a 1510.
Pracovný príklad 13
Acetoxymetylester 1 -[[2'-(4-acetoxymetyl-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoxybenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (1,02 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 1), v dimetylformamide (4 ml) sa pridá trietylamín (413 mg). K miešanej zmesi sa pridá acetoxymetylchlorid (444 mg) pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes mieša dvadsať hodín pri rovnakých podmienkach. K reakčnej zmesi sa pridá dichlórmetán (40 ml), voda (25 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (3 ml). Zmes sa pretrepe. Organická vrstva sa oddelí a pri zníženom tlaku sa odparí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Rekryštalizáciou zo zmesi éteru s izopropyléterom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (350 mg, 30 %), t. t. 132 až 133 °C. Pre C31H28N4O9 vypočítané: 62,00 % C, 4,70 % H, 9,33 % N, zistené: 62,08 % C, 4,60 % H, 9,29 % N.
'H NMR spektrum (90 MHz, CDC13, δ): 1,47 (3H, t), 1,77 (3H, s), 2,10 (3H, s), 4,67 (2H, q), 5,70 (2H, s), 5,87 (2H, s), 7,00 až 7,83 (11H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1790, 1760, 1730, 1200, 1035 a 980.
Pracovný príklad 14
Acetoxymetylester 2-etoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Uskutoční sa rovnaká reakcia, ako je opísaná v pracovnom príklade 13. Reakčná zmes sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (250 mg, 29 %), 1.1.111 až 112 °C. Pre C28H24N4O7.l/30 C6H14O. .1,5H2O vypočítané: 63,24 % C, 4,68 % H, 10,46 % N, zistené: 63,31 % C, 4,64 % H, 10,20 % N.
’H NMR spektrum (90 MHz, CDC13, δ): 1,40 (3H, t), 2,00 (3H, s), 4,40 (2H, q), 5,67 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,87 až
7,90 (11H, m).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1780,1730, 1545.
Pracovný príklad 15
-[[2'-(4-Acetoxymetyl-4,5-dihydro-5-oxo-4H-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Uskutoční sa rovnaká reakcia ako v pracovnom príklade 13. Vyčistením reakčnej zmesi na kolóne silikagélu (chromatografiou) sa získajú surové kryštály. Nasledujúcou rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné, hranolčeky (50 mg, 5 %), 1.1. 177 až 179 °C. Pre C28H24N4O7.1/3H2O vypočítané: 62,92 % C, 4,65 % H,
10,48 % N, zistené: 62,86 % C, 4,44 % H, 10,35 % N. *H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,47 (3H, t), 1,77 (3H, S), 4,70 (2H, q), 4,80 (2H, S), 5,70 (2H, S), 6,97 až
7,83 (11H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1785, 1760, 1690, 1550, 1205 a 1035.
Pracovný príklad 16 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylpyrazolo[l,5-b][l,2,4]triazol-7-karboxylová kyselina
16a) Etylester
-[[2'-(5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl] metyl]-2-propylpyrazolo[l,5-b][l,2,4]triazol-7-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku etylesteru 2-propyl-lH-pyrazolo(l,5-b][l,2,4]triazol-7-karboxylovej kyseliny (0,4 g) v N,N-dimetylformamide (7 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % olej, 72 mg), v atmosfére dusíka. Táto zmes sa mieša tridsať minút pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá roztok zlúčeniny (1,15 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22c), v N,N-dimetylformamide (7 ml). Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri chladení ľadom, potom tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahusti dosucha pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa potom odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa titulná zlúčenina ako amorfný prášok (0,92 g, 89%).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,01 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,70 až 1,88 (2H, m), 2,67 (2H, t), 4,27 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,40 až 7,60 (3H, m), 7,90 až 7,94 (1H, m) a 8,00 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 2970,1692,1600,1538 a 1470.
16b) Etylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylpyrazolo[l,5-b][l,2,4]triazol-7-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (0,92 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 16a), v zmesi dioxánu a vody (8 ml a 2 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (1,7 ml). Táto zmes sa mieša pätnásť minút pri chladení ľadom. K reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a voda.
Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa potom odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s éterom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (0,666 g, 88 %), t. t. 227 až 228 °C. Pre C25H24N6O4 vypočítané: 63,55 % C, 5,20 % H, 17,67 % N, zistené: 63,53 % C, 5,20 % H, 17,67 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,91 (3H, t),
1,16 (3H, t), 1,54 až 1,73 (2H, m), 2,73 (2H, t), 4,16 (2H, q), 5,75 (2H, s), 7,26 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,48 až 7,73 (4H, m), 7,96 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3100, 2980, 1795, 1702, 1602, 1540 a 1468.
16c) 1 -[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylpyrazolo[l,5-b][l,2,4]-triazol-7-karboxylovej kyseliny
K zmesi zlúčeniny (0,2 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 16b), v zmesi metanolu (5 ml), tetrahydroíuránu (5 ml) a vody (5 ml) sa pridá 2N hydroxid sodný (2,1 ml). Táto zmes sa zahrieva tri hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa k nej 2N kyselina chlorovodíková (3,0 ml) a voda a nasleduje extrakcia etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (0,17 g, 90 %), 1.1. 223 až 225 °C. Pre C23H20N6O4.0,2 AcOEt vypočítané: 61,78 % C, 4,71 % H, 18,19% N, zistené: 61,81 %C, 4,66 H, 18,28% N.
SK 281077 Β6 'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, 5): 0,90 (3H, t),
1,52 až 1,70 (2H, m), 2,71 (2H, t), 5,79 (2H, s), 7,32 (4H, s), 5,50 až 7,73 (4H, m), 7,92 (1H, s), 12,35 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3060, 2960, 2700 až 2200, 1783, 1668,1590,1540 a,1483.
Pracovný príklad 17 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl]metyl]-2-propylimidazo[l,2-b]pyrazol-7-karboxylová kyselina
17a) Etylester 2-propyl-l-[[2'-(5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazo[l,2-b]pyrazol-7-karboxylovej kyseliny
Podobným reakčným postupom, ako je uvedené v pracovnom príklade 16a), sa získa titulná zlúčenina ako svetložltý olej (0,16 g, 47 %) z etylesteru 2-propyl-lH-imidazo[l,2-b]pyrazol-7-karboxylovej kyseliny (0,123 g). ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, 8): 0,98 (3H, t),
1,28 (3H, t), 1,53 až 1,72 (2H, m), 2,46 (2H, t), 4,23 (2H, q), 5,75 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,14 (1H, s), 7,18 (2H, d),
7,41 až 7,63 (3H, m), 7,86 až 7,91 (1H, m), 8,01 (1H, s). IČ spektrum (KBr, cm1): 2975, 1702, 1690, 1603, 1582, 1562 a 1495.
17b) Etylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylimidazo[ 1,2-b]pyrazol-7-karboxylovej kyseliny
Podobným spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 16b), sa získa titulná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálikov (84 mg, 68 %), 1.1. 204 až 206 °C (zmes etylacetátu s éterom) zo zlúčeniny, ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 17a) (0,15 g). Pre C26H23N5O4.0,5H2O vypočítané: 64,99 % C, 5,45 % H, 14,57 % N, zistené: 64,99 % C, 5,50 % H, 14,38 % N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,99 (3H, t),
1,27 (3H, t), 1,53 až 1,72 (2H, m), 2,48 (2H, t), 4,18 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,38 až 7,65 (3H, m), 7,80 až 7,84 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,31 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm-1): 3125, 2960, 1780, 1705, 1600, 1587,1492 a 1470.
17c) 1 -[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylimidazo[l,2-b]-pyrazol-7-karboxylová kyselina
Podobným spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 16c), sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (48 mg, 57 %), 1.1. 191 až 196 °C (rozkl.) (metanol s vodou) zo zlúčeniny, ktorá bola získaná podľa pracovného príkladu 17b) (90 mg). Pre C24H21N5O4 vypočítané: 65,00 % C, 4,77 % H, 15,79 % N, zistené: 65,00 % C, 4,77% H, 15,79% N.
*H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,89 (3H, t),
1,43 až 1,62 (2H, m), 2,43 až 2,51 (2H, m), 5,80 (2H, s),
7,18 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,50 až 7,72 (5H, m), 11,87 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 3025, 2960, 1780, 1643, 1595, 1580 a 1498.
Pracovný príklad 18 Etylester 2-etyl-4,7-dihydro-7-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-oxotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny
18a) Etylester 7-[[2'-(5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyl-4,7-dihydro-4-oxotieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku etylesteru 2-etyl-4-hydroxytieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (0,252 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) (7 ml) sa pridá pod atmosférou dusíka hydrid sodný (60 % v oleji, 40 mg). Zmes sa potom mieša tridsať minút. K reakčnej zmesi sa pridá roztok zlúčeniny (0,6 g), ktorá sa získa v pracovnom príklade 22c), v Ν,Ν-dimetylformamide (4 ml) a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako biely prášok (0,5 g, 83 %).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,32 (3H, t),
1,41 (3H, t), 2,82 (2H, dq), 4,40 (2H, q), 5,22 (2H, s), 7,23 až 7,35 (5H, m), 7,43 až 7,65 (3H, m), 7,93 až 7,98 (1H, m) a 8,39 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 2975,1672,1580 a 1493.
18b) Etylester 2-etyl-4,7-dihydro-7-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)metyl]4-oxotieno[2,3-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku etylesteru zlúčeniny (0,49 g), ktorá sa získa v pracovnom príklade 18a), v zmesi dioxánu (8 ml) s tetrahydrofúránom (8 ml) (THF) a vodou (4 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (0,9 ml). Po štyridsaťminútovom miešaní pri chladení ľadom sa ku zmesi pridá IN hydroxid sodný (0,4 ml) a zmes sa mieša dvadsať minút pri chladení ľadom. K tejto reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková (2,0 ml) a voda. Nasleduje extrakcia etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší, rozpúšťadlo sa oddestiluje dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (0,278 g, 83 %), 1.1.. 243 až 245 °C. Pre C27H23N3O5S vypočítané: 64,66 % Q,
4,62 % H, 8,38 % N, zistené: 64,70 % C, 4,70 % H, 8,33 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d«, δ): 1,22 (3H, t),
1,29 (3H, t), 2,79 (2H, dq), 4,23 (2H, q), 5,50 (2H, s), 7,10 (1H, t), 7,31 až 7,40 (4H, m), 7,50 až 7,73 (4H, m), 8,77 (1H, s) a 12,37 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 3430, 2980, 1782, 1727, 1602, 1542, 1500.
Pracovný príklad 19 3-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propyl-4(3H)-chinazolinón
19a) 3-[[2'-(5-Trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propyl-4(3H)-chinazolmón
K ľadom ochladenému roztoku 2-propyl-4(3H)-chinazolínu (0,283 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (8 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 60 mg) v atmosfére dusíka. Táto zmes sa potom mieša tridsať minút pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá roztok zlúčeniny (0,78 g), ktorá sa získa v pracovnom príklade 22c), v Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) a zmes sa mieša štyri hodiny pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku dosucha. K zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,5 g, 62 %). 'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,02 (3H, t),
1,74 až 1,94 (2H, m), 2,75 (2H, t), 5,44 (2H, s), 7,16 (2H,
d), 7,22 (2H, d), 7,41 až 7,79 (6H, m), 7,87 až 7,92 (1H, m) a 8,23 až 8,32 (1H, m).
SK 281077 Β6
IČ spektrum (čistá látka, cm’1): 2960,1668,1595 a 1567.
19b) 3-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propyl-4(3H)-chinazolinón
K zmesi zlúčeniny (0,4 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 19a), v zmesi dioxánu (6 ml) a vody (1,5 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (1,0 ml) pri chladení ľadom. K reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková (2,0 ml) a voda. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s éterom. Ziska sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (0,311 g, 91 %), 1.1. 251 až 253 DC. Pre C26H22N4O3 vypočítané: 71,22 % C, 5,06 % H, 12,78 %N, zistené: 70,93 % C, 5,04 % H, 12,72 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,91 (3H, t),
I, 63 až 1,82 (2H, m), 2,74 (2H, t), 5,54 (2H, s), 7,24 (2H,
d), 7,31 (2H, d), 7,49 až 7,74 (6H, m), 7,80 až 7,88 (1H, m) a 8,16 až 8,20 (1H, m), 13,38 , (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 3120, 2970, 1768, 1638, 1605 a 1590.
Pracovný príklad 20
Metylester 2-butyl-1 -[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-6H-1,2,4-oxadiazín-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
20a) Metylester 2-butyl-l-[[[2'-(0-etoxykarbonylmetyl)hydroxykarbamidoyl]bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zmes zlúčeniny (2,20 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu lc), etylesteru kyseliny brómoctovej (0,84 g) a uhličitanu draselného (0,67 g) v acetonitrile (20 ml) sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný soľný roztok a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (80 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (1,10 g, 42 %) ako olej.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,96 (3H, t,>7,4 Hz), 1,28 (3H, t, >7,2 Hz), 1,48 (2H, m), 1,89 (2H, m),
2,94 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,74 (3H, s), 4,20 (2H, q, >7,2 Hz), 4,45 (2H, široký singlet), 4,56 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,89 (2H, d, >8,0 Hz), 7,19 až 7,70 (8H, m), 7,94 (1H, dd, >1,2 Hz).
IČ spektrum (čistá látka, cm’1): 3480, 3375, 3150, 1750, 1725, 1715, 1635,1600.
20b) Metylester 2-butyl-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-6H.l,2,4-oxadiazín-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zmes zlúčeniny (1,10 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 20a), a p-toluénsulfónovej kyseliny ako chloridu (0,1 g) v toluéne (20 ml) sa zahrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa oddestiluje dosucha a odparok sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (80 g). Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (0,25 g, 25%), 1.1. 226 až 227 °C. Pre C29H28N4O4.0,5H2O vypočítané: 68,90 % C, 5,78 % H,
II, 08 % N, zistené: 69,06 % C, 5,78 % H, 10,73 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t,>7,2 Hz), 1,40 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, >7,4),
3,65 (3H, s), 4,15 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 až 7,64 (8H, m), 7,87 (1H, dd, >1,0 Hz, >8,0 Hz), 10,91 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1720,1710 1605.
Pracovný príklad 21 2-Butyl-l-[[2'-(2,4-dioxotiazolidín-5-yl)bifenyl-4-yl]metyljbenzimidazol
a) 2-Butyl-1 -[[2'-hydroxymetylbifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol
Miešaný roztok 2-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)metyljbcnzimidazolu (1,50 g) v benzéne (30 ml) sa prikvapne k dihydro-bis(2-metoxyetoxy)aluminátu sodného (70 % roztok v toluéne). Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zahrieva desať minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a vleje sa do 2N kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu (80 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (0,67 g, 46%) ako olej, ktorý bol kryštalizovaný zo zmesi etylacetátu s éterom. Získajú sa tak žlté hranolčeky, 1.1. 162 až 163 °C. Pre C25H26N20.1/3H2O vypočítané: 79,75 % C, 7,14 % H, 7,44 % N, zistené: 79,75 %C, 7,01% H, 7,29% N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,92 (3H, t,>7,2 Hz), 1,43 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,86 (1H, s) 2,87 (2H, t, >7,4), 4,57 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,09 (2H, d, >8,4), 7,19 až 7,61 (9H, m), 7,72 až 7,81 (1H, m).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 3170.
b) 2-Butyl-1 -[(2'-formylbifenyl-4-yl)metyl]-benzimidazol
Zmes alkoholu (0,65 g), ktorý sa pripraví podľa pracovného príkladu 21a), a pyridíniumdichromátu (0,67 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú a filtrát sa oddestiluje dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (60 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (0,52 g, 80 %) ako olej, ktorý sa prekryštalizuje z izopropyléteru. Získajú sa tak bezfarebné kryštáliky, 1.1. 117 až 118 °C. Pre C25H24N2O.1/5H2O vypočítané: 80,72 % C, 6,61 % H, 7,53 % N, zistené: 80,73 % C, 6,55 % H, 7,41 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDC13> δ): 0,94 (3H, t,>7,2 Hz), 1,45 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,88 (2H, t, >7,4), 5,42 (2H, s), 7,14 (2H, d, >7,8), 7,21 až 7,68 (8H, m), 7,76 až
7,83 (1H, m), 8,01 (1H, dublet dubleta, >1,6 Hz, J’=7,6 Hz) a 9,94 (1H) (s).
IČ spektrum (nujol, cm4): 1690,1655,1615 a 1595.
c) 2-Butyl-1 - [[(2'-(2,4-dioxotiazol ίη-5-y l)bifeny 1-4-yl]metyljbenzimidazol
K miešanej zmesi aldehydu (0,44 g), ktorý sa získa podľa uvedeného pracovného príkladu 21b), v etylacetáte (4 ml) a tetrahydrofuráne (4 ml) sa pridá vodný roztok (2 ml) siričitanu sodného a vodný roztok (1,2 ml) kyanidu draselného (0,78 g). Reakčná zmes sa mieša štyri hodiny pri teplote miestnosti a ďalšiu jednu hodinu pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu. K odparku sa pridá voda a produkt sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa prekryštalizuje z éteru. Získa sa kyanhydrín (0,43 g, 91 %) ako bezfarebné kryštáliky. Tento produkt sa použije na nasledujúcu reakciu bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,78 (3H, t,>7,4 Hz), 1,25 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,69 (2H, t, >7,6), 5,32 (2H, s), 7,03 (2H, d, >8,0), 7,11 až 7,60 (9H, m), 7,92 (1H, dd, >1,8 Hz, J'=7,6 Hz).
SK 281077 Β6
IČ spektrum (nujol, cm1): 3420,2230,1615.
K roztoku kyanhydrlnu (0,41 g), ktorý bol získaný podľa uvedenej reakcie, v chloroforme (2,5 ml) sa pridá tionylchlorid (0,11 ml). Táto zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pri miešaní pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí dosucha. Získa sa tak olej. Zmes tohto oleja a tiomočoviny (88 mg) v etanole (10 ml) sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. K tejto reakčnej zmesi sa pridá 2N kyselina chlorovodíková (10 ml) a zmes sa zahrieva cez noc (šestnásť hodín) pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi vodou. Produkt sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa vyčisti chromatografiou na kolóne silikagélu (70 g). Získajú sa tak kryštály. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa titulná zlúčenina (0,31 g, 66 %) ako bezfarebné hranolčeky, 1.1. 249 až 250 °C. Pre C27H25NjO2S vypočítané: 71,18 % C, 5,53 % H, 9,22 N, zistené: 70,93 % C, 5,51 % H, 9,09 % N.
*H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,88 (3H, t,J=7,4 Hz), 1,38 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=7,4),
5,52 (1H, s), 5,56 (2H, s) 7,13 až 7,64 (12H, m), 12,20 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1690.
Pracovný príklad 22 2-Butyl-4-chlór-5-formyl-l-[[(2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol
22a) 4'-Metylbifenyl-2-karboxamidoxím
K roztoku hydrochloridu hydroxylamínu (17,9 g) v dimetylsulfoxide (120 ml) sa pridá metanolický roztok metoxidu sodného, ktorý sa pripraví z kovového sodíka (5,92 g) a bezvodého metanolu (50 ml). Táto zmes sa mieša desať minút pri teplote miestnosti. Pridá sa k nej 2'-kyano-4-metylbifenyl (10 g). Reakčná zmes sa mieša päť hodín pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou a vysušia. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako biely amorfný prášok (11,2 g, 96 %). ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,39 (3H, s),
4,42 (2H, široký singlet), 7,22 (2H, d), 7,31 až 7,50 (5H, m), 7,56 až 7,60 (1H, m).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 3490,3380, 1642,1575 a 1568.
22b) 5-Trichlórmetyl-3-(4'-metylbifenyl-2-yl)-1,2,4-oxadiazol
K roztoku zlúčeniny (10 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22a), v benzéne (100 ml) sa pridá po kvapkách anhydrid kyseliny trichlóroctovej (16,4 g). Reakčná zmes sa zahrieva dve hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a odparí dosucha. Odparok sa roztrepe medzi éter a vodu. Organická vrstva sa extrahuje éterom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou a vysušia. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý olej (12 g, 77%).
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,38 (3H, s),
7,16 (4H, s), 7,44 až 7,64 (3H, m), 7,88 až 7,93 (1H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm1): 3025, 1600, 1580, 1561 a 1508.
22c) 3-(4'-Brómmetylbifenyl-2-yl)-5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol
K roztoku zlúčeniny (24,8 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22b), v tetrachlórmetáne (300 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (12,5 g) a α,α'-azobisizobutyronitril (1,15 g). Táto zmes sa zahrieva dve hodiny pod spätným chladičom. Reakčná reakčná zmes ochladí a biele nerozpustené materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi éter-hexán. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály.(23,0 g, 76 %), 1.1. 77 až 79 °C. Pre C16Hl0N2OBrCl3.0,5H2O vypočítané: 43,76 % C,
2,33 % H, 6,31 %N, zistené: 43,52 % C, 2,51 % H, 6,34 % N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 4,52 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,44 až 7,65 (3H, m), 7,91 až
7,95 (1H, m).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1600,1560,1475,1428 a 1332.
22d) 2-Butyl-4-chlór-1 -[[2'-(5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5-formylimidazol
K miešanému roztoku kovového sodíka (25 mg) v bezvodom metanole (2 ml) sa prikvapne roztok 2-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu (0,2 g) v metanole (3 ml) v atmosfére dusíka. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa odparí dosucha. K roztoku odparku v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa prikvapne roztok zlúčeniny (0,56 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22c), v N,N-dimetylformamide (3 ml) pri chladení ľadom. Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zahusti pri zníženom tlaku dosucha. K odparku sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak zlúčenina ako bezfarebný olej (0,44 g, 76 %).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,91 (3H, t),.
1.28 až 1,46 (2H, m), 1,63 až 1,78 (2H, m), 2,65 (2H,
5,59 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,41 až 7,65 (3H,. m), 7,90 až 7,95 (1 H, m), 9,77 (1 H, s).
IC spektrum (čistá látka, cm·*): 2960, 1670, 1652, 1580; 1565 a 1510.
22e) 2-Butyl-4-chlór-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5-formylimidazol
K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22d), v zmesi dioxánu (4 ml) a vody (1 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (0,75 ml) pri chladení ľadom. Táto zmes sa mieša tridsať minút pri chladení ľadom. Reakčná zmes sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), potom sa pridá voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Otganická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako biele kryštály (0,225 g, 87 %), 1.1. 181 až 183 °C. Pre C23H2IN4OjC1.0^H2O vypočítané: 62,71 % C, 4,90 % H, 12,72 % N, zistené: 62,71 % C, 4,79 % H,12,62 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,91 (3H, t),
1.29 až 1,48 (2H, m), 1,63 až 1,79 (2H, m), 2,68 (2H, t),
5,55 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,38 až 7,67 (3H, m), 7,80 (1H, dd), 8,50 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, cm1): 2960, 1772, 1673, 1522, 1490 a 1460.
Pracovný príklad 23 2-Butyl-4-chlór-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5-hydroxymetylimidazol
K roztoku zlúčeniny (0,15 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22e), v zmesi metanolu (3 ml) a tetrahydrofúránu (2 ml) sa tetrahydroboritan sodný (16 mg) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej
SK 281077 Β6 zmesi sa pridá ľadová voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuj e zo zmesi éteru s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako biele kryštály (67 mg, 45 %), 1.1. 202 až 205 °C. Pre C23H23N403C1.0,lEt20.0,5H20 vypočítané: 61,73 % C, 5,53 % H,12,30 % N, zistené: 61,81 % C, 5,56 % H, 12,07% N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC131 δ): 0,80 (3H, t),
1,16 až 1,34 (2H, m), 1,40 až 1,55 (2H, m), 2,45 až 2,52 (2H, m), 4,34 až 4,36 (2H, m), 5,25 (1H, široký signál),
5,29 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,30 (2H, d) a 7,48 až 7,72 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 3470,1755, 2960, 1501 a 1463.
Pracovný príklad 24
5-Butyl-3-etoxykarbonyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]pyrazol 24a) 5-Butyl-3-etoxykarbonyl-l-[[2'-(5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]pyrazol
K ľadom ochladenému roztoku 3-butyl-5-etoxykarbonylpyrazolu (0,3 g) a zlúčeniny (0,95 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22c), v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá hydrid sodný (60 %, 61 mg) v atmosfére dusíka. Zmes sa nechá desať minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahrieva tri hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý olej (0,29 g, 35 %).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13) δ): 0,89 (3H, t), 1,26 až 1,44 (2H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 až 1,68 (2H, m),
2,49 (2H, t), 4,41 (2H, kvartet), 5,41 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,08 (2H, d),7,20 (2H, d), 7,40 až 7,63 (3H, m), 7,88 až
7,92 (1H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm1): 2950,1715,1578 a 1565.
24b)5-Butyl-3-etoxykarobonyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metylpyrazol
K roztoku zlúčeniny (0,27 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 24a), v zmesi dioxánu (4 ml) a vody (1 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (0,6 ml) pri chladení ľadom. Táto zmes sa mieša dvadsať minút pri chladení ľadom. K reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková (0,9 ml) a voda. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléteru s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály, (0,176 g, 80 %), t. t. 166 až 168 °C. Pre C25H26N4O4 vypočítané; 67,25 % C, 5,87 % H, 12,55 % N, zistené: 66,99 % C, 5,91 % H, 12,45 % N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,91 (3H, t),
1,28 až 1,46 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,53 až 1,68 (2H, m),
2,56 (2H, t), 4,35 (2H, q), 5,36 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,37 až 7,65 (3H, m), 7,79 až 7,83 (1H, m) a 8,49 (1H, široký signál).
IČ spektrum (čistá látka, cm1): 2960, 1777, 1725, 1600 a 1485.
Pracovný príklad 25 2-Butyl-4-chlór-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karboxylová kyselina
K roztoku zlúčeniny (0,27 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 22e), v pyridíne (5 ml) sa pridá vodný roztok (2,5 ml) manganistanu draselného (0,147 g). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá etylacetát a zriedená kyselina chlorovodíková. Výsledná suspenzia sa sfiltruje celitom. Filtrát sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom. Ziska sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály, (0,17 g, 61 %), t t. 188 až 189 °C (rozkl.). Pre OZNAČÍ. AcOEt.2,9H2O vypočítané: 54,69 % C, 5,41 % H,10,90 % N, zistené: 54,91 % C, 5,17 % H, 10,62 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-ds, δ): 0,80 (3H, t),
1,16 až 1,35 (2H, m), 1,43 až 1,58 (2H, m), 2,46 až 2,53 (2H, m), 5,80 (2H, m), 5,80 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,25 (2H,
d), 7,29 až 7,51 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3390, 2960, 1765, 1648, 1590, 1525 a 1488.
Pracovný príklad 26 2-Butyl-4-chlór-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazol-5-karbaldehyd
K ľadom ochladenému roztoku 2-butyl-4-chlórimidazol-5-karbaldehydu (0,19 g) v N,N-dimetulformamide (1 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 44 mg) a zmes sa mieša desať minút. K tejto zmesi sa potom pridá 5-(4'-brómmetylbifenyl-2-yl)-2,3-dihydro-3-trifenylmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-όη (0,57 g). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získaný surový produkt sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej (4 ml). Roztok sa nechá tridsať minút pri 60 °C. Trifluóroctová kyselina sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, získaný roztok sa premyje vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získané surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (0,12 g, 27 %), 1.1. 178 až 179 °C. Pre C23H21N4C1O3 vypočítané: 63,23 % C, 4,84 % H, 12,82 % N, zistené: 63,07 % C, 4,87% H,12,69% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,90 (3H, t),
1,28 až 1,46 (2H, m), 1,62 až 1,78 (2H, m), 2,68 (2H, t),
5,59 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,35 (1H, dd), 7,43 až 7,60 (2H, m), 7,79 (1H, dd), 8,85 (1H, Široký signál) a
9,76 (1H, s). IČ spektrum (čistá látka, cm-1): 1810, 1775, 1660, 1455,1340,1275,900, 840, 770 a 750.
Pracovný príklad 27 2-Butyl-4-chlór-1 -[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5-imidazolmetanol
K roztoku zlúčeniny (50 mg), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 26, v metanole (5 ml) sa pridá hydridoboritan sodný (4 mg) a zmes sa mieša jednu hodinu pri 0 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej upraví tak, aby jeho pH malo hodnotu 3 až 4. Kryštalický produkt sa izoluje odfiltrovaním a rekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (0,47 g, 94 %), t. t. 163 až 164 °C. Pre CjjHjjNíCIOj vypočítané: 62,94 % C, 5,28 % H,12,76 % N, zistené: 62,76 C, 5,16 %H,12,54 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,88 (3H, t), 1,25 až 1,41 (2H, m), 1,58 až 1,70 (2H, m), 2,62 (2H, t),
SK 281077 Β6
4,50 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,37 (1H, dd), 7,43 až 7,59 (2H, m), 7,81 (1H, dd) a 9,93 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 3400, 1800, 1775, 1455, 1410 1340,1260,1000,900,770 a 750.
Pracovný príklad 27 2-Butyl-5-etoxykarbonyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-(3H)-pyrimidinón 28a) 2-Butyl-5-etoxykarbonyl-3-[[2'-(5-trichlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-(3H)-pyrimidinón
K ľadom ochladenému roztoku 2-butyl-5-etoxykarbonyl-4-hydroxypyrimidínu (0,36 g) v bezvodom roztoku tetrahydrofuránu (8 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 65 mg) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá roztok zlúčeniny (1,02 g) získanej podľa pracovného príkladu 22c) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a zmes sa zahrieva šesť hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa voda a nasleduje extrakcia etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,18 g, 20 %).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,92 (3H, t),
1,29 až 1,47 (2H, m), 1,64 až 1,79 (2H, m), 2,75 (2H, t),
4,39 (2H, q), 5,38 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,41 až 7,65 (3H, m), 7,93 (1H, dd), 8,64 (1H, s).
IČ spektrum (čistá látka, cm1): 2960, 1748, 1705, 1685, 1580 a 1521.
28b) 2-Butyl-5-etoxykarbonyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,3,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl]metyl]-4-(3H)pyrimidinón
Zlúčenina (0,18 g), ktorá bola získaná podľa pracovného príkladu 28a) sa rozpustí v zmesi dioxánu (4 ml) s vodou (1 ml). K ľadom ochladenému roztoku sa pridá IN hydroxid sodný (0,4 ml) a reakčná zmes sa mieša tridsať minút pri chladení ľadom. Po pridaní IN kyseliny chlorovodíkovej (0,6 ml) a vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získaný surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom. Takto sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (62 mg, 42 %), 1.1 151 až 154 °C. Pre C26H26N4O5.0,lH2O vypočítané: 65,56 % C, 5,54 % H,11,76 % N, zistené: 65,41 C, 5,68 % H,11,62 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,91 (3H, t),
1,28 až 1,48 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,65 až 1,80 (2H, m),
2,79 (2H, t), 4,31 (2H, q), 5,30 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,37 až 7,65 (3H, m), 7,78 (1H, dd) a 8,61 (1H, s). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3210, 2960, 1795, 1705, 1660 a 1523.
Pracovný príklad 29
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-6-propoxy-3-propyluracil
29a) 6-Chlór-1 -[[2'-(5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-3-propyluracil
K ľadom ochladenému roztoku 6-chlór-3-propyluracilu (0,2 g) v N,N-dimetylformamide (4 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 43 mg) pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa mieša tridsať minút pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá roztok zlúčeniny (0,64 g) získanej podľa pracovného príkladu 22c) v N,N-dimetylformamide (4 ml). Táto zmes sa mieša dve a pol hodiny pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku, k odparku sa pridá voda a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí pri zníženom tlaku dosucha. tento odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,43 g, 75 %).
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,95 (3H, t),
1,56 až 1,76 (2H, m), 3,91 (2H, t), 5;29 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,24 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,43 až 7,64 (3H, m) a 7,89 až 7,93 (1H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm1): 2960, 1712, 1668, 1608, 1582, 1568 a 1508.
29b) 1 -[[2'-(2,4-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-6-propoxy-3-propyluracil
K roztoku zlúčeniny (0,42 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 29a), v zmesi dioxánu (4 ml) a vody (1 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (1,0 ml) pri chladení ľadom. K reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková (1,5 ml) a vody. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v zmesi propanolu (4 ml) a N,N-dimetylformamidu (4 ml). K tomuto ľadom ochladenému roztoku sa prikvapne roztok propoxidu sodného, ktorý sa pripraví z kovového sodíka (72 mg) a propanolu (2 ml). Roztok sa zahrieva 1,5 hodiny na teplotu 100 až 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí, pri zníženom tlaku sa zahustí dosucha a odparok sa zriedi zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčisti chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získaný surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hcxánom. Takto sa získatitulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (0,223 g, 63 %),· 1.1.129 až 132 °C. Pre C25H26N4O5 vypočítané: 64,92 % (&.
5.67 H,12,11 % N, zistené: 64,82 % C, 5,77 % H,11,91 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,92 (3H, t>ŕ 1,00 (3H, t), 1,56 až 1,73 (2H, m), 1,74 až 1,93 (2H, m),
3,85 (2H, t), 3,98 (2H, t), 5,11 (2H, s), 5,15 (1H, s), 7,28 až
7.67 (7H, m), 7,81 až 7,86 (1H, m) a 8,15 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3120, 2970, 1775, 1705, 1638 a 1472.
Pracovný príklad 30
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina 30a) Metylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-amino-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]benzoovej kyseliny (1,43 g) v dioxáne (8 ml) sa pridá anhydrid kyseliny maslovej (950 mg). Táto zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 110 °C, reakčná zmes sa potom okyslí pridaním 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša pätnásť hodín pri 80 °C. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát (150 ml) a vodný roztok hydrouhličitanu sodného (70 ml). Horná vrstva sa dvakrát premyje vodou (50 ml) a zahustí sa pri zníženom tlaku. Kryštalický produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s éterom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (1,4 g, 85 %), 1.1.128 až 129 °C.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,10 (3H, t),
1,77 až 2,10 (2H, m), 2,87 (3H, t), 3,67 (3H, s), 5,77 (2H, s), 6,93 (2H, d), 7,13 až 7,77 (8H, m) a 7,93 (1H, d).
IČ spekfrum (nujol, cm’1): 2225, 1710, 1450, 1280, 1270 a 1200,1130 a 760.
SK 281077 Β6
30b) Metylester l-[[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku hydrochloridu hydroxylamínu (2,78 g) v DMSO (12 ml) sa pridá trietylamín (4,04 g) a tetrahydrofiirán (15 ml). Výsledné kryštály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. K tomuto odparku sa pridá metylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-propylben-zimidazol-7-karboxylovej kyseliny (1,6 g) a trietylamín (1 g). Táto zmes sa mieša 15 hodín pri teplote 75 °C. Potom sa rozpustí v etylacetáte (200 ml). Roztok sa premyje vodou (200 ml a trikrát 50 ml), vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý produkt (1,57 g, 89 %).
'H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, S): 1,10 (3H, t), 1,73 až 2,10 (2H, m), 2,90 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,33 (2H, široký siglál), 5,73 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,10 až 7,67 (8H, m) a
7,93 (1H, d).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1720,1440,1380,1290 a 1265.
30c) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru l-[[2'-N-hydroxiamidínobifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (1,5 g) v dimetylformamide (8 ml) sa pridá pyridín (240 mg) a 2-etylhexylester kyseliny chlórmravčej (556 mg) pri miešaní v ľadovom kúpeli. Táto zmes sa mieša 0,5 hodiny pri rovnakých podmienkach. Pridá sa metanol (3 ml) a zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozpustí v etylacetáte (250 ml). Roztok sa premyje vodou (200 ml a trikrát 50 ml). Etylacetát sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v xyléne (150 ml). Tento roztok sa zahrieva štyri hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechá stáť dvadsať hodín pri teplote miestnosti. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (1,03 g, 58 %), t. t. 224 až 226 °C. Pre CctHmNíO^I/ZCjHio vypočítané: 71,46 % C, 5,60 % H,
10,74 %N, zistené: 71,41 % C, 5,44 H,1O,53 %N.
Ή NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 0,90 (3H, t), 1,13 až 1,73 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,57 (3H, s), 5,57 (2H, s),
6,50 až 7,93 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1770,1720 a 1267.
Od) 1 -[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Zmes metylesteru l-[[2'(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (703 mg) v 0,3 N hydroxide sodnom (12 ml) sa mieša jednu hodinu pri 60 °C. Potom sa pH upraví pridaním 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 3. Výsledné zrazeniny sa extrahujú zmesou chloroformu s etanolom (10 :1, 150 ml). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (550 mg, 90 %), 1.1. 169 až 171 °C. Pre C2fjH22N4O4 vypočítané: 67,38 % C, 5,00 H,12,09 % N, zistené: 67,39 % C, 4,85% H, 11,91% N.
‘H NMR spektrum (90 MHz, CDClj + DMSO-d6, δ): 1,03 (3H, t), 1,67 až 2,10 (2H, m), 2,83 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,00 (2H, d), 7,20 až 8,03 (9H, m).
IČ spektrum (nujol, cm-'): 1785,1710,1500,1380 a 760.
Pracovný príklad 31
2-Etyl-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
31a) Metylester l-[(2'-kyanobifeny1-4-yl)metyl]-2-etylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Metylester 3-amino-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]benzoovej kyseliny (1,79 g) sa nechá zreagovať s anhydridom kyseliny propiónovej (1,04 g) podobným spôsobom ako v pracovnom príklade 30a). Tento produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (1,5 g, 76 %), 1.1. 153 až 154 °C. ‘H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,47 (3H, t), 2,90 (2H, q), 3,73 (3H, s), 5,83 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,30 až
7,83 (8H, m) a 7,97(1 H, d).
IČ spektrum (nujol, cm4): 2225, 1725, 1710, 1480, 1440, 1285,1250,1205 a 1120.
31b) Metylester 2-etyl-l-[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Metylester 1 -[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-etyl-benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (2 g) sa nechá zreagovať podobným spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 30b). Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltá živicovitá zlúčenina (1,86 g, 86 %).
’H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,43 (3H, t), 2,97 (2H, q), 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, široký signál), 5,73 (2H, s),
6,90 (2H, d), 7,17 až 7,80 (8H, m) a 7,97 (1H, d).
IČ spektrum (nujol, cm4): 1720,1380,1290 a 1265.
Pracovný príklad 32 2-Cyklopropyl-1 -[[(2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
32a) Metylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-cyklopropylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Metylester 3-amino-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]benzoovej kyseliny (1,79 g) sa nechá zreagovať s anhydridon cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,3 g) podobným spôsobom, ako je to uvedené v pracovnom príklade 30a). Získa sa tak titulná zlúčenina ako oranžový sirup (1,85 g, 91 %).
'H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,00 až 1,40 (4H, t), 1,87 až 2,23 (1H, m), 3,70 (3H, s), 5,93 (2H, s) 7,00 až
7,93 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm4): 2225, 1720, 1710, 1525, 1440, 1285.
32b) Metylester 2-cyklopropyl-l-[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Metylester 1 -[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-cyklopropylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (1,8 g) sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 32b). Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý sirup (1,75 g, 90 %).
Ή NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 0,97 až 1,43 (4H, m), 1,80 až 2,17 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,33 (2H, široký signál), 5,87 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,10 až 7,63 (8H, m)
7,87 (1H, d).
IČ spektrum (nujol, cm4): 1720, 1440, 1380, 1290, 1265 a 760.
32c) Metylester 2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Metylester 2-cyklopropyl-1 -[(2'-N-hydroxyiminokarboxamidobifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (1,7 g) sa nechá reagovať rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 30c). Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku oddestiluje xylén. Odparok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (780 mg, 48 %), t. t. 188 až 190 °C. Pre ^H^NA vypočítané: 69,52 % C, 4,75 % H, 12,01 % N, zistené: 69,52% C, 4,77%H, ll,90%N.
'H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 0,87 až 1,07 (4H, m), 1,53 až 1,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,83 až
7,87 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1778, 1765, 1728, 1716 a 1211.
32d) 2-Cyklopropyl-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Metylester 2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (550 mg) sa nechá reagovať rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 30d). Získaný produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Dostane sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (480 mg, 90 %), 11199 až 200 °C. Pre CjgHjoNAJGHjO vypočítané: 68,11 % C, 4,54 % H, 12,22 % N, zistené:
68,16 C, 4,61 %H, 12,03% N.
’H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d6, δ): 0,93 až 1,30 (4H, m), 2,07 až 2,40 (1H, m), 6,07 (2H, s), 7,00 až 7,83 (11H, m), 12,27 (1H, široký signál).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1755,1703,1699 a 1257.
Pracovný príklad 33 2-Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Metylester (0,53 g), ktorý sa pripraví, ako je opísané v pracovnom príklade 2, sa nechá reagovať rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 30d). Získa sa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (0,36 g, 64 %), 1.1. 165 až 167 °C. Pre C27H24N4O4.1/3CHC13 vypočítané:
64,59 % C, 4,83 % H, 11,02 % N, zistené: 64,76 % C, 4,95 %H, 10,83% N.
‘H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t),
1,13 až 2,00 (4H, m), 2,83 (2H, t), 5,93 (2H, s), 6,93 (2H,
d), 7,13 až 7,90 (9H, m).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1770, 1700, 1440, 1420, 1250 a 765.
Pracovný príklad 34
-[[(2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-2-propyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
34a) Metylester 2-(2'-kyanobifenyl-4-yl)metylamino-3-metoxykarbonylaminobenzoovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (10,0 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu la), v pyridíne (50 ml) sa pridá po kvapkách metylester kyseliny chlórmravčej (9,0 ml). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahusti dosucha. Odparok sa zriedi vodou. Potom sa extrahuje etylacetátom, etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Odparok získaný oddestilovaním dosucha sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa tak svetložlté kryštáliky (10,5 g, 90 %), 1.1.113 až 115 °C.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 3,80 (3H, s),
3,83 (3H, s), 4,11 (2H, d), 6,29 (1H, Široký singlet), 7,09 (1H, t), 7,40 až 7,80 (10H, m) a 8,19 (ÍH,d).
34b) Metylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K suspenzii zlúčeniny (10,5 g), ktorá bola získaná podľa pracovného príkladu 34a), v metanole (100 ml) sa pridá roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (10 g). Táto zmes sa zahrieva 21 hodin pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH bolo 3, potom sa odparí dosucha, k odparku sa pridá voda a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuší a zahustí odparením dosucha. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi chloroformu s metanolom. Získajú sa bezfarebné ihličky (8,7g, 90 %), 1.1. 250 až 253 °C.
‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 3,65 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,04 až 7,16 (3H, m), 7,24 až 7,28 (2H, m),
7,48 až 7,59 (4H, m), 7,76 (1 H, dt) a 7,92 (1H, dd).
IČ spektrum (nujol, cm1): 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390,1270,1255,760,750,730 a 690.
34c) Metylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-propyltiobenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zmes zlúčeniny (11 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 34b), v oxychloride fosforečnom (90 g) sa zahrieva desať hodín pod spätným chladičom. Po konvenčnom spracovaní sa ziska metylester 2-chlór-l-(2'-kyanobifenyl-4-yl)metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (11,37 g). K roztoku tejto zlúčeniny v dioxáne (100 ml) sa pridá propylmerkaptán (2,4 g) a 28 % roztok metoxidu sodného v metanole (6,4 g). Zmes sa nechá jeden a pol hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa roztrepe medzi etylacetát (300 ml) a vodu (150 ml), horná vrstva sa premyje vodou (50 ml), etylacetát sa oddestiluje pri zníženom tlaku, k odparku sa pridá metanol (50 ml) a výsledný kryštalický produkt sa odfiltruje. Premytím metanolom a vysušením sa získa titulná zlúčenina ako svetložlté hranolčeky (10 g, 80%), 1.1.107 až 108 °C.
'H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,07 (3H, t), 1,63. až 2,03 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,73 (3H, S), 5,80 (2H, S)f 7,00 až 7,93 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 2200,1725 a 1280.
34d) Metylester l-[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-propyltiobenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku hydrochloridu hydroxylamínu (20,85 g) v dimetylsulfoxide (200 ml) sa pridá trietylamín (3,9 g) a táto zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá zlúčenina (16 g), ktorá sa získa v príklade 34c). Zmes sa mieša šesťdesiat hodín pri 70 °C. K výslednej zmesi sa pridá tetrahydroíurán (100 ml). Po odfiltrovaní kryštalickej zrazeniny sa filtrát odparí dosucha. Odparok sa roztrepe medzi vodu (1,2 litra) a etylacetát (350 ml). Horná vrstva sa premyje 3 x 70 ml vody. Etylacetát sa oddestiluje pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá metanol (70 ml). Výsledná kryštalická zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Ziska sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý sirup (13 g, 76 %).
'H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,07 (3H, t), 1,63 až 2,03 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,37 (2H, široký signál), 5,13 (1H, široký signál), 5,73 (2H, s), 6,97 (2H, d),
7,10 až 7,60 (8H, m), 7,87 (2H, d).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1720,1645,1280 a 755.
34e) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propyltiobenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny (13,0 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 34d), v dimetylformamide (20 ml) sa pridá pyridin (2,2 g) a 2-etylhexylester kyseliny chlórmravčej (4,83 g) postupne, pri chladení v ľadovom kúpeli. Táto zmes sa mieša tridsať minút pri rovnakých podmienkach, pridá sa metanol (5 ml) a zmes sa mieša tri
SK 281077 Β6 dsať minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát a vodu (250 + 250 ml). Horná vrstva sa premyje vodou (trikrát 150 ml), zahustí sa pri zníženom tlaku dosucha, odparok sa rozpustí v xyléne (180 ml) a roztok sa mieša sedemdesiat minút v kúpeli s teplotou 160 °C. K odparku sa pridá metanol (70 ml). Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložlté hranolčeky (7,16 g, 57 %),
I. 1. 220 až 221 °C. Pre C27H24N4O4S vypočítané: 64,78 % C, 4,83 % H, 11,19 %N, zistené: 64,78 % C, 4,93 %H, 10,89 % S.
'H NMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 1,60 až 2,00 (2H, m), 3,27 (2H, t), 3,73 (3H, s), 5,73 (2H, s), 6,90 až 7,87 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm-1): 1760, 1720,1280 a 1260.
34f) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
K roztoku zlúčeniny (0,3 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 34e), v tetrahydrofúráne (10 ml) sa pridá 2N hydroxid sodný (2 ml) a metanol (5 ml). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri 80 °C. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá voda (20 ml) a pH vodného roztoku sa 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z etylacetátu. Získajú sa bezfarebné hranolčeky (0,19 g, 65 %), 1.1.228 až 229 °C. Pre C26H22N4O4S vypočítané: 64,18 % C, 4,56 % H, 11,52 % N, zistené: 64,15 % C, 4,62 %H,
II, 56 N.
*H NMR spektrum (90 MHz, CDC13-CD3OD, δ): 1,07 (3H, t), 1,63 až 2,03 (2H, m), 3,37 (2H, t), 5,87 (2H, s), 6,97 až
7,90 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1795, 1700, 1455, 1280, 1240 a 755.
Pracovný príklad 35 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxtbenzimidazol-7-karboxylová kyselina 35a)Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylsulfinyl-benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny (2,5 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 34e), v dichlórmetáne (60 ml) sa pridá meta-chlórbenzoová kyselina (1,1 g) po dávkach pri ochladení v ľadovom kúpeli. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri rovnakých podmienkach, potom sa premyje roztokom hydrouhličitanu sodného (500 mg) vo vode (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (30 ml) a vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý sirup (2,58 g, 100%).
‘H NMR spektrum (90 MHz, CDC13, δ): 1,03 (3H, t), 1,57 až 2,00 (2H, m), 3,13 až 3,63 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,07 (IH, d), 7,17 až 8,03 (9H,m).
IČ spektrum (nujol, cm’'): 1780,1720,1285,1260,a755.
35b) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxybenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (517 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 35a), v metanole (5 ml) sa pridá roztok 28 % metoxidu sodného v metanolovom roztoku (579 mg). Táto zmes sa nechá stáť jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej sa pH zmesi upraví na hodnotu 3 a zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa roztrepe medzi vodu (20 ml) a dichlórmetán (50 ml). Organická vrstva sa odparí dosucha do su cha pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako hranolčeky (308 mg, 68 %), 1.1. 215 až 216 °C. Pre C23H20N4O5.0,lH2O vypočítané: 65,53 % C, 4,44 % H, 12,23 % N, zistené: 65,38 %C, 4,56% H, 12,12% S.
'H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d6, δ): 3,73 (3H, s), 4,27 (3H, s), 4,27 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,20 až 7,77 (9H, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1760, 1720, 1560, 1435, 1405, 1285, 1250,1040 a 740.
35c) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Zlúčenina (228 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 35b), sa podrob! rovnakej reakcii, aká je opísaná v pracovnom príklade 34f). Produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (133 mg, 60 %), t. t. 189 až 190 °C. Pre C24H18N4O5.0,75H2O vypočítané: 63,22 % C, 4,31 % H,
12,29 % N, zistené: 63,50 % C, 4,28 % H, 12,03 % N. 'H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d& δ): 4,20 (3H, s),
5,73 (2H, s), 7,03 až 7,73 (11H, s), 12,17 (IH, široký signál) a 12,93 (IH, široký signál).
IČ spektrum (nujol, cm4): 1780, 1705, 1560, 1415, 1250, 1040.
Pracovný príklad 36 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina 36a) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiaz»l-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (710 mg) sa zahusti dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v propanole (10 ml). V tomto roztoku sa rozpustí zlúčenina (517 mg), ktorá bola získaná v pracovnom príklade 35a). Roztok sa nechá stáť dve hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pH roztoku upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3. Odparok sa rozpustí v metanole (15 ml) a k tomuto roztoku sa pridá roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (710 mg). Zmes sa nechá stáť 15 hodín pri teplote miestnosti. pH roztoku sa upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3, nasleduje zahustenie pri zníženom tlaku. Odparok sa roztrepe medzi vodu (25 ml) a dichlórmetán (25 ml). Organická vrstva sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (330 mg, 64 %), 1.1. 172 až 174 °C. Pre C27H24N4O5.0,2H2O vypočítané: 66,44 % C, 5,04 % H, 11,48 N, zistené: 66,57 %C, 5,01 % H, 11,55 % N.
'H NMR spektrum (90 MHz, CDC13, δ): 1,00 (3H, t), 1,60 až 2,00 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,23 (2H, t), 5,60 (2H, s),
6,80 až 7,93 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1780, 1720, 1550, 1440, 1280 a 755.
36b) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Zlúčenina (194 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 36a), sa nechá reagovať rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 34f). Získaný produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (132 mg, 70 %), 1.1.170 až 172 °C. Pre C26H22N4O5.H2O vypočítané: 63,93 % C, 4,95
SK 281077 Β6 % H, 11,47 % N, zistené: 63,82 % C, 4,65 % H, 11,41 % N.
’H NMR spektrum (90 MHz, CDC13, δ): 1,00 (3H, t), 1,67 až 2,07 (2H, m), 4,50 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,00 až 7,80 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1765,1725,1550 a 1430.
Pracovný príklad 37
2-Etyltio-1 -[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina 37a) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (517 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 35a), v metanole (3 ml) sa pridá trietylamín (404 mg) a etylmerkaptán (186 mg). Zmes sa nechá stál šesťdesiat hodín pri teplote miestnosti a zahustí sa dosucha vo vákuu. Po pridaní vody (20 ml) ku zvyšku sa zmes upraví pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej tak, aby jej pH bolo 3. Tento roztok sa extrahuje etylacetátom (60 ml). Horná vrstva sa premyje vodou (trikrát 10 ml) a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu dosucha. Odparok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (370 mg, 76 %), 1.1. 210 až 211 °C. Pre C26H22N4O4S vypočítané: 64,18 % C, 4,56 % H,
11,52 %N, zistené: 64,06 C, 4,58 % H, 11,40 % N.
’H NMR spektrum (90 MHz, CDC13, δ): 1,40 (3H, t), 3,27 (2H, q), 3,70 (3H, S), 5,70 (2H, S), 6,87 až 7,87 (11H, m). IČ spektrum (nujol, cm'1): 1760,1720,1280 a 1260.
37b) 2-Etyltio-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Zlúčenina (260 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 37a), sa nechá zreagovať podľa pracovného príkladu 34f), získaný produkt sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu s vodou. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (160 mg, 63 %), t. t. 146 až 148 °C. Pre CzjHjoNAS vypočítané: 63,55 % C, 4,27 % H, 11,86 % N, zistené: 63,28 % C, 4,37 % H, 11,59 % N.
'H NMR spektrum (90 MHz, CDCI3, δ): 1,43 (3H, t), 3,40 (2H, q), 5,70 (3H, s), 6,90 až 7,87 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm-1): 1785, 1765,1700, 1350 a 760.
Pracovný príklad 38
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina 38a) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metylj-2-metyltiobenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (690 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 35a), sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 37a). Získaný produkt sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (460 mg, 73 %), 1.1 231 až 232 °C. Pre C25H20N4O4S vypočítané: 63,55 % C, 4,27 % H, 11,86 % N, zistené: 63,36 % C, 4,33 % H, 11,76 % N.
‘H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d6, δ): 2,77 (3H, s),
3,73 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,00 až 7,93 (11H, m), 12,33 (1H, široký signál).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1760, 1710, 1430, 1270, 1250 a 760.
8b) 1 -[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-mctyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Zlúčenina (360 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 38a), sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 34a). Získaný produkt sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (270 mg, 77 %), 1.1. 222 až 223 °C. Pre C24H18N4.0,8H2O vypočítané: 60,95 % C,
4,18 % H, 11,85 % N, zistené: 60,83 % C, 4,40 % H, 11,58 %N.
'H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-dí, δ): 2,77 (3H, s), 5,83 (2H, s), 7,00 až 7,77 (11H, m), 12,60 (2, široký signál).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1760,1270 a 760.
Pracovný príklad 39 Draselná soľ 2-etoxy-l-[[2'-(5-oxido-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Roztok 2-etoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (456 mg) v 0,2N hydroxide draselnom (10 ml) sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá acetón (30 ml) a táto zmes sa mieša tri dni pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia 1,5 hodiny pri teplote 120 °C. Získa sa titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (470 mg, 89 %), 1.1. 245 až 247 °C. Pre C25H18N4O5K2.3/2H2O vypočítané: 53,65 % C, 3,78 % H, 10,01 % N, zistené: 53,77 % C, 3,63 % H, 9,93 % N. 'H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d^, δ): 1,40 (3H, t),
4,53 (2H, kvartet), 5,83 (2H, s), 6,90 až 7,70 (11H, m), .
IČ spektrum (nujol, cm’1): 3370, 1660, 1610, 1570, 1540 a 1385.
Pracovný príklad 40 Sodná soľ 2-etoxy-l-[[2'-(5-oxido-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimida2ol-7-karboxylovej kyseliny
V etanole sa rozpustí (500 ml) roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (43,7 g). Tento roztok sa potom za hustí dosucha pri zníženom tlaku. K tomuto odparku sa pridá etanol (500 ml) s 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina (52,5 g) a zmes sa rozpustí. Roztok sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v etanole (250 ml) zahriatím. Tento roztok sa potom nechá stáť štyridsať hodín pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú etanolom (30 ml) a vysušia (140 °C, dve hodiny). Získajú sa tak bezfarebné kryštáliky (hranolčeky) (35,5 g), ktoré sa nechajú stáť tri dni na vzduchu pri teplote miestnosti. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky ako titulná zlúčenina (42,34 g, 61 %), 1.1. 294 až 297 °C. Pre C25H18N4O5Na2.5,5H2O vypočítané: 50,09 % C,
4,88 % H, 9,35 % N, zistené: 50,32 % C, 4,71 % H, 9,21 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-do, δ): 1,43 (3H, t),
4,57 (2H, q), 5,80 (2H, s), 6,87 až 7,63 (11H, m).
IČ spektrum (nujol, cm1): 3375, 1655, 1615, 1410, 1450, 1280,1040 a 770.
Pracovný príklad 41 Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
41a) Metylester l,3-dihydro-4-metyl-2-oxo-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Metylester 3,4-diamino-5-metyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (3,0 g) sa rozpustí v zmesi N,N-dimetylformamidu (5 ml) a dichlórmetáne (15 ml). K tomuto roztoku sa pridá trifosgén (2,4 g) po častiach. Zmes sa mieša dva dni pri
SK 281077 Β6 teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a vysuší. Výsledný biely prášok sa suspenzuje (2,4 g) v N,N-dimetylformamide (25 ml). K tejto suspenzii sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,55 g) a zmes sa mieša tri dni pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá 2N kyselina chlorovodíková. Výsledné zrazeniny sa odfiltrujú, premyjú vodou, éterom a metanolom v tomto poradí a vysušia. Získa sa tak titulná zlúčenina (82 g, 53 %) ako svetlohnedý prášok.
Ή NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,32 (3H, s),
3,73 (3H, s), 10,71 (1H, široký singlet), 11,06 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 3300, 1735,1675,1585 a 1440.
41b) Metylester 2-etoxy-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (1,0 g), ktorá sa získala podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 41a), sa suspenzuje v zmesi dioxánu (10 ml) a dichlórmetánu (20 ml). K tejto suspenzii sa pridá nadbytok trietyloxónium-tetrafluórboritanu pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a zmes sa mieša devätnásť hodín. Reakčná zmes sa potom vleje do vody s ľadom a extrahuje sa štyrikrát zmesou chloroformu s etanolom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia a zahustia dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (945 mg, 75 %) ako svetložltý prášok s teplotou topenia 209 až 210 °C. Pre CloH12N2O3.0,2H2O vypočítané: 49,25 % C, 5,12 % H, 11,49 % N, zistené: 49,42 % C, 4,95 % H, 11,29 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,44 (3H, t),
2,57 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,54 (2H, q), 9,03 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm''): 3250,1670, 1640,1580 a 1540.
41c) Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (100 mg), ktorá sa získala podľa pracovného príkladu 41b), a4'-brómmetyl-2-(5-trichlórmetyí-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl (193 mg) sa rozpustí v Ν,Ν-dimetylformamide (3,5 ml). K ľadom ochladenému roztoku sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 18 mg) pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa mieša pätnásť minút pri chladení ľadom, potom ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného postupne v uvedenom poradí. Po vysušení sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (121 mg, 55 %) ako svetložltý olej. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,42 (3H, t),
2,55 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,52 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,23 (2H, d) a 7,86 (1H, d).
IČ spektrum (čistá látka, cm’1): 1690,1615,1570 a 1535. 41d) Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (120 mg), ktorá sa získala podľa pracovného príkladu 41 c), sa rozpustí v dioxáne (4 ml) a vode (1 ml). K ľadom ochladenému roztoku sa pridá IN hydroxid sodný (0,26 ml) a zmes sa potom okyslí 2N kyselinou chlorovodí kovou a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak žltý olej. Tento produkt sa prekryštalizuje z éteru a hexánu. Získa sa tak titulná zlúčenina (81 mg, 77 %) ako svetložlté kryštály (81 mg), 1.1. 208 až 210 °C. Pre C25H22N4O5S vypočítané: 61,21 % C, 4,52 % H, 11,42 % N, zistené: 60,98 % C, 4,55 % H, 11,27 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,42 (3H, t),
2,42 (3H, s), 3,74 (3H, S), 4,42 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,2 až
7,7 (7H, m), 7,82 (1H, dd) a 7,68 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1760,1700,1620,1580 a 1535.
Pracovný príklad 42
Sodná soľ l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxy-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (0,5 g), ktorá sa získala podľa pracovného príkladu 9, sa suspenzuje v metanole (10 ml). K tejto suspenzii sa pridá vodný roztok (5 ml) hydroxidu sodného (90 mg). Zmes sa mieša desať minút pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etanolu s éterom sa získa titulná zlúčenina ako svetložlté kryštály (0,28 g, 49 %), 1.1. 263 až 266 °C. Pre CaH^OjSN^.l.OHjO (molekulová hmotnosť: 524,46) vypočítané: 52,67 % C, 3,46 % H, 10,68 % N, zistené: 52,88 % C, 3,43 % H, 10,45 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,37 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,80 (2H, s) a 7,16 až 7,50 (8H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1680, 1620, 1575, 1545, 1460, 1395 a 1360.
Pracovný príklad 43 2-Etyltio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
43a) 4'-Metyl-3-kyanobifenyl
Táto zlúčenina sa syntetizuje podľa postupu, ktorý je opísaný v literatúre [Y. Hamana, S. Fukushima a Y. Hiyama: Chem. letters 1989, 1711]. Teplota topenia produktu bola 71 až 73 °C.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,41 (3H, s),
7,28 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,51 (1H, t), 7,60 (1H, td), 7,79 (1H, td), 7,84 (1H, t).
IČ spektrum (KBr, cm1): 2230, 1475, 825 a 800.
43b) 4'-Metylbifenyl-3-karboxamid ako oxím
K roztoku hydrochloridu hydroxylamínu (2,61 g) v dimetylsulfoxide (DMSO, 20 ml) sa pridá roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (7,25 g) a zmes sa mieša desať minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá roztok zlúčeniny, ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 43a), v dimetylsulfoxide (1,45 g v 10 ml). Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 100 ’C. K reakčnej zmesi sa pridá voda. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak bezfarebné kryštáliky (1,30 g, 76,6 % , 1.1. 134 až 136 °C.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 7,41 až 7,66 (5H, m), 7,85 (1H, t), 2,39 (3H, s), 4,93 (2H, široký sínglet), 7,25 (2H, d).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 3495, 3385, 1660, 1585, 1440, 1375,940,925,900 a 795.
SK 281077 Β6
43c) 5-Trichlórmetyl-3-(4'-metylbifenyl-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
K suspenzii zlúčeniny (1,30 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 43b), v toluéne (30 ml) sa pridá anhydrid kyseliny trichlóroctovej (2,13 g). Táto zmes sa mieša tridsať minút pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa zahusti dosucha a odparok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a zahustí dosucha Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak bezfarebný olej (2,09 g, v kvantitatívnom výťažku).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,41 (3H, m),
7,28 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,56 (IH, t), 7,76 (IH, td), 8,07 (IH, td) a 8,32 (IH, t).
IČ spektrum (čistá látka, cm1): 1570, 1515, 1460, 1355, 850 a 825, 800,745 a 690.
43d) 3-(4'-Brómmetylbifenyl-3-yl)-5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol
K roztoku zlúčeniny (2,09 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 43c), v tetrachlórmetáne (50 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (1,10 g) a BPO (0,20 g). Táto zmes sa ožaruje svetlom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a nerozpustné materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (Merck Art.9385, 80 g, elúcia zmesí etylacetátu s hexánom v pomere 1:10). Získa sa tak bezfarebný sirup (2,40 g, 60 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 4,57 (2H, s),
7,49 až 7,68 (5H, m), 7,75 až 7,79 (IH, m), 8,09 až 8,17 (IH, m) a 8,33 (IH, m).
43e) Metylester 2-etyltio-1 -[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 2-etyltio-4-metyl-lH-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (0,80 g) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,14 g) pri chladení ľadom. Táto zmes sa mieša desať minút, potom sa k nej pridá roztok zlúčeniny (1,53 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 43d), v dimetylformamide (10 ml) pri chladení ľadom. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak bezfarebné kryštáliky. K roztoku týchto kryštálov v zmesi chloroformu s metanolom (10 + 10 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (3 ml). Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí a jej pH sa upraví na 3 až 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa roztrepe medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje dosucha. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu s etylacctátom sa získajú kryštály (0,74 g, 84 %), ktoré majú 1.1. 248 až 251 °C (rozkl). Pre CyHjjN.OÄ.O.S^O vypočítané: 58,24 % C, 4,50 % H, 10,87 % N, zistené: 58,24 % C, 4,38 % H,10,77 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,41 (3H, t),
2,63 (3H, s), 7,51 až 7,60 (3H, m), 7,69 až 7,78 (2H, S) a 7,98 (IH, t).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1780, 1690, 1460, 1320, 1170, 1090 a 760.
43í) 2-Etyltio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3
-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Zlúčenina (0,60 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 43e), sa suspenzuje v tetrahydrofiiráne (20 ml) s vodou (20 ml). K tejto suspenzii sa pridá hydrid lítny (0,25 g, 5,96 mmólu) a zmes sa zahrieva pätnásť hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí a pH vodného zvyšku sa upraví na hodnotu 3 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Kryštály sa prekryštalizujú. Získajú sa tak kryštály (0,33 g,
56,7 %) s 11177 až 179 °C (rozkl). Pre C24H2(>N4O4S2.0,5H2O vypočítané: 57,47 % C, 4,22 % H, 11,17 % N, zistené:
57,63 % C, 4,04 % H,11,17 % N.
*H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-ds, δ): 1,35 (3H, t),
2,56 (3H, s), 3,26 (3H, q), 5,73 (2H, s) 7,36 (2H, d), 7,65 (IH, t), 7,69 (2H, d), 7,81 (IH, td), 7,90 (IH, td), 8,08 (IH, 0-
IČ spektrum (KBr, cm1): 1770, 1755, 1650, 1530, 1460, 1165 a 765.
Pracovný príklad 44 2-Etyltio-l-[[4'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina 44a) 4'-Metyl-4-kyanobifenyl
Táto zlúčenina sa syntetizuje rovnakým postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 43a). Získa sa látka s t. 1.108 až 109 °C.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,42 (3H, s),
7,29 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,64 až 7,75 (2H, m).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 2225, 1495 a 815.
44b) 4'-Metylbifenyl-4-karboxamid ako oxím
Táto zlúčenina bola syntetizovaná podobným spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 43b. »
44c) 3-(4'-Metylbifenyl)4-yl)-5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol
Táto zlúčenina bola syntetizovaná podobným postupom, ako je to opísané v uvedenom pracovnom príklade 43c). Získa sa zlúčenina s 1.1. 126 až 127 °C. Výťažok bol 75 %.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,42 (3H, s),
7,29 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,72 (2H, d), a 8,17 (2H, d).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1610, 1585, 1540, 1470, 1420, 1345,905,855, 845,825, 810,755 a 725.
44d) 3-(4'-Brómmetylbifenyl-4-yl)-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol
Titulná zlúčenina bola získaná ako bezfarebné ihličky (71 %) zo zlúčeniny, ktorá bola pripravená v pracovnom príklade 44c), podobným postupom, ako je opísané v pracovnom príklade 43d). Získaná zlúčenina mala 1.1 113 až 116°C.
*H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 4,56 (2H, s),
7,51 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,73 (2H, d), a 8,20 (2H, d).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1475,1400, 1350, 845, 830, 800, 760 a 725.
44e) Metylester 2-etyltio-l-[[4'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-djimidazol-6-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola získaná ako svetložlté kryštály (0,4 g, 25 %) zo zlúčeniny (1,53 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 44d), a to rovnakým spôsobom, ako je to opísané v pracovnom príklade 43e). Získaná zlúčenina mala 1.1. 251 až 253 °C (rozkl.). Pre C25H22N4O4S2 vypo
SK 281077 Β6 čítané: 58,85 % C, 4,43 % H, 10,98 % N, zistené: 58,89 % C, 4,35% H, 10,81 %N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,36 (3H, t),
2,57 (3H, s), 3,27 (2H, q), 3,70 (3H, s), 7,22 (2H, d), 7,72 (2H,d), 7,87 (4H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1760, 1690, 1460, 1320, 1305,
1255,1240,1160,1090 a 760.
f) 2-Etyltio-l-[[4'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Titulná zlúčenina bola získaná ako bezfarebné kryštáliky (0,29 g, 90 %) zo zlúčeniny (0,33 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 44e) rovnakým spôsobom, ako je postup opísaný v pracovnom príklade 43f). Získa sa zlúčenina s 1.1. 202 až 204 °C (rozkl.). Pre C24H20N4O4S2 vypočítané: 57,68 % C, 4,19 % H, 11,21 % N, zistené: 57,83 C, 4,48% H, 11,39% N.
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,35 (3H, t),
2,56 (3H, S), 3,26 (2H, kvartet), 5,72 (2H, S), 7,24 (2H, dublet), 7,72 (2H, d), 7,87 (4H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1760, 1640, 1610, 1600, 1535, 1460,1165 a 770.
Pracovný príklad 45 2-Etyltio-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metylbifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
a) 4'-Metyl-2-hydroxymetylbifenyl
K ľadom ochladenej suspenzii tetrahydridohlinitanu lítneho (1,79 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá po kvapkách roztok 4'-metylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (5,0 g) v tetrahydrofuráne (30 ml). Táto zmes sa mieša sedemnásť hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá etylacetát (10 ml) a voda (50 ml) a nerozpustené materiály sa odfiltrujú celitom. Filtrát sa zahustí dosucha. Odparok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný sirup (3,95 g, 84 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,41 (3H, s),
4,62 (2H, s), 7,20 až 7,41 (7H, m), 7,51 až 7,56 (1H, m).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 3350, 3020, 2920, 1480, 1440, 1030, 1000 a 820, a 755.
45b) 4'-Metyl-2-chlórmetylbifenyl
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (3,95 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 45a), v chloroforme (50 ml) sa pridá po kvapkách tionylchlorid (3,56 g). K tejto zmesi sa ďalej pridá jedna kvapka dimetylformamidu a zmes sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. Odparok sa suspenzuje v nasýtenom vodnom roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý olej (4,15 g, 96 %).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,41 (3H, s),
4,53 (2H, s), 7,23 až 7,56 (3H, s), 4,53 (2H, S) 7,23 až 7,41 (7H, m) a 7,50 až 7,56 (lH,m).
IČ spektrum (čistá látka, cm·’): \ 1480, 1440, 1260, 1000, 825,820,755,690 a 665.
c) 4'-Metyl-2-kyanometylbifenyl
K roztoku zlúčeniny (4,15 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 45b), v acetonitrile (50 ml) sa pridá kya nid draselný (2,5 g) a 18-crown-6 (0,5 g). Táto zmes sa zahrieva desať hodín pod spätným chladičom, nerozpustené materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí dosucha. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetlo žltý olej (3,71 g, 93 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,41 (3H, s),
3,62 (2H, s), 7,14 až 7,39 (7H, m) a 7,50 až 7,55 (1H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 2240,1480, 820 a 760.
45d) 4'-Metylbifenyl-2-acetamidoxím
K roztoku hydrochloridu hydroxylamínu (1,68 g) v dimetylsulfoxide (10 ml) sa pridá roztok 28 % metoxidu sodného v metanole (4,65 g). Títo zmes sa mieša dvadsať minút pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá roztok zlúčeniny, ktorá bola získaná v pracovnom príklade 45c), v dimetylsulfoxide (3 ml) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 100 °C. Po ďalšej polhodine sa reakčná zmes roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (0,92 g, 79 %), 1.1.127 až 128 “C.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,40 (3H, s),
3,46 (2H, s), 4,33 (2H, široký signál singletu) a 7,18 až
7,43 (8H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3450, 3350, 1670, 1590, 1480,
1380,940,820 a 760.
45e) 3-(4'-Metylbifenyl-2-yl)metyl-5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol
Zlúčenina (0,92 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 45d), ktorý predchádza tomuto pokusu, sa suspenzuje v toluéne (20 ml). K tejto suspenzii sa pridá anhydrid kyseliny trichlóroctovej (1,42 g) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa zahusti dosucha. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (1,25 g, 88 %). 'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,40 (3H, s),
4,11 (2H, s) a 7,19 až 7,42 (8H, m).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1580, 1490, 1355, 1050, 860, 820, 800,760,735 a 705.
45f) 3-(4'-Brómmetylbifenyl-2-yl)metyl-5-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazol
K roztoku zlúčeniny (1,25 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 45e), v tetrachlórmetáne (20 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (0,67 g) a α,α'-azobisizobutyronitril (0,1 g). Zmes sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí dosucha. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý sirup (0,91 g, 60 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 4,10 (2H, s),
4,55 (2H, s) a 7,23 až 7,47 (8H, m).
45g) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metylbifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylovej kyseliny
K ľadom chladenému roztoku metylesteru 2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (0,75 g) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,13 g) a táto zmes sa mieša desať minút. K ľadom ochladenej zmesi sa prikvapne roztok zlúčeniny (0,91 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 45f) v dimetylformamide (5 ml). Zmes sa potom mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa tak žltý sirup. Tento svetložltý sirup sa rozpustí v chloroforme (5 ml) s metanolom (10 ml). Potom sa zmes mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. Odparok sa zriedi vodou. Vodný roztok sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH tohto roztoku bolo 3. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získané surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s metanolom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložlté kryštáliky. (0,31 g, 20 %), t. t 172 až 173 °C (rozkl.). Pre C26H24N4O4S2 (520,63) vypočítané: 59,98 % C, 4,65 % H, 10,76 % N, zistené: 59,78 % C, 4,55 % H, 10,41% N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,41 (3H, t), 2,61 (3H, s), 3,28 (2H, q), 3,76 (3H, S), 3,83 (2H, S), 5,72 (2H, S), 7,16 až 7,39 (8H, m) a 8,68 (IH, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1765, 1695, 1685, 1600, 1540, 1460,1430, 1320,1240,1170, 1090 a 760.
45h) 2-Etyltio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metylbifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]-imidazol-4-metyl-6-karboxylová kyselina
K roztoku zlúčeniny (0,25 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 45g), v tetrahydrofuráne (10 ml) s vodou 5 ml) sa pridá mohohydrát hydroxidu lítneho (0,10 g). Reakčná zmes sa okyslí pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej tak, aby pH zmesi bolo 3. Potom sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom a hexánom sa získa titulná zlúčenina ako svetložlté ihličky (0,18 g, 74 %), 1.1 184 až 186 °C (rozkl.). Pre (WWi (506,61) vypočítané: 59,27 % C, 4,38 % H, 11,06 % N, zistené: 59,10 % C, 4,22 % H, 10,91 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,35 (3H, t),
2,55 (3H, s), 3,26 (2H, q), 3,80 (2H, s), 5,73 (2H, s), 7,20 až 7,40 (8H, m).
IČ spektrum (KBr, cm'1). 1810, 1790, 1650, 1535, 1460, 1325,1170 a 760.
Pracovný príklad 46
2-Etyltio-l -[[2'-(l,4-dihydro-3-trifluórmetyl-5-oxo-1,2,4•triazol-4-yl)metylbifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylová kyselina 46a)4-(4'-Metylbifenyl-2-yl)semikarbazid
K ľadom chladenému roztoku metylesteru (4'-metylbifenyl-2-yl)karboxylovej kyseliny (3,0 g) a trietylamínu (2,2 ml) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridá DPPA (3,4 ml) pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa potom mieša pri rovnakej teplote štyri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Organická vrstva sa potom prikvapne do benzénu (150 ml) a zmes sa zahrieva na 80 °C. Táto zmes sa mieša potom dvadsať minút pri rovnakej teplote. Izokyanátový roztok, ktorý sa pripraví týmto spôsobom, sa prikvapne do roztoku hydrazínu (2,0 ml) v benzéne (50 ml) a zmes sa zahrieva na 70 °C počas deväťdesiatich minút. Práškovaný produkt, ktorý sa získa odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku, sa premyje etylacetátom a vysuší. Získa sa tak titulná zlúčenina (2,9 g, 85 %),
1.1. 148 až 151 °C. Pre C14H|5N3O vypočítané: 68,66 % C,
6,33 % H, 17,16 % N, zistené: 68,80 % C, 6,34 % H, 17,18 % N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,40 (3H, s),
3,55 (2H, široký singlet), 6,11 (IH, široký singlet), 7,00 až
7,4 (7H, m), 8,21 (IH, d) a 8,32 (IH, široký siglet).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1690,1615,1580 a 1520.
46b) 3-Trifluórmetyl-4-(4'-metylbifenyl-2-yl)-1,2,4-triazol-5-ón
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (700 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 46a), v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,43 ml) a pyridín (0,32 ml) pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri chladení ľadom, potom dvadsať hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda. Zmes sa potom extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuš! a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Tento odparok sa rozpustí v benzéne (8 ml) a k roztoku sa pridá oxychlorid fosforečný (1,5 ml). Táto zmes sa mieša štyri hodiny pri 80 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v etylacetáte (30 ml). Tento roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Pri zníženom tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo dosucha. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetlohnedý olej (620 mg, 66 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,42 (3H, s), 7,1 až 7,5 (7H, m), 8,17 (IH, d).
IČ spektrum (KBr, cm‘): 1620,1590,1520 a 1510.
46c) 4-(4'-Metylbifenyl-2-yl)-3-metoxymetoxy-5-trifluórmetyl-l,2,4-triazol
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (600 mgf; ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 46b), a trietylamínu (0,34 ml) v dichlórmetáne (12 ml) sa pridá chlórmetyléter (0,17 ml) pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa mie*ša deväť hodín pri chladení ľadom, potom dvadsať hodín; K zmesi sa pridá trietylamín (0,15 ml) a chlórmetyléter (0,17 ml). Táto zmes sa mieša 13 hodín pri chladení ľadom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý olej (395 mg, 57 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,34 (3H, s),
3,40 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,0 až 7,5 (8H, m).
iČ spektrum (čistá látka, cm'1): 1620,1600,1580 a 1520.
46d) 4-(4'-Brómmetylbifenyl-2-yl)-3-metoxymetaxy-5-trifluórmetyl-1,2,4-triazol
K roztoku zlúčeniny (390 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 46c), a tetrachlórmetáne (15 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (230 mg) a α,α'-azobisizobutyronitril (20 mg). Zmes sa mieša 4,5 hodiny pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom, roztok sa premyje vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložltý olej (380 mg, 80 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 3,39 (3H, s),
4,48 (2H, s), 4,94 (2H, s) a 7,2 až 7,6 (8H, m).
iČ spektrum (čistá látka, cm'1): 1615,1600 a 1575.
SK 281077 Β6
46e) Metoxymetylester 2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (2,15 g) v zmesi 4N hydroxidu lítneho (8 ml) a metanolu (25 ml) sa mieša šesťdesiat hodín pri teplote 70 °C. Metanol sa potom odparí pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá IN kyselina chlorovodíková Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje chloroformom a vysuší. Hnedastý prášok (560 mg), ktorý sa takto získa, sa suspenzuje v dichlórmentáne (10 ml). K suspenzii sa pridá trietylamín (0,35 ml) a chlórmetyl-metyl-éter (0,19 ml). Zmes sa mieša dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuší a zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (445 mg, 19 %) ako biely prášok, 1.1. 128 až 130 °C (rozkl.). Pre CnHuNjOÄ vypočítané: 46,14 % C, 4,93 % H, 9,78 % N, zistené: 45,90 %C, 4,93% H, 9,56% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,45 (3H, t), 2,64 (3H, s), 3,31 (2H, q), 3,53 (3H, s), 5,43 (2H, s) a 9,29 (IH, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1640,1620 a 1540.
46f) 2-Etyltio-1 -[[2'-( 1,4-dihydro-3-trifluórmetyl-5-oxo-l,2,4-triazol-4-yl)bifenyl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylová kyselina
Zlúčenina (280 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 46e), a zlúčenina (450 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 46d), sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (12 ml). K ľadom ochladenému roztoku sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 47 mg) pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa mieša dve hodiny pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa potom pridá zriedená kyselina chlorovodíková. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa žltý olej (464 mg). Tento olej sa rozpustí v zmesi kyseliny trifluóroctovej (4 ml) a chloroformu (5 ml). Roztok sa mieša päť hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom, premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (60 mg, 10 %) ako svetlohnedý prášok, 1.1. 178 až 180 °C (rozkl.). Pre C2JH20N5O3S2F3.0,5H2O vypočítané: 52,81 % C, 3,72 % H, 12,32 % N, zistené: 52,83 % C, 3,54 % H, 12,20 % N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,41 (3H, t), 2,60 (3H, s), 3,30 (2H, q), 5,67 (2H, s), 7,0 až 7,5 (7H, m) a 8,06 (IH, d).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1655, 1620,1595,1580 a 1530.
Pracovný príklad 47
Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(l ,4-dihydro-3-metyl-5-oxo-l,2,4-triazol-4-yl)bifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylovej kyseliny
47a) 1 -Acetyl-4-(4'-metylbifenyl-2-yl)semikarbazid
K roztoku zlúčeniny (300 mg), ktorá sa získa podľa vyššie uvedeného pracovného príkladu 31a), v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá anhydrid kyseliny octovej (0,12 ml) a pyridín (0,10 ml). Táto zmes sa mieša pätnásť minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody a extrahuje sa zmesou chloroformu s etanolom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa tak titulná zlúčenina (320 mg, 90 %) ako biely prášok, t. t. 203 až 205 °C (rozkl.). Pre
C16H17N3O2 vypočítané: 67,83 % C, 6,05 % H, 14,83 % N, zistené: 67,53 % C, 5,90 % H, 14,84 %N.
*H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,75 (3H, t),
2.37 (3H, S), 7,0 až 7,4 (7H, m), 7,55 (IH, s), 7,94 (IH, d),
8.33 (IH, s) a 9,59 (IH, s).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1660,1615,1595 a 1540.
47b) 3-Metyl-4-(4'-metylbifenyl-2-yl)-1,2,4-triazol-5(4H)-ón
K roztoku zlúčeniny (950 mg), ktorá sa získa podľa uvedeného pracovného príkladu 31a), v benzéne (20 ml) sa pridá oxychlorid fosforečný (1,2 ml). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku, odparok sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (460 mg, 51 %) ako biely prášok, 1.1.102 až 104 °C. Pre C16H15N3O vypočítané: 74,43 % C, 5,70 % H, 15,84 % N, zistené:
72.37 % C, 5,68 % H, 15,95 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,40 (3H, t),
2,42 (3H, s), 6,83 (IH, široký singlet), 7,0 až 7,5 (7H, m) a
8,20 (IH, d).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1640, 1575 a 1530.
47c) 3-Metyl-4-(4'-metylbifenyl-2-yl)-1 -metoxymetyl-1,2,4-triazol-5(4H)-ón
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (250 mg), ktorá sa získa podľa uvedeného pracovného príkladu 31b), v dichlórmetáne (8 ml) sa pridá chlórmetylester (0,18 ml) a trietylamín (0,20 ml) pod atmosférou dusíka. Táto zmes sa mieša 23 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (75 mg, 25 %) ako svetložltý olej.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,09 (3H, t),
2.34 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,0 až 7,4 (8H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm1): 1715, 1640, 1590, 1570 a 1515.
47d) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(l,4-dihydro-l-metoxymetyl-3-metyl-5-oxo-l,2,4-triazol-4-yl)bifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-4] imidazol-4-metyl-6-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získa podľa uvedeného pracovného príkladu 31c), v tetrachlórmetáne (5 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (48 mg) a α,α'-azobisizobutyronitril (5 mg). Táto zmes sa mieša päť hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa vleje do vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa vysuší a zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak svetložltý olej (34 mg). Tento olej (34 mg) a metylester 2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (30 mg) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (4 ml). K ľadom ochladenému roztoku sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 5 mg) v atmosfére dusíka. Táto zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa zriedi etylacetátom. Roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (42 mg, 85 %) ako svetložltý olej.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,42 (3H, t), 2,05 (3H, d), 2,62 (3H, d), 3,18 (3H, s), 3,30 (2H, q), 3,77 (3H, s), 4,91 (2H, d), 5,69 (2H, s) a 7,0 až 7,4 (8H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 1720, 1695, 1645, 1605 a 1540.
SK 281077 Β6
47e) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(l,4-dihydro-3-metyl-5-oxo-1,2,4-triazol-4-yl)bifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (42 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 3 ld), sa rozpustí v zmesi kyseliny trifluóroctovej (1 ml) a chloroformu (1,5 ml). Tento roztok sa mieša dvanásť hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom, roztok sa premyje vodou, vysuší a zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak svetložltý olej. Kryštalizáciou zo zmesi chloroformu s éterom sa získa titulná zlúčenina (34 mg, 87 %) ako svetložlté kryštály, 1.1. 204 až 206 °C (rozkl.). Pre C26H25N5O3S2.0,4CHCl3 vypočítané: 55,88 % C, 4,51 % H, 12,34 % N, zistené: 55,73 % C, 4,49% H, 12,57% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,44 (3H, t),
2,41 (3H, d), 2,63 (3H, s), 3,33 (2H, q), 3,80 (3H, s), 5,77 (2H, s), 6,83 (1H, široký singlet), 7,0 až 7,6 (7H, m) a 8,18 (lH,t).
IČ spektrum (čistá látka, cm-1): 1685, 1630, 1600, 1570, 1535 a 1520.
Pracovný príklad 48
-[[2'-(2,4-Dihydro-4-metyl-3-oxo-1,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
48a) 4-Metyl-1 -[2-(4-fenyl)benzoyl] semikarbazid
K roztoku 4'-metylbifenyl-2-karbonyl-hydrazidu (2,3 g) v chloroforme (20 ml) sa pridá metylizokyanát (10 ml) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Výsledná kryštalická zrazenina sa odfiltruje a vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získané surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi chloroformu s metanolom. Získajú sa tak bezfarebné ihličky (0,86 g, 31 %), 1.1.181 až 182 °C. Pre Ci6H17N3O2 vypočítané: 67,83 % C, 6,05 % H, 14,83 % N, zistené: 67,65 % C, 6,90 % H,14,85 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,34 (3H, t),
3,30 (3H, d), 5,55 (1H, široký signál), 7,21 (2H, d), 7,32 až
7,56 (6H, m), 7,85 (1H, s) a 9,79 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm ’): 3380, 3250, 3220, 1690, 1540, 820 a 760.
48b) 2,4-Dihydro-5-(4-'metylbifenyl-2-yl)-4-metyl-l ,2,4-triazol-3-όη
Zlúčenina (0,86 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 48a), sa rozpustí v IN hydroxide sodnom (8 ml). Tento roztok sa zahrieva 15 hodín pod spätným chladičom. pH reakčnej zmesi sa pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 3 až 4, extrahuje sa etylacetátom, extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály, ktoré prekryštalizovaním poskytnú titulnú zlúčeninu ako bezfarebné ihličky (0,60 g, 74 %), 1.1. 181 až 182 °C. Pre C16H15N3O vypočítané: 72,43 % C, 5,70 % H, 15,84 % N, zistené: 72,54 % C, 5,74 % H,15,95 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,37 (3H, t),
2,55 (3H, s), 7,16 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,42 až 7,65 (4H, m), 9,72(1 H, s).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 3180, 3060, 1700, 1490, 1465,
1330,1080,1040,960,820,800,780,760, 750,700 a 650.
48c) 2,4-Dihydro-2-metoxymetyl-5-(4l-metylbifenyl-2-yl)-4-metyl-l,2,4-triazol-3-ón
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (0,40 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 48b), v dimetylformamide (1 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 72 mg).
Táto zmes sa mieša 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá chlórmetyl-metyl-éter (0,14 g). Reakčná zmes sa potom mieša ďalších 1,5 hodiny pri 0 °C, zriedi sa vodou a extrahuje kyselinou octovou. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak zlúčenina ako bezfarebný olej (0,40 g, 87%).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 2,35 (3H, t), 2,55 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,20 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,40 až 7,64 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm '): 1720 1490, 1460, 1440, 1395, 1380,1330, 1295,2175, 1095, 1040,920, 820,785 a 760.
48d) 5-(4'-Brónunetylbifenyl-2-yl)-4-5-dihydro-1 -metoxymetyl-4-metyl-l,2,4-triazol-3-ón
Zlúčenina (0,40 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 48c), NBS (0,23 g) a benzoylperoxid (17 mg) sa pridajú do tetrachlórmetánu (10 ml). Táto zmes sa vari pod spätným chladičom pri ožarovaní svetlom jednu hodinu. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (0,38 g, 73 %), t. t. 137 až 138 °C. Pre C18Hl8N3BrO2.0,5H2O vypočítané: 54,50 % C, 4,82 % H, 10,58 % N, zistené: 54,50 % C, 4,66 %H,10,51%N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,60 (3H, s),
3,41 (3H, s), 4,49 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,29 (2H, d), 7,3& (2H, d), 7,45 až 7,67 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm '): 1710, 1490, 1470, 1455, 1440? 1375, 1330, 1295, 2235, 1180, 1090, 915, 860, 855, 790>v 765,755 a 610.
48e) Metylester l-[[2'-(2,4-dihydro-2-metoxymetyl-4-mew. tyl-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku metylesteru 2-etyltio-4* -metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (0,26 g) v dimetylformamide (1 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 48 mg). Táto zmes sa mieša dvadsať minút. K reakčnej zmesi sa pridá zlúčenina (0,38 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 36d), reakcia sa mieša ďalšiu
1,5 hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje s etylacetátom. Extrahovaný roztok sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,30 g, 55 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,42 (3H, s),
2,55 (3H, s), 2,63 (2H, s), 3,30 (2H, q), 3,37 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,71 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,25 (2H, d) a 7,42 až 7,64 (4H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm ‘):1705, 1605, 1540, 1460, 1440,1320,1240,1170,1095 a 755.
48f) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(2,4-dihydro-4-metyl-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (0,30 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 48e), sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej (2 ml) a chloroformu (2 ml). Tento roztok sa mieša 5,5 dfta pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa zahusti pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chormatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,27 g, 96 %).
SK 281077 Β6 ’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,42 (3H, t),
2,53 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,30 (2H, q), 3,77 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,15 (2H, d), 5,71 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,42 až
7,65 (4H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm’1): 1700, 1600, 1540, 1460, 1435,1320,1240,1195,1170,1095 a 750.
48g) 2-Etyltio-l-[[2'-(2,4-dihydro-4-metyl-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Zlúčenina (0,27 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 48f), a monohydrát hydroxidu lítneho (0,11 g) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (2 ml) a vody (2 ml). Tento roztok sa mieša osem hodín pri teplote 60 až 70 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou, nerozpustené materiály sa odfiltrujú a pH filtrátu sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 3 až 4. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje a vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi chloroformu s metanolom sa získa titulná zlúčenina ako svetložlté hranolčeky (70 mg, 27 %), 1.1. 228 až 229 °C (rozkl.). Pre C25H23N5OjS2.0,5H2O vypočítané: 58,35 % C, 4,70 % H, 13,61 %N, zistené: 58,64 % C, 4,59 % H, 13,71 %N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,46 (3H, t),
2,44 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,35 (2H, q), 5,61 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,46 až 7,64 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 1690, 1605, 1540, 1490, 1460, 1415,1315,1240,1200,1170,1100, 940, 805,780 a 760.
Pracovný príklad 49
2-Etyltio-1 -[[2'-(25-hydroxy-2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
49a) 1 -Metyl-l-(4'-metylbifenyl-2-karbonyl)hydrazid
K roztoku 4'-metylbifenyl-2-karbonyl)hydrazid (3,2 g) a dimetylformamidu (jedna kvapka) v tetrahydrofiiráne (35 ml) sa prikvapne chlorid kyseliny šťaveľovej (2,6 g). Táto zmes sa mieša ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa prikvapne k roztoku monometylhydrazínu (6,9 g) v tetrahydrofiiráne (80 ml). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, zahustí sa pri zníženom tlaku a odparok sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako žltý olej (3,6 g, 100 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,39 (3H, s),
2,62 (3H, s), 4,39 (2H, široký signál), 7,19 až 7,47 (8H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm1): 3300,3200 a 1630.
49b) l-Metyl-l-[2-(4-metylfenyl)benzoyl]semikarbazid
K roztoku zlúčeniny (3,6 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 49a), v IN kyseline chlorovodíkovej (37 ml) sa prikvapne roztok (30 ml) izokyanatanu sodného (2,6 g). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Kryštalický produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi metanolu s etylacetátom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (3,1 g, 74 %), t. t. 217 až 218 °C. Pre C16Hi,NjO2 vypočítané: 67,83 % C, 6,05 % H, 14,83 % N, zistené: 67,99 % C, 6,02 % H, 15,03 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,34 (3H, s), 3,00 (3H, s), 6,08 (1H, široký signál), 7,19 (2H, d), 7,24 až
7,50 (6H, m) a 8,15 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3470, 3330, 1680, 1645, 1610, 1520,1460,1390,1340,825 a 755.
49c) l-Metyl-5-(4'-metylbifenyl-2-yl)-3-hydroxy-l,2,4-triazol
Postupom podľa uvedeného pracovného príkladu 48b), sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (2,7 g, 93 %) zo zlúčeniny (3,1 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 49b). Teplota topenia získanej zlúčeniny 271 až 272 °C. Pre C16H15N3O vypočítané: 72,43 % C, 5,70 %
H, 15,84 % N, zistené: 72,30 % C, 5,74 % H, 15,79 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,31 (3H, s),
2,95 (3H, s), 7,06 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,51 až 7,68 (4H, m) a 10,84 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1580, 1510, 1490, 1440, 1400, 1325, 1275, 890, 880, 840, 820, 760 a 620.
49d) 3 -Etoxykarbonyloxy-1 -metyl-5 -(4'-metylbifenyl-2-yl)-l,2,4-triazol
K suspenzii zlúčeniny (0,65 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 49c), s trietylamínom (0,29 g) v metylénchloride (10 ml) sa pridá etylester kyseliny chlórmravčej (0,31 g). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,55 g, 68 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,40 (3H, t),
2,34 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,37 (2H, q), 7,09 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,41 až 7,64 (4H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm-1): 1780,1505,1360 a 1230.
49e) 5-(4-Brómmetylbifenyl-2-yl)-3-etoxykarbonyloxy-l-metyl-l,2,4-triazol
Podľa postupu opísaného v pracovnom príklade 48d) sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,63 g, 94 %), zo zlúčeniny (0,55 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 49d).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,41 (3H, t), 3,05 (3H, s), 4,37 (2H, q), 4,48 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,45 až 7,66 (4H).
IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 1770, 1500, 1470, 1435, 1400,1360,1230 a 760.
49f) Metylester 1-[[2'-(3-etoxykarbonyloxy-l-metyl-1,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Podľa postupu opísaného v pracovnom príklade 48e) sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,22 g, 25 %) zo zlúčeniny (0,63 g), ktorá sa pripraví podľa postupu opísaného v predchádzajúcom príklade 49e).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,40 (3H, t),
I, 41 (3H, t), 2,63 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,29 (2H, q), 3,76 (3H, s), 4,36 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,14 (4H, s), 7,42 až 7,64 (4H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm1): 1780, 1690, 1605, 1540,
1510,1460,1440,1365,1320,1240,1170,1090 a 760.
49g) 2-Etyltio-l-[[2'-(3-hydroxy-l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Podľa postupu opísaného v pracovnom príklade 48f) sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (0,48 g, 21 %) zo zlúčeniny (0,22 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 49e). Teplota topenia pripravenej zlúčeniny: 236 až 237 °C. Pre CiíHaNjÓjSj.O^HjO vypočítané: 58,97 % C, 4,63 H, 13,75 % N, zistené: 59,00 % C, 4,76 % H, 13,68% N.
SK 281077 Β6 'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,33 (3H, t),
2,55 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,24 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,12 (1H, signál takmer zodpovedajúci singletu), 7,50 až 7,68 (4H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1690, 1640, 1600, 1585, 1540, 1460, 1415, 1370, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1095, 935,775, 765.
Pracovný príklad 50 l-[[2'-(2,4-Dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina 50a)2,5-Dihydro-5-(4'-metylbifenyl-2-yl)-l,2,4-triazol-3-ón l-[2-(4-Metylfenyl)benzoyl]semikarbazid (4,6 g) a oxychlorid (10,3 g) sa suspenzujú v benzéne (100 ml). Táto suspenzia sa zahrieva tri hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahusti dosucha pri zníženom tlaku. K tomuto odparku sa pridá voda. Výsledná kryštalická zrazenina sa odfiltruje. Rekryštalizáciou z metanolu sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (3,4 g, 79 %), t. t. 245 až 246 °C. Pre C13HI3N3O vypočítané: 71,70 % C, 5,21 % H, 16,72 % N, zistené: 71,37 % C, 5,42 % H, 16,72 % N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 7,85 až 7,89 (1H, m), 7,39 až 7,58 (3H, m), 7,17 (4H, m), 4,84 (2H, široký singlet), 2,39 (3H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3260, 3080, 1670, 1655, 1605,
1580,1025,820,765, 750.
50b) l,2-(a spolu aj 2,4-)-Dihydro-l,2-(a spolu aj 2,4-)bis(metoxymetyl)-3-(4'-metylbifenyl-2-yl)-l,2,4-triazol-3-ón
Podľa postupu, ktorý je uvedený v opísanom pracovnom príklade 48c), sa získa zmes izomérov (v pomere 1 : 2) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej (1,6 g, 73 %), ak sa vychádza zo zlúčeniny (1,6 g), ktorá sa pripraví podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 50a).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,38 (3H, s), 3,09 (3H, S), 3,30 (1H, S), 3,40 (2H, S), 4,30 (2H, S), 4,56 (2H, S), 7,20 až 7,30 (4H, m) a 7,39 až 7,54 (4H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 2220, 1685, 1480, 1440,
1360,1290,1240,1190,1090,915,820 a 760.
50c) 3-(4'-Brómmetylbifenyl-2-yl)-l,2-(a spolu aj 2,4-)dihydro-l,2-(a spolu aj 2,4-)bis(metoxymetyl)-l,2,4-triazol-3-ón
Podľa postupu, ktorý je uvedený v opísanom pracovnom príklade 48d), sa získa zmes izomérov ( v pomere 1 : : 2) titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej, ak sa vychádza zo zlúčeniny (1,6 g), ktorá sa pripraví podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 50b). Zmes izomérov sa získava vo výťažku 100 % (2,0 g).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 3,10 (3H, s), 3,23 (1H, s), 3,41 (2H, s), 4,31 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,54 (2H, s), 7,35 až 7,65 (8H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 2210, 1680, 1440, 1360,
1285,1240,1190,1090,915,760.
50d) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(l,2-(a spolu aj 2,4-)dihydro-l,2-(a spolu aj 2,4-)bis-(metoxymetyl)-5-oxol,2,4-triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý je uvedený v opísanom pracovnom príklade 48e), sa získa zmes izomérov titulnej zlúčeniny ako svetložltý olej (0,65 g, 43 %) zo zlúčeniny (1,0 g), ktorá sa pripraví podľa pracovného príkladu 50c) v predchádzajúcom odseku.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,42 (3H, t), 2,62 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,16 (1H, s), 3,30 (2H, q), 3,36 (2/3H, s), 7,77 (3H, s), 4,22 (2H, s), 4,42 (2H, s), 5,72 (2H, s), 7,21 až 7,57 (8H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm’1): 2220, 1690, 1600, 1540, 1460, 1430, 1360, 1320, 1285, 1240, 1195, 1165, 1090 a 755.
50e) Metylester 2-etyltio-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý je opísaný v pracovnom príklade 48f), sa získava titulná zlúčenina ako žlté hranolčeky (0,28 g, 50 %), ak sa vychádza zo zlúčeniny (0,65 g), ktorá sa pripraví podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 50d). Teplota topenia získanej zlúčeniny: 272 až 273 °C. Pre CjjHjjNjOjSj vypočítané: 59,39 % C, 4,58 % H, 13,85 % N, zistené: 59,17 % C, 4,74 % H, 13,81 %N. ’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d^, δ): 1,36 (3H, t), 2,56 (3H, s), 3,26 (2H, q), 3,70 (3H, s), 5,66 (2H, s), 6,96 (2H, široký singlet), 7,12 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,41 až 7,63 (3H, s), 7,69 (1H, d).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3275, 3100, 1680, 1660, 1535, 1450,1430,1320,1235,1160,1090 a 755.
50f) 2-Etyltio-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Podľa postupu, ktorý je opísaný v pracovnom príklade ♦
48g), sa získava titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky. » (0,17 g, 65 %) zo zlúčeniny (0,27 g), získanej v pracovnom ; príklade 50e). Teplota topenia 205 až 207 °C (rozkl.). Pre* C24H2,N50jS2 vypočítané: 58,64 % C, 4,31 % H, 14,25 % N, zistené: 58,30 % C, 4,16 % H, 14,12 % N. .* ’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,35 (3H, tyt
2,54 (3H, s), 3,24 (2H, q), 5,70 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,15?
(2H, d), 7,41 až 7,63 (3H, m), 7,69 (1H, dd).·:
IČ spektrum (KBr, cm ’): 1660, 1650, 1595, 1535, 1450,ŕ
1305,1240,1160.
Pracovný príklad 51
Metylester 2-butyl-1 -[[2'-(2,4-dioxoimidazolidín-1 -yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny 51a) Metylester 2-butyl- l-[[2'-(terc.butoxykarbonylamino)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Metylester 2-butyl l-[[2'-(terc.butoxykarbony)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (600 mg) a tietylamínu (0,2 ml) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (3 ml). K ľadom ochladenému roztoku sa pridá po kvapkách difenylfosforylazid (DPPA) (0,32 ml) v atmosfére dusíka. Táto zmes sa mieša štyri a pol hodiny pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou (trikrát) a vysuší. Takto získaný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku na objem asi 20 ml. Koncentrát sa prikvapne k toluénu (25 ml) s miešaním pri teplote 80 °C. Táto zmes sa mieša ďalších dvadsať minút pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá terc.butanol (15 ml) a zmes sa mieša 17 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (510 mg, 73 % ako svetložltý olej.
51b) Metylester 2-butyl-l-[(2'-aminobifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (510 mg), ktorá sa získa podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 51a), sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (0,8 ml) a metole (10 ml). Tento roztok sa mieša 70 minút pri teplote 80 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá vodný roztok hydrouhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa svetložltý olej, ktotý sa prekryštalizuje z éteru. Získa sa titulná zlúčenina ako biele kryštály (370 mg, 90%), t. t. 97 až 99 °C. Pre C26H27N3O2 vypočítané: 75,52 % C, 6,58 % H, 10,16 % N, zistené: 75,27 % C, 6,81 % H, 9,99 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,95 (3H, t), 1,4 až 1,6 (2H, m), 1,8 až 2,0 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,65 (2H, široký signál), 3,73 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,7 až 7,5 (9H, m), 7,64 (1 H, dd) a 7,95 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1720, 1630,1600,1575 a 1520.
51c) Metylester 2-butyl-l-[[2'-(etoxykarbonylmetylamino)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (408 mg), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 5 lb), a etylester kyseliny brómoctovej (0,13 ml) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (12 ml). K tomuto roztoku sa pridá uhličitan draselný (150 mg) pri teplote miestnosti. Táto zmes sa mieša 63 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysuší a zahustí sa odparením dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (139 mg, 28 %) ako svetložltý olej.
*H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,96 (3H, t),
1.24 až (3H, t), 1,4 až 1,6 (2H, m),lm8 až 2,0 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,73 (2H, s), 3,85 (2H, d), 4,17 (2H, q), 4,51 (1H, široký triplet), 5,79 (2H, s), 6,55 (1H, dublet), 6,7 až 7,5 (8H, m), 7,64 (1H, dd), 7,95 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, cm4): 1745, 1720, 1600, 1580, 1520, 1505.
51d) Metylester 2-butyl-l-[[2'-[(N-chlóracetylkarbamoyl)(N-etoxykarbonyl-metyl)amino]bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (260 mg), ktorá sa pripraví podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 51c), v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá po kvapkách chlóracetylizokyanát (80 mikrolitrov) v atmosfére dusíka. Táto zmes sa mieša dve hodiny pri rovnakej teplote. Potom sa zahustí odparením dosucha. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (193 mg, 60 %) ako biely prášok, 1.1. 149 až 151 °C. Pre C33H35N4O6C1.0,2H2O vypočítané: 63,65 % C, 5,73 % H, 9,00 % N, zistené: 63,46 % C, 5,65 % H, 8,72 % N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,98 (3H, t),
1.25 (3H, s), 1,3 až 1,6 (2H, m), 1,7 až 2,0 (2H, m), 2,91 (2H, t), 3,32 (1H, d), 3,75 (3H, s), 4,0 až 4,3 (2H, m), 4,38 (1H, d), 4,40 (1H, d), 4,58 (1H, d), 5,79 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,11 (2H, d), 7,2 až 7,7 (6H, m) a 7,95 (1H, d).
IČ spektrum (KBr, cm4): 1750,1720,1690,1520. 5 le) Metylester 2-butyl-l-[[2'-(2,4-dioxoimidazolidín-l-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (180 mg), ktorá sa získa podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 51 d), sa rozpustí v zmesi metanolu (10 ml) a chloroformu (3 ml). K roztoku sa pridá sodná soľ N-metylditiokarbámovej kyseliny (48 mg) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Táto zmes sa mieša päť hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak bezfarebný olej (137 mg). K ľadom ochladenému roztoku tohto oleja v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 13 mg) v atmosfére dusíka. Táto zmes sa mieša dve hodiny pri chladení ľadom, potom štyri hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa odparok zriedi chloroformom. Tento roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak žltý olej. Prekryštalizovaním tohto žltého oleja zo zmesi chloroformu s éterom sa získa titulná zlúčenina (40 mg, 32 %) ako svetložltý prášok, t.t 175 až 178 °C. Pre C29H28N4O4.0,3H2O vypočítané: 69,39 % C, 5,74 % H, 11,16 % N, zistené: 69,47 % C, 5,83 % H, 10,98 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,95 (3H, t), 1,3 až 1,6 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,68 (2H, s), 3,71 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,1 až 7,5 (7H, m), 7,63 (1H, d), 7,97 (1H, dd) a 8,14 (1H, široký signál).
IČ spektrum (KBr, cm4): 3450, 2960, 2740, 1770, 1730, 1610,1535.
Pracovný príklad 52
Metylester 2-butyl-1 -[[2'-(2,4-dioxo-3H-tiazolidín-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny 52a) Metylester 2-[N-(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl-N-valeryl]amino-3-nitrobenzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-nitro-2-valeryaminobenzoovej kyseliny (2,79 g) v dimetyldormamide (20 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,40 g) pri miešaní a chladení ľadom. Po pätnásťminútovom miešaní sa ku zmesi pridá 2'-terc.butoxykarbonyl-bifenyl-metyl-bromid (4,51 g, 13 mmólov). Táto reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 70 °C. Potom sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou z izopropyléteru sa získa titulná zlúčenina (4,41 g, 81 %). ako bezfarebné kryštáliky, ktoré majú teplotu topenia 127 až 128 °C. Pre C31H34N2O7 vypočítané: 68,12 % C, 6,27 % H, 5,12 % N, zistené: 68,27 % C, 6,27% H, 4,85% N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,80 (3H, t),
1,20 (2H, m), 1,23 (9H, s), 1,53 (2H, m), 2,05 (2H, t), 3,62 (3H, s), 4,56 až 4,77 (2H, každý d), 7,05 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,27 až 7,83 (5H, m), 8,12 (1H, dd) a 8,23 (1H, dd).
IC spektrum (nujol, cm4): 1740,1710,1675 a 1600.
52b) Metylester 2-butyl-l-[2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K zmesi zlúčeniny (3,20 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 52a), v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml) a metanolu (30 ml) sa pridá železný prášok (1,35 g). Táto zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú celitom. Filtrát sa zahustí dosucha. K odparku sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a metanol (50 ml). Táto zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom, potom sa odparí dosucha, odparok sa roztrepe medzi vodu a chloroform, organická vrstva sa vysuší a zahusti dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (2,38 g, 82 %) ako olej. Pre C31H34N2O4.1/2H2O vypočítané: 75,35 %
SK 281077 Β6
C, 6,98 % H, 5,45 %N, zistené: 73,42 % C, 6,95 % H, 5,52 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,97 (3H, t),
1,19 (9H, s), 1,48 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,83 (3H, S), 6,87 (2H, d), 7,16 až 7,51 (6H, m), 7,64 až 7,77 (2H, m), 7,95 (1H, dd).
IČ spektrum (čistá látka, cm’1): 1715,1700 a 1595.
52c) Metylester 2-butyl-l-[2'-karboxylbifenyl-4-yl]metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (2,35 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 52b), v dichlórmetáne (8 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (10 ml). Potom sa zriedi vodou a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak kryštály. Rekryštalizáciou z dietyléteru sa získa titulná zlúčenina (2,04 g, 98 %) ako bezfarebné hranolčeky, 1.1. 192 až 194 °C.
‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t), 1,40 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,65 (3H, s), 3,84 (1H, široký signál), 5,73 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,22 až 7,57 (7H, s), 7,70 (1H, dd) a 7,88 (1H, dd).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 3420,1725,1690 a 1600.
52d) Metylester 2-butyl-l-[2'-hydroxymetylbifenyl-4-yl]metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-butyl-l-[2'-karboxybifenyl-4-yl]metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (4 ml) sa zahrieva tridsať minút pri miešaní. Reakčná zmes sa potom zahustí. Výsledný produkt sa použije na nasledujúcu reakciu bez akéhokoľvek čistenia. Miešaný roztok uvedeného produktu v tetrahydrofúráne (6 ml) sa prikvapne k suspenzii tetrahydrohlinitanu lítneho (40 mg) v tetrahydrofúráne (6 ml) pri chladení ľadom. Reakčná zmes sa mieša jednu minútu pri rovnakej teplote. Ku zmesi sa pridá 2N kyselina chlorovodíková a voda, nasleduje extrakcia chloroformom, extrakt sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na silikagéli. Získa sa tak olej. Kryštalizáciou tohto produktu z izopropyléteru sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,13 g, 31 %) s teplotou topenia 126 až 127 °C. Pre C27H28N2O3 vypočítané: 75,68 % C,
6,59 % H, 6,54 % N, zistené: 75,20 % C, 6,66 % H, 6,55 % N.
52e) Metylester 2-butyl l-[2'-formylbifenyl-4-yl]metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zmes zlúčeniny (0,73 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 52d), pyridíniumchromátu (0,75 g) a dichlórmetánu (20 ml) sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Filtrát sa zahusti dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s dietyléterom sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,62 g, 85 %), t. t. 103 až 104 °C. Pre C27H26N2O3 vypočítané: 76,03 % C, 6,14 % H,
6,57 % N, zistené: 75,95 % C, 6,06 % H, 6,56 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,96 (3H, t),
1,48 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,74 (3H, s), 5,84 (2H, s), 6,96 (2H, d), 7,22 až 7,72 (7H, m), 7,94 až 8,06 (2H,m), 9,91 (1H, s).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1720,1695 a 1595.
52f) Metylester 2-butyl-1 -[2'-kyanohydroxymetylbifenyl-4-yl]metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (0,61 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 52e), v etylacetáte (6 ml) sa pridá vodný roztok (1,5 ml) hydrosíranu sodného (0,74 g) a vodný roztok (1,5 ml) kyanidu draselného (0,47 g). Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti, potom jednu hodinu pri teplote 60 “C. Táto zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (0,61 g, 94 %) ako sirup.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,87 (3H, t), 1,36 (2H, m), 1,71 (2H, m), 2,80 (2H, t), 3,74 (3H, s), 5,47 (1H, s), 5,75 (2H, s), 6,85 (2H, d) a 7,16 až 7,93 (9H, m). IČ spektrum (nujol, cm'1): 3420,2360, 1720 a 1605.
52g) Metylester 2-butyl-1-[2'-(2,4-dioxotiazolidín-5-yl)bifenyl-4-yl]metylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (0,60 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 52f), v chloroforme (6 ml) sa pridá tionylchlorid (0,15 ml, 2,1 mmol). Tento roztok sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahusti. Odparok sa použije na nasledujúcu reakciu bez ďalšieho čistenia.
Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala podľa predchádzajúceho odseku, a tiomočoviny (0,11 g) v metanole (10 ml) sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. Po pridaní 2N kyseliny chlorovodíkovej (13 ml) sa reakčná zmes zahrieva dvanásť hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak kryštály rekryštalizáciou « zo zmesi dichlórmetánu s etylacetátom sa získa titulná zlú- t Cenina (0,40 g, 59 %) ako bezfarebné hranolčeky, 1.1. 241 i až 242 °C. Pre C29H27N3O4S vypočítané: 67,82 % C, 5,30 « %H, 8,18 %N, zistené: 67,71 % C, 5,62 %H, 8,14 %N.’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 0,89 (3H, ή,.1,40 (2H, m), 2,91 (2H, t), 3,69 (3H, s), 5,46 (1H, s), 5,76· (2H, S), 6,93 (2H, d), 7,15 až 7,61 (8H, m), 7,87 (1H, d),·®.
12,28 (1H, široký signál). ;
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1745,1725,1700 a 1605.
Pracovný príklad 53 2-Etyltio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylová kyselina 53a) Metylester 4'-metylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny
K zmesi metylesteru 3-jódbenzoovej kyseliny (26,1 g) v 4-jódtoluéne (21,9 g) sa pridá práškovaná meď (31,8 g) po častiach pri 180 až 190 °C. Táto zmes sa potom mieša šesť hodín pri 200 až 210 °C. Táto zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa toluén a nerozpustné materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa odparí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (6,61 g, 29 %). 'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-ds, δ): 2,40 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,26 (2H, d), 7,49 (1H, t), 7,52 (2H, d), 7,77 (1H, m), 7,99 (1H, td) a 8,26 (1H, t).
53b) 4'-Metylbifenyl-3-karboxylová kyselina
K roztoku zlúčeniny (2,36 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 53a), v tetrahydrofúráne (20 ml) s vodou (10 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (1,31 g). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí, zriedi sa vodou a premyje sa etylacetátom. pH vodnej vrstvy sa IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 3. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (1,73 g, 78 %) s 1.1.182 až 187 °C.
SK 281077 Β6 ’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,41 (3H, s),
7,28 (2H, d), 7,54 (1H, t), 7,54 (2H, d), 7,83 (1H, m), 8,08 (1H, td), a 8,35 (1H, t).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 1700, 1415, 1310, 1300, 1270, 1260,810,755 a 720.
53c) 4'-Metylbifenyl-3-karboxamid
K roztoku zlúčeniny (1,73 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 53b), v chloroforme (25 ml) sa pridá tionylchlorid (1,94 g) a dimetylformamid (dve kvapky). Reakčná zmes sa zahusti dosucha. K odparku sa pridá toluén. Zmes sa opäť zahustí dosucha. Tento postup sa zopakuje štyrikrát; získa sa tak svetložltý olej, ktorý sa prikvapne k 25 % vodnému amoniaku (20 ml) pri chladení ľadom. Zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. Kryštalická zrazenina, ktorá sa vytvorí, sa odfiltruje a vysuší. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (1,73 g, kvantitatívny výťažok) s teplotou topenia 200 až 205 °C. ’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,36 (3H, s),
7,30 (2H, d), 7,41 (1H, široký singlet), 7,51 (1H, t), 7,63 (2H, d), 7,76 až 7,86 (2H, m), 8,10 (1H, široký singlet) a 8,14 (1H, t).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 3300, 3150, 1670, 1630, 1605, 1580,1450,1410,1390,1125, 800 a 685.
53d) 4’-Metyl-3-kyanobifenyl
Zmes zlúčeniny (1,70 g), ktorá sa získa podľa predchádzajúceho pracovného príkladu 53c), v tionylchloride (10 ml) sa zahrieva 4,5 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. K odparku sa pridá toluén. Táto zmes sa opäť zahusti dosucha. Tento postup sa zopakuje trikrát, potom sa odparok prečistí chromatografiou ma kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (1,50 g, 96 %) s 1.1. 71 až 73 °C. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,41 (3H, s),
7,28 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,51 (1H, t), 7,60 (1H, td), 7,79 (1H, td) a 7,84 (1H, t).
IČ spektrum (KBr, cm’’): 2230,1475,825 a 800.
53e) 4'-Metylbifenyl-3-karboxyamidoxím
K roztoku hydrochloridu hydroxylamínu (2,61 g) v dimetylsulfoxide (20 ml) sa pridá roztok 28% metoxidu sodného v metanole (7,25 g). Táto zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa roztok zlúčeniny (1,45 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 53d) v predchádzajúcom odseku, v dimetylformamide (10 ml). Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri 100 °C. Ku zmesi sa pridá voda. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zahustí vo vákuu dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (1,30 g, 76 %), 1.1. 134 až 136 C.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,39 (3H, s),
4,93 (2H, široký singlet), 7,25 (2H, d), 7,41 až 7,66 (5H, m), 7,85 (1H, t).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 3495, 3385, 1660, 1585, 1440, 1375,940,925,900 a 795.
53f) 3-(4'-Metylbifenyl-3-yl)-5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol
K suspenzii zlúčeniny (1,30 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 53e) v uvedenom odseku, v toluéne (30 ml) sa pridá anhydrid kyseliny trichlóroctovej (2,13 g). Zmes sa mieša tridsať minút pri 80 °C. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. Odparok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodu, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina ako olej (2,09 g, kvantitatívne).
‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 2,41 (3H, s),
7,28 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,76 (1H, td), 8,07 (2H, td) a 8,32 (1H, t).
IČ spektrum (čistá látka, cm ’): 1570, 1515, 1460, 1355, 1335,850,825,800,745 a 690.
53g)3-(4'-Brómmetylbifenyl-3-yl)-5-trichlórmetyl-l,2,4-oxadiazol
K roztoku zlúčeniny (2,09 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 53f) v tetrachlórmetáne (50 ml) sa pridá N-brómsukcínimid (NBS) (1,10 g) a benzoylperoxid (BPO) (0,20 g). Táto zmes sa varí pod spätným chladičom pri ožarovaní svetlom jednu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Ziska sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (2,40 g, 59 %).
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 4,57 (2H, s),
7.49 až 7,68 (5H, m), 7,75 až 7,79 (1H, m), 8,09 až 8,17 (17H, m) a 8,33(1 H, m).
53h) Metylester 2-ctyltio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylovej kyseliny
K ľadom ochladenému roztoku metylesteru 2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylovej kyseliny (0,80 g) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,14 g). Po desaťminútovom miešaní sa ku zmesi pri chladení ľadom pridá roztok zlúčeniny (1,53 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 53g) v predchádzajúcom odseku, v dimetylformamide (10 ml). Zmes sa potom mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a zahusti odparením dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa tak bezfarebný kryštalický produkt. K roztoku kryštálov v zmesi chloroformu (10 ml) s metanolom (10 ml) sa pridá IN hydroxid sodný (3 ml). Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a pH sa upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4. Vodná zmes sa roztrepe medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovanim vo vákuu. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu s etylacetátom sa ziska titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (0,74 g, 83 %), 1.1. 248 až 251 °C (rozkl.). Pre CjsHjjNÄ-O.óHjO vypočítané: 58,24 % C,
4.50 % H,10,87 % N, zistené: 58,24 % C, 4,38 % H, 10,77 %N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,41 (3H, t),
2,63 (3H, s), 3,30 (2H, q), 3,78 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,27 (2H, d), 7,51 až 7,60 (3H, m), 7,69 až 7,78 (2H, m) a 7,98 (lH,t).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1780, 1755, 1690, 1460, 1320,
1170,1090 a 760.
53i) 2-Etyltio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]tieno[3,4-d]imidazol-4-metyl-6-karboxylovej kyseliny
K suspenzii zlúčeniny (0,60 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 53h) v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) s vodou (20 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (0,25 g). Táto zmes sa zahrieva 15 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí. Vodný odparok sa okyslí pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej tak, aby jeho
SK 281077 Β6 pH bolo 3. Kryštalická zrazenina sa prekryštalizuje. Získajú sa tak bezfarebné ihličky (0,33 g, 56 %), 1.1. 177 až 179 °C (rozkl.). Pre C24H20N4O4S2.0,5H2O vypočítané: 57,47 % C, 4,22%H,11,17%N, zistené: 57,63 %C, 4,04 %H, 11,17 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, 8): 1,35 (3H, t),
2,56 (3H, s), 3,26 (2H, q), 5,73 (2H, s), 7,26 (2H, d), 7,65 (1H, t), 7,69 (2H, d), 7,81 (1H, td), 7,90 (1H, td) a 8,08 (1H, t).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 1770, 1755, 1650, 1530, 1460,
1165,765.
Pracovný príklad 54 2-Etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
54a)4'-Brómmetylbifenyl-2-karboxamid
Zmes 4'-metylbifenyl-2-karboxamidu (2,1 g), N-brómsukcínimidu (2,5 g) a azobisizobutyronitrátu (AIBN, 82 mg) v benzéne (20 ml) sa mieša dvadsať hodín pri 70 °C. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú, premyjú sa izopropyléterom a suspenzujú sa vo vode. Suspenzia sa mieša tridsať minút. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa tak surová látka ako kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom sa získajú bezfarebné ihličky (1,6 g, 55 %), 1.1. 220 až 221 °C (rozkl.). Pre C14H12Bmo vypočítané: 57,95 % C, 4,17 % H, 4,83 % N, zistené: 57,85 % C, 4,16 % H, 4,77 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 4,75 (2H, s) a
7,31 (10H, m).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 3150, 3000, 1570, 1520, 1500, 1300 a 665.
54b) Metylester 2-[N-terc.butyrokarbonyl-N-(2'karbamoylbifenyl-4-yl)metylammo]-3-nitrobenzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-(N-terc.butyrokarbonylamino)-3-nitrobenzoovej kyseliny (1,8 g), 4'-brómmmetylbifenyl-2-karboxamidu (1,8 g) a uhličitanu draselného (0,86 g) v acetonitrile (25 ml) sa zahrieva šesť hodín pod spätným chladičom. K tejto reakčnej zmesi sa pridá voda. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa žltý sirup (2,3 g, 90 %).
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,35 (9H, s),
3,83 (3H, s), 4,48 (1H, d), 4,92 (1H, d), 5,29 (1H, široký signál), 5,29 (1H, široký singlet), 5,56 (1H, široký singlet),
7,13 až 7,54 (8H, m), 7,80 až 7,91 (2H, m) a 8,06 (1H, dd). IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 1740 až 1660, 1600, 1535, 1480,1450,1160,1130, 860,830 a 760.
54c) Metylester 2-(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)metylamino-3-nitrobenzoovej kyseliny
Zmes zlúčeniny (2,8 g), ktorá sa získa podľa uvedeného pracovného príkladu 54b), v metanole (15 ml) a IN kyseline chlorovodíkovej sa zahrieva dve hodiny pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadla sa odparok zalkalizuje vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Extrakt sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa tak žlté ihličky (1,8 g, 73 %).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,20 (1H, široký singlet), 5,46 (1H, široký singlet),
6,73 (1H, t), 7,32 až 7,54 (7H, m), 7,78 (1H, dd), 7,97 (1H, dd) a 8,12 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 3470, 3330, 1695, 1670, 1605, 1580, 1530, 1500, 1450, 1350, 1260, 1120, 1110, 765 a 745.
54d) Metylester 3-amino-(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)metylaminobenzoovej kyseliny
K suspenzii chloridu niklu (4 mg) v metanole (20 ml) sa pridá malé množstvo tetrahydridoboritanu sodného. Pridá sa zlúčenina (1,2 g), ktorá sa získala podľa pracovného príkladu 54c) v predchádzajúcom odseku. K ľadom chladenej reakčnej zmesi sa pridá tetrahydridoboritan sodný (0,45 g) v priebehu 30 minút. Po tridsaťminútovom miešaní sa reakčná zmes roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa bezfarebný sirup (0,84 g, 76 %).
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 3,80 (3H, s),
4,25 (2H, s), 5,12 (1H, široký singlet), 5,42 (1H, široký singlet), 6,88 až 6,94 (2H, m), 7,20 až 7,56 (8H, m), 7,78 až
7,83 (1H, m).
IČ spektrum (čistá látka, cm'1): 3450, 3350, 3180, 1700 až 1660,1610,1470,1380,1290,1200 a 760.
54e) Metylester l-[(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)metyl]etoxybenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K dioxánu (2 ml) sa pridá zlúčenina (0,84 g), ktorá sa získala podľa pracovného príkladu 54d) v predchádzajúcom odseku, tetraetoxymetán (0,63 g) a kyselina octová (0,13 g). Táto zmes sa mieša šesť hodín pri 80 až 90 °C. Rozpúš-. ťadlo sa odstráni oddestilovaním vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Rekryštalizá» ciou zo zmesi etylacetátu s hexánom sa získajú sa bezfa» rebné ihličky (0,61 g, 64 %), t. t. 198 až 199 °C. Pre C2JH2jNjO4 vypočítané: 69,92 % C, 5,40 % H, 9,78 % Nŕ zistené: 69,96 % C, 5,68 % H, 9,81 %N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,52 (3Η, t),
3,78 (3Η, s), 4,73 (2H, q), 5,14 (1H, široký singlet), 5,39» (1H, široký singlet), 5,66 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,20, (1Η, t), 7,30 až 7,56 (6H, m) a 7,73 až 7,81 (2H, m).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 3400, 3200, 1720, 1660, 1620, 1540, 1475, 1430, 1380, 1350, 1280, 1250, 1040, 755 a 740.
54f) Metylester 2-etoxy-l-[[2'-etoxykarboimidoyľbifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K metylénchloridu (50 ml) sa pridá zlúčenina (4,3 g), ktorá sa získala podľa pracovného príkladu 54e) a trietyltetrafluóroboritan (2,8 g). Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Rekryštalizáciou z izopropyléteru poskytne bezfarebné hranolčeky (3,6 g, 78 %), 1.1. 105 až 106 °C. Pre C27H27N3O4 vypočítané: 70,66 % C, 5,96 % H, 9,16 % N, zistené: 70,88 % C, 5,95 % H, 9,18 %N.
*H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,92 (3H, t),
1,50 (3H, t), 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, q), 4,67 (2H, q), 5,66 (2H, s), 7,02 (2H, d), 7,13 až 7,58 (8H, m) a 7,73 (1H, dd). IČ spektrum (KBr, cm1): 3310, 1715, 1640, 1620, 1550, 1480, 1460, 1430, 1390, 1375, 1350, 1330, 1280, 1250, 1220, 1170, 1130, 1110, 1080,1040,1005, 870, 760, 750 a 740.
SK 281077 Β6
54g) Metylester 2-etoxy-[[2'-[(N-metoxykarbonyl)etoxykarboimidoyl]bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K toluénu (10 ml) sa pridá zlúčenina (1,5 g) ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 54f) v predchádzajúcom odseku, etylester kyseliny chlórmravčej (0,41 g) a 2,6-dimetylpyridín (0,46 g). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri teplote 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním vo vákuu. Odparok sa prekryštalizuje z eylacetátu. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky (1,5 g, 88 %), t. t. 157 až 158 °C. Pre C29H29N3O6 vypočítané:
67,56 % C, 5,67 % H, 8,15 % N, zistené: 67,43 % C, 5,70 % H, 8,10% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,68 (3H, t),
1,50 (3H, t), 3,57 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,87 (2H, q), 4,67 (2H, q), 5,67 (6H, m), 7,04 (1H, dd) a 7,72 (1H, dd).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1710, 1650, 1615, 1550, 1475, 1455, 1445, 1430, 1410, 1390, 1375, 1350, 1320, 1270, 1240,1220,1140,1120,1040,1010, 800, 765 a755.
54h) Metylester 2'-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K metanolu (15 ml) sa pridá zlúčenina (1,0 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 54g) v predchádzajúcom odseku, hydrochlorid hydroxylamínu (0,28 g) a metoxid sodný (0,22 g). Táto zmes sa zahrieva šesť hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú a prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky (0,7 g, 77 %), 1.1.186 až 187 °C.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,43 (3H, t),
3,46 (3H, s), 4,39 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,88 až 7,01 (1H, m), 7,45 (1H, dd), 7,54 až 7,60 (2H, m), 7,85 až 7,89 (1H, m) a 10,25 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1780, 1720, 1610, 1550, 1490, 1470, 1435, 1410, 1390, 1350, 1280, 1250, 1220, 1130, 1040 a 755.
54i) Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zmes zlúčeniny (0,23 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 54g) v predchádzajúcom odseku, metylesteru kyseliny chlórmravčej (66 mg) a 2,4,6-timetylpyridínu (85 mg) v toluéne (1 ml) sa mieša šestnásť hodín pri teplote 80 až 90 °C. Zrazeniny sa odfiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovaním vo vákuu. Odparok sa pridá ku zmesi hydrochloridu hydroxylamínu (42 mg) a metoxidu sodného (32 mg) v metanole (2 ml). Zmes sa zahrieva päť a pol hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí dosucha. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa riedenou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s metanolom. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky (0,13 g, 55 %).
54j) 2-Etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Zmes zlúčeniny (0,47 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 54h) uvedeného, a IN hydroxidu sodného (3 ml) v metanole (3 ml) sa zahrieva tridsať minút pod spätným chladičom. pH reakčnej zmesi sa upraví pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 3 až 4. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú a prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s hexánom. Kryštály sa potom suspenzujú vo vode (2 ml). Suspenzia sa mieša dve hodiny pri 60 “C. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú a vysušia. Získajú sa tak bezfarebné kryštáliky (0,25 g, 54 %). Tento produkt bol zhodný s produktom získaným v príklade 1.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO& δ): 1,38 (3H, t),
4,58 (2H, q), 4,58 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7,04 (2H, d), 7,13 až 7,25 (3H, m), 7,45 až 7,69 (6H, m).
Príklad 55 2-Etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
K roztoku 5,7-dimetyl-2-etylimidazo[4,5-b]pyridínu (0,7 g), ktorý sa syntetizuje podľa európskeho patentu EP 0400974 A2, v dimetylformamide (10 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,18 g) pri chladení ľadom. K ľadom ochladenej reakčnej zmesi sa pridá zlúčenina (2,10 g), ktorá sa získa podľa príkladu 22c), a zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získa sa tak hnedý sirup. K tomuto roztoku v metanole (10 ml) sa pridá vodný roztok IN hydroxidu sodného (2 ml). Zmes sa mieša tridsať minút pri teplote miestnosti. pH reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 3 až 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuší. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na silikagéle. Takto získané surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (0,35 g, 20 %), 1.1. 149 až 152 °C. Pre C25H23N5O2.O,1H2O vypočítané: 70,27 % C,
5.47 H,16,39 % N, zistené: 70,24 % C, 5,42 % H,16,40 % N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,24 (3H, t),
2,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,64 (2H, q), 5,39 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,05 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,29 až 7,34 (1H, m),
7.48 (1H, dt), 7,57(1H, dt), 7,75 až 7,80 (1H, m).
IČ spektrum (KBr, cm-'): 1780, 1610, 1595, 1505, 1495, 1465, 1455,1425,1390 a 765.
Príklad 56 2-Etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-7-metylimidazo[4,5-b]pyridín-5-karboxylová kyselina
56a) 4-Metyl-2-nitramínpyridín
2-Amino-4-metylpyridín (25 g) sa postupne pridá ku koncentrovanej kyseline sírovej (150 ml) pri chladení ľadom. K tejto zmesi sa prikvapne predtým ochladená zmes koncentrovanej kyseliny dusičnej (26 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (19 ml), pričom sa teplota udržuje na 0 °C. Táto zmes sa potom mieša dve a pol hodiny. Reakčná zmes sa vleje do 300 g ľadu. Zmes sa zneutralizuje vodným amoniakom pri chladení ľadom. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa tak titulná zlúčenina ako žlté kryštáliky (26,3 g, 74 %), 1.1. 185 až 187 °C.
Ή NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2,40 (3H, s), 7,02 (1H, d), 7,47 (1H, s), 8,05 (1H, d).
IČ spektrum (KBr, cm1): 1625, 1600, 1520, 1415, 1375, 1365,1320,1295,1260,1215,1165.
56b) 2-Amino-4-metyl-3-(a 5-)nitropyridín
4-Metyl-2-nitramínpyridín (34,1 g) sa pridá ku koncentrovanej kyseline sírovej (170 ml), ktorá sa udržuje na 0 °C. Táto zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti,
SK 281077 Β6 potom sa vleje na ľad (500 g) a zneutralizuje sa vodným hydroxidom amónnym pri chladení ľadom. Reakčná zmes sa ochladí. Získa sa tak kryštalický produkt. Tieto kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa zmes 3-nitro-derivátu a 5-nitro-derivátu ako žlté kryštály (23,5 g, pomer 3-nitro-derivátu k 5-nitro-derivátu bol 1: 1,7).
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ) 3-nitro-derivátu: 2,36 (3H, s), 6,60 (1H, d), 7,09 (2H, široký singlet), 8,07 (1H, d).
’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dg, δ) 5-nitro-derivátu: 2,46 (1H, s), 7,30 (2H, široký singlet), 8,76 (1H, s).
56c) 2-Etyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridín
Suspenzia zlúčeniny (23,4 g), ktorá sa získa podľa príkladu 56b) z predchádzajúceho odseku, a 5 % Pd na uhlí (13 g) v metanole (500 ml) sa mieša v atmosfére vodíka. Nerozpustné materiály sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí dosucha. Získa sa hnedý sirup. Tento sirup sa zmieša s polyfosforečnou kyselinou (240 g) a kyselinou propiónovou (40 g). Zmes sa mieša dvadsať minút pri 100 °C. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ľadu s vodou a zneutralizuje sa vodným hydroxidom amónnym. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú a prekryštalizujú z chloroformu, potom sa odfiltrujú (vedľajší produkt). Filtrát a materské lúhy sa spoja a zahustia. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú a premyjú chloroformom. Filtráty sa spoja a zahustia dosucha. Odparok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu. Takto získané surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložlté kryštáliky (4,55 g), 1.1117 až 119 °C.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,56 (3H, t),
2,70 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,11 (2H, q), 7,05 (1H, d) a 8,19 (lH,d).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 1630, 1540, 1445, 1375, 1365, 890 a 820.
56d) 2-Etyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridín-4N-oxid
K ľadom ochladenému roztoku zlúčeniny (2,0 g), ktorá sa získa podľa predchádzajúceho príkladu 56c), v chloroforme (30 ml) sa pridá m-chlórbenzoová kyselina (2,78 g). Táto zmes sa mieša desať minút, potom sa zahrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Koncentrát sa vyčistí chromatografiou na silikagéli. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné ihličky (1,92 g, 85 %), 1.1. 189 až 191 °C. Pre C9H,,^0.0,2^0 (180,81) vypočítané: 59,79 % C, 6,36 % H,23,24 % N, zistené: 59,64 % C, 6,61 %H,23,23 %N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,33 (3H, t), 2,46 (3H, s), 2,86 (3H, q), 6,96 (1H, d) a 8,00 (1H, d).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1480, 1420, 1280, 1250, 1230, 1170 a 765.
56e) 5-Kyano-2-etyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridín
K suspenzii zlúčeniny (2,0 g), ktorá sa získa podľa predchádzajúceho príkladu 56d), v acetonitrile (30 ml) sa pridá trimetylsilylkyanid (4,5 g) a trietylamín (1,15 g). Zmes sa zahrieva 16 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí dosucha pri zníženom tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Surové kryštály takto získané sa prekryštalizujú z etylacetátu Získa sa tak titulná zlúčenina ako svetložlté ihličky (1,40 g, 66 %), 1.1. 216 až 218 °C. Pre C|oHioN4 (186,22) vypočítané:
64,50 % C, 5,41 % H,30,09 % N, zistené: 64,26 % C, 5,45 %H, 29,87% N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,54 (3H, t),
2.75 (3H, s), 3,22 (3H, q) a 7,50 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm1): 2225, 1615, 1600, 1515, 1415, 1395,1375,1295, 1270 a 785.
56f) Metylester 2-etyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina (1,3 g), ktorá sa ziska podľa príkladu 56e), ktorý je uvedený v predchádzajúcom odseku, sa suspenzuje v 9N chlorovodíku v metanole (30 ml roztoku). Táto suspenzia sa zahustí pri zníženom tlaku. pH sa upraví na hodnotu 5 nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného. Nasleduje extrakcia chloroformom. Extrakt sa vysuší. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (1,33 g, 86 %), 1.1.208 až 210 °C. Pre CnH13N3N2 (219,24) vypočítané: 60,26 % C, 5,98 % H, 19,17 % N, zistené: 60,14 % C, 5,99 % H, 19,07 % N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC13, S): 1,41 (3H, t),
2,74 (3H, s), 3,14 (2H, q), 4,03 (3H, s), 7,92 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm4): 3240, 1730, 1615, 1510, 1435, 1405,1385, 1300,1250,1200 a 750.
56g) Metylester 2-etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-7-metylimidazo[4,5-b]pyridín-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny (1,0 g), ktorá sa získa podľa príkladu 56í), v dimetylformamide (10 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,21 g) pri teplote miestnosti. Táto zmes sa mieša päť minút. Ku zmesi sa pridá zlúčenina >.
(2,27 g), ktorá sa získa podľa opísaného príkladu 22c;). i
Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odstráni oddestilovanta pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na * kolóne silikagélu. Získajú sa tak bezfarebné kryštály. Tieto kryštály sa rozpustia v chloroforme (7,5 ml) s metanolom c (15 ml). K tomuto roztoku sa pridá vodný roztok IN hydroxidu sodného (3,5 ml) a zmes sa mieša dvadsať minút pri teplote miestnosti. Pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej sa pH reakčnej zmesi upraví na hodnotu 3 až 4. Potom sa prevedie extrakcia chloroformom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získajú sa tak surové kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom poskytnú titulnú zlúčeninu ako bezfarebné hranolčeky (1,07 g, 58 %), 1.1. 246 až 248 °C. Pre C26H23N5N4 (469,50) vypočítané: 66,51 % C, 4,94 % H, 14,92 % N, zistené: 66,37 % C, 4,97 % H, 14,86 % N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,31 (3H, t),
2,63 (3H, s), 2,80 (2H, q), 3,93 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,35 (1H, dd), 7,43 až 7,63 (2H, m),
7.76 (1H, dd), 7,92 (1H, s) a9,15 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 1780, 1705, 1485, 1465, 1435, 1275,1220 a 760.
56h) 2-Etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-7-metylimidazo[4,5-b]pyridín-5-karboxylová kyselina
K suspenzii zlúčeniny (0,9 g), ktorá sa získa podľa predchádzajúceho príkladu 56g), v metanole (20 ml) sa pridá IN vodný roztok hydroxidu sodného (4,5 ml). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri 60 °C. K reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková, aby sa pH upravilo na hodnotu 3 až 4. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú a vysušia. Takto získané kryštály sa prekryštalizujú zo
SK 281077 Β6 zmesi etylacetátu s metanolom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštáliky (0,61 g, 69 %), 1.1. 262 až 264 °C (rozkl.). Pre C25H21N5N4 (455,47) vypočítané:
65,93 % C, 4,65 % H, 15,38 % N, zistené: 65,63 % C, 4,67 %H, 15,15% N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dfi, δ): 1,25 (3H, t),
2.64 (3H, s), 2,86 (2H, q), 5,62 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,48 až 7,72 (4H, m) a 7,88 (1H, s).
IČ spektrum (KBr, cm·'): 1790, 1695, 1285 a 1270.
Príklad 57
Metylester 2-etoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
57a) Metylester 3-amino-2-[[2'-(etoxykarbonyloxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]metylamino]benzoovej kyseliny
K suspenzii zlúčeniny (7,1 g), ktorá sa získa podľa uvedeného príkladu la), v metanole (120 ml) sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (5,56 g) a trietylamín (6,06 g). Táto zmes sa mieša tri dni pri teplote 70 °C v atmosfére dusíka. Metanol sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa roztrepe medzi etylacetát (200 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí dosucha pri zníženom tlaku. K roztoku odparku v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá trietylamín (2 g) pri chladení ľadom. Ku zmesi sa prikvapne roztok etylesteru kyseliny chlórouhličitej (1,4 g) v tetrahydroftiráne (20 ml). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri rovnakej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí dosucha. Získa sa tak svetložltý sirup (8,6 g).
*H NMR spektrum (200 MHz, CDC13> δ): 1,35 (3H, t),
3,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,32 (2H, kvartet), 4,57 (2H, široký singlet), 6,83 až 6,93 (2H, m), 7,27 až 7,54 (8H, m) a
7.64 až 7,70 (1H, m).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3520, 3415, 3350, 1765, 1700 a 1635.
57b) Metylester 3-etoxy-l-[[2'-(etoxykarbonyloxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]mety]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Svetložltý sirup (8,58 g), ktorý sa získa podľa príkladu 57a), v predchádzajúcom odseku, sa rozpustí v dioxáne (20 ml). K tomuto roztoku sa pridá tetraetoxymetán (8,64 g) a kyselina octová (1,56 g). Táto zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom zahustí dosucha. Odparok sa prekryštalizuje z etylacetátu (50 ml). Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú. Získa sa tak titulná zlúčenina.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,50 (3H, t),
3,77 (3H, s), 4,31 (2H, q), 4,31 (2H, q), 4,69 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,01 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,26 až 7,55 (6H, m) a 7,72 (1H, d).
IČ spektrum (KBr, cm1): 3520, 3410, 1765, 1710, 1635 a 1545.
57c) Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]mety]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály (4,0 g), ktoré sa získajú podľa príkladu 57b), v predchádzajúcom odseku, sa rozpustia v etylacetáte (50 ml). K tomuto roztoku sa pridá l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU, 3,2 g) a táto zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa roztrepe medzi etylacetát (50 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovú (20 ml). Orga nická vrstva sa premyje vodou, vysuší a zahustí oddestilovaním rozpúšťadla dosucha. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi chloroformu s etylacetátom. Získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné hranolčeky (2,1 g, 45 %), ktoré boli v súlade so zlúčeninou získanou v príklade ld.
Príklad 58
Metylester 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály (4,0 g), ktoré sa získajú podľa príkladu 57b), sa rozpustia v etylacetáte (50 ml). K tomuto roztoku sa pridá uhličitan draselný (3 g) (namiesto DBU) a zmes sa mieša osemnásť hodín pri teplote 90 °C. Výsledné kryštalické zrazeniny sa odfiltrujú a suspenzujú vo vode (30 ml). pH suspenzie sa upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4. Výsledné kryštály sa odfiltrujú, vysušia a získa sa tak titulná zlúčenina ako bezfarebné kryštály (1,81 g, 38 %), ktorá bola v súlade so zlúčeninou získanou podľa uvedeného príkladu 57).
Príklad 59 2-Etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Zlúčenina (3,2 g), ktorá sa získa podľa príkladu ld), sa suspenzuje v 0,5N hydroxide sodnom (50 ml). Táto suspenzia sa mieša tri hodiny pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Výsledné kryštály sa odfiltrujú a premyjú vodou. Tieto takto získané kryštály sa miešajú jednu hodinu v 45 ml etanolu. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky (2,9 g, 94 %), 1.1. 212 až 214 °C. Pre C25H20N4N4 vypočítané: 65,78 % C, 4,42 % H, 12,27 % N, zistené: 65,72 % C, 4,67 % H, 12,28 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,47 (3H, t),
4,67 (2H, q), 5,77 (2H, s), 7,07 až 7,70 (11H, m), a 13,0 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1780, 1700, 1555, 1470, 1440, 1290,1050 a 765.
Príklad 60
Metylester 2-etoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina, ktorá sa získala podľa uvedeného príkladu lc), (0,89 g), sa pridá k tetrahydrofuránu (15 ml), ku ktorému sa počas miešania pri teplote miestnosti pridá l,ľ-tiokarbonyldiimidazol (0,36 g). Po tridsaťminútovom miešaní sa reakčná zmes zahustí dosucha. Koncentrát sa rozpustí v etylacetáte, získaný roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší. K roztoku tohto odparku v zmesi chloroformu s metanolom (5:1, 150 ml) sa pridá silikagél (7 g) a táto zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Nerozpustené materiály sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí dosucha. Získa sa tak sirup. Tento produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získajú sa kryštály. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,33 g, 34 %), 1.1. 211 až 212 °C. Pre C26H22N4N4 vypočítané: 64,18 % C, 4,56 % H,
11,52 N, 6,59 % S, zistené: 64,44 % C, 4,56 % H, 11,44 % N, 6,42 % S.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,43 (3H, t),
3,70 (3H, s), 4,57 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,93 až 7,60 (10H, m),7,77 až 7,90 (1H, m) a 9,43 (1H, široký singlet).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1715, 1665, 1550, 1440, 1430, 1285,1250al040.
SK 281077 Β6
Príklad 61 2-Etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát
Zlúčenina (0,68 g), ktorá sa získa podľa predchádzajúceho príkladu 60a), sa suspenzuje v 0,2N vodnom roztoku hydroxidu sodného (10 ml). Táto suspenzia sa mieša dvadsať hodín pri 60 °C, potom sa upraví pH na 3 až 4 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Výsledné kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú z metanolu. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky (0,29 g, 44 %), t. t. 210 až 211 °C. Pre C25H20N4N4 vypočítané: 63,55 % C, 4,27 % H, 11,86 % N,
6,79 S, zistené: 63,26 % C, 4,32 % H, 11,84 % N, 6,59 %
S.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,49 (3H, t),
4,64 (2H, q), 5,76 (2H, s), 7,06 až 7,70 (11H, m),a 12,13 široký singlet).
IČ spektrum (nujol, cm '): 1720, 1670, 1550, 1425, 1280 a 1035.
Pracovný príklad 62
Metylester 2-etoxy-l -[[2'-(2,5-dihydro-5-tiaxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Zmes metylester 2-etoxy-l-((2'-hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (0,66 g), ktorý sa pripraví podľa uvedeného pracovného príkladu lc), tiokarbonyldiimidazol (0,3 g) a l,5)diazabicyklo[4.3.0]nón-5-én (0,56 g) v acetonitrile (15 ml) sa mieša dvadsať minút pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa odparok rozpustí vo vode, pH roztoku sa upraví na 4 až 5 a roztok sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší dosucha. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu. Získajú sa tak kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu s metanolom sa získajú bezfarebné kryštály (0,2 g, 20 %).
‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1,41 (3H, t),
3,68 (3H, s), 4,61 (2H, q), 5,49 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,18 (1H, t), 7,25 až 7,61 (5H, m), 7,68 (1H, dd) a
8,81 (1H, s).
Pracovný príklad 63
Metylester 2-butyl-l-[[2'-(2,5-díhydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
63a) Metylester l-[[2'-(N-acetoxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-butylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylester 2-butyl-l-[[2’-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (1,83 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá trietylamín (0,46 g) a anhydrid kyseliny octovej (0,46 g). Reakcia sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa odparok roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou. Roztok sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí dosucha. Získa sa tak svetložltá tuhá látka (1,99 g, kvantitatívne). Pre C28H26N4N3S vypočítané: 67,45 % C,
5,26 % H, 11,24 % N, zistené: 67,14 % C, 5,05 % H, 10,97 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 0,96 (3H, t), 1,38 až 1,56 (2H, m), 1,80 až 1,95 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,60 (2H, široký singlet), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,20 až 7,50 (6H, m), 7,55 až 7,65 (2H, m) a
7,93 (1H, d).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 3325, 3170, 1750, 1720 1630 a 1280.
Táto zlúčenina sa bez ďalšieho čistenia použije na nasledujúcu reakciu.
63b) Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
K zmesi metylesteru 2-butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (2,0 g) a sírouhlíka (1,5 g) v dimetylformamide (12 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 0,56 g) v priebehu 10 minút. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do zmesi ľadu s vodou a pH roztoku sa upraví na 3. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zahusti dosucha. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi chloroformu s metanolom. Získa sa tak produkt ako svetložlté hranolčeky (0,64 g, 32 %), 11. 180 až 181 °C. Pre C28H26N4N3S vypočítané: 67,45 % C, 5,26 % H, 11,24 % N, zistené: 67,14 % C, 5,05 % H, 10,97 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dq, δ): 0,90 (3H, t),
1,30 až 1,50 (2H, m), 1,69 až 1,84 (2H, m), 2,90 (2H, t),
3,65 (3H, s), 5,73 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,28 (1H, t), 7,44 až 7,72 (5H, m) a 7,87 (2H, d).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 1720, 1430, 1285,1265 a 755.
Pracovný príklad 64 2-Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Roztok metylesteru (0,42 g) ktorý sa získa podľa predchádzajúceho príkladu 63, vo vodnom roztoku 0,3N hydroxidu sodného (8,2 ml) sa mieša jeden a pol hodiny/50 °C. pH reakčnej zmesi sa upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3. Roztok sa extrahuje etylacetátom (40 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a zahustí sa oddestilovaním dosucha. Výsledné kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi etanolu s etylacetátom. Získajú sa tak bezfarebné hranolčeky (0,25 g, 61 %), 11. 178 až 180 °C. Pre C^H^NjS vypočítané: 66,92 % C, 4,99 % H, 11,56 % N, zistené: 66,72 % C, 4,95% H, 11,72% N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,88 (3H, t),
1,28 až 1,47 (2H, m), 1,65 až 1,80 (2H, m), 2,85 (2H, t),
5,90 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,42 až 7,69 (5H, m), 7,85 (1H, d).
IČ spektrum (nujol, cm1): 3400,1700, 1430,1410, 1335 a 1230.
Pracovný príklad 65
Metylester 2-butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina (0,22 g) sa pripraví vo výťažku 44 % podobným postupom, ako jc to opísané v pracovnom príklade 60, z hydroxykarbamimidoylového derivátu (0,46 g), ktorý sa pripraví podľa pracovného príkladu 2,11. 178 až 179 °C. Pre C28H26N4N3S vypočítané: 67,45 % C, 5,26 %
H, 11,24 % N, zistené: 67,31 % C, 5,27 % H, 11,25 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,92 (3H, t),
I, 30 až 1,50 (2H, m), 1,60 až 1,73 (2H, m), 3,62 (3H, s),
5,69 (2H, s), 6,72 (2H, d), 6,98 až 7,27 (5H, m), 7,53 až
7,80 (3H, m), 7,80 až 7,89 (1H, m) a 11,35 (1H, široký signál singletu).
IČ spektrum (nujol, cm'1): 1720, 1700, 1660, 1435, 1290,
1280,1265,1125,760 a 750.
Pracovný príklad 66 2-Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Titulná zlúčenina (0,16 g) sa pripraví vo výťažku 82 % podobným postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 61, zo zlúčeniny (0,2 g), ktorá sa získa podľa pred chádzajúceho príkladu 65. T. t. 238 až 239 °C (rozkl.). Pre C27H24N4N31/3H2O vypočítané: 66,11 % C, 5,07 % H,
11,42 % N, zistené: 66,29 % C, 4,98 % H, 11,58 % N.
‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,88 (3H, t),
I, 27 až 1,45 (2H, m), 1,.65 až 1,80 (2H, m), 2,83 (2H, t),
5,88 (2H, s), 6,87 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,24 (IH, t), 7,41 až
7.64 (5H, m), 7,83 (2H, d).
IČ spektrum (nujol, cm’1): 3255, 1675, 1450, 1420, 1240, 1230,1205 a 755.
Pracovný príklad 67
Metylester 2-etyl-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina (0,17 g) sa pripraví vo výťažku 38 % podobným postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 60. Vychádza sa zo zlúčeniny (0,4 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 31. Produkt má t. t. 203 až 205 ’C. Pre C26H22N4N3S-0,5H2O vypočítané: 65,12 % C,
4.83 % H, 11,68 % N, zistené: 65,30 % C, 4,54 % H,
II, 63% N.
Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,13 (3H, t),
2.64 (2H, q), 3,53 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,59 (2H, d), 6,8 až
7,9 (7H, m).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1715,1690,1600 a 1520.
Pracovný príklad 68 2-Etyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Titulná zlúčenina (0,4 g) sa pripraví vo výťažku 58 % podobným postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 61. Vychádza sa pritom z esteru (0,7 g), ktorý sa získa podľa pracovného príkladu 67.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,30 (3H, t),
2,86 (2H, q), 5,89 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,27 (IH, t), 7,4 až 7,7 (5H, m) a 7,86 (IH, d).
IČ spektrum (nujol, cm'): 1700,1655 a 1570.
Pracovný príklad 69
Metylester 2-etyl-l-[[2l-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina (0,12 g) sa pripraví vo výťažku 22 % podobným postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 62. Vychádza sa pritom zo zlúčeniny (0,45 g), ktorá sa získa podľa pracovného príkladu 31.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,23 (3H, t),
2,78 (2H, q), 3,76 (3H, s), 5,52 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,1 až 7,7 (6H, m) a 7,93 (IH, d).
Pracovný príklad 70
Metylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
70a) Metylester l-[[2'-(N-acetoxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina (0,95 g) sa pripraví vo výťažku 86 % podobným postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 63. Vychádza sa pritom z hydrokarbamimidoylderivátu (1 g), ktorý sa pripraví podľa uvedeného pracovného príkladu 30. T. 1.177 až 178 °C. Pre CjgHjjN^S.O.lHjO vypočítané: 69,15 % C, 5,84 % H, 11,52 % N, zistené: 68,93 % C, 5,80 % H, 11,54 % N.
’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,07 (3H, t),
1.84 až 2,03 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,57 (2H, široký singlet), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,21 až 7,52 (6H, m), 7,59 až 7,64 (2H, m) a 7,94 (IH, dd).
IČ spektrum (nujol, cm1): 3495, 3365, 1745, 1720, 1620, 1285, 1275,1260,1230 a 1205.
70b) Metylester l-[[2’-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina (0,14 g) sa priprav! vo výťažku 28 % podobným postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 63b). Vychádza sa pritom z N-acetoxykarbamimidoylového derivátu (0,5 g), ktorý sa získa podľa uvedeného pracovného príkladu 70a). Teplota topenia produktu 206 až 209 ’C. Pre C27H24N4N3S.0,2H2O (488,18) vypočítané:
66,43 % C, 5,04 % H, 11,48 %N, zistené: 66,42 % C, 5,14 %H, 11,51 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0,98 (3H, t),
1,71 až 1,90 (2H, m), 2,88 (2H, t), 3,65 (3H, s), 5,73 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,28 (IH, t), 7,44 až 7,72 (5H, m) a 7,88 (IH, dd).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1725, 1450, 1435, 1410, 1335, 1325, 1285, 1270,1210, 1125, 770 a 760.
Pracovný príklad 71
Metylester 1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propybenzimidazol-7-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina (0,16 g) sa pripraví vo výťažku 25 % podobným postupom, ako je to opísané v pracovnom príklade 60. Vychádza sa pritom z hydroxykarbamimidoylového derivátu (0,58 g), ktorý je opísaný v pracovnom príklade 30. Teplota topenia produktu 225 až 227 ’C (rozkl.). Pre CzjHjMNjS.O.ŽHjO (488,18) vypočítané: 66,43 % C, 5,04 % H, 11,48 %N, zistené: 66,64 % C, 5,16 % H, 11,26 %N.
'H NMR spektrum (200 MHz, CDC13, δ): 1,01 (3H, t),
1,60 až 1,80 (2H, m), 2,70 (3H, t), 3,60 (3H, s), 5,69 (3H, s), 6,71 (2H, d), 6,96 až 7,05 (4H, m), 7,22 až 7,26 (IH, m),
7,50 až 7,59 (3H, m), 7,83 až 7,87 (IH, m) a 11,40 (IH, široký singlet).
IČ spektrum (nujol, cm1): 1720, 1700, 1685, 1460, 1435, 1410,1290,1270,1125 a 755.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným postupom, ako je opísaný v pracovných príkladoch 1 až 71.
Pracovný príklad 72
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-mctoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 73 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 74
1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-izopropoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 75
2- Butoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 76 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 77 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
SK 281077 Β6
Pracovný príklad 78
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 79
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-izopropyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 80
1- ((2-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]mctyl]-2-mctylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 81
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l ,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 82
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 83
-[[2,-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 84
2- Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 85
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2,4-dimetyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 86 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyl-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 87
1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-propyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 88
2- Cyklopropyl-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 89
1-((2-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxy-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 90
1-((2-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoxy-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 91 l-[[2’-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoxy-4-propoxytieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 92 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-metyltiotieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 93
1- ((2-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltio-4-nietyltieno[3,4-d)imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 94
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metyl-2-metylaminotieno[3,4-d)imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 95
-((2-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etylamino-4-metyltieno[3,4-d)imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 96
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 97
-[(2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)bifenyl-4,-yl]metyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 98
-[(2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-izopropoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 99
2- Butoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5 -tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 100
1-((2-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 101
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 102
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4•yl]metyl]-2-propyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 103 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-izopropyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 104
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
SK 281077 Β6
Pracovný príklad 105 l-[[2,-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 106
1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-propylaminobenzimidazol-7-kaiboxylová kyselina
Pracovný príklad 107
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 108
2- Cyklopropyl-1 -[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl)benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 109
I -[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2,4-dimetyltieno[3,4-d)imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 110
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyl-4-metyltieno[3,4-d)imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 111
1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-propyltieno[3,4-d)imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 112
2- Cyklopropyl-l-[[2,-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 113 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yí]metyl]-2-metoxy-4-metyltieno[3,4-d)imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 114 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoxy-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 115
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metyl-2-propoxytieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 116 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-metyltiotieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 117 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 118
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyl-2-metylaminotíeno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 119
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etylamino-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 120
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l ,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 121
1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 122
2- Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-tíadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 123
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 124 l-[[2,-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]-2-metoxy-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 125
1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyI]-2-etoxy-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 126
2- Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 127
-[[2'-(2,5-Dihydro-5-tioxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-2-etyltio-4-metyltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina
Pracovný príklad 128 2-Etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b)pyridín
Pracovný príklad 129
2-Propyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b)pyridín
Pracovný príklad 130
2-Butyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 131
2-Metoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
SK 281077 Β6
Pracovný príklad 132
2-Etoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 133
2-Propoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridm
Pracovný príklad 134
2-Cyklopropyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 135
2-Etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 136
2-Propyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 137 2-Butyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 138 2-Metoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 139 2-Etoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 140 2-Propoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 141 2-Cyklopropyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 142 2-Metyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 143 2-Etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 144 2-Cyklopropyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Pracovný príklad 145
2-Etoxy-3 -[[2'-(2,5-dihydro-5 -tioxo-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridín
Experimentálny príklad 1
Inhibičný účinok naviazania angiotenzínu Π na angiotenzínový receptor
Pokus inhibície väzby na receptor angiotenzínu II (AII) sa uskutočňuje modifikáciou spôsobu podľa Douglasa a spol. (Endocrinology 102, 685 až 696 (1978).). A-Π receptorová membránová frekvencia sa priprav! z kôry hovädzích nadľadviniek.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu (ÍO^M alebo 10'7M) a 125I-angiotenzínu II (l25I-AII) (1,85 kBq/50plitrov) sa pridá k receptorovej membránovej frakcii. Táto zmes sa inkubuje pri teplote miestnosti jednu hodinu. Na receptor naviazaný a voľný 12SI-AII sa oddelí na filtre (Whatman GF/B filter) a stanoví sa rádioaktivita l25I-AII naviazaného na receptor. Výsledky, ktoré sa týkajú zlúčenín podľa tohto vynálezu, sú uvedené v tabuľke I.
Experimentálny príklad 2
Inhibičný účinok zlúčeniny podľa tohto vynálezu na tlakový účinok AII
V tomto pokuse sa používajú krysy JcL:SD (9 týždňov staré, samci). Deň pred pokusom sa tieto zvieratá kanulujú do femorálnej artérie a cievy pri anestíze pentobartitalom sodným. Tieto zvieratá sa upevnia, ale nechá sa im voľný prístup k pitnej vode až do začiatku pokusu. V deň, keď sa uskutočňuje pokus, sa arteriálna kanula spojí so snímačom krvného tlaku. Polygrafom sa zaznamenáva priemerný krvný tlak. Pred podaním liečiva sa stanoví ako kontrola účinok intravenózneho podania A-II (100 ng/kg) na tlak. Pri tomto stanovení sa tieto liečivá podávajú orálne, A-II sa podáva intravenózne a podobne sa stanoví vplyv na tlak. Vyhodnotí sa tlak pred a po podaní liečiva ako percentá inhibície spôsobené vplyvom liečiva na A-II-indukovaný tlak. Výsledky, ktoré sa týkajú zlúčenín podľa tohto vynálezu, sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
príklad dialo chaaický vzorec rádioreceptorová analÝza t inhibície tlaková odpoveď M AH l«g/k9 3j»g/kg
1 í COOB igi ľjo) M 0 79 <1(Γ·η) 34 αο-’Μΐ ♦ + + + + + ai
3 EtHX) 1 C0GB· ΊΘ1 no© r 0 75 (ΙΟ-'κι 33 (ΙΓ’ΜΙ + + +
9 í COOH lÔ] 55 cir ‘κι u ar ’k) * + + + ♦ +
a) + + + > 70 % > + + Ž 50 % > +
SK 281077 Β6
príklad chenický rádioracep- tlaková odpoveď číslo vzorec torová na AII ÍD.o.) analÝza leg/kg 3»g/kg t inhibície
4 £tA© ? ~ l coochocoQ H© (ίγΚΗ 0 44<10-*M) ιταο-’» +++
8 í COOH 161 IU© dyffl 40(10-* H) 8(10”» +++
10 í 0008 161 z© 51(10-·» 17(10» +++
11 1 COOH U© ÓyNB 0 41(10-·» 10(10”» +++
12 í 0008 Y© όγΝΗ 0 78(10-·» 46(10-’» +
13 0 1 COOCHíOCCBj Ň ΟγΝΗ 0 60(10”» 31(10-’» +++
30 1 COOH 16 llS® óyra 77(10-·» 35(10”» +++
31 í COOB <íyra 79(10”» 41(10”» +++
príklad chemický rádioracep- tlaková odpoveď číslo vzorec torová na AII (n.o.) analýza leg/kg 3eg/kg t inhibície
32c tA© [ COOMe fryNH D 79(10”» 40(10-’» +++
32 χΚ> í cooa ©L U© ΟγΝ8 0 75(10”» 27(10-’» +++
33 1 COOH hľ© 0 70(10”» 23(10-’» ++
35 1 COOH 1Θ1 nJ© ÓyNB 0 79(10-·» 38(10-’» +++
35 j COOH Oyfffl 0 60(10”» 18(10”» +++
56 Et-£©L· n m· L© óyiH 94 (10-‘M) 80 (10-’M) +++
60 κιφ^) I COOH 161 Ώ© S yHH O 84(10·» 43(10-’» + + +
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Heterocyklická zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom
    R1 znamená (1) skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s jedným až ôsmimi atómami uhlíka, al54
    SK 281077 Β6 kenylovú skupinu s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s troma až šiestimi atómami uhlíka, ktoré môžu byť viazané skupinou všeobecného vzorca: -N(R9)-, v ktorom R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlíka)alkylovú skupinu, skupinu -0-, alebo skupinu -S(Om)-, kde m znamená číslo od 0 do 2 a každá skupina môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, N-nižšou(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)alkylaminoskupinou, N,N-di-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)aminovou skupinou, atómom halogénu, nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlika)-alkoxyskupinou alebo nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlika)tioskupinou alebo (2) skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej fenyl a nižšiu fenyl(s jedným až štyrmi atómami uhlikajalkylovú skupinu, každá z nich môže byť viazaná skupinou všeobecného vzorca: -N(R9)-, v ktorom R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlíka)-alkylovú skupinu, skupinu -O- alebo skupinu SÍOm)-, kde m znamená číslo od 0 do 2 a fenyl môže byť substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, N-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlika)aminoskupinou, N,N-di-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlika)aminoskupinou, nižšou alkoxyskupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíka)tioskupinou alebo nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlika)alkylovou skupinou;
    R2 znamená skupinu všeobecného vzorca:
    z<>. 1 z 'tí I 'Ĺi ZTÄ l ΖΪΛ ZÄ K u I σι Z$ • z ztí *v^z 'ύί z& Ζ/γΙ *Y 1 v. ztf z«. B '2$ zw z
    v ktorom g znamená skupinu -CH2-, skupinu -NR9-, kde R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinu -O- alebo skupinu -S(O)m-, (m znamená číslo od 0 do 2) a skupina >=Z, skupina >=Z' a skupina >=Z'' sú nezávisle od seba karbonylová skupina, tiokarbonylová skupina, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupina, ktorá je na ne prevoditeľná;
    X znamená priamu väzbu alebo vymedzovač (spacer) s atómovou dĺžkou dve alebo menej medzikruhom Y a kruhom W; W a Y znamenajú nezávisle na sebe fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, tienylovú, furylovú, pyrolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, izotiazolylovú, izooxazolylovú, benzofuranylovú, izobenzofuranylovú, indolizinylovú, 3H-indolylovú, indolylovú, lH-indazolylovú, purinylovú, 4H-quinolizinylovú, izoquinolylovú, quinolylovú, ftalazinylovú, nafthydrinylovú, quinoxalinylovú, quinazolinylovú, cinnolinylovú alebo pterdinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíka)alkoxyskupinou alebo prípadne substituovanou aminoskupinou;
    n znamená číslo 1 alebo 2; a a b tvoriace heterocyklickú skupinu znamenajú nezávisle od seba jeden alebo dva prípadne substituované atómy uhlíka alebo atómy dusíka; c znamená prípadne substituované atómy uhlíka alebo dusíka a substituenty na atómoch uhlíka a dusíka, ktoré predstavujú a, b alebo c sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
    1) atómu halogénu, 2) nitroskupiny, 3) kyanoskupiny, 4) aminoskupiny, 5) N-nižšej (CM) alkylaminoskupiny, 6) N,N-di-nižšej (CM) alkylaminoskupiny, 7) N-arylaminoskupiny, 8) alicyklickej aminoskupiny, 9) skupiny vzorca: -U-R6-, kde U je a) väzba, b) -0-, c) -S- alebo d) -C0-, a R6 je a) vodík alebo b) nižšia (CH) alkylskupina, ktorá je prípadne substituovaná i) hydroxylovou skupinou, ii) aminoskupinou, iii) halogénom, iv) nitroskupinou, v) kyanoskupinou alebo vi) nižšou (Cm) alkoxyskupinou, 10) skupiny vzorca: -(CH2)rC0-D', kde I je celé číslo od 0 do 1 a D'je
    a) vodík, b) hydroxylová skupina, c) aminoskupina, d) N-nižšia (C M) alkylaminoskupina, e) N,N-di-nižšia (Cm) alkylaminoskupina, f) nižšia (Cm) alkoxyskupína, ktorú je prípadne substituovaná i) hydroxyskupinou, ii) aminoskupinou, iii) dimetylaminoskupinou, iv) dietylaminoskupinou,
    v) piperidinoskupinou, vi) morfolinoskupinou, vii) atómom halogénu, viii) nižšou (Cm) alkoxyskupinou, ix) nižšou (Cm) alkytioskupinou alebo x) 5metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylom, g) skupina vzorca OCH(R7)OCOR8, kde R7 je i) vodík, ii) nižšia (Cw) alkylová skupina alebo iii) C5.7cykloalkylová skupina; a R8 je i) nižšia (Cm) alkylová skupina, ii) nižšia (C2.8) alkenylová skupina, iii) C^cykloalkylová skupina, iv) nižšia (Cm) alkylová skupina substituovaná s C5.7cykloalkylovou skupinou, fenylom alebo chlórfenylom, v) nižšia (C2.3) alkenylová skupina, substituovaná s C5_7cykloalkylovou skupinou, fenylom alebo metylfenylom, vi) fenyl, vii) p-tolyl, viii) naftyl, ix) nižšia (Ci. 4) alkoxyskupína, x) nižšia (C2.g)alkenyloxyskupina, xi) C5. .7cykloalkyloxyskupina, xii) nižšia (C(_3) alkoxyskupína substituovaná s C5.7cykloalkylovou skupinou alebo fenylom, xiii) nižšia (C2.3) alkenyloxy skupina substituovaná s Cs^cykloalkylovou skupinou alebo fenylom, xiv) fenoxyskupina, xv) p-nitrofenoxyskupina alebo xvi) naftoxyskupina, 11) tetrazolylu, ktorý je prípadne chránený nižšou (CM) alkylovou skupinou, nižšou (C2.5) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, 12) amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, ktorá je prípadne chránená nižšou (CM) alkylovou skupinou, nižšou (C2.5) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, 13) fosforečnanovej skupiny (PO(OH)2), ktorá je výhodne chránená nižšou (CM) alkylovou skupinou, nižšou (C2.5) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou a 19) sulfoskupiny (SO3H), ktorá je výhodne chránená nižšou (CM) alkylovou skupinou, nižšou
    SK 281077 Β6 (C2.5) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou; a v skupine všeobecného vzorca substituenty na priľahlých dvoch atómoch tvoriacich kruh sú prípadne navzájom naviazané, takže spolu s dvoma atómami tvoriacimi cyklus vytvárajú päť- až šesťčlenný cyklus, alebo jej soľ.
  2. 2. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená nižšiu (s jedným až ôsmimi atómami uhlíka)alkylovú skupinu, alebo nižšiu (s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka)alkenylovú skupinu, ktorá môže byť viazaná skupinou všeobecného vzorca: N(R9)-, v ktorom R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlí kajal kýlovú skupinu, skupinu -O- alebo skupinu S (O)m, kde m znamená číslo od 0 do 2 a ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, N-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovou skupinou, N,N-di-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíkajaminovou skupinou, atómom halogénu, nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkoxyskupinou alebo nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajtioskupinou.
  3. 3. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená nižšiu (s jedným až piatimi atómami uhlíka)alkylovú skupinu alebo nižšiu (s dvoma až piatimi atómami uhlíkajalkenylovú skupinu, ktorá môžu byť viazaná skupinou všeobecného vzorca: N(R9)-, v ktorom R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkylovú skupinu, skupinu -O- alebo skupinu S (O)m, kde m znamená číslo od 0 do 2 a ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, atómom halogénu alebo nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkoxyskupinou.
  4. 4. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu všeobecného vzorca: II
    II v ktorom i znamená skupinu -O- alebo skupinu -S- aj znamená karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu na ňu prevoditeľnú.
  5. 5. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,9-oxadiazol-3-yl-ovú skupinu.
  6. 6. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,9-tiadiazol-3-yl-ovú skupinu.
  7. 7. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená2,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl-ovú skupinu.
  8. 8. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde W znamená fenylénovú skupinu.
  9. 9. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde Y znamená fenylovú skupinu.
  10. 10. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde X znamená priamu väzbu, nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkylénovú skupinu, skupinu -CO-, skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -NH-, skupinu -CO-NH-, skupinu -O-CH2- alebo skupinu -CH=CH-.
  11. 11. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde X znamená priamu väzbu.
  12. 12. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde n znamená číslo 1.
  13. 13. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde skupina všeobecného vzorca:
    --b
    R v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca:
    znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej skupiny všeobecných vzorcov:
    ’Yj «·<χ>
    4 i í 1B ‘•-ςΰ ‘-m ·<α · <ώ í I 1 It e 2 ŕ Ϊ8 » t 1 ♦ l
    2 ž 2 í 2 »'<T>
    k k « i « k k i i t
    ../r?
    t
    R R v ktorých h znamená skupinu >CH2, skupinu >C=O, skupinu >C=S, skupinu >S-(0)m, (m znamená číslo od 0 do 2), skupinu -NR9-, (R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka) alebo skupinu -O-; uvedená skupina je prípadne ďalej substituovaná mimo skupín R a R1.
  14. 14. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde skupina všeobecného vzorca:
    SK 281077 Β6 v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca:
    znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej skupiny všeobecných vzorcov i í
    K-N ŕ
    pinou alebo benzoylovou skupinou, 13) fosforečnanovej skupiny (PO(OH)2), ktorá je výhodne chránená nižšou (Cb 4) alkylovou skupinou, nižšou (C2.5) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou a 19) sulfoskupiny (SO3H), ktorá je výhodne chránená nižšou (Ci4) alkylovou skupinou, nižšou (C2.5) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou; a h a h' znamenajú nezávisle od seba skupinu >CH2) skupinu >C=O, skupinu >OS, skupinu >S-(O)m (m znamená číslo od 0 do 2), skupinu -NR9- (R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka) alebo skupinu -O-; uvedená skupina je prípadne ďalej substituovaná mimo skupín R a R1.
  15. 15. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde skupina všeobecného vzorca:
    ľ
    K h i M U ' í'Sl'h' í K' 11 N i t i
    t
    R' ^R-*’ . i
    I
    R v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca:
    v ktorých A znamená benzénový kruh, ktorý je pripadne substituovaný substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: 1) atómu halogénu, 2) nitroskupiny, 3) kyanoskupiny, 4) aminoskupiny, 5) N-nižšej (Ci 4) alkylaminoskupiny, 6) N,N-di-nižšej (C M) alkylaminoskupiny, 7) N-arylaminoskupiny, 8) alicyklickej aminoskupiny, 9) skupiny vzorca: -U-R^-, kde U je a) väzba, b) -0-, c) -S- alebo d) -CO- a R6 je a) vodík alebo b) nižšia (C14) alkylskupina, ktorá je prípadne substituovaná i) hydroxylovou skupinou, ii) aminoskupinou, iii) halogénom, iv) nitroskupinou, v) kyanoskupinou alebo vi) nižšou (Cl4) alkoxyskupinou, 10) skupiny vzorca: - (CH2)rCO-D', kde I je celé číslo od 0 do 1 a D'je a) vodík, b) hydroxylová skupina, c) aminoskupina, d) N-nižšia (Ci_4) alkylaminoskupina, e) N,N-di-nižšia (C14) alkylaminoskupina, f) nižšia (Cw) alkoxyskupina, ktorá je prípadne substituovaná i) hydroxyskupinou, ii) aminoskupinou, iii) dimetylaminoskupinou, iv) dietylaminoskupinou, v) piperidinoskupinou, vi) morfolinoskupinou, vii) atómom halogénu, viii) nižšou (C,.6) alkoxyskupinou, ix) nižšou (Cw) alkytioskupinou alebo x) 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylom, g) skupina vzorca -OCH(R7)OCOR8, kde R7 je i) vodík, ii) nižšia (C].6)alkylová skupina alebo iii) C5.7cykloalkylová skupina; a R8 je i) nižšia (Ci.6) alkylová skupina, ii) nižšia (C2.s) alkenylová skupina, iii) C5. .Tcykloalkylová skupina, i v) nižšia (C i_6) alkylová skupina substituovaná s C5.7cykloalkylovou skupinou, fenylom alebo chlórfenylom, v) nižšia (C2.3) alkenylová skupina, substituovaná s Cjjcykloalkylovou skupinou, fenylom alebo metylfenylom, vi) fenyl, vii) p-tolyl, viii) naftyl, ix) nižšia (C|.6) alkoxyskupina, x) nižšia (C2.g) alkenyloxyskupina, xi) C5.7cykloalkyloxyskupina, xii) nižšia (C].3) alkoxyskupina substituovaná s C5.7cykloalkylovou skupinou alebo fenylom, xiii) nižšia (C2.3) alkenyloxy skupina substituovaná s C5.7cykloalkylovou skupinou alebo fenylom, xiv) fenoxyskupina, xv) p-nitrofenoxyskupina alebo xvi) naftoxyskupina, 11) tetrazolylu, ktorý je prípadne chránený nižšou (C14) alkylovou skupinou, nižšou (C2.5) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, 12) amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, ktorá je prípadne chránená nižšou (C14) alkylovou skupinou, nižšou (C2_5) alkanoylovou sku- znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej skupiny všeobecných vzorcov
    -to -<3 -d?
    4 4 ’’ 4 í í i· o
    v ktorých h znamená skupinu >CH2, skupinu >C=O, skupinu >C=S, skupinu >S- (O)m (m znamená číslo od 0 do 2) , skupinu -NR9-, kde R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlika)alkylovú skupinu alebo skupinu -O- a R3 znamená (1) prípadne esterifikovanú alebo amidovanú karboxylovú skupinu, alebo (2) skupinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z tetrazolylovej skupiny, amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny sulfónovej, ktoré môžu byť pripadne chránené nižšou (C,4) alkylovou, nižšou (C2.5) alkanoylovou alebo benzoylovou skupinou.
  16. 16. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde skupina všeobecného vzorca:
    R v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca:
    SK 281077 Β6 znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej skupiny všeobecných vzorcov s
    v ktorých R3 znamená (1) prípadne esterifikovanú alebo amidovanú karboxylovú skupinu, alebo (2) skupinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z tetrazolylovej skupiny, amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny sulfónovej, ktoré môžu byť prípadne e chránené nižšou (C|,4) alkylovou, nižšou (Cj-j) alkanoylovou alebo benzoylovou skupinou.
  17. 17. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, kde skupina všeobecného vzorca:
    R pričom R znamená skupinu všeobecného vzorca:
    znamená benzimidazolovú, tienoimidazolovú alebo imidazopyridínovú štruktúru.
  18. 18. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 17, kde skupina všeobecného vzorca (II6) znamená benzimidazolovú alebo tiimoimidazolovú štruktúru.
  19. 19. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 15 alebo 16, kde R3 znamená prípadne esterifikovanú alebo amidovanú karboxylovú skupinu.
  20. 20. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 19, kde R3 je skupina vzorca -CO-D, v ktorom D znamená nižšiu (s jedným až šiestimi atómami uhlíkajalkoxyskupinu, ktorej alkylová časť môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanou amínovou skupinou, atómom halogénu, nižšou (s jedným až šiestimi atómami uhlíkajalkoxyskupinou, nižšou alkyl(s jedným až šiestimi atómami uhlikajtioskupinou alebo prípadne substituovanou dioxolénylovou skupinou, alebo skupinou všeobecného vzorca -O-CH(R4)-OCOR5, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, nižšiu (s jedným až šiestimi atómami uhlikajalkylovú skupinu alebo nižšiu (s troma až ôsmimi atómami uhlíkajcykloalkylovú skupinu a R5 znamená nižšiu (s jedným až šiestimi atómami uhlikajalkylovú skupinu, nižšiu (s dvoma až šiestimi atómami uhlíkajalkenylovú skupinu, nižšiu (s troma až ôsmimi atómami uhlíka)cykloalkylovú skupinu, nižšiu (s jedným až troma atómami uhlíka)alkylovú skupinu substituovanú nižšou(s troma až ôsmimi atómami uhlíka)cykloalkylskupinou alebo arylovou skupinou, nižšiu (s dvoma až troma atómami uhlíka)alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšou (s troma až ôsmimi atómami uhlíka)cykloalkylskupinou alebo arylovou skupinou, arylovú skupinu, nižšiu (s jedným až šiestimi atómami uhlíkajalkoxyskupinu, nižšiu (s dvoma až ôsmimi atómami uhlíkajalkenyloxyskupinu, nižšiu (s troma až ôsmimi atómami uhlíkajcykloalkyloxyskupinu, nižšiu (s jedným až troma atómami uhlíkajalkoxyskupinu substituovanou nižšou (s troma až ôsmimi atómami uhlíkajcykloalkylovou skupinou alebo arylovou skupinou, nižšiu (s dvoma až troma atómami uhlíkajalkenyloxyskupinou substituovanú nižšou (s troma až ôsmimi atómami uhlíkajcykloalkylovou skupinou alebo arylovou skupinou alebo aryloxyskupinou.
  21. 21. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 20, kde R3 znamená prípadne esterifikovanú karboxyskupinu.
  22. 22. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca:
    v ktorom R1 znamená nižšiu (s jedným až piatimi atómami uhlíkajalkylovú skupinu, ktorá môže byť naviazaná prostredníctvom skupiny -0-, skupiny -NH- alebo skupiny -S- a ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, N-nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovou skupinou, N,N-di-nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovou skupinou, atómom halogénu, nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkoxyskupinou alebo nižšou alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlikajtioskupinou, R2 znamená oxadiazolovú skupinu alebo tiadiazolovú skupinu, ktorá má karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu alebo prípadne oxidovaný atóm síry, ktoré sú pripadne chránené substituovanou nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkylovou skupinou nižšou (C2-s) alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -CO-D , v ktorom D znamená hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, N-nižšiu alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovú skupinu, N,N-di-nižšiu alkyl (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovú skupinu alebo nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkoxyskupinu, ktorej alkylová časť môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, atómom halogénu, nižšou (s dvoma až šiestimi atómami uhlíkajalkanoyloxyskupinou, 1-nižšou (s jedným až šiestimi atómami uhlikajalkoxykarbonyloxyskupinou, 1 -cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou alebo nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkoxyskupinou, alebo tetrazolylovou skupinou prípadne chránenou nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkylovou skupinou alebo acylovou skupinou, a skupina všeobecného vzorca znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej skupiny všeobecných vzorcov
    SK 281077 Β6
  23. 23. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca v ktorom R1 znamená nižšiu (s jedným až piatimi atómami uhlíkajalkylovú skupinu, ktorá môže byť naviazaná skupinou -0-, skupinou -NH-, alebo skupinou -S-, a ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, N-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovou skupinou, N,N-di-nižšou alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovou skupinou, atómom halogénu, nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkoxyskupinou alebo nižšou alkyl(s jedným až štyimi atómami uhlíka)tioskupinou, R2 znamená oxadiazolovú alebo tiadiazolovú skupinu, ktorá má karbonylovú, tiokarbonylovú skupinu alebo prípadne oxidovaný atóm síry, prípadne chránenú substituovanou nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíka)alkylovou skupinou alebo nižšou (C2.5) acylovou skupinou, alebo benzoylovou skupinu,
    R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -CO-D, v ktorom D” znamená hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, N-nižšiu alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíka)amínovú skupinu, N,N-di-nižšiu alkyl(s jedným až štyrmi atómami uhlíkajamínovú skupinu alebo nižšiu (s jedným až štyrmi atómami uhlikajalkoxyskupinu, ktorých alkylová skupina môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, atómom halogénu, nižšou (s dvoma až šiestimi atómami uhlíka)alkanoyloxyskupinou, 1-nižšou (s jedným až šiestimi atómami uhlíkajalkoxykarbonylovou skupinou, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou alebo nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíkajalkoxyskupinou, alebo tetrazolylovou skupinou, ktorá je prípadne chránená nižšou (s jedným až štyrmi atómami uhlíka)alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou, a skupina všeobecného vzorca znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej skupiny všeobecných vzorcov:
    ..-pp
    B R g R g R1 R’ g R'
  24. 24. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 22 alebo 23, kde R* znamená nižšiu (s dvoma až štyrmi atómami uhlíkajalkylovú skupinu, ktorá môže byť viazaná atómom kyslíka, skupinou -NH- alebo atómom síry.
  25. 25. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 22 alebo
    23, kde R2 je hydroxyiminokarboxamid.
  26. 26. Použitie heterocyklickej zlúčeniny podľa nároku 25 ako medziproduktu na syntézu zlúčeniny, v ktorej R2 je
    2,5-dihydro5-oxo-1,2,9-oxadiazol-3-yl.
  27. 27. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 23 alebo
    24, kde R3 znamená prípadne esterifikovanú karboxyskupinu.
  28. 28. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-9-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina.
  29. 29. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-etoxy-l-[(2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,9-tiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina.
  30. 30. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-etyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-5,7-dimetylimidazo[9,5-b]pyridín.
  31. 31. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-metoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydro-5 -oxo-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)bifenyl-4-yl]metyl]-4-metyltieno[3,9-d]imidazol-6-karboxylová kyselina.
  32. 32. Heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,9-oxadiazol-3-yl)bifenyl-9-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina.
  33. 33. Spôsob prípravy heterocyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca alebo jej soli, kde každá zložka znamená, ako je definované v nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že zahrnuje
    i) alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca:
    H kde každá zložka znamená, ako je definované, alebo jej soli so zlúčeninou všeobecného všeobecného vzorca:
    kde L je atóm halogénu a ostatné zložky, ako je definované, alebo ich soľ, alebo ii) a) reakciu všeobecného vzorca kde každá zložka znamená, ako je definované, alebo jej soľ, na vytvorenie oxadiazolového cyklu v rámci vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca:
    SK 281077 Β6 kde každá zložka znamená, ako je definované, alebo jej soľ,
    b) reakciu všeobecného vzorca:
    35. Použitie heterocyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej terapeuticky prijateľnej soli na výrobu liečiva na antagonizáciu angiotenzínu II.
    Oj
    Koniec dokumentu
    Or
    EtO-C<
    % r12ooc^ kde R12 znamená nižší alkyl s jedným až štyrmi atómami uhlíka a ostatné zložky znamenajú, ako je definované v nároku 1, alebo ich soľ, na vytvorenie oxadiazolového cyklu v rámci vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca:
    kde každá zložka znamená, ako je definované, alebo jej soľ, alebo
    c) rekciu zlúčeniny všeobecného vzorca:
    R.
    kde každá zložka znamená, ako je definované, alebo jej soľ, na vytvorenie oxadiazolového cyklu v rámci vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca: kde každá zložka znamená, ako je definované, alebo jej soľ, a ak je to žiaduce, produkt získaný podľa uvedených postupov i) až ii) sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) hydrolýzou, redukciou, halogenáciou, 0-, N- alebo salkyláciou, nukleofilnou reakciou, reakciou, pri ktorej sa uzatvára kruh, acyláciou, esterifikáciou, oxidáciou a/alebo odstránením chrániacej skupiny, a ak je to žiaduce, zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
  34. 34. Farmaceutický prostriedok na antagonizáciu angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo heterocyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.
SK1995-92A 1991-06-27 1992-06-26 Heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie SK281077B6 (sk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15719491 1991-06-27
JP18888291 1991-07-29
JP19205491 1991-07-31
JP28821791 1991-08-12
JP23976491 1991-09-19
JP34110791 1991-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK199592A3 SK199592A3 (en) 1997-01-08
SK281077B6 true SK281077B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=27553195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1995-92A SK281077B6 (sk) 1991-06-27 1992-06-26 Heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie

Country Status (19)

Country Link
US (6) US5243054A (sk)
EP (1) EP0520423B1 (sk)
JP (2) JP2645962B2 (sk)
KR (1) KR100233689B1 (sk)
AT (1) ATE240323T1 (sk)
CA (1) CA2072541C (sk)
DE (1) DE69233057T2 (sk)
DK (1) DK0520423T3 (sk)
ES (1) ES2194009T3 (sk)
FI (1) FI113653B (sk)
HU (2) HU218792B (sk)
IE (1) IE921861A1 (sk)
IL (1) IL102183A (sk)
NO (1) NO300734B1 (sk)
NZ (1) NZ243304A (sk)
PL (1) PL173303B1 (sk)
PT (1) PT520423E (sk)
SG (1) SG65550A1 (sk)
SK (1) SK281077B6 (sk)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
GB9217820D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
ATE264323T1 (de) * 1992-09-14 2004-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als angiotensin ii antagonisten
DE69332736T2 (de) * 1992-12-07 2004-03-25 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP2787539B2 (ja) * 1993-02-26 1998-08-20 松森　　昭 ウイルス性疾患の予防または治療剤
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
AP9400651A0 (en) * 1993-07-15 1995-12-30 Pfizer Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin II receptor antagonists.
JPH09506885A (ja) * 1993-12-21 1997-07-08 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
CA2229205A1 (en) * 1995-10-19 1997-04-24 Shuichi Furuya Thienopyridine derivatives, their productions and use
ATE221534T1 (de) * 1995-12-08 2002-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Hemmer der prolaktinsynthese
WO1997041126A1 (en) * 1996-04-26 1997-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their production and use
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
AU8996698A (en) * 1997-09-10 1999-03-29 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US7378108B1 (en) 1999-02-19 2008-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Percutaneous absorption preparation of compound having angiotensin II antagonistic activity
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
US7902179B2 (en) * 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
EP1444988A4 (en) 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
US20050032854A1 (en) * 2001-12-03 2005-02-10 Kiminori Kawahara Insulin resistance improving agents
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10245201A1 (de) * 2002-09-27 2004-04-15 Daimlerchrysler Ag Beschichtungszusammensetzung zur Bildung selbstschichtbildender oder selbstschichtender Lacksysteme
AU2003284001A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
KR20070073872A (ko) * 2004-10-07 2007-07-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
AU2005301608B2 (en) * 2004-11-02 2012-09-13 Msd K.K. Aryloxy-substituted benzimidazole derivatives
EP1863801B1 (en) * 2005-03-30 2010-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
WO2006103068A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Lek Pharmaceuticals D.D. A synthesis of 4-bromomethyl-2'-formylbiphenyl and 4-bromomethyl-2'- hydroxymethylbiphenyl and its use in preparation of angiotensin ii antagonists
EP1764365A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of sartan derivates and intermediates useful in such process
EP1990052B1 (en) * 2006-02-27 2012-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical package comprising 2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1h-benzimidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl or 2-cyclopropyl-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1h-benzimidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl and a desiccant.
US20070282099A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Steffen Zahn Heterocyclic fused imidazolone, dioxolone, imidazolethione and dioxolethione monomers
CA2660427A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP5340925B2 (ja) * 2006-09-25 2013-11-13 武田薬品工業株式会社 医薬パッケージ
EP2074117A2 (en) * 2006-11-24 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
NZ579851A (en) * 2007-03-28 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a ph control agent
EP2151440A4 (en) * 2007-05-21 2010-10-20 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and its use
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
PT2297114T (pt) 2008-06-19 2018-07-26 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico e a sua utilização
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011001150A (es) * 2008-07-31 2011-03-29 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida.
UY32126A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
US8969029B2 (en) * 2008-10-17 2015-03-03 3M Innovative Properties Company Biological sterilization indicator, system, and methods of using same
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
MA33071B1 (fr) 2009-01-30 2012-02-01 Takeda Pharmaceutical Compose a noyau condenses et son utilisation
KR20120095370A (ko) 2009-09-29 2012-08-28 코와 가부시키가이샤 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약
CN102344415B (zh) * 2010-07-29 2016-04-13 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体的制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2824316C (en) 2011-01-20 2020-07-07 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Organic amine salts of azilsartan, preparation method and use thereof
CA2840818C (en) 2011-02-08 2018-12-11 Jubilant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of azilsartan medoxomil
CZ306650B6 (cs) * 2011-03-04 2017-04-19 Zentiva, K.S. Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
HUE028252T2 (en) 2011-03-14 2016-12-28 Kowa Co New phenylpyridine derivative and drug containing it
CZ304252B6 (cs) 2011-04-11 2014-01-29 Zentiva, K. S. Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan
CZ303505B6 (cs) * 2011-04-11 2012-10-24 Zentiva, K. S Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
KR101275092B1 (ko) 2011-05-19 2013-06-17 한미정밀화학주식회사 아질사르탄의 개선된 제조방법
KR101316653B1 (ko) * 2011-05-19 2013-10-10 한미정밀화학주식회사 헤테로고리 화합물의 제조방법
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN103930419B (zh) * 2011-09-30 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
WO2013088384A2 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Jubilant Life Sciences Limited Solid state forms of azilsartan and azilsartan medoxomil monopotassium and preparation thereof
US20150011774A1 (en) * 2012-02-02 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of azilsartan medoxomil or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2870151A4 (en) * 2012-07-09 2016-03-23 Hetero Research Foundation NEW POLYMORPHIC AZILSARTAN
EP2925753A4 (en) 2012-08-27 2017-02-15 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of azilsartan medoxomil
WO2014049512A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Lupin Limited Novel process for preparation of azilsartan medoxomil
CN103709154B (zh) * 2012-09-28 2016-06-15 武汉朗来科技发展有限公司 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
US20140113942A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-24 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil
CN103044412B (zh) * 2012-12-26 2016-04-06 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦的多晶型及其制备方法
CN105153141B (zh) * 2013-02-04 2018-09-25 武汉朗来科技发展有限公司 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN103319473A (zh) * 2013-07-02 2013-09-25 合肥医工医药有限公司 阿齐沙坦的多晶型及其制备方法
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
WO2016022626A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
CZ2014702A3 (cs) 2014-10-15 2016-04-27 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu
US9708306B2 (en) 2015-03-18 2017-07-18 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd Benzimidazole derivatives and preparation process and pharmaceutical uses thereof
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
BR112018007664B1 (pt) 2015-10-16 2023-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer
CN108778334A (zh) 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物
CN107400122B (zh) * 2016-05-20 2020-10-23 武汉朗来科技发展有限公司 化合物及其制备方法、组合物和应用
JP2018076258A (ja) * 2016-11-09 2018-05-17 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンメチルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
JP6676491B2 (ja) * 2016-07-13 2020-04-08 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
WO2018008219A1 (ja) * 2016-07-05 2018-01-11 株式会社トクヤマ アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法
KR101984121B1 (ko) * 2017-08-21 2019-05-30 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
IN201721047406A (sk) 2017-12-30 2020-06-19 Lupin Limited
CN108640911B (zh) * 2018-04-03 2020-03-27 科兴生物制药股份有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
KR102131022B1 (ko) * 2018-07-12 2020-07-07 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
KR102220011B1 (ko) 2020-05-15 2021-02-25 대봉엘에스 주식회사 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
IE910913A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5011832A (en) * 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
NZ234744A (en) * 1990-08-01 1992-09-25 Du Pont Substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
NZ234742A (en) * 1990-08-01 1992-10-28 Du Pont Substituted imidazole derivatives and antihypertensive compositions
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2062558A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Prasun K. Chakravarty Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5210264A (en) * 1992-01-10 1993-05-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. S-(2,4-dichlorobenzyl)-β-cyanoethyl phosphorothioate diester
US5210204A (en) * 1992-06-16 1993-05-11 Warner-Lambert Company Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL102183A0 (en) 1993-01-14
HU211162A9 (en) 1995-10-30
ES2194009T3 (es) 2003-11-16
US6100252A (en) 2000-08-08
HU218792B (hu) 2000-12-28
US5883111A (en) 1999-03-16
US5736555A (en) 1998-04-07
JPH05271228A (ja) 1993-10-19
PL295044A1 (en) 1993-03-08
ATE240323T1 (de) 2003-05-15
JP2645962B2 (ja) 1997-08-25
US5583141A (en) 1996-12-10
US5354766A (en) 1994-10-11
AU646343B2 (en) 1994-02-17
JPH09183778A (ja) 1997-07-15
NO922495L (no) 1992-12-28
NO300734B1 (no) 1997-07-14
SK199592A3 (en) 1997-01-08
AU1859892A (en) 1993-01-07
NO922495D0 (no) 1992-06-24
JP3465215B2 (ja) 2003-11-10
CA2072541C (en) 2005-07-05
EP0520423A3 (en) 1993-06-16
HU9202135D0 (en) 1992-10-28
FI922977A (fi) 1992-12-28
DE69233057D1 (de) 2003-06-18
IL102183A (en) 1999-11-30
HUT71218A (en) 1995-11-28
EP0520423B1 (en) 2003-05-14
US5243054A (en) 1993-09-07
SG65550A1 (en) 1999-06-22
KR930000512A (ko) 1993-01-15
EP0520423A2 (en) 1992-12-30
CA2072541A1 (en) 1992-12-28
PT520423E (pt) 2003-09-30
NZ243304A (en) 1995-01-27
DK0520423T3 (da) 2003-07-21
PL173303B1 (pl) 1998-02-27
FI113653B (fi) 2004-05-31
KR100233689B1 (ko) 1999-12-01
FI922977A0 (fi) 1992-06-26
IE921861A1 (en) 1992-12-30
DE69233057T2 (de) 2003-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281077B6 (sk) Heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie
US5389641A (en) Fused heterocyclic compounds, having angiotensin II antagonistic activity
JP5878859B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
CA2978823A1 (en) Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
WO2008016123A1 (fr) INHIBITEUR DE LA GSK-3β
JPWO2006083005A1 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
JP2552788B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
IE922164A1 (en) Substituted triazolinones
US5500427A (en) Cyclic compounds and their use
RU2104276C1 (ru) Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих
CZ288011B6 (cs) Bifenylheterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby
JP3099096B2 (ja) チエノイミダゾール誘導体
RU2168510C2 (ru) Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
JP3412887B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物およびその用途
JPH06239859A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する環状化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100626