HU211162A9 - Heterocyclic compounds, their production and use - Google Patents

Heterocyclic compounds, their production and use Download PDF

Info

Publication number
HU211162A9
HU211162A9 HU95P/P00487P HU9500487P HU211162A9 HU 211162 A9 HU211162 A9 HU 211162A9 HU 9500487 P HU9500487 P HU 9500487P HU 211162 A9 HU211162 A9 HU 211162A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
methyl
optionally substituted
formula
optionally
Prior art date
Application number
HU95P/P00487P
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiyuki Inada
Takehiko Naka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU211162A9 publication Critical patent/HU211162A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)

Description

A találmány tárgya új heterociklusos vegyületek, melyek kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány felöleli az előállítási eljárás intermedier vegyületeit is.
A találmány tárgya közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
n jelentése 1 vagy 2, a és b gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
c jelentése egy adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom, és az (a) képletű molekularészlet bármelyik kettő egymás melletti atomján lévő szubsztituensek adott esetben egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak az eredeti gyűrű két atomjával együtt.
A renin-angiotenzin rendszer része a homeosztatikus funkciónak, amely a szisztémás vérnyomást, a testfolyadék térfogatot, az elektrolitok közti egyensúlyt stb. ellenőriz az aldoszteron rendszerrel együtt. A renin-angiotenzin rendszer és a magas vérnyomás közötti kapcsolat tisztázódott az angiotenzin(II) (Ali) konvertáló enzim inhibitorok (ACE-inhibitorok) felfedezésével, mely enzimek részt vesznek az erős érösszehúzó hatású angiotenzin(II) szintézisével. Mivel az angiotenzin(II) összehúzza a véredényeket és így emeli a vérnyomást a sejtmembránon lévő angiotenzin(II) receptorokon keresztül, az angiotenzin(II) antagonisták, mint pl. az ACE-inhibitorok, felhasználhatók az angiotenzin által okozott magas vérnyomás kezelésénél. Számos angiotenzin(II) vegyületről, mint például a saralasin és a [Sár1, Ile8]AII vegyületekről vált ismertté, hogy erős angiotenzin(II) antagonista aktivitással rendelkeznek. Az is kiderült, hogy amikor a peptid antagonistákat nem orálisan adagolják, akkor hatásuk nem hosszú időtartamú és amikor orálisan adagolják őket, akkor pedig hatástalanok [M. A. Ondetti és D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinái Chemistry, 13, 82-91 (1978)].
Másfelől a fenti peptid antiogenzin(II) antagonistáknál jelentkező problémák feloldása érdekében nem peptid típusú angiotenzin(II) antagonisták fejlesztésébe kezdtek. Ezen a területen első eredményként angiotenzin(II) antagonista aktivitással rendelkező imidazolszármazékokat ismertettek a következő művekben: JPA
S56(1981)—71 073, S56(1981)-71 074, S57(1982)98 270 és S58( 1983)-157 768, 4 355 040 és 4 340 598 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások stb. Később tovább fejlesztett imidazolszármazékokat ismertettek a következő művekben: EP-0 253 310, EP-0 291 969, EP-0 324 377, EP403 158, WO-9 100 277, JPA S63(1988)-23 868 és JPA Hl(1989)-117 876; pírról-, pirazol- és triazolszármazékokat ismertetnek a következő művekben: EP-0 232 841, EP-0 409 332 és JPA Hl(1989)287 071; benzimidazol-származékokat ismertettek a következő művekben: 4 880 804 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, EP-0 392 317, EP0 399 732, EP-0 400 835 és JPA H3( 1991)-63 264; azaindén-származékokat ismertetnek az EP-0 399 731 szabadalmi leírásban és pirimidon-származékokat az EP-0 407 342 szabadalmi leírásban; kinazolin-származékokat pedig az EP-0 411 766 számú szabadalmi leírásban, mint angiotenzin(II) antagonista vegyületeket.
Terápiásán használható gyógyszerkészítmény előállítása érdekében olyan angiotenzin(II) antagonistákra van szükség, melyek erős és hosszantartó angiotenzin(II) antagonista hatással rendelkeznek orális adagolásnál. Mint a számos irodalmi hivatkozás bemutatja, erős angiotenzin(II) antagonista hatású vegyületek szerkezetében előnyösen egy acilcsoport szerepel, mint pl. tetrazol-csoport vagy karboxil-csoport a bifenil-oldalláncon, különösen előnyös a tetrazolcsoport. Tetrazolcsoportot hordozó vegyületeknek magas vérnyomás elleni szerként való alkalmazását vizsgálták a következő műben: Y. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R. J. Lee, P. Β. M. W. M. Timmermans és H. R. Brunner, Am. J. Hypertens., 4 35OS (1991). Azonban a tetrazol gyűrűt hordozó vegyületek és az előállítás során alkalmazott azidvegyületek robbanásveszélyesek, így a nagyméretű előállítás és termelés komoly problémákat vet fel.
A jelen találmány célja olyan új vegyületek szolgáltatása, melyek tetrazol- vagy karboxil-csoporttá szubsztituálható heterociklusos csoportot tartalmaznak, melyek erős angiotenzin(II) antagonista és magas vérnyomás ellenes hatásúak orális adagolás esetén, és így terápiásán hasznosítható gyógyszerek.
A jelen találmány kidolgozói abból indultak ki, hogy a renin-angiotenzin rendszert blokkoló vegyületeknek és keringési betegségek, mint pl. magas vérnyomásos betegségek, szí\ betegségek (hiperkardia, szívelégtelenség, szívinfarktus) cerebrális apoflexia, nefrititisz, ateroszklerózis stb. kezelésére alkalmas vegyületeknek erős angiotenzin(II) antagonista aktivitással kell rendelkezniük, továbbá erős és hosszantartó angiotenzin(II) antagonista és hipotenzív hatással kell rendelkezniük orális adagolásnál. Ennek megfelelően a feltalálók kiterjedt és intenzív tanulmányokat folytattak éveken át angiotenzin(II) antagonista hatású vegyületek területén.
A kutatás eredményeképpen találták az (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket, melyek hatásos angiolenzin(II) receptor antagonista aktivitással és erős és hosszantartó angiotenzin(II) antagonista és magas
HU 211 162 A9 vérnyomás ellenes hatással rendelkeznek orális adagolás esetén.
A találmány tárgya tehát közelebbről
1. az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
n jelentése 1 vagy 2;
a és b gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
c jelentése egy adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom, és az (a) képletű molekularészlet bármelyik kettő egymás melletti atomján lévő szubsztituensek adott esetben egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak az eredeti gyűrű két atomjával együtt vagy sói, előnyösebben
2. az (Ia) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
n jelentése 1 vagy 2;
a és b gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
c jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom; és amikor „a” jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom, akkor R' és adott esetben egymáshoz kapcsolódva egy (b) általános képletű csoportot alkotnak - és sóik, vagy
3. az (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
a és e gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom; és d és f jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
b és c jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szén- vagy nitrogénatom;
n jelentése 1 vagy 2, és amikor „a” jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom, R1 és „a” adott esetben egymáshoz kapcsolódva egy (b) általános képletű csoportot alkotnak - és sóik.
Az (I) általános képletnél az R1 jelentésében szereplő szénhidrogén gyökök felölelik az alki-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-, aralkilcsoportokat. Közülük az alkil-, alkenil- és cikloalkilcsoportok az előnyösek. A szénhidrogéncsoport kapcsolódhat a gyűrűhöz egy heteroatomon keresztül vagy lehet szubsztituálva például egy adott esetben szubsztituált szénhidrogén gyökkel, amely egy heteroatomon keresztül kapcsolódik.
Az R1 jelentésénél szereplő alkilcsoport kis szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, amely 1-8 szénatomot tartalmaz, mint pl. metil-, etil-, iz-propil-, butil-, i-butil-, s-butil-, t-butil-, pentil-, ipentil-, heptil- vagy oktilcsoport.
Az R1 jelentésében szereplő alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú kis szénatomszámú alkenilcsoport, amely 2-8 szénatomot tartalmaz, mint pl. vinil-, propenil-, 2-propenil-, 3-butenil-, i-butenil- vagy 2-oktenil-csoport.
Az R’ jelentésében szereplő alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú kis szénatomszámú alkinilcsoport, amely 2-8 szénatomot tartalmaz, mint pl. etinil-, 2propenil, 2-butenil-, 2-pentinil- vagy 2-oktinil-csoport.
Az R1 jelentésében szereplő cikloalkilcsoport egy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz, mint pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
A fent említett alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek pl. hidroxilcsoporttal vagy adott esetben szubsztituált aminocsoporttal (pl. amino-, N-Cj_4 alkil-amino- vagy N,N-di(C!_4 alkilj-aminocsoport), halogénatommal, C]_4 alkoxi- vagy C1-4 alkiltio-csoporttal.
Az R1 jelentésében szereplő aralkilcsoport lehet pl. egy fenil-C]_4 alkil-, mint pl. benzil- vagy fenetilcsoport és az R1 jelentésében szereplő arilcsoport lehet pl. fenilcsoport.
HU 211 162 A9
A fent említett araiki]- vagy árucsoportok adott esetben a benzolgyűrű egyik pozíciójában rendelkezhetnek pl. halogénatom (pl. fluor, klór vagy bróm), nitrocsoport egy adott esetben szubsztituált aminocsoport szubsztituenssel, mint pl. amino-N-C^-alkil-amino- vagy N,N-[di(C]^-alkil)-amino-csoport], továbbá C,_4 alkoxi-(metoxi- vagy etoxi-)csoport, C,^ alkiltio- (pl. metil-tio- vagy etil-tio-) vagy Ct_4 alkilcsoport (metil- vagy etilcsoport) szubsztituenssel.
A fent említett R1 jelentésében szereplő csoport közül előnyösek az adott esetben szubsztituált alkilvagy alkenilcsoportok (pl. C]_5 alkil- vagy C2_5 alkenilcsoportok, melyek adott esetben hidroxil-, amino-, halogén- vagy alkoxicsoporttal szubsztituáltak).
A fentiekben említett R1 jelentésű csoportok adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódhatnak {pl. nitrogénatomon keresztül [N-(R9), ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy Cj^ alkilcsoport], oxigénvagy kénatom [-S(O)m-, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2] stb.}. Előnyös egy adott esetben szubsztituált alkilvagy alkenilcsoport, amely heteroatomon át kapcsolódik (pl. metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, propenil-amino-, izopropil-amino-, allil-amino-, butilamino-, izobutil-amino-. dimetil-amino-. metil-etilamino-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, propenil-oxi-. allil-oxi-, butoxi-, izobutoxi-, s-butoxi-, t-butoxi-. 2-butenil-oxi-, 3-butenil-oxi-, izobutenil-oxi-. pentoxi-. izopentoxi-, hexiloxi-, metil-tio-. etil-tio-. propil-tio-, izopropil-tio-, allil-tio-, butil-tio, izobutiltio. s-butil-tio-, t-butií-tio-, 2-butenil-tio-, 3-butenilizo-. izobutenil-tio-. pentil-tio-, izopentil-tio-, hexiltio-csoport stb.).
Az adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoportra vagy az adott esetben heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportra - melyek Y és W jelentésében szerepelnek - a példák magukba foglalják az aromás szénhidrogéncsoportokat, mint pl. fenil-, és az egy vagy több nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó 4-7-tagú monociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportokat, mint pl. piridil-. pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izooxazolil-, benzofuranil-, izobenzofuranil-, indolizinil-, izoindolil-, 3H-indolil-, indolil-, ΙΗ-indazolil-, purinil-, 4H-kinolizinil-, izokinolil-, kinolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil és pteridinil-csoport (előnyös jelentés a fenilcsoport).
Az Y jelentésében szereplő fent említett aromás szénhidrogén vagy heterociklusos csoportok, melyek adott esetben heteroatomot tartalmaznak, egy R2 szubsztituenst is hordoznak, melyekre példák az adott esetben szubsztituált 5-7-tagú (előnyösen 5—6-tagú) monociklusos, heterociklusos csoportok, melyek egy vagy több nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmaznak, előnyösek a nitrogén tartalmú heterociklusos csoportok, melyek hidrogénatomot tartalmaznak és képesek protonálódásra), továbbá a fentiekbe átalakítható csoportok. Az R2 jelentésében szereplő csoportokra példák az (1 )-(32) képletű csoportok.
A fenti szén-szén kapcsolódásokon kívül az R2 csoport adott esetben kapcsolódhat Y csoporthoz az egyik nitrogénatomon keresztül, amennyiben g jelentése -NH-csoport az (1>—(32) képletekben. Amennyiben R2 jelentése egy (A) képletű csoport, akkor ez a csoport jelentheti az (A)), (A2), (A3) és (A4) képletű csoportokat. A nitrogénatomon keresztül kapcsolódó R2 csoportra további példák a (33)-(39) képletű vegyületek. A fenti képletekben g jelentése -CH2-, -NR9-csoport, oxigénatom vagy -S(O)m-csoport; > = Z, > - Z' és > = Z jelentése karbonil-, tiokarbonil-csoport vagy egy adott esetben oxidált kénatom [pl. S, S(O) és S(O)2 csoport], előnyösen karbonil- vagy tiokarboni le söpört, még előnyösebben karbonilcsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2 és R9 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport.
Az R2 jelentésében szereplő előnyös csoportok, mint pl. az oxadiazol- vagy a tiadiazol-csoportok, -NH vagy -OH-csoportot tartalmaznak egyidejűleg proton donor csoportként és karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfinil-csoportot proton akceptor csoportként. Amennyiben az R2 jelentésében szereplő heterociklusos csoport adott esetben egy kondenzált gyűrűt alkot a gyűrűn lévő szubsztituensekkel való kapcsolódással, akkor a csoport előnyösen 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, még előnyösebben 5-tagú heterociklusos csoport. Többek között R2 előnyösen egy (c) képletű csoportot jeleni, ahol i jelentése -O- vagy -S-, j jelentése > = O, > = S vagy >S(O)m és m jelentése a fentiekben megadott. Amennyiben Y jelentése pl. fenilcsoport, akkor R2 szubsztituált lehet az orto-, méta- vagy para-pozícióban, előnyösen az orto-pozícióban.
Amennyiben a fent említett R2 jelentésében szereplő heterociklusos csoport tautomer formákban létezhet - pl. a (2) képletű csoport, amennyiben Z jelentése O és g jelentése O, létezhet például az (a7), (b') és (c') képletű tautomer formákban akkor a vonatkozó képlet felöleli az összes tautomer formát is. Továbbá az R2 jelentésében szereplő fenti heterociklusos csoport [az (2) általános képletű csoport], adott esetben egy R10 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, melynek elhelyezkedését az (a), (b) és (c) képletek mutatják be.
A fent említett R10 csoportra példák magukba foglalják a CH(R4)-OCOR5 általános képletű csoportot, ahol R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú C|_6 alkilcsoport (pl. metil-, etil-, η-propil-, ipropil-, η-butil-, i-butil-, n-pentil-, i-pentil- vagy neopentil-csoport), egyenes vagy elágazó szénláncú C2_6 alkenilcsoport vagy C3_g cikloalkilcsoport (pl. ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoport); R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C,^ alkilcsoport (pl. metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, npentil-, i-pentil- vagy neopentil-csoport), egyenes vagy elágazó szénláncú C2_6 alkenilcsoport, cikloalkilcsoport (pl. ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport), Cj_3 alkilcsoport, amely C,_g cikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoporttal), vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal mint például fenilcsoporttal szubsztituált (pl. benzil-, ρ-klór-benzil-, fenetil-, ciklopentil-metil- vagy
HU 211 162 A9 ciklohexil-metil-csoport), C2_3 alkenilcsoport, amely Cj_g cikloalkilcsoporttal vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal, mint pl. fenilcsoporttal szubsztituált [alkenilcsoportot, mint pl. vinilcsoportot tartalmazó csoport (pl. cinnamilcsoport), propanil-, allil- vagy izopropanil-csoport], adott esetben szubsztituált arilcsoport, mint pl. fenilcsoport (pl. fenil-, p-tolilvagy naftilcsoport), egyenes vagy elágazó szénláncú C|_6 alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, ipropoxi-, η-butoxi-, i-butoxi-, t-butoxi-, s-butoxi-, npentil-oxi-, i-pentiloxi-, vagy neopentiloxi-csoport), egyenes vagy elágazó szénláncú C2_g alkeniloxi-csoport (pl. alliloxi- vagy i-buteniloxi-csoport), cikloalkiloxi-csoport (pl. ciklopentiloxi-, ciklohexiloxivagy cikloheptiloxi-csoporttal), C,_3 alkoxicsoport, amely C3_g cikloalkilcsoporttal (pl. ciklohexil-, ciklopentil- vagy cikloheptilcsoport) vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal, mint pl. fenilcsoporttal szubsztituált (pl. alkoxicsoportot, mint pl. metoxi-, etoxi-, η-propoxi- vagy i-propoxi-csoportot tartalmazó csoport, pl. benziloxi-, fenetil-oxi-, ciklopentil-metiloxi- vagy ciklohexil-metiloxi-csoport), C2_3 alkeniloxicsoport, amely C3_g cikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-. ciklohexil- vagy cikloheptilcsoporttal) vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal (mint pl. fenilcsoporttal) szubsztituált (pl. alkeniloxicsoportot mint pl. viniloxicsoportot tartalmazó csoport (pl. cinnamiloxicsoport, propeniloxi-, alliloxi- vagy i-propiloxicsoport), ariloxicsoport, amely magában foglalja az adott esetben szubsztituált fenoxicsoportot (pl. fenoxi-, pnitro-fenoxi- vagy naftoxicsoportot), egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport (pl. Cl-4 alkilcsoport), vagy acilcsoport (pl. C2_5 alkanoil- vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport). Az R'° csoport jelentésének példái felölelik a metil-, etil-, propil-, t-butil-, metoxi-metil-, trifenil-metil-, ciano-etil-, acetil-, propionil-, pivaloiloxi-metil-, l-(ciklohexiloxi-karboniloxi)etil-, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il-metil-, acetoximetil-, propioniloxi-metil-, η-butiriloxi-metil-, izobutiriloxi-metil-, l-(etoxi-karboniloxi)-etil-, l-(acetiloxi)etil-, l-(izobutiriloxi)-etil-, ciklohexil-karbonil-oximetil-. benzoiloxi-metil-, cinnamil- és ciklopentil-karboniloxi-metilcsoport. A fenti csoportok tartalmazhatnak olyan szubsztituenseket, melyek képesek könnyen a kiindulási, (d) képletű heterociklusos csoporttá alakulni akár kémiai, akár biológiai, azaz fiziológiai kondíciók közepette, pl. in vivő reakcióval, pl. oxidációval, redukcióval, vagy in vivő enzimekkel katalizált hidrolízissel - ezek a vegyületek az ún. elővegyületek (prodrug).
Mint ahogy a fent említett heterociklusos csoport tautomerjei [az (a), (b) és (c) képletű csoportok] és az R10 csoporttal szubsztituált heterociklusos csoportok [az (a, (b) és (c) csoportok] benne foglaltatnak az R2 szubsztituens jelentésében, ugyanígy beleértendők az R2 jelentésébe a későbbiekben ismertetett szubsztituált heterociklusos csoportok és azok tautomerjei is. Továbbá az R2 szubsztituens további szubsztituenseket tartalmazhat, melyek eltérőek a fentiekben az R10 jelentésében megadottaktól, mint pl. egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport (pl. metil- és trifenil-metilcsoport), halogénatom mint pl. fluor-, klór- és brómatom), nitro-, ciano-, Cj_4 alkoxicsoport és egy adott esetben szubsztituált aminocsoport (pl. amino-, metilamino- és dimetil-amino-csoport) többek között.
Az adott esetben egy vagy több nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó aromás szénhidrogéncsoport adott esetben szubsztituenseket tartalmazhat, mint pl. halogénatomot (fluor-, klór- és brómatom) nitro-, ciano-, C|_4 alkoxicsoportot és adott esetben szubsztituált aminocsoportot (pl. amino-, metil-amino- és dimetil-amino-csoport).
Az (I) általános képletben X utal arra, hogy a V gyűrű (pl. fenilén csoport) az Y gyűrűhöz (pl. feniléncsoport) közvetlenül vagy egy összekötőn keresztül kapcsolódik, amely kettő vagy kevesebb atomos lánc (előnyös a közvetlen kötéses kapcsolat). Az összekötő elem lehet bármilyen kétvegyértékű csoport, amely egy vagy két atomot tartalmaz és amely tartalmazhat oldalláncot is, mint pl. Cj_4 alkilén-, -CO-, -O-, -S-, -O-, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2- és -CH=CH csoport. Az (I) általános képletben n jelentése 1 vagy 2 (előnyösen 1).
Azok közül a vegyületek közül, melyeknél R2, W, X, Y és n jelentése a fentiekben részletezett, előnyösek azok a vegyületek, melyeknél az (e) képletű rész az (ej)—(e5) képlettel jellemezhető. A (2) képlettel jellemezhető heterociklusos vegyületek tipikus példáit az alábbiakban mutatjuk be.
Mellékesen megjegyezzük, hogy a következő képletekben R1 jelentése a fentiekben megadott és R jelentése egy (e) képletű csoport. A (2) képletű vegyületeknek a (IIb) képlettel jellemezhető példái felölelik a (40)-(95) képletű csoportokat anélkül, hogy azokra szándékoznánk korlátozni igényünket. A képletekben h jelentése >CH2, > = O, > = S, >S-(O)m, -NR9- és -O-, m és R9 jelentése a fentiekben megadott stb. A (Π) képletű vegyületek (IIa) képletű vegyületekkel jellemezhető csoportjainak példái felölelik a (90)-(118) képletű vegyületeket, anélkül, hogy igényünket ezekre szándékoznánk korlátozni. A képletekben A jelentése egy adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, vagy egy heterociklusos csoport (előnyösen aromás szénhidrogéncsoport, mint pl. fenilcsoport h és h' jelentése >CH2, > = O, > = S, >S-(O)m, -NR9- és —O—, m és R9 jelentése a fentiekben megadott. Az (f) képletű csoport jelenthet egy heterociklusos gyűrűt, ezesetben kapjuk a (g), (h), (i) és (j) képletű három gyűrűs heterociklusos vegyületeket, ahol R és h jelentése a fentiekben megadott és R,a jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport vagy a (k), (1), (m) és (n) képletű két gyűrűs heterociklusos vegyületeket, ahol R, b és c jelentése a fentiekben megadott Rla jelentése adott esetben szénhidrogéncsoport és h jelentése -0-, vagy —S—.
A fenti (IIb) általános képlettel reprezentált heterociklusos vegyületek adott esetben az R, R1, Rla csoportokon kívül még egy R3 csoporttal is lehetnek szubsztituálva, mely utóbbi képes egy anion kialakítására vagy
HU 211 162 A9 egy anionná konvertálható csoport kialakítására. Az R3 és R csoportot hordozó gyűrűn helyezkedik el, előnyösen annak R melletti helyén (az f jelű atomon).
Az R3 csoportra, amely egy anion kialakítására képes csoportot vagy egy anionná konvertálható csoportot jelent, a példák magukba foglalják adott esetben az észterezett vagy amidált karboxil-, tetrazoil-, trifluor-metán-szulfonsav-amid-(-NHSO2CF3) foszforsav és szulfonsav-csoportot. Ezek a csoportok adott esetben védettek egy adott esetben szubsztituált kis szénatomszámú alkil- vagy acilcsoporttal és lehetnek továbbá bármely olyan anion kialakítására képes ion, amely biológiai vagy fiziológiai körülmények között (pl. in vivő oxidáció redukció vagy hidrolízis in vivő enzimek által) vagy kémiai úton alakíthatók anionná.
Az R3 jelentésénél szereplő adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoportra példák magukba foglaják a -CO-D általános képlettel jelölhető csoportokat [ahol D jelentése hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport (pl. amino-, N-Cj^j alkilamino- és N.N-difCj^ alkil)-aminocsoport], vagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoport [pl. C1-6 alkoxicsoport. amelynek az alkil része adott esetben hidroxilcsoporttal. adott esetben szubsztituált aminocsoporttal (pl. amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, piperidino- és morfolinocsoport), halogénatommal. C]_6 alkoxicsoporttal. C,_6 alkil-tio-csoporttal, vagy adott esetben szubsztituált dioxoenilcsoporttal (pl. 5-metil-2-oxo1.3-dioxolén-il-csoport) vagy egy -O-CH(R4)_ OCOR5 általános képletű csoporttal szubsztituált [ahol R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú Cj.f, alkilcsoport (pl. metil-, etil-, η-propil-, ipropil-. η-butil-, i-butil-, t-butil-, η-pentil-, i-pentil- és neopentil-csoport), egyenes vagy elágazó szénláncú C2_6 alkenilcsoport vagy egy C3_g cikloalkilcsoport (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport), és R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C,^ alkilcsoport (pl. metil-. etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil-, s-buti-. t-butil-, η-pentil-, i-pentil- és neopentil-csoport). egyenes vagy elágazó szénláncú C2_6 alkenilcsoport. C3_g cikloalkilcsoport (pl. ciklopentil-, ciklohexilés cikloheptil-származék), C|_3 alkilcsoport, amely dikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport) szubsztituált vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoport, mint pl. fenilcsoport (pl. benzil-. ρ-klór-benzil-, fenetil-, ciklopentil-metil- és ciklohexil-csoport), C2_3 alkenilcsoport, amely adott esetben C3_g cikloalkilcsoporttal vagy egy adott esetben arilcsoporttal, mint pl. fenilcsoporttal szubsztituált (pl. cinnamil-, stb.. melyekben az alkenilcsoport pl. vinil-, propenil-, allil- és izopropenilcsoport), egy arilcsoport, mint pl. egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport (pl. fenil-, p-tolil- és naftilesöpört), egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxi-, npropoxi-. i-propoxi-. n-butoxi-. i-butoxi-, s-butoxi-, npentiloxi-, i-pentiloxi- és neopentiloxi-csoport), egyenes vagy elágazó szénláncú C2_g alkeniloxi-csoport (pl. alliloxi- és izobutenil-csoport), C3_g cikloalliloxi-csoport (pl. ciklopentiioxi-, ciklohexiloxi- és cikloheptiioxi-csoport). C|_3 alkoxicsoport, amely C3_g cikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport) szubsztituált vagy egy arilcsoporttal mint pl. adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált (pl. benziloxi-, fenetiloxi-, ciklopentil-, metiloxi- és ciklohexil-metiloxi-csoport, továbbá olyan csoport, ahol az alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és i-propoxi-csoport), C2_3 alkeniloxi-csoport, mely C3_gcikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport) szubsztituált, vagy egy arilcsoporttal szubsztituált mint pl. egy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált (pl. cinnamiloxi, továbbá olyan csoport, amely alkeniloxi-csoportot hordoz, mint pl. viniloxi-, propeniloxi-, ariloxi- és izopropenilcsoportot) és egy ariloxicsoport, mint pl. adott esetben szubsztituált fenoxiesoport (pl. fenoxi-, p-nitro-fenoxiés naftoxi-csoport)]}. Az R3 jelentésében foglalt példák felölelik továbbá az anionképzésre alkalmas csoportokat vagy az anionokká alakítható csoportokat (pl. tetrazolil-, trifluor-metán-szulfonsav-amid-, foszforsav- és szulfonsav- és adott esetben alkilcsoporttal (mint pl. C|_4 alkil-) vagy acilcsoporttal (pl. C2_5 alkanol-, C2_5 alkanoil-csoport és adott esetben szubsztituált benzoilcsoport) védettek.
Az R3 szubsztituensek magukba foglalják a COOH csoportot és sóit, a COOMe, COOEt, COOtBu, COOPr, pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, l-(ciklohexiloxi-karboniloxi)-etoxi-karbonil-5-metil-2-oxo-] ,3-dioxolén-4-ilmetoxi-karbonil-, acetoxi-metiloxi-karbonil-, propioniloxi-metoxi-karbonil-, n-butiriloxi-metoxi-karbonil-, izobutiriloxi-metoxi-karbonil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)etoxikarbonil-. l-(acetiloxi)-etoxikarbonil-, l-(izobutiriloxi)-etoxikarbonil-, ciklohexil-karboniloxi-metoxikarbonil-, benzoiloxi-metoxikarbonil-, cinnamiloxikarbonil és ciklopentil-karboniloxi-metoxikarbonilcsoportot. A fent említett csoportok bármelyike képes anionképzésre (pl. COO- csoport és ezek származékai) vagy olyan csoportok, melyek biológiai vagy fiziológiai körülmények között (pl. in vivő oxidáció, redukció vagy hidrolízis, melyet ín vivő enzimek katalizálnak) vagy kémiai úton anionná képezhető csoporttá alakíthatók. R3 lehet egy karboxilcsoport vagy annak elővegyülete. R3 szintén jelenthet egy anionná konvertálható csoportot, amely in vivő körülmények között pl. biológiailag vagy kémiai úton alakítható anionná.
Azok a vegyületek hasznos szintézis intermedierek, melyekben R3 jelentése egy anion kialakításra képes csoport vagy egy kémiai úton ilyen csoporttá alakítható ilyen csoport (pl. adott esetben védett karboxil-, tetrazolil-, karboaldehid- és hidroxi-metil-csoport, továbbá cianocsoport).
Az R3 jelentésében szereplő csoportok közül előnyös a karboxil-, észterezett karboxil- (pl. metil-észter, etil-észter vagy egy olyan észter, amely a fentiekben említett -O-CH(R4)-OCOR5 csoport kapcsolódik a karbonilcsoporthoz) és adott esetben védett tetrazolil-, karboaldehid- és hidroxi-metil-csoport.
A (II) általános képlettel jellemzett heterociklusos vegyületek adott esetben - az R, R1, Rla és R3 szubsztituenseken kívül - tartalmazhatnak további szubsztituenseket, mint pl. halogénatomot (pl. fluor-, klór- és
HU 211 162 A9 brómatom), nitro-, ciano- vagy adott esetben szubsztituált aminocsoportot [melyekre példák a következők: amino-, N-C^ alkil-amino- (pl. metil-amino-), N,Ndi(C|_4-alkil)-amino- (pl. dimetil-amino-), N-aril-amino- (pl. fenil-amino-), aliciklusos amino- (pl. morfolino-, piperidino-, piperazino- és N-fenil-piperazino-csoport)], vagy U-R6 általános képletű csoportot [mely képletben U jelentése egy kötés, -O-, -S- vagy -COcsoport és R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport (pl. alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált), egy adott esetben szubsztituált aminocsoport (pl. aminocsoport), halogénatom, nitro-, cianovagy C,^ alkoxicsoport], egy -(CH^-CO-D' általános képletű csoportot {ahol D'jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsport [pl. amino-, N-Cw alkil-amino- és N,N-di(Clj4 alkil)-amino-] vagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoport (pl. c^ alkoxicsoport, ahol az alkilrész adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált) adott esetben szubsztituált aminocsoport (pl. amino-, dimetil-amino-. dietil-amino-, piperidino- és morfolino-csoport) halogénatom, C,_6 alkoxicsoport, C,_6 alkiltio-csoport vagy adott esetben szubsztituált dioxolenil-csoport (pl. 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il-csoport)}, egy -OCH(R7)OCOR8 általános képletű csoport [ahol R7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C|,6 alkilcsoport (pl. metil-, etil-, η-propil-, ipropil-, n-propil-. η-butil-, i-butil-, t-butil-, n-pentil-, i-pentil- és neopentilcsoport) vagy egy Cs_7 cikloalkilcsoport (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport) és R8 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C,_6 alkilcsoport (pl. metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, s-butil-, t-butil-, n-pentil-, i-pentil- és neopentil-csoport), C2_8 alkenilcsoport (pl. vinil-, propenil-, allil- és izopropenilcsoport), C5.7 cikloalkilcsoport (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport), C|_3 alkilcsoport, amely cikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoporttal) vagy arilcsoporttal, mint pl. fenilcsoporttal szubsztituált (pl. benzil-, p-klór-benzil-, fenetil-, ciklopentil-, metil-, és ciklohexil-metil-csoport), C2_3 alkenilcsoport, amely C5_7 cikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport) vagy egy arilcsoporttal, mint pl. fenilcsoporttal szubsztituált (pl. cinnamilcsoport, továbbá olyan csoport, amely pl. vinil-, propenil-, allilvagy izopropenilcsoportot tartalmaz), egy adott esetben szubsztituált arilcsoport, mint pl. fenilcsoport (pl. fenil-, p-tolil- és naftilcsoport), egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxi-, npropoxi-, i-propoxi-, η-butoxi-, i-butoxi-, s-butoxi-, tbutoxi-, η-pentil-oxi-, i-pentiloxi- és neopentiloxicsoport), egyenes vagy elágazó szénláncú C2_s alkeniloxicsoport (pl. alliloxi- és izobuteniloxicsoport), C5_7 cikloalkiloxi-csoport (pl. ciklopentiloxi-, ciklohexiloxi- és cikloheptiloxi-csoport), C|_3 alkoxicsoport, amely C5_7 cikloalkilcsoporttal pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport) vagy egy arilcsoporttal, mint pl. adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált (mint pl. benziloxi-, fenetil-oxi-. ciklopentil-metiloxi- és ciklohexil-metiloxi-csoport, továbbá csoportok, ahol az alkoxicsoport pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxicsoport), C2_3 alkeniloxi-csoport, amely C5_7 cikloalkilcsoporttal (pl. ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport) vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal, mint pl. fenilcsoporttal szubsztituált (cinnamiloxi-csoport, továbbá olyan csoport, amely pl. viniloxi-, propeniloxi-, alliloxi- és izopropenil-oxi-csoportot hordoz), és egy ariloxicsoport, mint pl. adott esetben szubsztituált fenoxicsoport (pl. fenoxi-, p-nitro-fenoxi- és naftoxicsoport) és 1 jelentése 0 vagy 1] vagy tetrazolil-csoportot, trifluor-metán-szulfonsav-amidot, foszforsavat vagy szulfonsavat, melyek mindegyike adott esetben alkilcsoporttal (pl. alkilcsoporttal) vagy acilcsoporttal (pl. C2_s alkanoil- és adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal) szubsztituáltak.
Egy vagy két fenti szubsztituens adott esetben a gyűrű egy adott pozíciójába lehet szubsztituálva. Amennyiben kettő vagy több szubsztituens létezik (előnyös esetben két szubsztituens foglal helyet kettő egymás melletti gyűrűalkotó atomon, előnyösen az a, b és c gyűrűalkotó csoportokon), akkor ezek együttesen egy 5- vagy 6-tagú, adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoportot vagy heterociklusos csoportot alkothatnak (előnyös az aromás gyűrű, mint pl. a fenilgyűrű). A kialakított csoport tartalmazza a kettő eredeti gyűrűalkotó atomot is és adott esetben heteroatomot tartalmaz. Ezek a gyűrűk lehetnek továbbá szubsztituáltak a fent említett szubsztituensekkel.
A (II) általános képletű vegyületek kondenzált heterociklusos származékait öleli fel a (Eb) általános képlet, melynek előnyös példái a (119)-(136) általános képletű vegyületek - a képletekben R, R1, R3 és h jelentése a fentiekben megadott, továbbá a (II) általános képletű heterociklusos vegyületeknek előnyös példái a (137)-(142) általános képletű vegyületek - a képletekben R, R1, R3 és R9 jelentése a fentiekben megadott.
A fentiekben említett (la) általános képlettel jellemezhető vegyületek közül előnyösek az (la,) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R1 jelentése C|_5, előnyösen C2-4 alkilcsoport, amely egy heteroatomon keresztül [pl. O, N(H) és S], R2 jelentése oxadiazol- vagy tiadiazolcsoport, amely adott esetben védett egy adott esetben szubsztituált Cj_4 alkilcsoporttal (pl. metil-trifenil-metil-, metoxi-metil-, acetiloxi-metil-, metoxi-karboniloxi-metil-, etoxi-karboniloxi-metil-, ciklohexiloxi-karboniloxi-etil- és pivaloiloxi-metilcsoport) vagy egy acilcsoporttal (pl. C2_s alkanoil- és benzoilcsoport), R3 jelentése egy -CO-D általános képletű csoport [a képletben D jelentése hidroxil-, amino-, N-C|_4 alkil-amino-, N,N-di(C[_4 alkil)-amino- vagy alkoxicsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben hidroxil-, amino-, halogén- - Q-6 alkanoiloxicsoporttal (pl. acetiloxi- és pivaloiloxi-csoport), 1 — alkoxi-karbonil-csoporttal (pl. metoxi-karboniloxi-, etoxi-karboniloxi- és ciklohexiloxi-karboniloxicsoport) vagy C,^ alkiloxicsoporttal szubsztituált] vagy tetrazolilcsoport, amely adott esetben C]_4 alkil- vagy acilcsoporttal (pl. C2_5 alkanoil- és benzilcsoporttal) védett.
HU 211 162 A9
A (Ila') általános képletű heterociklusos gyűrűre példák a (143)—(148) általános képletű vegyületek.
A fentiekben említett (Ib) általános képletű vegyületek előnyös példáit öleli fel a (Ibi) általános képlet ahol a képletben R1 jelentése C|_5, előnyösen C2^ alkilcsoport, amely egy heteroatomon keresztül [pl. O, N(H) és S], R2 jelentése oxadiazol- vagy tiadiazolcsoport, amely adott esetben védett egy adott esetben szubsztituált alkilcsoporttal (pl. metil-trifenil-metil-, metoxi-metil-, acetiloxi-metil-, metoxi-karboniloxi-metil-, etoxi-karboniloxi-metil-, ciklohexiloxi-karboniloxi-etil- és pivaloiloxi-metilcsoport) vagy egy acilcsoporttal (pl. C2_5 alkanoil- és benzoilcsoport), R3 jelentése hidrogénatom, vagy -CO-D általános képletű csoport [a képletben D jelentése hidroxil-, amino-, N-Cj_4 alkil-amino-, N,N-di(C]_4 alkil)-amino- vagy Ct_4 alkoxicsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben hidroxil-, amino-, halogén- ’ C2_6 alkanoiloxi-csoporttal (pl. acetiloxi- és pivaloiloxi-csoport), l-C,^ alkoxikarbonil-csoporttal (pl. metoxi-karboniloxi-, etoxi-karboniloxi- és ciklohexiloxi-karboniloxi-csoporttal) vagy C|_4 alkiloxicsoporttal szubsztituált] vagy tetrazolilcsoport, amely adott esetben alkil- vagy acilcsoportta! (pl. C2_5 alkanoil- és benzilcsoporttal) védett. A (Ilb') általános kondenzált heterociklusos gyűrűkre példák a (149)-(166) általános képletű vegyületek, melyek lehetnek továbbá szubsztituáltak az R, R1 és R3 csoportoknál említett szubsztituensekkel.
Az (Ib) általános képletű vegyületek közül a benzimidazol. tienoimidazol vagy imidazopiridin szerkezetűek az előnyösek (ezek közül előnyösebbek a benzimidazol vagy tienoimidazol szerkezetűek). Azok az (Ia) vagy (Ib) általános képletű vegyületek, melyeknél R2 jelentése hidroxi-imino-karboxamid-csoport l-C(NH2) = N-OH] hasznos intermedierjei az R2 jelentésében oxadiazol vagy tiadiazolcsoportot hordozó (Ia) vagy (Ib) általános képletű vegyületek szintézisének.
A fentiekben taglalt (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk pl. az alábbi módszerek szerint.
Az a) reakcióvázlaton ismertetett reakció (a képletekben R1, R2, W, X, Y, a, b, c és n jelentése a fentiekben megadott és L jelentése halogénatom) egy alkilálási reakció, melyben egy bázis jelenlétében alkalmaznak egy alkiláló szert.
Az alkil ál ás során az alkalmazott bázist kb. 13 mólnyi feleslegben, míg az alkiláló szert kb. ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyülethez viszonyítva. Általában oldószerben hajtjuk végre a reakciót, mint pl. dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban vagy etil-metil-ketonban.
Az alkalmazható bázisra példák magukba foglalják a következőket: nátrium-hidrid, kálium-t-butoxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonát.
Alkiláló szerként alkalmazhatjuk pl. a következőket: szubsztituált halogenidek (pl. kloridok, bromidok és jodidok), szubsztituált szulfonsavészterek (pl. p-toluol-szulfonsav-észter).
A reakciókörülmények változnak az alkalmazott bázistól és az alkiláló szertől függően, azonban előnyösen a reakciót 0 °C és szobahőmérsékleten, 1-10 órán át vezetjük le. Az alkilálás során a nitrogénatom helyzetétől függően regioizomerek keverékét kapjuk. Míg ezeknek a vegyületeknek az előállítási aránya függ az alkalmazott reakciókörülményektől és a heterociklusos gyűrű szubsztituenseitől, ezeket a vegyületeket könynyen előállíthatjuk tiszta termékként szokásos elválasztási és tisztítási módszerekkel (pl. átkristályosítás és oszlopkromatográfia).
A b) reakcióvázlatban ismertettek szerint (a képletekben R’, W, X, Y és a, b, c és n jelentése a fentiekben megadott) állítjuk elő az (Ic) általános képletű oxadiazol vegyületeket az (la) általános képletű cianovegyületeknek (Ib) általános képletű amidoximokká való átalakításával, majd ezt követő gyűrűzárással.
Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítása során kb. 2-10 mólnyi feleslegben alkalmazzuk a hidroxilamint 1 mól (la) általános képletű vegyületre számolva. Areakciót általában szerves oldószerben végezzük. Az oldószerekre a példák felölelik a következőket: amidok (pl. dimetil-formamid és dimetil-acetamid), szulfoxidok (pl. dimetil-szulfoxid), alkoholok (pl. metanol és etanol). éterek (pl. dioxán és tetrahidrofurán) és halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid és kloroform).
Amikor a hidroxil-amint alkalmazzuk, a reakciót egy megfelelő bázis (mint pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, trietil-amin, nátriummetanolát, nátrium-etanolát és nátrium-hidrid) jelenlétében hajtjuk végre, mely reagenst ekvimoláris menynyiségben alkalmazunk, amennyiben a hidroxil-amint szervetlen sóként (pl. hidroxil-amin-hidrogén-klorid vagy hidroxi 1-amin-szulfát) vagy szerves sóként (pl. hidroxil-amin-oxalát) alkalmazzuk. Míg a reakciókörülmények változnak az alkalmazott reagensektől és oldószerektől függően, a reakciót előnyösen 50100 °C-on 2-10 órán át hajtjuk végre, miután a hidroxil-amin-hidrogén-kloridot nátrium-metoxidnak dimetil-szulfoxidban készült oldatával kezeljük.
Az így kapott (Ib) általános képletű vegyületet klórformiáttal (pl. metil-észter és etil-észter) reagáltatjuk egy szokásos szerves oldószerben (pl. kloroform, metilén-klorid, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril és piridin), bázis (pl. trietil-amin, piridin, kálium-karbonát és nátrium-karbonát) jelenlétében és így kapjuk az o-acilvegyületeket.
A reakciót előnyösen 2-5 mólnyi feleslegben vett etil-klór-formiáttal hajtjuk végre [1 mól (Ib) általános képletű amidoximra számolva) 2-5 mól trietil-aminnak tetrahidrofuránban készült oldatának jelenlétében szobahőmérsékleten kb. 1-5 órán át.
Az így kapott o-acil-amidoxim szokásos szerves oldószerben végzett hevítésével könnyen megkapjuk az (Ic) általános képletű ciklizált vegyületeket.
Az oldószerre a példák felölelik a következőket: aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol és xilol), éterek (pl. dioxán és tetrahidrofurán) és halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-etán és kloroform). Előnyösen az oxadiazol-vegyületet állítjuk elő az o-acil-ami8
HU 211 162 A9 doxim vegyületnek 1-3 órán át xilolban végzett refluxáltatásos hevítésével.
A c) reakcióvázlatban ismertetett reakcióval kapjuk az (Id) általános képletű oxadiazolonokat az (V) általános képletű vegyületeknek a hidrolizálásával, mely utóbbiakat a (ΙΠ) általános képletű vegyületeknek az m) reakcióvázlatban ismertetett módon kapott alkiláló szerekkel végzett alkilálásával kapjuk.
Az alkalmazható szerves oldószerek példái felölelik a következőket: éterek (pl. dioxán és tetrahidrofurán) és alkoholok (pl. metanol és etanol).
Alkalmazható lúgként említjük a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és lítium-hidroxidot.
Előnyösen az (V) általános képletű vegyületeket 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 0,5-2 órán át reagáltatjuk 2-10 mólnyi reagenst tartalmazó 0,5-1 mol/literes nátrium-hidroxid-oldattal.
A d) reakcióvázlatban ismertetett reakcióval állítjuk elő az (le) általános képletű alkoholokat az (If) általános képletű aldehid vegyületek redukálásával.
A reakciót általában kb. 2-5 mólnyi feleslegben vett redukálószer jelenlétében hajtjuk végre [1 mólnyi (le) általános képletű vegyületre számolva].
A reakciót általában éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban és dioxánban) vagy alkoholos oldószerben (pl. metanolban és etanolban) hajtjuk végre.
Alkalmazható redukálószerként említjük fémeknek hidrogénnel alkotott komplexeit, mint pl. a nátrium-borohidridet.
A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az (le) általános képletű vegyületnek metanolban készült oldatához adagoljuk 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten a redukálószert és a reakciót 0,5-2 órán át hagyjuk folyni.
Az e) reakcióvázlatban ismertetett reakció szerint (a képletekben R1, R2, W, X, Y, a, b, c, d, e, f és n jelentése a fentiekben megadott és L jelentése halogénatom) hajtunk végre egy alkilálószerrel végrehajtott alkilálást egy bázis jelenlétében.
A reakciót kb. 1-3 mólnyi feleslegben vett bázis és kb. 1-3 mólnyi feleslegben vett alkilálószer jelenlétében hajtjuk végre (egy mólnyi (III) általános képletre számolva], A reakciót általában oldószerben, mint pl. dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben, acetonban vagy etil-metil-ketonban hajtjuk végre.
Az alkalmazható bázisokra példák magukba foglalják a következőket: nátrium-hidrid, kálium-t-butoxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonát.
Alkiláló szerként alkalmazhatunk szubsztituált halogenideket (pl. kloridokat, bromidokat és jodidokat) és szubsztituált szulfonsavésztereket (pl. p-toluol-szulfonsav-észter).
Míg a reakciókörülmények változnak az alkalmazott bázis és alkiláló szertől függően, a reakciót előnyösen 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. 1-10 óra alatt hajtjuk végre.
A fenti alkilálás során a nitrogénatom helyzetétől függően bizonyos esetekben regioizomerek keverékét kapjuk az alkilálás során. Míg a kapott vegyületek aránya függ az alkalmazott reakciókörülményektől és a hterociklusos gyűrű szubsztituenseitől, az (Ib) általános képletű vegyületeket könnyen megkaphatjuk tiszta formában önmagában ismert módon végrehajtott elválasztási és tisztítási eljárásokkal (pl. átkristályosítás és oszlopkromatográfia).
Az f) reakcióvázlatban ismertetett eljárással (a képletekben R1, W, X, Y, a, b, c, d, e, f és n jelentése a fentiekben megadott) kapjuk az (Ic) általános képletű oxadiazol-vegyületeket (Ibb) általános képletű amidoximokká történő átalakításával, majd ezt követő ciklizál ássál.
Az (Ibb) általános képletű vegyületek előállítása során a hidroxilamint 2-10 mólnyi feleslegben alkalmazzuk 1 mólnyi (Iba) általános képletű vegyülethez viszonyítva egy szokásos szerves oldószerben.
Az oldószerre példák magukba foglalják a következőket: amidok (pl. dimetil-formamid és dimetil-acetamid), szulfoxidok (pl. dimetil-szulfoxid), alkoholok (pl. metanol és etanol), éterek (pl. dioxánok és tetrahidrofurán) és halogénezett szénhidrogének (pl. metilénklorid és kloroform).
A hidroxil-amin alkalmazása során a reakciót egy megfelelő bázis (pl. kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, trietil-amin, nátrium-metanolát, nátrium-etanolát és nátrium-hidrid) kb. ekvimoláris mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre, amennyiben egy szervetlen savval képzett sót alkalmazunk (pl. hidroxil-amin-hidrogénklorid vagy hidroxil-amin-szulfát) vagy egy szerves savval képzett sót (pl. hidroxil-amin-oxalát) alkalmazunk.
Míg a reakciókörülmények változnak az alkalmazott oldószertől függően, a reakciót előnyösen 50100 °C közötti hőmérsékleten, 2-10 óra alatt hajtjuk végre, miután a hidroxil-amin-hidrogén-kloridot nátrium-metoxidnak dimetil-szulfoxidban készült oldatával kezeljük.
Az így kapott (Ibb) általános képletű amidoximokat klórhangyasav-észterrel (metilészterrel és etilészterrel) reagáltatjuk egy szokásos szerves oldószerben (pl. kloroform, metilén-klorid, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril és piridin) egy bázis (pl. trietil-amin, piridin, kálium-karbonát és nátrium-karbonát) jelenlétében és így kapjuk az o-acil vegyületeket.
A reakciót előnyösen egy mólnyi (Ibb) általános képletű amidoxim vegyületre számolt 2-5 mólnyi etilklórformiáttal hajtjuk végre 2-5 mólnyi trietil-amin jelenlétében, tetrahidrofurán oldószerben, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-5 óra alatt.
Az így kapott o-acil-amidoxim vegyületet szokásos szerves oldószerben hevítéssel könnyen (Ic) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
Az alkalmazható oldószerre példák felölelik a következőket: aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol és xilol), éterek (pl. dioxán és tetrahidrofurán) és halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-etán és kloroform). Az o-acil-amidoxim vegyületek hevítését előnyösen 1-3 óra alatt xilolban végzett refluxáltatással hajtjuk végre.
A g) reakcióvázlatban ismertetett eljárással (a kép9
HU 211 162 A9 letekben R1, R2, R9, W, X, Y, a, b, c, d, e és n jelentése a fentiekben megadott) állítjuk elő az (Ibe) általános képletű karbonsavakat a (Ibd) általános képletű észterek lúgos hidrolízisével.
Ezt a reakciót 1 mól (Ibd) általános képletű vegyületre számolt 1-3 mólnyi mennyiségben vett lúggal hajtjuk végre oldószerként vizes alkoholt (pl. metanol, etanol és metil-celloszol) alkalmazva.
A lúgokra példák magukba foglalják a következőket: lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid.
A reakciót szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten, kb. 1-10 óra alatt játszatjuk le előnyösen az oldószer forráspontján 3-5 óra alatt.
A h) reakcióvázlatban (a képletekben R1, R2, W, X, Y, a, b, c, d, e és n jelentése a fentiekben megadott és R11 jelentése egy az R10 jelentésénél a fentiekben megadott adott esetben a szubsztituált alkilcsoport) egy alkiláló szerrel bázis jelenlétében végrehajtott alkilálást ismertetünk.
Az alkilálást 1 mól (Ibe) általános képletű vegyületre számolt 1-3 mólnyi bázissal és 1-3 mólnyi alkilálószerrel hajtjuk végre általában egy oldószerben, mint pl. dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban és etil-metil-ketonban.
Az alkalmazható bázisra a példák magukba foglalják a következőket: nátrium-hidrid, kálium-t-butoxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonát.
Az alkalmazható alkiláló szerek példái magukba foglalják a következőket: szubsztituált halogenidek (pl. kloridok. bromidok és jodidok) és szubsztituált szulfonsav-észterek (pl. p-toluol-szulfonsav-észter).
Míg a reakciókörülmények változnak az alkalmazott bázistól és alkiláló szertől függően, a reakciót előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 1-10 óra alatt hajtjuk végre.
Amennyiben klorid vagy bromid alkiláló szert alkalmazunk, akkor előnyös kálium-jodidot vagy nátrium-jodidot adagolni a rendszerhez a reakció gyorsítása végett.
Az i) reakcióvázlatban (a képletben R1, W, X, Y, a, b, c, d, e, f és n jelentése a fentiekben megadott) ismertetett módon kapjuk az (Ibg) általános képletű oxatiadiazolokat az (Ibb) általános képletű aldoxim-vegyületek ciklizálásával, mely utóbbiakat az 1) reakcióvázlat szerint kapjuk.
A kapott (Ibg) általános képletű vegyületeket az (Ibb) általános képletű aldoximokkal ciklizáljuk tionilkloriddal egy szokásos szerves oldószerben (pl. diklórmetán, kloroform, dioxán és tetrahidrofurán) bázis (pl. piridin és trietil-amin jelenlétében).
A reakciót előnyösen 2-10 mólnyi feleslegben vett tionil-kloridnak a reakciórendszerből való adagolásával hajtjuk végre 0-30 ’C-ra történő hűtés mellett 1 mól (Ibb) általános képletű aldoxim vegyületre számolt 1-3 mólnyi piridin jelenlétében, oldószerként diklór-metánt alkalmazva, 0,5-1 óra alatt.
Aj) reakcióvázlatban ismertetett eljárással kapjuk a (VIII) általános képletű diamino-származékokat, melyek az EP 434 038 és az EP 459 136 számú közrebocsátási iratokban ismertetett módon előállított (VII) általános képletű nitro-származékoknak önmagában ismert módon végrehajtott védőcsoport mentesítésével, majd azt követő redukálásával [melyet végrehajthatunk katalitikus redukcióval Raney-nikkelt vagy palládium/szént alkalmazva, továbbá vas/hidrogén-klorid vas(II)-klorid/hidrazin, ón(II)-klorid, nátrium-borohidrid/nikkel-klorid rendszerekkel stb.] állítunk elő. Ezt követően a (VIII) általános képletű diamino-származékot karbonsavval vagy annak származékával (pl. észtersavanhidrid vagy -savhalogenid), orto-észterrel, imino-éterrel vagy imino-tioéterrel reagáltatjuk és így gyűrűzáródást előidézve a (VHI) általános képletű diamino-származékot (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az így kapott (IX) általános képletű vegyületet kb.
1-2 mólnyi feleslegben vett trietil-oxónium-tetrafluorborátnak halogénezett szénhidrogénben (pl. metilénklorid vagy kloroform), készült oldatával reagáltatjuk 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 30 perc-2 óra időtartamig, és így kapjuk jó kitermeléssel a (X) általános képletű iminoétereket.
Ezt követően a (X) általános képletű imino-éterszármazékot kb. 1-2 mólnyi feleslegben vett klórhangyasav-észterrel (pl. klórhangyasav-metil-észterrel vagy klórhangyasav-etil-észterrel) reagáltatjuk egy szerves oldószerben (pl. benzol, toluol, metilén-klorid, kloroform, dioxán vagy piridin) kb. 1-2 mólnyi feleslegben vett bázis (pl. 2,4,6-trimetil-piridin, trietil-amin, dietil-piridin, metil-piridin, dietil-anilin stb.) jelenlétében. Pontosítva a reakciót toluolban, 80-110 ’C-on,
1-3 óra alatt jó kitermeléssel kapjuk a (XI) általános képletű N-alkoxi-karbonil-származékokat.
Az így kapott (XI) általános képletű acil-iminoéter-származékokat kb. 2 mólnyi feleslegben vett hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal és egy bázissal (pl. nátrium-metoxid. nátrium-etoxid és kálium-karbonát) alkoholban (pl. metanol vagy etanol) végzett reakciójával gyűrűzárást hajtunk végre. Ezt a reakciót előnyösen 50 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 3-10 óra alatt játszatjuk le.
A k) reakcióvázlatban megadottak szerint az EP 434 038 és az EP 459 136 számú közrebocsátási iratokban ismertettek szerint előállított (XII) általános képletű nitril-származékot a fentiekben említett b) reakcióvázlatban ismertetettek szerint alakítjuk át (ΧΙΠ) általános képletű aldoxim-származékká. Ezt követően a (XIII) általános képletű aldoxim-származékot kb. 12 mólnyi feleslegben vett klórhangyasav-észterrel (pl. klórhangyasav-medl-észter vagy klórhangyasav-etilészter) reagáltatjuk kb. 1-2 mólnyi feleslegben vett (pl. trietil-amin vagy piridin) jelenlétében egy szokásos aprotikus szerves oldószerben (pl. benzol, toluol, metilén-klorid, kloroform, dioxán vagy piridin) lényegében a fent említett j) reakció vázlatban ismertetettek szerint. Amennyiben a reakciót tetrahidrofuránban vezetjük le és reakcióhőmérsékletként 0 ’C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékletet alkalmazunk, akkor jó kitermeléssel kapjuk a (XV) általános képletű O-alkoxikarboni !-származékokat.
HU 211 162 A9
Az így kapott (XV) általános képletű vegyületet engedjük tovább reagálni egy szokásos oldószerben (pl. metanol, etanol, etil-acetát, benzol, acetonitril, aceton vagy Ν,Ν-dimetil-formamid) egy bázis jelenlétében [pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátriumhidrid, kálium-t-butoxi vagy l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU)]. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 1-20 óra alatt játszatjuk le. Amennyiben a reakciót etil-acetátban DBU alkalmazása mellett, 5080 ’C-on, kb. 1-2 óra alatt játszatjuk le, akkor az (Ibc) általános képletű bezárt gyűrűt tartalmazó származékot jó kitermeléssel kapjuk.
Az 1) reakcióvázlatban ismertetett módon kapjuk az (Ibc) általános képletű tiadiazol-származékokat a megfelelő (Ibb) általános képletű alloximoknak gyűrűzárási reakciójával.
Ezt a reakciót szokásos szerves oldószerben 1 mól (Ibb) általános képletű vegyületre számolt 1-2 mólnyi l.l'-tiokarbonil-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre.
Oldószerként alkalmazhatjuk pl. a következőket: éterek (pl. dioxán vagy tetrahidrofurán) vagy halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid vagy kloroform).
A reakció előnyös kivitelezése során az (Ibb) általános képletű vegyületet egy a fentiekben említett oldószerben oldunk, majd az oldathoz keverés közben 0 ’Con l.l'-tiokarbonil-diimidazolt adagolunk, majd ezt követően metanol és kloroform keverékében szilikagéllel végzett keverést hajtunk végre 30 perc-2 óra időtartamig, szobahőmérsékleten.
A fenti a)-l) reakcióvázlatban ismertetett eljárásokkal kapott termékeket könnyen izolálhatjuk szokásos elválasztási és tisztítási módszerekkel, mint pl. oszlopkromatográfiás módszerrel és átkristályosítással.
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert eljárásokkal sóvá alakíthatók fiziológiailag elfogadható savakkal és bázisokkal. Ezek a sók magukba foglalják a következőket: szervetlen savakkal, mint pl. hidrogén-klorid, kénsav és salétromsav) kapott sók; szerves savakkal (mint pl. ecetsav, borostyánkősav) kapott sók; alkálifémsók, mint pl. nátrium- és káliumsók; alkáliföldfémsók, mint pl. kalciumsók.
A kiindulási vegyületeket előállíthatjuk az alábbiakban ismertetett eljárások szerint.
Az m) reakcióvázlatban ismertetett eljárással (a képletekben L jelentése a fentiekben megadott) kapjuk a (IVd) általános képletű vegyületet egy (IVa) képletű cianovegyületnek (IVb) képletű aldoxim-vegyületté történő átalakításával, mely reakciót a b) reakcióvázlatban leírtakkal megegyező módon hajtunk végre, majd ezt követően a (IV) alloxim-vegyületet ciklizálva kapjuk a (IVc) képletű oxadiazol-vegyületet, melyet ezt követően halogénezésnek vetünk alá.
A reakció előnyös kiviteli módjai a következőkben kerülnek ismertetésre.
A (IVb) általános képletű alloxim-vegyületet a (IVa) általános képletű vegyületből állítjuk elő az í) reakcióvázlatban ismertetettekhez hasonló módon, azaz 1 mól (IVb) általános képletű alloximra számolva kb. 110 mólnyi triklór-ecetsav-anhidriddel vagy hexaklóracetonnal hajtjuk végre a reakciót az irodalomban leírt módszernek megfelelően [E Eloy és mtsai, Helv. Chim. Acta, 49, 1430 (1966)]. A kapott (TVc) általános képletű oxadiazol-vegyületet ezt követően egy halogénező szerrel (pl. N-bróm-szukcinimid és N-bróm-acetamid; mólarány = 1: kb. 1-1,5) reagáltatjuk egy halogénezett szénhidrogénben (pl. szén-tetraklorid) 50 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 1-3 óráig, katalitikus mennyiségű inicializátor (pl. benzoil-peroxid és azobiszizobutironitril) jelenlétében. A reakciót végrehajtjuk fénybesugárzás alatt is.
Az n) reakcióvázlatban ismertetett módon - a képletekben R13 jelentése a fentiekben megadott R10 csoport jelentésénél említett adott esetben szubsztituált alkilcsoport (pl. trifenil-metil, metoxi-metil és cianoetil-csoport) vagy t-butil-dimetil-szililcsoport és L jelentése a fentiekben megadott - kapjuk a (IVh) általános képletű oxadiazol-vegyületet, melynek során egy (IVe) képletű karbonsavat acil-izotiocianáttal reagáltatunk úgy, hogy az utóbbit alkohollal reagáltatva kapjuk a (IVf) képletű karbonil-tiokarbamátot, majd az így kapott vegyületet metirálva kapjuk a (IVg) képletű karbonátit, melyet ezt követően hidroxilaminnal reagáltatunk, majd hevítés közben ciklizálunk.
A (IVD képletű karbonil-tiokarbamátnak (IVe) képletű karbonsavból történő előállítása során a (IVe) képletű vegyületet halogénező szerrel reagáltatjuk (pl. tionil-kloriddal; mólarány = 1: kb. 2-5) halogénező szerben (pl. kloroform és metilén-klorid), kb. 1-5 órán át kb. 50 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott savkloridot kb. 25 mólnyi feleslegben vett tiocianáttal (pl. nátriumsó és káliumsó) reagáltatjuk éterben (pl. dioxán és tetrahidrofurán) kb. 50 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 1-3 óra alatt, és így kapjuk a megfelelő izocianát-vegyületet. Ezt előnyösen kb. 210 mólnyi alkohollal, (pl. metanol és etanol) hevítjük kb. 50 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 15 perc-1 óra időtartamig.
A (IVg) képletű imino-monotio-karbonátnak (IVD képletű vegyületből való előállítása során előnyösen a (IVD képletű vegyületet metil-jodiddal (mólarány = 1: 1-2) reagáltatjuk egy szerves oldószerben [pl. metanol, etanol, dimetil-formamid (DMF) és acetonitril], 1 mól (IVD képletű vegyületre számolva kb. 1-2 mólnyi feleslegben vett bázis (pl. NaOMe, Na2CO2 és K2CO3) jelenlétében, szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten, kb. 10-24 óráig.
A (IVh) képletű oxadiazol-vegyületnek a (IVg) képletű vegyületből történő előállítása során előnyösen a (IVg) képletű vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk (mólarány = 1: 1-2) alkoholban (pl. metanol és etanol), szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten, kb. 10-20 óráig, majd ezt követően a reakciókeveréket egy szerves oldószerben (pl. toluol és benzol) hevítjük kb. katalitikus mennyiségű sav (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében 50 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 1-3 óráig.
II
HU 211 162 A9
A (IVi) képletű demetilezett vegyületnek a (IVh) képletű vegyületből történő előállítása során előnyösen feleslegben vett piridin-hidrogén-kloridot és (IVh) képletű vegyületet reagáltatunk nitrogénatmoszféra alatt kb. 150-160 ’C-on, kb. 30 perc-1 óra időtartamig.
A (IVj) általános képletű vegyületnek a (IVi) képletű vegyületből történő előállítása során előnyösen a (IVi) képletű vegyületet egy alkiláló szerrel (pl. trifenil-metil-klorid, metoxi-metil-klorid és ciano-etil-klorid, mólarány =1: kb. 1-2) reagáltatunk egy szerves oldószerben (pl. kloroform-metilén-klorid, dioxán, tetrahidrofurán és piridin) kb. 1-2 mólnyi feleslegben vett bázis (pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietilamin és piridin) jelenlétében, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, kb. 1-3 óráig.
A (IVk) általános képletű vegyületeknek a (IVj) általános képletű vegyületek halogénezésével történő előállítása során lényegében a (IVd) általános képletű vegyületeknek a (IVc) képletű vegyületből történő, az m) reakcióvázlatnál említett módon járunk el.
Az o) reakcióvázlatban ismertetettek szerint (a képletekben R13 és L jelentése a fentiekben megadott) a (IVe) képletű karbonsavat (IVm) képletű szemikarbaziddá alakítjuk (IVI) képletű hidrazidon keresztül önmagában ismert módon, majd ezt követően a (IVm) képletű vegyületet dehidrociklizálásnak alávetve kapjuk a (IVn) képletű vegyületet, melyet ezt követően (IVp) általános képletű halogénvegyületté alakítunk.
A (IVI) képletű hidrazidnak (IVe) képletű karbonsavból történő előállítása során a (IVe) képletű vegyületet 2-5 mólnyi feleslegben vett halogénező szerrel (pl. oxalil-klorid és tionil-klorid) reagáltatjuk egy szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán, kloroform és metilén-klorid) szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 1-20 óra időtartamig. A reakció során előnyös katalitikus mennyiségű dimetil-formamidot adagolunk a reakció gyorsítása végett. A kapott savkloridot kb. 2-5 mólnyi feleslegben vett hidrazin-hidráttal reagáltatjuk egy szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán és dioxán) szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérséklet, kb. 1-10 óra időtartamig és így kapjuk a (IVI) képletű vegyületet. A (IVm) képletű szemikarbazidnak a (IVI) képletű hidrazidból történő előállítása során előnyösen a (IVI) képletű vegyületet 2-5 mólnyi izocianáttal (pl. nátrium- vagy káliumsó) reagáltatjuk vizes oldószerben egy sav, pl. hidrogén-klorid vagy kénsav) jelenlétében, melynek mennyisége ekvimoláris az alkalmazott izocianátra nézve. A reakciót 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kb. 1-5 órán át játszatjuk le.
A (IVn) képletű oxadiazolonnak a (IVm) képletű szemikarbazidból történő előállítása során előnyösen a (IVm) képletű vegyületet egy szerves oldószerben (pl. benzol és xilol) hevítjük az oldószer forráspontján kb. 5-20 órán át.
A (IVp) általános képletű halogénezett vegyületnek a (IVn) képletű oxadiazolonból történő előállítása során előnyösen az m) reakcióvázlatban leírtakhoz hasonló módon járunk el.
A p) reakcióvázlatban leírtak szerint a (IVq) képletű amidot lényegében az o) reakcióvázlatnál leírtak szerint kapjuk.
A (IVe) képletű karbonsavat kb. 2-5 mólnyi feleslegben vett halogénezőszerrel (pl. oxalil-klorid vagy tionil-klorid) reagáltatjuk egy szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán, kloroform vagy metilén-klorid), szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, kb. 1-20 óráig. Előnyösen a reakciót gyorsítjuk katalitikus mennyiségű dimetil-formamid adagolásával. A kapott savhalogenidet előnyösen feleslegben vett vizes ammónium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk egy szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet, kb. 1-10 órán át, így jó kitermeléssel kapjuk a (IVq) képletű vegyületet.
A (IVr) általános képletű halogenidnek a (IVq) képletű amidszármazékból történő előállítását előnyösen lényegében az m) és n) reakcióvázlatban ismertetettekkel lényegében egyező módon hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kevésbé toxikusak, nagymértékben gátolják az angiotenzin II vazokonstriktív és hipertenzív hatását, hipotenzív hatást fejtenek ki állatokban, főként emlősökben (pl. emberben, kutyában, nyálban és patkányban, és ily módon terápiás szerként használhatók nem csak magas vérnyomás, hanem keringési megbetegedések, mint pl. szívelégtelenség (szívmegnagyobbodás, szívelégtelenség, szívinfarktus és hasonlók), agyvérzés és nefropátia esetén is. Az (I) általános képletű vegyületek CNS aktivitással is rendelkeznek Alzheimer-kór és szenilis demencia esetére, továbbá rendelkeznek szorongásoldó és antidepresszáns tulajdonságokkal is.
A fenti terápiás felhasználások esetén az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk orálisan és egyéb módon, inhalálással, rektálisan vagy helyileg mint gyógyászati készítményeket vagy kiszerelési formákat (pl. porok, granulátumok, tabletták, pilulák, kapszulák, injekciók, szirupok, emulziók, elixírek, szuszpenziók vagy folyadékok), amelyek a jelen találmány szerinti vegyületek legalább egyikét tartalmazzák egyedül, vagy gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokkal, kiegészítőkkel, hordozóanyagokkal és/vagy oldószerekkel együtt.
A gyógyászati készítmények az általános eljárásokkal állíthatók elő. Jelen esetben a nem szájon keresztüli adagolásmódok közé tartozik a szubkután injekció, intravénás injekció, intramuszkuláris injekció, intraperitoneális injekció vagy oltás. Az injektálható készítmények, pl. steril injektálható vizes szuszpenziók vagy olajos szuszpenziók az e területhez kapcsolódó ismert eljárásokkal állíthatók elő megfelelő diszpergálószer vagy nedvesítőszer és szuszpendálószer felhasználásával. A steril injekció lehet pl. folyadék vagy szuszpenzió formájában, amelyet egy extraorálisan alkalmazható nem toxikus oldószerrel, pl. egy vizes folyadékkal állítunk elő. vagy egy steril injekciókban alkalmazható oldószerrel. A használható hordozók vagy alkalmas oldószerek közé tartoznak a víz, Ringer-oldat és izotóniás vizes szalina-oldat. Továbbmenve, egy steril, nem illó olaj általában alkalmazható oldó- vagy szuszpen12
HU 211 162 A9 dálószerként. Bármely nem illő olaj vagy zsírsav használható erre a célra, amelyik tartalmaz természetes szintetikus vagy félszintetikus zsírsavat és természetes, szintetikus vagy félszintetikus mono- vagy di- vagy trigliceridet.
A végbélkúpokat előállíthatjuk a gyógyszernek megfelelő nemirritáló vivőanyaggal való összekeverésével, pl. kakaóvajjal és polietilénglikollal, ami normál hőmérsékleten szilárd halmazállapotú, a bél hőmérsékletén folyékony halmazállapotú, és a végbélben elolvad, így a gyógyszer felszabadul.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd formánál említést teszünk a fentiek szerint ismertetett por, granulátum, tabletta, pilula és kapszula kiszerelésekről. A példaként említett kiszerelési formák esetén az aktív komponens vegyületet keverhetjük legalább egy adalékanyaggal, mint pl. szukróz, laktóz, cellulóz cukor, mannitol, maliitól, dextrin, keményítő, agar, alginát, kitin, kitozán, pektin, tragakant mézga, gumi arábikum, zselatin, kollagén, kazein, albumin, szintetikus vagy félszintetikus polimer vagy glicerid. Ezek a formák tartalmazhatnak további adalékanyagokat, pl. egy inaktív oldószert, egy kenőanyagot, mint pl. magnézium-sztearát, egy tartósítószert, mint pl. paraben vagy szorbinsav egy antioxidánst, mint pl. aszkorbinsav, a-tokoferol vagy cisztein, egy dezintegrátort, ragasztót, sűrítőszert, puffért, édesítőszert, ízesítőszert, illatosítószert. A tablettákat és pilulákat alkalmazhatjuk továbbá enterális bevonóanyagokkal. Az orális adagolásra használatos folyékony készítményekre példák a farmakológiailag alkalmazható emulziók, szirupok, elixírek, szuszpenziók és folyadékok, amelyek tartalmazhatnak egy inaktív oldószert, pl. vizet, ami általánosan alkalmazott ezen a területen.
Egy páciens specifikus dózisának megállapítása függ a korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, étkezési szokásaitól, a dózis intervallumtól, az adagolási előírástól, a kiválasztási rátától, más szerekkel való kombinációtól, a kezelendő betegség mutatóitól, miközben ezeket és más fontos tényezőket is figyelembe veszünk.
A dózis változik a kezelendő betegségtől, az adott betegség jellemzőitől, a kezelendő betegségtől és az adagolás módjától függően, és előnyösen a napi dózis orális adagolásnál 1-50 mg vagy intravénás injekció esetén 1-30 mg egyszeri vagy két vagy háromszori adagolásra elosztva, amennyiben felnőtt ember eszenciális hipertóniájának kezelésére használjuk.
Példák
A következő készítmény előállítási példákkal, kísérleti és referencia példákkal még konkrétabban illusztráljuk a jelen találmányt és szükségtelen említenünk, hogy ezek nem szolgálják a találmány ezen példákra történő korlátozását.
Példák készítményekre:
Ha a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet keringési zavarok, mint pl. hipertenzió, szívbetegségek, agyvérzés és nefritisz terápiás szereként használjuk, akkor alkalmazhatjuk pl. a következő készítményeket:
1. Kapszulák (1) 2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil }benzimidazol-7-karbonsav 10 mg (2) laktóz 90 mg (3) mikrokristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 10 mg
Egy kapszula 180 mg
Az (l)-t, (2)-t, (3)-t és a (4) felét összekeverjük és granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) maradékát és az egészet zselatin kapszulákba töltjük.
2. Tabletták (1) 2-etoxi-1 - {[2'-(2,5-dihidro-5-oxo1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil }benzimidazol-7-karbonsav 10 mg (2) laktóz 35 mg (3) kukorica keményítő 150 mg (4) mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5 mg
Egy tabletta 230 mg.
Az (l)-t, (2)-t, (3)-t, a (4) kétharmadát és az (5) felét összekeverjük és granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) maradékát, majd a keveréket kompressziónak vetjük alá.
3. Injekciók (1) 2-etoxi-1-{ [2'-(2,5-dihidro-5-oxol,2,4-oxadiazoI-3-il)-bifenil-4-il]-metil}benzimidazol-7-karbonsav dinátriumsója 10 mg (2) inozitol 100 mg (3) benzil-alkohol 20 mg
Egy ampulla 130 mg.
Az (1 )-t, (2)-t és a (3)-t injekcióra alkalmas desztillált vízben oldjuk úgy, hogy az össztérfogat 2 ml legyen, majd ampullába töltjük. Az egész eljárás steril körülmények között zajlik.
4. Kapszulák (1) 2-butil-4-klór-5-hidroximetil-1 -{[2'(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil }-imidazol 10 mg (2) laktóz 90 mg (3) mikrokristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 10 mg
Egy kapszula 180 mg.
Az (1 )-t, (2)-t, (3)-t és a (4) felét összekeverjük és granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) maradékát és az egészet zselatin-kapszulákba töltjük.
5. Tabletták (1) 2-butil-4-klór-5-hidroximetil-1 - {[2'(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-imidazol 10 mg (2) laktóz 35 mg
HU 211 162 A9 (3) kukorica keményítő 150 mg (4) mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5 mg
Egy tabletta 230 mg.
Az (1)—t, (2)-t, (3)-t, a (4) kétharmadát és az (5) felét összekeverjük és granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) maradékát, majd a keveréket kompressziónak vetjük alá.
6. injekciók (1) 2-butil-4-klór-5-hidroximetil-1 - {[2'(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-imidazol dinátriumsója 10 mg (2) inozitol 100 mg (3) benzil-alkohol 20 mg
Egy ampulla 130 mg.
Az (1 )-t, (2)-t és a (3)-t injekcióra alkalmas desztillált vízben oldjuk úgy, hogy az össztérfogat 2 ml legyen. majd ampullába töltjük. Az egész eljárás steril körülmények között zajlik.
7. Kapszulák (1) 2-etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxol,2.4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)benzimidazol-7-karbonsav 10 mg (2) laktóz 90 mg (3) mikrokristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 10 mg
Egy kapszula 180 mg.
Az (1 )-t. (2)-t. (3)-t és a (4) felét összekeverjük és granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) maradékát és az egészet zselatin-kapszulákba töltjük.
8. Tabletták (1) 2-etoxi-1 -{[2'-(2.5-dihidro-5-oxo1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil )benzimidazol-7-karbonsav 10 mg (2) laktóz 35 mg (3) kukorica keményítő 150 mg (4) mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5 mg
Egy tabletta 230 mg.
Az (l)-t, (2)-t, (3)-t, a (4) kétharmadát és az (5) felét összekeverjük és granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) maradékát, majd a keveréket kompressziónak vetjük alá.
9. Injekciók (1) 2-etoxi-1 -{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil }benzimidazol-7-karbonsav-dinátriumsója 10 mg (2) inozitol 100 mg (3) benzil-alkohol 20 mg
Egy ampulla 130 mg.
Az (1 )-t, (2)-l és a (3)-t injekcióra alkalmas desztillált vízben oldjuk úgy, hogy az össztérfogat 2 ml legyen. majd ampullába töltjük. Az egész eljárás steril körülmények között zajlik.
1. példa
2- Etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-I,2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil/-benzimidazol-7-karbonsav /. Metil-3-amino-2-{[2'-ciano-bifenil-4-il)-metilamino]-benzoát
I. példa
2- Etoxi-l-/[2'-(2,5-dihidm-5-oxo-I,2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav Ja) Metil-3-amino-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metilamino ]-benzoát
Az EP 0 425 921 számú közrebocsátási iratban ismertetett módon előállított metil-2-[(2-'-ciano-bifenil4-il)-metil-amino]-3-nitrobenzoát (10 g), FeCl3-6 H2O (0,1 g), aktivált csontszénnek (1 g) metanolban (100 ml) készült keverékének és THF (50 ml) keverékét 30 percen át refluxáltatjuk. A reakciókeverékhez hidrazin-hidrátot (7,2 ml) csepegtetünk, majd ezt követően a hevítést 14 órán át folytatjuk refluxáltatás mellett. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd a keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd ezt követően szárazra pároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk a maradékot. Az így kapott kristályokat izopropiliéterből átkristályosítva sápadtsárga tűszerű anyagot kapunk (6,0 g, 64%).
Olvadáspont: 110-111 ’C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,81 (3H, s); 3,97 (2H, széles s): 4,23 (2H, d); 6,39 (IH, t); 6,84-6,93 (2H, m); 7,26-7,55 (8H, m); 7,64 (IH, dt); 7,77 (IH, dd).
lb) Metil-1 -/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etoxibenzimidazol-7-karboxilát Metil-3-amino-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il>metil-amino]benzoát (2,03 g) etil-ortokarbonátban (5 ml) készült oldatához ecetsavat (0,37 g) adagolunk, majd a keveréket 1 órán át 80 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket töményítjük és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk. Az anyagot szárazra párolva kristályokat kapunk. A kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk (2,01 g, 86%).
Olvadáspont: 168,5-169,5 ’C.
Elemanalízis a C25H2)N3O3 képlet alapján:
számított: C 72,98%’ H5,14% N 10,21%;
talált: C 72,71% H 5,12% N9,97%.
Ή-NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 1,42 (3H, t, J =
7,1 Hz); 3,71 (3H, s); 4,63 (2H,q,J = 7,l Hz); 5,59 (2H, s); 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,20 (IH, t, J = 7,9 Hz); 7,45-7,59 (5H, m); 7,69-7,80 (2H, m); 7,92 (IH, dd, J = 1,4,7,8 Hz);
IR KBr (cm-1): 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280. 1250, 1040, 760, 750.
lc) Metil-2-etoxi-T{[(2'-hidroxi-karbamimidoil)btfeniI]-4-il-metil)-1 H-benzimidazoI-7-karboxilát Hidroxil-amin-hidrogén-klorid (6,95 g) dimetil14
HU 211 162 A9 szulfoxidban (DMSO) (80 ml) NaOMe metanolban készült 28%-os oldatát (5,2 g) adagoljuk keverés közben szobahőmérsékleten, A keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez az lb) példában kapott vegyületet (8,22 g) adagoljuk, majd ezt követően a keveréket 4 órán át 90 °C-on keverjük. Kevert reakciókeverékhez vizet (50 ml) adagolunk szobahőmérsékleten. A kapott kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így fehér porszerű anyagot kapunk (8,0 g, 80%).
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,43 (3H, t); 3,73 (3H,
s); 4,67 (2H, q); 5,63 (2H, s); 6,97-7,80 (1 IH, m); IR (Nujol) (cm1): 3420, 3320, 1720, 1545, 1430,
1280, 1040,750.
ld) Metil-2-etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-benzimidazol- 7karboxilát
Az 1c) példában kapott vegyület és trietil-amin (0,2 g) tetrahidrofuránban (THF) (30 ml) készült kevert szuszpenziójához etil-klór-karbonát (0,22 g) metilén-kloridban (2 ml) készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés közben. A keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A koncentrátumhoz etil-acetátot (5 ml) adagolunk, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradéknak xilolban (10 ml) készült keverékét 1,5 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez etil-acetátot adagolunk, melyet vízzel mosunk, szárítunk, majd szárazra párolunk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/izopropil-éter elegyből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk (0,22 g. 23%).
Olvadáspont: 195-197 ’C.
Elemanalízis a C26H22N4O5 képlet alapján: számított: C 66,38% H4,71% N 11,91%;
talált: C 66,17% H 4,66% N 11,84%.
'H-NMR (90 MHz, CDCl,) δ: 1,43 (3H, t); 3,77 (3H,
s); 4,60 (2H, q); 5,63 (2H, s); 7,00-7,73 (1 IH, m); IR (Nujol) (cm-1): 2740, 2670, 1775, 1720, 1545,
1450, 1435, 1275, 1040, 750.
le) 2-Etoxi-l-{[2’-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiaZol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav
Az ld) példában kapott vegyületet (0,165 g) metanolban (12 ml) oldjuk, majd ehhez 2 mol/liter vizes LiOH-oldatot (1 ml) adagolunk, majd az elegyet 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakcióelegy pH-ját 3-ra állítjuk 2 mol/liter HCl-lel, majd ezt követően az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot víz (20 ml) és kloroform (50 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk, majd a szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, majd a kapott kristályos terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk (0.135 g, 84%).
Olvadáspont: 156-157 ’C.
Elemanalízis a C25H20N4O5l/2 C4H8O2 1/5 H2O képlet alapján:
számított: C 64,33% H 4,88% N 11,11%;
talált: C 64,37% H4,89% NI 1,04%.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,47 (3H, t); 4,60 (2H,
q); 5,67 (2H, s); 6,97-7,77 (1 IH, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1775, 1730, 1685, 1540, 1425,
1270, 1030, 750.
2. példa
Metil-2-butil-l-{[2'-(2-oxo-l,2,3,5-oxatiadiazol-4il)-bifenil]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát DMSO-ban (3 ml) oldunk az irodalomban ismert módon (lásd EP 0 425 921 számú közrebocsátási irat) előállított metil-2-butil-1 -[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátot (1,27 g) és hidroxilamin-hidrogén-kloridot (0,35 g) oldunk. Az oldathoz nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (0,965 g) adagoljuk, majd a keveréket 3 órán át 90-100 ’C-on keverjük. A reakciókeverékhez vizet (20 ml) adagolunk, majd ezt követően a kapott csapadékot kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítva sápadt barnás porszerű terméket kapunk. A terméket (0,427 g) és piridint (0,183 g) metilén-kloridban (3 ml) oldunk. Az oldathoz -20—25 ’C-ra történő hűtés mellett tionil-kloridot (1,19 g) csepegtetünk. A keveréket rövid ideig keverjük, majd vizet (3 ml) csepegtetünk hozzá -5—10 ’C-on. A reakciókeverékhez vizet (15 ml) adagolunk, majd a keveréket metilén-kloriddal (20 ml) extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers kristályokat izopropil-éterből átkristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk (0,12 g, 7%).
Olvadáspont: 124-125 ’C.
Elemanalízis a C27H26N4O4Sl/5 C6H]4O l/5 H2O képlet alapján:
számított: C 64,02% H 5,56% N 10,59%;
talált: C64,ll% H 5,52% N 10,51%.
’H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,90 (3H, t); 1,20-2,00 (4H, m); 2,63 (2H, t); 3,70 (3H, s); 5,63 (2H, s); 6,73 (2H, d); 7,00-7,70 (8H, m); 7,83-7,93 (IH, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1725, 1520, 1435, 1410, 1290, 1180;
MS (m/z): 502 (M+), 438,423, 381, 192, 64.
3. példa
Metil-2-etoxi-1-{[2'-( 2-oxo-3H-l ,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bifenil]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát Az le) példában kapott vegyületnek (2,0 g) THFben (100 ml) készült oldatához piridint (0,711 g) adagolunk. A keveréket 45 perc alatt jeges hűtés mellett csepegtetjük metilén-kloridhoz (20 ml), amely tionilkloridot tartalmaz (0,536 g). A keverékhez vizet (15 ml) csepegtetünk jeges hűtés mellett. Az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet (50 ml) adagolunk és a keveréket kloroformmal (100 ml) extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott kris15
HU 211 162 A9 tályokat etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk (0,35 g, 16%).
Olvadáspont: 109-111 °C.
Elemanalízis a C25H22N4O5S 1/5 H2O képlet alapján: számított: C 60,77% H 4,53% N 11,34% S 6,49%; talált: C 60,76% H 4,49% N 11,11% S 6,48%.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,47 (3H, t); 3,73 (2H,
s); 4,53 (2H, q); 5,60 (2H, s); 6,90-7,93 (1 IH, m); IR (Nujol) (cm1): 1720, 1545, 1430, 1280, 1040, 750.
4. példa !-(Ciklohexiloxi-karboniloxi )-etil-2-etoxi-J-( [2'(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4il]-metil}-benz-imidazol-7-karboxilát
Az le) példa szerinti vegyületet (0,51 g) dimetilformamidban (8 ml) oldunk. Az oldathoz l-(ciklohexiloxi-karboniloxi)-etil-kloridot (0,3 g), vízmentes kálium-karbonátot (0,4 g) és kálium-jodidot (0,04 g) adagolunk. A keveréket 15 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz kloroformot (100 ml), vizet (5 ml) és etanolt (5 ml) adagolunk, majd a keveréket rázatjuk. Az alsó réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Izopropil-éterből végzett átkristályosítást követően kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (0,2 g, 36%).
Olvadáspont: 108-109 °C.
Elemanalízis a C34H34N4O80,5 H2O képlet alapján: számított: C 64,24% H 5,55% N8,81%;
talált: C 64,43% H 5,50% N8,79%.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1.07-2,00 (16H, m);
4.03-4.67 (3H, m); 5,63 (2H. s); 6,57-7,90 (12H, m); 10,57 (IH, széles);
IR (Nujol) (cm-'): 1780. 1750. 1545. 1275, 1235,
1070, 1030.
5. példa
2-Etiltio-4-metil-l-f[2'-(2.3-dihidro-3-oxo-J,2,4oxadiazol-5-iI)-bifenil-4-ilj-metil/-1 H-tieno[3,4d]-imidazol-6-karbonsav
5a) O-metil-(4'-metil-bifenil-2-il)-karbonil-tio-karbamát (4'-Metil-bifenil-2-il)-karbonsavat (10 g) kloroformban (40 ml) oldunk. Az oldathoz tionil-kloridot (7 ml) adagolunk, majd a keveréket 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket jeges vízre öntjük, majd ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárazra töményítjük és így egy szirupot kapunk, melyet dioxánban (80 ml) oldunk. Az oldathoz porított kálium-tiocianátot (9,16 g) adagolunk és a keveréket 1 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket engedjük lehűlni, majd ezt követően az oldhatatlan anyagokat szűrjük. A szűrlethez metanolt (15 ml) adagolunk, majd ezt követően az oldatot 15 percen refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket szárazra töményítjük, majd a kapott kristályokat izopropilból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér lapocskák formájában (7,4 g, 55%).
Olvadáspont: 149-150 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,40 (3H, s); 4,01 (3H, s); 7,23-7,34 (4H, m); 7,38-7,60 (3H, m); 7,74 (IH, dd); 8,37 (IH, széles s).
5b) Dimetil-(4'-metiI-bifenil-2-il)-karbonil-iminomonotiokarbonát
Az 5a) példában kapott vegyületnek (7,4 g) metanolban (35 ml) készült oldatához metil-jodidot (4,0 g) és nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (5,5 g) adagoljuk, majd ezt követően a keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetát/víz eleggyel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítva színtelen szirupot kapunk (4,4 g, 57%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,29 (3H, s); 3,36 (3H, s); 2,37 (3H, s); 7,13-7,27 (4H, m); 7,32-7,53 (3H, m); 7,93 (IH, m).
5c) 3-Metoxi-5-(4'-metil-bifenil-2-il)-1,2,4-oxadiazol Kálium-hidroxidnak (1,1 g) metanolban (20 ml) készült oldatához porított hidroxil-amin-hidrogén-kloridot (1,2 g) adagolunk, majd a keveréket jól összerázzuk. A keveréket az 5b) példában kapott vegyületnek (4,4 g) 95%-os etanolban (10 ml) készült oldatához adagoljuk, majd a kapott keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, majd a maradékhoz kloroformot adagolunk. Az oldhatatlan anyagokat szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékot toluolban (50 ml) oldjuk. Az oldatot 2 órán át refluxáltatás mellett katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavval együtt hevítjük, majd ezt követően szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítva színtelen szirupot kapunk <2,5 g, 64%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,38 (3H, s); 4,08 (3H, s); 7,11-7,21 (4H, m); 7,41-7,62 (3H, m); 7,96 (IH, dd).
5d) 5-(4'-metil-bifenil-2-il)-1,2,4-oxadiazolin3(2H)-on
Az 5c) példában kapott vegyületet (0,5 g) és piridinium-kloridot (5 g) 30 percen át 155 °C-on nitrogénatmoszférában hevítjük. A reakciókeveréket etilacetát/víz eleggyel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárazra pároljuk és így sápadtsárga kristályokat kapunk (0,5 g, 100%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,36 (3H, s); 7,097,20 (4H, m); 7,44-7,53 (2H, m); 7,58-7,67 (IH, m);7,88(lH, dd);
IR (Nujol) (cm-'): 1605, 1590, 1480, 1340, 815, 750.
5e) 5-(4'-Metil-bifenil-2-il)-2-tritil-l,2,4-oxadiazol3(2H)-on
Az 5d) példa szerinti vegyületnek (1 g) és tritil-kloridnak (1,0 g) diklór-metánban (20 ml) készült oldatához csepegtetünk keverés közben. Ezt követően a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot szilikaló
HU 211 162 A9 gél oszlopkromatográfiásan tisztítva színtelen kristályokat kapunk (0,9 g, 45%).
Olvadáspont: 181-184 °C.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,37 (3H, s); 7,06 (4H, s); 7,16-7,43 (17H, m); 7,52-7,60 (IH, m); 7,79 (IH, dd);
IR (Nujol) (cm-1): 1745, 1595, 1580, 1440, 1335,1160.
5f) 5-(4-Bróm-metil-bifenil-2-il)-2-tritil-l,2,4-oxadiazol-3(2H)-on
Al 5e) példában kapott vegyület (0,9 g) N-brómszukcinimid (0,3 g) és katalitikus mennyiségű benzilperoxid refluxáltatás mellett 1 órán át hevítjük széntetrakloridban (20 ml) fénybesugárzás mellett. A reakciókeveréket engedjük lehűlni, majd ezt követően a kivált anyagokat szűrjük. A szűrletet szárazra párolva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga amorf por formájában (1,0 g, 99%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 4,47 (2H, s); 7,067,63 (22H, m); 7,85 (IH, dd).
5g) Metil-2-etiltio-4-metil-J-([2'-(2,3-dihidro-3oxo-2-tritiÍ-J,2,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-JH-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát Metil-2-etiltio-4-metil-lH-tieno[3,4-d]imidazol-6karboxilát (0,4 g) dimetil-formamidban (10 ml) készült oldatához részletekben nátrium-hidridet adagolunk (60%-os ásványi olajban készült diszperzió; 70 mg) jeges hűtés mellett. A keveréket további 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakciókeverékhez adagoljuk az 5f) példában előállított vegyületet (1 g), majd a keveréket 1,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát/víz eleggyel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd ezt követően szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga amorf por formájában (0,6 g, 51%).
'H-NMR (200 MHz. CDC13) δ; 1,32 (3H, t); 2,66 (3H, s); 3,61 (3H, s); 3,25 (2H, q); 5,75 (2H, s); 7,10 (4H, s); 7,19 (15H, s); 7,26-7,43 (2H, m); 7,527,60 (IH, m); 7,70 (IH, dd);
IR (Nujol) (cm-'): 1740, 1685, 1595, 1330, 1315,1160, 1080.
5h) Metil-2-etiltio-l-l[2’-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-lH-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát
Al 5g) példában kapott vegyületet (0,6 g) metanol (15 ml) és kloroform (10 ml) keverékében oldjuk. Az oldathoz 1 mol/literes HCl-oldatot (0,9 ml) adagolunk, majd a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, majd a maradékot megoszlási egyensúlyba visszük kloroform és víz között. A szerves réteget vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga amorf por formájában (0,4 g, 95%).
Elemanalízis a C2jH22N4O4S2-2/5 CH2C12 képlet alapján:
számított: C 56,44% H 4,25% N 10,36%;
talált: C 56,56% H4,18% N 10,26%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t); 2,56 (3H, s); 3,70 (3H, s); 3,26 (2H, s); 5,67 (2H, s); 7,12 (2H, d); 7,21 (2H, d); 7,41-7,68 (3H, m); 7,80 (IH, d);
IR (Nujol) (cm-1): 1685, 1590, 1530, 1355, 1315, 1230,1160,1085.
5zj 2-Etiltio-l-([2'-(2,3-dihidro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-lH-tieno[ 3,4-d]imidazol-6-karbonsav Az 5h) példában kapott vegyületet (0,1 g) tetrahidrofurán (2 ml) és víz (1 ml) keverékében oldjuk. Az oldathoz lítium-hidroxid-monohidrátot adagolunk és a keveréket 17 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, majd vizet adagolunk hozzá, majd ezt követően az oldhatatlan anyagokat szűrjük. A szűrletet 1 mol/literes HCl-oldattal savanyítjuk, majd a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga por formájában (60 mg, 62%).
Olvadáspont: 144-147 °C.
Elemanalízis a C24H2oN404S2 képlet alapján:
számított: C 58,52% H 4,09% N 11,37%;
talált: C 58,47% H4,25% NI 1,33%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,34 (3H, t); 2,54 (3H, s); 3,25 (2H, q); 5,70 (2H, s); 7,16 (2H, d); 7,20 (2H, d); 7,45-7,73 (3H, m); 7,88 (IH, d);
IR (Nujol) (cm-1): 1650, 1590, 1525, 1310, 1160,
1085.
6. példa
2-Butil-l-/[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-],3,4-oxadiazol5-il)-bifenil-4-il]-metil/-benzimidazol-7-karbonsav
6a) 4'-Metil-bifenil-2-karbohidrazid 4'-Metil-bifenil-2-karbonsav (6,4 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készült oldatához N,N-dimetil-formamidot (2 csepp) és oxalil-kloridot (4,4 g) adagolunk. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva olajat kapunk, melyet hidrazin-monohidrátnak (7,5 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készült oldatához csepegtetjük keverés közben. Ezt követően a keverést további 6 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, melyet ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket kloroform/izopropil-éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában (4,3 g, 63%).
Olvadáspont: 98-99 °C.
Elemanalízis a Ci4H|4N2O képlet alapján:
számított: C 74,31% H 6,24% N 12,38%;
talált: C 74,17% H6,17% N 12,46%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,39 (3H, s); 2,65 (2H, széles); 6,52 (IH, széles); 7,20-7,31 (4H, m); 7,357,55 (3H,m); 7,67 (IH, dd);
HU 211 162 A9
IR KBr (cm-1): 3280, 3220, 1670, 1610, 1520, 1320,
1185, 1100, 820, 755.
6b) l-[2-(4'-Metil-fenil)-benzoil]-szemikarbazid
A 6a) példában kapott vegyületnek (4,3 g) 1 mol/literes HCl-oldatban (20 ml) készült oldatához nátriumizocianát (1,7 g) vízben (20 ml) készült oldatát csepegtetjük, majd a keveréket 3,5 órán át keverjük. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etilacetát/metanol elegyből átkristályosítjuk. így színtelen tűkristályos anyagot kapunk (4,5 g, 81%).
Olvadáspont: 183-184 ”C (bomlik).
Elemanalízis a ^5Η]5Ν,Ο2Ό·3 H2O képlet alapján:
számított: C 65,59% H 5,72% N 15,30%;
talált: C 65,79% H5,61% N 15,38%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,33 (3H, s); 5,71 (2H, széles); 7,18 (2H, d); 7,33-7,56 (6H, m); 7.84 (IH, s); 9.84 (IH, széles);
IR KBr (cm*1): 3460. 3230, 1700, 1650, 1520, 1305,
820. 765.
6r) 2.3-Dihidro-5-(4'-metil-bifenil-2-il)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
A 6b) példában kapott vegyületet (4,0 g) xilolban (100 ml) szuszpendáljuk, majd a keveréket 18 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Csökkentett nyomáson az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és az így kapott nyers kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűk formájában (2,0 g, 53%).
Olvadáspont. 130-131 °C.
Elemanalízis a CisH12N2O2 képlet alapján: számított: C 71,42%' H 4,79% N 11,10%:
talált: C71,45% H 4,79% N 11,05%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 2,39 (3H, s); 7,19 (4H,
s): 7.37-7,60 (3H, s); 7,77 (IH, dd); 8,89 (IH. széles);
IR KBr (cm-'): 1765, 1600, 1490, 1330, 1240, 1035.
960. 925, 815, 770, 750, 715, 700.
6d) 2,3-Dihidro-5-(4'-metil-bifenil-2-il)-3-trifenilmetil-1,3,4-oxadiazol-2( 3H)-on A 6c) példában kapott vegyület (2.0 g) metilén-kloridban (25 ml) készült oldatához trietil-amint (0,89 g) és trifenil-metil-kloridot (2,5 g) adagolunk és a keveréket 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket vízzel mossuk, majd ezt követően szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen amorf por formájában (4.0 g. 100%).
Olvadáspont: 60-63 °C.
Elemanalízis a C,4H26N2O2 képlet alapján:
számított: C 82,57% H 5,30% N5,66%;
talált: C 82,67% H 5,37% N5,20%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 2.31 (3H. s); 7,00 (2H.
d): 7.05-7.54 (20H, m); 7,68 (IH, dd);
IR KBr (cm-'): 1780, 1490, 1445, 1335, 1280, 1005,
875, 820, 770, 755, 740, 700.
6e) 5-(4'-Brómmetil-bifenil-2-il)-2,3-dihidro-3-trifenil-metil-] ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on A 6d) példában kapott vegyület (4,0 g) szén-tetrakloridban készült oldatához N-bróm-szukcinimidet (1,4 g) és benzoil-peroxidot (19 mg) adagolunk, majd a reakciókeveréket 1 órán át refluxáltatjuk fénybesugárzás mellett. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen amorf por formájában (4,3 g, 93%).
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 4,42 (2H, s); 7,107,56 (22H, m); 7,72 (IH, dd);
IR KBr (cm'1): 1780, 1490, 1440, 1335, 1260, 1215,
1000, 870, 765, 740, 700, 1040, 760, 750.
6f) Metil-2-ÍN-[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-l,3,4-oxadiaZol-5-il)-bifenil-4-il]-metil-N-valeril/-amino-3-nitro-benzoát
A 6e) példában kapott vegyület (0,86 g) acetonitrilben (10 ml) készült oldatához metil-3-nitro-2-valerilamino-benzoátot (0,42 g) és kálium-karbonátot (0,26 g) adagolunk és a keveréket 36 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, majd azt etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott olajos terméket trifluor-ecetsavban (5 ml) feloldjuk és az oldatot 30 percen át 60 °C-on keverjük. A triklór-ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot nátrium-hidrogén-karbonátnak vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti terméket sárga olajos termékként (0,50 g, 63%).
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 0,85 (3H, t); 1,18-1,35 (2H, m); 1,58-1,71 (2H, m); 2,05-2,15 (2H, m);
3,69 (3H. s); 4,58 (IH, d); 4,95 (IH, d); 7,06-7,16 (4H, m); 7.34 (IH, dd); 7,41-7,54 (2H, m); 7,62 (IH, t); 7,77 (IH, dd); 8,02 (IH, dd); 8,17 (IH, dd);
8,97 (IH, széles);
IR (neat) (cm'1): 1815, 1780, 1730, 1660, 1530, 1445, 1390, 1370. 1340, 1285, 1260, 1230, 750.
6g) Metil-2-butil-I-([2'-(2,3-dihidro-2-oxo-],3,4oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-benzimidazoI-7karboxílát
A 6f) példában kapott vegyület (0,50 g) metanolban (10 ml) készült oldatához cc.HCl-t (1 ml) és vasport (0,34 g) adagolunk. A keveréket 24 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az oldhatatlan anyagokat szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen
HU 211 162 A9 oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers kristályokat etil-acetát/kloroform elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületeket színtelen kristályok formájában (73 mg, 16%).
Olvadáspont: 204-205 ’C.
Elemanalízis a C28H26N4O4 képlet alapján: számított: C 69,70% H 5,43% N 11,61%;
talált: C 69,43% H 5,49% N 11,59%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,94 (3H, t); 1,36-1,55 (2H, m); 1,79-1,94 (2H, m); 2,94 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,78 (2H, s); 6,84 (2H, d); 7,16 (2H, d); 7,217,36 (2H, m); 7,41-7,57 (2H, m); 7,64 (IH, dd); 7,77 (IH, dd); 7,96 (IH, dd); 9,35 (IH, széles);
IR KBr (cm’1): 1760, 1710, 1600, 1430, 1405, 1335,
1270, 750.
6h) 2-Butil-l-[[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav
A 6g) példában kapott vegyület (30 mg) metanolban (1 ml) készült oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot (0,5 ml) adagolunk és a keveréket 1,5 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot vízzel hígítjuk és az oldat pH-értékét
3—4 értékre állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal kristályosítás végett. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűk formájában (16 mg, 54%).
Olvadáspont: 247-248 ’C.
Elemanalízis a C27H24N4O4 O 5 H2O képlet alapján:
számított: C 67.91% H 5,28% N 11.73%:
talált: C 68,19% H5,21% N 11,89%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 0,98 (3H, t); 1,40-1,60 (2H, m); 1.81-1,97 (2H, m); 3,05 (2H, t); 5,87 (2H, s); 6,86 (2H. d); 7,17 (2H, d); 7,28 (IH, t); 7,367,62 (3H. m); 7,67 (IH, dd); 7,83 (IH, dd); 7,99 (IH, dd);
IR KBr (cm-1): 1770, 1700, 1600, 1410, 1230, 740.
7. példa
2-Etiltio-2-]-([2'-(2,3-dihidro-2-oxo-],3,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-metil-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
7a) Metil-2-etiltio-2-7 -f[2'-(2,3-dihidro-2-oxoJ,3,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-ilj-metil)-4-metil-tieno[ 3,4-d ]imidazol-6-karboxilát Metil-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát (0,26 g) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) készült, jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (ásványi olajban készült 60%-os diszperzió, 44 mg) adagolunk, majd a keveréket 15 percen át keverjük, majd ezt követően 5-(4'-brómmetil-bifenil-2-il)-2,3-dimetil-3trifenil-metil-l,3,4-oxadiazol-ont (0,57 g) adagolunk. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot triklór-ecetsavban (5 ml) oldjuk. Az oldatot 30 percen át 60 ’C-on keverjük és csökkentett nyomáson töményítjük és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldószert nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga kristályok formájában (0,17 g, 33%).
Olvadáspont: 220-221 ’C.
Elemanalízis a C2jH22N4O4S2 képlet alapján: számított: C 59,27% H 4,38% N 11,06%;
talált: C 59,18% H 4,50% N 10,91%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,62 (3H,
s); 3,30 (2H, q); 3,75 (3H, s); 5,70 (2H, s); 7,137,23 (4H, m); 7,34-7,58 (3H, m); 7,77 (IH, dd);
8,83 (IH, széles).
IR (neat) (cm-1): 1770, 1695, 1600, 1530, 1445, 1340,
1320, 1240, 1195, 1165, 1085, 1000, 750.
7b) 2-Etiltio-J-{[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-4-metil-tieno[3,4d ]imidazol-6-karbonsav
A 7a) példában kapott vegyület (0,12 g) tetrahidrofuránban (6 ml) készült oldatához lítium-hidroxid-monohidrid (60 mg) vízben (3 ml) készült oldatát adagoljuk. A keveréket 60 percen át 50-60 ’C-on keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldat pH-értékét 3-4-reakcióra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal kristályosítás végett. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etilacetát/metanol elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületeket prizmás sárga kristályok formájában (72 mg, 60%).
Olvadáspont: 195-196 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C24H20N4O4S2O 2 H2O képlet alapján:
számított: C 58,10% H4,14% N 11,29%;
talált: C 58,13% H 4,22% N 11,22%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,34 (3H, t); 2,55 (3H,
s); 3,25 (2H, q); 5,72 (2H, s); 7,19 (2H, d); 7,28 (2H, d); 7,42 (IH, dd); 7,49-7,67 (2H, m); 7,76 (IH, dd); 12,40 (IH, széles);
IR KBr (cm-1): 1760, 1685, 1600, 1440, 1330, 1185,
1160, 1080, 960, 925, 760, 750.
8. példa
2-Etiltio-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-4-metil-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
8a) Metil-2-etiltio-4-metil-]-([2'-(5-triklórmetil],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-tieno[3,4d]imidazol-6-karboxilát
2-Etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilátot (3 g) DMF-ben (20 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,56 g) adagolunk és a keveréket 10 percen át keverjük. A jéggel hűtött keverékhez [2'-(5-triklórmetill,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilbromidot (6,1 g) adagolunk és a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten
HU 211 162 A9 keverjük. A reakciókeverékhez vizet adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes NaCl-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga szirupos termékként (4,15 g, 58%).
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,62 (3H, s); 3,29 (2H, q); 3,77 (3H, s); 5,71 (2H, s); 7,16 (4H, s); 7,42-7,62 (3H, m); 7,85-7,88 (1H, m);
IR(neat) (cm*1); 1690, 1600, 1450, 1430, 1345, 1330, 1315, 1230, 1190, 1160, 1090, 840, 820, 800, 755, 730.
8b) Metil-2-etiltio-]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-],2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-tieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxilát A 8a) példában kapott vegyület (4,15 g) MeOH (50 ml) és CHC13 (10 ml) keverékében készült oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot (10 ml) adagolunk és a keverékei 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 1 mol/literes HCl-oldattal
4-reakció állítjuk, majd az oldathoz vizet adunk, majd ezt követően CHCl3-mal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva kapjuk a nyers kristályokat, melyeket etil-acetát/metanol/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (3,15 g. 91%).
Olvadáspont: 240-241 °C (bomlik).
Elemanalízis a C25H22N4O4S2 képlet alapján:
számított: C 59,27% H4,38% N 11,06%;
talált: C 59,07% H 4,26% N 11,00%.
'H-NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 1,42 (3H, t); 2,61 (3H,
s): 3.29 (2H, q); 3.75 (3H, s): 5.74 (2H. s); 7.26 (4H. s); 7.42 (1H, dt); 7,51 (1H. dd); 7,61 (1H, dt); 7.85 (1H. dd); 7,90(1 H, széles s);
IR KBr (cm-1): 1760. 1680, 1595. 1455, 1450, 1430, 1315. 1230. 1160. 1085. 755.
8c) 2-Etiltio-]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenH-4-il J-metil J-4-metil-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
A 8b) példában kapott vegyület (0,5 g) tetrahidrofuránt (THF) (5 ml) és víz (2,5 ml) keverékében készült oldatához nátrium-hidroxid-monohidrátot (0,12 g) adagolunk és a keveréket 7 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez vizet adunk, majd a keverék pH-értékét 3-ra állítjuk be 1 mol/literes HCloldattal. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és kloroform/metanol keverékből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűk formájában (0,36 g. 73%).
Olvadáspont: 217-219 °C (bomlik).
Elemanalízis a C24H20N4O4SO,3 H2O képlet alapján:
számított: C 57,89% H4,17% N 11,25%;
talált: C 57,89% H 4.02% N 11,08%.
'H-NMR (200 MHz. CDC13) δ: 1,34 (3H. t); 2.55 (3H.
s); 3,24 (3H, q); 5,71 (2H, s); 7,19 (2H, d); 7,28 (2H, d); 7,49-7,72 (4H, m);
IR KBr (cm-'): 1750, 1640, 1620, 1585, 1520, 1450,
1305, 1250, 1155,760, 750.
9. példa
2-Metoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiaZol-3-il)-bifenil-4-il J-metil }-4-metil-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
9a) Metil-2-etilszulfinil-1 -{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-tieno[3,4-djimidazol-6-karboxilát
A 8b) példában kapott vegyület (3,15 g) metilénkloridban (100 ml) készült oldatához m-klór-perbenzoátot (1,3 g) adagolunk és a keveréket 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, A reakciókeverékhez nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot szárazra párolva és a maradékot szilikagélen kromatografálva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/metanol/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűk formájában (2,60 g, 80%).
Olvadáspont: 206-208 °C (bomlik).
Elemanalízis a C25H22N4O5S2 képlet alapján: számított: C 57,46% H 4,24% N 10,72%;
talált: C 57,28% H 4,27% N 10,45%.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1.27 (3H, t); 2,71 (3H,
s); 3,38 (2H. q); 3,82 (3H, s); 5,98 (1H, dd); 6,40 (1H, d): 7,26 (4H, m); 7,41-7,64 (3H, m); 7,81 (1H, dd); 8,75 (1H. széles s);
IR KBr (cm-'): 1770, 1685, 1450, 1420, 1315, 1235,
1090. 1050, 1040, 1020, 780, 750.
9b) Metil-1 -{[2’-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-4-metil-tienol3,4-d]imidazol-6-karboxilát
A 9a) példában kapott vegyület (0,79 g) metanolban (20 ml) készült szuszpenziójához nátrium-metoxidot (28%-os metanolban készült oldat, 0,88 g) adagolunk és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez vizet adunk és a keverék pH-értékét 4-re állítjuk be 1 mol/literes HCl-oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk, majd ezt követően telített vizes NaCl-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/hexán elegyből kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűk formájában (0,71 g, 98%).
Olvadáspont: 207-209 °C (bomlik).
Elemanalízis a C24H20N4O5S képlet alapján: számított: C 60,49%' H 4,23% NI 1,76%;
talált: C 60,23% H 4,29% NI 1,49%.
'H-NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 2,37 (3H, s); 3,73 (3H,
s); 3,99 (3H. s); 5,59 (2H, s); 7,25 (4H, s); 7,38 (1H, dd); 7,50 (1H, dl); 7,61 (1H, dt); 7,83 (1H, dd); 8,79 (1H, széles s);
IR KBr (cm-'): 1750, 1685, 1610, 1570, 1525, 1450,
1440. 1430. 1374, 1330, 1230, 1055, 750.
HU 211 162 A9
9c) 1 -{[2'-( 2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-4-metil-tienol3,4d]imidazol-6-karbonsav
A 9b) példában kapott vegyület (0,6 g) THF (10 ml) és víz (5 ml) keverékében készült keverékéhez lítiumhidroxid-monohidrátot (0,16 g) adagolunk. A keveréket 8 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez vizet adunk és a keverék pH-értékét 4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűk formájában (0,35 g, 54%).
Olvadáspont: 183-186 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C23H,8N4O5S O 5 AcOEt képlet alapján:
számított: C 59,28% H4,38% N 11,06%;
talált: C 58,94% H4,15% N 11,18%.
’H-NMR (200 MHz. CDCI,) δ: 2,48 (3H, s); 4,06 (3H. s);
5.56 (2H. s); 7,21-7,31 (4H, m); 7,49-7,72 (4H, m);
IR KBr (cm-1): 1800, 1660, 1650, 1570, 1450, 1380,
1370. 1330, 1240, 760,730.
10. példa
2- Etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-ntetilf-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
10a) Metil-2-etoxi-l-([2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát
Nátriumnak (0,1 g) etanolban (20 ml) készült oldatához adagoljuk a 9a) példában előállított vegyületet (0,75 g) és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez vizet adunk és a keverék pH-értékét 4-reakcióra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva kristályokat kapunk, melyeket metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz nátrium-metoxidot (28%-os metanolban készült oldat, 0,65 g) adagolunk, majd a keveréket 7 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Víz adagolását követően a keverék pH-értékét 4re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/metanol/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga prizmás kristályok formájában (0,5 g, 76%).
Olvadáspont: 215-217 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C25H22N4O5S képlet alapján: számított: C 61,21% H4,52% NI 1,42%;
talált: C 61,02% H4,32% NI 1,28%.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,45 (3H,
s); 3,75 (3H, s); 4,45 (2H, q); 5,59 (2H, s); 7,237.33 (4H, m); 7,38 (IH, dd); 7,49 (IH, dt); 7,60 (IH, dt); 7,84 (IH, dd); 8,27 (IH, széles s);
IR KBr (cm-1): 1760. 1685, 1610, 1570. 1530, 1460,
1445, 1435, 1410, 1380, 1330. 1230, 1100, 1060,
760.
10b) 2-Etoxi-l-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-4-metil-tieno[3,4dJimidazol-6-karbonsav
A 10a) példában kapott vegyület (0,4 g) THF (10 ml) és víz (5 ml) keverékében készült szuszpenziójához lítium-hidroxid-monohidrátot (0,1 g) adagolunk és a keveréket 12 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez vizet adunk és a keverék pH-értékét 4-reakcióra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kapott kristályoknak etil-acetát/metanol elegyből történő átkristályosításával kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (0,31 g, 79%).
Olvadáspont: 206-208 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C24H20N4O5S képlet alapján: számított: C 60,49% H 4,23% N 11,76%;
talált: C 60,27% H4,15% NI 1,70%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t); 2,46 (3H, s); 4,47 (2H, q); 5,56 (2H, s); 7,27 (4H, s);
7,49-7,72 (4H, m);
IR KBr (cm-1): 1760, 1650, 1640, 1600, 1570, 1525,
1460, 1445, 1330, 1240, 760.
11. példa
I-([2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-2-n-propoxi-tieno[3,4d ]imidazo!-6-karbonsav
Ha) Metil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-4-metil-2-n-propoxi-tienol3,4-d]imidazol-6-karbonsav
Nátrium (0,1 g) n-propanolban (20 ml) készült oldatához a 9a) példában kapott vegyületet adagoljuk (0,7 g). és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez vizet adunk, majd az elegy pH-értékét 1 mol/literes HCl-oldattal 4-reakcióra állítjuk, ezt követően etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva kristályokat kapunk. A kristályokat metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz nátrium-metoxidot (28%-os metanolban készült oldat, 0,65 g) adagolunk. A keveréket 2 órán át refluxáltatás mellett hevítjük, a reakciókeverékhez vizet adunk és a keverék pH-értékét 4-reakcióra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal, majd ezt követően etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva nyers kristályokat kapunk, melyet etilacetát/metanol/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga prizmás kristályok formájában (0,5 g, 74%).
Olvadáspont: 213-215 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C26H24N4O5S képlet alapján: számított: C 61,89% H4,79% N 11,10%;
talált: C 61,73% H 4,63% N 10,93%.
‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (3H, t); 1,71-1,91 (2H, m); 2,47 (3H, s); 3,76 (3H, s); 4,37 (2H, t);
5,59 (2H, s); 7,23-7,34 (4H, m); 7,37 (IH, dd);
7,49 (IH, dt); 7,60 (IH, dt); 7,83 (IH, dd); 8,22 (IH, széles s);
IR KBr (cm-1): 1760, 1690, 1615, 1570, 1530, 1460,
1445, 1430, 1360, 1330, 1230, 1100, 1060, 755.
HU 211 162 A9
11b) l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-2-n-prOpoxi-tieno[3,4-dJimidazol-6-karbonsav
Álla) példában kapott vegyület (0,4 g) THF és víz (5 ml) elegyében készült szuszpenziójához lítium-hidroxid-monohidrátot (0,1 g) adagolunk, majd a keveréket 12 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez vizet adunk és a keverék pH-értékét 4-reakcióra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és kloroform/metanol/éter elegyből történő átkristályosítással kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűk formájában (0,28 g, 72%).
Olvadáspont: 208-209 C (bomlik).
Elemanalízis a C25H22N4O5S képlet alapján: számított: C 60,55% H4,59% NI 1,30%;
talált: C 60,58% H4,43% N 11,39%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,89 (3H, t); 1,651,82 (2H, m); 2,48 (3H, s); 4,38 (2H, t); 5,59 (2H, s); 7,28 (4H, s); 7,49-7,74 (4H, m);
IR KBr (cm*1): 1760, 1650, 1645, 1605, 1570, 1530,
1460, 1445, 1325, 1240, 760.
12. példa
2-Etilamino-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil }-4-metil-tieno[ 3,4d]imidazol-6-karbonsav
12a) Metil-2-etilamino-1 -l 12'-( 2,5-dihidro-5-oxol .2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-4-metil-tieno[ 3,4-d ]imidazol-6-karboxilát
A 9a) példában kapott vegyület (0,60 g) és etilamin 70%-os vizes oldatának (10 ml) keverékét 80 ’Con két órán át hevítjük egy autoklávban. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, majd pH-értékét 1 mol/literes HCl-oldattal 4-re állítjuk. A reakciókeveréket kloroformmal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/metanol/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadt narancssárga színű tűkristályok formájában (0,28 g, 45%).
Olvadáspont: 219-221 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C25H23N5O4S O 5 AcOEt (533,60) képlet alapján:
számított: C 60,78% H5,10% N 13,12%;
talált: C 60,52% H5,15% N 12,93%.
'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,26 (3H, t); 2,40 (3H,
s); 3,31 (2H, q); 3,67 (3H, s); 5,61 (2H, s); 7,16 (2H, d); 7,23 (2H, d); 7,38 (IH, dt); 7,47 (IH, dd);
7,58 (IH, dt); 7,72 (IH, dd);
IR KBr (cm'1): 3325, 1740, 1690, 1610, 1590, 1540,
1460, 1435, 1335, 1230, 1090. 765.
12b) 2-Etilamino-l-l[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav A 12a) példában kapott vegyület (0,2 g) THF (5 ml) és víz (2,5 ml) elegyében készült szuszpenziójához lítium-hidroxid-monohidrátot (51 mg) adagolunk és a keveréket 24 óráig refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez vizet adunk, majd a keverék pH-értékét
4-reakcióra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és kloroform/metanol elegyből átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga kristályok formájában (0,12 g, 67%).
Olvadáspont: 189-192 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C24H21N5O4S 1 OMeOH (507,56) képlet alapján:
számított: C 59,16% H 4,96% N 13,80%;
talált: C 59,34% H 4,76% N 14,00%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (3H, t); 2,34 (3H, s); 3,28 (2H, q); 5,84 (2H, s); 7,06 (2H, s); 7,22 (2H, d); 7,28 (IH, dd); 7,34-7,43 (2H, m); 7,47 (IH, dd);
IR KBr (cm-1): 1770, 1700, 1680, 1670, 1650, 1635, 1560, 1540, 1510, 1040, 760, 750.
13. példa
Acetoximetil-l-{[2'-(4-acetoximetil-4,5-dihidro-5oxo-4H-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2etoxi-benzimidazol-7-karboxilát
Az 1. példában kapott vegyület (1,02 g) DMF-ben (4 ml) készült oldatához trietil-amint (413 mg) adagolunk. A keverékhez acetoximetil-kloridot (444 mg) adagolunk szobahőmérsékleten keverés közben, majd a keverést 20 órán át a fenti körülmények között folytatjuk. A reakciókeverékhez diklór-metánt (40 ml) vizet (25 ml) és 2 mol/literes HCI-oldatot (3 ml) adagolunk, majd a keveréket összerázzuk. A szerves réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket éter/izopropiléter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (350 mg, 30%).
Olvadáspont: 132-133 ’C.
Elemanalízis aCjj^g^Og képlet alapján: számított: C 62,00% H 4,70% N9,33%;
talált: C 62,08% H 4,60% N 9,29%.
'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,47 (3H, t); 1,77 (3H,
s); 2,10 (3H, s); 4,67 (2H, q); 4,87 (2H, s); 5,70 (2H, s); 5,87 (2H, s); 7,00-7,83 (11H, m); 7,457,59 (5H, m); 7,69;
IR (Nujol) (cm'1); 1790, 1760, 1730, 1200, 1035, 980.
14. példa
Acetoximetil-2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilJ-metil/-benzimidazol-7-karboxilát
A 13. példában ismertetett reakciót hajtjuk végre. A reakciókeveréket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítva kapjuk a nyers kristályokat, melyeket etil-acetát/izopropil-éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (250 mg, 29%).
Olvadáspont: 111-112’C.
HU 211 162 A9
Elemanalízis a C28H24N4O7l/3 OC6H14O l/5 H20 képlet alapján:
számított: C 63,24% H 4,68% N 10,46%;
talált: C 63,31% H 4,64% N 10,20%.
IR (Nujol) (cm-1): 1780, 1730, 1545.
15. példa l-f[2'-( 4-Acetoximetil-4,5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilJ-metil}-2-etoxi-benzimidazol-7-karboxilát
A 13. példában ismertetett reakciót hajtjuk végre és a kapott keveréket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (50 mg. 5%).
Olvadáspont: 177-179 °C.
Elemanalízis a C28H24N4O7· 1/3 H2O képlet alapján: számított: C 62,92% H4,65% N 10,48%;
talált: C 62,86% H 4,44% N 10,35%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,47 (3H, t); 1,77 (3H,
s) ; 4,70 (2H, q); 4,80 (2H, s); 5,70 (2H, s); 6,977,83 (11H, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1785, 1760, 1690, 1550, 1205,
1035.
16. példa l-í[2'-(2,5-Dihidro-5-oxi-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il ]-inetil/-2-propil-pirazolo[ 1,5b]l 1.2.3 ] triazol- 7-karbonsav 16a) Etil-1 -/[2'-(5-triklórmetil-l,2,4-oxadiazoI-3il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propil-pirazolo[ 1,5b][ 1,2,3 ]triazol- 7-karboxilát Éti 1 -2-propil -1 H-pirazolo[ 1,5-b][ 1,2.4]triazol-7karboxilát (0,4 g) N.N-dimetil-formamidban (7 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió 72 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt és a keveréket 30 percen át a fenti körülmények között keverjük. A reakciókeverékhez a 22c) példában kapott vegyület (1,15 g) N,N-dimetilformamidban (7 ml) készült oldatát adagoljuk. A keveréket 1 óráig jeges hűtés mellett, majd ezt követően 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér amorf por formájában (0,92 g, 89%). 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,01 (3H, t); 1,30 (3H,
t) ; 1,70-2,88 (2H, m); 2,67 (2H, t); 4,27 (2H, 2q);
5,72 (2H, s); 7,14 (2H, d); 7,24 (2H, d); 7,40-7,60 (3H, m); 7,90-7,94 (IH, m); 8,00 (IH, s);
IR KBr (cm-1): 1970, 1692, 1600, 1539, 1470.
16b) Etil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-I,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilJ-2-propil-pirazolo[ 1,5b ][ l.2,4]triazol- 7-karboxilát
A 16a) példában kapott vegyület (0,92 g) dioxán (8 ml) és víz (2 ml) keverékében készült jéggel hűtött oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot (1,7 ml) adagolunk és a keveréket 15 percen át jeges hűtés mellett keverjük. A reakciókeverékhez 1 mol/liter HCl-oldatot (2,5 ml) és vizet adagolunk és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,666 g, 88%).
Olvadáspont: 227-228 °C.
Elemanalízis a C25H24N6O4 képlet alapján: számított: C 63,55% H5,12% N 17,79%;
talált: C 63,53% H 5,20% N 17,67%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, t); 1,541,73 (2H, m); 4,16 (2H, q); 5,75 (2H, s); 7,26 (2H, d); 7,32 (2H, d); 7,48-7,73 (4H, m); 7,96 (IH, s);
IR KBr (cm-1): 3100, 2980, 1795, 1702, 1602, 1540,
1468.
16c) l-([2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il ]-metil}-2-propil-pirazolo[ 1,5b)[ 1,2,4 ]triazol- 7-karbonsav
A 16b) példában kapott vegyület (0,19 g) metanol (5 ml), tetrahidrofurán (5 ml) és víz (5 ml) keverékében készült keverékének 2 mol/literes NaOH-oldatot (2,1 ml) adagolunk és a keveréket 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket hűtjük, majd 2 mol/literes HCl-oldatot (3,0 ml) és vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,17 g, 90%).
Olvadáspont: 223-225 °C.
Elemanalízis a C23H20N6O4 képlet alapján: számított: C 61,87% H4,71% N 18,19%;
talált: C 61,81% H 4,66% N 18,28%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, t); 1,521,70 (2H, m); 2,71 (2H, t); 5,79 (2H, s); 7,32 (4H,
s) ; 7,50-7,73 (4H, m); 7,92 (IH, s); 12,35 (IH, széles s);
IR KBr (cm-1): 3060, 2960, 2700-2200, 1783, 1668,
1590, 1540, 1483.
17. példa
-{[2'-( 2,5-Dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ill-metil/-2-propil-imidazo[},2-b]pirazol-7karbonsav
17a) Etil-2-propil-l-{[2'-(5-triklórmetil-5-oxol,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazo[ 1,2-b Jpirazol- 7-karboxilát
A 16a) példában leírt reakcióhoz hasonló módon eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (0,16 g, 47%) etil-2-propil-lH-imidazo[ 1,2-b]pirazol-7-karboxilátból (0,132 g) kiindulva. ’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,98 (3H, t); 1,28 (3H,
t) ; 1,53-1,72 (2H, m); 2,46 (2H, t); 4,23 (2H, q);
5,75 (2H, s); 7,05 (2H, d); 7,14 (IH, s); 7,18 (2H, d); 7,41-7,63 (3H, m); 7,86-7,91 (IH, m); 8,01 (IH, s);
HU 211 162 A9
IR (neat) (cm1): 2975, 1702, 1690, 1603, 1582, 1562,
1495.
17b) Etil-1-1 [2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propilimidazo[l,2b ]pi rázol - 7-karboxi lát
A 16b) példában leírt eljáráshoz hasonló módon eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (84 mg, 68%); olvadáspont: 204206 ’C (etil-acetát/éter) a 17a) példában kapott vegyületből (0,15 g) kiindulva.
Elemanalízis a C26H25NSO4O,5 H2O képlet alapján: számított: C 64,99% H 5,45% N 14,57%;
talált: C 65,27% H 5,50% N 14,38%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,99 (3H, t); 1,27 (3H,
t); 1,53-1,72 (2H, m); 2,48 (2H, t); 4,18 (2H, q);
5,74 (2H, s); 7,13 (2H, d); 7,13 (1H, s); 7,27 (2H, d); 7,38-7,65 (3H, m); 7,80-7,84 (1H, m); 7,92 (1H, s); 8,31 (1H, széles);
IR KBr (cm-'): 3125, 2960, 1780, 1705, 1600, 1587,
1492, 1470.
17c) 1 {{2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il}-metil)-2-propil-imidazo[l,2-b]piraZol-7-karbonsav
A 16c) példában leírt eljáráshoz hasonló módon eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (48 mg, 57%); olvadáspont: 191196 ’C (bomlik), (metanol/víz) a 17b) példában kapott vegyületből (90 mg) kiindulva.
Elemanalízis a C24H2|N5O4 képlet alapján: számított: C 65.00% H 4.77% N 15,79%;
talált: C 65,28% H 4,68% N 15,72%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,89 (3H, t); 1,431,62 (2H, m); 2.43-2.51 (2H, m); 5,80 (2H, s); 7,18 (2H, d); 7.29 (2H, d); 7,50-7,72 (5H, m); 11,87 (1H, széles s); 12,36 (1H, széles s);
IR KBr (cm’1): 3025, 2960, 1700-2200, 1780, 1643,
1595, 1580. 1498.
18. példa
Etil-2-etil-4,7-dihidro-7-(l2'-(2,5-dihidro-5-oxol,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-oxo-tieno[2,3-b ]piridin-5-karboxilát
18a) Etil-7-(l2'-(5-triklórmetil-I,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il/-metil}-2-etil-4,7-dihidro-4-oxo-tieno[2.3-b]piridin-5-karboxilát
2-Etil-4-hidroxi-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilál (0,252 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban DMF (7 ml) készült jéggel hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 40 mg) adagolunk és a keveréket 30 percen át keverjük. A reakciókeverékhez a 22c) példában kapott vegyület (0,6 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban (4 ml) készült oldatát adagoljuk, majd a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában (0,5 g, 83%). ’H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 1,32 (3H, t); 1,41 (3H,
t); 2,82 (2H, d-q); 4,40 (2H, q); 5,22 (2H, s); 7,23-7,33 (5H, m); 7,43-7,65 (3H, m); 7,93-7,98 (1H, m); 8,39 (lH,s);
IR KBr (cm-1): 2975, 1672, 1620, 1580, 1493.
18b) Etil-2-etil-4,7-dihidro-7-I-{[2'-(2,5-dihidro-5oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4oxotieno[2,3-b Jpiridin-5-karboxilát A 18a) példában kapott vegyület (0,49 g) dioxán (8 ml), tetrahidrofurán (THF) (8 ml) és víz (4 ml) keverékében készült, jéggel hűtött oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot (0,9 ml) adagolunk. Jeges hűtés mellett 40 percen át végzett keverést követően a keverékhez 1 mol/literes NaOH-oldatot (0,4 ml) adagolunk és a keveréket 20 percen át jeges hűtés mellett keverjük. A reakciókeverékhez 1 mol/literes HCl-oldatot (2,0 ml) és vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,278 g, 68%).
Olvadáspont: 243-235 ’C.
Elemanalízis a C27H23N30j képlet alapján:
számított: C 64,66% H 4,62% N 8,38%;
talált: C 64,70% H 4,70% N 8,33%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, t); 1,29 (3H, t); 2,79 (2H, d-q); 4,23 (2H, q); 5,50 (2H, s); 7,10 (1H, t): 7,31-7,40 (4H, m); 7,50-7,73 (4H, m); 8,77 (1H, s); 12,37 (1H, széles s);
IR KBr (cm-'): 3430, 2980, 1782, 1727, 1602, 1542, 1500.
19. példa
3-([2'-(2.5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il/-metil }-2-propil-4(3H)-kinazolinon
19a) 3-/[2'-(5-Triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil/-2-propil-4(3H)-kinazolinon 2-Propil-4(3H)-kinazolin (0,283 g) Ν,Ν-dimetilformamidban (8 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 60 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt, majd a keveréket 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez a 22c) példában kapott vegyület (0,78 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban (5 ml) készült oldatát adagoljuk és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a keverékhez vizet adagolunk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0,5 g, 62%), 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,02 (3H,t); 1,75-1,94 (2H, m); 2.75 (2H. t); 5,44 (2H, s); 7,16 (2H, d);
HU 211 162 A9
7,22 (2H, d); 7,41-7,79 (6H, m); 7,87-7,92 (IH, m); 8,28-8,32 (IH, m);
IR (neat) (cm-'): 2960, 1668, 1595, 1567.
19b) 3-f[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il J-metil}-2-propil-4( 3H)-kinazolinon A 19a) példában kapott vegyület (0,42 g) dioxán (6 ml) és víz (1,5 ml) keverékében készült keverékéhez 1 mol/literes NaOH-oldatot (1,0 ml) adagolunk jeges hűtés mellett. A keveréket 30 percen át jeges hűtés mellett keverjük. A reakciókeverékhez 1 mol/literes HCl-oldatot (2,0 ml) és vizet adagolunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,311 g, 91%).
Olvadáspont: 251-253 ’C.
Elemanalízis a C26H22N4O3 képlet alapján: számított: C 71,22% H 5,06% N 12,78%;
talált: C 70,93% H 5,04% N 12,72%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,91 (3H, t); 1,631,82 (2H, m); 2,74 (2H, t); 5,45 (2H, s); 7,24 (2H, d); 7,31 (2H, d); 7,49-7,74 (6H, m); 7,80-7,88 (IH, m): 8,16-8.20 (IH, m); 12,38 (IH, széles s);
IR KBr (cm-1): 3120, 2970, 1768, 1638, 1605, 1590.
20. példa
Meti!-2-butil-l-([2'-(4,5-dihidm-5-oxo-6ITl,2,4oxadiazin-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karboxilát
20a) Meril-2-butil-l-([2'-(O-etoxi-karbonil-metil)hidroxi-karbamimidoil]-bifenil-4-il}-metil-benzimidazol-7-karboxilát
Az 1c) példában kapott vegyület (2,20 g) etil-brómacetát (0,84 g) és kálium-karbonát (0,67 g) acetonitrilben (20 ml) készült keverékét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez telített nátrium-kloridos oldatot adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen (80 g) oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában (1,10 g, 42%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,96 (3H, t, J =
7,4 Hz); 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,48 (2H, m); 1,89 (2H, m); 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz); 3,74 (3H, s); 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz); 4,45 (2H, széles s); 4,56 (2H, s); 5,77 (2H, s); 6,89 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,19-7,70 (8H, m); 7,94 (IH, dd, J = 1,2 Hz, 7,8 Hz);
IR (neat) (cm-'): 3480, 3375, 3150, 1750, 1725, 1715,
1635, 1600.
20b) Metil-2-butil-l-f[2'-(4,5-dihidro-5-oxo-6H1.2.4-oxadiazin-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-benzimidazol-7-ka rboxi lát
A 20a) példában kapott vegyületet (1,10 g) és p-toluol-szulfonsav-klorid (0,1 g) toluolban (20 ml) készült keverékét 18 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen (80 g) oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,25 g, 25%).
Olvadáspont: 226-227 ’C.
Elemanalízis a C29H2gN4O4 képlet alapján: számított: C 68,90% H 5,78% NI 1,08%;
talált: C 69,06% H 5,78% N 10,73%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, t, J =
7,2 Hz); 1,40 (2H, m); 1,77 (2H, m); 2,88 (2H,t, J =
7,4 Hz); 3,65 (3H, s); 4,15 (2H, s); 5,72 (2H, s);
6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,27-7,64 (8H, m); 7,87 (IH, dd, J = 1,0 Hz, 8,0 Hz); 10,91 (IH, széles s); IR (Nujol) (cm-'): 1720, 1720, 1605.
21. példa
2-Butil-l-[2'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-bifenil-4il ]-benzimidazo!
21a) 2-Butil-l-l(2'-hidroximetil-bifenil-4-il)-metilj-benzimidazol
2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol (1,50 g) benzolban (30 ml) készült kevert oldatát csepegtetjük nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát (70%-os toluolos oldat). A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 10 percen át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket hűtjük és 2 mol/literes HCl-oldatra öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen (80 g) oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában (0,67 g, 46%), melyet etilacetát/éter elegyből kristályosítva sápadtsárga kristályokat kapunk, melynek olvadáspontja 162-163 ’C.
Elemanalízis a C25H26N2O l/3 H2O képlet alapján: számított: C 79,75% H7,14% N7,44%;
talált: C 79,75% H7,01% N 7,29%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,92 (3H, t, J =
7,2 Hz); 1,43 (2H, m); 1,83 (2H, m); 1,86 (IH, s);
2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz); 4,57 (2H, s); 5,39 (2H, s);
7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,19-7,61 (9H, m); 7,727,81 (IH, m);
IR (Nujol) (cm'): 3170.
21b) 2-Butil-l-[(2'-formil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol
A 21a) példában kapott vegyület (0,65 g) és piridinium-dikromát (0,67 g) diklór-metánban (20 ml) készült keverékét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (60 g) oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában (0,52 g, 80%), melyet izopropil-éterből kristályosítva színtelen kristályokat kapunk (0,46 g, 71%).
Olvadáspont: 117-118’C.
Elemanalízis a C2JH24N2O 1/5 H2O képlet alapján: számított: C 80,72% H6,61% N7,53%;
talált: C 80,73% H 6,55% N7,41%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 0,94 (3H, t, J =
HU 211 162 A9
7,2 Hz); 1,45 (2H, m); 1,86 (2H, m); 2,88 (2H, t, J =
7.4 Hz); 5,42 (2H. s); 7,14 (2H, d, J = 7,8Hz);
7,21-7,68 (8H, m); 7,76-7,83 (1H, m); 8,01 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz); 9,94 (1H, s);
IR (Nujol) (cm-1): 1690, 1655, 1615, 1595.
21c) 2-Butil-l-[2'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-bifenil-4-il ]-benzimidazol
A 21b) példában kapott aldehid (0,44 g) etil-acetát (4 ml) és tetrahidrofurán (4 ml) keverékében készült kevert oldatához nátrium-szulfit vizes oldatát (2 ml) és kálium-cianát (0,78 g) vizes oldatát (1,2 ml) adagoljuk. A reakciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten, majd további 1 órán át 60 ’C-on keveijük. A reakciókeveréket vákuumban töményítjük és a maradékhoz vizet adunk, majd ezt követően kloroformmal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterből kristályosítva cianohidrint kapunk színtelen kristályok alakjában (0,43 g, 91%). A kapott terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a további reakciókban.
’H-NMR (200 MHz. CDCl,) δ: 0,78 (3H. t, J =
7.4 Hz); 1,25 (2H,m); 1,61 (2H, m); 2,69 (2H, t, J =
7.6 Hz); 5.32 (2H, s); 5,51 (1H, s); 7.03 (2H. d. J =
8,0 Hz); 7,11-7.60 (9H, m); 7.92 (1H. dd, J =
1,8 Hz, 7,6 Hz);
IR (Nujol) (cm-1): 3420. 2230, 1615.
A fenti reakcióban kapott cianohidrin vegyület (0,41 g) kloroformban (2,5 ml) készült oldatához tionil-kloridot (0.11 ml) adagolunk. A keveréket 1,5 órán át hevítjük refluxáltatás és emellett keverést alkalmazva. A reakciókeveréket szárazra párolva egy olajat kapunk. A kapott olaj és tiokarbamid (88 mg) etanolban (10 ml) készült keverékét egy órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez 2 mol/literes HC1oldatol (10 ml) adagolunk, majd a keveréket egész éjen át (16 óra) refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen (70 g) oszlopkromatográfiásan tisztítva kristályokat kapunk, melyeket etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,31 g, 66%).
Olvadáspont. 249-250 ’C.
Elemanalízis a C27H25N,O2S képlet alapján: számított: C 71,18%' H 5,53% N 9,22%;
talált: C 70,93% H5,51% N9,09%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,88 (3H, t, J =
7.4 Hz): 1,38 (2H,m); 1,74 (2H, m); 2,87 (2H, t, J =
7,4 Hz); 5,52 (1H, s); 5,56 (2H, s); 7,13-7,64 (12H, m); 12,20 (1H, széles);
IR (Nujol) (cm'1): 1690.
22. példa
2-Butil-4-klór-5-formil-l-(12'-(2,5-dihidro-5-oxo] ,2,4-oxadiazol-3-iI)-bifenil-4-iI]-metil}-imidazol
22a) 4'-Metil-bifenil-2-karboxamidoxim
Hidroxil-amin-hidrogén-kloridnak (27,9 g) dimetilszulfoxidban (120 ml) készült oldatához fémnátriumnak (5,92 g) vízmentes metanolban (50 ml) készült oldatát adagoljuk. A keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2'-ciano-4-bifenilt (10 g) adagolunk. A reakciókeveréket 5 órán át 100 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk etil-acetát és víz között. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér amorf anyag formájában (11,2 g, 96%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,39 (3H, s); 4,42 (2H, széles s); 7,22 (2H, d); 7,31-7,50 (5H, m); 7,567,60 (1H, m);
IR KBr (cm-1): 3490, 3380, 1642, 1575, 1568.
22b) 5-Triklórmetil-3-(4'-metil-bifenil-2-il)-J,2,4oxadiazol
A 22a) példában kapott vegyület (10 g) benzolban (100 ml) készült oldatához triklór-ecetsav-anhidridet (16,4 g) adagolunk, majd a reakciókeveréket 2 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot megoszlási egyensúlyba visszük éter és víz között. A vizes réteget éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti anyagot sápadtsárga olaj formájában (12 g, 77%). ’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 7,16 (4H,
s), 7,44-7,64 (3H, m), 7,88-7,93 (1H, m).
IR KBr (cm-' ): 3025, 1600, 1580, 1561, 1508.
22c) 3-4'-Brómmeril-bifenil-2-il)-5-triklórmetil1,2.3-oxadiazol
A 22b) példában előállított vegyületet (24,8 g) szén-tetrakloridban (300 ml) oldjuk, majd N-brómszukcinimidet (12,5 g) és N,N'-azobisz(izobutironitril)-t (1,15 g) adagolunk, majd a keveréket 2 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket hűtjük, és a fehér, oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet diklór-metánnal hígítjuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (23,0 g, 76%).
Olvadáspont: 77-79 ’C.
Elemanalízis a C16H10N2OBrCl3 O,5H2O képlet alapján:
számított: C 43,52%, H2,51%, N 6,34%;
talált: C 43,76%, H 2,33%, N6,31%.
’H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 4,52 (2H, s), 7,23 (2H,
d), 7,38 (2H, d), 7.44-7,65 (3H, m), 7,91-7,95 (1H, m).
IR KBr (cm-'): 1600, 1560, 1475, 1428, 1332.
22d) 2-butil-4-klór-l-{[2'-(5-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifeml-4-il]-metilj-5-formil-imidazol Fémnátrium (25 mg) vízmentes metanolban (2 ml)
HU 211 162 A9 készült hűtött oldatát csepegtetjük 2-butil-4-klór-5-formilimidazol (0,2 g) metanolban (3 ml) készült oldatához nitrogén atmoszféra alatt. A keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradéknak N,N-dimetil-formamidban (2 ml) készült oldatához a 22c) példában kapott vegyület (0,56 g) N.N-dimetil-formamidban (3 ml) készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés mellett. A reakciókeveréket
2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Vizet adagolunk a maradékhoz, majd a keveréket extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0.44 g, 76%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,91 (3H, t), 1,28-1,46 (2H, m). 1,63-1,78 (2H, m), 2,65 (2H, t), 5,59 (2H, s). 7.05 (2H. d). 7,23 (2H, d), 7,41-7,65 (3H, m), 7,90-7,95 (1H, m),9,77(lH, s).
IR (Neat) cm-'; 2960, 1670, 1652, 1580, 1565, 1510.
22e) 2-Butil-4-klór-]-([2'-(2,5-dihidro-5-oxo1.2,4-oxadiazo!-3-il)-bifenil-4-ilJ-metilj-5-formilimidazol
A 22d) példában kapott vegyületet dioxán (4 ml) és víz (1 ml) keverékében készült oldatához 1 mól/literes NaOH-oldatot (0,75 ml) adagolunk jeges hűtés mellett. A keveréket 30 percen át jeges hűtés mellett keverjük, majd az elegyhez 1 mól/literes HCl-oldatot (1 ml) és vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot izopropil-éter/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában (0,225 g, 87%).
Olvadáspont; 181-183 °C.
Elemanalízis a C23H2|N4O3CI 0,2H2O képlet alapján: számított: C 62,71%, H 4,90%, N 12,72%;
talált: C 62,71%, H 4,79%, N 12,62%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,91 (3H, t), 1,29-1,48 (2H, m), 1,63-1,79 (2H, m), 2,68 (2H, t), 5,55 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,38-7,67 (3H, m), 7,80 (1H, dd), 8,50 (1H, széles), 9,68 (1H, s).
IR KBr (cm-'): 2960, 1772, 1673, 1522, 1490, 1460.
23. példa
2-Butil-4-klór-]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-nietil}-5-hidroxi-metil-imidazol
A 22e) példában kapott vegyület (0,15 g) metanol (3 ml) és tetrahidrofurán (2 ml) keverékében készült oldatához nátrium-borohidridet (16 mg) adagolunk, majd a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez jeges vizet adunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér krisátlyok formájában (67 mg, 45%).
Olvadáspont; 202-205 °C.
Elemanalízis a C23H23N4O3C1O, lEt2OO,5H2O;
számított: C 61,73%, H 5,53%, N 12,30%;
talált: C 61,81%, H 5,56%, N 12,07%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,80 (3H, t), 1,16-1,34 (2H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 2,45-2,52 (2H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 5,25 (1H, széles), 5,29 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,48-7,72 (4H, m).
IR KBr (cm-'): 3470, 2960, 1755, 1501, 1463.
24. példa
5-Butil-3-etoxikarbonil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-pirazol 24a) 5-Butil-3-etoxikarbonil-l-{[2'(5-triklór-metil],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il}-metil]-pirazol
3-Butil-5-etoxikarbonil-pirazol (0,3 g) és a 22c) példában kapott vegyület (0,95 g) vízmentes tetrahidrofuránban (10 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió 61 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket hűtjük, vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (0,29 g, 35%).
’H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 0,89 (3H, t); 1,26-1,44 (2H, m); 1,40 (3H, t); 1,50-1,68 (2H, m); 2,49 (2H, t); 4,41 (2H, q); 5,41 (2H, s); 6,64 (1H, s); 7,08 (2H, d); 7,20 (2H, d); 7,40-7,63 (3H, m); 7,88-7,92 (1H, m);
IR (neat) (cm-'): 2950, 1715, 1578, 1565.
24b) 5-Butil-3-etoxikarbonil-]-[[2'-(2,5-dihidro-5oxo-!,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-pirazol
A 24a) példában kapott vegyület (0,27 g) dioxán (4 ml) és víz (1 ml) keverékében készült oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot (0,6 ml) adagolunk jeges hűtés mellett. A keveréket 20 percen át keverjük jeges hűtés mellett. A reakciókeverékhez 1 mol/literes HCloldatot (0,9 ml) és vizet adagolunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A maradékot izopropiléter/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,176 g, 86%).
Olvadáspont: 166-168 ’C.
Elemanalízis a C25H26N4O4 képlet alapján:
számított; C 67,25% H 5,87% N 12,55%;
talált: C 66,99% H5,91% N 12,45%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,91 (3H, t); 1,28-1,46 (2H, m); 1,37 (3H, t,); 1,53-1,68 (2H, m); 2,56 (2H, t); 4,35 (2H, q); 5,36 (2H, s); 6,64 (1H, s); 7,15 (2H, d); 7,30 (2H, d); 7,37-7,65 (3H, m); 7,79-7,83 (1H, m); 8,49 (1H, széles);
IR KBr (cm-1): 2960, 1777, 1725, 1600, 1485.
HU 211 162 A9
25. példa
2-Butil-4-klór-1 -{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-3-il]-metil)-imidazol-5-karbonsav
A 22e) példában kapott vegyület (0,27 g) piridinben (5 ml) készült oldatához kálium-permanganát (0,147 g) vizes oldatát (2,5 ml) adagoljuk. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és hidrogén-kloriddal hígítjuk. A szuszpenziót celit ágyon át szűrjük. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva, majd a terméket etil-acetát/izopropil-éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,17 g, 61%).
Olvadáspont: 188-189 °C (bomlik).
Elemanalízis a C23H2]N4O4O,lAcOEt-2,9 H2O képlet alapján:
számított: C 54,69% H5,41% N 10,90%;
talált: C 54,91% H5,17% N 10,62%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0.80 (3H, t); 1,161,35 (2H. m); 1,43-1,58 (2H, m); 2,46-2,53 (2H, m); 5,80 (2H, s); 6,95 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,297,51 (4H, m);
IR KBr (cm-'): 3390, 2960, 1765, 1648, 1590, 1525.
1488.
26. példa
2-Butil-4-klór-]-{[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-],3,4-oxadiazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-imidazol-5-karbaldehid
2-Butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid (0,19 g) N,Ndimetil-formamidban (1 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 44 mg) adagolunk és a keveréket 10 percen át keverjük. A keverékhez ezt követően 5-(4'-brómmetilbifenil-2-il)-2.3-dihidro-3-trifenilmetil-l,3,4-oxadiazol-2-ont (0,57 g) adagolunk. A reakciókeveréket 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott nyers terméket trifluor-ecetsavban (4 ml) oldjuk és az oldatot 30 percen át 60 'C-on keverjük. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (0,12 g, 27%).
Olvadáspont: 178-179 °C.
Elemanalízis a C23H2iN4CIO3 képlet alapján: számított: C 63,23% H 4,84% N 12,82%:
talált: C 63,07% H4,87% N 12,69%.
'H-NMR (200 MHz. CDCI·,) δ: 0,90 (3H. t): 1,28-1,46 (2H, m): 1,62-1,78 (2H, m); 2,68 (2H, t); 5,59 (2H. s); 7.08 (2H, d); 7,26 (2H, d); 7,35 (IH, dd); 7,437,60 (2H, m); 7,79 (IH, dd); 8,85 (IH, széles); 9,76 (IH, s);
IR (neat) (cm'): 1810, 1775, 1660, 1455, 1340, 1275,
900, 840, 770, 750.
27. példa
2-Butil-4-klór-l-{[2'-(2,3-dihidro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-i l)-bifenil-4- il ]-metil }-5-imidazol-metanol A 26. példában kapott vegyület (50 mg) metanolban (5 ml) készült oldatához nátrium-borohidridet (4 mg) adagolunk, és a keveréket 1 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradék pH-értékét 4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (47 mg, 94%).
Olvadáspont: 163-164 °C.
Elemanalízis a C23H23N4C1O3 képlet alapján: számított: C 62,94% H 5,28% N 12,76%;
talált: C 62,94% H 5,28% N 12,54%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,88 (3H, t); 1,25-1,41 (2H, m); 1,58-1,70 (2H, m); 2,62 (2H, t); 4,50 (2H,s); 5,24 (2H, s); 7,06 (2H, d); 7,27 (2H, d);
7,37 (IH. dd); 7,43-7,59 (2H, m); 7,81 (IH, dd);
9,93 (IH. széles);
IR KBr (cm-1): 3400, 1800, 1775, 1455, 1410, 1340,
1260, 1000, 900. 770, 750.
28. példa
2-Butil-5-etoxikarbonil-3-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo] ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-U]-metil)-4(3H)-pirimidinon
28a) 2-Butil-5-etoxikarbonil-3-{[2'-(5-triklór-metil-],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4(3)-pirimidion
2-Butil-5-etoxikarbonil-4-hidroxi-pirimidin (0,36 g) vízmentes tetrahidrofuránban (9 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 65 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt és a keveréket 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez a 22c) példában kapott vegyület (1,02 g) vízmentes tetrahidrofuránban (5 ml) készült oldatát adagoljuk és a keveréket 6 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket hűtjük, majd vizet adagolunk hozzá, majd ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0,18 g, 20%). 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,92 (3H, t); 1,29-1,47 (2H, m); 1,39 (3H, t); 1,64-1,79 (2H, m); 2,75 (2H, t);
4,39 (2H, q); 5,38 (2H, s); 7,19 (2H, d); 7,25 (2H, d);
7,41-7,65 (3H, m); 7,93 (IH, dd); 8,64 (IH, s);
IR (neat) (crrr1): 2960, 1748, 1705, 1685, 1580, 1521.
28b) 2-Butil-5-etoxikarbonil-3-{[2'-(2,5-dihidro-5oxo-l,2,4-o.xadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-4(3)pirimidinon
A 28a) példában kapott vegyületet (0,18 g) dioxán
HU 211 162 A9 (4 ml) és víz (1 ml) keverékében oldunk. A jéggel hűtött oldathoz 1 mol/literes NaOH-oldatot (0,4 ml) adagolunk, és a reakciókeveréket 30 percen át jeges hűtés mellett keverjük. 1 mol/literes HCl-oldat (0,6 ml) és víz adagolását követően a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/izopropil-éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (62 mg, 42%).
Olvadáspont: 151-154 °C.
Elemanalízis a C26H26N4O50,l H2O képlet alapján: számított: C 65,56% H5,54% N 11,76%;
talált: C65,41% H5,68% N 11,62%.
’H-NMR (200 MHz, CDCl·,) δ: 0,91 (3H, t); 1,28-1,48 (2H, m); 1,34 (3H, t); 1,65-1,80 (2H, m); 2,79 (2H, t); 4,31 (2H, q); 5,30 (2H, s); 7,22 (2H, d); 7,32 (2H, d); 7,37-7,65 (3H, m); 7,78 (ÍH, dd); 8,61 (ÍH, s);
IR KBr (cm-1): 3210, 2960, 1795, 1705, 1660, 1523.
29. példa l-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilJ-metil}-6-propoxi-3-propil-uracil 29a) 6-Klór-l-f[2'-(5-triklórmetil-],2,4-oxadiazol3-il)-bifenil-4-il]-nietil}-3-propil-uracil
6-Klór-3-propil-uracil (0,2 g) N,N-dimetil-formamidban (4 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátriumhidridet (60%-os olajos diszperzió, 43 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 30 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakciókeverékhez a 22c) példában kapott vegyület (0,64 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban (4 ml) készült oldatát adagoljuk. A keveréket 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékhoz vizet adunk, majd ezt követően etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0,43 g, 75%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,95 (3H, t); 1,56-1,76 (2H, m); 3,91 (2H, t); 5,29 (2H, s); 5,93 (ÍH, s);
7,24 (2H, d); 7,31 (2H, d); 7,43-7,64 (3H, m);
7,89-7,93 (1H, m);
IR (neat) (cm-'): 2960, 1712, 1668, 1608, 1582, 1568,
1508.
29b) 1 -{[2’-(2,4-Dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil}-6-pmpoxi-3-pmpil-uracil A 29a) példában kapott vegyület (0,42 g) dioxán (4 ml) és víz (1 ml) keverékében készült oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot (1,0 ml) adagolunk jeges hűtés mellett. A keveréket 30 percen át jeges hűtés mellett keverjük és a reakciókeverékhez 1 mol/literes HCl-oldatot (1.5 ml) és vizet adagolunk, majd ezt követően etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot propanol (4 ml) és N,N-dimetilformamid (4 ml) keverékében oldjuk. A jéggel hűtött oldathoz nátrium- (72 mg) propanolban (2 ml) készült oldatát csepegtetjük, majd az oldatot 1,5 órán át 100110 ’C-on hevítjük. A reakciókeveréket hűtjük, majd ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz hígított hidrogén-kloridot adunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,223 g, 63%).
Olvadáspont: 129-132’C.
Elemanalízis a C25H26N4O5 képlet alapján:
számított: C 64,92% H 5,67% N 12,11%;
talált: C 64,82% H 5,77% N 11,91%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,92 (3H, t); 1,00 (3H,
t); 1,56-1,73 (2H, m); 1,74-1,93 (2H, m); 3,85 (2H, t); 3,98 (2H, t); 5,11 (2H, s); 5,15 (ÍH, s); 7,28-7,67 (7H, m); 7,81-7,86 (ÍH, m); 8,15 (ÍH, széles s);
IR KBr (cm-1): 3120, 2970, 1775, 1705, 1638, 1472.
30. példa l-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-HJ-metil/-2-propil-benzimidazol-7-karbonsav
30a) Metil-1-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-benzimidazol-7-karboxilát
3- Amino-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-benzoát (1,43 g) dioxánban (8 ml) készült oldatához vajsavanhidridet (950 mg) adagolunk és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 110 ’C-on keverjük. A reakciókeverékhez tömény HCl-oldatot (1 ml) adagolunk és a keveréket 15 percen át 80 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk etil-acetát (150 ml) és nátrium-hidrogén-karbonát vízmentes oldata (70 ml) között. A felső réteget kétszer vízzel (50 ml) mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos terméket etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (1,4 g, 85%).
Olvadáspont: 128-129 ’C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, t); 1,77-2,10 (2H, m); 2,87 (3H, t); 3,67 (3H, s); 5,77 (2H, s);
6,93 (2H, d); 7,13-7,77 (8H, m); 7,93 (ÍH, d);
IR (Nujol) (cm-1): 2225, 1710, 1450, 1280, 1270, 1200, 1130, 760.
30b) Metil-1 ·{ [2'-(hidmxi-karbamimidoil)-bifenil4- il]-metil}-2-pmpil-benzimidazol-7-karboxilát Hidroxil-amin-hidrogén-kloridnak (2,78 g) DMSOban (12 ml) készült oldatához trietil-amint (4,04 g) és tetrahidrofuránt (15 ml) adagolunk, majd ezt követően a kapott kristályokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-benzimidazol-7-karbonsavat (1,6 g) és trietil-amint (1 g) adagolunk. A keveréket 15 órán át 75 ’C-on keverjük, majd ezt követően
HU 211 162 A9 etil-acetáttal (200 ml) hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk (200 ml és 3x50 ml), szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga termékként (1,57 g, 89%).
'H-NMR (90 MHz, CDCl,) δ: 1,10 (3H, t); 1,73-2,10 (2H, m); 2,90 (2H, tj; 3,70 (3H, s); 4,33 (2H, széles); 5,73 (2H, s); 6,87 (2H, d); 7,10-7,67 (8H, m);7,93(lH, d);
IR (Nujol) (cm-1): 1720, 1440, 1380, 1290, 1265,760.
30c) Metil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-benzimidazoI7-karboxilát
Metil-1 -[2'-N-hidroxiamidino-bifenil-4-il)-metil]2- propil-benzimidazol-7-karboxilát (1,5 g) DMF-ben (8 ml) készült oldatához piridint (240 mg) és klórhangyasav-2-etil-hexil-észter (556 mg) adagolunk jeges fürdőben végrehajtott keverés mellett. A keveréket 0,5 órán át keveqük a fenti körülmények között, majd metanolt (3 ml) adagolunk és a keveréket 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket etilacetáttal (250 ml) hígítjuk és az oldatot vízzel mossuk (200 ml és 3x50 ml). Az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot xilolban (150 ml) oldjuk és az oldatot 4 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (1,03 g, 58%).
Olvadáspont: 224-226 °C.
Elemanalízis a C27H24N4O4· 1/2 C8H10 képlet alapján:
számított: C 71.46% H 5,60% N 10,74%;
talált: C71,41% H 5,44% N 10.53%.
‘H-NMR (90 MHz. CDC13) δ: 0,90 (3H, t); 1,13-1.73 (2H, m); 2,43 (2H, t): 3,57 (3H, s); 5,57 (2H, s): 6,50-7,93 (llH,m);
IR (Nujol) (cm-'): 1770, 1720, 1267.
30d) l-f[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propil-benzimidazol-7-karbonsav
Metil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-benzimidazol-7-karboxilát (703 mg) 0,3 mol/literes NaOH-oldatban (12 ml) készült keverékét 60 ”C-on 1 órán át keverjük, majd ezt követően az oldat pH-értékét 3-ra állítjuk be 0,1 mol/literes HCl-oldattal. A kapott csapadékot kloroform/etanol (10:1; 150 ml) oldattal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (550 mg, 90%).
Olvadáspont: 169-171 °C.
Elemanalízis a C26H22N4O4 képlet alapján:
számított: C 67,38% H 5,00% N 12,09%;
talált: C 67,39% H4,85% N 11,91%.
'H-NMR (90 MHz, DMSO-d6-CDCl3) δ: 1,03 (3H. t);
1,67-2,10 (2H, m); 2,83 (2H, t); 5,97 (2H, s); 7,00 (2H. d); 7,20-8,03 (9H. m);
IR (Nujol) (cm-'): 1785, 1710, 1500. 1380, 760.
31. példa
2- Etil-1 -[ {2’-(2,5-Dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav 3 Ja) Metil-1-1(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etilbenzimidazol-7-karboxilát
Metil-3-amino-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metilJbenzoátot (1,79 g) propionsav-anhidriddel (1,04 g) kezeljük a 30a) példában leírtakhoz hasonló módon. A terméket etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (1,5 g, 76%?).
Olvadáspont: 153-154 °C.
‘H-NMR (90 MHz, CDCl,) δ: 1,47 (3H, t); 2,90 (2H, q); 3,73 (3H, s); 5,83 (2H, s); 6,97 (2H, d); 7,307,83 (8H, m);7,97(lH, d);
IR (Nujol) (cm-'): 2225, 1725, 1710, 1480, 1440, 1285, 1250, 1205, 1120.
31b) Metil-2-etil-l-((2'-hidroxi-karbamimidoil)-bifenil-4-il)-metilJ-benzimidazol-7-karboxilát Metil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-etil-benzimidazol-7-karboxilátot (2 g) a 30b) példában leírtakhoz hasonló módon kezelve kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga gyantás anyagként (1,85 g, 85%). 'H-NMR (90 MHz, CDCl,) δ: 1,43 (3H, t); 2,97 (2H,
q); 3,73 (3H, s); 4,40 (2H, széles); 5,73 (2H, s); 6,90 (2H, d): 7,17-7,80 (8H, m); 7,97 (IH.d);
IR (Nujol) (cm’1): 1720, 1380, 1290, 1265.
32. példa
2-Ciklopropil-l-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karbonsav
32a) Metil- l-K2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-ciklopropil-benzimidazol-7-karboxilát
Metil-3-amino-3-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]benzoátot (1,79 g) ciklopropán-karbonsavanhidriddel (1,3 g) kezelünk a 30a) példában leírtakhoz hasonlóan és így kapjuk a cím szerinti vegyületet narancssárga szirup formájában (1,85 g, 91%).
'H-NMR (90 MHz, CDCl,) δ: 1,00-1,40 (4H, m); 1,87-2,23 (1H, m); 3,70 (3H, s); 5,93 (2H, s); 7,00-7,93 (11H, m);
IR (neat) (cm-'): 2225, 1720, 1710, 1525, 1440, 1285.
32b) Metil-2-ciklopropil-1-{[2'-hidroxi-karbamimidoil)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilál Metil-1 -[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-ciklopropil-benzimidazol-7-karboxilátot (1,8 g) a 32b) példában leírtakhoz hasonló módon kezelve kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga szirup formájában (1,75 g, 90%).
'H-NMR (90 MHz, CDCl,) δ: 0,97-1,43 (4H, m); 1,80-2,17 (1H, m); 3,70 (3H, s); 4,33 (2H, széles); 5,87 (2H, s); 6,87 (2H, d); 7,10-7,63 (8H, m); 7,87 (IH.d);
IR (Nujol) (cm-1): 1720, 1440, 1380, 1290, 1265,760.
HU 211 162 A9
32c) Metil-2-ciklopropil-]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxol,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metilj-benzimidazol-5-karboxilát
Metil-2-ciklopropil-1 -[(2'-N-hidroxiimino-karboxamid-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátot (1,7 g) a 30c) példában leírtakhoz hasonló módon kezeljük. A reakciókeverékből a xilolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (780 mg, 48%).
Olvadáspont: 188-190 ’C.
Elemanalízis a C27H22N4O4 képlet alapján: számított: C 69,52% H4,75% N 12,01%;
talált: C 69,52% H 4,77% NI 1,90%.
’H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,87-1,07 (4H, m);
1,53-1,80 (IH, m); 3,73 (3H, s); 5,87 (2H, s);
6,83-7,87 (11H, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1778, 1765, 1728, 1716, 1211.
32d) 2-Cikiopropil-]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-I,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karbonsav
Metil-2-ciklopropil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-ka rboxilátot (550 mg) a 30d) példában leírtakhoz hasonló módon kezeljük. A terméket etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (480 mg. 90%).
Olvadáspont: 199-200 °C.
Elemanalízis a C28H20N4O4 képlet alapján: számított: C68,íl% H4.54% N 12,22%:
talált: C68,16% H4,61% N 12,03%.
’H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93-1,30 (4H, m);
2,07-2,40 (IH, m); 6,07 (2H, s); 7,00-7,83 (UH. m); 12,27 (IH. széles);
IR (Nujol) (cm-1): 1755, 1703, 1699. 1257.
33. példa
2- Butil-]-([2'-(2,5-dihidro-5-oxo-],2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-benzimidazol-7karbonsav
A 2. példában kapott metil-észtert (0,53 g) a 30d) példában leírtakhoz hasonló módon kezelve kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (0,36 g, 64%).
Olvadáspont: 165-167 ’C.
Elemanalízis a C27H24N4O4l/3 CHC13 képlet alapján: számított: C 64,59% H4,83%’ NI 1,02%;
talált: C 64,76% H4,95% N 10,83%.
’H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, t); 1,132,00 (4H, m); 2,83 (2H, t); 5,93 (2H, s); 6,93 (2H, d); 7,13-7,90 (9H, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1770, 1700, 1440, 1420, 1250, 765.
34. példa
J-fl2'-(2.5-Dihidro-5-oxo-],2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propiltio-benzimidazol-7-karbonsav
34a) Metil-2-(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil-amino-3metoxikarbonil-amino-benzoát
Az la) példában kapott vegyület (10,0 g) piridinben (50 ml) készült jéggel hűtött oldatához metil-klór-formiátot (9,0 ml) csepegtetünk és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékhoz vizet adagolunk. Etil-acetáttal végzett extrakciót követően az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a terméket sápadtsárga kristályok formájában (10,5 g, 90%).
Olvadáspont: 113-115 ’C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,80 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,11 (2H, d); 6,29 (IH, széles s); 7,09 (IH, t); 7,40-7,80 (10H, m); 8,19 (IH, d).
34b) Metil-1-[(2'-ciano-bifenil-4-ií)-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-benzimidazol-7-karboxilát
A 34a) példában kapott vegyület (10,5 g) metanolban (100 ml) készült szuszpenziójához nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (10 g) adagoljuk. A keveréket 21 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverék pH-értékét 3-ra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adagolunk, majd a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot kloroform/metanol elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket színtelen tűk formájában (8,7 g, 90%).
Olvadáspont: 250-253 ’C.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 3,65 (3H, s); 5,35 (2H. s); 7,04-7,16 (3H, m); 7,24-7,28 (2H, m); 7,48-7,59 (4H, m); 7,76 (IH, dt); 7,92 (IH, dd).
34c) Metil-]-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-propiltio-benziniidazol-7-karboxilát
A 34b) példában kapott vegyület (11 g) foszfor-oxikloridban (90 g) készült keverékét 10 órán át refluxáltatás mellett hevítjük, majd az elegyet szokásosan feldolgozva 2-klór-1 -(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil-benzimidazo]-7karboxilátot (11,37 g) kapunk. A vegyületnek dioxánban (100 ml) készült oldatához propil-merkaptánt (2,4 g) és nátriummetoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (2,4 g) adagolunk. A keveréket 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát (300 ml) és víz (150 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk, majd ezt követően a felső réteget vízzel (1x50 ml) mossuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz metanolt (50 ml) adagolunk, majd a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga prizmás kristályok formájában (10 g, 80%).
Olvadáspont: 107-108 ’C.
’H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, t); 1,63-2,03 (2H, m); 3,40 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,80 (2H, s); 7,00-7,93 (11H, m);
IR (Nujol) (cm’1): 2220, 1725, 1280.
34d) Metil-1 -{[2'(hidroxi-karbamimidoil)-bifenil4-il]-metil)-2-prOpiltio-benzimidazol-7-karboxilát Hidroxil-amin-hidrogén-klorid (20,85 g) DMSO31
HU 211 162 A9 bán (200 ml) készült oldatához trietil-amint (3,9 g) adagolunk és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez a 34c) példában előállított vegyületet (16 g) adagoljuk és a keveréket 60 órán át 70 °C-on keverjük. A kapott keverékhez tetrahidrofuránt (100 ml) adagolunk. A kivált kristályos anyag szűréssel történő eltávolítását követően a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot megoszlási egyensúlyba visszük víz (1,2 liter) és etil-acetát (350 ml) között, majd a felső réteget vízzel mossuk (3x70 ml). Az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz metanolt (70 ml) adagolunk. A kapott kristályos csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párolva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga szirup formájában (13,0 g, 76%). 'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, t); 1,63-2,03 (2H, m); 3,40 (2H, t); 3,73 (3H, s); 4,37 (2H, széles); 5,13 (1H, széles); 5,73 (2H, s); 6,97 (2H, d); 7,10-7,60 (8H, m); 7,87 (2H, d);
IR (Nujol) (cm1): 1710, 1645, 1280,755.
34e) Metil-/-{[2'(2,5-dihidro-5-oxo-/,2.4-oxadiaZol-3-il)-bifeiül-4-il]-metil}-2-propiltio-benzimidazol-7-karboxilát
A 34d) példa szerint kapott vegyület (13,0 g) DMFben (20 ml) készült oldatához egymást követően piridint (2,2 g) és 2-etil-hexil-formiátot (4,83 g) adagolunk jeges fürdős hűtés mellett. A keveréket 30 percen át a fenti körülmények között keverjük, majd metanolt (5 ml) adagolunk és ezt követően 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A reakciókeveréket etil-acetát (250 ml) és víz (250 ml) között megoszlási egyensúlyba visszük. A felső réteget vízzel mossuk (3x150 ml) és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot xilolban (180 ml) oldjuk és az oldatot 70 percen át 160 °C-os fürdőn keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz metanolt (70 ml) adagolunk és így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga prizmás kristályok formájában (7,16 g, 57%).
Olvadáspont: 220-221 °C.
Elemanalízis a C27H24N4O4S képlet alapján: számított: C 64,78% H 4,83% N 11,19%;
talált: C 64,54% H4,92% N 10,89%.
’H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,03 (3H, t); 1,60-2,00 (2H, m); 3,27 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,73 (2H, s);
6,90-7,87 (11H, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1760, 1720, 1280, 1260.
34f) 1 -{[2’ -(2,5-Dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil}-2-propiltio-benzimidazol- 7karbonsav
A 34e) példában kapott vegyület (0,3 g) tetrahidrofuránban (10 ml) készült oldatához 2 mol/literes NaOH-oldatot (2 ml) és metanolt (5 ml) adagolunk. A keveréket 3 órán át 80 'C-on keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékhoz vizet (20 ml) adagolunk és a vizes oldat pH-értékét 3-ra állítjuk 2 mol/lietes HCl-oIdat segítségével. A kialakult csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd azt etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk (0,19 g, 65%).
Olvadáspont: 228-229 ’C.
Elemanalízis a C26H22N4O4S képlet alapján: számított: C 64,18% H 4,56% NI 1,52%;
talált: C 64,15% H 4,62% N 11,56%.
'H-NMR (90 MHz, CDC13-CD3OD) δ: 1,07 (3H, t);
1,63-2,03 (2H, m); 3,37 (2H, t); 5,87 (2H, s); 6,977,9O(11H, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1795, 1700, 1455, 1280, 1240,755.
35. példa
-{ [2'-(2,5-Dihidro-5-oxi-J ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-benzimidazol-7-karbonsav
35a) Metil-1-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propil-szulfinil-benzimidazol- 7-karboxilát
A 34e) példában kapott vegyület (2,5 g) diklór-metánban (60 ml) készült kevert oldatához m-klór-perbenzoesavat (1,1 g) adagolunk jeges fürdős hűtés mellett. A keveréket 1 órán át a fenti körülmények között keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát (500 mg) vízben (50 ml) készült oldatával mossuk. A szerves réteget vízzel mossuk (1x30 ml), majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson eltávolítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga szirup formájában (2,58 g, 100%). Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,03 (3H, t); 1,572,00 (2H, m); 3,13-3,63 (2H, m); 3,77 (3H, s);
6,07 (1H, d); 6,17 (1H, d); 6,93 (2H, d); 7,178,03 (9H, m);
IR (Nujol) (cm-1): 1780, 1720, 1285, 1260, 755.
35b) Metil-1 -j[2'-(2.5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifeiiil-4-il]-metil}-2-metoxi-benzimidazol-7-karboxilát
A 35a) példában kapott vegyület (517 mg) metanolban (5 ml) készült oldatához nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (579 mg) adagoljuk és a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keverék pH-értékét 3-ra állítjuk 2 mol/literes HCl-oldat adagolásával, a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot víz (20 ml) és diklórmetán (50 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet prizmás kristályok formájában (308 mg, 68%).
Olvadáspont: 215-216 ’C.
Elemanalízis a C25H20N4O5O,l H2O képlet alapján:
számított: C 65,53% H 4,44% N 12,23%;
talált: C 65,38% H 4,56% N 12,12%.
Ή-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 3,73 (3H, s); 4,27 (3H, s); 5,63 (2H, s); 7,03 (2H, d); 7,20-7,77 (9H, m);
IR (Nujol) (cnr1): 1760, 1720, 1560, 1435, 1405,
1285, 1250. 1040, 740.
HU 211 162 A9
35c) ]-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-benzimidazol-7karbonsav
A 35b) példában kapott vegyületet (228 mg) a 34f) példában leírtak szerint kezelve, és a terméket etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (133 mg, 60%).
Olvadáspont: 189-190 ’C.
Elemanalízis a C24H|gN4O5O,75 H2O képlet alapján:
számított: C 63,22% H4,31% N 12,29%;
talált: C 63,50% H 4,28% N 12,03%.
'H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 4,20 (3H, s); 5,73 (2H, s); 7,03-7,73 (11H, s); 12,17 (IH, széles);
12,93 (IH, széles);
IR (Nujol) (cm-'): 1780, 1705, 1560, 1415, 1250,
1040.
36. példa l-ll2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propoxi-benzimidazol-7-karbonsav
36a) Metil-J-([2'-(2,5-dihidro-5-oxo-J,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-nietil/-2-propoxi-benzimidazol- 7-karboxilát
Nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (710 mg) csökkentett nyomáson szárazra párolunk és a maradékot propanolban (10 ml) oldjuk. Ebben az oldatban oldjuk a 35a) példa szerint előállított vegyületet (517 mg), és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét 3-ra állítjuk 2 mol/literes HCl-oldattal, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanolban (15 ml) oldjuk és az oldathoz nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (710 mg) adagoljuk. A keveréket 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a pH-értékét 3-ra állítjuk 2 mol/literes HC1oldat adagolásával és ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot víz (25 ml) és diklór-metán (25 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (310 mg, 64%).
Olvadáspont: 172-174 ”C.
Elemanalízis a C27H24N4O50,2 H2O képlet alapján: számított: C 66,44% H 5,04% N 11,48%;
talált: C 66,57% H5,01% NI 1,55%.
'H-NMR (90 MHz, CDCl,) δ: 1,00 (3H, t); 1,60-2,00 (2H, m); 3,63 (3H, s); 4,23 82H, t); 5,60 (2H, s);
6,80-7,93 (11H, m);
IR (Nujol) (cm-'): 1780, 1720, 1550, 1440, 1280, 755.
36b) ]-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil/-2-propoxi-benzimidazol-7karbonsav
A 36a) példában kapott vegyületet (194 mg) a 34f) példában leírtakhoz hasonló módon kezelve, majd a terméket etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (132 mg, 70%).
Olvadáspont: 170-172 ’C.
Elemanalízis a C26H22N4O5H82O képlet alapján: számított: C 63,93% H 4,95% NI 1,47%;
talált: C 63,82% H4,65% N 11,41%.
’H-NMR (90 MHz, CDC13-CD3OD) δ: 1,00 (3H, t);
1,67-2,07 (2H, m); 4,50 (2H, t); 4,67 (2H, s); 7,007,80 (11H, m);
IR (Nujol) (cm-'): 1765, 1725, 1550,1430.
37. példa
2-Etiltio-l-í[2' -(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav
37a) Metil-2-etiltio-l-{[2'-(2,5-dihidm-5-oxol,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxi lát
A 35a) példában kapott vegyület (517 mg) metanolban (3 ml) készült oldatához trietil-amint (404 mg) és etil-merkaptánt (186 mg) adagolunk. A keveréket 60 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Víznek (20 ml) a maradékhoz történő adagolását követően a keverék pH-értékét 3-ra állítjuk 2 mol/literes HCl-oldat segítségével. Az oldatot etil-acetáttal (60 ml) extraháljuk. A felső réteget vízzel mossuk (3x10 ml), majd ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (370 mg, 76%).
Olvadáspont: 210-211 ’C.
Elemanalízis aC26H22N4O4S képlet alapján: számított: C 64,18% H 4,56% NI 1,52%;
talált: C 64,06% H 4,58% N 11,40%.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,40 (3H, t); 3,27 (2H,
q); 3,70 (3H, s); 5,70 (2H, s); 6,87-7,87 (1 IH, m);
IR (Nujol) (cm-'): 1760, 1720, 1280, 1260.
37b) 2-Etiltio-1 -[ [2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karbonsav
A 37a) példában kapott vegyületet (260 mg) a 34f) példában leírtakhoz hasonló módon kezelve, és a terméket metanol/víz elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tőkristályok formájában (160 mg, 63%).
Olvadáspont: 146-148 ’C.
Elemanalízis a C25H20N4O4S képlet alapján: számított: C 63,55% H 4,27% N 11,86%;
talált: C 63,28% H4,37% NI 1,59%.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,43 (3H, t); 3,40 (2H,
q); 5,70 (2H, s); 6,90-7,87 (1 IH, m);
IR (Nujol) (cm'): 1785, 1765, 1700, 1350, 760.
38. példa l-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-J,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metil-tiobenzimidazol-7-karbonsav
38a) Metil-í-([2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadia33
HU 211 162 A9 zol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-metil-tiobenzimidazol-7-karboxilát
A 35a) példa szerinti vegyületet (690 mg) a 37a) példában leírtakhoz hasonló módon kezelve, és a terméket metanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerint vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (460 mg, 73%).
Olvadáspont. 231-232 °C.
Elemanalízis a C25H20N4O4S képlet alapján: számított: C 63,55% H 4,27% NI 1,86%;
talált: C 63,36% H 4,33% NI 1,76%.
‘H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 2,77 (3H, s); 3,73 (3H, s); 5,73 (2H, s); 7,00-7,93 (11H, m); 12,33 (IH, széles);
IR (Nujol) (cm-1): 1760, 1710, 1430, 1270, 1250, 760.
38b) l-f[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3iI)-bifenil-4-il]-metil}-2-metil-tiobenzimidazol-7karbonsav
A 38a) példa szerinti vegyületet (360 mg) a 34f) példában leírtakhoz hasonló módon kezelve, metanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (270 mg, 77%).
Olvadáspont: 222-223 °C.
Elemanalízis a C24Hi8N4S0,8 H2O képlet alapján: számított: C 60,95% H4,18% N 11,85%;
talált: C 60,83% H 4,40% N 11,58%.
'H-NMR (90 MHz. DMSO-d6) δ: 2,77 (3H, s); 5.83 (2H, s); 7,00-7,77 (11H. m); 12,60 (2H, széles);
IR (Nujol) (cm'): 1760, 1270, 760.
39. példa
2-Etoxi-I-{[2'-(5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-iI)-btfenil4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav dikálium sója
2-Etoxi-1 -1 - {[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav (456 mg) 2 mol/literes KOH-oldatban (10 ml) készült oldatát csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont (30 ml) adagolunk és a keveréket 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk (120 ’C, 1.5 óra). így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában (470 mg, 89%).
Olvadáspont: 245-247 ’C.
Elemanalízis a ^5Η|8Ν4Ο<;Κ2'3/2 H2O képlet alapján:
számított: C 53,65% H 3,78% N 10,01%;
talált: C 53,77% H 3,63% N9,93%.
'H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, t); 4,53 (2H, q); 5,83 (2H, s); 6,90-7,70 (11H, m);
IR (Nujol) (cm-1): 3370. 1660. 1610, 1570, 1540,
1385.
40. példa
2-Etoxi-1-(12’-(5-oxid-1,2,4-oxaáiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-benzimidazoI-7-karbonsav dinátrium sója
Nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (43,7 g) etanolban (500 ml) oldjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz etanolt (500 ml) és 2-etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil J benzimidazol-7-karbonsavat (52,5 g) adagolunk, majd a keveréket feloldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolban (250 ml) oldjuk hevítés közben, majd ezt követően az oldatot 40 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etanolban (30 ml) mossuk és szárítjuk (140 ’C, 2 óra). Az így kapott színtelen prizmákat (35,5 g) 3 napon át levegőn, szobahőmérsékleten állva hagyva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (42,34 g, 61%).
Olvadáspont: 294-297 ’C.
Elemanalízis a C25H18N4O5Na2-5,5 H2O képlet alapján:
számított: C 50,09% H 4,88% N 9,35%;
talált: C 50,32% H4,71% N9,21%.
'H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ: 1,43 (3H, t); 4,57 (2H, q); 5,80 (2H. s); 6,87-7,63 (1 IH, m);
IR (Nujol) (cm'): 3375, 1655, 1615, 1410, 1350,
1280, 1040. 770.
41. példa
Metil-2-etoxi-1 -f [2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-tieno[3,4d jimidazol-6-karboxilát
41a) MetiI-l,3-dihidro-4-metil-2-oxo-tieno[3,4d]imidazol-6-karboxilát
Metil-3,4-diamino-5-metil-tiofén-2-karboxilátot (3,0 g) Ν,Ν-dimetil-formamid (5 ml) és diklór-metán (15 ml) keverékében oldunk. Az oldathoz trifoszgént (2,4 g) adagolunk részletekben. A keveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük és diklór-metánnal mossuk és szárítjuk. A kapott fehér port (2,4 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban (25 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,55 g) adagolunk és a keveréket 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 2 mol/literes HCl-oldatot adagolunk. A kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük, egymást követően vízzel, éterrel és metanollal mossuk, majd ezt követően szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga barna por formájában (82 g, 53%).
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d^ δ: 2,32 (3H, s); 3,73 (3H, s); 10,71 (IH, bs); 11,06 (IH, bs).
IR KBr (cm-1): 3300, 1735, 1675, 1585, 1440.
41b) Mcnl-2-etoxi-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6karboxilát
A 41a) példában kapott vegyületet (1,0 g) dioxán (10 ml) és diklór-metán (20 ml) keverékében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz feleslegben vett trietiloxónium-tetrafluor-borátot adagolunk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában, majd a keveréket 19 órán át keverjük. A reakciókeveréket jeges vízre öntjük, majd
HU 211 162 A9 kloroform és etanol elegyével négyszer extrahálunk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak alávetve kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga por formájában (945 mg, 75%).
Olvadáspont: 209-210’C.
Elemanalízis a C|0H12N2O3S 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C 49,25% H5,12% N 11,49%;
talált: C 49,42% H 4,95% N 11,29%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,44 (3H, t); 2,57 (3H,
s); 3,878 (3H, s); 4,54 (2H, q); 9,03 (IH, bs);
IR KBr (cm-1): 3250, 1670, 1640, 1580, 1540.
41c) Metil-2-etoxi-l-f[2'-(5-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-tieno[3,4-d}imidazol-6-karboxilát
A 41b) példában kapott vegyületet (100 mg) és 4'brómmetil-2-(5-triklórmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenilt (193 mg) N.N-dimetil-formamidban (3,5 ml) oldunk. A jéggel hűtött oldathoz nátrium-hidridet (60%os olajos diszperzió, 18 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket jeges hűtés mellett 15 percen át. majd ezt követően 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot egymást követően hígított HCl-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,55 (3H, s); 3,79 (3H, s); 4,52 (2H, q); 5,57 (2H, s); 7,15 (2H. d); 7,23 (2H. d); 7,86 (IH, d).
IR (neat) (cm-1): 1690, 1615, 1570, 1535.
41d) Metil-2-etoxi-l-{[2'-(2,5-Dihidm-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát A 41c) példában kapott vegyületet (120 mg) dioxán (4 ml) és víz (1 ml) keverékében oldjuk. A jéggel hűtött oldathoz 1 mol/literes NaOH-oldatot (0,26 ml) adagolunk és a keveréket 50 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 2 mol/literes HCl-oldattal savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd ezt követően az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva sárga olajat kapunk. Ezt éterből és hexánból átkristályosítva kapjuk a fenti vegyületet sápadtsárga kristályok formájában (81 mg, 77%).
Olvadáspont: 208-210 ’C.
Elemanalízis a C2JH22N4O5S képlet alapján:
számított: C 61,21% H 4,52% N 11,42%;
talált: C 60,98% H 4,55% NI 1,27%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,42 (3H,
s); 3,74 (3H, s); 4,42 (2H, q); 5,58 (2H, s); 7,2-7,7 (7H, m); 7.82 (IH, dd); 7,68 (IH. bs);
IR KBr (cm-1): 1760. 1700, 1620, 1580, 1535.
42. példa ]-{[2'-(2,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il ]-metil }-2-metoxi-4-metil-lieno[ 3,4-d]imidazol-6-karbonsav
A 9. példában kapott vegyületet (0,5 g) metanolban (10 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz nátriumhidroxid (90 mg) vizes oldatát (5 ml) adagoljuk, és a keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szárazra párolva nyers kristályokat kapunk, melyeket etanol/éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga kristályok formájában (0,28 g, 49%).
Olvadáspont: 263-266 ’C.
Elemanalízis a C23H|6N4O5SNa2 l,0 H2O képlet alapján:
számított: C 52,67% H 3,46% N 10,68%;
talált: C 52,88% H 3,43% N 10,45%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ: 2,37 (3H, s); 4,00 (3H, s); 5,80 (2H, s); 7,16-7,50 (8H, m);
IR KBr (cm-1): 1680, 1620, 1575, 1545, 1460, 1395, 1360.
43. példa
2-Etiltio-]-([3'-(2,5-Dihidro-5-oxo-I,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
43a) 4'-Metil-3-ciano-bifenil A vegyületet az irodalomban leírt módon szintetizáljuk (Y. Hamana, S. Fukushima & T. Hiyama, Chem. Lett., 1989, 1711).
Olvadáspont: 71-73 ’C.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s); 7,28 (2H, d); 7,46 (2H, d); 7,51 (IH, t); 7,60 (IH, td); 7,79 (IH, td); 7,84 (lH,t);
IR KBr (cm-1): 2230, 1475, 825, 800.
43b) 4'-Metil-bifenil-3-karboxamid-oxim Hidroxil-amin-hidrogén-klorid (2,61 g) DMSO-ban (20 ml) készült oldatához nátrium-metoxidnak metanolban (7,25 g) készült 28%-os oldatát adagoljuk és a keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez a 43a) példában kapott vegyület (1,45 g) DMSO-ban (10 ml) készült oldatát adagoljuk. A keveréket 1 órán át 110 ’C-on keverjük. A reakciókeverékhez vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így színtelen kristályokat kapunk (1,33 g, 76,6%).
Olvadáspont: 134-136’C.
43c) 5-Triklórmetil-3-(4'-metil-bifeni!-3-il)-l,2,4oxadiazol
A 43b) példában kapott vegyület (1,30 g) toluolban (30 ml) készült a szuszpenziójához triklór-ecetsav-anhidridet (2,13 g) adagolunk. A keveréket 3 percen át 80 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget Na2SO4 felett
HU 211 162 A9 szárítjuk és szárazra töményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva színtelen olajat kapunk (2,09 g, kvantitatív).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s); 7,28 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,56 (IH, t); 7,76 (IH, td); 8,07 (IH. td); 8,32 (IH, t);
IR KBr (cm-1): 1570, 1515, 1460, 1355, 1335, 850, 825, 800, 745, 690.
43d) 3-(4'-Brómmetil-bifenil-3-il)-5-triklórmetil1.2.4- oxadiazoI
A 43c) példában kapott vegyület (2,09 g) szén-tetrakloridban (50 ml) készült oldatához NBS-t (1,10 g) és BPO-t (0,20 g) adagolunk. A keveréket fénnyel megvilágítjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva (Merck Art. 9385 [(80 g). AcOEt:nHex = 1:10] színtelen szirupot kapunk (2,40 g. 60%).
’H-NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 4,57 (2H. s); 7,497.68 (5H. m); 7.75-7.79 (IH. m); 8,09-8,17 (IH. m); 8.33 (IH, m).
43e) Metil-2-etiltio-l-{[3'-(2,5-dihidro-5-oxo1.2.4- axadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-tieno[ 3.4-d ] imidazol-6-karbonsav Metil-2-etiltio-4-metil-lH-tieno[3,4-d]imidazol-6karboxilát (0,80 g) DMF-ben (10 ml) készült oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,14 g) adagolunk jeges hűtés mellett. A keveréket 10 percen át keverjük, majd a 43d) példában kapott vegyület (1,53 g) DMF-ben (10 ml) készült oldatát adagoljuk jeges hűtés mellett. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékei víz és etil-acetát között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott színtelen kristályoknak kloroform (10 ml) és metanol (10 ml) keverékében készült oldatához 1 mol/literes NaOH (3 ml) adagolunk és a keveréket 1 órán szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket töményítjük és pH-értékét 3-4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A keveréket CHC13 és víz között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget Na2SO4 fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott nyers kristályokat metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk (0,74 g, 84%).
Olvadáspont: 248-151 °C (bomlik).
Elemanalízis a C25H22N4O4S2O,5 H2O képlet alapján:
számított: C 58,24% H 4,50% N 10,87%:
talált: C 58,24% H 4,38% N 10,77%.
’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,41 (3H, t); 2,63 (3H,
s); 3,30 (2H, q); 3,78 (3H, s); 5,75 (2H, s); 7,27 (2H. d); 7,51-7.60 (3H, m); 7,69-7,78 (2H. m);
7,98 (lH.t);
IR KBr (cm-1): 1780. 1755, 1690. 1460. 1320, 1170. 1090, 760.
43f) 2-Etiltio-1 -( [3'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-metiltieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
A 43e) példa szerint előállított vegyületet (0,43 g) tetrahidrofurán (20 ml) és víz (20 ml) keverékében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz lítium-hidridet (0,25 g, 5,96 mmol) adagolunk és a keveréket 15 percen át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket töményítjük és a vizes maradék pH-értékét 3-ra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. A kristályokat átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk (0,33 g, 56,7%).
Olvadáspont: 177-179’C (bomlik).
Elemanalízis a C24H20N4O4S2,5 H2O képlet alapján:
számított: C 57,47% H 4,22% N 11,17%;
talált: C 57,63% H 4,04% N 11,17%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t); 2,56 (3H, s); 3,26 (2H, q); 5,73 (2H, s); 7,26 (2H, d);
7,65 (IH, t); 7,69 (2H, d); 7,81 (IH, td); 7,90 (IH, td); 8.08 (IH, t);
IR KBr (cm-’): 1770. 1755, 1650. 1530, 1460, 1165,
765.
44. példa
2-Etiltio- I-/l4'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiaZol-4-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-metiltieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
44a) 4'-Metil-4-ciano-bifenil
A vegyületet a 43a) példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 108-109 ’C.
’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 2,42 (3H, s); 7,29 (2H. d): 7,50 (2H. d): 7,64-7,75 (4H, m);
IR KBr (cm-1). 2225, 1495,815.
44b) 4'-Metil-bifeniI-4-karboxamid-oxim
A vegyületet a 43b) példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
44c) 3-(4'-Metil-bifenil-4-il)-5-triklórmetil-1,2,4oxadiazol
A vegyületet a 43c) példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 126-127 ’C.
Kitermelés: 75%.
’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 2,42 (3H, s); 7,29 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,72 (2H, d); 8,17 (2H, d);
IR KBr (cm-1): 1610, 1585, 1540, 1470, 1420, 1345,
905, 855, 845, 825, 810, 755, 725.
44d) 3-(4'-Brómmetil-bifenil-4-il)-triklórmetil1,2,4-oxadiazol
A vegyületet a 44c) példában kapott vegyületből kapjuk színtelen tűkristályok formájában (71%-os kitermelés) a 43d) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva.
Olvadáspont: 113—1)6 ’C.
’H-NMR (200 MHz. CDC1,) δ: 4,56 (2H, s); 7.51 (2H, d); 7,64 (2H, d); 7,73 (2H, d); 8,20 (2H, d);
HU 211 162 A9
IR KBr (cm-1): 1475, 1400, 1350, 845, 830, 800, 760,
725.
44e) Metil-2-etiltio-l-[4'~(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-4-metiltieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát
A cím szerinti vegyületet sápadtsárga kristályok formájában (0,4 g, 25%) kapjuk a 44d) példa szerinti vegyületet (1,53 g) a 43e) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva.
Olvadáspont: 251-255 °C (bomlik).
Elemanalízis a C2JH22N4O4S2 képlet alapján: számított: C 58,85% H4,43% N 10,98%;
talált: C 58,89% H4,35% N 10,81%.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t); 1,57 (3H, s); 3,27 (2H, q); 3,70 (3H, s); 5,70 (2H, s);
7,22 (2H, d); 7,72 (2H, d); 7,87 (4H, s);
IR KBr (cm-1): 1760, 1690, 1460, 1320, 1305, 1255,
1240, 1160, 1090, 760.
44f) 2-Etiltio-}-[4'-(2,5-dihidro-5-oxo-J,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il J-4-metiltieno[ 3,4-dJimidazol-6-karbonsav
A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,29 g, 90%) kapjuk a 44e) példa szerinti vegyületből (0,33 g) a 43f) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva.
Olvadáspont: 202-204 °C (bomlik).
Elemanalízis a C24H20N4O4S2 képlet alapján: számított: C 57,68% H4,19% N 11,21%;
talált: C 57,83% H 4,48% N 11,39%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t); 2,56 (3H, s); 3,26 (2H, q); 5,72 (2H, s); 7,24 (2H, d);
7,72 (2H. d); 7,87 (4H, s);
IR KBr (cm-1): 1760, 1640, 1610, 1600, 1535, 1460,
1165,760.
45. példa
2- Etiltio-l-[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-I,2,4-oxadiazoI3- il)-bifenil-4-il]-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6karbonsav
45a) 4'-Metil-3-hidroximetil-bifenil
Lítium-alumínium-hidrid (1,79 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készültséggel hűtött szuszpenziójához 4'metil-bifenil-2-karbonsav (5,0 g) tetrahidrofuránban (30 ml) készült oldatát csepegtetjük. A keveréket 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetátot (10 ml) és vizet (50 ml) adagolunk, majd az oldhatatlan anyagokat celit ágyon végzett szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen szirup formájában (3,95 g. 84%).
'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 2,41 (3H, s); 4,62 (2H, s); 7.20-7,41 (7H, m); 7.51-7,56 (IH, m);
IR (neat) (cm-1): 3350, 3020, 2920, 1480, 1440, 1030,
1000. 820, 755.
45b) 4'-Metil-2-klórmetil-bifenil
A 45a) példában kapott vegyület (3,95 g) kloroformban (50 ml) készült, jéggel hűtött oldatához tionilkloridot (3,56 g) csepegtetünk. A keverékhez további 1 csepp dimetil-formamidot adagolunk és a keveréket 1 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot nátrium-hidrogénkarbonát telített vizes oldatában szuszpendáljuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (4,15 g, 96%).
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s); 4,53 (2H, s); 7,23-7,41 (7H, m); 7,50-7,56 (IH, m);
IR (neat) (cm’1): 1480, 1440, 1260, 1000, 825, 820,
755, 690,665.
45c) 4'-Metil-2-cianometil-bifenil
A 45b) példában kapott vegyület (4,15 g) acetonitrilben (50 ml) készült szuszpenziójához kálium-cianid (2,5 g) és 18-korona-6-étert (0,5 g) adagolunk. A keveréket 10 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az oldhatatlan anyagokat szüljük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (3,71 g, 93%). Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s); 3,62 (2H,
s); 7,14-7,39 (7H, m); 7,50-7,55 (IH, m);
IR (neat) (cm-1): 2240, 1480, 820, 760.
45d) 4'-Metil-bifenil-2-acetamidoxim
Hidroxil-amin-hidrogén-klorid (1,68 g) dimetilszulfoxidban (10 ml) készült oldatához nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatának (4,65 g) adagoljuk és a keveréket 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez a 45c) példa szerinti vegyületnek dimetil-szulfoxidban (3 ml) készült oldatát adagoljuk és a keveréket 1,5 órán át 100 “C-on keverjük. A reakciókeveréket víz és etil-acetát között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,92 g, 69%).
Olvadáspont: 127-128 ’C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,40 (3H, s); 3,46 (2H, s); 4,33 (2H, széles s); 7,18-7,43 (8H, m);
IR (neat) (cm-1): 3450, 3350, 1670, 1590, 1480, 1380,
940, 820, 760.
45e) 3(4'-Metil-bifenil-2-il)-metil-5-triklórmetil1,2,4-oxadiazol
A 45d) példában előállított vegyületet (0,92 g) toluolban (20 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz triklór-ecetsav-anhidridet (1,42 g) adagolunk és a keveréket 1 órán át 80-90 °C-on keverjük. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökken37
HU 211 162 A9 tett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (1,25 g, 88%). 'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 2,40 (3H, s); 4,11 (2H,
s); 7,19-7,42 (8H,m);
IR (neat) (cm-1): 1580, 1490, 1355, 1050, 860, 820,
800, 760, 735, 705.
45f) 3-(4'-BrómmetiÍ-bifenil-2-il)-metil-5-trildórmetil-1,2,4-oxadiazol
A 45e) példában kapott vegyület (1,25 g) szén-tetrakloridban (20 ml) készült oldatához N-brómszukcinimidet (0,67 g) és α,α'-azobiszizobutironitrilt (0,1 g) adagolunk és a keveréket 1 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva sápadtsárga szirupot kapunk (0,91 g, 60%).
Ή-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 4,10 (2H, s); 4,55 (2H, s); 7.23-7,47 (8H, m);
45g) Metil-2-etiltio-l-[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-metil-bifenil-4-ilj-4-metil-tienol3,4-d]imida-ol-4-metil-6-karboxilát Metil-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát (0,75 g) dimetil-formamidban (5 ml) készült, jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,13 g) adagolunk és a keveréket 10 percen át keverjük. A jéggel hűtött keverékhez a 45f) példában kapott vt (0,91 g) dimetil-formamidban (5 ml) készült oldatát csepegtetjük, majd ezt követően az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakciókeverékhez vizet adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen keresztül oszlopkromatográfiásan tisztítva sápadtsárga szirupot kapunk. A szirupot kloroform (5 ml) és metanol (10 ml) keverékében oldjuk és az oldathoz 1 mol/literes NaOH-oldatot adunk (2 ml), majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes oldat pH-értékét
3-ra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal, majd kloroformmal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers kristályokat etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga tűkristályok formájában (0,31 g, 20%).
Olvadáspont: 172-173 °C (bomlik).
Elemanalízis a C26H24N4O2S2 képlet alapján: számított: C 59,98% H 4,65% N 10,76%;
talált: C 59,78% H 4,55% N 10,41%.
Ή-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,41 (3H, t): 1,61 (3H.
s); 3,28 (2H, q); 3,76 (3H, s); 3,83 (2H, s); 5,72 (2H, s); 7.16-7,39 (8H, m); 8,68 (IH, széles s);
IR KBr (cm-1): 1765, 1695, 1685. 1600, 1540, 1460,
1430, 1320, 1240, 1170, 1090, 760.
45h) 2-Etiltio-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil-bifenil-4-il]-metil}-tieno[3,4d]imidazol-4-metil-6-karbonsav
A 45g) példában kapott vegyület (0,25 g) tetrahidrofurán (10 ml) és víz (5 ml) keverékében készült oldatához lítium-hidroxid monohidrátot (0,10 g) adagolunk és a keveréket 30 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverék pH-értékét 3-ra állítjuk 1 mol/literes oldattal, majd kloroformmal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/metanol/hexán elegyből kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga tűkristályok formájában (0,18 g, 74%).
Olvadáspont: 184-186 °C (bomlik).
Elemanalízis a C25H22N4O4S2 képlet alapján: számított: C 59,27% H 4,38% N 11,06%;
talált: C 59,10% H 4,22% N 10,91%.
Ή-NMR (200 MHz. DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t); 2,55 (3H, s); 3.26 (2H, q); 3,80 (2H, s); 5,73 (2H, s);
7,20-7,40 Í8H, m);
IR KBr (cm-1): 1810, 1790. 1650. 1535, 1460, 1325,
1170, 760.
46. példa
2-Etiltio-1 -{[2'-( 1,4-dihidro-3-trifluormetil-5-oxo/ ,2,4-triazol-4-il)-bifenil-4-H]-metil}-tieno[3,4d}imidazol-4-metil-6-karbonsav 46a) 4-(4'-Metil-bifenil-2-il)-szemikarbazid (4'-Metil-bifenil-2-il)-karbonsav (3,0 g) és trietilamin (2,2 ml) Ν,Ν-dimetil-formamidban (10 ml) készült jéggel hűtött oldatához DPPA-t (3,4 ml) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt és a keveréket 4 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez vizet adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldathoz 80 °C-ra hevített benzolt (150 ml) csepegtetünk. A keveréket 20 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az így előállított izocianát-oldatot hidrazin (2,0 ml) 70 °C-ra hevített benzolban (50 ml) készült oldatához csepegtetjük 90 perc alatt. Az oldószernek csökkentett nyomáson való eltávolításával kapott porszerű terméket etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában (2,9 g, 85%).
Olvadáspont: 148-151 °C.
Elemanalízis a C14H]5N3OO,5 H2O képlet alapján: számított: C 68,66%' H 6,33% N 17,16%;
talált: C 68,80% H 6,34% N 17,18%.
Ή-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 2,40 (3H, t); 3,55 (2H, bs); 6,11 (IH, bs); 7,0-7,4 (7H, m); 8,21 (IH, d);
8,32 (IH, bs);
IR KBr (cm-'): 1690, 1615, 1580, 1520.
46b) 3-Trifluormetil-4-(4'-metil-bifenil-2-il)-1,2,4triazol-5-on
A 46a) példában kapott vegyület (700 mg) diklórmetánban (10 ml) készült, jéggel hűtött oldatához trifluor-ecetsavanhidridet (0,43 ml) és piridint (0,32 ml) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 1 órán
HU 211 162 A9 át jeges hűtés mellett, majd ezt követően 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez vizet adunk és azt kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot benzolban (8 ml) oldjuk és az oldathoz foszfor-oxikloridot (1,5 ml) adagolunk. A keveréket 4 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetátban (30 ml) oldjuk. Az oldatot vízzel és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (620 mg, 66%). ’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,42 (3H, s); 7,1-7,5 (7H, m); 8.17 (ÍH, d);
IRKBr(cm-'): 1620, 1590, 1520, 1510.
46c) 4-(4'-Metil-bifeniI-2-il)-3-metoximetoxi-5-trifluomietil-l,2,4-triazol
A 46b) példában kapott vegyület (600 mg) és trietil-amin (0,34 ml) diklór-metánban (19 ml) készült, jéggel hűtött oldatához klór-metil-étert (0,17 ml) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 9 órán át keverjük, majd trietil-amint (0,15 ml) és klór-metilétert (0.17 ml) adagolunk. A keveréket 13 órán át jeges hűtés mellett hűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot hidrogén-klorid-oldattal hígítjuk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra töményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (395 mg, 57%).
’H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 2,34 (3H, s); 3,40 (3H.
s): 4.91 (2H,s); 7,0-7,5 (8H, m);
IRKBr(cnr'): 1620, 1600, 1580, 1520.
46d) 4-(4'-Brómmetil-bifenil-2-il)-3-metoximetoxi5-trifluormetil-l,2,4-triazol
A 46c) példában kapott vegyület (390 mg) szén-tetrakloridban (15 ml) készült oldatához N-bróm-szukcinimidet (230 mg) és α,α'-azobiszizobutironitrilt (20 mg) adagolunk. A keveréket 4,5 órán át 80 °C-on keverjük, majd kloroformmal hígítjuk és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (380 m, 80%).
’H-NMR (200 MHz, CDClj δ: 3,39 (3H, s); 4,48 (2H, s); 4,94 (2H, s); 7,2-7,6 (8H, m);
IRKBr(cm-'): 1615, 1600, 1575.
46e) Metoximetil-2-etiltio-4-metíl-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát
Metil-2-etil-tio-4-metil-tieno-[3,4-d]imidazol-6karboxilát (2,15 g) 4 mol/literes LiOH (8 ml) és metanol (25 ml) keverékében készült keverékét 60 órán át 70 °C-on keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz 1 mol/literes HCl-t adagolunk. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk. Az így kapott barnás port (560 mg) diklór-metánban (10 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzióboz trietil-amint (0,35 ml) és klórmetil-metil-étert (0,19 ml) adagolunk. A keveréket 2 órán át keverjük, majd hidrogén-klorid vizes oldatával hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában (445 mg, 19%).
Olvadáspont: 128-130 ’C.
Elemanalízis aCnH14N2O3S2 képlet alapján: számított: C 46,14% H 4,93% N 9,78%;
talált: C 45,90% H 4,93% N 9,56%.
’H-NMR (200 MHz, CDClj δ: 1,45 (3H, t); 1,64 (3H,
s); 3,31 (2H, q); 3,53 (3H, s); 5,43 (2H, s); 9,29 (ÍH, bs);
IR KBr(cnr'): 1640, 1620, 1540.
46f) 2-Etiltio-l-{[2'-(),4-dihidro-3-trifluormetil-5oxo-l,2,4-triazol-4-il)-bifenil]-metil}-tieno[3,4d]imidazol-4-metil-6-karbonsav
A 46e) példában kapott vegyületet (280 mg) és a 46d) példában kapott vegyületet (450 mg) Ν,Ν-dimetil-formamidban (12 ml) oldjuk. A jéggel hűtött oldathoz nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket hidrogén-klorid-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva egy sárga port kapunk (464 mg). A kapott olajat trifluor-ecetsav (4 ml) és kloroform (5 ml) keverékében oldjuk. Az oldatot 5 órán át 70 °C-on keverjük. A reakciókeveréket kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga por formájában (60 mg, 10%).
Olvadáspont: 178-180 °C (bomlik).
Elemanalízis a C25H20N5O3S2F3O,5 H2O képlet alapján:
számított: C 52,81% H 3,72% N 12,32%;
talált: C 52,83% H 3,54% N 12,20%.
’H-NMR (200 MHz, CDClj δ: 1,41 (3H, t); 2,60 (3H,
s); 3,30 (2H, q); 5,67 (2H, s); 7,0-7,5 (7H, m); 8,06 (lH,d);
IR KBr (cm-'): 1655, 1620, 1595, 1580, 1530.
47. példa
Metil-2-etiltio- )-{[2'-( / ,4-dihidro-3-metil-5-oxo],2,4-triazol-4-il)-bifenil-4-il]-metil)-tieno[3,4d]imidazol-4-metil-6-karboxilát
47a) ]-Acetil-4-(4'-metil-bifenil-2-il)-szemikarbazid
A 31a) példában kapott vegyület (300 mg) diklórmetánban (5 ml) készült oldatához ecetsavanhidridet (0.12 ml) és piridint (0,10 ml) adagolunk. A keveréket
HU 211 162 A9 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és kloroform és etanol keverékével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában (320 mg, 90%).
Olvadáspont: 203-205 ’C.
Elemanalízis a C]6H17N3O2 képlet alapján: számított: C 67,83% H 6,05% N 14,83%;
talált; C 67,53% H 5,90% N 14,84%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,75 (3H, s); 2,37 (3H,
s); 7,0-7,4 (7H, m); 7,55 (IH, s); 7,94 (IH, d); 8,33 (IH, s); 8,59 (IH, s);
IR KBr (cm’1): 1660, 1615, 1595, 1540.
47b) 3-Metil-4-(4'-metil-bifenil-2-il)-l,2,4-triazol5(4H)-on
A 31a) példában kapott vegyület (950 mg) benzolban (20 ml) készült oldatához foszforoxi-kloridot (1,2 ml) adagolunk és a keveréket 20 órán át 90 ’C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában (460 mg. 51 %).
Olvadáspont: 102-104 ’C.
Elemanalízis a Ci6HI5N3O képlet alapján: számított: C 72,43% H 5,70% Ν 15,84%;
talált: C 72,37% H 5,68% N 15,95%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,40 (3H, s); 2,42 (3H,
s); 6,83 (1H. bs); 7,0-7,5 (7H, m); 8,20 (1H. d); IRKBrtcm-'): 1640, 1575, 1530.
47c) 3-Metil-4-(4'-metil-bifenil-2-il)-]-metoximetil-J,2,4-triazol-5(4H)-on
A 31b) példában kapott vegyület (250 ml) diklórmetánban (8 ml) készüli jéggel hűtött oldatához klórmetil-étert (0,18 ml) és trietil-amint (0,20 ml) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (75 mg, 25%). 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,09 (3H, s); 2,34 (3H,
s); 3,28 (3H, s); 4,95 (2H, s); 7,0-7,4 (8H. m);
IR (neat) (cm-'): 1715, 1640, 1590, 1570, 1515.
47d) Metil-2-eliltio-1 -(12'-(1,4-dihidro-l-metoximetil-3-metil-5-oxo-l,2,4-triazol-4-il)-bifenil-4-il]metil}-tieno[ 3,4-d]imidazol-4-metil-6-karboxilát A 31c) példában kapott vegyület szén-tetrakloridban (5 ml) készült oldatához N-bróm-szukcinimidet (48 mg) és α,α'-azobisz-izobutironitrilt (5 mg) adagolunk. A keveréket 5 órán át 80 ’C-on keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatára öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva sápadtsárga olajat (34 mg) kapunk. Ezt az olajat (34 mg) és metil-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilátot (30 mg) Ν,Ν-dimetil-formamidban (4 ml) oldunk. Ehhez a jéggel hűtött oldathoz nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 60 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket egész éjen át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot vízzel és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (42 mg, 87%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,05 (3H, d); 4,91 (2H, d); 5,69 (2H, s); 7,0-7,4 (8H, m);
IR (neat) (cm-1): 1720, 1695, 1645, 1605, 1540.
47e) Metil-2-etiltio-]-f[2'-( 1,4-dihidro-3-metil-5oxo-l,2,4-triazol-4-il)-bifenil-4-il]-metill-tieno[3,4-d]imidazol-4-metil-6-karboxilát A 31 d) példában kapott vegyületet (42 mg) trifluorecetsav (1 ml) és kloroform (1,5 ml) keverékében oldjuk majd az oldatot 12 órán át 60 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket kloroformban hígítjuk és az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva sápadtsárga olajat kapunk. Kloroform és éter elegyében végzett átkristályosítást követően kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga kristályok formájában (34 mg, 87%).
Olvadáspont: 204-206 ’C.
Elemanalízis a C26H25N5O3S2 0,4 CHC13 képlet alapján:
számított: C 55,88% H4,51% N 12,34%;
talált: C 55,73% H 4,49% N 12,57%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,44 (3H, t); 2,41 (3H,
s) ; 2,63 (3H, s); 3,33'(2H, q); 3,80 (3H, s); 5,77 (2H, s); 6,83 (IH. bs); 7,0-7,6 (7H, m); 8,18 (IH,
t) ;
IR KBr (cm-1): 1685, 1630, 1600, 1570, 1535, 1520.
48. példa ]-{[2'-(2,4-Dihidro-4-metil-3-oxo-l,2,4-triazol-5il)-bifenil-4-il]-inetil}-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4d limidazol-6-karbonsav
48a) 4-Metil-l-[2-(4-fenil)-benzoil]-szemikarbazid
4'-Metil-bifenil-2-karbonil-hidrazid (2,3 g) kloroformban (20 ml) készült oldatához metil-izocianátot (10 ml) adagolunk és a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az így kapott nyers kristályokat kloroform/metanol elegyből átkristályosítva kapunk színtelen tűkristályokat (0,86 g, 31%).
Olvadáspont: 181-182 ’C.
Elemanalízis a C16H]7N3O2 képlet alapján: számított: C 67,83% H 6,05% N 14,83%;
talált: C 67,65% H 6,90% N 14,85%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,34 (3H, s); 3,30 (3H,
d); 5,55 (IH, br); 7,21 (2H, d); 7,32-7,56 (6H, m);
7,85 (IH. s); 9,79 (lH,s);
HU 211 162 A9
IR KBr (cm-1): 3380, 3250, 3220, 1690, 1645, 1540, 820, 760.
48b) 2,4-Dihidro-5-(4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil],2,4-triazol-3-on
A 48a) példában kapott vegyületet (0,86 g) mol/literes NaOH-oldatban (8 ml) oldjuk és az oldatot 15 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket pH-értékét 3-4-re állítjuk 1 mol/literes HC1oldattal, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában (0,60 g, 74%).
Olvadáspont: 181-182 ’C.
Elemanalízis a C16H,5N3O képlet alapján:
számított: C 72,43% H 5,70% N 15,84%;
talált: C 72,54% H 5,74% N 15,95%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,37 (3H. s); 2,55 (3H,
s); 7,16 (2H, d); 7,22 (2H, d); 7,42-7,65 (4H, m);
9,72 (lH,s);
IR KBr (cm’’): 3180, 3060, 1700, 1490, 1465, 1330, 1080. 1040. 960, 820, 800, 780, 760. 750, 700, 650.
48c) 2,4-Dihidro-2-metoxinietil-5-(4'-metil-bifenil2-il)-4-metil-l,2,4-triazol-3-on
A 48b) példában kapott vegyület (0,40 g) DMF-ben (1 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátriumhidridet (60%-os olajos diszperzió, 72 mg) adagolunk. A keveréket 30 percen át keverjük majd klórmetil-metil-étert (0,14 g) adagolunk. A reakciókeveréket 1,5 órán át 0 ’C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk és ecetsavval extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0.40 g, 87%).
‘H-NMR (200 MHz. CDC13) δ: 2,35 (3H, s); 2,55 (3H, s); 3,43 (3H, s); 5,20 (2H, s); 7,14 (2H, d); 7,21 (2H, d); 7,40-7,64 (4H, m);
IR KBr (cm-'): 1720, 1490, 1460, 1440, 1395, 1380, 1330, 1295, 1175, 1095, 1040, 920, 820, 785, 760.
48d) 5-(4'-Brómmetil-bifenil-2-il)-4,5-dihidro-Jmetoximetil-4-metil-],2,4-triazol-3-on
A 48c) példában kapott vegyületet (0,40 g) NBS-t (0,23 g) és benzoil-peroxidot (17 mg) szén-tetrakloridban (10 ml) oldunk. A keveréket fénnyel történő besugárzás mellett 1 órán át refluxáltatjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (0,38 g, 73%).
Olvadáspont: 137-138 ’C.
Elemanalízis a C|gH|gN3BrO20,5 H2O képlet alapján:
számított: C 54,42% H 4,82% N 10,58%;
talált: C 54,50%o H 4,66% N 10,51%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,60 (3H, s); 3,41 (3H,
s); 4,49 (2H, s); 5,19 (2H, s); 7,29 (2H, d); 7,38 (2H, d); 7,45-7,67 (4H, m);
IR KBr (cm-'): 1710, 1490, 1470, 1455, 1440, 1395,
1380, 1330, 1295, 1235, 1180, 1090,915,860, 855,
790,765,755,610.
48e) Metil- J-/[2'-(2,4-Dihidro-2-metoximetil-4metil-3-οχο-1,2,4-triazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}2-etiltio-4-nietil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát Metil-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát (0,26 g) DMF-ben (1 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, (48 mg) adagolunk. A keveréket 20 percen át keverjük, majd a 36d) példában kapott vegyületet (0,38 g) adagoljuk és a keveréket további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0,30 g, 55%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, s); 2,55 (3H, s); 2,63 (3H, s); 3,30 (2H, q); 3,37 (3H, s); 3,77 (3H, s); 5,18 (2H, s); 5,71 (2H, s); 7,19 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,42-7,64 (4H, m);
IR (neat) (cm'1): 1705, 1605, 1540, 1460, 1440, 1320, 1240, 1170, 1095, 755.
48f) Metil-2-etiltio-l-f[2'-(2,4-dihidro-4-metil-3oxo-1,2,4-triazol-5-il )-bifenil-4-il/-metil j-4-metiltieno[3,4-dJimidazol-6-karboxilát
A 48e) példában kapott vegyületet (0,30 g) trifluorecetsav (2 ml) és kloroform (2 ml) keverékében oldjuk. Az oldatot 5,5 napon át 60 ”C-on keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0,27 g, 96%j).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,53 (3H, s); 2,63 (3H, s); 3,30 (2H, q); 3,77 (3H, s); 5,71 (2H, s); 7,15 (2H, d); 7,23 (2H, d); 7,42-7,65 (4H, m);
IR (neat) (cm'1): 1700, 1600, 1540, 1460, 1435, 1320, 1240, 1195, 1170, 1095, 750.
48g) 2-Etiltio-l-([2'-(2,4-dihidro-4-metil-3-oxol,2,4-triazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-metil-tieno/3,4-d]imidazol-6-karbonsav
A 48f) példa szerinti vegyületet (0,27 g) és lítiumhidroxid-monohidrátot (0,11 g) THF (2 ml) és víz (2 ml) keverékében oldunk, és az oldatot 8 órán át 60-70 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és az oldhatatlan anyagokat szűrjük, majd a szűrlet pH-értékét 3-4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szilikagélen végzett oszlopkromatografálással nyers kristályokat kapunk, melyeket kloroform/metanol elegyből
HU 211 162 A9 átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga prizmás kristályok formájában (70 mg, 27%).
Olvadáspont: 228-229 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C25H2jN5OjS2-5 H2O képlet alapján:
számított: C 58,35% H4,70% N 13,61%;
talált: C 58,64% H4,59% N 13,71%.
'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,46 (3H, t); 2,44 (3H,
s); 2,63 (3H, s); 3,35 (2H, q); 5,61 (2H, s); 7,10 (2H, d); 7,20 (2H, d); 7,46-7,64 (4H, m);
IR KBr (cm-1): 1690, 1605, 1540, 1490, 1460, 1415,
1315, 1240, 1200, 1170, 1100,940, 805, 780, 760.
49. példa
2-Etiltio-l-{[2'-(5-hidroxi-2-metil-],2,4-triazol-3il)-bifeml-4-il]-metil)-4-meti[-tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
49a) ]-Metil-l-4'-metil-bifenil-2-karbonil)-hidrazid (4'-Metil-bifenil-2-karbonil)-hidrazid (3,2 g) és DMF (1 csepp) THF-ben (35 ml) készült oldatához oxalil-kloridot (2,9 g) csepegtetünk és a keveréket további 18 órán át keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékhoz monometil-hidrazint (6,9 g) THF-ben (80 ml) készült oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlási egyensúlyba hozzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában (3,6 g, 100%).
‘H-NMR (200 MHz, CDCI,) δ: 2,39 (3H, s); 2,62 (3H, s); 4,39 (2H, br); 7,19-7,47 (8H. m);
IR (neat) (cm-*): 3300, 3200. 1630.
49b) 1-Metil-J-[2-(4-metil-fenil)-benzoil)-szemikarbazid
A 49a) példában kapott vegyület (3,6 g, 1 mol/literes HCl-oldatban (37 ml) készült oldatához nátriumizocianátnak (2,6 g) vizes oldatát (30 ml) csepegtetjük, majd a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (3,1 g, 74%).
Olvadáspont: 217-218 °C.
Elemanalízis a C16H17NjO2 képlet alapján: számított: C 67,83%' H 6,05% N 14,83%;
talált: C 67,99% H 6,02% N 15,03%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ: 2.34 (3H, s); 3,00 (3H, s); 6,08 (IH, br); 7,19 (2H, d); 7,24-7,50 (6H, m); 8,15 (IH, s);
IR KBr (cm-1): 3470, 3330, 1680, 1645, 1610, 1520,
1460, 1390, 1340, 825, 755.
49c) l-Metil-5-(4'-metil-bifenil-2-il)-3-hidmxi/ ,2,4-triazol
A 48b) példában leírt eljárással kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (2,7 g, 93%) a 49b) példa szerint előállított vegyületből (3,1 g).
Olvadáspont: 271-272 ’C.
Elemanalízis aC16H15NjO képlet alapján: számított: C 72,43%' H 5,70% N 15,84%;
talált: C 72,30% H 5,74% N 15,79%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 2,31 (3H, s); 2,95 (3H, s); 7,06 (2H, d); 7,18 (2H, d); 7,51-7,68 (4H, m); 10,84 (IH, s);
IR KBr (cm-1): 1580, 1510, 1490, 1440, 1400, 1325,
1275, 890, 880, 840, 820, 760, 620.
49d) 3-Etoxikarboniloxi-1 -metil-5-(4'-metil-bifenil2-il)-l,2,4-triazol
A 49c) példában kapott vegyület (0,65 g) és trietilamin (0,29 g) metil-kloridban (2 ml) készült szuszpenziójához etil-klórformiátot (0,31 g) adagolunk és a keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinú vegyületet színtelen olaj formájában (0,55 g, 68%). 'H-NMR (200 MHz, CDClj) Ő: 1,40 (3H, t); 2,34 (3H,
s); 3,02 (3H, s); 4,37 (2H, q); 7,09 (2H, d); 7,16 (2H, d); 7,41-7,64 (4H,m);
IR (neat) (cm-'): 1780, 1505, 1360, 1230.
49e) 5-(4-Brómmetil-bifenil-2-il)-3-etoxikarboniloxi-1-metil-1,2,4-triazol
A 48d) példában leírt eljárás szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0,63 g, 94%) a 49d) példában kapott vegyületből (0,55 g). 'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,41 (3H, t); 3,05 (3H,
s) ; 4,37 (2H, q); 4,48 (2H, s); 7,19 (2H, d); 7,38 (2H, d); 7,45-7,66 (4H, m);
IR (neat) (cm-'): 1770, 1500, 1470, 1435, 1400, 1360,
1230, 360.
49f) Metil-l-Í[2'-(3-etoxikarboniloxi-l-metil-l,2,4triazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát
A 48e) példában leírt eljárással kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (0,22 g, 25%) a 49e) példában kapott vegyületből (0,63 g).
'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,40 (3H, t); 1,41 (3H,
t) ; 2,63 (3H, s); 2,97 (3H, s); 3,29 (2H, q); 3,76 (3H, s); 4,36 (2H, q); 5,69 (2H, s); 7,14 (4H, s);
7,42-7,64 (4H, m);
IR (neat) (cm-'): 1780, 1690, 1605, 1540, 1510, 1460,
1440, 1365, 1320, 1240, 1170, 1090, 760.
49g) 2-Etiltio-l-{[2'-(3-hidroxi-l-metil-l,2,4-triazol-5-i!)-bifenil-4-il]-metil)-4-metil-tieno[3,4d]imidazoI-6-karbonsav
A 48g) példában leírt eljárással kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában
HU 211 162 A9 (40 mg, 21%) a 49e) példában kapott vegyületből (0,22 g).
Olvadáspont: 236-237 °C.
Elemanalízis a C25H23N5O3S20,2 H2 képlet alapján:
számított: C 58,97% H4,63% N 13,75%;
talált: C 59,00% H4,76% N 13,68%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,33 (3H, t); 2,55 (3H, s); 2,92 (3H, s); 3,24 (2H, q); 5,69 (2H, s); 7,12 (4H, s-szerű); 7,50-7,68 (4H, m);
IR KBr (cm-'): 1690, 1640, 1600, 1585, 1540,
1460, 1415, 1370, 1305, 1270, 1235, 1200,1170, 1095, 935, 775, 765.
50. példa l-{[2’-(2,5-Dihidro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-il)-bifeni!-4-il}-metil/-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d}imidazal-4-metil-6-karbonsav
50a) 2,5-Dihidro-5-(4'-metil-bifenil-2-il)-l,2,4-triazol-3-on l-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil]-szemikarbazidot (4,6 g) és foszforoxi-kloridot (10,3 g) benzolban (100 ml) szuszpendálunk és a szuszpenziót 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Metanolból végzett átkristályosítással kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában (3,4 g, 79%).
Olvadáspont: 245-246 °C (bomlik).
Elemanalízis a C,sH)3N3O képlet alapján:
számított: C 71,70%' H5,21% N 16,72%;
talált: C 71,37% H 5,42% N 16,72%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,39 (3H, s); 4,84 (2H, széles s); 7,17 (4H. s); 7,39-7,58 (3H, m); 7.857,89 (1H, m);
IR KBr (cm-‘): 3260, 3080, 1670. 1655, 1605, 1580, 1025, 820, 765, 750.
50b) l,2-(és 2,4-)-Dihidro-l,2-(és 2,4-)-bisz-(metoximetil)-3-(4'-metil-bifenil-2-il)-l,2,4-triazol-3-on A 48c) példában leírt eljárás szerint kapjuk a cím szerinti vegyület izomerjeinek keverékét (1:2) színtelen olaj formájában (1,6 g, 73%) az 50a) példában kapott vegyületből (1,6 g) kiindulva.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,38 (3H, s); 3,09 (3H, s); 3,30 (1H, s); 3,40 (2H, s); 4,30 (2H, s); 4,56 (2H, s); 7,20-7,30 (4H, m); 7,39-7,54 (4H, m);
IR KBr (cm-'): 2220, 1685, 1480, 1440, 1360, 1290, 1240, 1190, 1090,915, 820, 760.
50c) 3-(4'-Brómmetil-bifenil-2-il)-l,2-(és 2,4-)-dihidro-1,2-(és 2,4-)-bisz(metoximetil)-1,2,4-triazol3-on
A 48d) példában leírt eljárás szerint kapjuk a cím szerinti vegyület izomerjeinek keverékét (1:2) színtelen olaj formájában (2,0 g, 100%) az 50b) példában kapott vegyületből (1,6 g) kiindulva.
’H-NMR (200 MHz. CDCl·,) δ: 3,10 (3H, s); 3,23 (1H, s); 3,41 (2H, s); 4,31 (2H,s);4,51 (2H, s); 4,54 (2H, s); 7,35-7,65 (8H, m);
IR KBr (cm-'): 2210, 1680, 1440, 1360, 1285, 1240,
1230, 1190, 1090,915,760.
50d) Metil-2-etiltio-l-<(2'-(],2-(és 2,4-)-dihidro1,2-( 2,4-)-bisz( metoximetil)-5-oxo-l, 2,4-triazol-4il]-bifenil-4-il}-metil>-4-metil-tieno[3,4-b]imidazol-6-karboxilát
A 48e) példában leírt eljárással kapjuk a cím szerinti vegyületet izomerek keverékeként, sápadtsárga olaj formájában (0,65 g, 43%) az 50c) példa szerinti vegyületből (1,0 g) kiindulva.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t); 2,62 (3H, s); 3,05 (3H, s); 3,16 (1H, s); 3,30 (2H, q); 3,36 (273H, s); 3,77 (3H, s); 4,22 (2H, s); 4,42 (2H, s);
5,72 (2H, s); 7,21-7,57 (8H, m);
IR (neat) (cm-'): 2220, 1690, 1600, 1540, 1460, 1430, 1360, 1320, 1285, 1240, 1195, 1165, 1090, 755.
50e) Metil-2-etiltio-1 -{[2'-(4,5-dihidro-5-oxo1,2,4-triazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil} }-4-metil-tieno[ 3,4-d]imidazol-6-karboxilát
A 48f) példában leírt eljárással kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga prizmás kristályok formájában (0,28 g, 50%) az 50d) példa szerinti vegyületből (0,65 g) kiindulva.
Olvadáspont: 272-273 °C (bomlik).
Elemanalízis a C25H23N5O3S2 képlet alapján: számított: C 59,39% H 4,58% N 13,85%;
talált: C 59,17% H 4,74% N 13,81%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t); 2,56 (3H, s); 3,26 (2H, q); 3,70 (3H, s); 5,66 (2H, s);
6,96 (2H, széles s); 7,12 (2H, d); 7,22 (2H, d);
7,41-7,63 (3H, m); 7,69 (1H, dd);
IR KBr (cm-'): 3275, 3100, 1680, 1660, 1535, 1450, 1430, 1320, 1235, 1160, 1090, 755.
50f) 2-Etiltio-l-([2’-(4,5-dihidm-5-oxo-l,2,4-triazol-3-i[)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-tieno[3,4d ]imidazol-6-karbonsav
A 48g) példa szerint eljárva színtelen tűkristályok formájában kapjuk (0,17 g, 65%) 50e) példa szerinti vegyületből (0,27 g).
Olvadáspont: 205-207 °C (bomlik).
Elemanalízis a C24H21NjO3S2 képlet alapján: számított: C 58,64% Η 4,31% N 14,25%;
talált: C 58,30% Η 4,16% N 14,12%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t); 2,54 (3H, s); 3,24 (2H, q); 5,70 (2H, s); 6,95 (2H, s);
7,15 (2H, d); 7,22 (2H, d); 7,41-7,63 (3H, m); 7,69 (1H, dd);
IR KBr (cm-'): 1660, 1650, 1595, 1535, 1450, 1305,
1240,1160.
57. példa
Metil-2-n-butil-l-f [2'-(2,4-dioxo-imidazolidin-l-ilbifenil-4-il]-metilJ-benzimidazol- 7-karboxilát 51a) Metil-2-n-butil-l-fl2'-(f-butoxikarbonil-amino)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát Metil-2-buti I-1 - {[2'-(t'-butoxikarbonil)-bifenil-4il]-metil)-benzimidazol-7-karboxilátot (600 mg) és tri43
HU 211 162 A9 etilamint (0,2 ml) N.N-dimetil-formamidban (3 ml) oldunk. A jéggel hűtött oldathoz difenil-foszforil-azidot (DPPA, 0,32 ml) csepegtetünk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, háromszor vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson 20 ml-nyi térfogatra pároljuk be. A koncentrátumot toluolhoz (25 ml) csepegtetjük keverés közben 80 °C-on. A keveréket további 20 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakciókeverékhez t-butanolt (15 ml) adagolunk és a keveréket 17 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (510 mg, 73%).
51b) Metil-2-n-butil-l-l(2'-amino-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
Az 51a) példában kapott vegyületet (510 mg) tömény HCl-oldat (0,8 ml) és metanol (10 ml) keverékében oldjuk, majd az oldatot 70 percen át 80 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adagoljuk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva sápadtsárga olajat kapunk, melyet éterből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában (370 mg, 90%).
Olvadáspont: 97-99 'C.
Elemanalízis a C26H27N3O2 képlet alapján:
számított: C 75,52%' H 6,58% N 10,16%:
talált: C 75,27% H6,81% N9,99%.
‘H-NMR (200 MHz. CDC1,) δ: 0,95 (3H, t); 1,4-1,6 (2H. m); 1.8-2.0 (2H, m); 2,92 (2H, t): 3,65 (2H.
bs) ; 3.83 (3H, s); 5,79 (2H, s); 6,7-7,5 (9H, m); 7.64 (1H. dd);7,95(lH, dd);
IR KBr (cm-1). 1720, 1630, 1600, 1575, 1520.
51c) Metil-2-n-buril-]-ll2'-(etoxikarbonil-metilamino)-bifenil-4-il]-metil/-benzimidazol-7-karboxilát
Az 51b) példában kapott vegyületet (408 mg) és etil-brómacetátot (0,13 ml) N,N-dimetil-formamidban (12 ml) oldunk és az oldathoz kálium-karbonátot (150 mg) adagolunk szobahőmérsékleten. A keveréket 63 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga olaj formájában (130 mg, 28%).
Ή-NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 0,96 (3H, l); 1,24 (3H. t); 1,4-1,6 (2H. m); 1,8-2,0 (2H, m); 2,93 (2H, t):
3,73 (3H. s); 3,85 (2H, d); 4.17 (2H. q); 4,51 (1H.
bt) ; 5.79 (2H, s); 6,55 (1H. d); 6,7-7.5 (8H. m); 7.64(1H. dd): 7,95 (1H, dd);
IR(neat)(cm-‘): 1745, 1720, 1600. 1580. 1520. 1505.
51d) Metil-2-n-butil-l-<f2'-[(N-klór-acetil-karbamoil)-(N-etoxikarbonil-metil)-amino]-bifenil-4-il)metd>-benzimidazol-7-karboxilát
Diklór-metánban (10 ml) készült jéggel hűtött oldatához klór-acetil-izocianátot (80 μΐ) csepegtetünk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por formájában (193 mg, 60%).
Olvadáspont: 149-151 °C.
Elemanalízis a C33H35N4O6O,2 H2O képlet alapján: számított: C 63,65% H 5,73% N9,00%;
talált: C 63,46% H 5,65% N 8,72%.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,98 (3H, t); 1,25 (3H, t);
1,3-1,6 (2H, m); 1,7-2,0 (2H, m); 2,91 (2H, t); 3,32 (1H, d); 3,75 (3H, s); 4,0-4,3 (2H, m); 4,38 (1H, d);
4,40 (1H, d): 4,58 (1H, d); 5,79 (2H, s); 6,91 (2H, d);
7,11 (2H, d); 7,2-7,7 (6H, m); 7,95 (1H, d);
IR KBr (cm-’): 1750, 1720, 1690, 1520.
51e)Metil-2-n-butil-l-(l2'-(2,4-dioxo-imidazolidin-I-il)-bifenil-4-il]-metil/-benzimidazol-7-karboxilát
Az 51 d) példában kapott vegyületet (180 mg) metanol (10 ml) és kloroform (3 ml) keverékében oldjuk. Az oldathoz nátrium-N-metil-ditiokarbamátot (48 mg) adagolunk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva színtelen olajat (137 mg) kapunk, melynek N,N-dimetil-formamidban (3 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%--os olajos diszperzió, 13 mg) adagolunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket 2 órán át jeges hűtés mellett, majd ezt követően 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer lepárlását követően a maradékot kloroformmal hígítjuk és az oldatot hígított HCl-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva sárga olajat kapunk, melyet kloroformból és éterből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga por formájában (40 mg, 32%).
Olvadáspont: 175-178 °C.
Elemanalízis a C29H28N4O40,3 H2O képlet alapján: számított: C 69,39% H 5,74% N 11,16%;
talált: C 69,47% H 5,83% N 10,98%.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,95 (3H, t); 1,3-1,6 (2H, m); 1,95 (2H, t); 3,68 (2H, s); 3,71 (3H, s);
5,79 (2H, s); 6,98 (2H, d); 7,1-7,5 (7H, m); 7,63 (1H, d); 7,97 (1H, dd); 8,14 (1H, bs);
IR KBr (cm1): 3450, 2960, 2740, 1770, 1730, 1610,
1525.
52. példa
Melil~2-n-butil-l-/l2'-(2,4-dioxo-3H-liazolidin-5il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát 52a) Metil-2-lN-(2’-terc-butoxikarbonil-bifenil-4il )-metil-N-valeril j-amino-3-nitrobenzoát Metil-3-nitro-2-valerilamino-benzoát (2,79 g) di44
HU 211 162 A9 metil-formamidban (20 ml) készült oldatához nátriumhidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,40 g) adagolunk keverés és jeges hűtés közben. 15 perces keverést követően 2'-terc-butoxikarbonil-bifenil-metil-bromidot (4,51 g, 13 mmol) adagolunk a keverékhez. A reakciókeveréket 2 órán át 70 'C-on keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva nyers kristályokat kapunk, melyeket izopropiléterből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (4,41 g, 81%).
Olvadáspont: 127-128 ’C.
Elemanalízis a C3|H34N2O7 képlet alapján: számított: C68,Í2% H 6,27% N5,12%;
talált: C 68,27% H 6,27% N 4,85%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,80 (3H, t); 1,20 (2H,
m); 1,23 (9H, t); 1,53 (2H, m); 2,05 (2H, t); 3,62 (3H, s); 4,56 és 4,77 (2H, minden egyes d); 7,05 (2H, d); 7,13 (2H, d); 7,27-7,83 (5H, m); 8,12 (IH, dd); 8,23 (IH, dd);
IR (Nujol) (cm-1): 1740, 1710, 1675, 1600.
52b) Metil-2-butil-l-(2'-terc-butoxikarbonil-bifenil-4-il)-metil-benzimidazol-7-karboxilát
Vasport (1,35 g) adagolunk az 52a) példa szerinti vegyület (3,20 g) tömény HCl-oldat (0,5 ml) és metanol (30 ml) keverékében készült keverékéhez. Az oldhatatlan anyagot celit ágyon szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékhoz tömény HCl-oldatot (0,5 ml) és metanolt (50 ml) adagolunk. A keveréket 1.5 órán át refluxáltatás mellett hevítjük és szárazra pároljuk. A maradékot víz és kloroform között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában (2,38 g, 82%).
Elemanalízis a C3lH34N2O40,5 H2O képlet alapján: számított: C 73,35% H 6,95% N 5,52%;
talált: C 73,42% H 6,98% N5,45%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,97 (3H, t); 1,19 (9H,
s); 1,48 (2H, m); 2,93 (2H, t); 3,76 (3H, s); 5,83 (2H, s); 6,87 (2H, d); 7,16-7,51 (6H, m); 7,64-7,77 (2H, m); 7,95 (IH, dd);
IR (neat) (cm-1): 1715, 1700, 1595.
52c) Metil-2-butil-}-(2'-karboxil-bifenil-4-il)-metil· benzimidazol-7-karboxilát
Az 52b) példa szerinti vegyület (2,35 g) diklórmetánban (8 ml) készült oldatához trifluor-ecetsav (10 ml) adagolunk. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kristályokat kapunk, melyeket dietil-éterből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (2,84 g, 98%).
Olvadáspont: 192-194 ’C.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, t); 1,40 (2H, m); 1,78 (2H, m); 2,94 (2H, t); 3,65 (3H, s);
3,84 (IH, széles); 5,73 (2H, s); 6,87 (2H, d); 7,227,57 (7H, m); 7,70 (IH, dd); 7,88 (IH, dd);
IR (Nujol) (cm-1): 3420, 1725, 1690, 1600.
52d) Metil-2-butil-]-(2'-hidroximetil-bifenil-4-il)metil-benzimidazol-7-karboxilát
2-Butil-l-(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil-benzimidazol-7-karboxilát (0,44 g) és tionil-klorid (0,15 ml) kloroformban (4 ml) készült keverékét 30 percen át refluxáltatás mellett, keverés közben hevítjük. A reakciókeveréket töményítjük és a maradék terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. A fenti termék tetrahidrofuránban (60 ml) készült oldatát alumínium-lítium-hidrid (40 mg) tetrahidrofuránban (6 ml) készült szuszpenziójához csepegtetjük jeges hűtés mellett. A reakciókeveréket 1 percen át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük és a keverékhez 2 mol/literes HCl-oldatot, majd ezt követően vizet adagolunk, majd kloroformmal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva egy olajat kapunk, melyet izopropiléterből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk (0,13 g, 31%).
Olvadáspont: 126-127 ’C.
Elemanalízis a C27H2gN2O3 képlet alapján: számított: C 75,68% H 6,59% N6,54%;
talált: C 75,20% H 6,66% N6,55%.
52e) MetiI-2-butil-l-(2'-formil-bifenil-4-il)-metilbenzimidazol-7-karboxilát
A 52d) példában nyert vegyület (0,73 g), piridinium-dikromát (0,75 g) és diklór-metán (20 ml) keverékét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagokat celit ágyon kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/dietil-éter elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk (0,62 g, 85%).
Olvadáspont: 103-104 ’C.
Elemanalízis a C27H26N2O3 képlet alapján: számított: C 76,03% H6,14% N6,57%;
talált: C 75,95% H 6,07% N6,56%.
’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 0,96 (3H, t); 1,48 (2H,
m); 1,89 (2H, m); 2,93 (2H, t); 3,74 (3H, s); 5,84 (2H, s); 6,96 (2H, d); 7,22-7,72 (7H, m); 7,94-8,06 (2H, m); 9,91 (IH, s);
IR (Nujol) (cm-’): 1720, 1695, 1595.
52f) Metil-2-butil-l-[2'-(ciano-hidroxi-metil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
Az 52e) példában kapott vegyület (0,61 g) etil-acetátban (6 ml) készült oldatához nátrium-hidrogén-szulfát (0,74 g) vizes oldatát (1,5 ml) és kálium-cianid (0,47 g) vizes oldatát (1,5 ml) adagoljuk. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten, majd ezt követően 60 ’C-on keverjük. A keveréket vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) és szárazra pároljuk. Amara45
HU 211 162 A9 dékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet szirup formájában (0,61 g, 94%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, t); 1,36 (2H, m); 1,71 (2H, m); 2,80 (2H, t); 3,74 (3H, s); 5,47 (IH, s); 5,75 (2H, s); 6,85 (2H, d); 7,16-7,93 (9H, m);
IR (neat) (cm'1): 3420, 2360, 1720, 1605.
52g) MetiI-2-butil-J-[2'(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)bifenil-4-il]-metil-benzimidazol-7-karboxilát Az 52f) példában kapott vegyület (0,60 g) kloroformban (6 ml) készült oldatához tionil-kloridot (0,15 ml, 2,1 mmol) adagolunk. Az oldatot 1 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket betöményítjük és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
A fentiek szerint kapott vegyület és tiokarbamid (0,11 g) metanolban (10 ml) készült keverékét 1 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. 2 mol/literes HCl-oldat (13 ml) adagolását követően a reakciókeverékei 12 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kristályokat kapunk. melyeket diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (0,40 g, 59%).
Olvadáspont: 241-242 °C.
Elemanalízis a C29H27NjO4S képlet alapján:
számított: C 67,82%’ H 5,30% N8,18%;
talált: C 67,71% H 5,62% N 8,14%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,89 (3H, t); 1,40 (2H. m); 1,78 (2H, m); 2,91 (2H, t); 3,69 (3H, s);
5,46 (IH, s); 5,76 (2H, s); 6,93 (2H, d); 7,15-7,61 (8H, m); 7,87 (IH, d); 12,28 (IH, széles);
IR (Nujol) (cm-1): 1745, 1725, 1700, 1605.
53. példa
2-Etiltio-l-[[3'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-tieno[3,4-d]imidazol4-metil-6-karbonsav
53a) Metil-4'-metil-bifenil-3-karboxilát Metil-3-jód-benzoát (26,1 g) 4-jód-toluolban (21,9 g) készült keverékéhez rézport (31,8 g) adagolunk fokozatosan 180-190 ’C-on. A keveréket ezt követően 6 órán át 200-210 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd toluolt adagolunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (6,61 g, 29%). ’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,40 (3H, s); 3,94 (3H,
s); 7,26 (2H, d); 7,49 (IH, t); 7,52 (2H, d); 7,77 (IH, m); 7,99 (IH, td); 8,26 (IH, t);
53b) 4'-Metil-bifenil-3-karbonsav
Az 53a) példában kapott vegyület (2,36 g) tetrahidrofurán (20 ml) és víz (10 ml) keverékében készült oldatához lítium-hidroxid-monohidrátot (1,36 g) adagolunk. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket bepároljuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteg pH-értékét 3-ra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárazra pároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában (1,73 g, 78%).
Olvadáspont: 182-187 ’C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s); 7,28 (2H, d); 7,54 (IH, t); 7,54 (2H, d); 7,83 (IH, m); 8,08 (IH, td); 8,35 (IH, t);
IR KBr (cm-'): 1700, 1450, 1415, 1310, 1300, 1270, 1260,810, 755, 720.
53c) 4'-Metil-bifenil-3-karboxamid
Az 53b) példában kapott vegyület (1,73 g) kloroformban (25 ml) készült szuszpenziójához tionil-kloridot (1,94 g) és dimetil-formamidot (2 csepp) adagolunk. A keveréket 4 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékhoz toluolt adagolunk. A keveréket ismét szárazra pároljuk. Ezt az eljárást négyszer megismételve sápadtsárga olajat kapunk, melyet 25%-os vizes ammónia-oldathoz (20 ml) cepegtetünk jeges hűtés mellett. A keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (1,73 g, kvantitatív kitermelés).
Olvadáspont: 200-205 ’C.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s); 7,767,86 (2H, m); 8,20 (IH, széles s); 8,14 (IH, t);
IR KBr (cm*1): 1700, 3300, 3150, 1670, 1630, 1605, 1580, 1450, 1410, 1390, 1125, 800, 685.
53d) 4'-Metil-3-ciano-bifenil
Az 53c) példában kapott vegyület (1,73 g) és tionilklorid (10 ml) keverékét 4,5 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékhoz toluolt adunk. A keveréket ismét szárazra pároljuk. Ezt az eljárást háromszor megismételve, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (1,53 g, 96%).
Olvadáspont: 71-73 ’C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 2,41 (3H, s); 7,28 (2H, d); 7,46 (2H, d); 7,51 (IH, t); 7,60 (IH, td); 7,79 (IH, td); 7,84 (IH, t);
IR KBr (cm'1): 2230, 1475, 825, 800.
53e) 4’-Meúl-bifenil-3-karboxi-amidoxim Hidroxil-amin-hidrogén-klorid (2,61 g) dimetilszulfoxidban (20 ml) készült oldatához nátrium-metoxidnak metanolban készült 28%-os oldatát (7,25 g) adagoljuk. A keveréket ezt követően 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 53d) példában kapott vegyület (1.45 g) dimetil-szulfoxidban (10 ml) készült oldatát adagoljuk. A keveréket 1 órán át 100 ’Con hevítjük, majd vizel adagolunk. A keveréket etil46
HU 211 162 A9 acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (1,30 g, 76%).
Olvadáspont: 134-136 C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,39 (3H, s); 4,93 (2H, széles s); 7,25 (2H, d); 7,41-7,66 (5H, m); 7,85 (IH, t);
IR KBr (cm-1): 3495, 3385, 1660, 1585, 1440, 1375, 940, 925,900, 795.
53f) 3-(4'-Metil-bifenil-3-il)-5-triklórmetil-l,2,4oxadiazol
Az 53e) példában kapott vegyület (1,33 g) toluolban (30 ml) készült szuszpenziójához triklórecetsavanhidridet (2,13 g) adagolunk és a keveréket 30 percen át 80 °C-on keveijük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában (2,09 g, kvantitatív kitermelés).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s); 7,28 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,56 (IH, t); 7,76 (IH, td); 8,07 (IH, td); 8,32 (IH, t);
IR (neat) (cm'1): 1570, 1515, 1460, 1355, 1335, 850, 825. 800, 745, 690.
53g) 3-(4'-Brómmetil-bifenil-3-il)-5-triklórmetil1.2.4- oxadiazol
Az 53f) példában kapott vegyület (2,09 g) szén-tetrakloridban (50 ml) készült oldatához N-brómszukcinimidet (NBS 1,10 g) és benzoil-peroxid (BPO, 0,20 g) adagolunk. A keveréket fény besugárzás mellett 1 órán át refluxáltatjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (2,40 g, 59%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 4,57 (2H, s); 7,497,68 (5H, m); 7,75-7,79 (IH, m); 8,09-8,17 (IH, m); 8,33 (IH, m);
53h) Metil-2-etiltio-l-{[3'-(2,5-dihidrO-5-oxo1.2.4- oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il ]-metil)-tieno[3,4d]imidazol-4-metil-6-karboxilát Metil-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karboxilát (0,80 g) dimetil-formamidban (10 ml) készült jéggel hűtött oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,14 g) adagolunk. 10 perces keverést követően az 53g) példában kapott vegyület (1,53 g) dimetil-formamidban (10 ml) készült oldatát adagoljuk a keverékhez jeges hűtés mellett, majd ezt követően az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez vizet adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva színtelen kristályos terméket kapunk. A kristályoknak kloroform (10 ml) és metanol (10 ml) keverékében készült oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot (3 ml) adagolunk és a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket betöményítjük és pH-értékét 3-4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A vizes keveréket kloroform és víz között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva nyers kristályokat kapunk, melyeket metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában (0,74 g, 83%).
Olvadáspont: 248-251 'C (bomlik).
Elemanalízis a C25H22N4S2O,5 H2O képlet alapján: számított: C 58,24% H 4,50% N 10,87%;
talált: C 58,24% H 4,38% N 10,77%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,41 (3H, t); 2,63 (3H,
s); 3,30 (2H, q); 3,78 (3H, s); 5,75 (2H, s); 7,27 (2H, d); 7,51-7,60 (3H, m); 7,69-7,78 (2H, m);
7,98 (lH,t);
IR KBr (cm-1): 1780, 1755, 1690, 1460, 1320, 1170,
1090, 760.
53i) 2-Etiltio-1-([3'-(2,5-dihidm-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-tieno[3,4-d]imidazol-4-metil-6-karbonsav
Az 53h) példában kapott vegyület (0,60 g) tetrahidrofurán (20 ml) és víz (20 ml) keverékében készült szuszpenziójához lítium-hidroxid-monohidrátot (0,25 g) adagolunk. A keveréket 15 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket töményítjük és a vizes maradék pH-értékét 3-ra állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kristályos csapadékot átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk (0,33 g, 56%).
Olvadáspont: 177-179 “C (bomlik).
Elemanalízis a C24H20N4O4S2O,5 H2O képlet alapján:
számított: C 57,47% H 4,22% N 11,17%;
talált: C 57,63% H 4,04% N 11,17%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t); 2,56 (3H, s); 3,26 (2H, q); 5,73 (2H, s); 7,26 (2H, d);
7,65 (IH, t); 7,69 (2H, d); 7,81 (IH, td); 7,90 (IH, td); 8,08 (IH, t);
IR KBr (cm’1): 1770, 1755, 1650, 1530, 1460, 1165,765.
54. példa
2- Etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav
54a) 4'-Brómmetil-bifenil-2-karboxamid
4'-Metil-bifenil-2-karboxamid (2,1 g), N-brómszukcinimid (2,5 g) és azobiszizobutiro-nitrát (AIBN, 82 mg) benzolban (20 ml) készült keverékét 20 órán át 60-70 °C-on keverjük. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropiléterrel mossuk és vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 30 percen át keveijük és az oldhatatlan anyagokat szűréssel összegyűjtve és szárítva nyers kristályokat kapunk, melyet etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk (1,6 g, 55%).
HU 211 162 A9
Olvadáspont: 220-221 °C (bomlik).
Elemanalízis a C14H|2BrNO képlet alapján: számított: C 57,95% H4,17% N4,83%;
talált: C 57,85% H4,16% N4,77%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,785 (2H, s);
7,31-7,69 (1 OH, m);
IR KBr (cm-1): 3150, 3000, 1570, 1520, 1500, 1300,
665.
54b) Metil-2-}N-terc-butoxikarbonil-N-(2'-karbamoil-bifenii-4-il)-metilamino]-3-nitro-benzoát Metil-2-(N-terc-butoxikarbonil-amino)-3-nitro- benzoát (1,8 g), 4'-brómmetil-bifenil-2-karboxamid (1,8 g) és K2CO3 (0,86 g) acetonitrilben (25 ml) készült keverékét 6 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverékhez vizet adunk és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva sárga szirupot kapunk (2,3 g, 90%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1.35 (9H. s); 3,83 (3H, s); 4,48 (1H, d); 4,92 (ÍH. d); 5,29 (1H, széles s);. 5,56 (ÍH. széles s); 7.13-7,54 (8H, m); 7,80-7,91 (2H, m); 8,06 (ÍH, dd);
IR (neat) (cm-’): 1740-1660, 1600, 1535, 1480, 1450, 1160. 1130. 860, 830, 760.
54c) Metil-2-(2'-karbamoil-bifenil-4-il)-metilamino-3-nitro-benzoát
Az 54b) példa szerinti vegyület (2,8 g) metanolban (15 ml) készült oldatának és 1 mol/literes HCl-oldatnak (6 ml) keverékét 2 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az oldószer eltávolítását követően a maradékot NaHCO3 vizes oldatával lúgosítjuk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva, majd a terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva sárga tűkristályokat kapunk (1,6 g, 73%). ’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,90 (3H. s); 4,25 (2H,
s); 5,20 (ÍH. széles s); 5,46 (ÍH, széles s); 6,73 (ÍH, t); 7,32-7,54 (7H, m); 7,78 (ÍH, dd); 7,97 (ÍH, dd); 8,12 (ÍH, dd);
IR KBr (cm-’): 3470, 3330, 1695, 1670, 1605, 1580, 1530, 1500, 1450, 1350, 1260, 1120, 1110, 765, 745.
54d) Metil-3-amino-2-(2'-karbamoil-bifenil-4-il)metil-amino-benzoát
Nikkel-kloridnak (4 mg) metanolban (20 ml) készült szuszpenziójához kis mennyiségű NaBH4-et és az 54c) példában kapott vegyületet (1,2 g) adagoljuk. A reakciókeveréket jéggel hűtjük és NaBH4-et (0,45 g) adagolunk részletekben 30 perc alatt. 30 perces keverést követően a keveréket víz és etil-acetát között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget vízzel mossuk és MgSO4 fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva színtelen szirupot kapunk (0.84 ,g 76%).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,80 (3H, s); 4,25 (2H, s); 5,12 (1H, széles s); 5,42 (ÍH, széles s); 6,886,94 (2H, m); 7,20-7,56 (8H, m); 7,78-7,83 (ÍH, m);
IR (neat) (cm-’): 3450, 3350, 3180, 1700-1660, 1610, 1470, 1380, 1290, 1200, 760.
54e) Metil-1 -[(2'-karbamoil-bifenil-4-il)-metil)-2etoxi-benzimidazol-7-karboxilát
Az 54d) példában kapott vegyületet (0,84 g), tetraetoxi-metánt (0,63 g) és ecetsavat (0,13 g) adagolunk dioxánhoz és a keveréket 6 órán át 80-90 ’C-on keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítást követően színtelen tűkristályokat kapunk (0,61 g, 64%).
Olvadáspont. 198-199 ’C.
Elemanalízis a C25H23N3O4 képlet alapján:
számított: C 69,92% H 5,40% N0,78%;
talált: C 69,96% H 5,68% N9,81%.
’H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,51 (3H, t); 3,78 (3H,
s) ; 4,73 (2H, q); 5,14 (ÍH, széles s); 5,39 (ÍH, széles s); 5,66 (2H, s); 7,03 (2H, d); 7,20 (ÍH, t); 7,30-7,56 (6H, m); 7,73-7,81 (2H, m);
IR KBr (cm-’): 3400, 3200, 1720, 1660, 1620, 1540, 1475, 1430. 1380, 1350, 1280, 1250, 1040, 755, 740.
54f) Metil-2-etoxi-l-{[2'-(etoxi-karboimidoil)-bifenil-4-il]-metilj-benzimidazol-7-karboxilát
Az 54e) példa szerinti vegyületet (4,3 g) és trietiltetrafluorborátot (2,8 g) adagolunk metilén-kloridhoz (50 ml). A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd NaHCO3 telített vizes oldatával mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Izopropil-éterből végrehajtott átkristályosítással színtelen prizmás kristályokat kapunk (3,6 g, 78%).
Olvadáspont: 105-106 ’C.
Elemanalízis a C27H27N3O4 képlet alapján:
számított: C 70,88% H 5,95% N9,18%;
talált: C 70,66% H 5,96% N9,16%.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,92 (3H, t); 1,50 (3H,
t) ; 3,79 (3H, s); 4,01 (2H, q); 4,67 (2H, q); 5,66 (2H, s); 7,02 (2H, d); 7,13-7,58 (8H, m); 7,73 (ÍH, dd);
IR KBr (cm-’): 3310, 1715, 1640, 1620, 1550, 1480, 1460, 1430. 1390, 1375, 1350, 1330, 1280, 1250, 1220, 1170, 1130, 1110, 1080, 1040, 1005, 870, 760, 740.
54g) MetiI-2-etoxi-]-<{2'-[(N-metoxi-karbonil)etoxi-karboimidoil]-bifenil-4-il}-metil>-benzimidazol-7-karboxilát
Az 54f) példa szerinti vegyületet (1,5 g), etil-klórformiátot (0,41 g) és 2,6-dimetil-piridint (0,46 g) adagolunk toluolhoz (10 ml), és a keveréket 3 órán át 80-90 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, NaHCO3 telített vizes oldatával mossuk és
HU 211 162 A9
MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk (1,5 g, 88%).
Olvadáspont: 157-158 ’C.
Elemanalízis a C29H29N3O6 képlet alapján: számított: C 67,56%’ H5,67% N8,15%;
talált: C 67,43% H 5,70% N8,10%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,68 (3H, t); 1,50 (3H,
t); 3,57 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,87 (2H, q); 4,67 (2H, q); 5,67 (2H, s); 7,04 (2H, d); 7,15 (IH, t);
7,23-7,50 (6H, m); 7,55 (IH, dd); 7,72 (IH, dd);
IR KBr (cm1): 1710, 1650, 1615, 1550, 1475, 1455,
1445, 1430, 1410, 1390, 1375, 1350, 1320, 1270,
1240, 1220, 1140, 1120, 1040, 1010, 800, 765, 755.
5h) Metil-2-etoxi-l-j[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7karboxilát
Az 54g) példában kapott vegyületet (1,0 g) hidroxil-amin/hidrogén-kloridot (0,28 g) és MeONa-t (0.22 g) metanolhoz (15 ml) adagolunk. A keveréket 6 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk (0,7 g, 77%).
Olvadáspont: 186-187 C.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,43 (3H, t); 3,46 (3H, s); 4.39 (2H, q); 5,62 (2H, s); 6,88-7,01 (4H, m); 7,09 (2H, d); 7.26-7,30 (IH, m); 7.45 (IH, dd); 7.54-7,60 (2H, m); 7,85-7,89 (IH, m); 10,25 (IH, széles s);
IR KBr (cm-'): 1780, 1720, 1610, 1550, 1490, 1470, 1435. 1410, 1390, 1350, 1280, 1250, 1220, 1130, 1040, 755.
54i) Metil-2-etoxi-1 -f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil )-benzimidazol- 7karboxilát
Az 54g) példa szerinti vegyület (0,23 g), metil-klórformiát (66 mg) és 2,4,6-trimetil-piridin (85 mg) toluolban (1 ml) készült oldatát 16 órán át 80-90 ’C-on keverjük. A csapadékot kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hidroxi 1-amin-hidrogén-klorid (42 mg) és NaOMe (32 mg) metanolban (2 ml) készült keverékéhez adagoljuk. A keveréket 5,5 órán át refluxáltatás mellett hevítjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk hígított hidrogén-klorid-oldattal mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva színtelen prizmaszerű kristályokat kapunk (0,13 g, 55%).
54j) 2-Etoxi-l-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karbonsav
Az 54h) példában kapott vegyület (0,47 g) és 1 mol/literes NaOH-oldat (3 ml) metanolban (3 ml) készült keverékét 30 percen át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverék pH-értékét 3-4-re állítjuk mol/literes HCl-oldat adagolásával. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat vízben (2 ml) szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 órán át 60 ’C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így színtelen kristályokat kapunk (0,25 g, 54%), amely megegyezik az 1. példában kapott vegyülettel.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,38 (3H, t); 4,58 (2H, q); 5,68 (2H, s); 7,04 (2H, d); 7,13-7,25 (3H, m); 7,45-7,69 (6H, m).
55. példa
2-Etil-3-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il)-bifenil-4-il ]-metil)-5,7-dimetil-imidazo[4,5b]piridin
Az EP 40 974 A2 számú közrebocsátási irat szerint előállított 5,7-dimetil-2-etil-imidazo[4,5-b]piridint (0,7 g) dimetil-formamidban (10 ml) készült oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,18 g) adagolunk jeges hűtés mellett, majd a keveréket 10 percen át keverjük. A jéggel hűtött keverékhez a 22c) példában kapott vegyületet (2,10 g) adagoljuk és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket víz és etil-acetát között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva barna szirupot kapunk. A kapott termék metanolban (10 ml) készült oldatához 1 mol/literes NaOH-oldatot adagolunk, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 3—4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldat adagolásával, majd kloroformmal extrahálunk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,35 g, 20%).
Olvadáspont: 149-152 ’C.
Elemanalízis a C25H23N5O20,1 H2O (427,29) képlet alapján:
számított: C 70,27% H 5,47% N 16,39%;
talált: C 70,24% H 5,42% N 16,40%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,24 (3H, t); 2,42 (3H,
s); 2,51 (3H, s); 2,64 (2H, q); 5,39 (2H, s); 6,83 (IH, s); 7,05 (2H, d); 7,17 (2H, d); 7,29-7,34 (IH, m); 7,48 (IH, dt); 7,57 (IH, dt); 7,75-7,80 (IH, m);
IR KBr (cm-1): 1780, 1610, 1595, 1505, 1495, 1465,
1455, 1425, 1390, 765.
56. példa
2-Etil-3-([2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3il )-bifenil-4-il )-metil)-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbonsav
56a) 4-Metil-2-nitramin-piridin
2-Amino-4-metil-piridint (25 g) adagolunk fokozatosan tömény kénsavhoz (150 ml) jeges hűtés mellett. A keverékhez salétromsav (25 ml) és tömény kénsav
HU 211 162 A9 (19 ml) előzetesen jéggel hűtött keverékét csepegtetjük a fenti keverékhez a hőmérsékletet 0 C-on tartva. Ezt követően a keveréket 2,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket 300 g jégre öntjük és a keveréket vizes ammónia-oldattal jeges hűtés mellett semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet töményítjük. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga tűkristályok formájában (26,3 g, 74%).
Olvadáspont: 185-187 °C.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ: 2,40 (3H, s); 7,02 (IH. dd); 7,47 (IH, s); 8,05 (IH, d);
IR KBr (cm-1); 1625, 1600, 1520, 1415, 1375, 1365, 1320, 1295, 1260, 1215, 1165.
56b) 2-Amino-4-metil-3(és 5)-nitro-piridin
4-Metil-2-nitramin-piridint (34,1 g) adagolunk tömény kénsavhoz (170 ml) miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre (500 g) öntjük, majd ezt követően jeges hűtés mellett vizes ammónia-oldattal semlegesítünk. A reakciókeveréket hűtve kristályos terméket kapunk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így kapjuk a 3-nitro- és a 5-nitro-származékok keverékét sárga kristályok formájában (23,5 g,
3-nitro-származék/5-nitro-származék =1:1.7). 3-nitro-származék: ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:
2,36 (3H, s); 6,60 (IH, d); 7,09 (2H, széles s); 8,07 (lH,d);
5-nitro-származék: ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:
2,46 (3H, s); 6.32 (IH, s); 7,30 (2H, széles s); 8,76 (IH. s).
56c) 2-Etil-7-meti!-imida~o/4,5-b]piridin Az 56b) példában kapott vegyület (23,4 g) és 5%os Pd/C (13 g) metanolban (500 ml) készült szuszpenzióját hidrogénatmoszféra alatt keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra párolva barna szirupot kapunk. A szirupot polifoszforsavval (240 g) és propionsavval (400 g) keverjük össze, majd a kapott keveréket 20 percen át 100 ’Con keverjük. A reakciókeveréket jeges vízre öntjük és vizes ammónia-oldattal semlegesítjük. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és kloroformból átkristályosíljuk. A kapott kristályos csapadékot (melléktermék) szűréssel összegyűjtjük. A szűrletet és az anyalúgot egyesítjük és töményítjük, majd a kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és kloroformmal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és szárazra pároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers kristályokat etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga kristályok formájában (4,55 g).
Olvadáspont: 117-119 ’C.
’H-NMR (200 MHz. CDCIj δ: 1.56 (3H, t); 2,70 (3H. s); 3.11 (2H, q); 7,05 (IH. d); 8,19 (IH. d);
IR KBr (cm-1): 1630, 1540, 1445, 1375, 1365, 890. 820.
56d) 2-Étil- 7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-4N-oxid
Az 56c) példa szerinti vegyület (2,0 g) kloroformban (30 ml) készült jéggel hűtött oldatához N-klór-benzoesavat (2,78 g) adagolunk. A keveréket 10 percen át keverjük, majd ezt követően refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva nyers kristályokat kapunk, melyeket etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen tűkristályok formájában (1,92 g, 85%).
Olvadáspont: 189-191 ’C.
Elemanalízis a C9HhN3OO,2 H2O képlet alapján: számított: C 59,79% H 6,36% N 23,24%;
talált: C 59,94% H6,61% N 23,23%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,33 (3H, t); 2,46 (3H,
s); 2,86 (2H, q); 6,96 (IH, d); 8,00 (IH, d);
IR KBr (cm-1): 1480, 1420, 1280, 1250, 1230, 1170,
765.
56e) 5-Ciano-2-etil-7-metil-imidazo[4,5-b}piridin
Az 56d) példa szerint kapott vegyület (2,0 g) acetonitrilben (30 ml) készült szuszpenziójához trimetil-szilil-cianidot (4,5 g) és trietil-amint (1,15 g) adagolunk, majd a keveréket 16 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott nyers kristályokat etilacetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga tűkristályok formájában. (1,40 g, 66%).
Olvadáspont: 216-218 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C,0H 10N4 (186,22) képlet alapján: számított: C 64,50% H5,41% N 30,09%;
talált: C 64,26% H 5,45% N 29,87%.
’H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,54 (3H, t); 2,75 (3H,
s); 3,22 (2H.q); 7,50 (lH,s);
IR KBr (cm’1): 2225, 1615, 1600, 1515, 1415, 1395,
1374. 1295. 1270,785.
56f) Metil-2-etil-7-metil-imidazol4,5-b]piridin-5karboxilát
Az 56e) példában kapott vegyületet (1,3 g) 9 mol/literes metanolban készült hidrogén-klorid-oldatban (30 ml) szuszpendálunk. A szuszpenziót 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a pH-értéket 5-re állítjuk nátrium-hidrogénkarbonátnak telített vizes oldatában, majd ezt követően kloroformmal extrahálunk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott nyers kristályokat etil-acetát/metanol elegyből kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (1,33 g, 86%).
Olvadáspont: 208-210 ’C.
Elemanalízis a CnHl3N3O2 (219,24) képlet alapján: számított: C 60,26% H 5,98% N 19,17%;
talált: C 60,14% H 5,99% N 19,07%.
‘H-NMR (200 MHz, CDCIJ δ: 1,41 (3H, t); 2,74 (3H,
s); 3,14 (2H. q); 4,03 (3H, s); 7,92 (IH, s);
HU 211 162 A9
IR KBr (cm1): 3240, 1730, 1615, 1510, 1435, 1405,
1385, 1300, 1250, 1200, 750.
56g) Metil-2-etil-3-f[2'-(2,5-dihidrO-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-7-metil-imidazo[ 4,5-b Jpiridin-5-karboxilát
Az 56f) példában kapott vegyület (1,0 g) dimetilformamidban (10 ml) készült oldatához nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,21 g) adagolunk szobahőmérsékleten. A keveréket 5 percen át keverjük, majd a 22c) példában kapott vegyületet (2,27 g) adagoljuk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A reakciókeveréket víz és etil-acetát között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítva színtelen kristályokat kapunk. A kristályokat kloroform (7,5 ml) és metanol (15 ml) keverékében oldjuk. Az oldathoz 1 mol/literes nátrium-hidroxid-oldatot (3,5 ml) adagolunk, és a keveréket 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 3-4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldat adagolásával, majd kloroformmal extrahálunk. Etil-acetát/metanol elegyből végzett átkristályosítással kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen prizmás kristályok formájában (1,07 g, 58%).
Olvadáspont: 246-248 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C26H23N5O4 (469,50) képlet alapján:
számított: C 66,51% H 4,94% N 14,92%;
talált: C 66,37% H 4,97% N 14,84%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,31 (3H, t); 2,63 (3H,
s); 2,80 (2H, q); 3,93 (3H, s); 5,52 (2H, s); 7,14 (2H, d); 7,23 (2H, d); 7,35 (1H, dd); 7,43-7,63 (2H, m); 7.76 (1H, dd); 7,92 (1H, s); 9,15 (1H, széles s);
IR KBr (cm'1): 1780, 1705, 1485, 1465, 1435, 1275,
1220, 760.
56h) 2-Etil-3-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-7-metil-imidazo[4,5b ]piridin-5-karbonsav
Az 56g) példában kapott vegyület (0,9 g) metanolban (20 ml) készült szuszpenziójához 1 mol/literes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk és a keveréket 60 ’Con keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 3-4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldat adagolásával. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. Az így kapott nyers kristályokat etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (0,61 g, 69%).
Olvadáspont: 261-264 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C25H2|N5O4 (455,47) képlet alapján:
számított: C 65,93% H 4,65% N 15,38%;
talált: C 65,63% H 4,67% N 15,15%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, t); 2,64 (3H, s); 2,86 (2H, q); 5,62 (2H, s); 7,22 (2H, d);
7,29 (2H, d); 7,48-7,72 (4H, m); 7,88 (1H, s);
IR KBr (cm-'): 1790, 1695. 1285, 1270.
57. példa
Metil-2-etoxi-l-{[ 2'-( 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karboxilát
57a) Metil-3-amino-2-{[2'-(etoxi-karboniloxi-karbamimidoil )-bifenil-4-il]-metilamino}-benzoát Az la) példa szerinti vegyület (7,1 g) metanolban (120 ml) készült szuszpenziójához hidroxil-amin-hidrogén-kloridot (5,56 g) és trietil-amint (6,06 g) adagolunk. A keveréket 3 napon át 70 ’C-on nitrogénatmoszféra alatt keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát (200 ml) és víz (50 ml) megoszlási egyensúlyba visszük, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradéknak tetrahidrofuránba (100 ml) készült oldatához trietil-amint (2 g) adagolunk jeges hűtés mellett. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és víz között. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és töményítjük, így sápadtsárga szirupot kapunk (8,6 g).
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,35 (3H, t); 3,80 (3H, s); 4,20 (2H, s); 4,32 (2H, q); 4,57 (2H, széles s); 6,83-6,93 (2H, m); 7,27-7,54 (8H, m); 7,64-7,70 (1H, m);
IR (CHC1,) (cm-*): 3520, 3415, 3350, 1765, 1700, 1635.
57b) Metil-2-etoxi-l-[2'-(etoxikarboniloxi-karbambnidoil)-bifenil-4-il]-benzimidazol-7-karboxilát Az 57a) példában kapott anyagot (8,6 g) dioxánban (20 ml) oldjuk. Az oldathoz tetraetoxi-metánt (8,64 g) és ecetsavat (1,56 g) adagolunk. A keveréket 2 órán át 100 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból (50 ml) kristályosítjuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtve kapjuk a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,50 (3H, t); 3,77 (3H,
s); 4,31 (2H, q); 4,69 (2H, q); 5,64 (2H, s); 7,01 (2H, d); 7,17 (1H, t); 7,26-7,55 (6H, m); 7,72 (1H, d);
IR (CHC13) (cm-1): 3520, 3410, 1765, 1710, 1635, 1545.
57c) Metil-2-etoxi-l-{['-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karboxilát
Az 57b) példában kapott nyers kristályokat (4,0 g) etil-acetátban (50 ml) oldjuk. Az oldathoz 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ént (DBU, 3,2 g) adagolunk és a keveréket 2 órán át 80 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát (50 ml) és 1 mol/literes HCl-oldat (20 ml) megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kloroform/etil-acetát elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (2,1 g, 45%), melyek megegyeznek az ld) példában kapott anyaggal.
HU 211 162 A9
58. példa
Metil-2-etoxi-]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-benzimidazol-7karboxilát
Az 57. példában kapott nyers kristályokat (4,0 g) etil-acetátban (50 ml) oldjuk. Az oldathoz kálium-karbonátot (3 g, a DBU helyett), majd a keveréket 18 órán át 90 °C-on keverjük. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel (30 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-értékét 3-4-re állítjuk 2 mol/literes HCl adagolásával. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (1,81 g, 38%), amely megyezik az 57. példában kapottal.
59. példa
2- Etoxi-I-([2'-(2,5-dihidiO-5-oxo-l,2,4-oxadiazol3- iI)-bifeniI-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav
Az ld) példában leírtak szerint kapott vegyületet (3,2 g) 0,5 mol/literes NaOH-oldatban (50 ml) oldunk. A szuszpenziót 3 órán át 60 °C-on keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 3-4-re állítjuk 2 mol/literes HCloldattal. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Az így kapott kristályokat etanollal (45 ml) keverjük 1 órán át és így színtelen prizmás kristályokat kapunk (2,9 g, 94%).
Olvadáspont: 212-214 ’C.
Elemanalízis a C25H2oN404 képlet alapján: számított: C 65,78% H 4,42% N 12,27%;
talált: C 65,72% H 4,67% N 12,28%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,47 (3H, t); 4,67 (2H,
q); 5,77 (2H. s); 7,07-7,70 (11H, m); 13,0 (IH. széles s);
IR (Nujol) (cm-'): 1780, 1700, 1555, 1470, 1440,
1290, 1050, 765.
60. példa
Metil-2-etoxi-1-[[2'-( 2,5-dihidro-5-oxo-1,2.4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-benzimidazol-7karboxilát
Az le) példában kapott vegyületet (0,89 g) tetrahidrofuránhoz (15 ml) adagoljuk, majd az oldathoz 1,1'tiokarbonil-diimidazolt (0,36 g) adagolunk keverés közben szobahőmérsékleten. 30 perces keverést követően az elegyet szárazra pároljuk. A koncentrátumot etil-acetátban oldjuk és az oldatot hígított hidrogénklorid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A maradéknak kloroform/metanol elegyben (5:1, 150 ml) készült oldatához szilikagélt (7 g) adagolunk és a keveréket 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra párolva szirupot kapunk. Ezt a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva kristályokat kapunk, melyeket etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk (0,33 g, 34%).
Olvadáspont: 211-212 °C.
Elemanalízis a C26H22N4O4S képlet alapján: számított: C 64,18% H 4,56% N 11,52% S 6,59%;
talált: C 64,44% H 4,56% N 11,44% S 6,42%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,43 (3H, t); 3,70 (3H,
s); 4,57 (2H, q); 5,67 (2H, s); 6,93-7,60 (10H, m);
7,77-7,90 (IH, m); 9,43 (IH, széles s);
IR (Nujol) (cm-'): 1715, 1665, 1550, 1440, 1430, 1285, 1250, 1040.
6/. példa
2- Etoxi-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-],2,4-tiadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát
A 60a) példában kapott vegyületet (0,68 g)
0,2 mol/literes NaOH-oldatban (10 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenziót 20 órán át 60 ’C-on keverjük, majd a pH-értéket 3-4-re állítjuk 1 mol/literes HCl-oldattal. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk. így színtelen prizmás kristályokat kapunk (0,29 g, 44%).
Olvadáspont: 210-211 ’C.
Elemanalízis a C25H20N4O4S képlet alapján: számított: C 63,55% H 4,27% N 11,86% S 6,79%;
talált: C 63,26% H 4,32% N 11,84% S 6,59%.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,49 (3H, t); 4,64 (2H,
q); 5,76 (2H, s); 7,06-7,70 (11H, m); 12,13 (IH, széles s);
IR (Nujol) (cm-'): 1720, 1670, 1550, 1425, 1280,
1035.
62. példa
Metil-2-etoxi- I-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-benzimidazol-7karboxilát
Az le) példában kapott metil-2-etoxi-l-{[2'-(hidroxi-karbamimidoiI)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol7-karboxilát (0.66 g), tiokarbonil-diimidazol (0,3 g) és 1.5-diazabicikloí4.3.0]non-5-én (0,56 g) acetonitrilben (15 ml) készült keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldószer lepárlását követően a maradékot vízben oldjuk és az oldat pH-értékét 4-5-re állítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott kristályokat etil-acetát/MeOH keverékből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk (0,2 g, 20%).
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t); 3,68 (3H, s); 4,61 (2H, q); 5,49 (2H, s); 6,89 (2H, d);
7,15 (2H, d); 7,18 (IH, t); 7,25-7,61 (5H, m); 7,68 (IH, dd); 8,81 (IH, s).
63. példa
Metil-2-butil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7karboxilát
63a) Metil-l-{[2'-(N-acetoxi-karbamimidoil)-bifenil-4-il]-metilj-2-butil-benzimidazol-7-karboxilát
Metil-2-butil-l-{[2'-(hidroxi-karbamimidoil)-bifenil-4-il]-metil }-benzimidazol-7-karboxilát (1,83 g) diklór-metánban (20 ml) készült oldatához trimetilamint (0,46 g) és ecetsavanhidridet (0,46 g) adagolunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószer lepárlását követően a maradékot etil-acetát és víz között megoszlási egyensúlyba viszszük és a szerves réteget NaHCO3 vizes oldatával és
HU 211 162 A9 vízzel mossuk. Az oldatot szárítva és szárazra párolva sápadtsárga szilárd anyagot kapunk (1,99 g, kvantitatív kitermelés).
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,96 (3H, t); 1,38-1,56 (2H, m); 1,80-1,95 (2H, m); 2,14 (3H, s); 2,93 (2H, t); 3,74 (3H, s); 4,60 (2H, széles s); 5,76 (2H, s); 6,87 (2H, d); 7,20-7,50 (6H, m); 7,55-7,65 (2H, m); 7,93 (H, d);
IR (Nujol) (cm-'): 3325, 3170, 1750, 1720, 1630,
1280.
Ezt a vegyületet tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe.
63b) Metil-2-butil-]-/[2'-(2,5-dihidro-5-tioxol,2,4-oxadiazoI-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát
Metil-2-butil-l-{[2'-(acetoxi-karbamimidoil)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karboxilát (2,0 g) és CS2 (1,5 g) DMF-ben (12 ml) készült keverékéhez nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,56 g) adagolunk 10 perc alatt, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket jeges vízre öntjük és az oldat pH-értékét 3-ra állítjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kloroform/metanol elegyből átkristályosítva sápadtsárga prizmás kristályokat kapunk (0,64 g, 32%).
Olvadáspont: 180-181 ’C.
Elemanalízis a C2gH26N4O3S képlet alapján: számított: C 67,45% H 5,26% NI 1,24%;
talált: C 67,14% H 5,05% N 10,97%.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, t); 1,301,50 (2H, m); 1,69-1,84 (2H, m); 2,90 (2H, t); 3,65 (3H, s); 5,73 (2H, s); 6,89 (2H, d); 7,19 (2H, d);
7.28 (IH, t); 7.44-7,72 (5H, m); 7,87 (2H, d);
IR (Nujol) (cm’1): 1720, 1430, 1285, 1265, 755.
64. példa
2-Butil-]-f[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-],2,4-oxadiaZol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-benzimidazol-7-karbonsav
A 63. példában kapott metil-észternek (0,42 g) 0,3 mol/literes NaOH-oldatban (8,2 ml) kapott oldatát 50 ’C-on 1,5 órán át keverjük. Az elegy pH-értékét 3-ra állítjuk 2 mol/literes HCl-oldattal és az oldatot etil-acetáttal (40 ml) extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A kapott kristályokat etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk (0,25 g, 61%).
Olvadáspont: 178-180 ’C.
Elemanalízis a C27H24N4O3S képlet alapján: számított: C 66,92% H 4,99% NI 1,56%;
talált: C 66,72% H4,95% NI 1,72%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,88 (3H, t); 1,281,47 (2H, m); 1,65-1,80 (2H, m); 2,85 (2H, t); 5,90 (2H, s); 6,90 (2H, d); 7,17 (2H, d); 7,26 (IH, t);
7,42-7,69 (5H, m); 7,85 (IH, d);
IR (Nujol) (cm'1): 3400, 1700, 1430, 1410, 1335,
1230.
65. példa
Metil-2-butil-l-([2'-(2,5-dihidro-5-oxo-],2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil }-benzimidazol-7karboxilát
A cím szerinti vegyületet (0,22 g) 44%-os kitermeléssel állítjuk elő a 60. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 2. példában kapott hidroxi-karbamimidoil-származékból (0,46 g) kiindulva.
Olvadáspont: 178-179 ’C.
Elemanalízis a C28H26N4O3S képlet alapján: számított: C 67,45% H 5,26% N 11,24%;
talált: C 67,31% H 5,27% N 11,25%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,92 (3H, t); 1,30-1,50 (2H, m); 1,60-1,73 (2H, m); 6,98-7,25 (2H, s);
7,53-7,80 (IH, m); 11,35 (IH, széles s);
IR (Nujol) (cm-’): 1720, 1700, 1660, 1435, 1290,
1280,1265,1125,760,750.
66. példa
2-Butil-]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-],2,4-tiadiazol-3il)-bifenil-4-il)-metil}-benzimidazol-7-karbonsav A cím szerinti vegyületet (0,16 g) 82%-os kitermeléssel kapjuk a 61. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 65. példában kapott vegyületből (0,2 g) kiindulva.
Olvadáspont: 238-239 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C27H24N4O3Sl/3 H2O képlet alapján:
számított: C 66,11% H 5,07% NI 1,42%;
talált: C 66,29% H 4,98% NI 1,58%.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,88 (3H, t); 1,271,45 (2H, m); 1,65-1,80 (2H, m); 2,83 (2H, t); 5,88 (2H, s); 6,87 (2H, s); 7,14 (2H, d); 7,24 (IH, t);
7,41-7,64 (5H, m); 7,83 (2H, d);
IR (Nujol) (cm1): 3255, 1675, 1450, 1420, 1240,
1230, 1205, 755.
67. példa
Metil-2-etil-1 -[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-HJ-metil}-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet (0,17 g) 38%-os kitermeléssel kapjuk a 60. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 31. példa szerinti vegyületből (0,4 g) kiindulva.
Olvadáspont: 203-205 ’C.
Elemanalízis a C26H22N4O3SO,5 H2O képlet alapján:
számított: C 65,12% H 4,83% NI 1,68%;
talált: C 65,30% H 4,54% NI 1,63%.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,13 (2H, t); 2,64 (2H,
q); 3,53 (3H, s); 5,62 (2H, s); 6,59 (2H, d); 6,8-7,9 (7H, m);
IRKBr(cm-‘): 1715, 1690, 1600, 1520.
68. példa
2-Etil-l-{[2‘-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7-karbonsav A cím szerinti vegyületet (0,4 g) 58%-os kitermeléssel kapjuk a 60. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 31. példa szerinti észterből (0,7 g) kiindulva.
HU 211 162 A9
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t); 2,86 (2H, q); 5,89 (2H, s); 6,90 (2H, d); 7,15 (2H, d); 7,27 (1H, t); 7,4-7,7 (5H, m); 7,86 (1H, d);
IR KBr (cm-1): 1700, 1655, 1570.
69. példa
Metil-2-etil-l-(l2'-(2,5-dihidm-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benziniidazol-7karboxilát
A cím szerinti vegyületet (0,12 g) 22%-os kitermeléssel kapjuk a 62. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 31. példa szerinti vegyületből (0,45 g) kiindulva.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,23 (3H, t); 2,78 (2H, q): 3,76 (3H, s); 5,52 (2H, s); 6,91 (2H, d); 7,10 (2H, d); 7,1-7,7 (6H, m); 7,93 (1H, d).
70. példa
Metil-1-fi 2'-( 2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol3-il)-bifenil-4-il}-metil]-2-propil-benzimidazol-7karboxilát
70a) Metil-I-l[2'-(N-acetoxi-karbamimidoil)-bifenil-4-il )-metil j-2-propil-benzimidazol- 7-karboxilát A cím szerinti vegyületet (0,95 g) 86%-os kitermeléssel kapjuk a 63. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 30. példa szerinti hidroxi-karbamimidoilszármazékból (1 g) kiindulva.
Olvadáspont: 177-178 °C.
Elemanalízis a C2gH2gN4O4S0,l H2O (486.36) képlet alapján:
számított: C 69,15% H 5,84% N 11,52%-;
talált: C 68,93%- H 5,80% NI 1,54%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,07 (3H, t): 1,87-1,03 (2H, m); 2,15 (3H, s); 2,91 (2H, t); 3,74 (3H, s); 4,57 (2H. széles s); 5,76 (2H, s); 6,87 (2H, d); 7,21-7,52 (6H, m); 7,59-7,64 (2H, m); 7,94 (1H, dd);
IR KBr (cm’1): 3495, 3365, 1745, 1720, 1620, 1285, 1274. 1260. 1230. 1205.
70b) Metil-l-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil]-2-propil-benzimidazol- 7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet (0,14 g) 28%-os kitermeléssel kapjuk a 63b) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 70a) példa szerinti N-acetoxi-karbamimidoil-származékból (0,5 g) kiindulva.
Olvadáspont: 206-209 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C27H24N4O,S 0,2 H2O (488,18) képlet alapján:
számított: C 66,43%- H 5,04%- N 11,48%;
talált: C 66,42% H5,14% N 11,51%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ. 0,98 (3H, t); 1,711,90 (2H, m); 2,80 (2H, t); 3,65 (3H, s); 5,73 (2H, s); 6,89 (2H, d); 7,21 (2H. d); 7,28 (1H, t); 7,447,72 (5H. m); 7,88 (1H, dd);
IR KBr (cm-'): 1725, 1450. 1435, 1410. 1335, 1325,
1285, 1270, 1210, 1125,770, 760.
71. példa
Metil-1 -{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3il)-bifenil-4-ill-metil}-2-propil-benzimidazol-7-karboxilát
A cím szerinti vegyületet (0,16 g) 25%-os kitermeléssel kapjuk a 60. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, a 30. példa szerinti hidroxi-karbamimidoilszármazékból (0,58 g) kiindulva.
Olvadáspont: 225-227 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C27H24N4O3S0,2 H2O képlet alapján:
számított: C 66,43% H 5,04% N 11,48%;
talált: C 66,64%) H 5,16% NI 1,26%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,01 (3H,t); 1,60-1,80 (2H, m); 2,80 (3H, t); 3,60 (3H, s); 5,69 (3H, s);
6,71 (2H, d); 7,05 (4H, m); 7,22-7,26 (1H, m);
7,50-7,59 (3H, m); 7,83-7,87 (1H, m); 11,40 (1H, széles s);
IR KBr (cm-'): 1720, 1700, 1685, 1460, 1435, 1410,
1290, 1270, 1125,755.
A következő vegyületeket állítottuk elő az 1-71. példákhoz hasonló módon eljárva.
72. példa
1- ([2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il }-metiI l-2-metoxi-benzimidazol-7-karbonsav
73. példa ]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-2-propoxi-benzimidazoI-7-karbonsav
74. példa
-j [2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il 1-metil !-2-izopropoxi-benzimidazol-7-karbonsav
75. példa
2- Butoxi-1 - j [ 2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol3- il)-bifenil-4-il}-metil)-benzimidazol-7-karbonsav
76. példa ]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metiltio-benzimidazol-7-karbonsav
77. példa ]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il ]-metil }-2-etiltio-benzimidazol-7-karbonsav
78. példa l-([2'-(2.5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-H)-bifenil-4-il]-metil}-2-propiltio-benzimidazol-7-karbonsav
79. példa
1-{[ 2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il )-bifenil-4-il]-inetilj-2-izopropiltio-benzimidazol-7-karbonsav
HU 211 162 A9
80. példa
1- {[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metilamino-benzimidazol-7-karbonsav
81. példa
T{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-2-etilamino-benzimidazol-7-karbonsav
82. példa
T{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-Íl]-metÍl)-2-propilamino-benzimidazol-7-karbonsav
83. példa ]-{l2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifeniI-4-il]-metil}-2-metil-benzimidazol-7-karbonsav
84. példa
2- Ciklopropil-l-{{2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-benzimidazol-7karbonsav
85. példa
T{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-2,4-dimetil-tieno[3,4-b]imidazol-6karbonsav
86. példa
-{12'-(2.5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-2-etH-4-metil-tieno[3,4-d]iimdazol6-karbonsav
87. példa
1- {[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-metil-2-propil-tieno[3,4-d]iniidaZol-6-karbonsav
88. példa
2- Ciklopropil-l-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-nietil}-4-metil-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
89. példa ]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-metoxi-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
90. példa l-í[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-i!]-metil/-2-etoxi-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
92. példa ]-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bife nil-4-il]-metil}-4-metil-2-metil-tiotieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
93. példa
-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-bife nil-4-il]-metil/-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4-d]imida· zol-6-karbonsav
94. példa
-{ [2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-bife nil-4-il]-metil}-4-metil-2-metilamino-tieno[3,4d ]imidazol-6-karbonsav
95. példa
-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-bife nil-4-il]-metil/-2-etilamino-4-metil-tieno[3,4djimidazo 1-6-karbonsav
96. példa ]-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bi· fenil-4-il]-nietil}-2-metoxi-benzimidazol-7-karbon sav
97. példa ]-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-2-propoxi-benzimidazol-7-karbonsav
98. példa
1- {[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-HJ-metil/-2-izopropoxi-benzimidazol-7karbonsav
99. példa
2- Butoxi-l-f[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il}-metil}-benzimidazol-7-karbonsav
100. példa l-{l2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metilj-2-metil-benzimidazol-7-karbon sav
101. példa
-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ilJ-metilJ-2-etiltio-benzimidazol-7-karbonsav
102. példa
-([2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)bÍfenil-4-il]-nietil}-2-propiltio-benzimidazol-7-kar· bonsav
91. példa l-/l2'-(2.5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-2-propoxi-4-metil-tienol3,4-d)imidazol-6-karbonsav
103. példa
-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-2-izopropiltio-benzimidazol-7karbonsav
HU 211 162 A9
104. példa l-l[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifeniI-4-il]-inetil}-2-metilamino-benzimidazol-7karbonsav
105. példa l-U2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il )-metil}-2-etilamino-benzimidazol-7karbonsav
106. példa
-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-2-propilamino-benzimidazol-7karbonsav
107. példa
1- {[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-I,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il}-nietil/-2-metil-benzimidazol-7-karbonsav
108. példa
2- Ciklopropil-l-/[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilj-benzimidazol-7karbonsav
109. példa
1- /l2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-n>etil]-2,4-dimetil-tieno[3,4-dIimidazol-6-karbonsav
110. példa }-/[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazoI-3-il)bifenil-4-iI]-metil/-2-etil-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
111. példa ]-/Í2'-<2.5-dihidro-5-tioxo-1.2,4-oxadiazoI-3-il)bifenil-4-il]-metil}-4-metil-2-propil-tieno[3,4d ]imidazol-6-karbonsav
112. példa
2- Ciklopropil-l-//2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-metil-tieno[ 3,4-d]imidazol-6-karbonsav
113. példa l-([2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metiI}-2-metoxi-4-metil-tieno[3,4d]iinidazol-6-karbonsav
114. példa l-j[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil/-2-etoxi-4-metil-tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav
116. példa ]-{l2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-4-metil-2-metiltio-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
117. példa ]-([2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-2-etiltio-4-metil-tieno[3,4d ]imidazol-6-karbonsav
118. példa
-{ [2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-2-metilamino-4-metil-tieno[3,4 dJimidazol-6-karbonsav
119. példa l-([2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-2-etilanuno-4-metil-tieno[3,4d]imidazol-6-karbonsav
120. példa
I-l[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil)-2-metoxi-benzimidazol-7-karbonsav
121. példa
1- {[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ilj-metilj-2-etoxi-benzimidazol-7-karbon sav
122. példa
2- Butil-l-/l2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-nietil}-benzimidazol-7-karbonsav
123. példa
I-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifeniI-4-il ]-metil )-2-etiltio-benzimidazol-7-karbonsav
124. példa ]-/{2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil/-2-metoxi-4-metil-tieno[3,4d Jimidazol-6-karbonsav
125. példa
1- /[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metilJ-2-etoxi-4-metil-tieno[3,4-d]imi dazol-6-karbonsav
126. példa
2- Butil-l-[l2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metiI}-4-metil-tieno[3,4d jimidazol-ó-karbonsav
115. példa l-l[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ilI-metil}-4-inetil-2-propoxi-tieno[3,4dJinűdazol-6-karbonsav
127. példa !-/l2'-(2,5-dihidro-5-ttoxo-1 ^á-oxadiazol-S-iljbifenilá-il l-metil j-2-etiltio-4-metil-tienol 3,4d]imidazol-6-karbonsav
HU 211 162 A9
128. példa
2-Etil-3-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3il)-bifenil-4-iI]-metilJ-5,7-dimetiI-imidazo[4,5b]piridin
129. példa
2- Propil-3-{/2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol3- il)-bifenil-4-il ]-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5b]piridin
130. példa
2-Butil-3-{[2'-(2,5-dihidm-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3il)-bifenil-4-il ]-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5b]piridin
131. példa
2- Metoxi-3-f[2'-(2,5-dihidn>-5-oxo-],2,4-tiadiazol3- il)-bifenil-4-il}-metilf-5,7-dimetil-imidazo[4,5b Jpiridin
132. példa
2- Etoxi-3-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol3- i!)-bifenil-4-il]-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5b Jpiridin
133. példa
2-Propoxi-3-/[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin
134. példa
2-Ciklopropil-3-f[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-I,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil/-5.7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin
135. példa
2- Etil-3-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5b Jpiridin
136. példa
2-Propil-3-f [2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-HJ-metilJ-5,7-dimetil-imidazol4,5-bjpiridin
137. példa
2-ButiI-3-f[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin
138. példa
2-M etoxi-3-{{2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-ilJ-metilJ-5,7-dimetil-imidazol4,5-b]piridin
139. példa
2-Etoxi-3-ll2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-nietilJ-5,7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin
140. példa
2-Pmpoxi-3-{[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metilJ-5,7-dimetil-imidazo(4,5-bjpiridin
141. példa
2-Ciklopropil-3-{ [2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5-b]pi ridin
142. példa
2- Metil-3-{ J2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l ,2,4-tiadiazol3- il)-bifenil-4-il]-metilj-5,7-dimetil-imidazo[4,5b Jpiridin
143. példa
2-Etil-3-f[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol-3il)-bifenil-4-il ]-metil)-5,7-dimetil-imidazo[4,5b Jpiridin
144. példa
2-Ciklopropil-3-f[2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-ilJ-metil}-5,7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin
145. példa
2- Etoxi-3-{J2'-(2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-tiadiazol3- il)-bifenil-4-ilJ-metilJ-5,7-dimetil-imidazo[4,5b Jpiridin
1. kísérleti példa
Az angiotenzin-II-nek az angiotenzin receporhoz való kötődésének gátlása
A módszer
Az angiotenzin-II (A-Π) receptorhoz való kötődés gátlására vonatkozó kísérletet a Douglas és tsai [Endocrinology, 102, 685-696 (1978)] helyen leírt módszer módosításával hajtottuk végre. Egy A-II receptor membrán reakciót állítunk elő ökör mellékvesekéreg40 bői.
A találmány szerinti vegyületet (10-6 mol/liter vagy 10“7 mol/liter) és l25-I-angiotenzin-II-t (125-O-A-II, 1,85 kBq/50 μΐ) adagolunk a receptor membrán frakcióhoz és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át inkubáljuk. A receptorhoz kötődött és szabadon maradt 125I—A—ΙΙ-t szűréssel elválasztjuk (Whatman GF/B szűrő), és a receptorhoz kötődött ,25I-A-II radioaktivitását meghatározzuk.
Eredmények
A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.
2. kísérleti példa
A találmány szerinti vegyületeknek az A-II vémyo55 más fokozó hatásának gátlása A módszer
SD patkányokat (9 hetes hímek) alkalmaztunk. A kísérletet megelőző napon az állatokat a femorális artériákba és vénákba ültetett kanülökkel láttuk el Na-pen60 tobarbitallal végzett altatás alatt. A kísérletek kezdetéig
HU 211 162 A9 az állatokat éheztettük, azonban engedtük, hogy tetszés szerint vizet fogyasszanak. A kísérlet napján az artériás kanült egy vérnyomásmérő transzducerhez kapcsoljuk és poligráffal feljegyeztük az átlagos vérnyomást. A gyógyszer adagolását megelőzően az A-II-nek intravénás adagolás esetén (100 ng/kg) okozott vérnyomásváltozást határoztuk meg kontroll céljából. A gyógyszereket orálisan adagoltuk, majd ezt követően a meghatározás minden pontjában, A-II-t adagoltunk intravénásán és a vérnyomás-változást hasonló módon meghatároztuk. A vérnyomás-változásnak a gyógyszeradagolás előtti és utáni értékének az összehasonlításával határoztuk meg a gyógyszernek az A-Π indukált vérnyomás-változás gátló hatását.
Eredmények
A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.

Claims (46)

1. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben
R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
HU 211 162 A9
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
n jelentése 1 vagy 2, a és b gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
c jelentése egy adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom, és az (a) képletű molekularészlet bármelyik kettő egymás melletti atomján lévő szubsztituense k adott esetben egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak az eredeti gyűrű két atomjával együtt.
2. Az (Ia) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben
R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
n jelentése 1 vagy 2;
a és b gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
c jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom, és amikor „a” jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom, akkor R1 és „a” adott esetben egymáshoz kapcsolódva egy 5-8-tagú (b) általános képletű csoportot alkotnak.
3. Az (Ib) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben
R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
a és e gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom; és d és f jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
b és c jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szén- vagy nitrogénatom;
n jelentése 1 vagy 2, és amikor „a” jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom, R1 és „a” adott esetben egymáshoz kapcsolódva egy 5-8-tagú (b) általános képletű csoportot alkotnak, amely adott esetben egy heteroatom.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol
R' jelentése alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkil-csoport, mely csoportok adott esetben egy >NR9 általános képletű csoporton keresztül kapcsolódnak, ahol R9 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxilcsoporttal, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal, halogénatommal, C]^, alkoxi- vagy C]j4 alkiltiocsoporttal szubsztituált Cj_4 alkil-, -O- vagy >S(O)m képletű csoport, ahol m jelentése 0,1 vagy 2.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol
R1 jelentése aril- vagy aralkilcsoport, amely adott esetben >NR9 általános képletű csoporton keresztül kapcsolódik, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, adott esetben szubsztituált amino-, C1-4 alkoxi-, C|_4 alkiltio- vagy alkilcsoporttal szubsztituált C1—4 alkil-, —O—, >S(O)m csoport, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2.
R1 jelentése C].g alkil- vagy alkenilcsoport, mely csoportok adott esetben egy >NR9 általános képletű csoporton keresztül kapcsolódnak, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxil-, amino-, Ν-C^-alkil-amino-, N,N-di(Ci^ alkil)aminocsoporttal, halogénatommal, C|_4 alkoxivagy C|_4 alkiltio-csoporttal szubsztituált Cj_4 alkil-, —O— vagy >—S(O)m képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol
R1 jelentése C]_5 alkil- vagy C2_5 alkenilcsoport, amely adott esetben egy >NR9 általános képletű csoporton keresztül kapcsolódik, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxil-, aminocsoporttal, halogénatommal, vagy Ct_4 alkoxi-csoporttal szubsztituált C]—4 alkil-, -O- vagy >S(O)m képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként karbonil-, tiokarbonil-csoportot, adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké alakítható csoportot, továbbá protonálható hidrogénatomot tartalmaz.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol
R2 jelentése (1)-(32) általános képletű csoport - a képletekben g jelentése >CH2, >NR9 képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, C|_4 alkil-, -O-, vagy >S(O)m csoport (m jelentése 0, 1 vagy 2), és > = Z, > = Z' és > = Z jelentése egymástól függet59
HU 211 162 A9 lenül karbonilcsoport, tiokarbonilcsoport vagy egy adott esetben oxidált kénatom vagy ezekké alakítható csoport.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol
R2 jelentése egy (c) általános képletű csoport - a képletben i jelentése -O- vagy -S- és j jelentése karbonilcsoport, tiokarbonilcsoport, egy adott esetben oxidált kénatom vagy ezekké alakítható csoport.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R2 jelentése 2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilcsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R2 jelentése 2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-ilcsoport.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R2 jelentése 2,5-dihidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilcsoport.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol W és
Y jelentése egymástól függetlenül fenil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izooxazolil-, benzofuranil-, izobenzofuranil-, indolizinil-, izoindolil-, ΙΗ-indazolil-, purinil-, 4H-kinolizinil-, izokinolil-, kinolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil- vagy pterdinil-csoport, mely csoportok adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano-, alkoxi- vagy adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituáltak.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol W jelentése fenilcsoport.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése fenilcsoport.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése egy vegyértékkötés, alkilén, -CO-, -O-. -S-, -NH-, -CO-ΝΗ-, -O-CH2-, -S-CH2- vagy CH=CH-c söpört.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése vegyértékkötés.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n jelentése 1.
20. A 3. igénypont szerinti (Ilb) általános képletű vegyületek közül a (40)-(95) általános képletű vegyületek - a képletekben h jelentése >CH2, > = O, > = S, >S—(O)m, (m jelentése 0, 1 vagy 2), >NR9 (R9 jelentése hidrogénatom vagy C)_4 alkilcsoport) vagy -O- csoport, és a fenti csoportok adott esetben az R és R1 csoportokban is szubsztituáltak.
21. A 2. igénypont szerinti (Ila) általános képletű vegyületek közül a (96)—< 118) általános képletű vegyületek - a képletekben A jelentése egy adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, vagy heterociklusos csoport, és h és h' jelentése egymástól függetlenül >CH2, >=O, >=S, S-(O)m, (m jelentése 0, 1 vagy 2), >NR9 (R9 jelentése hidrogénatom vagy C1-4 alkilcsoport) vagy —O— csoport, és a fenti csoportok adott esetben az R és R1 csoportokban is szubsztituáltak.
22. A 3. igénypont szerinti (Ilb) általános képletű vegyületek közül a (119)-(136) általános képletű vegyületek - a képletekben h jelentése >CH2, >=O, >=S. >S—(O)m, (m jelentése 0, 1 vagy 2). >NR9 (R9 jelentése hidrogénatom vagy Ci_4 alkilcsoport) vagy -O- csoport és R3 jelentése egy anion képzésre alkalmas csoport vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoport.
23. A 2. igénypont szerinti (Ha) általános képletű vegyületek közül a (137)-(142) általános képletű csoportok - a képletben R3 jelentése egy anion képzésre alkalmas csoport vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoport.
24. A 3. igénypont szerinti (Ilb) általános képletű vegyületek közül azok, melyek benzimidazol-, tienoimidazol- vagy imidazopiridin szerkezetűek.
25. A 24. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyek benzimidazol vagy tienoimidazol-szerkezetűek.
26. A 22. vagy 23. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése adott esetben észterezett vagy amidált karboxil-, tetrazolil-, trifluor-metán-szulfonsav-amid-, foszforsav- vagy szulfonsav-csoport, mely csoportok adott esetben szubsztituált kis szénatomszámú alkilvagy acilcsoporttal adott esetben védettek.
27. A 26. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R3 jelentése egy -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése egy hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált amino- vagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoport.
28. A 27. igénypont szerinti vegyületek, ahol az adott esetben szubsztituált alkoxicsoport jelentése C]^ alkoxicsoport, ahol az alkilrész szubsztituálva lehet hidroxil-, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal, halogénatommal, alkoxi-, Cj^ alkiltio- vagy adott esetben szubsztituált dioxolenilcsoporttal, vagy egy -O-CH(R4)OCOR5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, C)_6 alkil-, C2_6 alkenil- vagy Cvg cikloalkilcsoport, és R5 jelentése alkil-, C2^ alkenil-, C3_s cikloalkil-, C^g cikloalkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált C|_3 alkil-, adott esetben C^g cikloalkil- vagy aril csoporttal szubsztituált C2_3 alkenil-, aril-, C|_6 alkoxi, C2_g alkeniloxi-, C^g cikloalkiloxi-, C3_g cikloalkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált C]_3 alkoxi-, C3_g cikloalkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált C2_3 cikloalkeniloxi- vagy ariloxicsoport.
29. A 27. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport.
30. Az (la,) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R1 jelentése C,_5 alkilcsoport, amely adott esetben —O—, -NH- vagy -S-csoporton keresztül kapcsolódik, és adott esetben hidroxil-, amino-, N-C^ alkilamino-, N,N-di(Cl-4 alkil)-aminocsoporttal, halogénatommal, C,_4 alkoxi- vagy C|_4 alkiltiocsoporttal szubsztituált;
R2 jelentése adott esetben védett oxadiazol- vagy tiadiazolcsoport, ahol a védőcsoport adott esetben szubsztituált C,_4 alkil- vagy acilcsoport, vagy hidroxiimino-karboxamid-csoport;
R3 jelentése -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxil-, amino-, N-C,^, alkil-amino-, N,N-di(C]_4 alkilj-amino- vagy alkoxicsoport, ahol az alkilrész adott esetben hidroxi-, aminocsoporttal, halogénatommal, C,^ alkanoiloxi-, l-C^ alkoxi-karbonil- vagy C|_4 alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy adott esetben alkil- vagy acilcso60
HU 211 162 A9 porttal védett tetrazolilcsoport;
és a (IIA) általános képletű rész jelentése (143')— (148') általános képletű csoport.
31. Az (IB() általános képletű vegyületek - ahol
R1 jelentése C|_5 alkilcsoport, amely adott esetben -O-,
-NH- vagy -S-csoporton keresztül kapcsolódik és adott esetben hidroxil-, amino-, N-Ci_4 alkilamino-, N,N-di(C|_4 alkil)-aminocsoporttal, halogénatommal, C,_4 alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált;
R2 jelentése adott esetben védett oxadiazol- vagy tiadiazolcsoport, ahol a védőcsoport adott esetben szubsztituált C|^j alkil- vagy acilcsoport, vagy hidroxiimino-karboxamid-csoport;
R3 jelentése -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxil-, amino-, N-CM alkil-amino-, N.N-di(C]j4 alkil)-amino- vagy alkoxicsoport, ahol az alkilrész adott esetben hidroxi-, aminocsoporttal, halogénatommal, C2-6 alkanoiloxi-, 1-C,^ alkoxi-karbonil- vagy Cj_4 alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy adott esetben C,^, alkil- vagy acilcsoporttal védett tetrazolilcsoport;
és a (IIB) általános képletű rész jelentése (149')(166') általános képletű csoport.
32. A 30. vagy 31. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 C2_4 alkilcsoport, amely adott esetben -O-, -NH- vagy -S-csoporton át kapcsolódik.
33. A 30. vagy 31. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport.
34. Az 1. igénypont szerinti 2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}benzimidazol-7-karbonsav.
35. Az 1. igénypont szerinti 2-etoxi-1-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1.2,4-tiadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}benzimidazol-7-karbonsav.
36. Az 1. igénypont szerinti 2-etil-3-{[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil Ιό.7-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin.
37. Az 1. igénypont szerinti 2-metoxi-l-{[2'-(2,5dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}tieno[3,4-d]imidazol-6-karbonsav.
38. Az 1. igénypont szerinti 2-ciklopropil-1-{[2'(2.5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]metil} -benzimidazol-7-karbonsav.
39. Az angiotenzin (II) antagonizálására alkalmas gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sóját terápiásán hatásos mennyiségben tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó-, kötővagy hígítóanyagokkal összekeverve.
40. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó-, kötő- vagy hígítószerrel összekeverve.
41. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, melyek emlősöknél angiotenzin-II antagonizálására szolgáló eljárásban alkalmazhatók.
42. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, melyek emlősöknél angiotenzin-Π antagonizálására szolgáló eljárásban alkalmazhatók.
43. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak alkalmazása angiotenzin-II antagonizálására alkalmas gyógyszerek előállítására.
44. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek R1 jelentése egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomon keresztül kapcsolódik;
R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely gyűrűalkotásra képes csoportként egy karbonilcsoportot, tiokarbonil-csoportot vagy adott esetben oxidált kénatomot vagy ezekké átalakítható csoportot jelent;
X jelentése egy vegyértékkötés vagy egy 1 vagy 2 atomos összekapcsoló lánc, amely az Y és W gyűrűket köti össze;
Y és W jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
n jelentése 1 vagy 2;
a és b gyűrűalkotók jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom;
c jelentése egy adott esetben szubsztituált szén- vagy heteroatom és az (a) képletű molekularészlet bármelyik kettő egymás melletti atomján lévő szubsztituensek adott esetben egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak az eredeti gyűrű két atomjával együtt és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) egy (III) általános képletű vegyületet az a) reakcióvázlat szerint alkilálunk - a képletekben R1, R2, W, X, Y, a, b, c és n jelentése a fentiekben megadott és L jelentése halogénatom +, ii) a b), j) vagy k) reakcióvázlatok szerinti oxadiazolgyűrű kialakítási reakciót hajtjuk végre - a képletekben R1, R2, W, X, Y, a, b, c, n jelentése a fentiekben megadott és e jelentése 1 vagy 2, adott esetben szubsztituált szén- vagy nitrogénatom, d és f jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénvagy nitrogénatom és R12 jelentése C]_4 alkilcsoport és adott esetben az i) vagy ii) eljárások szerint kapott terméket egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk hidrolízissel, redukcióval, halogénezéssel, -O-, -Nvagy —S— alkilálással, nukleofil reakcióval, gyűrűzárási reakcióval, acilezéssel, észterezéssel, oxidálással és/vagy védőcsoportmentesítéssel és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
45. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 34-38. igénypontokban ismertetetteken kívül a specifikusan ismertetésre került vegyületek.
46. A 39. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, melyek alapvetően a készítménypéldákban vannak ismertetve.
47. A 44. igénypont szerinti eljárás, amely alapvetően valamelyik előállítási példában van ismertetve.
HU95P/P00487P 1991-06-27 1995-06-28 Heterocyclic compounds, their production and use HU211162A9 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15719491 1991-06-27
JP18888291 1991-07-29
JP19205491 1991-07-31
JP28821791 1991-08-12
JP23976491 1991-09-19
JP34110791 1991-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211162A9 true HU211162A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=27553195

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202135A HU218792B (hu) 1991-06-27 1992-06-26 N-bifenil-metil-szubsztituált heterociklusos vegyületek és eljárás előállításukra
HU95P/P00487P HU211162A9 (en) 1991-06-27 1995-06-28 Heterocyclic compounds, their production and use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202135A HU218792B (hu) 1991-06-27 1992-06-26 N-bifenil-metil-szubsztituált heterociklusos vegyületek és eljárás előállításukra

Country Status (19)

Country Link
US (6) US5243054A (hu)
EP (1) EP0520423B1 (hu)
JP (2) JP2645962B2 (hu)
KR (1) KR100233689B1 (hu)
AT (1) ATE240323T1 (hu)
CA (1) CA2072541C (hu)
DE (1) DE69233057T2 (hu)
DK (1) DK0520423T3 (hu)
ES (1) ES2194009T3 (hu)
FI (1) FI113653B (hu)
HU (2) HU218792B (hu)
IE (1) IE921861A1 (hu)
IL (1) IL102183A (hu)
NO (1) NO300734B1 (hu)
NZ (1) NZ243304A (hu)
PL (1) PL173303B1 (hu)
PT (1) PT520423E (hu)
SG (1) SG65550A1 (hu)
SK (1) SK281077B6 (hu)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
GB9217820D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
ATE264323T1 (de) * 1992-09-14 2004-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als angiotensin ii antagonisten
DE69332736T2 (de) * 1992-12-07 2004-03-25 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP2787539B2 (ja) * 1993-02-26 1998-08-20 松森　　昭 ウイルス性疾患の予防または治療剤
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
AP9400651A0 (en) * 1993-07-15 1995-12-30 Pfizer Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin II receptor antagonists.
JPH09506885A (ja) * 1993-12-21 1997-07-08 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
CA2229205A1 (en) * 1995-10-19 1997-04-24 Shuichi Furuya Thienopyridine derivatives, their productions and use
ATE221534T1 (de) * 1995-12-08 2002-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Hemmer der prolaktinsynthese
WO1997041126A1 (en) * 1996-04-26 1997-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their production and use
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
AU8996698A (en) * 1997-09-10 1999-03-29 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US7378108B1 (en) 1999-02-19 2008-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Percutaneous absorption preparation of compound having angiotensin II antagonistic activity
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
US7902179B2 (en) * 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
EP1444988A4 (en) 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
US20050032854A1 (en) * 2001-12-03 2005-02-10 Kiminori Kawahara Insulin resistance improving agents
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10245201A1 (de) * 2002-09-27 2004-04-15 Daimlerchrysler Ag Beschichtungszusammensetzung zur Bildung selbstschichtbildender oder selbstschichtender Lacksysteme
AU2003284001A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
KR20070073872A (ko) * 2004-10-07 2007-07-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
AU2005301608B2 (en) * 2004-11-02 2012-09-13 Msd K.K. Aryloxy-substituted benzimidazole derivatives
EP1863801B1 (en) * 2005-03-30 2010-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
WO2006103068A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Lek Pharmaceuticals D.D. A synthesis of 4-bromomethyl-2'-formylbiphenyl and 4-bromomethyl-2'- hydroxymethylbiphenyl and its use in preparation of angiotensin ii antagonists
EP1764365A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of sartan derivates and intermediates useful in such process
EP1990052B1 (en) * 2006-02-27 2012-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical package comprising 2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1h-benzimidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl or 2-cyclopropyl-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1h-benzimidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl and a desiccant.
US20070282099A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Steffen Zahn Heterocyclic fused imidazolone, dioxolone, imidazolethione and dioxolethione monomers
CA2660427A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP5340925B2 (ja) * 2006-09-25 2013-11-13 武田薬品工業株式会社 医薬パッケージ
EP2074117A2 (en) * 2006-11-24 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
NZ579851A (en) * 2007-03-28 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a ph control agent
EP2151440A4 (en) * 2007-05-21 2010-10-20 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and its use
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
PT2297114T (pt) 2008-06-19 2018-07-26 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico e a sua utilização
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011001150A (es) * 2008-07-31 2011-03-29 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida.
UY32126A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
US8969029B2 (en) * 2008-10-17 2015-03-03 3M Innovative Properties Company Biological sterilization indicator, system, and methods of using same
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
MA33071B1 (fr) 2009-01-30 2012-02-01 Takeda Pharmaceutical Compose a noyau condenses et son utilisation
KR20120095370A (ko) 2009-09-29 2012-08-28 코와 가부시키가이샤 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이것을 함유하는 의약
CN102344415B (zh) * 2010-07-29 2016-04-13 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体的制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2824316C (en) 2011-01-20 2020-07-07 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Organic amine salts of azilsartan, preparation method and use thereof
CA2840818C (en) 2011-02-08 2018-12-11 Jubilant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of azilsartan medoxomil
CZ306650B6 (cs) * 2011-03-04 2017-04-19 Zentiva, K.S. Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
HUE028252T2 (hu) 2011-03-14 2016-12-28 Kowa Co Új fenil-piridin-származék és az azt tartalmazó gyógyszer
CZ304252B6 (cs) 2011-04-11 2014-01-29 Zentiva, K. S. Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan
CZ303505B6 (cs) * 2011-04-11 2012-10-24 Zentiva, K. S Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
KR101275092B1 (ko) 2011-05-19 2013-06-17 한미정밀화학주식회사 아질사르탄의 개선된 제조방법
KR101316653B1 (ko) * 2011-05-19 2013-10-10 한미정밀화학주식회사 헤테로고리 화합물의 제조방법
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN103930419B (zh) * 2011-09-30 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
WO2013088384A2 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Jubilant Life Sciences Limited Solid state forms of azilsartan and azilsartan medoxomil monopotassium and preparation thereof
US20150011774A1 (en) * 2012-02-02 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of azilsartan medoxomil or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2870151A4 (en) * 2012-07-09 2016-03-23 Hetero Research Foundation NEW POLYMORPHIC AZILSARTAN
EP2925753A4 (en) 2012-08-27 2017-02-15 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of azilsartan medoxomil
WO2014049512A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Lupin Limited Novel process for preparation of azilsartan medoxomil
CN103709154B (zh) * 2012-09-28 2016-06-15 武汉朗来科技发展有限公司 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
US20140113942A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-24 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil
CN103044412B (zh) * 2012-12-26 2016-04-06 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦的多晶型及其制备方法
CN105153141B (zh) * 2013-02-04 2018-09-25 武汉朗来科技发展有限公司 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN103319473A (zh) * 2013-07-02 2013-09-25 合肥医工医药有限公司 阿齐沙坦的多晶型及其制备方法
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
WO2016022626A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
CZ2014702A3 (cs) 2014-10-15 2016-04-27 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu
US9708306B2 (en) 2015-03-18 2017-07-18 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd Benzimidazole derivatives and preparation process and pharmaceutical uses thereof
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
BR112018007664B1 (pt) 2015-10-16 2023-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer
CN108778334A (zh) 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物
CN107400122B (zh) * 2016-05-20 2020-10-23 武汉朗来科技发展有限公司 化合物及其制备方法、组合物和应用
JP2018076258A (ja) * 2016-11-09 2018-05-17 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンメチルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
JP6676491B2 (ja) * 2016-07-13 2020-04-08 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
WO2018008219A1 (ja) * 2016-07-05 2018-01-11 株式会社トクヤマ アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法
KR101984121B1 (ko) * 2017-08-21 2019-05-30 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
IN201721047406A (hu) 2017-12-30 2020-06-19 Lupin Limited
CN108640911B (zh) * 2018-04-03 2020-03-27 科兴生物制药股份有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
KR102131022B1 (ko) * 2018-07-12 2020-07-07 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
KR102220011B1 (ko) 2020-05-15 2021-02-25 대봉엘에스 주식회사 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
IE910913A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5011832A (en) * 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
NZ234744A (en) * 1990-08-01 1992-09-25 Du Pont Substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
NZ234742A (en) * 1990-08-01 1992-10-28 Du Pont Substituted imidazole derivatives and antihypertensive compositions
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2062558A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Prasun K. Chakravarty Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5210264A (en) * 1992-01-10 1993-05-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. S-(2,4-dichlorobenzyl)-β-cyanoethyl phosphorothioate diester
US5210204A (en) * 1992-06-16 1993-05-11 Warner-Lambert Company Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL102183A0 (en) 1993-01-14
ES2194009T3 (es) 2003-11-16
US6100252A (en) 2000-08-08
HU218792B (hu) 2000-12-28
SK281077B6 (sk) 2000-11-07
US5883111A (en) 1999-03-16
US5736555A (en) 1998-04-07
JPH05271228A (ja) 1993-10-19
PL295044A1 (en) 1993-03-08
ATE240323T1 (de) 2003-05-15
JP2645962B2 (ja) 1997-08-25
US5583141A (en) 1996-12-10
US5354766A (en) 1994-10-11
AU646343B2 (en) 1994-02-17
JPH09183778A (ja) 1997-07-15
NO922495L (no) 1992-12-28
NO300734B1 (no) 1997-07-14
SK199592A3 (en) 1997-01-08
AU1859892A (en) 1993-01-07
NO922495D0 (no) 1992-06-24
JP3465215B2 (ja) 2003-11-10
CA2072541C (en) 2005-07-05
EP0520423A3 (en) 1993-06-16
HU9202135D0 (en) 1992-10-28
FI922977A (fi) 1992-12-28
DE69233057D1 (de) 2003-06-18
IL102183A (en) 1999-11-30
HUT71218A (en) 1995-11-28
EP0520423B1 (en) 2003-05-14
US5243054A (en) 1993-09-07
SG65550A1 (en) 1999-06-22
KR930000512A (ko) 1993-01-15
EP0520423A2 (en) 1992-12-30
CA2072541A1 (en) 1992-12-28
PT520423E (pt) 2003-09-30
NZ243304A (en) 1995-01-27
DK0520423T3 (da) 2003-07-21
PL173303B1 (pl) 1998-02-27
FI113653B (fi) 2004-05-31
KR100233689B1 (ko) 1999-12-01
FI922977A0 (fi) 1992-06-26
IE921861A1 (en) 1992-12-30
DE69233057T2 (de) 2003-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211162A9 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
US5389641A (en) Fused heterocyclic compounds, having angiotensin II antagonistic activity
JP5878859B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
US6878734B2 (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands(II)
HUT70832A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazo [5,1-c][1,2,4] triazines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
EP0483683B1 (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
EP0829479B1 (en) Heterocyclic compounds and their use as angiotensin II antagonists
AU2339192A (en) Platelet activating factor antagonists
RU2104276C1 (ru) Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих
CZ288011B6 (cs) Bifenylheterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby
RU2168510C2 (ru) Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
JPH06239859A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する環状化合物およびその用途