KR20070073872A - 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제 - Google Patents

대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제 Download PDF

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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPAR 아고니스트-형 물질을 조합하여 함유하는 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제를 제공한다.

Description

대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제{AGENT FOR PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME}
본 발명은 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제에 관한 것이다.
당뇨, 고지혈증 및 고혈압과 같은 만성 질환 (라이프스타일-관련 질환으로 지칭됨) 이 선진국에서 사망 원인의 목록에서 상위를 기록하는 심근경색 및 뇌허혈과 같은 심혈관계 질환의 주된 원인으로서 간주되어 왔다. 최근의 유행병학적 연구는, 다중적인 상기 라이프스타일-관련 질환이 발생하면, 단일한 라이프스타일-관련 질환이 발생했을 때보다 심혈관계 질환의 발생이 현저하게 높아진다는 점을 보고했다. 따라서, 고위험도의 질환으로서, 소위 대사 증후군의 신규한 범주가 형성되었다 (비-특허 참고문헌 1).
대사 증후군은 비만, 고중성지방혈증, 저-고밀도-지단백혈증, 내당능부전, 고혈압 등의 증후군이 동시에 발생하며, 심혈관계 질환의 주된 원인인 동맥경화증이 쉽게 진행되는 병리를 지칭한다. 구체적으로, WHO 의 기준에 따르면, 고인슐린혈증 또는 내당능부전에 더하여 내장 비만, 이상지질혈증 (높은 TG 또는 낮은 HDL) 및 고혈압 중 두가지 이상이 있는 환자는 대사 증후군으로 진단된다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 추가로, 미국에서 허혈성 심장 질환을 관리하기 위한 표식자인 National Cholesterol Education Program 에서의 Adult Treatment Panel III 의 기준에 따르면, 내장 비만, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고혈압 및 내당능부전 중 세 가지 이상이 있는 환자는 대사 증후군으로 진단된다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III), 비-특허 참고문헌 2).
특허 참고문헌 1 은 강력한 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 벤즈이미다졸 유도체를 기재하는데, 이는 고혈압 등의 예방 또는 치료용 제제로서 유용하다. 특허 참고문헌 2 는 특허 참고문헌 1 에 기재된 벤즈이미다졸 유도체들 중에서도, 특히 화합물 (2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산: 화합물 A) 이 안지오텐신 II 안타고니스트 활성에 더하여 인슐린 내성 개선 효과를 갖고, 당뇨 등의 예방 또는 치료용 제제로서 유용하다는 것을 기재한다.
특허 참고문헌 3 은 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 화합물 및 인슐린 내성 개선 효과를 가진 화합물의 조합이 각종 안지오텐신 II-매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 기재한다. 인슐린 내성 개선 효과가 있는 화 합물 (예를 들어, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등) 은 당뇨에 대한 매우 탁월한 치료제로서 임상에서 이용되어 왔고, 이들은 PPARγ 아고니스트 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 비-특허 참고문헌 3).
특허 참고문헌 4 는 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 화합물 및 인슐린 내성 개선 효과를 가진 화합물의 조합을 기재한다.
특허 참고문헌 5 는 일반적으로 PPAR 아고니스트 활성 및 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 모두 가진 화합물이 대사 증후군의 예방 또는 치료에 이용된다는 것을 기재한다.
특허 참고문헌 6 은 일반적으로 PPARα/γ 아고니스트 활성을 가진 화합물 및 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 화합물이 대사 증후군의 치료를 위해 조합되어 사용된다는 것을 기재한다.
특허 참고문헌 7 은 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 화합물이 PPARγ 아고니스트-형 물질 (PPARγ agonist-like substancce) 로 인한 체중 증가를 억제한다는 것을 기재한다.
특허 참고문헌 1: JP-A-5-271228
특허 참고문헌 2: JP-A-2003-231636
특허 참고문헌 3: JP-A-9-323940
특허 참고문헌 4: WO 2002/015933
특허 참고문헌 5: WO 2004/014308
특허 참고문헌 6: WO 2004/017896
특허 참고문헌 7: WO 2004/060399
비-특허 참고문헌 1: The Journal of the American Medical Association, Vol. 288, 2709-2716, 2002
비-특허 참고문헌 2: The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001
비-특허 참고문헌 3: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 284, 751-759, 1998
발명의 개시
대사 증후군이 있는 환자에게는 단일한 라이프스타일-관련 질환이 있는 환자에 비해 심혈관 질환의 극히 높은 발생이 있고, 대사 증후군의 예방 또는 치료는 심혈관 질환 예방을 위해 상당히 중요하다. 당뇨, 고지혈증 및 고혈압과 같은 개별 질환의 탁월한 치료법이 현 상황에서 확립되어 있지만, 라이프스타일-관련 질환의 예방 또는 치료의 주된 최종 목적 중 하나가 심혈관 질환의 예방이라는 점에서, 대사 증후군의 탁월한 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약제학적 제제가 요망된다.
본 발명의 발명자들은, 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 특정 화합물과 PPARγ 아고니스트 활성을 가진 화합물의 조합으로써, 개별적인 약제학적 제제의 효과를 더해 달성되는 것보다 더 높은 수준의, 대사 증후군에 대한 특별히 현저한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 안전성, 안정성, 투여량, 투여 형태, 사용 방법 등에 있어서 약제학적 제제에 대한 장점을 수득할 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPARγ 아고니스트-형 물질을 조합하여 함유하는, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제;
(2) (1) 에 있어서, PPARγ 아고니스트-형 물질이 피오글리타존 또는 그의 염인 제제;
(3) 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPARγ 아고니스트-형 물질을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 대사 증후군의 예방 또는 치료 방법;
(4) 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제의 제조에서의, PPARγ 아고니스트-형 물질과 조합된 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 용도; 등.
도면의 간단한 설명
도 1 은 SHR/NDmcr-cp 래트에서의 심장수축 혈압에 대한 화합물 A (0.3 mg/kg) 및 피오글리타존 히드로클로라이드 (1 mg/kg) 의 조합 처리의 영향을 나타내는데, 여기서 +/+; SHR/NDmcr-cp (+/+) 래트, V; 비히클-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트, A; 화합물 A (0.3 mg/kg)-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트, P; 피오글리타존 히드로클로라이드 (1 mg/kg)-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트, A+P; (화합물 A + 피오글리타존 히드로클로라이드)-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트이다. 데이터는 평균 ± SEM (n = 5 ∼ 8), * P <0.05, * P <0.01 대 비히클-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트 (Dunnett's test) 로서 제시된다.
도 2 는 SHR/NDmcr-cp 래트에서의 혈장 글루코오스, 인슐린, 중성지방 및 총 콜레스테롤 수준에 대한 화합물 A (0.3 mg/kg) 및 피오글리타존 히드로클로라이드 (1 mg/kg) 조합된 처리의 영향을 나타내는데, 여기서 +/+; SHR/NDmcr-cp (+/+) 래트, V; 비히클-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트, A; 화합물 A (0.3 mg/kg)-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트, P; 피오글리타존 히드로클로라이드 (1 mg/kg)-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트, A+P; (화합물 A + 피오글리타존 히드로클로라이드)-처리 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트이며, 데이터는 평균 ± SEM (n = 5 ∼ 8), * P <0.05, ** P <0.01 대 비히클-처리 SHR/NDmcr-cp 래트 (Steel's test) 로 제시된다.
본 발명의 수행을 위한 최적의 양태
본 발명에 사용되기 위한 화합물 A 의 5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일의 군은 호변체 형태를 가지므로, 화합물 A 는 또한 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산으로도 지칭한다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물 A 는 특허 참고문헌 1 등에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물 A 는 그 자체 또는 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 상기 염으로서, 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속, 예컨대 아연, 철 및 구리; 등) 와의 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 트로메타민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, t-부틸아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민; 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 및 오르니틴; 등) 와의 염; 등이 언급될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물 A 의 프로드러그 또는 그의 염은, 생체 내의 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등과 함께하는 반응에 의해 화합물 A 또는 그의 염으로 전환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 처하여 화합물 A 또는 그의 염으로 변화되는 화합물; 위산 등에 의한 가수분해를 거쳐 화합물 A 또는 그의 염으로 변화되는 화합물; 등을 지칭한다. 예를 들어, 화합물 A 의 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 메독소밀 에스테르 등) 가 사용될 수 있다.
화합물 A 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그는 수화물 또는 비-수화물일 수 있다.
본 발명에 사용되는 PPARγ 아고니스트-형 물질 (PPARγ agonist-like substance) 은 PPARγ 의 임의의 아고니스트일 수 있으며, PPARγ 아고니스트 활성을 발휘할 수 있는 한 임의의 물질일 수 있다.
PPARγ 아고니스트-형 물질은, 예를 들어 바람직하게는 10 μM 이하의 농도에서 시험관 내에서 명확한 PAARγ 아고니스트 활성을 나타내는 물질 등이다.
PPARγ 아고니스트-형 물질의 바람직한 예시로서, 트로글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 시클리타존, 피오글리타존, PGJ2, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011 및 FK-614 과 같은 인슐린 감응제가 언급될 수 있다.
PPARγ 아고니스트-형 물질에는 약학적으로 허용되는 염이 포함되며, 상기 염으로서는, 화합물 A 의 염으로 예시되는 것과 같은 무기 또는 유기 염기와의 염; 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등) 과의 염; 유기산 (예를 들어, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 과의 염; 등이 언급될 수 있다.
본 발명에 사용되는 PPARγ 아고니스트-형 물질은 추가로 PPARα 관능 조절 활성 (아고니스트 또는 안타고니스트 활성) 을 가질 수 있다.
본 발명의 제제에서, 화합물 A 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPARγ 아고니스트-형 물질의 바람직한 조합으로서, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 염 및 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드) 의 조합 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제 (본원에서 종종 "본 발명의 제제" 로 간략하게 표기된다) 는 낮은 독성을 가지며, 포유류 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등) 에서의 대사 증후군의 예방 및/또는 치료용으로 사용될 수 있다.
대사 증후군의 진단 기준은 1999 년도에 WHO 에 의해, 2001 년도에 NCEP 에 의해 공표되었다.
WHO 의 기준에 따르면, 고인슐린혈증 또는 내당능부전에 더하여 내장 비만, 이상지질혈증 (높은 TG 또는 낮은 HDL) 및 고혈압 중 두 가지 이상이 있는 환자는 대사 증후군으로 진단된다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국에서의 허혈성 심장 질환 관리의 표식자인 National Cholesterol Education Program 에서의 Adult Treatment Panel III 의 기준에 따르면, 내장 비만, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고혈압 및 내당능부전 중 세 가지 이상이 있는 환자가 대사 증후군으로 진단된다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III), 비-특허 참고문헌 2).
추가로, 정기적인 건강 검진에서 2 차 검진 비용에 대한 근로자 보상 보험의 혜택에 있어서, 일본 보건, 노동 및 복지부의 기준에 따르면, 2 차 검진 비용은, 한 개인이 고혈압 [심장수축 (최대) 혈압이 140 mmHg 이상이거나, 또는 심장이완 (최소) 혈압이 90 mmHg 이상], 비만 [BMI 이 25 이상], 고혈당증 [단식 혈당 수준이 110 mg/dL 이상이며, 헤모글로빈 A1c 이 5.6% 이상], 및 고지혈증 [총 콜레스테롤이 220 mg/dL 이상이거나, 또는 HDL 콜레스테롤이 40 mg/dL 미만이거나, 또는 트리글리세리드 (중성 지방) 이 150 mg/dL 이상] 을 전부 갖는 경우 지급된다.
더욱이, 일본에서의 진단 기준에 따르면, 허리 둘레가 남성의 경우 85 cm 이상, 여성의 경우 90 cm 이상인 조건 하에 대사 증후군은 하기의 세 항목 중 두 가지 이상의 항목이 해당되는 경우 진단된다.
1) 고중성지방혈증 (150 mg/dL 이상) 및/또는 저 HDL-콜레스테롤혈증 (40 mg/dL 미만).
2) 심장수축 혈압이 130 mmHg 이상이고/이거나 심장이완 혈압이 85 mmHg 이상임.
3) 단식 혈당 수준이 110 mg/dL 이상임.
본 발명에서, 본 발명의 제제는 분리된 제제이든 또는 단일한 조합 제제이든 화합물 A 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPARγ 아고니스트-형 물질 투여의 구현예를 포함한다.
단일한 조합 제제를 제조하는 경우, 화합물 A 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPARγ 아고니스트-형 물질을 있는 그대로 혼합하거나 또는 자체 공지된 방법으로 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 혼합하여 약제학적 조성물을 제공한다.
분리된 제제로서 이들을 조합하는 경우, 각각의 제제의 투여 시기는 특별히 한정되는 것은 아니며, 이들이 투여 대상체에 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다. 각각의 제제의 투여 형태는 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 각각의 투여 형태로서는, 약제학적 제제에 일반적으로 이용되는 것이 활성 성분에 따라 적당하게 선택된다. 각각의 제제는 있는 그대로 각각의 활성 성분의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 활성 성분을 자체 공지된 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
제제 중의 화합물 A 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 함량은, 예를 들어 조합 제제에 대하여 (개별 제제를 조합하여 사용하는 경우, 각 제제에 대해) 약 0.01 내지 약 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 중량% 이다.
제제 중의 PPARγ 아고니스트-형 물질의 함량은, 예를 들어 조합 제제에 대하여 (개별 제제를 조합하여 사용하는 경우, 각 제제에 대해) 약 0.01 내지 약 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 중량% 이다.
약제학적으로 허용되는 담체로서, 약제학적 재료로서 통상적인 각종 유기 또는 무기 담체 재료가 사용되며, 고체 제제에서는 부형제, 윤활제, 결합제 또는 붕해제로서; 액체 제제에서는 용매, 용매화제, 현탁제, 등장화제, 완충제 또는 무통화제로서 사용될 수 있다. 필요한 경우, 보존제, 산화방지제, 착색제 및 당화제와 같은 약제학적 첨가제가 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 투여 형태에는, 경구용 제제, 예컨대 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립제, 분말, 시럽, 에멀전, 현탁제 및 서방성 제제; 및 비경구용 제제, 예컨대 주사제 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복막내 주사, 유리체 내 주사 등), 점안제, 외용 제제 (예를 들어, 경비강 제제, 경피 제제, 연고 등), 좌제 (예를 들어, 직장용 좌제, 질 좌제 등), 펠렛 및 드롭이 포함되며, 이들은 경구적으로 또는 비경구적으로 안전하게 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 일본 약전에 기재된 방법과 같은 약업계에서의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 제제 제조를 위한 구체적인 방법은 하기에 상세히 기재될 것이다.
예를 들어, 경구용 제제는, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분, D-만니톨 등), 붕해제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등), 결합제 (예를 들어, 겔화 전분, 검 아라빅, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등) 또는 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 을 활성 성분에 첨가하고, 이들을 가압-성형하고, 필요한 경우 맛 차폐, 장용 코팅 또는 서방성을 위한 자체 공지된 방법으로 코팅 베이스 (예를 들어, 당의 (sugar-coated) 베이스, 수용성 막 코팅 베이스, 장용 막 코팅 베이스, 서방성 막 코팅 베이스 등) 를 이용하여 성형된 재료를 코팅하여 제조한다.
주사제는 활성 성분을, 수성 용매 (예를 들어, 증류수, 생리학적 식염수, 링거액 등) 또는 오일성 용매 (예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 참기름, 면실유 및 옥수수유, 프로필렌 글리콜 등) 중의 분산제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 아르기네이트 등), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등) 와 함께 용해, 현탁 또는 에멀전화시켜 제조한다. 필요한 경우, 첨가제, 예컨대 용매화제 (예를 들어, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈장 알부민 등) 및 수딩제 (벤질 알콜 등) 가 사용될 수 있다.
1 일 투여량 및 본 발명의 제제 중 각 활성 성분의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 상태, 활성 성분의 조합 증에 따라 적절히 선택될 수 있고, 각각의 활성 성분은 온전히 임상적 적용을 위해서만 사용되는 경우 최대 투여량을 초과하지 않을 뿐이다.
예를 들어, 대사 증후군이 있는 성인 환자 (체중 60 kg) 에게 경구 투여용으로 화합물 A 의 투여량 (화합물 A 의 염, 화합물 A 의 프로드러그, 또는 화합물 A 의 염의 프로드러그로 투여시 화합물 A 의 투여량) 은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 상태 등에 따라 가변적이며, 이는 1 일 투여량으로 약 0.001 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 60 mg 이다. 상기 양들은 1 일 1 회, 또는 2 또는 3 회분으로 투여될 수 있다.
PPARγ 아고니스트-형 물질 (예를 들어, 피오글리타존 히드로클로라이드) 의 투여량으로서, 1 일 투여량은 약 0.1 내지 약 600 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 240 mg, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100 mg 이다. 상기 양들은 1 일 1 회, 또는 2 또는 3 회분으로 투여될 수 있다.
화합물 A 및 PPARγ 아고니스트-형 물질의 투여 비율 (PPARγ 아고니스트-형 물질/화합물 A) 은 약 0.0002 내지 약 600000, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 2400, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 약 100, 더욱더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 이다.
본 발명의 적용 대상이 되는 포유류는 섭생 등을 포함하는 환경 요인 인과관계 또는 유전적 배경을 가진 임의의 동물, 또는 환경 요인 및 유전적 배경을 모두 가진 임의의 동물일 수 있다. 예를 들어, 상기 동물들은 비만이 원인이 되어 발생되는 고혈당증, 고혈압 등을 가질 수 있거나, 또는 고혈당증 및 비만이 원인이 되어 발생되는 고혈압 및 고지혈증을 가질 수 있으며, 발병 순서는 특별히 제한되지 않는다.
더욱이, 본 발명의 제제는 대사 증후군을 앓는 포유류의 혈압 및 여러 혈장 파라미터들 (예를 들어, 중성지방 수준, 글루코오스 수준 등) 을 개선시키며, 인슐린 내성, 내당능부전; 당뇨 (예를 들어, 비인슐린 의존성 당뇨, 제 II 형 당뇨, 인슐린 내성과 연합된 제 II 형 당뇨, 내당능부전과 연합된 제 II 형 당뇨 등); 고인슐린혈증; 각종 합병증, 예컨대 인슐린 내성과 연합된 고혈압, 내당능부전과 연합된 고혈압, 당뇨 (예를 들어, 제 II 형 당뇨 등) 와 연합된 고혈압, 고인슐린혈증과 연합된 고혈압, 고중성지방혈증과 연합된 고혈압, 저 HDL-콜레스테롤혈증과 연합된 고혈압, 고혈압과 연합된 인슐린 내성, 고혈압과 연합하여 발생하는 내당능부전, 고혈압과 연합하여 발생하는 당뇨, 고혈압과 연합하여 발생하는 고인슐린혈증, 당뇨 합병증 [예를 들어, 미세혈관병증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 신병증, 당뇨병 망막병증, 당뇨병 백내장, 대혈관 질환, 골감소증, 당뇨병 고삼투압성 혼수, 감염 질환 (예를 들어, 호흡기 감염 질환, 요도 감염 질환, 소화기 감염 질환, 피부 연부 조직의 감염 질환, 하지의 감염 질환 등), 당뇨병 괴저, 구강 건조증, 청각 저하, 당뇨병 심혈관계 장애, 말초 혈류의 당뇨병성 장애, 당뇨병 고혈압 등], 당뇨병 악액질 및 당뇨병 신병증을 앓고 있는, 라이프스타일-관련 질환이 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 A 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그와 PPARγ 아고니스트-형 물질의 조합은 또한 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 화합물의 표적 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 안지오텐신 II 안타고니스트 활성을 가진 화합물의 표적 질환으로서, 혈관의 수축 및 성장에 의해 발생되거나 또는 그의 발병이 촉진되는 질환, 또는 안지오텐신 II 의 존재로 인해, 또는 안지오텐신 II 의 존재로 인해 유도되는 인자들에 의해 안지오텐신 II 수용체를 통해 발현되는 장기 장애 등을 언급할 수 있다.
상기 질환으로서, 예를 들어, 고혈압, 혈압 하루주기 리듬 비정상, 심장 질환 (예를 들어, 심장 비후, 울혈성 심부전을 포함하는 급성 심부전 및 만성 심부전, 심근증, 협심증, 심근염, 부정맥, 빈맥, 심장 경색 등), 뇌혈관 장애 (예를 들어, 자각증상이 없는 뇌혈관 장애, 일과성 허혈 발작, 뇌중풍, 뇌혈관 치매, 고혈압성 뇌병증, 뇌경색 등), 뇌부종, 뇌순환 장애, 뇌혈관 장애의 재발 및 후유증 (예를 들어, 신경증 징후, 정신병 징후, 자각 증상, 일상 생활 활동 장애 등), 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈, 정맥 부전증, 심장 경색 후 심장 부전증의 진행, 신장 질환 (예를 들어, 신장염, 사구체신염, 사구체경화증, 신부전, 혈전 미세혈관병증, 투석 합병증, 방사선 조사로 인한 신병증을 포함하는 장기 기능장애 등), 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증 (예를 들어, 동맥류, 심장 동맥경화증, 뇌 동맥경화증, 말초 동맥경화증 등), 혈관 비대, 혈관 비대 또는 폐색 및 시술 (예를 들어, 경비경혈관확장술, 스텐트 삽입, 심장동맥 성형술, 혈관내 초음파, 심장동맥내 혈전용해 요법 등) 후 장기 장애, 우회술 후 혈관 재폐색 및 재협착, 적혈구 증가증, 고혈압, 이식 후 장기 장애 및 혈관 비대, 이식 후 거부반응, 안질환 (예를 들어, 백내장, 당뇨병 망막병증, 녹내장, 안구 고혈압 등), 혈전증, 다발성 장기 부전, 내피 기능장애, 고혈압성 이명, 수면 무호흡 증후군, 편두통, 기타 순환계 질환 (예를 들어, 깊은 정맥 혈전증, 폐쇄성 말초 순환 장애, 폐쇄 동맥경화증, 폐쇄 혈전혈관염, 허혈성 뇌순환 장애, 레이노드씨 질환, 버거씨 질환 등), 대사 또는 영양 장애 (예를 들어, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 등), 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨씨 증후군, 근위축가쪽 경화증, AIDS 뇌병증 등), 중추신경계 장애 (예를 들어, 뇌출혈 및 뇌경색증과 같은 장애, 및 그의 후유증 및 합병증, 두부 손상, 척수 손상, 뇌부종, 감각 기능부전, 감각 기능장애, 자율신경계 기능부전, 자율신경계 기능장애, 다발성 경화증 등), 치매, 기억력 결함, 의식 장애, 기억상실증, 불안 증후군, 긴장 증후군, 불쾌 정신 상태, 정신병 (예를 들어, 우울증, 간질, 알콜중독 등), 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 골수염, 골막염 등과 같은 관절염; 수술 또는 외상 후 염증; 종창 완화; 인두염; 방광염; 폐렴; 아토피성 피부염; 염증성 장 질환, 예컨대 크론씨 질환, 궤양대장염 등; 수막염; 염증성 안질환; 염증성 폐질환, 예컨대 폐렴, 규폐증, 폐 사르코이드증, 폐결핵 등), 알러지성 질환 (예를 들어, 알러지성 비염, 결막염, 위장관 알러지, 화분증, 과민증 등), 만성 폐쇄 폐병, 간질 (interstitial) 폐렴, 뉴모씨스티스 카르니니 (pneumocystis carinni) 폐렴, 콜라겐 질환 (예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 다발동맥염 등), 간 질환 (예를 들어, 만성 간염을 포함하는 간염, 간경변 등), 문맥 고혈압, 소화계 장애 (예를 들어, 위염, 위궤양, 위암, 수술 후 위장 장애, 소화불량, 식도궤양, 췌장염, 대장 폴립, 담석증, 치질, 식도 및 위장의 정맥류 파열 등), 혈액 또는 조혈 질환 (예를 들어, 적혈구 증가증, 혈관성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 탈섬유소 증후군 (disseminated intravascular coagulation syndrome), 다발성 골수병증 등), 골 질환 (예를 들어, 골절, 재골절, 골다공증, 골연화증, 골 파제씨 (Paget's) 질환, 경화 척수염, 류마티스성 관절염, 무릎의 골관절염 및 유사 질환으로 인한 연결 조직 파괴 등), 고형 종양, 종양 (예를 들어, 악성 흑색종, 악성 림프종, 소화계 장기의 암 (예를 들어, 위, 장 등) 등), 암 및 암으로 인한 악액질, 암의 전이, 내분비병증 (예를 들어, 애디슨씨 질환, 쿠싱 증후군, 크롬친화세포종, 원발성 알도스테론증 등), 크로이츠펠트-야곱 질환, 비뇨계 장기 또는 남성 생식기 질환 (예를 들어, 방광염, 전립선 비대, 전립선 암, 성 감염성 질환 등), 여성 장애 (예를 들어, 갱년기 장애, 임신중독증, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유선 질환, 성 감염 질환 등), 환경 또는 직업 인자와 관련된 질환 (예를 들어, 방사선조사 재해, 자외선, 적외선 또는 레이저 빔에 의한 재해, 고산병 등), 순환계 질환 (예를 들어, 감기 증후군, 폐렴, 천식, 폐 고혈압, 폐 혈전증, 폐 색전증 등), 감염성 질환 (예를 들어, 싸이토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등에 의한 바이러스성 감염 질환, 리케챠병, 박테리아 감염성 질환 등), 중독증 (taxemias) (예를 들어, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독성 쇼크, 그람-네가티프 패혈증, 독성 쇼크 증후군 등), 이비인후과 질환 (예를 들어, 메니에르씨 증후군, 이명, 미각이상, 현기증, 불균형, 삼킴곤란 등), 피부 질환 (예를 들어, 켈로이드, 혈관종, 건선 등), 투석간 고혈압 (intradialytic hypotension), 중증근육무력증, 전신성 질환, 예컨대 만성 통증 증후군이 언급될 수 있다.
추가로, 안지오텐신 II 작용의 장기간 억제는, 성인 장애 및 노화와 연관딘 각종 질환의 원인이 되는 생체기능 및 생리학적 작용에서의 장애 또는 비정상의 촉진을 개선 또는 억제하여, 그로인해 유발되는 질환 또는 임상적 상태의 1 차적 및 2 차적 예방 또는 그의 진행 억제를 유도한다. 생체기능 및 생리학적 작용에서의 장애 또는 비정상으로서, 예를 들어 뇌순환 또는 신장 순환의 자가 조절 능력에서의 장애 또는 비정상, 순환 장애 (예를 들어, 말초 순환, 뇌 순환, 미세순환 등), 혈뇌장벽 장애, 염 감응도의 장애, 응고 및 피브린화 시스템의 비정상적 상태, 혈액 및 혈액 세포 성분의 비정상적 상태 (예를 들어, 혈소판 응집 강화, 적혈구변형능의 기능부전, 백혈구 결합성의 증강, 혈액 점도의 상승 등), 성장 인자 또는 싸이토카인의 생산 및 기능 증강 (예를 들어, PDGF, VEGF, FGF, 인터류킨, TNF-α, MCP-1 등), 염증 세포 생산 및 침투의 증강, 자유 라디칼 생산의 증강, 지방종의 증강, 내피 기능 장애, 내피, 세포 및 장기의 부전, 부종, 민무늬근과 같은 세포의 형태형성 (증식 형태로의 형태형성 등), 혈관활성 물질 또는 혈전증 유도물질 (엔도텔린, 트롬복산 A2 등) 의 생산 및 기능 증강, 혈관 등의 비정상적 협착, 대사 장애 (혈장 지질 비정상, 디스글리세미아 (dysglycemia) 등), 세포의 비정상적 성장 등, 혈관형성 (동맥경화 병소의 외피에서의 비정상적 모세관 네트워크 형성 동안의 비정상적 혈관발생 (vasculogenesis) 포함) 등이 언급될 수 있다. 이들 중, 본 발명은 각종 질환과 연관된 장기 장애 (예를 들어, 심혈관계 장애 및 그것으로 인한 장기 장애, 순환계 질환과 연관된 장기 장애, 당뇨와 연관된 장기 장애, 개재 후 장기 장애 등) 의 1 차적 및/또는 2 차적 예방 또는 치료용 제제로서 사용될 수 있다.
화합물 A 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그와 PPARγ 아고니스트-형 물질의 조합이 또한 PPARγ 아고니스트-형 물질의 표적 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. PPARγ 아고니스트-형 물질의 적용가능한 질환에는, 예를 들어 당뇨 (예를 들어, 제 I 형 당뇨, 제 II 형 당뇨, 임신성 당뇨 등), 고지질혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저-고밀도 지단백질혈증, 식후 고지질혈증 등), 당뇨병 합병증 (예를 들어, 신경병증, 신병증, 망막병증, 백내장, 거대혈관병증, 골감소증 등), 내당능부전 (IGT), 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암종 악액질, 결핵 악액질, 당뇨병 악액질, 혈액병증으로 인한 악액질, 내분비병증으로 인한 악액질, 감염으로 인한 악액질, 또는 후천성 면역결핍증후군으로 인한 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병 신병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환 등), 근육 퇴행 위축, 심근 경색증, 협심증, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌경색, 뇌뇌중풍), 인슐린 내성 증후군, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증에서의 감각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 내장 비만 증후군 등이 포함된다. 추가로, PPARγ 아고니스트-형 물질은 인슐린 내성, 증강된 인슐린 감응성, 및 내당능부전에서 당뇨로의 변동 억제를 목적으로 하는 치료에 이용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 제제는 약제학적 제제, 예컨대 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 항-고지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 항-비만 제제, 이뇨제, 화학치료제, 면역치료제 등 (이후, 병용 약물로 약기한다) 과 조합하여 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 제제는 또한 안지오텐신 백신과 같은 백신 제제, 또는 말초 동맥 폐색에 대한 유전자 치료 등, 또는 배아 줄기 세포를 이용한 재생 의약 등과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 제제가 병용 약물과 병용되는 경우, 본 발명의 제제 및 병용 약물은 독립적인 약제학적 제제로서 또는 단일한 약제학적 제제의 조합 제제로서 투여될 수 있다.
독립적인 약제학적 제제로서 사용되는 경우, 본 발명의 제제의 투여 시기는 제한되지 않는다. 이들은 투여 대상에 대해 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다. 더욱이, 두 가지 이상의 종류의 병용 약물이 적절한 비율로 조합되어 사용될 수 있다.
병용 약물의 투여량은 각 제제에 대해 임상적으로 이용되는 투여량을 기준으로 적합하게 결정될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제제 및 병용 약물의 투여 비율은 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 징후, 조합 등에 따라 결정될 수 있다.
당뇨 치료제로서, 예를 들어 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 (E. coli) 또는 효모를 이용하여 유전공학 기술로 합성된 인간 인슐린 제제 등), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 인슐린 세크레타고그 (insulin secretagogue) [예를 들어, 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리실라자이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글리클로피라마이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리부졸 등), 레파글리나이드, 세나글리나이드, 나타글리나이드, 미티글리나이드 또는 그의 칼슘 염 수화물, GLP-1 등], 아미린 아고니스트 (예를 들어, 프람린타이드 등), 포스포타이로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 바나드산 등) 이 언급될 수 있다.
당뇨병 합병증 치료제로서, 예를 들어 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, SNK-860, CT-112 등), 신경영양 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF 등), 신경영양 인자 제조-촉진제, PKC 저해제 (예를 들어, LY-333531 등), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226 등), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산 등), 뇌혈관확장제 (예를 들어, 티아프라이드, 멕실레틴 등) 등이 언급될 수 있다.
항-고지질혈증 제제로서, 예를 들어 콜레스테롤 합성 저해제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스타틴 또는 그의 염 (예를 들어, 나트륨 염 등) 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제 또는 중성지방 저감 효과를 가진 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등) 등이 언급될 수 있다.
항고혈압 제제로서, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴, 퀴나프릴 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 발산탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀 등), 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀 등) 등을 언급할 수 있다.
항-비만제로서, 예를 들어, 중심 작용 항-비만제 (예를 들어, 덱세펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스, 리모나반트 등), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트 등), β3 아고니스트 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 식욕억제 펩티드 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모성 신경영양성 인자) 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849 등) 등이 언급될 수 있다.
이뇨제로서, 예를 들어 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아자이드 제제 (예를 들어, 에티아자이드, 시클로펜티아자이드, 트리콜르메티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 히드로플루메티아자이드, 벤질히드로클로로티아자이드, 펜플루티아자이드, 폴리티아자이드, 메티클로티아자이드 등), 항-알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 에플레레논 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예를 들어, 아세트아졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈 메프루사이드, 인다파마이드 등), 아조세마이드, 이소소르바이드, 에타크린산, 피레타나이드, 부메타나이드, 푸로세마이드 등이 언급될 수 있다.
화학치료제로서, 예를 들어 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파마이드, 이포스파마이드 등), 대사 안타고니스트 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항암 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물-유도성 항암제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 택솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포사이드 등이 언급될 수 있다. 이들 중, 푸르툴론, 네오푸르툴론 등은, 5-플루오로우라실 유도체 등인데, 바람직하다.
면역치료제로서, 예를 들어 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들어, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역자극 활성이 있는 다당류 (예를 들어, 렌티난, 쉬조필란, 크레스틴 등), 유전공학적 기술로 수득되는 싸이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립구-콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등이 언급될 수 있으며, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
더욱이, 동물 모델 및 임상 상황에서 공지된 악액질 개선 효과가 있는 약제학적 제제에는, 시클로옥시게나아제 저해제 (예를 들어, 인도메타신 등), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스테롤 아세테이트), 글루코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 등), 메토클로프라마이드 약제학적 제제, 테트라히드로카나비놀 약제학적 제제, 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜타엔산 등), 성장 호르몬, IGF-1 및 TNF-α, LIF, IL-6 및 옹코스타틴 M 에 대한 항체로서, 악액질을 유도하는 인자인 것들 등이 포함되며, 이들은 또한 본 발명의 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제제가 병용 약물과 조합되어 사용되는 경우, 상기 제제의 양은 상기 약제의 대립 효과를 고려할 때 안전한 범위로 감소될 수 있다. 따라서, 상기 제제의 조합으로 유도될 것으로 예상되는 부작용은 안전하게 방지될 수 있다. 추가로, 병용 약물의 투여량은 감소될 수 있고, 그 결과 병용 약물로 유도될 것으로 예상되는 부작용은 유효하게 방지될 수 있다.
본 발명의 제제와 병용되는 병용 약물에는 바람직하게는 비구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등); 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리실라자이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글리클로피라마이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리부졸 등); 스타틴 화합물 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스타틴 또는 그의 염 (예를 들어, 나트륨 염 등) 등);스쿠알렌 합성효소 저해제; 피브레이트 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등); 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀 등); 단일-필 암로디핀 베실레이트/아토르바스타틴 칼슘 (예를 들어, Caduet); 중심 작용 항-비만제 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱사페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스, 리모나반트 등); 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트 등); 등이 포함된다.
본 발명의 제제는 대사 증후군의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 나타낸다. 대사 증후군이 있는 환자가 심혈관 질환 발병의 높은 빈도를 나타내는데, 본 발명의 제제는 심혈관 질환의 예방 또는 치료로 심혈관계 질환 발병을 억제할 수 있고, 질환의 심각성을 감소시킬 수 있으며, 환자의 삶의 질을 두드러지게 개선시킨다.
본 발명은 실험예 및 실시예를 참조하여 하기에 더욱 상세하게 설명된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예에 기재된 제형물에서의 활성 성분 이외의 성분 (첨가제) 로서, Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmaceutical Codex 또는 Japanese Pharmaceutical Excipients 에 수록된 것들이 사용될 수 있다.
시험예 1
대사 증후군이 있는 래트에 대한 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (화합물 A) 및 피오글리타존 히드로클로라이드의 병용 투여 유효성
1) 시험 방법
대사 증후군 모델 동물로서, 수컷 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트 (Disease Model Cooperative Research Association 으로부터 구입) 을 사용했다. 15-주령 래트의 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취해, 혈장 중 글루코오스, 중성지방 및 인슐린의 농도를 측정했다. SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트가 대사 증후군에 더하여 고콜레스테롤혈증으로 밝혀짐에 따라, 혈장 총 콜레스테롤 농도를 또한 측정했다. 인슐린 농도는 방사면역검정법 (Shionolia Insulin, Shionogi) 으로 정량했다. 심장수축 혈압은, 37℃ 의 챔버 내에서 인큐베이션을 하며 테일-커프 방법 (tail-cuff method) 으로 측정했다 (Softron BP-98A, Softron). SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 래트를 4 개의 군 (군 당 9 마리) 으로 나누어, 상기 언급된 파라미터와 동등하게 하고, 5 마리의 SHR/NDmcr-cp (+/+) 래트를 대조군 래트로 사용했다. 화합물 A (0.3 mg/kg) 및 피오글리타존 히드로클로라이드 (1 mg/kg) 를 독립적으로 또는 병용하여 16 주째 되는 기간에 매일 1 일 1 회 경구투여했다 (0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 비히클 군에게 투여했다). 혈압은 투여 후 12 주째에 측정하고 (투여 후 5 시간 째에), 투여 후 13 주째에 꼬리 동맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈장 중 글루코오스, 중성지방, 인슐린 및 총 콜레스테롤이 농도를 결정했다. 값들은 모두 평균 ± 표준 편차 (SEM) 로 나타낸다. 통계적 분석은, 비히클 투여군 및 약물 투여군의 값을 이용해, Dunnett's test 로 수행하거나, 또는 여러가지 이종인 경우 Steel's test 를 이용했다.
2) 결과
결과를 도 1 및 도 2 에 나타낸다. 대사 증후군의 병리는 SHR/NDmcr-cp (fa/fa) 에 의해 나타나는데, 대조군 SHR/NDmcr-cp (+/+) 래트의 것과 거의 동등한 높은 혈압을 유지하며, 혈장 글루코오스, 중성지방, 인슐린 및 총 콜레스테롤 수준에서 증가를 나타낸다.
화합물 A 및 피오글리타존 히드로클로라이드의 병용 투여군만 혈압, 혈장 글루코오스, 중성지방, 인슐린 및 총 콜레스테롤 모두에서 현저한 감소를 보였고, 이는 대사 증후군에서의 현격한 개선을 나타낸다.
실시예 1 캡슐
(1) 화합물 A 5 mg
(2) 피오글리타존 히드로클로라이드 30 mg
(3) 락토오스 85 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 70 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 10 mg
1 캡슐 200 mg
(1), (2), (3), (4) 및 1/2 의 (5) 를 혼합하고 과립화했다. 여기에 나머지 (5) 를 첨가하고, 젤라틴 캡슐에 전량을 밀봉했다.
실시예 2 정제
(1) 화합물 A 10 mg
(2) 피오글리타존 히드로클로라이드 30 mg
(3) 락토오스 35 mg
(4) 옥수수 전분 140 mg
(5) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(6) 마그네슘 스테아레이트 5 mg
1 정 250 mg
(1), (2), (3), (4), 2/3 의 (5) 및 1/2 의 (6) 을 혼합하고 과립화했다. 여기에 나머지 (5) 및 (6) 을 첨가하고, 혼합물을 타정하여 정제를 수득했다.
본 발명의 제제는 대사 증후군에 대한 탁월한 효과가 있다. 대사 증후군이 있는 환자는 심혈관계 질환 발생 빈도가 높은데, 본 발명의 제제는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료로 그의 발병을 억제할 수 있고, 질환의 심각성을 경감시킬 수 있으며, 환자의 삶의 질을 두드러지게 개선시킨다.

Claims (4)

  1. 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPARγ 아고니스트-형 물질을 조합하여 함유하는, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, PPARγ 아고니스트-형 물질이 피오글리타존 또는 그의 염인 제제.
  3. 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 및 PPARγ 아고니스트-형 물질을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 대사 증후군의 예방 또는 치료 방법.
  4. 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제의 제조를 위한, PPARγ 아고니스트-형 물질과 조합된 2-에톡시-1-[[2'-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페 닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 용도.
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