MX2007003716A

MX2007003716A - Agente para la profilaxis o tratamiento del sindrome metabolico.

Info

Publication number: MX2007003716A
Application number: MX2007003716A
Authority: MX
Inventors: Nobuhiro Nishigaki
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2004-10-07
Filing date: 2005-10-06
Publication date: 2007-04-23
Also published as: PE20060971A1; BRPI0516246A; EP1799203A1; JP2008515767A; AU2005290394A1; KR20070073872A; RU2007116969A; AR052015A1; TW200616625A; CA2583768A1; IL182055A0; US20070270477A1; NO20071889L; CR9074A; WO2006038722A1; UY29155A1

Abstract

La presente invencion provee un agente para la profilaxis o tratamiento del sindrome metabolico, que comprende acido 2-etoxi-1- [[2'-(5-0x0-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil]-1H-bencimidazol -7- carboxilico o una sal del mismo o un profarmaco del mismo y una sustancia tipo agonista de PPARy combinados.

Description

AGENTE PARA LA PROFILAXIS O TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABOLICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como causa principal de las enfermedades cardiovasculares tales coma el infarto al miocardio y la apoplejía cerebral que encabezan la lista de causas de mortalidad en los países desarrollados, se han considerado las enfermedades crónicas (las llamadas enfermedades relacionadas con el estilo de vida) coma la diabetes, hiperlipidemia e hipertensión. Estudios epidemiológicos recientes han reportado que, al desarrollarse una multiplicidad de estas enfermedades relacionadas con el estilo de vida, la incidencia de las enfermedades cardiovasculares es marcadamente elevada en relación a aquellos casos en los cuales se ha desarrollado una sola enfermedad de esta especie. En consecuencia, se ha formado una nueva categoría llamada síndrome metabólico que representa una enfermedad de alto riesgo (referencia no de patente 1) . El síndrome metabólico hace referencia a una Ref.180673 patología en la cual los síntomas de obesidad, hipertrigliceridemia, hipo-lipoproteinemia de alta densidad, deterioro de la tolerancia a la glucosa, hipertensión y similares se desarrollan, en forma concurrente, con lo cual, la arterioesclerosis, una causa fundamental de las enfermedades cardiovasculares, progresa con facilidad. Para ser específicos, de acuerdo al criterio de la Organización Mundial de la Salud, aquellos con al menos dos condiciones entre obesidad visceral, dislipidemia (elevado TG o bajo HDL) e hipertensión además de hiperinsulinemia o deterioro de la tolerancia a la glucosa son diagnosticados como pacientes de síndrome metabólico (Organización Mundial de la Salud: Definición, Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus y sus Complicaciones. Parte I: Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1999) . Además, de acuerdo al criterio del Panel de Tratamiento de Adultos III en el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol, que es un indicador para manejar enfermedades cardíacas isquémicas en los Estados Unidos, los pacientes con al menos tres afecciones entre obesidad visceral, hipertrigliceridemia, colesteremia por bajo HDL, hipertensión y deterioro de la tolerancia a la glucosa son diagnosticados como pacientes de síndrome metabólico (Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III), referencia no de patente 2). La referencia de patente 1 describe derivados de bencimidazol que poseen una potente actividad antagonista de angiotensina II, que resultan de utilidad como agentes para la profilaxis o tratamiento de la hipertensión y similares. La referencia de patente 2 describe que, entre los derivados de bencimidazol descritos en la referencia de patente 1, un compuesto en especial ácido (2-etoxi-l- [ [2 ' - (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil] -1H-bencimidazol-7-carboxílico: compuesto A) tiene el efecto de mejorar la resistencia a la insulina además de una actividad antagonista de angiotensina II, resultando de utilidad como un agente para la profilaxis o tratamiento de la diabetes y similares . La referencia de patente 3 describe que una combinación de un compuesto que posee una actividad antagonista de angiotensina II y un compuesto capaz de mejorar la resistencia a la insulina resulta de utilidad para la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades mediadas por angiotensina II. Los compuestos capaces de mejorar la resistencia a la insulina (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc.) han sido empleados clínicamente como agentes terapéuticos de nivel superior para la diabetes y son conocidos por su actividad agonista de PPAR? (por ejemplo, referencia no de patente 3) . La referencia de patente 4 describe una combinación de un compuesto que pose€ actividad antagonista de angiotensina II y un compuesto capaz de mejorar la resistencia a la insulina. La referencia de patente 5 describe en general que un compuesto con actividad agonista de PPAR y antagonista de angiotensina II es utilizado para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico . La referencia de patente 6 en general describe que un compuesto con actividad agonista de PPARa/? y un compuesto con actividad antagonista de angiotensina II son utilizados en combinación para tratar el síndrome metabólico. La referencia de patente 7 describe que un compuesto con actividad antagonista de angiotensina II suprime el aumento de peso corporal debido a una sustancia tipo agonista de PPAR?.

Referencia de patente 1: JP-A-5-271228 Referencia de patente 2 : JP-A-2003-231636 Referencia de patente 3 JP-A-9-323940 Referencia de patente 4 WO 2002/015933 Referencia de patente 5 WO 2004/014308 Referencia de patente 6 WO 2004/017896 Referencia de patente 7 WO 2004/060399 Referencia no de patente 1 : The Journal of the American Medical Association, Vol. 288, 2709-2716, 2002 Referencia no de patente 2 : The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001 Referencia no de patente 3 : Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 284, 751-759, 1998. Los pacientes con síndrome metabólico poseen una alta incidencia de enfermedades cardiovasculares respecto de aquellos que padecen sólo una enfermedad relacionada con el estilo de vida, la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico es bastante importante para prevenir las enfermedades cardiovasculares. A pesar de haberse establecido métodos de tratamiento superiores de las enfermedades individuales como la diabetes, hiperlipidemia e hipertensión bajo la presente situación, se desea contar con un agente farmacéutico que exhiba un efecto profiláctico o terapéutico superior para el síndrome metabólico, en vista del hecho que uno de los objetivos finales fundamentales de la profilaxis o tratamiento de las enfermedades vinculadas con el estilo de vida es la profilaxis de las enfermedades cardiovasculares. Los inventores de la presente han descubierto que, combinando un compuesto específico que posee actividad antagonista de angiotensina II con un compuesto que posee actividad agonista de PP.AR?, es posible lograr un efecto profiláctico o terapéutico particularmente significativo de un nivel tan elevado como el que se alcanza agregando los efectos de los agentes farmacéuticos individuales en síndromes metabólicos así como también un agente farmacéutico con beneficios vinculados a la seguridad, estabilidad, dosis, forma de administración, método de uso y similares, que dan como resultado la finalización de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención se refiere a: ( 1 ) un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico , que comprende ácido 2-etoxil- [ [2 ' - ( 5-oxo-2 , 5 -dihidro- 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) bifenil-4-il ] etil ] -1H-bencimi dazol- 7 -carboxílico o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una sustancia tipo agonista de PPAR? combinados; ( 2 ) el agente de ( 1 ) anteriormente mencionado , en el cual la sustancia tipo agonista de PPAR? es pioglitazona o una sal de la misma; (3) un método para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico en un mamífero, que comprende administrar ácido 2-etoxi-l-[ [2'- (5-oxo-2 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil] -lH-bencimidazol-7-carboxílico o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una sustancia tipo agonista de PPAR? al mamífero; (4) el uso de ácido 2-etoxi-l- [ [2 ' - (5-oxo-2, 5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-lH-bencirmidazol-7-carboxílico o una sal del mismo o un profármaco del mismo en combinación con una sustancia tipo agonista de PP.AR? para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico; y similares.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra el efecto del tratamiento combinado del compuesto A (0.3 mg/kg) y clorhidrato de pioglitazona (1 mg/kg) sobre la presión sanguínea sistólica en ratas SHR/NDmcr-cp, donde +/+; ratas SHR/NDmcr-cp (+/+), V; ratas SHR/NDmcr-cp (fa-fa) tratadas con vehículo, A; ratas SHR/NDmcr-cp (fa-fa) tratadas con Compuesto A (0.3 mg/kg), P; ratas SHR/NDmcr-cp (fa-fa) tratadas con clorhidrato de pioglitazona (1 mg/kg) , A+P; ratas SHR/NDmcr-cp (fa-fa) tratadas con (Compuesto A + clorhidrato de pioglitazona) . Los datos son presentados como promedios ± SEM (n=5-8), * P<0.05, ** P <0.01 vs. ratas SHR/NDmcr-cp (fa/fa) tratadas con vehículo (ensayo de Dunnett) . La Figura 2 ilustra el efecto del tratamiento combinado de compuesto A (0.3 mg/kg) y clorhidrato de pioglitazona (1 mg/kg) sobre el nivel de glucosa en plasma, insulina, triglicéridos y colesterol total en ratas SHR/NDmcr-cp, donde +/+; ratas SHR/NDmcr-cp (+/+), V; ratas SHR/NDmcr-cp (fa-fa) tratadas con vehículo, A; ratas SHR/NDmcr-cp (fa-fa) tratadas con Compuesto A (0.3 mg/kg), P; ratas SHR/NDmcr-cp (fa-fa) tratadas con clorhidrato de pioglitazona (1 mg/kg), A+P; ratas SHR/NDmcr-c (fa-fa) tratadas con (Compuesto A + clorhidrato de pioglitazona) , los datos son presentados como promedios ± SEM (n=5-8), * P<0.05, ** P <0.01 vs. ratas SHR/NDmcr-cp (fa/fa) tratadas con vehículo (ensayo de Steel) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Dado que el grupo 5-oxo-2, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo del Compuesto A, a ser empleado en la presente invención posee una forma tautomérica, el Compuesto A también se refiere al ácido 2-etoxi-l- [ [2 ' - (5-oxo-4, 5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] etil ]-lH-bencimidazol-7-carboxílico.

El Compuesto A a ser utilizado en la presente invención puede ser preparado a través de un método revelado en la referencia de patente 1 y similares. El Compuesto A a ser utilizado en la presente invención puede ser el compuesto mismo o una sal farmacológicamente aceptable. Como la sal, es posible mencionar una sal con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos como sodio y potasio; metales alcalinos férreos como calcio y magnesio; metales de transición como zinc, hierro y cobre; etc.); una sal con una base orgánica (por ejemplo, aminas orgánicas como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, t-butilamina y N,N' -dibenciletilenodiamina; aminoácidos básicos como arginina, lisina y ornitina; etc.); y similares que se puedan mencionar. Un profármaco del compuesto A o una sal del mismo a ser empleado en la presente invención se refiere a un compuesto que es convertido en el compuesto A o una sal del mismo a través de una reacción con una enzima, ácido estomacal o similar bajo las condiciones fisiológicas imperantes en el ser viviente, es decir, un compuesto que es sometido a una oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similar, que se transforma en el Compuesto A o una sal del mismo; un compuesto sometido a hidrólisis por el ácido estomacal o similar, que se transforma en el Compuesto A o una sal del mismo; o similar. Por ejemplo, el éster del compuesto A (por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster medoxomílico, etc.) puede ser utilizado. El Compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo puede ser un hidrato o un no hidrato. La sustancia tipo agonista de PPAR? a ser utilizada en la presente invención puede ser cualquier agonista de PPAR?, y puede ser cualquier sustancia en la medida en que pueda ejercer una actividad agonista de PPAR?. La sustancia tipo agonista de PPAR? es, por ejemplo, preferentemente una sustancia que exhibe una clara actividad agonista de PPAR? en vitro a una concentración que no supera los 10 µM y similares. Como ejemplos preferidos de la sustancia tipo agonista de PPAR?, es posible mencionar sensibilizadores de insulina como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona, PGJ2, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011 y FK-614. La sustancia tipo agonista de PPAR? incluye una sal farmacológicamente aceptable, y como esta sal, es posible mencionar una sal con una base inorgánica u orgánica similar a aquellas ejemplificadas como la sal del Compuesto A; una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.); una sal con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.); y similares. La sustancia tipo agonista de PPAR? a ser utilizada en la presente invención puede además tener una actividad reguladora funcional de PPARa (actividad agonista o antagonista) . En el agente de la presente invención, como una combinación preferida del compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una sustancia tipo agonista de PPAR?, por ejemplo, es posible mencionar una combinación de compuesto A o una sal del mismo y pioglitazona o una sal del mismo (preferentemente clorhidrato de pioglitazona) y similar . Un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico de la invención (en la presente en algunos casos simplemente abreviado "el agente de la presente invención") posee baja toxicidad y puede ser empleado para la profilaxis y/o tratamiento del síndrome metabólico en mamíferos (por ejemplo, ser humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, bovino, caballo, cerdo, mono, etc.). Los criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico fueron anunciados por la OMS en 1999, y por NCEP en 2001. De acuerdo al criterio de la OMS, los pacientes con al menos dos de las siguientes condiciones obesidad visceral, dislipidemia (elevado TG o bajo HDL) e hipertensión además de hiperinsulinemia o deterioro de la tolerancia a la glucosa son diagnosticados como pacientes de síndrome metabólico (Organización Mundial de la Salud: Definición, Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus y sus Complicaciones. Parte I: Diagnóstico Clasificación de la Diabetes Mellitus, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1999) . De acuerdo al criterio del Panel de Tratamiento de Adultos III en el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol, que es un indicador para manejar enfermedades cardiológicas isquémicas en los Estados Unidos, aquellos con al menos tres afecciones entre obesidad visceral, hipertrigliceridemia, colesteremia por bajo HDL, hipertensión y deterioro de la tolerancia a la glucosa son diagnosticados como pacientes de síndrome metabólico (Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel ' on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III) , referencia no de patente 2. Además, de acuerdo al criterio del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social del Japón en relación con los beneficios contemplados por el seguro de los trabajadores, en lo referido al costo del chequeo secundario en el examen de salud regular, este debe ser abonado cuando un individuo posee hipertensión [presión sanguínea sistólica (máxima) no inferior a 140 mmHg o presión sanguínea diastólica (mínima) no inferior a 90 mmHg) , obesidad [IMC no inferior a 25] , hiperglucemia [el nivel de glucosa en ayunas no es inferior a 110 mg/dL, la hemoglobina Ale no es inferior a 5.6%], e hiperlipidemia [el colesterol total] no es inferior a 220 mg/dL , o el colesterol HDL es inferior a 40 mg/dL o los triglicéridos (grasas neutras) no son inferiores a 150 mg/dL] . Por otra parte, de acuerdo al criterio de diagnóstico en Japón, el síndrome metabólico se diagnostica cuando dos o más de las siguientes condiciones se verifican, con la condición básica de que el tamaño de la circunferencia de la cintura no sea inferior a 85 cm en hombres y 90 cm en las mujeres: 1) Hipertrigliceridemia (no inferior a 150 mg/dL) y/o colesterolemia por bajo HDL (inferior a 40 mg/dL) . 2) Presión sanguínea sistólica no inferior a 130 mmHG y/o presión sanguínea diastólica no inferior a 85 mmHg. 3) Nivel de glucosa en sangre en ayunas no inferior a 110 mg/dL. En la presente invención, el agente de la presente invención comprende cualquier forma de administración del compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo y la sustancia tipo agonista de PPAR? como preparaciones separadas o en una sola preparación combinada. Cuando se prepara una composición combinada, el compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo y la sustancia tipo agonista de PPAR? son mezclados como tales, o se agrega un portador farmacológicamente aceptable a través de un método conocido para obtener una composición farmacéutica. Cuando son utilizados en combinación como preparaciones separadas, la sincronización de administración de las respectivas preparaciones no se ve particularmente limitada, dado que pueden ser administradas a un sujeto en forma simultánea, o en momentos distintos. La forma de dosificación de las respectivas preparaciones puede ser igual o distinta, y como en cada forma de dosificación, se selecciona uno generalmente empleado para un agente farmacéutico apropiadamente dependiendo del ingrediente activo. Cada preparación puede ser empleada en la forma propia de cada ingrediente activo tal cual es o es posible preparar una composición farmacéutica mezclando el ingrediente activo con un portador farmacológicamente aceptable de acuerdo a un método conocido. El contenido de compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo en la preparación, oscila, por ejemplo, aproximadamente entre 0.01 y 99.9% en peso, preferentemente aproximadamente entre 0.1 y 99.9% en peso, más aún aproximadamente entre 0.5 y 50 % en peso, en relación a una preparación combinada (con respecto a cada preparación cuando se emplea en combinación con preparaciones individuales) . El contenido de sustancia agonista de PPAR? en la preparación oscila, por ejemplo, aproximadamente entre 0.01 y 99.9% en peso, preferentemente aproximadamente entre 0.1 y 99.9% en peso, más aún aproximadamente entre 0.5 y 50% en peso, en relación a una preparación combinada (con respecto a cada preparación cuando se emplea en combinación con preparaciones individuales) . Como portador farmacéuticamente aceptable, varios materiales portadores orgánicos o inorgánicos convencionales como materiales farmacéuticos son utilizados, incorporándose un excipiente, lubricante, aglutinante o disgregante en una preparación sólida; como solvente, un solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, regulador de pH o agente sedante en una preparación liquida. Si es necesario, se pueden utilizar aditivos farmacéuticos tales como un conservador, una antioxidante, colorante y un edulcorante. La forma' de dosificación de la composición farmacéutica incluye preparaciones orales como tabletas, capsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas) , granulos, polvos, jarabes, emulsiones, suspensiones y preparaciones de liberación sostenida; y preparaciones parenterales como inyecciones (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, inyección intravitrosa, etc.), gotas oftálmicas, preparaciones externas (por ejemplo, una preparación transnasal, preparación transdérmica, pomada, etc.), supositorios - (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal, etc.), comprimidos y gotas, que pueden administrarse con seguridad por vía oral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas a través de métodos convencionales en el campo técnico de la farmacia, como los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa. El proceso específico de producción de las preparaciones será descrito con detalle a continuación. Por ejemplo, las preparaciones orales son producidas agregando, por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, D-manitol, etc.), un disgregante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etc.), un aglomerante (por ejemplo, almidón gelatinizado, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.) o un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, etc.) a un ingrediente activo, se los moldea por compresión y, de ser necesario, se recubre el material moldeado con una base de recubrimiento (por ejemplo, una base de azúcar, una base de película soluble en agua, una base de película entérica, una base de recubrimiento de liberación sostenida, etc.) a través de un método conocido per se al efecto de enmascarar el sabor, proveer ' un recubrimiento entérico o prolongar la liberación del agente. Las inyecciones son preparadas disolviendo, suspendiendo o emulsionando un ingrediente activo junto con un agente dispersante (por ejemplo, polisorbato 80, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado 60, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, arginato de sodio, etc.), un conservante (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol, etc.), un isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glucosa, etc.) en un solvente acuoso (por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica, solución de Ringer, etc.), o un solvente aceitoso (por ejemplo, aceite vegetal como aceite de Oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón y maíz, propilenglicol, etc.). Si se desea, es posible emplear aditivos como un solubilizante (por ejemplo, salicilato de sodio, acetato de sodio, etc.), un estabilizador (por ejemplo, albúmina de suero humano, etc.) y un agente sedante (alcohol bencílico, etc.).

La dosis diaria y tasa de administración de cada ingrediente activo en el agente de la presente invención pueden ser adecuadamente seleccionadas de acuerdo al sujeto a tratar, la vía de administración, la enfermedad blanco, la condición, combinación de ingredientes activos y similares, necesitándose de cada ingrediente activo como máxima la dosis más elevada usada cuando se lo emplea sólo como tal clínicamente. Por ejemplo, a pesar que la dosis del compuesto A (administrado como una sal de compuesto A, o un profármaco, o un profármaco de una sal del mismo) para administración oral a un paciente adulto con síndrome metabólico (peso corporal 60 kg) varía de acuerdo al sujeto a tratar, la vía de administración, la enfermedad blanco, condición y similares, oscila aproximadamente entre 0.001 y 500 mg, preferentemente aproximadamente entre 0.1 y 100 mg, más aún aproximadamente entre 1 y 60 mg diarios. Estas cantidades pueden ser administradas en una toma diaria, o en dos o tres tomas. Como dosis de la sustancia tipo agonista de PPAR? (por ejemplo, clorhidrato de pioglitazona) , la dosis diaria oscila aproximadamente entre 0.1 y 600 mg, preferentemente aproximadamente entre 0.5 y 240 mg, más aún aproximadamente entre 1.0 y 100 mg. Estas cantidades pueden ser administradas en una toma diaria, o en dos o tres tomas. La tasa de administración de compuesto A y una sustancia tipo agonista de PPAR? (sustancia tipo agonista de PPAR? /compuesto A) oscila aproximadamente entre 0.0002 y 600000, preferentemente aproximadamente entre 0.005 y 2400, más aún aproximadamente entre 0.02 y 100, más aún aproximadamente entre 0.1 y 50. El mamífero al cual se aplica la presente invención puede ser cualquier animal objeto del factor ambiental incluyendo la dieta y similares o que posea un antecedente genético, o animales que tengan ambos factores del factor ambiental y un antecedente genético. Por ejemplo, estos animales pueden haber desarrollado hiperglucemia, hipertensión y similares atribuibles a la obesidad, o hipertensión e hiperlipidemia atribuible hiperglucemia y obesidad, en tanto el orden de inicio no este particularmente limitado. Por otra parte, el agente de la presente invención mejora los parámetros de presión sanguínea y plasma plural (por ejemplo, nivel de triglicéridos, nivel de glucosa, y similares) de los mamíferos afectados con el síndrome metabólico y puede ser empleado para tratar pacientes con enfermedades relacionadas con el estilo de vida, que padezcan resistencia a la insulana, deterioro de la tolerancia a la glucosa; diabetes (por ejemplo, diabetes no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo II asociada con resistencia a la insulina, diabetes tipo II asociada con deterioro de la tolerancia a la glucosa, etc.); hiperinsulinemia; varias complicaciones como hipertensión asociada con resistencia a la insulina, hipertensión asociada con deterioro de la tolerancia a la glucosa, hipertensión asociada con la diabetes (por ejemplo, diabetes tipo II, etc.), hipertensión asociada con hiperinsulinemia, hipertensión asociada con hipertrigliceridemia, hipertensión asociada con colesterolemia por bajo HDL, resistencia a la insulina asociada a una hipertensión, deterioro de la tolerancia a la glucosa asociada a una hipertensión, diabetes asociada a una hipertensión, hiperinsulinemia asociada a una hipertensión, complicaciones diabéticas (por ejemplo, microangiopatía, nefropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, catarata diabética, enfermedad de los grandes vasos, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedad infecciosa respiratoria, enfermedad infecciosa del tracto urinario, enfermedad infecciosa digestiva, enfermedad infecciosa del tejido blando dérmico, enfermedad infecciosa del miembro inferior, etc.), gangrena diabética, sequedad de boca, menor agudeza auditiva, afección cerebrovascular diabética, deterioro diabético del flujo sanguíneo periférico, hipertensión diabética, etc.], caquexia diabética y nefropatía diabética. La combinación del compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo con la sustancia tipo agonista de PPAR? puede además ser empleada para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad blanco de un compuesto con actividad antagonista de angiotensina II. Como la enfermedad blanco de un compuesto que posee una actividad antagonista de angiotensina II, pueden mencionarse las enfermedades desarrolladas o cuyo inicio es estimulado por la contracción y crecimiento de los vasos sanguíneos o enfermedades orgánicas que se expresan vía el receptor de angiotensina II, la presencia de angiotensina II, o los factores inducidos por la presencia de angiotensina II, y similares. Entre tales enfermedades, es posible mencionar, por ejemplo, hipertensión, anormalidad del ritmo circadiano de la presión sanguínea, enfermedades cardiacas (por ejemplo, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda e insuficiencia cardiaca crónica incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca, angina de pecho, miocarditis, arritmia, taquicardia, infarto cardiaco, etc.), afecciones cerebrovasculares (por ejemplo, afección cerebrovascular asintomática, ataque isquémico transitorio, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral, etc.), edema cerebral, afección circulatoria cerebral, recurrencia y secuelas de afecciones cerebrovasculares (por ejemplo, síntomas neurótico, síntomas psíquicos, síntomas subjetivos, afectación de las actividades cotidianas, etc.), afección de la circulación periférica isquémica, isquemia miocardial, insuficiencia venosa, avance de la insuficiencia cardiaca luego de un infarto cardiaco, enfermedades renales (por ejemplo, nefritis, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, microvasculopatía trombótica, complicación de diálisis, disfunción orgánica incluyendo nefropatía derivada de daño por irradiación, etc.), arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis (por ejemplo, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u obliteración y disfunciones orgánicas luego de una intervención (por ejemplo, angioplastía coronaria transluminal percutánea, colocación de stents, angioscopía coronaria, ultrasonido intravascular, terapia trombolítica intracoronaria, etc.), reobliteración vascular y, restenosis luego de bypass, policitemia, hipertensión, afección orgánica e hipertrofia vascular luego de transplante, rechazo luego de transplante, enfermedades oculares (por ejemplo, catarata, retinopatía diabética, glaucoma, hipertensión ocular, etc.), trombosis, disfunción orgánica múltiple, disfunción endotelial, zumbido en los oídos hipertensivo, síndrome de apnea del sueño, migraña, otras enfermedades circulatorias (por ejemplo, trombosis venosa profunda, enfermedad circulatoria periférica obstructiva, arteriosclerosis obliterada, tromboangiitis obstructiva, enfermedad circulatoria cerebral isquémica, síndrome de Raynaud, síndrome de Buerger, etc.), enfermedades metabólicas y/o nutricionales (por ejemplo, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperuratemia, hipercalemia, hipernatremia, etc.), enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, síndrome de Alzheimer, síndrome de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía por SIDA, etc.), enfermedades del sistema nervioso central (por ejemplo, afecciones tales como hemorragia cerebral e infarto cerebral, sus secuelas y complicaciones, daño cerebral, daño en la médula espinal, edema cerebral, disfunciones sensoriales, disfunciones funcionales sensoriales, disfunción del sistema nervioso autonómico, mal f ncionamiento del sistema nervioso autonómico, esclerosis múltiple, etc.), demencia, fallas de memoria, afecciones en la conciencia, amnesia, síntoma de ansiedad, síntoma catatónico, alteración del estado mental, psicopatías (por ejemplo, depresión, epilepsia, alcoholismo, etc.), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis como artritis reumatoide, osteoartritis, mielitis reumatoide, periostitis, etc.; inflamación luego de cirugía o heridas; remisión de la hinchazón; faringitis; cistitis; . neumonía; dermatitis atópica; enfermedades intestinales inflamatorias como síndrome de Crohn, colitis ulcerante, etc.; meningitis; enfermedad inflamatoria ocular; enfermedad pulmonar inflamatoria como neumonía, silicosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, etc.), enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal, polinosis, anafilaxis, etc.), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, neumonía carinni neumocitis, enfermedades del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliarteritis, etc.), enfermedades hepáticas (por ejemplo, hepatitis, incluso hepatitis crónica, cirrosis hepática, etc.), hipertensión de portal, enfermedades del sistema digestivo (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, cáncer gástrico, afección gástrica luego de una cirugía, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipos de colon, colelitiasis, enfermedad hemorroidal, ruptura de varices del esófago y estómago, etc.), enfermedades de la sangre y/o mielopoyéticas (por ejemplo, eritrocitosis, púrpura vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada, mielopatía múltiple, etc.), enfermedades de los huesos (por ejemplo, fractura, refractura, osteoporosis, osteomalacia, síndrome de Paget, mielitis esclerosante, artritis reumatoide, osteoartritis de la rodilla y destrucción del tejido de las articulaciones provocadas por enfermedades similares a estas, etc.), tumor sólido, tumores (por ejemplo, melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer de los órganos digestivos (por ejemplo, estómago, intestino, etc.) etc.), cáncer y caquexia luego de cáncer, metástasis de cáncer, endocrinopatías (por ejemplo, síndrome de Addison, síndrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primario, etc.), síndrome de Creutzfeldt-Jakob, enfermedades de los órganos urinarios y/o de los genitales masculinos (por ejemplo, cistitis, hipertrofia prostática, cáncer prostático, enfermedad infecciosa sexual, etc.), afecciones femeninas (por ejemplo, afección climatérica, gestosis, endometriosis, histeromioma, enfermedad ovárica, enfermedad de la mama, enfermedad infecciosa sexual), enfermedades relativas al ambiente y factores ocupacionales (por ejemplo, exposición a las radiaciones, exposición a rayos UV, infrarrojos o láseres, mal de montaña, etc.), enfermedades respiratorias (por ejemplo, resfrío, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombosis pulmonar, y embolismo pulmonar, etc.), enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedades infecciosas virales con citomegalovirus, virus de la gripe, virus del herpes, etc., riquetsiosis, enfermedad infecciosa bacteriana, etc.); toxemias (por ejemplo, sepsis, choque séptico, choque de endotoxinas, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, etc.), enfermedades otorrinolaringológicas (por ejemplo, síndrome de Meniere, zumbido de oídos, disgeusia, vértigo, desequilibrio, disfagia, etc.), enfermedades de la piel (por ejemplo, queloide, hemangioma, psoriasis, etc.), hipotensión intradialítica, miastemia gravis, enfermedades sistémicas como síndrome de fatiga crónica. Además, la supresión a largo plazo de la acción de la angiotensina II genera un mejoramiento o supresión de la estimulación de la enfermedad o anormalidad en la biofunción y acción fisiológica, que provoca afecciones y varias enfermedades en adultos asociadas con el envejecimiento, y similares, lo cual a su vez conduce a la profilaxis primaria y secundaria de enfermedades o condiciones clínicas causadas' en consecuencia o a la supresión de su avance. Entre las afecciones o anormalidades en la biofunción y acción fisiológica, es posible mencionar, por ejemplo, la afección o anormalidad en la capacidad de control automático de la circulación cerebral y/o renal, afecciones en la circulación (por ejemplo, circulación periférica, circulación cerebral, microcirculación, etc.), afección de la barrera sangre-cerebro, susceptibilidad a la sal, estado anormal de coagulación y el sistema de fibrinólisis, estado anormal de la sangre y los componentes celulares de la sangre (por ejemplo, acentuación de la actividad de acumulación de plaquetas, mal funcionamiento de la capacidad de deformación de los eritrocitos, acentuación de la adhesión de los leucocitos, aumento de la viscosidad de la sangre, etc.), acentuación de la producción y función del factor de crecimiento o citocinas (por ejemplo, PDGF, VEGF, interleucina, TNF-alfa, MCP-1, etc.), acentuación de la producción e infiltración de las células inflamatorias, acentuación de la producción de radicales libres, acentuación de la lipomatosis, alteración de la función endotelial, disfunción del endotelio, células y órganos, edema, morfogénesis celular tal como el músculo liso (morfogénesis a tipo proliferación, etc.), acentuación de la producción • y función de sustancias vasoactivas e inductores de la trombosis (por ejemplo, endotelina, tromboxano A2, etc.), constricción anormal de los vasos sanguíneos, etc., alteración metabólica (por ejemplo, anormalidades de los lípidos en suero, disglicemia, etc.), crecimiento anormal de las células, etc., angiogénesis (incluyendo vasculogénesis anormal durante la formación reticular capilar anormal en el recubrimiento adventicial de la lesión arteriosclerótica) y similares. Entre éstas, la presente invención puede ser empleada como un agente para la profilaxis primaria y/o secundaria o tratamiento de alteraciones orgánicas vinculadas con varias enfermedades (por ejemplo, alteraciones cerebrovasculares y orgánicas vinculadas, alteraciones orgánicas asociadas con una enfermedad circulatoria, alteraciones orgánicas asociadas con diabetes, alteraciones orgánicas luego de una intervención, etc.).

La combinación del compuesto A o una sal del mismo o un profármaco del mismo con una sustancia tipo agonista de PPAR? puede también ser utilizada para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad blanco de una sustancia tipo agonista de PPAR?. Las enfermedades aplicables de la sustancia tipo agonista de PPAR? incluyen, por ejemplo, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes Mellitus relativa a la gestación y similares), hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteinemia de hipo-alta densidad, hiperlipidemia postprandial, y similares) , complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, catarata, macroangiopatía, osteopenia, y similares) , deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT), obesidad, osteoporosis, caquexia (por ejemplo, caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia debida a hemopatía, caquexia debida a endocrinopatía, caquexia debida a infección, o caquexia debida a síndrome de inmunodeficiencia adquirida) , hígado graso, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico, diabetes Mellitus de gestación, enfermedades renales (por ejemplo, neuropatía diabética, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva, enfermedad renal en estado terminal, y similares), distrofia muscular, infarto al miocardio, angina de pecho, afecciones cerebrovasculares (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, disfunción sensorial en hiperinsulinemia, tumores (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer prostático, carcinoma de piel y similares) , síndrome de intestino irritable, diarrea aguda o crónica, síndrome de obesidad visceral y similares. Además la sustancia tipo agonista de PPAR? puede ser utilizada en tratamientos tendientes a mejorar la resistencia a la insulina, la sensibilidad a la insulina, y a la supresión del cambio de deterioro de la tolerancia a la glucosa por diabetes . Además, el agente de la presente invención puede ser utilizado en combinación con agentes farmacéuticos como un agente terapéutico para la diabetes, un agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, un agente anti-hiperlipidemia, un agente antihipertensivo, un agente antiobesidad, un diurético, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, y similares (en adelante fármaco combinado) . Por otra parte, el agente de la presente invención puede además ser utilizado en combinación con vacunas como una vacuna de angiotensina, o un tratamiento genético para la obstrucción arterial periférica, etc., o medicamentos regenerativos usando células de tallo embriónicas, o similares. Cuando el agente de la presente invención es utilizado con un fármaco combinado, el agente de la presente invención y el fármaco combinado pueden ser administrados como agentes farmacéuticos independientes o como una preparación combinada en un único agente farmacéutico. Cuando se los utiliza combinados como agentes farmacéuticos independientes, el momento de administración del agente de la presente invención y del fármaco combinado no está limitado. Pueden ser administrados en forma simultánea o escalonada al sujeto a tratar. Además, dos o más clases de fármacos combinados pueden ser utilizados combinados bajo una proporción adecuada. La dosis del fármaco combinado puede ser adecuadamente determinada basándose en la dosis clínicamente empleada para cada agente. Además, la tasa de administración del agente de la presente invención y una fármaco combinado puede establecerse de acuerdo al sujeto a tratar, la vía de administración, la enfermedad del sujeto, el síntoma, la combinación y similares. Como el agente terapéutico para la diabetes, es posible mencionar, por ejemplo, preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones de ineulina humana sintetizadas mediante una técnica de ingeniería genética usando E. coli o una levadura, y similares), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformima, etc.), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol, etc.), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida, o su hidrato de sal de calcio, GLP-1, etc.), agonistas de amirina (por ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico) , etc. Como agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas es posible mencionar, por ejemplo, inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, toirestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112 etc.), factores neurotrópicos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF etc.), agentes estimuladores de la producción de factores neurotrópicos, inhibidores de PKC (por ejemplo, LY-333531 etc.), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766) , EXO-226 etc.), purificadores de oxígeno activo (por ejemplo., ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida, mexiletina etc.), y similares. Como agentes anti-hiperlipidemia es posible mencionar, por ejemplo, compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis del colesterol (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina o sales de los mismos (por ejemplo sal de sodio, etc.), inhibidores de escualeno sintetasa o compuestos fibratos que ejercen la acción de hacer disminuir los triglicéridos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.) y similares . Como agentes antihipertensivos es posible mencionar, por ejemplo, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril, quinapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, losartan, candesartan, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, etc.), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, azelnidipina, clinidipina, etc.), y similares . Como agentes anti-obesidad, por ejemplo, es posible mencionar un agente anti-obesidad de acción central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, rimonabant, etc.), inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat etc.), agonista de ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 etc.), péptidos anorécticos (por ejemplo, leptina, CNTF (factor neurotrópico ciliar) etc.), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849 etc.) y similares. Como diuréticos, es posible mencionar, por ejemplo, derivados de xantina (por ejemplo, teobromo y salicilato de sodio, teobromo y salicilato de calcio, etc.), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones anti-aldosterona (por ejemplo, spironolactona, triamtereno, eplerenona, etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), preparaciones de clorobencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, y similares. Como agentes quimioterapéuticos, es posible mencionar, por ejemplo, agentes alquilantes (por ejemplo, ciciofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracil, etc.), antibióticos anticáncer (por ejemplo, mitomicina, adriamicina, etc.), agentes anticáncer derivados de vegetales (por ejemplo, vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatina, carboplatina, etoposida y similares. Entre éstos, furtulon, neofurtulon, etc., que son derivados de 5-fluorouracil y similares son los preferidos. Como agentes inmunoterapéuticos es posible mencionar, por ejemplo, componentes de microorganismos o bacterianos (por ejemplo, derivado de muramil dipéptido, picibanil, etc.), polisacáridos con actividad inmunoestimulante (por ejemplo, lentinan, esquizofilan, krestin, etc.), citocinas obtenidas por técnicas de ingeniería genética (por ejemplo, interferón, interleucina (IL) , etc.), factor estimulador de colonias (por ejemplo, factor de estimulación de colonias de granulocitos, eritropoyetina, etc.) y similares, prefiriéndose IL-1, IL-2, IL-12 y similares. Por otra parte, también es posible emplear en combinación con el agente farmacéutico de la presente invención, agentes farmacéuticos con un efecto mejorador de la caquexia reconocidos en modelos animales y situaciones clínicas, que incluyen inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina, etc.), derivados de progesterona (por ejemplo, megestrol acetato) , glucoesteroides (por ejemplo, dexametasona, etc.), agentes farmacéuticos de metoclopramida, agentes farmacéuticos de tetrahidrocanabinol, agentes mejoradores del metabolismo de las grasas (por ejemplo, ácido eicosapentanoico, etc.), hormona de crecimiento, IGF-1, y anticuerpos contra TNF-a, LIF, IL-6 y oncoestatina M, que es un factor que induce caquexia, y similares. Cuando el agente de la presente invención es utilizado en combinación con un fármaco combinado, las cantidades de estos agentes pueden ser disminuidas en un intervalo seguró considerando el efecto de opuesto de los mismos. En consecuencia, los efectos secundarios esperados por la combinación de estos agentes pueden evitarse con seguridad. Además, la dosis del fármaco de combinación puede ser reducida, y como resultado de ello, los efectos colaterales esperados pueden ser efectivamente evitados. El fármaco de combinación empleado en combinación con el agente farmacéutico - de la presente invención preferentemente incluye biguanidos (por ejemplo, fenformina, metformina, buformima, etc.), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol, etc.), compuestos de estatina (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina o sales de los mismos (por ejemplo sal de sodio, etc.), inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.); antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, azelnidipina, clinidipina, etc.); besilato de amlodipina /atorvastatina de calcio en una pildora (por ejemplo, Caduet) ; agente antiobesidad de acción central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenil propanol amina, clobenzorex, rimonabant, etc.); inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, etc.); y similares. El agente de la presente invención exhibe un efecto superior en la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico. No obstante los pacientes con síndrome metabólico demuestran una alta incidencia de inicio de enfermedades cardiovasculares, el agente de la presente invención es capaz de suprimir el inicio de aquellas a través de su profilaxis o tratamiento, reducir la severidad de las mismas y mejorar significativamente la Calidad de Vida de los pacientes. La presente invención será explicada en detalle con referencia a los siguientes Ejemplos Experimentales y Ejemplos. Sin embargo estos ejemplos no limitan la presente invención. En las siguientes formulaciones de acuerdo a los Ejemplos, es posible emplear ingredientes (aditivos), además del ingrediente activo, listados en la Farmacopea Japonesa, Código Farmacéutico Japonés o Excipientes Farmacéuticos.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Efecto de la administración concomitante de (2-etoxi-1-{ [ 2 ' - (5-OXO-2, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-lH-bencimidazol-7-carboxilato (compuesto A) y clorhidrato de pioglitazona sobre ratas con síndrome metabólico. 1) Método de prueba Como modelo animal con síndrome metabólico, se usaron ratas SHR/NDmcr-cp (fa/fa) (obtenidas en Disease Model Cooperative Research Association) . Se extrajo sangre de la vena de la cola de ratas de 15 semanas de vida, y se midieron los niveles de glucosa, triglicéridos e insulina en plasma. Cuando las ratas SHR/NDmcr-cp (fa/fa) revelaron hipercolesterolemia además del síndrome metabólico, también se midió el nivel de colesterol total en plasma. El nivel de insulina fue cuantificado por radioinmunoensayo (Shionolia Insulin, Shionogi) . La presión sanguínea sistólica fue establecida a través del método de medición en la cola (Softron BP-98A, Softron) con incubación en una cámara a 37°C. Las ratas SHR/NDmcrcp (fa/fa) fueron divididas en 4 grupos (9 por grupo) para igualar los parámetros antes indicados, y cinco ratas SHR/NDmcr-cp (fa/fa) fueron usadas como control. El compuesto A (0.3 mg/kg) y clorhidrato de pioglitazona (1 mg/kg) fueron administrados por vía oral independientemente o combinados una vez por día consecutivamente desde las 16 semanas de vida (se administró una solución de metil celulosa al 0.5% a un grupo de vehículo. La presión sanguínea fue medida 12 semanas después de la administración (5 horas después de la administración) , se extrajo sangre de la vena de la cola 13 semanas después de la administración, y se determinaron los niveles de glucosa, triglicéridos, insulina y colesterol total en plasma. Todos los valores se expresan en promedio ± error estándar. El análisis estadístico fue conducido mediante el ensayo de Dunnett usando los valores del grupo al que se le administró vehículo y los valores del grupo al que se le administró fármaco en caso de homogeneidad de variación, y en el caso de heterogeneidad de variación, se empleó el ensayo de Steel. 2) Resultados Los resultados son listados en las Figuras 1 y 2. La patología del síndrome metabólico fue exhibida por las ratas SHR/NDmcr-cp (fa/fa) que mantuvieron una presión sanguínea alta casi equivalente a aquella de las ratas SHR/NDmcr-cp (+/+) de control, demostrando un incremento en los niveles de glucosa en plasma, triglicéridos, insulina y colesterol total. Sólo el grupo al que se le administró en forma concomitante el compuesto A y clorhidrato de pioglitazona demostró una reducción significativa en los niveles de presión sanguínea, glucosa en plasma, triglicéridos, insulina y colesterol total, exhibiendo una marcada mejora en el índice de síndrome metabólico. Ejemplo 1 - Cápsula (1) Compuesto A 5 mg (2) Clorhidrato de pioglitazona 30 mg (3) Lactosa 85 mg (4) Celulosa microcristalina 70 mg (5) Estearato de magnesio 10 mg 1 cápsula 200 mg Se mezclan y granulan (1), (2), (3), (4) y la mitad de (5) . Se agrega el resto de (5) , y la cantidad total es sellada en una cápsula de gelatina. 1) Compuesto A 10 mg 2) Clorhidrato de pioglitazona 30 mg 3) Lactosa 35 mg 4) Almidón de maíz 140 mg 5) Celulosa microcristalina 30 mg 6) Estearato de magnesio 5 mg 1 tableta 250 mg Se mezclan y granulan (1), (2), (3), (4), 2/3 de (5) y la mitad de (6). Se agrega el resto de (5) y (6), y la mezcla es moldeada por compresión para obtener las tabletas.

Aplicabilidad Industrial El agente de la presente invención ejerce un efecto superior sobre el síndrome metabólico. No obstante que los 4 pacientes con síndrome metabólico demuestran una alta incidencia de inicio de enfermedades cardiovasculares, el agente de la presente invención es capaz de suprimir el inicio de aquellas a través de su profilaxis o tratamiento, reducir la severidad de las mismas y mejorar significativamente la Calidad de Vida de los pacientes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico, caracterizado porque comprende ácido 2-etoxi-1- [ [2 ' - (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil] -lH-bencimidazol-7-carboxílico o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una sustancia tipo agonista de PPAR? combinados.
2.- El agente de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia tipo agonista de PPAR? es pioglitazona o una sal de la misma.
3.- El uso de ácido 2-etoxi-l- [ [2 ' - (5-oxo-2, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil] -1H-bencimidazol-7-carboxílico o una sal del mismo o un profármaco del mismo en combinación con una sustancia tipo agonista de PPAR? caracterizado por aplicarse a la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome metabólico.