SK183699A3 - Pharmaceutical composition comprising a nucleotide analogue and preparation process thereof - Google Patents

Pharmaceutical composition comprising a nucleotide analogue and preparation process thereof Download PDF

Info

Publication number
SK183699A3
SK183699A3 SK1836-99A SK183699A SK183699A3 SK 183699 A3 SK183699 A3 SK 183699A3 SK 183699 A SK183699 A SK 183699A SK 183699 A3 SK183699 A3 SK 183699A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
compound
dried
drying
Prior art date
Application number
SK1836-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285766B6 (sk
Inventor
Joanne Broadhead
Original Assignee
Astra Pharma Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407718&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK183699(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Pharma Prod filed Critical Astra Pharma Prod
Publication of SK183699A3 publication Critical patent/SK183699A3/sk
Publication of SK285766B6 publication Critical patent/SK285766B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície vhodnej na sušenie vymrazením a spôsobu prípravy tejto kompozície. í
Doterajší stav techniky
Sušenie vymrazením je dobre známy spôsob, ktorý sa používa na prípravu kompozícií farmaceutických zlúčenín stabilných počas skladovania, ktoré inak podliehajú degradácii ak sa skladujú v prítomnosti vody, napríklad z dôvodu disproporcionality a/alebo hydrolýzy. Príklady takýchto farmaceutických zlúčenín zahrňujú nukleotidy. Problémom je to, že pri sušení vymrazením sa neodstráni všetka voda z kompozície obsahujúcej takúto farmaceutickú zlúčeninu. Voda, ktorá zostáva po sušení vymrazením môže destabilizovať kompozíciu počas skladovania.
Vzhľadom na uvedené jestvuje tu potreba kompozícií farmaceutických zlúčenín takých ako sú nukleotidy, ktoré sú po vysušení vymrazením stabilné počas dlhodobého skladovania.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej analóg nukleotidu a jednu alebo viac sklotvorných prísad.
Nukleotidom je zlúčenina obsahujúca purínovú alebo pyrimidínovú zásadu pripojenú k pentóze, pričom jedna alebo viac hydroxylových skupín pentózy sú fosforylované mono- alebo polyfosfátom. Nukletidový analóg na použitie podľa vynálezu je vo všeobecnosti zlúčeninou, v ktorej jedna alebo viac z troch častí, z ktorých sa nukleotid skladá, je modifikovaná, napríklad pripojením jedného alebo viacerých substituentov a/alebo nahradením jedného alebo viacerých atómov skeletu.
Nukleotidom použitým podľa vynálezu je výhodne zlúčenina opísaná vo WO 94/18216, ktorou je zlúčenina vzorca (I)
Λ Λ —J *>
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo halogén,
R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba fenyl alebo C^-alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej OR5, Ci.6-alkyltio, NR6R7, fenyl, COOR8 a halogén,
R5, R6, R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo Ci.6-alkyl a
X predstavuje kyslú časť, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu jestvovať v tautomérnych, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, z ktorých všetky sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahrňuje soli alkalických kovov, napríklad sodné a draselné soli; soli kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté a horečnaté solí; soli prvkov III skupiny, napríklad hlinité soli; a amónne f
soli. Soli s vhodnými organickými zásadami, napríklad soli s hydroxylamínom; nižšími alkylamínmi, napríklad metylamínom alebo etylamínom; so substituovanými nižšími alkylamínmi, napríklad hydroxysubstituovanýmí alkylamínmi; alebo s monocyklíckýmí dusíkatými heterocyklickýmí zlúčeninami, napríklad píperídínom alebo morfolínom; a soli s aminokyselinami, napríklad s arginínom, lyzínom a podobne, alebo ich N-alkylderivátmí; alebo s aminocukrami, napríklad s N-metyl-Dglukamínom alebo glukozamínom. Výhodné sú netoxické fyziologicky prijateľné soli, hoci ďalšie soli sú taktiež využiteľné, napríklad pri izolácii alebo prečistení produktu.
-3Alkylové skupiny v definíciách zlúčenín vzorca (I) zahrňujú lineárne, rozvetvené alebo cyklické nasýtené alebo nenasýtené alkylové skupiny.
Halogény, ktoré môžu predstavovať R1 a R2 zahrňujú F, Cl, Br a J. Výhodne sú R1 a R2 rovnaké a predovšetkým výhodne predstavujú chlór.
Výhodne R3 a R4 predstavujú Ci.6-alkyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej OR5, Ci.6alkyltio, NR6R7, fenyl, COOR8 a halogén. Halogény, ktorými môžu byť R3 a R4 substituované zahrňujú F, Cl, Br a J a predovšetkým fluór.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R3 predstavuje Cve-alkyl, prípadne substituovaný s Cve-alkyltio. Špecifické alkylové skupiny, ktoré môže predstavovať R3 zahrňujú etyl, propyl a butyl, a predovšetkým etyl. Špecifické substituované alkylové skupiny, ktoré môže predstavovať R3 zahrňujú 2-(metyltio)etyl.
Výhodne R4 predstavuje C^-alkyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad tromi, atómami halogénu. Špecifické skupiny, ktoré môže predstavovať R4 zahrňujú propyl a 3,3,3-trifluórpropyl.
Kyslé časti, ktoré môže predstavovať X zahrňujú Bronstred-Lowryho kyseliny, napríklad časti, ktoré pôsobia ako donory protónov. Kyslá časť môže byť mono- alebo poly-kyslá. Špecifické kyslé časti, ktoré možno uviesť zahrňujú P(O)(OH)2, -SO3H a -CO2H. Výhodne X predstavuje -Ρ(Ο)(ΟΗ)2.
V predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je nukleotidovým analógom zlúčenina vzorca (la)
-4(ktorou je kyselina N-[2-(metyltio)etyl]-2-[(3,3,3-trifuórpropyl)tio]-5'-adenylová, monoanhydrid s kyselinou dichlórmetylénbisfosfónovou) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. predovšetkým tetrasodná soľ.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť s použitím postupov opísaných vo WO 94/18216.
Zlúčeniny vzorca (I) sú výhodné, pretože vykazujú farmakologickú účinnosť u cicavcov a pôsobia ako antagonisty receptora Ρ2γ. Na základe tohto sú kompozície podľa vynálezu využiteľné pri liečbe, najmä pri doplnkovej liečbe, predovšetkým sú indikované na použitie ako: inhibítory aktivácie, agregácie a degranulácie krvných doštičiek, promótory disagregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá alebo pri liečení alebo profylaxii nestabilnej angíny, koronárnej angioplastii (PCTA), infarkte myokardu, peritrombolýze, primárnych arteriálnych trombotických komplikáciách aterosklerózy, ako je trombotický alebo embolický záchvat, prechodné ischemické záchvaty, periferálne vaskulárne ochorenie, infarkt myokardu s alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom ochorení, ako je angioplastia, endarterektómia, umiestenie stentu, koronárna a iná vaskulárna chirurgia štepu, trombotické komplikácie po chirurgickom alebo mechanickom poškodení, ako je obnovenie tkaniva po úraze alebo chirurgickej traume, rekonštrukčná chirurgia vrátane neštepených kožných a svalových transplantátov, stavy spojené s rozptýleným trombotickým/doštičkovým úbytkom zložky, ako je roztrúsená intravaskulárna koagulácia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndróm, trombotické komplikácia septikémie, syndróm respiračnej nedostatočnosti u dospelých, antifosfolipidový syndróm, heparínom vyvolaná trombocytopénia a pre-eklampsia/eklampsia alebo trombóza žíl, ako je hlboká trombóza žíl, venookluzívne ochorenie, hematologické stavy, ako je myeloproliferačné ochorenie, vrátane trombocytémie, mesiačikovitosti; alebo pri prevencii mechanicky vyvolanej aktivácii doštičiek in vivo, ako je kardio-pulmonárny bypass a extrakorporeálna membránová oxygenácia (prevencia mikrotrombo-embolizmu), mechanicky vyvolanej aktivácii doštičiek in vitro, ako je použitie pri konzervovaní krvných produktov, napríklad koncentrátov krvných doštičiek, alebo paralelnej oklúzii, ako pri renálnej dialýze a plazmaferézii, sekundárnej trombóze po vaskulárnom poškodení/zápale, ako je vaskulitída, artritída, glumerulonefritída,
-5zápalové ochorenie čriev a odmietnutie orgánového štepu, stavy ako je migréna, Ravnauldov fenomén, stavy, pri ktorých môžu krvné doštičky prispievať ku základnému zápalovému chorobnému procesu v cievnych stenách, ako je tvorba/progresia ateromatózneho plaku, stenóza/restenóza a ďalšie zápalové stavy, ako je astma, pri ktorých sa krvné doštičky a faktory odvodené od krvných doštičiek zúčastňujú na imunologickom chorobnom procese.
Vynález sa ďalej týka použitia kompozície podľa vynálezu na liečenie vyššie uvedených porúch. Kompozície poľa vynálezu sú využiteľné predovšetkým na liečenie akútnych koronárnych syndrómov, infarktu myokardu, trombotického záchvatu, prechodných ischemických záchvatov, periferálneho vaskulárneho ochorenia a angíny, najmä nestabilnej angíny. Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených ochorení, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi trpiacemu takýmto ochorením, terapeuticky účinné množstvo kompozície podľa vynálezu.
Sklotvorným modifikačným činidlom vhodným na použitie podľa predloženého vynálezu je vo všeobecnosti činidlo, ktoré má teplotu skleného prechodu vyššiu ako je laboratórna teplota, predovšetkým vyššiu ako 50 °C v suchom stave. Toto je v prípade, že pri skladovaní pri laboratórnych teplotách je vysušená kompozícia v sklenej forme. Príklady vhodných modifikačných činidiel zahrňujú cukry, (napríklad sukrózu, trehalózu, laktózu alebo sorbitol) alebo polyméry (ako je dextrán alebo polyvinylpyrolidón (PVP)). Predovšetkým výhodné príklady vhodných modifikačných činidiel zahrňujú sukrózu. Množstvo modifikačného činidla prítomného v kompozícii podľa vynálezu by malo postačujúce na stabilizáciu kompozície.
• Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu vo vymrazením vysušenej, rozprašovaním vysušenej alebo vákuom vysušenej forme a v rekonštituovanej forme.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy kompozície podľa vynálezu, ktorý zahrňuje zmiešanie zložiek kompozície a buď ich vymrazenie a vysušenie vymrazenej zmesi alebo jej rozprášenie (napríklad do teplého vzduchu).
Výhoda kompozície podľa vynálezu spočíva v tom, že je stabilnejšia počas dlhšej doby skladovania, ako je znázornené v príklade.
-6Obsah vody vysušeného prípravku je výhodne nižší ako 5 % hmotnostných, predovšetkým výhodne menej ako 3 % hmotnostné.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu prípadne okrem toho obsahuje farmaceutický prijateľný excipient, napríklad komplexotvorné alebo sekvestračné činidlo, antioxidant, činidlo upravujúce tonicitu, činidlo modifikujúce pH a/alebo pufrovacie činidlo, z ktorých jedno alebo viac je uvedených v “Review of Excipients and pH's for Parenteral Products used in United States, Yu-Chang John Wang a R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34. 452-462 (1980).
Spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočniť s použitím akejkoľvek vymrazovaním sušiacej, vákuom sušiacej alebo rozprašovaním sušiacej metódy, ktorá sa bežne používa vo farmaceutickej oblasti.
Výhodným spôsobom podľa vynálezu je spôsob sušenia vymrazením v liekovke. Takýto spôsob obsahuje naplnenie sterilných liekoviek so sterilným prefiltrovaným roztokom kompozície podľa vynálezu. Sterilný stopér sušenia vymrazenim sa čiastočne vloží do liekovky, ktorá sa vymrazuje, napríklad pri teplote od -30 do -50 “C a potom sa vákuovo vysuší vo vymrazenom stave. Po vysušení sa stopér úplne vloží pred odstránením liekovky z lyofilizačného roztoku.
Na použitie pred podávaním sa farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu vo všeobecnosti rekonštituuje vo farmaceutický prijateľnom riedidle. Príklady farmaceutický prijateľných riedidiel pre injekcie alebo infúzie zahrňujú vodu, fýziologický roztok (napríklad 0,9 % hmot../obj. roztoku chloridu sodného pre injekcie) a dextrózu (napríklad 5 % hmot./obj. roztok dextrózy pre
I infúzie). Výhodne sa ako riedidlo používa voda.
Roztokom farmaceutickej kompozície podľa vynálezu získaným po rekonštitúcii môže byť izotonický roztok.
Vo výhodnom uskutočnení je pH kompozície podľa predloženého vynálezu od 6 do 10, predovšetkým od 7 do 9.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa po rekonštitúcii výhodne podáva injekčné intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme, výhodne intravenózne.
-7Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu baliť do vhodne prispôsobených farmaceutických dávkovacích zariadení, napríklad striekačiek, liekoviek alebo ampúl, tak aby pridanie vody umožnilo in situ prípravu vodného roztoku účinnej zložky vo forme vhodnej na bezprostredné podávanie pacientovi.
Vynález bude ďalej opísaný podrobnejšie pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kompozície vysušené vymrazením uvedené v Tabuľke 1 sa pripravili nasledovne. Pre každú vsádzku sa zložky rozpustili v špecifickom objeme vody a umiestnili sa do Virtis Genesis 25EL lyofilizačnej sušiarne. Zmrazili sa pri teplote medzi -40 °C a -50 °C a potom sa podrobili počas 60 až 80 hodín primárnemu sušeniu pri teplote -35 °C až -40 °C. Teplota police sa potom pomaly zvyšovala na 35 °C a sušenie sa ukončilo udržiavaním tejto teploty počas 12 až 14 hodín. Vákuum sa udržiavalo pri 100 mTorr počas primárneho a sekundárneho sušenia.
Zlúčenina la odkazuje na kyselinu N-[2-(metyltio)etyl]-2-[(3,3,3-trifuórpropyl)tio]-5'-adenylovú, monoanhydrid s kyselinou dichlórmetylénbisfosfónovou
Tabuľka 1
Vsádzka Zložka Množstvo % v hmot./objem
1 Zlúčenina la Voda 3,7% hmot./obj. do 2 ml
2 Zlúčenina la Sukróza Voda 1,85% hmot./obj. 13,12 % hmot./obj. do 3 ml
3 Zlúčenina la Sukróza Voda 3,7% hmot./obj. 11,28% hmot./obj. do 3 ml
4 Zlúčenina la Sukróza Voda 3,33% hmot./obj. 3,33% hmot./obj. do 3 ml
5 Zlúčenina la Sukróza Voda 10% hmot./obj. 10% hmot./obj. do 3 ml
6 Zlúčenina la Sorbitol Voda 3,33% hmot./obj. 11,7% hmot./obj. do 3 ml
7 Zlúčenina la Laktóza Voda 3,33% hmot./obj. 11,17% hmot./obj. do 3 ml
Vsádzka Zložka Množstvo % v hmot./objem
8 Zlúčenina la Trehalóza Voda 3,33% hmot./obj. 11,17% hmot./obj. do 3 ml
9 Zlúčenina la Trehalóza Voda 1,67% hmot./obj. 13,03% hmot./obj. do 3 ml
kde analógom je sodná soľ zlúčeniny vzorca la.
Každá vsádzka sa potom uskladnila pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti a podľahla degradácii znázornenej v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Vsádzka Čas skladovania Nečistoty A Nečistoty B Celkové nečistoty
1 0 0,08 0,16 0,82
4 0,50 0,44 1,59
12 0,82 0,57 1,99
26 1,32 0,67 2,67
2 0 0,06 0,08 0,82
4 0,07 0,07 0,70
12 0,06 0,07 0,72
26 0,08 0,07 0,77
3 0 0,07 0,07 0,72
4 0,07 0,07 0,72
12 0,08 0,07 0,74
26 0,13 0,08 0,83
4 0 0.09 0,11 0,51
4 0,2 0,11 0,63
12 0,35 0,12 0,80
5 0 0,18 0,11 0,77
4 0,19 0,12 0,62
12 0,33 0,12 0,77
6 0 0,05 0,07 0,38
4 0,2 0,08 ,0,56
12 0,35 0,19 0,73
7 0 0,09 0,11 0.5
4 0,17 0.1 0,64
12 0,26 0,10 0,73
8 0 0,09 0,11 0,49
4 0,24 0.1 0,69
12 0,47 0,11 0,87
9 0 0,09 0,08 0,56
4 0,14 0,08 0,54
12 0,30 0,08 0,71
pričom množstvo každej nečistoty je uvedené ako hmotnostné percento a nečistotou A je zlúčenina vzorca (Ib), ktorou je
O
I p
HO^/ XOQ
OH a nečistotou B je zlúčenina vzorca (lc)
pričom Q predstavuje
Údaje v tabuľke 2 jasne ukazujú, že kompozície podľa vynálezu sú stabilnejšie počas dlhodobého skladovania než kompozície obsahujúce len analóg.

Claims (10)

1. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje nukleotidový analóg a jednu alebo viac sklotvorných prísad.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že nukleotidom je zlúčenina vzorca (I) kde
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo halogén,
R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba fenyl alebo Ci-6-alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej OR5, Ci.6-alkyltio, NR6R7, fenyl, COOR8 a halogén,
R5, R6, R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo Ci_6-alkyl a
X predstavuje kyslú časť, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že je vo vymrazením vysušenej, rozprašovaním vysušenej alebo vákuom vysušenej forme.
4. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že je v rekonštruovanej forme.
5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že modifikačným činidlom je sukróza.
6. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie pri liečení.
7. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, na použitie pri liečení akútnych koronárnych syndrómov a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastie.
8. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, na použitie pri liečení angíny.
9. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, na použitie pri liečení porúch agregácie krvných doštičiek.
10. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie zložiek kompozície a buď ich vymrazenie a vysušenie vymrazenej zmesi alebo jej vysušenie rozprašovaním.
SK1836-99A 1997-07-11 1998-06-29 Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy SK285766B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702680A SE9702680D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 New formulation
PCT/SE1998/001287 WO1999002542A1 (en) 1997-07-11 1998-06-29 New formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK183699A3 true SK183699A3 (en) 2000-07-11
SK285766B6 SK285766B6 (sk) 2007-07-06

Family

ID=20407718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1836-99A SK285766B6 (sk) 1997-07-11 1998-06-29 Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6130208A (sk)
EP (1) EP1000079B1 (sk)
JP (1) JP4950380B2 (sk)
KR (1) KR100786654B1 (sk)
CN (2) CN1864696A (sk)
AR (1) AR013157A1 (sk)
AT (1) ATE340801T1 (sk)
AU (1) AU8362598A (sk)
BR (1) BR9810703A (sk)
CA (1) CA2295628C (sk)
CY (1) CY1105805T1 (sk)
CZ (1) CZ298110B6 (sk)
DE (1) DE69836023T2 (sk)
DK (1) DK1000079T3 (sk)
EE (1) EE04119B1 (sk)
ES (1) ES2273425T3 (sk)
HK (1) HK1026429A1 (sk)
HU (1) HU226489B1 (sk)
ID (1) ID24716A (sk)
IL (2) IL133868A0 (sk)
IS (1) IS2439B (sk)
MY (1) MY116421A (sk)
NO (1) NO329918B1 (sk)
NZ (1) NZ502073A (sk)
PL (1) PL192768B1 (sk)
PT (1) PT1000079E (sk)
RU (1) RU2216330C2 (sk)
SA (1) SA98190328B1 (sk)
SE (1) SE9702680D0 (sk)
SI (1) SI1000079T1 (sk)
SK (1) SK285766B6 (sk)
TR (1) TR200000006T2 (sk)
TW (1) TW585764B (sk)
UA (1) UA65576C2 (sk)
WO (1) WO1999002542A1 (sk)
ZA (1) ZA985669B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006038647A1 (ja) * 2004-10-05 2006-04-13 Asahi Kasei Pharma Corporation 補酵素の安定化方法およびその組成物
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
EP2471792B1 (en) 2009-08-28 2014-04-09 Daiichi Sankyo Company, Limited 3-(biaryloxy) propionic acid derivative
EA028885B1 (ru) 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US9622967B2 (en) * 2010-12-10 2017-04-18 Sigmapharm Laboratories, Llc Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs
JP5947316B2 (ja) 2011-02-09 2016-07-06 ザ メディシンズ カンパニー 肺高血圧症を処置するための方法
ES2657019T3 (es) 2011-08-17 2018-03-01 Samuel Shiber Catéter giratorio adaptativo para abrir vasos corporales obstruidos
EP2964233B1 (en) 2013-03-09 2021-12-15 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
BR112017014996A2 (pt) 2015-01-14 2018-03-20 Chiesi Farm Spa formulações farmacêuticas e recipientes selados
BR112019022676A2 (pt) 2017-06-23 2020-05-19 Chiesi Farm Spa método de prevenção de trombose de derivação da artéria sistêmica-para-pulmonar
TW202016088A (zh) 2018-06-19 2020-05-01 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637967B2 (sk) * 1973-05-17 1981-09-03
JPS5874966A (ja) * 1981-10-28 1983-05-06 Mikuni Jukogyo Kk 高圧往復動機の軸封装置
JPS5874696A (ja) * 1981-10-30 1983-05-06 株式会社　ヤトロン アデノシン三リン酸の安定化方法
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
ES2129048T3 (es) * 1991-12-09 1999-06-01 Asahi Chemical Ind Composicion estabilizada de hormona paratiroide.
ES2108425T3 (es) * 1993-02-10 1997-12-16 Astra Pharma Prod Analogos de atp sustituidos con n-alquilo-2.
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
DE4405426A1 (de) * 1994-02-21 1995-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate
EP1491217A1 (en) * 1995-06-07 2004-12-29 The Regents Of The University Of California Stabilization of polynucleotide complexes
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
SE9604795D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Prod New pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2295628A1 (en) 1999-01-21
NO329918B1 (no) 2011-01-24
SE9702680D0 (sv) 1997-07-11
IS5331A (is) 1999-12-30
SA98190328B1 (ar) 2006-08-15
US6130208A (en) 2000-10-10
HUP0002622A2 (hu) 2001-05-28
WO1999002542A1 (en) 1999-01-21
AU8362598A (en) 1999-02-08
UA65576C2 (uk) 2004-04-15
IL133868A0 (en) 2001-04-30
NO20000123L (no) 2000-03-03
DE69836023D1 (de) 2006-11-09
HK1026429A1 (en) 2000-12-15
IL133868A (en) 2010-05-17
PL337970A1 (en) 2000-09-11
EP1000079B1 (en) 2006-09-27
IS2439B (is) 2008-11-15
NO20000123D0 (no) 2000-01-10
BR9810703A (pt) 2000-08-08
CY1105805T1 (el) 2011-02-02
SK285766B6 (sk) 2007-07-06
DE69836023T2 (de) 2007-04-12
HU226489B1 (en) 2009-03-02
PT1000079E (pt) 2006-12-29
NZ502073A (en) 2001-09-28
CN1864696A (zh) 2006-11-22
CN1263533A (zh) 2000-08-16
KR100786654B1 (ko) 2007-12-21
MY116421A (en) 2004-01-31
ZA985669B (en) 1999-01-11
KR20010021647A (ko) 2001-03-15
CZ200083A3 (cs) 2000-06-14
RU2216330C2 (ru) 2003-11-20
EP1000079A1 (en) 2000-05-17
EE200000022A (et) 2000-10-16
PL192768B1 (pl) 2006-12-29
SI1000079T1 (sl) 2007-08-31
EE04119B1 (et) 2003-08-15
JP4950380B2 (ja) 2012-06-13
CA2295628C (en) 2008-07-29
ID24716A (id) 2000-08-03
CZ298110B6 (cs) 2007-06-27
ES2273425T3 (es) 2007-05-01
JP2001509512A (ja) 2001-07-24
DK1000079T3 (da) 2006-11-20
AR013157A1 (es) 2000-12-13
ATE340801T1 (de) 2006-10-15
HUP0002622A3 (en) 2002-04-29
TR200000006T2 (tr) 2000-07-21
TW585764B (en) 2004-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK183699A3 (en) Pharmaceutical composition comprising a nucleotide analogue and preparation process thereof
US5942510A (en) Pharmaceutical composition containing lamotrigine
CN115990138A (zh) 包含高纯度坎格雷洛的药物制剂以及制备和使用它们的方法
RU2205012C2 (ru) Фармацевтические композиции для сушки вымораживанием
SK135294A3 (en) Lyophilisate preparation contains 1,1',1''- -phosphinothioylindintrisaziridine and method of its production
AU2003257524B2 (en) New formulation
MXPA00000100A (en) New formulation
CZ280278B6 (cs) Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu
MXPA99005664A (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180629