SK1602001A3 - 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds, process and intermediates for producing thereof, pharmaceutical compositions and use - Google Patents

2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds, process and intermediates for producing thereof, pharmaceutical compositions and use Download PDF

Info

Publication number
SK1602001A3
SK1602001A3 SK160-2001A SK1602001A SK1602001A3 SK 1602001 A3 SK1602001 A3 SK 1602001A3 SK 1602001 A SK1602001 A SK 1602001A SK 1602001 A3 SK1602001 A3 SK 1602001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
aromatic
independently selected
Prior art date
Application number
SK160-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitaka Ito
Hirohide Noguchi
Hiroshi Kondo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK1602001A3 publication Critical patent/SK1602001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

2-Subst.ituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlúčeniny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, farmaceutické kompozície a :7ου ί»
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolových zlúčenín, predovšetkým 1-substituovaný piperidin-4-yl-2-substituovaných benzimidazolových zlúčenín a ich solí, farmaceutických kompozícií na ich báze a spôsobov a medziproduktov na ich výrobu. Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú aktivitu selektívnych agonistov ORLl-receptoru, a ako také sú užitočné pri liečení alebo prevencii porúch alebo stavov zvolených z bolesti, zápalových chorôb apod.
Doterajší stav techniky
Opioidy, ako morfin a heroín, sú užitočné ako analgetiká, ale ich používanie je vzhladom na vedlajšie účinky, ako je eufória, respiračná depresia alebo konstipácia, prísne obmedzené. Okrem toho tieto liečivá po väčšom počte dávok vyvolávajú závislosť. Existuje čiže dlhodobá potreba vyvinúť analgetiká so zníženými vediaj sírni účinkami.
Preto boli uskutočnené rozsiahle farmakologické a biochemické štúdie, ktorých cielom bolo objaviť opioidné receptory a ich endogénne ligandy, aby bolo možné pripraviť peptidové a nepeptidové opioidné ligandy týchto receptorov. Nedávno boli identifikované a publikované aminokyselinové sekvencie podtypov opioidných receptorov mi (μ), delta (S) a kappa (k). Následne bol identifikovaný nový podtyp receptoru, ktorý bol označený ako ORLl-receptor, a Meunier, J.-C. et al., zverejnili správu o izolácii a štruktúre endogénneho agonistu tohto receptoru (Náture, zv. 377, str. 532 až 535, 12. októbra 1995). Predpokladá sa, že zlúčeniny, ktoré sú agonistami ORLÍ-receptoru sú účinné pri neurogénnych zápaloch (Tips, zv. 18, str. 293 až 300, august 1997). Predpokladá sa tiež, že tieto agonistické zlúčeniny sú účinné analgetiká, ktoré vyvolávajú menej psychologických vediajších účinkov a menšiu závislosť (D. Julius, Náture, zv. 377, str. 476,
12. októbra 1995).
V US 3 318 900 sa tiež uvádza, že niektoré benzimidazoylpiperidíny vykazujú účinnosť podobnú morfínu.
Vo WO 97/40035 sú opísané 2-substituované-l-piperidylbenzimidazolylové zlúčeniny substituované cykloalkylskupinou na atómu uhlíka piperidínovej skupiny.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka, trícykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka alebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú čiastočne nasýtené, celkom nasýtené alebo celkom nenasýtené a sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov, tzn. atómov kyslíka, síry a dusíka; pričom fenylová časť fenylalkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;
Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-Marylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín obsahujú 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov, tzn. atómov kyslíka, síry a dusíka, a M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO2, CO, tzn. C(=O), NQ, tzn. N(Q), NQCO, tzn. N(Q)C(=O), alebo CONQ, tzn. C(=O)N(Q) , kde Q predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom alkylové časti s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3, prednostne 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SOs 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SO2“ s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklická čast týchto skupín je prípadne substituovaná až 3, prednostne 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NHj-C^-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulf onylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupiny, NH2CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl“SO2 -NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny a naftylskupiny;
a ich soli.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (a) kopuluje zlúčenina všeobecného vzorca VII
(Vil) so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
kde R, A a Z^ až Z^ majú hore uvedený význam, a L predstavuje halogén; za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(IX) (b) zlúčenina všeobecného vzorca IX redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca X
(X) redukciou alebo hydrogenáciou; a (c) vo výslednej zlúčenine všeobecného vzorca X sa vytvorí benzimidazolová štruktúra, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ί
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca IX
kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka, tricykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka alebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú čiastočne nasýtené, celkom nasýtené alebo celkom nenasýtené a sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom fenylová časť fenyl alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-COs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl- sulfonylskupiny s 1 až 4 atómami Uhlíka, alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupiny, NH2CO-, alkyl-CO-NHs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-SO2-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny a naftylskupiny;
ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca X
kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka, tricykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka alebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú čiastočne nasýtené, celkom nasýtené alebo celkom nenasýtené a sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom fenylová časť fenylalkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v alky10 lovej časti, arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupiny, NH2CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-SO2-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny a naftylskupiny;
ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Pod pojmom alkyl sa rozumie priamy alebo rozvetvený nasýtený jednoväzný uhlovodíkový zvyšok. Ako jeho neobmedzujúce príklady je možné uviesť metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, η-butyl-, sek-butyl-, terc-butylskupinu apod.
Pod pojmom cykloalkyl sa rozumie nasýtený karbocyklický zvyšok. Ako jeho neobmedzujúce príklady je možné uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, cyklononyl-, cyklodecylskupinu apod.
Pod pojmom alkenylový kruh s 5 až 9 atómami uhlíka sa rozumie karbocyklický zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu dvojnú väzbu. Ako jeho neobmedzujúce príklady je možné uviesť cyklopentenyl-, cyklohexenyl, cykloheptenyl-, cyklooktenyl-, cyklononenyl-, cyklodecenylskupinu apod.
Pod pojmom alkenyl sa rozumie uhlovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu dvojnú väzbu. Ako jeho neobmedzujúce príklady je možné uviesť etenyl-, propenyl-, 1-butenyl-, 2-butenylskupinu apod.
Pod pojmom alkynyl sa rozumie uhlovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu trojitú väzbu. Ako jeho neobmedzujúce príklady je možné uviesť etynyl-, propynyl-, 1-butynyl-, 2-butynylskupinu apod.
Pod pojmom alkoxy sa rozumie O-alkylskupina, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluór alebo chlór.
Pod pojmom aryl sa rozumie monocyklický alebo foicyklický aromatický karbocyklický kruhový systém s 6 až 11 atómami uhlíka. Ako jeho neobmedzujúce príklady je možné uviesť fenyl-, naftyl-, indanyl-, (1,2,3,4)-tetrahydronaftyl-, indenyl-, izoindenylskupinu apod.
Pod pojmom aromatický alebo nearomatický heterocyklus alebo heterocyklus sa rozumie, pokial to nie je uvedené inak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny s 4 až 10 atómami obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, z ktorých každý je zvolený z kyslíka, síry a dusíka. Do rozsahu takých heterocyklických skupín spadajú skupiny s anelovaným benzénovým kruhom prípadne substituovaným oxoskupinou. Ako príklady aromatických a nearomatických heterocyklov je možné uviesť azetidinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazo- lyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, piperidyl-, piperidino-, oxazinyl-, morfolinyl-, morfolino-, tiamorfolino-, tiaži- nyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, piperazinyl-, piperazino-, triazinyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotiofenyl-, indolyl-, izoindolyl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl-, indazolyl-, benzimidazolyl-, chromanyl-, izochromanyl-, chinolyl-, izochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl- a chinoxalinylskupinu.
Prednosť sa venuje 4- až 6-členným heterocyklom, ktoré obsahujú 1 áž 2 heteroatómy. Ako príklady 4- až 6-členných heterocyklov je možné uviesť piperidyl-, piperidino-, piperazinyl- a piperazinoskupinu.
Pod pojmom bi-, tri- alebo tetracyklický kruh sa rozumejú cyklické uhlovodíkové skupiny s 6 až 16 atómami uhlíka a dvoma až štyrmi kruhmi. Ako ich neobmedzujúce príklady je možné uviesť dekahydronaftalén, bicyklo[2,2,l]heptán, bicyklo[3,2,1]oktán, bicyklo[3,3,1]nonán, adamantán a tricyklo[5,2,1,02,6]dekán.
Výraz A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu predstavuje slovné vyjadrenie nasledujúceho vzorca
kde kruh predstavuje R.
Pod pojmom liečenie sa rozumie reverzovanie, ale· viáciu, zastavenie progresie alebo prevenciu choroby alebo stavu, ku ktorému sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného alebo viacerých symptómov, ktoré takú chorobu alebo stav sprevádzajú.
Prednostnú skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
R výhodnejšie predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogéncykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo mono-, di- alebo trihalogéncykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka;
ešte výhodnejšie R predstavuje cykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, a ešte výhodnejšie cykloalkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka.
Prednostnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
výhodnejšie je A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo aromatický heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, pyra15 zolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, tiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl.-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, pričom arylskupina alebo aromatický heterocyklický kruh sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxy skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
ešte výhodnejšie A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu; a ešte výhodnejšie A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piper idí nového kruhu, a predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu.
Prednostnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovéj časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-Μ-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín obsahujú 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov, a M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, sku16 pinu SO, S02, CO, NH, N(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka, CONH alebo NHCO; pričom alkylové časti s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SO2~ s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklické časť. týchto skupín je prípadne substituovaná substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
NH2CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;
výhodnejšie Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkyl-NH-(alkyl)-M- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkyl-N-(alkyl)-M- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylová čast týchto skupín je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny a aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z azetidinyl-, furyí-, pyrolidinyl-, tienylpyridyl-, piperidyl-, piperidino-, morfolinyl-, morfolino-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, aziridinyl-, pyrolidinyl-, piperazinyl- a tiomorfolinoskupiny; M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, S02, CO, NH, CONH, N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo NHCO; pričom alkylové časti s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka a alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NHs 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SO2- s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklická čast týchto skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NHs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;
ešte výhodnejšie Y predstavuje vodík, aminoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, piperidinoskupinu alebo piperazinylskupinu; M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, S02, CO, NH,
CONH alebo NHCO; pričom alkylová časť skupiny alkyl-M- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z aminoskupiny a guanidinoskupiny; a piperidylskupina, piperidinoskupina a piperazinylskupina sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka; a ešte výhodnejšie Y predstavuje aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl-O- s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalky1-CONH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkyl-S02- s 1 až 6 atómami uhlíka alebo piperazinylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Prednostnú skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu;
T 9 výhodnejšie ZA a Z sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu; a Z3 a Z4 predstavujú atómy vodíka;
výhodnejšie Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka; a výhodnejšie Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
Prednostnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cyklo alkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka?
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alky lových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-Μ-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s l až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín obsahujú 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov, a M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO2, CO,
NH, N(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka, CONH alebo NHCO; pričom alkylové časti s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka a alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SO2~ s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocykl ická časť týchto skupín je prípadne substituovaná substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, ben21 zylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =NOH; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu.
Výhodnejšími zlúčeninami podía vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogéncykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo mono-, di- alebo trihalogéncykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo aromatický heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazólyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, tiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, pričom arylskupina alebo aromatický heterocyklický kruh sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkapto skupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkyl-NH-(alkyl)-M- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkyl-N-(alkyl)-M- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryl-M alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-Μ-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylová časť týchto skupín je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny a aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z azetidinyl-, furyl-, pyrolidinyl tienyl-, pyridyl-, piperidyl-, piperidino-, morfolinyl-, morfolino-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyri dazinyl-, aziridinyl-, pyrolidinyl-, piperazinyla tiamorfolinoskupiny; M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO2, CO, NH, CONH N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo NHCO; pričom alkylové časti s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalky lové časti s 3 až 7 atómami uhlíka a alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú pri padne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NHs 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SC^- s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklická časť týchto skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu? a Z3 a Z4 predstavujú atómy vodíka.
Z hore uvedených zlúčenín podlá vynálezu sa väčšia prednosť venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu;
Y predstavuje vodík, aminoskupinu, skupinu alkyl-Ms 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidyl skupinu, piperidinoskupinu alebo piperazinylskupinu; M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, SO2, CO,
NH, CONH alebo NHCO; pričom alkylová čast skupiny alkyl-M- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z aminoskupiny a guanidinoskupiny? a piperidylskupina, piperidinoskupina a piperazinylskupina sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
Z hore uvedených zlúčenín podlá vynálezu sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám zo skupiny B, ktorú tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu sa 7 až 9 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu;
Y predstavuje aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl-O- s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl-CONH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkyl-S02“ s 1 až 6 atómami uhlíka alebo piperazinylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
Prednostnú skupinu konkrétnych zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z
N-metyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
2-(4-metylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl] -lH-benzimidazolu;
1- [1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;
2- (4-metylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl] -lH-benzimidazolu;
1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazolu;
N-metyl-1-[1-(1-metylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
1- [1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;
2- (4-metylpiperazino)-1-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;
3- amino-l-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-propanónu;
N-metyl-1-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl)-lH-benzimidazol-2-amínu;
4- {1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-1-piperidínkarboximidamidu;
4-{1-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-piperazínkarboximidamidu;
2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;
2— ({1—[1—(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}oxy)-l-etánamínu;
3- ( {1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}sulfonyl)-l-propánamínu;
1- [1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
2- amino-N-{1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu; a (2S)-2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benz imida zol-2-yl}propánamidu;
a ich solí.
Skupinu zlúčenín podlá vynálezu, ktorým sa venuje väčšia prednosť, tvoria zlúčeniny zvolené zo súboru sklada júceho sa z
2- (4-metylpiperazino)-1-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazolu;
1- [ 1-(l-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu?
N-metyl.-l- [ 1- (1-metylcyklooktyl) -4-piperidyl ] -lH-benzimidazol-2-amínu;
2- amino-N-{1-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;
2- ({1-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-ΙΗ-benzimidazol -2-y1}oxy)-1-etánamínu;
3- ( {1-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}sulfonyl)-l-propánamínu; a
2-amino-N-{1-[1-(l-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;
a ich solí.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov sprostredkovaných ORLl-receptorom a jeho endogénnymi ligandami u cicavcov, vrátane človeka, alebo na anestézu cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je predovšetkým farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, hyperalgézie spojenej so zápalmi, porúch príjmu potravy (napríklad pri obezite), porúch arteriálneho krvného tlaku (tzn. hypertenzia alebo hypotenzia), tolerancie k narkotickým analgetikom, ako morfínu, závislosti od narkotických analgetík, ako morfínu, úzkosti, stresových porúch, psychickej traumy, schizofrénie, Parkinsonovej choroby, chorey, depresií, Alzheimerovej choroby, demencií, epilepsie a konvulzií, užitočná ako analgetikum (pri akútnej, chronickej alebo neuropatickej bolesti), anestetikum, neuroprotektívne činidlo alebo činidlo zvyšujúce analgetickú účinnosť, alebo užitočné pri riadení vodnej bilancie (napríklad pri diabetes insipidus a polyurii), regulácie sluchu, riadenia vylučovania sodíkových iónov, zlepšovania funkcie mozgu, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu u cicavcov, vrátane človeka, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia porúch alebo stavov alebo spôsob anestetizovania cicavcov, vrátane človeka, pričom toto liečenie alebo anestetizovanie je možné uskutočňovať alebo ulahčovať aktiváciou ORLl-receptoru u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia porúch alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, pričom porucha alebo stav sú zvolené zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, hyperalgézie spojenej so zápalmi, porúch príjmu potravy (napríklad pri obezite), porúch arteriálneho krvného tlaku (tzn. hypertenzia alebo hypotenzia), tolerancie k narkotickým analgetikám, ako morfínu, závislosti od narkotických analgetík, ako morfínu, úzkosti, stresových porúch, psychickej traumy, schizofrénie, Parkinsonovej choroby, chorey, depresií, Alzheimerovej choroby, demencií, epilepsie a konvulzií, alebo spôsob anestetizovania cicavcov, vrátane človeka, alebo znižovania bolesti (napríklad akútnej, chronickej alebo neuropatickej bolesti), neuroprotekcie, zvyšovania analgetických účinkov, riadenia vodnej bilancie (napríklad pri diabetes insipidus a polyurii), regulácie sluchu, riadenia vylučovania sodíkových iónov alebo zlepšovania funkcie mozgu u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Z hore opísaných spôsobov výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa venuje prednosť spôsobom, pri ktorých sa v stupni (a) vykonáva kopulačná reakcia v prítomnosti bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi počas 0,5 hodiny až 48 hodín;
v stupni (b) vykonáva redukcia v prítomnosti redukčného činidla v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi počas 0,5 hodiny až 48 hodín, a hydrogenácia sa vykonáva v prítomnosti kovového katalyzátoru pri teplote v rozmedzí od 0°C do 100°C pod atmosférou vodíka v rozpúšťadle inertnom voči reakcii počas 0,5 hodiny až 48 hodín; a v stupni (c) sa vytvorí benzimidazolová štruktúra pri použití kopulačného činidla zvoleného zo súboru skladajúceho sa z karboxylových kyselín, aminokarboxylových kyselín, anhydridov kyselín, formamidov, alkylkarbonylhalogenidov, arylkarbonylhalogenidov, arylalkylkarbonylhalogenidov, heteroarylkarboxylových kyselín, sírouhlíka, halogénkyánov, kyánamidu a trialkylortoformiátov, v prítomnosti činidla na kopuláciu peptidov v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pri teplote v rozmedzí od 0°C do teploty spätného toku reakčnej zmesi počas 1 minúty až 120 hodín.
Vo výhodnejšom rozpracovaní sa pri spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I v stupni (a) bázy volia zo súboru skladajúceho sa z uhličitanu draselného a amínov;
v stupni (b) redukčné činidlo volí zo súboru skladajúceho sa z chloridu cínatého (SnCl2), katalyzátorov na báze zinku a katalyzátorov na báze železa, a kovový katalyzátor, ktorý sa používa pri hydrogenácii, sa volí zo súboru skladajúceho sa z katalyzátorov na báze Raney-niklu, katalyzátoru na báze paládia a katalyzátorov na báze platiny;
v stupni (c) činidlo na kopuláciu peptidov, ktoré sa používa pri vytváraní benzimidazolovej štruktúry, volí zo súboru skladajúceho sa z dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), diizopropylkarbodiimidu (DIPC), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl Jkarbodiimidu (WSC), benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu (BOP) a difenylfosforylazidu (DPPA).
Prednosť sa venuje medziproduktom všeobecného vzorca IX, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; a arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus, kde každá z hore uvedených skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NHs 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
Z-L, Z^, Z^ a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu.
Výhodnejšími medziproduktmi všeobecného vzorca IX sú zlúčeniny, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogéncykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo mono-, di- alebo trihalogéncykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo aromatický heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, tiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, pričom arylskupina alebo aromatický heterocyklický kruh sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a
Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu; a Z3 a Z4 predstavujú atómy vodíka.
Väčšia prednosť sa venuje medziproduktom všeobecného vzorca IX, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
Z hore uvedených medziproduktov všeobecného vzorca
IX sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
Prednosť majú medziprodukty všeobecného vzorca X kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituo vané až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; a arylskupinu a aromatický alebo nearomatický heterocyklus, kde každá z hore uvedených skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti a alkyl-NH-COs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu.
Výhodnejšími medziproduktmi všeobecného vzorca X sú zlúčeniny, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až ll atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogéncykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo mono-, di- alebo trihalogéncykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka;
je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo aromatický heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, tiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, pričom arylskupina alebo aromatický heterocyklický kruh sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a
Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu; a Z3 a Z4 predstavujú atómy vodíka.
Z hore uvedených medziproduktov sa väčšia prednosť venuje zlúčeninám, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu; a
Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
Osobitnú prednosť majú medziprodukty všeobecného vzorca X, kde
R predstavuje cykloalkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka;
A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu ; a
Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
Všeobecný postup syntézy
Nasledujúce reakčné schémy ilustrujú spôsob výroby zlúčenín podlá vynálezu. V týchto schémach a nadväzujúcej diskusii majú všeobecné symboly R, A, Y a Z1 až R4 hore uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak.
Agonisty ORLÍ všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu je možné pripraviť nasledujúcimi spôsobmi.
V ďalej uvedených reakčných schémach je substituent v zlúčeninách V, la, VI, VII, IX, X, XIII, XIV a XVI označený ako A pripojený k atómu uhlíka v zvyšku R pripojenému k dusíkovému atómu piperidínového kruhu. V zlúčeninách všeobecného vzorca IV, XII a XVIII je kyanoskupina tiež pripojená k atómu uhlíka v zvyšku R, ktorý je pripojený k dusíkovému atómu v piperidínovom kruhu. V zlúčeninách všeobecného vzorca XIV je substituent A pripojený k rovnakému atómu uhlíka zvyšku R, k akému je pripojená aminoskupina.
Ochranu aminoskupín a odstraňovanie chrániacich skupín aminoskupiny je v daných stupňoch ďalej opísaných
- 37 spôsobov možné uskutočniť pri použití reaktantov, reakčných činidiel a spôsobov, ktoré sú známe a sú napríklad opísané v Protective Group in Organic Synthesis, ed. T. W. Greene et al., (John Wiley & Sons, 1991). Ako typické chrániace skupiny aminoskupiny je možné uviesť benzylskupinu, C2H5CO2a t-ButCO2, ktorá je označovaná ako t-Boc alebo Boe.
V schéme 1 je znázornená realizácia spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje odstupujúcu skupinu, ktorá je v schéme označená ako L a predstavuje napríklad halogén, pozri ďalej uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca la.
Schéma 1
R=0 (III)
(la)
(V)
Pri postupe podía schémy 1 je zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, možné získať zo známej benzimidazolylpiperidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca II cez medziprodukty všeobecných vzorcov IV a V.
Najskôr je zlúčeninu všeobecného vzorca II možné podrobiť Streckerovej syntéze pri použití stechiometrického množstva cyklickej ketónovej zlúčeniny všeobecného vzorca III, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV. Potom je túto výslednú zlúčeninu všeobecného vzorca IV možné nechať reagovať s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca AMgX, kde X predstavuje halogén, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V. Potom sa zlúčenina všeobecného vzorca V môže nechať reagovať s vhodným nukleofilným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la. Pri tejto reakcii sa do zlúčeniny všeobecného vzorca V zavedie odstupujúca skupina v prítomnosti alebo v neprítomnosti katalyzátoru.
Streckerovu syntézu je možné vykonávať pri použití vhodného kyanačného činidla známymi spôsobmi opísanými napríklad v A. Kalir et al., J. Med. Chem. zv. 12, str. 473, 1969. Ako vhodné kyanačné činidlá je možné uviesť kyanid, ako kyanid draselný (KCN). Reakciu je možné realizovať pri pH v rozmedzí od 3 do 11 pri 0°C, ako v íadovo chladnej vode.
Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV s Grignardovým činidlom je možné vykonávať za bezvodých podmienok známymi spôsobmi opísanými napríklad v 0. A. Al-Deeb, Arzneim.-Forsch. /Drug Res., zv. 44 (11), č. 10, 1994. Konkrétnejšie je túto reakciu možné vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetra- . hydrofuráne (THF) alebo étere, pri teplote od 0’C do teploty spätného toku reakčnej zmesi počas asi 30 minút až asi 48 hodín. Grignardove činidlo sa prednostne môže k reakčnej zmesi pridať pri asi O’C a reakčnú zmes je na ďalšiu reakciu možné nechať zahriať na teplotu miestnosti.
Získanú zlúčeninu všeobecného vzorca V je možné zahrievať k spätnému toku s vhodným nukleofilným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la. V prípade, že L predstavuje chlór, je vhodným chloračným činidlom napríklad fosforylchlorid. Reakciu je možné uskutočniť za podmienok, aké sú napríklad opísané v R. Iemura et al.,
J. Med. Chem., zv. 29, str. 1178 až 1183, 1986.
Zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde L predstavuje halogén (tzn. zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje halogén) je možné podrobiť reakcii s nukleofilným činidlom za známych reakčných podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je odlišný od halogénu. Ako nukleofilné činidlá je možné uviesť amínové a imínové zlúčeniny, ako mono- alebo dialkylamíny, cykloaklylamíny, alkenylamíny a aromatické amíny, ako anilín, dusíkaté heterocyklické zlúčeniny, ako aminoazetidín, pyrolidín, piperidín, piperazín, morfolín a azabicyklo zlúčeniny, alkoxidy a tioalkoxidy, ako alkoxid sodný a tioalkoxid sodný, alkoholy, vrátane cyklických alkoholov a diolov apod. Túto reakciu je možné vykonávať v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pri teplote od asi O’C do asi 200°C (prednostne od O’C do 150’C) počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín (prednostne asi 2 až asi 12 hodín). Ako vhodné rozpúšťadlá inertné voči reakcii je možné uviesť alkoholy, ako metanol, etanol, izopropylalkohol, terc-butanol, a Ν,Ν-dimetylformamid (DMF) apod. Pokial je to vhodné, je reakciu možné vykonávať vo vhodnej reakčnej komore, ako autokláve.
Substitučnú reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje chlór, s amidom je možné vykonávať pri použití spôsobov opísaných v C. H. Senanayake et al., Tetra40 hedron Lett., zv. 38, str. 5607 až 5610, 1997. Podlá C. H. Senanayake et al. sa pri tomto spôsobe používa katalyzátor obsahujúci paládium v prítomnosti bázy v toluéne za zahrievania.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je k benzimidazolovému kruhu pripojený cez síru, je možné oxidovať na sulfonylové zlúčeniny za obvyklých oxidačných podmienok tioéterov, pričom sa používajú oxidačné činidlá, ako je manganistan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať karbonyláciou diamínovej zlúčeniny všeobecného vzorca X
Karbonyláciu je možné vykonávať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X nechá reagovať s vhodným karbonylačným činidlom, ako karbonyldiimidazolom, trichlórmetylchlórformiátom, trifosgénom alebo močovinou, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako tetrahydrofuráne, benzéne, toluéne alebo chloroformu, pri teplote v rozmedzí do asi 0 do asi 120°C počas asi 0,5 hodiny až asi 24 hodín. Reakciu je možné vykonávať podlá spôsobov opísaných vo W098/54168.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je odlišný od halogénu, je možné tiež pripravovať spôsobmi znázornenými v schéme 2.
Schéma 2
(D
Ako je znázornené v schéme 2, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je odlišný od halogénu, je možné tiež pripravovať spôsobom, ktorý zahŕňa (a) redukčnú amináciu piperidin-4-onovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI za vzniku 4-aminopiperidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca VII;
(b) kopulačnú reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII s nitrobenzénovou zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, kde L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, za vzniku nitroanilínovej zlúčeniny všeobecného vzorca IX?
(c) redukciu výslednej nitroanilínovej zlúčeniny všeobecného vzorca IX za vzniku diamínovej zlúčeniny všeobecného vzorca X; a (d) vytvorenie benzimidazolovej štruktúry v zlúčenine všeobecného vzorca X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ďalej je podrobnejšie opísaná realizácia jednotlivých stupňov tohto spôsobu.
(a) Redukčnú amináciu je možné vykonávať tak, že sa oxímuje piperidin-4-onová zlúčenina všeobecného vzorca VI a následne sa uskutoční redukcia. Obidve reakcie je možné vykonávať za podmienok, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe na oximáciu karbonylových zlúčenín. Oximáciu je napríklad možné vykonávať tak, že sa piperidínová zlúčenina nechá reagovať s hydroxylamínom v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako alkohole, pri teplote miestnosti počas asi 0,5 hodiny až asi 48 hodín. Výslednú oxímovú zlúčeninu je možné extrahovať a podrobiť redukcii za známych podmienok za vzniku amínovej zlúčeniny všeobecného vzorca VII. Redukciu je možné vykonávať v prítomnosti redukčného činidla, ako lítiumalumíniumhydridu, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako tetrahydrof uránu, pri teplote od asi O’C do teploty miestnosti počas asi 0,5 hodiny až asi 48 hodín.
(b)-(c) Stupne (b) a (c) je možné vykonávať za podmienok známych v tomto odbore (napríklad B. de Costa et al., J. Chem., Soc. Perkin. Trans., zv. 1, str. 1671 až 1680, 1992 a N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Letters, zv. 6, č. 14, str. 1641 až 1646, 1996). Napríklad kopulačnú reakciu (b) je možné vykonávať v prítomnosti bázy, ako uhličitanu draselného a trietylamínu (NEt3) v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako acetonitrilu, pri teplote spätného toku počas asi 0,5 hodiny až asi 48 hodín. Potom je výslednú zlúčeninu všeobecného vzorca IX možné extrahovať a podrobiť redukcii na zlúčeninu všeobecného vzorca X. Túto redukciu je možné vykonávať v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako chloridu cínatého, katalyzátorov obsahujúcich zinok alebo katalyzátorov obsahujúcich železo, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako etanole, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi (prednostne pri teplote spätného toku) počas asi 0,5 hodiny až asi 48 hodín. Redukciu je možné rovnako vykonávať za známych hydrogenačných podmienok, ako v prítomnosti katalyzátorov na báze kovov, ako katalyzátorov na báze Raneyniklu, katalyzátorov na báze paládia a katalyzátorov na báze platiny, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 100°C (prednostne približne pri teplote miestnosti) pod atmosférou vodíka v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako etanolu alebo tetrahydrofuránu, počas asi 0,5 hodiny až asi 2 dní.
(d) Zlúčeninu všeobecného vzorca X je možné cyklizovať za vzniku benzimidazolového kruhu reakciou s vhodným cyklizačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca
I v rozpúšťadle inertnom voči reakcii v prítomnosti alebo v neprítomnosti kopulačného činidla. Ako príklady vhodných cyklizačných činidiel je možné uviesť karboxylovú kyselinu, aminokarboxylovú kyselinu, anhydrid kyseliny (napríklad acetanhydrid, anhydrid izomaslovej kyseliny, anhydrid benzoovej kyseliny, anhydrid izonikotínovej kyseliny apod.), formamidín (napríklad formamidín-alkylát, ako formamidínacetát), alkylkarbonylhalogenid (napríklad cykloalkylkarbonylhalogenid), aryl- alebo arylalkylkarbonylhalogenid (napríklad fenylacetylhalogenid), heteroarylkarboxylovú kyselinu (ako zlúčeninu piperidylkarboxylovej kyseliny), sírouhlík, halogénkyán (napríklad brómkyán), kyánamid, trialkylortoformiát (napríklad trietylortoformiát) apod. Vhodnými rozpúšťadlami sú tetrahydrofurán (THF), xylén, etoxyetanol apod. Vhodnými kopulačnými činidlami sú činidlá, ktoré sa zvyčajne používajú pri syntéze peptidov, ako dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIPC), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP), difenylfosforylazid (DPPA) apod. Túto reakciu je možné vykonávať pri asi 0°C až teplote spätného toku reakčnej zmesi, prednostne približne pri teplote miestnosti až teplote spätného toku, počas asi 1 minúty až asi 120 hodín, prednostne počas asi 10 minút až asi 72 hodín. Realizácia tvorby 2-aminobenzimidazolového kruhu je tiež opísaná v N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, zv. 6, č. 14, 1641 až 1646, 1996. Tieto reakcie sú tiež opísané v A. F. Pozharskii et al., Russ. Chem. Rev. (anglický preklad), zv. 35, str. 122, 1996.
Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca X možné podrobiť kopulačnej reakcii s izotiokyanátovou zlúčeninou a následnej desulfurizácii za známych podmienok, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y je k benzimidazolovému kruhu pripojený cez skupinu NH. Prvú kopulačnú reakciu je napríklad možné vykonávať v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako alkohole (napríklad etanole), pri teplote od asi teploty miestnosti do 100°C, počas 30 minút až 48 hodín za miešania. Desulfurizáciu je možné vykonávať v prítomnosti alkylhalogenidu pri teplote spätného toku počas asi 30 minút až asi 48 hodín.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde Y je k benzimidazolovému kruhu pripojený cez karbonylskupinu (C=0), je možné pripraviť známymi postupmi. Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje vodík, je možné nechať za známych podmienok reagovať s litiačným činidlom, ako n-butylítiom, a potom za známych podmienok vykonať reakciu s vhodnou amidovou zlúčeninou, ako N,N-alkylalkoxyamidom. Reakciu s litiačným činidlom je možné vykonávať pri asi -78“C v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako tetrahydrofuráne, počas asi 30 minút až asi 48 hodín. Reakciu s ámidovou zlúčeninou je možné vykonávať pri asi -78°C až teplote okolia v tetrahydrofuráne počas asi 30 minút až asi 24 hodín pri použití známych postupov opísaných v G. Bitan et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans. zv. l, str. 1501 až 1510, 1997.
V takto získaných zlúčeninách všeobecného vzorca I je možné ďalej modifikovať zvyšok Y nasledujúcim spôsobom.
Za účelom modifikácie zvyšku Y je zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde Y v terminálnej polohe obsahuje amino alebo iminoskupinu (napríklad piperidyl, piperazinyl apod.) ďalej možné nechať reagovať za známych podmienok s vhodným reaktantom. Tieto amínové alebo imínové zlúčeniny je napríklad možné nechať reagovať s alkylkarbonylhalogenidom približne pri teplote miestnosti v bázickom rozpúšťadle za vzniku amidových zlúčenín. Amínové alebo imínové zlúčeniny je možné nechať reagovať s aminokyselinou alebo sulfónom alebo sulfoxidom aminokyseliny v prítomnosti alebo v nepri46 tomnosti kopulačného činidla známeho odborníkom v tomto odbore zo syntézy peptidov. Vhodnými kopulačnými činidlami sú WSC apod. Amínové alebo imínové zlúčeniny je možné kopulovať s aminokyselinou alebo sulfónom alebo sulfoxidom aminokyseliny alebo ftalimidoalkylsulfonylhalogenidom za podmienok obvyklých pre tvorbu amidu v prítomnosti kopulačného činidla v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako acetonitrilu, pri asi teplote miestnosti. Ako aminokyseliny je možné uviesť izoleucín, alanín, metionín, prolín, fenylalanín, valín apod. Vhodnými kopulačnými činidlami sú činidlá, ktoré sa zvyčajne používajú pri syntéze peptidov, ako je WSC, dicyklohexylkarbodiimid (DCC), N,N1-karbonyldiimidazol (CDI), POC13, TiCl4, SO2C1F, benzotriazol-1-yldietylfosfát, Ti(Obu)4, molekulárne sitá, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl(sukcínimido)uróniumhexafluórborát, CBMIT, Lawesonove činidlo, chlórsulfonylizokyanát, P2I4, PY^idíniové soli-Bu3N a zmes Bu3P a PhCNO. Amínové alebo imínové zlúčeniny je tiež možné za známych podmienok reagovať s guanidínovou zlúčeninou. Vhodné reakčné podmienky zahŕňajú reakciu s aminochránenou guanidínovou zlúčeninou v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako tetrahydrofuránu, pri asi teplote miestnosti (pozri M. S. Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett., zv. 34).
Medziprodukty všeobecného vzorca VI je možné pripra vovať spôsobmi znázornenými v schéme 3.
Schéma 3
2 3
O
Spôsob 1 v schéme 1 znázorňuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VI z 4-piperidinolu vzorca XI pri použití postupov opísaných v A. Kalir et al., J. Med. Chem., zv. 12, str. 473 až 477,máj 1996. Najskôr je zlúčeninu vzorca XI možné kondenzovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III a vykonať kyanáciu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Potom je získanú zlúčeninu všeobecného vzorca XII možné nechať reagovať s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca AMgX, kde X predstavuje halogén, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIII. Výslednú zlúčeninu všeobecného vzorca XIII je možné oxidovať na zlúčeninu všeobecného vzorca VI. Kondenzáciu a kyanáciu je možné vykonávať pri použití hydrochloridovej soli 4-piperidinolu vo vode približne pri teplote miestnosti.
Spôsob 2 v schéme l znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca VI z východiskového amínu všeobecného vzorca XIV, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV kondenzuje s 3,3-etyléndioxypentán-l,5-diol-dimetánsulfonátom vzorca XV a potom sa uskutoční deprotekcia. Tieto reakcie je možné vykonávať za známych podmienok (napríklad B. de Costa et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., zv. 1, str. 1671, 1992 a R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem., zv. 24, Str. 1429 až 1432, 1981).
Spôsob 3 v schéme 1 znázorňuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca VI zo známeho 4-piperidónetylénketalu vzorca XVII. Tento spôsob zahŕňa (a) kondenzáciu zlúčeniny vzorca XVII s ketónovou zlúčeninou všeobecného vzorca III, (b) kyanáciu, (c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII s Grignardovým činidlom a (d) deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca XVI. Tieto reakcie je možné vykonávať za podobných podmienok, aké sú uvedené pri postupe podlá schémy 1.
Východiskové amínové zlúčeniny všeobecného vzorca XIV je možné lahko pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore (napríklad pozri J. Weinstock et al., OS IV 910, E. J. Cone et al., J. Med. Chem. zv. 24, str. 1429 až 1432 a Ritterovu reakciu opísanú v Org. React., zv. 17, str. 313 až 325, 1969).
Okrem toho je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje substituovanú alebo nesúbstituovanú alkylkarbonylskupinu, možné pripravovať pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v P. D. Edwards et al., J. Med. Chem., zv. 38, str. 76 až 85, 1995. Napríklad 2-lítiumbenzimidazol, pripravený prídavkom n-butyllítia k benzimidazolu v tetrahydrofuráne, je možné acylovať 3-terc-butoxykarbonylamino-N-metoxy-N-metylpropiónamidom za vzniku acylovaného produktu. Potom je možné reakciou s kyselinou chlorovodíkovou v metanole odstrániť chrániacu skupinu (napríklad Boe).
Východiskové zlúčeniny vzorca III, XI, XIV a XVII a ostatné reaktanty sú známe alebo dostupné na trhu, alebo je možné ich pripraviť známymi spôsobmi.
Pri všetkých hore opísaných reakciách, pokial to nie je uvedené inak, tlak nepredstavuje kritickú veličinu. Zvyčajne sa tieto reakcie uskutočňujú za tlaku asi 98 až asi 300 kPa, prednostne za tlaku okolia (tzn. asi 98 kPa).
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca I až na to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómom s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do nových medziproduktov podlá tohto vynálezu je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka,
3 dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je ŕH, H, 13c, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Zlúčeniny podlá vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín alebo proliečiv, ktoré obsahujú hore uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov rovnako spadajú do tohto vynálezu. Určité izotopovo značené zlúčeniny podía vynálezu, napríklad zlúčeniny značené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Osobitnú prednosť majú trítiované izotopy tzn. 3H, a ^-4C izotopy, pretože sa dajú íahko pripravovať a detekovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, tzn. 2H, je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čo má za určitých okolností prednosť. Izotopovo značené zlúčeniny všeobecného vzorca I podía tohto vynálezu a ich proliečivá je možné zvyčajne pripravovať realizáciou spôsobov znázornených v schémach a/alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neznačené izotopom nahradí íahko dostupným činidlom značeným izotopom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía tohto vynálezu majú bázickú povahu, a sú teda schopné tvoriť adičné soli s kyselinami. Všetky také soli spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Na podávanie cicavcom je však nezbytné použiť adičné soli s kyselinami, ktoré sú farmaceutický vhodné. Tieto adičné soli s kyselinami je možné vyrábať štandardnými postupmi, napríklad tak, že sa v podstate v ekvivalentnom pomere uvedie do styku bázická a kyslá zlúčenina vo vode alebo organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v ich vzájomnej zmesi, a je možné ich izolovať po vykryštalizovaní alebo odparením rozpúšťadla. Ako príklady solí, ktoré môžu zlúčeniny podía vynálezu tvoriť, je možné uviesť hydrochloridy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, oxaláty a pamoáty (tzn. 1,1' -metylénbis(2-.hydroxy-3-naftoáty)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jedno alebo viac center asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať vo forme dlastereomérov. Do rozsahu vynálezu spadajú ako zmesi diastereomérov, tak i jednotlivé oddelené diastereoméry.
Okrem toho, pokiaľ zlúčeniny podľa vynálezu tvoria hydráty alebo solváty, potom tieto formy tiež spadajú do rozsahu vynálezu.
zlúčeninách všeobecného vzorca I sa zistilo, že vykazujú selektívnu afinitu k ORLl-receptorom a aktivitu agonistov ORLl-receptorov. Tieto zlúčeniny sú teda užitočné ako analgetické, protizápalové, diuretické, anestetické, neuroprotektívne, antihypertenzívne a anxiolytické apod. činidlá u cicavcov, predovšetkým ľudí, ktorí také činidlá potrebujú. Afinitu, agonistickú aktivitu a analgetickú účinnosť je možné preukázať nasledujúcimi postupmi.
Selektívna afinita k ORLl-receptorom
Väzbovú afinitu zlúčenín podľa tohto vynálezu k ORLl-receptorom je možné stanoviť nasledujúcimi postupmi. Membrány buniek HEK 293 transfekované ľudským ORLl-receptorom a SPA perly potiahnuté aglutinínom z pšeničných klíčkov sa zmiešajú s 0,4nM[ H]nociceptinom a neznačenými skúšanými zlúčeninami v 200 μΐ 50mM tlmivého roztoku HEPES (pH 7,4) obsahujúcom lOmM chlorid horečnatý a lmM EDTA. Zmes sa 30 až 60 minút inkubuje pri teplote miestnosti. Nešpecifická väzba sa stanoví prídavkom ΙμΜ nociceptinu. Rádioaktivita sa stanoví pri použití počítača Wallac 1450 MicroBeta.
Afinita k μ-receptoru
Väzbová afinita zlúčenín podía vynálezu k μ-opioidnému receptoru sa stanoví nasledujúcim postupom. Bunkové membrány CHO-K1 transfekované íudským μ-opioidným receptorom a SPA perly potiahnuté aglutinínom z pšeničných klíčkov sa zmiešajú s 1,0mM[3H]DAMGO a neznačenými skúšanými zlúčeninami v 200 μΐ 50mM tlmivého roztoku Hepes (pH 7,4) obsahujúcom lOmM chlorid horečnatý a lmM EDTA. Táto zmes sa 30 až 60 minút inkubuje pri teplote miestnosti. Nešpecifická väzba sa stanoví prídavkom ΙμΜ DAMGO. Rádioaktivita sa stanoví pri použití počítača Wallac 1450 MicroBeta.
Afinita ku k-receptoru
Väzbová afinita zlúčenín podía vynálezu ku Jt-opioidnému receptoru sa stanoví nasledujúcim postupom. Bunkové membrány CHO-K1 transfekované íudským k-opioidným receptorom a SPA perly potiahnuté aglutinínom z pšeničných
O klíčkov sa zmiešajú s 0,5nM[JH]CI-977 a neznačenými skúšanými zlúčeninami v 200 μΐ 50mM tlmivého roztoku Hepes (pH 7,4) obsahujúcom lOmM chlorid horečnatý a lmM EDTA. Táto zmes sa 30 až 60 minút inkubuje pri teplote miestnosti. Nešpecifická väzba sa stanoví prídavkom ΙμΜ CI-977. Rádioaktivita sa stanoví pri použití počítača Wallac 1450 MicroBeta.
Afinita k S-receptoru
Väzbová afinita zlúčenín podía vynálezu k S-opioidnému receptoru sa stanoví nasledujúcim postupom. Bunkové membrány CHO-K1 transfekované íudským δ-opioidným receptorom a SPA perly potiahnuté aglutinínom z pšeničných klíčkov sa zmiešajú s 2,OnM[3H]DPDPE a neznačenými skúšanými zlúčeninami v 200 μΐ 50mM tlmivého roztoku Hepes (pH 7,4) obsahujúcom lOmM chlorid horečnatý a lmM EDTA. Táto zmes sa 30 až 60 minút inkubuje pri teplote miestnosti. Nešpecifická väzba sa stanoví prídavkom ΙμΜ každého z neznačených ligandov. Rádioaktivita sa stanoví pri použití počítača Wallac 1450 MicroBeta.
Všetky získané percentuálne hodnoty nešpecifickej väzby sa vynesú do grafu ako funkcia koncentrácie zlúčeniny. Na stanovenie 50% naviazania (tzn. hodnoty IC50) sa použije S-krivka.
Pri týchto skúškach väčšina zlúčenín pripravených podía príkladov uskutočnenia uvedených ďalej vykázala vyššiu afinitu k ORLl-receptorom ako k μ-receptorom.
IC50 (°RL1-recePt°ry) nM/IC50 (μ-receptory) nM < 1,0
Funkčná skúška
Funkčnú aktivitu zlúčenín podía vynálezu pre každý opioidní receptor je možné stanovil; na 35S-GTPgammaS väzbovom systéme spôsobmi opísanými v L. J. Sim, R. Xiao a S. Childers, Neuroreort, zv. 7, str. 729 až 733, 1996. Používajú sa bunkové membrány HEK alebo CH0-K1 transfekované všetkými íudskými (0RL1-, μ-, k-, a δ-) receptormi. Membrány sa suspendujú v íadovo chladnom tlmivom roztoku HEPES (pH 7,4) obsahujúcom lOOmM chlorid sodný, lOmM chlorid horečnatý a lmM EDTA. Pred použitím sa k tomuto tlmivému roztoku pridá 0,17 mg/ml ditiotreitolu (DTT). Membrány sa inkubujú 30 minút pri 25°C so skúšanými zlúčeninami v zodpovedajúcej koncentrácii v prítomnosti 5μΜ GDP, 0,4mM 35S-GTPgammaS a aglutinínu z pšeničných klíčkov (WGA) v celkovom objeme
0,2 ml. Základná väzba sa stanoví v neprítomnosti agonistu a nešpecifická väzba sa stanoví pri použití ΙΟμΜ GTPgammaS. Rádioaktivita sa stanoví pri použití počítača Wallac 1450 MicroBeta. Niektoré zlúčeniny získané podlá príkladov uskutočnenia pri tejto skúške vykazujú dobrú ORLÍ agonistickú aktivitu.
Analgetické skúšky
Skúška švihania chvostom
Skúška sa uskutočňuje na samcoch myši ICR starých 4 týždne a s hmotnosťou 19 až 25 g. Prípravná fáza sa vykoná, kým myši nie sú schopné švihnúť chvostom do 4 s, pri použití analgesiometru MK-330A (Muromachi Kikai, Japonsko). Pri tejto skúške sa použijú vybrané myši. Čas latencie sa zaznamenáva dvojmo 0,5, 1,0 a 2,0 h po podaní zlúčeniny. Intenzita lúče sa nastaví na 80. Časová hranica sa nastaví na 8,0 s. Zlúčenina podlá tohto vynálezu sa podá subkutánne 30 minút pred skúškou. Hodnota ED50 je definovaná ako dávka skúšanej zlúčeniny, ktorá znižuje švihanie chvostom pozorované pri kontrolnej skupine na polovinu.
Skúška so zvíjaním indukovaným kyselinou octovou
Skúška sa vykonáva na samcoch myši ICR starých 4 týždne a s hmotnosťou 21 až 26 g. Zvieratá sa jeden deň pred skúškou nechajú hladovať. Kyselina octová sa zriedi solným roztokom na koncentráciu 0,7% (obj.) a intraperitoneálnou injekciou (0,2 ml/10 g telesnej hmotnosti) pri použití ihly č. 26 podá myšom. Zlúčenina podlá tohto vynálezu sa rozpustí v 0,1% metylcelulózovom solnom roztoku a subkutánne podá myšiam 0,5 hodiny pred injekciou kyseliny octovej. Po podaní kyseliny octovej sa všetky zvieratá umiestnia do llitrovej kadičky a ich pohyby sa zaznamenávajú na video. V čase 5 až minút po injekcii kyseliny octovej sa zaznamenáva počet zvíjaní. Hodnota ED50 je definovaná ako dávka skúšaných zlúčenín, ktorá znižuje zvíjanie pozorované pri kontrolnej skupine na polovinu. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú pri tejto skúške dobrú analgetickú účinnosť.
Skúška s olizovaním indukovaným formalínom
Samcom potkana SD (80 až 100 g) sa subkutánnou injekciou podá skúšaná zlúčenina rozpustená v 0,1% metylcelulózovom soľnom roztoku alebo vehikulum. Po 30 minútach sa im do zadnej labky injekčné podá 50 μΐ 2% formalínu.
Počas 15 až 30 minút po injekcii formalínu sa mieri počet oliznutí labky a vyjadrí sa ako % inhibície v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podané vehikulum. Táto skúška je opísaná napríklad v (1) R. L. Follenfant et al., Br. J. Pharmacol. 93, 85 až 92 (1988); (2) H. Rogers et al., Br. J. Pharmacol. 106, 783 až 789 (1992) a (3) H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology, 104, 35 až 44 (1991).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je cicavcom za účelom liečenia uvedených chorôb možné podávať perorálne, parenterálne alebo topickou cestou. Ľudom sa tieto zlúčeniny podávajú jedným z týchto spôsobov v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg/kg do asi 300 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta za deň, prednostne od asi 0,01 mg/kg do asi 1000 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, v podobe jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok. V závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu, použitej zlúčeniny, štádia liečenej choroby a zvoleného spôsobu podávania sa však budú vyskytovať odchýlky od hore uvedeného dávkovania.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorou z hore uvedených spôsobov, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Zlúčeniny podía vynálezu môžu byť zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, práškov, toboliek, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, suspenzií, roztokov, elixírov, sirupov apod. Ako farmaceutické nosiče je možné uviesť rozpúšťadlá, excipienty, poťahovacie činidlá, bázy, spojivá, lubrikanty, rozvoíňovadlá, solubilizátory, suspenzné činidlá, emulgačné činidlá, stabilizátory, tlmivé činidlá, činidlá upravujúce tonickosť, konzervačné činidlá, aromatizačné činidlá, farbiace činidlá apod.
Napríklad tablety môžu obsahovať rôzne excipienty, ako je škrob, laktóza, glukóza, mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, mastenec, oxid titačinitý apod., poťahovacie činidlá, ako želatínu, hydroxypropylcelulózu apod, spojivá, ako želatínu, živicu, metylcelulózu apod., a rozvoíňovadlá, ako škrob, agar, želatínu, hydrogenuhličitan sodný apod. Na tabletovacie účely môžu byt prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokial je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol , propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
V takých formách na perorálne podávanie sú terapeuticky účinné zlúčeniny podlá tohto vynálezu zvyčajne prítomné v koncentrácii 5 až 70 % (hmotn.), prednostne 10 až 50 % hmotnostných.
Zlúčeniny podlá vynálezu vo forme roztoku je možné podávať parenterálne, ako intradermálne, subkutánne, intravenózne alebo intramuskulárne. Ako príklady takých roztokov je možné uviesť sterilné vodné roztoky, vodné suspenzie a roztoky v jedlom oleji. Vodné roztoky by mali byť, pokial je to nutné, účelne tlmené (prednostne na pH >8) a môžu obsahovať dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu roztoku vzhladom na krv. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Vodné suspenzie môžu obsahovať vhodné dispergačné alebo suspenzné činidlá, ako karboxymetylcelulózu, metylcelulózu, polyvinylpyrolidón alebo želatínu. Vodné suspenzie je možné použiť pri subkutánnom alebo intramuskulárnom podávaní. Na prípravu jedlých olejových roztokov je možné použit jedlé oleje, ako bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej alebo arašidový oleje. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa lahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné podávať topicky pri liečbe zápalových chorôb kože, a to sa môže prednostne vykonávať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podlá štandardných farmaceutických technológií.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch. Tieto príklady a pre58 paratívne postupy majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohladu neobmedzujú.
V ďalej uvedených príkladoch a preparatívnych postupoch boli teploty topenia stanovené pomocou presného bodotávku Buchi a sú nekorigované. Infračervené absorpčné spektrá (IR) boli stanovené pomocou infračerveného spektrometru Shimadzu (IR-470). 1H a 13C spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli stanovené v CDC13 pomocou spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), pokial to nie je uvedené inak, a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu. Na vyjadrenie tvarov pikov sa používajú nasledujúce skratky:, s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet a br = široký.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Chlór-l- [ 1- (1-f enylcykloheptyl) -4-piperidyl ]-lH-benzimidazol
Zmes 4-(2-keto-l-benzimidazolinyl)piperidínu (5,10 g, 23,5 mmol) a roztoku chlorovodíka v metanole (20 ml) sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa hydrochloridová sol vo forme špinavo bieleho prášku.
K tejto hydrochloridovej soli sa pri teplote miestnosti pridá cykloheptanón (3,33 ml, 28,2 mmol) a potom vodný roztok kyanidu draselného (1,92 g, 29,5 mmol) vo vode (7 ml). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša, pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa 6,81 g (85,7 %) nitrilového derivátu vo forme bieleho prášku.
K roztoku tohto nitrilového derivátu (5,12 g, 15,1 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pri O’C pridá roztok fenylmagnéziumbromidu v dietylétere (3,0M roztok, 25 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej vodný roztok chloridu amónneho. Výsledná pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou a dietyléterom a vysuší za vákua pri 70’C. Získa sa 4,88 g (82,8 %) 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu vo forme bieleho prášku. Zmes 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu (2,316 g, 5,95 mmol) a fosforylchloridu (15 ml, 165,5 mmol) sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do ladom chladeného 25% roztoku amoniaku. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (200 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 1,42 g (58,7 %) bezfarbej amorfnej pevnej látky.
1H NMR (200 MHz, CDClg): δ 7,70 - 7,63 (1H, m), 7,61 - 7,49 (3H, m), 7,38 - 7,31 (2H, m), 7,30 - 7,20 (3H, m), 4,40 4,29 (1H, m), 3,05 - 3,00 (2H, m), 2,52 - 2,22 (4H, m), 2,13 - 2,09 (4H, m), 1,81 - 1,72 (5H, m), 1,60 - 1,49 (5H, m)
Tento voíný amín sa premení na hydrochloridovú sol tak, že sa získaná zlúčenina nechá reagovať s roztokom chlorovodíka v metanole. Po odparení rozpúšťadla sa získa pevná látka s teplotou topenia 153 až 156“C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 408 (M+H)+
Analýza pre C25H3qN3C1.HCl.2,1H2O: vyrátané: C 62,26, H 7,36, N 8,71, zistené: C 62,06, H 7,26, N 8,51.
Príklad 2
N-Metyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Roztok 2-chlór-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidylJbenzimidazolu (z príkladu 1, 69,3 mg, 0,17 mmol) v 40% roztoku metylamínu v metanole (5 ml) sa 6 hodín mieša v autokláve pri 110°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (0,5mm doska x 3) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 56,9 mg (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
MS rn/ζ (El): 402 (M+), 345, 317, 230, 173, 147, 91 ^H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,52 - 7,46 (3H, m), 7,38 - 7,18
(4H, m), 7,12 - 6,98 (2H, m), 4,16 - 4,06 (1H, m),
- 3,70 (1H, m), 3,14 (3H, d, J = 4,8 HZ) , 3,05 - 2
m) , 2,34 - 2,05 (8H, m), 1,84 - 1,44 (10H, m)
Volný amín (56,9 mg, 0,142 mmol) sa premení na hydrochloridovú sol reakciou s roztokom chlorovodíka v metanole (3 ml). Po odparení rozpúšťadla sa získa svetlohnedá pevná látka.
IR (KBr): 3212, 1660 cm1
Analýza pre C26H34N4*2HC1,H20: vyrátané: C 63,28, H 7,76, N 11,35, zistené: C 63,09, H 7,78, N 11,50 Volný amín sa tiež premení na sol s etánsulfónovou kyselinou.
Analýza pre C26H34N4·2C2H5SO3H*1'1H20: vyrátané: C 56,07, N 7,86, N 8,72, zistené: C 56,26, H 7,96, N 8,80
Príklad 3
N-Fenyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podlá príkladu 2 pri použití anilínu (10 ekvivalentov, 120°C, 4 hodiny) namiesto metylamínu a metanolu. Výťažok: 26 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,60 - 6,96 (15H, m), 4,10 - 3,94 (1H, m), 3,05 - 2,93 (2H, m), 2,45 - 2,00 (8H, m), 1,90 1,68 (4H, m), 1,65 - 1,40 (6H, m)
MS (EI) m/z 464 (M+), 292, 210, 91
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol vo forme svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
KR (KBr): 3389, 1636, 1589 cm“1
Analýza pre C31H36N4.2HC1,H20: vyrátané: C 67,02, H 7,26,
N 10,08, zistené: C 67,19, H 7,31, N 9,96
Príklad 4
2-(4-Metylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití 1-metylpiperazínu (2 ekvi valenty, 120°C, 10 hodín) namiesto metylamínu a metanolu. Výťažok 26 %.
1H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,64 - 7,44 (4H, m), 7,39 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,10 (3H, m), 4,13 - 3,98 (1H, m), 3,28 3,21 (4H, m), 3,06 - 2,95 (2H, m), 2,64 - 2,58 (4H, m),
2,38 (3H, S), 2,45 - 1,90 (8H, m), 1,85 - 1,45 (10H, m)
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa svetložltá amorfná pevná látka.
MS (ESI pozitívny) m/z: 472 (M+H)+
IR (KBr): 3410, 1612 cm-1
Analýza pre C3qH41N5.3HC1.H2O: vyrátané: C 60,15, H 7,74,
N 11,69, zistené: C 59,85, H 7,86, N 11,64
Príklad 5
2-N,Ν-Dimetyl-l-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití roztoku dimetylamínu v metanole (120°C, 16 hodín v autokláve) namiesto roztoku metylamínu v metanole. Výťažok: 97 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,62 - 7,42 (4H, m), 7,38 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,08 (3H, m), 4,20 - 4,04 (1H, m), 3,06 2,94 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,46 - 2,00 (8H, m), 1,84 1,40 (1H, m).
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa svetložltá amorfná pevná látka.
MS (ESI pozitívny) m/z: 417 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 1647 cm-1
Analýza pre C27H36N4.2HC1.H2O: vyrátané: C 63,90, H 7,94, N 11,04, zistené: C 64,03, H 7,78, N 10,92
Príklad 6
2-Metoxy-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití metoxidu sodného (10 ekvivalentov, teplota spätného toku, 10 hodín) a metanolu namiesto roztoku metylamínu v metanole. Výťažok: 96 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,57 - 7,48 (3H, m), 7,38 - 7,30 (3H, m), 7,27 - 7,07 (3H, m), 4,17 (3H, s), 4,20 - 4,00 (2H, m), 3,05 - 2,90 (2H, m), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,86 - 1,42 (10H, m)
Tento volný amín sa premení na sol s fumarovou kyselinou pri použití fumarovej kyseliny (1 ekvivalentu). Získa sa svetložltá amorfná pevná látka.
MS (ESI pozitívny) m/z: 404 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 1703 cm1
Analýza pre C26H33N3O,C4H4°4,H20: vyrátané: C 67,02,
H 7,31, N 7,82, zistené: C 67,16, H 6,95, N 7,52
Príklad 7
2-(Metylsulfanyl)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití roztoku NaSMe vo vode a dimetylformamide (teplota miestnosti, 2 hodiny) namiesto roztoku metylamínu v metanole. Výťažok 81 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,70 - 7,62 (1H, m), 7,55 - 7,45 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,25 - 7,12 (3H, m), 4,16 64
4,03 (1Η, m), 3,05 - 2,95 (2H, Hl), 2,77 (3H, s), 2,43 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,42 (10H, m)
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Teplota topenia 165 až 171°C.
MS (EI) m/z: 419 (M+), 372, 362, 183, 149, 73
IR (KBr): 3377 cm“1
Analýza pre C2gH33N3S.2HC1.2,1H2O: vyrátané: C 58,88,
H 7,45, N 7,92, zistené: C 58,62, H 7,16, N 7,80
Príklad 8
1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(1-pyrolidinyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití pyrolidínu namiesto roztoku metylamínu v metanole. Výťažok: 90 %.
^H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,03 (9H, m), 4,17 - 4,03 (1H, m), 3,55 - 3,45 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,50 2,30 (2H, m), 2,30 - 1,90 (1H, m), 1,85 - 1,43 (10H, m) Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Teplota topenia 178 až íei’C.
MS (EI) m/z: 442 (M+), 385, 269, 172, 129, 91
IR (KBr): 3366, 1620 cm“1
Analýza pre C2gH38N4.2HC1.2H2O: vyrátané: C 63,15, H 8,04,
N 10,16, zistené: C 63,31, H 7,99, N 9,89
Príklad 9
2-Morfolino-1-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití morfolínu namiesto roztoku metylamínu v metanole. Výťažok: 44 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,70 - 7,58 (1H, m), 7,56 - 7,46 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,25 - 7,13 (3H, m), 4,16 4,03 (1H, m), 3,88 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,20 (4H, t, J =
4,6 Hz), 3,06 - 2,95 (2H, m), 2,47 - 2,00 (8H, m), 1,90 1,45 (10H, m)
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Teplota topenia 172 až 176°e.
MS (El) m/z: 458 (M+), 402, 373, 181, 124
IR (KBr): 3396, 1612 cm'1
Analýza pre C2gH38N4O.2HC1.2,1H2O: vyrátané: C 63,17,
H 7,71, N 10,16, zistené: C 62,80, H 7,79, N 9,76
Preparatívny postup 1
N-l-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzéndiamín
Zmes hydrochloridovej soli l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánu (ktorá sa pripraví tak, že sa zmieša 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekán (11,41 g, 79,562 mmol) a 4M roztok chlorovodíka v etylacetáte (40 ml) a následnou solidifikáciou pri použití dietyléteru), cykloheptanónu (14,1 ml, 119,5 mmol) a vodného roztoku kyanidu draselného (7,8 g, 119,8 mmol) vo vode (40 ml) sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje na 22,11 g svetložltého oleja. K miešanému roztoku tohto surového nitrilového derivátu (22,11 g) v dietylétere (260 ml) sa pri O’C pridá 3M roztok fenylmagnéziumbromidu v dietyléteru (133 ml,
397,81 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom naleje do vodného roztoku chloridu amónneho a vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje na žltý olej. Zmes tohto oleja a 6M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa 2 hodiny mieša pri 60°C. Reakčná zmes sa premyje dietyléterom. Vodná vrstva sa zalkalizuje 25% hydroxidom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na žltý olej. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (80 g) pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 7 ako elučného činidla. Získa sa 11,42 g (53 %) požadovaného ketónového derivátu vo forme bezfarbého oleja.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 6 7,52 - 7,46 (2H, m), 7,35 - 7,18 (3H, m), 2,74 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,30 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,11 - 2,06 (4H, m), 1,78 - 1,47 (8H, m). MS m/z (El primá): 271 (M+).
Zmes hore uvedeného ketónového derivátu (11,42 g, 42,078 mmol), NHjOH-HCl (3,5 g, 50,494 mmol), octanu sodného (5,24 g, 63,117 mmol) a etanolu (150 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje etylacetátom, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 10,41 g, oxímového derivátu vo forme bezfarbej pevnej látky. K miešanej zmesi tohto oxímu (10,41 g, 36,35 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pri 0°C pridá lítiumalumíniumhydrid (8,3 g, 218,08 mmol). Reakčná zmes sa 10 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží Ν32504-10Η20 a zriedi dichlórmetánom. Pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 9,94 g (100 %) 4-amino-l-(l-fenylcykloheptyl)piperidínu vo forme bezfarbého prášku.
Zmes 4-amino-l-(l-fenylcykloheptyl)piperidínu (446 mg, 1,64 mmol), 2-fluórnitrobenzénu (231 mg, 1,64 mmol) a uhličitanu draselného (227 mg, 1,64 mmol) v MeCN (5 ml) sa 8 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú sa koncentrujú. Získa sa žltý olej, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (30 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 557 mg (86 %) žltého oleje.
1H NMR (270 MHZ, CDC •*3 ): & 8,15 (1H, dd, J = 1,6, , 8,7 Hz)
8,08 (1 H, brd, J = 7 ,1 Hz), 7,48 - 7,11 (6H, m), 6,81 (1H
brd, J = 8,4 Hz), 6, 58 (1H, ddd, J = 1,3, 6,9, 8, ,6 Hz) , 3
- 3,36 (1H, m), 2,86 2,74 (2H, m), 2,33 - 2,22 (2H, m),
2,10 - 1,90 (6H, m), 1 ,85 - 1,68 (2H, m), 1,65 - 1,40 (8H
m)
MS (EI) m/z: 393 (M+ ), 358, 336, 316, 91
Zmes tohto oleja (827 mg, 2,1 mmol) a SnCl2.2H2O (2,37 g, 10,52 mmol) v etanole (35 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlórmetán. Vzniknutá žltá pevná látka sa odfiltruje. Organická vrstva filtrátu sa oddelí a premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Výsledná hnedá pevná látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 25 : 1 až 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 484 mg (63 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky. 1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,56 - 7,42 (2H, m), 7,38 - 7,15 (3H, m), 6,84 - 6,58 (4H, m), 3,30 - 3,08 (1H, m), 2,90 2,72 (1H, m), 2,35 - 1,90 (9H, m), 1,85 - 1,65 (2H, m), 1,65 -1,25 (10H, m).
Príklad 10
1- [ 1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-ylamín
K roztoku brómkyánu (338 mg, 3,19 mmol) vo vode (2,9 ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok 1-[1-(1fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylén-1,2-diamínu (200 mg, 0,551 mmol) v tetrahydrofuráne (2,9 ml). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša a potom sa k nej pridá 25% roztok amoniaku. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a svetlohnedý pevný zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 3) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla a potom (0,5mm doska x 3) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 77,3 mg (36 %) amorfnej bielej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,73 - 7,07 (11H, m), 4,62 4,42 (1H, m), 3,10 - 2,95 (2H, m), 2,65 - 2,40 (4H, m),
2,30 - 2,07 (4H, m), 1,90 - 1,65 (4H, m), 1,65 - 1,40 (6H, m)
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa amorfná pevná látka s farbou slonoviny.
MS (ESI pozitívny) m/z: 389 (M+H)+
IR (KBr): 3398, 1670 cm'1
Analýza pre C25H32N4 ’ *H20: vyrátané: C 62,62, H 7,57,
N 11,68, zistené: C 62,66, H 7,51, N 11,53
Príklad 11
2-Metyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zmes l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylén-1,2-diamínu (50 mg, 0,138 mmol) a acetanhydridu (19,6 μΐ, 0,207 mmol) v xyléne (1,5 ml) sa 60 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje 25% roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Svetlohnedý olejovitý zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (0,5mm doska x 3: zmes n-hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, 3 vyvíjania; potom 0,5mm doska x 2: zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1). Získa sa 18,1 mg (34 %) svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,70 - 7,62 (1H, m), 7,58 - 7,48 (3H, m), 7,39 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,17 (3H, m), 4,16 3,98 (1H, m), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,45 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,70 (4H, m), 1,65 - 1,43 (6H, m)
MS (EI) m/z 387 (M+), 330, 215, 172, 129, 91
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa svetlohnedá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3369 cm'1
Príklad 12
1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidýl]-lH-benzimidazol
Zmes 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylén-1,2-diamínu (60 mg, 0,165 mmol) a formamidínacetátu (35,6 mg, 0,342 mmol) v etoxyetanole (0,3 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje 25% roztokom amoniaku a extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Svetlohnedý olej ovitý zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 3: zmes dichlórmetánu a me70 tanolu v pomere 10 : 1, potom 0,5mm doska x 2, zmes n-hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, 2 vyvíjania). Získa sa 29,8 mg (48 %) svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8 7,97 (1H, s), 7,82 - 7,76 (1H, m), 7,51 - 7,45 (2H, m), 7,42 - 7,19 (6H, m), 4,15 - 4,01 (1H, m), 3,06 - 2,96 (2H, m), 2,37 - 2,25 (2H, m), 2,17 1,85 (8H, m), 1,85 - 1,70 (2H, m), 1,65 - 1,43 (6H, m)
MS m/z (EI): 373 (M+), 316, 296, 201, 172,91
Voľný amín sa premení na hydrochloridová sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa žltá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3400 cm1
Analýza pre c25H3iN3*HC1-2/5H2O: vyrátané: C 65,99, H 8,20, N 9,23, Zistené: C 66,28, H 8,20, N 9,22
Príklad 13
2-Izopropyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 11 pri použití anhydridu izomaslovej kyseliny namiesto acetanhydridu. Výťažok: 69 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,76 - 7,70 (1H, m), 7,62 - 7,49
(3H, m), 7,39 - 7,31 (2H, m), 7,25 - 7,15 (3H, m), 4,20 -
4,05 (1H, m), 3, 18 (1 H, qq, J = 6,8, 6,9 Hz), 3,09 - 2,99
(2H, m), 2,53 - 2,36 (2H, m), 2,32 - 2,18 (2H, m), 2,16 -
2,03 (4H, m), 1, 85 - 1,45 (10H, m), 1,41 (6H, d, J = 6,8 Hz)
MS m/z (EI): 415 (M+) , 372 (M+-CH(CH3)2), 358, 243, 172
Tento voľný amín sa premení na hydrochloridová sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa svetlohnedá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3422 cm'1
Analýza pre C28H39N3*2HC1’0'5H2O: vyrátané: C 67,59,
H 8,10, N 8,45, zistené: C 67,39, H 8,30, N 8,18
Príklad 14
2-Fenyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 11 pri použití anhydridu benzoovej kyseliny namiesto acetanhydridu. Výťažok: 63 %.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,84 - 7,77 (1H, m), 7,75 - 7,68
(1H, m) , 7,64' - 7,56 (2H, m) , 7>54 - 7,47 (5H, m) , 7,3
7,18 (5H, m), 4,35 - 4,19 (1H, m), 3,04 - 2,90 (2H, m)
2,58 - 2,40 (2H, m), 2,18 - 1,98 (6H, m), 1,83 - 1,66
(4H, m) , 1,64 - 1,40 (6H, m)
MS m/z (El): 449 (M+), 392, 372, 364, 277, 194, 172 Tento voíný amín sa premení na hydrochloridovú soí pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa svetlohnedá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3400 cm1
Analýza pre C31H35N3.2HC1.0,5H20: vyrátané: C 70,05,
H 7,21, N 7,90, zistené: C 70,45, H 7,51, N 7,80
Príklad 15
2-Benzyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zmes 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylén-1,2-diamínu (50 mg, 0,138 mmol) a fenylacetylchloridu (21,9 μΐ, 0,165 mmol) v xyléne (1,5 ml) sa 15 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje 25% roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí preparatív nou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 3, zmes n-hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1). Získa sa 62,2 mg (94 %) amidového derivátu vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 9,34 (1H, brs), 7,46 - 7,15 (10H, m), 7,12 - 7,06 (1H, m), 7,02 - 6,93 (1H, m), 6,68 6,48 (2H, m), 4,33 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 3,64 (2H, s),
3,22 - 3,05 (1H, m), 2,77 - 2,60 (2H, m), 2,20 - 1,10 (18H, m)
MS (EI): 481 (M+), 424, 390, 308, 279, 218, 172, 91 Tento amid (62,2 mg, 0,129 mmol) sa 38 hodín v xyléne zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 3, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1). Získa sa 15,4 mg (26 %) svetlohnedej pevnej látky.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,80 - 7,72 (1H, m), 7,60 - 7,43 (3H, m), 7,39 - 7,14 (10H, m), 4,31 (2H, s), 4,08 - 3,92 (1H, m), 2,92 - 2,78 (2H, m), 2,40 - 1,93 (8H, m), 1,80 - 1,25 (1H, m)
MS m/z (EI): 463 (M+), 406, 372, 291, 207, 172
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú soí pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa hnedá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3356 cm-1
Analýza pre C32 H37N3·2HC1.2,5H2O: vyrátané: C 66,08,
H 7,63, N 7,22, zistené: C 66,08, H 7,30, N 6,93
Príklad 16
2-Cyklohexyl-l-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 15 pri použití cyklohexánkarbonylchloridu namiesto fenylacetylchloridu, a fosforylchloridu namiesto xylénu. Výťažok z dvoch stupňov: 53,9 %.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,76 - 7,69 (1H, m), 7,62 - 7,50 (3H, m), 7,40 - 7,32 (2H, m)., 7,30 - 7,15 (3H, m), 4,18 4,02 (1H, m), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,88 - 2,72 (1H, m), 2,53 - 1,25 (28H, m)
MS m/z (El priamy): 455 (M+), 398, 370, 283, 201, 172, 91 Tento voľný amín sa premení na hydrochloridovú soľ pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Získa sa hnedá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3414 cm-1
Analýza pre C31H41N3.2HC1.H2O: vyrátané: C 68,12, H 8,30,
N 7,69, zistené: C 68,29, H 8,33, N 7,45
Príklad 17
1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-piperidino-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití piperidínu namiesto metylamínu v metanole. Výťažok: 81 %.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,64 - 7,44 (4H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,25 - 7,10 (3H, m), 4,17 - 4,00 (1H, m), 3,20 3,10 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,45 - 2,02 (8H, m),
1,90 - 1,45 (16H, m)
Tento voľný amín sa premení na hydrochloridovú soľ pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Teplota topenia:
177 až 180°C.
MS (El) m/z: 456 (M+), 399, 372, 283, 255, 202, 91
IR (KBr): 3383, 1612 cm“1
Analýza pre Ο3θΗ4θΝ4.2HC1.1,1H2O: vyrátané: C 65,58,
H 8,11, N 10,20, Zistené: C 65,23, H 8,12, N 9,89
Príklad 18
2-(4-Benzylpiperazino)-1-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití 4-benzylpiperazínu namiesto metylamínu v metanole. Výtažok 68 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): 6 7,64 - 7,44 (4H, m), 7,40 - 7,10 (10H, m), 4,13 - 4,00 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,30 - 3,18 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,70 - 2,60 (4H, m), 2,45 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,45 (10H, m)
Tento volný amín sa premení na hydrochloridovú sol pri použití roztoku chlorovodíka v metanole. Teplota topenia 139 až 143°C.
MS (EI) m/z 374 (M+-benzylpiperazinyl), 293, 254, 172, 129, 91
IR (KBr): 3387, 1611 cm1
Analýza pre C36H45N5.3HC1.1,6H2O: vyrátané: C 63,03,
H 7,52, N 10,21, zistené: C 62,74, H 7,62, N 10,00
Príklad 19
1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-piperazino-lH-benzimidazol
Zmes 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-1-[1-(l-fenylcykloheptyl )-4-piperidyl]benzimidazolu (z príkladu 18, 42,5 mg, 0,07 mmol), paládiovej černe (12 mg), roztoku chlorovodíka v metanole (0,2M, 1,5 ml) a metanolu (8,5 ml) sa 22,5 hodiny pri teplote miestnosti mieša pod atmosférou vodíka, potom zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odfiltruje sa z nej katalyzátor. Filtrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a
- 75 filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (0,5mm doska x 1, zmes dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 90 : 10 : 1). Získa sa 29 mg (81,7 %) amorfnej pevnej látky.
ΤΗ NMR (270 MHz, CDC13): S 7,65 - 7,58 (1H, m), 7,54 -
7,48 (3H, m), 7,38 - 7,32 (2H, m), 7,24 - 7,12 (3H, m),
4,16 - 4,04 (1H, m), 3,25 - 3,13 (4H, m), 3,13 - 2,95
(6H, m), 2,48 - 2,03 (4H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)
Tento voľný amín sa premení na hydrochloridovú soľ s teplotou topenia 159 až 163°C.
MS m/z (EI): 457 (M+), 401, 284, 254, 204, 173, 146, 82 IR (KBr): 3348, 1591 cm“1
Analýza pre C29H39N5.3HC1.3H2O: vyrátané: C 56,08, H 7,79, N 11,28, zistené: C 56,07, H 7,71, N 10,92
Príklad 20
N-Pentyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití n-amylamínu namiesto metylamínu v metanole. Výťažok 37,3 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,55 - 7,43 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,28 - 7,18 (2H, m), 7,11 - 6,96 (2H, m), 4,13 4,00 (1H, m), 3,85 - 3,70 (1H, m), 3,60 - 3,45 (2H, m), 3,10 - 2,93 (2H, m), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,20 (16H, m), 1,00 - 0,85 (3H, m)
Tento voľný amín sa premení na hydrochloridovú soľ s teplotou topenia 156 až 159’C.
MS m/z (EI): 458 (M+), 401, 286, 204, 172, 129, 91
IR (KBr): 3400, 1655 cm“1
Analýza pre C3qH42N4.2HC1.H2O: vyrátané: C 65,56, H 8,44,
N 10,19, zistené: C 65,25, H 8,35, N 10,21
Príklad 21
N-Cyklohexyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití cyklohexylamínu namiesto metylamínu v metanole. Výťažok: 23 %.
1H NMR (270 MHz, CDClg): S 7,55 - 7,43 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,30 - 7,20 (2H, m), 7,10 - 6,96 (2H, m), 4,05 3,87 (2H, m), 3,85 - 3,67 (1H, m), 3,10 - 2,95 (2H, m),
2,40 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,10 (20H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol.
MS m/z (El): 470(M+), 413, 298, 216, 173, 134, 91
Príklad 22
N-Alyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití alylamínu namiesto metylamínu v metanole. Výťažok: 15 %.
^H NMR (270 MHZ, CDClg): S 7,55 - 7,43 (3H, m), 7,40 - 7,20 (4H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 6,15 - 6,00 (1H, m), 5,29 (1H, dd, J = 1,1, 17 Hz), 5,20 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 4,25 4,10 (3H, m), 3,87 - 3,72 (1H, m), 3,10 - 2,95 (2H, m), 2,38 - 1,95 (8H, m), 1,90 - 1,43 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol.
MS m/z (El): 428(M+), 371, 351, 343, 256, 200, 173, 144,
118, 91
1- {1-[1-(4-Fluórfenyl)cykloheptyl]-4-piperidyl}-2-(4-N-metyl piperazino)-lH-benzimidazol
Príklad 23
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 4 pri použití 4^fluórfenylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu. Celkový výťažok:
27,2 %.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,64 - 7,59 (1H, m), 7,52 - 7,44 (3H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 7,02 (2H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 4,13 - 3,98 (1H, m), 3,28 - 3,22 (4H, m), 3,04 - 2,93 (2H, m), 2,66 - 2,58 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,40 - 2,00 (8H, m) , 1,85 - 1,40 (10H, m)
Tento amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol.
MS m/z (EI): 490 (M++l), 404, 299, 272, 218, 191, 160, 134, 109, 84
IR (KBr): 3368, 1609 cm-1
Preparatívny postup 2
1-(Fenylcyklooktyl)piperidin-4-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671 až 1680) pri použití 1-fenylcyklooktylamínu (R. L. Mc Quinn et al., J. Mec. Chem. 1981, 24, 1429 až 1432) namiesto 1-(2-benzo[b]tienyl)cyklohexylamínu. Celkový výťažok: 39 % ^H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,46 - 7,40 (2H, m), 7,35 - 7,18 (3H, m), 2,74 (4H, brt, J = 6,0 Hz), 2,32 (4H, brt, J = 6,0 Hz), 2,27 - 2,05 (4H, m), 1,80 - 1,30 (10H, m)
Preparatívny postup 3
N-(2-Nitrofenyl)-N-[1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1, 1992, 1671 až 1680) pri použití 1-(1-fenylcyklooktyl)piperidin-4-onu namiesto l-(2-benzo[b]tienylJcyklohexylamínu a postupu opísaného v N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1641). Celkový výťažok: 76 % XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 8,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 8,05 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 7,44 - 7,38 (2H, m), 7,38 7,28 (3H, m), 7,26 - 7,18 (1H, m), 6,78 (1H, brd, J = 8,7 Hz), 6,61 - 6,53 (1H, m), 3,46 - 3,30 (1H, m), 2,96 (2H, brd, J = 12,2 Hz), 2,30 - 1,90 (8H, m), 1,70 - 1,25 (12H, m)
MS (EI) m/z: 407 (M+), 372, 336, 306, 286
Preparatívny postup 4
1-[1-(1-Fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on
Zmes N-(2-nitrofenyl)-N-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidýlJarnínu (140 mg, 0,344 mmol), Raney-niklu (300 mg) v etanole (2 ml) a tetrahydrofuránu (4 ml) sa 3 dni mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom sa z nej odfiltruje katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje na 133 mg oleja, ktorý sa rozpustí v tetrahydrofuráne (3 ml).
K tomuto roztoku sa pridá 1,1'-karbonyldiimidazol (67 mg, 0,413 mmol). Výsledná zmes sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 25 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 74 mg svetlohnedého prášku. Celkový výťažok: 53 %.
l-H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,50 - 7,20 (7H, m), 7,15 - 7,00 (3H, m), 4,23 - 4,08 (IH, m), 3,20 - 3,10 (2H, m), 2,40 2,00 (8H, m), 2,00 - 1,30 (12H, m)
MS m/z (EI priamy): 403 (M+), 332, 304, 268, 216, 184, 82
Príklad 24
2- (4-Metylpiperazino) -1- (1- (1-f enylcyklooktyl) -4-piperidyl J -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 4 pri použití l-[l-(1-fenylcyklooktyl )-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 7,8 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13) : δ 7,63 - 7,59 (IH, m), 7,54 -
7,44 (3H, m) , 7,40 - 7,33 (2H, m) , 7, 28 - 7,21 (IH, m),
7,19 - 7, 12 (2H, m), 4,10 - 3,94 (IH, m), 3,28 -3,15
(6H, m), 2,64 - 2,55 (4H, m) 2,50 - 1 ,96 (11H, m, vrátane
3H, s pri 2,36 ppm), 1,85 - 1,34 (12H , rn)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol.
MS m/z (EI): 486 (M++l), 415, 400, 299, 268, 217, 184, 160, 134
Príklad 25
1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazol
Zmes 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylén -1,2-diamínu (100 mg, 0,275 mmol) a l-benzylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (500 mg, 0,5 mmol) (ktorá sa pri80 praví z 4-piperidínkarboxylovej kyseliny spôsobom opísaným v F. I. Carroll et al., J. Org. Chem., 1996, 31, 2957), hydrochloridu N-etyl-N'-3-dimetylaminopropylkarbodiimidu (106 mg, 0,551 mrnol) v dichlórmetáne (2 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (15 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 30 : 1 s 1% hydroxidom amónnym ako elučného činidla. Získa sa 125 mg (80 %) amidového derivátu vo forme svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
MS (EI) m/z: 564 (M+), 507, 473, 362, 310
Zmes hore uvedeného amidového derivátu (125 mg, 0,222 mrnol) a fosforylchloridu (3 ml) sa 2 hodiny mieša pri 100°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do roztoku hydroxidu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 1, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1). Získa sa 68,2 mg (56 %) svetlohnedej voskovitej látky.
MS m/z (EI): 546 (M+), 455, 400, 373, 292, 240, 173, 91 ΣΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,80 - 7,15 (14H, m), 4,20 - 4,00 (1H, m), 3,60 (2H, brs), 3,20 - 3,00 (4H, m), 2,95 - 2,75 (1H, m), 3,14 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,55 - 1,45 (24H, m)
Zmes hore uvedenej voskovitej látky (68,2 mg, 0,125 mrnol), paládiovej černe (26 mg) a 0,2M roztoku chlorovodíka v metanole (0,81 ml) v metanole (4,5 ml) sa 15 hodín mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá ďalších 30 mg paládiovej černe a v miešaní sa pokračuje 20 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá ďalších 20 mg paládiovej černe a zmes sa mieša ďalších 14 hodín a potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Filtrát sa zalkalizuje hydroxidom amónnym a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (0,5mro doska x 4, zmes dichlórmetánu a etanolu v pomere 5 : 1 s 1% hydroxidom amónnym). Získa sa 34 mg (60 %) svetložltej amorfnej pevnej látky.
MS m/z (EI): 456 (M+), 439, 400, 348, 286, 202, 172, 145, 91 1H NMR (270 MHz, CDClg): S 7,76 - 7,70 (1H, m), 7,66 - 7,58 (1H, m), 7,56 - 7,50 (2H, m), 7,40 - 7,32 (2H, m), 7,27 7,18 (3H, m), 4,18 - 4,02 (1H, m), 3,30 - 3,21 (2H, m), 3,10 - 2,0 (3H, m), 2,87 - 2,75 (2H, m), 2,53 - 1,67 (17H, m),
1,68 - 1,45 (6H, m)
Tento volný amín sa reakciou s roztokom chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Po odparení rozpúšťadla sa získa žltá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3400 cm“1
Analýza pre C30H40N4.3HC1.1,5H20: vyrátané: C 60,76,
H 7,82, N 9,45, zistené: C 61,13, H 8,18, N 9,33
Príklad 26
N-Metyl-1-[1-(l-fenylcyklohexyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 2 pri použití cyklohexanónu namiesto cykloheptanónu. Výťažok z dvoch stupňov: 38 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,49 - 7,18 (7H, m), 7,10 - 6,95 (2H, rn), 4,36 - 4,18 (1H, m), 3,08 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,50 - 2,00 (6H, m), 1,83 - 1,60 (6H, m), 1,56 - 1,20 (4H, m). Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa svetložltá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3400, 1660 cm“1
Analýza pre c25H32N4-2HCl-0,7H20: vyrátané: C 63,34,
H 7,53, N 11,82, zistené: C 63,19, H 7,77, N 11,87
Príklad 27
N- {1- [ 1- (1-Fenylcykloheptyl) -4-piperidyl ] -lH-benzimidazol-2-yl}-l,2-etándiamín
Zmes 2-chlór-l- [ 1- (1-fenylcykloheptyl) -4-piperidyl Jbenzimidazolu (z príkladu 1, 202 mg, 0,496 mmol) a terc-butyl-N-(2-aminoetyl)karbamátu (1 ml, 6,34 mmol) sa 16 hodín mieša pri 120°C a 3 hodiny pri 140’C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 až 20 : 1. Získa sa 194 mg (73,6 %) bezfarbej amorfnej pevnej látky.
NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,53 - 7,41 (2H, m), 7,37 - 7,19 (5H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 5,72 - 5,61 (1H, m), 3,86 3,72 (ÍH, m), 3,62 - 3,60 (2H, m), 3,49 - 3,41 (2H, m), 3,00
- 2,96 (2H, m), 2,35 - 2,16 (4H, m), 2,11 - 2,04 (4H, m),
1,76 - 1,71 (5H, m), 1,54 - 1,47 (5H, m), 1,42 (9H, s)
MS (EI) m/z: 531 (M+)
Roztok hore uvedeného Boe derivátu (95,3 mg, 0,179 mmol) v roztoku chlorovodíka v metanole (2 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 1, zmes dichlór metánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 100 : 10 : 1). Získa sa 38 mg (49,1 %) bezfarbej amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,50 - 7,46 (2H ,m), 7,41 - 7,17 (6Η, m), 7,07 - 6,97 (2H, m), 3,98 - 3,86 (1H, m), 3,61 3,56 (2H, m), 3,11 - 3,06 (2H, m), 2,96 - 2,92 (2H, m), 2,33 - 2,13 (4H, m), 2,10 - 2,04 (4H, m), 1,73 - 1,68 (5H, m), 1,52 - 1,44 (5H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanolu premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 228 až 232°C.
IR (KBr): 2930, 2860, 1650, 1480 cm-1
Analýza pre C27H37N5.3HC1.1,5Me0H: vyrátané: C 58,11,
H 7,87, N 11,89, zistené: C 57,97, H 7,68, N 11,49
Príklad 28
N-Metyl-1-[1-(1-metylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 2 pri použití cyklononanónu namiesto cykloheptanónu, a metylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu. Celkový výťažok: 22,9 %.
NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,50 (1H, brd, J = 7,9 Hz), 7,35 - 7,15 (1H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 4,40 - 4,20 (1H, m), 3,95 - 3,70 (1H, m), 3,30 - 3,00 (2H, m), 3,15 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,45 - 2,10 (4H, m), 2,00 - 1,30 (18H, m), 0,85 (3H, brs)
Tento voíný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soí. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (El) m/z: 368 (M+), 354, 338, 283, 222, 147, 82
IR (KBr): 3406, 1661 cm-1
Analýza pre C23H36N4’2HC1.1,8H2O: vyrátané: C 58,29,
H 8,85, N 11,82, zistené: C 58,58, H 9,00, N 11,83
Príklad 29
1-[1-(1-Etylcyklononyl)-4-piperidyl]-N-metyl-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 2 pri použití cyklononanónu namiesto cykloheptanónu, a etylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu. Celkový výťažok: 17,3 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,50 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,35
- 7,25 (1H, m), 7,14 - 6,98 (2H, m), 4,42 - 4,30 (1H, m), 3,94 - 3,80 (1H, m), 3,35 - 3,16 (2H, m), 3,15 (3H, d, J = 4,1 HZ), 2,50 - 2,15 (4H, m), 2,00 - 1,30 (20H, m), 0,86 (3H, brt).
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (El) m/z: 382 (M+), 353, 338, 297, 206
IR (KBr): 3416, 1661 cm1
Príklad 30
1-[1-(1-Fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 1, 2 a 3 a príklade 10 pri použití 1-fenylcyklononylamínu ako východiskovej látky (R.
L. McQuinn, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1429 až 1432). Celkový výťažok: 22,3 % XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,50 - 7,20 (7H, m), 7,13 - 7,01 (2H, m), 3,92 - 3,74 (1H, m), 3,30 - 3,18 (2H, m), 2,40 2,20 (2H, m), 2,18 - 1,93 (6H, m), 1,84 - 1,73 (2H, m), 1,70
- 1,24 (12H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 416 (M+), 331, 303, 216, 134, 91
IR (KBr): 3350, 1668 cm“1
Analýza pre C27H36N4.2HC1.1,7H2O: vyrátané: C 62,35,
H 8,02, N 10,77, zistené: C 62,53, H 7,97, N 10,46
Preparatív n y postup 5
1-(4-Fluórfenyl)cyklononylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 1429 až 1432 pri použití 4-fluórfenylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu. Celkový výťažok: 28 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,54 - 7,46 (2H, m), 7,05 - 6,95 (2H, m), 2,10 - 1,72 (4H, m), 1,70 - 1,35 (14H, m)
Príklad 31
1-{1-[1-(4-Fluórfenyl)cyklononyl]-4-piperidyl}-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 30 pri použití 1-(4-fluórfenyl)cyklononylamínu ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 29,7 % 1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,48 - 7,26 (4H, m), 7,15 - 6,98 (4H, m), 3,92 - 3,77 (1H, m), 3,28 - .3,15 (2H, m), 2,37 2,20 (2H, m), 2,18 - 1,92 (6H, m), 1,86 - 1,75 (2H, m),
1,66 - 1,24 (12H, m) .
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metá nole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 434 (M+), 349, 321, 216, 134, 109, 82
IR (KBr): 3350, 1670 cm“1
Analýza pre C27H35FN4.2HC1.1,7H2O: vyrátané: C 60,26,
H 7,57, N 10,41, zistené: C 60,29, H 7,62, N 10,19
Príklad 32
N- {1- [ 1- (1-Fenylcykloheptyl) -4-piperidyl ] -lH-benzimidazol-2-yl}acetamid
Zmes 2-amino-l-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl jbenzimidazolu (z príkladu 10, 85,4 mg, 0,22 mmol) a acetylchloridu (17,2 μΐ, 0,242 mmol) v pyridíne (1 ml) sa 144 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 2, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1). Získa sa 20 mg (21 %) svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
XH NMR (270 MHz, CDC13): S 7,56 - 7,48 (3H, m), 7,38 - 7,14 (6H ,m), 4,80 - 4,62 (1H, m), 3,06 - 2,90 (2H, m), 2,40 2,25 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,20 - 2,00 (4H, m), 1,90 - 1,45 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa svetlohnedá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3400, 1728 cm“1
Analýza pre C27H34N4O.2HC1.3,9H2O: vyrátané: C 60,56,
H 8,02, N 10,46, zistené: C 60,27, H 7,62, N 10,48
Pri k 1 ad 33
N-[2-({1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}amino)etyl]guanidín
Zmes 2-aminoetylamino-l-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyljbenzimidazolu (z príkladu 27, 85,6 mg, 0,199 mmol) a N,N’-bis-Boc-guanylpyrazolu (117 mg, 0,377 mmol, pripraveného spôsobom opísaným v M. S. Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3389 až 3392) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (30 g) pri použití zmesi hexánu a acetónu v pomere 4 : 1 až 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 95,5 mg (71,4 %) bezfarbej amorfnej pevnej látky. 1H NMR (270 MHz, CDCl-j): δ 11,46 (1H, brs), 8,70 (1H, brs),
7.51 - 7,45 (2H, m), 7,37 - 7,19 (5H, m), 7,11 - 6,99 (2H, m), 4,71 - 4,58 (1H, m), 3,78 - 3,74 (4H, m), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,30 - 2,09 (8H, m), 1,78 - 1,74 (5H, m), 1,42 1.51 (24H, m)
Roztok hore uvedeného Boe derivátu (95,5 mg, 0,144 mmol) v trifluóroctovej kyseline (1 ml) a dichlórmetáne (1 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá roztok chlorovodíka v metanole (3 ml). Vzniknutá zmes sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituruje s éterom. Získa sa 60 mg (71,4 %) pevnej látky s teplotou topenia 215 až 218'C.
ΣΗ NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 13,56 (1H, brs), 10,83 (1H, brs), 9,24 (1H, brs), 8,20 (1H, brs), 7,91 (1H, brs), 7,80 7,65 (2H, m), 7,50 - 7,00 (10H, m), 5,05 - 4,85 (1H, m), 3,60 - 2,60 (10H, m), 2,00 - 1,00 (14H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 474 (M+H)”
IR (KBr): 3329, 1660 cm”1
Analýza pre C28H39N7.3HC1.4H2O: vyrátané: C 51,34, H 7,69,
N 14,97, Zistené: C 51,58, H 7,69, N 15,07
Príklad 34
N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-N-(4-piperidyl)amín
K miešanému roztoku l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4piperidyl]fenylén-l,2-diamínu (253 mg, 0,697 mmol) v etanole (4 ml) sa pridá roztok etyl-4-izotiokyanáto-l-piperidínkarboxylátu (478 mg, 2,23 mmol, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v F. Janssens et al., J. Med. Chem.,
1985, 28, 1925 - 1933) v etanole (3 ml). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 70° C, ochladí na teplotu miestnosti a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi hexánu a éteru v pomere 3 : 7 až len éteru ako elučného činidla. Získa sa 338 mg (84 %) tiomočovinového derivátu vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
Roztok hore uvedeného tiomočovinového derivátu (321 mg, 0,556 mmol) a jódmetánu (0,346 ml) v etanole (5 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje 25% roztokom hydroxidu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na bezfarbú amorfnú pevnú látku. Zmes tejto pevnej látky, 2M hydroxidu draselného (2 ml) a tetrahydrofuránu (4 ml) sa 10 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skon centruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) pri použití zmesi hexánu a acetónu ako elučného činidla. Získa sa 156 mg (51,6 %) karbamátového derivátu vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky.
‘‘H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,51 - 7,44 (3H, m), 7,38 - 7,20 (4H, m), 7,12 - 6,99 (2H, m), 4,19 - 4,07 (4H, m), 3,96 3,93 (1H, m), 3,79 - 3,69 (1H, m), 3,09 - 2,99 (4H, m), 2,32 - 2,04 (10H, m), 1,80 - 1,71 (5H, m), 1,55 - 1,36 (5H, m),
1,31 - 1,21 (3H, m)
Roztok hore uvedeného karbamátového derivátu (120 mg, 0,22 mmol) v 25% roztoku bromovodíka v kyseline octovej (2 ml) sa 14 hodín mieša pri 70°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (20 g) pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 100 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 81,2 mg požadovaného produktu vo forme bezfarbej pevnej látky, ktorá však stále obsahuje určité množstvo nečistoty. Prečistenie pomocou preparatívnej chromato grafie na tenkej vrstve nie je úspešné. Tento voíný amín sa premení na Boe derivát, prečistí a podrobí deprotekcii za vzniku čistého požadovaného produktu. Pritom sa postupuje takto: K roztoku hore uvedeného amínu s nečistotou (43,7 mg, 0,0982 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá roztok diterc-butyldikarbonátu (24,3 mg, 0,111 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml). Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (0,5mm doska x 2, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1). Získa sa 40,4 mg (76,3 %) bezfarbej amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 ΜΗΖ, CDCl3): δ 7,51 - 7,44 (3Η, m), 7,38 - 7,20 (4Η, m), 7,11 - 6,99 (2H, m), 4,17 - 3,93 (4H, m), 3,80 3,68 (1H, m), 3,04 - 2,94 (4H, m), 2,28 - 2,10 (10H, m),
1,78 - 1,73 (5H, m), 1,48 - 1,34 (14H, m)
Zmes hore uvedeného Boe derivátu (40,4 mg, 0,0708 mmol) a metanolického chlorovodíka (2 ml) sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo.
Získa sa 25 mg hydrochloridovej soli požadovaného produktu s teplotou topenia 231 až 235°C.
l-H NMR (270 MHz, CDC13): 5 10,79 (1H, brs), 9,25 - 8,75 (2H, m), 8,21 (1H, brs), 7,80 - 7,70 (2H, m), 7,50 - 7,30 (4H, ),
7,25 - 7,05 (3H, m), 5,05 - 4,85 (1H, m), 4,00 - 3,85 (1H, m), 3,55 - 3,20 (4H, m), 3,15 - 2,60 (8H, m), 2,50 - 2,30 (2H, m), 2,10 - 1,70 (9H, m), 1,55 - 1,05 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 472 (M+H)+
IR (KBr): 3389, 1645 cm1
Analýza pre C3QH41N5.3HC1.3H2O: vyrátané: C 57,36, H 8,07,
N 10,79, zistené: C 57,35, H 8,30, N 10,88
Príklad 35
N-Metyl-N'-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,2-etándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a príklade 3 pri použití N-metyletyléndiamínu (140’C, 4,5 hodiny) namiesto anilínu.
Výťažok: 31 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,52 - 7,42 (3H, m), 7,37 - 7,18 (4H, m), 7,11 - 6,96 (2H, m), 5,23 - 5,00 (1H, takmer plochý brs), 3,90 - 3,75 (1H, m), 3,65 - 3,50 (2H, m), 3,10 - 2,90 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,43 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metá91 nole premení na hydrochloridovú sol. Teplota topenia 173 až 177° C
MS (ESI pozitívny) m/z: 446 (M+H)+
IR (KBr): 3383, 1649 cm-1
Analýza pre C28H39N5.3HC1.2,7H2O: vyrátané: 55,71, H 7,91,
N 11,60, zistené: C 56,09, H 8,22, N 11,20
Príklad 36
N,N-Dimetyl-N'-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,2-etándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a príklade 3 pri použití N,N-dimetyletyléndiamínu (120‘C, 16,5 hodiny) namiesto anilínu.
Výťažok: 62 % ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,55 - 7,42 (3H, m), 7,40 - 7,19 (4H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 5,39 (1H, brs), 4,00 - 3,83 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,10 - 2,90 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,35 (6H, s), 2,36 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,43 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Teplota topenia 188 až 192°C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 460 (M+H)+
IR (KBr): 3383, 1649 cm-1
Analýza pre C29H41N5.3HC1.2H2O: vyrátané: C 57,56, H 8,00,
N 11,57, zistené: C 57,47, H 8,31, N 11,18
Príklad 37 l-(4-{1—[1—(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}piperazino)-1-etanón
Zmes 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-piperazinobenzimidazolu (z príkladu 19, 45,8 mg, 0,1 mmol), acetylchloridu (0,03 ml) a pyridínu (0,1 ml) v dichlórmetáne sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 1, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1). Získa sa 35,3 mg (70,6 %) bezfarbej pevnej látky.
1H NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,64 - 7,57 (1H, m), 7,53 - 7,50 (3H, m), 7,38 - 7,32 (2H, m), 7,27 - 7,14 (3H, m), 4,16 4,03 (1H, m), 3,82 - 3,77 (2H, m), 3,68 - 3,63 (2H, m), 3,28
- 3,23 (2H, m), 3,05 - 2,97 (2H, m), 2,50 - 2,17 (4H, m),
2,15 (3H, s), 2,13 - 2,09 (4H, m), 1,79 - 1,68 (5H, m), 1,57
- 1,54 (5H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Teplota topenia 188 až 192’C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 460 (M+H)+
IR (KBr): 3383, 1649 cm“1
Analýza pre c2gH4ilí5 · 3HC1.2H2O: vyrátané: C 57,56, H 8,00,
N 11,57, Zistené: C 57,47, H 8,31, N 11,18 .
Príklad 38
1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-fenylpiperazino) -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a príklade 4 pri použití 1-fenylpiperazínu (140°C, 7,5 hodiny) namiesto 1-metylpiperazínu. Výťažok: 81 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,67 - 7,60 (1H, m), 7,55 - 7,48 (3H, m), 7,38 - 7,13 (7H, m), 7,03 - 6,87 (3H, m), 4,20 93
4,06 (1Η, m), 3,37 (8H, s), 3,07 - 2,97 (2H, m), 2,50 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Teplota topenia 188 až 192°C.
MS (El) m/z: 533 (M+), 360, 279, 172, 146
IR (KBr): 3396, 1595 cm1
Analýza pre C35H43N5.3HC1.1,5MeOH: vyrátané: C 63,43,
H 7,58, N 10,13, zistené: C 63,23, H 7,84, N 10,20
Príklad 39
1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-pyridyl)-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 1 a príklade 11 pri použití anhydridu izonikotínovej kyseliny (120°C, 16 hodín) namiesto acetanhydridu. Výťažok: 82 % ^H NMR (270 MHZ, CDCl3) : δ 8,81 - 8,77 (2H, m), 7,86 - 7,70 (2H, m), 7,55 - 7,47 (4H, m), 7,38 - 7,19 (5H, m), 4,30 4,18 (1H, m), 3,05 - 2,94 (2H, m), 2,58 - 2,42 (2H, m), 2,20 - 2,03 (5H, m), 1,86 - 1,42 (11H, m)
MS (El) m/z: 450 (M+), 393, 278, 172, 129, 91
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol.
IR (KBr): 3395, 1637 cm1
Analýza pre C3QH34N4.3HC1.HgO.0,3MeOH: vyrátané: C 61,93,
H 6,90, N 9,53, zistené: C 62,11, H 7,27, N 9,33
Príklad 40
2-Metylsulfonyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol
K miešanému roztoku 2-metyltio-l-[l-(l-fenylcykloheptyl) -4-piperidyl]-lH-benzimidazolu (z príkladu 7,
74.6 mg, 0,178 mmol) v kyseline octovej (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok manganistanu draselného (62,6 mg) vo vode (2 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom rozloží nasýteným roztokom síranu sodného, zalkalizuje 25% hydroxidom amónnym a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 67 mg bezfarbej pevnej látky. Táto látka sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 1, zmes hexánu a acetónu v pomere 4 : 1, 3 vyvíjania). Získa sa
25.6 mg (32 %) bezfarbej amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,82 - 7,72 (2H, m), 7,54 - 7,50 (2H, m), 7,45 - 7,31 (3H, m), 7,27 - 7,20 (2H, m), 5,01 4,90 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,44 - 2,28 (4H, m), 2,11 - 1,94 (4H, m), 1,82 - 1,47 (10H, m)
MS (EI) m/z: 451 (M+), 394, 372, 332, 254, 200, 172, 129, 91 Tento voľný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soľ. Získa sa pevná látka s teplotou topenia 155 až 158°C.
IR (KBr): 3381, 1693 cm'1
Analýza pre C26H33N3°2S,HC1,1,7H2O: vyrátané: C 60,20,
H 7,27, N 8,10, zistené: C 60,14, H 7,38, N 7,70
Príklad 41
2- (4-Metylpiperazino) -1- [ 1- (1-metylcyklooktyl) -4-piperidyl ] -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 4 pri použití cyklooktanónu namiesto cykloheptanónu, a metylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu. Výtažok z štyroch stupňov: 12,7 %.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,58 - 7,48 (1H, m), 7,20 - 7,11 (2H, m), 4,20 - 4,05 (1H, m), 3,32 3,25 (4H, m), 3,23 - 3,10 (2H, m), 2,67 - 2,61 (4H, m), 2,60
- 2,40 (2H, m), 2>39 (3H, s), 2,28 - 2,14 (2H, m), 2,05 1,68 (6H, m), 1,67 - 1,30 (10H, m), 0,90 (3H, brs )
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 423 (M+), 353, 338, 298, 217, 206
Analýza pre C2gH4^N^.3HC1.4H2O: vyrátané: C 51,61, H 8,66,
N 11,57, zistené: C 51,90, H 8,92, N 11,37
Príklad 42
2-(4-Metylpiperazino)-1-[1-(1-metylcyklononyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 4 pri použití cyklononanónu namiesto cykloheptanónu, a metylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu. Výťažok z 4 stupňov: 16,9 % 1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,58 - 7,48 (1H, m), 7,20 - 7,11 (2H, m), 4,20 - 4,04 (1H, m), 3,32 3,25 (4H, m), 3,24 - 3,16 (2H, m), 2,67 - 2,60 (4H, m), 2,55
- 2,40 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,25 - 2,13 (2H, m), 1,85 1,35 (18H, m), 0,85 (3H, s)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 437 (M+), 367, 352, 298, 220
IR (KBr): cm-1
Analýza pre C27H43N5.3HC1.5H20: vyrátané: C 50,90, H 8,86,
N 10,99, zistené: C 51,28, H 9,01, N 11,23
Príklad 43
3-Amino-1-{1- [1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-propanón
K miešanému roztoku l-[l-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu (z príkladu 12, 66,3 mg, 0,178 mrnol) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pri -78°C pridá n-butyllítium (1,54M roztok v hexáne, 0,923 ml, 1,42 mrnol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78’Ca potom sa k nej pri -78°c pridá roztok 3-terc-butoxykarbonylamino-N-metoxy-N-metylpropiónamidu (140 mg, 0,604 mrnol, pripraveného spôsobom opísaným v G. Bitan et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1501 až 1510) v tetrahydrofuráne (1,5 ml). Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny mieša pri -78°C a 15 hodín pri teplote okolia a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 3, zmes n-hexánu a acetónu v pomere 5 : 1, 6 vyvíjaní). Získa sa 71,7 mg (74 %) svetlohnedej amorfnej pevnej látky. Táto látka (70 mg, 0,131 mrnol) sa rozpustí v roztoku chlorovodíka v metanole (10 ml). Z vzniknutého roztoku sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa 18 hodín suší za vákua pri 45°C. Získa sa 60 mg (89 %) svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
IR (KBr): 3395, 2931, 1692, 1611, 1477 cm”1
Analýza pre C28H36N4O.2HC1.2H2O: vyrátané: C 60,75, H 7,65,
N 10,12, zistené: C 60,90, H 7,98, N 9,95
Malé množstvo tejto hydrochloridovej soli sa zalkalizuje za vzniku volného amínu.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,90 - 7,74 (2H, m), 7,56 - 7,50 (2Hk, m), 7,42 - 7,19 (5H, m), 5,51 - 5,30 (1H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,02 - 2,94 (2H, m), 2,50 - 2,25 (4Hk, m), 2,24 - 2,20 (5H, m), 1,95 97
1,40 (11Η, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 445 (M+H)+
Príklad 44
1-{1-[1-(4-Fluórfenyl)cykloheptyl]-4-piperidyl}-N-metyl-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 a 2. Výťažok z dvoch stupňov: 58,4 % 1H NMR (270 MHz, CDCl3): S 7,52 - 7,40 (3H, m), 7,29 - 7,23 (1H, m), 7,13 - 6,97 (4H, m), 4,24 (1H, brs), 3,84 - 3,68 (1H, m), 3,13 (3H, brd, J = 3,0 Hz), 3,02 - 2,91 (2H, m),
2,32 - 1,90 (9H, m), 1,84 - 1,40 (9H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 420 (M+), 363, 335, 274, 231, 191, 174, 148, 123 IR (KBr): 3400, 1661 cm-1
Analýza pre C26H33FN4.2HC1.1,6H2O: vyrátané: C 60,46,
H 7,55, N 10,45, zistené: C 60,21, H 7,34, N 10,20
Preparatívny postup 6
4-Fluór-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on
Zmes 3-fluór-N-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ] -1 , 2-benzéndiamínu (pripraveného spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 1 pri použití 2,6-difluórnitrobenzénu namiesto 2-fluórnitrobenzénu, 178,5 mg, 0,465 mmol) a trifosgénu (180 mg, 0,608 mmol) v benzéne (8 ml) sa mieša pri teplote miestnosti, potom 30 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje prídavkom vodného hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spo98 jené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 76,3 mg (40 %) zlúčeniny uvedenej v nadpisu vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): δ 8,99 (1H, brs), 7,55 - 7,47 (2H, m), 7,37 - 7,17 (3H, m), 7,05 - 6,96 (2H, m), 6,87 - 6,76 (1H, m), 4,30 - 4,18 (1H, m), 3,00 - 2,88 (2H, m), 2,32 2,00 (8H, m), 1,88 - 1,40 (10H, m)
Príklad 45
4-Fluór-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-1-[1-(l-fenylcykloheptyl )-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 a 4 pri použití 4-fluór-l-[l-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu ako východiskovej látky. Výťažok z dvoch stupňov: 49,3 % 1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,55 - 7,48 (2H, m), 7,39 - 7,31 (2H, m), 7,28 - 7,19 (2H, m), 7,05 (1H, dt, J = 4,9, 8,1 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 10,4 Hz), 4,13 - 3,80 (1H, m),
3,32 - 3,24 (4H, m), 3,06 - 2,96 (2H, m), 2,66 - 2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,34 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,42 (10H, m) Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (ESI pozitívny) m/z: 490 (M+H)+
IR (KBr): 3369, 1618 cm“1
Analýza pre C3oH4OFN5*3HC1’2H2O: vyrátané: C 56,74, H 7,46,
N 11,03, zistené: C 57,04, H 7,52, N 11,07
Preparatívny postup 7
5-Fluór-l- [ 1- (l-f enylcykloheptyl) -4-piperidyl ] -1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 4 pri použití 2,5-difluórnitrobenzénu namiesto 2,6-difluórnitrobenzénu. Výťažok z troch stupňov, vztiahnuté na 2,5-difluórnitrobenzén: 9,7 % 1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 9,45 (1H, brs), 7,55 - 7,45 (2H, m), 7,37 - 7,18 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 4,5, 8,6 Hz),
6,87 - 6,73 (2H, m), 4,28 - 4,15 (1H, m), 3,05 - 2,88 (2H, m), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)
MS m/z (ESI pozitívny): 408 (M+H)+
Príklad 46
5- Fluór-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 45 pri použití 5-fluór-l-[l-(l-fenylcyklo heptyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu ako východiskovej látky. Výťažok z dvoch stupňov: 40,9 % 1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,54, 7,48 (2H, m), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,88 (1H, dt, J = 2,5, 6,2 Hz), 4,10 - 3,94 (1H, m), 3,28 - 3,21 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,66 - 2,57 (4H, m) 2,37 (3H, s), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,92 - 1,42 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS m/z (ESI pozitívny): 490 (M+H)+
IR (KBr): 3395, 2932, 1622 cm1
Analýza pre C30H4QFN5.3HC1.2,5H2O: vyrátané: C 55,94,
H 7,51, N 10,87, zistené: C 56,12, H 7,60, N 10,96
Preparatívny postup 8
6- Fluór-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on
100
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 4 pri použití 2,4-difluórnitrobenzénu namiesto 2,6-difluórnitrobenzénu. Výťažok z troch stupňov, vztiahnuté na 2,4-difluórnitrobenzén: 45,6 % 1H NMR (270 MHz, CDCl3): S 9,41 (1H, brs), 7,55 - 7,45 (2H, m), 7,38 - 7,18 (3H, m), 7,03 - 6,93 (2H, m), 6,75 (1H, ddd,
J = 2,0, 8,8, 11,2 Hz), 4,27 - 4,15 (1H, m), 3,00 - 2,93 (2H, m), 2,33 - 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,43 (10H, m)
MS rn/z (EI primá): 407 (M+), 350, 321, 234, 91
Príklad 47
6-Fluór-2-(4-metyl-l-piperazinyl)rl-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 45 pri použití 6-fluór-l-[1-(1-fenylcykloheptyl) -4-piperidyl]-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu ako východiskovej látky. Výťažok z dvoch stupňov: 15,2 % ΧΗ NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,56 - 7,47 (3H, m), 7,40 - 7,16 (4H, m), 6,94 - 6,84 (1H, m), 4,10 - 3,96 (1H, m), 3,26 3,18 (4H, m), 3,05 - 2,96 (2H, m), 2,63 - 2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,43 - 2,00 (8H, m), 1,83 - 1,42 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soľ. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS m/z (ESI pozitívny): 490 (M+H)+
IR (KBr): 3402, 2932, 1616, 1458 cm1
Analýza pre c3oH40FN5'3HCl*3H2°: vyrátané: C 55,17, H 7,56,
N 10,72, zistené: C 55,47, H 7,66, N 10,93
Príklad 48
101
2-(4-Metylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcyklohexyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 26 a 4. Výťažok z dvoch stupňov: 29 % 1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,64 - 7,58 (1H, m), 7,56 - 7,48 (1H, m), 7,43 - 7,26 (5H, m), 7,18 - 7,11 (2H, m), 4,02 3,8? (1H, m), 3,32 - 3,23 (2H, m), 3,23 - 3,17 (4H, m), 2,60
- 2,40 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,25 - 2,00 (4H, m), 1,90 1,35 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3387, 2937, 1612 cm-1
Analýza pre C29H39N5.3HC1.1,5H2O: vyrátané: C 58,63,
H 7,63, N 11,79, zistené: C 58,90, H 8,00, N 11,53
Príklad 49
N-Metyl-1-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl] -lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 41 a 2. Výťažok z dvoch stupňov: 11,2 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,45 (1H, m), 7,30 - 7,20 (1H, m), 7,13 - 6,98 (2H, ra), 4,05 - 3,80 (1H, m), 3,30 3,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 2,60 - 1,95 (4H, m), 1,95 - 1,20 (16H, m), 0,92 (3H, brs)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa biela amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3400, 2930, 1661 cm-1
Analýza pre C22H34N4.2HC1.3H2O: C 55,75, H 8,95, N 11,31, zistené: C 55,62, H 9,11, N 11,25
102
Príklad 50
1- {1- [ 1- (4-Fluórf enyl) cyklononyl ] -4-piperidyl} -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 12 pri použití N-l-{l-[l-(4-fluórfenyl)cyklononyl]-4-piperidyl}-1,2-benzéndiamínu (z príkladu 31). Výťažok: 88 % 1H NMR (270 MHz, CDCl-j): δ 7,99 (IH, s), 7,85 - 7,77 (IH, rn), 7,48 - 7,24 (5H, m), 7,02 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,12 3,98 (IH, m), 3,28 - 3,12 (2H, m), 2,20 - 1,90 (8H, m),
1,85 - 1,24 (14H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: chýba
IR (KBr): 3385, 2930, 1605, 1516 cm1
Analýza pre C27H34FN3.2HC1.2,35H2O.0,O5CH2C12: vyrátané:
C 60,16, H 7,80, N 7,78, zistené: C 60,53, H 7,72, N 7,38
Príklad 51
1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 27 pri použití 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánu namiesto terc-butyl-N-(2-aminoetyl)karbamátu.
Výťažok: 79,9 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,65 - 7,58 (IH, m), 7,57 - 7,49 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,28 - 7,15 (3H, m), 4,20 4,05 (IH, m), 3,53 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,68 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,50 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)
103
Tento voíný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soí. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 168 až 172’C.
MS (EI) m/z: 470 (M+), 413, 385, 297, 256, 172, 129, 91
IR (KBr): 3373, 2932, 1717, 1612, 1450 cm-1
Analýza pre C30H38N4O.2HC1.3,2H2O: vyrátané: C 59,93,
H 7,78, N 9,32, zistené: C 59,53, H 7,91, N 9,34
Príklad 52
1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl] -lH-benzimidazol-2-y1}-4-piperidinol
K miešanému roztoku l-{l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinónu (z príkladu 51, 162 mg, 0,345 mmol) v metanole (3 ml) sa pri 0°C pridá tetrahydroboritan sodný (19,7 mg, 0,521 mmol). Reakčná zmes sa 45 minút mieša, potom naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 1, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5). Získa sa 157 mg (96,5 %) bezfarbej pevnej látky.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13): 8 7,63 - 7,45 (4H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,26 - 7,11 (3H, m), 4,13 - 4,00 (1H, m), 3,95 3,85 (1H, m), 3,428 - 3,30 (2H, m), 3,10 - 2,95 (4H, m),
2,45 - 2,00 (10H, m), 1,90 - 1,40 (13H, m)
Tento voíný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soí. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 208 až 212°C.
MS (EI) m/z: 472 (M+), 415, 387, 299, 255, 2184, 172, 91 IR (KBr): 3400, 2932, 1616, 1447 cm-1
104
Analýza pre Ο3θΗ4θΝ4Ο.2HC1.2H2O: vyrátané: C 61,95, H 7,97, N 9,63, zistené: C 61,57, H 8,31, N 9,85
Príklad 53
1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl) -4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinónoxím
Suspenzia zmesi 1-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinónu (z príkladu 51, 136 mg, 0,289 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (35,1 mg, 0,505 mmol) a octanu sodného (35,9 mg, 0,438 mmol) v etanole (3 ml) sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pri O’C zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 1, zmes hexánu a acetónu v pomere 3:1, potom 0,5mm doska x 3, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5). Získa sa 104 mg (74,1 %) bezfarbej pevnej látky.
h1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,65 - 7,48 (4H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,26 - 7,13 (3H, m), 4,18 - 4,04 (1H, m), 3,40 3,25 (4H, m), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,50 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)
Tento volný amín sa premení na sol s fumarovou kyselinou. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 201 až 204eC.
MS (EI) m/z: 485 (M+), 428, 312, 231, 91
IR (KBr): 3232, 2932, 1713, 1464 cm“1
Analýza pre C30H39N5O.C4H4O4.CH2C12: vyrátané: C 61,22,
H 6,61, N 10,20, zistené: C 61,62, H 6,94, N 10,23
105
Príklad 54
1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidylamín
K miešanému roztoku l-{l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl)-4-piperidinolu (z príkladu 52, 106 mg, 0,225 mmol) a trietylamínu (0,0623 ml, 0,449 mmol) v dichlórmetáne sa pri teplote miestnosti pridá metánsulfonylchlorid. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, potom zriedi nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extra huje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (1 ml) a tetrahydrofuráne (1 ml). K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá NaN3 (30,7 mg, 0,472 mmol). Výsledná reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 2, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1). Získa sa 90 mg (80,6 %) bezfarbého oleja. K miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (35,7 mg, 0,941 mmol) v dietylétere (1 ml) sa pri 0’C pridá roztok tohto azidového derivátu (90 mg, 0,181 mmol) v dietyléteru (5 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží Na2SO4-10H2O a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje. Získa sa 73,5 mg (86,2 %) bezfarbej peny.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,63 - 7,45 (4H, m), 7,38 - 7,31 (2H, m), 7,26 - 7,11 (3H, m), 4,15 - 4,00 (1H, m), 3,37 3,31 (2H, m), 3,06 - 2,88 (5H, m), 2,50 - 1,40 (24H, m)
Za účelom prečistenia sa tento surový amín premení na Boe derivát reakciou s (Boc)20 a DMAP v dichlórmetáne. Získa sa
106
Boe derivát vo výťažku 60,6 % (po prečistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve).
XH NMR (270 MHz, CDCl3): S 7,63 - 7,45 (4H, m), 7,38 - 7,31 (2H, ), 7,25 - 7,11 (3H, m), 4,57 (1H, brs), 4,10 - 3,96 (1H, m), 3,75 - 3,61 (1H, m), 3,48 (4H, s), 3,36 - 3,29 (2H, m), 3,11 - 2,99 (4H, m), 2,44 - 2,03 (8H, m), 1,80 - 1,54 (10H, m), 1,46 (9H, S)
Tento Boe derivát (54 mg, 0,0946 mmol) sa pri teplote miestnosti 17 hodín nechá reagovať s roztokom chlorovodíka v metanole (2 ml). Z vzniknutej zmesi sa odparí rozpúšťadlo. Biely pevný zvyšok sa premyje dietyléterom a vysuší za vákua Získa sa 25 mg hydrochloridovej soli s teplotou topenia 225 až 228°C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 472 (M+H)+ ...........
IR (KBr): 3406, 2932, 1618, 1450 cm1
Analýza pre c3qH41N5.3HC1.3,5H2O: vyrátané: C 55,94,
H 7,98, N 10,87, zistené: C 55,70, H 8,202, N 10,62
Príklad 55
N-Metyl-1-[1-(1-metylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 28 pri použití cykloheptanónu namiesto cyklononanónu. Celkový výťažok: 19,1 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,52 - 7,46 (1H, m), 7,29 - 7,22 (1H, m), 7,12 - 6,98 (2H, m), 4,60 - 4,42 (1H, m), 4,00 3,80 (1H, m), 3,26 - 3,16 (2H, m), 3,15 (3H, brd, J = 3,5 Hz), 2,50 - 1,35 (18H, m), 0,99 (3H, s)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (El) m/z: 340 (M+), 326, 309, 194, 82
IR (KBr): 3406, 2934, 1660 cm“1
107
Analýza pre C21H32N4.2HC1.1,5H2O: vyrátané: C 57,27, H
8,47, N 12,72, zistené: C 57,26, H 8,84, N 12,65
Príklad 56
1-[1-(l-Etylcykloheptyl)-4-piperidyl]-N-metyl-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 29 pri použití cykloheptanónu namiesto cyklononanónu. Celkový výťažok: 36 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,52 - 7,47 (1H, m), 7,30 - 7,25 (1H, m), 7,12 - 6,98 (2H, m), 4,46 - 4,30 (1H, m), 3,94 3,76 (1H, m), 3,15 (3H, brd, J = 4,1'HZ), 3,15 - 3,06 (2H, m), 2,44 - 2,16 (4H, m), 2,00 - 1,40 (16H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metá nole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 354 (M+), 325, 178
IR (KBr): 3410, 2934, 1661 cm1
Analýza pre C22H34N4.2HC1.MeOH.0,5H20: vyrátané: C 58,56,
H 8,74, N 12,14, zistené: C 58,94, H 9,08, N 12,51
Príklad 57
N-Metyl-1-[1-(1-propylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 28 pri použití cykloheptanónu namiesto cyklononanónu a propylmagnéziumbromidu namiesto metylmagnéziumbromidu. Celkový výťažok: 10,6 % 3H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,47 (1H, m), 7,32 - 7,25 (1H, m), 7,14 - 6,98 (2H, m), 4,30 - 4,19 (1H, m), 3,90 108
3,77 (1Η, m), 3,20 - 3,06 (2H, m), 3,15 (3H, brd, J = 4,1 Hz), 2,42 - 2,20 (4H, m), 1,90 - 1,28 (18H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,4 Hz)
Tento voíný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metá nole premení na hydrochloridovú soí. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (El) m/z: 368 (M+), 325, 178
IR (KBr): 3377, 2932, 1661 cm1
Analýza pre C23H36N4,2HC1*2'5H20,0,5CH2C12: vyrátané: C 53,36, H 8,38, N 10,59, zistené: C 53,32, H 8,34, N 10,71
Príklad 58
N-Metyl-1-[1-(1-propylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa-pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 pri použití cyklooktanónu namiesto cykloheptanónu. Celkový výťažok: 8,9 % XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,53 - 7,47 (1H, m), 7,31 - 7,25 (1H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 4,25 - 4,15 (1H, m), 3,87 3,77 (1H, m), 3,18 - 3,105 (5H, m), 2,36 - 2,20 (4H, m),
1,88 - 1,20 (20H, m), 0,90 (3H, brt)
Tento voíný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metá nole premení na hydrochloridovú soí. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (El) m/z: 382 (M+), 339, 192
IR (KBr): 3389, 2934, 1661, 1479 cm1
Analýza pre C24H38N4.2HC1.2,5H2O: vyrátané: C 57,59,
H 9,06, N 11,19, zistené: C 57,45, H 8,90, N 10,99
Príklad 59
3-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-ylJpropylamín
109
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 25 pri použití 3-nitropropiónovej kyseliny namiesto l-benzylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny, a železa, chloridu amónneho a vodného etanolu namiesto vodíka paládiovej černe, chlorovodíka a metanolu. Celkový výťažok
30,7 %.
Tento voľný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metá nole premení na hydrochloridová soľ. Získa sa amorfná pevná látka s farbou slonoviny.
XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): S 10,98 (1H, brs), 8,81 - 8,73 (1H, m), 8,22 (3H, brs), 7,91 - 7,74 (3H, m), 7,57 - 7,40 (5H, m), 5,15 - 5,00 (1H, m), 3,56 - 3,10 (8H, m), 3,02 2,79 (4H, m), 2,60 - 2,50 (2H, m), 2,20 - l,2Cr(12H, m)
IR (KBr): 3406, 2934, 1612, 1466 cm1
Analýza pre C28H38N4.2HC1.4,5H2O: vyrátané: C 57,53,
H 8,45, N 9,58, zistené: C 57,71, H 8,49, N 9,48
Príklad 60
1-[1-(1-Metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-2-(1-piperazinyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 18, 19 a 41. Celkový výťažok: 19,7 % 1H NMR (270 MHz, CDCl-j): S 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,56 - 7,50 (1H, m), 7,20 - 7,12 (2H, m), 4,23 - 4,08 (1H, m), 3,22 3,04 (10H, m), 2,56 - 2,38 (2H, m), 2,25 - 1,30 (19H, m), 0,88 (3H, s)
Tento voľný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metá nole premení na hydrochloridovú soľ. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 409 (M+), 394, 353, 284, 203, 123, 82
IR (KBr): 2387, 2928, 1630, 1458 cm1
110
Analýza pre C25H3gN5.3HC1.2H2O.MeOH: vyrátané: C 53,19, H 8,58, N 11,93, zistené: C 53,35, H 8,95, N 12,07
Príklad 61
4- {1- [ 1- (1-Fenylcykloheptyl) -4-piperidyl ]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-piperidínkarboximidamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 33 pri použití zlúčeniny z príkladu 25 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 68,2 % ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13+CD3OD) : δ 7,68 - 7,63 (2H, m), 7,55 7,50 (2H, m), 7,40 - 7,20 (5H, m), 4,18 - 3,96 (3H, m), 3,28 - 2,90 (6H, m), 2,55 - 1,95 (14H, m), 1,85 - 1,45 (10H, m) Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa amorfná pevná látka s farbou slonoviny.
IR (KBr): 3346, 3213, 2932, 1653, 1612, 1465 cm“1
Analýza pre C3-^H42N6.2HC1.3H2O: vyrátané: C 59,51, H 8,05,
N 13,43, zistené: C 59,16, H 8,40, N 13,18
Príklad 6 2
4-{1-[1-(1-Metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-piperazínkarboximidamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 33 pri použití zlúčeniny z príkladu 60 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 75 %
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
1H NMR (270 MHZ, DMSO-dg): δ 10,75 (2H, brs), 8,76 - 8,62 (1H, m), 7,65 - 7,60 (1H, m), 7,44 - 7,29 (2H, m), 4,76 4,60 (1H, m), 4,00 - 3,20 (12H, m), 2,30 - 2,06 (4H, m),
111
1,96 - 1,42 (17Η, m), 1,39 (3H, s)
MS (ESI pozitívny) m/z: 452 (M+H)+
IR (KBr): 3356, 2928, 1609, 1453 cm1
Analýza pre C26H41N7.2HC1.4,5H2O: vyrátané: C 51,56, H 8,65, N 16,19, zistené: C 51,30, H 8,74, N 15,98
Príklad 63
1- [ 1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl-4-piperidyléter
K hydridu sodnému (60% olejová suspenzia, 42,7 mg, 1,08 mmol, po dvojnásobnom premytí heptánom) sa pri 0°C pridá roztok l-benzyl-4-hydroxypiperidínu (108 mg, 0,565 mmol) v dimetylformamide (1 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pri O’C pridá pevná látka z príkladu 1 (76,9 mg, 0,189 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (30 g) pri použití zmesi hexánu a acetónu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 86,4 mg (81,4 %) bezfarbej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,54 - 7,48 (3H, m), 7,36 - 7,19 (9H, m), 7,15 - 7,06 (2H, m), 5,27 - 5,19 (1H, m), 4,10 3,98 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,01 - 2,96 (2H, m), 2,75 - 2,63 (2H, m), 2,52 - 2,44 (2H, m), 2,37 - 2,07 (10H, m), 2,03 1,92 (2H, m), 1,82 - 1,69 (5H, m), 1,58 - 1,50 (5H, m)
Zmes tohto derivátu benzylamínu (86,4 mg, 0,154 mmol), . paládiovej černe (36,4 mg) a 0,2M roztoku chlorovodíka v metanole (1 ml) v metanole (5 ml) sa 16,5 hodiny mieša pod atmosférou vodíka a potom prefiltruje. Filtrát sa zalka1ižuje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje di112 chlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Výsledný žltý sirup sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml). K dichlórmetánovému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá roztok (Boc)20 (65,7 mg, 0,301 mmol) a katalytické množstvo DMAP. Reakčná zmes sa 21 hodín mieša a potom naleje do roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 2, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5). Získa sa 29,3 mg (33,3 % z dvoch stupňov) bezfarbého sirupu.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,48 (3H, m), 7,36 - 7,18 (4H, m), 7,17 - 7,08á (2H, m), 5,40 - 5,33 (1H, m), 4,12 4,01 (1H, m), 3,71 - 3,61 (2H, m), 3,56 - 3,46 (2H, m), 3,00 - 2,96 (2H, m), 2,36 - 2,18 (4H, m), 2,09 - 2,01 (4H, m), 1,93 - 1,46 (14H, m), 1,50 (9H, s)
Zmes tohto Boe derivátu (29,3 mg) a roztoku chlorovodíka v metanole (1 ml) sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší pri 45°C. Získa sa 15 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hydrochloridovej soli s teplotou topenia 114 až 118°C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 473 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2934, 1684, 1601, 1474 cm'1
Analýza pre C3qH40N4O.2HC1.4H2O: vyrátané: C 58,34, H 8,16,
N 9,07, zistené: C 58,34, H 8,19, N 9,02
Príklad 64
N-l-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,6-hexándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 20 pri použití 1,6-hexándiamínu namiesto
113 amylamínu. Výťažok: 80,4 % 1H NMR (270 MHZ, CDCl-j): δ 7,51 - 7,44 (2H, m), 7,37 - 7,20 (5H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 4,25 - 4,19 (1H, m), 3,82 3,70 (1H, m), 3,55 - 3,47 (2H, m), 3,03 - 2,99 (2H, m), 2,72 - 2,66 (2H, m), 2^-33 - 2,09 (8H, m), 1,81 - 1,64 (10H, m), 1,58 - 1,39 (10H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 165 až 168C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 488 (M+H)+
IR (KBr): 3385, 2935, 2860, 1650, 1480, 1635 cm“1
Analýza pre C31H45N5.3HC1.2,5H2O: vyrátané: C 57,98,
H 8,32, N 10,91, zistené: C 58,14, H 8,67, N 10,88
Príklad 65
1-1-{l-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl)-3-azetidinylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 27 pri použití 4-terc-butoxykarbonylaminoazetidínu (pozri EP 106 489) namiesto terc-butyl-N-(2-aminoetylJkarbamátu. Výťažok: 47,3 %
MS (ESI pozitívny) m/z: 448 (M+H)+
IR (KBr): 3402, 2932, 1647, 1466 cm-1
Analýza pre C28H37N5’3HC1*3H2O: vyrátané: C 55,40, H 7,64,
N 11,54, zistené: C 55,49, H 7,92, N 11,40
Príklad 66
N-l-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,4-butándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 20 pri použití 1,4-butándiamínu namiesto
114 amylamínu. Výťažok: 43,7 % 1H NMR (270 MHZ, CDCl-j) : S 7,50 - 7,42 (3H, m), 7,37 - 7,19 (4H, m), 7,09 - 6,96 (2H, m), 3,87 - 3,76 (1H, m), 3,54 3,48 (2H, m), 3,00 - 2,96 (2H, m), 2,83 - 2,77 (2H, m), 1,33 - 2,02 (12H, m), 1,82 - 1,47 (12H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 213 až 217°C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 460 (M+H)+
IR (KBr): 3404, 2934, 1655, 1479 cm-1
Analýza pre C2gH41N5.3HC1.3H2O: vyrátané: C 55,90, H 8,09,
N 11,24, zistené: C 55,96, H 8,40, N 11,03
Príklad 67
1-{1-[1-(1-Metylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 27 pri použití 4-terc-butoxykarbonylaminopiperidínu namiesto terc-butyl-N-(2-aminoetyl)karbamátu, a 2-chlór-l-[l-(l-metylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazolu ako východiskovej látky (z príkladu 55). Celkový výťažok: 26,6 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,64 - 7,48 (2H, m), 7,19 - 7,10 (2H, m), 4,21 - 4,06 (1H, m), 3,44 - 3,34 (2H, m), 3,22 2,84 (5H, m), 2,58 - 2,35 (2H, m), 2,27 - 2,15 (2H, m), 2,05 - 1,35 (20H, m), 0,97 (3H, s)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa žltá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3387, 2934, 1612, 1477 cm“1
Analýza pre C25H3gN5.2HC1.3H2O.MeOH: vyrátané: C 54,92,
H 9,04, N 12,32, zistené: C 54,85, H 9,30, N 12,27
115
Preparatívny postup 9
N-l-[1-(1-Metylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzéndiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupu 1 pri použití metylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu, a zinku, chloridu amónneho a vodného metanolu namiesto dihydrátu chloridu cínatého a etanolu. Celkový výťažok: 22,6 % 1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 6,83 - 6,61 (4H, m), 3,30 (3H, brs), 3,28 - 3,14 (1H, m), 2,98 - 2,87 (2H, m), 2,30 - 2,18 (2H, m), 2,11 - 2,00 (2H, m), 1,90 - 1,78 (2H, m), 1,70 1,28 (12H, m), 0,93 (3H, s)
MS (EI) m/z: 301 (M+), 286, 244, 194, 161, 119,82
Príklad 68
1-[1-(1-Metylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 25 pri použití N-l-[l-(l-metylcykloheptyl)-4-piperidyl]-l,2-benzéndiamínu ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 11,8 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,79 - 7,72 (1H, m), 7,65 - 7,59 (1H, m), 7,24 - 7,17 (2H, m), 4,26 - 4,11 (1H, m), 3,33 3,15 (4H, m), 3,08 - 2,95 (1H, m), 2,90 - 2,76 (2H, m), 2,63 - 2,47 (2H, m), 2,33 - 2,20 (2H, m), 2,07 - 1,35 (19H, m), 0,98 (3H, s)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa svetložltá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 394 (M+), 338, 283, 202, 84
IR (KBr): 3318, 2934, 1626, 1477 cm“1
116
Analýza pre C25H38N4’2HCl,4'5H2O: vyrátané: C 54,74,
H 9,00, N 10,21, zistené: C 54,84, H 9,34, N 10,14
Príklad 69
1- [ 1- (1-Izopropylcykloheptyl) -4-piperidyl ] -2- (1-piperazinyl) -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 60 pri použití izopropylmagnéziumbromidu namiesto metylmagnéziumbromidu, a cykloheptanónu namiesto cyklooktanónu. Celkový výťažok, vztiahnutý na 2-chlór-l-[l-(l-izopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazol: 26,5 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): 8 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,52 - 7,44 (1H, m), 7,20 - 7,10 (2H, m), 4,26 - 4,11 (1H, m), 3,32 3,16 (6H, m), 3,12 - 3,05 (4H, m), 2,56 - 2,32 (4H, m), 2,02 - 1,44 (17H, m), 0,90 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Tento voľný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soľ. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
MS (EI) m/z: 423 (M+), 380, 178
IR (KBr): 3387, 2930, 1593, 1458 cm“1
Analýza pre C26H41N5.3HC1.H2O.0,4CH2C12: C 54,20, H 8,06,
N 11,97, zistené: C 60,29, H 7,62, N 10,19
Príklad 70
2- Amino-N-{ 1- [ 1- (l-f enylcykloheptyl) -4-piperidyl ] -lH-benzimidazol-2-yl}acetamid
Zmes zlúčeniny z príkladu 10 (1470 mg, 3,79 mmol), Boc-glycínu (1330 mg, 7,58 mmol) a WSC (1450 mg, 7,58 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 25% roztok hydroxidu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty
117 sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Hnedý amorfný pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 g) pri použití zmesi hexánu a acetónu v pomere 1:4a potom dichlórmetánu a metanolu v pomere 50 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 1,59 g (77 %) svetlohnedej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): S 7,55 - 7,48 (4H, m), 7,38 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,17 (3H, m), 5,37 (1H, brs), 4,76 - 4,54 (2H, m), 4,01 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,03 - 2,90 (2H, m),
2,40 - 2,00 (8H, m), 1,86 - 1,40 (10H, m), 1,48 (9H, s)
Zmes tohto Boe derivátu (1590 mg, 2,92 mmol) a roztoku chlorovodíka v metanole (50 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa zalkalizuje 25% roztokom hydroxidu amónneho. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (65 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 30 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 990 mg (76 %) amorfnej pevnej látky s farbou slonoviny.
TH NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,54 - 7,48 (4H, m), 7,38 - 7,19 (6H, m), 4,75 - 4,60 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,02 - 2,93 (2H, m), 2,38 - 2,00 (8H, m), 1,84 - 1,44 (12H, m)
MS (EI) m/z: 445 (M+), 401, 273, 229, 191, 146, 118, 91 Tento voíný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soí. Získa sa svetložltá amorfná pevná látka.
IR (KBr): 3389, 2932, 1744, 1626, 1585, 1475 cm1
Analýza pre C27H35N5O.2HC1.1,5H2O: vyrátané: C 59,44,
H 7,39, N 12,84, zistené: C 59,44, H 7,33, N 12,62
118
Príklad 71
2-( {1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}oxy)-1-etánamxn
K miešanej suspenzii hydridu sodného (60% olejová suspenzia, 168 mg, 4,2 mmol, premytá heptánom) v dimetylformamide (0,5 ml) sa pri 0°C pridá etylénglykol. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá pevná látka z príkladu 1 (290 mg, 0,713 mmol). Reakčná zmes sa 4,5 hodiny mieša pri 70°C, potom ochladí na 0'C a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 g) pri použití zmesi hexánu a acetónu v pomere 3:1a potom preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 3, zmes hexánu a acetónu v pomere 3 : 2). Získa sa 123 mg (39,9 %) bezfarbej amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8 7,52 - 7,45 (2H, m), 7,38 - 7,08 (7H, m), 4,65 (2H, t, J = 4,1 Hz), 4,20 - 4,05 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 4,1 Hz), 3,01 - 2,94 (2H, m), 2,30 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)
Zmes tohto alkoholového derivátu (123 mg, 0,284 mmol), metánsulfonylchloridu (0,044 ml, 0,568 mmol) a trietylamínu (0,0788 ml, 0,568 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na 153 mg bezfarbého sirupu. K roztoku tohto metánsulfonátového derivátu (153 mg) v dimetylformamide (2 ml) a vode (0,5 ml) sa pridá NaN3 (40,9 mg, 0,629 mmol). Výsledná zmes sa 18,5 hodiny mieša pri 60°C, potom ochladí na teplotu miestnosti, zriedi vodou a vodná zmes sa
119 extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 2, zmes hexánu a acetónu v pomere 7 : 3). Získa sa 107 mg (82,2 % z dvoch stupňov) bezfarbého sirupu.
1H NMR (270 MHZ, CDClg): S 7,60 - 7,45 (2H, m), 7,45 - 7,00 (7H, m), 4,35 - 4,10 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,10-2,85 (2H, m), 2,40 - 1,95 (8H, m), 2,90 - 1,40 (10H, m)
Zmes tohto azidového derivátu (83,2 mg, 0,182 mmol) a paládiovej černe (31 mg) v metanole (2 ml) a tetrahydrofuráne (0,5 ml) sa 3 hodiny mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 85,3 mg bezfarbej peny. Táto pena sa rozpustí v dichlormetáne (2 ml) ak vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá (Boc)20 (103 mg, 0,472 mmol) a katalytické množstvo DMAP. Výsledná zmes sa 1 hodín mieša a potom naleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 2, zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, 2 x vyvíjanie). Získa sa 46,6 mg (44,4 %) bezfarbej peny.
1H NMR (270 MHz, CDC13): 8 7,53 - 7,49 (3H, m), 7,37 - 7,29 (2H, m), 7,26 - 7,05 (4H, m), 4,97 - 4,90 (1H, m), 4,61 4,56 (lH,k m), 4,28 - 4,19 (1H, m), 4,02 - 3,96 (1H, m),
3,65 - 3,59 (1H, m), 3,48 - 3,43 (1H, m), 2,99 - 2,93 (2H, m), 2,29 - 2,17 (4H, m), 2,10 - 2,05 (4H, m), 1,83 - 1,70 (5H, m), 1,57 - 1,48 (5H, m), 1,45 - 1,41 (9H, m)
Zmes tohto Boe derivátu (46,6 mg) a roztoku chlorovodíka v metanole (1 ml) sa 11 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší pri 45°C. Získa sa 40 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme
120 hydrochloridovej soli s teplotou topenia 180 až 184°C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 433 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2930, 2860, 1690, 1605, 1490 cm-1 Analýza pre C27H36N4O.2HC1.2H2O: vyrátané: C 59,88, H 7,82,
N 10,35, zistené: C 59,64, H 7,98, N 10,09
Preparatívny po s t u p 10
2-Chlór-l- [ 1- (1-f enyl-4-cyklohepten-l-yl) -4-piperidyl ] benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 4-cykloheptenónu namiesto cykloheptanónu. Celkový výťažok: 21,2.-.% .......
1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,69 - 7,65 (1H, m), 7,59 - 7,55 (1H, m), 7,46 - 7,34 (4H, m), 7,27 - 7,20 (3H, m), 5,74 (2H, t, J = 3,0 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,35 - 3,20 (2H, ),
2,50 - 2,22 (8H, m), 2,15 - 1,80 (6H, m)
Príklad 72
1- {1- [ 1- (l-Fenyl-4-cyklohepten-l-yl) -4-piperidyl ] -lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidínamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 67 pri použití 2-chlór-l-[l-(1-fenyl-4-cyklohepten-l-yl)-4-piperidyl]benzimidazolu ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 49 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): S 8,68 (1H, brs), 8,65 (1H, brs), 8,34 (3H, brs), 7,90 - 7,75 (2H, m), 7,60 - 7,45 (5H, m),
7,40 - 7,20 (2H, m), 5,78 - 5,70 (2H, m), 4,45 - 4,30 (1H, m), 3,80 - 2,80 (13H, m), 2,65 - 2,40 (4H, m), 2,15 - 1,70 (8H, m)
121
MS (EI) m/z: 469 (M+), 392, 370, 299, 253, 217, 170, 142 IR (KBr): 3400, 2939, 1618, 1499 cm“1
Analýza pre C3oH39N5·3HCl·6H2O: vyrátané: C 52,44, H 7,92,
N 10,19, zistené: C 52,71, H 7,66, N 10,06
Príklad 73
N-l- {1-[1-(1-Fenylcykloheptyl) -4-piperidyl ]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,8-oktándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 20 pri použití 1,8-oktándiamínu namiesto amylamínu. Výťažok 57 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,44 (3H, m), 7,37 - 7,19 (4H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 4,28 - 4,22 (1H, m), 3,82 3,70 (1H, m), 3,51 - 3,46 (2H, m), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,71 - 2,65 (2H, m), 2,33 - 1,96 (12H, m), 1,74 - 1,63 (4H, m), 1,54 - 1,25 (16H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 179 až 182°C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 516 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2934, 1653, 1479 cm“1
Analýza pre C33H4gN5.3HC1.2H2O: vyrátané: C 59,95, H 8,54,
N 10,59, zistené: C 59,55, H 8,89, N 10,39
Príklad 74
N-l-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-1,10-dekándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 20 pri použití 1,10-dekándiamínu namiesto amylamínu. Výťažok: 61,5 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,44 (3H, m), 7,37 - 7,30
122 (2Η, m), 7,28 - 7,19 (2H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 4,18 4,14 (1H, m), 3,82 - 3,71 (1H, m), 3,55 - 3,46 (2H, m), 3,03 - 2,98 (2H, m), 2,70 - 2,64 (2H, m), 2,32 - 2,09 (8H, m),
1,77 - 1,26 (28H, m)
Tento voľný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 165 až 168C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 544 (M+H)+
IR (KBr): 3416, 2930, 1653, 1468 cm“1
Analýza pre C35H53N5.3HC1.2,4H2O: vyrátané: C 60,36,
H 8,80, N 10,06, zistené: C 60,66, H 9,22, N 9,92
Príklad 75
1-{1-[1-(1-Izopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidínamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 67 pri použití 2-chlór-l-[l-(l-izopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazolu ako východiskovej látky, ktorá sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 69. Celkový výťažok, vztiahnutý na 2-chlór-l-[l-(l-izopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazol: 72 %
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 8,78 (1H, brs), 8,65 (1H, brs),
8,40 (3H, brs), 8,35 - 8,25 (1H, m), 7,63 - 7,55 (1H, m),
7,45 - 7,28 (2H, m), 4,57 - 4,42 (1H, m), 3,33 - 3,10 (10H, m), 2,40 - 1,80 (14H, m), 1,65 - 1,42 (6H, m), 1,10 (6H, d,
J = 6,8 Hz)
MS (ESI pozitívny) m/z: 438 (M+H)+
IR (KBr): 3364, 2934, 1634, 1616, 1475 cm“1
Analýza pre C27H43N5'3HC1*5^2O: vyrátané: C 50,90, H 8,86,
N 10,99, zistené: C 50,71, H 8,79, N 10,85
123
Príklad 76
N-N-{1-[I-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-1,4-cyklohexándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 34 pri použití 4-(terc-butoxykarbonylamino)cyklohexylizokyanátu (pozri J. Smith et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 8811 až 8818) namiesto etyl-4-izotiokyanáto-l-piperidínkarboxylátu. Celkový výíažok, vztiahnutý na N-l-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzéndiamín:
5,4 %. -’-H NMR údaje Boe derivátu:
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 8 7,52 - 7,22 (7H, m), 7,11 - 6,99 (2H, m), 4,48 - 4,43 (1H, m), 4,09 - 4.01 (1H, m), 3,93 3,78 (2H, m), 3,69 - 3,61 (1H, m), 3,49 - 3,39 (1H, m), 3,06
- 3,02 (2H, m), 2,29 - 1,99 (11H, m), 1,78 - 1,73 (5H, m),
1,62 - 1,53 (5H, m), 1,47 - 1,44 (9H, m), 1,37 - 1,20 (4H, m)
Teplota topenia hydrochloridovej soli: 242 až 246°C MS (ESI pozitívny) m/z: 486 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2937, 1647, 1479 cm1
Analýza pre C31H43N5.3HC1.1,2CH2C12: vyrátané: C 55,49,
H 7,00, N 10,05, zistené: C 55,07, H 7,06, N 10,41
Preparatívny postup 11
2-Chlór-l-[l-(1-vinylcykloheptyl)-4-piperidyljbenzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití vinylmagnéziumbromidu namiesto fenylmagnéziumbromidu. Celkový výtažok: 15,3 % ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,72 - 7,56 (2H, m), 7,30 - 7,20 (2H, m), 5,78 (1H, dd, J = 10,9, 17,6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,48 - 4,32 (1H, m),
3,24 - 3,14 (2H, m), 2,55 - 2,36 (2H, m), 2,32 - 2,18 (2H, m), 2,00 - 1,80 (4H, m), 1,74 - 1,40 (10H, m)
124
Príklad 77
1-{1-[1-(1-Vinylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 67 pri použití 2-chlór-l-[l-(l-vinylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazolu ako východiskovej látky. Celkový výťažok vztiahnutý na 2-chlór-l-[l-(l-vinylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazol: 36,1 %
Tento voľný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
1H NMR (270 MHz, CDCl-j): δ 11,10 (1H, brs) , 8,60 - 8,50 (1H, m), 8,35 (3H, brs), 7,62 - 7,55 (1H, m), 7,40 - 7,25 (2H, rn), 6,10 (1H, dd, J = 11,2, 17,5 Hz), 5,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,51 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,55 - 4,40 (1H, m), 3,75 3,00 (9H, m), 2,28 - 1,35 (20H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 422 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2926, 1633, 1616, 1456 cm1
Analýza pre C26H391Í5* * 31120· 0 '^CH2C12: vyrátané:
C 48,84, H 7,59, N 10,59, zistené: C 48,61, H 7,95, N 10,74
Príklad 78
2-Metyl-N-l-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,2-propándiamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 20 pri použití 1,2-diamino-2-metylpropánu namiesto amylamínu. Výťažok: 26,2 % 1H NMR (270 MHz, CDCl-j): δ 7,52 - 7,41 (3H, m), 7,35 - 7,18 (4H, m), 7,09 - 6,97 (2H, m), 3,98 - 3,87 (1H, m), 3,47 (1H, s), 3,43 (1H, s), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,34 - 2,20 (4H, m),
2,11 - 2,01 (4H, m), 1,81 - 1,71 (5H, m), 1,59 - 1,45 (5H,
125
m), 1,24 (6H, s)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 230 až 234’C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 460 (M+H)+
IR (KBr): 3406, 2934, 1649, 1479 cm1
Analýza pre C2gH4iN3.3HC1.2,5H2O: vyrátané: C 56,72,
H 8,04, N 11,40, zistené: C 56,43, H 8,35, N 11,26
Príklad 79
1-[1-(1-Fenylcyklohepten-l-yl)-4-piperidyl]-2-(1-piperazinyl) -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 67 pri použití 1-N-terc-butoxykarbonylpiperazínu namiesto 4-terc-butoxykarbonylaminopiperidínu, a 2-chlór-l-[1-(1-fenyl-4-cyklohepten-l-yl)-4-piperidyl]benzimidazolu, ako východiskovej látky (z preparatívneho postupu 9). Celkový výťažok: 40,3 %. Hydrochlóridová sol je vo forme amorfnej pevnej látky.
^H NMR (270 MHZ, DMSO-dg) : δ 11,07 (IH, brs), 9,61 (3H, brs), 8,65 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,83 - 7,75 (2H, m), 7,62 7,50 (4H, m), 7,38 - 7,24 (2H, m), 5,77 - 5,72 (2H, m), 4,53 - 4,43 (IH, m), 3,75 - 2,85 (16H, m), 2,65 - 2,45 (4H, m), 2,15 - 1,80 (4H, m)
MS (EI) m/z: 455 (M+), 399, 331, 284, 252, 203, 184, 134 IR (KBr): 3400, 2920, 1650, 1456 cm1
Analýza pre C29H37N5.3HC1.4H20: vyrátané: C 54,67, H 7,59,
N 10,99, zistené: C 54,44, H 8,09, N 11,10
Príklad 80
3-({1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propánamín
126
Roztok 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]f enylén-1,2-diamínu (pripraveného podlá preparatívneho postupu 1, 114 mg, 0,314 mmol) a sírouhlíka (0,0944 ml) v etanole (3 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 2, zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 15 : 1). Získa sa 96,9 mg, (76,2 %) hnedej pevnej látky. Zmes tejto pevnej látky (96,9 mg, 0,239 mmol), 3-terc-butoxykarbonylaminopropylbromidu (84,8 mg), roztoku hydroxidu sodného (29,2 mg) vo vode (1 ml) a etanolu (3 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (lmm doska x 2, zmes hexánu a acetónu v pomere 7 : 3). Získa sa 102 mg (75,9 %) bezfarbej peny.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDCl-j): 8 7,66 - 7,62 (1H, m), 7,53 - 7,50 (3H, m), 7,38 - 7,31 (2H, m), 7,23 - 7,15 (2H, m), 6,14 6,04 (1H, m), 4,17 - 4,04 (1H, m), 3,46 - 3,40 (2H, m), 3,28
- 3,21 (2H, m), 3,03 - 2,99 (2H, m), 2,42 - 2,24 (4H, m),
2,21 - 2,10 (4H, m), 2,01 - 1,91 (2H, m), 1,78 - 1,71 (5H,
m), 1,59 - 1,42 (5H, m), 1,47 (9H, s)
K miešanému roztoku tohto Boe derivátu (58,9 mg, 0,105 mmol) v kyseline octovej (0,5 ml) sa pri O’C pridá roztok manganis tanú draselného (38,1 mg, 0,241 mmol) vo vode (4 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, pri 0°C zriedi nasýteným roztokom hydrogensíranu sodného, zalkalizuje 25% roztokom hydroxidu amónneho a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa
127 skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (0,5mm doska x 2, zmes hexánu a acetónu v pomere 4 : 1). Získa sa 16,2 mg (26 %) bezfarbého sirupu.
^H NMR (270 MHZ, CDClg): & 7,84 - 7,72 (2H, m), 7,54 - 7,50 (2H, m), 7,45 - 7,31 (3H, m), 7,27 - 7,20 (2H, m), 5,24 5,16 (1H, m), 5,03 - 4,93 (1H, m), 3,83 - 3,76 (2H, m), 3,37 - 3,29 (2H, m), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,44 - 2,27 (4H, m),
2,26 - 2,17 (2H, m), 2,15 - 2,04 (2H, m), 1,96 - 1,93 (2H, m), 1,79 - 1,69 (3H, m), 1,61 - 1,53 (3H, m), 1,46 (9H, s) Roztok tohto Boe derivátu (16,2 mg) a roztoku chlorovodíka v metanole (1 ml) v dichlórmetáne (1 ml) sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší pri 45’C. Získa sa 10 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hydrochloridovej soli.
MS (ESI pozitívny) m/z: 495 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2934, 1690, 1485, 1387 cm“1Analýza pre C28H38N4°·2HC1*4H2O: vyrátané: C 52,57, H 7,56,
N 8,76, zistené: C 52,20, H 7,61, N 8,59
Príklad 81
1-[1-(1-Fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 4 a príklade 31 pri použití cyklooktanónu namiesto cyklononanónu, a fenylmangéziumbromidu namiesto 4-fluórfenylmagnéziumbromidu. Celkový výťažok vztiahnutý na cyklooktanón: 8,6 % 1H NMR (270 MHZ, CDCl3): δ 7,46 - 7,20 (7H, m), 7,13 - 7,01 (2H, m), 3,88 - 3,75 (1H, m), 3,21 - 3,15 (2H, m), 2,37 1,95 (8H, m), 1,80 - 1,35 (14H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá amorfná pevná látka.
128
MS (El) m/z: 434(M+), 349, 321, 216, 134, 109, 82
IR (KBr): 3350, 1670 cm“1
Analýza pre C27H35FN4.2HC1.1,7H2O: vyrátané: C 60,26,
H 7,57, N 10,41, zistené: C 60,29, H 7,62, N 10,19
Príklad 82
2-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl)acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 70 pri použití 1-[l-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu. Celkový výťažok: 49,6 % 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,55 - 7,15 (10H, m), 4,70 - 4,50 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,47 (2H, s), 3,22 - 3,10 (2H, m),
2,45 - 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,30 (12H, m)
Tento volný amín sa pri použití roztoku chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú sol. Získa sa bezfarbá pevná látka s teplotou topenia 217 až 221’C.
MS (ESI pozitívny) m/z: 403 (M+H)+
IR (KBr): 3387, 2922, 1742, 1553, 1475 cm1
Analýza pre C28H37N5O.2HC1.0,7CH2C12: vyrátané: C 58,23,
H 6,88, N 11,83, zistené: C 58,22, H 6,57, N 11,95
Príklad 83 (2S,3S)-2-Amino-3-metyl-N-{1-[1-(1-metylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}pentánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 10 a 70 pri použití N-l-[l-(1-metylcykloheptyl) -4-piperidyl]-l,2-benzéndiamínu ako východiskovej látky pripravenej podlá preparatívneho postupu 8 a Boc-L-izoleucínu. Na deprotekciu sa namiesto chlorovodíka a metanolu použije trifluóroctová kyselina a dichlórmetán. Celkový
129 výťažok: 33,1 %. Na záver sa sol s trifluóroctovou kyselinou premení na hydrochloridovú sol pri použití chlorovodíka a metanolu. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky 1H NMR (270 MHZ, DMSO-dg): δ 10,74 (1H, brs), 8,38 (3H, brs), 8,25 - 8,10 (1H, m), 7,63 - 7,53 (1H, m), 7,32 - 7,23 (2H, m), 5,46 - 5,33 (1H, m), 3,75 - 3,60 (3H, m), 3,55 3,10 (4H, m), 2,30 - 1,20 (18H, m), 1,50 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz)
MS (EI) m/z: 439(M+), 424, 395, 382, 353, 328, 285, 247,
193, 136
IR (KBr): 3387, 2934, 1734, 1626, 1578 cm“1
Analýza pre C26H41N5O.2HC1.5,5H2O: vyrátané: C 51,06,
H 8,90, N 11,45, zistené: C 51,06, H 8,41, N 11,25
Príklad 84
3-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}propánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 83 pri použití 3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej kyseliny a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 86 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,96 (1H, brs), 8,70 - 8,60 (1H, m), 8,19 (3H, brs), 7,93 - 7,80 (2H, m), 7,73 - 7,65 (1H, m), 7,58 - 7,30 (6H, m), 5,50 - 5,30 (1H, m), 3,20 1,20 (24H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 460 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2932, 1736, 1624, 1583 cm“1
Analýza pre C2gH37N50.2HC1.4,5H2O: vyrátané: C 54,81,.
H 7,88, N 11,41, zistené: C 54,97, H 7,64, N 11,02
130
Príklad 85
2-Amino-2-metyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}propánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 83 pri použití 2-terc-butoxykarbonylaminoizomaslovej kyseliny a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 38,1 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,51 (1H, brs), 8,32 (3H, brs), 8,10 - 8,00 (1H, m), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,60 - 7,40 (5H, m), 7,27 - 7,20 (2H, m), 5,25 - 5,10 (1H, m), 3,30 3,15 (2H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 1,95 - 1,80 (4H, m), 1,70 - 1,25 (10H, m), 1,48 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 474 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2934, 1730, 1624, 1555 cm1
Analýza pre C29H39N5O.2HC1.4,2H2O.1,2CH2C12: vyrátané: C 55,30, H 7,91, N 11,07, zistené: C 55,59, H 7,49, N 11,16
Príklad 86 (2S,3S)-2-Amino-3-metyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}pentánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 83 pri použití Boc-L-izoleucínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky, a dietylfosforokyanidátu, Ν,Ν-diizopropyletylamínu a dimetylformamidu namiesto WSC a dichlórmetánu pri kopulačnej reakcii. Celkový výťažok: 28,8 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,63 (1H, brs), 8,29 (3H, brs), 8,20 - 8,05 (1H, m), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,40 (5H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,25 - 5,10 (1H, m), 3,30 131
3,15 (3Η, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,15 - 2,50 (2H, m), 2,15 - 1,75 (6H, s), 1,70 - 1,20 (8H, m), 1,05 - 0,85 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z 502 (M+H)+
IR (KBr): 3395, 2934, 1736, 1578 cm1
Analýza pre C31H43N5O.2HC1.4,6H2O.0,4CH2C12 : vyrátané: C 54,54, H 8,02, N 10,13, zistené: C 54,14, H 7,65, N 10,62
Príklad 87 (2S)-2-Amino-3-metyl-N-{l-[l-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazol-2-yl}butánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 86 pri použití zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 33,7 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,55 (1H, brs), 8,23 (3H, brs), 8,10 - 8,00 (1H, m), 7,93 - 7,85 (2H, m), 7,60 - 7,45 (5H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,20 - 5,00 (1H, m), 3,30 3,15 (4H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 2,35 - 2,25 (1H, m), 1,95 - 1,80 (5H, m), 1,65 - 1,20 (8H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,9 Hz)
MS (ESI pozitívny) m/z: 488 (M+H)+
IR (KBr): 3396, 2934, 1734, 1580 cm1
Analýza pre C3oH4iN5°·2HC1.4H2O.0,35CH2C12: vyrátané: C 55,03, H 7,87, N 10,57, zistené: C 55,38, H 7,73, N 10,96
Príklad 88 (2S)-2-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl)propánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 86 pri použití (S)-Boc-alanínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok:
132
20,8 %. Hydrochloridová soľ má formu amorfnej pevnej látky. 1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,74 (1H, brs), 8,36 (3H, brs), 8,23 (1H, brs), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,40 (5H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,35 - 5,15 (1H, m), 3,50 - 3,10 (5H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 1,95 1,80 (5H, m), 1,65 - 1,20 (7H, m), 1,46 (3H, d, J = 7,1 Hz) IR (KBr): 3408, 2932, 1736, 1626, 1582 cm1
Analýza pre C28H37N50,2HC1,3,7H20,0,1CH2C12: vyrátané: C 55,54, H 7,73, N 11,52, zistené: C 55,20, H 7,34, N 11,70
Príklad 89 (2S)-2-Amino-4-(metylsulfanyl)-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}butánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 70 pri použití (S)-Boc-metinínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 66,1 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,72 (1H, brs), 8,44 (3H, brs), 8,18 (1H, brs), 7,95 - 7,75 (2H, m), 7,60 - 7,40 (5H, m), 7,30 - 7,15 (2H, m), 5,30 - 5,10 (1H, m), 3,90 - 3,75 (1H, m), 3,55 - 3,10 (6H, m), 2,90 - 2,40 (4H, m), 2,20 2,00 (2H, m), 2,05 (3H,s), 1,95 - 1,75 (5H, m), 1,65 - 1,20 (7H, m)
IR (KBr): 3404, 2930, 1734, 1624, 1582 cm1
Analýza pre C30H41N5OS.2HC1.3,3H2O.0,2CH2Cl2: vyrátané: C 54,21, H 7,53, N 10,47, zistené: C 54,35, H 7,21, N 10,49
Príklad 90 (2S)-N-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl)-2-pyrolidínkarboxamid
133
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 86 pri použití (S)-Boc-prolínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 48,9 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky. XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,70 (1H, brs), 10,01 (1H, brs), 8,67 (1H, brs), 8,35 - 8,20 (1H, m), 8,00 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,45 (4H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,40 - 5,20 (1H, m), 4,35 - 4,15 (2H, m), 3,50 - 3,10 (9H, m), 2,90 2.75 (2H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 2,40 - 2,25 (1H, m),
2,15 - 1,75 (6H, m), 1,65 - 1,20 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 486 (M+H)+
IR (KBr): 3404, 2932, 1736, 1624, 1583 cm“1
Analýza pre c3qH39N5°·2HC1.4H2O.0,1CH2C12: vyrátané: C 56,56, H 7,76, N 10,96, zistené: C 56,27, H 7,36, N 11,16
Príklad 91
4-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}butánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 83 pri použití 4-terc-butoxykarbonylaminomaslovej kyseliny a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 68 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 11,06 (1H, brs), 8,68 (1H, brs), 8,16 (3H, brs), 7,95 - 7,80 (2H, m), 7,80 - 7,65 (1H, m), 7,60 - 7,35 (5H, m), 5,65 - 5,35 (1H, m), 3,25 - 3,00 (6H, m), 3,00 - 2,70 (7H, m), 2,65 - 2,45 (2H, m), 2,20 1.75 (6H, m), 1,70 - 1,20 (6H, m)
IR (KBr): 3412, 2935, 1734, 1624, 1583 cm“1
Analýza pre C2gH39N5O.2HC1.4H2O.0,lCH2Cl2: vyrátané: C 55,73, H 7,91, N 11,17, zistené: C 55,55, H 7,55, N 11,06
134
Príklad 92 (2S)-2-Amino-3-metyl-3-(metylsulfanyl)-N-{1-[1-(l-fenylcykloheptyl ) -4-piperidyl ] -lH-benzimidazol-2-yl } -1-butánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 83 pri použití WSC a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu ako kopulačného činidla, a N-terc-Boc-S-metyl-L-penicilamínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 78 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,62 (1H, brs), 8,40 - 8,00 (5H, m), 7,90 - 7,70 (2H, m), 7,50 - 7,30 (5H, m), 7,20 7,05 (2H, m), 5,30 - 5,00 (1H, m), 4,00 - 3,00 (5H, m), 2,80
- 2,60 (2H, m), 2,55 - 2,40 (3H, m), 1,96 (3H, s), 1,85 1,65 (4H, m), 1,55 - 1,10 (8H, m), 1,37 (3H, s), 1,26 (3H, s) MS (ESI pozitívny) m/z: 534 (M+H)+
IR (KBr): 3387, 2932, 1732, 1560 cm“1
Analýza pre c3iH45N5os*2HCl-2H20,0/4CII2cl2: vyrátané: C 55,57, H 7,69, N 10,32, zistené: C 55,49, H 7,60, N 10,34
Príklad 93 (2R)-2-Amino-N-{1-[1-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl}propánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 83 pri použití (R)-Boc-alanínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok:
77,6 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,75 (1H, brs), 8,37 (3H, brs), 8,26 (1H, brs), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,40 (4H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,40 - 5,20 (1H, m), 4,00 - 3,10 (7H, m), 2,90 -2,70 (2H, m), 2,65 - 2,45 (2H, m), 2,00 1,75 (4H, m), 1,65 - 1,20 (6H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz)
135
MS (ESI pozitívny) m/z: 460 (M+H)+
IR (KBr): 3396, 2934, 1736, 1582 cm1
Analýza pre C28H37N5O.2HC1.3H2O.0,5CH2C12: vyrátané: C 54,42, H 7,37, N 11,13, zistené: C 54,73, H 7,28, N 11,45
Príklad 94 (2S)-2-Amino-3-fenyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazol-2-yl}propánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 83 pri použití (S)-Boc-fenylalanínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 81 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHZ, DMSO-dg): δ 10,74 (1H, brs), 8,40 (3H, brs), 8,18 (1H, brs), 7,95 - 7,80 (2H, m), 7,60 - 7,40 (4H, rn), 7,35 - 7,10 (7H, m), 5,10 - 4,85 (1H, m), 4,10 -3,95 (1H, m), 3,30 - 3,00 (8H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,65 2,40 (2H, m), 1,95 - 1,70 (4H, m), 1,65 - 1,15 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 536 (M+H)+
IR (KBr): 3396, 2932, 1734, 1622, 1578, 1558 cm1
Analýza pre C34H41N5O.2HC1.2H2O.0,5CH2Cl2: vyrátané: C 60,30, H 7,04, N 10,19, zistené: C 60,44, H 6,80, N 10,48
Príklad 95
1-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimida zol-2-yl}cyklopentánkarboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 92 pri použití 1-terc-butoxykarbonylaminocyklopentánkarboxylovej kyseliny a zlúčeniny z príkladu 10 ako -východiskovej látky. Celkový výťažok: 80 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
136 1H NMR (270 MHZ, DMSO-dg): δ 10,69 (1H, brs), 8,40 (3H, brs), 8,16 (1H, brs), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,60 - 7,35 (4H, m), 7,30 - 7,10 (7H, m), 5,40 - 5,20 (1H, m), 3,50 - 3,15 (6H, m), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,65 - 2,40 (2H, m), 2,30 2,10 (2H, m), 2,00 - 1,70 (10H, m), 1,65 - 1,20 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 500 (M+H)+
IR (KBr): 3398, 2934, 1724, 1556 cm1
Analýza pre C31H41N5O.2HC1.3,2H2O: vyrátané: C 59,08,
H 7,90, N 11,11, zistené: C 59,08, H 7,85, N 10,89
Príklad 96 (2R)-2-Amino-3-metyl-N-{l-[l-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}butánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 92 pri použití (R)-Boc-valínu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 91 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHZ, DMSO-dg): δ 10,73 (1H, brs), 8,35 (3H, brs), 8,20 (1H, brs), 7,95 - 7,70 (2H, m), 7,60 - 7,30 (4H, m), 7,30 - 7,10 (2H, m), 5,35 - 5,15 (1H, m), 3,70 - 3,00 (7H, m), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,65 - 2,40 (2H, m), 2,40 2,20 (2H, m), 1,95 - 1,70 (4H, m), 1,65 - 1,15 (6H, m),
1,02 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,00 (3H, d, J = 5,1 Hz)
MS (ESI pozitívny) m/z: 488 (M+H)+
IR (KBr): 3400, 2930, 1738, 1583 cm1
Analýza pre C30H41N5O.2HC1.4,7H2O: vyrátané: C 55,84,
H 8,18,. N 10,85, zistené: C 55,77, H 7,79, N 10,82
Príklad 97 (2S)-2-Amino-4-(metylsulfonyl)-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yljbutánamid
137
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 92 pri použití (S)-Boc-metionínsulfónu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 85 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
^•H NMR (270 MHz, DMSO-dg): S 10,70 (1H, brs) , 8,52 (3H, brs), 8,22 (1H, brs), 8,00 - 7,80 (2H, m), 7,65 - 7,40 (4H, m), 7,35 - 7,15 (2H, m), 5,35 - 5,15 (1H, m), 4,10 - 3,10 (10H, m), 2,99 (3H, s), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,65 - 2,40 (2H, m), 2,40 - 2,20 (2H, m), 2,00 - 1,75 (4H, m), 1,65 1,20 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 552 (M+H)+
IR (KBr): 3396, 2934, 1732, 1580 cm-1
Analýza pre C30H41N5O3S.2HC1.4H2O.0,5CH3OH: vyrátané:
C 51,40, H 7,49, N 9,83, zistené: C 51,57, H 7,36, N 9,56
Príklad 98
2-Amino-3-(metylsulfinyl)-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl)butánamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 92 pri použití Bóc-metionínsulfoxidu a zlúčeniny z príkladu 10 ako východiskovej látky. Celkový výťažok: 79 %. Hydrochloridová sol má formu amorfnej pevnej látky.
1H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,64 (1H, brs), 8,48 (3H, brs), 8,18 (1H, brs), 7,95 - 7,70 (2H, m), 7,60 - 7,35 (4H, m), 7,30 - 7,15 (2H, m), 5,30 - 5,10 (1H, m), 4,00 - 3,10 (10H, m), 3,00 - 2,70 (4H, m), 2,56 a 2,54 (celkom 3H, každý s), 2,35 - 2,20 (2H, m), 2,00 - 1,75 (4H, m), 1,65 - 1,15 (6H, m)
MS (ESI pozitívny) m/z: 576 (M+H)+
IR (KBr): 3395, 2932, 1738, 1582 cm-1
138
Analýza pre C3OH41N5O2S.2HC1.5H2O: vyrátané: C 51,57,
H 7,65, N 10,02, zistené: C 51,60, H 7,37, N 10,01
Chemická štruktúra zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených podlá príkladov 1 až 98 je súhrnne uvedená v nasledujúcej tabulke. Z1, Z2, Z3 a Z4 vo všetkých zlúčeninách pripravených podlá týchto príkladov predstavujú vždy atómy vodíka, s výnimkou zlúčenín z príkladu 45, kde Z4 predstavuje fluór, príkladu 46, kde Z2 predstavuje fluór a príkladu 47, kde Z1 predstavuje fluór.
139
Príklad R číslo
Z1 až Z4
1 cykloheptyl fenyl Cl . H
2 cykloheptyl fenyl ch3-nh- H
3 cykloheptyl fenyl fenyl-NH- H
4 cykloheptyl fenyl 4-CH3-piperazin-1-y1 H
5 cykloheptyl fenyl n,n-(ch3)2-n- H
6 cykloheptyl fenyl ch3o- H
7 cykloheptyl fenyl ch3 s- H
8 cykloheptyl fenyl pyrolidino H
9 cykloheptyl fenyl morfolino H
10 cykloheptyl fenyl nh2 H
11 cykloheptyl fenyl ch3 H
12 cykloheptyl fenyl H H
13 cykloheptyl fenyl izopropyl H
14 cykloheptyl fenyl fenyl H
15 cykloheptyl fenyl benzyl H
16 cykloheptyl fenyl cyklohexyl H
17 cykloheptyl fenyl piperidino H
18 cykloheptyl benzyl 4-benzylpiperazin-l-yl H
19 cykloheptyl fenyl piperazino H
20 cykloheptyl fenyl n-amyl-NH- H
21 cykloheptyl fenyl cyklohexyl-NH- H
22 cykloheptyl fenyl alyl-NH- H
140
R A Y Z 1 až Z4
cykloheptyl 4-fluór- fenyl 4-CH3-piperazinyl H
cyklooktyl fenyl 4-CH3-piperazinyl H
cykloheptyl fenyl 4-piperidyl H
cyklohexyl fenyl CH3-NH- H
cykloheptyl fenyl 2-NH2-etyl-NH- H
cyklononyl metyl ch3-nh- H
cyklononyl c2h5 ch3-nh- H
cyklononyl fenyl nh2 H
cyklononyl 4-fluór- fenyl nh2 H
cykloheptyl fenyl ch3-conh- H
cykloheptyl fenyl 2-guanidinoetyl-NH- H
cykloheptyl fenyl piperidin-4-yl-NH- H
cykloheptyl fenyl 2-CH3NH-etyl-NH- H
cykloheptyl fenyl - 2-(CH3)2N-etyl-NH- H
cykloheptyl fenyl 4-acetylpiperazino H
cykloheptyl fenyl 4-fenylpiperazino H
cykloheptyl fenyl 4-pyridyl H
cykloheptyl fenyl ch3-so2- H
cyklooktyl metyl 4-CH3-piperazinyl H
cyklononyl metyl 4-CH3-piperazinyl H
cykloheptyl metyl 2-NH2-etyl-CO- H
cykloheptyl 4-F-fenyl ch3-nh- H
cykloheptyl benzyl 4-CH3-piperazin-l-yl Z1 Z4 = F až Z3 = H
cykloheptyl fenyl 4-CH3-piperazin-l-yl Z1, Z2 = F Z3, Z4 = H
cykloheptyl fenyl 4-CH3-piperazin-1-yl Z2 Z1 = F až Z3 = H
cyklohexyl fenyl 4-CH3-piperazin-l-yl H
cyklooktyl ch3 ch3-nh- H
141
Príklad číslo R A Y Z1 až
50 cyklooktyl 4-fluór- fenyl H H
51 cykloheptyl fenyl 4-oxopiperidino H
52 cykloheptyl fenyl 4-hydroxypiperidino H
53 cykloheptyl fenyl 4-ketoximpiperidino H
54 cykloheptyl fenyl 4-NH2_piperidino H
55 cykloheptyl ch3 ch3-nh- H
56 cykloheptyl C2H5 ch3-nh- H
57 cykloheptyl n c3H7 ch3-nh- H
58 cyklooktyl n-C3H7 ch3-nh- H
59 cykloheptyl fenyl 3-NH2_n-propyl H
60 cyklooktyl ch3 1-piperazinyl H
61 cykloheptyl fenyl 1-guanidinylpipera- zin-4-yl H
62 cyklooktyl ch3 4-guanidinylpipera- zin-l-yl H
63 cykloheptyl fenyl piperidin-4-yl-O- H
64 cykloheptyl fenyl 6-NH2-hexyl-NH- H
65 cykloheptyl fenyl 3-NH2~azetidin-l-yl H
66 cykloheptyl fenyl 4-NH2-n-butyl-NH- H
67 cykloheptyl ch3 4-NH2-piperidino H
68 cykloheptyl ch3 4-piperidyl H
69 cykloheptyl izo-C3Hy 1-piperazinyl H
70 cykloheptyl fenyl nh2-ch2-conh- H
71 cykloheptyl fenyl 2-NH2-C2H4-O- H
72 4-cyklohepten- -1-yl fenyl 4-NH2-piperidino H
73 cykloheptyl fenyl 8-NH2-n-oktanyl-NH- H
74 cykloheptyl ch3 lO-Nf^-n-dekanyl-NH- H
75 cykloheptyl izopropyl 4-NH2-piperidino H
76 cykloheptyl fenyl 4-NH2-cyklohexán- H
-1-yl-NH142
Príklad číslo R A Y Z1 v az
77 cykloheptyl vinyl 4-NH2-piperidino H
78 cykloheptyl fenyl 2-NH2~2-CH3-n-pro- pyl-NH- H
79 4-cyklohepten- -1-yl fenyl 1-piperazinyl H
80 cykloheptyl fenyl 3-NH2-n-propyl-S02 H
81 cyklooktyl fenyl nh2 H
82 cyklooktyl fenyl nh2-ch2-conh- H
83 cykloheptyl i ch3 (2S,3S)-2-NH2-3-CH3- -n-butyl-CONH- H
84 cykloheptyl fenyl 2-NH2-C2H5-CONH- H
85 cykloheptyl fenyl l-NH2-l-CH3-etyl- -CONH- H
86 cykloheptyl ch3 (2S,3S)-2-NH2-3-CH3- -n-butyl-CONH- H
87 cykloheptyl fenyl (lS)-l-NH2-2-CH3-n- -propyl-CONH- H H
88 cykloheptyl fenyl (lS)-NH2-etyl-CONH- H
89 cykloheptyl fenyl (lS)-NH2-3-CH3S-n- -propyl-CONH- H
90 cykloheptyl fenyl (2S)-2-pyrolidin-2-yl-CONH- H
91 cykloheptyl fenyl 3-NH2-n-propyl-CONH- H
92 cykloheptyl fenyl (lS)-l-NH2-2,2-CH3- CH3S-n-propyl-CONH- H
93 cykloheptyl fenyl (lR)-l-NH2-etyl-CONH- H
94 cykloheptyl fenyl (lS)-l-NH2-2-fenyl- etyl-CONH- H
95 cykloheptyl fenyl l-NH2-cyklopentan-l- -yl-CONH- H
96 cykloheptyl fenyl (lR)-l-NH2-2-CH3-n- H
-propyl-CONH143
Príklad R A Y Z1 až Z4 číslo cykloheptyl fenyl (lSJ-NI^-S-CHgSÍ^-n- H
-propyl-CONH98 cykloheptyl fenyl l-Ní^-S-CH^SO-n-pro- H pyl-CONH

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka, tricykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka alebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú čiastočne nasýtené, celkom nasýtené alebo celkom nenasýtené a sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom fenylová časť fenyl145 alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny S 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-COs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;
    Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-M arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín obsahujú 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; a M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, S02, CO, NQ, NQCO alebo CONQ, kde Q predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom alkylové časti
    146 s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SO2- s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklické časť týchto skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-COs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2~CO-, NH2~CH2-, aminoskupiny, alkyl-NHs 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami
    147 uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl sulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupiny, NH2CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-SO2-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny a naftylskupiny?
    a ich soli.
  2. 2. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; a arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus, kde každá z hore uvede148 ných skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-COs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín obsahujú 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov, a M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO2, CO, NH,
    N(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka, CONH alebo NHCO; pričom alkylové časti s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka a alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NHs 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny,
    149 azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SO2 s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklická časť týchto skupín je prípadne substituovaná substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NHs 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NHs 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =NOH; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu;
    a ich soli.
  3. 3. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogéncykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo mono-, di- alebo trihalogéncykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka;
    150
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo aromatický heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, tiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, pričom arylskupina alebo aromatický heterocyklus sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylová časť týchto skupín je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny a aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z azetidinyl-, furyl-, pyrolidinyl-, tienyl-, pyridyl-, piperidyl-, piperidino-, morfolinyl-, morfolino-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-,
    151 aziridinyl-, pyrolidinyl-, piperazinyl- a tiamorfolinoskupiny; M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, S02, CO, NH, CONH, N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo NHCO; pričom alkylové časti s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka a alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-S02- s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklická časť týchto skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
    Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu; a Z3 a Z4 predstavujú atómy vodíka;
    152 a ich soli.
  4. 4. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlúčeniny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka?
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu;
    Y predstavuje vodík, aminoskupinu, skupinu alkyl-Ms 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, piperidinoskupinu alebo piperazinylskupinu; M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, SO2, CO, NH, CONH alebo NHCO; pričom älkylová časť skupiny alkyl-M- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z aminoskupiny a guanidinoskupiny; a piperidylskupina, piperidinoskupina a piperazinylskupina sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka;
    a ich soli.
  5. 5. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlúčeniny podía nároku 4 všeobecného vzorca I, kde
    153
    R predstavuje cykloalkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu;
    Y predstavuje aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- s 1 až
  6. 6 atómami uhlíka, aminoalkyl-O- s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl-CONH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkyl-S02- s 1 až 6 atómami uhlíka alebo piperazinylskupinu substituovanú alkyl skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka;
    a ich soli.
    6. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    N-metyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
    2-(4-metylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ] -lH-benzimidazolu;
    1- [1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;
    2- (4-metylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazolu;
    1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazolu;
    154
    N-metyl-1-[1-(1-metylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
    1- [1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
    N- {1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-y1}acetamidu;
    2- (4-metylpiperazino)-1-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;
    3- amino-l-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl)-l-propanónu;
    N-metyl-1-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
    4- {1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-y1}-1-piperidínkarboximidamidu;
    4-{l-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-1-pipera z ínkarboximidamidu;
    2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;
    2- ({1-tl-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}oxy)-1-etánamínu;
    3- ({l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl }sulfonyl)-1-propánamínu;
    1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
    155
    2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu; a (2S)-2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl}propánamidu;
    a ich solí.
  7. 7. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové zlú ceniny podlá nároku 6 zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    2-(4-metylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazolu;
    1- [1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
    N-metyl-1-[1-(1-metylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amínu;
    2- amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;
    2- ({1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}oxy)-l-etánamínu;
    3- ({1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol -2-yl}sulfonyl)-l-propánamínu; a
    2-amino-N-{1-[l-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;
    a ich solí.
    156
  8. 8. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov sprostredkovaných ORLl-receptorom a jeho endogénnymi ligandami u cicavcov, vrátane človeka, alebo na anestézu cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolovej zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli, a farmaceutický vhodný nosič.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, hyperalgézie spojenej so zápalmi, porúch príjmu potravy, porúch arteriálneho krvného tlaku, tolerancie k narkotickým analgetikám, závislosti od narkotických analgetík, úzkosti, stresových porúch, psychickej traumy, schizofrénie, Parkinsonovej choroby, chorey, depresií, Alzheimerovej choroby, demencií, epilepsie a konvulzií, užitočná ako analgetikum, anestetikum, neuroprotektívne činidlo alebo činidlo zvyšujúce analgetickú účinnosť, alebo užitočná pri riadení vodnej bilancie, regulácii sluchu, riadení vylučovania sodíkových iónov alebo zlepšovaní funkcie mozgu, vyznačujúca s a t ý m, že obsahuje 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolovú zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu u cicavcov, vrátane človeka, a farmaceutický vhodný nosič.
  10. 10. Spôsob liečenia porúch alebo stavov alebo spôsob anestetizovania cicavcov, vrátane človeka, pričom toto liečenie alebo anestetizovanie je možné vykonávať alebo uľahčovať aktiváciou ORLl-receptoru u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva účinné množstvo 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolovej zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
    157
  11. 11. Spôsob liečenia porúch alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, hyperalgézie spojenej so zápalmi, porúch príjmu potravy, porúch arteriálneho krvného tlaku, tolerancie k narkotickým analgetikám, závislosti od narkotických analgetík, úzkosti, stresových porúch, psychickej traumy, schizofrénie, Parkinsonovej choroby, chorey, depresií, Alzheimerovej choroby, demencií, epilepsie a konvulzií, alebo anestetizovania cicavcov, vrátane človeka, alebo znižovania bolesti, neuroprotekcie,. zvyšovania analgetických účinkov, riadenia vodnej bilancie, regulácie sluchu, riadenia vylučovania sodíkových iónov alebo zlepšovania funkcie mozgu u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolovej zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
  12. 12. Spôsob výroby 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolových zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka, tricykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka alebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú čiastočne nasýtené, celkom nasýtené alebo celkom nenasýtené a sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami
    158 uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom fenylová časť fenylalkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;
    Y predstavuje vodík, halogén, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl-M- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl-M- s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, aryl-M- alebo skupinu aromatický alebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu aromatický alebo nearomatický hete159 rocyklus-alkyl-M- s l až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom aromatické alebo nearomatické heterocyklické časti týchto skupín obsahujú 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; a M predstavuje kovalentnú väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO2, CO, NQ, NQCO alebo CONQ, kde Q predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom alkylové časti s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylové časti s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkenylové časti s 2 až 6 atómami uhlíka týchto skupín sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-SO- s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyl-SO2- s 1 až 4 atómami uhlíka, a arylová alebo aromatická alebo nearomatická heterocyklická časť týchto skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny.s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka
    160 v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-0H; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl sulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupiny, NH2CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-SO2-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny a naftylskupiny;
    vyznačujúci sa tým, že sa (a) kopuluje zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII (VIII) kde R, A a Z1 až Z4 majú hore uvedený význam, a L predstavuje halogén; za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX
    161 (b) zlúčenina všeobecného vzorca IX redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca X redukciou alebo hydrogenáciou; a (c) vo výslednej zlúčenine všeobecného vzorca X sa vytvorí benzimidazolová štruktúra, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
  13. 13. Spôsob podlá nároku 12, vyznačujúci sa t ý m, že sa v stupni (a) uskutoční kopulačná reakcia v pritom nosti bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi počas 0,5 hodiny až 48 hodín;
    162 v stupni (b) uskutoční redukcia v prítomnosti redukčného činidla v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi počas 0,5 hodiny až 48 hodín, a hydrogenácia sa vykonáva v prítomnosti kovového katalyzátoru pri teplote v rozmedzí od O’C do 100°C pod atmosférou vodíka v rozpúšťadle inertnom voči reakcii počas 0,5 hodiny až 48 hodín; a v stupni (c) sa vytvorí benzimidazolová štruktúra pri použití kopulačného činidla zvoleného zo súboru skladajúceho sa z karboxylových kyselín, aminokarboxylových kyselín, anhydridov kyselín, formamidov, alkylkarbonylhalogenidov, arylkarbonylhalogenidov, arylalkylkarbonylhalogenidov, heteroarylkarboxylových kyselín, karbóndisulfidov, halogénkyánov, kyánamidu a trialkylortoformiátov, v prítomnosti činidla na kopuláciu peptidov v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pri teplote v rozmedzí od O’C do teploty spätného toku reakčnej zmesi počas 1 minúty až 120 hodín.
  14. 14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačuj úci s a t ý m, že sa v stupni (a) báza volí zo súboru skladajúceho sa z uhličitanu draselného a amínov;
    v stupni (b) redukčné činidlo volí zo súboru skladajúceho sa z chloridu cínatého, SnCl2; katalyzátorov na báze zinku a katalyzátorov na báze železa; a kovový katalyzátor, ktorý sa používa pri hydrogenácii, sa volí zo súboru skladajúceho sa z katalyzátorov na báze Raney-niklu, katalyzátorov na báze paládia a katalyzátorov na báze platiny; a v stupni (c) činidlo na kopuláciu peptidov, ktoré sa používa pri vytváraní benzimidazolovej štruktúry, volí
    163 zo súboru skladajúceho sa z dicyklohexylkarbodiimidu, DCC; diizopropylkarbodiimidu, DIPC; l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, WSC; benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, BOP; a difenylfosforylazidu, DPPA.
  15. 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka, tricykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka alebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú čiastočne nasýtené, celkom nasýtené alebo celkom nenasýtené a sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami
    164 uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom fenylová časť fenylalkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupina a aromatický alebo nearomatický heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, N^-CO-, NH2-CH2 aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupiny, NH2CO-, alkyl-CO-NH s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-SO2-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny a naftylskupiny.
    165
  16. 16. Zlúčeniny podlá nároku 15 všeobecného vzorca IX, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; a arylskupinu a aromatický alebo nearomatický heterocyklus, kde každá z hore uvedených skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
    166
    Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu.
  17. 17. Zlúčeniny podlá nároku 16 všeobecného vzorca IX kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogéncykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo mono-, di- alebo trihalogéncykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s l až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo aromatický heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, tiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, pričom arylskupina alebo aromatický heterocyklický kruh sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a
    Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu; a
    167
    Z3 a Z4 predstavujú atómy vodíka.
  18. 18. Zlúčeniny podlá nároku 17 všeobecného vzorca IX, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
  19. 19. Zlúčeniny podlá nároku 18 všeobecného vzorca IX, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
  20. 20. Zlúčeniny všeobecného vzorca X
    168 kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka, tricykloalkylskupinu s 6 až 16 atómami uhlíka alebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú čiastočne nasýtené, celkom nasýtené alebo celkom nenasýtené a sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 10 kruhových atómov, z ktorých 1 až 4 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; pričom fenylová čast fenyl alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupina a aromatický alebo nearomatický
    169 heterocyklus sú prípadne substituované až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupiny, NH2CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-SO2-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupiny a naftylskupiny.
  21. 21. Zlúčeniny podía nároku 20 všeobecného vzorca X, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substi170 tuované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogénalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aromatický alebo nearomatický heterocyklus obsahujúci 4 až 6 kruhových atómov, z ktorých 1 až 2 sú nezávisle zvolené z heteroatómov; a arylskupinu a aromatický alebo nearomatický heterocyklus, kde každá z hore uvedených skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NHs l až 4 atómami uhlíka, dialkyl-N- s l až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu.
  22. 22. Zlúčeniny podlá nároku 21 všeobecného vzorca X, kde
    171
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, mono-, di- alebo trihalogéncykloalkylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka alebo mono-, dialebo trihalogéncykloalkenylskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, arylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny a naftylskupiny, alebo aromatický heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, tiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, tiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, pričom arylskupina alebo aromatický heterocyklický kruh sú prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a
    Z1 a Z2 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a halogénu; a
    Z3 a Z4 predstavujú atómy vodíka.
  23. 23. Zlúčeniny podlá nároku 22 všeobecného vzorca X, kde
    172
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
  24. 24. Zlúčeniny podlá nároku 23 všeobecného vzorca X, kde
    R predstavuje cykloalkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka;
    A je pripojený k atómu uhlíka zvyšku R, ktorým je zvyšok R pripojený k atómu dusíka piperidínového kruhu, a predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu; a
    Z1, Z2, Z3 a Z4 všetky predstavujú atómy vodíka.
SK160-2001A 1998-08-06 1999-07-05 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds, process and intermediates for producing thereof, pharmaceutical compositions and use SK1602001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB98/01206 1998-08-06
PCT/IB1999/001239 WO2000008013A2 (en) 1998-08-06 1999-07-05 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as orl1-receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1602001A3 true SK1602001A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=11004738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK160-2001A SK1602001A3 (en) 1998-08-06 1999-07-05 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds, process and intermediates for producing thereof, pharmaceutical compositions and use

Country Status (44)

Country Link
US (1) US6172067B1 (sk)
EP (1) EP1102762B1 (sk)
JP (1) JP3367945B2 (sk)
CN (1) CN1317968A (sk)
AP (1) AP2001002063A0 (sk)
AR (1) AR018686A1 (sk)
AT (1) ATE227716T1 (sk)
AU (1) AU749166B2 (sk)
BG (1) BG105301A (sk)
BR (1) BR9912778A (sk)
CA (1) CA2339621C (sk)
CZ (1) CZ2001397A3 (sk)
DE (1) DE69903953T2 (sk)
DK (1) DK1102762T3 (sk)
EA (1) EA200100104A1 (sk)
EE (1) EE200100075A (sk)
ES (1) ES2185357T3 (sk)
GE (1) GEP20033000B (sk)
GT (1) GT199900125A (sk)
HK (1) HK1040188A1 (sk)
HN (1) HN1999000105A (sk)
HR (1) HRP20010089B1 (sk)
HU (1) HUP0103567A3 (sk)
ID (1) ID27212A (sk)
IL (1) IL141029A0 (sk)
IS (1) IS5812A (sk)
MA (1) MA26659A1 (sk)
NO (1) NO20010603L (sk)
NZ (1) NZ509299A (sk)
OA (1) OA11590A (sk)
PA (1) PA8477701A1 (sk)
PE (1) PE20000868A1 (sk)
PL (1) PL346211A1 (sk)
PT (1) PT1102762E (sk)
SI (1) SI1102762T1 (sk)
SK (1) SK1602001A3 (sk)
SV (1) SV1999000099A (sk)
TN (1) TNSN99142A1 (sk)
TR (1) TR200100403T2 (sk)
TW (1) TW513424B (sk)
UY (1) UY25659A1 (sk)
WO (1) WO2000008013A2 (sk)
YU (1) YU8201A (sk)
ZA (1) ZA200100900B (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
ES2249237T3 (es) 2000-01-05 2006-04-01 Pfizer Inc. Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor orl1.
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2428787A1 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2312616T3 (es) 2001-04-18 2009-03-01 Euro-Celtique S.A. Compuestos de bencimidazolona.
US6867222B2 (en) 2001-04-18 2005-03-15 Euro-Celtique, S.A. Nociceptin analogs
WO2002085354A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Euro-Celtique S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
KR100855204B1 (ko) * 2001-04-18 2008-09-01 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 노시셉틴 유사체
ATE403429T1 (de) 2001-04-18 2008-08-15 Euro Celtique Sa Spiropyrazol-verbindungen
WO2003004034A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Omeros Corporation Method for inducing analgesia comprising administration alternatively of an opioid receptor agonist and an opioid receptor like receptor 1 agonist for and an implantable infusion pump
US20030040479A1 (en) * 2001-07-02 2003-02-27 Omeros Corporation Rotational intrathecal analgesia method and device
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7812035B2 (en) * 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US7566728B2 (en) 2002-03-29 2009-07-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Remedy for sleep disturbance
GB0221829D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
DE10252665A1 (de) * 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AR045939A1 (es) 2003-09-25 2005-11-16 Solvay Pharm Bv Derivados de bencimidazolona y quinazolinona como agonistas de los receptores orl 1 humanos
GB0328243D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
WO2005060947A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
US20080021069A1 (en) * 2004-10-08 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor Function Regulating Agent
WO2006074991A1 (en) 2005-01-11 2006-07-20 Neurosearch A/S Novel 2-amino benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels
CA2654666A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions
RS51474B (en) * 2007-01-16 2011-04-30 Purdue Pharma L.P. HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED PIPERIDINES AS ORL-1 LIGANDS
BRPI0815327A2 (pt) 2007-08-31 2015-12-15 Purdue Pharma Lp "compostos de piperidina do tipo quinoxalina substituída e os usos destes"
US8119661B2 (en) * 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
RU2500678C2 (ru) 2008-07-21 2013-12-10 Пэдью Фарма Л.П. Замещенные хиноксалинового типа мостиковые пиперидиновые соединения и их применение
JP5795635B2 (ja) 2010-08-05 2015-10-14 アムジェン インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼを阻害するベンゾイミダゾール化合物およびアザベンゾイミダゾール化合物
MX346043B (es) 2012-01-06 2017-03-03 Novus Int Inc Tensioactivos basados en sulfoxido.
RS57845B1 (sr) 2012-02-09 2018-12-31 Novus Int Inc Ciklični dimeri koji sadrže heteroatom
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
BR112015000494A2 (pt) 2012-07-12 2017-06-27 Novus Int Inc matriz e composições da camada para a proteção dos biotivos
US9085561B2 (en) * 2012-07-30 2015-07-21 Purdue Pharma L.P. Cyclic urea- or lactam-substituted quinoxaline-type piperidines as ORL-1 modulators
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
US9656994B2 (en) 2013-03-22 2017-05-23 The Scripps Research Institute Substituted benzimidazoles as nociceptin receptor modulators
PT3119762T (pt) * 2014-03-20 2021-08-31 Capella Therapeutics Inc Derivados de benzimidazole como inibidores de tirosina quinase erbb para o tratamento do cancro
BR112018009627A8 (pt) 2015-11-12 2019-02-26 Novus Int Inc compostos contendo enxofre como solventes
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
JPS5297978A (en) * 1976-06-02 1977-08-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of alicyclic derivatives
US5821219A (en) 1995-08-11 1998-10-13 Oregon Health Sciences University Opioid antagonists and methods of their use
JP4191796B2 (ja) 1995-08-15 2008-12-03 ユーロスクリーン・ソシエテ・アノニム 拮抗剤または作動剤として、ヒトｏｒｌ１受容体に結合できることが知られていない化合物を回収する方法
US5866346A (en) 1995-09-27 1999-02-02 Indiana Unversity Foundation Methods of using dynorphins as ligands for XOR1 receptor
EP0898568B1 (en) * 1996-04-19 2006-10-04 Neurosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
EP0813065A3 (en) 1996-06-13 1998-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulation of LC132 (opioid-like) receptor function
EP0829481A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-18 Pfizer Inc. Morphinan hydroxamic acid compounds
US5718912A (en) * 1996-10-28 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Muscarine agonists
KR20010020172A (ko) 1997-05-30 2001-03-15 나가사까 겐지로 2-옥소이미다졸 유도체
WO1999003880A1 (en) 1997-07-15 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Nociceptin analogues
US5929035A (en) 1998-04-14 1999-07-27 Regents Of The University Of Michigan Methods of treating intestinal disorders
ID29137A (id) 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1

Also Published As

Publication number Publication date
JP3367945B2 (ja) 2003-01-20
CZ2001397A3 (cs) 2002-05-15
WO2000008013A3 (en) 2000-03-23
AU749166B2 (en) 2002-06-20
ATE227716T1 (de) 2002-11-15
AP2001002063A0 (en) 2001-03-31
HRP20010089B1 (en) 2003-04-30
DK1102762T3 (da) 2002-12-16
CA2339621A1 (en) 2000-02-17
PL346211A1 (en) 2002-01-28
CA2339621C (en) 2005-04-05
DE69903953T2 (de) 2003-03-27
SI1102762T1 (en) 2003-04-30
PE20000868A1 (es) 2000-08-31
JP2002522431A (ja) 2002-07-23
PT1102762E (pt) 2003-02-28
OA11590A (en) 2004-08-18
ID27212A (id) 2001-03-08
IS5812A (is) 2001-01-16
IL141029A0 (en) 2002-02-10
BG105301A (en) 2001-12-29
DE69903953D1 (de) 2002-12-19
HRP20010089A2 (en) 2002-02-28
ZA200100900B (en) 2002-08-28
TNSN99142A1 (fr) 2005-11-10
HUP0103567A3 (en) 2003-01-28
AU4385999A (en) 2000-02-28
PA8477701A1 (es) 2000-09-29
SV1999000099A (es) 2000-09-05
EA200100104A1 (ru) 2001-08-27
EP1102762B1 (en) 2002-11-13
UY25659A1 (es) 2000-02-23
ES2185357T3 (es) 2003-04-16
MA26659A1 (fr) 2004-12-20
GT199900125A (es) 2001-01-27
US6172067B1 (en) 2001-01-09
GEP20033000B (en) 2003-06-25
BR9912778A (pt) 2001-09-25
NZ509299A (en) 2003-05-30
HUP0103567A2 (hu) 2002-02-28
WO2000008013A2 (en) 2000-02-17
NO20010603L (no) 2001-04-05
HN1999000105A (es) 2000-11-11
AR018686A1 (es) 2001-11-28
EE200100075A (et) 2002-06-17
TW513424B (en) 2002-12-11
TR200100403T2 (tr) 2001-07-23
CN1317968A (zh) 2001-10-17
EP1102762A2 (en) 2001-05-30
NO20010603D0 (no) 2001-02-05
YU8201A (sh) 2003-07-07
HK1040188A1 (zh) 2002-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1602001A3 (en) 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds, process and intermediates for producing thereof, pharmaceutical compositions and use
US6423725B1 (en) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as ORL1-receptor agonists
JP3276111B2 (ja) Ｏｒｌ１−レセプターアゴニストとしての２−ベンズイミダゾリルアミン化合物
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
EP1499596B1 (en) Muscarinic antagonists
WO2000009506A1 (fr) Derives de 1h-imidazopyridine
CA2330092C (en) Benzimidazole compounds as orl1-receptor agonists
CA2444595A1 (en) Benzimidazolone derivatives
JP2007055940A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
JPWO2002040019A1 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP2009511552A (ja) 置換１−アミノ−フタラジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
WO2007111227A1 (ja) アシルアミノピペリジン化合物
IL161699A (en) Piperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof in the manufacture of medicaments
AU2008256803A1 (en) Azacyclylbenzamide derivatives as histamine-3 antagonists
CA2582512A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof ii
US20030109549A1 (en) 2-Substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as ORL1-receptor agonists
EP2464646B1 (en) Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
KR20110075017A (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 퀴나졸린 유도체
JPWO2006080519A1 (ja) ジアミン誘導体
WO2000031061A1 (fr) Derives de 2-oxo-imidazole
MXPA00007051A (en) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
MXPA01001331A (en) 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as orl1-receptor agonists
MXPA01000116A (en) Benzimidazole compounds as orl1-receptor agonists
MXPA99009765A (en) 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanone compound as orl1-receptor agonist