KR20110075017A - Ｎｋ3 수용체 길항제로서 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

Ｎｋ3 수용체 길항제로서 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 토토머 형태에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00056

상기 식에서,
R1은 하이드록시 또는 NR'R''이고;
R' 및 R''은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R3은 저급 알킬, 선택적으로 할로겐으로 치환된 -(CH2)m-아릴, 또는 -(CH2)m-사이클로알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CR2)m-아릴 또는 -(CR2)m-헤테로아릴(이때, 고리는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이아노, 하이드록시 및 NR'R'' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 치환될 수 있다), 선택적으로 하이드록시 또는 아릴로 치환된 -(CR2)m-사이클로알킬, 또는 선택적으로 =O 또는 -(CR2)m-아릴로 치환된 헤테로알킬 고리이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 N-원자와 함께 선택적으로 저급 알킬, 아릴 또는 할로겐-치환된 아릴로 치환된 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고;
R은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬일 수 있고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료에 고성능 NK3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.

Description

ＮＫ3 수용체 길항제로서 퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES AS NK3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 토토머 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 하이드록시 또는 NR'R''이고;
R' 및 R''은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R3은 저급 알킬, 선택적으로 할로겐으로 치환된 -(CH2)m-아릴, 또는 -(CH2)m-사이클로알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CR2)m-아릴 또는 -(CR2)m-헤테로아릴(이때, 고리는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이아노, 하이드록시 및 NR'R'' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 치환될 수 있다), 선택적으로 하이드록시 또는 아릴로 치환된 -(CR2)m-사이클로알킬, 또는 선택적으로 =O 또는 -(CR2)m-아릴로 치환된 헤테로알킬 고리이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 N-원자와 함께 선택적으로 저급 알킬, 아릴 또는 할로겐-치환된 아릴로 치환된 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고;
R은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬일 수 있고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 개별적인 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미체 및 비-라세미체를 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료에 고성능 NK3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
세 가지 주요 포유류의 타키키닌인 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 통상적인 COOH-말단 펜타펩타이드 서열을 공유하는 신경펩타이드 계열에 속한다. 신경전달물질로서, 이 펩타이드는 NK1, NK2 및 NK3으로 지칭되는 세 가지 상이한 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 생물학적 활성을 발현한다. SP는 우선적으로 NK1 수용체에 결합하고, NKA는 우선적으로 NK2 수용체에 결합하고, NKB는 우선적으로 NK3 수용체에 결합한다.
NK3 수용체는 중추신경계(CNS)에서의 우세한 발현을 특징으로 하고 중추 모노아민계의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. 이 특성은 NK3 수용체를 중추신경계 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증에 잠재적 표적으로 만든다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 중증 만성 정신장애를 특징으로 하는 주요 신경정신성 장애 중 하나이다. 이 극도로 위험한 질병은 세계 인구의 약 1%에 발생한다. 증상은 성년기 초기에 시작되고 대인관계 및 사회적 기능장애로 이어진다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정서, 우울증, 무쾌감증, 언어빈곤, 기억력 및 주의력 결핍 및 사회적 위축(음성 증상)을 나타낸다.
수십 년간 과학자들 및 임상의들은 정신분열증의 이상적인 약리학적 치료제를 발견하려는 목적으로 노력을 해왔다. 그러나, 광범위한 증상으로 인한 장애의 복잡성이 이러한 노력을 방해하였다. 모든 환자에 정신분열증의 진단에 구체적인 중심 특성은 없고 단일 증상이 일관적으로 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 장애 또는 다양한 다른 장애로서 정신분열증의 진단이 논의되었으나 아직 해결되지 않았다. 정신분열증 신약의 개발에서 주요 어려움은 이 질병의 원인 및 성질에 대한 지식의 부족이다. 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가설에 상응하는 치료법의 개발을 합리화하는 약리학적 연구에 기초하여 몇몇 신경화학적 가설이 제안되었다. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면 적절한 다수용체 친화도 프로파일이 양성 및 음성 징후와 증상에 대한 효능에 요구될 수 있다. 또한, 정신분열증 환자의 저순응도 때문에 정신분열증에 대한 이상적인 약은 바람직하게 하루에 한 번 투여를 권고하는 소량의 투여량을 갖는다.
최근에 선택적 NK1 및 NK2 수용체 길항제를 사용한 임상 연구들이 구토, 우울증, 불안증, 통증과 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료 결과를 보여주는 문헌에 나타났다. 가장 흥미로운 자료는 NK1에 의한 화학요법-유발 구토, 구역질 및 우울증의 치료와 NK2 수용체 길항제에 의한 천식의 치료에서 발생하였다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 임상 자료는 2000년까지 문헌에서 나타나지 않았다. 사노피-신데라보(Sanofi-Synthelabo)로부터 시판되는 오사네턴트(Osanetant)(SR 142,801)는 문헌에서 보고된 정신분열증의 잠재적 치료를 위한NK3 타키키닌 수용체에 대해 기술된 첫 번째로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩타이드 길항제였다(문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956; Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]). 제안된 약인 SR 142,801은 상 II 임상 시험(phase II trial)에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변화된 행동, 망상, 환각, 극단적 정서, 흥분된 작업 능력 및 감렬성 언어에 활성을 보였으나, 우울증, 무쾌감증, 사회적 고립 또는 기억력 및 주의력 결핍의 음성 증상의 치료에서 불활성을 보였다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 정신분열증 뿐만 아니라 통증 또는 염증에 유용한 것으로 기재되었다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960; Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956; Psychiatric Dosorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그의 제조 방법 및 질병, 예컨대 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 제어 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)이다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다 .
용어 "사이클로알킬" 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 접합 고리로 구성된 환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 또는 인단일을 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐기이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족이고 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 접합 고리로 구성된 환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 퀴노옥살리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 피라진-2-일, 피라졸일, 2,4-다이하이드로피라졸-3-온, 피리딘일, 아이소옥사졸일, 벤조[1,3]다이옥솔, 피리딜, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 벤조트라이아졸-5-일, 벤조이미다졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일, [1,2.4]트라이아졸-1-일, [1,6]나프티리딘-2-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 테트라졸일, 싸이아졸일, 싸이아다이아졸일, 싸이에닐, 퓨릴, 이미다졸-1-일, 또는 벤조퓨란일을 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘-2, 3- 또는 4-일이다.
용어 "헤테로알킬 고리"는 5원 또는 6원 알킬 고리(이때, 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소, 황 또는 산소로 치환된다), 예를 들면 모르폴리닐, [1,4]다이아제팜-1-일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피페리딘-1-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이오페닐, 피페리딘-4-일 또는 1,1-다이옥소-λ6-싸이오모르폴리닐을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릭 고리 시스템"은 위치 1에서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 1원 또는 2원 고리, 예를 들면 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-1-일 또는 피롤리딘-1-일을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산과의 염, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포괄한다.
R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 메틸로 치환된 -(CH2)m-헤테로아릴(이때, m은 0 또는 1이다)인 화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드;
4-벤질-1-(-4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드; 또는
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드.
R3이 선택적으로 할로겐으로 치환된 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-페닐(이때, m은 1이다)인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-다이메틸아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-사이클로프로필아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질-메틸-아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6-아이소프로폭시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(6-플루오로-4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(7-다이플루오로메톡시-4-하이드록시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-7-메톡시-6-메틸-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6-아이소프로폭시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-7-아이소프로폭시-6-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(6-클로로-4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(6-다이플루오로메톡시-7-에톡시-4-하이드록시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-7-아이소프로폭시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(6-사이아노-4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-7-트라이플루오로메틸-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드; 또는
4-벤질-1-(4-하이드록시-7-트라이플루오로메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드.
R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 -(CH2)m-아릴(이때, m은 0이고, 아릴은 페닐이 아니다)인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-인단-1-일)-아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 인단-1-일아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일-메틸-아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드;
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (5-클로로-1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드; 또는
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드.
R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 OCHF2, Cl 또는 N(CH3)2로 치환된 -(CR2)m-아릴(이때, m은 1이다)인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 4-다이플루오로메톡시-벤질아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 [1-(4-클로로페닐)-에틸]-아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 4-다이메틸아미노-벤질아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 3,4-다이클로로벤질아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-1-페닐-에틸)-아마이드;
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아마이드; 또는
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아마이드.
R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 페닐로 치환된 헤테로알킬 고리인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
[1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-일]-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온.
R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-사이클로알킬(이때, m은 0 또는 1이다)인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 사이클로펜틸아마이드; 또는
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 사이클로뷰틸메틸-아마이드.
R3이 저급 알킬이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-아이소뷰틸-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드.
R3이 -(CH2)m-사이클로알킬이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-아릴(이때, m은 0 또는 1이다)인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
4-사이클로프로필메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-사이클로프로필메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질-메틸-아마이드;
4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질-메틸-아마이드;
4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드; 또는
4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일아마이드.
R3이 -(CH2)m-사이클로알킬이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-사이클로알킬(이때, m은 0이다)인 화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 사이클로펜틸아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로를 통하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타나있다. 반응을 수행하고 생성물을 정제하는 기술은 당업자에게 알려져 있다. 달리 지시되지 않는 한, 방법에 대한 다음의 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기의 방법, 실시예에서 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계의 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 반응 순서는 하기 반응식에 제시된 것으로 제한되지 않으나, 출발 물질 및 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기의 방법과 유사한 방법, 설명이나 실시예에서 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 공지된 방법, 예를 들면 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00002
[화학식 VIII]
Figure pct00003
화학식 I
Figure pct00004
상기 식에서,
R1, R2 , R3, R4, R5 및 n의 정의는 상기 기재된 바와 같고;
hal은 할로겐이다.
화학식 I의 화합물의 제조는 추가적으로 반응식 1 및 실시예 1 내지 100에서 더욱 상세하게 설명된다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
실험 과정
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성경로를 통하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타나있다. 반응을 수행하고 생성물을 정제하는 기술은 당업자에게 알려져 있다. 달리 지시되지 않는 한, 방법에 대한 다음의 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 상기한 의미를 갖는다.
더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기의 방법, 실시예에서 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계의 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 제시된 것으로 제한되지 않으나, 출발 물질 및 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기의 방법과 유사한 방법, 설명이나 실시예에서 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00005
단계 a)
몇몇 N-보호된 피페리딘-4-카르복실산 유도체(즉, PG= Boc) II는 시판되거나 문헌에 기재된 방법에 의해 접근될 수 있고 문헌에 기재된 다양한 방법에 의해 각각의 아마이드 유도체 III으로 전환될 수 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참조할 수 있다). 그러나, 커플링 조건하에 산성 작용기를 각각의 아민과 커플링시켜 각각의 아마이드 유도체를 수득하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 카르복실산과 아민의 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고 과정은 당업계에 공지되어 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참조할 수 있다). 산은 편리하게 커플링 시약을 사용하여 아민(시판되거나 참고문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 접근할 수 있다)과의 커플링으로 각각의 아마이드로 전환될 수 있다. 예를 들면 N,N'-카르보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링 시약이 이러한 전환을 수행하는데 동등하게 사용될 수 있다. 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 용매 및 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 각각의 아마이드 유도체를 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 보호기는 다양한 조건하에 절단될 수 있으나, 예를 들면 용매의 존재하에 또는 부재하에 산성 조건하에서 Boc 보호기를 절단하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 산의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산이 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 산의 예로는 트라이플루오로아세트산(TFA) 및 HCl 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 각각의 아마이드 유도체 III을 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
단계 b)
헤테로방향족 화합물의 친핵성 치환반응은 문헌에 광범위하게 설명되어 있다. 예로 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참조할 수 있다. 염기 조건하에 아마이드 유도체 III을 용매의 존재하에 또는 부재하에 퀴나졸린 유도체 I로 전환시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이메틸아세트아마이드, DMF, 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여(마이크로파 조사 조건하에도) 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 변화될 수 있다. 그러나, 각각의 퀴나졸린 유도체 I을 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
단계 c)
몇몇 N-보호된 피페리딘-4-카르복실산 에스터 유도체(즉, PG= Boc) IV는 시판되거나 문헌에 기재된 방법에 의해 접근될 수 있고 문헌에 기재된 다양한 방법으로 각각의 에스터 유도체 V로 전환될 수 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참조할 수 있다). 그러나, 염기 조건 하에 IV를 탈양성자화시키고 용매의 존재하에 중간체를 친전자체 R3-X와 반응시켜 에스터 유도체 V로 접근하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 THF, 다이에틸 에터 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 뷰틸 리튬 및 리튬 다이아이소프로필아마이드 등이 포함된다. 이어서 친전자체(R3-X)의 첨가는 각각의 N-보호된 에스터 유도체로의 접근을 제공한다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. -75℃로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 각각의 에스터 유도체를 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 보호기는 다양한 조건하에 절단될 수 있으나, 예를 들면 용매의 존재하에 또는 부재하에 산성 조건하에서 Boc 보호기를 절단하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 산의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산이 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 산의 예로는 트라이플루오로아세트산(TFA) 및 HCl 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 각각의 에스터 유도체 V를 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
단계 d)
헤테로방향족 화합물의 친핵성 치환반응은 문헌에 광범위하게 설명되어 있다. 예로 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참조할 수 있다. 염기 조건하에서 용매의 존재하에 또는 부재하에 에스터 유도체 V를 퀴나졸린 유도체 VI으로 전환시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이메틸아세트아마이드, DMF, 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여(마이크로파 조사 조건하에도) 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 변화될 수 있다. 그러나, 각각의 퀴나졸린 유도체 VI을 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
단계 e)
에스터 유도체 VI의 최종 퀴나졸린 유도체 I로의 전환은 문헌에 기재된 과정에 따라 수행될 수 있다. 그러나, 수성 염기 조건하에 VI에서 에스터 작용기를 절단하고 커플링 조건 하에 유리된 산 작용기를 각각의 아민으로 퀴나졸린 유도체 I로 전환하는 2단계 반응 순서를 사용하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 카르복실산과 아민의 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고 과정은 당업자에게 알려져 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참조할 수 있다). 중간체로 생성된 산은 편리하게 커플링 시약을 사용하여 아민(시판되거나 참고문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 접근할 수 있다)과의 커플링으로 각각의 아마이드로 전환될 수 있다. 예를 들면 N,N'-카르보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링 시약이 이러한 전환을 수행하는데 동등하게 사용될 수 있다. 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 용매 및 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 퀴나졸린 유도체 I을 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
단계 f)
아닐린 유도체 VII은 시판되거나 문헌에 기재된 방법에 의해 접근될 수 있고 문헌에 기재된 다양한 방법에 의해 각각의 퀴나졸린 유도체 I로 전환될 수 있다(문헌[J. Org. Chem. 2008, 73, 2473]). 아닐린 유도체 VII을 에틸 아이소사이아나토포르메이트와 반응시키고 이어서 용매의 존재하에 또는 부재하에 및 커플링 시약의 존재하에 적합한 아마이드 유도체 III과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 고리화반응은 편리하게 TMS-Cl에 의해 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 예를 들면 N,N'-카르보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링 시약이 이러한 전환을 수행하는데 동등하게 사용될 수 있다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 퀴나졸린 유도체 I을 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
실험 부분
중간체 1
4-벤질-피페리딘-4- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )- 아마이드 ; 다이하이드로클로라이드
Figure pct00006
a) 단계 1:
4-벤질-4-[(피리딘-3- 일메틸 )- 카르바모일 ]-피페리딘-1- 카르복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00007
50 mL의 DMF 중 1.25 g (4 mmol)의 4-벤질-피페리딘-1,4-다이카르복실산 모노-t-뷰틸 에스터(시판됨), 1.5 g (4.6 mmol)의 TBTU, 3.37 mL (19 mmol)의 DIPEA 및 0.508 g (4.7 mmol)의 3-(아미노메틸) 피리딘(시판됨)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 DCM에 용해시키고 이솔루트에 흡수시키고 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 메탄올 중 2N의 암모니아로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 1.55 g (97 %)의 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e): 408.5 (MH+).
b) 단계 2:
100 mL의 DCM 중 1.55 g (3.78 mmol)의 4-벤질-4-[(피리딘-3-일메틸)-카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산 t-뷰틸 에스터 및 2.9 mL의 트라이플루오로아세트산의 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 30 mL의 4N NaOH를 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 유성 잔류물을 다이에틸 에터로 처리하고 다이에틸 에터 중 2N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 1.3 g (90 %)의 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e): 202.4/310.4 (MH+).
중간체 2
4-(4- 클로로 -벤질)-피페리딘-4- 카르복실산 벤질아마이드
Figure pct00008
4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드; 하이드로클로라이드(중간체 1)의 합성 과정과 유사하게, 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1,4-다이카르복실산 모노-t-뷰틸 에스터(시판됨) 및 벤질아민(시판됨)을 출발 물질로서 사용하고 이어서 산성 조건하에 보호기를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 DCM, 2N NH3 및 메탄올로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카상에서 정제하였다. MS(m/e): 236.1/343.2 (MH+).
중간체 3
4-(4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4- 카르복실산 벤질아마이드
Figure pct00009
4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드; 하이드로클로라이드(중간체 1)의 합성 과정과 유사하게, 4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1,4-다이카르복실산 모노-t-뷰틸 에스터(시판됨) 및 벤질아민(시판됨)을 출발 물질로서 사용하고 이어서 산성 조건하에 보호기를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 DCM, 2N NH3 및 메탄올로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카상에서 정제하였다. MS(m/e): 220.2/327.2 (MH+).
중간체 4
4-(4- 클로로 -벤질)-피페리딘-4- 카르복실산 2- 클로로 - 벤질아마이드
Figure pct00010
4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드; 하이드로클로라이드(중간체 1)의 합성 과정과 유사하게, 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1,4-다이카르복실산 모노-t-뷰틸 에스터(시판됨) 및 2-클로로-벤질아민(시판됨)을 출발 물질로서 사용하고 이어서 산성 조건하에 보호기를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 DCM 및 메탄올로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상에서 정제하고 염기 조건 하에 유리 염기를 유리시켰다. MS(m/e): 377.1 (MH+).
중간체 5
2,7- 다이클로로 -6- 플루오로 - 퀴나졸린 -4-올
Figure pct00011
2 mL의 THF 중 334 mg (1.33 mmol)의 2,4,7-트라이클로로-6-플루오로-퀴나졸린(WO 9532205) 및 6.6 mL의 1N NaOH 수용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 아세트산으로 pH 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하고, 추가적인 정제 과정 없이 연속적인 단계에서 사용하였다.
실시예 1
1-(4-아미노-6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-4-벤질-피페리딘-4- 카르복실산 (피리딘-3- 일메틸 )- 아마이드
Figure pct00012
0.8 mL의 다이메틸아세트아마이드 중 12 mg (0.05 mmol)의 4-아미노-2-클로로-6,7-다이메톡시-퀴나졸린(시판됨), 28.6 mg (0.074 mmol)의 4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드; 다이하이드로클로라이드(중간체 1) 및 32 mg (0.25 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 20분 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 아세토나이트릴, 물 및 아세트산으로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 역 상의 제조용 HPLC에 의해 정제하고 생성물 분획을 증발시킨 후 담갈색 고체로서 5.7 mg (21 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 513.4 (MH+).
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드(실시예 1)의 합성 과정과 유사하게, 추가의 퀴나졸린 유도체를 하기 표 1에 제시된 각각의 출발 물질로부터 합성하였다. 표 1은 실시예 2 내지 17을 구성한다:
[표 1]
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 18
1-(4-아미노-6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-4-벤질-피페리딘-4- 카르복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아마이드
Figure pct00017
a) 단계 1:
1-(4-아미노-6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-4-벤질-피페리딘-4- 카르복실산
Figure pct00018
50 mL의 N,N-다이메틸아세트아마이드 중 2 g (8.3 mmol)의 4-아미노-2-클로로-6,7-다이메톡시-퀴나졸린, 2.37 g (9.6 mmol)의 4-(에톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘 및 7.2 mL (42 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 45분 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 이솔루트에 용해시키고 DCM, 메탄올 및 2N NH3으로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 증발시킨 후 중간체 에스터를 수득하였다. 잔류물을 50 mL의 에탄올 및 10mL의 4N NaOH에 용해시키고 52시간 동안 환류 온도로 가온하였다. 에탄올을 증발시킨 후 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 강하게 교반된 혼합물을 아세트산으로 pH 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 여과하고 물 및 메탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 2.65 g (75 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 423.2 (MH+).
b) 단계 2:
1 mL의 DMF 중 21 mg (0.05 mmol)의 1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산, 7 mg (0.06 mmol)의 (S)-1-페닐-프로필-아민, 20 mg (0.052 mmol)의 HATU 및 50 μl (0.3 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 역 상의 제조용 HPLC에 의해 정제하고 생성물 분획을 증발시킨 후 회백색 고체로서 22 mg (86 %)의 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 540.4 (MH+).
중간체 6
4-벤질-1-(4- 하이드록시 -6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-피페리딘-4- 카르복실산
Figure pct00019
a) 단계 1:
4-벤질-1-(4- 하이드록시 -6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터
Figure pct00020
80 mL의 에탄올 중 1.2 g (5 mmol)의 2-클로로-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-4-올(시판됨), 2.26 g (8 mmol)의 4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드 및 1.93 g (15 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 62시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 침전물을 여과하고 에탄올 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 잔류물을 건조시켰다. 백색 고체로서 1.9 g (87 %)의 표제 화합물을 단리하였다. MS(m/e): 452.2 (MH+).
b) 단계 2:
50 mL의 에탄올 중 1.9 g (4.2 mmol)의 4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 및 21 mL의 4N NaOH 수용액의 혼합물을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 농축 후 물을 첨가하고 아세트산을 첨가하여 pH 4 내지 5를 만들었다. HCL을 첨가하여 pH 2로 조정하였다. 침전물을 여과하고 물, 에탄올 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 잔류물을 진공하에 60℃에서 건조시켜 백색 고체로서 1.75 g (98 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 422.1 (M-H+).
중간체 7
1-(4-아미노-6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-4- 아이소뷰틸 -피페리딘-4- 카르복실산
Figure pct00021
a) 단계 1:
4- 아이소뷰틸 -피페리딘-1,4- 다이카르복실산 1-t- 뷰틸 에스터 4-에틸 에스터
Figure pct00022
THF 중 4.7 g (47 mmol)의 DIPEA를 -5℃에서 29.1 mL (47 mmol)의 n-뷰틸리튬(헥산 중 1.6N)으로 천천히 처리하고 30분 동안 -5℃에서 교반하고 이어서 -75℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. THF 중 10 g (39 mmol)의 에틸 1-t-뷰톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실레이트(시판됨) 용액을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 -75℃에서 교반하였다. 8.51 g (47 mmol)의 1-아이오도-2-메틸프로판을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 시트르산 10% 수용액으로 퀀칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헵테인 및 t-뷰틸-메틸에터로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 합쳐진 생성물 분획을 증발시켜 담황색의 오일로서 10.2 g (84 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 331.2 (M+NH4 +).
b) 단계 2:
4- 아이소뷰틸 -피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드
Figure pct00023
60 mL의 다이옥세인 중 4.56 g (15 mmol)의 4-아이소뷰틸-피페리딘-1,4-다이카르복실산 1-t-뷰틸 에스터 4-에틸 에스터 및 36 mL의 4N HCl의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 다이에틸 에터로 연화하였다. 침전물을 여과하고 다이에틸 에터로 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 백색 고체로서 3.47 g (95 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 214.3 (M+H+).
c) 단계 3:
4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산(중간체 6)의 합성 과정과 유사하게, 2-클로로-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-4-올 (시판됨) 및 4-아이소뷰틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하고 이어서 NaOH 수용액으로 에틸 에스터를 비누화 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 389.1 (M+H+).
중간체 8
4- 사이클로프로필메틸 -1-(4- 하이드록시 -6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-피페리딘-4- 카르복실산
Figure pct00024
a) 단계 1:
4- 사이클로프로필메틸 -피페리딘-1,4- 다이카르복실산 1-t- 뷰틸 에스터 4-에틸 에스터
Figure pct00025
4-아이소뷰틸-피페리딘-1,4-다이카르복실산 1-t-뷰틸 에스터 4-에틸 에스터의 합성 과정과 유사하게 1-t-뷰톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실레이트(시판됨) 및 사이클로프로필메틸 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 312.2 (M+H+)
b) 단계 2:
4- 사이클로프로필메틸 -피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드
Figure pct00026
4-아이소뷰틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드의 합성 과정과 유사하게, 4-사이클로프로필메틸-피페리딘-1,4-다이카르복실산 1-t-뷰틸 에스터 4-에틸 에스터를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 212.2 (M+H+).
c) 단계 3:
70 mL의 에탄올 중 0.9 g (3.74 mmol)의 2-클로로-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-4-올(시판됨), 1.52 g (6.15 mmol)의 4-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드 및 1.48 g (11.4 mol)의 DIPEA의 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 침전물을 여과하고 에탄올 및 다이에틸 에터로 세척하고 건조시킨 후 회백색 결정으로서 1.25 g (78 %)의 4-사이클로프로필메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 에스터를 50 mL의 에탄올에 용해시키고 22.5 mL의 NaOH 수용액(4N)을 첨가하고 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 아세트산 및 HCl 수용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고 물, 에탄올 및 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 백색 결정으로서 1 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 388.3 (M+H+).
중간체 9
4- 사이클로뷰틸메틸 -1-(4- 하이드록시 -6,7- 다이메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-피페리딘-4- 카르복실산
Figure pct00027
a) 단계 1:
4- 사이클로뷰틸메틸 -피페리딘-1,4- 다이카르복실산 1-t- 뷰틸 에스터 4-에틸 에스터
Figure pct00028
4-아이소뷰틸-피페리딘-1,4-다이카르복실산 1-t-뷰틸 에스터 4-에틸 에스터의 합성 과정과 유사하게, 에틸 1-t-뷰톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실레이트 (시판됨) 및 사이클로뷰틸메틸 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 326.3 (M+H+).
b) 단계 2:
4- 사이클로뷰틸메틸 -피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드
Figure pct00029
4-아이소뷰틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드의 합성 과정과 유사하게, 4-사이클로뷰틸메틸피페리딘-1,4-다이카르복실산 1-t-뷰틸 에스터 4-에틸 에스터를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 226.3 (M+H+).
c) 단계 3:
4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산(중간체 9)의 합성 과정과 유사하게, 2-클로로-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-4-올(시판됨) 및 4-사이클로뷰틸메틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터; 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하고 이어서 에스터 작용기를 NaOH 수용액(4N)으로 비누화 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 402.4 (M+H+).
1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산((S)-1-페닐-프로필)-아마이드(실시예 18)의 합성 과정과 유사하게, 추가적인 퀴나졸린 유도체를 하기 표 2에 제시된 각각의 출발 물질로부터 합성하였다. 표 2는 실시예 19 내지 80을 구성한다:
[표 2]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 81
4-벤질-1-(4- 하이드록시 -6- 트라이플루오로메톡시 - 퀴나졸린 -2-일)-피페리딘-4-카 르복실 산 벤질아마이드
Figure pct00043
3 mL의 DCM 중 26.6mg (0.15 mmol)의 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민 (시판됨) 및 21.6 mg (0.165 mmol)의 에틸 아이소사이아나토포르메이트의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. DCM 중 53 mg (0.172 mmol)의 4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드(시판됨), 45 mg (0.45 mmol)의 NEt3 및 34 mg (0.18 mmol)의 EDCI의 혼합물을 첨가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이솔루트에 흡수시키고 DCM, 메탄올 및 암모니아(2N)로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고 2 mL의 DMF에 용해시켰다. 163.9 mg (1.5 mmol)의 트라이메틸클로로실레인을 첨가하고 혼합물을 85℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 역 상의 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 537.3 (M+H+).
4-벤질-1-(4-하이드록시-6-트라이플루오로메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드(실시예 81)의 합성 과정과 유사하게, 추가적인 퀴나졸린 유도체를 하기 표 3에 제시된 각각의 출발 물질로부터 합성하였다. 표 3은 실시예 82 내지 100을 구성한다:
[표 3]
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
실험 절차
화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
[ 3 H] SR142801 경쟁 결합 분석
[3H]SR142801(카탈로그 번호 TRK1035, 고유활성도: 74.0 Ci/mmol, 영국 버킹엄셔주 앰머샴 소재의 지이 헬스케어 유케이 리미티드(GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 hNK3 수용체 결합 실험을 수행하였다. 융해 후, 막 균질액을 48,000 X g에서 10분 동안 4℃에서 원심 분리하고 펠렛을 pH 7.4에서 50 mM의 Tris-HCl, 4 mM의 MnCl2, 1 μM의 포스포라미돈, 0.1 % BSA 결합 완충액 중에서 5 μg 단백질/웰의 최종 분석 농도로 재현탁하였다. 억제 실험에서, 막을 방사능리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 10 개 농도(0.0003 내지 10μM)(총 500 μl의 반응 부피에서)의 억제성 화합물에서 [3H]SR142801로 75분 동안 실온(RT)에서 배양하였다. 배양 종료시, 막을 단위 여과장치(미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience)의 0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 예비배양한 결합된 GF/C 필터를 갖는 96-웰의 백색 마이크로플레이트)에 필터메이트(Filtermate) 196 수확기(패커드 바이오사이언스)로 여과하고 pH 7.4의 완충용액인 50 mM의 빙냉 Tris-HCl로 4회 세척하였다. 10 μM의 SB222200의 존재 하에 방사성리간드 둘다의 비특이적 결합을 측정하였다. 45 μl의 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재의 캔버라 팩커드 에스 에이(Canberra Packard S. A.))을 첨가하고 1시간 동안 진탕 후 필터에서 방사능을 패커드 탑카운트(Packard Topcount) 마이크로판 섬광계수기에서 퀀칭(quenching) 보정으로 계수하였다(5분). 억제 곡선을 힐(Hill) 등식: y = 100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH는 엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 경사 인자이다)에 따라 맞추었다. 억제 곡선으로부터 IC50 값을 유도하고, 포화 등온식으로부터 유도된 쳉프루소프(Cheng-Prussoff) 등식 Ki = IC50/(1+[L]/KD)(이때, [L]은 방사성리간드의 농도이고, KD는 수용체에서 해리 상수이다)을 사용하여 친화도 상수(Ki) 값을 계산하였다. 모든 실험을 반복하여 수행하였고 각각의 Ki 값의 평균 ± 표준오차(SEM)를 계산하였다.
hNK3 수용체 친화도가 0.10 μM 미만인 바람직한 화합물의 몇몇 결과를 하기 표 4에 나타낸다:
[표 4]
Figure pct00048
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 약제, 예를 들면 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제의 예로는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 부형제의 예로는 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다.
좌제에 적합한 부형제의 예로는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 추가로 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 맞추어져야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 1 인당 화학식 I의 화합물의 하루 투여량은 약 10 내지 1000 mg이 적절하지만, 필요에 따라 상기 상한을 초과할 수도 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조한다:
Figure pct00049
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure pct00050
활성 성분, 락토스 및 옥수수 전분을 믹서에서 혼합한 후 분쇄기에 넣는다. 혼합물을 믹서에 다시 넣고, 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure pct00051
좌제괴를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각한다. 미분된 활성 물질을 첨가하고 완전하게 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 투입하고 방치 냉각한 후 좌제를 금형으로부터 제거하고 납지 또는 금속 호일로 개별적으로 포장한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
    화학식 I
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1은 하이드록시 또는 NR'R''이고;
    R' 및 R''은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
    R3은 저급 알킬, 선택적으로 할로겐으로 치환된 -(CH2)m-아릴, 또는 -(CH2)m-사이클로알킬이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CR2)m-아릴 또는 -(CR2)m-헤테로아릴(이때, 고리는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이아노, 하이드록시 및 NR'R'' 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 치환될 수 있다), 선택적으로 하이드록시 또는 아릴로 치환된 -(CR2)m-사이클로알킬, 또는 선택적으로 =O 또는 -(CR2)m-아릴로 치환된 헤테로알킬 고리이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 N-원자와 함께 선택적으로 저급 알킬, 아릴 또는 할로겐-치환된 아릴로 치환된 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고;
    R은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬일 수 있고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 메틸로 치환된 -(CH2)m-헤테로아릴(이때, m은 0 또는 1이다)인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산(퓨란-2-일메틸)-아마이드; 또는
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 선택적으로 할로겐으로 치환된 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-페닐(이때, m은 1이다)인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-다이메틸아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-사이클로프로필아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질메틸-아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6-아이소프로폭시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(6-플루오로-4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(7-다이플루오로메톡시-4-하이드록시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-7-메톡시-6-메틸-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6-아이소프로폭시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-7-아이소프로폭시-6-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(6-클로로-4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(6-다이플루오로메톡시-7-에톡시-4-하이드록시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-7-아이소프로폭시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(6-사이아노-4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-7-트라이플루오로메틸-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드; 또는
    4-벤질-1-(4-하이드록시-7-트라이플루오로메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 -(CH2)m-아릴(이때, m은 0이고, 아릴은 페닐이 아니다)인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산인단-2-일아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산((1S,2S)-2-하이드록시-인단-1-일)-아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 인단-1-일아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일메틸-아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드;
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (5-클로로1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드; 또는
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 OCHF2, Cl 또는 N(CH3)2로 치환된 -(CR2)m-아릴(이때, m은 1이다)인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 4-다이플루오로메톡시-벤질아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 [1-(4-클로로페닐)-에틸]-아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 4-다이메틸아미노-벤질아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 3,4-다이클로로벤질아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-1-페닐-에틸)-아마이드;
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아마이드; 또는
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아마이드인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 선택적으로 페닐로 치환된 헤테로알킬 고리인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    [1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-벤질-피페리딘-4-일]-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-사이클로알킬(이때, m은 0 또는 1이다)인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 사이클로펜틸아마이드; 또는
    4-벤질-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 사이클로뷰틸메틸-아마이드인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R3이 저급 알킬이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1이다)인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    1-(4-아미노-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-4-아이소뷰틸-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-사이클로알킬이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-아릴(이때, m은 0 또는 1이다)인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    4-사이클로프로필메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-사이클로프로필메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질-메틸-아마이드;
    4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질아마이드;
    4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 벤질-메틸-아마이드;
    4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아마이드; 또는
    4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 인단-2-일아마이드인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-사이클로알킬이고, R4 및 R5 중 어느 하나가 -(CH2)m-사이클로알킬(이때, m은 0이다)인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    4-사이클로뷰틸메틸-1-(4-하이드록시-6,7-다이메톡시-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 사이클로펜틸아마이드인 화학식 I의 화합물.
  20. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure pct00053

    화학식 VIII
    Figure pct00054

    화학식 I
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R1, R2 , R3, R4, R5 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
    hal은 할로겐이다.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 20 항에 따른 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료용 약제.
  24. 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료용 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 본원에 기재된 본 발명.
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