TW513424B

TW513424B - 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as ORL1-receptor agonists

Info

Publication number: TW513424B
Application number: TW088110899A
Authority: TW
Inventors: Fumitaka Ito; Hirohide Noguchi; Hiroshi Kondo
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1998-08-06
Filing date: 1999-06-28
Publication date: 2002-12-11
Also published as: AU4385999A; JP3367945B2; SK1602001A3; JP2002522431A; DK1102762T3; US6172067B1; NO20010603L; DE69903953T2; ZA200100900B; CA2339621C; EP1102762A2; MA26659A1; AU749166B2; PE20000868A1; EE200100075A; UY25659A1; PA8477701A1; HN1999000105A; YU8201A; GEP20033000B

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ____B7 _ 五、發明說明（1 ) 枝術領域本發明係關於新穎之1 一經取代一哌啶一 4 一基2 — 經取代的苯並咪唑化合物，以及彼等之鹽類、含有彼等之藥學組成物、彼等之醫學用途、供製備彼等化合物之方法以及用於該製備方法的中間物。本發明之化合物具有作爲選擇性〇R L 1 -受體激動劑的活性，且因而可用於治療或預防選自疼痛、炎症及類似的病症或醫學症狀。背景技藝儘管諸如嗎啡及海洛英之類鴉片麻醉藥物（opioids ) 具有作爲止痛劑的用途，彼等的使用受到相當嚴格的限制。此乃因爲此等藥物會引起諸如精神欣快、呼吸性抑鬱或便秘的副作用。此外，多劑量之此等藥物會造成癮性。因此，長久以來一直渴望能夠提供副作用低的止痛劑。基於前述之觀點，已進行了相當可觀之藥理上及生化學上的硏究以鑑定出類鴉片麻醉藥物（opioid)受體及彼等之內源配體，供製備受體之肽及非肽類鴉片麻醉藥物（ opioid )配體。在不久以前，// —、-及/c 一類鴉片麻醉藥物（opioid)受體亞型已被鑑定出且發表。其後，有一新穎的受體亞型被鑑定出並命名爲ORL 1 —受體，且 Meunier，].C et al發表了該受體之內源激動劑的分離及結構（Nature，Vol .377，PP.532 — 535，〇c t o b e ι· 1 2 ，1 9 9 5 )。〇R L 1 —受體/^激動劑化合物被認爲對於神經性炎症有效（Tips，V ο 1 · 1 8 ’ -I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 pi 3424 A7 —_____B7 _ 五、發明說明（2 ) P P · 2 9 3 — 3 0 0，A u g u s t 1 9 9 7 )。該激動劑化合物亦被認爲是一種心理副作用及成癮性低的有力止痛劑 (D· Julius，Nature, V〇 1.377，ρ·476， October 1 2，1 9 9 5 ) ο W〇9 7 / 4 0 0 3 5揭示了一種2 —經取代的1 — I喉啶基苯並咪唑基化合物，其在哌啶基的氮原子上被環烷基所取代。發明之簡沭本發明提供下式所示之化合物或其鹽類：

其中 R係選自（C 3 — C i i )環烷基、（C 6 — C i 6 )二環烷基、（c6— c16)三環烷基及（c8—c16)四環烷基，其中前述基團係部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的且係隨意經至多3個選自鹵基、羥基、（ C 1 — C 5 )院基及（C 3 - C 7 )環院基的取代基所取代； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在該哌啶環的氮原子上，且A係選自（C ! 一 C 7 )烷基、單一、二—或三一鹵基（Ci— C7)烷基、（C2— C5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )丄 3424 A7 ---_____B7____ 五、發明說明（3 ) _基、（C2— C5)炔基、苯基一（Cl〜05)院基、芳基及包含4至1 0個環原子之芳族或非芳族雜環，其中1至4個環原子係各自獨立選自雜原子（亦即，〇、S及N )，且 Μ本基一（C 1一 C5)院基中的苯基原子團部分、芳基或是芳族或非芳族的雜環係隨意經至多3個取代基所取代，彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、（C i 一 C 4 )院基、鹵基（C 1 — C /1 )院基、（C 1 一 c 4 )院氧基、鹵基（Ci—C4)烷氧基、（Ci—Ce)院基— C〇一、苯基、苄基、一CHO、氰基、（Cl — c4 烷基）一CO、一 NH2-C0 —、NH2— CH2 — 、胺基、（Ci— C4)院基—NH —、二（（Ci — .C4)烷基）一N —、（Ci — Ca)烷基一 c〇一 NH —、（Ci — C4)院基一NH— C〇—·、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及二N—〇h; Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、（C 1 一 C 1 2 )院基一 Μ 一、（C3— 〇7)玉哀火兀基—Μ —、( Q 2 一 C6) 烯基—Μ —、芳基一 Μ -、芳族或非芳族雜環一 μ 一、芳基一（C ! — C 5 )烷基—Μ〜、芳族或非芳族雜環一（C 1 — C 5 )烷基一 Μ -，該芳族或非芳族的雜環原子團部分包含4至1 0個環原子，其中的1至4 個環原子係獨立選自雜原子（即〇、S及Ν )，且Μ 係選自共價鍵、〇、S、S〇、S 〇 2、C〇（即c = (〇））、NQ(^PN(Q)) 、NQC〇（即 N( 本纸張尺度刺巾關家標準（CNS)A4麟（210 χ 297公~ 7〇Τ -- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

513424 A7 B7 五、發明說明（4 ) C ( = 〇））及 CONQ (即 C (二〇）N (Q ))’其中Q係選自氫及（C i 一 C 6 )烷基，前述（C i — C 1 2 )烷基、（c 3 — C 7 )環烷基或（◦ 2 - C 5 )烯基原子團部分可隨意經至多3個（宜爲〇至2個 )取代基所取代，彼等取代基係選自鹵基、羥基、胺基、 (Ci— C4)院基—NH —、二—（Ci — C4)院基—N 一、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、（C i — C 4 )烷氧基、（Ci— c4)烷基一S —、 ( C 1 - C 4 ) - S 0 - 及（Ci—CO 一 S〇2 —，且該芳基、芳族或非芳族雜環原子團部分係隨意經至多3個（宜爲〇至2個）取代基所取代’彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、（C i 一 C 4 )太兀基、_基（〇1-（^4)院基、（Cl 一 C4)院氧基、鹵基（Ci — Cd)烷氧基、（Ci— C4)烷基一c〇一、苯基、爷基、一CHO、氰基、（Ci—C4)院基一C〇 —、NH2—C〇一、NH2— CH2 —、胺基、（Cl — CO 烷基—NH -、二（Ci — C4 烷基）—N —、( C i 一 C4)烷基一C〇一NH —、（Ci— C4)烷基一NH 一 C 0 -、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及= N —〇Η ;且 Ζ1、ζ2、Ζ3及Ζ'1各自獨立選自氫、鹵基、（Ci — C4)烷基、鹵基（Ci— CO烷基、（Ci— C4) 烷氧基、（C i 一 C 4 )烷基磺醯基、（C i — C 4 )烷基一 C0 —、羧基、（Cl— C4)烷基一 c〇〇一、胺基、NH2C〇一、（Ci— C4)烷基一c〇一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

513424 A7 _B7_ 五、發明說明（5 ) NH —、（Ci— C4)烷基一S〇2 — NH —、苯基及萘基。本發明亦關於供製備前文所定義之式（I )化合物的方法，其包含： (a ) 將下列二化合物偶合 - Z3 R Ζΐ^γΝ〇2 、a _ 72ajll (viii) _人」及式中，R、A及Z1至Z4係如前文所定義，且L爲鹵基，以得到下式所示化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 8 _ 513424 A7 B7 五、發明說明（6 ) 以及 (c )對所得之式（X )化合物進行苯並咪唑的形成反應，以產生式（I )化合物。本發明亦關於下式所示之可用於前述供製備式（I ) 化合物之方法的中間化合物

R—A

其中， R係選自（C3— Cll)環院基、（C6— Cl6)二環院基、（C6— c16)三環烷基及（c8—c16)四環烷基，其中前述基團係部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的且係隨意經至多3個選自鹵基、羥基、（ C i 一 C 5 )烷基及（C 3 - C 7 )環烷基的取代基所取代； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在該哌啶環的氮原子上，且A係選自（C ! 一 C 7 )烷基、單— 、二—或三一鹵基（Cl— C7)院基、（C2— C5) 烯基、（C2— c5)炔基、苯基一（Ci — Cs)烷基、芳基及包含4至1 0個環原子之芳族或非芳族雜環，其中1至4個環原子係各自獨立選自雜原子且該苯基一（C 1 一 C 5 )烷基中的苯基原子團部分、芳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員I.消費合阼：ώ肀賢

-9- 經濟部智慧財產局員工消費^阼比巾纪 513424 A7 ____ B7 -_ 五、發明說明（7 ) 1 基或是方族或非芳族的雜環係隨思經至多3個取代基所取代，彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、（C i -C l)院基、鹵基（Cl— Cd)院基、（Cl — C4) 烷氧基、鹵基（C i — C 4 )烷氧基、（c 1 一 c 4 )烷基一C〇一、苯基、；基、一 CHO、気基、（Ci — C4 院基）一C〇、一NH2 — C〇一、NH2— CH2 —、胺基、（Ci — C4)烷基一 NH —、：（（（：！ —C4)烷基）一 N —、（Ci—C4)烷基一c〇一 NH —、（Ci— C4)烷基一NH— C〇一、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及=N - OH ;且 zi'zs'z3及Z4各自獨立選自氫、鹵基、（Ci — C4)烷基、鹵基（Ci— C4)烷基、（Cr— c4) 烷氧基、（C i 一 C 4 )烷基磺醯基、（C i 一 C 4 )院基一C〇一、竣基、（Ci 一 C4)院基一C〇〇 —、胺基、NH2C〇一、（Ci— C4)烷基一 c〇— NH —、（Ci— C4)烷基一S〇2 — NH —、苯基及萘基。本發明亦關於下式所示之可用於前述供製備式（丨）化合物之方法的中間化合物

R—A Μ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 1〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

川424 A7 五、發明說明（8 ) R係選自（c 3 — c i i )環烷基、（c 6 — ◦ i 6 基、（C6— Cl6)三環烷基及（C8— C: 四環烷基，其中前述基團係部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的且係隨意經至多3個選自鹵基、羥基、（ C i 一 C 5 )烷基及（C 3〜C 7 )環烷基的取代基所取代； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在該哌啶環的氮原子上，且A係選自（Ci 一 C7)烷基、單一、二—或三—鹵基（Cl — C7)烷基、（C2— C5) 烯基

C2— C5)炔基、苯基—（C

C 烷基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Z 、芳基及包含4至1 0個環原子之芳族或非芳族雜環，其中1至4個環原子係各自獨立選自雜原子且該苯基一（Ci-C5)烷基中的苯基原子團部分、芳基或是芳族或非芳族的雜環係隨意經至多3個取代基所取代，彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、（C i 一 C4)$兀基、鹵基（Cl— C4)院基、（Cl— C4) 烷氧基、鹵基（Ci— C4)烷氧基、（Ci— C4)烷基一 C〇一、苯基、苄基、一CHO、氰基、（Ci — C4 烷基）一CO、一 NH2— c〇一、nh2— ch2

胺基、（Ci — Ci)院基一 NH c C4)烷基）一 N —、（Ci — Ci)烷基一C〇一

N H (Ci— C4)院基一 NH— C〇肼基疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及=N —〇H;且、z2、z3及Z1各自獨立選自氫、鹵基、

C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 513424 A7 B7 五、發明說明（9 ) C4)院基、鹵基（Cl 一 C4)院基、（Cl— C4) 院氧基、（Cl— C/1)院基擴_基、（Cl_C4)院基一C〇一、殘基、（Ci— C4)院基一 c〇〇一、胺基、N Η 2 C〇一、（C i — C 4 )烷基一C〇一 NH —、（Ci — C4)院基一S〇2 — NH —、苯基及萘基。本發明之詳細說明本文所用之「烷基」一詞係指直鏈或支鏈的飽和單價烴原子團，包括（但非只限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等等。在此所用的「環烷基」一詞係指飽和的碳環原子團，包括（但非只限於）環丙基、環丁基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基及類似的基團。本文所用的「C 5 - C 9烯基環」一詞係指含有至少一個雙鍵的碳環原子團，包括（但非只限於）環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基等等〇本文所用的「烯基」一詞係指含有至少一個雙鍵的烴原子團，包括（但非只限於）乙烯基、丙烯基、1 一丁烯基、2 - 丁烯基等等。本文所用的「炔基」一詞係指含有至少一個叁鍵的烴原子團，包括（指但非只限於）乙炔基、丙炔基、1〜丁炔基、2 — 丁炔基等等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（10) 本文所用的「烷氧基」一詞係指◦一烷基，其中該「烷基」係如前文所定義。本文所用的「鹵基」一詞係指F、C 1 、B r或I ，以F或C 1較佳。本文所用的「芳基」一詞係指具有6至1 1個碳原子的單環或二環芳族碳環系統，包括（但非只限於）苯基、萘基、氫茚基、（1，2,3,4) 一四氫萘基、茚基、異茚基等等。除非另有說明，本文所用的「芳族或非芳族雜環」或「雜環」包括具有4至1 〇個環原子的芳族及非芳族雜環基團，該4至1 0個的環原子中包含1至4個選自〇、S 及N的雜原子。如是之雜環基團包括具有隨意經酮基所取代之稠合苯環者。該芳族及非芳族雜環的例子有：氮雜環丁二烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、哌啶基、 N -哌啶基、噁畊基、嗎福啉基、嗎福啉代、噻嗎福啉代、噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、吡哄基、哌畊基、N —哌啡基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並咪唑基、色滿基、異色滿基、喹啉基、異喹啉基、哮啉基、呔哄基、喹唑啉基及D奎喏啉基。較佳的雜環爲包含1至2個雜原子之4至6員雜環。 4至6員雜環之例包括有：_ u定基、N - I哌[1定基、_哄基及N — I啦哄基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 513424 A7 _______ __B7______ _ 五、發明說明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「二一、三一或四環的環」係指其中含有2至4個環之具有6至1 6個δκ原子之烴環基團，包括（但非只限於 )十氫萘、二環〔2 · 2 · 1〕庚烷、二環〔3 · 2 · 1 〕_院、二環〔3 · 3 · 1〕壬院、金剛院及三環〔5· 2 · 1 · 〇 2 ’6〕癸烷。所謂「Α係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在該哌啶環的氮原子上」的定義係指下列化學式所描述的化學式，其中的圓圈代表R。

本文所用的「治療」一詞係指將該詞適用之病症或症狀或該病症或症狀之一或多種徵候簇逆轉、減輕、抑制彼等之病程或予以預防。本文所用之「治療法」一詞係指前述所定義之「治療」的動作。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物之較佳組群包括其R取代基定義如下的式（I )化合物： R係選自（C 3 — C i !)環烷基及（C 3 — C i i )環烯基，其可隨意經至多3個獨立選自鹵基、羥基、（C i 一 C 5 )烷基及（C 3 - C 7 )環烷基的取代基所取代；較佳的是，R選自（C 3 — C ! !)環烷基、（C 3 — C i i )環烯基、單一、二一或三一鹵基（C 3 — C 1 !)環烷基、單—、二—或二—鹵基（C3— Cll)環烯基； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 513424 A7 B7 五、發明說明（12) 較佳的是，R爲C 6 — C i (3環烷基；以及較佳的是，R爲（C 7 - C 9 )環烷基。本發明化合物的較佳組群之一包括其A定義如下的式 (I )化合物： A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自（C 1 一 C 7 )烷基、單一、二 —或三一鹵基（Ci— C7)烷基、（c2 — C5)烯基、（ C 2 - C 5 )炔基、芳基及芳族或非芳族雜環，該雜環係隨意經至多三個選自下列的取代基所取代：鹵基、（C i -C4)烷基、鹵基（Cl— C4)烷基、（Ci— C4)烷氧基、一C Η〇、氰基、（C 1 — C 4 )烷基一 c〇一、 ΝΗ2— C〇一、ΝΗ2 — ΝΗ2 —、胺基、（Ci—Cd 烷基—NH —、二（（Ci— C4)烷基）—N —、( C i —C4)烷基一CO — NH —及（Ci— C4)烷基—NH 一 C 〇一; 較佳的是，A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自（C i 一 C 7 )烷基、（C2 - C5)烯基、芳基（其係選自苯基及萘基）以及芳族的雜環（其係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、噁哄基、噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、哌畊基及三畊基，該芳基或芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自鹵基、（C i 一 C 4 )烷基、鹵基（Cl 一 C，l)院基及（Cl— C4)院氧基的取代 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁：>

0 emmme i n n n n mu— _ n· If l n l n I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 513424 A7

五、發明說明（13) 基所取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的是，A係接在R的碳原子上，而r係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自（C i 一 c 7 )院基及（C 2 - C 5 )烷基、苯基及萘基，且較佳的是，A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子 .連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自甲基及苯基。本發明化合物的較佳組群之一包括其γ如下所定義的式（I )化合物·· Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、（Ci—Cio)烷基 —M—、（C3— C7)環烷基—M —、（C2— C6)環烯基—M —、芳基一 M —、芳族或非芳族雜環一 μ -、芳基一（C ! 一 C 5 )烷基一 Μ —、以及芳族或非芳族雜環一（ c 1 一 C 5 )院基一 Μ -，該芳族或非芳族雜環原子團部分包含4至6個環原子且其中的1至2個環原子係選自雜原子，Μ係選自共價鍵、〇、S 、S〇、S〇2、C〇、Ν Η C6)烷基）、〇〇^^；«及^^：«<：〇，該（Ci—Ci。）烷基、（C3— C7)環烷基及（C2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 6 )烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、胺基、（C i 一 C 4 )烷基一 N H 一、二（C i 一 C 4 )烷基一 Ν -、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、（Cl — C4)院基—S —、（Cl—C4)i7t；基一 SO —及（Ci— C4)烷基一s〇2 —，且該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、（c i 一 C 4 )院 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 _ B7 五、發明說明（14) 基、鹵基（Ci—Cd)烷基、（Ci__C4)烷氧基、（

Ci — Ci)烷基—c ◦一、苯基、苄基、胺基、（Ci — C4) — NH 〜、二（（Ci — Cd)烷基）—N —、( c ! — C4)烷基〜c〇 — NH—、NH2— c〇—、（Ci — C 4 )烷基一 N Η — C ◦一、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及; 較佳的是’ Υ係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、（c i 一 Cl°)烷基—M—、（C3—C7)環烷基—Μ —、( C 2 —C6)烯基〜M—、烷基一 ΝΗ — ( (Ci —CO 烷基）—、二（Cl — C4)烷基一 N —((

Ci—Ci)烷基）—M 一、芳基一 M —、芳族或非芳族雜 ϊ哀—Μ -、芳基—（Cl—C5)烷基—M —、以及芳族或非芳族雑ί哀一（C ! 一 C. 5 )烷基一 μ -，該芳基原子團部分係選自本基及萘基，該芳族或非芳族雜環原子團部分係运自熱雜ί坂丁〜烯基、呋喃基、吼略Β定基、噻吩基、卩比陡基、哌啶基、Μ -哌啶基、嗎福啉基、嗎福啉代、嘧啶基、吼哄基、晤D井基、1 一氮雜環丙烯基、吡咯基啶基、哌畊基及噻嗎福啉代，Μ係選自共價鍵、〇、s、S〇、 S〇2、C〇、NH、C〇NH、N ( (Ci— C6)院基 )及N H C〇，該（Ci— C1())烷基、（C3— C7)環烷基及（C2 — C 6 )烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、胺基、（C ! — C 4 )烷基一 N Η -、二（C i 一 C 4 )烷基一 Ν —、胼基、疊氮基、脲基、脒本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 513424 A7 _____________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15) 基、胍基、（Ci—C/I)烷基—s—、（Ci— C4)烷基 —S〇一及（Ci— Cd)院基一S〇2 —，且該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經至多 3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、經基、（C 1 一 C/1)院基、鹵基（Cl — C4)院基、（Cl— C4)院氧基、（Ci-C/i)烷基一 c〇一、苯基、苄基、胺基、（ C 1 — C 4 ) — NH —、二（（Ci— C4)院基）—、 (Ci— C4)院基一C〇一NH —、NH2— C〇一、( Ci — C4)烷基一 NH — C〇一、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及=Ν Ο Η ; 較佳的是，Υ係選自氫、鹵基、胺基、（C i 一 C 6 )烷基 -Μ -、哌啶基、N -哌啶基及哌畊基，Μ係選自共價鍵、〇、S〇2、C〇、NH、CONH 及 NHC〇，該〇 i — c6烷基一 Μ -基團中的烷基部分可隨意經至多3 個獨立選自胺基及胍基的取代基所取代，且該哌啶基、Ν -哌啶基或哌畊基可隨意經至多3個獨立選自（C i 一 C 4 )烷基的取代基所取代；以及較佳的是，Y係選自胺基、（C 1 一 C 6 )院基—N Η -、胺基—（C i — C 6 )烷基—〇—、胺基—（C i — C 6 )院基一 CONH —、胺基一（Ci — C6)院基一S〇2 —及經（c i 一 C 4 )烷基所取代的哌畊基。本發明化合物的較佳組群之一包括定義如下的式（I )化合物： Z1、Z2、Z3及Z4獨立選自氫及鹵基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - 513424 A7 B7 五、發明說明（16) 1 較佳的是，Z 1及Z 2獨立選自氫及鹵基，且Z 3及Z 4皆爲氫；較佳的是，Z 1、Z 2、Z 3及z 4皆爲氫；且較佳的是，z 1、Z 2、Z 3及z 4皆爲氫。本發明化合物的較佳組群之一包括具有下列定義的式 (I )化合物： R係選自（C 3 — C i i )環烷基及（C 3 — C i i )環烯基，其隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、（C i — C 5 )烷基及（C 3 — C 7 )環烷基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在暖啶環的氮原子上，且A係選自（C ! 一 C 7 )烷基、單—、二一或二一鹵基（Cl— C7)院基、（C2— C5)烯基、（C2 - c5)炔基、芳基及含有4至6個環原子 (其中的1至2個環原子係獨立選自雜原子）的芳族或非芳族雜環，且該芳基或是芳族或非芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、 (Ci — C4)烷基、鹵基（Cx — C4)烷基、（Ci 一 C,〗）烷氧基、一CH〇、氰基、（Ci — C4)烷基一C0 —、NH2— C〇一、NH2— CH2 —、胺基、（Ci — C4)烷基—NH —、二（（Ci— C〇烷基）一N —、（Ci— C4)烷基一C〇一NH —及 (Ci — C4)烷基一NH— C〇一； Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、（C i 一 C i 〇 )烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝---- 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 513424 A7 B7 五、發明說明（17 ) —Μ -、（C '3— ¢7)¾ 院基—Μ —、( C 2 — C 6 ) 烯基一 Μ -、芳基一 Μ -、芳族或非芳族雜環一 M 一、芳基一（Cl — Cs)院基一 M —、以及芳族或非芳族雜環—（C 1 - C 5 )院基一 Μ -，該芳族或非芳族雜環原子團部分含有4至6個環原子（其中的1至2 個環原子係獨立選自雜原子），Μ係選自共價鍵、〇 >S'SO^S〇2^CO>NH>N((Ci-C6 )烷基、CONH及NHC〇，該（C i — C i (3 )烷基、（C 3 — C 7 )環烷基及（ C2 - C6)烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、胺基、（C i 一 C 4 )院基—NH -、一（Ci 一 C4)院基—N -、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、（Ci — Ca)烷基一 S —、（Ci — C4)烷基一SO —及（Ci — C4)院基一S〇2 — ’且該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、（c i - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ 1 1 em9 n 1_1 —«1 一 0，t ·_ ϋ n 1 —i —i ϋ I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基烷、 )基、 4 氧基 C 烷胺 c 1 ( c \(

\)/ 4 I - C 基 Η i 烷 Ν 1 ) _ c 4 \lf/ (c 4 基 I c 鹵 1 I 基烷

C

C )Η 基 Ν

N

〇 C ο 二 c 、

基 1 苯 C 基苄

C 烷 H N I 〇 c- 基烷 \)/ 4 c I 1* c

C /CV

C 〇 C I Η Ν- 基烷基胍 f 基脒基脲 f 基氮疊；、 Η 基〇肼 Ν 及基酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )13424 Α7 Β7 五、發明說明（18) ' z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立選自氫及鹵基。本發明之較佳化合物爲具有下列定義的式（I )化合物： R係選自（c 3 - c 1 1 )環院基、（c 3 - c 1 1 )環;^希基、單—、二—或三—鹵基（C3— Cll )環院基、單 —、二—或三—鹵基（C 3— Ch)環烯基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在哌啶環的氮原子上，且A係選自（C i — C 7 )烷基、（C 2 一 C5)烯基、芳基（其係選自苯基及萘基）以及芳族雜環（其係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、嚼畊基、噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、吡畊基及三哄基，該芳基或是芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、（c i 一 C 4 )烷基、_基（ C 1 — C 〇烷基及（c i — C 4 )烷氧基； Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、（Ci 一 Cio)院基 —M —、（c3—c7)環烷基—Μ -、( c 2 - C 6 ) 烯基—M—、（Ci — C4)烷基一 NH — ( (Ci — C4) ί兀基）—Μ —、二（Ci— C4)院基—N —( (Ci — 烷基）—μ —、芳基一 Μ -、芳族或非芳族雜環一 Μ -、芳基一（c ! 一 C 5 )烷基一 Μ —、以及芳族或非芳族雜環一（C ! — C 5 )烷基—Μ -，該芳基原子團部分係選自苯基及萘基，該芳族或非芳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 A7 B7___ 五、發明說明（19) 族雜環原子團部分係選自氮雜環丁二烯基、呋喃基、口比咯Π定基、噻吩基、吼B定基、哌U定基、N —哌B定基、嗎福啉基、嗎福啉代、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、1 -氮雜環丙烯基、吡咯基啶基、哌哄基及噻嗎福啉代 ’ Μ係選自共價鍵、〇、s 、S〇、S〇2、C〇、 NH、C〇NH、N ( (Ci— C6)烷基）及 N H C 〇，該（Cl 一 ClQ)院基、（C3— C7)環院基及（ C2 — C6)烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、胺基、（C 1 一 C 4 )烷基—NH -、二（Ci— C4)烷基—N —、腓基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、（Ci-Ci)烷基— s —、（Ci — C4)烷基一SO —及（Ci—C^)院基一S〇2 —，且該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、（Ci—Cd)烷基、鹵基（Ci—CO烷基、（院氧基、（Ci— C4)院基一c〇一、苯基、苄基、胺基、（Ci— C〇— NH —、二（（ Ci—C/i)院基）一N —、（Ci—C4)院基一 C〇 —NH —、NH2-C〇一、（Ci— C4)烷基一 N Η — C〇一、肼基、疊氮基、脲基 '脒基、胍基、酮基及=N〇Η ; Ζ 1及Ζ 2係獨立選自氫及鹵基·，且ζ 3及Ζ 4係皆爲氫。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 -22- 513424 A7 B7 五、發明說明（20) 前述本發明化合物的一更佳組群係具有下列定義的式 (I )化合物： R爲（C 6 — C i 〇 )環烷基； A係接在R.的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在哌啶環的氮原子上，且A係選自（C i 一 C 7 )烷基及（C 2 —C5)烯基、苯基及萘基； Y係選自氫、胺基、（C i — C 6 )烷基—Μ -、哌啶基、 Ν —丨派啶基及哌畊基，Μ係選自共價鍵、〇、S〇2、 C〇、NH、C〇NH及NHC〇，該（C i 一 C 6 )烷基一 Μ -的烷基原子團部分隨意經至多3個獨立選自胺基及胍基的取代基所取代，且該哌啶基、Ν - I哌啶基或哌畊基隨意經至多3個獨立選自（C i 一 C 4 )烷基的取代基所取代；以及 21、22、23及24皆爲氫。前述本發明化合物的特別較佳組群（稱爲B組化合物 )爲具有下列定義的式（I )化合物·· R爲（C 7 - C 9 )環烷基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子接在哌D定環的氮原子上，且A係選自甲基及苯基； Y係選自胺基、（C i — C 6 )烷基一 N Η -、胺基一（

Ci — C6)烷基—〇一、胺基一（Ci— C6)烷基一 ◦ ◦1^：«—、胺基—（（：1—〇6)烷基一3〇2 — 及經（C i 一 C 4 )烷基所取代的哌畊基；且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .^裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 513424 Α7 Β7 五、發明說明（21) ( 本發明之較佳各別化合物的組群之一係選自下列化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基—1—〔 1 一（ 1—苯基環庚基）—4 —暖' 啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 -胺； 2— (4 —甲基一Ν — I哌畊基）一1 一〔1— (1 — 苯基環庚基）一 4 一暖啶基〕一 1 Η -苯並咪唑； 1 —〔 1 一（ 1 —苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕— 1 Η —苯並咪唑； · 2— (4 —甲基一Ν —哌畊基）一1—〔1— (1 — 苯基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1Η -苯並咪唑； 1 一〔 1— (1—苯基環庚基）一 4 一呢π定基〕一 2 一（4 —哌啶基）一 1 Η -苯並咪唑； Ν —甲基一1—〔 1— (1—甲基環壬基）一 4 一 I帳啶基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —胺； 1 —〔 1 一（ 1 —苯基環壬基）一 4 — _ β定基〕一 1 Η —苯並咪唑—2 -胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν - { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）一 4—_π定基〕-1Η —苯並咪唑—2 —基}乙醯胺； 2— (4 —甲基一Ν — I帳哄基）一1—〔 1— (1 — 甲基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1Η —苯並咪唑； 3 -胺基—1— { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）— 4 一哌陡基〕一 1 Η -苯並咪哩—2 —基} — 1 —丙酮； Ν -甲基一 1—〔 1— (1 一甲基環辛基）一4 —哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑—2 -胺； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員X消費合阼fi-卬製 513424 A7 ______B7^ 五、發明說明（22) 4 — { 1 —丨1 — ( 1 —苯基環庚基）—4 —哌啶基 } —1H —苯並咪唑一 2 -基} 一1一 _啶甲醯亞胺醯胺 4 — { 1 —〔 1 — ( 1 —甲基環辛基—4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基} 一 1 一暖啡甲醯亞胺醯胺 2 —胺基—Ν — { 1—〔 1 一（ 1—苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 —基}乙醯胺； 2 -（ { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）—4 —哌υ定基〕一 1Η —苯並咪唑—2 -基}氧基）一 1—乙胺； 3 -（{ 1 — { 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 —哌η定基} — 1Η —苯並咪唑一 2 —基}磺醯基）一 1 一丙胺； 1—〔 1 一（1 一苯基環辛基）—4 —哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 —胺； 2 —胺基一 Ν — { 1—〔 1— (1 一苯基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 —基}乙醯胺；以及 (2S) — 2 —胺基一 Ν — { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）—4 一哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺或彼等之鹽類。本發明之更佳各別化合物組群之一係選自下列化合物 2 — (4 —甲基一Ν — I派啡基）一1—〔1— (1 — 苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑； 1 一〔 1— ( 1 一本基壬基）一 4 一峨陡基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- --------1----褒--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . ·

513424 Α7 _ Β7 五、發明說明（23) 1 1 Η -苯並咪唑一 2 —胺； Ν —甲基一 1 一〔 1一（ 1—甲基環辛基）—4 一呃啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 -胺； 2 -胺基—Ν — { 1 -〔1— (1 一苯基環庚基）〜 4〜哌II定基〕一 1 Η -苯並咪卩坐一 2 -基丨乙酿胺， 2 — ( { 1—〔 1 一（ 1 一苯基$哀庚基）一 4 一脈ϋ定基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —基}氧基）一 1 一乙胺； 3 — ( { 1 —〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）—4 一 _啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}磺醯基）一 1 一丙胺；以及 2 —胺基—Ν - { 1 一〔 1— (1—苯基環辛基）- 4 一哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 -基丨乙醯胺，或彼等之鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於一種藥學組成物，其係供治療哺乳類（包括人類）體內由〇R L 1 -受體及其內源配體所媒介的病症或狀況或供麻醉哺乳類（包括人類）’該藥學組成物包含有效量之式（I )化合物或其藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受的載體。詳而言之，本發明係關於一種藥學組成物，其係供治療選自下列之病症或狀況：炎症、與炎症有關的痛覺過敏、飮食障害（例如，肥胖症）、動脈血壓病症（亦即高血壓或低血壓）、對於麻醉性止痛劑（諸如，嗎啡）的耐受性、對於麻醉性止痛劑（諸如嗎啡）的依存性、焦慮、壓力病症、精神性創傷、精神分裂、巴金生氏症、舞蹈症、 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 B7 五、發明說明（24) 1 抑鬱、阿耳滋海默氏症、老年癡呆、癲癇及搐搦；供用作止痛劑（供急性、慢性或神經病發生原理的疼痛之用）、麻醉劑、神經保護劑或止痛強化劑；或是用於控制水份平徬ί (例如，用於糖尿病性尿崩及多尿病）.、聽覺調節、控 <制銷I離子排出、改善腦功能；該藥學組成物包含治療哺乳類（包括人類）體內之前述病症或狀況有效量之式（I ) 化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的載體。本發明亦關於一種供治療哺乳類（包括人類）之病症或狀況或是將其麻醉的方法，其中該治療或麻醉係可藉由將哺乳類（包括人類）體內之0 R L 1 —受體活化而進行或促進者，此方法包含將有效量之式（I )化合物或其藥學上可接受的鹽類投予需要如是治療的哺乳類。詳而言之，本發明係關於一種供治療哺乳類（包括人類）之選自下列之病症或狀況的方法：炎症、與炎症有關的痛覺過敏、飮食障害（例如，肥胖症）、動脈血壓病症 (亦即高血壓或低血壓）、對於麻醉性止痛劑（諸如，嗎啡）的耐受性、對於麻醉性止痛劑（諸如嗎啡）的依存性、焦慮、壓力病症、精神性創傷、精神分裂、巴金生氏症、舞蹈症、抑鬱、阿耳滋海默氏症、老年癡呆、癲癇及搐搦；或供麻醉哺乳類（包括人類）的方法；或供哺乳類（包括人類）減輕疼痛（例如，急性、慢性及神經病發生原理疼痛）、產生神經保護作用、強化止痛、控制水份平衡 (例如，糖尿病性尿崩及多尿症）、聽覺調節、控制鈉離本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 Α7 --- Β7 五、發明說明（25 ) - 子排出或改善腦功能的方法；其包含將有效量之式（I ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物或其藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受的載體投予該哺乳類。在前述供製造式（I )化合物的本發明方法中，較佳者爲包含下列條件的方法：在步驟（a )中，該偶合反應係在鹼存在下、於反應惰性溶劑中、室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範圍內，進行0 · 5至4 8小時；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在步驟（b )中，該還原反應係在還原劑存在下、於反應惰性溶劑中、室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範圍內，進行0 · 5至4 8小時，且該氫化反應係於金屬觸媒存在下、0 °C至1 0 0 °C的溫度下、於氫氣氛下、在反應惰性溶劑內進行0 . 5至4 8小時；且在步驟（c )中，該苯並咪唑形成反應係以選自下列的偶合劑：羧酸類、胺基羧酸類、酸酐類、甲醯胺類、烷羰基鹵化物、芳羰基鹵化物、芳基烷基鹵化物、雜芳基羧酸類、二硫化碳類、鹵化氰類、氨腈類及三烷基原甲酸酯類；在肽偶合劑存在下、於反應惰性溶劑中、0 °C至反應混合物之回流溫度範圍內的溫度下，進行1分鐘至1 2 0小時〇供製造式（I )化合物之本發明方法中的更佳者包含下列條件：在步驟（a )中，該鹼係選自K 2 C〇2及胺類；在步驟（b )中，該還原劑係選自S n C 1 2、鋅觸媒及鐵 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 B7 五、發明說明（26 ) ' 觸媒，且該用於氫化反應的金屬觸媒係選自雷尼鎳觸媒（ Raney nickel catalysts)、銷觸媒及鉛觸媒；且在步驟（c )中，該用於苯並咪唑形成反應的肽偶合劑係選自二己基碳化二亞胺（D C C )、二異丙基碳化二亞胺 (DIPC) 、1 一乙基一 3 — (3 —二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)、六氟磷酸苯並三唑一 1 一基氧基一叁（二甲胺基）鐵（BOP)及二苯基磷醯基疊氮化物 (D P P A )。較佳之式（I X )所示中間化合物係具有下列定義者 R係選自（C3— Cll)環院基及（C3— Cll)環嫌基，此基團係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、（Ci-Cs)烷基及（C3— C7 )環烷基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自（Ci—C?)烷基、單一、二—或二—鹵基（Cl— C7)院基、（C2 — C5) 烯基、（C 2 - C 5 )炔基、芳基、以及含有4至6個環原子的芳族或非芳族雜環（其中1至2個環原子係獨立選自雜原子），且該芳基或是芳族或非芳族雜環係各自隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代 :鹵基、（Cl— C4)院基、鹵基（Cl — C4)院基、（Ci — C4)院氧基、一CHO、氰基、（Ci — C4)烷基一C〇一、NH2— C〇一、NH2— C〇 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 __B7____ 五、發明說明（27) 1 —、NH2— CH2 —、胺基、（Ci — C^)院基〜 NH —、—《 ( (Ci— C4)垸基）—N —、(Ci — C4)院基一CO — NH —及（Ci— C4)院基一 nh — C〇_ ;且 Z1、Z2、Z3及Z4獨立選自氫及鹵基。更佳之式（I X )所示中間化合物爲具有下列定義者 R係選自（C 3 - C i i )環烷基、（C 3 — C i i )環烯基、單一、二一或二—鹵基（C3 — Cll)環院基及單 —、二一或三一鹵基（c3— Ch)環烯基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自（C ! — C 7 )烷基、（ C2 - C5)烯基、芳基（選自苯基及萘基）以及芳族雜環（其係選自··呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、噁畊基、噻畊基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基及三畊基 )，該芳基或是芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、（C i 一 C 4 )烷基、鹵基（Ci — C4)烷基及（Ci — C4)烷氧基；且 Z 1及Z 2係獨立選自氫及鹵基；而Z 3及Z 4皆爲氫。更佳之式（I X )所示中間化合物係具有下列定義者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .30 - 513424 A7 B7 五、發明說明（28) 1 R爲（C 6 - C 1。）環院基； A係接在R的碳原子上’而R係藉由該碳原子連接至哌D定環的氮原子上，且A係選自（C i — C 7 )烷基及（ C 2 - C 5 )烯基、苯基及萘基； Z 1、Z 2、z 3及Z 4皆爲氫。在前述式（I X )所示中間化合物中，特別較佳者爲具有下列定義者： R爲（C 7 — C 9 )環烷基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自甲基及苯基；且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。較佳之式（X )所示中間化合物係具有下列定義者： R係選自（C 3 - C i i )環烷基及（C 3 - C i i )環烯基，此基團係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、羥基、（Ci—Cs)烷基及（C3 — C7 )環烷基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自（C i 一 C 7 )烷基、單一、二—或三一鹵基（Ci — C7)烷基、（C2— C5) 烯基、（c 2 - C 5 )炔基、芳基、以及含有4至6個環原子的芳族或非芳族雜環（其中1至2個環原子係獨立選自雜原子），且該芳基或是芳族或非芳族雜環係各自隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代 :鹵基、（Ct — Cd)烷基、鹵基（Ci—C4)烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •裝—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 513424 A7 B7 五、發明說明（29) 、（Ci— Ci)烷氧基、一CHO、氰基、（Ci — C 4 )垸基一C〇一、NH2— C〇一、NH2— c〇一、NH2— CH2 —、胺基、（Ci— C4)烷基— NH —、一（（Ci— C/i)院基）—N -、（Ci — C 4 )院基一 C〇一 NH —及（Ci 一 C4)太兀基一 N Η — C〇一；且 z1、z2、z3及z4獨立選自氫及鹵基。更佳之式（X )所示中間化合物爲具有下列定義者： R係選自（c 3 - C i i )環烷基、（C 3 — C i i )環烯基、單—、_* 一或二一函基（C3 — Cll)環《兀基及單 —、二一或三—鹵基（C3— Cll)環燃基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶環的氮原子上，且A係選自（C i — C 7 )烷基、( C2 - C5)烯基、芳基（選自苯基及萘基）以及芳族雜環（其係選自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、噁哄基、噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、吡畊基及三畊基 )，該芳基或是芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、（C i 一 C 4 )烷基、鹵基（Cl 一 Cl)院基及（Cl — C4)院氧基；且 Z 1及Z 2係獨立選自氫及鹵基；而Z 3及Z 4皆爲氫。在前述式（I X )所示中間化合物中，更佳者係具有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-32- 513424 A7 _______B7__五、發明說明（30) ' 下列定義的化合物： R爲（C 6 — C i Q )環烷基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至哌啶 …環的氮原子上，且A係選自（C ! — C 7 )烷基及（ C2 - C5)烯基、苯基及萘基； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。特別較佳之前述式（I X )所示中間化合物爲具有下列定義者： R 爲（C 7

C 環烷基； A係接在R的碳原子上，而R係藉由該碳原子連接至_啶環的氮原子上’且A係選自甲基及苯基；且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一般合成下文之反應流程例示本發明化合物的製備。除非另有說明，反應流程中的R、A、Y及Z 1至Z 4及有關彼等的說明係如前文所定義。本發明之式（I )所示0 R L 1激動劑化合物可依下列方法製得。在下文之反應流程中，式（V ) 、(la) 、( v j )、（VII)、（IX)、（X)、（}(""、（ X I V )及（X V I )所示化合物中以A表示的取代基係接在R的碳原子上，而該碳原子係接在哌啶環的氮原子^ i 。在式（I V ) 、（ X I I )及（X V I I Ϊ )所示化合 -n ϋ »^i n ϋ n n 一：口、· I I n ϋ ϋ «ϋ i I · 513424 A7 ___ B7 五、發明說明（31 ) 丨物中，該氰基亦接在R的碳原子上，而該碳原子係接在哌啶環的氮原子上。在式（X I V )所示化合物中’ A係於胺基一起接在R的同一碳原子上。在下文所述方法的所要反應步驟中，對所用之反應物及試劑所進行之胺基保護反應及胺基保護基的去除反應係依已知的方法來進行，諸如，Protective Group in Organic

Synthesis edited by T. W. Green et al. (John Wiley & Sons，1 9 9 1 )所記載的者。典型的胺基保護基包括有：苄基、C2H5C〇2 —及第三丁基一C〇2 — （以t 一 Boc或Boc表示）。流程1例示其Y示離去基（諸如鹵基）之式（I )化合物的製備方法體系之一，在流程中，Y係以L表示，因而在下文中式（I )係以式（I a )表示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 B7 五、發明說明（32) Η

流程 R=〇 (HI)

R—CN

(IV)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如流程所示，其L示離去基（諸如，鹵基）之式（ I a )化合物可由已知之式（I I )所示苯並咪唑基哌陡化合物，經由式（I V )及（V )所示中間化合物製得。首先，用化學計量之式（I I I )所示環酮化合物，對式（I I )化合物進行斯吹克合成（Strecker synthesis) ，以製得式（I V )化合物。其次，可令所得之式（I v )化合物與式A M g X ( X爲鹵基）所示之格里納試劑（ Grignard reagent)反應，以生成式（V )化合物。然後，可令式（V )化合物與適當的親核試劑反應反應，藉由在有或無觸媒存在下將離去基導入式（V )化合物，而產生式（I a )化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 513424 A7 —---- B7 五、發明說明（33) ^ g亥斯吹克合成法可使用適當的氰化劑，依A. Kalir，et al.，(J. Med，Chem. V〇1.12，p.473，1969 )所發表的已知方法來進行。適當的氰化劑包括有氰化物 ’諸如’氰化鉀（K C N )。該反應可在約3至1 1的 p Η範圍內及約〇 °c (諸如，在冰冷水中）下進行。式（IV)化合物與格里納試劑的反應可在無水的條件下’依已知的方法（例如，〇.八.八1-〇6613，八^11611]1.-

Forsch./Drug Res.，V〇l .44(11) ，Nr, 10， 1 9 9 4)進行。詳而言之，該反應可在適當的溶劑中（諸如，四氫呋喃（T H F )或乙醚）、〇 °C至反應混合物之回流溫度之間的溫度下，進行約4 8小時。較佳的是，該格里納試劑可添加至約〇 °C之反應混合物中並令該反應混合物溫熱至室溫，以進行進一步的反應。如是所得之式（V )化合物可與適當的親核試劑一起回流，以產生式（I a )化合物。若L爲C 1 ，則適當的氯化劑爲，例如，磷醯氯。此反應可在，例如，R. lemur a et al. J. Med. Chem. Vol.29,pp.ll78~ 1 1 8 3，1 9 8 6所記載的條件下進行。其L爲鹵基的式（I a )化合物（即其γ爲鹵基的式 (I )化合物）可在已知的反應條件下，與親核試劑反應，以產生其Υ非爲鹵基的式（I )化合物。該親核試劑包括胺及亞胺化合物，諸如，單-或二-烷基胺類、環烷基胺類、烯基胺類以及芳族胺類（諸如，苯胺）；含氮的雜環化合物，諸如，胺基氮雜環丁二烯、吡咯啶、哌啶、_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 36 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n H ϋ n^口、« 1 ·ϋ I n n 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 Α7 _ Β7 五、發明說明（34 ) 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啡、嗎福啉及氮雜二環化合物；烷氧化合物及硫代烷氧化合物’諸如，烷氧化鈉及硫代烷氧化鈉；醇類，包括環狀醇類及二醇類等等。該反應可在反應惰性溶劑中、約〇 °C 至約2 0 0 °C (以0 °C至1 5 0 °C較佳）下，進行約1至約2 4小時（以約2至約1 2小時較佳）。適當之反應惰性溶劑包括有醇類（諸如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇）以及N，N -二甲基甲醯胺等等。視需要，該反應可在適當的反應室（諸如，壓熱器）中進行。其Y爲C 1之式（I )化合物與醯亞胺的取代反應可依 C. H. Senanayake,et al., Tetrahedron Lett., V ο 1 . 38 ’ ρρ · 5607 — 5610，1997 所發表的程序來進行。在該文獻中，Ρ d觸媒係於鹼存在下、於甲苯中、加熱的條件下使用。此外，其Y經由S連接到苯並咪唑環的式（I )化合物可在習用的氧化條件下，使用氧化劑（諸如，過錳酸鉀 )，以硫代醚類，氧化爲對應的磺醯基化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农式（I I )化合物可藉由式（X )所示二胺化合物之羰化而製得。

R—A Μ

該羰化反應之進行係令式（χ )化合物與適當的羰化 -37· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 513424 A7 B7_ 五、發明說明（35) ' 劑（諸如，羰基二咪唑、氯甲酸三氯甲酯、三光氣或脲）在反應惰性溶劑（諸如，T H F、苯、甲苯或氯仿）中、約0 °C至約1 2 0 t範圍內的溫度下，反應約0 · 5至約 2 4小時。該反應可依W〇9 8 / 5 4 1 6 8所記載的程序來進行。其Y非爲鹵基之式（I )化合物亦‘可藉由流程2所例示的方法製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 513424 A7 B7 五、發明說明（36 ) 流程2

(VII 02 N L

------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

g \|7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 513424 A7 B7 五、發明說明（37 ) 、如流程2所示，其Y非爲鹵基之式（I )化合物亦可經由包含下列步驟的方法製得： (a )對式（V I )所示之哌啶一 4 一酮化合物進行還原性肢化反應，.以得·式（_ V I I )所示胺基哌啶化合物； (b )令式（V I I )之化合物與其L爲離去基（諸如，鹵基）之式（V I I I )所示硝基苯化合物偶合，以產生式（I X )所示硝基苯胺； (c )將所得之式（I X )所示硝基苯胺化合物還原，以得式（X )所示二胺化合物；以及 (d )以式（X )化合物進行苯並咪唑環形成反應，以產生式（I )化合物。茲將各步驟詳述於下。 (a ) 該還原性胺化反應可藉由先後將式（V I )所示之哌0定- 4 -酮化合物汚化及還原來進行。該二反應皆可在習於此藝之士已知之羰基化合物的肟化反應條件下進行。例如，該肟化反應係藉令該哌啶化合物與羥基胺在有或無鹼存在下、於反應惰性溶劑（諸如，醇類）中、約室溫下進行約0 · 5至4 8小時而進行的。可將所得之肟化合物萃取出並令其於已知的條件下還原，以得式（V I I )所示胺化合物。該還原反應可在還原劑（諸如，氫化鋁鋰）存在下、於反應惰性溶劑（諸如，T H F )中、在約〇 °C至室溫之間的溫度下，進行約0 · 5至4 8小時。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I n n n MM— 1. 一： ϋ n I ϋ 1 «Μ— 11 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40 - 513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（38) 丨 (b ) -（ c ) 步驟（b )及（c )可在習於此藝之士已知的條件下進行（例如，B. d e C 〇 s t a e t a 1.，J. Chem. Soc. Perkin. Trans., V ο 1 . 1 > p p . 1 6 7 1 — 1 6 8 0，1 9 9 2 及 N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, V ο 1 ·6，Νο·14，ρρ·1641 — 1 6 4 6，1 9 9 6 )。例如，偶合反應（b )可在鹼（諸如，K2C〇3及三乙胺（NE t3)存在下、於反應惰性溶劑（諸如，乙腈）中、回流的條件下，進行約0 · 5至4 8小時。然後，可萃取出所得之式 (I X )化合物並令其進行還原，以得式（X )化合物。該還原反應可在適當還原劑（諸如，S n C 1 2、鋅觸媒及鐵觸媒）存在下、於反應惰性溶劑（諸如，乙醇）中、在室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度下（以在回流的情況下較佳），進行約0 . 5至 4 8小時。該還原反應亦可在已知的氫化條件下進行，例如，在金屬觸媒（諸如，雷尼鎳觸媒、鈀觸媒及鉛觸媒）存在下、在約0 °C至1 0 0 °C之間的溫度下 (以約室溫較佳）、氫氣氛下、反應惰性溶劑（諸如，乙醇或T H F )中，進行約〇 · 5小時至2天。 (d ) 式（X )化合物可藉由與適當的環化劑在反應惰性溶劑中、有或無偶合劑存在下，與適當的環化劑反應，而環化爲苯並咪唑環。適當的環化劑包括：羧酸、胺基羧酸、酸酐（例如，乙酸酐、異丁酸酐、苯甲 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·111111. .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7_ _ 五、發明說明（39 ) ' 酸酐、異菸鹼酸酐等等）、甲脒（例如，甲脒烷酸酯，如甲脒乙酸酯）、烷基羰基鹵化物（例如，環烷基羰基鹵化物）、芳基或芳烷基羰基鹵化物（例如，苯基乙醯基鹵化物）、雜芳基殘酸（例如，I哌啶基羧酸化合物）、二硫化碳、鹵化氰（例如，溴化氰）、氨腈、原甲酸三烷基酯（例如，原甲酸三乙酯）等等。適當的溶劑爲四氫呋喃（T H F )、二甲苯、乙氧基乙醇等。適當的偶合劑爲肽合成所常用者，包括二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺（ DI PC) 、1—乙基—3 -（3 —二甲基胺基丙基 )碳化二亞胺（WSC)、六氟磷酸苯並三唑一 1一基氧基一叁（二甲胺基）鱗（BOP)、二苯基磷醯基疊氮化物（D P P A )等等。此反應可在約〇 °C至反應混合物之回流溫度之間的溫度下（以約室溫至回流溫度之間的溫度較佳），進行約1分鐘至約1 2 0 小時，以約1 0分鐘至約7 2小時較佳。在N. A. Meanwell et al·，Bioorganic & Medicinal Chemisry Letters，Vol ·6，Νο·14，ρρ·1641 — 1646，1996中，記載了 2 -胺基苯並咪唑環形成的另一體系。此等反應亦發表於A. F. Pozhaarskii et al.，Russ. Chem. Rev.(英文版本），V ο 1 · 35，ρ·122，1996° 另一可行的方式是，令式（X )化合物與異硫代氰酸鹽化合物偶合，然後在已知的條件下進行取硫化反應，以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線邊 513424 A7 B7 五、發明說明（40) ' 製得式（I )化合物，其中Y係經由N Η連接至苯並咪唑環上。例如，該先進行的偶合反應可在反應惰性溶劑（諸如，醇類，如乙醇）中、約室溫至1 〇〇 °C之間的溫度下，於攬拌的條件下進行3 0分鐘至4、8小時。該去硫化反應可在烷基鹵化物存在下，於回流的條件下進行約3 0分鐘至4 8小時。其Y係經由羰基（C = 0 )連接至苯並咪唑環上的式 (I )化合物可依已知的程序製得。例如，其Y爲氫的式 (I )化合物可在已知的條件下，與鋰氧化劑（lithiation agent )(諸如，正丁基鋰）反應，然後在已知的條件下，與適當的醯胺化合物（諸如，N，N -烷基烷氧基醯胺）反應。在該二反應中，前者係在約一 7 8 t下、於反應惰性溶劑（諸如，T H F )中，進行約3 0分鐘至4 8小時；後者則可根據已知的程序（G. Bitan et al.，Chem. Soc.， Perkin. Trans. Vo 1 · 1 ，pp · 1 50 1 — 1 5 1 0 ，1 9 9 7所記載者），於—7 8 °C至周溫下、T H F中，進行約3 0分鐘至2 4小時。此外，如是所得之式（I )化合物可如下文所述者變更其Y基團。其Y在終端位置上帶有胺基或亞胺基團（例如，哌啶基、哌畊基等等）的式（I )化合物可在已知的條件下，與所要的反應物反應，以變更Y。例如，此等胺或亞胺化合物可在約室溫下、於鹼性溶劑中，與烷基羰基鹵化物反應，以生成醯胺化合物。該胺或亞胺化合物可在有或無習本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 513424 A7 _ B7 五、發明說明（41) f 於肽合成技藝之士所熟知的偶合劑存在下，與胺基酸、或胺基酸砸或亞砸反應。適當的偶合劑包括w S C等等。該胺基或亞胺基化合物可在習用之醯胺形成條件下，有或無偶合劑存在、於反應惰性溶劑（諸如，乙腈）中、在約室溫下’與胺基酸、胺基酸砸或亞碼、或酞醯胺基烷基磺醯基鹵化物偶合。此等胺基酸包括有：異亮胺酸、丙氨酸、甲硫胺酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、纈氨酸等等。適當的偶合劑爲常用於肽合成者，包括W S C、二環己基碳化二亞胺（D C C ) 、N，N ’ —羰基二咪唑（C D I )、 P〇C 1 3、T i C 1 4、S〇2C 1 F、苯並三唑一1 — 基二乙基磷酸酯、T i ( 0 b u ) 4、分子篩、四氟硼酸 N，N，N’，N’ —四甲基（琥珀醯亞胺醯基）鈾、C BM I T 、羅威森試劑（Lawesson’s reagent)、氯磺酿基異氰酸鹽、P 2 I 4、吡啶鑰鹽—B u 3 N、以及B u 3 P及 P h C N 0的混合物。該胺或亞胺化合物亦可在已知的條件下，與胍化合物反應。適當的反應條件包括在反應惰性溶劑（諸如，T H F )中、約室溫下，與胺基經保護的胍化合物反應（參見 M. S. Bernatowicz，et al·，Tetrahedron Lett.，V ο 1 · 3 4，）中間化合物（V I )可藉由流程3所例示的方法製得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------*§^扇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 513424 A7 B7 五、發明說明（42) 流程 1 2 3 Η Ν

(XI) OH A FT (XIV) 、NH2

H N

(XVII) O 0 〇Ms R=〇(HI)

R—CN I N

OH (XII)

(XV) 〇Ms

(a) R=〇(HI) (b) KCN

R — CN I N

(XVIII) O 0

AMgX

⑹ AMgX

R—A I N

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\)/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 513424 A7 B7 五、發明說明（43 ) ' 流程3之路途徑1例示由式（X I )所示4 一 I派II定醇製備式（V I )化合物的程序，該程序係根據a. KaIlr et (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) al·，J· Med· Chem·，Vol .12，PP.473 — 4 7 7，May 1、9 9 6所發表者。首先，式（X I )化合物可與式（〗I I )化合物及氰酸鹽縮合，以生成式（ X I I )化合物。其次，所得之式（X I I )化合物可與格里納試劑A M g X (其中X爲鹵基）反應，以製得式（ X I I I )化合物。然後，所得之式（X I I I )化合物可氧化而生成式（V I )化合物。該縮合及氰化反應係採用4 —哌啶醇氫氯酸鹽，在水中、約室溫下進行。途徑2係例示由起始胺（X I V )製備式（V I )化合物的程序，其包含式（X I V )化合物與式（X V )所示二甲烷磺酸3 , 3 —乙二氧基丙烷一 1，5 —二醇酯的縮合及後續之去保護反應。彼等反應可在已知的條件下進行（例如，B，de Costa et al.，J. Chem. Soc. Perkin. Trans.， Vol.l，P.1671，1992 以及 R· L. McQuinn etal.，J.Med.Chem.V〇1.24，PP.1429 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 3 2，1 9 8 1 ) ° 途徑3則係例示由已知之式（X V I I )所示二乙烯醇縮4 -哌啶酮製備式（V I )化合物的程序’該製備包含：（a )式（X V I I )化合物與式（I I I )化合物之縮合反應，（b )氰化反應，（c )式（x V 1 1 1 ) 化合物與格里納試劑的反應，以及（d )式（X V I )化合物的去保護反應。此等反應可在流程1所述之相似條件 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 _ ________ B7 五、發明說明（44 ) f 下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（X I V )所示起始胺化合物可輕易地由習於此藝之士，藉由已知的方法製得（例如，J. Weinstock，et al·，〇S IV 910，Ε· J. Cone，et al·，J. Med. Chem·，V ο 1 · 24，ρρ·1429 — 1432，1981，以及〇rg. React· Vol.17，pp.313 — 325，1969 所記載之里得反應（Ritter reaction))。此外，其Y係經取代或未經取代之烷羰基的式（j ) 化合物可藉由與 P. D. Edwards, et al.，J. Med. Chem.， ν〇1 .38，ρρ·76 — 85，1975 所發表者類似的方法製得。例如’可用3 -第三丁氧基羰基胺基- N 一甲氧基一 N —甲基丙醯胺將2 —鋰一苯並咪唑（藉由將正丁基鋰添加至於四氫呋喃中的苯並咪唑所製得）醯化，而製得醯化產物。然後，可藉由在甲醇中之氫氯酸的處理，去除保護基（例如，B 〇 c )。起始物（I I I ) 、（XI) 、（XIV)、( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X V I I )及其他反應物係已知者或是市販的產物，或是可由習於此藝之士依已知的程序製得。在前述各反應中，除非另有說明，反應壓力皆未有嚴格要求。一般而言’彼等反應將於約1至約3大氣壓下進行，以在周壓下（約1大氣壓下）較佳。本發明亦包括同位素標記的化合物，彼等化合物與式 (I )所不化合物相等’只是其中有〜或多個原子被原子質量或原子質量數與自然中常發現者不同的原子所取代。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 Α7 __ Β7 五、發明說明（45) 丨可倂入本發明之化合物的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯的同位素，分別諸如，2 Η、3 Η、1 3 C、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 4 C 、 1 5 N 、 1 8 〇、1 7 〇、3 i p 、3 2 p 、3 5 s 、 1 8 p 及3 6 C 1 。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合物、其前驅藥物以及該化合物之藥學上可接受的鹽類或該前驅藥物之藥學上可接受的鹽類皆在本發明的範圍內。本發明之某些經同位素標記的化合物，例如，彼等倂有放射性同位素（諸如，3 Η及1 4 C )的化合物，可用於藥物及/或受質組織分布檢定。氚，即3 Η及碳-1 4，即1 4 C同位素因易於呈現及探測，所以特別較佳。此外，以較重之同位素（諸如，氘，即2 Η )取代可提供治療上的優點，此乃導因於較高的新陳代謝安定性，例如，活體內半衰期增加或所需劑量減少，因此，彼等化合物在某些情況下係較佳的。本發明之式（I )所示經同位素標記的化合物及其前驅藥物通常可根據前文所揭示之流程及 /或下文之實施例及製備例所揭示的程序，藉由用經同位素標記的試劑來取代未經同位素標記的試劑，而製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之式（I )化合物係呈鹼性的，所以彼等可形成酸加成鹽類。如是之鹽類全部皆在本發明之範圍內。然而，爲供投予哺乳類，所以須使用藥學上可接受的酸加成鹽類。該酸加成鹽類可藉由標準方製得。例如，彼等鹽類可藉令該鹼性化合物與實質上等比例之酸在水或有機溶劑 (諸如，甲醇或乙醇）中接觸而製得。可形成之典型鹽類有：氫氯酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 B7 五、發明說明（46 ) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽及雙羥萘酸鹽（1，1 ’ —亞甲基—雙—（2 —羥基一 3 —萘酸鹽）。本發明之式（I )化合物可含有一或多個不對稱中心 ’因此彼等可以非對映立體異構物的形成存在。本發明包括非對映立體異構物的混合物，也包括分離出的各別非對映立體異構物。此外，當本發明之化合物形成水合物或溶劑化物時，如是之水合物及溶劑化合物亦屬本發明之範圍。式（I )化合物經發現具有對於0 R L 1 —受體的選擇性親和力及〇R L 1 -受體激動劑活性。因此，此等化合物可用於需要下列藥劑的哺乳類患者（尤指人類），作爲止痛劑、抗發炎劑、利尿劑、麻醉劑、神經保護劑、抗高血壓劑及抗焦慮劑等等。彼等親和力、激動劑活性及止痛劑活性分別藉由下列的試驗予以證實。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對於〇R L 1 —受體的選擇件親和力：〇R L 1 —受體親和力：

本發明化合物之〇 R L 1 -受體結合親和力可藉由下 .列程序予以證實。令經人類〇R L 1受體轉染的Η E K — 2 9 3細胞膜與經小麥芽凝集素塗覆之S Ρ Α粒在2 0 〇 μ 1 之 5〇mM Hepes緩衝液（pH 7 · 4，含有 10 m M MgCl2 及 ImM EDTA)中，與〇.4nM -49· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 _ B7 五、發明說明（47) | 〔3 Η〕傷害感受素（nociceptin )及未經標記之受試化合物混合。於室溫下，將該混合物培育3 0分鐘至6 0分鐘。藉由添加1 μ Μ之傷害感受素來測定非專一性的結合。利用Wallac 1 4 5 0 MicroBeta來計算放射性。 “-受體親和力：本發明化合物之//類鴉片麻醉藥物（opioid)受體結合親和力係由下列程序來測定。令經人類- //類鴉片麻醉藥物（opioid )受體轉染的C Η〇一 K 1細胞膜與經小麥芽凝集素塗覆之SPA粒在200// 1之50 m M Hepes緩衝液（pH 7.4，含有1〇111“]^2〇12及1111“ EDTA)中，與 1 · OnM〔3H〕DAMG0 及未經標記之受試化合物混合。於室溫下，將該混合物培育3 〇分鐘至6 0分鐘。藉由添加1 # Μ之D A M G〇來測定非專一性的結合。利用Wallac 1 4 5 〇 MicroBeta來計算放射性。 /c -受體親和力：本發明化合物之/c類鴉片麻醉藥物（opioid)受體結合親和力係由下列程序來測定。令經人類一 &類騰片麻醉藥物（opioid )受體轉染的C Η 0 - κ 1細胞膜與經小麥牙凝集素塗覆之SPA粒在200// 1之5〇mM HepeS緩衝液（P Η 7 · 4，含有 1 0 m Μ M g C 1 2 及 1 m Μ EDTA)中，與〇 · 5ηΜ〔3Η〕CI— 977 及未經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 513424 A7 一 B7 五、發明說明（48 ) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標記之受試化合物混合。於室溫下，將該混合物培育3 〇分鐘至6 0分鐘。藉由添加1 μ Μ之C I — 9 7 7來測定非專一性的結合。利用Wallac 1450 MicroBeta來計算放射性。 -受體親和力：本發明化合物之δ類鴉片麻醉藥物（opioid )受體結合親和力係由下列程序來測定。令經人類- 6類鴉片麻醉藥物（opicnd )受體轉染的C Η〇一 K 1細胞膜與經小麥芽凝集素塗覆之SPA粒在200# 1之50mM Hepes緩衝液（pH 7.4，含有1〇111]\/1]\/1忌（：12及1111“ EDTA)中，與 2 · OnM〔3H〕DPDPE 及未經標記之受試化合物混合。於室溫下，將該混合物培育3 0分鐘至6 0分鐘。藉由添加1 // Μ之各未標記的配體來測定非專一性的結合。利用Wallac 1 450 MicroBeta來計算放射性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如是所得之各非專一性結合百分比以相對於化合物濃度的涵數來作圖。用S狀曲線來測定5 0 %結合（即I C 5 〇値）。在此試驗中，下文之實施例所製得之化合物中大多數的化合物經證實對於〇R L 1 -受體的親和力較對於- 受體者來得高。 ICWORLl-受體）nM/IC5«( μ -受體）nM<1.0 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 B7 __ 五、發明說明（49 ) f 功能檢定：本發明化合物在各類鴉片麻醉藥物（〇pi〇id )受體的功 B匕活 1主可依 L. J. Sim，R. Xiao and S. Childers Neuroreort V 〇 1 · 7， P p · 7 2 9 ' 7 3 3，1 9 9 6 所發表的程序，在3 5 S — G T P r S結合系統中測定。使用各經人類〇R L 1 —&及δ 一受體轉染的c H〇一 Κ 1或Η Ε Κ細胞膜。將該細胞膜懸浮於冰卻的2 〇 m Μ HEPES緩衝液（pH7·4，含有100mMNaCl、 1 0 m Μ M g C 1 2及1 m Μ Ε D Τ A )。該緩衝液在使用前’添加了 0 · 1 7 m g / m 1之二硫蘇糖醇（D T T )。於2 5 °C下，用適當濃度之受試化合物，在總體積爲 0.2 ml 之 5//M GDP、〇.4nM 35S — G T P r S及經小麥芽凝集素塗覆之s P A粒（1 · 5 m g )存在下，將細胞膜培育3 0分鐘。在未有激動劑存在下，評估基礎結合，並用1 〇 M G T P r S來測定非專一性結合。用W a 11 a c 1 4 5 0 M i c r ο B e t a來計算放射性。實施例所製得之某些本發明化合物在此檢定中，呈現出良好的〇R L 1激動劑活性。止痛試驗：尾部搖動試驗= 使用四星期大、重1 9 一 2 5 g的雄性I C R鼠。訓練期間係一直持續至使用Analgesia Meter Μ K — 3 3 0 A (Muromachi Kikai, Japan)，老鼠能在4 · 0秒內搖動彼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 513424 Α7 _ Β7 五、發明說明（50) 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等的尾部爲止。用於本試驗的老鼠係經過選擇的。在投用化合物後之0 · 5、1 . 〇及2 · 0小時，記錄潛伏時間。光線的強度係設定爲8 0。切斷時間係設爲8 · 0秒。在試驗前3 0分鐘，將本發明之化合物經皮下投予。 E D 5 〇値係定義爲使對照組所觀察到的尾部搖動減半之受試化合物的劑量。乙酸扭動試驗：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用四星期大、中2 1 — 2 6 g的鼠。在使用前一天，令彼等老鼠禁食。用鹽水將乙酸稀釋至〇 · 7 % ( v / v )的濃度並用2 6尺寸的針，將其經腹膜注射至老鼠體內（0 · 2 m 1 / 1 〇 g (體重））。將本發明之化溶於0 · 1 %之甲基纖維素（M C ) -鹽水中並在注射乙酸前0 · 5小時，經皮下投予老鼠。在注射乙酸後，將各動物至於1 L的燒瓶中並用錄影機予以記錄。在乙酸注射後的5至1 5分鐘期間，計算扭動的次數。E D 5 〇値係定義爲使對照組所觀察到之扭動減半之化合物濃度。本發明之某些化合物在此試驗中，經證實具有良好之止痛活性。甲醛舔舐試驗：將溶於0 · 1 %之甲基纖維素（M C ) —鹽水或賦形劑中之受試化合物經皮下注射至雄性S D鼠（8 0至 1 0 0 g ) 。3 0分鐘後，將5〇μ 1之2 %甲醛注射至後足掌。在注射甲醛後1 5至3 0分鐘，測量每一觀察期 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 513424 A7 --- B7 五、發明說明（51 ) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 間內，被注射足掌的舔舐次數，並以相對於各賦形劑組的抑制％來表示。此試驗方法係記載於，例如，（1 ) R. L. Follenfant, et al., Br. J. Pharmacol. 9 3 7 8 5 — 9 2 ( 1 9 8 8 ) » ( 2 ) H. Rodger, et al., Br. J. Pharmacol. 106’783 — 789(1992); &H.Wheeleer-

Aceto，et al·，Psychopharmacology，104，35 — 44( 19 9 1)° 本發明之式（I )化合物可根據習用的藥學實務，經由口服、非經腸或局部的途徑，投予哺乳類，以供治療所指出的病症。就投予人類而言，不論藉由任一途徑，劑量係在每天約0 · 0 1 m g / k g (患者的體重）至約 3 0 0 0 m g / k g (患者的體重）的範圍內，以約每天〇· 0 1 m g / k g至約1 〇〇〇 m g / k g較佳，該劑量可一次投服或爲多次投服。然而，視患者的體重及狀況、所採用之化合物、被治療之病症及所選用之特定投藥途徑的不同，可對劑量作需要之變更。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之化合物可單獨或是與藥學上可接受之載體合倂，經由前述任一途徑來投用，且如是之投藥可一單一劑量或多劑量來進行。一般而言，本發明之化合物可與各種藥學上可接受的載體合倂成下列形式：片劑、粉劑、囊劑、糖錠、錠劑、硬糖粒、噴霧劑、乳油、油膏、栓劑、凍膠、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、懸浮液、溶液、酏劑、糖漿等等。如是之藥學上可接受的載體包括有：溶劑、賦形劑、塗漬劑、基質、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、增溶劑、 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（52) ' 懸浮劑、乳化劑、安定劑、緩衝劑、張力劑、防腐劑、調味劑、芳香劑、著色劑等等。例如，片劑可含有各種賦形劑（諸如，澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硫酸鈣、滑石、氧化鈦等等）、塗漬劑（諸如，明膠、羥基丙基纖維素等等）、黏合劑（諸如，明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等等）以及崩解劑（諸如，澱粉、瓊脂、明膠、碳酸氫鈉等等）。此外，潤滑劑 (諸如，硬脂酸鎂及滑石）通常在壓片上是非常有用的。種類相似的固體組合物亦可用作爲明膠囊的塡充劑；就此而言，較佳的物質亦包括有乳糖以及高分子量聚乙二醇。當欲使用水懸浮液及/或酏劑作爲口服之用時，活性成份可與各種增甜劑或調味劑、著色劑或色料以及視需要使用之乳化劑及/或懸浮劑以及連同稀釋劑（諸如，水、乙醇、丙二醇、甘油及彼等之各種混合物）混合。一般而言，本發明之治療上有效的化合物在口服劑型中的濃度範圍係在5重量％至7重量％之間，以1 0重量 %至5 0重量％較佳。呈溶液形式之本發明化合物可非經腸注射，諸如，經皮內、經皮下、經靜脈或經肌內注射。例如，此等溶液爲無菌的水溶液、含水懸浮液及食用油溶液。該水溶液可經適當的緩衝（以P Η > 8較佳），且可含有足夠的鹽類或糖以使溶液與血液呈等滲。該水溶液適用於經靜脈注射。該含水懸浮液可含有適當的分散劑或懸浮劑’諸如’羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯酮或明膠。該含 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 513424 A7 ------— B7 _____

五、發明說明（53 ) I 水懸浮液可用於經皮下或經肌內注射。諸如，棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油可用於該食用油溶液。該油溶液適用於動脈 '肌內及皮下注射。藉由習於此藝之士所熟知的標準藥學技術，.可輕易完成在無菌狀況下製備前述溶液。在治療皮膚的發炎狀況時，亦可能以局部的方式來投用本發明的化合物’且根據標準的藥學實務，此一投服方式宜以乳油、凍膠、糊劑、軟膏等形成來進行。實施例及製備例下文之實施例及製備例將例示本發明。然而，必須瞭解，本發明並不侷限於此等實施例及製備例的特定細節。熔點係以Buchi微熔點儀取得且並爲校正。紅外光吸收光譜（ IR)係以S h i m a d z u IR光譜儀（I R — 4 7 0 )來測定。除非另有說明，1 Η及1 3 C核磁共振光譜（N M R )係在 C D C 1 3 中，以 JE〇L NMR光譜儀（JNM—GX270 ，2 7 Ο Μ Η z )來測量，且吸收峰的位置係以自四甲基甲矽烷向低磁場方向的P P m表示。吸收峰的形狀係表·示如下：s ，單峰；d，二重峰；t ，三重峰；m，多重峰 ;b r ，寬峰。實施例及製備例實施例1 2 一氯一 1—〔 1 一（1 一苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（54 ) 丨一 1 Η -苯並咪唑在室溫下，將4 一（ 2 -酮基一 1 一苯並咪唑基）暖啶（5 · 1 0 g，2 3 · 5 m m ο 1 )及 H C 1 溶液於 M e〇Η ( 2 0 m 1 )中所形成的混合物攪拌1 〇分鐘。在將溶劑蒸發掉後，於E t 2〇中將所得殘留物磨碎，可得呈雜白色粉末之H C 1鹽。將環庚酮（3 . 3 3 m 1 ， 2 8 · 2 m m ◦ 1 )添加至該H C 1鹽中，接著在室溫下，添加由 KCN (1 · 92g，29 · 5mmo 1)於水中（7 m 1 )所形成的水溶液。在攪拌1 8小時後，利用過濾法收集所得的固體，用水予以淸洗，並於真空中乾燥，可得6 · 8 1 g ( 8 5 · 7 % )呈白色粉末之腈衍生物。將溴化苯基鎂於E t 2〇中所形成之〇 °C溶液（3 · Ο Μ 溶液，2 5 m 1 )添加至由該腈衍生物（5 · 1 2 g， 1 5 · 1 m m ο 1 )於T H F ( 4 0 m 1 )所形成的溶液。然後，在室溫下，將該反應混合物攪拌1 8小時。將 N H 4 C 1水溶液添加該反應混合物中並過濾收集所得的固體’用水予以淸洗並於真空、7 0 °C下乾燥，可得 4 · 88g (82 · 8%)呈白色粉末之 1—〔1— (1 —苯基環庚基）—4 —哌啶基〕—1，3 -二氫—2 Η — 1， 3 —苯並咪唑一 2 -酮。將一〔1 一（1 一苯基環庚基） 4 —呢π疋基〕—ι，3 -二氯—2 Η — 1,3 -苯並味哇— 2 —酮與磷醯氯（1 5 m 1 ，1 6 5 · 5 m m ο 1 )之混合物加熱回流1 . 5小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物倒入經冰冷卻的2 5 %氨溶液中並用二氯甲烷予以萃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · .% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱） -57- )13424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（55) * °將萃出物合倂，用鹽水予以淸洗、予以乾燥（ N a 2 S 0 4 )、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠： 2 〇 0 g，己烷/乙酸乙酯：4 / 1 )純化所得之殘留物 ’可得1 · 4 2 g ( 5 8 · 7 % )之非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ^ CDCls) 6 7 . 7〇-7 · 6 3 ( 1 Η，m )，7 · 6 1 - 7，4 9 ( 3 Η，m )’7.38- 7.31(2H，m)，7·30-7.2〇(3H，m)，4·40-4·29(1Η，ιή )，3·05- 3·00(2Η，ιη)，2·52-2·22(4Η，ιή)，2·13- 2.09(4H，m )’1·81-1·72(5Η，ιη)，1·6 0-1 · 4 9 ( 5 Η，m )。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液來處理所得的化合物，可將該自由胺轉化爲H C 1鹽。將溶劑蒸發掉，可得固體 ’ m ρ 1 ·5 3 — 1 5 6 〇C。 MS (ESI+)m/z : 408 (M + H) +。兀素分析，C25H30N3C 1·Η(3 1·2 · 1H2〇·· C，62.26;H，7.36;N，8.71。實測値：C，6 2 · 0 6 ; H，7 · 2 6 ; N，8 · 5 1 〇實施例2 N -甲基一 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪π坐一 2 —胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t

.P 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 513424 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（56 ) ' 於壓熱器中、1 1 0 °C下，將2 —氯—1 一〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4 一暖u定基〕苯並咪_(實施例1， 69 · 3mg，0 · 17mmo 1)於 40% 之 MeNH2 溶液（在5 m 1之M e〇Η中）中所形成的溶液攪拌6小時。在冷卻至室溫後，將溶劑蒸發並用製備T L C ( 0 · 5mm 板 x3 ，CH2C l2/Me〇H: 10/1) 來純化所得之殘留物，可得5 6 · 9 m g ( 8 3 % )之呈淡棕色非晶形固體之標題化合物。 MS m / z (El) ： 4 0 2 ( Μ + ) ，345，317 ，230，173，147，91。 1 Η NMR (270MHz，CDC13) 5 7.52- 7.46(3H，m) ，7·38 — 7.18(4H，m )，7·12- 6.98(2H，m)，4.16 — 4·06(1Η，πι)，3·80 — 3.7〇(lH，m I )，3.14(3H，d，J 二 4.8Hz)，3·〇5 -2.96(2H，m)，2.34 - 2·〇5(8Η， m )，1 · 8 4 - 1 · 4 4 ( 1 0 Η，ηι )。用H C 1在M e〇Η ( 3 m 1 )中的溶液來處理所得的化合物，可將該自由胺轉化爲H C 1鹽°將溶劑蒸發掉，可得淡棕色非晶形固體。 I R ( K B r ) : 3 4 1 2，1 6 6 〇 c m — 1 ° 元素分析，C26H34N4*2HC 1·Η2〇 : C，63.28 ;H，7.76:^11.35° 實測値：C，6 3 · 0 9 ; Η，7 · 7 8 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝 .

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -59- 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_；_ 五、發明說明（57 ) ' N，1 1 · 5 〇。自由胺亦可被轉化爲乙烷磺酸鹽。元素分析，C26H3 lN4*2C2H5S〇3*l · 1H2〇： C，5 6 · Ο 7 ; Η，7 · 8 6 ; N，8 . 7 2。實測値 :C，56.26;H，7.96;N，8.80。實施例3 N —苯基—1 一〔1— (1—苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕-1H -苯並咪唑一 2 -胺此化合物係根據實施例2所述之程序製得，但使用苯胺（1 0當量，1 2 0 °C，4小時）以取代甲胺及 Me〇H。產率爲26%。 1 H NMR(27〇MHz，CDCl3)(5 7·60 — 6.96(15H，m) ，4·10 — 3·94(1Η， m ) ，3·05 — 2·93(2Η，ιή) ，2·45 — 2,00(8H，m) ，1·90 — 1.68(4H，m )，1·65 — 1·40(6Η，Μ)。 Μ S ( Ε I ) m / ζ : 4 6 4 ( Μ 丨），2 9 2，2 1 0， 9 1° 用Η C 1在Μ e 0 Η中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽，而得呈淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) : 3389，1636，1 5 89cm-1 元素分析 ’ C3lH36N4*2HC 1·Η2〇： C，67.02，· Η，7·26;Ν，10.08。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 7〇〇1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··裝 ·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（58 ) 丨實測値：C，6 7 · 1 9 ; Η，7 . 3 1 ; N，9 · 9 6 〇實施例4 2 — ( 4 —甲基—Ν —哌畊基）一 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例2所述的程序製得，但使用1 -甲基哌畊（2當量，1 2 0 °C，1 0小時）以取代基胺及 Me〇Η。產率爲96%。 1 H NMR(270MHz，CDC13)5 7.64-7.44(4H，m) ，7·39 — 7·30(2Η，ιτι )，7·27 — 7.10(3H，m) ，4·13 — 3.98(lH，m) ，3·28 — 3.21(4H，m )，3·06 — 2.95(2H，m) ，2·64 — 2.58(4H，m) ，2.38(3H，s)， 2·45 — 1.90(8H，m) ，1·85 — 1·45 (1 Ο Η，m )。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽，而得呈淡黃色非晶形固體。 M S ( E S I + ) m / z : 4 7 2 ( Μ + Η )卜。 IR(KBr) :3410，1612cm-匕元素分析，C3〇H4lN5*3HC 1·Η2〇： C，60.15;H，7.74;N，11.69。實測値：C，5 9 · 8 5 ; Η，7 · 8 6 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 61 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---- 訂i 513424 Α7 Β7 五、發明說明（59 ) ( N，1 1 · 6 4。實施例5 2 — N，N — ~^甲基一 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑—2 -胺此化合物係依實施例2所述之程序製得，但使用在 M e〇Η中的二甲胺溶液（1 2 〇 °C，1 6小時，於壓熱器中）取代在Me 0H中的甲基胺溶液。產率爲9 7%。 1 H NMR(27〇MHz，CDCl3)57.62- 7.42(4H，m)，7·38- 7.30 (2H，m )，7·27- 7.〇8(3H，m)，4·20-4 . Ο 4 ( 1 Η > m )，3·06- 2.94(2H’m )，2.88(6H，s) ,2.46- 2·〇〇(8Η ，m) ，1·84—1·40(10Η，ιή) ο 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽，而得呈淡黃色非晶形固體。 MS (ESI+)m/z : 417 (Μ + Η)'。 IR(KBr) : 3400，1647cm-1。元素分析，C27H36N4.2HC 1·Η2〇： C，63.90;H，7.94;N，11.04。實測値：C，6 4 · 0 3 ; Η，7 · 7 8 ; Ν，1 0 · 9 2。實施例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 -tro- ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 513424 Α7 Β7 五、發明說明（60) ' 2 —甲氧基一 1—〔1— (1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例2所述之程序製得，但使用甲氧化鈉（1 0當量，回流，1 0小時）以取代在M e〇Η中的甲基胺溶液。產率爲9 6 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDCIg) δ 7 . 57- 7·48(3Η，ηι) ，7·38 - 7.30(3H，m )，7·27 — 7.07(3H，m) ，4·17(3Η ，s) ，4·20-4·00(1Η，πί) ，3·0 5 — 2 . 9 0 ( 2 Η ^ m ) ，2.35 — 2.00(8H，m )，1·86— 1.42(l〇H，m)。用富馬酸，可將該自由胺轉化爲富馬酸鹽，而得呈淡黃色非晶形固體。 MS (ESI+)m/z : 404 (M + H)4。 1 R ( K B r ) :3400，1703cm-1。元素分析，C26H33N3〇·C4H4〇4·H2〇·· C，67.〇2;H，7.31;N，7.82。實測値：C，6 7 · 1 6 ; Η，6 · 9 5 ; N，.7 · 5 2 ο 實施例7 2 —（甲基對胺苯磺醯基）一 1 一〔 1 一（1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑此化合物係依實施例2所述的程序製得，但使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裳--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -63- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（61 ) ^ N a S M e於水中所形成的1 5 %溶液（室溫，2小時）以取代在甲基胺於M e〇Η中的溶液。產率爲8 1 %。 1 H NM'R (270MHz ^ CDCla) 57 . 7〇-7 · 6 2 ( 1 Η，m ) ，7 · 5 5 — 7 · 4 5 ( 3 Η，m )，7·4〇一 7.3〇（2H，m) ，7·25 — 7 · 1 2 ( 3 Η，m ) ，4 · 1 6 - 4 · 0 3 ( 1 Η，m )，3·05 - 2.95(2H，m) ，2·77(3Η ，s) ，2·43 — 2.〇0(8H，m) ，1·90 — 1 . 4 2 ( 1 〇 Η，m )。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽，mp 168 — 171。。。 M S ( E I ) m / z ： 4 1 9 ( Μ " ) ，372，362, 1 8 3，1 4 9，7 3。 IR(KBr) :3377cm-1。元素分析，C26H33N3S*2HC 1·2 · 1H2〇： C，58.88;H，7.45;N，7.92。實測値：C，5 8 · 6 2 ; H ’ 7 · 1 6 ; N，7 · 8 0 實施例8 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）—4 —哌啶基〕—2 —( 1 一吡略啶基）一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例2所述之程序製得，但是使用吡咯啶以取代在M e〇Η中的甲基胺溶液。產率爲9 0 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 64 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（62) ' 1 H NMR(27〇MHz，CDCl3)57.55 — 7.03(9H，m)，4·17- 4.03(lH，m )，3·55- 3.45( 4 H，m)，3·05-2.95(2H，m) ，2.50 — 2.30(2H，m )，2.30-1.9〇（10H，m) ，1·85 — 1 · 4 3 ( 1 Ο Η，m )。用Η C 1在Μ e〇Η中所形成的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1 鹽，m ρ 1 7 8 — 1 8 1 °C。 MS(EI)m/z: (M+) ，385，269，172 ，1 2 9，9 1 ° IR(KBr) : 3366，1620cm-1。元素分析，C29H38N4*2HC 1·2Ηζ〇： C，63.15，H，8.04;N，10.16。實測値：C，6 3 · 3 1 ; Η，7 · 9 9 ; N，9 · 8 9 ο 實施例9 2 -嗎福啉代—1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 一 _ 啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例2所述之程序製得，但使用嗎福啉以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲4 4 %。 1 H NMR(270MHz ^CDCls) 57.70-7 . 5 8 ( 1 Η 5 m ) ，7·56 — 7.46 (3H，m )，7·40 — 7.30(2H，m) ，7·25 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 65 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------· 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（63) 丨 7 . 1 3 ( 3 Η，m ) ，4 · 1 6 — 4 · Ο 3 ( 1 Η，m )，3.88(4H，t，J=4.6Hz) ，3·20 (4H，t，J=4.6Hz)，3.〇6 — 2.95( 2H，m) ，2·47 — 2.00(8H，m)， 1.90— 1.45(1 〇H，m)。用H C 1在M e〇H中的溶液，可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽，mp 172—176。。。 M S ( E I ) m / z ： 4 5 8 ( M f ) ，402，373, 1 8 1，1 2 4 ° I R ( Κ Β r ) : 3396，1612cm-1。元素分析，C29H38N4〇*2HC 1·2 · 1H2〇： C，63.17;H，7.71;N，10.16; 實測値：C，6 2 · 8 Ο ; Η，7 · 7 9 ; N，9 · 7 6 ο 製備例1 Ν - 1—〔 1 一（1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕— 1，2 —苯二胺於室溫下，將由1，4 一二氧雜—8 —氮雜螺〔4 · 5 〕癸烷之H C 1鹽（其係藉令1，4 一二氧雜一 8 -氮雜螺〔4 · 5〕癸烷 1 1 · 4 1 g，7 9 · 5 6 2 m m ο 1 ) 及4 N H C 1溶液於E t〇A c ( 4 0 m 1 )中混合並接著用E t 2〇進行固化而製得者）、環庚酮（1 4 · 1 m 1 ，1 1 9 · 5 ni m ο 1 )以及 K C N ( 7 · 8 g ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -66 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂：

513424 A7 _ B7 五、發明說明（64 ) ' 1 1 9 · 8 m m ο 1 )於水（4 0 m 1 )中之水溶液所形 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成的混合物攪拌2天。用水稀釋該反應混合物並用乙酸乙酯予以萃取。用水及鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾並濃縮，可得2 2 . 1 1 g之淡黃色油狀物。將溴化苯基鎂（1 3 3 m 1 ，3 9 7 · 8 1 m m ο 1 )於E t 2〇中的3 Μ、0 °C溶液添加至該粗製腈衍生物（ 2 2 · 1 1 g )於E t 2〇（2 6 0 m 1 )所形成之已攪拌的溶液中。然後，在室溫下，將該反應混合物攪拌1 8小時。將該反應混合物倒入N H 4 C 1的水溶液中並用乙醚予以萃取。用水及鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得一黃色油狀物。在6 0 °C下，將該油狀物及6 N H C 1溶液的混合物攪拌2小時。用乙醚淸洗該反應混合物。然後，用2 5 %之Ν Η 4 Ο Η將含水層鹼化並用乙氧基萃取。將合倂的萃出物乾燥（硫酸鈉），予以過濾及濃縮，可得黃色油狀物。用層柱層析法（矽膠 :8 0 g，乙酸乙酯/正己烷：1 / 7 )純化該油狀物，可得1 1 · 4 2 g之呈無色油狀物的所要酮衍生物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (270MHz，CDC13) (57· 52 — 7·46(2Η，ιή) ’7·35 — 7.18(3H，m )，2.74(4H，t，J = 5.9Hz) ，2·30

(4H，t，卜 5·9Ηζ)，2·11 — 2.06( 4H，m) ’ 1 ·78 — 1 ·47 (8H’m) 〇MS m / ζ (ΕΙ 直接）：2 7 1 ( Μ 1 )。在室溫下，將前述酮衍生物（1 1 ♦ 4 2 g， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 Α7 __ Β7 五、發明說明（65) ' 42· 078 mmol)、NH2〇H — HC1 (3.5g ，5 〇 · 4 9 4 m m ο 1 )、乙酸乙酯（5 · 2 4 g ， 6 3 . 1 1 7 m m ◦ 1 )以及乙醇（1 5 〇 m 1 )的混合物攪拌1 6小時。用碳酸氫鈉的水溶液稀釋該混合物，用水及鹽水予以淸洗，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得1 0 · 4 1 g之呈無色固體的肟衍生物。將〇 °c之 LiAlHa (8 . 3g，218 · 08mmo 1)添加至 g亥月弓衍生物（1 0 · 4 1 g，3 6 · 3 5 m m ο 1 )於 Τ Η F ( 3 0 0 m 1 )所形成之已攪拌過的溶液中。於室溫下攪拌1 0小時後，用N a 2 S〇4 — 1 〇 Η 2 ◦驟熄該反應混合物並用二氯甲烷予以稀釋。過濾去除所出現的固體。將濾出液濃縮，可得9 · 9 4 g之呈無色粉末的4 一胺基一 1 一（ 1 一苯基環庚基）暖啶。將4 一胺基—1 一（ 1 一苯基環庚基）哌啶（4 4 6 m g ，1 · 6 4 m m ο 1 ) 、2 —氟基硝基苯（2 3 1 m g ，1 · 6 4 ni m ο 1 )及 K 2 C 〇 3 ( 2 2 7 m g ， 1 . 6 4 m m ο 1 )於M e C N ( 5 m 1 )所形成的混合物回流8小時。在蒸發掉溶劑後，用水稀釋所得殘留物並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）及濃縮，可得黃色油狀物，用層柱層析法（矽膠：3 0 g，己烷/乙酸乙酯：1 〇 / 1 )予以純化，可得5 5 7 g ( 8 6 % )之黃色油狀物。 1 H NMR(270MHz，CDC13)(58.15( lH，dd，J = 1.6，8.7Hz) ’8·08( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮） -68 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝 %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7 五、發明說明（66 ) ' lH，br，d，J=7.1Hz) ，7·48 —

7· 11 (6H，m) ，6·81 (lH，br .d’ J = 8.4Hz) ，6.58(lH，ddd，J = 1.3 ，6·9，8·6Ηζ)，3·50 — 3·36(1Η， m ) ，2·86- 2·74(2Η，ηι)，2·33- 2 . 2 2 ( 2 Η ^ m ) ，2·10 — 1.90(6H，m )，1·85 — 1.68(2H，m) ，1·65 — 1 . 4 Ο ( 8 Η，m ) 〇 MS ( Ε I ) m / ζ ： 3 9 3 ( Μ + ) ，358，336, 3 1 6，9 1 ° 將該油狀物（8 2 7 m g，2 · 1 m m ο 1 )及 SnCl2-2H2〇（2 · 37g，10 · 52 m mo 1 )於乙醇（3.5 m 1 )中所形成的混合物回流2 · 5小時。在蒸發掉溶劑後，將飽和的碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷添加至所得的殘留物中。利用過濾去除所產生的黃色固體。分離出濾出液的有機層並用鹽水予以淸洗，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得棕色固體，用層柱層析法（矽膠：40g，二氯甲烷/甲醇：25/1至10/1)予以純化，可得4 8 4 m g ( 6 3 )之呈淡棕色固體的標題化合物。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13) 57.56 — 7 . 4 2 ( 2 H ^ m ) ，7·38 — 7·15(3Η，ηι )，6·84 — 6.58(4H，m) ，3·30 — 3.08(lH，m) ，2·90 — 2.72(2H，m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -69 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（67 ) ' )，2.35 — 1·90(9Η，ιή) ，1·85 — 1.65(2H，m)，1·65- 1·25(10Η， m ) 0 實施例1〇 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶〕—1 Η —苯並咪唑一 2 -基胺於室溫下’將1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基）一 4 — _ D定基〕苯—1,2 —二胺（200 mg，0 · 55 1 m m ο 1 )於T H F ( 2 · 9 m 1 )所形成的溶液添加至 BrCN (338 mg，3 · 19mmo 1)於水（ 2 · 9 m 1 )所形成的溶液。攪拌1 8小時後，將2 5 % 之N Η 3溶液添加至該反應混合物中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮’可得淡棕色固體，用製備T L C ( 1 m m板X 3 ，二氯甲烷/甲醇：1 〇 / 1，然後使用0 · 5 m m板X 3 ，二氯甲烷/甲醇：1 〇 / 1 )予以純化，可得 7 7 · 3 m g ( 3 6 % )之白色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz，CDCI3) 5 7.73-7·07(11Η，ηι) ，4·62 — 4·42(1Η， m )，3·1〇- 2.95(2H，m)，2·65-2.40(4H，m)，2·30 - 2·07(4Η，ιή )，1·90 — 1·65(4Η，ιτι)，1·65 — 1 · 4 0 ( 6 Η，m )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐「 - 70 - ·一 ------------_裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一— — — — — — — — 丨 % 513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（68 ) ' 用H C 1在M e Ο Η中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H c 1鹽，而得象牙色的非晶形固體。 M S ( ε s I + ) m / z : 3 8 9 ( Μ + Η )丨。 1 R ( K B r ) : 3 3 9 8，1 6 7 Ο c m 1。元素分析，C25H32N4.2HC 1·Η2〇： c ’ 62.62 ; Η，7·57;Ν，11.6 8。實測値：C，6 2 · 6 6 ; Η，7 · 5 1， Ν ’ 1 1 · 5 3。實施例1 1 2 甲基一 1 一〔 1 一（ 1 一本基ΐ哀庚基）一 4 — ΐ|1βπ定基〕一 1 Η —苯並咪Q坐將1 —〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4 一哌陡基〕苯 _1，2 —二胺（5〇mg，〇 · 138mmo 1)及乙酸酐（19 · 6// 1 ，0 · 207mmo 1)於二甲苯（ 1 · 5 m 1 )所形成的混合物回流6 0小時。在冷卻至室溫後，用2 5 %之Ν Η 3溶液將該混合物鹼化，用乙酸乙酯予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉 )、過濾及濃縮，可得淡棕色的油狀物，用製備T L C ( 〇· 5 m m板X 3 ，正己烷/乙酸乙酯：2 / 1進行三次展開，然後使用0 · 5 m m板X 2，二氯甲烷/甲醇： 1 0 / 1 )予以純化，可得1 8 · 1 m g ( 3 4 % )淡棕色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz，CDC13) 57.70 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -71 - Μ 3424 五、發明說明（69 ) 7.62( )，7 · 3 7 · 1 7 ( 3 Η， )，3 · 1 〇 - 2，s ) ，2 · 4 a Η ， m )，7 · 5 8 一 7 · 4 8 ( 3 H，m7.30 (2H，m)，7·27 —m )，4 · 1 6 - 3 · 9 8 ( 1 H , m •98(2H，m)，2·5 9(3Η~~2 . 00 (8H»m) » 1-85 —7 0 ( 4 H，ni ) > I . r 一 1 · 4 6 H ，m MS(EI)m/z:387 (M” 172’ 129，9i。用H C 1在M e〇H中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽，而得淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) :3369cm-匕 3 3 0 ，2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 2 丄―〔1_· (1 一苯基環庚基）一4 苯並咪唑哌啶基〕 1 Η 將1 一〔 1一（1 一苯基環庚基）—4 — 哌啶基〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製苯一1，2 — 6 0 m g ’ 〇 · 1 6 5 m m ο 1 )及乙酸甲脒（3 5 · 6 m g ，〇 · 3 4 2 m m ο 1 )於乙氧基乙醇（0 · 3 m 1 )所形成的混合物回流1小時。在冷卻至室溫後’用2 5 %之N Η 3溶液將該混合物鹼化並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可淡棕色油狀物，用製備T L C ( 1 m m板X 3 ，二氯甲烷/甲醇·· 1 〇 / 1 ，然後使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 x 297公釐） -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（70 ) 丨〇.5 m m板X 2正己烷/乙酸乙酯：2 / 1進行二次展開）予以純化，可得2 9 . 8 m g ( 4 8 % )之淡棕色非晶形固體。 1 Η NM. R (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 97 ( lH，s) ，7·82 — 7.76(lH，m)， 7.51 — 7.4 5(2H，m) ，7·42 — 7·19 (6 Η，m ) ，4 · 1 5 — 4 · 0 1 ( 1 Η，m )， 3.06 — 2.96 (2H，m) ，2·37 — 2·25 (2 Η，m ) ，2 · 1 7 — 1 · 8 5 ( 8 Η，m )， 1·85 — 1·70(2Η，ηι) ，1·65 - 1·43 (6 Η，m )。 MS m / ζ (El) : 3 7 3 ( Μ + ) ，3 1 6，2 9 6 ，2〇1，172，91° 用H C 1在M e〇H中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽，而得黃色非晶形固體。 IR(KBr) :3400cm-1。元素分析，C 2 5 Η 3 ! N 3 · H C 1 · 2 · 5 Η 2 〇： C，65.99;H，8.20;N，9.23。實測値·· C，6 6 · 2 8 ; Η，8 · 2 0 ; N，9 · 2 2 ο 實施例1 3 2 —異丙基—1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）—4 —哌陡基〕一1 Η -苯並咪唑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 73 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t %· 513424 A7 五、發明說明（71 ) 此化合物係依實施例1 1所述的程序製得，但使用異丁酸酐以取代乙酸酐。產率爲6 9 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR(270MHz，CDCl3)(57.76 — 7.70 (lH，m) ，7.62 — 7.49 (3H，m )，7·39 — 7.31(2H，m) ，7·25 — 7 · 1 5 ( 3 Η，m ) ，4 · 2 0 - 4 · 0 5 ( 1 Η，m )，3.18(lH，qQ，J=6.8Hz)， 3.09 — 2.99 (2H，m) ，2.53 — 2.36 (2H，m) ，2·32 — 2.18(2H，m)， 2.16 — 2.30(4H，m) ，1·85 — 1·45 (l〇H，m) ，1.14(6H，d，J = 6.8Hz )° MS m / z (El) : 4 1 5 ( M + ) ，3 7 2 ( M 卜― C H ( C H 3 ) 2 ) ，358，243，172。

藉用H C 1在M e〇H中的溶液，可將該自由胺轉化爲H C 1鹽，而得淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) :3422cm-1。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製元素分析，C28H39N3*2HC 1·〇 · 5H2〇： C，67.59;H，8.10;N，8.45。實測値：C，6 7 · 3 9 ; Η，8 · 3 0 ; N，8 · 1 8 ο 實施例1 4 2 —苯基—1— { 1— (1—苯基環庚基）—4 — I帳π定基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） ja - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 Α7 Β7 五、發明說明（72 ) ' } 一 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例1 1所述之程序製得，但使用苯甲酸酐以取代乙酸酐。產率爲6 3 %。 1 Η NMR(270MHz，CDCl3)(57.84 — 7.77(lH，m) ，7·75 — 7.68 (lH，m )，7·64 — 7.56(2H，m) ，7·54 — 7.47(5H，m) ，7·38 — 7.18(5H，m )，4·35 — 4.19(lH，m) ，3·04 — 2.90(2H，m) ，2·58 — 2·40(2Η，πι )，2·18 — 1.98(6H，m) ，1·83 — 1.66(4H，m) ’1·64— 1.40 (6H’m )〇 MS m / ζ (El) ： 4 4 9 ( Μ + ) ，392，372 ，364，277，194，172° 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽，而得淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) :34 0 0cm-1。元素分析，C3lH35N3’2HC 1·〇 · 5H2〇·· C，70.05; Η，7.21;Ν，7·90。實測値：C ，7 〇· 4 5 ; Η，7 · 5 1 ; N，7 · 8 0 ο 實施例1 5 2 -苄基—1 一〔 1 一（ 1 —苯基環庚基）—4 一哌啶基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75- 513424 A7 B7 五、發明說明（73 ) ' 〕—1H -苯並咪唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕苯 —1，2 —二胺（50mg，〇 . l38mmo 1)及苯基乙醯氯（21 · 9// 1 ，0 · 165 mm ο 1)於二甲苯 (1 · 5 m 1 )所形成之混合物回流1 5小時。在冷卻至室溫後，用2 5 %之N Η 3溶液將該混合物鹼化並用乙酸乙酯萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得棕色油狀物，用製備T L C ( 1 m m 板x 3，正己烷/乙酸乙酯：2 / 1 )予以純化，可得 6 2 . 2 m g ( 9 4 % )之呈黃色固體的醯胺衍生物。 1 H NMR (270MHz，DMS〇d6) (59 .34 (lH’br.s)，7·46 — 7.15(10H，m )，7.12 — 7.06(lH，m) ，7·02 — 6.93(lH，m) ，6.68 — 6.48(2H，m %- ) ，4.33(lH，br.d，J=7.6Hz)， 3.64(2H，s) ，3·22 — 3.05(lH，m )，2·77- 2,60(2H，m) ’2.20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 1 0 ( 1 8 H，m )。 M S ( E I ) m / z ： 4 8 1 ( M + ) ，424，390, 308，279，218，172，91° 令該醯胺化合物（6 2 . 2 m g，〇 · 1 2 9 m m ο 1 )於二甲苯（2 m 1 )中回流3 8小時。在冷卻至室溫後，用製備T L C ( 1 m m板x 3，二氯甲烷/甲醇：1 0 / 1 )予以純化，可得1 5 · 4 m g ( 2 6 % ) -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 B7 五、發明說明（74 ) ' 之淡棕色固體。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13)67 8〇 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·72(1Η，ηι)，7·60-7·43(3Η，ιή )，7·39 — 7.14(l〇H，m) ，4.31( 2 Η j s ) ’4·08 — 3·92(1Η，ιιι)， 2·92 - 2·78(2Η，ιβ) ’2,40—1.93 (8 Η，m )，1 · 8 0 - 1 · 2 5 ( 1 〇 Η，m )。 Μ S m/z (EI) :463 (Μ ) ，4〇6，372 ，292，207，172° 用H C 1在M e〇H中的溶液，可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽，而得棕色非晶形固體。 iR(KBr) :3356cm-1。元素分析，C32H37N3.2HC 1·2 · 5H2〇： C，66.08;H，7.63;N，7.22。實測値：C，6 6 · 0 8 ; Η，7 · 3 0 ; N，6 · 9 3 ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 6 3 -環己基一 1 一〔 1 一（1—苯基環庚基）—4 一哌η定基〕一 1 Η —苯並咪唑此化合物係依實施例1 5所述的程序製得，但使用環己烷羰基氯取代苯基苯基乙醯氯，並使用磷醯氯取代二甲苯。二步驟的產率爲5 3 · 9 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13) 57.76 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) .77 -" ' 五、發明說明（75) 7 (1 Η ，m ) ，7 2-7 7 ’7·40-7·32(2Η，ηι) •l5(3H，m) ，4·18 — 4’3·10-2·9 8(2Η，ιή) ，72(lH，m) ，2.53 — 1 5 〇 ( 3 Η，m 7 · 3 Ο -2 Ο ( 1 Η，m 2.88-2 5 ( 2 8 Η， mΜ Η I 元 C 寶 S m/s(EI 直接）：455(M+)，3 7〇，283，201，172，91。用H C 1在M e〇H中的溶液，可將該自由胺轉化爲 c 1鹽，而得棕色非晶形固體。 R(KBr) :3414cm-1。素分析，C31H4iN3*2HC 1·Η2〇： ’68.12;Η，8·30;Ν，7·69。測値：C ’ 6 8 · 2 9 ; Η，8 · 3 3 ; Ν，7 · 4 5 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I · ϋ I n ϋ ·ϋ ·1 n-V—°JI ϋ an n n n n ϋ I 輟濟邹智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 7 1一〔 1— ( 1—苯基環庚基）—4 —哌Β定基〕—2 — Ν 〜暖啶基一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例2所述之程序製得，但使用哌啶以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲8 1 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) 57·64-7·44(4Η，ηι) ，7·40 — 7.30(2H，m 7 · 1 〇 ( 3 Η ，m ) 7 — 4 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78- 513424 A7 --B7 五、發明說明（76 ) 4.00(1H，m)，3·20- 3.1〇(4H，m )，3·05 - 2.95(2H，m)，2·45 一 2.02(8H，m)，1·9〇一 le45(16H， m ) 〇用HC 1在Me〇H中的溶液，可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽，mp 177 — 180。。。 MS(EI)m/z：456 (M+)，399，372 283，2 55，202，91〇 IR(KBr) :3383 ’1612cm·1。元素分析，C3〇H4〇N4*2HC 1·1 · 1H2〇·· C，65.58;H，8.11;N，1〇·20。實測値：C，65.23;H，8.12;N，9.89

O 實施例1 8 2 —（4 —苄基一 N —哌畊基）—1—〔1— (1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例2所述之程序製得，但使用4 -苄基哌畊取代在Me〇Η中的甲基胺。產率爲6 8%。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) 57 · 64-7.44(4H，m)，7.40 — 7·10(10Η’ m )，4·13 — 4.00(lH，m)，3.60( 2H，s) ，3·30 — 3.18(4H，m)， 3.05-2.95 (2H，m) ，2.70 — 2.60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂---------線故- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -79- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7____ 五、發明說明（77 ) r (4 Η 5 m ) ，2·45 — 2.00 (8H，m)， 1.90— 1.45(10H，m)。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽，mp 1 39-143 °C° M S ( E I ) m / z : 3 7 4 ( Μ 1 —苄基哌畊基）’ 293，254，172，129，91。 I R ( K B r ) : 3 3 8 7，1 6 1 1 c m 1。元素分析，C36H45N5,3HC 1·1 · 6H2〇： C，63.03;H，7.52;N，10.21。實測値：C，6 2 · 7 4 ; Η，7 · 6 2 ; Ν，1 ο · ο 〇。實施例1 9 1 —〔 1 一（ 1 —苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕一 2 — Ν 一哌啡基一 1 Η —苯並咪π坐於氫氣氛、室溫下，將2 —（ 4 一苄基一 1 一哌畊基 )一1 一〔 1 一（1 一苯基環庚基）一 4 —丨派D定基〕—苯並咪唑（實施例 1 8，4 2 · 5 m g，0 · 〇 7 m m ο 1 )、鈀黑（1 2 m g )、於M e〇H中的H C 1溶液（〇 . 2 M，1 · 5 m 1 )及甲醇（8 · 5 m 1 )的混合物攪拌2 2 . 5小時。用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物鹼化並濾除觸媒。用二氯甲烷萃取濾出液。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備 T L C ( 0 · 5 m m板X 1 ，二氯甲烷/甲醇/ Ν Η 4〇Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（78 ) ' :9 0 / 1 0 / 1 )純化所得的殘留物，可得2 9 m g ( 8 1 . 7 % )之非晶形固體。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13)58.65 — 7 · 5 8 ( 1 Η，m ) ，7 · 5 4 — 7 · 4 8 ( 3 Η，m )，7·38 — 7.32(2H，m) ，7·24 — 7 · 1 2 ( 3 Η，m ) ，4 · 1 6 — 4 · Ο 4 ( 1 Η，m )，3·25 — 3·13(4Η，ηι) ，3·13 — 2.95(6H，m) ，2·48 — 2.03(4H，m )，1.90 — 1.4 〇（10H，m)。

將該自由胺轉化爲Η C 1鹽，m ρ 1 5 9 - 1 6 3 °C ο Μ S ( Ε I ) m / ζ ： 4 5 7 ( Μ f ) ，4 0 1，2 8 4， 254，204，173，146，82° IR(KBr) :3348，1591cm-1。元素分析，C29H39N5.3HC 1·3Η2〇： C，56.08;H，7.79;N，11.28。實測値：C ，5 6 .〇 7 ; Η，7 · 7 1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .%· Ν，1 〇· 9 2。實施例2 0 Ν —戊基—1 一〔 1 — ( 1 —苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑—2 -胺此化合物係依實施例2所述之程序製得，但使用正戊基胺以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲3 7 · 3 %。本^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明說明（79 ) f 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.55 — 7.43(3H，m) ，7·40 — 7.30(2H，m )，7·28 — 7.18(2H，m) ，7·11 — 6.96(2H，m) ，4·13 — 4.00(lH，m )，3·85 — 3·70(1Η，ηι) ，3·60 — 3.45(2H，m) ，3.10 — 2.93(2H，m )，2.35 — 2.〇〇（8H，m) ，1·90 — 1.20(16H，m) ’1·〇0 — 0.85(3H’ m )，將該自由胺轉化爲H C 1鹽，m p 1 5 6 - 1 5 9 °C 〇 M S ( E I ) m / z ： 4 5 8 ( M " ) ，4 0 1，2 8 6， 204，172，129，91° IR(KBr) :340 0,1655cm-1。元素分析，C3〇H42N4*2HC 1·Η2〇： C，65.56;H，8.44;N，10.19。實測値：C，6 5 · 2 5 ; H，8 · 3 5 ; N，1 0 · 2 1。實施例2 1 N —環己基一 1—〔 1 一（ 1—苯基環庚基）定基〕—1Η —苯並咪唑一 2 —胺此化合物係依實施例2所述之程序製得’但使用環己基胺以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲2 3 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · ^· 513424 Α7 Β7 五、發明說明（80 ) 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 55-7.43(3H，m) ，7·40- 7.30(2H，m )，7.3〇一7.2〇（2H，m) ，7·1〇 — 6 · 9 6 ( 2 Η，m ) ，4 · 〇 5 — 3 · 8 7 ( 2 Η，m 8 ί )~ 3 . ^ )7 ( 1 Η ，m ) 5 ，3 ·] L 0 - (ί 2 Η，m ) ，2 .4 0 ~ 2 - ,00 (8 H ，m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )，1.90 — l.l〇(2〇H，m)。用H C 1在M e〇H中的溶液，將該自由胺轉化爲 H C 1 鹽。 M S ( Ε I ) m / ζ : 4 7 0 ( Μ 丨），4 1 3，2 9 8， 216，173，134，91° 實施例2 2 Ν -烯丙基一 1—〔 1— (1—苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —胺此化合物係依實施例2所述之程序製得，但使用烯丙基胺以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲1 5 %。 1 H NMR (270MHz，CDC13) 57 · 55 — 7.43(3 H，m)，7.40 — 7·20(3Η，ηι )，7·13 — 6·98(2Η，ηι)，6·15 — 6·〇〇(1Η，ιιι)，5.29(lH，dd，J = 1·1，17Ηζ)，5.20(lH，br.d’J = 1 0 . 3 Η ζ )，4.25- 4·10(3Η’ιη) ’ 3·87 — 3.72(lH，m) ，3·1〇 — 2·95 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 .%· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -83- 513424 Α7 _____ Β7 五、發明說明（81 ) f (2H，m) ，2·38 — 1.95(8H，m)， 1·9〇 — 1.43(10H，m)。使用H C 1在M e〇H中的溶液，將該自由胺轉化爲 H C 1 鹽。 M S ( Ε I ) m / ζ ： 4 2 8 ( Μ 1 ) ，3 7 1，3 5 1 343，256，20〇，173，144，118， 8 2 ° 實施例2 3 1 一丨1 —〔 1 一（ 4 一氟苯基）環庚基〕—4 一哌啶基 } — 2 — (4 — Ν —甲基哌畊基）一1 Η —苯並咪唑此化合物係依實施例1及4所述程序製得，但使用溴化氟苯基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲2 7 · 2 %。 1 H NMR (270MHz > CDCla) δ 7 . 64-7·59(1Η，πί)，7·52- 7.44(3H，m )，7·19- 7.12(2H，m)，7·02(2Η ，dd，J=8.7，8.7Hz) ，4·13 — 3·98(1Η，ηι)，3·28- 3.22(4H’m )，3·〇4- 2.93(2H，m)，2·66-2.58(4H，m)，2.38(3H，s) ’ 2·40- 2.00(8H，m)，1·85- 1·40 (1 0 Η，m )。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液’將該自由月女轉化爲 H C 1 鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7__ 五、發明說明（82 ) ' MS(EI)m/z：490 (M+)，404，299, 272，218，191，160，134，109， 8 4° I R ( K B r ) : 3 3 6 8，1 6 0 9 c m 1。製備例2 1 一（苯基環辛基）_啶一 4 一酮此化合物係依B. de Costa et al(J. Chem. Soc·

Perkin Trans. 1，1992，1671 — 1680)之程序製得’但使用1 —苯基環辛基胺（r.L. Me Quinn et al， J. Med. Chem., 1981，24，1429 — 1432) 以取代1 一（ 2 —苯並〔b〕噻吩基）環己基胺。總產率爲 3 9 %。 1 H NMR (270MHz > CDCla) δ Ί . 46-7·40(2Η，，1Ή)，7·35- 7·18(3Η， m)，2.74(4H，br.t，J=6.0Hz)， 2.32(4H，br.t，J = 6.0Hz)， 2.2 7- 2.05 (4H^m)，1·80- 1·30 (1 0 Η，m )。製備例3 N -（2 —硝苯基）—N —〔 1一（1—苯基環己基）— 4 一 _啶基〕胺此化合物係依 B. de Costa et Chem· Soc. Perkin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I----訂---I----- % 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明說明（83) Trans. 1 ，1992，1671 — 1680)之程序（但使用1 一（ 1 一苯基環辛基）哌啶一 4 一酮以取代1 一〔 1 一（ 2 -苯並〔b〕噻吩基）環己基〕哌啶一 4 一酮）以及 N.A. Mean well et al. ( Bioorg. Med. Chem. Lett.， 1 9 9 6，6，1 6 4 1 )之程序製得。總產率爲7 6 % ο 1 H NMR(270MHz，CDC13)(58.14( lH，dd，J = 1.6，8.6Hz) ，8.05( lH^br.d^J^T.SHz) ，7·44 — 7.38(2H，m) ，7·38 - 7·28(3Η，ηι )，7·26 — 7.18(lH，m) ，6·78(1Η ，br.d，J=8.7Hz) ，6·61 — 6·53( lH，m) ，3·46 — 3.30(lH，m)， 2.96(2H，br.d，J = 12.2Hz) ’ 2·3〇 — 1.90(8Η，ηι)，1·70 — 1·25(1 2 Η，，m )。 MS(EI)m/z:407(M 丨），372，336, 3 0 6，2 8 6 ° 製備例4 1 一〔 1— ( 1 一苯基環辛基）一 4 —哌卩定基〕一 1，3 -二氫—2 H — 1,3 —苯並咪哗―2 —酮於氫氣氛、室溫下’將N -（ 2 -硝苯基）一 N -〔1 — ( 1 一苯基環辛基）一 4 —哌啶基〕胺（1 4 0 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 86 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · %- 513424 Α7 --Β7 五、發明說明（84 ) ’ ’ 〇 - 3 4 4 m m ο 1 )、雷尼鎳（3 0 〇 m g )(於 2 m 1之丁 H F中）及丁 H F ( 4 m 1 )之混合物攪拌3天。在濾除觸媒後，將濾出液濃縮，可得1 3 3 m g油狀物，將該油狀物溶於.T H F ( 3 m 1 〇中。將1，1，一羰基二咪d坐（6 7 m g，〇 · 4 1 3 m m ο 1 )添加至該溶液中並在室溫下，將所得之反應混合物攪拌3天。然後，用飽和的碳酸氫鈉稀釋該反應混合物並用二氯甲烷予以萃取。用水及鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠：4 0 g，二氯甲烷/甲醇：2 5. / 1 )純化殘留物，可得7 4 m g淡棕色的粉末。總產率爲5 3 %。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13) 37. 50-7.20(7H，m)，7·15 - 7.00(3H，m )，4·23-4·08(1Η，ιή)，3·20 — 3· 10 (2H，m) ，2·40 — 2.00 (8H，m )，2·00 — 1.30(12H，m)。 MS m / ζ (El 直接）·· 4 0 3 ( Μ + ) ，3 3 2， 304，268，216，184，82。實施例2 4 2 — ( 4 —甲基—Ν — _ 畊基）—1 —〔 1 一（ 1 —苯基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例1及4所述之程序製得’但使用 1 一〔 1— ( 1—苯基環辛基）—4 —哌陡基〕一 1，3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

* ϋ I n 1_1 H ϋ=-口，· 1 ϋ n 1 n ϋ ϋ V %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 513424 A7 B7 五、發明說明（85) 二氫率爲 1 Η 7 . )， 7 . Ρ Ρ -2 Η 7 . 8 N M R 5 9( 7 . 4 2 1( 4 . 1 15( 2 . 5 m之3 1，3 -苯並咪唑一 2 -酮作爲起始物。總產

% 〇 ( 2 7 0 MHz ，CDC 1 Η m 7.54-7 〇 — 7.33(2H，m) 1 Η m 7 9 — 7 )(5 7 . 6 3 4 4 ( 3 Η， 7.28-1 2 ( 2 Η， m m 0-3.94 6 Η，m )， 0-1.96 Η ， s ) ， 1 Η m 2.64 — 2 (1 1 Η，m 3 . 2 8 ~ 5 5 ( 4 H，m 包括在2 · 3 6 85·'1·34(12Η^ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 0 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可使用在M e〇H中之H C 1 ，將該自由胺轉化爲 H C 1 鹽。 MS m/z (El) :486 (M+)， 415， 4〇〇，299，268，217，184，l 實施例2 5 〔1— ( 1 一本基ί哀庚基）一 4 一哌d定基〕一 2 -（ 4 一哌啶基）一 1 Η -苯並咪唑於室溫下，將1 一〔 1 一（1 一苯基環庚基）一4 — 哌啶基〕苯—1，2 —二胺（1 0 〇 m g，〇 · 2 7 5 m m ◦ 1 )及1 一苄基哌啶—4 —羧酸（5 〇〇 m g， 0 . 5 m m ο 1 ，此酸類化合物係依 F I. carrc)ii et aL j. Οι g. Chem. 1 996 ’ 3 1 ’ 2957所發表的程序製得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -88- 513424 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（86 ) )、N —乙基一 Ν’ — 3 -二甲基胺基丙基碳化二亞胺氫氯化物（1 0 6 m g，〇 · 5 5 1 m m ο 1 )於二氯甲烷（ 2 m i )之混合物攪拌1 6小時。將水添加至該反應混合物中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠 :15g ，二氯甲烷/甲醇：30/1 ，1% N Η 4 Ο Η )純化殘留物，可得1 2 5 m g ( 8 0 % )之呈淡棕色非晶形固體之醯胺衍生物。 MS ( E I ) m / z ： 5 6 4 ( Μ ' ) ，5 0 7，4 7 3， 3 6 2，3 1 0 ° 在1 0 0 °C下，將前述醯胺衍生物（1 2 5 m g， 0 · 2 2 2 m m ο 1 )及磷酿氯（3 m 1 )的混合物攪拌 2小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物倒入n Η 4 Ο Η 的溶液中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得棕色、油狀物，用製備T L C ( 1 m m板X 3，二氯甲烷/甲醇： 1 0 / 1 )予以純化，可得6 8 · 2 m g ( 5 6 % )之、淡棕色蠟狀物。 MS m / z (El) · 5 4 6 ( Μ + ) ，455，400 ，373，292，24〇，173，91° 1 Η NMR (270MHz ^ CDC13) δ 7 . 8〇-7·15(14Η，ηι) ，4·20 — 4·〇〇(ιη，m ) ，3.60(2H，br.s) »3.20- 3.00(4H，m) ，2·95 — 2.75 (lH，m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 %_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 89 A7 B7

513424 五、發明說明（87 ) )，3.14(3H，d，J 二 4·8ΗΖ) —1.45 (24H，m)。於氫氣氛、室溫下，將前述鱲狀物（6 8 β 2 m g，〇 . 1 2 5 m m ο 1 )、鈀黑（2 6 m g )及〇 , 2 μ 之 Η C 1於甲醇的溶液（0 · 8 1 m 1 )於甲醇（4 . 5 m 1 )之混合物攪拌1 5小時。然後，將3 〇 m g之纟巴黑添加至該混合物中並繼續攪拌2 0小時。接著再添加2 〇 m g之黑並再繼續攬拌1 4小時。在以砂藻土過濾、、法g 除觸媒後，用N Η 4〇Η將濾出液鹼化並於真空下濃縮。用製備TLC (〇 · 5mm板χ4，二氯甲烷/乙醇： 5 / 1 ，1 % Ν Η 4〇Η )純化殘留物，可得3 4 m g ( 6 0 % )之淡黃色非晶形固體。 MS m / z (El) · 4 5 6 ( Μ + ) ，439，4〇〇，348，286，202，172，145，91。 1 Η NMR(270MHz，CDC13) 57.76 — 7·70(1Η，ιή)，7·66-7·58(1Η，γπ )，7.56 — 7, 50(2H，m) ，7.40-7.32(2H，m)，7·27- 7.18(3H，m )，4·18- 4·02(1Η，，m)，3·3〇 — 3·21(2Η，ιή)，3·1〇 — 2·90(3Η，ηι )，2·87- 2·75(2Η，，m) ,2·53 — 1.67(17H，m)，：L.68- 1·45(6Η， m ) ° 用在Μ e〇Η中的Η C 1處理該自由鹼，可將其轉化 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -ϋ ϋ i.— n n ϋ 0 n at i n l I I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 五、發明說明（88) _ H C 1鹽。將溶劑蒸發掉後，可得黃色非晶形固體 iR(KBr) ： 3 4 0 0 cm1 元素分析，C 3。Η 4。N 4 · 3 H C 1

C 0 . 7 Η 實測値：

C 7 . 8 3 ； Η ;Ν 8 . Η 2 Ο 4 5° Ν ， 9 實施例2 Ν —1 一〔 1 一（1 一苯基環己基）一 4 一呢卩疋基 Η -苯並咪唑—2 -胺此化合物係依實施例1及2所述之程序製得，但使用環己酮取代環庚酮。二步驟的產率爲3 8 %。 1 Η 7 · )， 3 Η 6 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氫氯 I R 元素C，實測 NMR (270MHz，CDC13) 57 · 49 — 18(7H，m)，7.10 — 6.95(2H，m 4.36 — 4·18(1Η，，m) ，3.08( ，d，j=4.3Hz) ^2^5 0 - 2.0 0 (’ m ) ，1 · 8 3 — 1 · 6 0 ( 6 H，m )， 56 — 1.20(4H，m)。使用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲酸鹽，可得淡黃色非晶形固體。 (K B r ) :3400，1660cm-1。分析，C25H32N4-2HC 1 · 〇 · 7 Η 2 0 : 63·34;Η，7·53;Ν，11.82。値：C，63.19;H，7.77; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（89 ) N，1 1 · 8 7。實施例2 7 N — { 1 —〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕— 1 Η —苯並咪唑—2 -基} 一 1，2 —乙二胺在12〇°C下，將2 —氯一1—〔1— (1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕苯並咪唑（實施例1，2 0 2 m g ，〇 . 496 mm ο 1)及N —（2 —胺基乙基）氨基甲酸第三丁酯（1 m 1 ，6 · 3 4 m m ο 1 )的混合物攪拌 1 6小時並於1 4 0 °C下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，添加水至該混合物中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠：5 0 g，二氯甲烷/甲醇·· 4 0 / 1至 2 0 / 1 )純化所得的殘留物，可得1 9 4 m g ( 7 3 · 6 % )之無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)57.53 — 7.41(2H，m) ，7·37 — 7.19(5H，m )，7 · 1 Ο - 6 · 9 7 ( 2 Η，m )，5·72- 5,61 (lH，m) ，3·86 — 3.72 (lH’m )，3·62 — 3·60(2Η，ηι) ，3·49 — 3.41 (2H，m) ，3·00 — 2.9 6 (2H，m )，2·35 — 2.16(4H，m) ，2·11 — 2 · Ο 4 ( 4 Η，m ) ，1 · 7 6 — 1 · 7 1 ( 5 Η，m )，1.54— 1·47(5Η，ηι) ，1·42(9Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21〇χ 297公釐） .〇2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（90 ) ，s ) ° MS ( E I ) m / z : 5 3 1 ( Μ 丨）。在室溫下，將前述Β 〇 c衍生物（9 5 · 3 m g，〇· 1 7 9 m m ο 1 )於 H C 1 之 M e 〇 Η 溶液（2 m 1 )中的溶液攪拌1 6小時。在蒸發掉溶劑後，用飽和的碳酸氫鈉溶液將所得之殘留物鹼化，用二氯甲烷予以萃取，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 1 ，二氯甲烷/甲醇/ N Η 4〇Η ·· 1 〇 0 / 1 〇 / 1 )純化所得之殘留物，可得3 8 m g ( 4 9 · 1 % ) 之無色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz，CDCl3) (57.50 — 7·46(2Η，ηι) ，7.41 — 7.17(6H，m )，7·07 — 6.97(2H，m) ，3·98 — 3.86(lH，m) ，3·61 — 3.56(2H’m )，3·11 — 3.06(2H，m) ，2·96 — 2.92(2H，m) ，2·33 — 2.13(4H，m )，2.10 — 2.〇4(4H，m) ，1·73 — 1.68(5H，m) ，1,52 — 1.44(5H，m )° 使用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲氫氯酸鹽，可得無色固體，m ρ 2 2 8 — 2 3 2 °C。 IR(KBr) :293 〇，2860，1650， 1 4 8 0 cm-1。元素分析，C27H37N5.3HC 1·1 · 5Me〇H : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）一 93 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（91 ) f C，58·11 ;Η，7·87;Ν，11.89。實測値：C ’ 5 7 · 9 7 ; Η，7 · 6 8 ; Ν，1 1 . 4 9。實施例2 8 Ν -甲基—1 〔 1— (1—苯基環己基）一 4-11浪π定基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 -胺此化合物系係依實施例1及2所述程序製得，但使用環己酮取代環庚酮並用溴化甲基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲2 2 · 9 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)(57.50( lH，br.d，J=7.9Hz) ，7·35 — 7.15(lH，m) ，7·13 — 6.98(2H，m )，4·40 — 4.2〇（lH，m) ，3·95 - 3.7〇(lH，m) ，3·3〇一 3.00(2H，m )，3.15(3H，d，J=4.5Hz) ，2·45

一 2.10(4H，m) ^2. 00-1. 30C18H ，m) ，0.85(3H，br.s)。使用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲氫氯酸鹽，可得無色非晶形固體。 MS (EI)m/z ： 368 (M+) ，354，338 283，222，147，82° I R ( K B r ) : 340 6，1661cm-1。元素分析，C23H36N4.2HC 1·1 · 8H2〇： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7___ 五、發明說明（92 ) f C，58.29;H，8.85;N，11.82。實測値：C，5 8 · 5 8 ; Η，9 · Ο Ο ; Ν，1 1 . 8 3。實施例2 9 1 一〔 1 — ( 1 —乙基環壬基）—4 一哌啶基〕—Ν〜Ε|3 基一 1Η —苯並咪唑一 2 -胺此化合物係依實施例1及2所述程序製得，但使用環壬酮取代環庚酮並用溴化乙基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲 1 7 · 3 %。 1 H NMR (270MHz，CDCl3) 57, 50 ( lH，br.d，J=7.8Hz) ，7·35 — 7 . 2 5 ( 1 Η，m ) ，7 · 1 4 - 6 · 9 8 ( 2 Η，m )，4.42 — 4.30(lH，m) ，3·94 — 3 · 8 0 ( 1 Η，m ) ，3 · 3 5 — 3 · 1 6 ( 2 Η，m )，3·15(3Η，，J=4.1Hz) ，2·50 — 2·15(4Η，ηι) ，2·00 — 1·30(20Η， m ) ，0 · 8 6 ( 3 Η，b r · t )。使用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲氫氯酸鹽，可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z ： 3 8 2 ( Μ 1 ) ，353，338 2 9 7，2 0 6 ° I R ( K B r ) : 3 4 1 6 ，1 6 6 1 c m — 1。 c請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁：>

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -95- 513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（93 ) ' 實施例3 ◦ 1 一〔 1— (1 一苯基環壬基）一4 一暖陡基〕一苯並咪唑一 2 -胺此化合物係依實施例1、2、3及1 0所述的程序製得，但使用1 -苯基環壬基胺作爲起始物，該化合物係發表於 R.L. McQuinn et al.，J. Med. Chem.，1 9 8 1 ，2 4 ，1 4 2 9 — 1 4 3 2。總產率爲 2 2 · 3 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13)(57.50- 7 ·20 (7H’m) ’7 · 13- 7.01 (2H，m )，3·92 — 3.74(lH，m)，3·3〇-3.18(2H’m)，2·40- 2.20(2H，m )，2·18— 1·93(6Η，ηι)，1·84 — 1.73(2H，m)，1·70- 1·24(12Η， m ) 0 使用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲氫氯酸鹽，可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z ： 4 16 ( M f )，3 3 1，3 0 3， 2 1 6，1 3 4，9 1。 I R ( K B r ) : 3350，1668cm-1。元素分析，C27H36N4·2HC1·1·7H2〇： C，62.35;H，8.02;N，l〇.77。實測値：C，6 2 · 5 3 ; H，7 · 9 4 ; N ，1 0 · 4 6 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝 n n an n n n ϋ 一-J· i I n n I an n I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -96- 513424 A7 B7 五、發明說明（94) ' 製備例5 1 一（4 一氟苯基）環壬基胺此化合物係依 R.L. McQuinn et al，（J. Med. Chem.， 1981，24，1429 — 1432)的程序製得，但使用溴化4 -氟苯基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲2 8 % 0 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 54-7 . 4 6 ( 2 Η > m )，7·05- 6.95(2H，m )，2.10—1·72(4Η，ιίί)，1·70-1.35(14H，m)。實施例3 1 1 一 { 1 一〔 1 — ( 4 —氟苯基）環壬基〕—4 一哌啶基 } 一 1H —苯並咪唑一 2 —胺此化合物係依實施例3 0所述的程序製得，但使用1 一（4 —氟苯基）環壬基胺爲起始物。總產率爲2 9 · 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -If n n I I - n n 一 δ，« n ϋ n I ϋ n I » % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 3 C D C ζ Η Μ ο 7 2 κV R Μ Ν Η 8 4 7 5 6)2)^—_lm-ml 5 ， 7 ， 6 1 Η 3 Η 6 • 1 · 6 . 7(2(1 ， 7 ，〇〇， \)/ DΝ1/ QU \}/m · m · m ， οο ’ τΉ ， Η - Η - Η 4 2 2 8 2 ( 9 ( 1 ( 6 5 5 2 3 12 7 m m , ，， Η Η - Η - 2 4 8 2 6 1 (2(8( 8 · ο · 4 9 3 2 1 2 1η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 五、發明說明（95) 使用在M e〇H中的H c丨溶液，將該自由鹼轉化爲氫熟酸鹽，可得無色非晶形固體。 MS(EI)m/2:43 4 (M+)，349，321， 2 1 6 ’ 1 3 4 ’ 1 0 9，8 2。 IR(KBr) :3350，1670cm-1。元素分析，C27H35FN4*2HC 1·1 · 7H2〇： C’60.26;h，7.57; ;Ν，1〇·41。實測値：C ，6 0 . 2 9 ; Η，Υ « e 2 ; Ν ， 1 〇· 1 9 。實施例3 2 Ν 一 { 1 一〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4〜哌啶基〕一 1Η-苯並咪唑一2-基}乙醯胺在室溫下，將2 -胺基—1 一〔1一（1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕苯並咪唑（實施例1 〇，8 5 · 4 1^2，〇.221^爪〇1)及乙醯氯（17.2//1，〇· 2 4 2 m m 〇 1 )於吡啶（1 m 1 )中的混合物攪拌 1 4 4小時。在將溶劑蒸發掉後，用製備τ L C ( 1 m m 板x 2 ’二氯甲烷/甲醇：4 0 / 1 )純化所得之殘留物，可得2 0 m g ( 2 1 % )之淡棕色非晶形固體。 1 H NMR (27〇ΜΗζ ^ CDCla) δ 7 . 56-7.48(3H，m) ，7·38 — 7.14(6H，m )，4·80 — 4.6 2(lH，m) ，3·06 — 0(2H，m) ，2·40 — 2·25(4Η， m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -98- 513424 A7 B7 五、發明說明（96 ) f )’2.23(3H，s)，2·20- 2·00(4Η ’1Ώ)，1·9〇- 1.45(10H，m)。使用在Μ e 〇 Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲氫氯酸鹽，可得淡棕色非晶形固體。 1 R ( K B r ) ·· 340 0，1728cm-1。元素分析，.C 2 7 Η 3 4 N 4 · 2 H C 1 · 3 · 9 Η 2 〇： C’60.56;H，8.02;N，10.46。實測値：C，6 0 . 2 7 ; Η，7 · 6 2 ; Ν，1 〇 · 4 8。實施例3 3 Ν 一〔 2 -（ { 1 一〔 1 一（苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1Η -苯並咪唑一 2 -基}胺基）乙基〕胍在室溫下，將2 -胺基乙基胺基一 1 一〔 1 一 { 1 一苯基環庚基} 一 4 一哌啶基〕苯並咪唑（實施例2 7， 85 · 6mg，0 .199mmo 1)及 Ν，Ν，一雙 Boc 胍基吡唑（1 1 7 m g，〇· 3 7 7 m m ο 1 ，此化合物係依下列文獻所發表之程序製得.M.S. Beernatowicz，et al .，Tetrahedron Lett·，1 9 9 3，3 4，3 3 8 9 — 3 3 9 2 )於T H F ( 3 m 1 )中的混合物攪拌i 6小時。將水添加至該反應混合物中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠：3 0 g，己烷/丙酮：4 / 1 至3 / 1 )純化殘留物，可得9 5 · 5 m g ( 7 1 · 4 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ n n n n n ^»1 一-OJ· n n ·1 ϋ 1_« · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99- )Π424 Α7 Β7 1、發明說明（97 ) )之無色非晶形固體。 H NMR(27〇MHz，CDC1 (5 • 4 Η b r • 7 Ο ( 1 Η ，b r 7 5 1 _ rj 45(2H，m) ，7.37-7· Η m 1 ~ 9 ( 2 H ，m ) 4.71-4(4 H，m )

H 0-2，m ) 58(lH，m) ，3.78-3 3.02 — 2.98(2H，m) 〇9(8H，m)，1.78 — 1 7 4 7 4 4 -1 5 1 ( 2 4 H ，m ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫^，將前述B 0 c衍生物（9 5 · 5 m g， .丄4 4 m m 〇 1 )於三氟乙酸（1 ni 1 )及二氯甲烷 1 m 1 )之溶液潰伴2小時。在蒸除溶劑後’將在 e〇Η ( 3 m 1 )中H C 1溶液添加至該殘留物中並在溫下，將如是所得之混合物攪拌1 7小時。在蒸除溶劑後，藉由在乙醚中括擦（scratching ) ’使殘留物固化’可得 6 0 m g ( 7 1 · 4 % )固體’ m p 2 1 5 — 2 1 8 °C ο 1 η NMR (27〇ΜΗζ ^MSO-de) δ 13.56(lH，br.s) ’10·83(1Η’ b r . s )，9.24(lH，bi .s) ’8·2〇（ lH，br.s)，7.91(lH，br.s) ’ 7·80-7·65(2Η，ιή)，7·5 0- 7·〇〇 (1 0 Η，m ) ，5 . 0 5 - 4 · 8 5 ( 1 Η，m ) ’ 3·60 — 2·60(10Η，ηι) ，2·0 ◦ — 〇 ( M 室 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- 513424 A7 B7 五、發明說明（98 ) 丨 1 · 〇 0 ( 1 4 Η，m )。 M S ( E S I + ) m / z : 4 7 4 ( M + H ) 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ R ( K B r ) ·· 3329，1660cm-1。元素分析，C 2 8 H 3 9 N 7 · 3 H C 1 · 4 H 2 〇： C ’ 51.34 ;Η，7·69;Ν，14.97。實測値·· C，5 1 · 5 8 ; H，7 · 6 9 ; N ’ 1 5 ·〇 7。實施例3 4 N — { 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -本並味u坐一 2 —基} — N — ( 4 —呢B定基）胺將4 一異硫代氰氧基—1 一哌啶羧酸乙酯（4 7 8 m g ’ 2 · 2 3 m m ο 1 ，此化合物係依 F. janssens et ai ，J· Med. Chem·，1985，28，1925- 1933 的程序製得）於乙醇（3 m 1 )的溶液添加至由1 一〔 1 —(1 一本基ί哀庚基）—4 一定基〕苯一 1，2 -二胺（ 2 5 3 m g，0 · 6 9 7 m m ο 1 )於乙醇（4 m 1 )所經濟部智慧財產局員工消費合作社印製形成之已攪拌的溶液中，並在7 0 °C下，將該反應混合物攪拌2 · 5小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物倒入水中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠 ·· 1 0 0 g，己烷/乙醚：3 / 7至只有乙醚）純化殘留物，可得3 3 8 m g ( 8 4 % )呈無色非晶形固體的硫代脲衍生物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -1〇1 - 513424 A7 B7 五、發明說明（99) ^ 將前述硫代脲衍生物（3 2 1 m g，0 . 5 5 6 m m 〇 1 )及碘基甲烷（〇 · 3 4 6 m 1 )於乙醇（5 m 1 )中的溶液回流1小時。將該反應混合物冷卻至室溫 ’用2 5 %之N Η 4_〇Η溶液予以鹼化並用二氯甲烷萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得無色的非晶形固體。於室溫下，將該固體、 2 Μ Κ〇Η ( 2 m 1 )及T H F ( 4 m 1 )的混合物攪拌 1〇小時。將該混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠：4 0 g，己烷/丙酮：7 / 3 ) 純化該殘留物，可得1 5 6 m g ( 5 1 · 6 % )之呈無色非晶形固體的氨基甲酸酯衍生物。 1 H NMR(270MHz，CDC13)(57.51 — 7·44(3Η，ιή) ，7·38 — 7·20(4Η，ηι )，7·12 — 6.99(2H，m) ，4·19 — 4.07(4H，m) ，3·96 - 3.93(lH，m )，3·79- 3·69(1Η，ιή) ，3·09 — 2·99(4Η，ιή) ，2·32 — 2.04(10Η， m ) ，1·80 — 1·71(5Η，ιή) ，1·55 — 1·36(5Η，πί) ，1·31 — 1·21(3Η’ηι )° 在7 0 °C下，將前述氨基甲酸酯衍生物（1 2 0 m g ，0 · 2 2 m m ο 1 )於 2 5 % 之 Η B r 溶液（於 2 m 1 之A c〇Η中）所形成之溶液攬拌1 4小時，在冷卻至室本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ n «1· n n n ·ϋ n 一eJ I m ·ϋ ϋ l n n · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _ B7 五、發明說明（100) ' 溫後’將該反應混合物倒入水中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠：2 0 g，二氯甲烷/ M e〇H / N Η 4〇Η : 1 〇〇 / 1 〇 / 1 )純化殘留物可得8 1 · 2 m g呈無色固體之所要產物，但其仍含有一些雜質。用製備T L C並未能成功地純化。如下所述，將該自由鹼轉化爲B 〇 c衍生物並予以純化，然後進行去保護，可得純的所要產物。將重碳酸二正丁酯（2 4 · 3 m g，〇 · 1 1 1 m m ο 1 )於二氯甲烷（〇 · 5 m 1 )的溶液添加至前述帶有雜質之胺化合物（4 3 . 7 m g，〇 · 〇 9 2 8 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 m 1 )所形成的溶液中，並於室溫下’將6亥混合物擅伴〇 · 5小時。用飽和的碳酸氮納溶液將該反應混合物鹼化並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 〇 · 5 m m板X 2，二氯甲烷/甲醇： 9 / 1 )純化殘留物，可得4 0，4 m g ( 7 6 . 3 % ) 之無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.51 — 7·44(3Η，ηι) ，7·38 — 7.20(4H，m )，7.11 — 6·99(2Η，ηι) ，4·17 — 3 · 9 3 ( 4 Η j m ) ，3·8〇一 3.68(lH，m )，3·04 — 2.94(4H，m) ，2.28 — 2·1〇（1〇Η，ηι) ，1·78 — 1·73(5Η， Γ4先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 — — — — — — — — 丨· 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .1Q3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7___ 五、發明說明（101) ^ m ) ，1 · 4 8 — 1 · 3 4 ( 1 4 Η，m )。於室溫下，將前述B o c衍生物（4 0 · 4 m g，〇.〇 7 0 8 m m ο 1 )及H C 1於M e〇H的溶液（2 m 1 )所形成的混合物攬拌1 7小時。在蒸除涪劑後，可得2 5 m g之所要產物的H C 1鹽，m p 231-2 3 5 °C。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13) 510.79 (1 H j b r . s ) ，9.25 — 8.75 (2H，m) ，8.21(lH，br.s) ，7.80 — 7.70( 2H，m) ，7·50 — 7.30(4H，m)， 7.25 — 7.05(3H，m) ，5.05 — 4.85 (lH，m) ，4.0 〇—3.85 (lH，m)， 3.55 — 3.2 〇（4H，m) ，3·15 — 2·60 (8 Η，m ) ，2 · 5 0 — 2 · 3 0 ( 2 Η，m )， 2.10 — 1.70(9H，m)，1.55 — 1.05 (6 H，m )。 MS (ESI+)m/z : 472 (M + H)+。 IR(KBr) :3381 1645cm-1。元素分析，C3〇H4lN5’3HC 1·3Η2〇： C，57.36;H，8.07;N，10.79。實測値：C，5 7 · 3 5 ; H，8 · 3 0 ; N，1 0 · 8 8。實施例3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） ^|〇4 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（102) 〖 N —甲基—Ν’一 { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基）—4 一 _ π定基〕一 1 Η —苯並咪哗一 2 -基} — 1，2 —乙一胺此化合物係依實施例1及實施例3所述的程序製得，但使用Ν —甲基乙二胺（1 4 0 °C，4 · 5小時）取代苯胺。產率爲3 1 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) 57. 52 — 7.42(3H，m) ，7·37 — 7.18(4H，m )，7.11 — 6.96(2H，m) ，5·23 — 5.〇0(1H，幾爲平的br.s) ，3·90— 3.75 (lH，m) ，3·65 — 3.5 0(2H，m )，3.10 — 2.90(4H，m) ，2·47(3Η ，s) ，2·35 — 2.00(8H，m) ，1·85 — 1 · 4 3 ( 1 0 Η，m )。用H C 1在M e〇H中的溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽，m ρ 1 7 3 — 1 7 7 °C。 M S ( E S I + ) m / z ·· 4 4 6 ( Μ + Η，）+。 IR(KBr) :3383，1649cm-1。元素分析，C28H39N5*3HC 1·2 · 7Ηζ〇： C，55.71;H，7.91;N，11.60。實測値：C，5 6 · 0 9 ; Η，8 · 2 2 ; Ν，1 1 · 2 0。實施例3 6 Ν，Ν —二甲基— Ν’一 { 1—〔 1— ( 1—苯基環庚基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 1〇5_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（103) ' 4 一丨丨取卩定基〕一 1H —苯並咪哩一 2 —基} — 1，2 —乙一胺此化合物係依實施例1及實施例3所述之程序製得，但使用N , N —二甲基乙二胺（1 2 ◦ °C，1 6 · 5小時）取代苯胺。產率爲6 2 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.55 - 7.42(3H，m) ，7·40 — 7.19(4H，m )，7·13 — 6.98(2H，m) ，5·39(1Η ，br.s) ，4.00 — 3.83 (lH，m)， 3.59(2H，t，卜 5·4Ηζ) ，3·10 — 2.9〇（2H，m) ，2.66(2H，t，J = 5.4Hz) ，2.35(6H，s) ，2·36 - 2 . 0 0 ( 8 H ^ m )，1.90- 1.43( 1 OH， m ) o 用H C 1在M e 0 H中的溶液，將該自由鹼轉化爲 HC1 鹽，mp 188 — 192 〇C。 M S ( E S I + ) m / z : 4 6 0 ( Μ + Η )丨。 IR(KBr) : 3383，1649cm-1。元素分析，C29H4lN5*3HC 1·2Η2〇： C，57.65;H，8,0〇；N，11.57。實測値·· C，5 7 · 4 7 ; Η，8 · 3 1 ; Ν，1 1 · 1 8。實施例3 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _糊- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------». >13424 A7 B7 五、發明說明（104) 1〜（4 — { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）一 4 —暖D定基〕~~1H —本並味卩坐—2 —基} — N —丨哌啡基）一 1 一乙酮在室溫下，將1 一〔 1 — ( 1 —苯基環庚基）一 4 一暖啶基〕一2 — N —哌啡基苯並咪唑（實施例1 9 ， 4 5 · 8 m g ，〇 · 1 m m ο 1 )、乙醯氯（〇 · 〇 3 m 1 )及吡啶（0 · 1 m 1 )於二氯甲烷中的混合物攪拌 1小時。將該反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 1 ，二氯甲烷/甲醇 :9 / 1 )純化殘留物，可得3 5 · 3 m g ( 7 0 · 6 % )之無色固體。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) 57.64 -7.57(lH，m)，7.53-7.50(3H，m )，7·38- 7.32(2H，m)，7·27 — 7·14(3Η，ηι) ，4·16 — 4.〇3(lH，m )，3·82 — 3.77(2H，m) ，3，68 — 3·63(2Η，ιπ) ，3·28 — 3.23(2H，m )，3·05 — 2.97(2H，m) ，2·50 — 2·17(4Η，ηι) ，2.15(3H，s)， 2·13- 2·09(4Η，ηι)，1·79- 1·68 (5H，m)，1.57 — 1.54(5H，m)。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽，m ρ 18 8 — 192。。。本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱1 ΓΤ〇7 - " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n 1· ial n n ϋ n 一-^J n ϋ l κ I If I I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7__ 五、發明說明（iod) 1 MS (ESI+)m/z : 460 (M+H)+。 IR(KBr) ·· 3383，1649cm-1。元素分析，C29HHN5-3HC 1·2Η2〇： C，57.56;H，8.00;N，11.57。實測値：C，5 7 · 4 7 ; Η，8 · 3 1 ; Ν，1 1 . 1 8。實施例3 8 1 一〔 1— ( 1 一苯基環庚基）—4一 _ β定基〕一 2 —( 4 —苯基—Ν —暖畊基）一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例及實施例4所述的程序製得，但使用1 一苯基哌畊（1 4 0 °C，7 · 5小時）取代1 —甲基ifg啡。產率爲8 1 %。 1 H NMR ( 270MHz，CDC13) 57 · 67 — 7.60(lH，m) ，7·55 — 7.48(3H，m )，7.38-7.13(7H，m) ，7·03 — 6 · 8 7 ( 3 Η，m ) ，4 · 2 0 — 4 . 0 6 ( 1 Η，m )，3.37(8H，s)，3.07 — 2·97(2Η ，m) ，2.5〇一 2·0〇（8Η，ηι) ，1·9〇一 1 · 4 〇（1 ◦ Η，m )。用H C 1在M e〇H中的溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽，m ρ 1 8 8 — 1 9 2 °C。 MS (ESI)m/z : 533 (Μ)、36〇，279 ，1 7 2，1 4 6。本紙張尺度適用ϋϋϋ (CNS)A4規格（2】0 >< 297公爱) _湖. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（106) ' IR(KBr) ·· 3396，1595cm-1。元素分析，（：35?1431^5,311(：1，1.5^16〇^：·· C，63.43 ;H，7.58 ;N，10.13。實測値：C ，6 3 . 2 3 ; Η ，7 · 8 4 ; Ν，1 0 . 2 0。實施例3 9 1 一〔 1 一（ 1 —苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕一 2 -（ 4 一吡啶基）一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依製備例1及實施例1 1所述之程序製得，但使用異菸酸酐（1 2 0 °C，1 6小時）取代乙酸酐。產率爲8 2 %。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13) 58.81 — 8 . 7 7 ( 2 H ^ m ) ，7·86 - 7.70(2H，m )，7·55 — 7.47(4H，m) ，7·38 — 7.19(5H，m) ，4·30 — 4.18(lH，m )，3·05 — 2·94(2Η，ηι) ，2·58 — 2 . 4 2 ( 2 Η ^ m ) ，2·20 — 2.03 (5H，m )，1·86 - 1·42(11Η，ηι)。 MS (ESI)m/z : 45〇（Μ) +，393，278 ，172，129，91。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽。 I R ( K B r ) : 3 3 9 5，1 6 3 7 c m - 1。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） :湖- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n n I I n n 一口，( (ϋ ϋ «ϋ I ϋ n I I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（107) ' 兀素分析，C3〇H34N4*3HC 1·Η2〇·〇 . 3

Me〇H:C，61.93;H，6.90; N ’ 9 · 5 3。實測値·· C，6 2 · 1 1 ; η，7 · 2 7 ;Ν，9 . 3 3。實施例4 0 2 —甲基磺醯基一 1 一〔 1 一（1一苯基環庚基）一 4一哌啶基〕一1 Η —苯並咪唑於室溫下，將過錳酸鉀（6 2 · 6 m g )於水中（2 m 1 )的溶液添加至由2 —甲硫基〜1 一〔；[ _ (][—苯基環庚基）一 4 一 _ π定基〕一 1 Η〜苯並咪π坐（實施例7 ’ 7 4 · 6 m g ’ 〇· 1 7 8 m m 〇 1 )於乙酸（1 m i )之已攪拌的溶液。在攪拌1小時後，用飽和的硫酸鈉溶液驟熄該反應混合物，用2 5 %之Ν Η 4〇Η予以驗化並用乙酸乙酯予以萃取。用水及鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得6 7 m g之無色固體。用製備T L C ( 1 m m板X 1，己烷/丙酮：4 / 1，進行三次展開）純化該固體，可得2 5 · 6 m g ( 3 2 % )之無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)57.82-7，72(2H，m)，7.54 — 7.50(2H，m )，7.45-7.31(3H，m)，7·27-7·20 (2Η，ιή)，5·01- 4.90(lH，m )，3.57(3H，s) ，3·〇2 — 2·98(2Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -110- £— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· )丄3424 A7 ---—-------B7___ 五、發明說明（10$ ' ’111)，2·44- 2·28(4Η，ιή)，2·11- 1,94(4H，m)，1·82- 1.47(10Η， m ) 〇 Μ S ( ε S I ) m / ζ ： 4 5 1 ( Μ ) 1 ^ 3 9 4 > 3 7 2 ’332 ’254，2〇〇，I”，ι29，91。用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液，將該自由鹼轉化爲 He 1 鹽，可得一固體，1 55 — 1 58。。。 iR(KBr) :3381，丄"“〆。兀素分析 ’ C26H33N3〇2S.HC 1·1 · ?H2〇： C，60.20;H，7.27;N，8.1〇。貫測値：C ，6 0 · 1 4 ; η，7 · 3 8 ; N，7 · 7 0 ο 實施例4 1 2— (4 —甲基一Ν —哌啡基）—丄―〔丄―（1 —甲基環辛基）一 4 一呢啶基〕一；[η -苯並咪口坐此化合物係依實施例1及4所述的程序製得，但使用環辛酮取代環庚酮並使用溴化甲基鎂取代溴化苯基鎂。四步驟的產率爲1 2 · 7 %。 H NMR (27 0 MHz > CDC13) δ 7 . 66-7 · 6 0 ( 1 Η，m ) ，7 · 5 8 - 7 · 4 8 ( 1 Η，m )’7.20 — 7·11(2Η，ιή) ，4·20 — 4·05(1Η，ηι) ，3·32-3·25(4Η，ιή )，3·23 — 3·10(2Η，ιη) ，2·67 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7___ 五、發明說明（1〇3 、 2.61 (4H，m) ，2·60 — 2·40(2Η，ιή

)，2.39(3H，s) ^2.28-2. 14C2H ，m ) ’ 2.05 一 1 · 6 8 (6 Η ，m )， '1 .( 3 7 - 1.30 (1 0 Η ，m ) ，0 .9 0 (3 Η ， 1 b r .s ) ο 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色的非晶形固體。 MS(ESI)m/z：423 (M+) ，353，338 ，2 9 8，2 1 7，2 〇 6 ° 元素分析，CseHuNsIHC 1·4Η2〇： C，5 1 . 6 1 ; Η，8 · 6 6 ; Ν，1 1 · 5 7。實測値：C，5 1 · 9 0 ; Η，8 · 9 2 ; Ν，1 1 · 3 7。實施例4 2 2 —（ 4 —甲氧基一Ν —哌啡基）一1 一〔 1 一（ 1 —甲基環壬基）一 4 —哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例1及4所述之程序製得，但使用環壬酮取代環庚酮並用溴化甲基鎂取代溴.化苯基鎂。四步驟的產率爲1 6 . 9 %。 1 H NMR (270MHz，CDC13) 57.66 — 7·60(1Η，ηι) ，7·58 — 7.48(lH，m )，7·2〇 — 7.11(2H，m) ，4·2〇- 4.04(lH，m) ，3.32 — 3.25(4H，m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 112- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 A7 ----B7 五、發明說明（110) ' ) 3 . 24 — 3 . 16 (2H,m)，2·67- 2.60(4H，m) ,2.55- 2.40(2H，m )，2.38(3H，s)，2·25- 2·13(2Η ，m)，1·85- 1·35(2Η，ιή)，1·85-l-35(l8H，m)，〇.85(3H，s)。用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色的非晶形固體。 M S ( E S I ) m / ζ ： 4 3 7 ( Μ + )，367，352 ，2 9 8，2 2 0 ° I R ( K B r ) : cm-1 元素分析，C27H43N5.3HC 1·5Η2〇： c’50,90;H，8.86;N，10.99。實測値：C，5 1 · 2 8 ; Η，9 · 0 1 ; Ν，1 1 · 2 3。實施例4 3 3 -胺基一 1 一 { 1 一〔 1 一苯基環庚基〕一 4 —哌啶基 } —1Η —苯並咪唑一 2 -基} 一1 一丙酮將—7 8 °C之正丁基鋰（1 · 5 4 Μ之己烷溶液， 0，9 2 3 m 1 ，1 · 4 2 m m ο 1 )添加至由 1 —〔 1 - (1 —苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑（實施例 1 2，6 6 · 3 m g，0 · 1 7 8 m m ο 1 )於 T H F (4 m 1 )所形成之已攪拌過的溶液中。在一 7 8 °C下攪拌1小時後，在一 7 8 °C下，將3 -第三丁氧基羰基胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113- 513424 A7 _ B7 _ 1 一五、發明說明（111) ' 一 N —甲氧基一N —甲基丙醯胺（1 4 Orng，〇 . 6 0 4 m m ο 1 ’ 此化合物係依 g. Bltan et al，J.

Chem. Soc” Perkin Trans. 1 ，1 g g 7 ，1 ^ q ^ 一 1 5 1 0所發表的程序製得）於丁 H F ( 1 . 5 m 1 )的溶液添加至該反應混合物中。於一 7 8 °C下攪拌〇 . 5小時且另於周溫下攪拌1 5小時後，用水驟熄該反應混合物並用乙酸乙酯予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板 X 3，正己烷/丙酮：5 / 1，進行6次展開）純化殘留物’可得7 4 · 1 m g ( 7 4 % )淡棕色的非晶形固體。將該固體（7 0 m g，〇 · 1 3 1 m m ο 1 )溶於 H C 1 的Μ e〇Η溶液（1 0 m 1 )。在蒸發掉溶劑後，於真空、4 5 °C下，將該殘留物乾燥1 8小時，可得6 0 m g ( 8 9 % )之淡棕色非晶形固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 9 6 ΊΧ IX 3 9 2 ο 1X 5 -9 m 3 C 3 7 : 7 ) 4 Γ rH B ’ κ 1 ( 1 R 6 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ο ， Η · •，η〕 8 2 5 6 C 7 ，， · 析 ο : 分 6 値素，測元 C 實 C Η 2 4 Ν 5 , 6 Η 〇 5 9 ο · 2 9 1± ， .N 2 0; ΗIX 00 2 ， 9 N . 1-X ; 7 ο 9 0 7 胺6 由 *ΠΠ 3 得 ί—* 可 c ， D 化 c 鹼’ 澧 Z SUN 固 Η 1 Μ c 5 Η 7 該 2 之 c 量 R 少Μ 將 Ν Η m Η 2 Γν ο 5 7 1 6 5 7m H 2 r\ 4 7 7 1 5 5 \I/m H 5 /^、 9 IX 7 - 2 4 7 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（112) ' 5.3〇（lH，m) ，3.48(2H，t，卜 6.1Ηζ) ，3·02- 2.94(2H，m)， 2.50 — 2.25(4H，m) >2.24-2.00 (5 H，m ) ，1 · 9 5 — 1 · 4 〇（1 1 H，m )。 M S ( E S I + ) m / z : 4 4 5 ( M + H )丨。實施例4 4 1 一 { 1 一〔 1 一（4 一氟苯基）環庚基〕—4 一哌啶基 } — N —甲基一 1H —苯並咪唑—2 —胺此化合物係依實施例2 3及2所述之程序製得。二步驟的產率爲5 8 . 4 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 52-7.40(3H，m) ，7·2 9 — 7.23(lH，m )，7·13 — 6.97(4H，m) ，4·24(1Η ，br.s) ，3·84 — 3·68(1Η，ηι)， 3.13(3H，br.d，J = 3,〇Hz)， 3·02 — 2.91(2H，m) ^2.32-1.90 (9H，m) ，1·84 — 1.40(9H，m) 。用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色的非晶形固體。 MS(ESI)m/z:420(M+) ，363，335 ，274，231，191，174，148，123 I R ( K B r ) :34 〇〇，1661cm1。元素分析，C26H33FN4-2HC 1·6Η2〇：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - n ammme eat 1 n ϋ —i—、s I— in an ·ϋ ϋ n ·1 I · 513424 A7 B7 五、發明說明（113) , c’60.46;H，7.55;N，10.45。實測値·· C ，6 〇· 2 1 ; Η，7 · 3 4 ; Ν，1 〇 · 2 〇。製備例6 4 一献—1 一〔 1 一（1 一苯基環庚基）—4〜哌丨]定基〕一 1,3 —二氫—2Η— 1，3 —苯並咪唑一 2〜_ 於室溫下’攪拌由3 —氟—Ν— 1—〔 1〜（苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1，2 -苯二胺（此化合物係依製備所述的程序製得，但用2，6 -二氟硝基苯取代2 -氟硝基苯，178 · 5m，〇 · 468 m mo 1)及三光氣（ 1 8 0 m g，〇 · 6 0 8 m m ο 1 )於苯（8 m 1 )所形成之混合物。然後，將該反應混合物回流3 〇分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，藉由添加碳酸氫鈉的水溶液予以鹼化，並用二氯甲烷予以萃取。將合倂的萃出物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得7 6 · 3 m g ( 4 0 % )之呈白色固體的標題化合物。 1 H NMR(270MHz，CDC13)58.99( lH，br.s) ，7·55 — 7.47(2H，m)， 7·37 — 7·17(3Η，ιώ) ，7·〇5_6·96 (2 Η，m ) ，6 · 8 7 — 6 · 7 6 ( 1 Η，m )， 4·30- 4.18(lH，m) ，3·〇〇 — 2·88 (2 Η，m ) ，2 · 3 2 — 2 . 0 0 ( 8 Η，m )， 1·88 — 1.40(10H，m)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 __ B7 五、發明說明（114) ^ 實施例4 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —氟一2 — (4 —甲基—1—哌哄基）一1—〔 1—( 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例1及4所述之程序製得，但使用 4 一氟一 1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1，3 —二氫一 2 Η -苯並咪唑—2 -酮作爲起始物。二步驟的產率爲4 9 . 3 %。 1 H NMR(27〇MHz，CDCl3)57.55-7 . 4 8 ( 2 Η » m )，7·39- 7·31(2Η，ιή )，7.28-7.19(2H，m)，7·0 5(1Η ，dt，J=4.9，8.1Hz) ，6·86(1Η， dd，J=8,2，l〇.4Hz) ，4·13 — 3 . 8 Ο ( 1 Η > m )，3·32 - 3.24(4H，m )，3·06 — 2.96(2H，m)，2·66 — 2.57(4H，m)，2.37(3H，s) ’ 2·34- 2.00(8H，m)，1·90- 1·42 (1 Ο Η，m ) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色的非晶形固體。 MS (ESI+)m/z : 490 (M + H)+° IR(KBr) :3369,1618cm-1。元素分析，C3〇H4〇FN5*3HC 1·2Η2〇: C，56.74;H，7，46;N’ll-〇3° 實測値：C ，5 7 ·〇 4 ; Η，7 · 5 2 ·’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -117 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 --_ B7 __ 五、發明說明（115) ' N，1 1 . 〇 7。製備例7 5 —氟—1〜〔1 一（ 1 —苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一丄，3 —二氫—- 1，3 -苯並咪唑一 2 —酮此化合物係依製備例4所述的程序製備，但使用2，5 一二氟硝基苯取代2, 6 —二氟硝基苯。由2,5 —二氟硝基苯開始之三步驟的產率爲9 · 7 %。 1 H nmr(270MHz，CDC13)59.45( lH’br.s)，7·55- 7.45(2H，m)， 7·37- 7.!8(3H，m)，7.12(lH，d d’J=4.5， 8 . 6 Η z ) >6.87-6.73 (2H’m)，4·28- 4.15(lH，m)， 3·〇5- 2·88(2Η，ηι)，2·35- 2·00 (8H，m)，：1.90- 1.40(10H，m)。 MS m / z ( E S I + ) ·· 4 0 8 ( M + H )丨。實施例4 6 5 —氟—2 — (4 —甲基-l —哌畊基）一 1—〔 1—( 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例4 5所述之程序製備，但使用5 一氟/— 1 一〔 1一（1 一苯基環庚基）一4 一哌π定基〕— 1，3 -二氫—2 Η - 1，3 -苯並咪唑—2 一酮爲起始物。二步驟的產率爲4 . 0 9 %。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 118 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（116) / 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.54 — 7 . 4 8 ( 2 H ^ m ) ，7·40 — 7·20(5Η，ηι )，6.88(lH，dt，J = 2.5，6.2Hz) ，4·10 — 3.94(lH，m) ，3·28 — 3.21 (4Η’γω) ’ 3 · 05 — 2 · 95 (2Η’γω )，2·66 — 2.57(4H，m) ，2·37(3Η ，s) ，2·35 — 2.0〇（8H，m) ，1.92 — 1 : 4 2 ( 1 〇 Η，m )。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色的非晶形固體。 MS (ESI+)m/z ·· 490 (Μ + Η)+。 IR(KBr) :3395，2932，1622cm-1 ο 元素分析，C3〇H4〇FN5*3HC 1·2 · 5H2〇： C，55.9 4;H，7.51;N，10.87。實測値：C，5 6 · 1 2 ; H，7 · 6 0 ; N，1 0 · 9 6。製備例8 6 -氟—1 一〔 1— (1—苯基環庚基）—4 — _ π定基〕 —1，3 —苯並咪唑—2 -酮此化合物係依製備例4所述之程序製備，但使用2，4 —二氣硝基苯取代2，6 -二氟硝基苯。由2，4 — 一氟硝基苯開始之三步驟的產率爲4 5 · 6 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΓΤΪοΤ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝---- ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（117) ' 1 H NMR(27〇MHz，CDCl 3 )59.41( 1 H j b r . s ) ，7·55 — 7.45(2H，m)， 7.38 — 7.18(3H，m) ，7.03 — 6.93 (2H，m) ，6.75(lH，ddd，J = 2.0， 8.8，11·2Ηζ) ，4·27 — 4·15(1Η， m ) ，3·00 — 2.93(2H，m) ，2.33 — 2 . 0 0 ( 8 H > m ) ，1·85 — 1·43(10Η， m ) o MS m/z(EI 直接）：407 (M+) ，350， 3 2 1，2 3 4，9 1。實施例4 7 6 —氟—2— (4 —甲基—1—哌 D井基）一1—〔1—( 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例4 5所述之程序製得，但使用1 —〔1 — ( 1 —苯基環庚基）—4 —哌啶基〕一 1，3 -二氫—2 Η - 1，3 —苯並咪唑一 2 -酮爲起始物。二步驟的產率爲1 5 · 2 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)(57.56 — 7. 47(3 H，m) ，7·40 — 7.16(4H，m )，6·94 — 6.84(lH，m) ，4·10 — 3.96(lH，m) ，3·26 — 3.18(4H，m )，3·05 — 2.96(2H，m) ，2·63 — 2.57(4H，m) ，2.37(3H，s)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .i〇0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -H ·1»1 I»i m m->-r.«»J> II ί I ϋ n n ·1 I · 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（118) / 2.43 — 2.〇0(8H，m) ，1·83 — 1·42 (1 Ο Η，m )。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 IR(KBr) :34〇2，2932，1616， 1 4 5 8 cm-1。元素分析，C3〇H4〇FN5*3HC 1·3Η2〇： C，55.17;H，7.5 6;N，10.72。實測値：C，5 5 · 4 7 ; Η，7 · 6 6 ; Ν，1 Ο · 9 3。實施例4 8 2 — (4 —甲基—Ν —〖哌哄基）—1—〔 1— (1—苯基環己基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑此化合物係依實施例2 6及4所述程序製得。二步驟的產率爲2 9 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)57.64 — 7.58(lH，m) ，7.56 — 7·48(1Η，ηι )，7·43 — 7.26(5H，m) ，7·18 — 7 · 1 1 ( 2 Η，m ) ，4 · 0 2 — 3 . 8 7 ( 1 Η，m )，3·3 2 — 3.23(2H，m) ，3·23 — 3.17(4H，m) ，2·60 — 2.40(6H，m )，2.33(3H，s)，2.25 — 2·00(4Η ，m) ， 1. 9 〇一1.35(1 〇H，m)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

513424 A7 _ B7_ 五、發明說明（119) { 用在M e ◦ Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得非晶形固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I R ( K B r ) : 3 3 8 7，2 9 3 7，1 6 1 2 c m 1 ο 元素分析，C29H39FN5*3HC 1·1 · 5Η2〇： C，55.94;H，7.63;N，11.79。實測値·· C，5 8 · 9 0 ; Η，8 · 0 0 ; N，1 1 · 5 3。實施例4 9 N -甲基—1 一〔 1 — ( 1 一甲基環辛基）—4 —哌啶基〕-1H —苯並咪唑一 2 —胺此化合物係依實施例4 1及2所述之程序製得。二步驟的產率爲1 1 . 2 %。 1 H NMR(27〇MHz，CDCl3) 57.55 — 7.45( lH，m) ，7·30 — 7.20(lH，m )，7·13 — 6.98(2H，m) ，4·05 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·80(1Η，ιή) ，3·30 — 3·00(2Η，ηι )，3.15(3H，s) ，2·60 — 1·95(4Η ，m) ，1·95 — 1·2〇（16Η，ηι) ，〇·92 (3 Η，b r · s ) 〇用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得白色非晶形固體。 I R ( K B r ) :34〇0，293〇，1661cm ] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 7^22^ 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（120) 〇元素分析，C22H34N4.2HC 1·3Η2〇： C，55.75;H，8.95;N，11.31。實測値：C，5 5 · 6 2 ; Η，9 · 1 1 ; Ν，1 1 · 2 5。實施例5 0 1一 { 1—〔 1 一（4 —氟苯基）環壬基〕一 4 一哌D定基 } 一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例1 2所述程序製備，但使用Ν -1 — { 1 —〔 1 — ( 4 一氟苯基）環壬基〕—4 一喊啶基 } 一 1，2 —苯二胺（其製備示於實施例3 1 )。產率爲 8 8%。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) (57.99 ( lH，s) ，7·85 — 7·77(1Η，ιή)， 7.48 — 7.24(5H，m) ，7.02(2H，t > J = 8 . 6 Η ζ ) ，4·12 — 3.98(lH，m) ，3·28 — 3·12(2Η，ηι) ，2·20 — 1.90(8H，m) ，1·85 — 1·24(14Η， m ) 〇用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 M S ( E I ) m / z :無 IR(KBr) :3385，2930，1605，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .123 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— — III — — 11111111 屬經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（121) 、 15 16cm1。元素分析，C27H34FN^2HC 1·2 · 35Η2〇· 〇.05CH2C12:C，60.16;H，7.80; N，7 · 7 8。實測値：C，6 Ο · 5 3 ; Η，7 · 7 2 ;Ν，7 · 3 8。實施例5 1 1 一 { 1—〔 1 一（1—苯基環庚基）—4 —哌陡基〕一 1 Η —苯並味哗一 2 -基} 一 4 一呢Β定酬此化合物係依實施例2 7所述之製備，但取代1，4 -二氧雜一 8 —氮雜螺〔4 · 5〕癸烷取代Ν -（ 2 -胺基 )氨基甲酸第三丁酯。產率爲79·9%。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) (57.65 — 7.58(1 H，m) ，7·57 - 7.49(3H，m )，7·40 — 7.30(2H，m) ，7·28 — 7.15(3H，m)，4·20- 4.05 (lH，m )，3.53(4H，t，J = 5.9Hz) ，3·10 —2.98(2H，m) ，2.68(4H，t，J 二 5 . 9 Η z ) ，2,50 — 2.00(8H，m)， 1,90 — 1.40(10H，m)。用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 HC1鹽，可得無色固體，mp 168 — 172 °C。 MS(EI)m/z:470(M+) ，413，385’ 297，256，172，129，91° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ~Y2A^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ___^B?____ 五、發明說明（122) ' IR(KBr) :3373，2932，1612， 1 4 5 0 cm1。元素分析，C 3 〇 Η 3 8 N 4 〇· 2 H C 1 · 3 · 2 Η 2 〇： C，59.93;H，7.78;N，9.32。實測値：C，5 9 · 5 3 ; Η，7 · 9 1 ; N，9 · 3 4 ο 實施例5 2 1— { 1—〔 1 一（苯基環庚基）一 4 —哌D定基〕—1Η 一苯並咪唑一 2 -基} 一 4 一哌啶酮在 0 °C 下，將 N a B Η 4 ( 1 6 , 7 m g，0 · 5 2 1 m m ο 1 )添加至1 — { 1 一〔 1 一（ 1 一苯基環庚基） —4 —哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑—2 -基} 一 4 一 _啶酮（實施例 5 1 ，1 6 2 m g，〇 · 3 4 5 m m ο 1 )於 M e〇Η ( 3 m 1 )所形成之已攪拌的溶液中，在攪拌 4 5分鐘後，將該反應混合物倒入飽和的氯化銨溶液中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（N a 2 S〇4 )、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m 板x 1 ，二氯甲烷/M e〇Η : 9 5 / 5 )純化殘留物，可得157 mg (96 · 5%)之無色固體。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13)(57.63 — 7 . 4 5 ( 4 Η > m ) ，7·40 — 7.30(2H，m )，7·26 — 7·11(3Η，ηι) ，4·13 — 4 . 0 0 ( 1 Η，m ) ，3 · 9 5 — 3 · 8 5 ( 1 Η，m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱") 7*125 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（123) )’3.428- 3.3 〇（2H，m)，3·1〇-2·95(4Η，ηι)，2·45 — 2·0〇(1〇Η， m ) ，1 · 9 Ο - 1 · 4 Ο ( 1 3 Η，m )。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 HCi鹽，可得無色固體，1Ώρ 2〇8 — 212 °C。 M S ( E I ) m / z : 4 7 2 ( Μ 丨)，4 1 5，3 8 7 299，255，172，91° IR(KBr) : 3400，2932，1616， 1 4 4 7 cm — 1。元素分析，C3〇H4〇N4〇*2HC 1·2Η2〇： C，61.95;H，7.97;N，9.63。實測値：C，6 1 · 5 7 ; Η，8 · 3 1 ; N，9 · 8 5 ο 實施例5 3 1 一 { 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）—4 一哌11定基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —基} — 4 —哌聢酮肟在室溫下，將1 一 { 1 一〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕—1Η -苯並咪唑—2 -基} 一 4 一哌啶酮（實施例 5 1 ，1 3 6 m g，〇 , 2 8 9 m m ο 1 )、羥基胺氫氯酸鹽（3 5 . 1 m g，〇 · 5 0 5 m m ο 1 ) 及乙酸鈉（3 5 · 9 m g，0 · 4 3 8 m m ο 1 )於乙醇 (3 m 1 )所形成之懸浮混合物攪拌〇 · 5小時。用CTC 之飽和的碳酸氫鈉溶液將該反應混合物鹼化並用二氯甲烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 I n n 1> 一 0, · i^i ϋ ·_1 ϋ n I ϋ · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ———_— B7 _ 五、發明說明（124) 、予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉 )、過濾及濃縮。用製備丁 L C ( 1 m m.板X 1 ，己院/ 丙酮·· 3 / 2 ’然後0 · 5 m m板X 3，二氯甲烷/甲醇 :9 5 / 5 )純化殘留物，可得1 〇 4 m g ( 7 4 · 1 % )之無色固體。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)(57,65- 7.48(4H，m) j7.4〇-7.3〇(2H^m )，7·26- 7.13(3H，m)，4·18 — 4.04(lH，m)，3.40-3.25(4H，m )，3·10- 2.98(2H，m)，2·85(2Η ，t，J = 5*9Hz)，2.54(2H，t，j = 5 · 9 Η ζ ) 2 · 50—·2 . 00 (8Η ,m)， 1 · 9〇—1 · 40 (l〇H，m)。將該自由鹼轉化爲富馬酸鹽，可得無色固體，m ρ 2 0 1 — 2 0 4。。。 MS (EI)m/z ： 485 (M+)，428，3工2 2 3 1，9 1 ° IR(KBr) :3232，2932，1713， 1 4 6 4 cm — 1。元素分析 ’ C3〇H39N5〇*C4H4〇4 l.CH2C 1 2 · C，61·22;Η，6.61 ;N，10.20 實測値：C，6 1 · 6 2 ; H，6 . 9 4 ; N ，1 0 . 2 3 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * I n n n mamt B^i ^ 01 I I n ·ϋ mmmMt i in κ I Λ

513424 A7 B7 五、發明說明（125) / W施例5 4 1一 { 1—〔 1 一（1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基} 一 4 一哌啶基胺於室溫下，將甲磺酸氯添加至由1 — { 1 —〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1Η -苯並咪唑一 2 一基} — 4 一 _啶醇（實施例5 2，1 0 6 m g，〇· 2 2 5 m in 〇 1 )及三乙胺（Ο · Ο 6 2 3 m 1 ， 0 · 4 4 9 m m ο 1 )於二氯甲烷所形成之已攪拌過的溶液中。在攬拌3 0分鐘後，用飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應混合物，並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。將所得的殘留物溶於D M F ( 1 m 1 )及T H F ( 1 m 1 )中。於室溫下，將 NaN3 (30 · 7mg，〇 . 472mmo 1 )添加該溶液中。然後，將該反應混合物回流3小時。在冷卻後，將該反應混合物倒入水中並用乙醚予以萃取。用水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2 ，二氯甲烷/M e〇Η : 9 / 1 )純化殘留物，可得9 0 m g ( 8 Ο · 6 % )之無色油狀物。於Ο t：下，將該疊氮化合物衍生物（9 Ο m g ，Ο · 9 4 1 m m ο 1 )於乙醚（5 m 1 )中的溶液添加至 L i A 1 Η 4 ( 3 5 · 7 m g ，〇 . 9 4 1 m m ο 1 )於乙醚（1 m i )所形成之已攪拌的溶液中。在室溫下攪拌 3小時後，用N a 2 S〇4 一 1 Ο Η 2〇驟熄該反應混合物。在過濾後，將濾液濃縮，可得7 3 . 5 m g ( 8 6 · 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -128- 513424 A7 B7 五、1务明說明（126) / % )之無色泡沬狀物。 1 H NMR(270MHz，CDC13)07.63- 7 · 45 (4H，m)，7 · 38- 7 · 31 (2H，m )，7.26-7.11(3H，m) ，4·15 — 4 · 〇〇 ( 1 Η，m ) ，3 · 3 7 — 3 · 3 1 ( 2 Η，m )，3.〇6 — 2.88(5H，m) ，2·5〇- 1·40 (24Η，ιή)。爲了將該化合物純化，茲藉用（Β ο c ) 2〇及在二氯甲烷中之D M A Ρ的處理，將該粗製的胺化合物轉化爲 Β 〇 c衍生物，在經製備T L C純化後，可得產率爲 60.6%之Boc衍生物。1H NMr (270MHz ，CDCl3) 57.63 — 7 ·45 (4H，m)， 7·38-7·31(2Η，ιή)，7·25 — 7·11 (3H，m) ，4.57(lH，br.s) ，4·10 —3·96 (lH，m) ，3·75 — 3·61 (1Η， m ) ，3.48(4H，s) ，3·36 — 3·29( 2 Η，m ) ，3 · 1 1 — 2 · 9 9 ( 4 Η，m )， 2·44 — 2.03(8H，m) ^1.80-1.54 (l〇H，m) ，1.46(9H，s)。在室溫下，用H C 1在M e Ο Η中所形成的溶液（2 m 1 )處理該Β o c衍生物（5 4 m g ，〇 · 〇 9 4 6 m m ο 1 ) 1 7小時。在蒸發掉溶劑後，可得白色固體，用乙醚予以淸洗並於真空中乾燥’可得2 5 m g之H C 1 鹽，m ρ 2 2 5 — 2 2 8 °C。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -129- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（127) M S ( E S I + ) m / z ·· 4 7 2 ( M + Η ) +。 I R ( Κ Β r ) :3406，2932，1618， 1 4 5 0 cm1 元素分析，C 3 〇 H 4 ! N 5 · 3 H C 1 · 3 · 5 H 2 〇： C，55.94;H，7.9 8;N，10.87。實測値：C ，5 5 · 7 〇；H，8 · 2 0 2 ; N，1 0 . 6 2 實施例5 5 N —甲基一 1 一〔 1— (1—甲基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1— H —苯並咪唑—2 —胺此化合物係依實施例2 8所述程序製備，但使用環庚酮取代環壬酮。總產率爲1 9 · 1 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDC13) δ 7 . 52- 7.46 (lH，m) ，7·29 — 7·22(1Η，ηι )，7·12 — 6.98(2H，m) ，4·60 — 4.42(lH，m) ，4.00 — 3.80(lH，m )，3·26 - 3.16(2H，m) ，3·15(3Η ，br.d，J=3.5Hz) ，2·50 — 1·35( 1 8 Η，m ) ，0 · 9 9 ( 3 Η，s )。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z ： 3 4 0 ( Μ 1 ) ， 3 2 6 ， 3 〇 9 ， 1 9 4 ， 8 2 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n i·— «ϋ § l ϋ« n T ^ · n ·1 1_ an taf Hi ·ϋ i •^φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -130- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（128) / IR(KBr) :3406，2934，166 0 cm-1 〇元素分析，C21H32N4*2HC 1·1 · 5H2〇： C，57.27; Η，8·47;Ν，12.72。實測値：C，5 7 · 2 6 ; Η，8 · 8 4 ; Ν，1 2 · 6 5。實施例5 6 1—〔 1— (1 一乙基環庚基）—4 一哌啶基〕一 Ν —甲基—1 Η —苯並咪唑—2 —胺此化合物係依實施例2 9所述之程序製備，但使用環庚酮取代環壬酮。總產率爲3 6 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.52 — 7.47(lH，m) ，7·30 — 7.25(lH，m )，7.12 — 6.98(2H，m) ，4·46 - 4.30(lH，m) ，3.94 — 3·76(1Η，ηι )，3.15(3H，br.d，J=4.1Hz)， 3·15 — 3.06(2H，m) ^2.44-2.16 (4 Η，m ) ，2 · 0 0 — 1 · 4 0 ( 1 6 Η，m )， 0.88(3H，t，J=7.4Hz)。用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z ： 3 5 4 ( Μ 4 ) ，3 2 5，1 7 8。 IR(KBr) :341 〇，2934，1661cm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） .131- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 513424 A7 B7 五、發明說明（129) 丨〇兀素分析，C22H34N/1.2HC 1·Μθ〇η·〇 · 5 H2〇：C，58.56;H，8.74;n，1 2 14 。實測値：〇，5 8.9 4;11，9.〇8; N，1 2 · 5 1。實施例5 7 N -甲基一 1 一〔 1 — ( 1 一丙基環庚基）—4 —哌啶基〕—1 H —苯並咪D坐—2 -胺此化合物係依實施例2 8所述之程序製備，但用環庚酮取代環壬酮並用溴化丙基鎂取代溴化甲基鎂。總產率爲 10.6%。 1 H NMR(270MHz，CDC13) 57.55-7.47(lH，m)，7.32 — 7.25(lH，m )，7·14 — 6.98(2H，m) >4.30- 4·19(1Η，ιή) ，3·90 — 3.77(lH，m )，3·20 — 3·06(2Η，πί)，3·15 (3Η ，br.d，J=4.1Hz) ，2.42 — 2.20( 4H，m) ，1.90 - 1.28(18H，m)， 0.91(3H，t，J = 6.4Hz)。用在M e Ο H中的H C 1溶液，將該自由驗轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 M S ( E I ) m / z ： 3 6 8 ( Μ 1 )，3 2 5 ’ 1 7 8。 IR(KBr) :3377，2932，1661cm — 1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -n «ϋ i tmmmm n n 一OJ> n I m in n ϋ l I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（130) 1 〇元素分析，C23H36N4*2HC 1·2 . 5Η2〇·0 · 5 CH2Cl2:C，53.36;H，8.38; N，1 〇 · 5 9。實測値：C，5 3 · 5 2 ; Η，8. 34 ;N，10.71。實施例5 8 N —甲基一1 一〔 1 一（ 1 一丙基環辛基）一 4 一哌啶基〕—1H —苯並咪唑一 2 —胺此化合物係依實施例5 7所述之程序製備，但用環辛酮取代環庚酮。總產率爲8 · 9 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 53- 7.47(lH，m) ，7·31 — 7.25(lH，m )，7·13 — 6.98(2H，m) ，4·25 — 4.15(lH，m) ，3·87 — 3.77(lH，m )，3·18 — 3.105(5H，m) ，2·36 — 2 . 2 0 ( 4 Η > m ) ，1·88 — 1·20(20Η， m ) ，〇 · 9 0 ( 3 Η，b r · t )。用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z ： 3 8 2 ( Μ + ) ，339，192。 IR(KBr) :3389，2934，1661， 1 4 4 9 cm1。元素分析，C24H38N/1*2HC 1·2 · 5H2〇：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .133 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明說明（131) c ’ 5 7 · 5 9 ; η，9 實測値：C ，5 7 · 4 0 Η Ν 8 〇 Ν 〇實施例5 3 Η 硝基 Ν Η Me H C 1 Η 10 1 Η 7 · { 1 〔 1〜（1〜苯基環庚基）一 4 一 _啶基〕 —苯並咪Π坐〜9—货、乙基}〜丙基胺此化合物係依實施例2 5所述之程序製備，但用3 丙酸取代]_ m定u酸並用f e、及a水的乙醇取代H 2、鈀黑、H c丨及〇Η。總產率爲3 〇 · 7 %。用H C 1在M e〇Η中的溶液將該自由胺轉化爲 1鹽’可得象牙色的非晶形固體。 NMR (27〇MHz，DMS〇d6) 6 •98(lH，br.s)，8·81 — 8·73 ’ m ) ’ 8 · 2 2 ( 3 η，b r s )，7 · 9 1 74(3H，m) ，7·57 — 7·40 (5H, m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -H I 1 1· n >I ϋ I n ϋ ϋ . 線' 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 5-5.00 、 0 ( 8 H， 6 一 m )，3·02-2·74(4Η )’2.60- 2.50(2H，m)，2·2〇 -1 · 2 0 ( 1 2 Η，m )。 IR(KBr) : 3406，1934，1612’ 1 4 6 6 cm-1。元素分析，C28H38N4.2HC 1·4 · 5H2〇： m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 x 297公釐） -134- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（132) / C，57.53;H，8.45;N，9.58。實測値：C，5 7 · 7 1 ; Η，8 · 4 9 ; N，9 · 4 8 〇實施例6 0 1 一〔 1 — ( 1 —甲基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1 一（ 1 —哌哄基）—1 Η -苯並咪唑此化係依實施例1 8、1 9及4 1所述程序製備。總產率爲1 9 · 7 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) (57.66 — 7.60(lH，m) ，7·56 — 7.50(lH，m )，7·20 — 7.12(2H，m) ，4·23 — 4,08(lH，m) ，3·22 — 3·04(10Η， ill ) ，2·56 — 2.38(2H，m) ，2·25 — 1.30(19H，m) ，〇.88(3H，s)。用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 MS(EI)m/z:4〇9(M” ，394，353, 284，203，123，82。 IR(KBr) : 3387，2928，1630， 1 4 5 8 cm-1。元素分析，C25H39N5*3HC l*2H2〇*Me〇H : C，53.19 ;Η，8·58 ;Ν，11·93。實測値：C，5 3 · 3 5 ; Η ’ 8 . 9 5 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _^35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 A7 B7_ 五、發明說明（133) ' N，1 2 ·〇 7。實施例6 1 4 — { 1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基）—4 一哌π定基〕一 1H —苯並咪唑一 2 -基} 一1 一 I派啶甲醯亞胺醯胺此化合物係依實施例3 3所述程序製備，但使用實施例2 5的化合物作爲起始物。總產率爲6 8 · 2 %。 1 H NMR (270MHz ， CDC13+CD3〇D) ά 7·68 — 7·63(2Η，πί) ，7·55 — 7·50 (2H，m) ，7·40 — 7.20(5H，m)， 4.18 — 3.96(3H，m) ，3.28 — 2.90 (6H，m) ，2·55 — 1.95(14H，m)， 1.85 — 1.45(10H，m)。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得象牙色非晶形固體。 IR(KBr) ·· 3346，3213，2932， 1653 7 1612 7 1465cm-1。元素分析，C31HuN6*2HC 1·3Η2〇： C，59.51;H，8.〇5;N，13.43。實測値：C，5 9 . 1 6 ; Η，8 · 4 0 ; Ν，1 3 · 1 8。實施例6 2 4 一丨1—〔 1— (1—甲基環辛基）—4 一哌啶基〕一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) _伽_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（134) 1 Η -苯並咪唑一 2 -基丨—1 一哌啡甲醯亞胺醯胺此化合物係依實施例3 3所述程序製備，但使用實施例6 0的化合物爲起始物。總產率爲7 5 %。 .用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 10.75(2H，br.s) ，8·76 — 8·62( lH，m) ，7·65-7·60(1Η，ιή)， 7·44 — 7.29(2H，m) ，4·76 — 4·60 (lH，m) ，4·00 — 3.20(12H，m)， 2.30 — 2.06(4H，m) ^1.96-1.42 (1 7 Η，m ) ，1 · 3 9 ( 3 Η，s )。 MS (ESI+)m/z : 452 (Μ + Η)+。 IR(KBr) ·· 3356，2928，1609， 1 4 5 2 cm-1。元素分析，C26H4lN7*2HC 1·4 · 5H2〇·· C，51.56;H，8.65;N，16.19。實測値：C，5 1 · 3 0 ; Η，8 · 7 4 ; Ν，1 5 · 9 8。實施例6 3 1 —〔1 一 ( 1 —本基丨哀庚基）—4 —丨DR卩疋基〕一 1 Η — 苯並味u坐一 2 —基4 一喊η定基酸在0 °C下，將1 一苄基—4 一羥基哌啶（1 0 8 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮.) ^7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7 五、發明說明（135) ' ，0 · 5 6 5 m m ο 1 )於 D M F ( 1 m 1 )所形成的溶液添加至N a Η ( 6 0 %之油懸浮液，4 2 . 7 m g， 1 · Ο 8 m m ο 1 ，用庚烷淸洗二次）中，並於室溫下，將所得之混合物攪拌3 0分鐘。然後，在〇 °C下，將實施例的固體（7 6 · 9 m g，〇 · 1 8 9 m m ο 1 )添加至該反應混合物中，並於室溫下，將所得之反應混合物攪拌 1 6小時。將該反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。用水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠：3 0 g，己烷/丙酮：3 / 1 )純化殘留物，可得8 6 · 4 m g ( 8 1 · 4 % )之無色固體。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 54-7.48(3H，m) ，7·36 — 7·19(9Η，ηι )，7·15 — 7.06(2H，m) ，5·27 — 5.19(lH，m) ，4·10 — 3·98(1Η，ιή )，3.57(2H，s) ^3.01-2.96 (2Η ，m)，2·75- 2·63(2Η，ηι)，2·52 -2.44(2H，m)，2.37 — 2.07 (10 Η， m )，2·03- 1·92(2Η，ηι)，1·82-1.69(5H，m)，1·58 - 1·50(5Η，ηι )° 於氫氣氛、室溫下，將該苄基胺衍生物（8 6 · 4 m g，0 . 1 5 4 m m ο 1 )、把黑（3 6 · 4 m g )及〇· 2 M之H C 1於M e〇H中的溶液（1 m 1 )於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -138 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_____ 五、發明說明（136) ' M e〇Η ( 5 m 1 )所形成之混合物攪拌1 6 · 5小時。在過濾後，用碳酸氫鈉溶液鹼化濾液並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得一黃色漿狀物，將該漿狀物溶於二氯甲烷 (1 m 1 )中。在室溫下，將（B 〇 c ) 2〇（6 5 · 7 m g，0 · 3 0 1 m m ο 1 )及催化用量之D M A P的溶液添加至前述溶液中。在攬拌了 2 1小時後，將該反應混合物倒入碳酸氫鈉溶液中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2，二氯甲烷/甲醇：9 5 / 5 )純化殘留物，可得2 9 · 3 m g ( 3 3 · 3 %，二步驟）之無色漿狀物。 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.55 — 7.48(3 H，m) ，7·36 - 7.18(4H，m )，7·17 — 7，08(2H，m) ，5·40 — 5·33(1Η，ηι) ，4·12 — 4.01(lH，m )，3·71 — 3·61(1Η，ηι) ，3·56 — 3·46 (2H，m) ，3.00 — 2.96 (2H，m )’2.36 — 2.18(4H’m) ，2·09 — 2·01(4Η，ηι) ，1.9 3 — 1 .46 (14Η， m ) ，1 · 5 〇（9 Η，s )。在室溫下，將該Β ο c衍生物（2 9 . 3 m g )及 H C 1於M e〇H的溶液（1 m 1 )所形成的混合物攪拌 1 5小時。於真空中濃縮該反應混合物並於4 5 °C下，乾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

— — — — — — I 線®-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7___ 五、發明說明（137) 丨燥所得之殘留物，可得1 5 m g之呈H C 1鹽形式的標題化合物，m ρ 1 1 4 — 1 1 8 °C。 M S ( E S I + ) m / z : 4 7 3 ( Μ + Η )丨。 I R ( Κ Β r ) :34 〇〇，2934， 1684， 16 0 1,1 4 7 4 cm1。元素分析，C3oH4oN4〇·2HCl·4H2〇·· C，58.34;H，8.16;N，9.07。實測値：C，5 8 . 3 4 ; H，8 · 1 9 ; N，9 · 0 2

O 實施例6 4 N - 1— { 1 一〔 1 一（1—苯基環庚基）一 4 — _卩定基〕—-苯並咪唑—2 —基} — 1，6 —己二胺此化合物係依實施例2 0所述之程序製備，但使用己二胺取代戊基胺。產率爲8 0 · 4 %。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13)07.51 — 7.44(2H，m) ，7.37 — 7.20(5H，m )，7·10 — 6.97(2H，m) ，4·25 — 4·19(1Η，ηι) ，3·82 — 3·70(1Η，ιή )，3·55 — 3·47(2Η，ηι) ，3·〇3 — 2 . 9 9 ( 2 Η ^ m ) ，2·72 — 2·66(2Η，ιίί )，2·33 — 2.〇9(8H，m) 5 1·81 — 1.64(l〇H，m) ，1·58— 1·39(1〇Η ，m ) 〇本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 140 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（13θ 用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色固體，m ρ 1 6 5 — 1 6 8 °C。 MS (ESI+)m/z : 488 (M + H)+。 IR(KBr) :33 8 5，2935，2860， 1650，148 0，1635cm1。元素分析，C3lH45N5*3HC 1·2 . 5H2〇： C，57.98;H，8.32;N，10.91。實測値：C，5 8 · 1 4 ; Η，8 . 6 7 ; N，1 〇 · 8 8。實施例6 5 N— 1 - { 1 一〔 1 一（1—苯基環庚基）—4 一哌陡基 ]—1 Η -苯並味^^坐一 2 -基} — 3 -氮雑環丁一儲基胺此化合物係依實施例2 7所述程序製備，但使用4 -第三丁氧羰基胺基氮雜環丁二烯（此化合物係揭示於Ε Ρ 106489)取代Ν -（2 —胺基乙基）氨基甲酸第三丁酯。產率爲47·3%。 MS (ESI+)m/z : 448 (Μ + Η)+。 IR(KBr) : 3402，2932，1647， 1 4 6 6 cm-1。元素分析，C28H37N5.3HC 1·3Η2〇： C，55.40;H，7.64;N’11.54。實測値：C，5 5 · 4 9 ; Η，7 · 9 2 ; Ν，1 1 · 4 0。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) _彳41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i·— emmmw n n i— n 一 "*-^1 · n ϋ emmt n mtt ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（139) 1 實施例6 6 N - 1 一 { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）一 4 一暖啶基〕—1H —苯並味ϋ坐—2 —基} 一 1，4 一丁一·胺此化合物係依實施例2 0所述之程序製備，但用丁二胺取代戊基胺。產率爲4 3 · 7 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13)(57.50 — 7.42(3H，m) ，7·37 — 7.19(4H，m )，7·09 — 6.96(2H，m) ，3·87 — 3.76(lH，m) ，3·54 — 3.48(2H，m )，3·00 — 2.96(2H，m) ，2·83 — 2.77 (2H，m) ，2.33 — 2.02 (12Η， m ) ，1·82 — 1.47(12H，m)，用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 HC1鹽，可得無色固體，mp 213 — 217 °C。 MS (ESI+)m/z : 460 (M + H)+。 IR(KBr) :34〇4，2934，1655， 1 4 7 9 cm-1。元素分析，CsgHiiNs-SHC 1 · 3 Η 2 Ο : C，55.9〇；H，8.09;N，11.24。實測値：C，5 5 · 9 6 ; Η，8 · 4 0 ; Ν，1 1 ·〇 3。實施例6 7 1 — { 1 —〔 1 — ( 1 —甲基環庚基）一 4 —哌啶基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) _彳42 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（140) 1 1 Η -苯並味哩一 2 -基} 一 4 一呢Η定基胺此化合物係依實施例2 7所述程序製備，但使用4 -第三丁氧基羰基胺基哌啶取代Ν -（ 2 -胺基乙基）氨基甲酸第三丁酯，並使用2 —氯一1 一〔 1 一（ 1 一甲基環庚基）一 4 一哌啶基〕苯並咪唑（其製備示於實施例5 5 )爲起始物。總產率爲2 6 . 6 %。 1 H NMR (270MHz ， CDC13) 57 · 64 — 7.48(2H，m) ，7·19 — 7·10(2Η，ηι )，4·21 — 4.06(lH，m) ，3·44 — 3.34(2H，m) ，3.22 — 2.84(5H，m )，2·58 — 2.35(2H，m) ，2·27 — 2 . 1 5 ( 2 Η ^ m ) ，2·05 — 1·35(2〇Η， m ) ，〇 · 9 7 ( 3 Η，s )。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得黃色非晶形固體。 IR(KBr) :3387，2934，1612， 1 4 7 7 cm-1。元素分析，C25H39N5*2HC 1·3Η2〇·Μθ〇Η : C，54.92;H，9.04;N，12.32。實測値：C，5 4 · 8 5 ; Η，9 · 3 0 ; Ν，1 2 . 2 7。製備例9 Ν— 1—〔 1 一（1—甲基環庚基）一 4 —哌啶基〕一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） .143 > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n an I ϋ— n n 11 ^ V · mbm ηβιηρ aw aiMB aw 雪· ->* 口 513424 A7 B7 五、發明說明（141) ' ，2 -苯二胺此化合物係依製備例1所述之程序製備，但使用溴化甲基鎂取代溴化苯基鎂，並用Ζ η、N Η 4 C 1及含水 M e〇Η取代S n C 1 2 — 2 Η 2〇及E t〇Η。總產率爲 2 2.6%。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 56 · 83 -6.61(4H，m)，3.30(3H，br.s) ’3·28- 3.14(lH，m)，2·98-2.87(2H，m)，2·30-2·18(2Η，ιή )，2·11- 2.〇〇(2H，m)，！·9〇 — 1·78(2Η，ηι)，1·70- 1·28(12Η， m ) ，0 · 9 3 ( 3 Η，s )。 MS ( E I ) m / ζ ： 3 0 1 ( M + )，286，244, 194，161，119，82° 實施例6 8 1—〔1— (1—甲基環庚基）—4 —哌啶基〕一 2 —( 4 一哌啶基）—1 Η —苯並咪唑此化合物係依實施例2 5所述之程序製備，但用Ν -1—〔 1~ ( 1—甲基環庚基）—4 一哌d定基〕一 1，2 -苯二胺作爲起始物。總產率爲1 1 . 8 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13)(57.79-7 · 7 2 ( 1 Η，m )，7 · 6 5 - 7 · 5 9 ( 1 Η , m )，7.24 — 7·17(2Η，ηι) ，4·26 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -144- 513424 A7 B7____ 五、發明說明（142) 丨 4·11(1Η，ηι)，3·33- 3·15(4Η，Π1 )’3.08- 2.95(lH，m)，2·90- 2 · 7 6 ( 2 H ^ m )，2·63- 2.47(2H，m )’2.33- 2·20(2Η，ηι)，2·〇7-L35(19H，m)，〇.98(3H，s)。用在Μ e Ο Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得淡黃色非晶形固體。 M S ( E I ) m / 2 ： 3 9 4 ( Μ ' )，338，283, 2 0 2，8 4。 iR(KBr) :3318，2934，1626， 1 4 7 7 cm-1。元素分析，C25H38N4.2HC 1·4 , 5H2〇： c’54.74;H，9.00;N，10.21。實測値·· C，5 4 · 8 4 ; Η，9 · 3 4 ; N，1 〇 · 1 4。實施例6 9 1 一〔 1 一（ 1—異丙基環庚基）一 4 一哌啶基〕—2 -(1 一哌啡基）一 1 Η -苯並咪唑此化合物係依實施例6 0所述之程序製備，但使用溴化異丙基鎂取代溴化甲基鎂並用環庚酮取代環辛酮。由2 —氯—1-〔 1—(異丙基環庚基）一 4 一 t哌Β定基〕苯並咪唑之總產率爲2 6 . 5 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) 57.66 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公髮1 - 145- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ί I -----訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14$ 7.60(lH，m) ，7·52 - 7.44(lH，m )，7·2〇一 7.1〇（2H，m) ，4.26 — 4.11(lH，m) ，3.32 — 3.16(6H，m )，3·12 — 3.05(4H，m) ，2·56 — 2.32(4 Η，ηι) ，2·02—1·44(17Η， m )，〇.9〇（6H，d，J=6.9Hz)。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 M S ( Ε I ) m / ζ ： 4 2 3 ( M f ) ，380，178。 IR(KBr) :3387，2930，15 9 3， 1 4 5 8 cm1。元素分析，CzeHuNsIHC 1·Η2〇· 0,4CH2C12:C，54.2 0;H，8.06; N，1 1 · 9 7。實測値·· C，6 0 · 2 9 ; Η，7·62;Ν，10.19。實施例7〇 2 -胺基—N — { 1 -〔 1 一（1 一苯基環庚基）一 4 — I哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 —基}乙醯胺於室溫下，將實施例1 0化合物（1 4 7 0 m g， 3 · 7 9 m m ο 1 ) 、B o c —甘胺酸（1 3 3 0 m g， 7 · 5 8 m m ο 1 )及 W S C ( 1 4 5 0 m g，7 · 5 8 m m ο 1 )於二氯甲院（2 0 m 1 )之混合物攪拌1 6小時。將2 5 %之Ν Η 4〇Η溶液添加至該反應混合物並用二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I n ϋ I n 11 一"«、雷 I MM MM Μ·*···· ΜΗ· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -146 - 513424 A7 B7 五、發明說明（1 氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗該合倂的萃出物，予以乾燥 (硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得棕色非晶形固體，用層柱層析法（矽膠：1 〇〇 g，己烷/丙酮：1 / 4，然後’ 二氯甲烷/甲醇：5 0 / 1 )純化該固體，可得1 · 5 9 g ( 7 7 % )淡棕色固體。 H NMR(270MHz，CDC13) 57.55-7 · 4 8 ( 4 Η，m )，7 · 3 8 - 7 · 3 Ο ( 2 Η，m )，7·27- 7.17(3H，m) > 5 . 3 7 ( 1 Η ,b r . s ) ，4·76 — 4·54(2Η，ηι)， 4，01(2H，d，J = 5.1Hz)，3.〇3-2.90(2H，m)，2·40-2·00(8Η，πι )，1·86 — 1.40(10H，m)，1.48( 9 Η，s )。在室溫下，將該Β ◦ c衍生物（1 5 9 Ο ηι g， 2 · 9 2 m m ο 1 )及H C 1於M e〇H中的溶液（5 Ο m 1 )所形成的混合物攪拌1 6小時。在蒸發掉溶劑後，將所得殘留物溶於二氯甲烷中並用2 5 %之N Η 4〇Η溶液予以鹼化。分離出有機層，用鹽水予以淸洗，進行乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用層柱層析法（矽膠：6 5 g，二氯甲烷/甲醇：3 0 / 1 )純化殘留物，可得9 9 0 m g ( 7 6 % )之象牙色非晶形固體。 1 ?I NMR(270MHz，CDC13) 57.54 — 7.48(4H，m) ，7·38 — 7.19(6H，m )，4·75 — 4.60(lH，m) ，3·55(2Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147- 513424 A7 B7_____ 五、發明說明（14自 1 ’S)，3.02- 2.93(2H，m)，2·38-2.00(8H，m) ，1.84- 1.44(12 Η， m )。 MS(EI)m/z:445(M”，401，273, 229，191，146，118，91。 ' 用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得淡黃色非晶形固體。 IR(KBr) :3389，2932，1744， 1626，1585，1475cm - 匕元素分析 ’ C27H35N5〇*2HC 1·1 · 5H2〇： C，59.44;H，7.39;N，12.84。實測値：C，5 9 · 4 4 ; Η，7 · 3 3 ; Ν，1 2 · 6 2。實施例7 1 2 -（ { 1—〔 1— ( 1 一苯基環庚基）—4 —哌陡基〕 —1Η —苯並咪唑—2 —基}氧基）—1—乙胺在0 °C下，將乙二醇添加至N a Η ( 6 0 %油懸浮液，1 6 8 m，4 · 2 m m ο 1 ，經庚烷淸洗）於 D M F ( 0 · 5 m 1 )中之經過攪拌的懸浮液中。於室溫下攪拌 2 0分鐘後，將實施例1之固體（2 9 0 m g，

〇 · 7 1 3 m m ο 1 )添加至該反應混合物中並在7 ◦ °C 下，將所得之混合物攪拌4 · 5小時。在冷卻至〇 °C後，添加水並用乙酸乙酯萃取。用水淸洗合倂的萃出物，予以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）「湖- 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1--I--訂---------線遍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 五、發明說明（14$ ' 乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。先後用層柱層析法（矽膠 :4 〇 g，己烷/丙酮：3 / 1 )及製備τ L C ( 1 m m 板x 3，己烷/丙酮：3 / 2 )純化殘留物，可得1 2 3 m g ( 3 9 · 9 % )之無色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz > CDCla) δ 7 . 52- 7 · 4 5 ( 2 Η ^ m )，7·38- 7.〇8(7H，m )’4.65(2H，t，J=4.1Hz)，4.20 -4·〇5 (lH，m) ，4·01 (2Η，t，J = 4 . 1 Η ζ )，3·01-2·94(2Η，ιή)， 2·30- 2·00(8Η，ιη)，1.90 - 1.40 (1 0 Η，m )。在室溫下，將該醇衍生物（1 2 3 m g，0 . 2 8 4 mmol) 、M s C 1 ( 0 · 0 4 4 m 1 ，0 · 5 6 8 m m 0 1 )及 N E t 3 ( 〇 · 〇 7 8 8 m 1，0 · 5 6 8 m m 〇 1 )於二氯甲烷（2 . 5 m 1 )之混合物攪拌4 5 分鐘。用碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物。並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，可得1 5 3 m g之無色漿狀物。將N a N 3 (4 0 . 9 m，0 · 6 2 9 m m 0 1 )添加至該甲磺醯化衍生物（1 5 3 m g )於 D M F ( 2 m 1 )及水（0 · 5 m 1 )所形成之溶液，並於6 0 °C下，將所得之混合物攪拌1 8 · 5小時。待冷卻至室溫後，用水萃取該反應混合物並用乙醚予以萃取。用水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥 (硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n βϋ n aa— em— n 11 一 ^ · m ϋ in fn I n · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -149- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7 五、發明說明（14》 ’己烷/丙酮：7 / 3 )純化殘留物，可得1 0 7 m g ( 8 2 · 2 %，二步驟）之無色漿狀物。 1 H NMR(27 〇 MHz， CDC13) (57.60 — 7.45(2H，m)，7·45 — 7.00(7H，m )，4·35- 4.10(lH，m)，4·〇1(2Η ，t，J = 5.9Hz)，3.46(2H，t，卜 5.9Hz)，3·10 — 2·85(2Η，ιώ)， 2·40 — 1.95(8H，m)，2·90— 1.4 0 (1 0 Η，m )。於氫氣氛中、室溫下，將該疊氮衍生物（8 3 · 2 m g，〇 · 1 8 2 m m ο 1 )及鈀黑（3 1 m g )於 M e〇Η ( 2 m 1 )及T H F ( 〇 · 5 m 1 )所形成之混合物攬拌3小時。在過濾後，將濾液濃縮，可得8 5 · 3 m g之無色泡沬狀物，將其溶於二氯甲烷（2 m 1 )中。於室溫下，將（B 〇 c ) 2 〇（1 〇 3 m g，〇 · 4 7 2 m m ο 1 )及催化用量之D M A P添加至前述溶液中。攪拌1小時後，將該反應混合物倒入碳酸氫鈉溶液中並用二氯甲烷萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2，二氯甲烷/甲醇：9 5 / 5 ，進行二次展開），可得4 6 . 6 m g ( 4 4 · 4 % )無色泡沬狀物。 1 H NMR(270MHz，CDC13) (57.53 — 7.49(3H，m) ，7·37 — 7.29 (2H，m )，7.26 — 7·05(4Η，ηι) ，4·97 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 150 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 513424 A7 B7 五、發明說明（14合 4 · 9 〇（1 Η，m ) ，4 · 6 1 — 4 · 5 6 ( 1 Η，m )，4·28 — 4.19(lH，m) ，4·02 — 3.96(lH，m) ，3·65 — 3.59(lH，m )，3·48 — 3.43(lH，m) ，2·99 — 2.93(2H，m) ，2·29 — 2.17(4H，m )，2,1〇 — 2.05(4H，m) ，1·83 — 1.70(5H，m)，1.57— 1.48(5H，m )，1.45 — 1.41(9H，m)。在室溫下，將該B o c衍生物（4 6 · 6 m g )及 H C 1於M e〇H中之溶液（1 m 1 )所形成的混合物攪拌1 1小時。於真空下，將該反應混合物濃縮，並於4 5 °C下，將所得殘留物乾燥，可得4 0 m g之呈H C 1鹽形式的標題化合物，m ρ 1 8 0 — 1 8 4 °C。 MS (ESI+)m/z :433 (M + H) f。 IR(KBr) :3400，2930，2860， 1690，1605，1490c m-1。元素分析，C27H36N4〇*2HC 1·2Η2〇： C，59.88;H，7.82;N，10.35。實測値：C，5 9 · 6 4 ; Η，7 · 9 8 ; Ν ， 1〇.〇9 。製備例1 0 2 -氯—1 一〔 1— ( 1 一苯基—4 一環庚録—1—基 )一 4 一哌啶基〕苯並咪唑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -151 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（14$ ^ 此化合物係依實施例1所述之程序製備，但使用4 -環庚烯酮取代環庚酮。總產率爲2 1 . 2 %。 1 H NMR(27 〇 MHz， CDC13) 57.69 — 7.65(lH，m) ，7,59 — 7.55(lH，m )，7.46 — 7.34(4H，m) ，7·27 — 7.20(3 H，m) ，5.74(2H，t，J = 3.0Hz) ，4·35 — 4.25(lH，m)， 3.35 — 3.20(2H，m) ^2.50-2.22 (8H，m)，2.15 — 1.80(6H，m)。實施例7 2 1 一 { 1—〔 1— (1—苯基—4 —環庚烯—1—基）— 4 一哌B定基〕一 1 Η -苯並味哗—2 -基} — 4 一哌B定胺此化合物係依實施例6 7所述之程序製備，但使用2 一氯—1 一〔 1 一（1 一苯基—4 —環庚烯—1—基）一 4 一哌啶基〕苯並咪唑作爲起始物。總產率爲4 9 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz > DMSOde) 5 8-68 (lH，br.s) ，8.65(lH，br.s)， 8.34(3H，br.s) ，7·90 — 7·75( 2 H，m ) ，7 · 6 0 — 7 . 4 5 ( 5 H，m )， 7.40 — 7.20(2H，m) ，5.78 — 5.70 (2 H，m ) ，4 · 4 5 — 4 · 3 0 ( 1 H，m )， 3.80 — 2.80(13H，m)，2.65 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) _彳52 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（150 1 2.4〇（4H，m) ，2,15 — 1.70(8H，m )° M S ( E I ) m / z ： 4 6 9 ( M H ) ，392，370, 299，253，217，17 0，142。 IR(KBr) : 3 4 0 0，2939，1618， 1 4 9 9 cm1。元素分析，〇3〇；»391^5.311<：1*61^2〇·· C，52.44;H，7.92;N，10.19。實測値：C，5 2 · 7 1 ; H，7 · 6 6 ; N，1 0 · 〇 6。實施例7 3 N — { 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕一 1H —苯並咪唑一 2 —基} — 1，8 —辛二胺此化合物細依實施例2 0所述之程序製備，但使用辛二胺取代戊基胺。 1 H NMR(270MHz，CDCl3) 57.51 — 7.44(3 H，m) ，7.37 — 7.19(4H，m )，7·10 — 6.97(2H，m) ，4·28 — 4·22(1Η，ιή) ，3·82 — 3.70(lH，m )，3·51 — 3·46(2Η，ηι) ，3·02- 2.98(2h，m) ，2.71 — 2.65(2H，m )，2·33 — 1·96(12Η，ηι) ，1·74 — 1.63(4H，m) ，1.54— 1·25(16Η，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ^ 53 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n 1 ϋ 1 n n l 0V · n ϋ Hi I 1 ϋ I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（15} / m ) 〇用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 HC1鹽，可得無色固體，mp 179 — 182 °C。 MS (ESI+)m/z : 516 (M + H)+。 IR(KBr) :3400，2934，1653， 1 4 9 7 cm1。元素分析，C33H49N5-3HC 1·2Η2〇： C，59.95;H，8.54;N，10.59。實測値：C，5 9 · 5 5 ; H，8 · 8 9 ; N，1 〇 . 3 9。實施例7 4 N— 1— { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）—4 —哌B定基〕—1H -苯並咪唑—2 -基} 一1，10 —癸二胺此化合物係依實施例2 0所述之程序製備，但使用癸二胺取代戊基胺。產率爲6 1 . 5 %。 1 H NMR (270MHz，CDCh) 67.51-7.44(3H，m) ，7·37 — 7.30(2H，m )，7·28 — 7.19(2H，m) ，7·10 — 6 · 9 7 ( 2 Η，m ) ，4 · 1 8 — 4 · 1 4 ( 1 Η，m )，3·82 — 3.71(lH，m) ，3·55 — 3.46(2H，m) ，3.03 — 2.98(2H，m )，2·70 — 2·64(2Η，ηι) ，2·32 — 2.09(8H，m) ，1·77 — 1·26(28Η，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) .154- "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ n n I «1__— n i_^i OMmf 一一 0，V ϋ —ϋ -ϋ l^i I n 513424 A7 B7 五、發明說明（15$ 丨 m ) 〇用在M e〇η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 HC1鹽’可得無色固體，mp 165 — 168 °C。 MS (ESI+)nl/z : 544 (M + H)+。 IR(KBr) :3416，2930，1653， 1 4 6 8 cm1。元素分析，C35h53N5*3HC 1·2 · 4H2〇： C’60.36;H，8.80;N，10.06。實測値：C，60.66;H，9.22;N，9.92 0 實施例7 5 1 一 { 1 一〔 1 一（ 1 —異丙基環庚基）—4 —喊啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 —基} — 4 一哌啶胺此化合物係依實施例6 7所述程序製備，但使用2 -氯—1 一〔 1 — ( 1 —異丙基環庚基）一 4 一哌啶基〕苯並咪唑（其製備見於實施例6 9 )作爲起始物。由2 -氯一1 一〔 1 一（1 一異丙基環庚基）一 4 一哌啶基〕苯並咪唑開始所得之產率爲7 2 %。用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)(58.78( lH，br.s) ，8.65(lH，br.s)， 8，40(3H’br，s) ，8.35-8.25( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - n n m i^i I n · n n n n i mammr n I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -155- 513424 A7 B7_— ——_—- 五、發明說明（153 丨 lH，m)，7·63- 7,55 (lH，m)， 7.45-7·28(2Η，ιή)，4·57- 4·42 (1 Η，m )，3 · 3 3 - 3 · 1 Ο ( 1 〇 Η，m )， 2·40 — 1 ·8〇 (14Η，πί)，1 ·65 1.42(6Η，ηι) ，l.l〇(6H，d，J = 6 · 8 Η ζ )。 MS (ΕΙ+)ηι/ζ : 438 (Μ + Η)+。 IR(KBr) ·· 3364，2934，1634’ 1616，1475cm-1。元素分析，C27H43N5*3HC 1·5Η2〇： c，50.9〇；H，8.86;N，1〇.99。實測値：C，5 Ο · 7 1 ; Η，8 · 7 9 ; Ν，1 〇 · 8 5。實施例7 6 Ν — Ν— { 1—〔 ι— ( ι —苯基環庚基）—4 —哌啶基〕—1Η -苯並咪唑—2 —基} — 1，4 一環己二胺此化合物係依實施例3 4所述程序製備，但使用異硫氰酸4 -（第三丁氧羰基胺基）環己酯（此化合物係發表於 J. Smith et al· J.〇rg. Chem. 1 9 9 6 ，6 1 ’ 8 8 1 1 — 8 8 1 8 )取代4 一異硫氰酸根一 1 —哌啶羧酸乙酯。自N — 1—〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕一 1，2 -苯二胺開始之的總產率爲5，4 %。 B 〇 c衍生物的1 Η N M R如下：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n n -ϋ ϋ n n ϋa ·ϋ ϋ ϋ H ·ϋ n I I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -156 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（154 丨 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 52-7 · 2 2 ( 7 Η，m ) ，7 · 1 1 — 6 · 9 9 ( 2 Η，m )，4·48 — 4.43(lH，m) ，4·〇9 — 4 ·〇 1 ( 1 Η，m ) ，3 . 9 3 — 3 · 7 8 ( 2 Η，m )，3·69 — 3.61(1 Η，m) ，3·49 — 3·39(1Η，ηι) ，3·06 — 3.02(2H，m )，2·29 — 1.99(llH，m) ，1·78 — 1.73(5H，m)，1.62 — 1.53(5H，m )，1·47 — 1.44(9H，m) ，1·37 — 1 . 2 0 ( 4 Η，m )。 HC1 鹽，mp 242 — 246。。。 MS (ESI+)m/z : 486 (M + H)4。 I R ( K B r ) :3400，2937，1647， 1 4 7 9 cm1 元素分析，C31H43N5.3HC 1·1 · 2CH2C 12 : C，55.49 ;H，7.00 ;N，10.05。實測値：C ，5 5 ·〇 7 ; H，7 · 0 6 ; N，1 0 · 4 1。製備例1 1 2 -氯—1—〔 1 一（1—乙烯基環庚基）—4 —丨啦卩定基〕苯並咪唑此化合物係依實施例1所述之程序製備，但使用溴化乙烯基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲1 5 . 3 %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .157 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（15今 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.72- 7·56(2Η，πί) ，7·30 — 7.20(2H，m )，5.78(1 Η，dd，J = 10.9，17.6 Hz) ，5.13(lH，d，J = 10.9Hz)， 5.05(lH，d，J = 17.6Hz) ，4·48 — 4.32(lH，m) ，3.24 — 3.14(2H，m )，2·55- 2.36(2H，m)，2·32 — 2 . 1 8 ( 2 H，m ) ，2 · 0 0 — 1 · 8 0 ( 4 H，m )，1.74—1.40 (10H，m) 〇實施例7 7 1— { 1 一〔 1— (1—乙嫌基環庚基）一 4 —哌π定基〕一 1— Η -苯並咪唑一 2 -基} 一 4 一哌啶基胺此化合物係依實施例6 7所述程序製備，但使用2 -氯一 1—〔1— (1 一乙烯基環庚基）一 4 一哌啶基〕苯並咪唑作爲起始物。由2 —氯一 1 —〔 1 一（ 1 —乙烯基環庚基）- 4 -哌啶基〕苯並咪唑開始之總產率爲 3 6.1%。用在M e〇Η中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 HC1鹽，可得無色固體。 1 H NMR(270MHz ^CDCls) 511 - 10 (lH，bi*.s)，8·60- 8·50(1Η，ιή) ，8.35(3H，br.s)，7.62 - 7.55( lH，m) ，7,40 — 7.25(2H，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -158- 513424 A7 B7_ 五、發明說明（150 1 6.1〇（lH，dd，J = 11.2，17.5Hz) ，5.61(lH，d，卜 11.2Hz) ，5·51 (lH，d，J = 17.5Hz) ^4.55-4.40 (1 Η，m ) ，3 · 7 5 — 3 . 0 0 ( 9 Η，m )， 2.28- 1.35(20H，m)。 MS (ESI+)m/z : 422 (M + H)+。 IR(KBr) ·· 34 00，2926，1633， 16 16，1 4 5 6 cm-1。元素分析，C26H39N5*3HC 1·3Η2〇· 0.9CH2C12:C，48.84;H，7.59; N，1 〇 . 5 9。實測値：C，4 8 , 6 1 ; Η，7·95;Ν，10.74。實施例7 8 2 -甲基—N—l — { 1 -〔 1 一（1—苯基環庚基）— 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑—2 -基丨—1 , 2 -丙二胺此化合物係依實施例2 0所述之程序製備，但使用1， 2-二胺基一2-甲基丙烷取代戊基胺。產率爲26.2 %。 1 H NMR(270MHz，CDCl3)57.52 — 7.41 (3H，m) ，7·35 — 7.18(4H，m )，7.〇9-6.97(2H，m) ，3·98 — 3 · 8 7 ( 1 Η ，m ) ，3 · 4 7 ( 1 Η ，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •159-

513424 Α7 Β7 五、發明說明（⑸ 1 3 · 4 3 ( 1 Η > s )，3·〇2- 2·98(2Η，ιή )’2.34- 2.2〇（4H，m) >2.11-2.01(4H，m)，1.81 - 1.71(5H，m )’1.59- 1.45(5H，m)，1·24(6Η ，s ) ° 用在M e〇H中的H C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 HC1鹽，可得無色固體，1Tlp 230 — 234 °C。 M S ( E S I + ) m / z ·· 4 6 0 ( Μ + Η ) μ。 IR(KBr) :3406，2934，1649， 1 4 7 9 cm-1。元素分析，C29H4iN5*3HC 1·2 · 5Η2〇： c，56.72;H’8.〇4;N，11.40。實測値：C，5 6 · 4 3 ; Η，8 · 3 5 ; Ν，1 1 · 2 6。實施例7 9 1 一〔1 一（1 一苯基環庚烯—1 一基）一 4 一哌啶基〕 —2 -（ 1 一哌哄基）—1 Η -苯並咪π坐此化合物係依實施例6 7所述之程序製備，但使用1 - Ν -第三丁氧羰基哌畊取代4 -第三丁氧羰基胺基哌Β定，並使用2 —氯—1—〔1— (1 一苯基—4 —環庚烯— 1 一基）一 4 一暖π定基〕苯並咪d坐（其製備示於製備例9 )作爲起始物。總產率爲4 0 . 3 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I n n n n n^"'，· —i ϋ ·1 I ·1 n an 線p· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） _ 160 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ___B7_ 五、發明說明（159 1 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 11.07(lH，br.s) ，9.61(3H，br .s ) ，8.65(lH，d，J=7.9Hz)， 7.83 — 7.75 (2H，m) ^7.62-7.50 (4 H，m ) ，7 · 3 8 — 7 · 2 4 ( 2 H，m )， 5.77 — 5.72(2H，m) ，4.53 — 4.43 (lH，m) ，3.75 — 2.85 (16H，m)， 2.65 — 2.45(4H，m) ，2·15 — 1.80 (4 H，m )。 MS(ESI)m/z:455(M+) ，399，331 ，284，252，203，184，134° IR(KBr) ·· 3400，2920，1650， 1 4 5 6 cm1。元素分析，C29H37N5*3HC 1·4Η2〇： C，54.67;H，7.59;N，10.99。實測値：C，5 4 · 4 4 ; H，8 · 0 9 ; N，1 1 · 〇 1。實施例8 0 3 -（ { 1 一〔 1— (1—苯基環庚基）—4 一哌啶基〕一 1H -苯並咪唑一 2 -基丨磺醯基）—1 一丙胺將1 一〔 1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4 一哌B定基〕苯 —1，2 -二胺（製備例1所製得者，1，1 1 4 m g， 0 · 3 1 4 m m ο 1 )及二硫化碳（0 · 0 9 4 4 m 1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） „161 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Γ . -11 n n n ^ m. § a— n n n l ϋ n I 513424 Α7 _ Β7 五、發明說明（15$ 1 於乙醇（3 m 1 )之溶液回流2小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物倒入水並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2，二氯甲烷/甲醇：1 5 / 1 )純化殘留物，可得9 6 · 9 m g ( 7 6 · 2 % )棕色固體。將該固體（9 6 . 9 m g，〇 · 2 3 9 m m ο 1 )、 3 —第三丁氧羰基胺基丙基溴（8 4，8 m g )、氫氧化鈉（2 9 · 2 m g )於水中（1 m 1 )的溶液及乙醇（3 m 1 )所形成的混合物回流1小時。在冷卻至室溫後，用水稀釋該反應混合物並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2，己烷/丙酮·· 7 / 3 )純化殘留物，可得1 0 2 m g ( 7 5 · 9 % )無色泡沬狀物。 1 H NMR (270MHz - CDC la) 57 · 66 — 7·62(1Η，ηι) ，7.53 - 7.50(3H，m )，7·38 — 7·31(2Η，ηι) ，7·23 — 7 · 1 5 ( 2 Η，m ) ，6 · 1 4 - 6 · 0 4 ( 1 Η，m )，4·17 — 4.04(lH，m) ，3·46 — 3.40(2H，m) ，3.28 — 3.21(2H，m )，3·03 — 2.99(2H，m) ，2·42 — 2.24(4H，m) ，2·21 - 2.10(4H，m )，2·01 — 1·91(2Η，ιώ) ，1·78 — 1·71(5Η，ηι) ，1·59 - 1.42(5H，m )，1 · 4 7 ( 9 Η ，s )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線邊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -162 - 513424 A7 B7 五、發明說明（16() 在 0 °C 下，將 Κ Μ η 〇 4 ( 3 8 · 1 m g ，〇 · 2 4 1 m m ο 1 )於水（4 m 1 )中的丨谷液添加至目亥B 〇 c衍生物（5 8 · 9 m g ，〇 · 1 0 5 m m ο 1 )於 A c 〇 Η ( 〇· 5 m 1 )所形成之已攪拌過的溶液中。在室溫下攬拌 2小時後’用0 °C之飽和的N a H S〇4溶液稀釋掰反應混合物並用2 5 %之Ν Η 4〇Η予以鹼化。用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水淸洗合倂的萃出物’予以乾燥（硫酸鈉 )、過濾及濃縮。用製備T L C ( 0 · 5 m m板X 2，己烷/丙酮：4 / 1 )純化殘留物，可得1 6 · 2 m g ( 2 6 % )之無色漿狀物。 1 H NMR(27〇MHz，CDC13)<57.84-7.72(2H，m)，7·54- 7.50(2H，m )，7.45- 7.31(3H’m)，7·27- 7 . 2 0 ( 2 Η ^ m )，5·24- 5.16(lH，m )，5·〇3- 4·93(ΐΗ，η〇，3·83- 3.76(2H，m)，3·37- 3.29(2H，m )，3·02- 2.98(2H，m)，2·44- 2·27(4Η，ηι)，2·26- 2.17(2H，m )，2.15-2.04(2H’m)，1·96- 1.93(2H，m)，1·79- 1.69(3H，m )，1·61- 1.53(3H’m)，1·46(9Η ，s ) 〇於室溫下，將該Β ο c衍生物（1 6 · 2 m g )及 H C i於M e Ο Η ( 1 m 1 )中的溶液在二氯甲烷（1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -163- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n emmt n ϋ n n 一：UJ· a··· mm mm mm 奪 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（16) 丨 m 1 )中所形成的溶液攪拌1 8小時。於真空中，將該反應混合物濃縮並於4 5 °C下，乾燥所得之殘留物，可得 1 〇 m g之呈H C 1鹽形式的標題化合物。 M s ( E S I + ) m / z : 4 9 5 ( Μ + Η ”。 1 R C K B r ) :3400，2934，1690， 1 4 8 5，1 3 8 7 c m - 1。元素分析，C28H38N4〇.2HC 1·4Η2〇： C’52.57;H，7.56;N，8.76。實測値：C，5 2 · 2 0 ; Η，7 · 5 1 ; N，8 · 5 9 ο 實施例8 1 1 一〔1— (1 一苯基環辛基）一 4 —哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑一 2 -胺此化合物係依製備例4及實施例3 1所述的程序製備 ’但使用環辛酮取代環壬酮，並用溴化苯基鎂取代溴化4 一氟苯基鎂。由環辛酮開始之總產率爲8 . 6 %。 1 H NMR(270MHz，CDC13)57.46-7.20(7H，m) ，7·13 — 7.01(2H，m )，3·88- 3.73(lH，m)，3·21 — 3.15(2H，m) ，2.37 — 1.95(8H，m )，1·80 — 1.35(14H，m)。用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液，將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽，可得無色固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

Γ , tet imt n «Βϋ MBMW t-I n em§ n ·ϋ aBHi mmKe I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -164- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7 五、發明說明（16会 M S ( E I ) m / z ： 4 3 4 ( Μ ' ) ，349，321， 216，134，109，82。 IR(KBr) :3350，1670cm1。元素分析，C 2 7 H 3 5 F N 4 · 2 H C 1 · 1 · 7 H 2 〇： C，60.26;H，7.57;N，10.41。實測値：C ，6 〇· 2 9 ; H，7 · 6 2 ; N，1 〇 · 1 9。實施例8 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

2 — 胺基 — N — { 1 — ( 1 — ( 1 — 苯基環辛基 ) — 4 — 哌 tl定基 ) — 1 H — 苯並咪唑 — 2 — 基 } 乙醯胺此化合物係依實施例 7 〇所述程序製備 > 但使用 1 — C 1 — ( 1 — 苯基環辛基 ) — 4 — 哌 π定基 ) — 1 Η — 苯並咪唑 — 2 — 胺 ο 總產率爲 4 9 • 6 % 〇 1 Η N Μ R ( 2 7 〇 Μ Η Ζ C D C 1 3 ) 5 7 .: 5 5 — 7 • 1 5 ( 1 〇 Η m ) 4 • 7 0 — 4 • 5 0 ( 1 Η m ) j 3 • 5 3 ( 2 Η S ) y 3 • 4 7 ( 2 Η > S ) y 3 • 2 2 — 3 • 1 0 ( 2 Η 1 m ) j 2 • 4 5 — 2 • 0 0 ( 8 Η 5 m ) 1 1 • 8 5 — 1 • 3 0 ( 1 2 Η m ) 〇用在 Μ e 〇 Η 中的 Η C 1 溶液將該 :白由鹼轉化爲 Η C 1 鹽可得 Μ j\\\ 色固體 j m P 2 17- -2 \ 1 ; L °C D Μ S ( Ε S I + ) m / Ζ : 4 〇 3 ( Μ + Η ) I 〇 I R ( Κ B r ) ： 3 3 8 7 y 2 9 2 2 j 1 7 4 2 j 1 4 7 5 cm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 1G5 _ 513424 A7 B7_ 五、發明說明（163 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析，C28H37N5〇*2HC 1·〇 · 7CH2C 12 :C，58.23;H，6.88;N，11.83。實測値：C，5 8 · 2 2 ; Η，6 · 5 7 ; Ν，1 1 · 9 5。實施例8 3 (2S，3) — 2 —胺基一3 —甲基一Ν — { 1—〔 1—( 1 一甲基環庚基）一 4 —哌啶基〕一1 Η —苯並咪唑—2 ——基丨戊醯胺此化合物係依實施例1 0及7 0所述程序製備，但使用Ν — 1 —〔 1 一（ 1 —甲基環庚基）一 4 —哌啶基〕— 1 , 2 -苯二胺（其係製備例8所製得者）爲起始物並使用 Β ◦ c - L 一異亮胺酸。使用三氟乙酸及二氯甲烷進行去保護反應，而非H C 1及M e〇Η。總產率爲3 3 · 1 % 。最後，用H C 1及M e〇Η將三氟乙酸鹽轉化爲H C 1 臨〇

JJ1L H C 1鹽爲非晶形固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) (5 10.74(lH，br.s) ，8.38(3H，br .s ) ，8·25 — 8.10(lH，m) ，7·63 — 7.53(lH，m) ，7.32 — 7.23(2H，m )，5.46 — 5.3 3(lH，m) ，3.75 — 3.60(3H，m) ，3.55 — 3.10(4H，m )，2.3〇 — l,20(18H，m) ，1.50( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) _ 166 _ 513424 Α7 Β7 五、發明說明（164 ' 3H，s) ，1.00(3H，d，J = 6.9Hz)，〇.92(3H，t，J = 7.3Hz)。 M S ( E I ) m / z ： 4 3 9 ( Μ + ) ，424，395, 382，353，328，285，247，193，1 3 6 〇 I R ( K B r ) ·· 3387，293 4，1734， 1 6 2 6，1 5 7 8 c m - 1 ° 元素分析，CseHHNsOjHC 1·5 · 5H2〇： C，51. 06;Η，8·90;Ν，11.45。實測値：C，5 1 · 0 6 ; H，8 . 4 1 ; N，1 . 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例8 4 3 —胺基一 N — { 1—〔 1 一（1—苯基環庚基）—4 — 哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用3 -第三丁氧羰基胺基丙酸以及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率爲8 6 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ^ DMSOde) δ 10.96(lH，br.s) ，8·70 — 8·60( lH，m)，8.19(3H，br.s)，7·93-7·80(2Η，γπ)，7·73 — 7.65 (lH，m )，7·58 — 7.30(6H，m) ，5·5〇- 111111. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -167- 513424 A7 B7__ 五、發明說明（16$ 1 5·30(1Η，ηι) ，3·20 - 1·20(24Η， m ) 〇 MS (ESI+)m/z : 460 (M + H)、 1 R ( K B r ) :340 0，2932，17-3 6， 1624，1583cm-1。元素分析，C28H37N5〇*2HC 1·4 · 5H2〇： C，54.81;H，7.88;N，11.41。實測値：C，5 4 · 9 7 ; H，7 · 6 4 ; N，1 1 · 〇 2。實施例8 5 2 —胺基—2 —甲基—N — { 1 —〔 1一（ 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑—2 -基}丙醯胺此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用2 -第三丁氧羰基胺基異丁酸及實施例1 〇的化合物爲起始物。總產率爲3 8 . 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 10.51 (lH，br.s) ，8.32(3H，br • s)，8,10 — 8.00(lH，m)，7.95 -7.85(2H，m) ，7·60 — 7.40 (5H，m )，7·27 - 7.20(2H，m) ，5·25- 5·10(1Η，ηι) ，3·30 — 3.15(2H，m )，2·90 — 2,75(2H，m) ，2·65 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -168- 513424 A7 ---------B7___ 五、發明說明（1的丨 2·5〇(2Η，ιή)，1·95- 1.80(4H，m )’1.70- 1.25(l〇H，m)，1.48( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 Η，s )。 M S ( e S I + ) m / z : 4 7 4 ( Μ + Η )丨。 1 R ( K B r ) ·· 3400，1730，1624， 15 5 5cm-1。元素分析，C29H39N5〇*2HC 1·1 · 2CH2C 12 :C，55.30;H，7.91;N，11.07。實測値·· C，5 5 · 5 9 ; Η，7 · 4 9 ; N ’ 1 1 · 1 6。實施例8 6 (2S，3S) — 2 —胺基一 3 —甲基一N — { 1—〔 1 — (1 一苯基環庚基）—4 一喊B定基〕一 1H —苯並味π坐― 2 -基}戊醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用實施例1 0之B 〇 c - L 一異亮胺酸爲起始物，並偶磷基氰酸二乙酯、N，N —二異丙基乙胺及DMF取代WS C及二氯甲烷以進行偶合反應。總產率爲2 8 . 8 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 10.63( lH，br,s) ，8.29(3H’br • s) ，8·2 0 — 8.05(lH，m) ，7.95 — 7.85(2H，m) ，7·65 — 7.40(5H，m -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（16》 )，7.35 — 7. 20(2 H，m) ，5.25 — 5.1〇（lH，m) ，3·3〇一 3.15(3H，m )，2·9〇 — 2.75(2H，m) ，2·15 — 2.5〇（2H，m) ，2·15 — 1.75(6H，s )，1·7〇一 1.20(8H，m) ，1·〇5 — 〇· 8 5 ( 6 Η，m )。 MS (ESI+)m/z : 502 (Μ + Η)丨。 IR(KBr) :3395，2934，1736， 1 5 7 8 cm-1。元素分析，（：3111431^5〇*21^(：1-4.6112〇· 0.2CH2Cl2:C，54.54;H，8.02; N，1 〇· 1 3 。實測値：C ，5 4 · 1 4 ; Η，7·65;Ν，1〇.62。實施例8 7 (2S) — 2 —胺基一3 —甲基一Ν— { 1—〔 1— (1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一苯基環庚基）—4 一呢π定基〕一 1 Η -苯並味哗一 2 -基} 丁醯胺此化合物係依實施例8 6所述之程序，但使用實施例 1〇的化合物爲起始物。總產率爲3 3 · 7 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 10.55(lH，br.s) ，8.23(3H，br .s ) ，8·1〇一 8.〇〇（lH，m) ，7.93 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 170- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ___B7 五、發明說明（16$ 7 . 8 5 ( 2 Η，m ) ，7 · 6 Ο — 7 . 4 5 ( 5 Η，m )，7· 35 — 7.2 0 (2H，m) ，5·20 — 5.0〇（lH，m) ，3·30 — 3.15(4H，m )，2·90 — 2.75 (2H，m) ，2·65 — 2.50(2H，m) ，2.35 — 2.25(lH，m )，1.95 - 1.80(5H，m) ，1·65 — 1.2〇（8H，m) ，l.〇3(3H，d，J = 6.6Hz)，l.〇l(3H，d，J=6.9Hz) ο MS (ESI+)m/z : 488 (M + H)+。 IR(KBr) :3396，2934，1734， 1 5 8 0 cm1。元素分析，ChHhNsOIHC 1·4Η2〇·〇 · 35 CH2Cl2:C，55.03;H，7.87; N，1 〇· 5 7 。實測値：C ，5 5 · 3 8 ; H，7.73 ·;Ν，10.96。實施例8 8 (2S) — 2 —胺基—N - { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺此化合物係依實施例8 6所述程序製備，但使用（S )一 Β 〇 c -丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率爲2 0 . 8 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一彳71 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. •線. A7 B7 五、發明說明（16§ H NMR (27〇MHz ^DMSOde) 5 ^.74(11-1^ r · s ) ，8 · 3 6 ( 3 H，b r S) ’8.23(lH，br.s 7 · 8 5 ( 2 H，，7 · 9 5 — m )，7 · 6 5 - 7 · 4 0 ( 5 H，m 7 · 2 〇 ( 2 H > m ) >5.35- 5 ♦ 1 5 ( 1 H ’ m )，3 · 5 〇一 3 . 1 0 ( 5 H，m )，2.9〇-2.75(2H，m)，2·65-2·5〇(2Η’ηι)，1.95 一 i.8〇(5H，m 卜1·65 -1 ·2〇(7Η，πι)，1·46(3Η ，d，J=7.lHz)。 iR(KBr) : 3408，1736，1626， 1 5 8 2 cm-1。元素分析 ’ C28h37n5〇*2HC 1·3 · 7Η2〇· 〇.1CH2Cl2:C，55.54;H，7.73; Ν ’ 1 1 · 5 2。實測値：c，5 5 · 2 0 ; Η，7 . 3 4 ; Ν， • 70 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣實施例8 9 (2S) — 2 —胺基一 4—(甲基硫烷基）一 Ν— {丄一〔1 一（1 一苯基環庚基）—4_哌啶基〕__1Η 一苯並咪唑一 2 -基} 丁醯胺此化合物係依實施例7 〇所述之程序製備，使用（S )一 Β 〇 c —甲硫胺酸及實施例1 〇的化合物爲起始物。總產率爲 % 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -172- 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（17() HC1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 l〇.72(lH，br.s) ，8.18(lH，br • s) ，7·95 — 7.75(2H，m) ，7.6〇 — 7.4〇（5H，m) ，7.30 — 7.15(2H，m )，5 · 3 〇一 5 · 1 〇（1 H ， m ) ， 3 · 9 0 — 3 · 7 5 ( 1 H，m )，3 · 5 5 - 3 · 1 0 ( 6 H，m )，2·90 — 2.4〇（4H，m) ，2·20 — 2.00 (2H，m) ，2.05 (3H，s)， 1.95 — 1.75(5H，m) ，1.65 — 1.20 (7 H，m )。 IR(KBr) :34〇4，2930，1734， 1 6 2 4，1 5 8 2 cm-1。元素分析，CsoHHNsOSjHC 1·3 · 3H2〇· 0.2CH2C12:C，54.21 ;H，7.53; N，1 〇 . 4 7。實測値：C，5 4 · 3 5 ; Η，7·21;Ν，10.49。實施例9〇 (2S) — N — { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）—4 — 哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑—2 —基丨—2 -吡咯啶羧醯胺此化合物係依實施例8 6所述之程序，使用（S ) -Β 〇 c -脯氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 173 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（17) 爲 4 8 · 9 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 10.7〇（lH，br.s) ，10·01(1Η， br.s) ，8.67(lH，br.s) ，8·35 — 8 . 2 〇（1 Η ， m ) ， 8 ·〇 0 — 7 . 8 5 ( 2 Η ， m )，7·65 — 7.45(4H，m) ，7·35 — 7.20(2 H ，m) ，5·4〇一 5.20(lH，m )，4·35 — 4.15(2H，m) ，3·50 — 3.1〇（9H，m) ，2·90 - 2.75(2H，m )，2.65-2.5〇（2H，m)_，2.40 — 2.25(lH，m)，2.15 — 1.75(6H，m )，1·65 — 1.2〇（6H，m)。 MS (ESI+)m/z : 486 (M + H)+。 IR(KBr) :34〇4，2932，1736， 1624 11583cm-1。元素分析，C3〇H39N5〇，2HC 1·4Η2〇·〇· 1CH2C12:C，56.56;H，7.76;N， 1 〇.9 6 。實測値：C ，5 6 · 2 7 ; H，7 · 3 6 ; N，1 1 · 1 6。實施例9 1 4 一胺基—N — { 1 -〔 1 一（ 1—苯基環庚基）一4 一 _啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 -基} 丁醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 174 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（17含此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用4 -第三丁氧羰基胺基丁酸及實施例1 0之化合物爲起始物。總產率爲6 8 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) (5 11.06(lH，br.S) ，8.68(lH，br • s)，8.16(3H，br.s)，7.95-7.80(2H，m) ，7·80 — 7.65(lH，m )，7.6〇- 7,35(5H，m) ，5·65 — 5.35 (lH，m) ，3·25 — 3.0〇(6H，m )，3.〇0 — 2·70(7Η，ηι) ，2·65 — 2 · 4 5 ( 2 Η，m ) ，2 . 2 0 — 1 · 7 5 ( 6 Η，m )，1.70- 1.20(6H，m)。 IR(KBr) :3412，2935，1734， 1 6 2 4，1 5 8 3 c m - 1 ° 元素分析，C29H39N5〇.2HC 1·4Η2〇· 0.1CH2C12:C，55.73;H，7.91; N，1 1 · 1 7。實測値：C，5 5 · 5 5 ; H，7.55 ;N，11.06。實施例9 2 (2 S ) — 2 -胺基一 3 —甲基—3 —(甲基硫烷基）一 N — { 1 —〔1 — (1 —苯基ί哀庚基）一 4 —丨派卩疋基〕— 1 Η —苯並咪唑一 2 -基丨一 1— 丁醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -175- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7 五、發明說明（17含此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用W S C及1 一羥基苯並三唑作爲偶合劑，並使用N -第三一 B ◦ c — S -甲基一 L 一青黴胺及實施例1 〇的化合物爲起始物。總產率爲7 8 %。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) ά 10.62(lH，br.s) ， 8.4 〇一8.0 0( 5 Η，m ) ，7 · 9 0 — 7 . 7 〇（2 Η，m )， 7·5〇一 7.30(5 H， m) ，7·2〇一 7.05 (2H，m) ，5.30 — 5.00(lH，m)， 4·0〇一 3·〇0(5Η，ηι) ， 2.80 — 2.60 (2 Η，m ) ，2 · 5 5 — 2 · 4 0 ( 3 Η，m )， 1.96(3H，s)，1.85 — 1.65(4H，m )，1 · 5 5 — 1 · 1 〇（8 Η，m ) ，1 · 3 7 ( 3 Η ，s ) ，1 · 2 6 ( 3 Η，s ) ° Μ S ( Ε S I + ) m / ζ : 5 3 4 ( Μ + Η ) +。元素分析，C31H45N5〇S*2HC 1·2Η2〇·〇 · 4 CH2Cl2:C，55.57;H，7.69; Ν，1 〇 · 3 2。實測値：C，5 5 · 4 9 ; Η，7.6〇；Ν，1〇.34。實施例9 3 (2R) — 2 —胺基一 Ν— { 1 -〔 1— (1—苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .176 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（174 R ) - B ◦ c -丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率爲7 7 . 6 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 l〇.75(lH，br.s) ，8.37(3H，br .s ) ，8.26(lH，br.s) ，7.95 — 7 . 8 5 ( 2 H，m ) ，7 · 6 5 — 7 . 4 0 ( 4 H，m )，7.35 — 7.2〇（2H，m) ，5.4〇一 5 · 2 〇（1 Η ， m ) ， 4 · 0 〇一3 · 1 〇（7 H ， m )，2.9〇 — 2.70(2H，m) ，2·65 —

2.45(2 H，m) ，2·〇〇一 1.75(4H，m )，1.65 — 1.20(6H，m) ，1.46(3H ，d，J = 6.8Hz)。 MS (ESI+)m/z :460 (M + H)+。 IR(KBr) :3396，2934，1736， 15 8 2cm-1。元素分析，C28H37N5〇*2HC 1·3Η2〇· 0, 5CH2C12:C，54.42 ;H，7.37; N，1 1 · 1 3。實測値：C，5 4 · 7 3 ; Η，7·28;Ν，11.45。實施例9 4 (2S) — 2 -胺基—3 -苯基—N — { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基）一 4 一 _啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 177 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（17合基}丙醯胺此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用（ S ) - B ◦ c -苯基丙氨酸及實施例1 〇的化合物爲起始物。總產率爲8 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 10.74(lH，br.s) ，8.4〇（3H，br .s ) ，8.18(lH，br.s) ，7.95 — 7·8〇（2Η，ιή) ，7·60 — 7.40(4H，m )，7·35 — 7.1〇（7H，m) ，5·10 — 4.85(lH，m) ，4·10 — 3.95(lH，m )，3·30 — 3.00(8H，m) ，2·90 — 2 · 7 5 ( 2 Η，m )，2 · 6 5 - 2 · 4 0 ( 2 Η，m )，1.95 — 1.70(4H，m) ，1·65 — 1 · 1 5 ( 6 Η，m )。 MS (ESI+)m/z ·· 536 (M + H) +。 IR(KBr) :339 6，2932，1734， 1622 11578 11558cm-1。元素分析，c 3 4 H 4 i N 5 〇· 2 H c 1 · 2 H 2 〇· 〇.5CH2Cl2：C^6〇.30；H^7.〇4； N ， 1〇· 1 9 。實測値：C ，6〇.4 4 ; H ， 6.8 〇；N， 10.48。實施例9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .178 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 A7 B7 五、發明說明（17a 1 一胺基—N - { 1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基）—4 一哌啶:基〕一 1 Η -苯並咪唑—2 -基}環戊烷羧醯胺此化合物係依實施例9 2所述之程序製備，但使用1 -第三丁氧羰基胺基環戊烷羧酸及實施例1 〇的化合物爲起始物。總產率爲8 0 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 l〇.69(lH，br.s) ，8.4〇(3H，br ♦s) ，8，16(lH，br.s) ，7.95 — 7 . 8 5 ( 2 H ^ m )，7.60-7.35(4H，m )，7·30- 7·10(7Η，ιη)，5·40-5 . 2 0 ( 1 H ^ m )，3·50 — 3_l5(6H，m )，2.90- 2.70(2 H，m)，2.65- 2 · 4 0 ( 2 H，m )，2 · 3 0 - 2 · 1 〇 ( 2 H , m )，2·00 — 1.7 0(1 〇H，m) ，i.65 — 1 . 2 0 ( 6 H，m )。 MS (ESI+)m/z : 500 (M + H) f 元素分析，C3iH4iN5〇*2HC 1·3 · 2Hz〇： C，59.〇8;H，7.92;N，11.!i。實測値：C，5 9 . 0 8 ; H，7 · 8 5 ; N，1 〇 · 8 9。實施例9 6 (2R) — 2 —胺基—3 —甲基一N— { 1—〔i— (1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 179 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（17》一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基丨丁醯胺此化合物係依實施例9 2所述之程序製備，但使用（ R ) - Β 〇 c -纈胺酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率爲9 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ， DMS〇d6) δ l〇.73(lH，br.s) ，8.35(3H，br .s ) ，8.20(lH，br.s) ，7.95 — 7 · 7 0 ( 2 H，m ) ，7 · 6 0 - 7 · 3 〇（4 H，m )，7·30 — 7·10(2Η，ηι) ，5·35 — 5.15(lH，m) ，3·70 — 3.00(7H，m )，2·90 — 2.70(2H，m) ，2·65 — 2·40(2Η，，m) ，2.40 — 2.2〇（2H， m ) ，1.95 — 1.70(4H，m) ，1.65 — 1.15(6H，，m)，l.〇2(3H，d，J = 5.6Hz) ，l.〇〇（3H，d，J = 5.1I—Iz)

O MS ( E S I + ) m / z ： 4 8 8 ( M + H ) f 元素分析，C31H45N5〇S*2HC 1·2Η2〇·〇 · 4 CH2C12:C，55.57;H，7.69; N ，1 〇· 3 2 。實測値：C ，5 5 · 4 9 ; Η，7.6〇；Ν，1〇·34。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 180 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 513424 A7 _B7 五、發明說明（17含實施例9 3 (2R) — 2 —胺基—N— { 1—〔 1— (1—苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1H -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用（ R ) - B ◦ c -丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率爲7 7 . 6 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) 5 10.75(lH，br.s) ，8.37(3H，br .s ) ，8.26(lH，br,s) ，7·95 — 7·85(2Η，ηι) ，7,65 — 7.40(4H，m )，7·35 - 7.20(2H，m) ，5.40 — 5 · 2 〇（1 H ， m ) ， 4 ·〇〇一3 · 1 0 ( 7 H ， m )，2.9〇一2.7〇（2H，m) ，2·65 — 2.45(2H，m) ，2.00 — 1.75(4H，m

)，1.65 — 1.2〇（6H，m) ，1.46(3H ，d，J = 6 · 8 H z ) 〇 MS (ESI+)m/z : 460 (M + H) f。 IR(KBr) :3396，2934，1736， 1 5 8 2 cm-〗。元素分析，C28H37N5〇.2HC 1·3Η2〇· 〇.5CH2C12:C，54.42;H，7.37; N，1 1 . 1 3。實測値：C，5 4 · 7 3 ; Η，7·28;Ν，11,45。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _彳81 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（17点實施例9 4 (2S) — 2 —胺基一 3 —苯基—N— { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基）一 4 一 I啦B定基〕一 1 Η —苯並咪哗一 2 -基}丙醯胺此化合物係依實施例8 3所述之程序製備，但使用（ S ) - Β 〇 c -苯基丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率爲8 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) δ 10.74(lH，br.s) ，8.40(3H，br • s ) ，8.18(lH，br.s) ，7.95 — 7.80(2H，m) ，7.60 — 7.40 (4H，m )，7·35 — 7.10 (7H，m)， 5.1 〇一 4.85(lH，m) ，4.1〇 — 3.95(lH，m )，3·30 — 3.〇〇(8H，m) ，2.92 — 2.75(2H，m)，2.65-2.40(2H，m )，1.95 — 1.7〇（4H，m) ，1.65 — 1 · 1 5 ( 6 H，m )。 MS (ESI+)m/z : 536 (M + H)+。 IR(KBr) :3396，2932，1734， 1622 7 1578 7 1558cm-1。元素分析，Cs^HuNsOeHC 1·2Η2〇·0 · 5 CH2C12:C，60.3〇；H，7.04; N，1 〇· 1 9 。實測値：C ，6 0 · 4 4 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 182 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I--- I 訂---------遍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明（18〇 Η，6.80;Ν，1〇·48。實施例9 5 1—胺基—Ν— { 1 -〔 1— ( 1 一苯基環庚基）—4 — 哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}環戊烷羧醯胺此化合物係依實施例9 2所述之程序製備，但使用1 -第三丁氧羰基胺基環戊烷羧酸及實施例1 0化合物爲起始物。總產率爲8 0 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) δ l〇.69(lH，br.s) ，8'40(3H，br • s) ，8.16(lH，br.s) ，7·95 — 7.85 (2H，m) ，7.60 — 7.35 (4H，m )，7·3Ό — 7.1〇（7H，m) ，5·40 — 5 · 2 〇（1 H，m ) ，3 · 5 0 — 3 · 1 5 ( 6 H，m )，2.90 — 2.70(2H，m) ，2.65 — 2.40(2H，m) ，2.30 — 2.10(2H，m )，2.0〇一 1.7 0(1 〇H，m) ，1.65 — 1 · 2 〇（6 H，m )。 MS (ESI+)m/z : 500 (M + H)+。 I R ( K B r ) :3398，2934，1724， 15 5 6cm-1。元素分析，CsiH/HNsOlHC 1·3 · 2H2): C ， 59.〇 8;H， 7.90 °N， 11.11。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

• I IHI· MM I an· I WM 一 I n >1 11 ·ϋ emmmm ϋ ·1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -183- 513424 A7 B7 五、發明說明（18) 實測値：C ，5 9 ·〇 8 ; Η，7 · 8 5 ; Ν，1 〇 · 8 9。實施例9 6 (2R) — 2 —胺基一3 —甲基一Ν — { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1Η -苯並咪唑一 2 -基} 丁醯胺此化合物係依實施例9 2所述之程序製備，但使用（ R ) - Β 〇 c -纈胺酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率爲9 1 %。 cΗ Η

δ 6 d 〇sΜ D ζ〇 Η 體Μ 固〇形 7 晶 2 三爲R 鹽 Μ IN

3 7 ο IX S Γ bΗ Γ bΗ 3 /ι\ 5 3 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η I Η I Η I 5 4 5 7 5 2 5 9(3(6(6 • CD . nw . CD . 7 3 5 0 2 2 1 9, · ，·， · Ϊ \)/ 7— xly oo CN3 x)y s lmim一m • nu ， nu ， nw ， r 6 H 7 H 4 H b 2 2 4 ， 7(3(2(Η ， ο o y o ^—I \ t—- \»/ L), T (m · m · m · ow ’ 7— ， CXI ， 1±2 H - H - H - • 2 0 1 0 2 5 8(3(9(9 ， CD · 5 · o_ · ) 7 7 1 2 4 1 cw * J · y · 9/ • 7— \)/ LO \)/ CN1 N)y mH 6 r\ 5 H 3 /IV 2 o zH 6 5 dH 3 /^、oo d 5

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8 8 4 z \m \)/ + Is E /IVsM

H +M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -184 - m m m * ·ϋ ·ϋ ϋ an ·_ϋ I— li ^ I— *1·— ·1 n n ·ϋ i_^ I i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（18会 I R ( K B r ) :34〇〇，2930， 1738， 1 5 8 3 cm1。元素分析，C30H41N5〇·2HC1·4·7H2〇·· C，55.84 ;Η，8·18;Ν，1〇 .85。實測値：C，5 5 · 7 7 ; Η，7 · 7 9 ; Ν，1 〇· 8 2。實施例9 7 (2S) — 2 —胺基—4一（甲基磺醯基）—Ν — { 1一〔’1 一（ 1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑一 2 -基} 丁醯胺此化合物係依實施例9 2所述之程序製備，但使用（ S ) - Β ◦ c -甲硫胺酸硕及實施例1 〇的化合物爲起始物。總產率爲8 5 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ， DMSOde) δ l〇.7〇（lH，br.s) ^ 8 . 5 2 ( 3 Η > b r • s) ，8.22(lH，br.s) ，8·00 — 7 , 8 〇（2 Η ， m ) ， 7 . 6 5 — 7 · 4 〇（4 Η ， m )，7·35 — 7.15(2H，m) ，5·35 — 5 . 1 5 ( 1 Η，m ) ，4 · 1 0 — 3 · 1 〇（1 0 Η， m ) ，2.99(3H，s) ，2·90 — 2.70( 2 Η，m ) ，2 · 6 5 — 2 · 4 0 ( 2 Η，m )， 2.4〇一 2.2〇（2H，m) ，2.0〇一 1.75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _彳85 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（18^ (4 Η，m ) ，1 · 6 5 — 1 · 2 0 ( 6 Η，m )。 M S ( E S I + ) m / z : 5 5 2 ( Μ + Η ) +。 IR(KBr) ·· 3396，293 4，1732， 1 5 8 0 cm1。元素分析，C 3 〇 Η 4 i N 5 〇 3 S · 2 H C 1 · 4 Η 2 〇· 0 . 5 CH3〇H:C，51.4〇；H，7.49; N，9 · 8 3。實測値：C，5 1 · 5 7 ; Η，7 · 3 6 ;N，9 · 5 6。實施例9 8 2 -胺基—3 -（甲基亞擴釀基）一 N - { 1 一〔 1—( 1 一苯基環庚基）—4 —哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 一基丨丁醯胺此化合物係依實施例9 2所述之程序製備，但使用 Β 〇 c -甲硫胺酸亞硕及實施例1 〇的化合物爲起始物。總產率爲7 9 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ，DMS〇d6) ά 10.64(lH，br.s) ，8.48(3H，br .s ) ，8.18(lH，br.s) ，7.95 — 7.7〇（2H，m) ，7.60 — 7.35 (4H，m )，7·3〇一 7.15(2H，m) ，5.3〇一 5.1〇（lH，m) ，4·〇〇一 3·1〇（10Η， m ) ，3.〇〇一 2.7〇（4H，m) ，2.56 及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _挪_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I----訂· —------I ' 513424 A7 B7_ 五、發明說明（184 2 · 5 4 (總共爲 3 s ，各爲 s ) ，2 . 3 5 — 2 · 2 〇 (2 Η ， m ) ， 2 ·〇〇一1 · 7 5 ( 4 H ， m )， 1 · 6 5 — 1 · 1 5 ( 6 Η，m )。 M S ( E S I + ) m / z : 5 7 6 ( Μ + Η ) 4。 IR(KBr) :3395，2932，1738， 1 5 8 2 cm1。元素分析，C3〇H41N5〇2S-2HC 1·5Η2〇： C，51.75;H，7.65;N，1〇.〇2。實測値：C ，5 1 · 6 〇；Η，7 · 3 7 ; Ν，1 〇 .〇 1。實施例1至9 8所製備之式（I )化合物的化解結構茲彙整於下列表中。實施例中所製得之化合物的Ζ 1、Ζ 2 、Ζ 3及Ζ 4皆全部爲氫，除了實施例4 6之化合物，其 Ζ 4爲氟；實施例4 6化合物，其Ζ 2爲氟以及實施例4 7 ，其Ζ 1爲氟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ I— n -·ϋ —ϋ —ϋ ι_κ —ϋ 一 I ml ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -187- 513424 A7 B7 五、發明說明（18合

實施例# R A Y Z1至Z4 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1 Ttrd i哀庚基苯基 C1 Η 2 環庚基苯基 CH3-NH Η 3 環庚基苯基苯基-ΝΗ- 4 環庚基本基 4-CH3-哌哄-1-基 Η 5 環庚基苯基 N，N-(CH3)2-N- Η 6 環庚基苯基 CH3-0- Η 7 TSS 庚基其甘本S CH3-S- Η 8 環庚基苯基 N-吡略啶基 Η 9 丫 cm ί哀庚基苯基嗎福啉代 Η 10 環庚基苯基 NH2 Η 1 1 環庚基苯基 CHs Η 12 環庚基苯基 Η Η 13 環庚基苯基異丙基 Η 14 環庚基苯基苯基 Η 15 環庚基苯基苄基 Η 16 環庚基苯基環己基 Η 17 環庚基苯基 Ν -哌啶基 Η 18 環庚基苄基 4 -苄基哌啡-1 - Η 19 環庚基苯基 Ν-哌啡基 Η 20 環庚基苯基 Ν-戊基-ΝΗ- Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -188- 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（18^ 表（續前頁）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例# R A Y 至 7/ 2 1 環庚基苯基環己基-NH- Η 22 環庚基苯基烯丙基-NH- Η 23 環庚基 4 -氟苯基 4 - C Η 3 -1啦啡基 Η 24 環辛基苯基 4 - C Η 3 -哌畊基 Η 25 環庚基苯基 4 - _啶基 Η 26 環己基苯基 CHh-NH- Η 27 環庚基苯基 2-ΝΗ2-乙基-ΝΗ- Η 28 rra 壬基甲基 CH3-NH- Η 29 環壬基 C2 Hs C Η 3 - Ν Η - Η 30 環壬基苯基 νη2 Η 3 1 環壬基 4-氟苯基 ΝΗ2 Η 32 環庚基苯基 C Η 3 - C 0 Ν Η - Η 33 環庚基苯基 2 -胍基乙基-Ν Η - Η 34 環庚基苯基哌啶基-4 -基-Ν Η - Η 35 環庚基苯基 2-^^^-乙基-1^}1- Η 36 環庚基苯基 2-(CH3)2N-乙基-ΝΗ Η 37 環庚某苯基 4-乙醯基-Ν-哌哄基 Η 38 環庚基苯基 4 -苯基-Ν -哌啡基 Η 39 環庚基苯基 4 -吡啶基 Η 40 環庚基苯基 CH3-SO2- Η 4 1 環辛基甲基 4 - C Η 3 -哌啡基 Η 42 環壬基甲基 4 - C Η 3 -哌啡基 Η 43 環庚基甲基 2，化-乙基-0〇- Η 44 環庚基 4-F- 苯基 CH3-NH- Η 4 5 環庚基苄基 4 - C Η 3 -丨暇哄-1 -基 Ζ1至Ζ3爲Η,Ζ4爲F 46 xm 庚基苯基 4 - C Η 3 -哌哄-1 -基 Ζ 1 、Ζ3及t爲Η，Ζ2爲F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 189 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513424 A7 B7_ 五、發明說明（18》 _表（續前頁）_ 實施 R A Y Z1至Z4 例# 47 ΤίΞΐ m 庚基苯基 4 - C Η 3 -哌啡-1 -基 Ζ1爲F,Z2至 48 環己基苯基 4 - C Η ?-哌畊-1 -基 Η 49 環辛基 CH? C Η 3 - Ν Η - Η 50 環辛基 4-氟苯基 Η Η 5 1 環庚基苯基 4 -酮基-Ν -哌啶基 Η 52 環庚基本基 4 -羥基-Ν -哌啶基 Η 53 環庚基苯基 4 -酮肟-Ν -哌啶基 Η 54 環庚基苯基 4 - Ν Η 2 - Ν -哌啶基 Η 55 環庚基 CH3 CHs-NH- Η 56 環庚基 C2H5 CH3-NH- Η 57 環庚基正-C3H7 CH3-NH- Η 58 環辛基正-C3H7 CH3-NH- Η 59 環庚基苯基 3-ΝΗ2-正丙基 Η 60 環辛基 CH3 1 -暖畊基 Η 61 環庚基苯基 1 -脈基-脈啡-4 -基 Η 62 環辛基 CH3 4 -胍基-哌哄-1 -基 Η 63 環庚基苯基账淀-4 -基-〇 Η 64 THE 3¾ 庚基苯基 6-ΝΗ2-正己基-ΝΗ- Η 65 環庚基苯基 3-ΝΗ2-氮雜環丁二烯-1-基 Η 66 環庚基苯基 4-ΝΗ2-正丁基-NH- Η 67 環庚基 CH3 4 - Ν Η 2 - Ν -哌啶基 Η 68 環庚基 CH? 4 -哌啶基 Η 69 環庚基異-C 3 Η 7 1 -哌哄基 Η 70 環庚基苯基 NH2-CH2-CONH- Η 7 1 環庚基苯基 2-NH2-C2H.-O- Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #--------訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -190- 513424 A7 _B7_ 五、發明說明（18办表（續前頁）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 191 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例# R A Y z1至r 7 2 4 -環庚烯-卜基苯基 4-NH2-N-_ 啶基 H 7 3 環庚基苯基 8-NH”正辛基-NH- H 74 環庚基 CH^ 1 0 - N Η 2 -正癸基-N Η - H 7 5 環庚基異丙基 4-ΝΗ2-Ν-Ι啦啶基 H 76 環庚基苯基 4 - Ν Η 2 -環己烷-1 -基-Ν Η - H 7 7 環庚基乙烯基 4-ΝΗ2-Ν-ΐ哌啶基 H 7 8 環庚基苯基 2-NH2-2-CH”正丙基- ΝΗ- H 79 4 -環庚烯-1 -基苯基 1 -哌哄基 H 80 環庚基苯基 3-ΝΗ2-正丙基-S〇2 H 8 1 環庚基苯基 NH2 H 82 環庚基苯基 N Η 2 - C Η 2 - C 0 N Η - H 83 環庚基苯基 (2S，3S)-2-NH2-3-CH”正丁基-CONH- H 84 環庚基苯基 2 - Ν Η 2 - C 2 Η 5 - C 〇 Ν Η - H 85 環庚基苯基 l-NH2-l-CH3-乙基-CONH- H 86 環庚基 CH3 (2S,3S)-2-NH2-3-CH3-正丁基- CONH- H 87 環庚基苯基 (lS)-l-NH2-2-CH 卜正丙基- CONH- H 88 環庚基苯基 (1S)-NH2-乙基-CONH- H 8 9 環庚基苯基 (lS)-NH2-3-CH3S-正丙基- CO-NH- H 90 環庚基苯基 (23)-2-吡咯啶-2-基-€〇1^[^- H 9 1 環庚基苯基 3^2-正丙基-001^1{- H 92 環庚基苯基 (15)-1-1^?!2-2,2-(：1^(：^-正丙基-(：〇[^1- H 93 環庚基苯基 (1R)-1-NH2 -乙基- CONH- H 94 環庚基苯基 US)-卜 NU-苯基 -乙基 -C〇NH- H 9 5 .環庚基苯基 1-NH2-環戊烷-卜基- CONH- H 96 環庚基苯基 (1R) -卜 NH2-2-CH”正丙基- C〇NH- H 9 7 環庚基苯基 (lS)-NH2-3-CH]S〇2-正丙基- CONH- H 98 環庚基苯基 l-NH2-3-CH3SO-正丙基- C〇NH- H 經，濟部智慧財库局員工消費合作社印製 513424 附仵二（A):第88110899號專利甲請茱中文補充資料實施例生物實驗麟厂結合親和力if IC50(nM) — 民國90年3月呈

實施例1

ORL1-1.4 mu =4.1 kappa-5.1 delta =986 實施例2

N气 fOjRLl=0.57 mu ^T.6' kappa®· 15 delta =302 實施例3 NHMe

ORL1-24 mu =49 kappa-426 delta =539 實施例4

ORL1-O.3a -mu =13 kappa-3.3 delta =13 實施例5

ORL1-2J mu =3.1 kappa-44 delta =147 實施例6 實施例7

ORL1-L1. mu -1.3 kappa=8.4 delta -681 ORL1-9.8 mu -18 kappa 鋼152 delta *564 513424 實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14

ORL1-3.3 mu ^=7.2 kappa-24 'delta -70 ORLl-^0^8 mu «*1.8 kappa=27 delta =149 結合親和力 IC50(nM) 0RL1=1.6 mu -10 kappa*^42 delta =169 ORL1«0.22 mu =Τ·4 kappa-7.2 delta =120 ORL1-1.3 mu -3.1 kappa=92 delta *=318 ORL1-2.5 mu -4.9 kappa-56 delta -363 ORL1-9.7 mu =36 kappa-266 delta «72 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例15

ORL1-36 mu =63 kappa-376 delta =265 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21

ORL1-15 mu 亡 74 kappa=»l55 idelta -497 'I 0RL1=11 mu «34 kappa=98 delta =278 ORL1-30 mu «102 kappa=125 delta «356 ORLl=i).27 mu =1.5 kappa=2.6 delta -157 ORL1-5.4 mu =16 kappa=*105 delta 晒967 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例22

Η 實施例23

k^ppa=i delta =: 、 ORLl=1.2 mu -4.1 =6.2 =27 實施例24

ORL1-0.47 mu -7.9 kappa-9.0 delta =29 實施例25

〇RL1«0,28 mu «3 kappa«3.8 delta =418 實施例26

ORL1-5 mu =11 kappa-109 delta -1293 實施例27

ORL1=0.48 mu «2 kappa» delta « 11 «955 513424 實施例28

NHMe 結合親和力 IC50(nM) ORL1-0.28 mu =0.9 kappa=279 delta =789 實施例29

NH NHMe 0RL1=1.8 mu =7.6 kappa=747 dfcjta =1036 ，餐· 實施例30

NH2 0RL1=1.4 mu ^12 kappa-25 delta =603

實施例31

NK NH2 0RL1=2.3

kappa=174 delta ==1169 實施例32

NHAc ORL1=0.74 mu =2.7 kappa=7.8 delta =98

實施例33 實施例34

ORL1=0.14 mu =7.4 kappa=22 delta -3580 ORL1=0.26 mu =9.3 kappa:15 delta =947 he 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例35 .

NH ORL1=0.42 mu =3.9 kappa=15 delta =1005 實施例36 N^NHMe Η

ORL1=0.33 mu =2.6 lkppa=7.9 delta =379 實施例37 實施例38 實施例39 Ν 〜NMe2 Η

0RL1=2.1 mu =3.9 kappa: 13 delta =25 ORL1=50 mu =101 kappa=166 delta =294 0RL1=2.1 mu =11 kappa;23 delta =47 實施例40

S02Me ORL1-1 mu =2.6 kappa=3.1 delta =758 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例41

ORL1-2.8 mu =25 kappa=46 delta =108 實施例42

N=^ O^Me ORL1=0.83 hiu =10 kappa=41 delta =51 實施例43

ORL1=0.52 mu =2.8 kappa=5.6 delta =775 實施例44

F ORLl=1.2 mu =2.2 kappa=34 delta =278 HN 一實施例45

0 \ 0RL1=2.6 mu -3.9 kappa-9.1 delta =28 實施例46

0RL1=2.2 mu =4.0 kappa=8.0 513424 結合親和力 IC50(aM) 實施例47

0RL1=3.1 mu =6.5 kappa=16 delta =73 實施例48 實施例49

HN- 實施例50

OEU.l=3.9 mu’，=21 kappa=29 delta =80 ORL1=0.93 mu =8 kappa=332 delta =1494 0RL1=9.9 mu ;51 kappa=856 delta =2708 實施例51 實施例52

0RL1=2.3 mu =5.9 kappa=19 delta =78 0RL1=3.1 mu =3.4 kappa=33 delta =130 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例53 〇 ORL1-6.2 mu =6.6 kappa=29 delta =85 NOH 實施例54 NH Q nh2 ORLl=l.l rriii· =4.8 kappa=I7 delta =508 實施例55 0RL1=2.2 mu =8.7 kappa=97 delta =1061 HN-

0RL1=3.3 mu =1.7 kappa=143 delta =231 0RL1=7.2 mu =16 kappa=3l6 delta =533 0RL1=5.3 mu =19 kappa=240 delta =3098 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例59

ORLl-0.37 mu =2.7 kappa=9.9 delta ==869 實施例60 實施例61 實施例62

ORL 1=0.75 npu =12 kaijpa=45 delta =571 ORL1=0.15 mu =4.5 kappa=10 delta =199

0 ORL1-0.37 mu =12 kappa=56 delta =530 實施例63

>=NH

ORL1=0.95 mu =2.8 kappa=5.5 delta =892

實施例64

N=K.

0RL1=1.2 mu =7.7 kappa=7.6 delta =1590 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例65 實施例66

0RL1=1.1 mu =3.7 kappa: 14 delta =121 ORL1=0.97 ipiu =6.8 ka^pa=13 delta =2776 實施例67

o 0RL1=2.3 mu -18 kappa=39 delta =2572 實施例68 nh2

ORL1=0.88 mu =6-7 kappa=l1 delta =1671 實施例69

0RL1=7.8 mu =10 kappas=42 delta =598 實施例70

ORL1=0.87 mu =2.3 kappa-1.2 delta -570 513424 實施例71 實施例73 實施例72

結合親和力 IC50(nM) ORL1=0.67 mu =1.0 kappa=4.8 delta =771 ORLl=1.2 piu =9.0 kaiipa=25 delta -922 ORLK9 mu =13 kappa=I2 delta -487 實施例74

N=< ΗΝΛ/ν\ΑΑΝΗ2 0RL1=8.3 mu -27 kappa—24 delta =1116 實施例75

Ν气 Ο ORLl=14 mu =11 kappa; 104 delta ==2766 νη2 實施例76

ORL1-1.7 mu -8.5 kappa-11 delta ==1010 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例Τ7 0 a ORL 1=2.4 mu =22 kappa=31 delta -2251 nh2 實施例78

QRL1=0.66 mii1 -23 kappa=l 1 delta =254 實施例79

ORLl=2.4 mu =9.7 kappa=20 delta =298

實施例80

ORL1=2.0 mu =1.2 kappa=2.2 delta =204 實施例81

NH NH2 ORL1=0.68 mu =3.0 kappa=5.5 delta =14 實施例82

0RL1=L1 mu =4.6 kappa=2.1 delta e560 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例83 實施例84 實施例85

實施例86 實施例87

0RL1 二 2·0 mu =5.8 kappa=17 delta =76 〇IIL1=0.83 mu -L9 kappa=2.4 delta =746 0RL1=2.9 mu =7.0 kappa=7.6 delta ^723 0RL1=3.5 mu =19 kappa=9.8 delta -100 0RL1=2.5 mu 二8.0 kappa=5.1 delta =143 實施例88

h2n ORL 1=0.94 mu =3.6 kappa=3.9 delta =397 513424 實施例89 實施例90 實施例91 實施例92

結合親和力 IC50(iiM) ORL1-2.2 mu =5.0 kappa=5.0 delta ^61 bRLl=1.5 mu ^3.5 kappa=4.2 delta =173 ORL1=0.81 mu =2.6 kappa-2.3 delta =328 0RL1=9,6 mu =23 kappa=44 delta =43 實施例93

ORL1-2.1 mu =4.6 kappa-3.5 delta =647 實施例94

N宍 0 HN 0RL1=13 mu =20 kappa=27 delta =226 513424 結合Μ力 IC50(nM) 實施例95

0RL1=2.2 mu =13 kappa=14 delta =485 實施例96

0Rtl=3.7 mu =11 kappa=7.5 delta =246

實施例97

ORL1-2.5 mu =2.5 kappa=5.5 della =78 實施例98

ORLl=1.8 mu =2.8 kappa=2.6 delta =91

Claims

513424

中文申請專利範圍修正本民國9 1年5月修正 1 . 一種如下式所示之化合物：

或其鹽類，其中， R係選自（C6-C1Q)環烷基及4 一環庚烯一 1 一基； A係選自（Ci — C?)烷基、（C2—C5)烯基、苯基、 4 一 F —苯基及苄基； Y係選自氫、鹵基、胺基、（Ci— C1〇)烷基—Μ -、 (C4 一 C6)環院基—Μ —、（ C2 — C6)燒基—Ivl —、（Ci — C4)院基—NH — ( (Ci — C4)院基 )—Μ -、_>(Ci— C4)院基一 N — ( ( C 1 — C 4 )院基）一 Μ -、芳基一 Μ -、芳族或非芳族雜環一 Μ -，該芳基部份係選自苯基及苄基，該芳族或非芳族的雜環部分係選自氮雜環丁二烯基、吡咯啶基、嗎福啉代、哌啶基、哌畊基及吡啶基，且Μ係選自共價鍵、〇、S 、S〇2、C〇、NH、C〇NH及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____L 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NHC〇，前述（Ci — c10)烷基、（c4— C6) 環烷基或（c 2 - C 6 )烯基部分可隨意經取代，彼等取代基係選自胍基、胺基、（C i 一 C 4 )院基—S — 、（C 1 — C 4 )烷基一S 〇—及（C i — C 4 )— s〇2 -，且該芳基、芳族或非芳族雜環部分係可隨意經取代，彼等取代基係選自乙醯基、苯基、（c i 一 C 4 )院基、胺基、酮基、經基、酮汚及胍基；且 Z1、Z2、Z·3及Z4各自獨立選自氫及鹵基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 Z1及Z2係選自氫及鹵基；而Z3及Z4皆爲氫。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽類，其中 R爲（C 6 — C i ϋ )環烷基； Α係5¾自（Cl — C7)院基’（C2—C5)烯基及苯基； Y係選自氫、鹵基、胺基、（c i — C 6 )院基一 μ —、哌啶基及哌畊基，Μ係選自共價鍵、〇、s〇2、C〇、 ΝΗ 、CONH 及 NHCO ，該C 1 - C 6烷基- Μ _基團中的烷基部分可隨意經至多3個獨立選自胺基及胍基的取代基所取代，且該哌啶基或哌畊基可隨意經至多3個獨立選自（C 1 -C 4 )烷基的取代基所取代；. Ζ 1、Ζ 2、Ζ 3及ζ 4皆爲氫。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽類，其中 R爲（C7— C9)環院基； ‘ Α係選自甲基及苯基； 0^------------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y係選自胺基、（Ci-C6)烷基一 NH -、胺基一（ Ci- Ce)院基.—、胺基-（Ci- C6) 院基-CONH —、胺基—（Ci— C6)烷基一S〇2 —及經（C i 一 C 4 )烷基所取代的哌畊基；且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其係選自下列化合物： N -甲基—1 一〔1— (1—苯基環庚基）—4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑一 2 —胺； 2— (4 —甲基—Ν —哌畊基）—1—〔1— (1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑； 1 一〔1 一（1 一苯基環庚基）一 4一_卩定基〕— 1 Η -苯並咪唑； 2 — ( 4 —甲基—Ν —哌畊基）—1 —〔 1 — ( 1 一苯基環辛基）一 4 一脈陡基〕一 1 Η -苯並味哩； 1 一〔 1 一（ 1 —苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 2 — ( 4 - _啶基）一 1 Η —苯並咪唑；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν —甲基—1—〔1— (1—甲基環壬基）—4 — 哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -胺； 1 一〔1 一（1 一苯基環壬基）一 4 一哌啶基〕一 i 1 Η -苯並咪唑一 2 -胺； Ν -丨1 一〔 1一（1 一苯基環庚基）—4 一喊D定基〕一 1Η -苯並咪唑一 2 -基丨乙醯胺；· 2 — (4 —曱基—Ν —哌畊基）—1—〔1— (1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -3 - 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍一甲基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —胺基—1—丨1—〔1— (1—苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕—1Η -苯並咪唑一 2 —基丨一 1 一丙酮； Ν —甲基—1— 〔1— (1 一甲基環辛基）—4-哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 —胺； 4 — { 1— { 1— (1—苯基環庚基）一 4 一 _陡基丨一 1 Η —苯並咪唑—2 -基丨一 1 一哌啶甲醯亞胺醯胺； 4 — { 1 —〔 1 — ( 1 —甲基環辛基）—4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 -基} 一 1 一哌畊甲醯亞胺醯胺； 2 -胺基—Ν -丨1—〔1— (1—苯基環庚基） —4 一哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑—2 —基丨乙醯胺； 2 -（ ί 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基）一 4 —哌啶基〕一 1Η -苯並咪唑一 2 —基丨氧基）一 1 一乙胺； 3 —(丨1 —丨1 — ( 1 一苯基環庚基）—4 一哌啶基丨-1Η —苯並咪唑—2—基}磺醯基）一 1—丙胺.；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一〔 1 一（1 一苯基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並味卩坐—2 —胺； 2 —胺基一 Ν —丨1—〔 1 一（1—苯基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 —基丨乙醯胺；以及 (2S) — 2 -胺基—Ν — { 1—〔1— (1—苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一2 —基} 丙醯胺或彼等之鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利耗園 6 .如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類，其係選自： 2 — （4 —甲基—N -哌哄基）—1〜〔1 一（1 一苯基環庚基）—4 —哌啶基〕一 1 Η〜苯並咪唑； 1 一〔 1 — ( 1 —苯基環壬基）—4〜哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -胺； Ν —甲基—1 一〔1— (1—甲基環辛基）一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑—2 -胺； 2 —胺基—Ν -丨1—〔1— (1—苯基環庚基） —4 —哌啶基〕—1 Η 一苯並咪唑—2 -基丨乙醯胺； 2 -（丨1 一一（1 一苯基環庚基）一 4 一哌啶基〕一1H —苯並咪唑一 2 -基丨氧基）—1 一乙胺； 3 —(丨丄―〔^― (1—苯基環庚基）—4 一哌啶基〕—1 H —苯並咪唑—2 -基丨磺醯基）—i 一丙胺 ;以及 2 —胺基—N - ί 1—〔 1— (1—苯基環辛基）一 4 一哌啶基〕一1 Η —苯並咪唑一 2 —基丨乙醯胺，.或彼等之鹽類。 7 · —種供治療哺乳類（包括人類）體內由〇r L 1 -受體及其內源配體所媒介之病症或狀況琢供麻醉哺乳類（包括人類）的藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受的載體。 · 8 ·如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其係供本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(YlO X： 297公董）^-~~7Π ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療選自下列之病症或狀況··炎症、與炎症有關的痛覺過敏、飮食障害、動脈血壓病症、對於麻醉性止痛劑的耐受性、對於麻醉性止痛劑的依存性、焦慮、壓力病症、精神性創傷、精神分裂、巴金生氏症、舞蹈症、抑鬱、阿耳滋海默氏症、老年癡呆、癲癇及搐搦；供用作止痛劑、麻醉劑、神經保護劑或止痛強化劑；或是用於控制水份平衡、聽覺調節、控制鈉離子排出、改善腦功能；該藥學組成物包含治療哺乳類（包括人類）體內之前述病症或狀況有效量之如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的載體。 9 . 一種供製備式（I )化合物的方法，其中R係選自（C6— C!。）環烷基及4 一環庚烯一 1—基； A係選自（Ci — C7)烷基、（C2— C5)烯基、苯基、 4F-苯基及苄基； Y係選自氫、鹵基、胺基、（Ci— C1Q)烷基—M —、 (C4 — C6)環院基—Μ —、（C2 — C6)儲基—Μ —、（Ci — C4)院基—NH— ((Ci — C4)院基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —Μ —、二（Ci— C4)烷基—N — ( (Ci — C4) 烷基）一 Μ -、芳基—Μ -、芳族或非芳族雜環- Μ -，該芳基部份係選自苯基及苄基，該芳族或非芳族的雜環部分係選自氮雜環丁二烯基、吡咯啶基、嗎福啉代、哌啶基、哌畊基及吡啶基，且Μ係選自共價鍵、〇、S、S〇2、C〇、NH、C〇NH&NHC〇，前述（C i — C i。）烷基、（c 4 — C 6 )環烷基或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ 513424 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (c 2 - c 6)烯基部分可隨意經取代，彼等取代基係選自胍基、胺基、（Ci — c4)烷基—S —、( C !-C4)— SO —及（Ci — C4) — S〇2 —，且該芳基、芳族或非芳族雜環部分係可隨意經取代，彼等取代基係獨立選自乙醯基、苯基、（C 1 — c 4 )烷基、胺基、酮基、羥基、酮肟及胍基；且 Zl、Z2、各自獨立選自氫及鹵基，此方法包含 (a ) 將下列二化合物偶合 --------—丨· (請先閎讀背面之注意事項再填寫本耳j

λ (VII) .R 及

(VIII) -訂· 式中，R、Α及Ζ1至Ζ4係如前文所定義，且L舄鹵基，以得到下式所示化合物 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，· R- A u Z2

(IX) Z4 NO 其中，該偶合反應係在鹼存在下，於反應惰性溶劑中溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範圍內，進行 $ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513424

A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 0 . 5至4 8小時； (b )藉由還原或氫化，將式（〗X )化合物還原爲式（ X )化合物 R-A / Μ 其中’該還原反應係在還原劑存在下、於反應惰性溶劑中、室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範圍內，進行 0 · 5至4 8小時’且該氫化反應係於金屬觸媒存在下、 0 °C至1 0 0 °C的溫度下、於氫氣氛下、在反應惰性溶劑內進行0 · 5至4 8小時；以及 (c )對所得之式（X )化合物進行苯並咪唑的形成反應，以產生式（I )化合物，其中，該苯並咪唑形成反應係以選自下列的偶合劑：羧酸類、胺基羧酸類、酸酐類、甲醯胺類、烷羰基鹵化物、芳羰基鹵化物、芳基烷基鹵化物、雜芳基羧酸類、二硫化碳類、鹵化氰類、氨腈類及三烷基原甲酸酯類，在肽偶合劑存在下、於反應惰性溶劑中、〇。(：至反應混合物之回流溫度範圍內的溫度下，進行1分鐘至1 2 0小時。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中在步驟（a )中，該鹼係選自K 2 C〇2及胺類；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ar 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A8 B8 C8 __ D8__^__ 六、申請專利範圍在步驟（b )中，該還原劑係選自s n C 1 2、鋅觸媒及鐵觸媒，且該用於氫化反應的金屬觸媒係選自雷尼鎳觸媒 (Raney nickel catalysts)、鈀觸媒及鉑觸媒；且在步驟（c )中，該用於苯並咪唑形成反應的肽偶合劑係選自二己基碳化二亞胺（DC C)、二異丙基碳化二亞胺 (DI PC) 、1 一乙基一 3 — (3 —二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)、六氟磷酸苯並三唑一 1 -基氧基一叁（二甲胺基）鐵（BOP)及二苯基磷醯基疊氮化物 (D P P A )。 1 1 · 一種如下式所示的化合物 R—A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R係選自（C 6 — C i。）環烷基及4 —環庚烯一 1 —基； A係選自（Ci — C?)烷基、（C2 - C5)烯基、苯基、 4F —苯基及苄基；且 Z1、Z2、Z3及Z4各自獨立選.自氫及鹵基。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中 Z 1及Z 2係獨立選自氫及鹵基；而Z 3及Z 4皆爲氫。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物·，其中 R爲（C 6 - C i。）環烷基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A係選自（Cl 一 C7)院基，（C2 - Cs)燒基及苯基 •，且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中 R爲（C 7 - C 9 )環烷基； A係選自甲基及苯基；且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 15.—種如下式所示之化合物 κι

R—A / 其中 R係選自（C6 - C ίο)環院基及4 —環庚傭一 1 一基； A係選自（Ci—C?)烷基、（C2 - C5)烯基、苯基、4 — F—苯基及；基；且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z1 ' Z2、Z3及Z4各自獨立選自氫及鹵基。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 Z 1及Z2係獨立選自氫及鹵基；而Z3及Z4皆爲氫。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中 R爲（C6 - Ci。）環院基； A係選自（C i 一 C 7 )烷基，（C 2 - C 5 )烯基及苯基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中 R爲（C 7 - C 9 )環烷基； A係選自甲基及苯基；且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）