TW513424B - 2-substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as ORL1-receptor agonists - Google Patents
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Description
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ____B7 _ 五、發明說明(1 ) 枝術領域 本發明係關於新穎之1 一經取代一哌啶一 4 一基2 — 經取代的苯並咪唑化合物,以及彼等之鹽類、含有彼等之 藥學組成物、彼等之醫學用途、供製備彼等化合物之方法 以及用於該製備方法的中間物。本發明之化合物具有作爲 選擇性〇R L 1 -受體激動劑的活性,且因而可用於治療 或預防選自疼痛、炎症及類似的病症或醫學症狀。 背景技藝 儘管諸如嗎啡及海洛英之類鴉片麻醉藥物(opioids ) 具有作爲止痛劑的用途,彼等的使用受到相當嚴格的限制 。此乃因爲此等藥物會引起諸如精神欣快、呼吸性抑鬱或 便秘的副作用。此外,多劑量之此等藥物會造成癮性。因 此,長久以來一直渴望能夠提供副作用低的止痛劑。 基於前述之觀點,已進行了相當可觀之藥理上及生化 學上的硏究以鑑定出類鴉片麻醉藥物(opioid)受體及彼等 之內源配體,供製備受體之肽及非肽類鴉片麻醉藥物( opioid )配體。在不久以前,// —、-及/c 一類鴉片麻醉 藥物(opioid)受體亞型已被鑑定出且發表。其後,有一新 穎的受體亞型被鑑定出並命名爲ORL 1 —受體,且 Meunier,].C et al發表了該受體之內源激動劑的分離及結 構(Nature,Vol .377,PP.532 — 535, 〇c t o b e ι· 1 2 ,1 9 9 5 )。〇R L 1 —受體/^激動劑化合 物被認爲對於神經性炎症有效(Tips,V ο 1 · 1 8 ’ -I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 pi 3424 A7 —_____B7 _ 五、發明說明(2 ) P P · 2 9 3 — 3 0 0,A u g u s t 1 9 9 7 )。該激動劑化 合物亦被認爲是一種心理副作用及成癮性低的有力止痛劑 (D· Julius,Nature, V〇 1.377,ρ·476, October 1 2,1 9 9 5 ) ο W〇9 7 / 4 0 0 3 5揭示了一種2 —經取代的1 — I喉啶基苯並咪唑基化合物,其在哌啶基的氮原子上被環烷 基所取代。 發明之簡沭 本發明提供下式所示之化合物或其鹽類:
其中 R係選自(C 3 — C i i )環烷基、(C 6 — C i 6 )二環烷 基、(c6— c16)三環烷基及(c8—c16)四環 烷基,其中前述基團係部分飽和的、完全飽和的或完 全不飽和的且係隨意經至多3個選自鹵基、羥基、( C 1 — C 5 )院基及(C 3 - C 7 )環院基的取代基所取 代; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子接在該哌啶 環的氮原子上,且A係選自(C ! 一 C 7 )烷基、單一 、二—或三一鹵基(Ci— C7)烷基、(C2— C5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )丄 3424 A7 ---_____B7____ 五、發明說明(3 ) _基、(C2— C5)炔基、苯基一(Cl〜05)院基 、芳基及包含4至1 0個環原子之芳族或非芳族雜環 ,其中1至4個環原子係各自獨立選自雜原子(亦即 ,〇、S及N ),且 Μ本基一(C 1一 C5)院基中的苯基原子團部分、芳基或 是芳族或非芳族的雜環係隨意經至多3個取代基所取 代,彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、(C i 一 C 4 )院基、鹵基(C 1 — C /1 )院基、(C 1 一 c 4 )院氧 基、鹵基(Ci—C4)烷氧基、(Ci—Ce)院基— C〇一、苯基、苄基、一CHO、氰基、(Cl — c4 烷基)一CO、一 NH2-C0 —、NH2— CH2 — 、胺基、(Ci— C4)院基—NH —、二((Ci — .C4)烷基)一N —、(Ci — Ca)烷基一 c〇一 NH —、 (Ci — C4)院基一NH— C〇—·、肼基、 疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及二N—〇h; Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、(C 1 一 C 1 2 )院基 一 Μ 一、(C3— 〇7)玉哀火兀基—Μ —、( Q 2 一 C6) 烯基—Μ —、芳基一 Μ -、芳族或非芳族雜環一 μ 一 、芳基一(C ! — C 5 )烷基—Μ〜、芳族或非芳族雜 環一(C 1 — C 5 )烷基一 Μ -,該芳族或非芳族的雜 環原子團部分包含4至1 0個環原子,其中的1至4 個環原子係獨立選自雜原子(即〇、S及Ν ),且Μ 係選自共價鍵、〇、S、S〇、S 〇 2、C〇(即c = (〇)) 、NQ(^PN(Q)) 、NQC〇(即 N( 本纸張尺度刺巾關家標準(CNS)A4麟(210 χ 297公~ 7〇Τ -- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
513424 A7 B7 五、發明說明(4 ) C ( = 〇))及 CONQ (即 C (二〇)N (Q ))’其中Q係選自氫及(C i 一 C 6 )烷基, 前述(C i — C 1 2 )烷基、(c 3 — C 7 )環烷基或(◦ 2 - C 5 )烯基原子團部分可隨意經至多3個(宜爲〇至2個 )取代基所取代,彼等取代基係選自鹵基、羥基、胺基、 (Ci— C4)院基—NH —、二—(Ci — C4)院基—N 一、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、(C i — C 4 )烷 氧基、(Ci— c4)烷基一S —、 ( C 1 - C 4 ) - S 0 - 及(Ci—CO 一 S〇2 —,且該芳基、芳族或非芳族雜 環原子團部分係隨意經至多3個(宜爲〇至2個)取代基 所取代’彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、(C i 一 C 4 )太兀基、_基(〇1-(^4)院基、(Cl 一 C4)院氧基、 鹵基(Ci — Cd)烷氧基、(Ci— C4)烷基一c〇一、 苯基、爷基、一CHO、氰基、(Ci—C4)院基一C〇 —、NH2—C〇一、NH2— CH2 —、胺基、(Cl — CO 烷基—NH -、二(Ci — C4 烷基)—N —、( C i 一 C4)烷基一C〇一NH —、(Ci— C4)烷基一NH 一 C 0 -、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及= N —〇Η ;且 Ζ1、ζ2、Ζ3及Ζ'1各自獨立選自氫、鹵基、(Ci — C4)烷基、鹵基(Ci— CO烷基、(Ci— C4) 烷氧基、(C i 一 C 4 )烷基磺醯基、(C i — C 4 )烷 基一 C0 —、羧基、(Cl— C4)烷基一 c〇〇一、 胺基、NH2C〇一、(Ci— C4)烷基一c〇一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
513424 A7 _B7_ 五、發明說明(5 ) NH —、 (Ci— C4)烷基一S〇2 — NH —、苯基 及萘基。 本發明亦關於供製備前文所定義之式(I )化合物的 方法,其包含: (a ) 將下列二化合物偶合 - Z3 R Ζΐ^γΝ〇2 、a _ 72ajll (viii) _人」 及 式中,R、A及Z1至Z4係如前文所定義,且L爲鹵 基, 以得到下式所示化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 8 _ 513424 A7 B7 五、發明說明(6 ) 以及 (c )對所得之式(X )化合物進行苯並咪唑的形成反應 ,以產生式(I )化合物。 本發明亦關於下式所示之可用於前述供製備式(I ) 化合物之方法的中間化合物
R—A
其中, R係選自(C3— Cll)環院基、(C6— Cl6)二環院 基、(C6— c16)三環烷基及(c8—c16)四環 烷基,其中前述基團係部分飽和的、完全飽和的或完 全不飽和的且係隨意經至多3個選自鹵基、羥基、( C i 一 C 5 )烷基及(C 3 - C 7 )環烷基的取代基所取 代; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子接在該哌啶 環的氮原子上,且A係選自(C ! 一 C 7 )烷基、單— 、二—或三一鹵基(Cl— C7)院基、(C2— C5) 烯基、(C2— c5)炔基、苯基一(Ci — Cs)烷基 、芳基及包含4至1 0個環原子之芳族或非芳族雜環 ,其中1至4個環原子係各自獨立選自雜原子且 該苯基一(C 1 一 C 5 )烷基中的苯基原子團部分、芳 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員I.消費合阼:ώ肀賢
-9- 經濟部智慧財產局員工消費^阼比巾纪 513424 A7 ____ B7 -_ 五、發明說明(7 ) 1 基或是方族或非芳族的雜環係隨思經至多3個取代基 所取代,彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、(C i -C l)院基、鹵基(Cl— Cd)院基、(Cl — C4) 烷氧基、鹵基(C i — C 4 )烷氧基、(c 1 一 c 4 )烷 基一C〇一、苯基、;基、一 CHO、気基、(Ci — C4 院基)一C〇、一NH2 — C〇一、NH2— CH2 —、胺基、(Ci — C4)烷基一 NH —、:(((:! —C4)烷基)一 N —、(Ci—C4)烷基一c〇一 NH —、(Ci— C4)烷基一NH— C〇一、肼基、 疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及=N - OH ;且 zi'zs'z3及Z4各自獨立選自氫、鹵基、(Ci — C4)烷基、鹵基(Ci— C4)烷基、(Cr— c4) 烷氧基、(C i 一 C 4 )烷基磺醯基、(C i 一 C 4 )院 基一C〇一、竣基、(Ci 一 C4)院基一C〇〇 —、 胺基、NH2C〇一、(Ci— C4)烷基一 c〇— NH —、(Ci— C4)烷基一S〇2 — NH —、苯基 及萘基。 本發明亦關於下式所示之可用於前述供製備式(丨) 化合物之方法的中間化合物
R—A Μ
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _ 1〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
川424 A7 五、 發明說明(8 ) R係選自(c 3 — c i i )環烷基、(c 6 — ◦ i 6 基、(C6— Cl6)三環烷基及(C8— C: 四環 烷基,其中前述基團係部分飽和的、完全飽和的或完 全不飽和的且係隨意經至多3個選自鹵基、羥基、( C i 一 C 5 )烷基及(C 3〜C 7 )環烷基的取代基所取 代; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子接在該哌啶 環的氮原子上,且A係選自(Ci 一 C7)烷基、單一 、二—或三—鹵基(Cl — C7)烷基、(C2— C5) 烯基
C2— C5)炔基、苯基—(C
C 烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Z 、芳基及包含4至1 0個環原子之芳族或非芳族雜環 ,其中1至4個環原子係各自獨立選自雜原子且 該苯基一(Ci-C5)烷基中的苯基原子團部分、芳 基或是芳族或非芳族的雜環係隨意經至多3個取代基 所取代,彼等取代基係獨立選自鹵基、羥基、(C i 一 C4)$兀基、鹵基(Cl— C4)院基、(Cl— C4) 烷氧基、鹵基(Ci— C4)烷氧基、(Ci— C4)烷 基一 C〇一、苯基、苄基、一CHO、氰基、(Ci — C4 烷基)一CO、一 NH2— c〇一、nh2— ch2
胺基、(Ci — Ci)院基一 NH c C4)烷基)一 N —、(Ci — Ci)烷基一C〇一
N H (Ci— C4)院基一 NH— C〇 肼基 疊氮基、脲基、脒基、胍基、酮基及=N —〇H;且 、z2、z3及Z1各自獨立選自氫、鹵基、
C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 513424 A7 B7 五、發明說明(9 ) C4)院基、鹵基(Cl 一 C4)院基、(Cl— C4) 院氧基、(Cl— C/1)院基擴_基、(Cl_C4)院 基一C〇一、殘基、(Ci— C4)院基一 c〇〇一、 胺基、N Η 2 C〇一、(C i — C 4 )烷基一C〇一 NH —、 (Ci — C4)院基一S〇2 — NH —、苯基 及萘基。 本發明之詳細說明 本文所用之「烷基」一詞係指直鏈或支鏈的飽和單價 烴原子團,包括(但非只限於)甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、第三丁基等等。 在此所用的「環烷基」一詞係指飽和的碳環原子團, 包括(但非只限於)環丙基、環丁基、環己基、環庚基、 環辛基、環壬基、環癸基及類似的基團。 本文所用的「C 5 - C 9烯基環」一詞係指含有至少一 個雙鍵的碳環原子團,包括(但非只限於)環戊烯基、環 己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基等等 〇 本文所用的「烯基」一詞係指含有至少一個雙鍵的烴 原子團,包括(但非只限於)乙烯基、丙烯基、1 一丁烯 基、2 - 丁烯基等等。 本文所用的「炔基」一詞係指含有至少一個叁鍵的烴 原子團,包括(指但非只限於)乙炔基、丙炔基、1〜丁 炔基、2 — 丁炔基等等。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(10) 本文所用的「烷氧基」一詞係指◦一烷基,其中該「 烷基」係如前文所定義。 本文所用的「鹵基」一詞係指F、C 1 、B r或I , 以F或C 1較佳。 本文所用的「芳基」一詞係指具有6至1 1個碳原子 的單環或二環芳族碳環系統,包括(但非只限於)苯基、 萘基、氫茚基、(1,2,3,4) 一四氫萘基、茚基、異茚 基等等。 除非另有說明,本文所用的「芳族或非芳族雜環」或 「雜環」包括具有4至1 〇個環原子的芳族及非芳族雜環 基團,該4至1 0個的環原子中包含1至4個選自〇、S 及N的雜原子。如是之雜環基團包括具有隨意經酮基所取 代之稠合苯環者。該芳族及非芳族雜環的例子有:氮雜環 丁二烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基 、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、哌啶基、 N -哌啶基、噁畊基、嗎福啉基、嗎福啉代、噻嗎福啉代 、噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、吡哄基、哌畊基、N —哌啡 基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並咪唑基、色 滿基、異色滿基、喹啉基、異喹啉基、哮啉基、呔哄基、 喹唑啉基及D奎喏啉基。 較佳的雜環爲包含1至2個雜原子之4至6員雜環。 4至6員雜環之例包括有:_ u定基、N - I哌[1定基、_哄基 及N — I啦哄基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 13 513424 A7 _______ __B7______ _ 五、發明說明(11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「二一、三一或四環的環」係指其中含有2至4個環 之具有6至1 6個δκ原子之烴環基團,包括(但非只限於 )十氫萘、二環〔2 · 2 · 1〕庚烷、二環〔3 · 2 · 1 〕_院、二環〔3 · 3 · 1〕壬院、金剛院及三環〔5· 2 · 1 · 〇 2 ’6〕癸烷。 所謂「Α係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子 接在該哌啶環的氮原子上」的定義係指下列化學式所描述 的化學式,其中的圓圈代表R。
本文所用的「治療」一詞係指將該詞適用之病症或症 狀或該病症或症狀之一或多種徵候簇逆轉、減輕、抑制彼 等之病程或予以預防。本文所用之「治療法」一詞係指前 述所定義之「治療」的動作。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之較佳組群包括其R取代基定義如下的 式(I )化合物: R係選自(C 3 — C i !)環烷基及(C 3 — C i i )環烯基 ,其可隨意經至多3個獨立選自鹵基、羥基、(C i 一 C 5 )烷基及(C 3 - C 7 )環烷基的取代基所取代; 較佳的是,R選自(C 3 — C ! !)環烷基、(C 3 — C i i )環烯基、單一、二一或三一鹵基(C 3 — C 1 !)環烷基 、單—、二—或二—鹵基(C3— Cll)環烯基; -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2〗0 X 297公釐) 513424 A7 B7 五、發明說明(12) 較佳的是,R爲C 6 — C i (3環烷基;以及 較佳的是,R爲(C 7 - C 9 )環烷基。 本發明化合物的較佳組群之一包括其A定義如下的式 (I )化合物: A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至哌啶 環的氮原子上,且A係選自(C 1 一 C 7 )烷基、單一、二 —或三一鹵基(Ci— C7)烷基、(c2 — C5)烯基、( C 2 - C 5 )炔基、芳基及芳族或非芳族雜環,該雜環係隨 意經至多三個選自下列的取代基所取代:鹵基、(C i -C4)烷基、鹵基(Cl— C4)烷基、(Ci— C4)烷氧 基、一C Η〇、氰基、(C 1 — C 4 )烷基一 c〇一、 ΝΗ2— C〇一、ΝΗ2 — ΝΗ2 —、胺基、(Ci—Cd 烷基—NH —、二((Ci— C4)烷基)—N —、( C i —C4)烷基一CO — NH —及(Ci— C4)烷基—NH 一 C 〇一; 較佳的是,A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子 連接至哌啶環的氮原子上,且A係選自(C i 一 C 7 )烷基 、(C2 - C5)烯基、芳基(其係選自苯基及萘基)以及 芳族的雜環(其係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基 、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、噁哄基、 噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、哌畊基及三畊基,該芳基或芳 族雜環係隨意經至多3個獨立選自鹵基、(C i 一 C 4 )烷 基、鹵基(Cl 一 C,l)院基及(Cl— C4)院氧基的取代 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁:>
0 emmme i n n n n mu— _ n· If l n l n I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -15- 513424 A7
五、發明說明(13) 基所取代; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的是,A係接在R的碳原子上,而r係藉由該碳原子 連接至哌啶環的氮原子上,且A係選自(C i 一 c 7 )院基 及(C 2 - C 5 )烷基、苯基及萘基,且 較佳的是,A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子 .連接至哌啶環的氮原子上,且A係選自甲基及苯基。 本發明化合物的較佳組群之一包括其γ如下所定義的 式(I )化合物·· Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、(Ci—Cio)烷基 —M—、(C3— C7)環烷基—M —、(C2— C6)環烯 基—M —、芳基一 M —、芳族或非芳族雜環一 μ -、芳基 一(C ! 一 C 5 )烷基一 Μ —、以及芳族或非芳族雜環一( c 1 一 C 5 )院基一 Μ -,該芳族或非芳族雜環原子團部分 包含4至6個環原子且其中的1至2個環原子係選自雜原 子,Μ係選自共價鍵、〇、S 、S〇、S〇2、C〇、Ν Η C6)烷基)、〇〇^^;«及^^:«<:〇, 該(Ci—Ci。)烷基、(C3— C7)環烷基及(C2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 6 )烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下列的取代基 所取代:鹵基、羥基、胺基、(C i 一 C 4 )烷基一 N H 一 、二(C i 一 C 4 )烷基一 Ν -、肼基、疊氮基、脲基、脒 基、胍基、(Cl — C4)院基—S —、(Cl—C4)i7t;基 一 SO —及(Ci— C4)烷基一s〇2 —,且 該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經 選自下列的取代基所取代:鹵基、羥基、(c i 一 C 4 )院 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 _ B7 五、發明說明(14) 基、鹵基(Ci—Cd)烷基、(Ci__C4)烷氧基、(
Ci — Ci)烷基—c ◦一、苯基、苄基、胺基、(Ci — C4) — NH 〜、二((Ci — Cd)烷基)—N —、( c ! — C4)烷基〜c〇 — NH—、NH2— c〇—、(Ci — C 4 )烷基一 N Η — C ◦一、肼基、疊氮基、脲基、脒基、 胍基、酮基及; 較佳的是’ Υ係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、(c i 一 Cl°)烷基—M—、(C3—C7)環烷基—Μ —、( C 2 —C6)烯基〜M—、烷基一 ΝΗ — ( (Ci —CO 烷基)—、二(Cl — C4)烷基一 N —((
Ci—Ci)烷基)—M 一、芳基一 M —、芳族或非芳族雜 ϊ哀—Μ -、芳基—(Cl—C5)烷基—M —、以及芳族或 非芳族雑ί哀一(C ! 一 C. 5 )烷基一 μ -,該芳基原子團部 分係選自本基及萘基,該芳族或非芳族雜環原子團部分係 运自熱雜ί坂丁〜烯基、呋喃基、吼略Β定基、噻吩基、卩比陡 基、哌啶基、Μ -哌啶基、嗎福啉基、嗎福啉代、嘧啶基 、吼哄基、晤D井基、1 一氮雜環丙烯基、吡咯基啶基、哌 畊基及噻嗎福啉代,Μ係選自共價鍵、〇、s、S〇、 S〇2、C〇、NH、C〇NH、N ( (Ci— C6)院基 )及N H C〇, 該(Ci— C1())烷基、(C3— C7)環烷基及(C2 — C 6 )烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下列的取代基 所取代:鹵基、羥基、胺基、(C ! — C 4 )烷基一 N Η -、二(C i 一 C 4 )烷基一 Ν —、胼基、疊氮基、脲基、脒 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 513424 A7 _____________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(15) 基、胍基、(Ci—C/I)烷基—s—、(Ci— C4)烷基 —S〇一及(Ci— Cd)院基一S〇2 —,且 該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經至多 3個獨立選自下列的取代基所取代:鹵基、經基、(C 1 一 C/1)院基、鹵基(Cl — C4)院基、(Cl— C4)院氧 基、(Ci-C/i)烷基一 c〇一、苯基、苄基、胺基、( C 1 — C 4 ) — NH —、二((Ci— C4)院基)—、 (Ci— C4)院基一C〇一NH —、NH2— C〇一、( Ci — C4)烷基一 NH — C〇一、肼基、疊氮基、脲基、 脒基、胍基、酮基及=Ν Ο Η ; 較佳的是,Υ係選自氫、鹵基、胺基、(C i 一 C 6 )烷基 -Μ -、哌啶基、N -哌啶基及哌畊基,Μ係選自共價鍵 、〇、S〇2、C〇、NH、CONH 及 NHC〇, 該〇 i — c6烷基一 Μ -基團中的烷基部分可隨意經至多3 個獨立選自胺基及胍基的取代基所取代,且 該哌啶基、Ν -哌啶基或哌畊基可隨意經至多3個獨立選 自(C i 一 C 4 )烷基的取代基所取代;以及 較佳的是,Y係選自胺基、(C 1 一 C 6 )院基—N Η -、 胺基—(C i — C 6 )烷基—〇—、胺基—(C i — C 6 )院 基一 CONH —、胺基一(Ci — C6)院基一S〇2 —及 經(c i 一 C 4 )烷基所取代的哌畊基。 本發明化合物的較佳組群之一包括定義如下的式(I )化合物: Z1、Z2、Z3及Z4獨立選自氫及鹵基; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18 - 513424 A7 B7 五、發明說明(16) 1 較佳的是,Z 1及Z 2獨立選自氫及鹵基,且Z 3及Z 4皆爲 氫; 較佳的是,Z 1、Z 2、Z 3及z 4皆爲氫;且 較佳的是,z 1、Z 2、Z 3及z 4皆爲氫。 本發明化合物的較佳組群之一包括具有下列定義的式 (I )化合物: R係選自(C 3 — C i i )環烷基及(C 3 — C i i )環烯基 ,其隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代: 鹵基、羥基、(C i — C 5 )烷基及(C 3 — C 7 )環烷 基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子接在暖啶環 的氮原子上,且A係選自(C ! 一 C 7 )烷基、單—、 二一或二一鹵基(Cl— C7)院基、(C2— C5)烯 基、(C2 - c5)炔基、芳基及含有4至6個環原子 (其中的1至2個環原子係獨立選自雜原子)的芳族 或非芳族雜環,且該芳基或是芳族或非芳族雜環係隨 意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代:鹵基、 (Ci — C4)烷基、鹵基(Cx — C4)烷基、(Ci 一 C,〗)烷氧基、一CH〇、氰基、(Ci — C4)烷 基一C0 —、NH2— C〇一、NH2— CH2 —、胺 基、(Ci — C4)烷基—NH —、二((Ci— C〇 烷基)一N —、(Ci— C4)烷基一C〇一NH —及 (Ci — C4)烷基一NH— C〇一; Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、(C i 一 C i 〇 )烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝---- 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 513424 A7 B7 五、發明說明(17 ) —Μ -、(C '3— ¢7)¾ 院基—Μ —、( C 2 — C 6 ) 烯基一 Μ -、芳基一 Μ -、芳族或非芳族雜環一 M 一 、芳基一(Cl — Cs)院基一 M —、以及芳族或非芳 族雜環—(C 1 - C 5 )院基一 Μ -,該芳族或非芳族 雜環原子團部分含有4至6個環原子(其中的1至2 個環原子係獨立選自雜原子),Μ係選自共價鍵、〇 >S'SO^S〇2^CO>NH>N((Ci-C6 )烷基、CONH及NHC〇, 該(C i — C i (3 )烷基、(C 3 — C 7 )環烷基及( C2 - C6)烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下 列的取代基所取代:鹵基、羥基、胺基、(C i 一 C 4 )院基—NH -、一(Ci 一 C4)院基—N -、肼基 、疊氮基、脲基、脒基、胍基、(Ci — Ca)烷基一 S —、(Ci — C4)烷基一SO —及(Ci — C4)院 基一S〇2 — ’且 該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經 獨立選自下列的取代基所取代:鹵基、羥基、(c i - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ 1 1 em9 n 1_1 —«1 一 0,t ·_ ϋ n 1 —i —i ϋ I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 烷、 )基 、 4 氧基 C 烷胺 c 1 ( c \(
\)/ 4 I - C 基 Η i 烷 Ν 1 ) _ c 4 \lf/ (c 4 基 I c 鹵 1 I 基 烷
C
C )Η 基 Ν
N
〇 C ο 二 c 、
基 1 苯 C 基 苄
C 烷 H N I 〇 c- 基 烷 \)/ 4 c I 1* c
C /CV
C 〇 C I Η Ν- 基 烷 基 胍 f 基 脒 基 脲 f 基 氮 疊 ; 、 Η 基〇 肼 Ν 及 基 酮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )13424 Α7 Β7 五、發明說明(18) ' z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立選自氫及鹵基。 本發明之較佳化合物爲具有下列定義的式(I )化合 物: R係選自(c 3 - c 1 1 )環院基、(c 3 - c 1 1 )環;^希基 、單—、二—或三—鹵基(C3— Cll )環院基、單 —、二—或三—鹵基(C 3— Ch)環烯基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子接在哌啶環 的氮原子上,且A係選自(C i — C 7 )烷基、(C 2 一 C5)烯基、芳基(其係選自苯基及萘基)以及芳族 雜環(其係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、 異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三 唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、嚼 畊基、噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、吡畊基及三哄基, 該芳基或是芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自下列 的取代基所取代:鹵基、(c i 一 C 4 )烷基、_基( C 1 — C 〇烷基及(c i — C 4 )烷氧基; Y係選自氫、鹵基、胺基、氫硫基、(Ci 一 Cio)院基 —M —、(c3—c7)環烷基—Μ -、( c 2 - C 6 ) 烯基—M—、(Ci — C4)烷基一 NH — ( (Ci — C4) ί兀基)—Μ —、二(Ci— C4)院基—N —( (Ci — 烷基)—μ —、芳基一 Μ -、芳族或非 芳族雜環一 Μ -、芳基一(c ! 一 C 5 )烷基一 Μ —、 以及芳族或非芳族雜環一(C ! — C 5 )烷基—Μ -, 該芳基原子團部分係選自苯基及萘基,該芳族或非芳 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 A7 B7___ 五、發明說明(19) 族雜環原子團部分係選自氮雜環丁二烯基、呋喃基、 口比咯Π定基、噻吩基、吼B定基、哌U定基、N —哌B定基、 嗎福啉基、嗎福啉代、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、1 -氮雜環丙烯基、吡咯基啶基、哌哄基及噻嗎福啉代 ’ Μ係選自共價鍵、〇、s 、S〇、S〇2、C〇、 NH、C〇NH、N ( (Ci— C6)烷基)及 N H C 〇, 該(Cl 一 ClQ)院基、(C3— C7)環院基及( C2 — C6)烯基原子團部分可隨意經至多3個選自下 列的取代基所取代:鹵基、羥基、胺基、(C 1 一 C 4 )烷基—NH -、二(Ci— C4)烷基—N —、腓基 、疊氮基、脲基、脒基、胍基、(Ci-Ci)烷基— s —、 (Ci — C4)烷基一SO —及(Ci—C^)院 基一S〇2 —,且 該芳基、或是芳族或非芳族雜環原子團部分可隨意經 至多3個獨立選自下列的取代基所取代:鹵基、羥基 、(Ci—Cd)烷基、鹵基(Ci—CO烷基、( 院氧基、(Ci— C4)院基一c〇一、苯 基、苄基、胺基、(Ci— C〇— NH —、二(( Ci—C/i)院基)一N —、(Ci—C4)院基一 C〇 —NH —、NH2-C〇一、(Ci— C4)烷基一 N Η — C〇一、肼基、疊氮基、脲基 '脒基、胍基、 酮基及=N〇Η ; Ζ 1及Ζ 2係獨立選自氫及鹵基·,且ζ 3及Ζ 4係皆爲氫。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2】〇 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 -22- 513424 A7 B7 五、發明說明(20) 前述本發明化合物的一更佳組群係具有下列定義的式 (I )化合物: R爲(C 6 — C i 〇 )環烷基; A係接在R.的碳原子上,而R係藉由該碳原子接在哌啶環 的氮原子上,且A係選自(C i 一 C 7 )烷基及(C 2 —C5)烯基、苯基及萘基; Y係選自氫、胺基、(C i — C 6 )烷基—Μ -、哌啶基、 Ν —丨派啶基及哌畊基,Μ係選自共價鍵、〇、S〇2、 C〇、NH、C〇NH及NHC〇, 該(C i 一 C 6 )烷基一 Μ -的烷基原子團部分隨意經 至多3個獨立選自胺基及胍基的取代基所取代,且 該哌啶基、Ν - I哌啶基或哌畊基隨意經至多3個獨立 選自(C i 一 C 4 )烷基的取代基所取代;以及 21、22、23及24皆爲氫。 前述本發明化合物的特別較佳組群(稱爲B組化合物 )爲具有下列定義的式(I )化合物·· R爲(C 7 - C 9 )環烷基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子接在哌D定環 的氮原子上,且A係選自甲基及苯基; Y係選自胺基、(C i — C 6 )烷基一 N Η -、胺基一(
Ci — C6)烷基—〇一、胺基一(Ci— C6)烷基一 ◦ ◦1^:«—、胺基—((:1—〇6)烷基一3〇2 — 及 經(C i 一 C 4 )烷基所取代的哌畊基;且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .^裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 513424 Α7 Β7 五、發明說明(21) ( 本發明之較佳各別化合物的組群之一係選自下列化合 物: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N —甲基—1—〔 1 一( 1—苯基環庚基)—4 —暖' 啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 -胺; 2— (4 —甲基一Ν — I哌畊基)一1 一〔1— (1 — 苯基環庚基)一 4 一暖啶基〕一 1 Η -苯並咪唑; 1 —〔 1 一( 1 —苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕— 1 Η —苯並咪唑; · 2— (4 —甲基一Ν —哌畊基)一1—〔1— (1 — 苯基環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1Η -苯並咪唑; 1 一〔 1— (1—苯基環庚基)一 4 一呢π定基〕一 2 一(4 —哌啶基)一 1 Η -苯並咪唑; Ν —甲基一1—〔 1— (1—甲基環壬基)一 4 一 I帳 啶基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —胺; 1 —〔 1 一( 1 —苯基環壬基)一 4 — _ β定基〕一 1 Η —苯並咪唑—2 -胺; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν - { 1—〔 1— (1—苯基環庚基)一 4—_π定基 〕-1Η —苯並咪唑—2 —基}乙醯胺; 2— (4 —甲基一Ν — I帳哄基)一1—〔 1— (1 — 甲基環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1Η —苯並咪唑; 3 -胺基—1— { 1—〔 1— (1—苯基環庚基)— 4 一哌陡基〕一 1 Η -苯並咪哩—2 —基} — 1 —丙酮; Ν -甲基一 1—〔 1— (1 一甲基環辛基)一4 —哌 啶基〕一 1 Η -苯並咪唑—2 -胺; -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 經濟部智慧財產局員X消費合阼fi-卬製 513424 A7 ______B7^ 五、發明說明(22) 4 — { 1 —丨1 — ( 1 —苯基環庚基)—4 —哌啶基 } —1H —苯並咪唑一 2 -基} 一1一 _啶甲醯亞胺醯胺 4 — { 1 —〔 1 — ( 1 —甲基環辛基—4 一哌啶基 〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基} 一 1 一暖啡甲醯亞胺醯胺 2 —胺基—Ν — { 1—〔 1 一( 1—苯基環庚基)一 4 —哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 —基}乙醯胺; 2 -( { 1—〔 1— (1—苯基環庚基)—4 —哌υ定 基〕一 1Η —苯並咪唑—2 -基}氧基)一 1—乙胺; 3 -({ 1 — { 1 — ( 1 一苯基環庚基)一 4 —哌η定 基} — 1Η —苯並咪唑一 2 —基}磺醯基)一 1 一丙胺; 1—〔 1 一(1 一苯基環辛基)—4 —哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 —胺; 2 —胺基一 Ν — { 1—〔 1— (1 一苯基環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 —基}乙醯胺;以及 (2S) — 2 —胺基一 Ν — { 1—〔 1— (1—苯基 環庚基)—4 一哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 -基}丙 醯胺或彼等之鹽類。 本發明之更佳各別化合物組群之一係選自下列化合物 2 — (4 —甲基一Ν — I派啡基)一1—〔1— (1 — 苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑; 1 一〔 1— ( 1 一本基壬基)一 4 一峨陡基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -25- --------1----褒--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . ·
513424 Α7 _ Β7 五、發明說明(23) 1 1 Η -苯並咪唑一 2 —胺; Ν —甲基一 1 一〔 1一( 1—甲基環辛基)—4 一呃 啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 -胺; 2 -胺基—Ν — { 1 -〔1— (1 一苯基環庚基)〜 4〜哌II定基〕一 1 Η -苯並咪卩坐一 2 -基丨乙酿胺, 2 — ( { 1—〔 1 一( 1 一苯基$哀庚基)一 4 一脈ϋ定 基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —基}氧基)一 1 一乙胺; 3 — ( { 1 —〔 1 一( 1 一苯基環庚基)—4 一 _啶 基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}磺醯基)一 1 一丙胺; 以及 2 —胺基—Ν - { 1 一〔 1— (1—苯基環辛基)- 4 一哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 -基丨乙醯胺,或彼 等之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於一種藥學組成物,其係供治療哺乳類( 包括人類)體內由〇R L 1 -受體及其內源配體所媒介的 病症或狀況或供麻醉哺乳類(包括人類)’該藥學組成物 包含有效量之式(I )化合物或其藥學上可接受的鹽類以 及藥學上可接受的載體。 詳而言之,本發明係關於一種藥學組成物,其係供治 療選自下列之病症或狀況:炎症、與炎症有關的痛覺過敏 、飮食障害(例如,肥胖症)、動脈血壓病症(亦即高血 壓或低血壓)、對於麻醉性止痛劑(諸如,嗎啡)的耐受 性、對於麻醉性止痛劑(諸如嗎啡)的依存性、焦慮、壓 力病症、精神性創傷、精神分裂、巴金生氏症、舞蹈症、 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 B7 五、發明說明(24) 1 抑鬱、阿耳滋海默氏症、老年癡呆、癲癇及搐搦;供用作 止痛劑(供急性、慢性或神經病發生原理的疼痛之用)、 麻醉劑、神經保護劑或止痛強化劑;或是用於控制水份平 徬ί (例如,用於糖尿病性尿崩及多尿病).、聽覺調節、控 <制銷I離子排出、改善腦功能;該藥學組成物包含治療哺乳 類(包括人類)體內之前述病症或狀況有效量之式(I ) 化合物或其藥學上可接受的鹽類,以及藥學上可接受的載 體。 本發明亦關於一種供治療哺乳類(包括人類)之病症 或狀況或是將其麻醉的方法,其中該治療或麻醉係可藉由 將哺乳類(包括人類)體內之0 R L 1 —受體活化而進行 或促進者,此方法包含將有效量之式(I )化合物或其藥 學上可接受的鹽類投予需要如是治療的哺乳類。 詳而言之,本發明係關於一種供治療哺乳類(包括人 類)之選自下列之病症或狀況的方法:炎症、與炎症有關 的痛覺過敏、飮食障害(例如,肥胖症)、動脈血壓病症 (亦即高血壓或低血壓)、對於麻醉性止痛劑(諸如,嗎 啡)的耐受性、對於麻醉性止痛劑(諸如嗎啡)的依存性 、焦慮、壓力病症、精神性創傷、精神分裂、巴金生氏症 、舞蹈症、抑鬱、阿耳滋海默氏症、老年癡呆、癲癇及搐 搦;或供麻醉哺乳類(包括人類)的方法;或供哺乳類( 包括人類)減輕疼痛(例如,急性、慢性及神經病發生原 理疼痛)、產生神經保護作用、強化止痛、控制水份平衡 (例如,糖尿病性尿崩及多尿症)、聽覺調節、控制鈉離 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公髮) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 Α7 --- Β7 五、發明說明(25 ) - 子排出或改善腦功能的方法;其包含將有效量之式(I ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物或其藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受的載體 投予該哺乳類。 在前述供製造式(I )化合物的本發明方法中,較佳 者爲包含下列條件的方法: 在步驟(a )中,該偶合反應係在鹼存在下、於反應惰性 溶劑中、室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範圍內 ,進行0 · 5至4 8小時; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在步驟(b )中,該還原反應係在還原劑存在下、於反應 惰性溶劑中、室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範 圍內,進行0 · 5至4 8小時,且該氫化反應係於金屬觸 媒存在下、0 °C至1 0 0 °C的溫度下、於氫氣氛下、在反 應惰性溶劑內進行0 . 5至4 8小時;且 在步驟(c )中,該苯並咪唑形成反應係以選自下列的偶 合劑:羧酸類、胺基羧酸類、酸酐類、甲醯胺類、烷羰基 鹵化物、芳羰基鹵化物、芳基烷基鹵化物、雜芳基羧酸類 、二硫化碳類、鹵化氰類、氨腈類及三烷基原甲酸酯類; 在肽偶合劑存在下、於反應惰性溶劑中、0 °C至反應混合 物之回流溫度範圍內的溫度下,進行1分鐘至1 2 0小時 〇 供製造式(I )化合物之本發明方法中的更佳者包含 下列條件: 在步驟(a )中,該鹼係選自K 2 C〇2及胺類; 在步驟(b )中,該還原劑係選自S n C 1 2、鋅觸媒及鐵 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 B7 五、發明說明(26 ) ' 觸媒,且該用於氫化反應的金屬觸媒係選自雷尼鎳觸媒( Raney nickel catalysts)、銷觸媒及鉛觸媒;且 在步驟(c )中,該用於苯並咪唑形成反應的肽偶合劑係 選自二己基碳化二亞胺(D C C )、二異丙基碳化二亞胺 (DIPC) 、1 一乙基一 3 — (3 —二甲基胺基丙基) 碳化二亞胺(WSC)、六氟磷酸苯並三唑一 1 一基氧基 一叁(二甲胺基)鐵(BOP)及二苯基磷醯基疊氮化物 (D P P A )。 較佳之式(I X )所示中間化合物係具有下列定義者 R係選自(C3— Cll)環院基及(C3— Cll)環嫌基 ,此基團係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所 取代:鹵基、羥基、(Ci-Cs)烷基及(C3— C7 )環烷基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至哌啶 環的氮原子上,且A係選自(Ci—C?)烷基、單一 、二—或二—鹵基(Cl— C7)院基、(C2 — C5) 烯基、(C 2 - C 5 )炔基、芳基、以及含有4至6個 環原子的芳族或非芳族雜環(其中1至2個環原子係 獨立選自雜原子),且該芳基或是芳族或非芳族雜環 係各自隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代 :鹵基、(Cl— C4)院基、鹵基(Cl — C4)院基 、(Ci — C4)院氧基、一CHO、氰基、(Ci — C4)烷基一C〇一、NH2— C〇一、NH2— C〇 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -29 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 __B7____ 五、發明說明(27) 1 —、NH2— CH2 —、胺基、(Ci — C^)院基〜 NH —、—《 ( (Ci— C4)垸基)—N —、(Ci — C4)院基一CO — NH —及(Ci— C4)院基一 nh — C〇_ ;且 Z1、Z2、Z3及Z4獨立選自氫及鹵基。 更佳之式(I X )所示中間化合物爲具有下列定義者 R係選自(C 3 - C i i )環烷基、(C 3 — C i i )環烯基 、單一、二一或二—鹵基(C3 — Cll)環院基及單 —、二一或三一鹵基(c3— Ch)環烯基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至哌啶 環的氮原子上,且A係選自(C ! — C 7 )烷基、( C2 - C5)烯基、芳基(選自苯基及萘基)以及芳族 雜環(其係選自··呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基 、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、 三唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、 噁畊基、噻畊基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基及三畊基 ),該芳基或是芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自 下列的取代基所取代:鹵基、(C i 一 C 4 )烷基、鹵 基(Ci — C4)烷基及(Ci — C4)烷氧基;且 Z 1及Z 2係獨立選自氫及鹵基;而Z 3及Z 4皆爲氫。 更佳之式(I X )所示中間化合物係具有下列定義者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .30 - 513424 A7 B7 五、發明說明(28) 1 R爲(C 6 - C 1。)環院基; A係接在R的碳原子上’而R係藉由該碳原子連接至哌D定 環的氮原子上,且A係選自(C i — C 7 )烷基及( C 2 - C 5 )烯基、苯基及萘基; Z 1、Z 2、z 3及Z 4皆爲氫。 在前述式(I X )所示中間化合物中,特別較佳者爲 具有下列定義者: R爲(C 7 — C 9 )環烷基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至哌啶 環的氮原子上,且A係選自甲基及苯基;且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 較佳之式(X )所示中間化合物係具有下列定義者: R係選自(C 3 - C i i )環烷基及(C 3 - C i i )環烯基 ,此基團係隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所 取代:鹵基、羥基、(Ci—Cs)烷基及(C3 — C7 )環烷基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至哌啶 環的氮原子上,且A係選自(C i 一 C 7 )烷基、單一 、二—或三一鹵基(Ci — C7)烷基、(C2— C5) 烯基、(c 2 - C 5 )炔基、芳基、以及含有4至6個 環原子的芳族或非芳族雜環(其中1至2個環原子係 獨立選自雜原子),且該芳基或是芳族或非芳族雜環 係各自隨意經至多3個獨立選自下列的取代基所取代 :鹵基、(Ct — Cd)烷基、鹵基(Ci—C4)烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) •裝—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 513424 A7 B7 五、發明說明(29) 、(Ci— Ci)烷氧基、一CHO、氰基、(Ci — C 4 )垸基一C〇一、NH2— C〇一、NH2— c〇 一、NH2— CH2 —、胺基、(Ci— C4)烷基— NH —、一((Ci— C/i)院基)—N -、(Ci — C 4 )院基一 C〇一 NH —及(Ci 一 C4)太兀基一 N Η — C〇一;且 z1、z2、z3及z4獨立選自氫及鹵基。 更佳之式(X )所示中間化合物爲具有下列定義者: R係選自(c 3 - C i i )環烷基、(C 3 — C i i )環烯基 、單—、_* 一或二一函基(C3 — Cll)環《兀基及單 —、二一或三—鹵基(C3— Cll)環燃基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至哌啶 環的氮原子上,且A係選自(C i — C 7 )烷基、( C2 - C5)烯基、芳基(選自苯基及萘基)以及芳族 雜環(其係選自:呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基 、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、 三唑基、呋咕基、四唑基、哌喃基、thiinyl、吡啶基、 噁哄基、噻畊基、嗒哄基、嘧啶基、吡畊基及三畊基 ),該芳基或是芳族雜環係隨意經至多3個獨立選自 下列的取代基所取代:鹵基、(C i 一 C 4 )烷基、鹵 基(Cl 一 Cl)院基及(Cl — C4)院氧基;且 Z 1及Z 2係獨立選自氫及鹵基;而Z 3及Z 4皆爲氫。 在前述式(I X )所示中間化合物中,更佳者係具有 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-32- 513424 A7 _______B7__五、發明說明(30) ' 下列定義的化合物: R爲(C 6 — C i Q )環烷基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至哌啶 …環的氮原子上,且A係選自(C ! — C 7 )烷基及( C2 - C5)烯基、苯基及萘基; Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 特別較佳之前述式(I X )所示中間化合物爲具有下 列定義者: R 爲(C 7
C 環烷基; A係接在R的碳原子上,而R係藉由該碳原子連接至_啶 環的氮原子上’且A係選自甲基及苯基;且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般合成 下文之反應流程例示本發明化合物的製備。除非另有 說明,反應流程中的R、A、Y及Z 1至Z 4及有關彼等的 說明係如前文所定義。 本發明之式(I )所示0 R L 1激動劑化合物可依下 列方法製得。 在下文之反應流程中,式(V ) 、(la) 、( v j )、(VII)、(IX)、(X)、(}(""、( X I V )及(X V I )所示化合物中以A表示的取代基係 接在R的碳原子上,而該碳原子係接在哌啶環的氮原子^ i 。在式(I V ) 、( X I I )及(X V I I Ϊ )所示化合 -n ϋ »^i n ϋ n n 一:口、· I I n ϋ ϋ «ϋ i I · 513424 A7 ___ B7 五、發明說明(31 ) 丨 物中,該氰基亦接在R的碳原子上,而該碳原子係接在哌 啶環的氮原子上。在式(X I V )所示化合物中’ A係於 胺基一起接在R的同一碳原子上。 在下文所述方法的所要反應步驟中,對所用之反應物 及試劑所進行之胺基保護反應及胺基保護基的去除反應係 依已知的方法來進行,諸如,Protective Group in Organic
Synthesis edited by T. W. Green et al. (John Wiley & Sons,1 9 9 1 )所記載的者。典型的胺基保護基包括有: 苄基、C2H5C〇2 —及第三丁基一C〇2 — (以t 一 Boc或Boc表示)。 流程1例示其Y示離去基(諸如鹵基)之式(I )化 合物的製備方法體系之一,在流程中,Y係以L表示,因 而在下文中式(I )係以式(I a )表示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 B7 五、發明說明(32) Η
流程 R=〇 (HI)
R—CN
(IV)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如流程所示,其L示離去基(諸如,鹵基)之式( I a )化合物可由已知之式(I I )所示苯並咪唑基哌陡 化合物,經由式(I V )及(V )所示中間化合物製得。 首先,用化學計量之式(I I I )所示環酮化合物, 對式(I I )化合物進行斯吹克合成(Strecker synthesis) ,以製得式(I V )化合物。其次,可令所得之式(I v )化合物與式A M g X ( X爲鹵基)所示之格里納試劑( Grignard reagent)反應,以生成式(V )化合物。然後, 可令式(V )化合物與適當的親核試劑反應反應,藉由在 有或無觸媒存在下將離去基導入式(V )化合物,而產生 式(I a )化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -35- 513424 A7 —---- B7 五、發明說明(33) ^ g亥斯吹克合成法可使用適當的氰化劑,依A. Kalir,et al.,(J. Med,Chem. V〇1.12,p.473,1969 )所發表的已知方法來進行。適當的氰化劑包括有氰化物 ’諸如’氰化鉀(K C N )。該反應可在約3至1 1的 p Η範圍內及約〇 °c (諸如,在冰冷水中)下進行。 式(IV)化合物與格里納試劑的反應可在無水的條 件下’依已知的方法(例如,〇.八.八1-〇6613,八^11611]1.-
Forsch./Drug Res.,V〇l .44(11) ,Nr, 10, 1 9 9 4)進行。詳而言之,該反應可在適當的溶劑中( 諸如,四氫呋喃(T H F )或乙醚)、〇 °C至反應混合物 之回流溫度之間的溫度下,進行約4 8小時。較佳的是, 該格里納試劑可添加至約〇 °C之反應混合物中並令該反應 混合物溫熱至室溫,以進行進一步的反應。 如是所得之式(V )化合物可與適當的親核試劑一起 回流,以產生式(I a )化合物。若L爲C 1 ,則適當的 氯化劑爲,例如,磷醯氯。此反應可在,例如,R. lemur a et al. J. Med. Chem. Vol.29,pp.ll78~ 1 1 8 3,1 9 8 6所記載的條件下進行。 其L爲鹵基的式(I a )化合物(即其γ爲鹵基的式 (I )化合物)可在已知的反應條件下,與親核試劑反應 ,以產生其Υ非爲鹵基的式(I )化合物。該親核試劑包 括胺及亞胺化合物,諸如,單-或二-烷基胺類、環烷基 胺類、烯基胺類以及芳族胺類(諸如,苯胺);含氮的雜 環化合物,諸如,胺基氮雜環丁二烯、吡咯啶、哌啶、_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 36 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n H ϋ n^口、« 1 ·ϋ I n n 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 Α7 _ Β7 五、發明說明(34 ) 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啡、嗎福啉及氮雜二環化合物;烷氧化合物及硫代烷氧化 合物’諸如,烷氧化鈉及硫代烷氧化鈉;醇類,包括環狀 醇類及二醇類等等。該反應可在反應惰性溶劑中、約〇 °C 至約2 0 0 °C (以0 °C至1 5 0 °C較佳)下,進行約1至 約2 4小時(以約2至約1 2小時較佳)。適當之反應惰 性溶劑包括有醇類(諸如,甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁 醇)以及N,N -二甲基甲醯胺等等。視需要,該反應可在 適當的反應室(諸如,壓熱器)中進行。 其Y爲C 1之式(I )化合物與醯亞胺的取代反應可 依 C. H. Senanayake,et al., Tetrahedron Lett., V ο 1 . 38 ’ ρρ · 5607 — 5610,1997 所發表的程 序來進行。在該文獻中,Ρ d觸媒係於鹼存在下、於甲苯 中、加熱的條件下使用。 此外,其Y經由S連接到苯並咪唑環的式(I )化合 物可在習用的氧化條件下,使用氧化劑(諸如,過錳酸鉀 ),以硫代醚類,氧化爲對應的磺醯基化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 式(I I )化合物可藉由式(X )所示二胺化合物之 羰化而製得。
R—A Μ
該羰化反應之進行係令式(χ )化合物與適當的羰化 -37· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 513424 A7 B7_ 五、發明說明(35) ' 劑(諸如,羰基二咪唑、氯甲酸三氯甲酯、三光氣或脲) 在反應惰性溶劑(諸如,T H F、苯、甲苯或氯仿)中、 約0 °C至約1 2 0 t範圍內的溫度下,反應約0 · 5至約 2 4小時。該反應可依W〇9 8 / 5 4 1 6 8所記載的程 序來進行。 其Y非爲鹵基之式(I )化合物亦‘可藉由流程2所例 示的方法製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -38- 513424 A7 B7 五、發明說明(36 ) 流程2
(VII 02 N L
------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
g \|7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -39- 513424 A7 B7 五、發明說明(37 ) 、 如流程2所示,其Y非爲鹵基之式(I )化合物亦可 經由包含下列步驟的方法製得: (a )對式(V I )所示之哌啶一 4 一酮化合物進行還原 性肢化反應,.以得·式(_ V I I )所示胺基哌啶化合 物; (b )令式(V I I )之化合物與其L爲離去基(諸如, 鹵基)之式(V I I I )所示硝基苯化合物偶合, 以產生式(I X )所示硝基苯胺; (c )將所得之式(I X )所示硝基苯胺化合物還原,以 得式(X )所示二胺化合物;以及 (d )以式(X )化合物進行苯並咪唑環形成反應,以產 生式(I )化合物。 茲將各步驟詳述於下。 (a ) 該還原性胺化反應可藉由先後將式(V I )所示 之哌0定- 4 -酮化合物汚化及還原來進行。該二反應 皆可在習於此藝之士已知之羰基化合物的肟化反應條 件下進行。例如,該肟化反應係藉令該哌啶化合物與 羥基胺在有或無鹼存在下、於反應惰性溶劑(諸如, 醇類)中、約室溫下進行約0 · 5至4 8小時而進行 的。可將所得之肟化合物萃取出並令其於已知的條件 下還原,以得式(V I I )所示胺化合物。該還原反 應可在還原劑(諸如,氫化鋁鋰)存在下、於反應惰 性溶劑(諸如,T H F )中、在約〇 °C至室溫之間的 溫度下,進行約0 · 5至4 8小時。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I n n n MM— 1. 一: ϋ n I ϋ 1 «Μ— 11 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40 - 513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(38) 丨 (b ) -( c ) 步驟(b )及(c )可在習於此藝之士 已知的條件下進行(例如,B. d e C 〇 s t a e t a 1.,J. Chem. Soc. Perkin. Trans., V ο 1 . 1 > p p . 1 6 7 1 — 1 6 8 0,1 9 9 2 及 N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, V ο 1 ·6,Νο·14,ρρ·1641 — 1 6 4 6,1 9 9 6 )。例如,偶合反應(b )可在 鹼(諸如,K2C〇3及三乙胺(NE t3)存在下、 於反應惰性溶劑(諸如,乙腈)中、回流的條件下, 進行約0 · 5至4 8小時。然後,可萃取出所得之式 (I X )化合物並令其進行還原,以得式(X )化合 物。該還原反應可在適當還原劑(諸如,S n C 1 2、 鋅觸媒及鐵觸媒)存在下、於反應惰性溶劑(諸如, 乙醇)中、在室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫 度下(以在回流的情況下較佳),進行約0 . 5至 4 8小時。該還原反應亦可在已知的氫化條件下進行 ,例如,在金屬觸媒(諸如,雷尼鎳觸媒、鈀觸媒及 鉛觸媒)存在下、在約0 °C至1 0 0 °C之間的溫度下 (以約室溫較佳)、氫氣氛下、反應惰性溶劑(諸如 ,乙醇或T H F )中,進行約〇 · 5小時至2天。 (d ) 式(X )化合物可藉由與適當的環化劑在反應惰 性溶劑中、有或無偶合劑存在下,與適當的環化劑反 應,而環化爲苯並咪唑環。適當的環化劑包括:羧酸 、胺基羧酸、酸酐(例如,乙酸酐、異丁酸酐、苯甲 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) ·111111. .線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -41 - 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7_ _ 五、發明說明(39 ) ' 酸酐、異菸鹼酸酐等等)、甲脒(例如,甲脒烷酸酯 ,如甲脒乙酸酯)、烷基羰基鹵化物(例如,環烷基 羰基鹵化物)、芳基或芳烷基羰基鹵化物(例如,苯 基乙醯基鹵化物)、雜芳基殘酸(例如,I哌啶基羧酸 化合物)、二硫化碳、鹵化氰(例如,溴化氰)、氨 腈、原甲酸三烷基酯(例如,原甲酸三乙酯)等等。 適當的溶劑爲四氫呋喃(T H F )、二甲苯、乙氧基 乙醇等。適當的偶合劑爲肽合成所常用者,包括二環 己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺( DI PC) 、1—乙基—3 -(3 —二甲基胺基丙基 )碳化二亞胺(WSC)、六氟磷酸苯並三唑一 1一 基氧基一叁(二甲胺基)鱗(BOP)、二苯基磷醯 基疊氮化物(D P P A )等等。此反應可在約〇 °C至 反應混合物之回流溫度之間的溫度下(以約室溫至回 流溫度之間的溫度較佳),進行約1分鐘至約1 2 0 小時,以約1 0分鐘至約7 2小時較佳。在N. A. Meanwell et al·,Bioorganic & Medicinal Chemisry Letters,Vol ·6,Νο·14,ρρ·1641 — 1646,1996中,記載了 2 -胺基苯並咪唑環 形成的另一體系。此等反應亦發表於A. F. Pozhaarskii et al.,Russ. Chem. Rev.(英文版本),V ο 1 · 35,ρ·122,1996° 另一可行的方式是,令式(X )化合物與異硫代氰酸 鹽化合物偶合,然後在已知的條件下進行取硫化反應,以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線邊 513424 A7 B7 五、發明說明(40) ' 製得式(I )化合物,其中Y係經由N Η連接至苯並咪唑 環上。例如,該先進行的偶合反應可在反應惰性溶劑(諸 如,醇類,如乙醇)中、約室溫至1 〇 〇 °C之間的溫度下 ,於攬拌的條件下進行3 0分鐘至4、8小時。該去硫化反 應可在烷基鹵化物存在下,於回流的條件下進行約3 0分 鐘至4 8小時。 其Y係經由羰基(C = 0 )連接至苯並咪唑環上的式 (I )化合物可依已知的程序製得。例如,其Y爲氫的式 (I )化合物可在已知的條件下,與鋰氧化劑(lithiation agent )(諸如,正丁基鋰)反應,然後在已知的條件下, 與適當的醯胺化合物(諸如,N,N -烷基烷氧基醯胺)反 應。在該二反應中,前者係在約一 7 8 t下、於反應惰性 溶劑(諸如,T H F )中,進行約3 0分鐘至4 8小時; 後者則可根據已知的程序(G. Bitan et al.,Chem. Soc., Perkin. Trans. Vo 1 · 1 ,pp · 1 50 1 — 1 5 1 0 ,1 9 9 7所記載者),於—7 8 °C至周溫下、T H F中 ,進行約3 0分鐘至2 4小時。 此外,如是所得之式(I )化合物可如下文所述者變 更其Y基團。 其Y在終端位置上帶有胺基或亞胺基團(例如,哌啶 基、哌畊基等等)的式(I )化合物可在已知的條件下, 與所要的反應物反應,以變更Y。例如,此等胺或亞胺化 合物可在約室溫下、於鹼性溶劑中,與烷基羰基鹵化物反 應,以生成醯胺化合物。該胺或亞胺化合物可在有或無習 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 513424 A7 _ B7 五、發明說明(41) f 於肽合成技藝之士所熟知的偶合劑存在下,與胺基酸、或 胺基酸砸或亞砸反應。適當的偶合劑包括w S C等等。該 胺基或亞胺基化合物可在習用之醯胺形成條件下,有或無 偶合劑存在、於反應惰性溶劑(諸如,乙腈)中、在約室 溫下’與胺基酸、胺基酸砸或亞碼、或酞醯胺基烷基磺醯 基鹵化物偶合。此等胺基酸包括有:異亮胺酸、丙氨酸、 甲硫胺酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、纈氨酸等等。適當的偶 合劑爲常用於肽合成者,包括W S C、二環己基碳化二亞 胺(D C C ) 、N,N ’ —羰基二咪唑(C D I )、 P〇C 1 3、T i C 1 4、S〇2C 1 F、苯並三唑一1 — 基二乙基磷酸酯、T i ( 0 b u ) 4、分子篩、四氟硼酸 N,N,N’,N’ —四甲基(琥珀醯亞胺醯基)鈾、C BM I T 、羅威森試劑(Lawesson’s reagent)、氯磺酿基異氰酸鹽 、P 2 I 4、吡啶鑰鹽—B u 3 N、以及B u 3 P及 P h C N 0的混合物。該胺或亞胺化合物亦可在已知的條 件下,與胍化合物反應。適當的反應條件包括在反應惰性 溶劑(諸如,T H F )中、約室溫下,與胺基經保護的胍 化合物反應(參見 M. S. Bernatowicz,et al·,Tetrahedron Lett.,V ο 1 · 3 4,) 中間化合物(V I )可藉由流程3所例示的方法製得 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------*§^扇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 513424 A7 B7 五、發明說明(42) 流程 1 2 3 Η Ν
(XI) OH A FT (XIV) 、NH2
H N
(XVII) O 0 〇Ms R=〇(HI)
R—CN I N
OH (XII)
(XV) 〇Ms
(a) R=〇(HI) (b) KCN
R — CN I N
(XVIII) O 0
AMgX
⑹ AMgX
R—A I N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
\)/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -45- 513424 A7 B7 五、發明說明(43 ) ' 流程3之路途徑1例示由式(X I )所示4 一 I派II定醇 製備式(V I )化合物的程序,該程序係根據a. KaIlr et (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) al·,J· Med· Chem·,Vol .12,PP.473 — 4 7 7,May 1、9 9 6所發表者。首先,式(X I )化合 物可與式(〗I I )化合物及氰酸鹽縮合,以生成式( X I I )化合物。其次,所得之式(X I I )化合物可與 格里納試劑A M g X (其中X爲鹵基)反應,以製得式( X I I I )化合物。然後,所得之式(X I I I )化合物 可氧化而生成式(V I )化合物。該縮合及氰化反應係採 用4 —哌啶醇氫氯酸鹽,在水中、約室溫下進行。 途徑2係例示由起始胺(X I V )製備式(V I )化 合物的程序,其包含式(X I V )化合物與式(X V )所 示二甲烷磺酸3 , 3 —乙二氧基丙烷一 1,5 —二醇酯的縮合 及後續之去保護反應。彼等反應可在已知的條件下進行( 例如,B,de Costa et al.,J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Vol.l,P.1671,1992 以及 R· L. McQuinn etal.,J.Med.Chem.V〇1.24,PP.1429 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 3 2,1 9 8 1 ) ° 途徑3則係例示由已知之式(X V I I )所示二乙烯 醇縮4 -哌啶酮製備式(V I )化合物的程序’該製備包 含:(a )式(X V I I )化合物與式(I I I )化合物 之縮合反應,(b )氰化反應,(c )式(x V 1 1 1 ) 化合物與格里納試劑的反應,以及(d )式(X V I )化 合物的去保護反應。此等反應可在流程1所述之相似條件 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 _ ________ B7 五、發明說明(44 ) f 下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式(X I V )所示起始胺化合物可輕易地由習於此藝 之士,藉由已知的方法製得(例如,J. Weinstock,et al·, 〇S IV 910,Ε· J. Cone,et al·,J. Med. Chem·,V ο 1 · 24,ρρ·1429 — 1432,1981,以及〇rg. React· Vol.17,pp.313 — 325,1969 所記載之里得反應(Ritter reaction))。 此外,其Y係經取代或未經取代之烷羰基的式(j ) 化合物可藉由與 P. D. Edwards, et al.,J. Med. Chem., ν〇1 .38,ρρ·76 — 85,1975 所發表者類 似的方法製得。例如’可用3 -第三丁氧基羰基胺基- N 一甲氧基一 N —甲基丙醯胺將2 —鋰一苯並咪唑(藉由將 正丁基鋰添加至於四氫呋喃中的苯並咪唑所製得)醯化, 而製得醯化產物。然後,可藉由在甲醇中之氫氯酸的處理 ,去除保護基(例如,B 〇 c )。 起始物(I I I ) 、(XI) 、(XIV)、( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X V I I )及其他反應物係已知者或是市販的產物,或是 可由習於此藝之士依已知的程序製得。 在前述各反應中,除非另有說明,反應壓力皆未有嚴 格要求。一般而言’彼等反應將於約1至約3大氣壓下進 行,以在周壓下(約1大氣壓下)較佳。 本發明亦包括同位素標記的化合物,彼等化合物與式 (I )所不化合物相等’只是其中有〜或多個原子被原子 質量或原子質量數與自然中常發現者不同的原子所取代。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 Α7 __ Β7 五、發明說明(45) 丨 可倂入本發明之化合物的同位素例子包括氫、碳、氮、氧 、硫、氟及氯的同位素,分別諸如,2 Η、3 Η、1 3 C、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 4 C 、 1 5 N 、 1 8 〇、1 7 〇、3 i p 、3 2 p 、3 5 s 、 1 8 p 及3 6 C 1 。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素 之本發明化合物、其前驅藥物以及該化合物之藥學上可接 受的鹽類或該前驅藥物之藥學上可接受的鹽類皆在本發明 的範圍內。本發明之某些經同位素標記的化合物,例如, 彼等倂有放射性同位素(諸如,3 Η及1 4 C )的化合物, 可用於藥物及/或受質組織分布檢定。氚,即3 Η及碳-1 4,即1 4 C同位素因易於呈現及探測,所以特別較佳。 此外,以較重之同位素(諸如,氘,即2 Η )取代可提供治 療上的優點,此乃導因於較高的新陳代謝安定性,例如, 活體內半衰期增加或所需劑量減少,因此,彼等化合物在 某些情況下係較佳的。本發明之式(I )所示經同位素標 記的化合物及其前驅藥物通常可根據前文所揭示之流程及 /或下文之實施例及製備例所揭示的程序,藉由用經同位 素標記的試劑來取代未經同位素標記的試劑,而製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之式(I )化合物係呈鹼性的,所以彼等可形 成酸加成鹽類。如是之鹽類全部皆在本發明之範圍內。然 而,爲供投予哺乳類,所以須使用藥學上可接受的酸加成 鹽類。該酸加成鹽類可藉由標準方製得。例如,彼等鹽類 可藉令該鹼性化合物與實質上等比例之酸在水或有機溶劑 (諸如,甲醇或乙醇)中接觸而製得。可形成之典型鹽類 有:氫氯酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 B7 五、發明說明(46 ) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙 烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽及雙羥萘酸 鹽(1,1 ’ —亞甲基—雙—(2 —羥基一 3 —萘酸鹽)。 本發明之式(I )化合物可含有一或多個不對稱中心 ’因此彼等可以非對映立體異構物的形成存在。本發明包 括非對映立體異構物的混合物,也包括分離出的各別非對 映立體異構物。 此外,當本發明之化合物形成水合物或溶劑化物時, 如是之水合物及溶劑化合物亦屬本發明之範圍。 式(I )化合物經發現具有對於0 R L 1 —受體的選 擇性親和力及〇R L 1 -受體激動劑活性。因此,此等化 合物可用於需要下列藥劑的哺乳類患者(尤指人類),作 爲止痛劑、抗發炎劑、利尿劑、麻醉劑、神經保護劑、抗 高血壓劑及抗焦慮劑等等。彼等親和力、激動劑活性及止 痛劑活性分別藉由下列的試驗予以證實。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於〇R L 1 —受體的選擇件親和力: 〇R L 1 —受體親和力:
本發明化合物之〇 R L 1 -受體結合親和力可藉由下 .列程序予以證實。令經人類〇R L 1受體轉染的Η E K — 2 9 3細胞膜與經小麥芽凝集素塗覆之S Ρ Α粒在2 0 〇 μ 1 之 5〇mM Hepes緩衝液(pH 7 · 4,含有 10 m M MgCl2 及 ImM EDTA)中,與 〇.4nM -49· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 _ B7 五、發明說明(47) | 〔3 Η〕傷害感受素(nociceptin )及未經標記之受試化合 物混合。於室溫下,將該混合物培育3 0分鐘至6 0分鐘 。藉由添加1 μ Μ之傷害感受素來測定非專一性的結合。 利用Wallac 1 4 5 0 MicroBeta來計算放射性。 “-受體親和力: 本發明化合物之//類鴉片麻醉藥物(opioid)受體結合 親和力係由下列程序來測定。令經人類- //類鴉片麻醉藥 物(opioid )受體轉染的C Η〇一 K 1細胞膜與經小麥芽凝 集素塗覆之SPA粒在200// 1之50 m M Hepes緩衝 液(pH 7.4,含有1〇111“]^2〇12及1111“ EDTA)中,與 1 · OnM〔3H〕DAMG0 及未經標 記之受試化合物混合。於室溫下,將該混合物培育3 〇分 鐘至6 0分鐘。藉由添加1 # Μ之D A M G〇來測定非專 一性的結合。利用Wallac 1 4 5 〇 MicroBeta來計算放射 性。 /c -受體親和力: 本發明化合物之/c類鴉片麻醉藥物(opioid)受體結合 親和力係由下列程序來測定。令經人類一 &類騰片麻醉藥 物(opioid )受體轉染的C Η 0 - κ 1細胞膜與經小麥牙凝 集素塗覆之SPA粒在200// 1之5〇mM HepeS緩衝 液(P Η 7 · 4,含有 1 0 m Μ M g C 1 2 及 1 m Μ EDTA)中,與 〇 · 5ηΜ〔3Η〕CI— 977 及未經 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 513424 A7 一 B7 五、發明說明(48 ) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標記之受試化合物混合。於室溫下,將該混合物培育3 〇 分鐘至6 0分鐘。藉由添加1 μ Μ之C I — 9 7 7來測定 非專一性的結合。利用Wallac 1450 MicroBeta來計算放射 性。 -受體親和力: 本發明化合物之δ類鴉片麻醉藥物(opioid )受體結合 親和力係由下列程序來測定。令經人類- 6類鴉片麻醉藥 物(opicnd )受體轉染的C Η〇一 K 1細胞膜與經小麥芽凝 集素塗覆之SPA粒在200# 1之50mM Hepes緩衝 液(pH 7.4,含有1〇111]\/1]\/1忌(:12及1111“ EDTA)中,與 2 · OnM〔3H〕DPDPE 及未經標 記之受試化合物混合。於室溫下,將該混合物培育3 0分 鐘至6 0分鐘。藉由添加1 // Μ之各未標記的配體來測定 非專一性的結合。利用Wallac 1 450 MicroBeta來計算放射 性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如是所得之各非專一性結合百分比以相對於化合物濃 度的涵數來作圖。用S狀曲線來測定5 0 %結合(即I C 5 〇値)。 在此試驗中,下文之實施例所製得之化合物中大多數 的化合物經證實對於〇R L 1 -受體的親和力較對於- 受體者來得高。 ICWORLl-受體)nM/IC5«( μ -受體)nM<1.0 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 B7 __ 五、發明說明(49 ) f 功能檢定: 本發明化合物在各類鴉片麻醉藥物(〇pi〇id )受體的功 B匕活 1主可依 L. J. Sim,R. Xiao and S. Childers Neuroreort V 〇 1 · 7, P p · 7 2 9 ' 7 3 3,1 9 9 6 所發表 的程序,在3 5 S — G T P r S結合系統中測定。使用各 經人類〇R L 1 —&及δ 一受體轉染的c H〇一 Κ 1或Η Ε Κ細胞膜。將該細胞膜懸浮於冰卻的2 〇 m Μ HEPES緩衝液(pH7·4,含有100mMNaCl、 1 0 m Μ M g C 1 2及1 m Μ Ε D Τ A )。該緩衝液在使 用前’添加了 0 · 1 7 m g / m 1之二硫蘇糖醇(D T T )。於2 5 °C下,用適當濃度之受試化合物,在總體積爲 0.2 ml 之 5//M GDP、〇.4nM 35S — G T P r S及經小麥芽凝集素塗覆之s P A粒(1 · 5 m g )存在下,將細胞膜培育3 0分鐘。在未有激動劑存 在下,評估基礎結合,並用1 〇 M G T P r S來測定非 專一性結合。用W a 11 a c 1 4 5 0 M i c r ο B e t a來計算放射性。實 施例所製得之某些本發明化合物在此檢定中,呈現出良好 的〇R L 1激動劑活性。 止痛試驗: 尾部搖動試驗= 使用四星期大、重1 9 一 2 5 g的雄性I C R鼠。訓 練期間係一直持續至使用Analgesia Meter Μ K — 3 3 0 A (Muromachi Kikai, Japan),老鼠能在4 · 0秒內搖動彼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -52- 513424 Α7 _ Β7 五、發明說明(50) 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等的尾部爲止。用於本試驗的老鼠係經過選擇的。在投用 化合物後之0 · 5、1 . 〇及2 · 0小時,記錄潛伏時間 。光線的強度係設定爲8 0。切斷時間係設爲8 · 0秒。 在試驗前3 0分鐘,將本發明之化合物經皮下投予。 E D 5 〇値係定義爲使對照組所觀察到的尾部搖動減半之受 試化合物的劑量。 乙酸扭動試驗: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用四星期大、中2 1 — 2 6 g的鼠。在使用前一天 ,令彼等老鼠禁食。用鹽水將乙酸稀釋至〇 · 7 % ( v / v )的濃度並用2 6尺寸的針,將其經腹膜注射至老 鼠體內(0 · 2 m 1 / 1 〇 g (體重))。將本發明之化 溶於0 · 1 %之甲基纖維素(M C ) -鹽水中並在注射乙 酸前0 · 5小時,經皮下投予老鼠。在注射乙酸後,將各 動物至於1 L的燒瓶中並用錄影機予以記錄。在乙酸注射 後的5至1 5分鐘期間,計算扭動的次數。E D 5 〇値係定 義爲使對照組所觀察到之扭動減半之化合物濃度。本發明 之某些化合物在此試驗中,經證實具有良好之止痛活性。 甲醛舔舐試驗: 將溶於0 · 1 %之甲基纖維素(M C ) —鹽水或賦形 劑中之受試化合物經皮下注射至雄性S D鼠(8 0至 1 0 0 g ) 。3 0分鐘後,將5〇μ 1之2 %甲醛注射至 後足掌。在注射甲醛後1 5至3 0分鐘,測量每一觀察期 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 513424 A7 --- B7 五、發明說明(51 ) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 間內,被注射足掌的舔舐次數,並以相對於各賦形劑組的 抑制%來表示。此試驗方法係記載於,例如,(1 ) R. L. Follenfant, et al., Br. J. Pharmacol. 9 3 7 8 5 — 9 2 ( 1 9 8 8 ) » ( 2 ) H. Rodger, et al., Br. J. Pharmacol. 106’783 — 789(1992); &H.Wheeleer-
Aceto,et al·,Psychopharmacology,104,35 — 44( 19 9 1)° 本發明之式(I )化合物可根據習用的藥學實務,經 由口服、非經腸或局部的途徑,投予哺乳類,以供治療所 指出的病症。就投予人類而言,不論藉由任一途徑,劑量 係在每天約0 · 0 1 m g / k g (患者的體重)至約 3 0 0 0 m g / k g (患者的體重)的範圍內,以約每天 〇· 0 1 m g / k g至約1 〇 〇 〇 m g / k g較佳,該劑 量可一次投服或爲多次投服。然而,視患者的體重及狀況 、所採用之化合物、被治療之病症及所選用之特定投藥途 徑的不同,可對劑量作需要之變更。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物可單獨或是與藥學上可接受之載體合 倂,經由前述任一途徑來投用,且如是之投藥可一單一劑 量或多劑量來進行。一般而言,本發明之化合物可與各種 藥學上可接受的載體合倂成下列形式:片劑、粉劑、囊劑 、糖錠、錠劑、硬糖粒、噴霧劑、乳油、油膏、栓劑、凍 膠、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、懸浮液、溶液、酏劑、糖 漿等等。如是之藥學上可接受的載體包括有:溶劑、賦形 劑、塗漬劑、基質、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、增溶劑、 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(52) ' 懸浮劑、乳化劑、安定劑、緩衝劑、張力劑、防腐劑、調 味劑、芳香劑、著色劑等等。 例如,片劑可含有各種賦形劑(諸如,澱粉、乳糖、 葡萄糖、微晶纖維素、硫酸鈣、滑石、氧化鈦等等)、塗 漬劑(諸如,明膠、羥基丙基纖維素等等)、黏合劑(諸 如,明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等等)以及崩解劑(諸 如,澱粉、瓊脂、明膠、碳酸氫鈉等等)。此外,潤滑劑 (諸如,硬脂酸鎂及滑石)通常在壓片上是非常有用的。 種類相似的固體組合物亦可用作爲明膠囊的塡充劑;就此 而言,較佳的物質亦包括有乳糖以及高分子量聚乙二醇。 當欲使用水懸浮液及/或酏劑作爲口服之用時,活性成份 可與各種增甜劑或調味劑、著色劑或色料以及視需要使用 之乳化劑及/或懸浮劑以及連同稀釋劑(諸如,水、乙醇 、丙二醇、甘油及彼等之各種混合物)混合。 一般而言,本發明之治療上有效的化合物在口服劑型 中的濃度範圍係在5重量%至7重量%之間,以1 0重量 %至5 0重量%較佳。 呈溶液形式之本發明化合物可非經腸注射,諸如,經 皮內、經皮下、經靜脈或經肌內注射。例如,此等溶液爲 無菌的水溶液、含水懸浮液及食用油溶液。該水溶液可經 適當的緩衝(以P Η > 8較佳),且可含有足夠的鹽類或 糖以使溶液與血液呈等滲。該水溶液適用於經靜脈注射。 該含水懸浮液可含有適當的分散劑或懸浮劑’諸如’羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯酮或明膠。該含 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -55- 513424 A7 ------— B7 _____
五、發明說明(53 ) I 水懸浮液可用於經皮下或經肌內注射。諸如,棉仔油、芝 麻油、椰子油或花生油的食用油可用於該食用油溶液。該 油溶液適用於動脈 '肌內及皮下注射。藉由習於此藝之士 所熟知的標準藥學技術,.可輕易完成在無菌狀況下製備前 述溶液。 在治療皮膚的發炎狀況時,亦可能以局部的方式來投 用本發明的化合物’且根據標準的藥學實務,此一投服方 式宜以乳油、凍膠、糊劑、軟膏等形成來進行。 實施例及製備例 下文之實施例及製備例將例示本發明。然而,必須瞭 解,本發明並不侷限於此等實施例及製備例的特定細節。 熔點係以Buchi微熔點儀取得且並爲校正。紅外光吸收光譜( IR)係以S h i m a d z u IR光譜儀(I R — 4 7 0 )來測定。除非 另有說明,1 Η及1 3 C核磁共振光譜(N M R )係在 C D C 1 3 中,以 JE〇L NMR光譜儀(JNM—GX270 ,2 7 Ο Μ Η z )來測量,且吸收峰的位置係以自四甲基 甲矽烷向低磁場方向的P P m表示。吸收峰的形狀係表·示 如下:s ,單峰;d,二重峰;t ,三重峰;m,多重峰 ;b r ,寬峰。 實施例及製備例 實施例1 2 一氯一 1—〔 1 一(1 一苯基環庚基)一 4 —哌啶基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -56- 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明(54 ) 丨 一 1 Η -苯並咪唑 在室溫下,將4 一( 2 -酮基一 1 一苯並咪唑基)暖 啶(5 · 1 0 g,2 3 · 5 m m ο 1 )及 H C 1 溶液於 M e〇Η ( 2 0 m 1 )中所形成的混合物攪拌1 〇分鐘。 在將溶劑蒸發掉後,於E t 2〇中將所得殘留物磨碎,可得 呈雜白色粉末之H C 1鹽。將環庚酮(3 . 3 3 m 1 , 2 8 · 2 m m ◦ 1 )添加至該H C 1鹽中,接著在室溫下 ,添加由 KCN (1 · 92g,29 · 5mmo 1)於水 中(7 m 1 )所形成的水溶液。在攪拌1 8小時後,利用 過濾法收集所得的固體,用水予以淸洗,並於真空中乾燥 ,可得6 · 8 1 g ( 8 5 · 7 % )呈白色粉末之腈衍生物 。將溴化苯基鎂於E t 2〇中所形成之〇 °C溶液(3 · Ο Μ 溶液,2 5 m 1 )添加至由該腈衍生物(5 · 1 2 g, 1 5 · 1 m m ο 1 )於T H F ( 4 0 m 1 )所形成的溶液 。然後,在室溫下,將該反應混合物攪拌1 8小時。將 N H 4 C 1水溶液添加該反應混合物中並過濾收集所得的固 體’用水予以淸洗並於真空、7 0 °C下乾燥,可得 4 · 88g (82 · 8%)呈白色粉末之 1—〔1— (1 —苯基環庚基)—4 —哌啶基〕—1,3 -二氫—2 Η — 1, 3 —苯並咪唑一 2 -酮。將一〔1 一(1 一苯基環庚基) 4 —呢π疋基〕—ι,3 -二氯—2 Η — 1,3 -苯並味哇— 2 —酮與磷醯氯(1 5 m 1 ,1 6 5 · 5 m m ο 1 )之混 合物加熱回流1 . 5小時。在冷卻至室溫後,將該反應混 合物倒入經冰冷卻的2 5 %氨溶液中並用二氯甲烷予以萃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · .% 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G X 297公爱) -57- )13424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明(55) * °將萃出物合倂,用鹽水予以淸洗、予以乾燥( N a 2 S 0 4 )、過濾及濃縮。用層柱層析法(矽膠: 2 〇 0 g,己烷/乙酸乙酯:4 / 1 )純化所得之殘留物 ’可得1 · 4 2 g ( 5 8 · 7 % )之非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ^ CDCls) 6 7 . 7〇-7 · 6 3 ( 1 Η,m ),7 · 6 1 - 7,4 9 ( 3 Η,m )’7.38- 7.31(2H,m),7·30-7.2〇(3H,m),4·40-4·29(1Η,ιή ),3·05- 3·00(2Η,ιη),2·52-2·22(4Η,ιή),2·13- 2.09(4H,m )’1·81-1·72(5Η,ιη),1·6 0-1 · 4 9 ( 5 Η,m )。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液來處理所得的化合物, 可將該自由胺轉化爲H C 1鹽。將溶劑蒸發掉,可得固體 ’ m ρ 1 ·5 3 — 1 5 6 〇C。 MS (ESI+)m/z : 408 (M + H) +。 兀素分析,C25H30N3C 1·Η(3 1·2 · 1H2〇·· C,62.26;H,7.36;N,8.71。 實測値:C,6 2 · 0 6 ; H,7 · 2 6 ; N,8 · 5 1 〇 實施例2 N -甲基一 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)—4 一哌啶基 〕一 1 Η —苯並咪π坐一 2 —胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t
.P 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -58- 513424 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(56 ) ' 於壓熱器中、1 1 0 °C下,將2 —氯—1 一〔 1 一( 1 一苯基環庚基)一 4 一暖u定基〕苯並咪_(實施例1, 69 · 3mg,0 · 17mmo 1)於 40% 之 MeNH2 溶液(在5 m 1之M e〇Η中)中所形成的溶液攪拌6小 時。在冷卻至室溫後,將溶劑蒸發並用製備T L C ( 0 · 5mm 板 x3 ,CH2C l2/Me〇H: 10/1) 來純化所得之殘留物,可得5 6 · 9 m g ( 8 3 % )之呈 淡棕色非晶形固體之標題化合物。 MS m / z (El) : 4 0 2 ( Μ + ) ,345,317 ,230,173,147,91。 1 Η NMR (270MHz,CDC13) 5 7.52- 7.46(3H,m) ,7·38 — 7.18(4H,m ),7·12- 6.98(2H,m),4.16 — 4·06(1Η,πι),3·80 — 3.7〇(lH,m I ),3.14(3H,d,J 二 4.8Hz),3·〇5 -2.96(2H,m),2.34 - 2·〇5(8Η, m ),1 · 8 4 - 1 · 4 4 ( 1 0 Η,ηι )。 用H C 1在M e〇Η ( 3 m 1 )中的溶液來處理所得 的化合物,可將該自由胺轉化爲H C 1鹽°將溶劑蒸發掉 ,可得淡棕色非晶形固體。 I R ( K B r ) : 3 4 1 2,1 6 6 〇 c m — 1 ° 元素分析,C26H34N4*2HC 1·Η2〇 : C,63.28 ;H,7.76:^11.35° 實測値:C,6 3 · 0 9 ; Η,7 · 7 8 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝 .
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -59- 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_;_ 五、發明說明(57 ) ' N,1 1 · 5 〇。 自由胺亦可被轉化爲乙烷磺酸鹽。 元素分析,C26H3 lN4*2C2H5S〇3*l · 1H2〇: C,5 6 · Ο 7 ; Η,7 · 8 6 ; N,8 . 7 2。實測値 :C,56.26;H,7.96;N,8.80。 實施例3 N —苯基—1 一〔1— (1—苯基環庚基)一 4 一哌啶基 〕-1H -苯並咪唑一 2 -胺 此化合物係根據實施例2所述之程序製得,但使用苯 胺(1 0當量,1 2 0 °C,4小時)以取代甲胺及 Me〇H。產率爲26%。 1 H NMR(27〇MHz,CDCl3)(5 7·60 — 6.96(15H,m) ,4·10 — 3·94(1Η, m ) ,3·05 — 2·93(2Η,ιή) ,2·45 — 2,00(8H,m) ,1·90 — 1.68(4H,m ),1·65 — 1·40(6Η,Μ)。 Μ S ( Ε I ) m / ζ : 4 6 4 ( Μ 丨),2 9 2,2 1 0, 9 1° 用Η C 1在Μ e 0 Η中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽,而得呈淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) : 3389,1636,1 5 89cm-1 元素分析 ’ C3lH36N4*2HC 1·Η2〇: C,67.02,· Η,7·26;Ν,10.08。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 7〇〇1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··裝 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(58 ) 丨 實測値:C,6 7 · 1 9 ; Η,7 . 3 1 ; N,9 · 9 6 〇 實施例4 2 — ( 4 —甲基—Ν —哌畊基)一 1 —〔 1 — ( 1 一苯基 環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例2所述的程序製得,但使用1 -甲基哌畊(2當量,1 2 0 °C,1 0小時)以取代基胺及 Me〇Η。產率爲96%。 1 H NMR(270MHz,CDC13)5 7.64-7.44(4H,m) ,7·39 — 7·30(2Η,ιτι ),7·27 — 7.10(3H,m) ,4·13 — 3.98(lH,m) ,3·28 — 3.21(4H,m ),3·06 — 2.95(2H,m) ,2·64 — 2.58(4H,m) ,2.38(3H,s), 2·45 — 1.90(8H,m) ,1·85 — 1·45 (1 Ο Η,m )。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽,而得呈淡黃色非晶形固體。 M S ( E S I + ) m / z : 4 7 2 ( Μ + Η )卜。 IR(KBr) :3410,1612cm-匕 元素分析,C3〇H4lN5*3HC 1·Η2〇: C,60.15;H,7.74;N,11.69。 實測値:C,5 9 · 8 5 ; Η,7 · 8 6 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _ 61 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---- 訂i 513424 Α7 Β7 五、發明說明(59 ) ( N,1 1 · 6 4。 實施例5 2 — N,N — ~^甲基一 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)—4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑—2 -胺 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但使用在 M e〇Η中的二甲胺溶液(1 2 〇 °C,1 6小時,於壓熱 器中)取代在Me 0H中的甲基胺溶液。產率爲9 7%。 1 H NMR(27〇MHz,CDCl3)57.62- 7.42(4H,m),7·38- 7.30 (2H,m ),7·27- 7.〇8(3H,m),4·20-4 . Ο 4 ( 1 Η > m ),3·06- 2.94(2H’m ),2.88(6H,s) ,2.46- 2·〇〇(8Η ,m) ,1·84—1·40(10Η,ιή) ο 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽,而得呈淡黃色非晶形固體。 MS (ESI+)m/z : 417 (Μ + Η)'。 IR(KBr) : 3400,1647cm-1。 元素分析,C27H36N4.2HC 1·Η2〇: C,63.90;H,7.94;N,11.04。 實測値:C,6 4 · 0 3 ; Η,7 · 7 8 ; Ν,1 0 · 9 2。 實施例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 -tro- ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -62- 513424 Α7 Β7 五、發明說明(60) ' 2 —甲氧基一 1—〔1— (1 一苯基環庚基)—4 一哌啶 基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但使用甲氧 化鈉(1 0當量,回流,1 0小時)以取代在M e〇Η中 的甲基胺溶液。產率爲9 6 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDCIg) δ 7 . 57- 7·48(3Η,ηι) ,7·38 - 7.30(3H,m ),7·27 — 7.07(3H,m) ,4·17(3Η ,s) ,4·20-4·00(1Η,πί) ,3·0 5 — 2 . 9 0 ( 2 Η ^ m ) ,2.35 — 2.00(8H,m ),1·86— 1.42(l〇H,m)。 用富馬酸,可將該自由胺轉化爲富馬酸鹽,而得呈淡 黃色非晶形固體。 MS (ESI+)m/z : 404 (M + H)4。 1 R ( K B r ) :3400,1703cm-1。 元素分析,C26H33N3〇·C4H4〇4·H2〇·· C,67.〇2;H,7.31;N,7.82。 實測値:C,6 7 · 1 6 ; Η,6 · 9 5 ; N,.7 · 5 2 ο 實施例7 2 —(甲基對胺苯磺醯基)一 1 一〔 1 一(1 一苯基環庚 基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑 此化合物係依實施例2所述的程序製得,但使用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裳--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -63- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(61 ) ^ N a S M e於水中所形成的1 5 %溶液(室溫,2小時) 以取代在甲基胺於M e〇Η中的溶液。產率爲8 1 %。 1 H NM'R (270MHz ^ CDCla) 57 . 7〇-7 · 6 2 ( 1 Η,m ) ,7 · 5 5 — 7 · 4 5 ( 3 Η,m ),7·4〇一 7.3〇(2H,m) ,7·25 — 7 · 1 2 ( 3 Η,m ) ,4 · 1 6 - 4 · 0 3 ( 1 Η,m ),3·05 - 2.95(2H,m) ,2·77(3Η ,s) ,2·43 — 2.〇0(8H,m) ,1·90 — 1 . 4 2 ( 1 〇 Η,m )。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽,mp 168 — 171。。。 M S ( E I ) m / z : 4 1 9 ( Μ " ) ,372,362, 1 8 3,1 4 9,7 3。 IR(KBr) :3377cm-1。 元素分析,C26H33N3S*2HC 1·2 · 1H2〇: C,58.88;H,7.45;N,7.92。 實測値:C,5 8 · 6 2 ; H ’ 7 · 1 6 ; N,7 · 8 0 實施例8 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)—4 —哌啶基〕—2 —( 1 一吡略啶基)一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但是使用吡 咯啶以取代在M e〇Η中的甲基胺溶液。產率爲9 0 %。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 64 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(62) ' 1 H NMR(27〇MHz,CDCl3)57.55 — 7.03(9H,m),4·17- 4.03(lH,m ),3·55- 3.45( 4 H,m),3·05-2.95(2H,m) ,2.50 — 2.30(2H,m ),2.30-1.9〇(10H,m) ,1·85 — 1 · 4 3 ( 1 Ο Η,m )。 用Η C 1在Μ e〇Η中所形成的溶液,可將該自由胺 轉化爲 H C 1 鹽,m ρ 1 7 8 — 1 8 1 °C。 MS(EI)m/z: (M+) ,385,269,172 ,1 2 9,9 1 ° IR(KBr) : 3366,1620cm-1。 元素分析,C29H38N4*2HC 1·2Ηζ〇: C,63.15,H,8.04;N,10.16。 實測値:C,6 3 · 3 1 ; Η,7 · 9 9 ; N,9 · 8 9 ο 實施例9 2 -嗎福啉代—1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)一 4 一 _ 啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但使用嗎福 啉以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲4 4 %。 1 H NMR(270MHz ^CDCls) 57.70-7 . 5 8 ( 1 Η 5 m ) ,7·56 — 7.46 (3H,m ),7·40 — 7.30(2H,m) ,7·25 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 65 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------· 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明(63) 丨 7 . 1 3 ( 3 Η,m ) ,4 · 1 6 — 4 · Ο 3 ( 1 Η,m ),3.88(4H,t,J=4.6Hz) ,3·20 (4H,t,J=4.6Hz),3.〇6 — 2.95( 2H,m) ,2·47 — 2.00(8H,m), 1.90— 1.45(1 〇H,m)。 用H C 1在M e〇H中的溶液,可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽,mp 172—176。。。 M S ( E I ) m / z : 4 5 8 ( M f ) ,402,373, 1 8 1,1 2 4 ° I R ( Κ Β r ) : 3396,1612cm-1。 元素分析,C29H38N4〇*2HC 1·2 · 1H2〇: C,63.17;H,7.71;N,10.16; 實測値:C,6 2 · 8 Ο ; Η,7 · 7 9 ; N,9 · 7 6 ο 製備例1 Ν - 1—〔 1 一(1 一苯基環庚基)—4 一哌啶基〕— 1,2 —苯二胺 於室溫下,將由1,4 一二氧雜—8 —氮雜螺〔4 · 5 〕癸烷之H C 1鹽(其係藉令1,4 一二氧雜一 8 -氮雜螺 〔4 · 5〕癸烷 1 1 · 4 1 g,7 9 · 5 6 2 m m ο 1 ) 及4 N H C 1溶液於E t〇A c ( 4 0 m 1 )中混合並接 著用E t 2〇進行固化而製得者)、環庚酮(1 4 · 1 m 1 ,1 1 9 · 5 ni m ο 1 )以及 K C N ( 7 · 8 g , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -66 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂:
513424 A7 _ B7 五、發明說明(64 ) ' 1 1 9 · 8 m m ο 1 )於水(4 0 m 1 )中之水溶液所形 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成的混合物攪拌2天。用水稀釋該反應混合物並用乙酸乙 酯予以萃取。用水及鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥( 硫酸鈉)、過濾並濃縮,可得2 2 . 1 1 g之淡黃色油狀 物。將溴化苯基鎂(1 3 3 m 1 ,3 9 7 · 8 1 m m ο 1 )於E t 2〇中的3 Μ、0 °C溶液添加至該粗製腈衍生物( 2 2 · 1 1 g )於E t 2〇(2 6 0 m 1 )所形成之已攪拌 的溶液中。然後,在室溫下,將該反應混合物攪拌1 8小 時。將該反應混合物倒入N H 4 C 1的水溶液中並用乙醚予 以萃取。用水及鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸 鈉)、過濾及濃縮,可得一黃色油狀物。在6 0 °C下,將 該油狀物及6 N H C 1溶液的混合物攪拌2小時。用乙醚 淸洗該反應混合物。然後,用2 5 %之Ν Η 4 Ο Η將含水層 鹼化並用乙氧基萃取。將合倂的萃出物乾燥(硫酸鈉), 予以過濾及濃縮,可得黃色油狀物。用層柱層析法(矽膠 :8 0 g,乙酸乙酯/正己烷:1 / 7 )純化該油狀物, 可得1 1 · 4 2 g之呈無色油狀物的所要酮衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (270MHz,CDC13) (57· 52 — 7·46(2Η,ιή) ’7·35 — 7.18(3H,m ),2.74(4H,t,J = 5.9Hz) ,2·30
(4H,t,卜 5·9Ηζ),2·11 — 2.06( 4H,m) ’ 1 ·78 — 1 ·47 (8H’m) 〇MS m / ζ (ΕΙ 直接):2 7 1 ( Μ 1 )。 在室溫下,將前述酮衍生物(1 1 ♦ 4 2 g, -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 Α7 __ Β7 五、發明說明(65) ' 42· 078 mmol)、NH2〇H — HC1 (3.5g ,5 〇 · 4 9 4 m m ο 1 )、乙酸乙酯(5 · 2 4 g , 6 3 . 1 1 7 m m ◦ 1 )以及乙醇(1 5 〇 m 1 )的混合 物攪拌1 6小時。用碳酸氫鈉的水溶液稀釋該混合物,用 水及鹽水予以淸洗,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮, 可得1 0 · 4 1 g之呈無色固體的肟衍生物。將〇 °c之 LiAlHa (8 . 3g,218 · 08mmo 1)添加至 g亥月弓衍生物(1 0 · 4 1 g,3 6 · 3 5 m m ο 1 )於 Τ Η F ( 3 0 0 m 1 )所形成之已攪拌過的溶液中。於室 溫下攪拌1 0小時後,用N a 2 S〇4 — 1 〇 Η 2 ◦驟熄該 反應混合物並用二氯甲烷予以稀釋。過濾去除所出現的固 體。將濾出液濃縮,可得9 · 9 4 g之呈無色粉末的4 一 胺基一 1 一( 1 一苯基環庚基)暖啶。 將4 一胺基—1 一( 1 一苯基環庚基)哌啶(4 4 6 m g ,1 · 6 4 m m ο 1 ) 、2 —氟基硝基苯(2 3 1 m g ,1 · 6 4 ni m ο 1 )及 K 2 C 〇 3 ( 2 2 7 m g , 1 . 6 4 m m ο 1 )於M e C N ( 5 m 1 )所形成的混合 物回流8小時。在蒸發掉溶劑後,用水稀釋所得殘留物並 用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾 燥(硫酸鈉)及濃縮,可得黃色油狀物,用層柱層析法( 矽膠:3 0 g,己烷/乙酸乙酯:1 〇 / 1 )予以純化, 可得5 5 7 g ( 8 6 % )之黃色油狀物。 1 H NMR(270MHz,CDC13)(58.15( lH,dd,J = 1.6,8.7Hz) ’8·08( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公髮) -68 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝 %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7 五、發明說明(66 ) ' lH,br,d,J=7.1Hz) ,7·48 —
7· 11 (6H,m) ,6·81 (lH,br .d’ J = 8.4Hz) ,6.58(lH,ddd,J = 1.3 ,6·9,8·6Ηζ),3·50 — 3·36(1Η, m ) ,2·86- 2·74(2Η,ηι),2·33- 2 . 2 2 ( 2 Η ^ m ) ,2·10 — 1.90(6H,m ),1·85 — 1.68(2H,m) ,1·65 — 1 . 4 Ο ( 8 Η,m ) 〇 MS ( Ε I ) m / ζ : 3 9 3 ( Μ + ) ,358,336, 3 1 6,9 1 ° 將該油狀物(8 2 7 m g,2 · 1 m m ο 1 )及 SnCl2-2H2〇(2 · 37g,10 · 52 m mo 1 )於乙醇(3.5 m 1 )中所形成的混合物回流2 · 5小時 。在蒸發掉溶劑後,將飽和的碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷添 加至所得的殘留物中。利用過濾去除所產生的黃色固體。 分離出濾出液的有機層並用鹽水予以淸洗,予以乾燥(硫 酸鈉)、過濾及濃縮,可得棕色固體,用層柱層析法(矽 膠:40g,二氯甲烷/甲醇:25/1至10/1)予 以純化,可得4 8 4 m g ( 6 3 )之呈淡棕色固體的標題 化合物。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13) 57.56 — 7 . 4 2 ( 2 H ^ m ) ,7·38 — 7·15(3Η,ηι ),6·84 — 6.58(4H,m) ,3·30 — 3.08(lH,m) ,2·90 — 2.72(2H,m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) -69 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(67 ) ' ),2.35 — 1·90(9Η,ιή) ,1·85 — 1.65(2H,m),1·65- 1·25(10Η, m ) 0 實施例1〇 1 一〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶〕—1 Η —苯 並咪唑一 2 -基胺 於室溫下’將1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基)一 4 — _ D定基〕苯—1,2 —二胺(200 mg,0 · 55 1 m m ο 1 )於T H F ( 2 · 9 m 1 )所形成的溶液添加至 BrCN (338 mg,3 · 19mmo 1)於水( 2 · 9 m 1 )所形成的溶液。攪拌1 8小時後,將2 5 % 之N Η 3溶液添加至該反應混合物中並用二氯甲烷予以萃取 。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾 及濃縮’可得淡棕色固體,用製備T L C ( 1 m m板X 3 ,二氯甲烷/甲醇:1 〇 / 1,然後使用0 · 5 m m板X 3 ,二氯甲烷/甲醇:1 〇 / 1 )予以純化,可得 7 7 · 3 m g ( 3 6 % )之白色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz,CDCI3) 5 7.73-7·07(11Η,ηι) ,4·62 — 4·42(1Η, m ),3·1〇- 2.95(2H,m),2·65-2.40(4H,m),2·30 - 2·07(4Η,ιή ),1·90 — 1·65(4Η,ιτι),1·65 — 1 · 4 0 ( 6 Η,m )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐「 - 70 - ·一 ------------_裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一— — — — — — — — 丨 % 513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(68 ) ' 用H C 1在M e Ο Η中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H c 1鹽,而得象牙色的非晶形固體。 M S ( ε s I + ) m / z : 3 8 9 ( Μ + Η )丨。 1 R ( K B r ) : 3 3 9 8,1 6 7 Ο c m 1。 元素分析,C25H32N4.2HC 1·Η2〇: c ’ 62.62 ; Η,7·57;Ν,11.6 8。 實測値:C,6 2 · 6 6 ; Η,7 · 5 1, Ν ’ 1 1 · 5 3。 實施例1 1 2 甲基一 1 一〔 1 一( 1 一本基ΐ哀庚基)一 4 — ΐ|1βπ定基 〕一 1 Η —苯並咪Q坐 將1 —〔 1 一( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌陡基〕苯 _1,2 —二胺(5〇mg,〇 · 138mmo 1)及乙酸 酐(19 · 6// 1 ,0 · 207mmo 1)於二甲苯( 1 · 5 m 1 )所形成的混合物回流6 0小時。在冷卻至室 溫後,用2 5 %之Ν Η 3溶液將該混合物鹼化,用乙酸乙酯 予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉 )、過濾及濃縮,可得淡棕色的油狀物,用製備T L C ( 〇· 5 m m板X 3 ,正己烷/乙酸乙酯:2 / 1進行三次 展開,然後使用0 · 5 m m板X 2,二氯甲烷/甲醇: 1 0 / 1 )予以純化,可得1 8 · 1 m g ( 3 4 % )淡棕 色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz,CDC13) 57.70 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -71 - Μ 3424 五、發明說明(69 ) 7.62( ),7 · 3 7 · 1 7 ( 3 Η, ),3 · 1 〇 - 2,s ) ,2 · 4 a Η , m ),7 · 5 8 一 7 · 4 8 ( 3 H,m7.30 (2H,m),7·27 —m ),4 · 1 6 - 3 · 9 8 ( 1 H , m •98(2H,m),2·5 9(3Η~~2 . 00 (8H»m) » 1-85 —7 0 ( 4 H,ni ) > I . r 一 1 · 4 6 H ,m MS(EI)m/z:387 (M” 172’ 129,9i。 用H C 1在M e〇H中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽,而得淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) :3369cm-匕 3 3 0 ,2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 2 丄―〔1_· (1 一苯基環庚基)一4 苯並咪唑 哌啶基〕 1 Η 將1 一〔 1一(1 一苯基環庚基)—4 — 哌啶基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯一1,2 — 6 0 m g ’ 〇 · 1 6 5 m m ο 1 )及乙 酸甲脒(3 5 · 6 m g ,〇 · 3 4 2 m m ο 1 )於乙氧基 乙醇(0 · 3 m 1 )所形成的混合物回流1小時。在冷卻 至室溫後’用2 5 %之N Η 3溶液將該混合物鹼化並用二氯 甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫 酸鈉)、過濾及濃縮,可淡棕色油狀物,用製備T L C ( 1 m m板X 3 ,二氯甲烷/甲醇·· 1 〇 / 1 ,然後使用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2〗0 x 297公釐) -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(70 ) 丨 〇.5 m m板X 2正己烷/乙酸乙酯:2 / 1進行二次展 開)予以純化,可得2 9 . 8 m g ( 4 8 % )之淡棕色非 晶形固體。 1 Η NM. R (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 97 ( lH,s) ,7·82 — 7.76(lH,m), 7.51 — 7.4 5(2H,m) ,7·42 — 7·19 (6 Η,m ) ,4 · 1 5 — 4 · 0 1 ( 1 Η,m ), 3.06 — 2.96 (2H,m) ,2·37 — 2·25 (2 Η,m ) ,2 · 1 7 — 1 · 8 5 ( 8 Η,m ), 1·85 — 1·70(2Η,ηι) ,1·65 - 1·43 (6 Η,m )。 MS m / ζ (El) : 3 7 3 ( Μ + ) ,3 1 6,2 9 6 ,2〇1,172,91° 用H C 1在M e〇H中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽,而得黃色非晶形固體。 IR(KBr) :3400cm-1。 元素分析,C 2 5 Η 3 ! N 3 · H C 1 · 2 · 5 Η 2 〇: C,65.99;H,8.20;N,9.23。 實測値·· C,6 6 · 2 8 ; Η,8 · 2 0 ; N,9 · 2 2 ο 實施例1 3 2 —異丙基—1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)—4 —哌陡 基〕一1 Η -苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 73 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t %· 513424 A7 五、發明說明(71 ) 此化合物係依實施例1 1所述的程序製得,但使用異 丁酸酐以取代乙酸酐。產率爲6 9 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR(270MHz,CDCl3)(57.76 — 7.70 (lH,m) ,7.62 — 7.49 (3H,m ),7·39 — 7.31(2H,m) ,7·25 — 7 · 1 5 ( 3 Η,m ) ,4 · 2 0 - 4 · 0 5 ( 1 Η,m ),3.18(lH,qQ,J=6.8Hz), 3.09 — 2.99 (2H,m) ,2.53 — 2.36 (2H,m) ,2·32 — 2.18(2H,m), 2.16 — 2.30(4H,m) ,1·85 — 1·45 (l〇H,m) ,1.14(6H,d,J = 6.8Hz )° MS m / z (El) : 4 1 5 ( M + ) ,3 7 2 ( M 卜― C H ( C H 3 ) 2 ) ,358,243,172。
藉用H C 1在M e〇H中的溶液,可將該自由胺轉化 爲H C 1鹽,而得淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) :3422cm-1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 元素分析,C28H39N3*2HC 1·〇 · 5H2〇: C,67.59;H,8.10;N,8.45。 實測値:C,6 7 · 3 9 ; Η,8 · 3 0 ; N,8 · 1 8 ο 實施例1 4 2 —苯基—1— { 1— (1—苯基環庚基)—4 — I帳π定基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ja - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 Α7 Β7 五、發明說明(72 ) ' } 一 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例1 1所述之程序製得,但使用苯 甲酸酐以取代乙酸酐。產率爲6 3 %。 1 Η NMR(270MHz,CDCl3)(57.84 — 7.77(lH,m) ,7·75 — 7.68 (lH,m ),7·64 — 7.56(2H,m) ,7·54 — 7.47(5H,m) ,7·38 — 7.18(5H,m ),4·35 — 4.19(lH,m) ,3·04 — 2.90(2H,m) ,2·58 — 2·40(2Η,πι ),2·18 — 1.98(6H,m) ,1·83 — 1.66(4H,m) ’1·64— 1.40 (6H’m )〇 MS m / ζ (El) : 4 4 9 ( Μ + ) ,392,372 ,364,277,194,172° 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽,而得淡棕色非晶形固體。 IR(KBr) :34 0 0cm-1。 元素分析,C3lH35N3’2HC 1·〇 · 5H2〇·· C,70.05; Η,7.21;Ν,7·90。 實測値:C ,7 〇· 4 5 ; Η,7 · 5 1 ; N,7 · 8 0 ο 實施例1 5 2 -苄基—1 一〔 1 一( 1 —苯基環庚基)—4 一哌啶基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -75- 513424 A7 B7 五、發明說明(73 ) ' 〕—1H -苯並咪唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕苯 —1,2 —二胺(50mg,〇 . l38mmo 1)及苯基 乙醯氯(21 · 9// 1 ,0 · 165 mm ο 1)於二甲苯 (1 · 5 m 1 )所形成之混合物回流1 5小時。在冷卻至 室溫後,用2 5 %之N Η 3溶液將該混合物鹼化並用乙酸乙 酯萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉) 、過濾及濃縮,可得棕色油狀物,用製備T L C ( 1 m m 板x 3,正己烷/乙酸乙酯:2 / 1 )予以純化,可得 6 2 . 2 m g ( 9 4 % )之呈黃色固體的醯胺衍生物。 1 H NMR (270MHz,DMS〇d6) (59 .34 (lH’br.s),7·46 — 7.15(10H,m ),7.12 — 7.06(lH,m) ,7·02 — 6.93(lH,m) ,6.68 — 6.48(2H,m %- ) ,4.33(lH,br.d,J=7.6Hz), 3.64(2H,s) ,3·22 — 3.05(lH,m ),2·77- 2,60(2H,m) ’2.20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 1 0 ( 1 8 H,m )。 M S ( E I ) m / z : 4 8 1 ( M + ) ,424,390, 308,279,218,172,91° 令該醯胺化合物(6 2 . 2 m g,〇 · 1 2 9 m m ο 1 )於二甲苯(2 m 1 )中回流3 8小時。在冷卻 至室溫後,用製備T L C ( 1 m m板x 3,二氯甲烷/甲 醇:1 0 / 1 )予以純化,可得1 5 · 4 m g ( 2 6 % ) -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 B7 五、發明說明(74 ) ' 之淡棕色固體。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13)67 8〇 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·72(1Η,ηι),7·60-7·43(3Η,ιή ),7·39 — 7.14(l〇H,m) ,4.31( 2 Η j s ) ’4·08 — 3·92(1Η,ιιι), 2·92 - 2·78(2Η,ιβ) ’2,40—1.93 (8 Η,m ),1 · 8 0 - 1 · 2 5 ( 1 〇 Η,m )。 Μ S m/z (EI) :463 (Μ ) ,4〇6,372 ,292,207,172° 用H C 1在M e〇H中的溶液,可將該自由胺轉化爲 H C 1鹽,而得棕色非晶形固體。 iR(KBr) :3356cm-1。 元素分析,C32H37N3.2HC 1·2 · 5H2〇: C,66.08;H,7.63;N,7.22。 實測値:C,6 6 · 0 8 ; Η,7 · 3 0 ; N,6 · 9 3 ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 6 3 -環己基一 1 一〔 1 一(1—苯基環庚基)—4 一哌η定 基〕一 1 Η —苯並咪唑 此化合物係依實施例1 5所述的程序製得,但使用環 己烷羰基氯取代苯基苯基乙醯氯,並使用磷醯氯取代二甲 苯。二步驟的產率爲5 3 · 9 %。 1 H NMR(270MHz,CDC13) 57.76 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) .77 -" ' 五、 發明說明(75) 7 (1 Η ,m ) ,7 2-7 7 ’7·40-7·32(2Η,ηι) •l5(3H,m) ,4·18 — 4’3·10-2·9 8(2Η,ιή) ,72(lH,m) ,2.53 — 1 5 〇 ( 3 Η,m 7 · 3 Ο -2 Ο ( 1 Η,m 2.88-2 5 ( 2 8 Η, mΜ Η I 元 C 寶 S m/s(EI 直接):455(M+),3 7〇,283,201,172,91。 用H C 1在M e〇H中的溶液,可將該自由胺轉化爲 c 1鹽,而得棕色非晶形固體。 R(KBr) :3414cm-1。 素分析,C31H4iN3*2HC 1·Η2〇: ’68.12;Η,8·30;Ν,7·69。 測値:C ’ 6 8 · 2 9 ; Η,8 · 3 3 ; Ν,7 · 4 5 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I · ϋ I n ϋ ·ϋ ·1 n-V—°JI ϋ an n n n n ϋ I 輟濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 7 1一〔 1— ( 1—苯基環庚基)—4 —哌Β定基〕—2 — Ν 〜暖啶基一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但使用哌啶 以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲8 1 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) 57·64-7·44(4Η,ηι) ,7·40 — 7.30(2H,m 7 · 1 〇 ( 3 Η ,m ) 7 — 4 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -78- 513424 A7 --B7 五、發明說明(76 ) 4.00(1H,m),3·20- 3.1〇(4H,m ),3·05 - 2.95(2H,m),2·45 一 2.02(8H,m),1·9〇 一 le45(16H, m ) 〇 用HC 1在Me〇H中的溶液,可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽,mp 177 — 180。。。 MS(EI)m/z:456 (M+),399,372 283,2 55,202,91〇 IR(KBr) :3383 ’1612cm·1。 元素分析,C3〇H4〇N4*2HC 1·1 · 1H2〇·· C,65.58;H,8.11;N,1〇·20。 實測値:C,65.23;H,8.12;N,9.89
O 實施例1 8 2 —(4 —苄基一 N —哌畊基)—1—〔1— (1 一苯基 環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但使用4 -苄基哌畊取代在Me〇Η中的甲基胺。產率爲6 8%。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) 57 · 64-7.44(4H,m),7.40 — 7·10(10Η’ m ),4·13 — 4.00(lH,m),3.60( 2H,s) ,3·30 — 3.18(4H,m), 3.05-2.95 (2H,m) ,2.70 — 2.60 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) <請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂---------線故- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -79- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7____ 五、發明說明(77 ) r (4 Η 5 m ) ,2·45 — 2.00 (8H,m), 1.90— 1.45(10H,m)。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,可將該自由胺轉化爲 HC1 鹽,mp 1 39-143 °C° M S ( E I ) m / z : 3 7 4 ( Μ 1 —苄基哌畊基)’ 293,254,172,129,91。 I R ( K B r ) : 3 3 8 7,1 6 1 1 c m 1。 元素分析,C36H45N5,3HC 1·1 · 6H2〇: C,63.03;H,7.52;N,10.21。 實測値:C,6 2 · 7 4 ; Η,7 · 6 2 ; Ν,1 ο · ο 〇。 實施例1 9 1 —〔 1 一( 1 —苯基環庚基)一 4 —哌啶基〕一 2 — Ν 一哌啡基一 1 Η —苯並咪π坐 於氫氣氛、室溫下,將2 —( 4 一苄基一 1 一哌畊基 )一1 一〔 1 一(1 一苯基環庚基)一 4 —丨派D定基〕—苯 並咪唑(實施例 1 8,4 2 · 5 m g,0 · 〇 7 m m ο 1 )、鈀黑(1 2 m g )、於M e〇H中的H C 1溶液( 〇 . 2 M,1 · 5 m 1 )及甲醇(8 · 5 m 1 )的混合物 攪拌2 2 . 5小時。用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物鹼 化並濾除觸媒。用二氯甲烷萃取濾出液。用鹽水淸洗合倂 的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用製備 T L C ( 0 · 5 m m板X 1 ,二氯甲烷/甲醇/ Ν Η 4〇Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(78 ) ' :9 0 / 1 0 / 1 )純化所得的殘留物,可得2 9 m g ( 8 1 . 7 % )之非晶形固體。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13)58.65 — 7 · 5 8 ( 1 Η,m ) ,7 · 5 4 — 7 · 4 8 ( 3 Η,m ),7·38 — 7.32(2H,m) ,7·24 — 7 · 1 2 ( 3 Η,m ) ,4 · 1 6 — 4 · Ο 4 ( 1 Η,m ),3·25 — 3·13(4Η,ηι) ,3·13 — 2.95(6H,m) ,2·48 — 2.03(4H,m ),1.90 — 1.4 〇(10H,m)。
將該自由胺轉化爲Η C 1鹽,m ρ 1 5 9 - 1 6 3 °C ο Μ S ( Ε I ) m / ζ : 4 5 7 ( Μ f ) ,4 0 1,2 8 4, 254,204,173,146,82° IR(KBr) :3348,1591cm-1。 元素分析,C29H39N5.3HC 1·3Η2〇: C,56.08;H,7.79;N,11.28。 實測値:C ,5 6 .〇 7 ; Η,7 · 7 1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .%· Ν,1 〇· 9 2。 實施例2 0 Ν —戊基—1 一〔 1 — ( 1 —苯基環庚基)一 4 —哌啶基 〕—1 Η —苯並咪唑—2 -胺 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但使用正戊 基胺以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲3 7 · 3 %。 本^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) - 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明說明(79 ) f 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.55 — 7.43(3H,m) ,7·40 — 7.30(2H,m ),7·28 — 7.18(2H,m) ,7·11 — 6.96(2H,m) ,4·13 — 4.00(lH,m ),3·85 — 3·70(1Η,ηι) ,3·60 — 3.45(2H,m) ,3.10 — 2.93(2H,m ),2.35 — 2.〇〇(8H,m) ,1·90 — 1.20(16H,m) ’1·〇0 — 0.85(3H’ m ), 將該自由胺轉化爲H C 1鹽,m p 1 5 6 - 1 5 9 °C 〇 M S ( E I ) m / z : 4 5 8 ( M " ) ,4 0 1,2 8 6, 204,172,129,91° IR(KBr) :340 0,1655cm-1。 元素分析,C3〇H42N4*2HC 1·Η2〇: C,65.56;H,8.44;N,10.19。 實測値:C,6 5 · 2 5 ; H,8 · 3 5 ; N,1 0 · 2 1。 實施例2 1 N —環己基一 1—〔 1 一( 1—苯基環庚基)定 基〕—1Η —苯並咪唑一 2 —胺 此化合物係依實施例2所述之程序製得’但使用環己 基胺以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲2 3 %。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · ^· 513424 Α7 Β7 五、發明說明(80 ) 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 55-7.43(3H,m) ,7·40- 7.30(2H,m ),7.3〇一7.2〇(2H,m) ,7·1〇 — 6 · 9 6 ( 2 Η,m ) ,4 · 〇 5 — 3 · 8 7 ( 2 Η,m 8 ί )~ 3 . ^ )7 ( 1 Η ,m ) 5 ,3 ·] L 0 - (ί 2 Η,m ) ,2 .4 0 ~ 2 - ,00 (8 H ,m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ),1.90 — l.l〇(2〇H,m)。 用H C 1在M e〇H中的溶液,將該自由胺轉化爲 H C 1 鹽。 M S ( Ε I ) m / ζ : 4 7 0 ( Μ 丨),4 1 3,2 9 8, 216,173,134,91° 實施例2 2 Ν -烯丙基一 1—〔 1— (1—苯基環庚基)一 4 一哌啶 基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —胺 此化合物係依實施例2所述之程序製得,但使用烯丙 基胺以取代在M e〇Η中的甲基胺。產率爲1 5 %。 1 H NMR (270MHz,CDC13) 57 · 55 — 7.43(3 H,m),7.40 — 7·20(3Η,ηι ),7·13 — 6·98(2Η,ηι),6·15 — 6·〇〇(1Η,ιιι),5.29(lH,dd,J = 1·1,17Ηζ),5.20(lH,br.d’J = 1 0 . 3 Η ζ ),4.25- 4·10(3Η’ιη) ’ 3·87 — 3.72(lH,m) ,3·1〇 — 2·95 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 .%· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -83- 513424 Α7 _____ Β7 五、發明說明(81 ) f (2H,m) ,2·38 — 1.95(8H,m), 1·9〇 — 1.43(10H,m)。 使用H C 1在M e〇H中的溶液,將該自由胺轉化爲 H C 1 鹽。 M S ( Ε I ) m / ζ : 4 2 8 ( Μ 1 ) ,3 7 1,3 5 1 343,256,20〇,173,144,118, 8 2 ° 實施例2 3 1 一丨1 —〔 1 一( 4 一氟苯基)環庚基〕—4 一哌啶基 } — 2 — (4 — Ν —甲基哌畊基)一1 Η —苯並咪唑 此化合物係依實施例1及4所述程序製得,但使用溴化氟 苯基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲2 7 · 2 %。 1 H NMR (270MHz > CDCla) δ 7 . 64-7·59(1Η,πί),7·52- 7.44(3H,m ),7·19- 7.12(2H,m),7·02(2Η ,dd,J=8.7,8.7Hz) ,4·13 — 3·98(1Η,ηι),3·28- 3.22(4H’m ),3·〇4- 2.93(2H,m),2·66-2.58(4H,m),2.38(3H,s) ’ 2·40- 2.00(8H,m),1·85- 1·40 (1 0 Η,m )。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液’將該自由月女轉化爲 H C 1 鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -84- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7__ 五、發明說明(82 ) ' MS(EI)m/z:490 (M+),404,299, 272,218,191,160,134,109, 8 4° I R ( K B r ) : 3 3 6 8,1 6 0 9 c m 1。 製備例2 1 一(苯基環辛基)_啶一 4 一酮 此化合物係依B. de Costa et al(J. Chem. Soc·
Perkin Trans. 1,1992,1671 — 1680)之程 序製得’但使用1 —苯基環辛基胺(r.L. Me Quinn et al, J. Med. Chem., 1981,24,1429 — 1432) 以取代1 一( 2 —苯並〔b〕噻吩基)環己基胺。總產率 爲 3 9 %。 1 H NMR (270MHz > CDCla) δ Ί . 46-7·40(2Η,,1Ή),7·35- 7·18(3Η, m),2.74(4H,br.t,J=6.0Hz), 2.32(4H,br.t,J = 6.0Hz), 2.2 7- 2.05 (4H^m),1·80- 1·30 (1 0 Η,m )。 製備例3 N -(2 —硝苯基)—N —〔 1一(1—苯基環己基)— 4 一 _啶基〕胺 此化合物係依 B. de Costa et Chem· Soc. Perkin 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公釐) -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I----訂---I----- % 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明說明(83) Trans. 1 ,1992,1671 — 1680)之程序(但 使用1 一( 1 一苯基環辛基)哌啶一 4 一酮以取代1 一〔 1 一( 2 -苯並〔b〕噻吩基)環己基〕哌啶一 4 一酮) 以及 N.A. Mean well et al. ( Bioorg. Med. Chem. Lett., 1 9 9 6,6,1 6 4 1 )之程序製得。總產率爲7 6 % ο 1 H NMR(270MHz,CDC13)(58.14( lH,dd,J = 1.6,8.6Hz) ,8.05( lH^br.d^J^T.SHz) ,7·44 — 7.38(2H,m) ,7·38 - 7·28(3Η,ηι ),7·26 — 7.18(lH,m) ,6·78(1Η ,br.d,J=8.7Hz) ,6·61 — 6·53( lH,m) ,3·46 — 3.30(lH,m), 2.96(2H,br.d,J = 12.2Hz) ’ 2·3〇 — 1.90(8Η,ηι),1·70 — 1·25(1 2 Η,,m )。 MS(EI)m/z:407(M 丨),372,336, 3 0 6,2 8 6 ° 製備例4 1 一〔 1— ( 1 一苯基環辛基)一 4 —哌卩定基〕一 1,3 -二氫—2 H — 1,3 —苯並咪哗―2 —酮 於氫氣氛、室溫下’將N -( 2 -硝苯基)一 N -〔1 — ( 1 一苯基環辛基)一 4 —哌啶基〕胺(1 4 0 m g 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 86 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · %- 513424 Α7 --Β7 五、發明說明(84 ) ’ ’ 〇 - 3 4 4 m m ο 1 )、雷尼鎳(3 0 〇 m g )(於 2 m 1之丁 H F中)及丁 H F ( 4 m 1 )之混合物攪拌3天 。在濾除觸媒後,將濾出液濃縮,可得1 3 3 m g油狀物 ,將該油狀物溶於.T H F ( 3 m 1 〇中。將1,1,一羰基二 咪d坐(6 7 m g,〇 · 4 1 3 m m ο 1 )添加至該溶液中 並在室溫下,將所得之反應混合物攪拌3天。然後,用飽 和的碳酸氫鈉稀釋該反應混合物並用二氯甲烷予以萃取。 用水及鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過 濾及濃縮。用層柱層析法(矽膠:4 0 g,二氯甲烷/甲 醇:2 5. / 1 )純化殘留物,可得7 4 m g淡棕色的粉末 。總產率爲5 3 %。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13) 37. 50-7.20(7H,m),7·15 - 7.00(3H,m ),4·23-4·08(1Η,ιή),3·20 — 3· 10 (2H,m) ,2·40 — 2.00 (8H,m ),2·00 — 1.30(12H,m)。 MS m / ζ (El 直接)·· 4 0 3 ( Μ + ) ,3 3 2, 304,268,216,184,82。 實施例2 4 2 — ( 4 —甲基—Ν — _ 畊基)—1 —〔 1 一( 1 —苯基 環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例1及4所述之程序製得’但使用 1 一〔 1— ( 1—苯基環辛基)—4 —哌陡基〕一 1,3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
* ϋ I n 1_1 H ϋ=-口,· 1 ϋ n 1 n ϋ ϋ V %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -87- 513424 A7 B7 五、發明說明(85) 二氫 率爲 1 Η 7 . ), 7 . Ρ Ρ -2 Η 7 . 8 N M R 5 9( 7 . 4 2 1( 4 . 1 15( 2 . 5 m之3 1,3 -苯並咪唑一 2 -酮作爲起始物。總產
% 〇 ( 2 7 0 MHz ,CDC 1 Η m 7.54-7 〇 — 7.33(2H,m) 1 Η m 7 9 — 7 )(5 7 . 6 3 4 4 ( 3 Η, 7.28-1 2 ( 2 Η, m m 0-3.94 6 Η,m ), 0-1.96 Η , s ) , 1 Η m 2.64 — 2 (1 1 Η,m 3 . 2 8 ~ 5 5 ( 4 H,m 包括在2 · 3 6 85·'1·34(12Η^ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 0 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用在M e〇H中之H C 1 ,將該自由胺轉化爲 H C 1 鹽。 MS m/z (El) :486 (M+), 415, 4〇〇 ,299,268,217,184,l 實施例2 5 〔1— ( 1 一本基ί哀庚基)一 4 一哌d定基〕一 2 -( 4 一哌啶基)一 1 Η -苯並咪唑 於室溫下,將1 一〔 1 一(1 一苯基環庚基)一4 — 哌啶基〕苯—1,2 —二胺(1 0 〇 m g,〇 · 2 7 5 m m ◦ 1 )及1 一苄基哌啶—4 —羧酸(5 〇 〇 m g, 0 . 5 m m ο 1 ,此酸類化合物係依 F I. carrc)ii et aL j. Οι g. Chem. 1 996 ’ 3 1 ’ 2957所發表的程序製得 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -88- 513424 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(86 ) )、N —乙基一 Ν’ — 3 -二甲基胺基丙基碳化二亞胺氫氯 化物(1 0 6 m g,〇 · 5 5 1 m m ο 1 )於二氯甲烷( 2 m i )之混合物攪拌1 6小時。將水添加至該反應混合 物中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物, 予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用層柱層析法(矽膠 :15g ,二氯甲烷/甲醇:30/1 ,1% N Η 4 Ο Η )純化殘留物,可得1 2 5 m g ( 8 0 % )之呈淡棕色非 晶形固體之醯胺衍生物。 MS ( E I ) m / z : 5 6 4 ( Μ ' ) ,5 0 7,4 7 3, 3 6 2,3 1 0 ° 在1 0 0 °C下,將前述醯胺衍生物(1 2 5 m g, 0 · 2 2 2 m m ο 1 )及磷酿氯(3 m 1 )的混合物攪拌 2小時。在冷卻至室溫後,將該反應混合物倒入n Η 4 Ο Η 的溶液中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出 物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮,可得棕色、油狀物 ,用製備T L C ( 1 m m板X 3,二氯甲烷/甲醇: 1 0 / 1 )予以純化,可得6 8 · 2 m g ( 5 6 % )之、淡 棕色蠟狀物。 MS m / z (El) · 5 4 6 ( Μ + ) ,455,400 ,373,292,24〇,173,91° 1 Η NMR (270MHz ^ CDC13) δ 7 . 8〇-7·15(14Η,ηι) ,4·20 — 4·〇〇(ιη,m ) ,3.60(2H,br.s) »3.20- 3.00(4H,m) ,2·95 — 2.75 (lH,m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 %_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 89 A7 B7
513424 五、發明說明(87 ) ),3.14(3H,d,J 二 4·8ΗΖ) —1.45 (24H,m)。 於氫氣氛、室溫下,將前述鱲狀物(6 8 β 2 m g, 〇 . 1 2 5 m m ο 1 )、鈀黑(2 6 m g )及 〇 , 2 μ 之 Η C 1於甲醇的溶液(0 · 8 1 m 1 )於甲醇(4 . 5 m 1 )之混合物攪拌1 5小時。然後,將3 〇 m g之纟巴黑 添加至該混合物中並繼續攪拌2 0小時。接著再添加2 〇 m g之黑並再繼續攬拌1 4小時。在以砂藻土過濾、、法g 除觸媒後,用N Η 4〇Η將濾出液鹼化並於真空下濃縮。用 製備TLC (〇 · 5mm板χ4,二氯甲烷/乙醇: 5 / 1 ,1 % Ν Η 4〇Η )純化殘留物,可得3 4 m g ( 6 0 % )之淡黃色非晶形固體。 MS m / z (El) · 4 5 6 ( Μ + ) ,439,4〇〇 ,348,286,202,172,145,91。 1 Η NMR(270MHz,CDC13) 57.76 — 7·70(1Η,ιή),7·66-7·58(1Η,γπ ),7.56 — 7, 50(2H,m) ,7.40-7.32(2H,m),7·27- 7.18(3H,m ),4·18- 4·02(1Η,,m),3·3〇 — 3·21(2Η,ιή),3·1〇 — 2·90(3Η,ηι ),2·87- 2·75(2Η,,m) ,2·53 — 1.67(17H,m),:L.68- 1·45(6Η, m ) ° 用在Μ e〇Η中的Η C 1處理該自由鹼,可將其轉化 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁} -ϋ ϋ i.— n n ϋ 0 n at i n l I I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 五、發明說明(88) _ H C 1鹽。將溶劑蒸發掉後,可得黃色非晶形固體 iR(KBr) : 3 4 0 0 cm1 元素分析,C 3。Η 4。N 4 · 3 H C 1
C 0 . 7 Η 實測値:
C 7 . 8 3 ; Η ;Ν 8 . Η 2 Ο 4 5° Ν , 9 實施例2 Ν —1 一〔 1 一(1 一苯基環己基)一 4 一呢卩疋基 Η -苯並咪唑—2 -胺 此化合物係依實施例1及2所述之程序製得,但使用 環己酮取代環庚酮。二步驟的產率爲3 8 %。 1 Η 7 · ), 3 Η 6 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫氯 I R 元素C, 實測 NMR (270MHz,CDC13) 57 · 49 — 18(7H,m),7.10 — 6.95(2H,m 4.36 — 4·18(1Η,,m) ,3.08( ,d,j=4.3Hz) ^2^5 0 - 2.0 0 (’ m ) ,1 · 8 3 — 1 · 6 0 ( 6 H,m ), 56 — 1.20(4H,m)。 使用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 酸鹽,可得淡黃色非晶形固體。 (K B r ) :3400,1660cm-1。 分析,C25H32N4-2HC 1 · 〇 · 7 Η 2 0 : 63·34;Η,7·53;Ν,11.82。 値:C,63.19;H,7.77; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -91 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(89 ) N,1 1 · 8 7。 實施例2 7 N — { 1 —〔 1 一( 1 一苯基環庚基)—4 一哌啶基〕— 1 Η —苯並咪唑—2 -基} 一 1,2 —乙二胺 在12〇°C下,將2 —氯一1—〔1— (1 一苯基環 庚基)—4 一哌啶基〕苯並咪唑(實施例1,2 0 2 m g ,〇 . 496 mm ο 1)及N —(2 —胺基乙基)氨基甲 酸第三丁酯(1 m 1 ,6 · 3 4 m m ο 1 )的混合物攪拌 1 6小時並於1 4 0 °C下攪拌3小時。在冷卻至室溫後, 添加水至該混合物中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗 合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用層 柱層析法(矽膠:5 0 g,二氯甲烷/甲醇·· 4 0 / 1至 2 0 / 1 )純化所得的殘留物,可得1 9 4 m g ( 7 3 · 6 % )之無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)57.53 — 7.41(2H,m) ,7·37 — 7.19(5H,m ),7 · 1 Ο - 6 · 9 7 ( 2 Η,m ),5·72- 5,61 (lH,m) ,3·86 — 3.72 (lH’m ),3·62 — 3·60(2Η,ηι) ,3·49 — 3.41 (2H,m) ,3·00 — 2.9 6 (2H,m ),2·35 — 2.16(4H,m) ,2·11 — 2 · Ο 4 ( 4 Η,m ) ,1 · 7 6 — 1 · 7 1 ( 5 Η,m ),1.54— 1·47(5Η,ηι) ,1·42(9Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ 297公釐) .〇2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(90 ) ,s ) ° MS ( E I ) m / z : 5 3 1 ( Μ 丨)。 在室溫下,將前述Β 〇 c衍生物(9 5 · 3 m g, 〇· 1 7 9 m m ο 1 )於 H C 1 之 M e 〇 Η 溶液(2 m 1 )中的溶液攪拌1 6小時。在蒸發掉溶劑後,用飽和的碳 酸氫鈉溶液將所得之殘留物鹼化,用二氯甲烷予以萃取, 予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 1 ,二氯甲烷/甲醇/ N Η 4〇Η ·· 1 〇 0 / 1 〇 / 1 )純化所得之殘留物,可得3 8 m g ( 4 9 · 1 % ) 之無色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz,CDCl3) (57.50 — 7·46(2Η,ηι) ,7.41 — 7.17(6H,m ),7·07 — 6.97(2H,m) ,3·98 — 3.86(lH,m) ,3·61 — 3.56(2H’m ),3·11 — 3.06(2H,m) ,2·96 — 2.92(2H,m) ,2·33 — 2.13(4H,m ),2.10 — 2.〇4(4H,m) ,1·73 — 1.68(5H,m) ,1,52 — 1.44(5H,m )° 使用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 氫氯酸鹽,可得無色固體,m ρ 2 2 8 — 2 3 2 °C。 IR(KBr) :293 〇,2860,1650, 1 4 8 0 cm-1。 元素分析,C27H37N5.3HC 1·1 · 5Me〇H : 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 一 93 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(91 ) f C,58·11 ;Η,7·87;Ν,11.89。 實測値:C ’ 5 7 · 9 7 ; Η,7 · 6 8 ; Ν,1 1 . 4 9。 實施例2 8 Ν -甲基—1 〔 1— (1—苯基環己基)一 4-11浪π定基〕 一 1Η —苯並咪唑一 2 -胺 此化合物系係依實施例1及2所述程序製得,但使用 環己酮取代環庚酮並用溴化甲基鎂取代溴化苯基鎂。總產 率爲2 2 · 9 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)(57.50( lH,br.d,J=7.9Hz) ,7·35 — 7.15(lH,m) ,7·13 — 6.98(2H,m ),4·40 — 4.2〇(lH,m) ,3·95 - 3.7〇(lH,m) ,3·3〇一 3.00(2H,m ),3.15(3H,d,J=4.5Hz) ,2·45
一 2.10(4H,m) ^2. 00-1. 30C18H ,m) ,0.85(3H,br.s)。 使用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 氫氯酸鹽,可得無色非晶形固體。 MS (EI)m/z : 368 (M+) ,354,338 283,222,147,82° I R ( K B r ) : 340 6,1661cm-1。 元素分析,C23H36N4.2HC 1·1 · 8H2〇: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -94- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7___ 五、發明說明(92 ) f C,58.29;H,8.85;N,11.82。 實測値:C,5 8 · 5 8 ; Η,9 · Ο Ο ; Ν,1 1 . 8 3。 實施例2 9 1 一〔 1 — ( 1 —乙基環壬基)—4 一哌啶基〕—Ν〜Ε|3 基一 1Η —苯並咪唑一 2 -胺 此化合物係依實施例1及2所述程序製得,但使用環 壬酮取代環庚酮並用溴化乙基鎂取代溴化苯基鎂。總產率 爲 1 7 · 3 %。 1 H NMR (270MHz,CDCl3) 57, 50 ( lH,br.d,J=7.8Hz) ,7·35 — 7 . 2 5 ( 1 Η,m ) ,7 · 1 4 - 6 · 9 8 ( 2 Η,m ),4.42 — 4.30(lH,m) ,3·94 — 3 · 8 0 ( 1 Η,m ) ,3 · 3 5 — 3 · 1 6 ( 2 Η,m ),3·15(3Η,,J=4.1Hz) ,2·50 — 2·15(4Η,ηι) ,2·00 — 1·30(20Η, m ) ,0 · 8 6 ( 3 Η,b r · t )。 使用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 氫氯酸鹽,可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z : 3 8 2 ( Μ 1 ) ,353,338 2 9 7,2 0 6 ° I R ( K B r ) : 3 4 1 6 ,1 6 6 1 c m — 1。 c請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁:>
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -95- 513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(93 ) ' 實施例3 ◦ 1 一〔 1— (1 一苯基環壬基)一4 一暖陡基〕一 苯並咪唑一 2 -胺 此化合物係依實施例1、2、3及1 0所述的程序製 得,但使用1 -苯基環壬基胺作爲起始物,該化合物係發 表於 R.L. McQuinn et al.,J. Med. Chem.,1 9 8 1 ,2 4 ,1 4 2 9 — 1 4 3 2。總產率爲 2 2 · 3 %。 1 H NMR(270MHz,CDC13)(57.50- 7 ·20 (7H’m) ’7 · 13- 7.01 (2H,m ),3·92 — 3.74(lH,m),3·3〇-3.18(2H’m),2·40- 2.20(2H,m ),2·18— 1·93(6Η,ηι),1·84 — 1.73(2H,m),1·70- 1·24(12Η, m ) 0 使用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 氫氯酸鹽,可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z : 4 16 ( M f ),3 3 1,3 0 3, 2 1 6,1 3 4,9 1。 I R ( K B r ) : 3350,1668cm-1。 元素分析,C27H36N4·2HC1·1·7H2〇: C,62.35;H,8.02;N,l〇.77。 實測値:C,6 2 · 5 3 ; H,7 · 9 4 ; N ,1 0 · 4 6 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝 n n an n n n ϋ 一-J· i I n n I an n I · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -96- 513424 A7 B7 五、發明說明(94) ' 製備例5 1 一(4 一氟苯基)環壬基胺 此化合物係依 R.L. McQuinn et al,(J. Med. Chem., 1981,24,1429 — 1432)的程序製得,但 使用溴化4 -氟苯基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲2 8 % 0 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 54-7 . 4 6 ( 2 Η > m ),7·05- 6.95(2H,m ),2.10—1·72(4Η,ιίί),1·70-1.35(14H,m)。 實施例3 1 1 一 { 1 一〔 1 — ( 4 —氟苯基)環壬基〕—4 一哌啶基 } 一 1H —苯並咪唑一 2 —胺 此化合物係依實施例3 0所述的程序製得,但使用1 一(4 —氟苯基)環壬基胺爲起始物。總產率爲2 9 · 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -If n n I I - n n 一 δ,« n ϋ n I ϋ n I » % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 3 C D C ζ Η Μ ο 7 2 κV R Μ Ν Η 8 4 7 5 6)2)^—_lm-ml 5 , 7 , 6 1 Η 3 Η 6 • 1 · 6 . 7(2(1 , 7 , 〇〇 , \)/ DΝ1/ QU \}/m · m · m , οο ’ τΉ , Η - Η - Η 4 2 2 8 2 ( 9 ( 1 ( 6 5 5 2 3 12 7 m m , , , Η Η - Η - 2 4 8 2 6 1 (2(8( 8 · ο · 4 9 3 2 1 2 1η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -97- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 五、發明說明(95) 使用在M e〇H中的H c丨溶液,將該自由鹼轉化爲 氫熟酸鹽,可得無色非晶形固體。 MS(EI)m/2:43 4 (M+),349,321, 2 1 6 ’ 1 3 4 ’ 1 0 9,8 2。 IR(KBr) :3350,1670cm-1。 元素分析,C27H35FN4*2HC 1·1 · 7H2〇: C’60.26;h,7.57; ;Ν,1〇·41。 實測値:C ,6 0 . 2 9 ; Η,Υ « e 2 ; Ν , 1 〇· 1 9 。 實施例3 2 Ν 一 { 1 一〔 1 一( 1 一苯基環庚基)一 4〜哌啶基〕一 1Η-苯並咪唑一2-基}乙醯胺 在室溫下,將2 -胺基—1 一〔1一(1 一苯基環庚 基)—4 一哌啶基〕苯並咪唑(實施例1 〇,8 5 · 4 1^2,〇.221^爪〇1)及乙醯氯(17.2//1, 〇· 2 4 2 m m 〇 1 )於吡啶(1 m 1 )中的混合物攪拌 1 4 4小時。在將溶劑蒸發掉後,用製備τ L C ( 1 m m 板x 2 ’二氯甲烷/甲醇:4 0 / 1 )純化所得之殘留物 ,可得2 0 m g ( 2 1 % )之淡棕色非晶形固體。 1 H NMR (27〇ΜΗζ ^ CDCla) δ 7 . 56-7.48(3H,m) ,7·38 — 7.14(6H,m ),4·80 — 4.6 2(lH,m) ,3·06 — 0(2H,m) ,2·40 — 2·25(4Η, m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -98- 513424 A7 B7 五、發明說明(96 ) f )’2.23(3H,s),2·20- 2·00(4Η ’1Ώ),1·9〇- 1.45(10H,m)。 使用在Μ e 〇 Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 氫氯酸鹽,可得淡棕色非晶形固體。 1 R ( K B r ) ·· 340 0,1728cm-1。 元素分析,.C 2 7 Η 3 4 N 4 · 2 H C 1 · 3 · 9 Η 2 〇: C’60.56;H,8.02;N,10.46。 實測値:C,6 0 . 2 7 ; Η,7 · 6 2 ; Ν,1 〇 · 4 8。 實施例3 3 Ν 一〔 2 -( { 1 一〔 1 一(苯基環庚基)一 4 一哌啶基 〕—1Η -苯並咪唑一 2 -基}胺基)乙基〕胍 在室溫下,將2 -胺基乙基胺基一 1 一〔 1 一 { 1 一 苯基環庚基} 一 4 一哌啶基〕苯並咪唑(實施例2 7, 85 · 6mg,0 .199mmo 1)及 Ν,Ν,一雙 Boc 胍基吡唑(1 1 7 m g,〇· 3 7 7 m m ο 1 ,此化合物 係依下列文獻所發表之程序製得.M.S. Beernatowicz,et al .,Tetrahedron Lett·,1 9 9 3,3 4,3 3 8 9 — 3 3 9 2 )於T H F ( 3 m 1 )中的混合物攪拌i 6小時 。將水添加至該反應混合物中並用二氯甲烷予以萃取。用 鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃 縮。用層柱層析法(矽膠:3 0 g,己烷/丙酮:4 / 1 至3 / 1 )純化殘留物,可得9 5 · 5 m g ( 7 1 · 4 % 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ n n n n n ^»1 一-OJ· n n ·1 ϋ 1_« · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99- )Π424 Α7 Β7 1、發明說明(97 ) )之無色非晶形固體。 H NMR(27〇MHz,CDC1 (5 • 4 Η b r • 7 Ο ( 1 Η ,b r 7 5 1 _ rj 45(2H,m) ,7.37-7· Η m 1 ~ 9 ( 2 H ,m ) 4.71-4(4 H,m )
H 0-2,m ) 58(lH,m) ,3.78-3 3.02 — 2.98(2H,m) 〇9(8H,m),1.78 — 1 7 4 7 4 4 -1 5 1 ( 2 4 H ,m ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫^,將前述B 0 c衍生物(9 5 · 5 m g, .丄4 4 m m 〇 1 )於三氟乙酸(1 ni 1 )及二氯甲烷 1 m 1 )之溶液潰伴2小時。在蒸除溶劑後’將在 e〇Η ( 3 m 1 )中H C 1溶液添加至該殘留物中並在 溫下,將如是所得之混合物攪拌1 7小時。在蒸除溶劑 後,藉由在乙醚中括擦(scratching ) ’使殘留物固化’可 得 6 0 m g ( 7 1 · 4 % )固體’ m p 2 1 5 — 2 1 8 °C ο 1 η NMR (27〇ΜΗζ ^MSO-de) δ 13.56(lH,br.s) ’10·83(1Η’ b r . s ),9.24(lH,bi .s) ’8·2〇( lH,br.s),7.91(lH,br.s) ’ 7·80-7·65(2Η,ιή),7·5 0- 7·〇〇 (1 0 Η,m ) ,5 . 0 5 - 4 · 8 5 ( 1 Η,m ) ’ 3·60 — 2·60(10Η,ηι) ,2·0 ◦ — 〇 ( M 室 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -100- 513424 A7 B7 五、發明說明(98 ) 丨 1 · 〇 0 ( 1 4 Η,m )。 M S ( E S I + ) m / z : 4 7 4 ( M + H ) 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ R ( K B r ) ·· 3329,1660cm-1。 元素分析,C 2 8 H 3 9 N 7 · 3 H C 1 · 4 H 2 〇: C ’ 51.34 ;Η,7·69;Ν,14.97。 實測値·· C,5 1 · 5 8 ; H,7 · 6 9 ; N ’ 1 5 ·〇 7。 實施例3 4 N — { 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -本並味u坐一 2 —基} — N — ( 4 —呢B定基)胺 將4 一異硫代氰氧基—1 一哌啶羧酸乙酯(4 7 8 m g ’ 2 · 2 3 m m ο 1 ,此化合物係依 F. janssens et ai ,J· Med. Chem·,1985,28,1925- 1933 的程序製得)於乙醇(3 m 1 )的溶液添加至由1 一〔 1 —(1 一本基ί哀庚基)—4 一 定基〕苯一 1,2 -二胺( 2 5 3 m g,0 · 6 9 7 m m ο 1 )於乙醇(4 m 1 )所 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 形成之已攪拌的溶液中,並在7 0 °C下,將該反應混合物 攪拌2 · 5小時。在冷卻至室溫後,將該反應混合物倒入 水中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物, 予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用層柱層析法(矽膠 ·· 1 0 0 g,己烷/乙醚:3 / 7至只有乙醚)純化殘留 物,可得3 3 8 m g ( 8 4 % )呈無色非晶形固體的硫代 脲衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -1〇1 - 513424 A7 B7 五、發明說明(99) ^ 將前述硫代脲衍生物(3 2 1 m g,0 . 5 5 6 m m 〇 1 )及碘基甲烷(〇 · 3 4 6 m 1 )於乙醇(5 m 1 )中的溶液回流1小時。將該反應混合物冷卻至室溫 ’用2 5 %之N Η 4_〇Η溶液予以鹼化並用二氯甲烷萃取。 用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及 濃縮,可得無色的非晶形固體。於室溫下,將該固體、 2 Μ Κ〇Η ( 2 m 1 )及T H F ( 4 m 1 )的混合物攪拌 1〇小時。將該混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。用鹽 水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮 。用層柱層析法(矽膠:4 0 g,己烷/丙酮:7 / 3 ) 純化該殘留物,可得1 5 6 m g ( 5 1 · 6 % )之呈無色 非晶形固體的氨基甲酸酯衍生物。 1 H NMR(270MHz,CDC13)(57.51 — 7·44(3Η,ιή) ,7·38 — 7·20(4Η,ηι ),7·12 — 6.99(2H,m) ,4·19 — 4.07(4H,m) ,3·96 - 3.93(lH,m ),3·79- 3·69(1Η,ιή) ,3·09 — 2·99(4Η,ιή) ,2·32 — 2.04(10Η, m ) ,1·80 — 1·71(5Η,ιή) ,1·55 — 1·36(5Η,πί) ,1·31 — 1·21(3Η’ηι )° 在7 0 °C下,將前述氨基甲酸酯衍生物(1 2 0 m g ,0 · 2 2 m m ο 1 )於 2 5 % 之 Η B r 溶液(於 2 m 1 之A c〇Η中)所形成之溶液攬拌1 4小時,在冷卻至室 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -102 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ n «1· n n n ·ϋ n 一eJ I m ·ϋ ϋ l n n · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _ B7 五、發明說明(100) ' 溫後’將該反應混合物倒入水中並用二氯甲烷予以萃取。 用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及 濃縮。用層柱層析法(矽膠:2 0 g,二氯甲烷/ M e〇H / N Η 4〇Η : 1 〇 〇 / 1 〇 / 1 )純化殘留物 可得8 1 · 2 m g呈無色固體之所要產物,但其仍含有一 些雜質。用製備T L C並未能成功地純化。如下所述,將 該自由鹼轉化爲B 〇 c衍生物並予以純化,然後進行去保 護,可得純的所要產物。 將重碳酸二正丁酯(2 4 · 3 m g,〇 · 1 1 1 m m ο 1 )於二氯甲烷(〇 · 5 m 1 )的溶液添加至前述 帶有雜質之胺化合物(4 3 . 7 m g,〇 · 〇 9 2 8 m m ο 1 )於二氯甲烷(1 m 1 )所形成的溶液中,並於 室溫下’將6亥混合物擅伴〇 · 5小時。用飽和的碳酸氮納 溶液將該反應混合物鹼化並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水 淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。 用製備T L C ( 〇 · 5 m m板X 2,二氯甲烷/甲醇: 9 / 1 )純化殘留物,可得4 0,4 m g ( 7 6 . 3 % ) 之無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.51 — 7·44(3Η,ηι) ,7·38 — 7.20(4H,m ),7.11 — 6·99(2Η,ηι) ,4·17 — 3 · 9 3 ( 4 Η j m ) ,3·8〇 一 3.68(lH,m ),3·04 — 2.94(4H,m) ,2.28 — 2·1〇(1〇Η,ηι) ,1·78 — 1·73(5Η, Γ4先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 — — — — — — — — 丨· 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) .1Q3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7___ 五、發明說明(101) ^ m ) ,1 · 4 8 — 1 · 3 4 ( 1 4 Η,m )。 於室溫下,將前述B o c衍生物(4 0 · 4 m g, 〇.〇 7 0 8 m m ο 1 )及H C 1於M e〇H的溶液(2 m 1 )所形成的混合物攬拌1 7小時。在蒸除涪劑後,可 得2 5 m g之所要產物的H C 1鹽,m p 231-2 3 5 °C。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13) 510.79 (1 H j b r . s ) ,9.25 — 8.75 (2H,m) ,8.21(lH,br.s) ,7.80 — 7.70( 2H,m) ,7·50 — 7.30(4H,m), 7.25 — 7.05(3H,m) ,5.05 — 4.85 (lH,m) ,4.0 〇—3.85 (lH,m), 3.55 — 3.2 〇(4H,m) ,3·15 — 2·60 (8 Η,m ) ,2 · 5 0 — 2 · 3 0 ( 2 Η,m ), 2.10 — 1.70(9H,m),1.55 — 1.05 (6 H,m )。 MS (ESI+)m/z : 472 (M + H)+。 IR(KBr) :3381 1645cm-1。 元素分析,C3〇H4lN5’3HC 1·3Η2〇: C,57.36;H,8.07;N,10.79。 實測値:C,5 7 · 3 5 ; H,8 · 3 0 ; N,1 0 · 8 8。 實施例3 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ^|〇4 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(102) 〖 N —甲基—Ν’一 { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基)—4 一 _ π定基〕一 1 Η —苯並咪哗一 2 -基} — 1,2 —乙一胺 此化合物係依實施例1及實施例3所述的程序製得, 但使用Ν —甲基乙二胺(1 4 0 °C,4 · 5小時)取代苯 胺。產率爲3 1 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) 57. 52 — 7.42(3H,m) ,7·37 — 7.18(4H,m ),7.11 — 6.96(2H,m) ,5·23 — 5.〇0(1H,幾爲平的br.s) ,3·90— 3.75 (lH,m) ,3·65 — 3.5 0(2H,m ),3.10 — 2.90(4H,m) ,2·47(3Η ,s) ,2·35 — 2.00(8H,m) ,1·85 — 1 · 4 3 ( 1 0 Η,m )。 用H C 1在M e〇H中的溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽,m ρ 1 7 3 — 1 7 7 °C。 M S ( E S I + ) m / z ·· 4 4 6 ( Μ + Η,)+。 IR(KBr) :3383,1649cm-1。 元素分析,C28H39N5*3HC 1·2 · 7Ηζ〇: C,55.71;H,7.91;N,11.60。 實測値:C,5 6 · 0 9 ; Η,8 · 2 2 ; Ν,1 1 · 2 0。 實施例3 6 Ν,Ν —二甲基— Ν’一 { 1—〔 1— ( 1—苯基環庚基)— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 1〇5_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(103) ' 4 一丨丨取卩定基〕一 1H —苯並咪哩一 2 —基} — 1,2 —乙一 胺 此化合物係依實施例1及實施例3所述之程序製得, 但使用N , N —二甲基乙二胺(1 2 ◦ °C,1 6 · 5小時) 取代苯胺。產率爲6 2 %。 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.55 - 7.42(3H,m) ,7·40 — 7.19(4H,m ),7·13 — 6.98(2H,m) ,5·39(1Η ,br.s) ,4.00 — 3.83 (lH,m), 3.59(2H,t,卜 5·4Ηζ) ,3·10 — 2.9〇(2H,m) ,2.66(2H,t,J = 5.4Hz) ,2.35(6H,s) ,2·36 - 2 . 0 0 ( 8 H ^ m ),1.90- 1.43( 1 OH, m ) o 用H C 1在M e 0 H中的溶液,將該自由鹼轉化爲 HC1 鹽,mp 188 — 192 〇C。 M S ( E S I + ) m / z : 4 6 0 ( Μ + Η )丨。 IR(KBr) : 3383,1649cm-1。 元素分析,C29H4lN5*3HC 1·2Η2〇: C,57.65;H,8,0〇;N,11.57。 實測値·· C,5 7 · 4 7 ; Η,8 · 3 1 ; Ν,1 1 · 1 8。 實施例3 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _糊- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------». >13424 A7 B7 五、發明說明(104) 1〜(4 — { 1—〔 1— (1—苯基環庚基)一 4 —暖D定 基〕~~1H —本並味卩坐—2 —基} — N —丨哌啡基)一 1 一 乙酮 在室溫下,將1 一〔 1 — ( 1 —苯基環庚基)一 4 一 暖啶基〕一2 — N —哌啡基苯並咪唑(實施例1 9 , 4 5 · 8 m g ,〇 · 1 m m ο 1 )、乙醯氯(〇 · 〇 3 m 1 )及吡啶(0 · 1 m 1 )於二氯甲烷中的混合物攪拌 1小時。將該反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯予以萃取 。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾 及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 1 ,二氯甲烷/甲醇 :9 / 1 )純化殘留物,可得3 5 · 3 m g ( 7 0 · 6 % )之無色固體。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) 57.64 -7.57(lH,m),7.53-7.50(3H,m ),7·38- 7.32(2H,m),7·27 — 7·14(3Η,ηι) ,4·16 — 4.〇3(lH,m ),3·82 — 3.77(2H,m) ,3,68 — 3·63(2Η,ιπ) ,3·28 — 3.23(2H,m ),3·05 — 2.97(2H,m) ,2·50 — 2·17(4Η,ηι) ,2.15(3H,s), 2·13- 2·09(4Η,ηι),1·79- 1·68 (5H,m),1.57 — 1.54(5H,m)。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽,m ρ 18 8 — 192。。。 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱1 ΓΤ〇7 - " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n 1· ial n n ϋ n 一-^J n ϋ l κ I If I I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7__ 五、發明說明(iod) 1 MS (ESI+)m/z : 460 (M+H)+。 IR(KBr) ·· 3383,1649cm-1。 元素分析,C29HHN5-3HC 1·2Η2〇: C,57.56;H,8.00;N,11.57。 實測値:C,5 7 · 4 7 ; Η,8 · 3 1 ; Ν,1 1 . 1 8。 實施例3 8 1 一〔 1— ( 1 一苯基環庚基)—4一 _ β定基〕一 2 —( 4 —苯基—Ν —暖畊基)一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例及實施例4所述的程序製得,但 使用1 一苯基哌畊(1 4 0 °C,7 · 5小時)取代1 —甲 基ifg啡。產率爲8 1 %。 1 H NMR ( 270MHz,CDC13) 57 · 67 — 7.60(lH,m) ,7·55 — 7.48(3H,m ),7.38-7.13(7H,m) ,7·03 — 6 · 8 7 ( 3 Η,m ) ,4 · 2 0 — 4 . 0 6 ( 1 Η,m ),3.37(8H,s),3.07 — 2·97(2Η ,m) ,2.5〇一 2·0〇(8Η,ηι) ,1·9〇一 1 · 4 〇(1 ◦ Η,m )。 用H C 1在M e〇H中的溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽,m ρ 1 8 8 — 1 9 2 °C。 MS (ESI)m/z : 533 (Μ)、36〇,279 ,1 7 2,1 4 6。 本紙張尺度適用ϋϋϋ (CNS)A4規格(2】0 >< 297公爱) _湖. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(106) ' IR(KBr) ·· 3396,1595cm-1。 元素分析,(:35?1431^5,311(:1,1.5^16〇^:·· C,63.43 ;H,7.58 ;N,10.13。 實測値:C ,6 3 . 2 3 ; Η ,7 · 8 4 ; Ν,1 0 . 2 0。 實施例3 9 1 一〔 1 一( 1 —苯基環庚基)一 4 —哌啶基〕一 2 -( 4 一吡啶基)一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依製備例1及實施例1 1所述之程序製得 ,但使用異菸酸酐(1 2 0 °C,1 6小時)取代乙酸酐。 產率爲8 2 %。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13) 58.81 — 8 . 7 7 ( 2 H ^ m ) ,7·86 - 7.70(2H,m ),7·55 — 7.47(4H,m) ,7·38 — 7.19(5H,m) ,4·30 — 4.18(lH,m ),3·05 — 2·94(2Η,ηι) ,2·58 — 2 . 4 2 ( 2 Η ^ m ) ,2·20 — 2.03 (5H,m ),1·86 - 1·42(11Η,ηι)。 MS (ESI)m/z : 45〇(Μ) +,393,278 ,172,129,91。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1 鹽。 I R ( K B r ) : 3 3 9 5,1 6 3 7 c m - 1。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) :湖- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n n I I n n 一口,( (ϋ ϋ «ϋ I ϋ n I I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(107) ' 兀素分析,C3〇H34N4*3HC 1·Η2〇·〇 . 3
Me〇H:C,61.93;H,6.90; N ’ 9 · 5 3。實測値·· C,6 2 · 1 1 ; η,7 · 2 7 ;Ν,9 . 3 3。 實施例4 0 2 —甲基磺醯基一 1 一〔 1 一(1一苯基環庚基)一 4一 哌啶基〕一1 Η —苯並咪唑 於室溫下,將過錳酸鉀(6 2 · 6 m g )於水中(2 m 1 )的溶液添加至由2 —甲硫基〜1 一〔 ;[ _ (][—苯 基環庚基)一 4 一 _ π定基〕一 1 Η〜苯並咪π坐(實施例7 ’ 7 4 · 6 m g ’ 〇· 1 7 8 m m 〇 1 )於乙酸(1 m i )之已攪拌的溶液。在攪拌1小時後,用飽和的硫酸鈉溶 液驟熄該反應混合物,用2 5 %之Ν Η 4〇Η予以驗化並用 乙酸乙酯予以萃取。用水及鹽水淸洗合倂的萃出物,予以 乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮,可得6 7 m g之無色固體 。用製備T L C ( 1 m m板X 1,己烷/丙酮:4 / 1, 進行三次展開)純化該固體,可得2 5 · 6 m g ( 3 2 % )之無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)57.82-7,72(2H,m),7.54 — 7.50(2H,m ),7.45-7.31(3H,m),7·27-7·20 (2Η,ιή),5·01- 4.90(lH,m ),3.57(3H,s) ,3·〇2 — 2·98(2Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -110- £— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· )丄3424 A7 ---—-------B7___ 五、發明說明(10$ ' ’111),2·44- 2·28(4Η,ιή),2·11- 1,94(4H,m),1·82- 1.47(10Η, m ) 〇 Μ S ( ε S I ) m / ζ : 4 5 1 ( Μ ) 1 ^ 3 9 4 > 3 7 2 ’332 ’254,2〇〇,I”,ι29,91。 用Η C 1在Μ e〇Η中的溶液,將該自由鹼轉化爲 He 1 鹽,可得一固體,1 55 — 1 58。。。 iR(KBr) :3381,丄"“〆。 兀素分析 ’ C26H33N3〇2S.HC 1·1 · ?H2〇: C,60.20;H,7.27;N,8.1〇。 貫測値:C ,6 0 · 1 4 ; η,7 · 3 8 ; N,7 · 7 0 ο 實施例4 1 2— (4 —甲基一Ν —哌啡基)—丄―〔丄―(1 —甲基 環辛基)一 4 一呢啶基〕一;[η -苯並咪口坐 此化合物係依實施例1及4所述的程序製得,但使用 環辛酮取代環庚酮並使用溴化甲基鎂取代溴化苯基鎂。四 步驟的產率爲1 2 · 7 %。 H NMR (27 0 MHz > CDC13) δ 7 . 66-7 · 6 0 ( 1 Η,m ) ,7 · 5 8 - 7 · 4 8 ( 1 Η,m )’7.20 — 7·11(2Η,ιή) ,4·20 — 4·05(1Η,ηι) ,3·32-3·25(4Η,ιή ),3·23 — 3·10(2Η,ιη) ,2·67 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -111 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7___ 五、發明說明(1〇3 、 2.61 (4H,m) ,2·60 — 2·40(2Η,ιή
),2.39(3H,s) ^2.28-2. 14C2H ,m ) ’ 2.05 一 1 · 6 8 (6 Η ,m ), '1 .( 3 7 - 1.30 (1 0 Η ,m ) ,0 .9 0 (3 Η , 1 b r .s ) ο 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色的非晶形固體。 MS(ESI)m/z:423 (M+) ,353,338 ,2 9 8,2 1 7,2 〇 6 ° 元素分析,CseHuNsIHC 1·4Η2〇: C,5 1 . 6 1 ; Η,8 · 6 6 ; Ν,1 1 · 5 7。 實測値:C,5 1 · 9 0 ; Η,8 · 9 2 ; Ν,1 1 · 3 7。 實施例4 2 2 —( 4 —甲氧基一Ν —哌啡基)一1 一〔 1 一( 1 —甲 基環壬基)一 4 —哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例1及4所述之程序製得,但使用 環壬酮取代環庚酮並用溴化甲基鎂取代溴.化苯基鎂。四步 驟的產率爲1 6 . 9 %。 1 H NMR (270MHz,CDC13) 57.66 — 7·60(1Η,ηι) ,7·58 — 7.48(lH,m ),7·2〇 — 7.11(2H,m) ,4·2〇- 4.04(lH,m) ,3.32 — 3.25(4H,m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 112- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 A7 ----B7 五、發明說明(110) ' ) 3 . 24 — 3 . 16 (2H,m),2·67- 2.60(4H,m) ,2.55- 2.40(2H,m ),2.38(3H,s),2·25- 2·13(2Η ,m),1·85- 1·35(2Η,ιή),1·85-l-35(l8H,m),〇.85(3H,s)。 用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色的非晶形固體。 M S ( E S I ) m / ζ : 4 3 7 ( Μ + ),367,352 ,2 9 8,2 2 0 ° I R ( K B r ) : cm-1 元素分析,C27H43N5.3HC 1·5Η2〇: c’50,90;H,8.86;N,10.99。 實測値:C,5 1 · 2 8 ; Η,9 · 0 1 ; Ν,1 1 · 2 3。 實施例4 3 3 -胺基一 1 一 { 1 一〔 1 一苯基環庚基〕一 4 —哌啶基 } —1Η —苯並咪唑一 2 -基} 一1 一丙酮 將—7 8 °C之正丁基鋰(1 · 5 4 Μ之己烷溶液, 0,9 2 3 m 1 ,1 · 4 2 m m ο 1 )添加至由 1 —〔 1 - (1 —苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑(實 施例 1 2,6 6 · 3 m g,0 · 1 7 8 m m ο 1 )於 T H F (4 m 1 )所形成之已攪拌過的溶液中。在一 7 8 °C下攪 拌1小時後,在一 7 8 °C下,將3 -第三丁氧基羰基胺基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113- 513424 A7 _ B7 _ 1 一 五、發明說明(111) ' 一 N —甲氧基一N —甲基丙醯胺(1 4 Orng, 〇 . 6 0 4 m m ο 1 ’ 此化合物係依 g. Bltan et al,J.
Chem. Soc” Perkin Trans. 1 ,1 g g 7 ,1 ^ q ^ 一 1 5 1 0所發表的程序製得)於丁 H F ( 1 . 5 m 1 )的 溶液添加至該反應混合物中。於一 7 8 °C下攪拌〇 . 5小 時且另於周溫下攪拌1 5小時後,用水驟熄該反應混合物 並用乙酸乙酯予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以 乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板 X 3,正己烷/丙酮:5 / 1,進行6次展開)純化殘留 物’可得7 4 · 1 m g ( 7 4 % )淡棕色的非晶形固體。 將該固體(7 0 m g,〇 · 1 3 1 m m ο 1 )溶於 H C 1 的Μ e〇Η溶液(1 0 m 1 )。在蒸發掉溶劑後,於真空 、4 5 °C下,將該殘留物乾燥1 8小時,可得6 0 m g ( 8 9 % )之淡棕色非晶形固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 9 6 ΊΧ IX 3 9 2 ο 1X 5 -9 m 3 C 3 7 : 7 ) 4 Γ rH B ’ κ 1 ( 1 R 6 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ο , Η · •,η〕 8 2 5 6 C 7 ,, · 析 ο : 分 6 値 素,測 元 C 實 C Η 2 4 Ν 5 , 6 Η 〇 5 9 ο · 2 9 1± , .N 2 0; ΗIX 00 2 , 9 N . 1-X ; 7 ο 9 0 7 胺6 由 *ΠΠ 3 得 ί—* 可 c , D 化 c 鹼’ 澧 Z SUN 固 Η 1 Μ c 5 Η 7 該 2 之 c 量 R 少Μ 將 Ν Η m Η 2 Γν ο 5 7 1 6 5 7m H 2 r\ 4 7 7 1 5 5 \I/m H 5 /^、 9 IX 7 - 2 4 7 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(112) ' 5.3〇(lH,m) ,3.48(2H,t,卜 6.1Ηζ) ,3·02- 2.94(2H,m), 2.50 — 2.25(4H,m) >2.24-2.00 (5 H,m ) ,1 · 9 5 — 1 · 4 〇(1 1 H,m )。 M S ( E S I + ) m / z : 4 4 5 ( M + H )丨。 實施例4 4 1 一 { 1 一〔 1 一(4 一氟苯基)環庚基〕—4 一哌啶基 } — N —甲基一 1H —苯並咪唑—2 —胺 此化合物係依實施例2 3及2所述之程序製得。二步 驟的產率爲5 8 . 4 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 52-7.40(3H,m) ,7·2 9 — 7.23(lH,m ),7·13 — 6.97(4H,m) ,4·24(1Η ,br.s) ,3·84 — 3·68(1Η,ηι), 3.13(3H,br.d,J = 3,〇Hz), 3·02 — 2.91(2H,m) ^2.32-1.90 (9H,m) ,1·84 — 1.40(9H,m) 。 用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色的非晶形固體。 MS(ESI)m/z:420(M+) ,363,335 ,274,231,191,174,148,123 I R ( K B r ) :34 〇〇,1661cm1。 元素分析,C26H33FN4-2HC 1·6Η2〇: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - n ammme eat 1 n ϋ —i—、s I— in an ·ϋ ϋ n ·1 I · 513424 A7 B7 五、發明說明(113) , c’60.46;H,7.55;N,10.45。 實測値·· C ,6 〇· 2 1 ; Η,7 · 3 4 ; Ν,1 〇 · 2 〇。 製備例6 4 一献—1 一〔 1 一(1 一苯基環庚基)—4〜哌丨]定基〕 一 1,3 —二氫—2Η— 1,3 —苯並咪唑一 2〜_ 於室溫下’攪拌由3 —氟—Ν— 1—〔 1〜(苯基環 庚基)一 4 一哌啶基〕—1,2 -苯二胺(此化合物係依製 備所述的程序製得,但用2,6 -二氟硝基苯取代2 -氟硝 基苯,178 · 5m,〇 · 468 m mo 1)及三光氣( 1 8 0 m g,〇 · 6 0 8 m m ο 1 )於苯(8 m 1 )所形 成之混合物。然後,將該反應混合物回流3 〇分鐘。將該 反應混合物冷卻至室溫,藉由添加碳酸氫鈉的水溶液予以 鹼化,並用二氯甲烷予以萃取。將合倂的萃出物乾燥(硫 酸鈉)、過濾及濃縮,可得7 6 · 3 m g ( 4 0 % )之呈 白色固體的標題化合物。 1 H NMR(270MHz,CDC13)58.99( lH,br.s) ,7·55 — 7.47(2H,m), 7·37 — 7·17(3Η,ιώ) ,7·〇5_6·96 (2 Η,m ) ,6 · 8 7 — 6 · 7 6 ( 1 Η,m ), 4·30- 4.18(lH,m) ,3·〇〇 — 2·88 (2 Η,m ) ,2 · 3 2 — 2 . 0 0 ( 8 Η,m ), 1·88 — 1.40(10H,m)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -116 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 __ B7 五、發明說明(114) ^ 實施例4 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —氟一2 — (4 —甲基—1—哌哄基)一1—〔 1—( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例1及4所述之程序製得,但使用 4 一氟一 1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕 一 1,3 —二氫一 2 Η -苯並咪唑—2 -酮作爲起始物。二 步驟的產率爲4 9 . 3 %。 1 H NMR(27〇MHz,CDCl3)57.55-7 . 4 8 ( 2 Η » m ),7·39- 7·31(2Η,ιή ),7.28-7.19(2H,m),7·0 5(1Η ,dt,J=4.9,8.1Hz) ,6·86(1Η, dd,J=8,2,l〇.4Hz) ,4·13 — 3 . 8 Ο ( 1 Η > m ),3·32 - 3.24(4H,m ),3·06 — 2.96(2H,m),2·66 — 2.57(4H,m),2.37(3H,s) ’ 2·34- 2.00(8H,m),1·90- 1·42 (1 Ο Η,m ) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色的非晶形固體。 MS (ESI+)m/z : 490 (M + H)+° IR(KBr) :3369,1618cm-1。 元素分析,C3〇H4〇FN5*3HC 1·2Η2〇: C,56.74;H,7,46;N’ll-〇3° 實測値:C ,5 7 ·〇 4 ; Η,7 · 5 2 ·’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -117 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 --_ B7 __ 五、發明說明(115) ' N,1 1 . 〇 7。 製備例7 5 —氟—1〜〔1 一( 1 —苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕 一丄,3 —二氫—- 1,3 -苯並咪唑一 2 —酮 此化合物係依製備例4所述的程序製備,但使用2,5 一二氟硝基苯取代2, 6 —二氟硝基苯。由2,5 —二氟硝基 苯開始之三步驟的產率爲9 · 7 %。 1 H nmr(270MHz,CDC13)59.45( lH’br.s),7·55- 7.45(2H,m), 7·37- 7.!8(3H,m),7.12(lH,d d’J=4.5, 8 . 6 Η z ) >6.87-6.73 (2H’m),4·28- 4.15(lH,m), 3·〇5- 2·88(2Η,ηι),2·35- 2·00 (8H,m),:1.90- 1.40(10H,m)。 MS m / z ( E S I + ) ·· 4 0 8 ( M + H )丨。 實施例4 6 5 —氟—2 — (4 —甲基-l —哌畊基)一 1—〔 1—( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例4 5所述之程序製備,但使用5 一氟/— 1 一〔 1一(1 一苯基環庚基)一4 一哌π定基〕— 1,3 -二氫—2 Η - 1,3 -苯並咪唑—2 一酮爲起始物。 二步驟的產率爲4 . 0 9 %。 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 118 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(116) / 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.54 — 7 . 4 8 ( 2 H ^ m ) ,7·40 — 7·20(5Η,ηι ),6.88(lH,dt,J = 2.5,6.2Hz) ,4·10 — 3.94(lH,m) ,3·28 — 3.21 (4Η’γω) ’ 3 · 05 — 2 · 95 (2Η’γω ),2·66 — 2.57(4H,m) ,2·37(3Η ,s) ,2·35 — 2.0〇(8H,m) ,1.92 — 1 : 4 2 ( 1 〇 Η,m )。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色的非晶形固體。 MS (ESI+)m/z ·· 490 (Μ + Η)+。 IR(KBr) :3395,2932,1622cm-1 ο 元素分析,C3〇H4〇FN5*3HC 1·2 · 5H2〇: C,55.9 4;H,7.51;N,10.87。 實測値:C,5 6 · 1 2 ; H,7 · 6 0 ; N,1 0 · 9 6。 製備例8 6 -氟—1 一〔 1— (1—苯基環庚基)—4 — _ π定基〕 —1,3 —苯並咪唑—2 -酮 此化合物係依製備例4所述之程序製備,但使用2,4 —二氣硝基苯取代2,6 -二氟硝基苯。由2,4 — 一氟硝基 苯開始之三步驟的產率爲4 5 · 6 %。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ΓΤΪοΤ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝---- ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(117) ' 1 H NMR(27〇MHz,CDCl 3 )59.41( 1 H j b r . s ) ,7·55 — 7.45(2H,m), 7.38 — 7.18(3H,m) ,7.03 — 6.93 (2H,m) ,6.75(lH,ddd,J = 2.0, 8.8,11·2Ηζ) ,4·27 — 4·15(1Η, m ) ,3·00 — 2.93(2H,m) ,2.33 — 2 . 0 0 ( 8 H > m ) ,1·85 — 1·43(10Η, m ) o MS m/z(EI 直接):407 (M+) ,350, 3 2 1,2 3 4,9 1。 實施例4 7 6 —氟—2— (4 —甲基—1—哌 D井基)一1—〔1—( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例4 5所述之程序製得,但使用1 —〔1 — ( 1 —苯基環庚基)—4 —哌啶基〕一 1,3 -二 氫—2 Η - 1,3 —苯並咪唑一 2 -酮爲起始物。二步驟的 產率爲1 5 · 2 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)(57.56 — 7. 47(3 H,m) ,7·40 — 7.16(4H,m ),6·94 — 6.84(lH,m) ,4·10 — 3.96(lH,m) ,3·26 — 3.18(4H,m ),3·05 — 2.96(2H,m) ,2·63 — 2.57(4H,m) ,2.37(3H,s), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) .i〇0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -H ·1»1 I»i m m->-r.«»J> II ί I ϋ n n ·1 I · 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(118) / 2.43 — 2.〇0(8H,m) ,1·83 — 1·42 (1 Ο Η,m )。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 IR(KBr) :34〇2,2932,1616, 1 4 5 8 cm-1。 元素分析,C3〇H4〇FN5*3HC 1·3Η2〇: C,55.17;H,7.5 6;N,10.72。 實測値:C,5 5 · 4 7 ; Η,7 · 6 6 ; Ν,1 Ο · 9 3。 實施例4 8 2 — (4 —甲基—Ν —〖哌哄基)—1—〔 1— (1—苯基 環己基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑 此化合物係依實施例2 6及4所述程序製得。二步驟 的產率爲2 9 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)57.64 — 7.58(lH,m) ,7.56 — 7·48(1Η,ηι ),7·43 — 7.26(5H,m) ,7·18 — 7 · 1 1 ( 2 Η,m ) ,4 · 0 2 — 3 . 8 7 ( 1 Η,m ),3·3 2 — 3.23(2H,m) ,3·23 — 3.17(4H,m) ,2·60 — 2.40(6H,m ),2.33(3H,s),2.25 — 2·00(4Η ,m) , 1. 9 〇一1.35(1 〇H,m)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) .- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
513424 A7 _ B7_ 五、發明說明(119) { 用在M e ◦ Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得非晶形固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I R ( K B r ) : 3 3 8 7,2 9 3 7,1 6 1 2 c m 1 ο 元素分析,C29H39FN5*3HC 1·1 · 5Η2〇: C,55.94;H,7.63;N,11.79。 實測値·· C,5 8 · 9 0 ; Η,8 · 0 0 ; N,1 1 · 5 3。 實施例4 9 N -甲基—1 一〔 1 — ( 1 一甲基環辛基)—4 —哌啶基 〕-1H —苯並咪唑一 2 —胺 此化合物係依實施例4 1及2所述之程序製得。二步 驟的產率爲1 1 . 2 %。 1 H NMR(27〇MHz,CDCl3) 57.55 — 7.45( lH,m) ,7·30 — 7.20(lH,m ),7·13 — 6.98(2H,m) ,4·05 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·80(1Η,ιή) ,3·30 — 3·00(2Η,ηι ),3.15(3H,s) ,2·60 — 1·95(4Η ,m) ,1·95 — 1·2〇(16Η,ηι) ,〇·92 (3 Η,b r · s ) 〇 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得白色非晶形固體。 I R ( K B r ) :34〇0,293〇,1661cm ] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 7^22^ 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(120) 〇 元素分析,C22H34N4.2HC 1·3Η2〇: C,55.75;H,8.95;N,11.31。 實測値:C,5 5 · 6 2 ; Η,9 · 1 1 ; Ν,1 1 · 2 5。 實施例5 0 1一 { 1—〔 1 一(4 —氟苯基)環壬基〕一 4 一哌D定基 } 一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例1 2所述程序製備,但使用Ν -1 — { 1 —〔 1 — ( 4 一氟苯基)環壬基〕—4 一喊啶基 } 一 1,2 —苯二胺(其製備示於實施例3 1 )。產率爲 8 8%。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) (57.99 ( lH,s) ,7·85 — 7·77(1Η,ιή), 7.48 — 7.24(5H,m) ,7.02(2H,t > J = 8 . 6 Η ζ ) ,4·12 — 3.98(lH,m) ,3·28 — 3·12(2Η,ηι) ,2·20 — 1.90(8H,m) ,1·85 — 1·24(14Η, m ) 〇 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 M S ( E I ) m / z :無 IR(KBr) :3385,2930,1605, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .123 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— — III — — 11111111 屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(121) 、 15 16cm1。 元素分析,C27H34FN^2HC 1·2 · 35Η2〇· 〇.05CH2C12:C,60.16;H,7.80; N,7 · 7 8。實測値:C,6 Ο · 5 3 ; Η,7 · 7 2 ;Ν,7 · 3 8。 實施例5 1 1 一 { 1—〔 1 一(1—苯基環庚基)—4 —哌陡基〕一 1 Η —苯並味哗一 2 -基} 一 4 一呢Β定酬 此化合物係依實施例2 7所述之製備,但取代1,4 -二氧雜一 8 —氮雜螺〔4 · 5〕癸烷取代Ν -( 2 -胺基 )氨基甲酸第三丁酯。產率爲79·9%。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) (57.65 — 7.58(1 H,m) ,7·57 - 7.49(3H,m ),7·40 — 7.30(2H,m) ,7·28 — 7.15(3H,m),4·20- 4.05 (lH,m ),3.53(4H,t,J = 5.9Hz) ,3·10 —2.98(2H,m) ,2.68(4H,t,J 二 5 . 9 Η z ) ,2,50 — 2.00(8H,m), 1,90 — 1.40(10H,m)。 用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 HC1鹽,可得無色固體,mp 168 — 172 °C。 MS(EI)m/z:470(M+) ,413,385’ 297,256,172,129,91° 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) ~Y2A^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ___^B?____ 五、發明說明(122) ' IR(KBr) :3373,2932,1612, 1 4 5 0 cm1。 元素分析,C 3 〇 Η 3 8 N 4 〇· 2 H C 1 · 3 · 2 Η 2 〇: C,59.93;H,7.78;N,9.32。 實測値:C,5 9 · 5 3 ; Η,7 · 9 1 ; N,9 · 3 4 ο 實施例5 2 1— { 1—〔 1 一(苯基環庚基)一 4 —哌D定基〕—1Η 一苯並咪唑一 2 -基} 一 4 一哌啶酮 在 0 °C 下,將 N a B Η 4 ( 1 6 , 7 m g,0 · 5 2 1 m m ο 1 )添加至1 — { 1 一〔 1 一( 1 一苯基環庚基) —4 —哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑—2 -基} 一 4 一 _啶 酮(實施例 5 1 ,1 6 2 m g,〇 · 3 4 5 m m ο 1 )於 M e〇Η ( 3 m 1 )所形成之已攪拌的溶液中,在攪拌 4 5分鐘後,將該反應混合物倒入飽和的氯化銨溶液中並 用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾 燥(N a 2 S〇4 )、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m 板x 1 ,二氯甲烷/M e〇Η : 9 5 / 5 )純化殘留物, 可得157 mg (96 · 5%)之無色固體。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13)(57.63 — 7 . 4 5 ( 4 Η > m ) ,7·40 — 7.30(2H,m ),7·26 — 7·11(3Η,ηι) ,4·13 — 4 . 0 0 ( 1 Η,m ) ,3 · 9 5 — 3 · 8 5 ( 1 Η,m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱") 7*125 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(123) )’3.428- 3.3 〇(2H,m),3·1〇-2·95(4Η,ηι),2·45 — 2·0〇(1〇Η, m ) ,1 · 9 Ο - 1 · 4 Ο ( 1 3 Η,m )。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 HCi鹽,可得無色固體,1Ώρ 2〇8 — 212 °C。 M S ( E I ) m / z : 4 7 2 ( Μ 丨),4 1 5,3 8 7 299,255,172,91° IR(KBr) : 3400,2932,1616, 1 4 4 7 cm — 1。 元素分析,C3〇H4〇N4〇*2HC 1·2Η2〇: C,61.95;H,7.97;N,9.63。 實測値:C,6 1 · 5 7 ; Η,8 · 3 1 ; N,9 · 8 5 ο 實施例5 3 1 一 { 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)—4 一哌11定基〕一 1Η —苯並咪唑一 2 —基} — 4 —哌聢酮肟 在室溫下,將1 一 { 1 一〔 1 一( 1 一苯基環庚基) 一 4 —哌啶基〕—1Η -苯並咪唑—2 -基} 一 4 一哌啶 酮(實施例 5 1 ,1 3 6 m g,〇 , 2 8 9 m m ο 1 )、 羥基胺氫氯酸鹽(3 5 . 1 m g,〇 · 5 0 5 m m ο 1 ) 及乙酸鈉(3 5 · 9 m g,0 · 4 3 8 m m ο 1 )於乙醇 (3 m 1 )所形成之懸浮混合物攪拌〇 · 5小時。用CTC 之飽和的碳酸氫鈉溶液將該反應混合物鹼化並用二氯甲烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 I n n 1> 一 0, · i^i ϋ ·_1 ϋ n I ϋ · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -126- 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ———_— B7 _ 五、發明說明(124) 、 予以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉 )、過濾及濃縮。用製備丁 L C ( 1 m m.板X 1 ,己院/ 丙酮·· 3 / 2 ’然後0 · 5 m m板X 3,二氯甲烷/甲醇 :9 5 / 5 )純化殘留物,可得1 〇 4 m g ( 7 4 · 1 % )之無色固體。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)(57,65- 7.48(4H,m) j7.4〇-7.3〇(2H^m ),7·26- 7.13(3H,m),4·18 — 4.04(lH,m),3.40-3.25(4H,m ),3·10- 2.98(2H,m),2·85(2Η ,t,J = 5*9Hz),2.54(2H,t,j = 5 · 9 Η ζ ) 2 · 50—·2 . 00 (8Η ,m), 1 · 9〇—1 · 40 (l〇H,m)。 將該自由鹼轉化爲富馬酸鹽,可得無色固體,m ρ 2 0 1 — 2 0 4。。。 MS (EI)m/z : 485 (M+),428,3工2 2 3 1,9 1 ° IR(KBr) :3232,2932,1713, 1 4 6 4 cm — 1。 元素分析 ’ C3〇H39N5〇*C4H4〇4 l.CH2C 1 2 · C,61·22;Η,6.61 ;N,10.20 實測値:C,6 1 · 6 2 ; H,6 . 9 4 ; N ,1 0 . 2 3 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * I n n n mamt B^i ^ 01 I I n ·ϋ mmmMt i in κ I Λ
513424 A7 B7 五、發明說明(125) / W施例5 4 1一 { 1—〔 1 一(1 一苯基環庚基)—4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基} 一 4 一哌啶基胺 於室溫下,將甲磺酸氯添加至由1 — { 1 —〔 1 一( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1Η -苯並咪唑一 2 一基} — 4 一 _啶醇(實施例5 2,1 0 6 m g, 〇· 2 2 5 m in 〇 1 )及三乙胺(Ο · Ο 6 2 3 m 1 , 0 · 4 4 9 m m ο 1 )於二氯甲烷所形成之已攪拌過的溶 液中。在攬拌3 0分鐘後,用飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋 該反應混合物,並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗合倂 的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。將所得的 殘留物溶於D M F ( 1 m 1 )及T H F ( 1 m 1 )中。於 室溫下,將 NaN3 (30 · 7mg,〇 . 472mmo 1 )添加該溶液中。然後,將該反應混合物回流3小時。在 冷卻後,將該反應混合物倒入水中並用乙醚予以萃取。用 水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮 。用製備T L C ( 1 m m板X 2 ,二氯甲烷/M e〇Η : 9 / 1 )純化殘留物,可得9 0 m g ( 8 Ο · 6 % )之無 色油狀物。於Ο t:下,將該疊氮化合物衍生物(9 Ο m g ,Ο · 9 4 1 m m ο 1 )於乙醚(5 m 1 )中的溶液添加 至 L i A 1 Η 4 ( 3 5 · 7 m g , 〇 . 9 4 1 m m ο 1 )於 乙醚(1 m i )所形成之已攪拌的溶液中。在室溫下攪拌 3小時後,用N a 2 S〇4 一 1 Ο Η 2〇驟熄該反應混合物 。在過濾後,將濾液濃縮,可得7 3 . 5 m g ( 8 6 · 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -128- 513424 A7 B7 五、1务明說明(126) / % )之無色泡沬狀物。 1 H NMR(270MHz,CDC13)07.63- 7 · 45 (4H,m),7 · 38- 7 · 31 (2H,m ),7.26-7.11(3H,m) ,4·15 — 4 · 〇 〇 ( 1 Η,m ) ,3 · 3 7 — 3 · 3 1 ( 2 Η,m ),3.〇6 — 2.88(5H,m) ,2·5〇- 1·40 (24Η,ιή)。 爲了將該化合物純化,茲藉用(Β ο c ) 2〇及在二氯 甲烷中之D M A Ρ的處理,將該粗製的胺化合物轉化爲 Β 〇 c衍生物,在經製備T L C純化後,可得產率爲 60.6%之Boc衍生物。1H NMr (270MHz ,CDCl3) 57.63 — 7 ·45 (4H,m), 7·38-7·31(2Η,ιή),7·25 — 7·11 (3H,m) ,4.57(lH,br.s) ,4·10 —3·96 (lH,m) ,3·75 — 3·61 (1Η, m ) ,3.48(4H,s) ,3·36 — 3·29( 2 Η,m ) ,3 · 1 1 — 2 · 9 9 ( 4 Η,m ), 2·44 — 2.03(8H,m) ^1.80-1.54 (l〇H,m) ,1.46(9H,s)。 在室溫下,用H C 1在M e Ο Η中所形成的溶液(2 m 1 )處理該Β o c衍生物(5 4 m g ,〇 · 〇 9 4 6 m m ο 1 ) 1 7小時。在蒸發掉溶劑後,可得白色固體, 用乙醚予以淸洗並於真空中乾燥’可得2 5 m g之H C 1 鹽,m ρ 2 2 5 — 2 2 8 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -129- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(127) M S ( E S I + ) m / z ·· 4 7 2 ( M + Η ) +。 I R ( Κ Β r ) :3406,2932,1618, 1 4 5 0 cm1 元素分析,C 3 〇 H 4 ! N 5 · 3 H C 1 · 3 · 5 H 2 〇: C,55.94;H,7.9 8;N,10.87。 實測値:C ,5 5 · 7 〇;H,8 · 2 0 2 ; N,1 0 . 6 2 實施例5 5 N —甲基一 1 一〔 1— (1—甲基環庚基)一 4 一哌啶基 〕—1— H —苯並咪唑—2 —胺 此化合物係依實施例2 8所述程序製備,但使用環庚 酮取代環壬酮。總產率爲1 9 · 1 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDC13) δ 7 . 52- 7.46 (lH,m) ,7·29 — 7·22(1Η,ηι ),7·12 — 6.98(2H,m) ,4·60 — 4.42(lH,m) ,4.00 — 3.80(lH,m ),3·26 - 3.16(2H,m) ,3·15(3Η ,br.d,J=3.5Hz) ,2·50 — 1·35( 1 8 Η,m ) ,0 · 9 9 ( 3 Η,s )。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z : 3 4 0 ( Μ 1 ) , 3 2 6 , 3 〇 9 , 1 9 4 , 8 2 ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n i·— «ϋ § l ϋ« n T ^ · n ·1 1_ an taf Hi ·ϋ i •^φ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -130- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(128) / IR(KBr) :3406,2934,166 0 cm-1 〇 元素分析,C21H32N4*2HC 1·1 · 5H2〇: C,57.27; Η,8·47;Ν,12.72。 實測値:C,5 7 · 2 6 ; Η,8 · 8 4 ; Ν,1 2 · 6 5。 實施例5 6 1—〔 1— (1 一乙基環庚基)—4 一哌啶基〕一 Ν —甲 基—1 Η —苯並咪唑—2 —胺 此化合物係依實施例2 9所述之程序製備,但使用環 庚酮取代環壬酮。總產率爲3 6 %。 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.52 — 7.47(lH,m) ,7·30 — 7.25(lH,m ),7.12 — 6.98(2H,m) ,4·46 - 4.30(lH,m) ,3.94 — 3·76(1Η,ηι ),3.15(3H,br.d,J=4.1Hz), 3·15 — 3.06(2H,m) ^2.44-2.16 (4 Η,m ) ,2 · 0 0 — 1 · 4 0 ( 1 6 Η,m ), 0.88(3H,t,J=7.4Hz)。 用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z : 3 5 4 ( Μ 4 ) ,3 2 5,1 7 8。 IR(KBr) :341 〇,2934,1661cm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) .131- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 513424 A7 B7 五、發明說明(129) 丨 〇 兀素分析,C22H34N/1.2HC 1·Μθ〇η·〇 · 5 H2〇:C,58.56;H,8.74;n,1 2 14 。實測値:〇,5 8.9 4;11,9.〇8; N,1 2 · 5 1。 實施例5 7 N -甲基一 1 一〔 1 — ( 1 一丙基環庚基)—4 —哌啶基 〕—1 H —苯並咪D坐—2 -胺 此化合物係依實施例2 8所述之程序製備,但用環庚 酮取代環壬酮並用溴化丙基鎂取代溴化甲基鎂。總產率爲 10.6%。 1 H NMR(270MHz,CDC13) 57.55-7.47(lH,m),7.32 — 7.25(lH,m ),7·14 — 6.98(2H,m) >4.30- 4·19(1Η,ιή) ,3·90 — 3.77(lH,m ),3·20 — 3·06(2Η,πί),3·15 (3Η ,br.d,J=4.1Hz) ,2.42 — 2.20( 4H,m) ,1.90 - 1.28(18H,m), 0.91(3H,t,J = 6.4Hz)。 用在M e Ο H中的H C 1溶液,將該自由驗轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 M S ( E I ) m / z : 3 6 8 ( Μ 1 ),3 2 5 ’ 1 7 8。 IR(KBr) :3377,2932,1661cm — 1 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) -n «ϋ i tmmmm n n 一OJ> n I m in n ϋ l I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -132- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(130) 1 〇 元素分析,C23H36N4*2HC 1·2 . 5Η2〇·0 · 5 CH2Cl2:C,53.36;H,8.38; N,1 〇 · 5 9。實測値:C,5 3 · 5 2 ; Η,8. 34 ;N,10.71。 實施例5 8 N —甲基一1 一〔 1 一( 1 一丙基環辛基)一 4 一哌啶基 〕—1H —苯並咪唑一 2 —胺 此化合物係依實施例5 7所述之程序製備,但用環辛 酮取代環庚酮。總產率爲8 · 9 %。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 53- 7.47(lH,m) ,7·31 — 7.25(lH,m ),7·13 — 6.98(2H,m) ,4·25 — 4.15(lH,m) ,3·87 — 3.77(lH,m ),3·18 — 3.105(5H,m) ,2·36 — 2 . 2 0 ( 4 Η > m ) ,1·88 — 1·20(20Η, m ) ,〇 · 9 0 ( 3 Η,b r · t )。 用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 MS ( E I ) m / z : 3 8 2 ( Μ + ) ,339,192。 IR(KBr) :3389,2934,1661, 1 4 4 9 cm1。 元素分析,C24H38N/1*2HC 1·2 · 5H2〇: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) .133 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明說明(131) c ’ 5 7 · 5 9 ; η,9 實測値:C ,5 7 · 4 0 Η Ν 8 〇 Ν 〇 實施例5 3 Η 硝基 Ν Η Me H C 1 Η 10 1 Η 7 · { 1 〔 1〜(1〜苯基環庚基)一 4 一 _啶基〕 —苯並咪Π坐〜9—货、 乙 基}〜丙基胺 此化合物係依實施例2 5所述之程序製備,但用3 丙酸取代]_ m定u酸並用f e、 及a水的乙醇取代H 2、鈀黑、H c丨及 〇Η。總產率爲3 〇 · 7 %。 用H C 1在M e〇Η中的溶液將該自由胺轉化爲 1鹽’可得象牙色的非晶形固體。 NMR (27〇MHz,DMS〇d6) 6 •98(lH,br.s),8·81 — 8·73 ’ m ) ’ 8 · 2 2 ( 3 η,b r s ),7 · 9 1 74(3H,m) ,7·57 — 7·40 (5H, m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -H I 1 1· n >I ϋ I n ϋ ϋ . 線' 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 5-5.00 、 0 ( 8 H, 6 一 m ),3·02-2·74(4Η )’2.60- 2.50(2H,m),2·2〇 -1 · 2 0 ( 1 2 Η,m )。 IR(KBr) : 3406,1934,1612’ 1 4 6 6 cm-1。 元素分析,C28H38N4.2HC 1·4 · 5H2〇: m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2〗0 x 297公釐) -134- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(132) / C,57.53;H,8.45;N,9.58。 實測値:C,5 7 · 7 1 ; Η,8 · 4 9 ; N,9 · 4 8 〇 實施例6 0 1 一〔 1 — ( 1 —甲基環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1 一( 1 —哌哄基)—1 Η -苯並咪唑 此化係依實施例1 8、1 9及4 1所述程序製備。總 產率爲1 9 · 7 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) (57.66 — 7.60(lH,m) ,7·56 — 7.50(lH,m ),7·20 — 7.12(2H,m) ,4·23 — 4,08(lH,m) ,3·22 — 3·04(10Η, ill ) ,2·56 — 2.38(2H,m) ,2·25 — 1.30(19H,m) ,〇.88(3H,s)。 用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 MS(EI)m/z:4〇9(M” ,394,353, 284,203,123,82。 IR(KBr) : 3387,2928,1630, 1 4 5 8 cm-1。 元素分析,C25H39N5*3HC l*2H2〇*Me〇H : C,53.19 ;Η,8·58 ;Ν,11·93。 實測値:C,5 3 · 3 5 ; Η ’ 8 . 9 5 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _^35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 A7 B7_ 五、發明說明(133) ' N,1 2 ·〇 7。 實施例6 1 4 — { 1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基)—4 一哌π定基〕一 1H —苯並咪唑一 2 -基} 一1 一 I派啶甲醯亞胺醯胺 此化合物係依實施例3 3所述程序製備,但使用實施 例2 5的化合物作爲起始物。總產率爲6 8 · 2 %。 1 H NMR (270MHz , CDC13+CD3〇D) ά 7·68 — 7·63(2Η,πί) ,7·55 — 7·50 (2H,m) ,7·40 — 7.20(5H,m), 4.18 — 3.96(3H,m) ,3.28 — 2.90 (6H,m) ,2·55 — 1.95(14H,m), 1.85 — 1.45(10H,m)。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得象牙色非晶形固體。 IR(KBr) ·· 3346,3213,2932, 1653 7 1612 7 1465cm-1。 元素分析,C31HuN6*2HC 1·3Η2〇: C,59.51;H,8.〇5;N,13.43。 實測値:C,5 9 . 1 6 ; Η,8 · 4 0 ; Ν,1 3 · 1 8。 實施例6 2 4 一丨1—〔 1— (1—甲基環辛基)—4 一哌啶基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _伽_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(134) 1 Η -苯並咪唑一 2 -基丨—1 一哌啡甲醯亞胺醯胺 此化合物係依實施例3 3所述程序製備,但使用實施 例6 0的化合物爲起始物。總產率爲7 5 %。 .用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 10.75(2H,br.s) ,8·76 — 8·62( lH,m) ,7·65-7·60(1Η,ιή), 7·44 — 7.29(2H,m) ,4·76 — 4·60 (lH,m) ,4·00 — 3.20(12H,m), 2.30 — 2.06(4H,m) ^1.96-1.42 (1 7 Η,m ) ,1 · 3 9 ( 3 Η,s )。 MS (ESI+)m/z : 452 (Μ + Η)+。 IR(KBr) ·· 3356,2928,1609, 1 4 5 2 cm-1。 元素分析,C26H4lN7*2HC 1·4 · 5H2〇·· C,51.56;H,8.65;N,16.19。 實測値:C,5 1 · 3 0 ; Η,8 · 7 4 ; Ν,1 5 · 9 8。 實施例6 3 1 —〔1 一 ( 1 —本基丨哀庚基)—4 —丨DR卩疋基〕一 1 Η — 苯並味u坐一 2 —基4 一喊η定基酸 在0 °C下,將1 一苄基—4 一羥基哌啶(1 0 8 m g 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公髮.) ^7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7 五、發明說明(135) ' ,0 · 5 6 5 m m ο 1 )於 D M F ( 1 m 1 )所形成的溶 液添加至N a Η ( 6 0 %之油懸浮液,4 2 . 7 m g, 1 · Ο 8 m m ο 1 ,用庚烷淸洗二次)中,並於室溫下, 將所得之混合物攪拌3 0分鐘。然後,在〇 °C下,將實施 例的固體(7 6 · 9 m g,〇 · 1 8 9 m m ο 1 )添加至 該反應混合物中,並於室溫下,將所得之反應混合物攪拌 1 6小時。將該反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。 用水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃 縮。用層柱層析法(矽膠:3 0 g,己烷/丙酮:3 / 1 )純化殘留物,可得8 6 · 4 m g ( 8 1 · 4 % )之無色 固體。 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 54-7.48(3H,m) ,7·36 — 7·19(9Η,ηι ),7·15 — 7.06(2H,m) ,5·27 — 5.19(lH,m) ,4·10 — 3·98(1Η,ιή ),3.57(2H,s) ^3.01-2.96 (2Η ,m),2·75- 2·63(2Η,ηι),2·52 -2.44(2H,m),2.37 — 2.07 (10 Η, m ),2·03- 1·92(2Η,ηι),1·82-1.69(5H,m),1·58 - 1·50(5Η,ηι )° 於氫氣氛、室溫下,將該苄基胺衍生物(8 6 · 4 m g,0 . 1 5 4 m m ο 1 )、把黑(3 6 · 4 m g )及 〇· 2 M之H C 1於M e〇H中的溶液(1 m 1 )於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -138 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_____ 五、發明說明(136) ' M e〇Η ( 5 m 1 )所形成之混合物攪拌1 6 · 5小時。 在過濾後,用碳酸氫鈉溶液鹼化濾液並用二氯甲烷予以萃 取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過 濾及濃縮,可得一黃色漿狀物,將該漿狀物溶於二氯甲烷 (1 m 1 )中。在室溫下,將(B 〇 c ) 2〇(6 5 · 7 m g,0 · 3 0 1 m m ο 1 )及催化用量之D M A P的溶 液添加至前述溶液中。在攬拌了 2 1小時後,將該反應混 合物倒入碳酸氫鈉溶液中並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水 淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。 用製備T L C ( 1 m m板X 2,二氯甲烷/甲醇:9 5 / 5 )純化殘留物,可得2 9 · 3 m g ( 3 3 · 3 %,二步 驟)之無色漿狀物。 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.55 — 7.48(3 H,m) ,7·36 - 7.18(4H,m ),7·17 — 7,08(2H,m) ,5·40 — 5·33(1Η,ηι) ,4·12 — 4.01(lH,m ),3·71 — 3·61(1Η,ηι) ,3·56 — 3·46 (2H,m) ,3.00 — 2.96 (2H,m )’2.36 — 2.18(4H’m) ,2·09 — 2·01(4Η,ηι) ,1.9 3 — 1 .46 (14Η, m ) ,1 · 5 〇(9 Η,s )。 在室溫下,將該Β ο c衍生物(2 9 . 3 m g )及 H C 1於M e〇H的溶液(1 m 1 )所形成的混合物攪拌 1 5小時。於真空中濃縮該反應混合物並於4 5 °C下,乾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -139 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
— — — — — — I 線®-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7___ 五、發明說明(137) 丨 燥所得之殘留物,可得1 5 m g之呈H C 1鹽形式的標題 化合物,m ρ 1 1 4 — 1 1 8 °C。 M S ( E S I + ) m / z : 4 7 3 ( Μ + Η )丨。 I R ( Κ Β r ) :34 〇〇,2934, 1684, 16 0 1,1 4 7 4 cm1。 元素分析,C3oH4oN4〇·2HCl·4H2〇·· C,58.34;H,8.16;N,9.07。 實測値:C,5 8 . 3 4 ; H,8 · 1 9 ; N,9 · 0 2
O 實施例6 4 N - 1— { 1 一〔 1 一(1—苯基環庚基)一 4 — _卩定基 〕—-苯並咪唑—2 —基} — 1,6 —己二胺 此化合物係依實施例2 0所述之程序製備,但使用己 二胺取代戊基胺。產率爲8 0 · 4 %。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13)07.51 — 7.44(2H,m) ,7.37 — 7.20(5H,m ),7·10 — 6.97(2H,m) ,4·25 — 4·19(1Η,ηι) ,3·82 — 3·70(1Η,ιή ),3·55 — 3·47(2Η,ηι) ,3·〇3 — 2 . 9 9 ( 2 Η ^ m ) ,2·72 — 2·66(2Η,ιίί ),2·33 — 2.〇9(8H,m) 5 1·81 — 1.64(l〇H,m) ,1·58— 1·39(1〇Η ,m ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 140 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(13θ 用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色固體,m ρ 1 6 5 — 1 6 8 °C。 MS (ESI+)m/z : 488 (M + H)+。 IR(KBr) :33 8 5,2935,2860, 1650,148 0,1635cm1。 元素分析,C3lH45N5*3HC 1·2 . 5H2〇: C,57.98;H,8.32;N,10.91。 實測値:C,5 8 · 1 4 ; Η,8 . 6 7 ; N,1 〇 · 8 8。 實施例6 5 N— 1 - { 1 一〔 1 一(1—苯基環庚基)—4 一哌陡基 ]—1 Η -苯並味^^坐一 2 -基} — 3 -氮雑環丁一儲基胺 此化合物係依實施例2 7所述程序製備,但使用4 -第三丁氧羰基胺基氮雜環丁二烯(此化合物係揭示於Ε Ρ 106489)取代Ν -(2 —胺基乙基)氨基甲酸第三 丁酯。產率爲47·3%。 MS (ESI+)m/z : 448 (Μ + Η)+。 IR(KBr) : 3402,2932,1647, 1 4 6 6 cm-1。 元素分析,C28H37N5.3HC 1·3Η2〇: C,55.40;H,7.64;N’11.54。 實測値:C,5 5 · 4 9 ; Η,7 · 9 2 ; Ν,1 1 · 4 0。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _彳41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i·— emmmw n n i— n 一 "*-^1 · n ϋ emmt n mtt ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(139) 1 實施例6 6 N - 1 一 { 1—〔 1— (1—苯基環庚基)一 4 一暖啶基 〕—1H —苯並味ϋ坐—2 —基} 一 1,4 一丁 一·胺 此化合物係依實施例2 0所述之程序製備,但用丁二 胺取代戊基胺。產率爲4 3 · 7 %。 1 H NMR(270MHz,CDC13)(57.50 — 7.42(3H,m) ,7·37 — 7.19(4H,m ),7·09 — 6.96(2H,m) ,3·87 — 3.76(lH,m) ,3·54 — 3.48(2H,m ),3·00 — 2.96(2H,m) ,2·83 — 2.77 (2H,m) ,2.33 — 2.02 (12Η, m ) ,1·82 — 1.47(12H,m), 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 HC1鹽,可得無色固體,mp 213 — 217 °C。 MS (ESI+)m/z : 460 (M + H)+。 IR(KBr) :34〇4,2934,1655, 1 4 7 9 cm-1。 元素分析,CsgHiiNs-SHC 1 · 3 Η 2 Ο : C,55.9〇;H,8.09;N,11.24。 實測値:C,5 5 · 9 6 ; Η,8 · 4 0 ; Ν,1 1 ·〇 3。 實施例6 7 1 — { 1 —〔 1 — ( 1 —甲基環庚基)一 4 —哌啶基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _彳42 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(140) 1 1 Η -苯並味哩一 2 -基} 一 4 一呢Η定基胺 此化合物係依實施例2 7所述程序製備,但使用4 -第三丁氧基羰基胺基哌啶取代Ν -( 2 -胺基乙基)氨基 甲酸第三丁酯,並使用2 —氯一1 一〔 1 一( 1 一甲基環 庚基)一 4 一哌啶基〕苯並咪唑(其製備示於實施例5 5 )爲起始物。總產率爲2 6 . 6 %。 1 H NMR (270MHz , CDC13) 57 · 64 — 7.48(2H,m) ,7·19 — 7·10(2Η,ηι ),4·21 — 4.06(lH,m) ,3·44 — 3.34(2H,m) ,3.22 — 2.84(5H,m ),2·58 — 2.35(2H,m) ,2·27 — 2 . 1 5 ( 2 Η ^ m ) ,2·05 — 1·35(2〇Η, m ) ,〇 · 9 7 ( 3 Η,s )。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得黃色非晶形固體。 IR(KBr) :3387,2934,1612, 1 4 7 7 cm-1。 元素分析,C25H39N5*2HC 1·3Η2〇·Μθ〇Η : C,54.92;H,9.04;N,12.32。 實測値:C,5 4 · 8 5 ; Η,9 · 3 0 ; Ν,1 2 . 2 7。 製備例9 Ν— 1—〔 1 一(1—甲基環庚基)一 4 —哌啶基〕一 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) .143 > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n an I ϋ— n n 11 ^ V · mbm ηβιηρ aw aiMB aw 雪· ->* 口 513424 A7 B7 五、發明說明(141) ' ,2 -苯二胺 此化合物係依製備例1所述之程序製備,但使用溴化 甲基鎂取代溴化苯基鎂,並用Ζ η、N Η 4 C 1及含水 M e〇Η取代S n C 1 2 — 2 Η 2〇及E t〇Η。總產率爲 2 2.6%。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 56 · 83 -6.61(4H,m),3.30(3H,br.s) ’3·28- 3.14(lH,m),2·98-2.87(2H,m),2·30-2·18(2Η,ιή ),2·11- 2.〇〇(2H,m),!·9〇 — 1·78(2Η,ηι),1·70- 1·28(12Η, m ) ,0 · 9 3 ( 3 Η,s )。 MS ( E I ) m / ζ : 3 0 1 ( M + ),286,244, 194,161,119,82° 實施例6 8 1—〔1— (1—甲基環庚基)—4 —哌啶基〕一 2 —( 4 一哌啶基)—1 Η —苯並咪唑 此化合物係依實施例2 5所述之程序製備,但用Ν -1—〔 1~ ( 1—甲基環庚基)—4 一哌d定基〕一 1,2 -苯二胺作爲起始物。總產率爲1 1 . 8 %。 1 H NMR(270MHz,CDC13)(57.79-7 · 7 2 ( 1 Η,m ),7 · 6 5 - 7 · 5 9 ( 1 Η , m ),7.24 — 7·17(2Η,ηι) ,4·26 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -144- 513424 A7 B7____ 五、發明說明(142) 丨 4·11(1Η,ηι),3·33- 3·15(4Η,Π1 )’3.08- 2.95(lH,m),2·90- 2 · 7 6 ( 2 H ^ m ),2·63- 2.47(2H,m )’2.33- 2·20(2Η,ηι),2·〇7-L35(19H,m),〇.98(3H,s)。 用在Μ e Ο Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得淡黃色非晶形固體。 M S ( E I ) m / 2 : 3 9 4 ( Μ ' ),338,283, 2 0 2,8 4。 iR(KBr) :3318,2934,1626, 1 4 7 7 cm-1。 元素分析,C25H38N4.2HC 1·4 , 5H2〇: c’54.74;H,9.00;N,10.21。 實測値·· C,5 4 · 8 4 ; Η,9 · 3 4 ; N,1 〇 · 1 4。 實施例6 9 1 一〔 1 一( 1—異丙基環庚基)一 4 一哌啶基〕—2 -(1 一哌啡基)一 1 Η -苯並咪唑 此化合物係依實施例6 0所述之程序製備,但使用溴 化異丙基鎂取代溴化甲基鎂並用環庚酮取代環辛酮。由2 —氯—1-〔 1—(異丙基環庚基)一 4 一 t哌Β定基〕苯並 咪唑之總產率爲2 6 . 5 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) 57.66 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2]〇χ 297公髮1 - 145- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ί I -----訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(14$ 7.60(lH,m) ,7·52 - 7.44(lH,m ),7·2〇一 7.1〇(2H,m) ,4.26 — 4.11(lH,m) ,3.32 — 3.16(6H,m ),3·12 — 3.05(4H,m) ,2·56 — 2.32(4 Η,ηι) ,2·02—1·44(17Η, m ),〇.9〇(6H,d,J=6.9Hz)。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 M S ( Ε I ) m / ζ : 4 2 3 ( M f ) ,380,178。 IR(KBr) :3387,2930,15 9 3, 1 4 5 8 cm1。 元素分析,CzeHuNsIHC 1·Η2〇· 0,4CH2C12:C,54.2 0;H,8.06; N,1 1 · 9 7。實測値·· C,6 0 · 2 9 ; Η,7·62;Ν,10.19。 實施例7〇 2 -胺基—N — { 1 -〔 1 一(1 一苯基環庚基)一 4 — I哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 —基}乙醯胺 於室溫下,將實施例1 0化合物(1 4 7 0 m g, 3 · 7 9 m m ο 1 ) 、B o c —甘胺酸(1 3 3 0 m g, 7 · 5 8 m m ο 1 )及 W S C ( 1 4 5 0 m g,7 · 5 8 m m ο 1 )於二氯甲院(2 0 m 1 )之混合物攪拌1 6小 時。將2 5 %之Ν Η 4〇Η溶液添加至該反應混合物並用二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I n ϋ I n 11 一"«、雷 I MM MM Μ·*···· ΜΗ· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -146 - 513424 A7 B7 五、發明說明(1 氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗該合倂的萃出物,予以乾燥 (硫酸鈉)、過濾及濃縮,可得棕色非晶形固體,用層柱 層析法(矽膠:1 〇 〇 g,己烷/丙酮:1 / 4,然後’ 二氯甲烷/甲醇:5 0 / 1 )純化該固體,可得1 · 5 9 g ( 7 7 % )淡棕色固體。 H NMR(270MHz,CDC13) 57.55-7 · 4 8 ( 4 Η,m ),7 · 3 8 - 7 · 3 Ο ( 2 Η,m ),7·27- 7.17(3H,m) > 5 . 3 7 ( 1 Η ,b r . s ) ,4·76 — 4·54(2Η,ηι), 4,01(2H,d,J = 5.1Hz),3.〇3-2.90(2H,m),2·40-2·00(8Η,πι ),1·86 — 1.40(10H,m),1.48( 9 Η,s )。 在室溫下,將該Β ◦ c衍生物(1 5 9 Ο ηι g, 2 · 9 2 m m ο 1 )及H C 1於M e〇H中的溶液(5 Ο m 1 )所形成的混合物攪拌1 6小時。在蒸發掉溶劑後, 將所得殘留物溶於二氯甲烷中並用2 5 %之N Η 4〇Η溶液 予以鹼化。分離出有機層,用鹽水予以淸洗,進行乾燥( 硫酸鈉)、過濾及濃縮。用層柱層析法(矽膠:6 5 g, 二氯甲烷/甲醇:3 0 / 1 )純化殘留物,可得9 9 0 m g ( 7 6 % )之象牙色非晶形固體。 1 ?I NMR(270MHz,CDC13) 57.54 — 7.48(4H,m) ,7·38 — 7.19(6H,m ),4·75 — 4.60(lH,m) ,3·55(2Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線J 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -147- 513424 A7 B7_____ 五、發明說明(14自 1 ’S),3.02- 2.93(2H,m),2·38-2.00(8H,m) ,1.84- 1.44(12 Η, m )。 MS(EI)m/z:445(M”,401,273, 229,191,146,118,91。 ' 用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得淡黃色非晶形固體。 IR(KBr) :3389,2932,1744, 1626,1585,1475cm - 匕 元素分析 ’ C27H35N5〇*2HC 1·1 · 5H2〇: C,59.44;H,7.39;N,12.84。 實測値:C,5 9 · 4 4 ; Η,7 · 3 3 ; Ν,1 2 · 6 2。 實施例7 1 2 -( { 1—〔 1— ( 1 一苯基環庚基)—4 —哌陡基〕 —1Η —苯並咪唑—2 —基}氧基)—1—乙胺 在0 °C下,將乙二醇添加至N a Η ( 6 0 %油懸浮液 ,1 6 8 m,4 · 2 m m ο 1 ,經庚烷淸洗)於 D M F ( 0 · 5 m 1 )中之經過攪拌的懸浮液中。於室溫下攪拌 2 0分鐘後,將實施例1之固體(2 9 0 m g,
〇 · 7 1 3 m m ο 1 )添加至該反應混合物中並在7 ◦ °C 下,將所得之混合物攪拌4 · 5小時。在冷卻至〇 °C後, 添加水並用乙酸乙酯萃取。用水淸洗合倂的萃出物,予以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 「湖- 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1--I--訂---------線遍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 五、發明說明(14$ ' 乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。先後用層柱層析法(矽膠 :4 〇 g,己烷/丙酮:3 / 1 )及製備τ L C ( 1 m m 板x 3,己烷/丙酮:3 / 2 )純化殘留物,可得1 2 3 m g ( 3 9 · 9 % )之無色非晶形固體。 1 H NMR (270MHz > CDCla) δ 7 . 52- 7 · 4 5 ( 2 Η ^ m ),7·38- 7.〇8(7H,m )’4.65(2H,t,J=4.1Hz),4.20 -4·〇5 (lH,m) ,4·01 (2Η,t,J = 4 . 1 Η ζ ),3·01-2·94(2Η,ιή), 2·30- 2·00(8Η,ιη),1.90 - 1.40 (1 0 Η,m )。 在室溫下,將該醇衍生物(1 2 3 m g,0 . 2 8 4 mmol) 、M s C 1 ( 0 · 0 4 4 m 1 ,0 · 5 6 8 m m 0 1 )及 N E t 3 ( 〇 · 〇 7 8 8 m 1,0 · 5 6 8 m m 〇 1 )於二氯甲烷(2 . 5 m 1 )之混合物攪拌4 5 分鐘。用碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物。並用二氯甲烷予 以萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉) 、過濾及濃縮,可得1 5 3 m g之無色漿狀物。將N a N 3 (4 0 . 9 m,0 · 6 2 9 m m 0 1 )添加至該甲磺醯化 衍生物(1 5 3 m g )於 D M F ( 2 m 1 )及水(0 · 5 m 1 )所形成之溶液,並於6 0 °C下,將所得之混合物攪 拌1 8 · 5小時。待冷卻至室溫後,用水萃取該反應混合 物並用乙醚予以萃取。用水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥 (硫酸鈉)、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n βϋ n aa— em— n 11 一 ^ · m ϋ in fn I n · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -149- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7 五、發明說明(14》 ’己烷/丙酮:7 / 3 )純化殘留物,可得1 0 7 m g ( 8 2 · 2 %,二步驟)之無色漿狀物。 1 H NMR(27 〇 MHz, CDC13) (57.60 — 7.45(2H,m),7·45 — 7.00(7H,m ),4·35- 4.10(lH,m),4·〇1(2Η ,t,J = 5.9Hz),3.46(2H,t,卜 5.9Hz),3·10 — 2·85(2Η,ιώ), 2·40 — 1.95(8H,m),2·90— 1.4 0 (1 0 Η,m )。 於氫氣氛中、室溫下,將該疊氮衍生物(8 3 · 2 m g,〇 · 1 8 2 m m ο 1 )及鈀黑(3 1 m g )於 M e〇Η ( 2 m 1 )及T H F ( 〇 · 5 m 1 )所形成之混 合物攬拌3小時。在過濾後,將濾液濃縮,可得8 5 · 3 m g之無色泡沬狀物,將其溶於二氯甲烷(2 m 1 )中。 於室溫下,將(B 〇 c ) 2 〇(1 〇 3 m g,〇 · 4 7 2 m m ο 1 )及催化用量之D M A P添加至前述溶液中。攪 拌1小時後,將該反應混合物倒入碳酸氫鈉溶液中並用二 氯甲烷萃取。用鹽水淸洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸 鈉)、過濾及濃縮。用製備T L C ( 1 m m板X 2,二氯 甲烷/甲醇:9 5 / 5 ,進行二次展開),可得4 6 . 6 m g ( 4 4 · 4 % )無色泡沬狀物。 1 H NMR(270MHz,CDC13) (57.53 — 7.49(3H,m) ,7·37 — 7.29 (2H,m ),7.26 — 7·05(4Η,ηι) ,4·97 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _ 150 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 513424 A7 B7 五、發明說明(14合 4 · 9 〇(1 Η,m ) ,4 · 6 1 — 4 · 5 6 ( 1 Η,m ),4·28 — 4.19(lH,m) ,4·02 — 3.96(lH,m) ,3·65 — 3.59(lH,m ),3·48 — 3.43(lH,m) ,2·99 — 2.93(2H,m) ,2·29 — 2.17(4H,m ),2,1〇 — 2.05(4H,m) ,1·83 — 1.70(5H,m),1.57— 1.48(5H,m ),1.45 — 1.41(9H,m)。 在室溫下,將該B o c衍生物(4 6 · 6 m g )及 H C 1於M e〇H中之溶液(1 m 1 )所形成的混合物攪 拌1 1小時。於真空下,將該反應混合物濃縮,並於4 5 °C下,將所得殘留物乾燥,可得4 0 m g之呈H C 1鹽形 式的標題化合物,m ρ 1 8 0 — 1 8 4 °C。 MS (ESI+)m/z :433 (M + H) f。 IR(KBr) :3400,2930,2860, 1690,1605,1490c m-1。 元素分析,C27H36N4〇*2HC 1·2Η2〇: C,59.88;H,7.82;N,10.35。 實測値:C,5 9 · 6 4 ; Η,7 · 9 8 ; Ν , 1〇.〇9 。 製備例1 0 2 -氯—1 一〔 1— ( 1 一苯基—4 一 環庚録—1—基 )一 4 一哌啶基〕苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -151 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(14$ ^ 此化合物係依實施例1所述之程序製備,但使用4 -環庚烯酮取代環庚酮。總產率爲2 1 . 2 %。 1 H NMR(27 〇 MHz, CDC13) 57.69 — 7.65(lH,m) ,7,59 — 7.55(lH,m ),7.46 — 7.34(4H,m) ,7·27 — 7.20(3 H,m) ,5.74(2H,t,J = 3.0Hz) ,4·35 — 4.25(lH,m), 3.35 — 3.20(2H,m) ^2.50-2.22 (8H,m),2.15 — 1.80(6H,m)。 實施例7 2 1 一 { 1—〔 1— (1—苯基—4 —環庚烯—1—基)— 4 一哌B定基〕一 1 Η -苯並味哗—2 -基} — 4 一哌B定胺 此化合物係依實施例6 7所述之程序製備,但使用2 一氯—1 一〔 1 一(1 一苯基—4 —環庚烯—1—基)一 4 一哌啶基〕苯並咪唑作爲起始物。總產率爲4 9 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz > DMSOde) 5 8-68 (lH,br.s) ,8.65(lH,br.s), 8.34(3H,br.s) ,7·90 — 7·75( 2 H,m ) ,7 · 6 0 — 7 . 4 5 ( 5 H,m ), 7.40 — 7.20(2H,m) ,5.78 — 5.70 (2 H,m ) ,4 · 4 5 — 4 · 3 0 ( 1 H,m ), 3.80 — 2.80(13H,m),2.65 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _彳52 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(150 1 2.4〇(4H,m) ,2,15 — 1.70(8H,m )° M S ( E I ) m / z : 4 6 9 ( M H ) ,392,370, 299,253,217,17 0,142。 IR(KBr) : 3 4 0 0,2939,1618, 1 4 9 9 cm1。 元素分析,〇3〇;»391^5.311<:1*61^2〇·· C,52.44;H,7.92;N,10.19。 實測値:C,5 2 · 7 1 ; H,7 · 6 6 ; N,1 0 · 〇 6。 實施例7 3 N — { 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)一 4 —哌啶基〕一 1H —苯並咪唑一 2 —基} — 1,8 —辛二胺 此化合物細依實施例2 0所述之程序製備,但使用辛 二胺取代戊基胺。 1 H NMR(270MHz,CDCl3) 57.51 — 7.44(3 H,m) ,7.37 — 7.19(4H,m ),7·10 — 6.97(2H,m) ,4·28 — 4·22(1Η,ιή) ,3·82 — 3.70(lH,m ),3·51 — 3·46(2Η,ηι) ,3·02- 2.98(2h,m) ,2.71 — 2.65(2H,m ),2·33 — 1·96(12Η,ηι) ,1·74 — 1.63(4H,m) ,1.54— 1·25(16Η, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) ^ 53 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n 1 ϋ 1 n n l 0V · n ϋ Hi I 1 ϋ I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(15} / m ) 〇 用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 HC1鹽,可得無色固體,mp 179 — 182 °C。 MS (ESI+)m/z : 516 (M + H)+。 IR(KBr) :3400,2934,1653, 1 4 9 7 cm1。 元素分析,C33H49N5-3HC 1·2Η2〇: C,59.95;H,8.54;N,10.59。 實測値:C,5 9 · 5 5 ; H,8 · 8 9 ; N,1 〇 . 3 9。 實施例7 4 N— 1— { 1—〔 1— (1—苯基環庚基)—4 —哌B定基 〕—1H -苯並咪唑—2 -基} 一1,10 —癸二胺 此化合物係依實施例2 0所述之程序製備,但使用癸 二胺取代戊基胺。產率爲6 1 . 5 %。 1 H NMR (270MHz,CDCh) 67.51-7.44(3H,m) ,7·37 — 7.30(2H,m ),7·28 — 7.19(2H,m) ,7·10 — 6 · 9 7 ( 2 Η,m ) ,4 · 1 8 — 4 · 1 4 ( 1 Η,m ),3·82 — 3.71(lH,m) ,3·55 — 3.46(2H,m) ,3.03 — 2.98(2H,m ),2·70 — 2·64(2Η,ηι) ,2·32 — 2.09(8H,m) ,1·77 — 1·26(28Η, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) .154- "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ n n I «1__— n i_^i OMmf 一一 0,V ϋ —ϋ -ϋ l^i I n 513424 A7 B7 五、發明說明(15$ 丨 m ) 〇 用在M e〇η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 HC1鹽’可得無色固體,mp 165 — 168 °C。 MS (ESI+)nl/z : 544 (M + H)+。 IR(KBr) :3416,2930,1653, 1 4 6 8 cm1。 元素分析,C35h53N5*3HC 1·2 · 4H2〇: C’60.36;H,8.80;N,10.06。 實測値:C,60.66;H,9.22;N,9.92 0 實施例7 5 1 一 { 1 一〔 1 一( 1 —異丙基環庚基)—4 —喊啶基〕 一 1 Η —苯並咪唑一 2 —基} — 4 一哌啶胺 此化合物係依實施例6 7所述程序製備,但使用2 -氯—1 一〔 1 — ( 1 —異丙基環庚基)一 4 一哌啶基〕苯 並咪唑(其製備見於實施例6 9 )作爲起始物。由2 -氯 一1 一〔 1 一(1 一異丙基環庚基)一 4 一哌啶基〕苯並 咪唑開始所得之產率爲7 2 %。 用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色非晶形固體。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)(58.78( lH,br.s) ,8.65(lH,br.s), 8,40(3H’br,s) ,8.35-8.25( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - n n m i^i I n · n n n n i mammr n I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -155- 513424 A7 B7_— ——_—- 五、發明說明(153 丨 lH,m),7·63- 7,55 (lH,m), 7.45-7·28(2Η,ιή),4·57- 4·42 (1 Η,m ),3 · 3 3 - 3 · 1 Ο ( 1 〇 Η,m ), 2·40 — 1 ·8〇 (14Η,πί),1 ·65 1.42(6Η,ηι) ,l.l〇(6H,d,J = 6 · 8 Η ζ )。 MS (ΕΙ+)ηι/ζ : 438 (Μ + Η)+。 IR(KBr) ·· 3364,2934,1634’ 1616,1475cm-1。 元素分析,C27H43N5*3HC 1·5Η2〇: c,50.9〇;H,8.86;N,1〇.99。 實測値:C,5 Ο · 7 1 ; Η,8 · 7 9 ; Ν,1 〇 · 8 5。 實施例7 6 Ν — Ν— { 1—〔 ι— ( ι —苯基環庚基)—4 —哌啶基 〕—1Η -苯並咪唑—2 —基} — 1,4 一環己二胺 此化合物係依實施例3 4所述程序製備,但使用異硫 氰酸4 -(第三丁氧羰基胺基)環己酯(此化合物係發表 於 J. Smith et al· J.〇rg. Chem. 1 9 9 6 ,6 1 ’ 8 8 1 1 — 8 8 1 8 )取代4 一異硫氰酸根一 1 —哌啶羧 酸乙酯。自N — 1—〔 1 一( 1 一苯基環庚基)一 4 —哌 啶基〕一 1,2 -苯二胺開始之的總產率爲5,4 %。 B 〇 c衍生物的1 Η N M R如下: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n n -ϋ ϋ n n ϋa ·ϋ ϋ ϋ H ·ϋ n I I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -156 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(154 丨 1 H NMR (270MHz ^ CDCla) δ 7 . 52-7 · 2 2 ( 7 Η,m ) ,7 · 1 1 — 6 · 9 9 ( 2 Η,m ),4·48 — 4.43(lH,m) ,4·〇9 — 4 ·〇 1 ( 1 Η,m ) ,3 . 9 3 — 3 · 7 8 ( 2 Η,m ),3·69 — 3.61(1 Η,m) ,3·49 — 3·39(1Η,ηι) ,3·06 — 3.02(2H,m ),2·29 — 1.99(llH,m) ,1·78 — 1.73(5H,m),1.62 — 1.53(5H,m ),1·47 — 1.44(9H,m) ,1·37 — 1 . 2 0 ( 4 Η,m )。 HC1 鹽,mp 242 — 246。。。 MS (ESI+)m/z : 486 (M + H)4。 I R ( K B r ) :3400,2937,1647, 1 4 7 9 cm1 元素分析,C31H43N5.3HC 1·1 · 2CH2C 12 : C,55.49 ;H,7.00 ;N,10.05。 實測値:C ,5 5 ·〇 7 ; H,7 · 0 6 ; N,1 0 · 4 1。 製備例1 1 2 -氯—1—〔 1 一(1—乙烯基環庚基)—4 —丨啦卩定基 〕苯並咪唑 此化合物係依實施例1所述之程序製備,但使用溴化 乙烯基鎂取代溴化苯基鎂。總產率爲1 5 . 3 %。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .157 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(15今 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.72- 7·56(2Η,πί) ,7·30 — 7.20(2H,m ),5.78(1 Η,dd,J = 10.9,17.6 Hz) ,5.13(lH,d,J = 10.9Hz), 5.05(lH,d,J = 17.6Hz) ,4·48 — 4.32(lH,m) ,3.24 — 3.14(2H,m ),2·55- 2.36(2H,m),2·32 — 2 . 1 8 ( 2 H,m ) ,2 · 0 0 — 1 · 8 0 ( 4 H,m ),1.74—1.40 (10H,m) 〇 實施例7 7 1— { 1 一〔 1— (1—乙嫌基環庚基)一 4 —哌π定基〕 一 1— Η -苯並咪唑一 2 -基} 一 4 一哌啶基胺 此化合物係依實施例6 7所述程序製備,但使用2 -氯一 1—〔1— (1 一乙烯基環庚基)一 4 一哌啶基〕苯 並咪唑作爲起始物。由2 —氯一 1 —〔 1 一( 1 —乙烯基 環庚基)- 4 -哌啶基〕苯並咪唑開始之總產率爲 3 6.1%。 用在M e〇Η中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 HC1鹽,可得無色固體。 1 H NMR(270MHz ^CDCls) 511 - 10 (lH,bi*.s),8·60- 8·50(1Η,ιή) ,8.35(3H,br.s),7.62 - 7.55( lH,m) ,7,40 — 7.25(2H,m), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -158- 513424 A7 B7_ 五、發明說明(150 1 6.1〇(lH,dd,J = 11.2,17.5Hz) ,5.61(lH,d,卜 11.2Hz) ,5·51 (lH,d,J = 17.5Hz) ^4.55-4.40 (1 Η,m ) ,3 · 7 5 — 3 . 0 0 ( 9 Η,m ), 2.28- 1.35(20H,m)。 MS (ESI+)m/z : 422 (M + H)+。 IR(KBr) ·· 34 00,2926,1633, 16 16,1 4 5 6 cm-1。 元素分析,C26H39N5*3HC 1·3Η2〇· 0.9CH2C12:C,48.84;H,7.59; N,1 〇 . 5 9。實測値:C,4 8 , 6 1 ; Η,7·95;Ν,10.74。 實施例7 8 2 -甲基—N—l — { 1 -〔 1 一(1—苯基環庚基)— 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑—2 -基丨—1 , 2 -丙二 胺 此化合物係依實施例2 0所述之程序製備,但使用1, 2-二胺基一2-甲基丙烷取代戊基胺。產率爲26.2 %。 1 H NMR(270MHz,CDCl3)57.52 — 7.41 (3H,m) ,7·35 — 7.18(4H,m ),7.〇9-6.97(2H,m) ,3·98 — 3 · 8 7 ( 1 Η ,m ) ,3 · 4 7 ( 1 Η ,s ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •159-
513424 Α7 Β7 五、發明說明(⑸ 1 3 · 4 3 ( 1 Η > s ),3·〇2- 2·98(2Η,ιή )’2.34- 2.2〇(4H,m) >2.11-2.01(4H,m),1.81 - 1.71(5H,m )’1.59- 1.45(5H,m),1·24(6Η ,s ) ° 用在M e〇H中的H C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 HC1鹽,可得無色固體,1Tlp 230 — 234 °C。 M S ( E S I + ) m / z ·· 4 6 0 ( Μ + Η ) μ。 IR(KBr) :3406,2934,1649, 1 4 7 9 cm-1。 元素分析,C29H4iN5*3HC 1·2 · 5Η2〇: c,56.72;H’8.〇4;N,11.40。 實測値:C,5 6 · 4 3 ; Η,8 · 3 5 ; Ν,1 1 · 2 6。 實施例7 9 1 一〔1 一(1 一苯基環庚烯—1 一基)一 4 一哌啶基〕 —2 -( 1 一哌哄基)—1 Η -苯並咪π坐 此化合物係依實施例6 7所述之程序製備,但使用1 - Ν -第三丁氧羰基哌畊取代4 -第三丁氧羰基胺基哌Β定 ,並使用2 —氯—1—〔1— (1 一苯基—4 —環庚烯— 1 一基)一 4 一暖π定基〕苯並咪d坐(其製備示於製備例9 )作爲起始物。總產率爲4 0 . 3 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I n n n n n^"',· —i ϋ ·1 I ·1 n an 線p· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNSM4規格(210 X 297公釐) _ 160 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ___B7_ 五、發明說明(159 1 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 11.07(lH,br.s) ,9.61(3H,br .s ) ,8.65(lH,d,J=7.9Hz), 7.83 — 7.75 (2H,m) ^7.62-7.50 (4 H,m ) ,7 · 3 8 — 7 · 2 4 ( 2 H,m ), 5.77 — 5.72(2H,m) ,4.53 — 4.43 (lH,m) ,3.75 — 2.85 (16H,m), 2.65 — 2.45(4H,m) ,2·15 — 1.80 (4 H,m )。 MS(ESI)m/z:455(M+) ,399,331 ,284,252,203,184,134° IR(KBr) ·· 3400,2920,1650, 1 4 5 6 cm1。 元素分析,C29H37N5*3HC 1·4Η2〇: C,54.67;H,7.59;N,10.99。 實測値:C,5 4 · 4 4 ; H,8 · 0 9 ; N,1 1 · 〇 1。 實施例8 0 3 -( { 1 一〔 1— (1—苯基環庚基)—4 一哌啶基〕 一 1H -苯並咪唑一 2 -基丨磺醯基)—1 一丙胺 將1 一〔 1 一( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌B定基〕苯 —1,2 -二胺(製備例1所製得者,1,1 1 4 m g, 0 · 3 1 4 m m ο 1 )及二硫化碳(0 · 0 9 4 4 m 1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) „161 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Γ . -11 n n n ^ m. § a— n n n l ϋ n I 513424 Α7 _ Β7 五、發明說明(15$ 1 於乙醇(3 m 1 )之溶液回流2小時。在冷卻至室溫後, 將該反應混合物倒入水並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸 洗合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用 製備T L C ( 1 m m板X 2,二氯甲烷/甲醇:1 5 / 1 )純化殘留物,可得9 6 · 9 m g ( 7 6 · 2 % )棕色固 體。將該固體(9 6 . 9 m g,〇 · 2 3 9 m m ο 1 )、 3 —第三丁氧羰基胺基丙基溴(8 4,8 m g )、氫氧化 鈉(2 9 · 2 m g )於水中(1 m 1 )的溶液及乙醇(3 m 1 )所形成的混合物回流1小時。在冷卻至室溫後,用 水稀釋該反應混合物並用二氯甲烷予以萃取。用鹽水淸洗 合倂的萃出物,予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。用製 備T L C ( 1 m m板X 2,己烷/丙酮·· 7 / 3 )純化殘 留物,可得1 0 2 m g ( 7 5 · 9 % )無色泡沬狀物。 1 H NMR (270MHz - CDC la) 57 · 66 — 7·62(1Η,ηι) ,7.53 - 7.50(3H,m ),7·38 — 7·31(2Η,ηι) ,7·23 — 7 · 1 5 ( 2 Η,m ) ,6 · 1 4 - 6 · 0 4 ( 1 Η,m ),4·17 — 4.04(lH,m) ,3·46 — 3.40(2H,m) ,3.28 — 3.21(2H,m ),3·03 — 2.99(2H,m) ,2·42 — 2.24(4H,m) ,2·21 - 2.10(4H,m ),2·01 — 1·91(2Η,ιώ) ,1·78 — 1·71(5Η,ηι) ,1·59 - 1.42(5H,m ),1 · 4 7 ( 9 Η ,s )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線邊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -162 - 513424 A7 B7 五、發明說明(16() 在 0 °C 下,將 Κ Μ η 〇 4 ( 3 8 · 1 m g ,〇 · 2 4 1 m m ο 1 )於水(4 m 1 )中的丨谷液添加至目亥B 〇 c衍生 物(5 8 · 9 m g ,〇 · 1 0 5 m m ο 1 )於 A c 〇 Η ( 〇· 5 m 1 )所形成之已攪拌過的溶液中。在室溫下攬拌 2小時後’用0 °C之飽和的N a H S〇4溶液稀釋掰反應混 合物並用2 5 %之Ν Η 4〇Η予以鹼化。用乙酸乙酯萃取反 應混合物。用鹽水淸洗合倂的萃出物’予以乾燥(硫酸鈉 )、過濾及濃縮。用製備T L C ( 0 · 5 m m板X 2,己 烷/丙酮:4 / 1 )純化殘留物,可得1 6 · 2 m g ( 2 6 % )之無色漿狀物。 1 H NMR(27〇MHz,CDC13)<57.84-7.72(2H,m),7·54- 7.50(2H,m ),7.45- 7.31(3H’m),7·27- 7 . 2 0 ( 2 Η ^ m ),5·24- 5.16(lH,m ),5·〇3- 4·93(ΐΗ,η〇,3·83- 3.76(2H,m),3·37- 3.29(2H,m ),3·02- 2.98(2H,m),2·44- 2·27(4Η,ηι),2·26- 2.17(2H,m ),2.15-2.04(2H’m),1·96- 1.93(2H,m),1·79- 1.69(3H,m ),1·61- 1.53(3H’m),1·46(9Η ,s ) 〇 於室溫下,將該Β ο c衍生物(1 6 · 2 m g )及 H C i於M e Ο Η ( 1 m 1 )中的溶液在二氯甲烷(1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -163- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n emmt n ϋ n n 一:UJ· a··· mm mm mm 奪 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(16) 丨 m 1 )中所形成的溶液攪拌1 8小時。於真空中,將該反 應混合物濃縮並於4 5 °C下,乾燥所得之殘留物,可得 1 〇 m g之呈H C 1鹽形式的標題化合物。 M s ( E S I + ) m / z : 4 9 5 ( Μ + Η ”。 1 R C K B r ) :3400,2934,1690, 1 4 8 5,1 3 8 7 c m - 1。 元素分析,C28H38N4〇.2HC 1·4Η2〇: C’52.57;H,7.56;N,8.76。 實測値:C,5 2 · 2 0 ; Η,7 · 5 1 ; N,8 · 5 9 ο 實施例8 1 1 一〔1— (1 一苯基環辛基)一 4 —哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑一 2 -胺 此化合物係依製備例4及實施例3 1所述的程序製備 ’但使用環辛酮取代環壬酮,並用溴化苯基鎂取代溴化4 一氟苯基鎂。由環辛酮開始之總產率爲8 . 6 %。 1 H NMR(270MHz,CDC13)57.46-7.20(7H,m) ,7·13 — 7.01(2H,m ),3·88- 3.73(lH,m),3·21 — 3.15(2H,m) ,2.37 — 1.95(8H,m ),1·80 — 1.35(14H,m)。 用在Μ e〇Η中的Η C 1溶液,將該自由鹼轉化爲 H C 1鹽,可得無色固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -
Γ , tet imt n «Βϋ MBMW t-I n em§ n ·ϋ aBHi mmKe I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -164- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7 五、發明說明(16会 M S ( E I ) m / z : 4 3 4 ( Μ ' ) ,349,321, 216,134,109,82。 IR(KBr) :3350,1670cm1。 元素分析,C 2 7 H 3 5 F N 4 · 2 H C 1 · 1 · 7 H 2 〇: C,60.26;H,7.57;N,10.41。 實測値:C ,6 〇· 2 9 ; H,7 · 6 2 ; N,1 〇 · 1 9。 實施例8 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 — 胺 基 — N — { 1 — ( 1 — ( 1 — 苯 基 環 辛 基 ) — 4 — 哌 tl定 基 ) — 1 H — 苯 並 咪 唑 — 2 — 基 } 乙 醯 胺 此 化 合 物 係依 實 施 例 7 〇 所 述 程 序 製 備 > 但使 用 1 — C 1 — ( 1 — 苯 基 環 辛 基 ) — 4 — 哌 π定 基 ) — 1 Η — 苯 並 咪 唑 — 2 — 胺 ο 總 產 率 爲 4 9 • 6 % 〇 1 Η N Μ R ( 2 7 〇 Μ Η Ζ C D C 1 3 ) 5 7 .: 5 5 — 7 • 1 5 ( 1 〇 Η m ) 4 • 7 0 — 4 • 5 0 ( 1 Η m ) j 3 • 5 3 ( 2 Η S ) y 3 • 4 7 ( 2 Η > S ) y 3 • 2 2 — 3 • 1 0 ( 2 Η 1 m ) j 2 • 4 5 — 2 • 0 0 ( 8 Η 5 m ) 1 1 • 8 5 — 1 • 3 0 ( 1 2 Η m ) 〇 用 在 Μ e 〇 Η 中 的 Η C 1 溶 液 將 該 :白 由 鹼 轉 化 爲 Η C 1 鹽 可 得 Μ j\\\ 色 固 體 j m P 2 17- -2 \ 1 ; L °C D Μ S ( Ε S I + ) m / Ζ : 4 〇 3 ( Μ + Η ) I 〇 I R ( Κ B r ) : 3 3 8 7 y 2 9 2 2 j 1 7 4 2 j 1 4 7 5 cm 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 1G5 _ 513424 A7 B7_ 五、發明說明(163 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析,C28H37N5〇*2HC 1·〇 · 7CH2C 12 :C,58.23;H,6.88;N,11.83。 實測値:C,5 8 · 2 2 ; Η,6 · 5 7 ; Ν,1 1 · 9 5。 實施例8 3 (2S,3) — 2 —胺基一3 —甲基一Ν — { 1—〔 1—( 1 一甲基環庚基)一 4 —哌啶基〕一1 Η —苯並咪唑—2 ——基丨戊醯胺 此化合物係依實施例1 0及7 0所述程序製備,但使 用Ν — 1 —〔 1 一( 1 —甲基環庚基)一 4 —哌啶基〕— 1 , 2 -苯二胺(其係製備例8所製得者)爲起始物並使用 Β ◦ c - L 一異亮胺酸。使用三氟乙酸及二氯甲烷進行去 保護反應,而非H C 1及M e〇Η。總產率爲3 3 · 1 % 。最後,用H C 1及M e〇Η將三氟乙酸鹽轉化爲H C 1 臨〇
JJ1L H C 1鹽爲非晶形固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) (5 10.74(lH,br.s) ,8.38(3H,br .s ) ,8·25 — 8.10(lH,m) ,7·63 — 7.53(lH,m) ,7.32 — 7.23(2H,m ),5.46 — 5.3 3(lH,m) ,3.75 — 3.60(3H,m) ,3.55 — 3.10(4H,m ),2.3〇 — l,20(18H,m) ,1.50( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 166 _ 513424 Α7 Β7 五、發明說明(164 ' 3H,s) ,1.00(3H,d,J = 6.9Hz), 〇.92(3H,t,J = 7.3Hz)。 M S ( E I ) m / z : 4 3 9 ( Μ + ) ,424,395, 382,353,328,285,247,193,1 3 6 〇 I R ( K B r ) ·· 3387,293 4,1734, 1 6 2 6,1 5 7 8 c m - 1 ° 元素分析,CseHHNsOjHC 1·5 · 5H2〇: C,51. 06;Η,8·90;Ν,11.45。 實測値:C,5 1 · 0 6 ; H,8 . 4 1 ; N,1 . 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例8 4 3 —胺基一 N — { 1—〔 1 一(1—苯基環庚基)—4 — 哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用3 -第三丁氧羰基胺基丙酸以及實施例1 0的化合物爲起始 物。總產率爲8 6 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ^ DMSOde) δ 10.96(lH,br.s) ,8·70 — 8·60( lH,m),8.19(3H,br.s),7·93-7·80(2Η,γπ),7·73 — 7.65 (lH,m ),7·58 — 7.30(6H,m) ,5·5〇- 111111. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -167- 513424 A7 B7__ 五、發明說明(16$ 1 5·30(1Η,ηι) ,3·20 - 1·20(24Η, m ) 〇 MS (ESI+)m/z : 460 (M + H)、 1 R ( K B r ) :340 0,2932,17-3 6, 1624,1583cm-1。 元素分析,C28H37N5〇*2HC 1·4 · 5H2〇: C,54.81;H,7.88;N,11.41。 實測値:C,5 4 · 9 7 ; H,7 · 6 4 ; N,1 1 · 〇 2。 實施例8 5 2 —胺基—2 —甲基—N — { 1 —〔 1一( 1 一苯基環庚 基)一 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑—2 -基}丙醯胺 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用2 -第三丁氧羰基胺基異丁酸及實施例1 〇的化合物爲起始 物。總產率爲3 8 . 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 10.51 (lH,br.s) ,8.32(3H,br • s),8,10 — 8.00(lH,m),7.95 -7.85(2H,m) ,7·60 — 7.40 (5H,m ),7·27 - 7.20(2H,m) ,5·25- 5·10(1Η,ηι) ,3·30 — 3.15(2H,m ),2·90 — 2,75(2H,m) ,2·65 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -168- 513424 A7 ---------B7___ 五、發明說明(1的 丨 2·5〇(2Η,ιή),1·95- 1.80(4H,m )’1.70- 1.25(l〇H,m),1.48( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 Η,s )。 M S ( e S I + ) m / z : 4 7 4 ( Μ + Η )丨。 1 R ( K B r ) ·· 3400,1730,1624, 15 5 5cm-1。 元素分析,C29H39N5〇*2HC 1·1 · 2CH2C 12 :C,55.30;H,7.91;N,11.07。 實測値·· C,5 5 · 5 9 ; Η,7 · 4 9 ; N ’ 1 1 · 1 6。 實施例8 6 (2S,3S) — 2 —胺基一 3 —甲基一N — { 1—〔 1 — (1 一苯基環庚基)—4 一喊B定基〕一 1H —苯並味π坐― 2 -基}戊醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用實 施例1 0之B 〇 c - L 一異亮胺酸爲起始物,並偶磷基氰 酸二乙酯、N,N —二異丙基乙胺及DMF取代WS C及二 氯甲烷以進行偶合反應。總產率爲2 8 . 8 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 10.63( lH,br,s) ,8.29(3H’br • s) ,8·2 0 — 8.05(lH,m) ,7.95 — 7.85(2H,m) ,7·65 — 7.40(5H,m -169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(16》 ),7.35 — 7. 20(2 H,m) ,5.25 — 5.1〇(lH,m) ,3·3〇一 3.15(3H,m ),2·9〇 — 2.75(2H,m) ,2·15 — 2.5〇(2H,m) ,2·15 — 1.75(6H,s ),1·7〇一 1.20(8H,m) ,1·〇5 — 〇· 8 5 ( 6 Η,m )。 MS (ESI+)m/z : 502 (Μ + Η)丨。 IR(KBr) :3395,2934,1736, 1 5 7 8 cm-1。 元素分析,(:3111431^5〇*21^(:1-4.6112〇· 0.2CH2Cl2:C,54.54;H,8.02; N,1 〇· 1 3 。實測値:C ,5 4 · 1 4 ; Η,7·65;Ν,1〇.62。 實施例8 7 (2S) — 2 —胺基一3 —甲基一Ν— { 1—〔 1— (1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一苯基環庚基)—4 一呢π定基〕一 1 Η -苯並味哗一 2 -基} 丁醯胺 此化合物係依實施例8 6所述之程序,但使用實施例 1〇的化合物爲起始物。總產率爲3 3 · 7 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 10.55(lH,br.s) ,8.23(3H,br .s ) ,8·1〇一 8.〇〇(lH,m) ,7.93 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 170- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 ___B7 五、發明說明(16$ 7 . 8 5 ( 2 Η,m ) ,7 · 6 Ο — 7 . 4 5 ( 5 Η,m ),7· 35 — 7.2 0 (2H,m) ,5·20 — 5.0〇(lH,m) ,3·30 — 3.15(4H,m ),2·90 — 2.75 (2H,m) ,2·65 — 2.50(2H,m) ,2.35 — 2.25(lH,m ),1.95 - 1.80(5H,m) ,1·65 — 1.2〇(8H,m) ,l.〇3(3H,d,J = 6.6Hz),l.〇l(3H,d,J=6.9Hz) ο MS (ESI+)m/z : 488 (M + H)+。 IR(KBr) :3396,2934,1734, 1 5 8 0 cm1。 元素分析,ChHhNsOIHC 1·4Η2〇·〇 · 35 CH2Cl2:C,55.03;H,7.87; N,1 〇· 5 7 。實測値:C ,5 5 · 3 8 ; H,7.73 ·;Ν,10.96。 實施例8 8 (2S) — 2 —胺基—N - { 1—〔 1— (1—苯基環庚 基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺 此化合物係依實施例8 6所述程序製備,但使用(S )一 Β 〇 c -丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總 產率爲2 0 . 8 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 一彳71 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. •線. A7 B7 五、發明說明(16§ H NMR (27〇MHz ^DMSOde) 5 ^.74(11-1^ r · s ) ,8 · 3 6 ( 3 H,b r S) ’8.23(lH,br.s 7 · 8 5 ( 2 H, ,7 · 9 5 — m ),7 · 6 5 - 7 · 4 0 ( 5 H,m 7 · 2 〇 ( 2 H > m ) >5.35- 5 ♦ 1 5 ( 1 H ’ m ),3 · 5 〇 一 3 . 1 0 ( 5 H,m ),2.9〇-2.75(2H,m),2·65-2·5〇(2Η’ηι),1.95 一 i.8〇(5H,m 卜1·65 -1 ·2〇(7Η,πι),1·46(3Η ,d,J=7.lHz)。 iR(KBr) : 3408,1736,1626, 1 5 8 2 cm-1。 元素分析 ’ C28h37n5〇*2HC 1·3 · 7Η2〇· 〇.1CH2Cl2:C,55.54;H,7.73; Ν ’ 1 1 · 5 2。實測値:c,5 5 · 2 0 ; Η,7 . 3 4 ; Ν, • 70 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣 實施例8 9 (2S) — 2 —胺基一 4—(甲基硫烷基)一 Ν— {丄一 〔1 一(1 一苯基環庚基)—4_哌啶基〕__1Η 一苯並 咪唑一 2 -基} 丁醯胺 此化合物係依實施例7 〇所述之程序製備,使用(S )一 Β 〇 c —甲硫胺酸及實施例1 〇的化合物爲起始物。 總產率爲 % 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -172- 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(17() HC1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 l〇.72(lH,br.s) ,8.18(lH,br • s) ,7·95 — 7.75(2H,m) ,7.6〇 — 7.4〇(5H,m) ,7.30 — 7.15(2H,m ),5 · 3 〇 一 5 · 1 〇(1 H , m ) , 3 · 9 0 — 3 · 7 5 ( 1 H,m ),3 · 5 5 - 3 · 1 0 ( 6 H,m ),2·90 — 2.4〇(4H,m) ,2·20 — 2.00 (2H,m) ,2.05 (3H,s), 1.95 — 1.75(5H,m) ,1.65 — 1.20 (7 H,m )。 IR(KBr) :34〇4,2930,1734, 1 6 2 4,1 5 8 2 cm-1。 元素分析,CsoHHNsOSjHC 1·3 · 3H2〇· 0.2CH2C12:C,54.21 ;H,7.53; N,1 〇 . 4 7。實測値:C,5 4 · 3 5 ; Η,7·21;Ν,10.49。 實施例9〇 (2S) — N — { 1—〔 1— (1—苯基環庚基)—4 — 哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑—2 —基丨—2 -吡咯啶羧醯 胺 此化合物係依實施例8 6所述之程序,使用(S ) -Β 〇 c -脯氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。總產率 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 173 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(17) 爲 4 8 · 9 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 10.7〇(lH,br.s) ,10·01(1Η, br.s) ,8.67(lH,br.s) ,8·35 — 8 . 2 〇(1 Η , m ) , 8 ·〇 0 — 7 . 8 5 ( 2 Η , m ),7·65 — 7.45(4H,m) ,7·35 — 7.20(2 H ,m) ,5·4〇一 5.20(lH,m ),4·35 — 4.15(2H,m) ,3·50 — 3.1〇(9H,m) ,2·90 - 2.75(2H,m ),2.65-2.5〇(2H,m)_,2.40 — 2.25(lH,m),2.15 — 1.75(6H,m ),1·65 — 1.2〇(6H,m)。 MS (ESI+)m/z : 486 (M + H)+。 IR(KBr) :34〇4,2932,1736, 1624 11583cm-1。 元素分析,C3〇H39N5〇,2HC 1·4Η2〇·〇· 1CH2C12:C,56.56;H,7.76;N, 1 〇.9 6 。實測値:C ,5 6 · 2 7 ; H,7 · 3 6 ; N,1 1 · 1 6。 實施例9 1 4 一胺基—N — { 1 -〔 1 一( 1—苯基環庚基)一4 一 _啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 -基} 丁醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 174 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(17含 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用4 -第三丁氧羰基胺基丁酸及實施例1 0之化合物爲起始物 。總產率爲6 8 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) (5 11.06(lH,br.S) ,8.68(lH,br • s),8.16(3H,br.s),7.95-7.80(2H,m) ,7·80 — 7.65(lH,m ),7.6〇- 7,35(5H,m) ,5·65 — 5.35 (lH,m) ,3·25 — 3.0〇(6H,m ),3.〇0 — 2·70(7Η,ηι) ,2·65 — 2 · 4 5 ( 2 Η,m ) ,2 . 2 0 — 1 · 7 5 ( 6 Η,m ),1.70- 1.20(6H,m)。 IR(KBr) :3412,2935,1734, 1 6 2 4,1 5 8 3 c m - 1 ° 元素分析,C29H39N5〇.2HC 1·4Η2〇· 0.1CH2C12:C,55.73;H,7.91; N,1 1 · 1 7。實測値:C,5 5 · 5 5 ; H,7.55 ;N,11.06。 實施例9 2 (2 S ) — 2 -胺基一 3 —甲基—3 —(甲基硫烷基)一 N — { 1 —〔1 — (1 —苯基ί哀庚基)一 4 —丨派卩疋基〕— 1 Η —苯並咪唑一 2 -基丨一 1— 丁醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -175- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7 五、發明說明(17含 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用W S C及1 一羥基苯並三唑作爲偶合劑,並使用N -第三一 B ◦ c — S -甲基一 L 一青黴胺及實施例1 〇的化合物爲 起始物。總產率爲7 8 %。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) ά 10.62(lH,br.s) , 8.4 〇一8.0 0( 5 Η,m ) ,7 · 9 0 — 7 . 7 〇(2 Η,m ), 7·5〇一 7.30(5 H, m) ,7·2〇一 7.05 (2H,m) ,5.30 — 5.00(lH,m), 4·0〇一 3·〇0(5Η,ηι) , 2.80 — 2.60 (2 Η,m ) ,2 · 5 5 — 2 · 4 0 ( 3 Η,m ), 1.96(3H,s),1.85 — 1.65(4H,m ),1 · 5 5 — 1 · 1 〇(8 Η,m ) ,1 · 3 7 ( 3 Η ,s ) ,1 · 2 6 ( 3 Η,s ) ° Μ S ( Ε S I + ) m / ζ : 5 3 4 ( Μ + Η ) +。 元素分析,C31H45N5〇S*2HC 1·2Η2〇·〇 · 4 CH2Cl2:C,55.57;H,7.69; Ν,1 〇 · 3 2。實測値:C,5 5 · 4 9 ; Η,7.6〇;Ν,1〇.34。 實施例9 3 (2R) — 2 —胺基一 Ν— { 1 -〔 1— (1—苯基環庚 基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) .176 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(174 R ) - B ◦ c -丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。 總產率爲7 7 . 6 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 l〇.75(lH,br.s) ,8.37(3H,br .s ) ,8.26(lH,br.s) ,7.95 — 7 . 8 5 ( 2 H,m ) ,7 · 6 5 — 7 . 4 0 ( 4 H,m ),7.35 — 7.2〇(2H,m) ,5.4〇一 5 · 2 〇(1 Η , m ) , 4 · 0 〇一3 · 1 〇(7 H , m ),2.9〇 — 2.70(2H,m) ,2·65 —
2.45(2 H,m) ,2·〇〇一 1.75(4H,m ),1.65 — 1.20(6H,m) ,1.46(3H ,d,J = 6.8Hz)。 MS (ESI+)m/z :460 (M + H)+。 IR(KBr) :3396,2934,1736, 15 8 2cm-1。 元素分析,C28H37N5〇*2HC 1·3Η2〇· 0, 5CH2C12:C,54.42 ;H,7.37; N,1 1 · 1 3。實測値:C,5 4 · 7 3 ; Η,7·28;Ν,11.45。 實施例9 4 (2S) — 2 -胺基—3 -苯基—N — { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基)一 4 一 _啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 177 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(17合 基}丙醯胺 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用( S ) - B ◦ c -苯基丙氨酸及實施例1 〇的化合物爲起始 物。總產率爲8 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 10.74(lH,br.s) ,8.4〇(3H,br .s ) ,8.18(lH,br.s) ,7.95 — 7·8〇(2Η,ιή) ,7·60 — 7.40(4H,m ),7·35 — 7.1〇(7H,m) ,5·10 — 4.85(lH,m) ,4·10 — 3.95(lH,m ),3·30 — 3.00(8H,m) ,2·90 — 2 · 7 5 ( 2 Η,m ),2 · 6 5 - 2 · 4 0 ( 2 Η,m ),1.95 — 1.70(4H,m) ,1·65 — 1 · 1 5 ( 6 Η,m )。 MS (ESI+)m/z ·· 536 (M + H) +。 IR(KBr) :339 6,2932,1734, 1622 11578 11558cm-1。 元素分析,c 3 4 H 4 i N 5 〇· 2 H c 1 · 2 H 2 〇· 〇.5CH2Cl2:C^6〇.30;H^7.〇4; N , 1〇· 1 9 。實測値:C ,6〇.4 4 ; H , 6.8 〇;N, 10.48。 實施例9 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) .178 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513424 A7 B7 五、發明說明(17a 1 一胺基—N - { 1 —〔 1 — ( 1 —苯基環庚基)—4 一 哌啶:基〕一 1 Η -苯並咪唑—2 -基}環戊烷羧醯胺 此化合物係依實施例9 2所述之程序製備,但使用1 -第三丁氧羰基胺基環戊烷羧酸及實施例1 〇的化合物爲 起始物。總產率爲8 0 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 l〇.69(lH,br.s) ,8.4〇(3H,br ♦s) ,8,16(lH,br.s) ,7.95 — 7 . 8 5 ( 2 H ^ m ),7.60-7.35(4H,m ),7·30- 7·10(7Η,ιη),5·40-5 . 2 0 ( 1 H ^ m ),3·50 — 3_l5(6H,m ),2.90- 2.70(2 H,m),2.65- 2 · 4 0 ( 2 H,m ),2 · 3 0 - 2 · 1 〇 ( 2 H , m ),2·00 — 1.7 0(1 〇H,m) ,i.65 — 1 . 2 0 ( 6 H,m )。 MS (ESI+)m/z : 500 (M + H) f 元素分析,C3iH4iN5〇*2HC 1·3 · 2Hz〇: C,59.〇8;H,7.92;N,11.!i。 實測値:C,5 9 . 0 8 ; H,7 · 8 5 ; N,1 〇 · 8 9。 實施例9 6 (2R) — 2 —胺基—3 —甲基一N— { 1—〔i— (1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _ 179 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(17》 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基丨丁醯胺 此化合物係依實施例9 2所述之程序製備,但使用( R ) - Β 〇 c -纈胺酸及實施例1 0的化合物爲起始物。 總產率爲9 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz , DMS〇d6) δ l〇.73(lH,br.s) ,8.35(3H,br .s ) ,8.20(lH,br.s) ,7.95 — 7 · 7 0 ( 2 H,m ) ,7 · 6 0 - 7 · 3 〇(4 H,m ),7·30 — 7·10(2Η,ηι) ,5·35 — 5.15(lH,m) ,3·70 — 3.00(7H,m ),2·90 — 2.70(2H,m) ,2·65 — 2·40(2Η,,m) ,2.40 — 2.2〇(2H, m ) ,1.95 — 1.70(4H,m) ,1.65 — 1.15(6H,,m),l.〇2(3H,d,J = 5.6Hz) ,l.〇〇(3H,d,J = 5.1I—Iz)
O MS ( E S I + ) m / z : 4 8 8 ( M + H ) f 元素分析,C31H45N5〇S*2HC 1·2Η2〇·〇 · 4 CH2C12:C,55.57;H,7.69; N ,1 〇· 3 2 。實測値:C ,5 5 · 4 9 ; Η,7.6〇;Ν,1〇·34。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 180 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 513424 A7 _B7 五、發明說明(17含 實施例9 3 (2R) — 2 —胺基—N— { 1—〔 1— (1—苯基環庚 基)一 4 一哌啶基〕一 1H -苯並咪唑一 2 -基}丙醯胺 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用( R ) - B ◦ c -丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始物。 總產率爲7 7 . 6 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) 5 10.75(lH,br.s) ,8.37(3H,br .s ) ,8.26(lH,br,s) ,7·95 — 7·85(2Η,ηι) ,7,65 — 7.40(4H,m ),7·35 - 7.20(2H,m) ,5.40 — 5 · 2 〇(1 H , m ) , 4 ·〇〇一3 · 1 0 ( 7 H , m ),2.9〇一2.7〇(2H,m) ,2·65 — 2.45(2H,m) ,2.00 — 1.75(4H,m
),1.65 — 1.2〇(6H,m) ,1.46(3H ,d,J = 6 · 8 H z ) 〇 MS (ESI+)m/z : 460 (M + H) f。 IR(KBr) :3396,2934,1736, 1 5 8 2 cm-〗。 元素分析,C28H37N5〇.2HC 1·3Η2〇· 〇.5CH2C12:C,54.42;H,7.37; N,1 1 . 1 3。實測値:C,5 4 · 7 3 ; Η,7·28;Ν,11,45。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _彳81 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(17点 實施例9 4 (2S) — 2 —胺基一 3 —苯基—N— { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基)一 4 一 I啦B定基〕一 1 Η —苯並咪哗一 2 -基}丙醯胺 此化合物係依實施例8 3所述之程序製備,但使用( S ) - Β 〇 c -苯基丙氨酸及實施例1 0的化合物爲起始 物。總產率爲8 1 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) δ 10.74(lH,br.s) ,8.40(3H,br • s ) ,8.18(lH,br.s) ,7.95 — 7.80(2H,m) ,7.60 — 7.40 (4H,m ),7·35 — 7.10 (7H,m), 5.1 〇一 4.85(lH,m) ,4.1〇 — 3.95(lH,m ),3·30 — 3.〇〇(8H,m) ,2.92 — 2.75(2H,m),2.65-2.40(2H,m ),1.95 — 1.7〇(4H,m) ,1.65 — 1 · 1 5 ( 6 H,m )。 MS (ESI+)m/z : 536 (M + H)+。 IR(KBr) :3396,2932,1734, 1622 7 1578 7 1558cm-1。 元素分析,Cs^HuNsOeHC 1·2Η2〇·0 · 5 CH2C12:C,60.3〇;H,7.04; N,1 〇· 1 9 。實測値:C ,6 0 · 4 4 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 182 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I--- I 訂---------遍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 B7_ 五、發明說明(18〇 Η,6.80;Ν,1〇·48。 實施例9 5 1—胺基—Ν— { 1 -〔 1— ( 1 一苯基環庚基)—4 — 哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -基}環戊烷羧醯胺 此化合物係依實施例9 2所述之程序製備,但使用1 -第三丁氧羰基胺基環戊烷羧酸及實施例1 0化合物爲起 始物。總產率爲8 0 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) δ l〇.69(lH,br.s) ,8'40(3H,br • s) ,8.16(lH,br.s) ,7·95 — 7.85 (2H,m) ,7.60 — 7.35 (4H,m ),7·3Ό — 7.1〇(7H,m) ,5·40 — 5 · 2 〇(1 H,m ) ,3 · 5 0 — 3 · 1 5 ( 6 H,m ),2.90 — 2.70(2H,m) ,2.65 — 2.40(2H,m) ,2.30 — 2.10(2H,m ),2.0〇一 1.7 0(1 〇H,m) ,1.65 — 1 · 2 〇(6 H,m )。 MS (ESI+)m/z : 500 (M + H)+。 I R ( K B r ) :3398,2934,1724, 15 5 6cm-1。 元素分析,CsiH/HNsOlHC 1·3 · 2H2): C , 59.〇 8;H, 7.90 °N, 11.11。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
• I IHI· MM I an· I WM 一 I n >1 11 ·ϋ emmmm ϋ ·1 I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -183- 513424 A7 B7 五、發明說明(18) 實測値:C ,5 9 ·〇 8 ; Η,7 · 8 5 ; Ν,1 〇 · 8 9。 實施例9 6 (2R) — 2 —胺基一3 —甲基一Ν — { 1—〔 1— (1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕—1Η -苯並咪唑一 2 -基} 丁醯胺 此化合物係依實施例9 2所述之程序製備,但使用( R ) - Β 〇 c -纈胺酸及實施例1 0的化合物爲起始物。 總產率爲9 1 %。 cΗ Η
δ 6 d 〇sΜ D ζ〇 Η 體Μ 固 〇 形 7 晶 2 三爲R 鹽 Μ IN
3 7 ο IX S Γ bΗ Γ bΗ 3 /ι\ 5 3 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η I Η I Η I 5 4 5 7 5 2 5 9(3(6(6 • CD . nw . CD . 7 3 5 0 2 2 1 9, · ,·, · Ϊ \)/ 7— xly oo CN3 x)y s lmim一m • nu , nu , nw , r 6 H 7 H 4 H b 2 2 4 , 7(3(2(Η , ο o y o ^—I \ t—- \»/ L), T (m · m · m · ow ’ 7— , CXI , 1±2 H - H - H - • 2 0 1 0 2 5 8(3(9(9 , CD · 5 · o_ · ) 7 7 1 2 4 1 cw * J · y · 9/ • 7— \)/ LO \)/ CN1 N)y mH 6 r\ 5 H 3 /IV 2 o zH 6 5 dH 3 /^、oo d 5
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8 8 4 z \m \)/ + Is E /IVsM
H +M 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -184 - m m m * ·ϋ ·ϋ ϋ an ·_ϋ I— li ^ I— *1·— ·1 n n ·ϋ i_^ I i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(18会 I R ( K B r ) :34〇〇,2930, 1738, 1 5 8 3 cm1。 元素分析,C30H41N5〇·2HC1·4·7H2〇·· C,55.84 ;Η,8·18;Ν,1〇 .85。 實測値:C,5 5 · 7 7 ; Η,7 · 7 9 ; Ν,1 〇· 8 2。 實施例9 7 (2S) — 2 —胺基—4一(甲基磺醯基)—Ν — { 1一 〔’1 一( 1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕—1 Η -苯並 咪唑一 2 -基} 丁醯胺 此化合物係依實施例9 2所述之程序製備,但使用( S ) - Β ◦ c -甲硫胺酸硕及實施例1 〇的化合物爲起始 物。總產率爲8 5 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz , DMSOde) δ l〇.7〇(lH,br.s) ^ 8 . 5 2 ( 3 Η > b r • s) ,8.22(lH,br.s) ,8·00 — 7 , 8 〇(2 Η , m ) , 7 . 6 5 — 7 · 4 〇(4 Η , m ),7·35 — 7.15(2H,m) ,5·35 — 5 . 1 5 ( 1 Η,m ) ,4 · 1 0 — 3 · 1 〇(1 0 Η, m ) ,2.99(3H,s) ,2·90 — 2.70( 2 Η,m ) ,2 · 6 5 — 2 · 4 0 ( 2 Η,m ), 2.4〇一 2.2〇(2H,m) ,2.0〇一 1.75 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) _彳85 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(18^ (4 Η,m ) ,1 · 6 5 — 1 · 2 0 ( 6 Η,m )。 M S ( E S I + ) m / z : 5 5 2 ( Μ + Η ) +。 IR(KBr) ·· 3396,293 4,1732, 1 5 8 0 cm1。 元素分析,C 3 〇 Η 4 i N 5 〇 3 S · 2 H C 1 · 4 Η 2 〇· 0 . 5 CH3〇H:C,51.4〇;H,7.49; N,9 · 8 3。實測値:C,5 1 · 5 7 ; Η,7 · 3 6 ;N,9 · 5 6。 實施例9 8 2 -胺基—3 -(甲基亞擴釀基)一 N - { 1 一〔 1—( 1 一苯基環庚基)—4 —哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑一 2 一基丨丁醯胺 此化合物係依實施例9 2所述之程序製備,但使用 Β 〇 c -甲硫胺酸亞硕及實施例1 〇的化合物爲起始物。 總產率爲7 9 %。 H C 1鹽爲非晶形固體。 1 H NMR (270MHz ,DMS〇d6) ά 10.64(lH,br.s) ,8.48(3H,br .s ) ,8.18(lH,br.s) ,7.95 — 7.7〇(2H,m) ,7.60 — 7.35 (4H,m ),7·3〇一 7.15(2H,m) ,5.3〇一 5.1〇(lH,m) ,4·〇〇一 3·1〇(10Η, m ) ,3.〇〇一 2.7〇(4H,m) ,2.56 及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _挪_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I----訂· —------I ' 513424 A7 B7_ 五、發明說明(184 2 · 5 4 (總共爲 3 s ,各爲 s ) ,2 . 3 5 — 2 · 2 〇 (2 Η , m ) , 2 ·〇〇一1 · 7 5 ( 4 H , m ), 1 · 6 5 — 1 · 1 5 ( 6 Η,m )。 M S ( E S I + ) m / z : 5 7 6 ( Μ + Η ) 4。 IR(KBr) :3395,2932,1738, 1 5 8 2 cm1。 元素分析,C3〇H41N5〇2S-2HC 1·5Η2〇: C,51.75;H,7.65;N,1〇.〇2。 實測値:C ,5 1 · 6 〇;Η,7 · 3 7 ; Ν,1 〇 .〇 1。 實施例1至9 8所製備之式(I )化合物的化解結構 茲彙整於下列表中。實施例中所製得之化合物的Ζ 1、Ζ 2 、Ζ 3及Ζ 4皆全部爲氫,除了實施例4 6之化合物,其 Ζ 4爲氟;實施例4 6化合物,其Ζ 2爲氟以及實施例4 7 ,其Ζ 1爲氟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ I— n -·ϋ —ϋ —ϋ ι_κ —ϋ 一 I ml ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -187- 513424 A7 B7 五、發明說明(18合
實施例# R A Y Z1至Z4 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1 Ttrd i哀 庚 基 苯基 C1 Η 2 環 庚 基 苯基 CH3-NH Η 3 環 庚 基 苯基 苯基-ΝΗ- 4 環 庚 基 本基 4-CH3-哌哄-1-基 Η 5 環 庚 基 苯基 N,N-(CH3)2-N- Η 6 環 庚 基 苯基 CH3-0- Η 7 TSS 庚 基 其甘 本S CH3-S- Η 8 環 庚 基 苯基 N-吡略啶基 Η 9 丫 cm ί哀 庚 基 苯基 嗎福啉代 Η 10 環 庚 基 苯基 NH2 Η 1 1 環 庚 基 苯基 CHs Η 12 環 庚 基 苯基 Η Η 13 環 庚 基 苯基 異丙基 Η 14 環 庚 基 苯基 苯基 Η 15 環 庚 基 苯基 苄基 Η 16 環 庚 基 苯基 環己基 Η 17 環 庚 基 苯基 Ν -哌啶基 Η 18 環 庚 基 苄基 4 -苄基哌啡-1 - Η 19 環 庚 基 苯基 Ν-哌啡基 Η 20 環 庚 基 苯基 Ν-戊基-ΝΗ- Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -188- 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(18^ 表(續前頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例# R A Y 至 7/ 2 1 環 庚 基 苯 基 環己基-NH- Η 22 環 庚 基 苯 基 烯丙基-NH- Η 23 環 庚 基 4 -氟 苯基 4 - C Η 3 -1啦啡基 Η 24 環 辛 基 苯 基 4 - C Η 3 -哌畊基 Η 25 環 庚 基 苯 基 4 - _啶基 Η 26 環 己 基 苯 基 CHh-NH- Η 27 環庚基 苯 基 2-ΝΗ2-乙基-ΝΗ- Η 28 rra 壬 基 甲 基 CH3-NH- Η 29 環 壬 基 C2 Hs C Η 3 - Ν Η - Η 30 環 壬 基 苯 基 νη2 Η 3 1 環 壬 基 4-氟 苯基 ΝΗ2 Η 32 環 庚 基 苯 基 C Η 3 - C 0 Ν Η - Η 33 環 庚 基 苯 基 2 -胍基乙基-Ν Η - Η 34 環 庚 基 苯 基 哌啶基-4 -基-Ν Η - Η 35 環 庚 基 苯 基 2-^^^-乙基-1^}1- Η 36 環 庚 基 苯 基 2-(CH3)2N-乙基-ΝΗ Η 37 環 庚 某 苯 基 4-乙醯基-Ν-哌哄基 Η 38 環 庚 基 苯 基 4 -苯基-Ν -哌啡基 Η 39 環 庚 基 苯 基 4 -吡啶基 Η 40 環 庚 基 苯 基 CH3-SO2- Η 4 1 環 辛 基 甲 基 4 - C Η 3 -哌啡基 Η 42 環 壬 基 甲 基 4 - C Η 3 -哌啡基 Η 43 環 庚 基 甲 基 2,化-乙基-0〇- Η 44 環 庚 基 4-F- 苯基 CH3-NH- Η 4 5 環 庚 基 苄 基 4 - C Η 3 -丨暇哄-1 -基 Ζ1至Ζ3爲Η,Ζ4爲F 46 xm 庚 基 苯 基 4 - C Η 3 -哌哄-1 -基 Ζ 1 、Ζ3及t爲Η,Ζ2爲F 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 189 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513424 A7 B7_ 五、發明說明(18》 _表(續前頁)_ 實施 R A Y Z1至Z4 例# 47 ΤίΞΐ m 庚 基 苯基 4 - C Η 3 -哌啡-1 -基 Ζ1爲F,Z2至 48 環 己 基 苯基 4 - C Η ?-哌畊-1 -基 Η 49 環 辛 基 CH? C Η 3 - Ν Η - Η 50 環 辛 基 4-氟苯基 Η Η 5 1 環 庚 基 苯基 4 -酮基-Ν -哌啶基 Η 52 環 庚 基 本基 4 -羥基-Ν -哌啶基 Η 53 環 庚 基 苯基 4 -酮肟-Ν -哌啶基 Η 54 環 庚 基 苯基 4 - Ν Η 2 - Ν -哌啶基 Η 55 環 庚 基 CH3 CHs-NH- Η 56 環 庚 基 C2H5 CH3-NH- Η 57 環 庚 基 正-C3H7 CH3-NH- Η 58 環 辛 基 正-C3H7 CH3-NH- Η 59 環 庚 基 苯基 3-ΝΗ2-正丙基 Η 60 環 辛 基 CH3 1 -暖畊基 Η 61 環 庚 基 苯基 1 -脈基-脈啡-4 -基 Η 62 環 辛 基 CH3 4 -胍基-哌哄-1 -基 Η 63 環 庚 基 苯基 账淀-4 -基-〇 Η 64 THE 3¾ 庚 基 苯基 6-ΝΗ2-正己基-ΝΗ- Η 65 環 庚 基 苯基 3-ΝΗ2-氮雜環丁二烯-1-基 Η 66 環 庚 基 苯基 4-ΝΗ2-正丁基-NH- Η 67 環 庚 基 CH3 4 - Ν Η 2 - Ν -哌啶基 Η 68 環 庚 基 CH? 4 -哌啶基 Η 69 環 庚 基 異-C 3 Η 7 1 -哌哄基 Η 70 環 庚 基 苯基 NH2-CH2-CONH- Η 7 1 環 庚 基 苯基 2-NH2-C2H.-O- Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #--------訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -190- 513424 A7 _B7_ 五、發明說明(18办 表(續前頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) _ 191 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施 例# R A Y z1至r 7 2 4 -環庚烯-卜基 苯基 4-NH2-N-_ 啶基 H 7 3 環庚基 苯基 8-NH”正辛基-NH- H 74 環庚基 CH^ 1 0 - N Η 2 -正癸基-N Η - H 7 5 環庚基 異丙基 4-ΝΗ2-Ν-Ι啦啶基 H 76 環庚基 苯基 4 - Ν Η 2 -環己烷-1 -基-Ν Η - H 7 7 環庚基 乙烯基 4-ΝΗ2-Ν-ΐ哌啶基 H 7 8 環庚基 苯基 2-NH2-2-CH”正丙基- ΝΗ- H 79 4 -環庚烯-1 -基 苯基 1 -哌哄基 H 80 環庚基 苯基 3-ΝΗ2-正丙基-S〇2 H 8 1 環庚基 苯基 NH2 H 82 環庚基 苯基 N Η 2 - C Η 2 - C 0 N Η - H 83 環庚基 苯基 (2S,3S)-2-NH2-3-CH”正丁基-CONH- H 84 環庚基 苯基 2 - Ν Η 2 - C 2 Η 5 - C 〇 Ν Η - H 85 環庚基 苯基 l-NH2-l-CH3-乙基-CONH- H 86 環庚基 CH3 (2S,3S)-2-NH2-3-CH3-正丁基- CONH- H 87 環庚基 苯基 (lS)-l-NH2-2-CH 卜正丙基- CONH- H 88 環庚基 苯基 (1S)-NH2-乙基-CONH- H 8 9 環庚基 苯基 (lS)-NH2-3-CH3S-正丙基- CO-NH- H 90 環庚基 苯基 (23)-2-吡咯啶-2-基-€〇1^[^- H 9 1 環庚基 苯基 3^2-正丙基-001^1{- H 92 環庚基 苯基 (15)-1-1^?!2-2,2-(:1^(:^-正丙基-(:〇[^1- H 93 環庚基 苯基 (1R)-1-NH2 -乙基- CONH- H 94 環庚基 苯基 US)-卜 NU-苯基 -乙基 -C〇NH- H 9 5 .環庚基 苯基 1-NH2-環戊烷-卜基- CONH- H 96 環庚基 苯基 (1R) -卜 NH2-2-CH”正丙基- C〇NH- H 9 7 環庚基 苯基 (lS)-NH2-3-CH]S〇2-正丙基- CONH- H 98 環庚基 苯基 l-NH2-3-CH3SO-正丙基- C〇NH- H 經,濟部智慧財库局員工消費合作社印製 513424 附仵二(A):第88110899號專利甲請茱中文補充資料實施例生物實驗麟 厂結合親和力if IC50(nM) — 民國90年3月呈
實施例1
ORL1-1.4 mu =4.1 kappa-5.1 delta =986 實施例2
N气 fOjRLl=0.57 mu ^T.6' kappa®· 15 delta =302 實施例3 NHMe
ORL1-24 mu =49 kappa-426 delta =539 實施例4
ORL1-O.3a -mu =13 kappa-3.3 delta =13 實施例5
ORL1-2J mu =3.1 kappa-44 delta =147 實施例6 實施例7
ORL1-L1. mu -1.3 kappa=8.4 delta -681 ORL1-9.8 mu -18 kappa 鋼152 delta *564 513424 實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14
ORL1-3.3 mu ^=7.2 kappa-24 'delta -70 ORLl-^0^8 mu «*1.8 kappa=27 delta =149 結合親和力 IC50(nM) 0RL1=1.6 mu -10 kappa*^42 delta =169 ORL1«0.22 mu =Τ·4 kappa-7.2 delta =120 ORL1-1.3 mu -3.1 kappa=92 delta *=318 ORL1-2.5 mu -4.9 kappa-56 delta -363 ORL1-9.7 mu =36 kappa-266 delta «72 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例15
ORL1-36 mu =63 kappa-376 delta =265 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21
ORL1-15 mu 亡 74 kappa=»l55 idelta -497 'I 0RL1=11 mu «34 kappa=98 delta =278 ORL1-30 mu «102 kappa=125 delta «356 ORLl=i).27 mu =1.5 kappa=2.6 delta -157 ORL1-5.4 mu =16 kappa=*105 delta 晒967 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例22
Η 實施例23
k^ppa=i delta =: 、 ORLl=1.2 mu -4.1 =6.2 =27 實施例24
ORL1-0.47 mu -7.9 kappa-9.0 delta =29 實施例25
〇RL1«0,28 mu «3 kappa«3.8 delta =418 實施例26
ORL1-5 mu =11 kappa-109 delta -1293 實施例27
ORL1=0.48 mu «2 kappa» delta « 11 «955 513424 實施例28
NHMe 結合親和力 IC50(nM) ORL1-0.28 mu =0.9 kappa=279 delta =789 實施例29
NH NHMe 0RL1=1.8 mu =7.6 kappa=747 dfcjta =1036 ,餐· 實施例30
NH2 0RL1=1.4 mu ^12 kappa-25 delta =603
實施例31
NK NH2 0RL1=2.3
kappa=174 delta ==1169 實施例32
NHAc ORL1=0.74 mu =2.7 kappa=7.8 delta =98
實施例33 實施例34
ORL1=0.14 mu =7.4 kappa=22 delta -3580 ORL1=0.26 mu =9.3 kappa:15 delta =947 he 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例35 .
NH ORL1=0.42 mu =3.9 kappa=15 delta =1005 實施例36 N^NHMe Η
ORL1=0.33 mu =2.6 lkppa=7.9 delta =379 實施例37 實施例38 實施例39 Ν 〜NMe2 Η
0RL1=2.1 mu =3.9 kappa: 13 delta =25 ORL1=50 mu =101 kappa=166 delta =294 0RL1=2.1 mu =11 kappa;23 delta =47 實施例40
S02Me ORL1-1 mu =2.6 kappa=3.1 delta =758 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例41
ORL1-2.8 mu =25 kappa=46 delta =108 實施例42
N=^ O^Me ORL1=0.83 hiu =10 kappa=41 delta =51 實施例43
ORL1=0.52 mu =2.8 kappa=5.6 delta =775 實施例44
F ORLl=1.2 mu =2.2 kappa=34 delta =278 HN 一 實施例45
0 \ 0RL1=2.6 mu -3.9 kappa-9.1 delta =28 實施例46
0RL1=2.2 mu =4.0 kappa=8.0 513424 結合親和力 IC50(aM) 實施例47
0RL1=3.1 mu =6.5 kappa=16 delta =73 實施例48 實施例49
HN- 實施例50
OEU.l=3.9 mu’,=21 kappa=29 delta =80 ORL1=0.93 mu =8 kappa=332 delta =1494 0RL1=9.9 mu ;51 kappa=856 delta =2708 實施例51 實施例52
0RL1=2.3 mu =5.9 kappa=19 delta =78 0RL1=3.1 mu =3.4 kappa=33 delta =130 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例53 〇 ORL1-6.2 mu =6.6 kappa=29 delta =85 NOH 實施例54 NH Q nh2 ORLl=l.l rriii· =4.8 kappa=I7 delta =508 實施例55 0RL1=2.2 mu =8.7 kappa=97 delta =1061 HN-
0RL1=3.3 mu =1.7 kappa=143 delta =231 0RL1=7.2 mu =16 kappa=3l6 delta =533 0RL1=5.3 mu =19 kappa=240 delta =3098 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例59
ORLl-0.37 mu =2.7 kappa=9.9 delta ==869 實施例60 實施例61 實施例62
ORL 1=0.75 npu =12 kaijpa=45 delta =571 ORL1=0.15 mu =4.5 kappa=10 delta =199
0 ORL1-0.37 mu =12 kappa=56 delta =530 實施例63
>=NH
ORL1=0.95 mu =2.8 kappa=5.5 delta =892
實施例64
N=K.
0RL1=1.2 mu =7.7 kappa=7.6 delta =1590 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例65 實施例66
0RL1=1.1 mu =3.7 kappa: 14 delta =121 ORL1=0.97 ipiu =6.8 ka^pa=13 delta =2776 實施例67
o 0RL1=2.3 mu -18 kappa=39 delta =2572 實施例68 nh2
ORL1=0.88 mu =6-7 kappa=l1 delta =1671 實施例69
0RL1=7.8 mu =10 kappas=42 delta =598 實施例70
ORL1=0.87 mu =2.3 kappa-1.2 delta -570 513424 實施例71 實施例73 實施例72
結合親和力 IC50(nM) ORL1=0.67 mu =1.0 kappa=4.8 delta =771 ORLl=1.2 piu =9.0 kaiipa=25 delta -922 ORLK9 mu =13 kappa=I2 delta -487 實施例74
N=< ΗΝΛ/ν\ΑΑΝΗ2 0RL1=8.3 mu -27 kappa—24 delta =1116 實施例75
Ν气 Ο ORLl=14 mu =11 kappa; 104 delta ==2766 νη2 實施例76
ORL1-1.7 mu -8.5 kappa-11 delta ==1010 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例Τ7 0 a ORL 1=2.4 mu =22 kappa=31 delta -2251 nh2 實施例78
QRL1=0.66 mii1 -23 kappa=l 1 delta =254 實施例79
ORLl=2.4 mu =9.7 kappa=20 delta =298
實施例80
ORL1=2.0 mu =1.2 kappa=2.2 delta =204 實施例81
NH NH2 ORL1=0.68 mu =3.0 kappa=5.5 delta =14 實施例82
0RL1=L1 mu =4.6 kappa=2.1 delta e560 513424 結合親和力 IC50(nM) 實施例83 實施例84 實施例85
實施例86 實施例87
0RL1 二 2·0 mu =5.8 kappa=17 delta =76 〇IIL1=0.83 mu -L9 kappa=2.4 delta =746 0RL1=2.9 mu =7.0 kappa=7.6 delta ^723 0RL1=3.5 mu =19 kappa=9.8 delta -100 0RL1=2.5 mu 二8.0 kappa=5.1 delta =143 實施例88
h2n ORL 1=0.94 mu =3.6 kappa=3.9 delta =397 513424 實施例89 實施例90 實施例91 實施例92
結合親和力 IC50(iiM) ORL1-2.2 mu =5.0 kappa=5.0 delta ^61 bRLl=1.5 mu ^3.5 kappa=4.2 delta =173 ORL1=0.81 mu =2.6 kappa-2.3 delta =328 0RL1=9,6 mu =23 kappa=44 delta =43 實施例93
ORL1-2.1 mu =4.6 kappa-3.5 delta =647 實施例94
N宍 0 HN 0RL1=13 mu =20 kappa=27 delta =226 513424 結合Μ力 IC50(nM) 實施例95
0RL1=2.2 mu =13 kappa=14 delta =485 實施例96
0Rtl=3.7 mu =11 kappa=7.5 delta =246
實施例97
ORL1-2.5 mu =2.5 kappa=5.5 della =78 實施例98
ORLl=1.8 mu =2.8 kappa=2.6 delta =91
Claims (1)
- 513424中文申請專利範圍修正本 民國9 1年5月修正 1 . 一種如下式所示之化合物:或其鹽類, 其中, R係選自(C6-C1Q)環烷基及4 一環庚烯一 1 一基; A係選自(Ci — C?)烷基、(C2—C5)烯基、苯基、 4 一 F —苯基及苄基; Y係選自氫、鹵基、胺基、(Ci— C1〇)烷基—Μ -、 (C4 一 C6)環院基—Μ —、( C2 — C6)燒基—Ivl —、(Ci — C4)院基—NH — ( (Ci — C4)院基 )—Μ -、_>(Ci— C4)院基一 N — ( ( C 1 — C 4 )院基)一 Μ -、芳基一 Μ -、芳族或非芳族雜環一 Μ -,該芳基部份係選自苯基及苄基,該芳族或非芳 族的雜環部分係選自氮雜環丁二烯基、吡咯啶基、嗎 福啉代、哌啶基、哌畊基及吡啶基,且Μ係選自共價 鍵、〇、S 、S〇2、C〇、NH、C〇NH及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) -1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____L 513424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NHC〇,前述(Ci — c10)烷基、(c4— C6) 環烷基或(c 2 - C 6 )烯基部分可隨意經取代,彼等 取代基係選自胍基、胺基、(C i 一 C 4 )院基—S — 、(C 1 — C 4 )烷基一S 〇—及(C i — C 4 )— s〇2 -,且該芳基、芳族或非芳族雜環部分係可隨意 經取代,彼等取代基係選自乙醯基、苯基、(c i 一 C 4 )院基、胺基、酮基、經基、酮汚及胍基;且 Z1、Z2、Z·3及Z4各自獨立選自氫及鹵基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類,其中 Z1及Z2係選自氫及鹵基;而Z3及Z4皆爲氫。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽類,其中 R爲(C 6 — C i ϋ )環烷基; Α係5¾自(Cl — C7)院基’(C2—C5)烯基及苯基; Y係選自氫、鹵基、胺基、(c i — C 6 )院基一 μ —、哌 啶基及哌畊基,Μ係選自共價鍵、〇、s〇2、C〇、 ΝΗ 、CONH 及 NHCO , 該C 1 - C 6烷基- Μ _基團中的烷基部分可隨意經至 多3個獨立選自胺基及胍基的取代基所取代,且 該哌啶基或哌畊基可隨意經至多3個獨立選自(C 1 -C 4 )烷基的取代基所取代;. Ζ 1、Ζ 2、Ζ 3及ζ 4皆爲氫。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽類,其中 R爲(C7— C9)環院基; ‘ Α係選自甲基及苯基; 0^------------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y係選自胺基、(Ci-C6)烷基一 NH -、胺基一( Ci- Ce)院基.—、胺基-(Ci- C6) 院基-CONH —、胺基—(Ci— C6)烷基一S〇2 —及 經(C i 一 C 4 )烷基所取代的哌畊基;且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類,其 係選自下列化合物: N -甲基—1 一〔1— (1—苯基環庚基)—4 一 哌啶基〕—1 Η -苯並咪唑一 2 —胺; 2— (4 —甲基—Ν —哌畊基)—1—〔1— (1 一苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑; 1 一〔1 一(1 一苯基環庚基)一 4一_卩定基〕— 1 Η -苯並咪唑; 2 — ( 4 —甲基—Ν —哌畊基)—1 —〔 1 — ( 1 一苯基環辛基)一 4 一脈陡基〕一 1 Η -苯並味哩; 1 一〔 1 一( 1 —苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 2 — ( 4 - _啶基)一 1 Η —苯並咪唑; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν —甲基—1—〔1— (1—甲基環壬基)—4 — 哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -胺; 1 一〔1 一(1 一苯基環壬基)一 4 一哌啶基〕一 i 1 Η -苯並咪唑一 2 -胺; Ν -丨1 一〔 1一(1 一苯基環庚基)—4 一喊D定 基〕一 1Η -苯並咪唑一 2 -基丨乙醯胺;· 2 — (4 —曱基—Ν —哌畊基)—1—〔1— (1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -3 - 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一甲基環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —胺基—1—丨1—〔1— (1—苯基環庚基)一 4 一哌啶基〕—1Η -苯並咪唑一 2 —基丨一 1 一丙酮; Ν —甲基—1— 〔1— (1 一甲基環辛基)—4-哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 —胺; 4 — { 1— { 1— (1—苯基環庚基)一 4 一 _陡 基丨一 1 Η —苯並咪唑—2 -基丨一 1 一哌啶甲醯亞胺醯 胺; 4 — { 1 —〔 1 — ( 1 —甲基環辛基)—4 一哌啶 基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 -基} 一 1 一哌畊甲醯亞胺醯 胺; 2 -胺基—Ν -丨1—〔1— (1—苯基環庚基) —4 一哌啶基〕—1 Η —苯並咪唑—2 —基丨乙醯胺; 2 -( ί 1 —〔 1 — ( 1 一苯基環庚基)一 4 —哌 啶基〕一 1Η -苯並咪唑一 2 —基丨氧基)一 1 一乙胺; 3 —(丨1 —丨1 — ( 1 一苯基環庚基)—4 一哌 啶基丨-1Η —苯並咪唑—2—基}磺醯基)一 1—丙胺.; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一〔 1 一(1 一苯基環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並味卩坐—2 —胺; 2 —胺基一 Ν —丨1—〔 1 一(1—苯基環辛基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑一 2 —基丨乙醯胺;以及 (2S) — 2 -胺基—Ν — { 1—〔1— (1—苯 基環庚基)一 4 一哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一2 —基} 丙醯胺或彼等之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利耗園 6 .如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類,其 係選自: 2 — (4 —甲基—N -哌哄基)—1〜〔1 一(1 一苯基環庚基)—4 —哌啶基〕一 1 Η〜苯並咪唑; 1 一〔 1 — ( 1 —苯基環壬基)—4〜哌啶基〕一 1 Η -苯並咪唑一 2 -胺; Ν —甲基—1 一〔1— (1—甲基環辛基)一 4 一 哌啶基〕一 1 Η —苯並咪唑—2 -胺; 2 —胺基—Ν -丨1—〔1— (1—苯基環庚基) —4 —哌啶基〕—1 Η 一苯並咪唑—2 -基丨乙醯胺; 2 -(丨1 一一(1 一苯基環庚基)一 4 一哌 啶基〕一1H —苯並咪唑一 2 -基丨氧基)—1 一乙胺; 3 —(丨丄―〔^― (1—苯基環庚基)—4 一哌 啶基〕—1 H —苯並咪唑—2 -基丨磺醯基)—i 一丙胺 ;以及 2 —胺基—N - ί 1—〔 1— (1—苯基環辛基) 一 4 一哌啶基〕一1 Η —苯並咪唑一 2 —基丨乙醯胺,.或 彼等之鹽類。 7 · —種供治療哺乳類(包括人類)體內由〇r L 1 -受體及其內源配體所媒介之病症或狀況琢供麻醉哺乳 類(包括人類)的藥學組成物,其包含有效量之如申請專 利範圍第1項之式(I )化合物或其藥學上可接受的鹽類 以及藥學上可接受的載體。 · 8 ·如申請專利範圍第7項之藥學組成物,其係供 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(YlO X: 297公董)^-~~7Π : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療選自下列之病症或狀況··炎症、與炎症有關的痛覺過 敏、飮食障害、動脈血壓病症、對於麻醉性止痛劑的耐受 性、對於麻醉性止痛劑的依存性、焦慮、壓力病症、精神 性創傷、精神分裂、巴金生氏症、舞蹈症、抑鬱、阿耳滋 海默氏症、老年癡呆、癲癇及搐搦;供用作止痛劑、麻醉 劑、神經保護劑或止痛強化劑;或是用於控制水份平衡、 聽覺調節、控制鈉離子排出、改善腦功能;該藥學組成物 包含治療哺乳類(包括人類)體內之前述病症或狀況有效 量之如申請專利範圍第1項之式(I )化合物或其藥學上 可接受的鹽類,以及藥學上可接受的載體。 9 . 一種供製備式(I )化合物的方法,其中R係 選自(C6— C!。)環烷基及4 一環庚烯一 1—基; A係選自(Ci — C7)烷基、(C2— C5)烯基、苯基、 4F-苯基及苄基; Y係選自氫、鹵基、胺基、(Ci— C1Q)烷基—M —、 (C4 — C6)環院基—Μ —、(C2 — C6)儲基—Μ —、(Ci — C4)院基—NH— ((Ci — C4)院基) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —Μ —、二(Ci— C4)烷基—N — ( (Ci — C4) 烷基)一 Μ -、芳基—Μ -、芳族或非芳族雜環- Μ -,該芳基部份係選自苯基及苄基,該芳族或非芳族 的雜環部分係選自氮雜環丁二烯基、吡咯啶基、嗎福 啉代、哌啶基、哌畊基及吡啶基,且Μ係選自共價鍵 、〇、S、S〇2、C〇、NH、C〇NH&NHC〇 ,前述(C i — C i。)烷基、(c 4 — C 6 )環烷基或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ 513424 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (c 2 - c 6)烯基部分可隨意經取代,彼等取代基係選 自胍基、胺基、(Ci — c4)烷基—S —、( C !-C4)— SO —及(Ci — C4) — S〇2 —,且該芳基 、芳族或非芳族雜環部分係可隨意經取代,彼等取代 基係獨立選自乙醯基、苯基、(C 1 — c 4 )烷基、胺 基、酮基、羥基、酮肟及胍基;且 Zl、Z2、各自獨立選自氫及鹵基, 此方法包含 (a ) 將下列二化合物偶合 --------—丨· (請先閎讀背面之注意事項再填寫本耳jλ (VII) .R 及(VIII) -訂· 式中,R、Α及Ζ1至Ζ4係如前文所定義,且L舄 鹵基, 以得到下式所示化合物 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,· R- A u Z2(IX) Z4 NO 其中,該偶合反應係在鹼存在下,於反應惰性溶劑中 溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範圍內,進行 $ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 513424A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 0 . 5至4 8小時; (b )藉由還原或氫化,將式(〗X )化合物還原爲式( X )化合物 R-A / Μ 其中’該還原反應係在還原劑存在下、於反應惰性溶劑中 、室溫至反應混合物之回流溫度之間的溫度範圍內,進行 0 · 5至4 8小時’且該氫化反應係於金屬觸媒存在下、 0 °C至1 0 0 °C的溫度下、於氫氣氛下、在反應惰性溶劑 內進行0 · 5至4 8小時; 以及 (c )對所得之式(X )化合物進行苯並咪唑的形成反應 ,以產生式(I )化合物, 其中,該苯並咪唑形成反應係以選自下列的偶合劑:羧酸 類、胺基羧酸類、酸酐類、甲醯胺類、烷羰基鹵化物、芳 羰基鹵化物、芳基烷基鹵化物、雜芳基羧酸類、二硫化碳 類、鹵化氰類、氨腈類及三烷基原甲酸酯類,在肽偶合劑 存在下、於反應惰性溶劑中、〇。(:至反應混合物之回流溫 度範圍內的溫度下,進行1分鐘至1 2 0小時。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法,其中 在步驟(a )中,該鹼係選自K 2 C〇2及胺類; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) -8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ar 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513424 A8 B8 C8 __ D8__^__ 六、申請專利範圍 在步驟(b )中,該還原劑係選自s n C 1 2、鋅觸媒及 鐵觸媒,且該用於氫化反應的金屬觸媒係選自雷尼鎳觸媒 (Raney nickel catalysts)、鈀觸媒及鉑觸媒;且 在步驟(c )中,該用於苯並咪唑形成反應的肽偶合劑係 選自二己基碳化二亞胺(DC C)、二異丙基碳化二亞胺 (DI PC) 、1 一乙基一 3 — (3 —二甲基胺基丙基) 碳化二亞胺(WSC)、六氟磷酸苯並三唑一 1 -基氧基 一叁(二甲胺基)鐵(BOP)及二苯基磷醯基疊氮化物 (D P P A )。 1 1 · 一種如下式所示的化合物 R—A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R係選自(C 6 — C i。)環烷基及4 —環庚烯一 1 —基; A係選自(Ci — C?)烷基、(C2 - C5)烯基、苯基、 4F —苯基及苄基;且 Z1、Z2、Z3及Z4各自獨立選.自氫及鹵基。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物,其中 Z 1及Z 2係獨立選自氫及鹵基;而Z 3及Z 4皆爲氫。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物·,其中 R爲(C 6 - C i。)環烷基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -9 - 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A係選自(Cl 一 C7)院基,(C2 - Cs)燒基及苯基 •,且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之化合物,其中 R爲(C 7 - C 9 )環烷基; A係選自甲基及苯基;且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 15.—種如下式所示之化合物 κιR—A / 其中 R係選自(C6 - C ίο)環院基及4 —環庚傭一 1 一基; A係選自(Ci—C?)烷基、(C2 - C5)烯基、苯基 、4 — F—苯基及;基;且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z1 ' Z2、Z3及Z4各自獨立選自氫及鹵基。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物,其中 Z 1及Z2係獨立選自氫及鹵基;而Z3及Z4皆爲氫。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物,其中 R爲(C6 - Ci。)環院基; A係選自(C i 一 C 7 )烷基,(C 2 - C 5 )烯基及苯基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -10 - 513424 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物,其中 R爲(C 7 - C 9 )環烷基; A係選自甲基及苯基;且 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4皆爲氫。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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