SK154197A3 - Fumarate salt of (r)-5-(methylaminosulfonyl-methyl)-3-(n- -methylpyrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole, preparation and use thereof and pharmaceutical composition - Google Patents
Fumarate salt of (r)-5-(methylaminosulfonyl-methyl)-3-(n- -methylpyrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole, preparation and use thereof and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- SK154197A3 SK154197A3 SK1541-97A SK154197A SK154197A3 SK 154197 A3 SK154197 A3 SK 154197A3 SK 154197 A SK154197 A SK 154197A SK 154197 A3 SK154197 A3 SK 154197A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fumarate salt
- ylmethyl
- indole
- salt
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Fumarátová soľ (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indolu, spôsob jej výroby a použitia a farmaceutický prostriedok
Oblasť techniky
Vynález sa týka fumarátovej soli (R)-5-(metylaminosulfonylmety1)-3-(N-metylpyrolidín-2-ylmety1)-ΙΗ-indolu, spôsobu jej výroby a použitia a farmaceutického prostriedku na jej báze.
Oblasť techniky (R)-5-(metylaminosulfonylmety1)-3-(N-metylpyrolidín2-ylmetyl)-lH-indol, vo forme volnej bázy, je opísaný v príklade 5A WO-A 92/06973. Fumarátová soí tejto zlúčeniny dosial nebola opísaná, hoci fumarátové soli sú v WO-A 92/06973 všeobecne zmieňované v zozname farmaceutický vhodných solí.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že fumarátová sol (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indolu vykazuje neočakávane zlepšenú stálosť voči oxidačnej degradácii. Prekvapujúce tiež je, že vykazuje výbornú rozpustnosť a stálosť v pevnom stave a nie je hygroskopická. '
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je fumarátová soí (R)-5-(metylaminosulf onylmetyl )-3-(N-metylpyrolidín-2-ylmety1)-1Hindolu vzorca I
Predmetom vynálezu je dalej farmaceutický prostriedok, ktorý túto soí obsahuje. Ďalej je predmetom vynálezu táto sol na použitie pri liečbe migrény.
Sol podlá vynálezu je možné pripravil, reakciou zlúčeniny vzorca I s kyselinou fumarovou, obyčajne asi 1 ekvivalentom, vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je to ilustrované v nasledujúcom príklade.
Sol podlá vynálezu je možné spracovávať na farmaceutické prostriedky a podávať ludom pri liečbe migrény a pri iných indikáciách, ako je to opísané vo WO-A-92/06973. Táto citácia je tu uvádzaná náhradou za prenesenie celého obsahu tejto prihlášky do tohto textu.
Príklady rozpracovania vynálezu
Fumarát (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidín2-ylmetyl)-lH-indolu
K suspenzii (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(Nmetylpyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indolu (16,25 g, 0,0506 mol) v metanole (81,25 ml) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá kyselina fumarová (5,87 g, 0,0506 mol). Výsledná jemná suspenzia sa sfiltruje a filter sa premyje metanolom (16 ml). Spojené lúhy sa za miešania zahrejú k spätnému toku a zriedia acetonitrilom (50 ml). Rozpúšťadlo sa odstraňuje destiláciou za atmosférického tlaku a nahradzuje sa acetonitrilom až do teploty par 80°C. Behom destilácie sa roztok <» zaočkuje fumarátom (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)3-(N-metylpyrolidín-2-ylmetyl)-ΙΗ-indolu. Vzniknutá suspenzia sa nechá schladnút na teplotu okolia a potom nechá granulovat 1 hodinu pri O’C. Filtráciou sa oddelí produkt (21,45 g, 97 %) vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 159°C (podlá DSC); Rf = 0,2 (silikagel, dietyléter/etylacetát/DEA/MeOH, 10:10:1:1); [a]Q = +13,17° (c = 1, H2O)
Analýza pre C16H23N3O2S.C4H4O4:
vyrátané: C 54,91, H 6,22, N 9,60 % nájdené: C 54,94, H 6,35, N 9,60 % TH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,50 - 1,90 (m, 4H), 2,50
- 2,54 (d, 3H), 2,54 - 2,60 (s, 3H), 2,62 - 2,74 (m, 1H),
2,82 - 2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20 - 3,30 (m, 1H),
4,28 - 4,36 (s, 2H), 6,48 - 6,54 (s, 2H), 6,70 - 6,80 (q,
1H), 7,02 - 7,12 (d, 1H), 7,16 - 7,22 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (d, 1H), 7,48 - 7,56 (s, 1H), 10,86 - 10,94 (s, 1H).
Rozpustnost pri nasýtení volnej bázy a fumarátovej soli zlúčeniny vzorca I
Do 1,5 ml plastových skúmaviek Eppendorf (Sigma) sa presne naváži približne vždy 50 mg pevnej sypkej formy volnej bázy a fumarátovej soli. Do skúmaviek sa pridá 0,3 ml vody (MilliQ). Obsah skúmaviek sa 16 hodín pri teplote miestnosti mieša vírivým pohybom pri frekvencii otáčania 1300 min-1 (LKB). Supernatant sa oddelí od nerozpustenej látky 20minútovou centrifugáciou pri frekvencii otáčania 13 000 min-1 (Heraeus Biofuge 13), potom zriedi a pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie skúša na prítomnosti zlúčeniny vzorca I. Pri tejto skúške sa použije acetonitril (20 %), voda (80 %) a trifluoroctová kyselina (0,1 %), ako mobilná fáza a stĺpec Zorbax SB CN (150 x 4,2 mm). Skúška sa vykonáva pri 40 °C za UV detekcie pri 220 nm. Výsledky sú uvedené ďalej.
Hygroskopickos£
Voľná báza a fumarátová soľ zlúčeniny vzorca
I (vždy asi 10 mg) sa pri 30°C v mikrováhach na meranie vlhkosti Surface Measurement Systems Ltd. vystaví 8 rôzny relatívnym vlhkostiam (RH) v rozmedzí od 0 do 94 %. Vzorky sa nechajú ekvilibrovat pri každej z relatívnych vlhkostí a vyráta sa zmena hmotnosti od počiatočnej hodnoty, ktorou je počiatočná hmotnosť vzorky umiestnenej na váhy. Tieto údaje sa použijú na zostrojenie izoterm sorpcie vlhkosti uvedených látok. Hygroskopickost týchto látok sa porovná tak, že sa vyráta absorpcia vlhkosti pri 90% relatívnej vlhkosti. Výsledky sú nasledujúce:
Sypká forma Rozpustnost (mg/ml) Hygroskopickost pri 30°C a 90% relatívnej vlhkosti (% hmotnostné)
Voľná báza 0,12
Fumarátová soľ 67,5
0,2
0,2
Zvýšená rozpustnost fumarátovej soli vo vode zjednodušuje prípravu vodných roztokov a podporuje rozpúšťanie pevných dávkovacích foriem. Zvýšená rozpustnost fumarátovej soli vo vode nie je sprevádzaná zvýšením hygroskopickosti sypkej formy (ktorá by potenciálne mohla viest k zníženiu stálosti sypkej formy).
Oxidačná stálosť zlúčeniny vzorca I
Prípravky vo forme mäkkých želatínových kapsúl sú atraktívnym systémom pre dodávku zlúčeniny vzorca I, pretože zlepšujú rozpustnosť in vivo a rovnomernosť obsahu pri výrobe. Zlúčeninu vzorca I je možné spracovávať na kvapalnú náplň mäkkých želatínových kapsúl. Skladovatelnosť týchto prípravkov je však často obmedzená vplyvom oxidačnej degradácie. Na tieto účely je ako reprezentatívny príklad typického riedidla kvapalnej náplne možné uviesť polyetylénglykol (PEG) 400. Účelom nasledujúcej skúšky je stanoviť, či v takých prípravkoch dochádza pri zlúčenine vzorca I k oxidačnej degradácii a či fumarátová sol poskytuje ochranu proti oxidačnej degradácii. Pripravia sa roztoky zlúčeniny vzorca I vo forme volnej bázy, zlúčeniny vzorca I vo forme hydrochloridovej soli a zlúčeniny vzorca I vo forme fumarátovej soli vždy s koncentráciou 1 mg/ml v zmesi 90 % PEG 400 (BDH) a 10 % vody (Milli-Q). K prípravku sa pridá vždy 10 % vody, aby sa simuloval vstup vody z púzdra mäkkej želatínovej kapsuly. Volná báza v prípravku nie je dobre rozpustná, čo znemožňuje ďalšie skúmanie tejto formy. Vďaka lahkej príprave roztoku sa však na miesto nej použije hydrochloridová sol. Za účelom vyvolania oxidačného tlaku sa k prípravku pridá peroxid vodíka (BDH) do konečnej koncentrácie 0,3 % (hmôt.). Pri skúške sa tiež použije kontrolný prípravok bez peroxidu vodíky. 1 ml každého prípravku sa uzavrie do 2ml nádobiek pre HPLC (Cromacol), ktoré sa umiestnia do sušiarne, ktorej teplota je termostatom udržovaná na 40°C. Po 1,5 a 3 dňoch sa vzorky vyberú a až do skúšky skladujú zmrazené pri -20°C. Vzorky sa zriedia a analyzujú pri použití skúšky HPLC indikujúcej stabilitu hore opísaným postupom. Degradácia sa vyjadrí ako podiel zvyšnej zlúčeniny vzorca I v percentách.
Stabilita zlúčeniny vzorca I v 90% PEG 400 pri 40°C za oxidačného tlaku a bez oxidačného tlaku (stredná hodnota ± smerodajná odchýlka, n = 3)
Skúška stability ukazuje, že v neprítomnosti oxidačného tlaku sú obidve solné formy zlúčeniny vzorca I v prípravku PEG 400 relatívne stabilné. Ked sa však na prostriedok aplikuje oxidačný tlak, prostredníctvom prídavku peroxidu vodíka, je zistená významne zvýšená degradácia. To demonštruje, že sa v mäkkých želatínových prípravkoch zlúčeniny vzorca I môže vyskytovať oxidačná degradácia, ktorá následne ovplyvňuje skladovatelnosť takého prípravku. Pevné sypké formy so zlepšenou stabilitou v oxidačnom prostredí budú teda napomáhať príprave mäkkých želatínových kapsúl.
V obidvoch časových bodoch je rýchlosť degradácie fumarátovej soli významne nižšia (analýza variancie p<0,001) ako pri hydrochloride. Antioxidačné vlastnosti fumarátovej soli poskytujú významnú ochranu proti degradácii v prípravku a napomáhajú jej spracovaní s vehikulami na báze mäkkej želatíny.
Podľa našich informácií sa žiadne predchádzajúcej správy v literatúre netýkajú vynikajúcej oxidačnej stálosti fumarátovej soli.
Stabilita v pevnom stave
Do malých sklenených fľaštičiek sa presne naváži vždy 1 mg voľnej bázy, hydrochloridové j , hydrobromidovej a fumarátovej soli zlúčeniny vzorca I. Tieto fľaštičky sa 9 týždňov skladujú vždy za nasledujúcich podmienok: pri 4°C a vlhkosti okolia, pri 40°C a vlhkosti okolia, pri 40°C pri 75% relatívnej vlhkosti a pri 50 °C a vlhkosti okolia. Potom sa vzorky skúšajú pri použití nasledujúceho postupu s HPLC indikujúcej stabilitu. Mobilná fáza, ktorá sa skladá z 0,05M dihydrogenortofosforečnanu draselného (90 %), ktorého pH bolo kyselinou fosforečnou nastavené na 2, a acetonitrilu (daleká W oblasť) (10 %), sa čerpá stĺpcom Zorbäx SB-CN
150 x 4,6 mm (40°C) rýchlosťou 1 ml/min za UV detekcie pri 225 nm.
Vzorky, s výnimkou voľnej bázy, sa pripravia tak, že sa hore uvedené látky rozpustia v mobilnej fáze v 25ml volumetrickej nádobe. Voľná báza sa rozpustí v niekoľkých kvapkách metanolu a potom zriedi mobilnou fázou.
Stabilita vzorky sa kvantifikuje na základe skúmania novo objavených pikov v chromátogramoch skladovaných vzoriek a zvýšenia prítomných pikov v porovnaní s kontrolnými vzorkami skladovanými pri 4°C. Týmto spôsobom sa vyjadrí degradácia voľnej bázy a fumarátovej soli skladovanej pri 50 °C, ako je ilustrované v dalej uvedenej tabuľke. Podobné trendy boli zistené za podmienok nižšej skladovacej teploty. Z údajov je patrné, že fumarátová sol po 9 týždňoch pri 50°C nie je nijak degradovaná, zatiaľ čo voľná báza vykazuje merateľnú degradáciu za vzniku 4 nových pikov vzťahu júcich sa k liečivu. Fumarátová sol je teda najstabilnejšia v pevnom stave a jej skladováteľnost v pevnej forme ju robí vhodnou pre farmaceutické spracovanie.
Tabuľka
Stabilita zlúčeniny vzorca I v pevnom stave po 9 týždňoch pri 50°C
| Degradácia (%) [plocha piku (%) pri 50°C - plocha piku pri 4°C (%)] | ||
| Relatívny retenčný | ||
| čas | Volná báza | Fumarátová soľ |
| 0,40 | 0,05 | — |
| 0,59 | — | 0,00 |
| 0,60 | 0,01 | — |
| 0,64 | 0,02 | 0,00 |
| 0,77 | — | — |
| 0,85 | — | — |
| 0,91 | 0,02 | — |
| 1,00 | hlavný pás zlúčeniny | vzorca I |
| 1,35 | 0,02 | 0/00 |
| 1,66 | 0,17 | — |
| 1,93 | 0,03 | — |
| Celkové zvýšenie | ||
| plochy piku v % | 0,32 | 0,00 |
— pri tomto relatívnom retenčnom čase nie sú prítomné žiadne piky
Podčiarknuté údaje označujú objavenie nového piku.
Hore uvedená hydrochloridová a hydrobromidová sol sa vyrobí obvyklým postupom. Hydrochloridová sol sa vyrobí napríklad tak, že sa roztok zlúčeniný vzorca I v etanole pri 65’C zmieša s asi 1 ekvivalentom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa reakčná zmes ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúštadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z absolútneho etanolu, čím sa získa hydrochloridová sol.
Hydrobromidová soí sa pripraví v podstate rovnakým postupom, ktorý je opísaný hore; použije sa však 48% kyselina bromovodíková.
Claims (7)
1. Fumarátová soľ (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)3-(N-metylpyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indolu.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fumarátovú soľ podľa nároku 1 a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.
3. Fumarátová soľ podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
4. Použitie fumarátovej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu migrény.
5. Spôsob výroby fumarátovej soli (R)~5-(metylaminosulf onylmetyl ) -3- (N-metylpyrolidín-2-ylmetyl )lH-indolu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým,že sa (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidín-2ylmetyl)-lH-indol nechá reagovať s kyselinou fumarovou.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ž m , že sa použije asi 1 ekvivalent fumarovej kyseliny.
7. Fumarátová soľ podľa nároku l alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 na použitie na liečbu migrény.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-05-20 | Therapeutic agent |
| PCT/EP1996/001560 WO1996036632A1 (en) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Pyrrolidinyl methyl indole salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK154197A3 true SK154197A3 (en) | 1999-01-11 |
| SK281782B6 SK281782B6 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=10774766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1541-97A SK281782B6 (sk) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Fumarátová soľ (r)-5-(metylaminosulfonyl-metyl)-3- (n-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-1h-indolu, spôsob jej výroby, použitie a farmaceutický prostriedok |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994387A (sk) |
| EP (1) | EP0827503B1 (sk) |
| JP (1) | JP3233940B2 (sk) |
| KR (1) | KR100295255B1 (sk) |
| CN (1) | CN1063175C (sk) |
| AP (1) | AP738A (sk) |
| AR (1) | AR003949A1 (sk) |
| AT (1) | ATE194986T1 (sk) |
| AU (1) | AU701154B2 (sk) |
| BG (1) | BG63046B1 (sk) |
| BR (1) | BR9610858A (sk) |
| CA (1) | CA2219631C (sk) |
| CO (1) | CO5040221A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287939B6 (sk) |
| DE (1) | DE69609504T2 (sk) |
| DK (1) | DK0827503T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2034A1 (sk) |
| ES (1) | ES2148753T3 (sk) |
| GB (1) | GB9510223D0 (sk) |
| GR (1) | GR3034290T3 (sk) |
| HK (1) | HK1017884A1 (sk) |
| HR (1) | HRP960223B1 (sk) |
| HU (1) | HU217657B (sk) |
| IL (1) | IL118239A (sk) |
| IS (1) | IS1908B (sk) |
| LV (1) | LV11992B (sk) |
| MA (1) | MA23876A1 (sk) |
| MX (1) | MX9708966A (sk) |
| MY (1) | MY132066A (sk) |
| NO (1) | NO312068B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ306448A (sk) |
| OA (1) | OA10747A (sk) |
| PL (1) | PL183142B1 (sk) |
| PT (1) | PT827503E (sk) |
| RU (1) | RU2161618C2 (sk) |
| SK (1) | SK281782B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN96074A1 (sk) |
| TR (1) | TR199701397T1 (sk) |
| UA (1) | UA44320C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996036632A1 (sk) |
| YU (1) | YU29496A (sk) |
| ZA (1) | ZA963938B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
| WO2014012859A1 (en) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906406C1 (sk) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| AU651637B2 (en) * | 1990-10-15 | 1994-07-28 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
-
1995
- 1995-05-20 GB GBGB9510223.2A patent/GB9510223D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-10 PL PL96323143A patent/PL183142B1/pl unknown
- 1996-04-10 CN CN96194043A patent/CN1063175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 RU RU97120998/04A patent/RU2161618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 HU HU9801761A patent/HU217657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 US US08/952,792 patent/US5994387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 EP EP96912013A patent/EP0827503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 CZ CZ19973648A patent/CZ287939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 BR BR9610858A patent/BR9610858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-10 PT PT96912013T patent/PT827503E/pt unknown
- 1996-04-10 WO PCT/EP1996/001560 patent/WO1996036632A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-10 CA CA002219631A patent/CA2219631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 JP JP53448896A patent/JP3233940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 AT AT96912013T patent/ATE194986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 KR KR1019970708280A patent/KR100295255B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 MX MX9708966A patent/MX9708966A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 UA UA97126158A patent/UA44320C2/uk unknown
- 1996-04-10 DE DE69609504T patent/DE69609504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 NZ NZ306448A patent/NZ306448A/xx unknown
- 1996-04-10 ES ES96912013T patent/ES2148753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 DK DK96912013T patent/DK0827503T3/da active
- 1996-04-10 AU AU55005/96A patent/AU701154B2/en not_active Ceased
- 1996-04-10 SK SK1541-97A patent/SK281782B6/sk unknown
- 1996-04-10 TR TR97/01397T patent/TR199701397T1/xx unknown
- 1996-04-11 AP APAP/P/1996/000801A patent/AP738A/en active
- 1996-05-10 AR ARP960102519A patent/AR003949A1/es unknown
- 1996-05-13 IL IL11823996A patent/IL118239A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 YU YU29496A patent/YU29496A/sh unknown
- 1996-05-16 HR HR960223A patent/HRP960223B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 ZA ZA9603938A patent/ZA963938B/xx unknown
- 1996-05-17 TN TNTNSN96074A patent/TNSN96074A1/fr unknown
- 1996-05-17 CO CO96025158A patent/CO5040221A1/es unknown
- 1996-05-17 MA MA24243A patent/MA23876A1/fr unknown
- 1996-05-17 MY MYPI96001888A patent/MY132066A/en unknown
- 1996-05-18 DZ DZ960077A patent/DZ2034A1/fr active
-
1997
- 1997-10-30 IS IS4605A patent/IS1908B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO19975210A patent/NO312068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102053A patent/BG63046B1/bg unknown
- 1997-11-20 OA OA70132A patent/OA10747A/en unknown
- 1997-12-11 LV LVP-97-256A patent/LV11992B/en unknown
-
1998
- 1998-10-20 HK HK98111337A patent/HK1017884A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 GR GR20000401977T patent/GR3034290T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100866820B1 (ko) | 지질 풍부 플라크 퇴축제 | |
| JP5897566B2 (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| PL188450B1 (pl) | Pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny | |
| SI20473A (sl) | Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila | |
| EP2038282B1 (en) | Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same | |
| CN110740989B (zh) | 烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐及其制备方法 | |
| HUE028620T2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivative salt and solvates | |
| EP3613733A1 (en) | Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CS204008B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime | |
| JP2023517729A (ja) | Ｔａａｒ１アゴニストの塩形態および結晶形態 | |
| SK154197A3 (en) | Fumarate salt of (r)-5-(methylaminosulfonyl-methyl)-3-(n- -methylpyrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole, preparation and use thereof and pharmaceutical composition | |
| JPS6045878B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−二置換環状ジアミン及び精神病治療用薬剤 | |
| CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
| US11072620B2 (en) | Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride | |
| US20230382897A1 (en) | Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| CN109824574B (zh) | 吲哚-3-甲酰胺类化合物及其应用 | |
| KR840002432B1 (ko) | 아미노프로판올 유도체의 제조방법 | |
| BE639748A (sk) |