SK131997A3 - Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives - Google Patents

Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK131997A3
SK131997A3 SK1319-97A SK131997A SK131997A3 SK 131997 A3 SK131997 A3 SK 131997A3 SK 131997 A SK131997 A SK 131997A SK 131997 A3 SK131997 A3 SK 131997A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
amino
Prior art date
Application number
SK1319-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285241B6 (sk
Inventor
Michael J Kukla
Donald W Ludovici
Paul A Janssen
Jan Heeres
Henri E L Moereels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK131997A3 publication Critical patent/SK131997A3/sk
Publication of SK285241B6 publication Critical patent/SK285241B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

ΤΨ 1519’ty
Deriváty substituovaného diamihó-1, 3, 5-triažínu Gl::i 1 a s t t e c h n i l< v
Vynález sa týka nových zlúčenín s všeobecným vzorcom (I), ktoré sú schopné inhibovať replikáciu HIV. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto nových zlúčenín, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené nové zlúčeniny a takisto použitia uvedených zlúčenín ako liečiva.
Doteraiči stav techniky
Zlúčeniny Štruktúrne príbuzné s novými zlúčeninami podľa vynálezu sú popísané v doterajšom stave techniky. DE--2; 121, 694, publikovaná 25. novembra 1971 napríklad popisuje mnohé s-trlaziny, ktoré sú použiteľné ako protizápalové, ukľudňujúce, a n 11. v í r u s o v é, antispazmotické, hypoglykemické, diuretické a v a z o d11atačné činidlá a pri modifikácii adrenokortikálnej hormonálnej sekrécle. DE.....2,226,474, publikovaná 22. februára 1973, popisuje diamino.....1, 3, 5-triazínové deriváty, ktoré zvyšujú hormonálnu1 sekréciu a majú protizápalové účinky. Substituované triazíny ktoré majú dluretlckú aktivitu sú publikované v Guioca, Ann. Pharm. Fľ~., 31: 233 -292 C 19 /3) . Mnohé 2, 4—diaminotriazíny boli pripravené v publikáciách Kelarev V.I. a kol., Khim. Get&rotsikl. Soedin., 1392 až 1397 C1987) a Kelarev V.I. a kol., Khim. Geterotsíkl. Soexiln., 1395 až 1399 C1992). Príprava 2-amino~4-benzyl“6-o-toluidino-s-triazínu je popísaná v Yuiki Y. a kol., Kohunshi Kagak'u, 26: 141 až 147 C1969). Použitie aralkylguanami.no v, predovšetkým 2~amino~-4~-anilino~6 benzyl-s-· -triazínu, pri výrobe živíc je popísané v Patente US-2,817, 614, udelenom 24. decembra 1957.
Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) účinne inhibujú replikáciu vírusu HIV a potom môžu byt použité pri liečení jednotlivcov, nakazených vírusom I-IIV. P o d sta t a v v n á1ezu
Al<° už bolo uvedené, vynález sa týka použitia zlúčenín s všeobecným vzorcom
ich f arrnaceuticky Prxjatelných kyselinových adičných soli. a stereo c hemick y izomérnych foriem, v ktorých
R1 a Ra sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskuplnu, aminoskuplnu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s í až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, monoalkylaminoskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovorn zvyšku alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových zvyškoch, monoalkylamxnokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovorn zvyšku alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovorn zvyšku, dihydro-2C3W)-furanón, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý Je substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý sa nezávisle zvoli z množiny zahrnujúceJ a m i n o s k u p i n u, i m i. n o s k u p i n u, a m i n o k a r b o n y 1 o v ú skúpi n u, a m i n o k a r b o n y 1 a m 1 n o s k u p i n u, h y d r o x y s k u p i n u, h y d r o x y— alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovorn zvyšku, karboxylovú skupinu, mono- alebo, dialkylamino-skupinu s 1 až b atómami uhlíka v alkylovorn zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovorn zvyšku a tienylovú skupinu; alebo R a R— môžu spoločne tvorit pyrolidinylovú skupinu, pipe— ridinylovú skupinu, mor folinylovu skupinu, azidoskupinu alebo mono- alebo di<t1_<5,alkyl)amxno—Ci—* a 1 k y 1 i d é n o v ú skupinu; znamená atóm vodíka, Ara 1.1< y 1. k a r l::i o n y 1 o v ú skupinu s 1 až G atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 0 atómami. uhlíka, alkylovú · skupinu s 1 až. 6 atómami uhlíka, ktorá Je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a
Rs, R*. R7” a R'3 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až G atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až G atómami uhlíka, kyanoskupinu, amiriokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogéninetylo-vú skupinu alebo t r i h a 1 o g é n m e t y 1 o x y s k u p i n u; znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá Je substituovaná Jedným alebo dvoma substltuentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej Jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substltuentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny . s 1 až G atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarboriylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogén-metyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej Jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa. 4 nezávisle zvalia z haíbgénskupiny, h y cl r o x y s l< u p 1 n y, alkylovej skupiny s i až 6 atómami uhlíka, alkyloxy-skupiny s 1 až B atómami uhlíka. kyanoskupiny. a m i n o k a r· b o n y 1 a v e J s k u p i n y, n i t r a s k u p i n y, a m i n o s k u p 1 n y, trihalogénmetylovej skupiny, trihaiogénmetyloxy-skupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny, zahrnujúce j Ιί a 1 o g é n skúpi n u, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a 1 k y 1 o x y s k u p i n u ΟΙ až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; pre výrobu liečiva určeného na liečenie subjektov trpiacich infekciou H1V-
Vynález sa takisto týka nových zlúčenín s všeobecným vzorcom
ich farmaceutický prijateľných kyselinových adičných soli a stereoeheinických izoinérnych foriem, v ktorých sú substituenty definované rovnako ako v prípade vyššie uvedeného všeobecného vzorca Cl); pod podmienkou, 2e tento všeobecný vzorec nezahrnuje zlúčeniny C a) až C o) , . zi. (X Alk- R VR a R3 R* R55 Ηώ R' RB -----------------------—................................... — — ---------------------------------- — ----------------- a 1 --C 42-metylpropyl) -—fény1)etyl H/H H ť· H 3 H H H H h 1—C 4.....C 2--metylpropyl) - -ŕenyl) e tyl H/H H H H IMGa H H c 1—C 4~< 2-metylpropyl) --fenyl)etyl H/H CJ-I s H H H H H d l-(4-C 2-metylpropyl)---f enyl) etyl H/H H NGa H Clb 1-1 TI e 1—C 4—C2-metylpropyl)--fenyl)etyl H/H H H II N H a H H f 4-C 2-metylpropyl) -fenyletyl H/H H H C1-3 H H H 9 1-C4-C2-metylpropyl)--fenyl)etyl H/H H H H C1 H H h 4-(2-metylpropyl)-fe:nyletyl H/H H H H H H H i. 3, 4-dlmetoxyfenylmetyl H/H II H H . H H H J 2, 3-d i m e t o x y f e nylm e t y 1 H/H H H H H H H k 3 „ 4 - d i e t o x y f e n y 1 m e t y 1 H/H H H . II H H H 1 2-C 3, 5-C1, 1-dimetyl-e tyl)-4-hydro xyfeny1)-etyl H/H 1-1 H H TI H m 2-C 3, 5-C1, 1-dimetyl-etyl)-4-hydroxyfenyl)-etyl H/H H II t-Bu OH t-Bu II n fenylmetyl H/H II C H 3 H , H H H O fénylmetyl H/H H H H H H H — — — — — — — — Táto podmienka má vylúčiť zlúčeniny C a) až C f) , ktoré sú popi sané v DE-2, 121, 694 a D!£~ 2, 226, 474. zlúčeninu (g). ktorú popisuje DE-2, 226, 474; zlúčeniny Ch) až Cl<), ktoré sú popísané o . publikácii Guioca, Ann. Fharm. Fr., 31:283 až 292 C1973)s zlúčeninu CD, ktorá .je popísaný u publikácii Kelarev ú. I., Khim. Geterotsikl. Soedin.. .1392 až 1397 C1987); zlúčeninu Cm), ktorá „je popísaná o publikácii Kelarev ú.I. a kal., Khim. Get&rotslkl. Soedin.. 1395 až 1399 C1992); zlúčeninu C n), popísanú o publikácii Yuiki Y. a kol., Kobunshi Kajaku, 26:141 až 147 C1969); a zlúčeninu C o), ktorá je popísaná u patente U S-2, 817, 614. ýýraz "halogénskupina", ako je tu použitý, definuje fluórskupinu, chlórskupinu, brómskupinu a .jódskupinu; alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka uhlíka zahrnuje metylovú skupinu or etylevú skupinu; C:l_3 alkylová skupina alebo alkylová skupina s 1 c?ž 3 atómami uhlíka definuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, .ktoré majú 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad metylový radikál, etylová radikál, propylový radikál a a pod.; C j. —^.alkylová skupina zahrnuje nasýténé uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s Ci-sálkylovou skupinou a takisto ich vyššie homológy, ktoré obsahujú 4 atómy uhlíka, napríklad butylový radikál a pod.; Ci_Äalkylová. skupina zahrnuje uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s C»-4 skupinou a takisto ich vyššie homológy, ktoré obsahujú 5 až 6 atómov uhlíka, napríklad pentýlový radikál alebo hexylový radikál; C3--«&alkylová skupina definuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré majú 3 až 6 atómov uhlíka, napríklad propylový radikál, butylový radikál, pentýlový radikál, hexylový radikál a pod.; C: Äώ a 1 k y 1 o v á skupina zahrnuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s í.;:3.„<í,alkylovou skupinou a takisto etylový radikál; C :i.___a. o a 1 k y 1 o v á skupina zahrnuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré boli definované v súvislosti s 6i-6^1kýlovou skupinou a takisto ich vyššie homológy, ktoré obsahujú t až 1U atómov uhlíka, napríklad heptylový radikál, oktylový radikál, nonylový radikál alebo decylový radikál; Ci-^alkylidénová skupina definuje dvojvalenčné 7 uhľovodíky s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylénovú skupinu, etylldénovú .skupinu, propylidénovú skupinu, butylidénovú skupinu a pod.; C. 3^ c. y k 1 o a 1 k y 1 o v á skupina znamená genericky cyklopropylovú s k u p i n u, c y k 1 o b u t y 1 o v ú s k u p i n u, c y k 1 o p e n t y 1 o v ú s k u p i n u, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a cyklopentylovú skupinu; alkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka definuje uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú jednu dvojitú väzbu a majú 3 až 10 atómov uhlíka, napríklad 2-propenylový radikál, 2-butenylový radikál, 2-pentenylový radikál, 3-pentenylový radikál, 3-metyl~2-~ -butenylový radikál, 3-hexenylový radikál, 3-heptenylový radikál, 2-~oktenylový radikál, 2-nonenylový radikál, 2-dekenylový radikál a pod., pričom uhlíkovým atómom, ktorý naviazaný na triazinový kruh, je výhodne alifatický atóm uhlíka; alkinylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka definuje uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú jednu trojitú väzbu a majú 3 až 10 atómov uhlíka, napríklad 2-propinylový radikál, 2- butinylový radikál, 2-pentinylový radikál, 3-pentinylový radikál, 3~-metyl-2--butinylový radikál, 3-hexinylový radikál, 3- heptinylový radikál, 2-oktinylový radikál, 2-nonihylový radikál, 2-dekinylový radikál a pod., pričom uhlíkovým atómom, ktorý je naviazaný na triazinový kruh, je výhodne alifatický atóm uhlíka; alkándiylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka definuje dvojvalenčné nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom, ktoré majú 1 až b atómov uhlíka, napríklad metylénová skupína, 1,2-etándiylová skupiny, 1,3-propándiylová skupina, 1, 4-butándiylová skupina, 1,b-pentán-diylová skupina, 1, 6-hexándiylová skupina a ich rozvetvené izoméry. Výraz “farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli", ako je tu uvedený, zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy kyselinových adičných solí, ktoré sú schopné tieto zlúčeniny s všeobecným vzorcom (1) alebo (ľ) tvoriť. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), ktoré majú bázické vlastnosti, môžu byť prevedené na svoje farmaceutický prijateľné kyselinové adičné 8 soli ošetrením uvedenej bázickej fôrriiy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyselina halogenovodiková, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a p o do la n é kyseliny; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliéčna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxylová, kyselina malónová, kyselina sukcínová C to znamená butándiová), kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsul--fónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina ρ-aminosalicylová, kyselina pamoová a P o d o b n é k y s e 1 i n y. Výraz "adičné soli" takisto zahrnuje hydráty a rozpúSťadlové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CID alebo (ľ) schopné tvoriť. Príkladom takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod. ' Í , - - Výraz "stereochemicky izomérne formy zlúčenín s všeobecným vzorcom (I) alebo (Γ )", ako je tu použitý, definuje všetky možné zlúčeniny, tvorené rovnakými atómami naviazanými rovnakým sledom väzieb, ale majúce rozdielne trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zamenitelné a ktoré môžu zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ) vykazovať. Ak nie je stanovené niečo iné, zahrnuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina vykazovať. Táto zmes môže obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky sterebchemicky izomérny formy zlúčenín s všeobecným vzorcom (1) alebo C ľ), ako vo svojej čistej forme, tak aj vo vzájomnej zmesi, patria do rozsahu vynálezu.
Niektoré zlúčeniny s všeobecným vzorcom CI) alebo (ľ) môžu takisto existovať vo svojich tautornérnych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne vyznačené vo vyššie uvedenom všeobecnom 9 vzorci, takisto patria do rozsahu vynálezu. Výraz "zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD alebo ČI')", použitý v nasledujúcej časti textu, bude vždy zahrnovať, takisto tarmaceuticky prijatelné kyselinové adičné soli a všetky s t e r e o i z o m é r n e formy. Špecifickou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I-P), ktorá zahrnuje zlúčeniny s všeobecným vzorcom CI) alebo (ľ), v ktorých R1 a Rs sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1 alebo mono™ alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až G atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R1 a Ra môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, piperidiny-lovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu; R35 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar1; a
Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú. skupinu, substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvalia z množiny zahrnujúcej h a1ogénsk upinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 az b atómami uhlíka, kyanuskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a L znamená radikál s všeobecným vzorcom
v ktorom All<~ znamená alkándiylovú skupinu s i až G atómami uhlíka; R*, R1', R'-, R®*, R·“, R·*, R®, RÄ, R^ a R® sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až h a t óin a m i u h 11 k a, k y a n o s k u p i n u, ani i n o k a r b o n y ..L o v ú sl< u p i n u, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu ; alebo R*' a RB môžu spoloóne tvoriť d v o .J v a 1 e n č n ý radikál s všeobecným vzorcom -ChNCH-NR'5’- <a-l), -NR^-CH-CH- <a-2), v ktorých R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s; 1 až 4 atómami uhlíka. Ďalšiu špecifickú skupinu zlúčenín predstavujú tie zlúčeniny s všeobecnom vzorcom CI--P), z ktorých sú vylúčené zlúčeniny (a.) až C o), pričom uvedené zlúčeniny majú všeobecný vzorec C ľ-P).
Zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom (ľ ), v ktorých |\)R1R21 neznamená aminoskupinu. Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (ľ), v ktorých L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s d až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi 'substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nítroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkyl-karbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; fény love: j skupiny, ale; b o fény love j skupiny substituovanej j e: dny m. 11 dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmí, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s i až 3 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 3 až G atómami uhlíka, kyanoskupiny, aininokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, amino-s k u p i n y, trihalogénme ty1ovej sk upiny, t riha1ogénme ty1oxysk upiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka. Ešte ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (X), v ktorých sa uplatňuje Jedno z nasledujúcich obmedzení: i) znamená hydroxyskupínu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupínu s 1 až G atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, amino-skupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogén-metyloxyskupinu; alebo íí) R55 znamená hydroxyskupínu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyloxyskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitro-skupinu, amín'oskupíny alebo . trihalogénme.tyloxyskupinu j. alebo íií) R* znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupínu s 2 až G atómami uhlíka, kyanoskupinu, a m í n o k a r b o n y 1 o v ú s k u p í n u, n i t r o s k u p i n u, t r í ha 1 o g é n m e t y 1 o v ú skupinu alebo tríhalogénmetyloxyskupinu; alebo ív) R5" znamená hydroxyskupínu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyloxyskupínu s 1 až G atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitro s k u p í n u, amínoskúpinu, tríha1ogénmety1ovú skúpinu a1ebo triha1ogénmetyloxyskupinu; alebo v) R® znamená hydroxyskupínu, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitro-· 12 skupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu. Výhodným.í zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom C X) alebo (ľ), v ktorých L znamená alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, substituovanú Jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z cykioalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej Jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až B atómami uhlíka, kyanoskupiny. a m i n o k a r b ony la vej s; k u p i n y, n i t r o s k u p i n y, am i n o skupiny, t r i h a 1 o -génmetylovej skupiny, t r i h a X o g é n m e: t y 1 o x y s k u p i n y a alkyl-· karbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; fenylovej skupiny alebo feriylovej skupiny substituovanej Jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy- skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny. aininoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxy-skupiny a alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; pričom výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých L. znamená alkenylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, substituovanú Jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými z cyklopropylu; indolylovej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej halogénskupinout fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej Jedným dvoma, troma, štyrmi alebo substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, trihalogénmetylovej skupiny, tríhalogénmetyloxyskupiny a aikyl-karbonylovej skupiny s 1 až B atómami uhlíka. Výhodnými zlúčeninami sú takisto tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom CI) alebo (ľ ), v ktorých R , R?’ a R3 znamenajú atóm vodíka a Rs a R*5* nezávisle znamenajú atóm vodíka, kyanoskupinu. halogénskupxnu alebo a tu i n o k a r b o n y 1 o o ú skupinu, pričom výhodne jšie sú zlúčeniny, v ktorých R"\ R3, R7' a R13 znamenajú atóm vodíka a znamená kyanoskupinu. Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom CI) alebo (ľ), v ktorých sa R1 a Ra nezávisle zvolili z atómu vodíka, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a 1 k y I. o x y s k u p i n y s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykar-bonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, ntono- alebo dialkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydr o-2-C 3/7) -furanónu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanej Jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z aminoskupiny, iminoskupiny, aminokarbortylovej skupiny, a m x n o k a rb o n y 1 a in i rt c> s k u p i n y, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovej skupiny, mono- alebo dialkylamino-skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tienylskupiny; alebo R1 a Ra spoločne tvoria azido alebo inonó- alebo ' diCC'i-Äalkyl)aminoCi.....^.alkylidénovú' skupinu; pričom výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R1 znamená atóm vodíka a Ra znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až B atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a'lkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až B atómami uhlíka, Ar1, mono-alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až B atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2-C3(0-furanón, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú Jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými z aminoskupiny, iminoskupiny, amino-karbonylovej 'skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovej skupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až B atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo tienylskupiny. 14 Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom C.D alebo (ľ ), v ktorých L znamená 2, 6-dichlórfenylmetylovú skupinu. ν’ Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých R:L znamená atóm vodíka, R'*, R-'% R"' a R® znamenajú atóm vodíka a znamená kyanoskupinu. 1 zlúčenín sú tie zlúčeniny s v ktorých R1 znamená atóm hydroxyskupinu. Ešte ďalšou skupinou výhodných všeobecným vzorcom CD alebo (ľ), vodíka a R* znamená atóm vodíka alebo Výhodnejšie sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) alebo (ľ), v ktorých L znamená 2, 6-dichlórfenylmetylovú skupinu, R3 znamená atóm vodíka. R**, R53, R' a R® znamenajú atóm vodíka a znamená kyanoskupinu.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú t 4~[. | 4-amino-b-Ľ C 2, 6-ďichlórfenyl) meťylj -1, 3, 5-triazin~2-ylJami~ n o J b e n z o n i t r i 1: 4~[. L 4—Ľ (2, 6-dichlórf enyDmetylľl -6~C hydroxyamino) ~1, 3, 5-triazin--2-y 1J aminoľl benzonitril a ...jeho f armaceuticky prijateľné kyselinové adičné soli.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (1) je možné zvyčajne pripraviť spôsobmi popísanými v DE-2, 121, 694, DE-2, 226, 474 a v
Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283 až 292 (1973).
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (1-a), to znamená zlúčeniny s všeobecným vzorcom (1), v ktorých R1 a R2 znamenajú atóm vodíka, je možné pripraviť uvedením medziproduktu s všeobecným vzorcom CII) do reakcie s medzíproduktom s všeobecným vzorcom ¢111) v reakčné inertnom rozpúšťadle, napríklad v N, /V-dimetylformamide. 15
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl-fcO. to znamená zlúčeniny s všeobecným vzorcom ci>. v ktorých R3 znamená atóm vodíka, Je možné pripraviť uvedením medziproduktu s všeobecným vzorcom CIV) do reakcie s inedziproduktom s všeobecným vzorcom C V) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v /Y, /Y-dimetylf ormamide .
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (X), v ktorom L znamená alkylovú skupinu s 1 až 10, substituovanú indolylovou skupinou, ktorá Je substituovaná Jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, nezávisle zvalenými z halogénskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogérunetyloxy ~ skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, pričom uvedené substituenty reprezentuje <R')r>, kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a uvedené zlúčeniny reprezentuje všeobecný vzorec CI-c), Je možné pripraviť odstránením ochranných skupín z medziproduktu s všeobecným vzorcom C VI), v ktorom P znamená vhodnú ochrannú skupinu, akou Je napríklad to'luénsulfonyloxy" skupina, technikami, ktoré sú na odstraňovanie ochrannej skupi^V. 16 v danom odbore známe, napríklad varom v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad vode, metanole alebo ich zmesi, v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného, pod spätným chladičom. 16
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (X), v ktorých R1 znamená atom vodíka, to znamená zlúčeniny, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-d), je možné pripraviť uvedením inedziproduktu s všeobecným vzorcom C VII), v ktorom U)1 znamená vhodnú odtr hnutelnú skupinu, napríklad halogén, do reakcie s aminoderivátom s všeobecným vzorcom (Vili) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad 1, 4—dioxáne v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad hydroxid sodný, trietylamín alebo /V, /Y-diizopropyletylamín.
H + —R2 H (VIII)
V prípade, že R2 obsahuje hydroxyskupinu, je možné na jej prípravu bežne použiť vyššie uvedenú reakciu s chránenou formou inedziproduktu CVIII), pričom hydroxyskupina nesie vhodnú ochrannú skupinu P, ktorou je napríklad trialkylsilýlová skupina a následné odstránenie ochrannej skupiny známymi postupmi. 1?
Zlúčeniny s všeobecným vzorcoín (I), v ktorom Rx a R3 znamenajú atóm vodíka a Ra a C^Cft^R^R^R^R0).zvyšky sú identické, to znamená zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I-e), je možné pripraviť uvedením medziproduktu s všeobecným vzorcom C1X), v ktorom W2 znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu, napríklad halogén, do reakcie s medziproduktom s všeobecným vzorcom (X) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad 1, 4-dioxáne”.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), v ktorých R1 a Rs neznamenajú atóm vodíka a sú reprezentované substituentom R1', resp. Ra‘, to znamená zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I-f-1), je možné pripraviť uvedením medziproduktu s všeobecným vzorcom (XI) do reakcie s medziproduktom s všeobecným vzorcom (XII), v ktorom W3 znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu, napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v /V, /Y-dimetylf;ormamide alebo /V, /V-dimetylacetamide a v prítomnosti vhodne, j bázy, napríklad hydridu sodného alebo uhličitanu draselného.
ý prípade, kedy a medziprodukt (XII) obmedzuje na UP-Ar1 (ΧΙΙ-b) a R3 znamená atóm vodíka, potom sa reakčná doba môže nastaviť za vzniku disubstituovaných analógov, reprezentovaných všeobecným vzorcom (I-f-2). 18
(XI-b) Rľ
Ar1 N , N—Ar1 \V3-Ar* (ΧΠ-b)
(I-f-2)
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (1) môžu byť. ďalej pomocou v danom odbore známych transforinačnych reakcií prevedené na ľubovoľné ďalšie zlúčeniny s týmto všeobecným vzorcom.
Napríklad zlúčeniny s všeobecným vzorcom (1-a) Je možné uviesť do reakcie s anhydridom s všeobecným vzorcom C X111), o ktorom Je R definované tak, že -CC=0)-R je súčasťou definície R1 alebo R2, spôsobom popísaným v Árch. Pharm. (Ulaldheim) 1986, 319, 275, takže dôjde, k vzniku zlúčenín s všeobecným vzorcom C 1-g) . V tejto reakcii Je kritickým parametrom doba refluxu. Čim je dlhší čas, tym nižší je výťažok moposubstituovanych koncových produktov a tym vyššia je tvorba di- a ak jé to možné trisubstituovanych koncových produktov.
χ·
Len v prípade, že R1 znamená ätém vodíka.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (l-a? môžu takisto zreagovať s reakčným činidlom s všeobecným vzorcom ( XXV? v reakčne inertnom ruzp u_.tad.Lt,, akým Je napríklad /V, /Y— dímetylf-ormamid, v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného.
Niektoré vyššie uvedené medziprodukty sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené postupmi, ktoré sú v danom odbore známe, zatial čo ďalšie medziprodukty je možné považovať za nové.
Medziprodukty s všeobecným vzorcom (íl? je možné pripraviť uvedením kýanoderlvátu s všeobecným vzorcom (Xý? do reakcie s ct iíor iduín amunr íym (XVI!) alebo jeho iunkčným derivátom v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne a v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad trimetylalumínia. nh2 L—CN + NH4Cl -—L—^
NH (XV) (*vi) (Π>
Medziprodukty s všeobe:cným vzorcom (111? je možné zvyčajne· pripraviť uvedením difenyl N-kyanokarbóriimidátu s všeobecným vzorcom (XVII?, ktorý je možné pripraviť spôsobom, ktorý popísal Ulebb R.L. a kol., J. Heterocycllc Uhem., 19:1205 až 1206 ¢1962), do reakcie s anílínovým derivátom s všeobecným vzorcom C XVili? v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v N, W-dimetylfcirmamide.
/CN
+
>- (III) lvl e: d z i p r o d u l< t y s; y š e o b e c r i ý m y z a r c o m ( Vil) J e mažn é p r :L p r a y 1. ť najpry priprayou Grignardovho reakčného činidla niedziproduktu s všeobecným vzorcom C XXX), y ktorom W4 znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu, napríklad halogén, predovšetkým bromid, v prítomnosti horčíka v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v dietyléteri a následným uvedením Grignardovho reakčného činidla do reakcie s medziproduktom s všeobecným vzorcom (XX), y ktorom Uľ* znamená vhodnú odtrhnutelnú skupinu, napríklad halogén, predovšetkým chlorid, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad benzéne, za vzniku všeobecného vzorca (XXI). Vyššie uvedenú reakciu je možné bežne uskutočňovať pod inertnou atmosférou, napríklad argénovou atmosférou. ľledziprodukt (XXI) je možné Izolovať z reakčného' prostredia, alebo môže in situ ďalej zreagovať s medziproduktom s všeobecným vzorcom (XXIX) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v i, 4-dioxáne a v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad diizopropyletánamínu, za vzniku niedziproduktu s všeobecným vzorcom (VII). Medziprodukty s všeobecným vzorcom (Vil) je možné považovať za nové. L—W4
(XIX) (XX)
Medziprodukty s všeobecným vzorcom (XI) je možné pripraviť uvedením medziprodukty s všeobecným vzorcom (XX1X1) do reakcie s 21 inedzipr oduktoni s všeobecným vzorcom (XXIV) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad /V, /V-dimetylformamide. 21
L—C-tL
H
H NH (XXIV) R1 / L·
nh2 (XI)
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom C15 a niektoré médziprodukty majú vo svojej štruktúre j eden alebo niekoľko stereogenických stredov, prítomných v R alebo S konfigurácii.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Q), pripravené vyššie popísanými postupmi, je možné syntetizovať ako zmes stereoizomérnych foriem, predovšetkým vo forme racemických zmesi enantiomérov, ktoré je možné od seba separovať ďalšími, v danom odbore známymi, rezolučnými procesmi. Racemické zlúčeniny s všeobecným vzorcom ¢1) môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na príslušné diastereomerické solhé formy. Uvedené diastereomerické soľné formy sa potom separujú^ napríklad selektívnou alebo trakčnou kryštalizáciou a enantioinéry sa potom uvoľnia pomocou zásady. Alternatívne spôsoby separácie enantiomerických foriem zlúčenín s všeobecným vzorcom (1) zahrnujú kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izomérrie formy môžu byť takisto odvodené z príslušných čistých stereochemických izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov, pri predpoklade, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade ak je to žiadúce, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny antiretrovlrusové Immunodeficiency s všeobecným vzorcom CD Wkazu iú vlastnosti, predovšetkým proti vírusu C Ruman Virus) HlU, ktorý je etiologickým Činidlom u ludi. CAcquired Immune Deficiency Syndróme) AIDS u ludl. l-iiv vírus prednostne infikuje ľudské 1-4 bunky a ich alebo inenl ich normálnu funkciu, predovšetkým koordináciou imunitného systému. To vždy vedie k zníženiu počtu T-4 buniek infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa navyše chovajú abnormálne. lakže imunologický obranný systém Je neschopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný H1V, zvyčajne umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovinu. Ďalšie prípady, súvisiace s H1V infekciou, zahrnujú trombocytopéniu, Kaposiho sarkdm a infekciu centrálnej nervovej sústavy, ktorá Je charakteristická progresívnou demyellnizáciou, ktorá spôsobuje demenciu a príznaky progresívnej dysartrie, ataxie dezorientácie. HID infekcia ďalej súvisí s periférnou neuropatiou, progresívnou celkovou lýmfadenopatiou CPGL) a komplexom odvodeným od AIDS ČARO.
Zlúčeniny podľa vynálezu takisto vykazujú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú nekongenitálnu rezistenciu proti v danom odbore známym nenukleozidovým reverzným transkripčným inhibitorom. Takisto majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému cŕ-1 kyselinovému glykoprotelhu. Vďaka ich antiretrovirusovým vlastnostiam, predovšetkým ich anti-HIV vlastnostiam, predovšetkým vďaka anti-HIV-i aktivite, sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD, ich farmaceutický prijateľné soli a stereochemicky izomér ne formy použiteľné pri liečení Jedincov infikovaných H1V a takisto môžu byť pre týchto Jedincov použité ako prevencia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia Je mediovaná, alebo závisí od enzýmovo reverznej transkriptázy. Stavy, ktorým Je možné predchádzať alebo ktoré Je možné liečiť pomocou zlúčenín podľa vynálezu, predovšetkým stavy súvisiace s HIV a ďalšími patogénnymi retrovlrusmi, zahrnujú AIDS, komplex odvodený od AIDS C ABC), progresívnu celkovú lýmfadenopatiu CPGL) a takisto chronické poruchy CMS spôsobené retrovlrusmi, napríklad demenciu mediovanú HIV a multiplexnú sklerózu.
Zlúčeniny padla vynálezu môžu byť. teda použité ako liečivo proti vyδčie uvedeným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahrnujú systematické podávanie zlúčeniny podlá vynálezu v množstve účinnom pre boj so stavmi súvisiacimi s Hiú a ďalšími patogénnymi retrovírusmi. predovšetkým H1V--1, subjektom infikovaným HlU.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné pre ciele podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Uvedené farmaceutické formy alebo kompozície je potrebné považovať za nové a preto teda predstavujú ďalší aspekt vynálezu. takisto príprava uvedených kompozícií predstavuje ďalší aspekt vynálezu. Ako vhodné kompozície je možné citovať všetky kompozície, ktoré sa zvyčajne používajú pre systematické podávanie účinných látok. Pri. príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstva príslušnej zlúčeniny, prípadne v kyselinovej adičnej soľnej forme, predstavujúcej účinnú zložku zmieša v dokonale premiešanej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať mnohé formy, pričom konkrétna forma sa zvoli v závislosti od zamýšľanej, formy prípravku. 'tieto farmaceutické kompozície sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných predovšetkým na orálne, rektáine, perkutánne podanie alebo na podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozície v orálnej dávkovej forme je možné použiť akékoľvek obvykle používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzii, sirupov, elixírov a roztokov, je možné použiť napríklad vodu, giykoly, oleje, alkoholy a pod.; alebo v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet ..je možné použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mastivá, spojivá, dezintegračné činidlá. Vzhľadom na ich ..jednoduché podanie predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy v ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče·. V prípade parenterálnych kompozícii bude nosič zvyčajne obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča a prípadne ďalšie zložky, napríklad prostriedky uľahčujúce rozpustnosť. ľlôžu byť napríklad pripravené injektovateľné formy, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukúzový roztok alebo zmes soľného roztoku a glukčzového roztoku, takisto je možné pripravil injektovateľné suspenzie, v ktorých sa môžu použil vhodné kvapalné nosiče, s u s p e n d a č n é činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu prípravku. V kompozíciách, vhodných na perkutánne podanie, môže nosič pripadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/alebo vhodné namáčacie činidlo, pripadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditív s akoukoľvek povahou pri predpoklade, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky.
Na uľahčenie podania a jednotnosť dávky je veľmi výhodné formulovať vyššie popísané farmaceutické kompozície v jednotkovej dávkovej forme. Výraz "jednotková dávková forma", ako je tu použitý, označuje fyzikálne diskrétne jednotky, vhodné ako unitárne dávky, pričom každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítané tak, aby v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom poskytlo požadovaný terapeutický účinok. Príkladom takýchto jednotkových dávkových foriem sú tablety C vrátane drážkami vybavených alebo potiahnutých tabliet), pilulky, práškové balenia, vafle, injektovateľné roztoky alebo suspenzie a pod. a ich segregované množiny.
Odborníci zaoberajúci sa liečením infekcie I-IIV sú na základe výsledkov testov, ktoré obsahuje táto prihláška vynálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu. Všeobecne sa za účinné denné množstvo považuje 0, 01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. sJe vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viac čiastkových dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch počas celého dňa. Uvedené čiastkový dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1 000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Konkrétna dávka a početnosť podania závisí od voľby CD, konkrétnej príslušnej zlúčeniny s všeobecným vzorcom choroby, ktorá má byť liečená, vážnosti choroby, veku, hmotnosti a všeobecného -fyzického stavu pacienta a rovnako tak aj od ďalšej aplikovanej medíkácle, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Navyše je evidentné, Že uvedené účinné denné množstvo je možné zvýšiť alebo znížiť v závislosti od odpovede ošetrovaného subjektu a/alebo v závislosti od zhodnotenia ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podlá vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje vo vyššie uvedených rozmedziach, je teda len všeobecným vodidlom a nijako neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.
Ako liečivo je možné takisto použiť kombináciu antiretrovírusovéj zlúčeniny a zlúčeniny s všeobei ::ným vzorcom CD. Vynález sa teda takisto týka produktu obsahujúceho C a) zlúčeninu s všeobecným vzorcom CD a C b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorý predstavuje kombinovaný prípravok pre súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byť zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovýml zlúčeninami môžu byť známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibitory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudine C 3'-azido-3'-deoxy-tymidím, AZD, dldanosien C dideoxyiozín, ddD, zalcitabine C dideoxycytidín, ddC) alebo lainlvudine C 3’ ~tia-2'-3'-dideoxy-cytidín, 3TC) a pod.; inhibitory nenukleozidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramin, pentamid, tymopentín, castanospermin, dextrán C dextránsulfá t), foscarnet-nátrium
Cfosfonomravčan trisodný), nevirapine Cll-cyklopropyl-5,11- -dihydro-4-metyl-bf/-dipyr:i.dot 3, 2-b*2', 3' -el Ľ1, 4.1 diazepin-6-ón), tacrine C t e tra hyd roaminoa k ridin) a pod.; zlúčeniny typu TltíO C tetrahydro-imidazoC4, b, 1-jkJ L1, 4J benzodiazepin-2-C1W)ún a tión), napríklad ( S) -8-chlór-4, b, B, Y-tetrahydro-b-inetyl-B-C 3-metyl-2~ -butenyD imidazo-L 4, B, l-jl< J L 1, 43 -benzodiazepín-2-C 1 H)-tión; zlúčeniny typu oŕ-APA Coŕ-anilinofenylacetamid) napríklad oŕ—LC2-nitro-fenyDaminoII-2, B-dichlórbenzénacetamid a pod.; ΓΑΤ inhibitory, napríklad RC3-5-3335 a pod.; proteázové inhibitory, napríklad x m u n oni o d u 1 a Č n é č in i d j. á, indinavir, ritanovir, saquinovir a pod. napríklad levamisol a pod.
Je nutné upozornil, že nasledujúce príklady majú let, ilustratlvriy charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady realizácie vynálezu Výraz "R ľ", ako je tu použitý, znamená izbovú teplotu, výraz "DľlC" znamená dichlórmetán, výraz "Dril-" znamená /V, /V - d 1 m e t y 1 f o r m -amid a výraz " ACN" znamená acetoni.tr il. A. Príprava medziproduktov
Príklad A.1 aj Zmes 4-l< y a no -anilínu C 2, 48 g j a difenylu /Y-kyanokarboimi-dátu C 5, D g j v DflF C 25 ml) sa miešala 2Ľ1 hodín pri 110 °C pod prúdiacim argónom. Do zmesi sa pridala·, voda a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a poskytla hnedastú pevnú látku. Táto frakcia sá r e k r y š t a 1 i. z o v a 1 a z ACN. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,67 g C 30 %) fenyl /Y' -kyano-W-C 4-kyanof enyl) - karbamimidátu Cmedziprodukt 1). Podobným spôsobom sa pripravil fenyl N' -k y a n o -N- C 3 -· k y a n o f enyl j ka r I::» a m i m i d á t C medziprodukt 2 j ; fenyl /V' -kyano-W-C 4-chlórfenyDkarbamimidát C medziprodukt 3) a ŕ/-fenyl /V' -kyano-N, N-dlmetylkarbaimidát Cmedziprodukt 7) . b) Zmes medziproduktu C?) CO, 01746 mol) a 2,6-dichlórben-zénetánimidamidu CO, 01746 mol) v DľlF sa miešala 24 hodín pri 8b °Ci Po ochladení sa reakčná zmes prudko ochladila pridaním Hfií0. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla výťažok, ktorý bol 6,00 g C 96, 0 %) 6~L C 2, 6-dichlórfenyl)metylJ ~/Y2-climetyl~l, 3, b..... -triazln-~2, 4-diamínu Cmedziprodukt 31) .
Priklad A.2 27 a) Zmes ΝΗ,,.01 <2, tíS g) v toluéne C100 ml) sa miešala a ochladila o ladovom kúpeli pod prúdom argónu. Pridala sa zmes AlCUHa)^ a toluénu C 23, y ml; 2, UM) a výsledná zmes sa miešala 1,6 hodiny pri izbovej teplote. Pridal sa b-chlôr-l-t C4-metyifenyl) — -~sulf ony U -l/V-indol-4 -acetonitril, ktorý mohol byť pripravený spôsobom, ktorý popísal ľlatsomoto a kal., Heterocycles, 24(11), 3157 až 3162 (1986), (3,0 g) a reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri 80' °C. Potom sa reakčná zmes naliala do suspenzie 96 g silikagélu v DlviC (200 ml), miešala sa, prefiltrovala, filtračný koláč sa premyl metanolom (400 ml) a po odparení rozpúštadla poskytol 5,35 g bielej pevnej látky. Pevná látka sa rozpustila v D C M, premyla 3N MaOH, vysušila uhličitanom draselným, prefiltrovala a filtrát po odparení poskytol 2, 80 g (89 % bielej pevne j látky) 5-chlór-l-l ( 4-metylfenyl) sulfonyli-i/V-indol-4--etánimidamidu (medziprodukt 4). b) Zmes medziprodukt (4) (2,61 g) a medziproduktu (1) (1,89 g) v L1M F (25 ml) sa miešala 24 hodín pri 66 pod prúdom argónu. Pomaly sa pridala voda a odfiltrovaná zrazenina poskytla 3,55 g nie; úplne biele:..j pevnej látky. Pe:vná látka sa mie:šal v AON, varenom pod spätným chladičom, látka sa miešala v AON, varenom pod spätným chladičom, ochladila a po prefiltrovani poskytla 2,54 g (66 bielej pevnej látky. 0,30 g vzorky sa rekryštalizovalo v metanole. Vzniknutá zrčizeniria sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,28 g (62 %, biela pevná látka) 4~LĽ4-amino-6-Ľ(4--kyanofenyl) aminoJ -1, 3, 5~-triazin-2~ylJmetylJ -b-chldr-l-Ĺ ( 4-metyl-f enyl) sulfonyl j -l/V-indolu (medziproduktu 6) . íabulka 1 uvádza medziprodukty, ktoré sa pripravili postupom popísaným v príklade A.2a. i 28 i a b u .Ľ k a 1 R1
Rb NH,
NH
Medzipr. e. R^ Rb 8 H 3-metoxyfenyl 9 H 3 - e t o x y f e n y 1 10 H 3,S-dimetylfenyl 11 H 2, 3-diinetoxyfenyl 12 H 2,5-difluórfenyl 13 H 2» 3, b-trifluórfenyl 14 H 3, b - d i m e t o x y f e n y 1 1b H 2» 3, b, b-tetrametylfenyl 1b H 3, 5-Ctriŕluórmetyl)-fenyl 17 H 2-fluór-6-C trif luórmetyl) -fenyl 18 H 3,b-ditluúrtenyl 19 H 2 -m e t o x y- b - C m e t y 1 k a r b o n y 1) - f e n y 1 20 H CHa-CH=CCCH3)a 21 H CH=0 C U H;3 ) 22 H Ľha-CH=CCCaHs)a 23 H 2,3,b-trichlórfenyl 24 — -CHr—<] 2, 6 - d i c h 1 ó r f e n y 1 25 H 3--C trif luúrmetoxy ) -f enyl 2b H 2,5—dimetoxy-fenyl
Príklad A.3 Jódmetán (1, V tí ml) sa pridal do 4-kyanofenyltiomočoviny C 6, U g) v acetóne C1UU ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Získaná zrazenina sa odfiltrovala» vysušila a rozpustila v D M C. Organický roztok sa premyl nadbytkom IMH3 C vodným roztokom), vysušil pomocou uhličitanu draselného, prefiltroval a po odparení rozpúšťadla poskytol 4,53 g C 84 % bielej pevnej látky) metyl N' -( 4-kyanofenyl) -karbamimidotioátu (medziproduktu 6) .
Príklad A.4 a) Roztok 2~( brómmetyl)-1, 3-dichlórbenzénu C približne 10%, 0,383 mol) v die:tyléteri C 240 ml) sa pridal pod argónom do horčíka (0,383 mol) v dietyléteri (240 ml). Po začatí reakcie sa pridal zvyšok 2-(brómmetyl)-1, 3-diehlórbenzénu v dietyléteri. Roztok sa miešal 2,S hodiny pri izbovej teplote a potom sa pomocou kanyly pridal do roztoku 2, 4, 6-trichlór-l, 3, 5-triazínu (0,319 mol) v benzéne (480 ml), zatial čo sa udržiavala teplota pod 15 °C. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu v ľadovom kúpeli a potom 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa pridal roztok 4-amino-benzonitrilu (0,351 mol) v /V, W-diizopropyletylamínu (61,0 ml) a 1, 4-dl.oxánu (500 ml) a reakčná zmes sa miešala 40 hodín pri izbovej teplote. Po odparení, rozpúšťadla sa pridala voda a etylacetát. Po premiešaní sa pevná látka odfiltrovala, premyla etylacetátom a vodou a poskytla 129,9 g 4-C C 4-chldi—6-t ( 2, 6--dichlórfenyl)metyl]-1,3,B-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (me~ dziproduktu 27; teplota topenia 243 až 244 '"’O .
Podobným spôsobom sa pripravil 4-Ľ 14—chlór—6~C(2, 4-dichlór— fenyl)metyl] -1, 3, S-triazin-2-yl]amino]benzonitril (medziprodukt 28) a 4—t Ľ 4—chlór—6—L(2-chlórfenyl)metyl]-1, 3, S-triazin-2-yl]-amino]benzonitril (medziprodukt 29). t>) 2, 4-dichlór-6-C ( 2-, 6-dichlórfenyl)metyl] -1, 3, 5-triazín (medziprodukt 30) sa pripravil spôsobom popísaným v príklade A.4a, ale skončila sa pred pridaním 4-aminobenzonitrilu. 30 R. Príprava konečných produktom
Pr-fklad B.l a) Hedziprodukt (1) d,66 g) sa pridal do roztoku 2, 6-di-chlórbenzénetánimidamidu C 1,29 g) o DHF C13 ml). Reakčná zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote a nasledujúce dva dni pri teplote 60 °C pod prúdom argónu. Potom sa pridala voda a vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala. Táto frakcia sa refluxovala v ACN <500 ml), ochladila, zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla (67 % bielej pevne j látky) 4-L Ľ 4-amino-6-f (2,6--dichlórfenyDmetyl]-1,3,5-triazin-2-yl3amino3benzonitrllu (zlúčenina 1) . b) Zlúčenina (1) (0,00135 mol) sa zmiešala s anhydridom kyseliny octovej (20 ml) a získaná zmes sa ohriala a varila 10 minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odstránila z olejového kúpeľa a ochladila na izbovú teplotu. Zrazenina sa odfiltrovala a poskytla 0,25 g (45 /Y~i;4-C <4-kyanofenyl)aminoJ- -6-1(2, 6 - d i c h 1 ó r f e n y 1) m e t y 13 -1, 3, 5-triazin-2—y!3 -acetamidu (zlúčenina 22) .
Predĺženie refluxnej doby vied3_o k tomu, že doš.Io k tvorbe disubstituovaného (zlúčenina 40) a trisubstituovaného (zlúčenina 4 3.) a n a 1 ó g u z 1 ú č e n i n y 22.
Príklad B.2
Metanol (120 ml) sa pridal do zmesi medzlproduktu (5) (2,35 g) a K2CU3 (9,3.9 g) vo vode (40 ml). Získaná reakčná zmes sa miešala a varila 3.9 hodín pod argónom, pod spätným chladičom. Pridala sa voda (120 ml) a zrazenina sa po odfiltrovaní, čistila pomocou stĺpcovej chromátografie cez sllikagél (elučná sústava * DMC/2—propanón 90/10). Zhromaždili sa dve požadované frakcie, z ktorých sa odparilo rozpúšťadlo. Prvá frakčná skupina sa suspendovala v ACN, ochladi3.a, odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,75 g (45 % bielej pevnej látky) 4-ĽII 4-amino-6-Ľ (5- -chlór-l/V-indal-4-yl)metyll —1, 3, 5—triazin—2-yl3amino.3benzonitrllu (zlúčenina 8, teplota topenia 267 až 268 °C). Druhá trakčná skupina poskytla 0,15 g 4-Ľ Ľ 4--amino-6-C ( 5-chlúr-l/V-indol-4---yl)-metyll-l, 3, 5-triazin-2-~yl3 aminol benzamidu (zlúčenina 9). Po 24 hodinách pri izbovej teplote sa vodný filtrát odfiltroval a poskytol U,25 g zlúčeniny (9). Obidve frakcie zlúčeniny 9 sa zlúčili, rozpustili v 500 ml metanolu vareného pod spätným chladičom, ešte horúce sa prefiltrovali a filtrát sa zahustil na 50 ml, ochladil, prefiltroval a po vysušení poskytol 0,25 g (14 4-Ľ ť 4~amino-6--[ ( 5-chlór-lW-indol-4--yl) metyll -1, 3, 5 - triazin-2-~ylHamino3benzainidu (zlúčenina 9, teplota topenia 204 až 205 °C) .
Príklad B.3
Zmes zlúčeniny (1) (1,0 g) a hydridu sodného (0,11 g) v DľlF (20 ml) a miešala 20 minút pri Izbovej teplote pod prúdom argónu. Potom sa po kvapkách, počas 30 minút, prida3. 2-izokyanátopropán (0,27 ml) a reakčná zmes sa nechala cez noc miešať pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa pridala voda. Zvyšok sa prefiltroval, premyl vodou a dietyléterom a rekryštalizoval z 1, 4-diox'ánu. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení, poskytla 0,95 g (85,1 %) N~ -II 4-11 ( 4-kyanof enyl) amino3 -6-1 ( 2, 6-dichlórf enyl) -metyll-1, 3, 5-triaziri-2-yl3-/V' -(1-inetyletyl)močoviny (zlúčeniny 6, teplota topenia 267 až 268 °C).
Príklad B.4
Zmes N-í amino( metylami.no) metyl3 -2, 6 - d i c h 1 ó r b e n z é n a c e t a m i d u (4,15 g) a medziproduktu 6 (3,05 g) v DľlF (25 ml) sa miešala a varila 20 hodín pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil ^v DľlF (25 ml), ohrial sa na 80 °C, pri tejto teplote sa udržiaval. 16 hodín a potom pri teplote 100 až 108 °C ďalších 66 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, rýchlo ochladila vodou, extrahovala dietyléterom a premyla nariedeným NaOH, vodou, solankou a vysušila nad Ks.C03. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyčistil pomocou stĺpcovej chromatografie, rekryštalizoval z 2-propanolu a nakoniec z metanolu, čim sa získalo 0,78 g (12,6 %) 32 4-~ĽC4-Ľ(2, 6-dxchlórfenyl)metylII-6-1 metylamino)--1, 3, 5-tr'iazin-2--yl3 amino3 benzonitrilu (zlúčenina 7, teplota topenia 299 až 230 °C) -
Príklad 8.5 a) Hedziprodukt C27) ¢0,00423 _ mol), 2-aminoacetam±du ¢0,00431 mol), 1, 4-dioxán ¢20 ml) a N, N- d i i z o p r o p y 1 e t y .1 a m í n ¢0,00862 mol) sa zmiešali a miešali 16 hodín pri izbovej teplote pod argónom. Reakčná zmes sa prudko ochladila vodou a prefiltrovala. Zvyšok sa premyl vodou, prefiltroval a rekryštalizoval z ACN ¢200 ml). Po filtrácii a vysušení poskytla zrazenina výťažok 0,75 g ¢41,4 C/V-Ľ 4-E ¢ 4-kyanof enyl) aminoJ -6- -C ¢2, 6-dichldrf enyl)metyl] -1, 3, 5-triazin-2-yl3 II amlnoacetamidu ¢zlúčeniny 14). b) 4-C C4-C ¢2, 6-d i c h 1 ó r f e n y 1) m e t y 13 -- 6-hy d razino-1, 3, 5 -1 r i -azin-2-yl]aminolbenzonitril ¢zlúčenina 15) sa pripravil spôsobom analogickým so spôsobom popísaným v príklade B.5a, ale bez použitia /V, /Y~di::Lzopropyletylarnínu. . _ i ·
Príklad B.6 a) Medzxprodukt ¢27) ¢0,0128 mol), 1, 4-dioxán ¢50 ml) a O-Ctrxmetylsxlyl)hydroxylamín ¢0,134 mol) sa zmiešal pod argónom. Reakčná zmes sa miešala 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila a pridal sa DľlC ¢50 ml), NaOl-l CÍN; 50 ml) a IIC1 O.N; 100 ml). Roztok sa miešal Jednu hodinu, ýytvorená zrazenina sa odfiltrovala a rekryštalizovala z rnetanolu. Zrazenina sa opäť odfiltrovala, a po vysušení poskytla 2,96 g C 59, 8 %) monohydrátu 4- Ľ L 4—[ ¢2, 6-dichlúrf enyl)metylll-6-í hydroxyamiiia)-1, 3, 5—triazin-2--ylDamirio)benzon±trilmonohydrochlorxdu ¢ zlúčeniny 21) . b) Zlúčenina ¢21) ¢0,00227 mol) sa miešala v etylacetáte ¢50 ml). Zmes sa premyla l\lal-IC03 ¢50 ml nasýteného roztoku) a potom soľankou, vysušila sa, prefiltrovala a odparovaním sa zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa kryštalizoval z rnetanolu, odfiltroval a po. 33 vysušení poskytol 0,60 g (70,6 30 4-C C 4-C ( 2, 6-dichldrfenyl) - rnetyl]-6~(hydroxyamino)-1, 3, 5-triazin-2-ylJamirio)benzonltrilu C zlúčeniny 33).
Príklad B.7
Zmes medziprodukt (30) (0,0(38 mol) a 4-aminobenzanitrilu (0,0420 mol) v 1, 4-dioxáne (100 ml) sa miešala' a varila 16 hodín pod argónom, pod spätným chladičom. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala a výsledný filtrát sa zahustil. Zvyšok sa rozpustil v DHC (30 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a rekryštalizovala z ACM (250 ml). Po ochladení na izbovú teplotu sa filtrát zahustil. Zvyšok sa rozfázoval medzi DCM/NaOH (3I\I) . Výsledný roztok sa vysušil nad K2.CO3, prefiltroval a zbavil rozpúšťadla, zvyšok sa rekryštalizoval z CH3GH. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,00 g (5,0 %) /V, N‘ -C6-CC2, 6-dichlúrf enyl)metyl]-~1, 3, 5--triazi.n-2, 4-diylľl bist 4-aminohenzonitriluII (zlúčeninu 11) .
Príklad B.8 á) DMF (9,0 ml) a medziprodukt (31) (0,00295 mol) sa pod argónom pridal do hydridu sodného (0,00354 mol). Po desaťminútovom miešaní sa do reakčnej zmesi pridal 4~fluórbenzo-nitril (0,00301 mol), zmes a ohriala na 80 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 3, 5 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes prudko ochladila vodou. Zrazenina as odfiltrovala, vysušila a čistila pomocou stĺpcovej chromátografie cez silikagél (elučné činidlo: DCľl) . Požadované frakcie sa zobrali a po odparení rozpúšťadla poskytli 4-Cí4-C(2, 6-dichlórfeny1)metyl3-6--( dimetylamino) -1, 3, 5-triazi.n-2-ylJ aminoJ benzonitril (zlúčeninu 10) . b) Medziprodukt (31) (0,00671 mol), dimetylacetamld (20 ml), 4—f luórbenzonitril (0,01007 mol) a KjsCUg (0,02685 mol) sa zmiešali a varili 4 hodiny pod argónom, pod spätným chladičom. Po celonočnom varení pod spätným chladičom a pri neustálom miešaní sa reakčná zmes prudko ochladila vodou a extrahovala sa pomocou 34 DCn. Separovaná organická vrstva sa premyl soľankou, vysušila, prefiltrovala a zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa Čistil stĺpcovou chromá t ogr.afiou <elučné Činidlo: DCM)- Požadované trakcie sa zozbierali a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa kryštalizoval z CH3OI-U rekryštalizoval z A C IM a nakoniec ošetril CH3OH.
Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0, 32 9 4, 4' -Ľ Ľ 4-~Ľ<2, 6-d±chlórfenyl)metyl3-6-(dimetylamino) -1, 3, 5-tri-azin-2-yl] imino) bisbenzonitrilu <zlúčeniny 38) .
Príklad B.9
Roztok hydridu sodného <0,00195 mol) v DľlF <7 ml) sa pridal, do zlúCeniny Cl) <0,00188 mol) a výsledný roztok sa miešal b minút pod argónom. Potom sa pridal metylester kyseliny chlóroctovej <0,0188 mol), reakčná zmes sa ohriala na 70 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 19 hodín. Reakčná zmes sa prudko ochladila vodou a výsledná pevná látka sa odfiltrovala. Zvyšok sa ošetril horúcim ACIM a ešte horúci sa prefiltroval - Zvyšok z ochladeného filtrátu sa rekryštalizoval z 1,4-dloxánu. Zrazenina sa odfiltrovala a poskytla 0,16 g <19,4 %) metyl /V-C 4-kyano- fenyl) —/y— c 4-amino~6~C < 2, 6- dichlórf enyl) metylJ -1, 3, 5-triazin-2---ylll glycínu < zlúCeniny 39).
Príklad B.10
Hydrid sodný <0,00150 mol), ACN <5 ml), zlúčenina <1) <0,00135 mol) v 1, 4—dioxáne <10 ml) a ACN <10 ml) sa zmiešal pod argónom. Roztok sa miešal 1 hodinu. Do roztoku sa pridal l-chlór--3~izokyanátopropán <0,00137 mol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Pridal sa 1-metylpyrolidinón <10 ml). Reakčná zmes sa miešala 16 hodín a po uplynutí tejto doby sa zahustila. Koncentrát sa rozfázoval medzi DCľl a H^O. Výsledný roztok sa pretiltrovai, vysušil nad K2CO3, prefiltroval, zahustil a získaný zvyšok sa ošetril amoniakom v 1, 4-dioxáne <12 ml, 0, 5IVI) a ohrial pod tlakom na 55 °C. Výsledný roztok sa zahustil a ďalej čistil bleskovou chromatografiou <elučná sústava: DCN/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa zozbierali a po odparení rozpúšťadla poskytli 0, 12 g C18, 9 #> N-Ĺ3-L Ľ 4—C C 4-kyanof enyl) aminoll -6-C C 2, 6-dichlórfenyl) - mety!] -1, -3, 5—triazin—2—ylJaininoJpropyj_]močoviny C zlúčeniny 23) .
Príklad B.11)
MaGH C U, U128 mol), 1, 4—dioxán (5 ml) a guanidín <0,0128 mol) sa zmiešal a miešal 5 minút pod argónom pri izbovej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridal inedziprodukt C27) <0,00128 mol) a zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote. Po uplynutí uvedenej doby sa reakčná zmes prudko ochladila vodou a miešala sa. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a zvyšok sa miešal v metanole, ktorý sa varil pod spätným chladičom, ochladil a po prefiltrovanl poskytol 0,34 g <64,3 2) /V-C4~i:<4-kyanof:;enyl)~ aminoJ -6-C < 2, 6-dichlórfenyl)metyl] -1, 3, 5-tr iazin-2~yi:i guanidínu <zlúčeniny 20).
Príklad B.12
Zmes medziproduktu <27), 3-amino-l, 2-propándiolu <0,00563 mol) v 1, 4-dioxáne <10 ml) a 1-metylpyrolidinónu' <2 ml) sa miešala pod argónom pri izbovej teplote 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, prudko ochladila pomocou zmesi DCIVI a l-lÄU a miešala sa. Zrazenina sa odfiltrovala a poskytla 1, 12 g <86, 9 %~> < ±)-4~C Ľ 4-Ľ < 2, 6-dichlórf enyl)metylII-6-C < 2, 3-dihydroxypropyl) -aminoJ-1, 3, 5-triazln--2--yl.II aminoll benzonitrilu < zlúčeniny 26) .
Príklad B.13
Zlúčenina Cl) <0,0016 mol) a 1, l-dimetoxy-/V,/Y-dimetylmetán-arnín <21 ml) sa zmiešala a intenzívne miešala 8 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prefiltrovala a ochladená pevná látka sa premyla éterom C frakcia A). Ďalšia zlúčenina sa získala zahustením filtrátu <frakcia EJ). Frakcie A a B sa zlúčili a rekryštalizavali z etanolu a poskytli 0,15 g 4-ĽĽ4-C<2, 6--dichlórf enyl) metyl j -6-C C dimetylaminoí metylén] amino3 -1, 3, 5-tri-azin-2-ylľl aminoll benzonitrilu < zlúčeniny 62) . 36
Príklad B .14
Roztok zlúčeniny <13) <0,000519 mol), L i OH. H2U <0,000571 mol), metanolu <5,0 niD a <5,0 ml) sa miešal 16 hodín pod argónom pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila, opäť rozpustila vo vode, okyslila pridaním 1, ON HC1 <0,52 ml) a miéšala 3 dni. Potom sa roztok prefiltroval a do flltrátu sa pridala v'prebytku 1,ON HC1 a CH30H a roztok sa miešal ďalších 16 hodín. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,18 g <72,7 N—í 4-í < 4-kyanof enyl) aminoľl -6-1" < 2, 6—dichlórfenyl)— metyl3-1,3,5-tr iazin-2--ylJ glycínu <zlúčeniny 16).
Príklad B.15
Zmes zlúčeniny C32) <0,00378 mo) v NH3 v dioxáne <50 ml) sa ohriala v tlakovej nádobe na 85 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 9 dni.. Po odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok rozfázoval medzi DCI1I a Η»0. Organická vrstva sa sa prefiltrovala, premyla etanolom, zahustila na + 25 ml a po prefiltrovani poskytla 0,54 g <30,3 X') < ±) - 2-Ľ [ 4-II < 4-kyanof e: nyl) aminoľl -6—II < 2, 6--dichlúrf enyl) aminoll -6-11 < 2, 6-dlchlórfenyl)metyl3 -1, 3, 5-triazin-2--yl3 amino-4-hydroxybutánamidu C zlúčeniny 34) .
Príklad B.16
Roztok medziproduktu <27) v dimetylsulfoxide sa ošetri"l. naraz NaN3 a miešal sa 28 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala na 3’ad a potom prefiltrovala. Zrazenina sa premyla studenou vodou a po rekryštalizácii z ACN poskytla 0,46 g 4-í Γ. 4-azido—6-[ <2, 6-dichlórf enyl) metylí -1, 3, 5-triazin-2-yl.3 -aminoľl benzonitrilu <z3.účenlny 68). 1 tabulkách 2 až 5 sú zhrnuté zlúčeniny, ktoré boli pripravené v Jednom z vyššie uvedených príkladov. 37
Tabuľka 2
7.1. s* C. Pr. č. R1 R2 R3 forma soli 1 B.la H H H 6 B.3 H C(=0)N(CH3)2 H 7 B.4 H ch3 H 10 B.8a ch3 ch3 H 11 B.7 H -hQ-cn H 12 B.5a CH2CH3 ch2ch3 H 13 B.5a H CH2C(=0)0CH3 H 14 B.5a H CH2C(=0)NH2 H 15 B.5b H nh2 H 16 B14 H CH2C(=0)0H. H 38 7,1.. Č. Pr. č. R1 R2 R3 forma soli/ stereochem. 17 B.5a H 0 ^HvCHj / o -CH CHvCHí o ch2-ch3 H (S) forma 18 B.5b H (CH2)2OH H 19 B.5b H (CH2)2NH, H 20 Bil H H,N >N. / H H 21 B.5b B.6a H OH H HC1.H20 22 B.lb H C(=0)CH3 H 23 B.10 H (CH2)3NHC(=0)NH2 H 24 B.5b H (CH2)4OH H 25 B.5b H (CH2hOH H 26 B12 H CH2CH(OH)CH2OH H 27 B.5b H (CH2)20(CH,)20H H 28 Bil H h3c C=NX / H H 29 B.5b H (CH2)2N(CH3)2 H 30 B.5b H (CH2)3NH2 H 31 B.5b H (CH2)3N(CH3)2 H 32 B.5a H 0 H 33 B.5b B.6b H OH H ,34 B15 H s ^CH, „OH CH 'CH2 .C. o NH2 H 35 B.5b H ch2 S H • 36 Bil H och3 H 37 B.lb H C(=0)0CH2CH3 H 38 B.8b ch3 ch3 -0~CN 39 B.9 H H -CH2C(=0)0CH3 39 21. č. Pr. č. R* R2 R3 forma soli 40 B.lb H C(=0)CH3 -C(=0)CH3 41 B.lb C(=0)0CH2CH3 C(=0)0CH2CH3 -C(=0)0CH2CH3 42 B.lb C(=0)CH3 C(=0)CH3 -C(=0)CH3 43 B.lb H C(=0)0CH,CHi -C(=0)0CH2CH3
Tabuľka 3
Zl. v* C. Pr. č. Ra Rb Rc Rd Re 2 B. la H H H H H 3 B.la H H H H Cl 44 B.la C1 H H Cl Cl ' 45 B.la H H H ocf3 H 46 B.Ia H OCH, H H och3 47 B.la H H H OCH3 H 48 B.la H H H OCH2CH3 H 49 B.la H ch3 H H ch3 50 B.la H H H och3 och3 51 B.la H F H H F 52 B.la "F F H H F 53 B.la H och3 H och3 H •54 B. la ch3 ch3 H ch3 ch3 55 B.la H Br H H och3 56 B.la H cf3 H H cf3 57 B.la H ch3 H H ch3 58 B.la F H H H cf3 59 B.la H F H F H 60 B.la H C(=0)CH3 H H· och3 66 B.5b H H Cl H Cl . 67 B.5b H H F H Cl 40
Tabuľka 4 40 Rc
Z1 . č. Pr. č. R nr'r2 Ra Rc R5 R6 forma soli 4 B.la H nh2 Cl H CN H 5 B.la H nh2 C1 H H Cl 61 B.la Y X u 1 nh2 Cl H íl CN HCI.C2H5OH 62 B13 H N=CH-N(CH3)2 Cl H 68 B.16 H n3 Cl H H CN 69 B.6a H NHOH H Cl H CN 70 B.6a H NHOH H F H CN
Tabuľka 5
Zl. č. Pr. č. L R6 8 B.2 'čo \ H -CN 9 B.2 1 CH, Xq \ H -CONH2 63 (CH2)2CH=C(CH3)2 CN 64 CH2CH=C(CH3)2 CN 65 (CH2)2CH=C(C2H5)2 CN
H
C. Farmakologický príklad
Príklad C.l
Na in vitro vyhodnotenie anti-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovaný testovací, postup. HIV-1 transformovaná T4-bunková línia, M.T-4, o ktorej sa už predtým zistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36, 445 až 351, 1985), že je vysoko citlivá a permisívna, poklal ide o infekciu HlV, slúži ako cielená bunková línia. Inhibicia cytopatického účinku, indukovaného HIV, sa použila ako koncový bod. Životaschopnosť, ako HXV—infikovaných, tak aj simulovane infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometricky cez in situ redukciu 3-(4,5--dimetyltiazol-2-yl) -2, 5-difenyltetrazoliumbromidu ( ľľľ'T) . Päť- desiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CCi30 v ulvD bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbanciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky. Percentne vyjadrená ochrana, dosiahnutá pomocou testovanej zlúčeniny pre bunky infikované H1V sa vypočítala pomocou tohotoi vzorca = ( UIJ T ) H I v — vyjadrené v %
(ODc) M o o i*:: — ( OD o ) M I pričom (GDt)hiw znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HIV-infikovaných bunkách; (0DC)H1V znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené HIV infikované bunky; (OD,-)mock znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolné neošetrené simulovane infikované bunky; všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje päťdesiatpereeritnú ochranu, ak sa podlá vyššie
I uvedeného vzorca vypočíta päťdesiatpercentná: inhibičná koncentrácia <ICso v uM). Pomer CCso až ICso sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) účinne inhibujú HIV-1. Príslušné ICso. CC»0 a SI hodnoty sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabulke 5; čísla v zátvorkách v stĺpcoch "ICso (J-ΐΓΊ)" a "CCeo C u N)" uvádzajú počet experimentov, použitých pre výpočet stredných hodnôt ICso a CC- 42 Tabuľka 6 Zl. č. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI 1 0.002 (96) >100 (200) >42553 2 0.29(10) >100 (59) >350 3 0.013 (12) 51.6(74) 3972 4 0.24(10) 53.6 (59) 224 5 0.017(13) 47.5 (71) 2793 6 0.380(6) >100 (30) >263 7 0.01 (ll) >100 (53) >14285 8 0.3 (28) 14.4(122) 4806 9 0.066(12) 54.4 (60) 830 10 0.17(5) >100(32) >602 11 >10.4 (4) 6.0(17) <1 12 8.1 (4) >20(1) >2 13 0.11(6) >20(1) >178 14 0.031(5) 9.1(1) 293 15 0.061 (7) 44.6(6) 732 16 2.8 (9) 79.9 (6) 28 17 4.3 (4) >20 (2) >4 18 0.001 (4) >20 (2) >2030 19 0.013(3) 10.4(1) 810 20 >100 (5) 4.3 (2) <1 21 0.002(18) 8.9(11) 4924 22 0.014(7) >100 (7) >6993 23 0.34 (3) 36.7 (2) 106 24 0.068 (3) 36.1 (2) 529 25 0.029 (3) 51.6 (2) 1773 26 0.068 (3) 59.7 (2) 883 27 0.056 (2) 46.8 (2) 837 28 0.003 (3) >100(1) >37037 29 0.005 (3) 8.7(1) 1741 30 0.04 (3) 16.5(1) 416
Zl. č. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI 31 0.019(2) 9.6(1) '506 32 2.0(1) 83.4 (2) 42 33 0.002 (4) 14.1 (2) 6272 34 0.057 (3) 42.3 (2) 746 35 0.70 (3) 53.0(2) 75 36 0.005 (4) 40.9 (2) 8097 37 0.011.:(4) 85.0 (2) 7948 38 >100 (3) >100(11) - 39 0.078 (5) >20(1) >256 40 0.002 (4) >100 (2) >41666 41 0.013(4) 40.2 (2) 3125 44 0.003 (16) >100(63) >35087 45 0.43 (2) >100 (2) >233 46 0.040(3) >100(1) >2506 47 0.082 (6) >20(1) >243 48 0.074 (6) >20(1) >269 49 0.091 (6) ' >20(1) >220 50 0.079 (4) >20(1) >252 51 0.031 (4) >20(1) >640 52 0.003 (4) - >220 53 0.41 (6) >20 (1) >48 54 0.005 (9) 43.8 (6) 9515 55 0.052(10) >20 (7) >384 56 >74.4(9) > 100(7) - 57 0.003 (9) 36.8 (6) 11883 58 0.014(8) 20 (6) 1418 59 0.42(6) >100 (4) >241 60 0.039 (8) 71.4(7) 1841 61 6.9 (9) 53.4(8) 7 62 0.002 (9) >100 (7) >41666 D. Príklady kompozícií
Nasleduj líce formulácie majú ilustrovať typické farmaceutické kompozície podlá vynálezu, vhodná na systematické alebo topičké padanie zvieratám a ľudským subjektom. Výraz ".účinná zložka" <A.l. - active -ingredient), ako je tu. uvádzaný, označuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom (!!!) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ. P r i k 1 a d Ď . 1: t a b .1 e t v p o 11 a h n u i é f ú 1 i o u
Príprava jadra tablety
Zmes 100 g účinnej zložky, 670 g laktózy a 200 g Škrobu sa dobre premiešala a potom humidifikovala roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridalo 1.00 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja: Všetko sa dobre'premiešalo a zlisovalo do tabliet. Týmto spôsobom sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridala 5 g etylcelulózy v 160 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 ml dichlórmetánu a 2, 5 ml 1, 2, 3-propántri.olu. 10 g polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlórmetánu. Posledný uvedený roztok sa pridal do predtým uvedeného roztoku a potom sa pridalo 2,5 g oktándekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa hoinogenizovalo. Jadrá tabliet sa potiahli takto získanou zmesou v poťahovacoín zariadení.

Claims (11)

  1. hk PATENTOVÉ N Á Ŕ a K Y
    Jej ‘farmaceutický prijateľná kyselinová adičná sol a stereochemické izomérne formy, v ktorých R1 a R* sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminuskupinu, alkylovú skupinu s 1 až B atómami uhlíka, alkyloxyskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, a1k y1k arbony1ovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar1, m o n o a1k y1aminoskúpinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovv/ch zvyškoch, monoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dihydro-2C3/V)-furanón, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý Je substituovaný Jedným alebo dvoma substituerrtmi, z ktorých každý sa nezávisle zvoli z množiny zahrnujúcej aminoskupinu, iminoskupinu, ainlnokar bonylovú skupinu, aminokarbonylaminoskuplnu, hydroxyskupinu, hydroxy-alk y1o xysk u p i nu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylová skupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tienylovú skupinu; alebo R"* môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, pipe- ridiriylovú skupinu, morFolinylovú skupinu, azidoskupinu alebo mono- alebo cliC C,.-««.alkyl) amino-C i-^alkylidénovú skupinu; znamená atóm vodíka,· Ar ', alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu si až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a R5, R*5’, R5"' a R° sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogénskupinu, alkylovu skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, k y a n o s k u p i n u, a m i n o k a r b o n y 1 o v ú s k u p i n u, n i t r o s k u p i n u, am i n o s k u p i n u, t r 1 h a 1 o g é n m e t y 1 o - vú skupinu alebo trihalogérunetyloxyskupinu; ' · l znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolyloyej skupiny alebo indolylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny sl až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupíriy s 1 až 6 atómami uhlíka, k y a n o skupíny, aminok arbony1ovej sk upiny, nitrosk upiny, a m i n o skupiny, t r i h a 1 o g é nm e t y 1 o v e j s k u p i n y, t r i h a 1 o g é n -- metyloxyskupiny. alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6. atómami uhlíka u alkylovom zvyšku, fénylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami, uhlíka, alkyloxy-skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny. •aminokarbonylovej skupiny, ňitroskuplny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihálogé'nmetyloxy-skupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a Ar1 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny, zahrnujúcej halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až fc> atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; pod podmienkou, že všeobecný vzorec nezahrnuje nasledujúce zlúčeniny ____________ _______________________________________________________ ________________ — ----- . — --------- ----— — — — .... — Zl. e. ftlk- R VR* R3 R.,· Rs RA R5' Ra a 1 - C 4 - C 2 - m e t y 1 p r o p y 1) -·· h/h H ch3 H H H H b -fenyDetyl 1-(4-(2-metylpropyl)- ii/h H H H IMG;;, H H c -fenyl)etyl l-(4-C 2-metylpropyl)- h/h CAHS H H H H H d -fenýl)etyl 1—C4-(2-metylpropyl)- h/h H NGÄ H ch3 H H e -fenyDetyl 1—C4-C2-metylpropyl)- H/h H H H NHs. H H f -fenyl)etyl 4-C2-metylpropyl)- H/h H H cf3 H H H fenyletyl -------- i i i i I 1 I i 1 1 I i 1 1 í 1 1 i 1 i 1 1 ! — — -------,-- — 7.1. č. Alk- R VR* R3 R4 Rs R* R7 Ra 9 1 - C 4 -- C 2 -m e t y 1 p r o p y 1) - H/H H H H C1 H H -fenyl)etyl h 4-C 2-metylprapyl)- H/H H H H H H H fenyletyl i 3,4-dimetaxyfenylmetyl H/H H H H h H H j 2,3-dimetoxyfenylmetyl H/H H H H H H H k 3,4-dietoxyfenylmetyl H/H H H H h H H 1 2-C3, 5-(1, 1-dimetyl- H/H H H H H H H etyl)-4-hydraxyfenyl)- etyl m 2-(3, 5-(l, 1-dimetyl- 1-l/H H H t-Bu OH t-Bu H etyl)-4-hydroxyfenyl)- etyl n fenylmetyl H/H H CH3 H H H H o fenylmetyl H/H H H H h H H 2. Zlúčenina podlá nároku 1. v y z i ' a č u j ú c a s a t ý m, že R 1 a R* sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúce j atóm vodíka, a 1 k y 1 o v ú s k u p i n u s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar:l alebo mono— alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R1 a R* môžu spoločne tvorit pyrolidinylovú : skupinu. piperidlny- lovú skupinu alebo m o r f o 1 i n y 1 o v ú s k u p i n u; R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar1; a Ar1 znamená fenylonu skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej halogénskupinu, alkylovú skupinu s i až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a znamená radikál s všeobecným vzorcom
    v ktorom Álk- znamená alkándiylovú skupinu s 1 až uhlíka; RÄ, Rfa, R*-, Rd, R®, Ŕ1 2, Ŕ*. Ŕ*. Ŕ3' a Ŕ® sa nezávisle množiny zahrnujúcej atóm vodíka, halogénskupinu, skupinu s i až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiriu atómami uhlíka, kyanoskupinu, amlnok arbonylovú 6 atómami zvolia z alkylovú s 1 až 6 skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu; alebo R* a Rfc> môžu spoločne tvoriť dvojvaienčný radikál s všeobecným vzorcom —C'a-i), -iMŔ^-CH-CH- Ca--2), v ktorých R*51 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s i až 4 atómami uhlíka. 1 Zlúčenina podlá nároku i alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že L- alkenylovú skupinu s 3 až iô atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka substituované Jedným alebo dvoma substituentrni, nezávisle zvolenými 2 z cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; indolylovej 3 skupiny alebo indolylovej skupiny, substituovanej Jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentrni, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, alkylovej skupiny s i až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny si až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, riiiroskupiny, aminoskupiny. trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskupiny, alkyJ" karbonyloveJ skupiny s i až b atómami uhlíka u alkylovom zvyšku, tenylovej skupiny„ alebo fényloveJ skupiny substituovanej Jedným* dvoma, troma, Štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny. s i až (3 atómami uhlíka, kyanoskuplny, aminbkarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogén-metyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s i až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.
  2. 4. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 3, vyzná-£ u J d c a sa tým, že L znamená 2, 6-dichlórfenylmetylovd skupinu. S. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov i až 4, v y z n a -Č u j d c a s a t ý m, že R* znamená halogénskupinu, kyano-skupinu alebo aminokarbonylovd skupinu. I I B. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 5, v y z n a c u J d e a sa t ý m, že NR:lR2! neznamená aminoskupinu.
  3. 7. Zlúčenina podlá nároku 1, v y z n a Č u J d c a s a i ý m, že znamená 4-t Iľ 4~-amino-6- Ľ ( 2, 6-dichlórfenyl)metyl3-1, 3, 5-triazin-2-yl3 ami-no]benzonitril; ,4-C íľ 4-lľ ( 2, 6 - d i c h 1 ó r f e n y .1 3 m e t y 13 - β ~ C hydroxyamino) -1, 3, 5-triaz:Ln-~2-y3.3 amino3 benzonitril adičnú s o 31. alebo ich farmaceutický prijatelnd kyselinovú čujúca Ô. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov i až 7, vyzná-s a tým, že Je použiteľná ako liečivo. so
  4. 9- Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD
    v ktorej R1 R* a R2 sa nezávisle zvolia z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovd skupinu s í až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyiovd skupinu si aŽ 6 atómami uhlíka, a1k y1oxyk arbony1ovd skupinu s i až 6 atómami uhlíka. Ár1, monoalkylaminoskupinu s i až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo cíialkylaminoskupinu s i až 6 atómami uhlíka v alkylovýcíi zvyškoch, monoalkylaminakarbonylovú skupinu s i až 6 atómami uhlíka u alkylovom zvyšku alebo d .x á i i< y 1 a m i n o k a r b o ri y 1 o v ú skupinu S i až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku. dihydro-2C3W)--furanón, alkyí s i až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý sa nezávisle zvolí z množiny zahrnujúcej aminoskupinu, iminoskupinu, aminokarbonylovd skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxy-alkyloxyskupinu s i až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovú skupinu, inono- alebo ďialkylamino-skupiriu s i až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylaxykárbonylovú skupinu s i až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tieriylovd skupinu; alebo a R2 môžu spoločne tvoriť pyrolidinylovú skupinu, pipe-ridinylovd skupinu, morfolinylovd skupinu, azidoskupinu alebo mono- alebo ďi< Či-Äalkyl> amino-Č x _*aIkyÍidénovú skupinu; znamená atóm vodíka, Ar1, alkylkarbcinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až G atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a Rs, R6, R7 a R*3 sa nezávisle zvo3.3.a z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxyskupinu, halogénskupinu, a3.kylovú skupinu s 1 až 6 atómami uh3.íka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupínu, trihalogénmetylo-vú skupinu alebo trihalogénmetyloxyskupinu; znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo . 1 . . · ' .1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z cyk3.oa3.ky3.ovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; ±ndoly3.ove j skupiny a3.ebo indo3.yl.ovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma alebo štyrmi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z ha3.ogénskupiny, ci3.ky3.ovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alky3.oxyskup3.ny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupíny, aminokarbonylovej skupiny, nitro-skupiny, am3.noskupiny, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogénmetyloxyskup3.ny, a3.kylkarbony3.ove j skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylovej skupiny alebo fenylovej skupiny substituovanej jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi substituentmi, ktoré sa nezávís3.e zvo3.ia z ha3.ogénskup3.ny, hydroxyskupíny, alkylovej skupiny ® í a·^ h atómami. SI uhlíka. alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiriy, trihalogénmetylovej skupiny, trihalogén-metyloxyskupiny, alkylkarbonylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka; a Ar 1 znamená fenylovú skupinu alebo feriyloyú skupinu substituova-nó jedným, dvoma alebo troma substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z. množiny, zahrnújacej halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a 1 k y 1 c· x y s k u p in u s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, nitrosk'upinu alebo trifluórmetylovú skupinu; pre výrobu liečiva určeného na liečenie subjektov trpiacich infekciou H1V. ÍU. Zlúčenina s všeobecným vzorcom
    u ktorom W R3, R'\ Rs nároku 1. znamená znamená vhodnú odštiepitelné skupinu a L, R'"’, R5" a R*3 sú definované rovnakým spôsobom ako v
  5. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý ttí, že obsahuje farmaceutický prijatelriý nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúCeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 7.
  6. 12. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podlá nároku 10, vyznačujúci s a t ý m, že zahrnuje dôkladne zmiešanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 7 s farmaceutický prijatelným nosičom.
  7. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1, vyzná-C u J ú c i sa t j? m, Že zahrnuje a) uvedenie inedziproduktu s všeobecným vzorcom CIX) do reakcie: s inedziproduktom s všeobecným vzorcom CIII) « nh2 NH(Π) O
    v ktorých R3 až R® a L sú definované rovnakým spôsobom ako v nároku 1, v reakčrie inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl-a): b) uvedenie inedziproduktu s všeobecným vzorcom CIV) do reakcie s medziproduktom s všeobecným vzorcom C V)
    v ktorom R1, Ra, R*’' až R;B a L sú definované rovnako ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom CI-b); c) odstránenie ochrannej skupiny z medziproduktu s všeobecným vzorcom C VI) Sl·
    v ktorom n znamená 1 až 4 a jednotlivé R* . . cl nezávxsle zvoli z h a1o9énsk upxny, alkylovej skupiny s 1 p ^ b atómami uhlíka, alkyluxyskupxny s 1 až (5 atómami uhli -tl- 'j-xKa, kyanoskupxny, aminokarbonylovej skupiny, nitroskuen ,-,v , , , 1 'V. aminoskupiny, trihalogenmetylskupiny. trihalogénmetyio*w,-.u yj-uxyskupxny, alkyl-kar bony love j skupiny s i až 6 atómami uhlík-, -*--*·* a„ známymi spôsobmi používanými na odstraňovanie ochranných skupín za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom C I-c); do reakcie d) uvedenie medziproduktu s všeobecným vzorcom CUIJ) aminoderivátom s všeobecným vzorcom (VIII)
    H + —R2 H (VIII)
    v ktorom W1 znamená vhodnú odtrhnútelnú skupinu a Rs až Rs sú definované rovnako ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy a v prípade, ak RÄ obsahuje chránený hydroxylový zvyšok, následné odstránenie ochrannej skupiny známymi metódami za vzniku zlúCeniny s všeobecným vzorcom CX-d); (IX) do reakcie s e) uvedenie medziproduktu s všeobecným vzorcom medziproduktom s všeobecným vzorcom (X)
    H2N—Ar' (X) \ . N—Ar1
    d-e) v ktorom UP znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu a Ar1 a L. sú definované rovnako ako v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúátadle za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom CI-e); f) uvedenie medziproduktu s všeobecným vzorcom C XI) do reakcie s medziproduktom s všeobecným vzorcom C XII)
    (XI) R»'
    (XII)
    v ktorom Ul3 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu. R* až R^ sú definované rovnako ako v nároku 1 a R1’ a Ra‘ sú rovnaké ako R1 a R2 definované v nároku 1, ale neznamenajú atóm vodíka, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom CI-f-1); 9) uvedenie medziproduktu s všeobecným vzorcom (XI-b) do reakcie s medziproduktom s všeobecným vzorcom CXll-b) Ar1 V-Ar1 W3~Arl (Xll-b)
    (I-f-2) H U N=/ Ή / + N \ , N—R2 (XI-b) Ŕv v ktorom Ul3 znamená vhodnú odštiepi teľnú skupinu, Ar:l Je definované rovnako ako v nároku 1 a R1' a R2- sú rovnaké ako R1 a R2 definované v nároku 1, ale neznamenajú atóm vodíka, v reakCne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl-f-2); alebo ak Je to žiadúce, prevedenie zlúčenín s všeobecným vzorcom (ľ) pomocou známych trarisf ormačných reakcii na akékoľvek ďalšie; a ďalej, ak Je to žiadúce, prevedenie zlúčenín s všeobecným vzorcom (T.) na kyselinovú adičnú soľ ošetrením kyselinou alebo naopak, prevedenie kyselinovej adičnej formy na voľnú bázu ošetrením pomocou alkálie; a ak Je to žiadúce, prípravu ich stereochemieky izomérnych foriem.
  8. 14. Kombinácia zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD podľa nároku 9 a ďalšej antívírusovej zlúčeniny.
  9. 15. Kombinácia podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že Je použiteľná ako liečivo.
  10. 16. Produkt, vy z n a č u J ú c i satým, že obsahuje C a) zlúčeninu s všeobecným vzorcom (1) podľa nároku 9 a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na súbežné, samostatné alebo postupné použitie pni anti-HIV liečení.
  11. 17. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné zložky s C a) zlúčeninu s všeobecným vzorcom CD podľa nároku 9 a C b ) ďa 1 š 1 u a n t í. r e t r o v í r u s o v či z 1 ú č e n i n u .
SK1319-97A 1996-10-01 1997-09-29 Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva SK285241B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2726096P 1996-10-01 1996-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK131997A3 true SK131997A3 (en) 1999-06-11
SK285241B6 SK285241B6 (sk) 2006-09-07

Family

ID=21836641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1319-97A SK285241B6 (sk) 1996-10-01 1997-09-29 Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6380194B1 (sk)
EP (1) EP0834507B1 (sk)
JP (1) JP4127882B2 (sk)
KR (1) KR100478846B1 (sk)
CN (1) CN1083438C (sk)
AP (1) AP914A (sk)
AR (1) AR008864A1 (sk)
AT (1) ATE267179T1 (sk)
AU (1) AU740809B2 (sk)
BR (1) BR9704937A (sk)
CA (1) CA2216486A1 (sk)
CZ (1) CZ297333B6 (sk)
DE (1) DE69729153T2 (sk)
DK (1) DK0834507T3 (sk)
EE (1) EE03826B1 (sk)
ES (1) ES2221679T3 (sk)
HK (1) HK1009676A1 (sk)
HR (1) HRP970526B1 (sk)
HU (1) HU225270B1 (sk)
ID (1) ID19599A (sk)
IL (1) IL121849A (sk)
MY (1) MY123803A (sk)
NO (1) NO311614B1 (sk)
NZ (1) NZ328854A (sk)
OA (1) OA10620A (sk)
PL (1) PL190155B1 (sk)
PT (1) PT834507E (sk)
RU (1) RU2186774C2 (sk)
SG (1) SG53075A1 (sk)
SI (1) SI0834507T1 (sk)
SK (1) SK285241B6 (sk)
TR (1) TR199701070A2 (sk)
TW (1) TW411335B (sk)
ZA (1) ZA978766B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
SI1129079T1 (sl) * 1998-11-10 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituirani triazinski derivati z anti-HIV aktivnostjo
HU230394B1 (hu) * 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
CA2396693A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Stephen T. Wrobleski Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
EP1409463B1 (en) * 2001-06-26 2010-02-24 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
AU2002363176B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
ATE375331T1 (de) 2001-11-01 2007-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta
US7476741B2 (en) * 2002-05-16 2009-01-13 Cytovia, Inc. Substituted 4H-chromens, 2H-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2003230411A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo(2,3-h)chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1597242B1 (en) * 2003-02-07 2008-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
MX2007002728A (es) * 2004-09-03 2008-03-04 Prometic Biosciences Inc Compuestos basados en 2,4,6-triamino-5-triazina que se unen a la porcion de cola de inmunoglobulinas y su uso.
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2577467C (en) 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2403244C2 (ru) 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
WO2006138304A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
US8258295B2 (en) 2007-04-30 2012-09-04 Prometic Biosciences Inc. Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives
SI2268635T1 (sl) 2008-04-21 2015-10-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterociklične spojine
TW201021855A (en) 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
US9058223B2 (en) * 2011-04-22 2015-06-16 Microsoft Technology Licensing Llc Parallel entropy encoding on GPU
PL2912024T3 (pl) * 2012-10-24 2017-01-31 Basf Se Chwastobójcze azyny
EP3129359B1 (en) * 2014-04-11 2021-03-03 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2016059647A2 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 SHRI CHHATRAPTI SHIVAJI COLLEGE Maharashtra, India) Triaminotriazine picolinonitrile derivatives as potent reverse transcriptase inhibitor of hiv-1
CN105837525B (zh) * 2016-03-25 2019-05-28 浙江工业大学 2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2309663A (en) * 1943-01-26 Process fok preparing substituted
DE226474C (sk)
US2817814A (en) 1953-08-13 1957-12-24 Gen Electric Corona detection probe
GB771327A (en) 1953-10-26 1957-03-27 Monsanto Chemicals Production of heat hardenable melamine-formaldehyde condensation products
US2817614A (en) * 1953-10-26 1957-12-24 Monsanto Chemicals Internally plasticized melamine resins and laminates made therewith
JPS4927592B1 (sk) * 1970-05-13 1974-07-18
GB1390235A (en) 1971-08-07 1975-04-09 Kakenyaku Kako Kk 2-amino-4,6substituted-s triazines and methods for their preparation
DE3724379A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung feinteiliger magnetischer hexaferritpigmente
JPH07506084A (ja) * 1991-11-12 1995-07-06 ファイザー　インク． 抗腫瘍活性増強用のトリアジン誘導体
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
HK1009676A1 (en) 1999-06-04
CN1180698A (zh) 1998-05-06
MX9707511A (es) 1998-06-30
IL121849A (en) 2001-08-26
US6858609B2 (en) 2005-02-22
CZ297333B6 (cs) 2006-11-15
TW411335B (en) 2000-11-11
JP4127882B2 (ja) 2008-07-30
EP0834507B1 (en) 2004-05-19
US20030199473A1 (en) 2003-10-23
NZ328854A (en) 2000-10-27
AU740809B2 (en) 2001-11-15
SK285241B6 (sk) 2006-09-07
SI0834507T1 (en) 2004-10-31
EE9700253A (et) 1998-04-15
HUP9701596A2 (hu) 1999-06-28
HU9701596D0 (en) 1997-11-28
HRP970526B1 (en) 2002-10-31
NO974368D0 (no) 1997-09-22
US20020147181A1 (en) 2002-10-10
KR100478846B1 (ko) 2006-06-13
PT834507E (pt) 2004-10-29
AR008864A1 (es) 2000-02-23
AP9701109A0 (en) 1997-10-31
PL322369A1 (en) 1998-04-14
DE69729153D1 (de) 2004-06-24
PL190155B1 (pl) 2005-11-30
US6962916B2 (en) 2005-11-08
AU3926697A (en) 1998-04-09
EE03826B1 (et) 2002-08-15
US7449575B2 (en) 2008-11-11
HUP9701596A3 (en) 2000-04-28
ZA978766B (en) 1999-03-30
HRP970526A2 (en) 1998-10-31
ID19599A (id) 1998-07-23
NO974368L (no) 1998-04-02
CN1083438C (zh) 2002-04-24
KR19980032428A (ko) 1998-07-25
TR199701070A2 (xx) 1998-04-21
OA10620A (en) 2002-09-03
MY123803A (en) 2006-06-30
SG53075A1 (en) 1998-09-28
CZ299397A3 (cs) 1998-11-11
BR9704937A (pt) 2000-06-06
IL121849A0 (en) 1998-02-22
ATE267179T1 (de) 2004-06-15
US20060189614A1 (en) 2006-08-24
NO311614B1 (no) 2001-12-17
US6380194B1 (en) 2002-04-30
EP0834507A1 (en) 1998-04-08
JPH10114759A (ja) 1998-05-06
CA2216486A1 (en) 1998-04-01
DE69729153T2 (de) 2005-01-27
ES2221679T3 (es) 2005-01-01
AP914A (en) 2000-12-18
DK0834507T3 (da) 2004-09-06
HU225270B1 (en) 2006-08-28
RU2186774C2 (ru) 2002-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK131997A3 (en) Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives
CA2963639C (en) Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP1539712B1 (en) Pyrimidine derivatives and their use as cb2 modulators
PL194660B1 (pl) Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
CZ299380B6 (cs) Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující
SK689889A3 (en) Pyrimidines, method of their preparation, pharmaceutical composition them containing, and their use
WO2008112156A1 (en) Chemokine receptor modulators
TW201331177A (zh) 治療活性組合物及其使用方法
JP2000501694A (ja) 複素環置換シクロペンタン化合物
AU2012245387A1 (en) Substituted Diaminocarboxamide and Diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN102574860A (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CA2748491A1 (en) Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds
KR20050040906A (ko) 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴의 제조방법
TW318830B (sk)
EP2268635B1 (en) Heterocyclic compounds
SK278444B6 (en) Substituted 5-arylpyrimidine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing its
KR20050058257A (ko) 피리미딘 화합물
EP1534687B1 (en) 2-phenylamino-4-trifluoromethyl-5-(benzyl- or pyridin-4-ylmethyl)carbamoylpyrimidine derivatives as selective cb2 cannabinoid receptor modulators
CA2837268A1 (en) Compositions and methods for modulating a kinase
JP2023547389A (ja) Ｃｆｔｒ調節剤化合物、その組成物及び用途
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
JPH01117863A (ja) 新規なアミド化合物
NO326697B1 (no) Nye 1,3,5-triazinderivater som ligander for humane adenosin-A3-reseptorer, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike