SK11692003A3 - Farmaceutická sústava taxánu a cyklín-dependentnej kinázy - Google Patents

Description

Farmaceutická sústava taxánu a cyklín-dependentnej kinázy

Oblasť techniky

Vynález sa týka kombinácií Taxolu, Taxoteru a ich analógov a ďalších zlúčenín, ktoré sú terapeuticky použiteľné pri liečení neoplazmovýčh ochorení. Špecificky sa vynález týka kombinácií Taxolu, Taxoteru a ich analógov s cyklín-dependentnými kinázami.

Doterajší stav techniky

Taxány a taxoly tvoria skupinu prirodzene sa vyskytujúcich diterpénových zlúčenín zahŕňajúcich potentnú protinádorovo účinnú látku paclitaxel. Paclitaxel (Taxol®), ktorý sa pôvodne izoloval z kôry tisu pacifického (Taxus brevifólia) sa ukázal byť vysoko účinný pri adjuvantnej a neoadjuvantnej terapii pacientov trpiacich rakovinou prsníka a vaječníkov. Neskôr sa zistilo, že aj jeho polosyntetický analóg docetaxel (Taxotere®) je terapeuticky účinný v rámci chemoterapie pacientov s rakovinou prsníka, pričom tiež vzrástol počet ochorení, ktoré sa ukázali byť citlivé na túto skupinu protinádorovo účinných látok, a medzi ktoré spadá tiež rakovina pľúc a rakovina tračníka. Ako Taxol (paclitaxel), tak aj Taxocer (docetaxel) sa viaže k tubulínu, inhibujú rozdruženie mikrotubúl a narúšajú mitózu, čím blokujú priebeh fázy M bunkového cyklu a uľahčujú apoptózu.

Napriek nepochybnej celkovej klinickej úspešnosti taxoidov sú niektoré nádory rezistentné proti tejto skupine protinádorovo účinných látok. Táto rezistencia môže byť u nádorov vrodená alebo sa môže v nádore vyvinúť v priebehu času. Opísané sú tri druhy rezistencie proti protinádorovo účinným látkam: i) lukálna mutácia tubulínového génu, ii) selekcia tubulínových izoforiem s nízkou schopnosťou väzby k taxánom a iii) expresia fenotypu viacpočetnej rezistencie (MDR, MultiDruh-Resistance) mediovaného P-glykoproteínovou (P-gp) efluxnou pumpou kódovanou génom mdrl.

Mechanizmus iii) môže vysvetľovať vrodenú rezistenciu k Taxolu a Taxotéru v nádoroch, ktoré často inherentne exprimujú P-gp a ktorými sú napríklad rakovinové nádory tračníka a obličiek.

Kombinácie alebo sústavy podľa vynálezu umožňujú inhibovať alebo oddialiť fenomén pleiotropnej rezistencie alebo viacpočetnej rezistencie.

Príprava Taxolu, Taxotéru a ich derivátov tvorí napríklad predmet európskych patentových dokumentov EP 0 253 738 a EP 0 253 739 a medzinárodnej prihlášky PCT WO 92/09589.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo a toto zistenie tvorí predmet vynálezu, že účinnosť Taxolu, Taxotéru a ich analógov môže byť výrazne zlepšená v prípade, ak tieto látky sú podané v sústave alebo kombinácii s aspoň jednou látkou, ktorá je terapeuticky užitočná pri protirakovinovom liečení a má mechanizmus účinku, ktorý je identický alebo odlišný od mechanizmu účinku uvedených taxánov.

Z látok, ktoré môžu byť použité v sústave alebo v kombinácii s Taxolom, Taxoterom alebo ich analógmi, je možné uviesť enzýmy, akými sú napríklad L-asparagináza a cyklín-dependentné kinázy, ako napríklad flavopiridol, quercitín a genisteín. Taktiež môžu byť použité rôzne činidlá, ako napríklad modifikátory biologickej odozvy alebo inhibítory rastových faktorov, ako napríklad interferóny alebo interleukíny.

Vzhľadom na to, že účinnosť týchto produktov závisí od použitej dávky, je možné použiť vyššie dávky a zvýšiť tak túto účinnosť pri súčasnom znížení fenoménov toxicity alebo oddialení ich nástupu kombinovaním rastových faktorov hematopoézneho typu, akými sú napríklad G-CSF alebo GM-CSF, alebo niektorých interleukínov s Taxolom, Taxoterom, ich analógmi alebo s ich kombináciami s ďalšími terapeuticky účinnými látkami.

Špecifickejšie sa vynález týka sústav Taxolu, Taxoteru a ich analógov s cyklín-dependentnou kinázou flavopiridolom.

Cyklin-dependentné kinázy (CDKs) sú dôležitými regulátormi, ktoré regulujú časovanie a koordináciu bunkového cyklu. Cyklín-dependentné kinázy tvoria reverzibilné komplexy s ich obligátnymi cyklinovými partnermi s cieľom kontrolovať prechod medzi kľúčovými styčnými bodmi v bunkovom cykle. Takto napríklad aktivovaný komplex CDK4-cyklín Dl reguluje priebeh fázy Gl, zatiaľ čo komplex CDKl-cyklin Bi reguluje vstup do mitotickej fázy bunkového cyklu. Sú známe endogénne inhibičné proteíny cyklin-dependentnej kinázy (CDKIs), ktoré viažu buď CDK-zložku alebo cyklínovú zložku a inhibujú tak aktivitu kinázy. U mnohých nádorov, akými sú melanómy a rakovina slinivky brušnej alebo pašeráka, tieto prirodzené CDKIs sú buď neprítomné alebo zmutované. Takto môžu byť selektívne CDK-inhibítory účinnými chemoterapeutickými činidlami.

Flavopiridol (cis-5,7-dihydroxy-2-(2-chlórfenyl)-3-[4-(3-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-l-benzopyran-4-ón) je syntetickým flavónom, u ktorého sa preukázalo, že má protinádorovú účinnosť proti rôznym nádorovým bunkovým radom, akými sú bunkové rady ľudského karcinómu pľúc a karcinómu prsníka, a že tiež inhibuje rast nádorov v rámci modelov xenoštepov. Zistilo sa, že indukuje zastavenie ako fázy Gl, tak aj G2 bunkového cyklu. Flavopiridol je potentným a selektívnym inhibítorom CDKs a jeho protinádorová účinnosť je podmienená jeho schopnosťou inhibovať CDK. Štúdie preukázali, že jeho schopnosť inhibovať rast nádorových buniek sa uplatňuje v bunkovom cykle špecifickým spôsobom. Pozri Bioorg. & Med. Chem. Letters 10:1037-1041 (2000).

Taxoter a flavopiridol majú rôzne mechanizmy účinku, ktoré môžu zlepšovať účinnosť každého z nich. Zlepšená účinnos sústavy podľa vynálezu môže byť demonštrovaná stanovením terapeutickej synergie. Sústava (kombinácia) vykazuje terapeutickú synergiu v prípade, ak je terapeuticky lepšia ako jedna alebo druhá zo zložiek použitá v ich optimálnej dávke (T.H. Corbett a kol., Cancer Treatment Reports, 66: 1187 (1982)).

Na preukázanie účinnosti sústavy (kombinácie) môže byť nevyhnutné porovnať maximálne tolerovanú dávku sústavy (kombinácie) s maximálnou tolerovanou dávkou každej zo separátnych zložiek v rámci uvažovanej štúdie. Táto účinnosť môže byť kvantitatívne vyjadrená napríklad hodnotou logio bunková smrť (logio celí kill), ktorá sa stanoví podľa nasledujúceho vzorca:

logio bunková smrť = T-C (dni)/3,32 x T_d, v ktorom

T-C znamená čas bunkového rastu (ide o stredný čas, vyjadrený v počte dní, pre nádory ošetrovanej skupiny (T) a nádory ošetrovanej skupiny (C) ) potrebný na to, aby nádor dosiahol nejakú vopred stanovenú hmotnosť (napríklad hmotnosť 1 g), a

T_d znamená čas, vyjadrený v počte dni, potrebný na to, aby nádor zdvojnásobil svoj objem u kontrolných zvierat (T.H. Corbett a kol., Cancer, 40, 2660-2680 (1977); F.M. Schabel a kol., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Produkt je považovaný za účinný v prípade, ak jeho hodnota logio bunková smrť je väčšia alebo rovná 0,7. Produkt je považovaný za veľmi účinný v prípade, ak má hodnotu logio bunková smrť väčšiu ako 2,8.

Sústava (kombinácia) použitá vo svojej maximálne tolerovatelnej dávke, v ktorej každá z ich zložiek bude prítomná v dávke všeobecne nepresahujúcej jej maximálne tolerovanú dávku, bude vykazovať terapeutickú synergiu v prípade, ak jej hodnota logio bunková smrť je väčšia ako hodnota logio bunková smrť najlepšej zložky v prípade, ak je podaná samotná.

Účinnosť sústavy na tuhé nádory môže byť určená experimentálne nasledujúcim spôsobom:

Zvieratám podstupujúcim tento experiment, všeobecne myšiam, sa subkutánne bilaterálne naočkuje 30 až 60 mg nádorový fragment v deň nula. Zvieratá nesúce nádor sa pred tým ako sa podrobia rôznym ošetreniam alebo kontrolným zákrokom, premiešajú. V prípade ošetrenia pokročilých nádorov sa nádory nechajú dorásť do požadovanej veľkosti, pričom sa vylúčia zvieratá, ktoré majú nádor nedostatočne vyvinutý. Vybrané zvieratá sa náhodne rozdelia do kontrolných skupín a skupín, ktoré budú ošetrené. Zvieratá nenesúce žiadny nádor môžu byť tiež podrobené rovnakým ošetreniam, aké podstúpia zvieratá nesúce nádor, aby bolo možné rozlíšiť toxický účinok testovaných sústav od ich špecifického účinku na nádor. Chemoterapia všeobecne začína 3 až 22 dní po naočkovaní nádorov a to v závislosti od typu nádoru, pričom sa zvieratá pozorujú každý deň. Jednotlivé skupiny zvierat sa vážia 3 alebo 4 krát týždenne až do okamihu, kedy je dosiahnutá maximálna strata hmotnosti a potom sa skupiny vážia aspoň raz týždenne až do ukončenia experimentu.

Nádory sa merajú 2 alebo 3 krát týždenne až do času, kedy nádor dosiahne hmotnosť asi 2 g alebo až do okamihu, kedy zviera uhynie v prípade, ak k tomu dôjde ešte skôr ako jeho nádor dosiahne hmotnosť 2 g. Po utratení sa zvieratá podrobia pitve.

Protinádorová účinnosť sa stanoví podľa rôznych parametrov uvedených v tabuľkách I a II.

Pri štúdii vplyvu sústavy na leukémie sa zvieratám naočkuje špecifický počet buniek a protinádorová účinnosť sa stanoví predĺžením času prežitia ošetrených myší oproti kontrolným myšiam. Produkt je považovaný za účinný v prípade, ak predĺženie času prežitia je väčšie ako 27%, pričom produkt je považovaný za veľmi účinný v prípade, ak predĺženie času prežitia je väčšie ako 75% v prípade leukémii P388.

V nasledujúcich príkladoch sa myšiam naočkoval prsníkový adenokarcinóm MA 13/C a myši sa ošetrili sústavami Taxoteru a flavopiridolu pri rôznych schémach podania a rôznych spôsoboch podania. Ako Taxol, tak aj Taxoter a rovnako tak flavopiridol môžu byť podané orálne a tiež intravenózne. Niektoré z týchto schém vykazujú jasnú terapeutickú synergiu.

Ďalšie predmety a výhody vynálezu sú jednak uvedené v nasledujúcom opise a jednak sú zrejmé z tohto opisu alebo môžu byť odvodené z praktického uskutočnenia vynálezu. Tieto predmety a výhody vynálezu sú realizované a dosiahnuté prostredníctvom prvkov a ich kombinácii obzvlášť definovaných v pripojených nárokoch a príkladoch. Je samozrejmé, že uvedené príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú vlastný rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

S cieľom stanoviť účinnosť každej zložky sústavy, sú ako Taxoter, tak aj flavopiridol podávané samostatne myšiam nesúcim prsníkový adenokarcinóm MA 13/C. Taxoter sa podával intravenózne v dňoch 15 a 21; dávka podaná každý z uvedených dní predstavovala 30 mg/kg, čo predstavuje celkovú dávku 60 mg/kg. Pri separátnom použití sa dosiahla hodnota log₁₀ bunková smrť 4,7 a kompletná odozva u všetkých piatich takto ošetrených myší. Samostatný flavopiridol sa podal v dňoch 15 a 21; dávka podaná každý z uvedených dní predstavovala 6 mg/kg, čo predstavuje celkovú dávku 12 mg/kg. Nedosiahla sa kompletná odozva u všetkých piatich testovaných myší.

Uvedené zlúčeniny sa potom skombinovali dvoma spôsobmi a testovali v prerušovanom režime. V rámci prvej sústavy sa flavopiridol podával ako prvý v dňoch 15 a 20 (celková dávka mg/kg) a potom sa podal Taxoter vždy v nasledujúcich dňoch 16 a 21 (celková dávka 45 mg/kg). Pri podaní týmto spôsobom sa dosiahla hodnota logio bunková smrť 5,5 a kompletná odozva u 5 z ošetrených myši. Pri tomto prerušovanom režime je hodnota logio bunková smrť lepšia ako u Taxotéru podaného samostatne a ešte rezultuje v kompletnej odozve u 5 z 5 ošetrených myší napriek skutočnosti, že sa v rámci uvedenej sústavy podalo o 25% menej Taxotéru a o 25% menej flavopiridolu v porovnaní s kontrolným určením.

Keď sa poradie podaní uvedených zložiek obrátilo a Taxotér sa podal ako prvý v dňoch 15 a 20 a až potom sa v nasledujúcich dňoch 16 a 21 podal flavopiridol, pričom obidve zložky sa podali v skôr uvedených množstvách, dosiahla sa hodnota logio bunková smrť mierne nižšia ako u Taxotéru samotného, avšak aj v tomto prípade sa dosiahla kompletná odozva u 5 z 5 ošetrených myší. Nasledujúca tabuľka ilustruje tieto výsledky a ukazuje, že sústava flavopiridolu a Taxotéru podaná v množstve o 25% nižšom, má rovnakú účinnosť ako samotný Taxotér.

Tabuľka I

Sústava flavopiridol/Taxoter u myší nesúcich MA 13/C; 24 odstup

IV-liečivo	Režim	HNTD(T)T'>	%bwl	Ick	Komentár
Docetaxel	Flavo
Taxotér	15,21	30,0	-	8 (27)	4,7	5/5 CR
		(60,0)				HDE
Flavopiridol	15,21	-	6,0	6(16)	0,4	0/5 CR
			(12,0)
Sústava
24h odstup
1. Flavo	15,20	22,5	4,5	7 (22)	5,5	5/5 CR
Taxotér	16,21	(45,0)	(9,0)			HDE
1. Taxotér		22,5	4,5	7 (25)	4,4	5/5 CR
		(45,0)	(9,0)

Td = 2,2 dňa;

čas potrebný pre kontrolnú skupinu na dosiahnutie 1 g = 20,3 dňa;

stredná hmotnosť nádoru pri začatí terapie = 130-160 mg;

CR = kompletná odozva;

IV = intravenózne;

bwl = strata telesnej hmotnosti (v najhlbšom bode);

(DT) = celková dávka;

HNTD = najvyššia netoxická dávka;

Ick = log₁₀ bunková smrť.

Príklad 2

V rámci tohto príkladu sa zvýšil počet dní, pri ktorých sa podáva flavopiridol, pričom sa zistilo, že keď sa myši nesúce MA 13/C exponujú rovnakými dávkami flavopiridolu podávanými v priebehu 8 dní v desaťdennom cykle, zatiaľ čo Taxoter je podaný prvý a posledný deň desaťdňového cyklu, dôjde k jednoznačnej terapeutickej synergii.

Dalej zaradená tabuľka 2 uvádza najvyššiu netoxickú dávku každej samotnej zložky: 96,8 mg/kg v prípade Taxoteru a 23,2 mg/kg v prípade flavopiridolu. V prípade, ak sa uvedené zložky podajú v sústave, pričom Taxoter je podaný v dňoch 14 a 23 a flavopiridol je podávaný v dňoch 14-17 a 20-23, sú tri sústavy jednoznačne synergické a štvrtá má účinnosť rovnú účinnosti samotného Taxoteru. U všetkých štyroch sústav sa dosiahla kompletná odozva u 6 zo 6 testovaných zvierat, čo predstavuje 100% kompletnú odozvu.

U myší nesúcich meratelné nádory na začiatku terapie (230 mg) sa uskutočnila trojbloková štúdia dávka-odozva. Zvoleným modelom bol myší prsníkový adenokarcinóm MA 13/C selektovaný na báze jeho chemosenzitivity na docetaxel. Myši sa ošetrili produktom Flavo (a síce raz denne v dňoch 14 až 17 a v dňoch 20 až 23 po implantácii nádoru) alebo docetaxelom (a síce v dňoch 14 a 23) alebo ich kombináciou. Výsledky: pri najvyššej netoxickej dávke (NHTD 2,9 mg/kg/dávka, celková dávka 23,2 mg/kg) bol Flavo podávaný ako jediné činidlo neúčinný pri 0,4 log celí kill net (log celí kill net = odklad rastu nádoru čas liečenia/3,32 x čas na zdvojnásobenie nádoru) a nekompletnej odozve. Pri HNDR samotného docetaxelu (48,1 mg/kg/injekcia, celková dávka 96,8 mg/kg) sa tento prejavil velmi účinným (3 log celí kill net, CR 6/6). Vyložená terapeutická synergia sa dosiahla pri najvyššej netoxickej dávke sústavy (Flavo pri 1,93 mg/kg/dávka a docetaxel pri 53,2 mg/kg/injekcia) so 7,6 log celí kill net a CR 6/6. Táto sústava sa dobre znášala, keď spôsobila 13% úbytok telesnej hmotnosti v najhlbšom bode, ku ktorému došlo 6 dní po poslednom podaní. Synergia sa zachovala aj pri 2 dodatočných nižších dávkových hladinách v porovnaní s HNTD docetaxelu. Táto synergia sa taktiež pozorovala v prípade, kedy sa Flavo podával orálne.

Tabulka II

Sústava Flavopiridol-Taxoter

Prsníkový adenokarcinóm MA 13/C opakovaná expozícia

IV liečivo mg/kg/dávka (celková dávka)	%bwl	Ick Gross	CR	Komentár
Taxoter dl4,23	Flavopiridol dl4-17,20-23
78,1(156,2)	-	20 (29)	-	-	2/6 DD
48,1(96,8)		8 (28)	4,4	6, 6	HNTD
-	4,8 (38,4)	>20	-	-	4/5 DD
-	2,9(23,2)	3(18)	1,0	0/6	HNTD
-	1,75 (14)	+ 10 (24)	0,0	0/6
48, 4 (96,8)	-2,9(23,2)	15 (27)	-	-	2/5 DD
53,2(106,4)	1,93(15,44)	13 (29)	9,0	6/6	HNTD
43,6(87,2)	1,6(12,8)	9(29)	7,0	6/6
26,3(72,6)	1,31(10,48)	3 (29)	5,1	6/6
31,5(63,0)	1,14(9,12)	6(28)	4,4	6/6
24,2(48,4)	0,88 (7,04)	5(19)	2,0	2/6
Td = 2,2 dňa;
čas potrebný	pre kontrolnú	skupinu na	dosiahnutie	lg =	17,8 dňa;

stredná hmotnosť nádoru pri začatí terapie = 210-260 mg;

CR = kompletná odozva;

IV = intravenózne;

bwl = strata telesnej hmotnosti (v najhlbšom bode);

(DT) - celková dávka;

HNTD = najvyššia netoxická dávka;

Ick = logio bunková smrť.

Príklad 3

V rámci tohto príkladu sa Taxoter injikoval intravenózne v dňoch 14 a 25 po implantácii nádoru. Flavo sa podal orálne raz denne odo dňa 14 do dňa 18 a potom odo dňa 21 do dňa 25.

Flavopiridol (p.o.)-docetaxel (i.v.)

Prolongovaná expozícia MA 13/C

Liečivo	Režim	HNTD(DT)	(mg/kg)	%bwl	Ick	Komentár
TXT	Flavo
TXT	14,25	30	-	3,6(33)	0,9	HNTD
Flavo	14-18,	(60)			0, 1	HNTD
	21-25
			2,7	11, 6
			(27)	(26)
Sústava
TXT	14,25	45	4,5	9,7(19)	5	HNTD
Sústava
Flavo	14-18	(90)	(45)
	21-25
hmotnosť	nádoru v	dni 14: as	i 320 mg;

(BCM-1252)-experiment no.

Rovnako ako v príklade 2 sa zistilo, že sústava docetaxelu a opakovane denne podávaného produktu Flavo je pri ekvitoxických dávkach účinnejšia ako uvedené jednotlivé zložky. Synergia je demonštrovaná log 4 zvýšenia bunkovej smrti.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická sústava tvorená aspoň dvoma zložkami, vyznačujúca sa tým, že jednou zložkou je Taxoter a druhou zložkou je cyklin-dependentná kináza.
2. 2. Farmaceutická sústava podía nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že cyklin-dependentnou kinázou je flavopiridol.
3. 3. Spôsob podania zložiek farmaceutickej sústavy podía niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené podanie je oddelené.
4. 4. Spôsob podania zložiek farmaceutickej sústavy podlá niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené podanie je oddelené a uskutočnené s časovým odstupom.
5. 5. Farmaceutická sústava vykazujúca terapeutickú synergiu pri liečení neoplazmových ochorení, vyznačujúca sa tým, že obsahuje Taxoter a flavopiridol.
6. 6. Farmaceutická sústava podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m, že jej zložky sú podávané oddelene a s časovým odstupom.
7. 7. Farmaceutická sústava podía nároku 5, vyznačujúca sa t ý m, že Taxoter sa podáva prvý a posledný deň desaťdňového cyklu a flavopiridol sa podáva prvé štyri dni a posledné štyri dni uvedeného desaťdňového cyklu.
8. 8. Farmaceutická sústava podía nároku 5, vyznačujúca sa t ý m, že Taxoter sa podáva v dňoch 14 a 23 a flavopiridol sa podáva v dňoch 14 až 17 a v dňoch 20 až 23.
9. 9. Farmaceutická sústava podía nároku 5, vyznačujúca sa t ý m, že neoplazmovým ochorením je rakovina prsníka.
10. 10. Farmaceutická sústava podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m, že neoplazmovým ochorením je rakovina pľúc.
11. 11. Spôsob podania zložiek farmaceutickej sústavy podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené zložky sú podané oddelene, pričom flavopiridol je podaný orálne.
12. 12. Spôsob podania zložiek farmaceutickej sústavy podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené zložky sú podané oddelene a s časovým odstupom, pričom flavopiridol je podaný orálne.
13. 13. Farmaceutická sústava podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m, že flavopiridol je podaný orálne.
14. 14. Farmaceutická sústava podľa nároku 13, vyznačuj ú c a sa t ý m, že Taxoter je podávaný v dňoch 14 a 25 a flavopiridol je podávaný orálne v dňoch 14 až 18 a v dňoch 21 až 25.
15. 15. Farmaceutická sústava na liečenie neoplazmových ochorení, vyznačujúca sa tým, že jednou zložkou je Taxol, Taxoter alebo ich deriváty a druhou zložkou je flavopiridol, pričom uvedené zložky sú podávané oddelene a s časovým odstupom a uvedený flavopiridol je podaný orálne.
16. 16.

    Farmaceutická sústava podľa nároku 14, vyznačuj ú c a sa t ý m, že neoplazmovým ochorením je rakovina prsníka.
17. 17. Farmaceutická sústava podľa nároku 14, vyznačuj ú c a sa t ý m, že neoplazmovým ochorením- je rakovina pľúc.
18. 18 . c a
19. 19.

    c a

    Farmaceutická sústava podlá nároku 15, vyznačujú sa t ý m, že neoplazmovým ochorením je rakovina prsníka.

    Farmaceutická sústava podlá nároku 15, vyznačuj ú sa t ý m, že neoplazmovým ochorením je rakovina plúc.