HU229258B1 - Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor - Google Patents
Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- HU229258B1 HU229258B1 HU0303589A HUP0303589A HU229258B1 HU 229258 B1 HU229258 B1 HU 229258B1 HU 0303589 A HU0303589 A HU 0303589A HU P0303589 A HUP0303589 A HU P0303589A HU 229258 B1 HU229258 B1 HU 229258B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- combination
- taxotere
- days
- dose
- tumor
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title description 4
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title description 2
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 title 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 title 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 7
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 6
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- -1 diterpene compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000204801 Muraenidae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N benzo-gamma-pyrone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 101150061025 rseP gene Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
EGY TAXÁN ÉS EGY CtKLIN-DEPENBENS KINÁZ INHIBITOR
KOMBINÁCIÓJA
Wí WDÁ FÉUMNY
E találmány a Taxol®, Taxotere® és ezek analógjainak, valamint egyéb, a daganatos- betegségek kezelésében gyógyászatilag hasznosítható (terápiás értékű) vegyuieteknek a kombinációjára vonatkozik. A találmány tárgyát elsősorban a Taxel®, Taxofere® és ezek analógjainak oiklín-dependens kináz inhibitorokkal való kombinációi képezik.
A taxánok és taxoidok a természetes diterpén-vegyületek egy családját alkotják, amelyek közé tartozik a paclitaxel nevű hatékony daganatellenes gyógyszer. A paclitaxel (Taxol®), melyet eredetileg a csendes-óceáni tiszafa (Texas brewófö) kérgéből izoláltak, nagyon hatásosnak mutatkozott a melles petefészekrákban szenvedő betegek adjuváns és neoadjuváns terápiájában. Újabban ennek félszintetikus analógját, a doceiaxelt (Taxotere®) szintén hatékonynak találták a mellrák kemoterápiájában, amellyel a daganatellenes szerek eme osztályára érzékeny betegségek ~ ilyen többek között a tüdő- és vastagbélrák ~ száma gyarapodott Mind a TaxoR' (paclitaxel), mind; a Tsxotere® (docetaxei) a tubullnhoz kőtödnek, meggátolják a míkroíubulusok lebomlását és kád okoznak a mltőzisban, ezzel megakadályozzák a sejtciklus M fázisán való áthaladást és előmozdítják az apoptózist (programozott sejthalált).
A taxoidok kétségtelen összklinikai sikerének ellenére bizonyos tumorok rezisztenciát mutatnak e gyógyszerekre. A gyógyszerrezisztencia lehet a daganatok természettől fogva adott sajátsága, vagy bennük az idő múlásával alakulhat ki A gyögyszarrezlsztencía kialakulásának három főmechanizmusáról számoltak be: (I) pontmutációk a tubuiíngénben: (II) a taxánokhoz gyengén kötődő tuhuíín izotermák szelekciója, és (iii) a multidrogrezísztencia (MDR) fenotlpus kialakulása, az móri gén által kódolt Pglikoprotem eíflux pumpa (P-gp) közvetítésével. A (Ili) mechanizmus 99381-30350 TF
V ΦΦΦ
XX t *φ φ magyarázhatja a ΤαχοΓ és a Taxotere®' iránti veleszületett rezisztenciát azokban a tumorokban, amelyek gyakran természetüknél fogva expresszálják (magukon hordozzák) a P-gp-t, úgymint a vastagbél- és veserákokban.
A találmány szerinti kombinációk vagy társítások lehetővé teszik, hogy a pleiotróp rezisztencia, azaz a „m ulti drog- rezisztencia* jelenségét elkerüljük vagy késleltessük.
A ΤδΧοΓ, Taxoferé és ezek származékainak előállítása alkotja például az EP 0,253,738 és EP 0,253,730 európai, valamint a PCT WO 92/09,589 nemzetközi szabadalmi iratok tárgyát.
Nemrégiben kimutatták — és ez képezi a jelen találmány tárgyát is hogy a ΤοχοΓ, Taxotere® és ezek analógjainak hatékonysága jelentős mértékben javítható, ha legalább egy, a daganatellenes kezelésekben terápiás értékű (gyógyászatiiag hasznosítható) és ezen taxánokéhoz hasonló vagy attól különböző hatásmechanizmusú anyaggal kombinációban adják be őket.
Azon anyagok közül, amelyek a Taxol^-lal, Taxotere^-vel vagy ezek analógjaival társítva vagy kombinációban használhatóak, megemiíthetőek enzimek, úgymint az L-aszparagináz és a ciklín-dependens kinéz inhibitorok, úgymint a fíavopiridol, kvercitin és genisztein. Szintén alkalmazhatóak különféle egyéb szerek, úgymint bíoiógiaiváíasz-moduíátorok vagv Hövekedésiraktör-mhibitöfok, mint interferonok vagy íntedeukínok.
Mivel a készítmények hatása függ az alkalmazott dózistól, lehetőség van magasabb dózisok alkalmazására és a hatás növelésére a foxicitásí jelenségek csökkentése vagy azok megjelenésének késleltetése mellett azáltal, hogy bemopoetikus növekedési faktorokat, úgymint G-CSE-et vagy GM-CSF-et, vagy bizonyos intedeukinokaf kombinálunk TaxoP-íaí, lakótereivel, ezek analógjaival vagy ezek egyéb terápiásán hatékony anyagokkal való kombinációival.
♦ φ φ
A találmány elsősorban a TaxoP, Taxotere* és ezek analógjainak egy cíkíin-dependens kináz inhibitorral] a flavopindoííaí való kombinációira vonatkozik.
A cíkíin-dependens kinázok (CDK-k) fontos regulatorok, amelyek a sejtciklus időzítését és koordinációját szabályozzák. A CDK-k reverzibilis komplexeket alkotnak kizárólagos (jelleggel) ciklin-párjaikkal, és ezzel irányítják a sejtciklus (egyes) kulcseseményein való átmenetet. Például az aktivált CDK4-ciklln Dl komplex irányítja a Gí fázison való végíghaladást míg a CDK1 -cíklín B1 komplex irányítja a sejtciklus mitotikus fázisába való belépést, ismertek az endogén eiktin-dependens kínázt gátló fehérjék (CDKIk), amelyek vagy a CDK-t, vegy a cikíin komponenst kötik meg és gátolják a kinázaktivítást. Számos tumorban, úgymint a melanömákban, hasnyálmirigy» és nyeiőesőfákokban ezek a természetes CDKI-k vagy hiányoznak, vagy mutáíődtak. így a szelektív CDKdnhibiíorok hatékony kemoterápiás szereknek bizonyulhatnak.
A flavopindöl {cisz-5í7-dihidroxi-2»(2»klőrfenil)»3-(4»(3~hídroxl-í»mefil)» piperdiní0-1~benzopíran-4-on} egy szintetikus fiavon, amelyről kimutatták, hogy daganatgátló hatású számos tumorsejtvonalra, úgymint az emberi tödőkareinőrnára, mellkarcínómára, és xenograft modellekben szintén gátolja a tumornövekedést. Kimutatták róla, hogy a sejtciklus leállását (megakadását) Idézi elő annak mind a G1, mind G2 fázisában. A flavopihdol a CDK-k erős és szelektív Inhibitora és daganatellenes hatása CDK-gátló hatásával függ össze. Tanulmányok kimutatták, hogy tumorsejt-növekedést gátló hatása sejtciklus-specifikus módon lép fel. Lásd: Bioorg. & Med. Chem. Lehers, 10, 1037-1041 (2000).
A Taxotere^ és a flavopiridol hatásmechanizmusa különböző, amely javítani képes mindegyikük hatékonyságát. Egy találmány szerinti kombináció jobb hatékonysága a terápiás színergrzmus megállapításával bizonyítható.
Egy kombináció akkor mutat terápiás szinergizmust ha optimális dózisban
ΦΧ « « φφ alkalmazva terápiás szempontból előnyösebbnek bizonyul, mint az egyes Összetevők önmagukban |T. H. Corbett et at, Cancer Treafment Reports, 66, 1187 (1982)1
Egy kombináció hatékonyságának igazolásakor szükség lehet a kombináció legnagyobb elviselhető dózisának és a külön-külön vett egyes összetevők legnagyobb elviselhető dózisainak összehasonlítására a kérdéses vizsgálat során. Ez a hatékonyság lemérhető például a sejtpusztulás logioával. melyet a következő képlet szerint határozunk meg:
íogjo sejtpusztutás = T-C(napoky3,32 x Td ahol a képletben a T-C jelenti a sejtek növekedéséhez szükséges eltelt időt, amely napokban mért átlagos idő alatt a kezelt csoportba (T) és a kezelést nem kapott (kontroll) csoportba (Cj tartozó tumorok egy előre meghatározott értéket (például 1 g~ot) elérnek, és Ta jelenti azt a napokban mért időt, amely ahhoz szükséges, hogy a daganatok térfogata megkétszereződjön a kontroll állatokban (T. H. Görbéit etal., Cancer, 40, 2260-2680 (1977); F. M. Scboahel et al., Cancer Drog Development, Part 8, Metbods in Cancer Research, 17, 351, New York, Academic Press Inc. (197S)j. Egy készítményt akkor tekintünk hatásosnak, ha a log^s sejtpusztulás értéke > 0,7 (0,7-nél nagyobb vagy azzal egyenlő). Egy készítményt akkor tekintünk nagyon hatásosnak, ha a légió sejtpusztulás értéke nagyobb 2,8-nál.
A legnagyobb elviselhető dózisban alkalmazott kombináció, amelyben az egyes összetevők általában a legnagyobb elviselhető dózisukat meg nem haladó adagban találhatóak, terápiás szinergizmust akkor mutat,, ha a log^. sejtpusztulás nagyobb, mint a legjobb összetevő logí0 sejtpusztulás értéke önmagában való beadáskor,
A kombinációk szolid tumorokra irányuló hatékonysága kísérletileg a következő módon határozható meg:
A kísérletben szereplő állatoknak, általában egereknek, a nulladik napon eqv 30-80 mg-os tumorfragmentumot szubkután beültetünk két. oldalra. A «χ ΦΦ «ΧφΦ ί *» φ tumort hordozó állatokat ö mielőtt a különféle es ellenőrző vizsgálatoknak alávetjük őket. Az előrehaladott tumorok esetében hagyjuk, hogy a tumor a kívánt méretűre növekedjék, míg a nem kellően fejlett fumorú állatokat kizárjuk. A kiválasztott állatokat a kezelések és ellenőrző vizsgálatok elvégzéséhez véletlenszerűen osztjuk el. A tumort nem hordozó állatokat ugyanazoknak a kezeléseknek vethetjük alá, mint a tumort hordozókat azért, hogy leválaszthassuk a toxikus hatást a tumorra kifejtett specifikus hatásról. A kemoterápiás kezelés a tumor típusától függően általában a beültetés után 3-22 nappal kezdődik és az állatokat minden nap megfigyeljük. A különböző állatcsoportok tömegét heti 3 vagy 4 alkalommal mérjük meg, míg a maximális tömegcsökkenést el nem értük, és a csoportok tömegét ezután a vizsgálat végéig hetente legalább egyszer lemérjük.
A tumorokat hetente kettő vagy három alkalommal lemérjük, amíg a tumor el nem éri a körülbelül 2 g-ot, vagy amíg az állat el nem pusztul, ha ez azelőtt következik be, mielőtt a tumor eléri a 2 g~ot. Az állatokat felboncoljuk, miután leőltük őket.
A daganatellenes hatást a I. és ih táblázatokban rögzített különböző paraméterekkel összhangban határozzuk meg.
A kombinációk leukémiákban való vizsgálatához az állatokat egy bizonyos számú sejttel oltjuk be, és a daganatellenes hatást a kezelést kapott egerek túlélési idejének a kontrcllokéhoz viszonyított növekedése alapján határozzuk meg. A készítményt akkor tekintjük hatásosnak, ha a túlélési idő növekedése P388 leukémiák esetében nagyobb, mint 27%, és akkor tekintjük nagyon hatásosnak, ha ez nagyobb, mint 75%.
A következő példákban egereket oltottunk be emlő-adenokarcinőma MA 13/C kultúrával, továbbá Taxotere® és flavopihdol különböző beadási profokollú és beadásmódú kombinációival kezeltük őket. A Taxol és a Taxotere mindegyike, ugyanúgy, mint a flavopiridol, beadható orálisan és se, ese * * * * Φ * X ♦.
** · * ** «X 4« Φ Φ Φ « » φ φ Κ A X ΦΧ V Φ Α intravénásán egyaránt. Ε protokollok némelyike határozottan terápiás szinergizmust mutat.
A találmány további tárgyait és előnyeit részben a következő leírásban ismertetjük, részben pedig azok a leírás alapján nyilvánvalóvá válnak vagy a találmány gyakorlatba vételével megismerbetöek. A találmány tárgyai és előnyei konkrétan a kapcsolódó igénypontokban bemutatott alkotóelemek és kombinációk által válnak érthetővé és hozzáférhetővé.
Magától értetődő, hogy mind az előző általános leírás, mind a kővetkező részletes leírás példákon szemléltető és magyarázó célúak csupán és az szerinti találmányra nézve nem korlátozó értelműek.
1, példa
A kombináció minden egyes összetevője aktivitásának meghatározására a Taxotere®~t és a fiavopiridolt önmagában adtuk be MA. 13/C-t hordozó egereknek. A TaxoiereA-t intravénásán adtuk be a 15. és 21. napon; a dózis a napok mindegyikén 30 mg/kg volt, igy kijön a 60 mg/kg-os összdozis. Ezzel a dózissal önmagában alkalmazva 4,7~es log^o sejtpusztuíás értéket kaptunk és a kiváltott hatás felles fokú volt mind az öt kezelést ilyen kapó egérben. A. flavopihdol önmagában való beadása az 15. és 21. napon, mindegyik napon 6 mg/kg dózisban, azaz. 12 mg/kg összdőzisfean az öt vizsgáit egérben nem váltott ki teljes fokú hatást.
A vegyüieteket ezután kétféle módon kombináltuk és váltakozó protokoll szerint teszteltük. Az első kombinációban a fiavopiridolt adtuk be először a 15. és 20. napon (összdozis 9 mg/kg), a Taxolere®-t pedig az ezeket kővető 16. és 21. napon adtuk be (összdőzls 45 mg/kg). így adagolva a lóg·;·) sejtpusztulás értéke 5,5 volt és ötből öt esetben teljes fokú hatást váltott ki a kezeit egerekben. Ebben a váltakozó protokollban a logw. sejtpusztuíás érték lobb volt, mint az önmagában adott Taxotere^-nél, és annak ellenére eredményezett ötből öt esetben teljes fokú hatást, hogy a kontrolihoz képest ·»«»'♦ ♦♦ φ * **♦* ΦΧ
Φ Φ X φ **
Α· Λ Φ Φ « « X Α «
KV XX- »„ χ «Α» φ «* ebben a kombinációban 25%-kat kevesebb Taxotere® és 25%-kal kevesebb ftavopirtdoí került bí
Amikor a kombináció összetevőit felcseréltük és a re®-t adtuk be először a 15'. és 20. napon, valamint a ftavopindoit az ezeket követő 16. és 21. napon adtuk be ugyanabban a mennyiségben, a logí8 sejtpusztulás érték kicsit kevesebb volt, mint az önmagában adott Taxoíere®-néi, de ismét ötből öt esetben teljes fokú volt a kiváltott hatás. Az I. táblázat szemlélteti ezeket az eredményeket és mutatja, hogy a fiavopiridolt és a Taxatoréit 25%--kai kisebb mennyiségben bejuttató kombináció az önmagában adott Taxotere^-hez hasonló hatékonyságú volt.
I. táblázat
Flavopiddol-Taxotere'1'·' kombi nációi MA 13/C-f hordozó egereknél: 24 órás eltérés
| tv. szer | ProtokoS | i HNTD (DT) mg/kg | % hwt | tck | Megjegyzés | |
| Docetaxe! | Ravo | |||||
| Taxotere® | 15,21 | 30..0 | - | 8 (27) | 4.7 | 5/5 CR |
| fedni | HDD | |||||
| ; Fiavopiridot | 15. 21 | 5.0 R2.R | 5 (16; | 0,4 | Q/5 CR | |
| Kombináció 24 | ||||||
| órás eltéréssel | ||||||
| Ravo először | 15, 20 | 22,5 | 4,5 | 7 (22) | 5,5 | 5/5 CR |
| Taxotere | 16, 21 | /45.0) | AR | KDE | ||
| t Taxotere elősző? | 22,5 | 4,5 | 7 (25) | 4.4 | 5/5 CR | |
| (45.0) | | A 5/ | KDE ................................ |
Ta ~ 2,2 nap; a kontroli számára szükséges Idő az 1 g eléréséhez ~ 20,3 nap; közepes terhelés a kezelés kezdetekor 130-160 mg
Vfcfc fcfc fc fc X 9 44 fcTfc fc * 9 X fc fc * fc fc* fc * X fc * * fc » -fc fc * fc fcfc fcx fcfc «fcCfcfc- **
CR ~ tétjes hatás; ív, ~ intravénás; bw; HNTD ~ legnagyobb nstn toxikus ífeis;
legnagyobb testtömegcsőkkenés; (DT) - összáőzís tek ~ íog.«jj sejtpusxtuiás·.
2. példa
Növeltük azoknak a napoknak a számát, amelyeken a Havoplndolt adtuk, és felismertük, hogy amikor a MA 13/C-t hordozó egereket egy 10 napos ciklusban 8 napon át hasonló dózísú ftavopinrtolnak tettük ki, rnig a Taxotere®t a 10 napos ciklus első és utolsó napján adtuk he, egyértelmű szinergizmus állt fenn.
Az alábbi II, táblázat megadja minden egyes önmagában adott komponens legnagyobb nem toxikus Összdózlsát, amely 96,8 mg/kg Taxotere^-nél és 23,2 mg/kg flavopíridolnél Amikor az összetevőket kombinációban adtuk be, a Taxotere'®'-! a 14. és 23. napon adva, a fíavopiridöít pedig a 14-17. és 20-23, napon adva, bárom kombináció volt egyértelműen szinergista és egy negyedik hatékonyságban egyenértékű volt az Önmagában adott Taxotere^-vel. Mind a négy kombináció hatból hat esetben, azaz i öö%-han teljes fokú hatást váltott ki.
Háromágú dózis-hatás vizsgálatot végeztünk a terápia kezdetekor mérhető tumort hordozó (230 mg) C'3H/HeN egereken. A választott modell az egér emlő-adenökarcinóma MA13/C volt, amelyre a docetaxelre mutatott kémiai érzékenysége alapján esett a választásunk. Az egereket íiavopindófel kezeltük (vagyis naponta egyszer a 14-17. napig és 2Ö-23. napig a tumorbeültetés után) vagy docetaxelleí (vagyis a 14. és a 23. napon) vagy ezek kombinációjával. Eredmények: a legnagyobb nem toxikus dózisnál (HNTD, 2,9 mg/kg/dózís, 23,2 mg/kg összdőzis), az Intravénásén egyedüli szerként beadott flavopirldol hatástalan volt, -ö,4-es nettó lóg sejtpusztulás érték mellett (nettó lóg sejipusztuíás ~ tumornövekedés késése - a kezelés tartama / 3,32 x a tumor-mogkétszerezödés ideje), teljes regresszió (CR) nélkül. Az önmagában adott docetaxeí HNTD-je (43,1 mg/kg/ínjekclő, 96,8 mg/kg összdözis) nagyon hatásosnak bizonyult (3 nettó lóg sejtpusztulás, 6/6 «»» ** *ΦΦΧ XX ΦΦ φ φ φ φ φ β β φ φ ΦΦ X Φ ΦΧ φ* φφ *«. φ#φ« *φ
CR), Egyértelmű szinergizmust kaptunk a legmagasabb nem toxikus adagok kombinációjánál (flavopíhdol 193 mg/kg/dozis és docefaxeí 53,2 mg/kg/infekeió) 7,6-es. nettó lóg sejtusztuiás és 6/6 CR mellett Ezt a kombinációt jói tolerálták az állatok, az előidézett legnagyobb testtömegcsökkenés 13% volt, amely az utolsó kezelést követően 6 nappal állt be. Megmaradt a szinergizmus a két további alacsonyabb dózísszintnél docetaxel RNTD-hez viszonyítva. Ez a szinergizmus szintén megfigyelhető volt, amikor a flavopiddolt orálisan adtuk be
Π,„táblázat
Flavopíndöí-Taxotere® kombináció.
Emlő adenokarcínóma MA 13/C „Ismételt kezelés''
| ív. szerek m-g/kg/dózls (összdózls) | %bwl | lek Bruttó | CR | Megjegyzés | |
| Taxotere •-14. 23 | Flavopiridol o14-17, 20-23 | ||||
| 73,1 (t 56,2} | - | 20 (29) | - | 2/6 DD | |
| 48,1 /96,8} | - | 8(28} | 4,4 | 8/6 | HRTO |
| - | 4,8 /38,4) | >20 | - | - | 4/5 DD |
| - | 2.3(33,2/ | 3(18} | 1.0 | 0/6 | HNTD |
| - | 1,75 /74/ | VO (24) | 0.0 | 0/0 | |
| 43,4 fSS, 5/ | 2,S /23,2/ | 15/27} | · | - | 2/5 DD |
| 53,2 /7ÖS,4) | 1,93 /15,44) | 13(29} | 9.0 | 6/8 | HNTD |
| 43,8 /37,2) | 1,8 /72.3) | 9 (29 j | 7,0 | 6/8 | |
| 33,3 p ZS; | 1,34/70,48} | 3 (29) | 5,1 | 0/3 | |
| 31,5 /83,0) | 4,74 (3,12) | 5 (28} | 4,4 | 6/6 | |
| 24,2 /48,4) | 0,88/7,84/ | 5 (13) | | 2,0 | 2/8 | ( |
Τ'* - 2,2 rsep; a kontroll számára szükséges idő sz 1 o eléréséhez :: 17,8 nap; közepes tumorterhelés a kezelés kezdetekor ~ 210-260 mg: CR ~ felles hatás; IV. ~ intravénás; fewi =
J, legnagyobb tesnőmegcsókkenés; (DT) = összdózís; HNTD = iegnsgyobb nem toxikus dózis; fék = log1ö sejtpusztutás
A Taxotere^-t intravénásán injektáltuk a tumorbeüitetést kővető 14. és 25. napokon. A ílavopindoít orálisan adtuk naponta -egyszer a 14-18, napokon és a 21-25. napokon.
FLAVOPIRIDÖL (po.) - DOCETA.X.EL (ív.) Meghosszabbított kezelés MA13/C
| Szer | Proiökotí | HNTD (DT; soa/kp TXT Flavo | %bw? (nadlr) | lek | Megjegyzés | |
| TXT | 14, 25 | 30 | - | 3,6(33) | O.S | HNTD |
| i Flavo | 14-18, 21-25 | <6G) | 2,7 (271 | 11,5 (26) | 0,1 | HNTD |
| Kombináció TXT | 14 25 | 45 | 4.5 | 9.7 (IS) | 0.5 | HNTD |
| Kombináció Flavo | 14- :3. 21-25 | (S0) | (45) |
-320 mg - tumortömeg a 14. napos (SCM-1252) - kisódeí száma
Ahogyan a 2. példában is, a docetaxel és a naponta ismételt fíavop-indoi kombinációja hatásosabbnak bizonyult az egyes szerek bármelyikénél azok ekvitoxíkus dózisát véve. A szineto izmust az elpusztított sejtek logaritmusának 4-gyel való- növekedése mutatja.
A találmány egyéb megvalósításai a szakember számára nyilvánvalóvá válnak az itt feltárt találmány részletes leírásának és gyakorlatba vételének tanulmányozása által. Szándékunk szerint a részletes leírás és a példák csak szemléltető célúnak tekintendők, és a találmány tényleges oltalmi körét és alapgondolatát az Itt következő szabadalmi igénypontok matatják be.
Claims (4)
- L Gyógyszerkészítmény, amely szmergetikus terápiás hatást mutat daganatos betegségek kezelésében, és amely Taxotere*-t és ílavopiridolt íartahoaz.. Az 1, Igénypont szerinti gyógysmkészítmény, ahol a készítmény összetevőinek adagolás elkülönítetten és Időközökben történik,
- 3, Az L igénypont, szerinti gyógyszerkészítmény, ahol s daganatos betegség a mellrák;
- 4, Az I, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a daganatos betegség a tüdőrák.
- 5, Az 1. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a fiavepíridoi orális adagolásó.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27794801P | 2001-03-23 | 2001-03-23 | |
| US30269201P | 2001-07-05 | 2001-07-05 | |
| US33491601P | 2001-12-04 | 2001-12-04 | |
| PCT/EP2002/004083 WO2002076484A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-03-22 | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303589A2 HUP0303589A2 (hu) | 2004-03-01 |
| HUP0303589A3 HUP0303589A3 (en) | 2007-05-02 |
| HU229258B1 true HU229258B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=27402954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303589A HU229258B1 (en) | 2001-03-23 | 2002-03-22 | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020182204A1 (hu) |
| EP (1) | EP1372652B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004521140A (hu) |
| KR (1) | KR100879712B1 (hu) |
| CN (1) | CN1498107A (hu) |
| AR (1) | AR034222A1 (hu) |
| AT (1) | ATE395917T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002312815B2 (hu) |
| BR (1) | BR0208221A (hu) |
| CA (1) | CA2441441C (hu) |
| CY (1) | CY1110449T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301423B6 (hu) |
| DE (1) | DE60226710D1 (hu) |
| DK (1) | DK1372652T3 (hu) |
| EA (1) | EA007815B1 (hu) |
| ES (1) | ES2305253T3 (hu) |
| HR (1) | HRPK20030766B3 (hu) |
| HU (1) | HU229258B1 (hu) |
| IL (2) | IL158058A0 (hu) |
| ME (1) | MEP16408A (hu) |
| MX (1) | MXPA03007743A (hu) |
| NO (1) | NO332441B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ527655A (hu) |
| PE (1) | PE20020907A1 (hu) |
| PL (1) | PL206118B1 (hu) |
| PT (1) | PT1372652E (hu) |
| RS (1) | RS50681B (hu) |
| SI (1) | SI1372652T1 (hu) |
| SK (1) | SK287481B6 (hu) |
| TW (1) | TWI355935B (hu) |
| UY (1) | UY27220A1 (hu) |
| WO (1) | WO2002076484A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200307381B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60313754T2 (de) * | 2002-03-06 | 2008-01-24 | The Medical Research and Education Trust, San Diego | Botanischer extrakt mit antikrebs-aktivität enthaltend isoliquiritigenin |
| WO2004035034A2 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Ilex Products, Inc. | Clofarabine and taxane chemotherapy combination |
| AU2003276467A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-07 | Cyclacel Limited | Combination comprising docetaxel and a cdk inhibitor |
| CN101355936B (zh) * | 2006-02-10 | 2013-04-24 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 包含cdk抑制剂和生长因子抗体或抗有丝分裂剂的组合 |
| BR112013012313A2 (pt) * | 2010-11-19 | 2019-09-24 | Piramal Entpr Ltd | combinação farmacêutica de paclitaxel e um inibidor de cdk |
| HUE047357T2 (hu) * | 2011-04-01 | 2020-04-28 | Astrazeneca Ab | Gyógyászati kezelés |
| RS59493B2 (sr) | 2011-11-30 | 2023-02-28 | Astrazeneca Ab | Kombinacioni tretman raka |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| WO1997030174A1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-08-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers |
-
2002
- 2002-03-21 UY UY27220A patent/UY27220A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 US US10/101,947 patent/US20020182204A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-22 DK DK02737950T patent/DK1372652T3/da active
- 2002-03-22 CZ CZ20032551A patent/CZ301423B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 BR BR0208221-7A patent/BR0208221A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 PE PE2002000230A patent/PE20020907A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 TW TW091105567A patent/TWI355935B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 SK SK1169-2003A patent/SK287481B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 AR ARP020101061A patent/AR034222A1/es unknown
- 2002-03-22 AT AT02737950T patent/ATE395917T1/de active
- 2002-03-22 KR KR1020037012338A patent/KR100879712B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 JP JP2002574997A patent/JP2004521140A/ja active Pending
- 2002-03-22 HU HU0303589A patent/HU229258B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 SI SI200230711T patent/SI1372652T1/sl unknown
- 2002-03-22 CA CA002441441A patent/CA2441441C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 PL PL367702A patent/PL206118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 MX MXPA03007743A patent/MXPA03007743A/es active IP Right Grant
- 2002-03-22 WO PCT/EP2002/004083 patent/WO2002076484A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-22 IL IL15805802A patent/IL158058A0/xx unknown
- 2002-03-22 EA EA200301053A patent/EA007815B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 ES ES02737950T patent/ES2305253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 RS YUP-695/03A patent/RS50681B/sr unknown
- 2002-03-22 NZ NZ527655A patent/NZ527655A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 ME MEP-164/08A patent/MEP16408A/xx unknown
- 2002-03-22 DE DE60226710T patent/DE60226710D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 CN CNA028070380A patent/CN1498107A/zh active Pending
- 2002-03-22 AU AU2002312815A patent/AU2002312815B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 EP EP02737950A patent/EP1372652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 PT PT02737950T patent/PT1372652E/pt unknown
-
2003
- 2003-09-16 NO NO20034124A patent/NO332441B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 IL IL158058A patent/IL158058A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 ZA ZA2003/07381A patent/ZA200307381B/en unknown
- 2003-09-22 HR HR20030766A patent/HRPK20030766B3/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-27 US US11/341,840 patent/US20060128640A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-11 CY CY20081100843T patent/CY1110449T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1383490B1 (en) | Combination of an epothilone analog and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases | |
| EP2435041B1 (en) | Therapeutic combination comprising a PLK1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| Ajani et al. | A multi-center phase II study of sequential paclitaxel and bryostatin-1 (NSC 339555) in patients with untreated, advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma | |
| HU223773B1 (hu) | Taxánszármazékokat tartalmazó tumorellenes készítmények | |
| Nathan et al. | Paclitaxel and tamoxifen: An active regimen for patients with metastatic melanoma | |
| Heinemann et al. | High efficacy of gemcitabine and cisplatin in patients with predominantly anthracycline-and taxane-pretreated metastatic breast cancer | |
| CN1935134B (zh) | 包含考布他汀和抗癌剂的组合 | |
| BG66113B1 (bg) | Комбиниран химиотерапевтичен състав | |
| US20060128640A1 (en) | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| Younes et al. | Three-hour paclitaxel infusion in patients with refractory and relapsed non-Hodgkin's lymphoma. | |
| Arbuck et al. | Paclitaxel (Taxol) in breast cancer | |
| Rigas et al. | Docetaxel in the treatment of esophageal cancer | |
| Cascinu et al. | A phase I study of paclitaxel and 5-fluorouracil in advanced gastric cancer | |
| Sternberg et al. | Docetaxel (TaxotereTM), a novel taxoid, in the treatment of advanced colorectal carcinoma: an EORTC Early Clinical Trials Group Study | |
| AU2002312815A1 (en) | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor | |
| CA2525277A1 (en) | Method for augmenting the antitumor activity of anti-cancer agents | |
| Ghaemmaghami et al. | New agents in the treatment of small cell lung cancer | |
| US20200375943A1 (en) | Cytocidal method of cancer cells selectively in human patients clinically by depletion of l-ascorbic acid, primarily, with its supplementation alternately augmenting its cytocidal effect | |
| Agrawal et al. | Tubulin interacting agents: novel taxanes and epothilones | |
| Pecorelli et al. | Consolidation therapies revisited: weekly paclitaxel | |
| Mir et al. | Targeted Therapies in Combination with Metronomic Chemotherapy | |
| McCann | Colon cancer: new drug options improve on 5-FU | |
| JP2006518355A (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法 | |
| WO2004035034A2 (en) | Clofarabine and taxane chemotherapy combination |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |