ES2305253T3 - Combinacion de docetaxel y flavopiridol. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que tiene sinergia terapéutica en el tratamiento de enfermedades neoplásicas que comprende Taxotere ® y flavopiridol.
Description
Combinación de docetaxel y flavopiridol.
La presente invención se refiere a combinaciones
de Taxotere® y flavopiridol que son terapéuticamente eficaces en el
tratamiento de las enfermedades neoplásicas.
Los taxanos y taxoides constituyen una familia
de compuestos de diterpeno naturales que incluye un fármaco
antitumoral potente, el paclitaxel. El paclitaxel (Taxol®),
originalmente aislado de la corteza del árbol del tejo del Pacífico
(Taxus brevifolia), se ha mostrado que es muy eficaz en
terapias adyuvantes y neoadyuvantes para pacientes con cánceres de
mama y ovarios. Mas recientemente, su análogo semisintético,
docetaxel (Taxotere®), se ha encontrado también eficaz en
quimioterapia de cáncer de mama, lo que ha expandido el número de
enfermedades sensibles a esta clase de fármacos antitumorales, que
incluye cánceres de pulmón y colon. Ambos Taxol® (paclitaxel) y
Taxotere® (docetaxel) se unen a la tubulina, que inhibe el
desamblaje del microtúbulo, e impide la mitosis, de modo que
bloquea la progresión a través de la fase M del ciclo celular y
facilita la apoptosis.
A pesar del indudable éxito clínico general de
los taxoides, algunos tumores muestran resistencia a estos
fármacos. Esta resistencia al fármaco puede ser una característica
innata de un tumor, o puede desarrollarse en el tumor a lo largo
del tiempo. Se han descrito tres mecanismos principales de
resistencia a fármacos: (i) mutaciones en puntos del gen de la
tubulina, (ii) selección de isoformas de tubulina con baja unión a
los taxanos, y (iii) expresión del fenotipo (MDR) de la resistencia
a multifármacos mediada por la bomba de flujo de la glicoproteína P
(P-gp) codificada por el gen mdr1. El mecanismo
(iii) puede explicar la resistencia innata a Taxol® y Taxotere® en
tumores que a menudo inherentemente expresan P-gp,
tal como los cánceres de colon y riñón.
Las combinaciones o asociaciones de acuerdo con
la invención permiten que los fenómenos de la resistencia
pleiotrópica o "la resistencia a multifármacos" puedan evitarse
o retardarse.
La preparación de Taxol®, Taxotere® y sus
derivados constituyen el objeto, por ejemplo, de los documentos de
patentes europeas EP 0 253 738 y EP 0 253 739 y del documento de
solicitud de patente internacional PCT WO 92/09 589.
Se ha encontrado ahora, y esto forma el objeto
de la presente invención, que la eficacia de Taxotere® puede ser
considerablemente mejorada cuando se administra en combinación con
al menos una sustancia que sea terapéuticamente útil en los
tratamientos anticancerosos y tenga un mecanismo idéntico o
diferente al de estos taxanos.
Mas especialmente, la invención se refiere a
combinaciones de Taxotere® con la quinasa dependiente de ciclina,
flavopiridol.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son
importantes reguladores que controlan el ritmo y la coordinación
del ciclo celular. Las CDKs forman complejos reversibles con sus
socios obligados de ciclina para controlar la transición a través
de las uniones clave en el ciclo celular. Por ejemplo, el complejo
activado de D1 de CDK4-ciclina controla la
progresión a través de la fase G1 mientras que el complejo de B1 de
CDK1-ciclina controla la entrada en la fase
mitótica del ciclo celular. Las proteínas inhibitorias de quinasa
dependientes de ciclina endógenas (CDKls) se sabe que se unen tanto
a la CDK como al componente de ciclina e inhiben la actividad de la
quinasa. En muchos tumores tales como melanomas, cánceres
pancreáticos y esofágicos, estas CDKls naturales están o ausentes o
mutadas. De modo que, los inhibidores de CDK selectivos pueden
probarse como agentes quimo terapéuticos eficaces.
El flavopiridol
(cis-5,7-dihidroxi-2-(2-clorofenil)-8-[4-(3-hidroxi-1-metil)-piperidinil]-1-benzopiran-4-ona)
es una flavona sintética que se ha mostrado que tiene actividad
antitumoral frente a varias líneas de células tumorales tales como
carcinoma de pulmón humano, carcinoma de mama, y también inhibe el
crecimiento tumoral en modelos de xenotransplante. Se ha mostrado
que induce la parada en ambas fases la G1 y la G2 del ciclo
celular. El flavopiridol es un inhibidor potente y selectivo de las
CDKs, y su actividad antitumoral se relaciona con su actividad
inhibitoria de CDK. Los estudios han mostrado que su actividad
inhibidora del crecimiento de la célula tumoral ocurre en un ciclo
celular de una manera específica. Véase Bioorg. & Med. Chem.
Letters 10:1037-1041(2000).
Taxotere® y flavopiridol tienen mecanismos que
difieren lo que puede mejorar la eficacia de cada uno. La eficacia
mejorada de una combinación de acuerdo con la invención puede
demostrarse mediante determinación de la sinergia terapéutica. Una
combinación manifiesta sinergia terapéutica si es superior
terapéuticamente a uno u otro de los constituyentes usados en sus
dosis óptimas (T.H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports,
66: 1187 (1982)).
Para demostrar la eficacia de una combinación,
es necesario comparar la máxima dosis tolerada de la combinación
con la máxima dosis tolerada de cada uno de los constituyentes por
separado en el estudio en cuestión. Esta eficacia puede ser
cuantificada, por ejemplo, mediante el log_{10} del número de
células muertas, que se determina de acuerdo con la siguiente
fórmula:
Log_{10} de
células muertas = T-C (días)/3,32 x
T_{d}
en la que T - C representa el
tiempo transcurrido para que las células crezcan, que es el tiempo
medio en días para que los tumores del grupo (T) y los tumores del
grupo tratado (C) hayan alcanzado un valor predeterminado (1 g por
ejemplo), y Td representa el tiempo en días necesitado para que el
volumen del tumor haya alcanzado el doble en los animales de
control (T.H. Corbett et al., Cancer, 40,
2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al.,
Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17,
3-51, Nueva York, Academic Press Inc. (1979)). Un
producto se considera que es activo si el log_{10} de células
muertas es mayor o igual a 0,7. Un producto se considera que es muy
activo si el log_{10} de células muertas es mayor de
2,8.
La combinación usada a su dosis máxima tolerada,
en la que cada uno de los constituyentes estará presente a una
dosis que generalmente no excede su dosis máxima tolerada,
manifestará sinergia terapéutica cuando el log_{10} de células
muertas es mayor que el valor log_{10} de células muertas del
mejor constituyente cuando se administra solo.
La eficacia de las combinaciones en tumores
sólidos puede determinarse experimentalmente de la siguiente
manera:
Los animales usados para el experimento,
generalmente ratones, son injertados subcutáneamente bilateralmente
con de 30 a 60 mg de un fragmento de tumor en el día cero. Los
animales que tienen tumores se mezclan antes de ser sometidos a los
diversos tratamientos y controles. En el caso del tratamiento de
tumores avanzados, se dejan desarrollar los tumores hasta el tamaño
deseado, eliminándose los animales que tienen tumores desarrollados
insuficientemente. Los animales elegidos se distribuyen
aleatoriamente para ser sometidos a tratamientos y controles. Los
animales que no presentan tumores pueden también ser sometidos a los
mismos tratamientos que los animales que presentan tumores a fin de
poder disociar el efecto tóxico del efecto específico sobre el
tumor. La quimioterapia generalmente comienza de 3 a 22 días después
del trasplante, dependiendo del tipo de tumor, y los animales se
observan cada día. Los diferentes grupos de animales se pesan 3 o 4
veces a la semana hasta que se alcanza la máxima pérdida de peso, y
los grupos se pesan a continuación al menos una vez a la semana
hasta el final de la prueba.
Los tumores se miden 2 o 3 veces a la semana
hasta que el tumor alcanza aproximadamente 2 g, o hasta que el
animal muere si esto ocurre antes de que el tumor alcance 2 g. Se
hace la autopsia a los animales cuando se sacrifican.
La actividad antitumoral se determina según los
diferentes parámetros registrados en las tablas I y II.
Para un estudio de las combinaciones en
leucemias, los animales son injertados con un número determinado de
células, y la actividad antitumoral se determina mediante el aumento
en el tiempo de supervivencia de los ratones tratados en relación
con los controles. El producto se considera activo si el incremento
en el tiempo de supervivencia es mayor que 27%, y se considera muy
activo si es mayor que 75% en el caso de leucemias P388.
En los ejemplos a continuación, los ratones
fueron injertados con adenocarcinoma mamario MA 13/C y tratados con
combinaciones de Taxotere® y flavopiridol que tienen diferentes
regimenes de administración y diferentes modos de administración.
Ambos el Taxol y el Taxotere, así como el flavopiridol pueden
administrarse por vía oral así como por vía intravenosa. Algunas de
estos regimenes muestran sinergia terapéutica clara.
Los objetos y ventajas adicionales de la
invención se mostrarán en parte en la descripción que sigue y en
parte serán obvios a partir de la descripción o pueden apreciarse
mediante la práctica de la invención. Los objetos y ventajas de la
invención se llevarán a cabo y se conseguirán mediante los elementos
y combinaciones indicados particularmente en las reivindicaciones
adjuntas.
Se entenderá que ambas, la descripción general
precedente y la descripción detallada a continuación son
ejemplarizantes y explicativas solamente.
Ejemplo
1
Para determinar la actividad de cada
constituyente de la combinación, se administraron Taxotere® y
flavopiridol solos a ratones con MA 13/C. Se administró Taxotere®
por vía intravenosa en los días 15 y 21; la dosis fue de 30 mg/kg
cada día con una dosis total de 60 mg/kg. Cuando se usó sola, esta
dosis produjo un log_{10} de células muertas de 4,7 y una
respuesta completa en todos los 5 ratones así tratados. La
administración de flavopiridol solo en los días 15 y 21 en una
dosis de 6 mg/kg cada día, o una dosis total de 12 mg/kg, no
produjo una respuesta completa en los 5 ratones de la prueba.
A continuación se combinaron los compuestos de
dos maneras y se probaron en un régimen intermitente. En la primera
combinación, se administró primero flavopiridol en los días 15 y 20
(dosis total 9 mg/kg) y se administró Taxotere® en los días 16 y 21
siguientes (dosis total 45 mg/kg). Cuando se administró de esta
manera, el log_{10} de células muertas fue 5.5 y resultó en 5
respuestas completas de 5 en los ratones tratados. En este régimen
intermitente, el log_{10} de células muertas fue mejor que cuando
se administró Taxotere® solo y resultó también en 5 respuestas
completas de 5 a pesar del hecho de que se administró un 25% menos
de Taxotere® y un 25% menos de flavopiridol con esta combinación
que con los controles.
Cuando se invirtieron los constituyentes de la
combinación y se administró el Taxotere® primero en los días 15 y
20 y el flavopiridol en los días 16 y 21 en las mismas cantidades,
el log_{10} de células muertas fue ligeramente menos que cuando
se administró Taxotere® solo, pero de nuevo hubo 5 respuestas
completas de 5. La Tabla 1 ilustra estos resultados y muestra que
la combinación de flavopiridol y Taxotere® administrados en
cantidades de menos del 25% tuvo una eficacia similar a la del
Taxotere® solo.
Ejemplo
2
Se aumentaron el número de días en los que se
administró flavopiridol, y se descubrió que hubo sinergia clara
cuando se administró a ratones con MA 13/C con dosis similares de
flavopiridol administradas durante 8 días de un ciclo de 10 días en
el que se administró Taxotere® en el primero y el último día del
ciclo de diez días.
La Tabla 2 a continuación da la dosis más alta
no tóxica de cada componente solo: 96.8 mg/kg de Taxotere® y 23.2
mg/kg de flavopiridol. Cuando se administraron los constituyentes en
combinación, administrándose Taxotere® en los días 14 y 23 y
flavopiridol en los días 14-17 y
20-23, tres combinaciones fueron claramente
sinérgicas y una cuarta fue igual en eficacia al Taxotere® solo.
Todas las cuatro combinaciones resultaron en 6 respuestas completas
de 6; o sea, 100% respuestas completas.
Se realizó un estudio de tres ramas en ratones
C3H/HeN con tumores mesurables al principio de la terapia (230 mg).
El modelo escogido fue un adenocarcinoma mamario murino MA13/C,
seleccionado en base a su quimo sensibilidad al docetaxel. Se
trataron los ratones o con flavopiridol (una vez al día en los días
14 a 17, y en los días 20 - 23 después de la implantación del
tumor), o docetaxel (en los días 14 y 23), o su combinación.
Resultados: flavopiridol administrado IV como compuesto único a la
dosis no tóxica más alta (HNTD, 2,9 mg/kg/dosis, dosis total de
23.2 mg/kg), fue inactivo con un logaritmo de células muertas neto
de - 0,4 (logaritmo de células muertas neto = retraso del
crecimiento tumoral - duración de tratamiento/3,32 x tiempo de
doblamiento del tumor), y no hubo regresión completa (CR). Se
encontró que la HNTD de docetaxel solo (48,1 mg/kg/inyección, dosis
total de 96.8 mg/kg) fue muy activa (logaritmo de células muertas
neto 3, CR 6/6). Se obtuvo clara sinergia con la combinación no
tóxica más alta (flavopiridol a 1.93 mg/kg/dosis y docetaxel a 53.2
mg/kg/inyección) con un logaritmo de células muertas neto de 7.6 y
CR 6/6. Esta combinación fue tolerada bien e indujo una pérdida de
peso corporal de 13% en el punto más bajo que ocurrió a los 6 días
después del último tratamiento. La sinergia se mantuvo en 2 niveles
de dosificación más bajos comparados con la HNTD de docetaxel. Esta
sinergia se observó también cuando se administró flavopiridol por
vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Adenocarcinoma mamario MA13/C
"exposición
repetida"
\newpage
Ejemplo
3
Se inyectó Taxotere IV en los días 14 y 25
después de la implantación del tumor. Flavopiridol se administró
por vía oral una vez al día desde el día 14 al 18 y desde el día 21
al 25.
Flavopiridol (po) - Docetaxel
(iv)
Exposición prolongada
MA13/C
Como en el Ejemplo 2, se encontró que la
combinación de docetaxel y flavopiridol repetida diariamente fue
más activa que cualquiera de los compuestos por si solos, a dosis
con la misma toxicidad. La sinergia se muestra por el aumento de
log 4 de células muertas.
Otras realizaciones de la invención serán
aparentes a aquellos versados en la técnica considerando la
solicitud y práctica de la invención descrita aquí. Se intenta que
la solicitud y los ejemplos sean considerados solo como
ejemplarizantes.
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica que tiene
sinergia terapéutica en el tratamiento de enfermedades neoplásicas
que comprende Taxotere® y flavopiridol.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde los constituyentes de la composición se
administran por separado y se espacian en el tiempo.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde la enfermedad neoplásica es el cáncer de
mama.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde la enfermedad neoplásica es el cáncer de
pulmón.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde el flavopiridol se administra por vía
oral.
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Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
EP0888458A4 (en) * | 1996-02-20 | 2004-05-06 | Sloan Kettering Institutefor C | COMBINATION OF PROTEIN KINASE C INHIBITORS AND THERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
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