NO332441B1 - Sammensetning av Taxotere® og flavopiridol - Google Patents
Sammensetning av Taxotere® og flavopiridol Download PDFInfo
- Publication number
- NO332441B1 NO332441B1 NO20034124A NO20034124A NO332441B1 NO 332441 B1 NO332441 B1 NO 332441B1 NO 20034124 A NO20034124 A NO 20034124A NO 20034124 A NO20034124 A NO 20034124A NO 332441 B1 NO332441 B1 NO 332441B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- taxotere
- flavopiridol
- days
- tumor
- dose
- Prior art date
Links
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 title claims description 26
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 12
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- -1 diterpene compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
En farmasøytisk sammensetning som omfatter Taxoll® Taxotere® eller derivater, og en cyclinavhengig kinase er beskrevet, så vel som en administreringsform der taxanet gis i perioder med mellomrom og den cyclinavhengige kinasen gis gjentatte ganger i løpet av den samme syklusen.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører sammensetninger av Taxotere<®>og flavopiridol som er terapeutisk anvendbare ved behandling av neoplastiske sykdommer.
Taxaner og taxoider utgjør en familie av naturlige forekommende diterpenforbindelser som inkluderer et kraftig anti-tumorlegemiddel, paclitaxel. Paclitaxel (Taxol<®>), opprin-nelig isolert fra barken av Stillehavsbarlindtre ( Taxus brevifolia) har vist seg å være svært effektiv ved adjuvans- og neoadjuvansterapier for pasienter med bryst- og egg-stokkreft. Mer nylig er dets halvsyntetiske analog, docetaxel (Taxotere<®>) også funnet å være effektiv ved brystkreftkjemoterapi, hvilket har utvidet antallet av sykdommer som er følsomme for denne klassen av anti-tumorlegemidler, inkludert lunge- og tykktarms-kreft. Både Taxol<®>(paclitaxel) og Taxotere<®>(docetaxel) binder seg til tubulin, hemmer mikrotubulus-demontering, og svekker mitose, for derved å blokkere progresjonen gjennom M-fase av cellesyklusen og letter apoptose.
Til tross for den utvilsomme samlede kliniske suksess med taxoidene, viser noen tumorer resistens i forhold til disse legemidlene. Legemiddelresistensen kan være et iboende trekk ved en tumor, eller kan utvikles i tumoren over tid. Tre hovedmekanismer for legemiddelresistens er rapportert: (i) punktmutasjon av tubulingenet, (ii) seleksjon av tubulinisoformer med lav binding til taxaner, og (iii) ekspresjon av multilegemiddelresistens (MDR) fenotype mediert av P-glykoprotein (P-gp) utstrømningspumpen som kodes ved mdrl -genet. Mekanisme (iii) kan forklare den iboende resistensen mot Taxol<®>og Taxotere<®>i tumorer som ofte i seg selv uttrykker P-gp, slik som tykktarm- og nyrekreft.
Sammensetninger eller foreninger ifølge oppfinnelsen muliggjør at fenomenet pleiotro-pisk resistens eller "multilegemiddelresistens" kan unngås eller forsinkes.
Fremstillingen av Taxol<®>, Taxotere<®>og deres derivater er gjenstand for for eksempel europeiske patenter EP 0,253,738 og EP 0,253,739 og internasjonal søknad PCT WO 92/09,589.
Det er nå funnet at effektiviteten av Taxol<®>, Taxotere<®>og deres analoger kan forbedres betraktelig når de administreres i kombinasjon med minst én substans som er terapeutisk anvendbar ved anti-cancerbehandlinger og har en mekanisme som er identisk med eller forskjellig fra disse taxanene.
Blant substanser som kan benyttes i forening eller kombinasjon med Taxol<®>, Taxotere<®>eller deres analoger, kan enzymer slik som L-asparaginase og cyclinavhengige kinaser slik som flavopiridol, quercitin og genistein nevnes. Forskjellige midler slik som biolo-giske responsmodifiserende midler eller vekstfaktorinhibitorer, slik som interferoner eller interleukiner, kan også benyttes.
Siden aktiviteten av produktene avhenger av dosene som benyttes, er det mulig å benytte høye doser og øke aktiviteten mens toksisitetfenomenet reduserer eller deres start forsinkes ved å kombinere vekstfaktorer av den hematopoetiske typen, slik som G-CSF eller GM-CSF eller visse interleukiner med Taxol<®>, Taxotere<®>, deres analoger eller deres kombinasjoner med andre terapeutisk aktive substanser.
Cyclinavhengige kinaser (CDK) er viktige regulerende midler som kontrollerer tidsin-stillingen og koordinasjonen av cellesyklusen. CDK danner reversible komplekser med deres forpliktede cyclinpartnere for å kontrollere overgang gjennom nøkkelknutepunkter i cellesyklusen. For eksempel kontrollerer det aktiverte CDK4-cyclin Dl-komplekset progresjon via Gl-fasen mens CDKl-cyclin Bl-komplekset kontrollerer inngang i mito-sefasen av cellesyklusen. Endogene cyclinavhengige kinasehemmende proteiner (CDKI) er kjente, som binder seg enten til CDK eller cyclinkomponenten og hemmer kinaseaktiviteten. I mange tumorer slik som melanomer, bukspyttkjertelkreft og kreft i spiserøret, er disse naturlige CDKI enten fraværende eller muterte. Således kan selek-tive CDK-inhibitorer vise seg å være effektive kjemoterapeutiske midler.
Flavopiridol (cw-5,7-dihydroksy-2-(2-klorfenyl)-8-[4-(3-hydroksy-1 -metyl)-piperidi-nyl]-l-benzopyran-4-on) er et syntetisk flavon som har vist seg å ha anti-tumoraktivitet mot forskjellige tumorcellelinjer slik som human lungekarcinom, brystkarcinom, og også hemmer tumorvekst i xenograftmodeller. Det er vist å indusere stans i både Gl - og G2-fasen av cellesyklusen. Flavopiridol er en kraftig og selektiv inhibitor av CDK, og dets anti-tumoraktivitet er relatert til dets CDK-inhibitoraktivitet. Studier har vist at dets celleveksthemmende aktivitet oppstår på en cellesyklusspesifikk måte. Se Bioorg. & Med. Chem. Letters 10: 1037 - 1041 (2000).
Taxotere<®>og flavopiridol har forskjellige mekanismer som kan forbedre effektiviteten for hver især. Den forbedrede effektiviteten av en sammensetning ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved bestemmelsen av den terapeutiske synergien. En sammensetning viser en terapeutisk synergi dersom den er terapeutisk overlegen i forhold til én eller flere av bestanddelene som benyttes ved dets optimale dose (T.H. Corbett m.fl., Cancer Treatment Reports, 66: 1187 (1982)).
Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, vol. 41, mars 2000, s.143 beskriver en kombinasjon av docetaxel og flavopiridol som er testet på brystkreftceller, men omfatter ingen in vivo resultater.
WO 97/30174 A; Clinical Cancer Research, vol. 5, nr. SuppL, november 1999, s. 3754; Clinical Cancer Research, vol. 5, nr. 7, juli 1996, s. 1876 - 1883; og Cancer Research, vol. 57, 15. August 1997, s. 3375 - 3380 beskriver en kombinasjon som innbefatter flavopiridol og paclitaxel, men ingen kombinasjon som innbefatter flavopiridol og docetaxel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning med terapeutisk synergi ved behandling av neoplastiske sykdommer som omfatter Taxotere® og flavopiridol.
For å demonstrere effektiviteten av en sammensetning, kan det være nødvendig å sam-menligne den maksimale tolererte dosen av sammensetningen med den maksimale tolererte dosen av hver av de separate bestanddelene i det aktuelle studiet. Effektiviteten kan kvantifiseres, for eksempel med logiocelledød, hvilket bestemmes ifølge den føl-gende formelen:
der T-C står for tiden det tar for at cellene skal vokse, hvilket er gjennomsnittstiden i dager for tumorene i den behandlede gruppen (T) og tumorene i den behandlede gruppen (C) til å nå en forhåndsbestemt verdi (1 g for eksempel), og Td står for tidsperioden i dager som er nødvendig for at volumet av tumoren skal dobles i kontrolldyrene (T.H. Corbett m.fl., Cancer, 40, 2660-2680 (1977); F.M. Schabel m.fl., Cancer Drug Development, Del B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Et produkt vurderes som å være aktivt dersom logiocelledød er større eller lik 0,7. Et produkt vurderes som å være svært aktivt, dersom logiocelledød er større enn 2,8.
Sammensetningen som benyttes ved sin egen maksimale tolererbare dose, der hver av bestanddelene vil være til stede i en dose som generelt ikke går ut over dens maksimale tolererbare dose, vil vise terapeutisk synergi når logiocelledød er større enn verdien av logiocelledød for den beste bestanddelen når den administreres alene.
Effektiviteten av kombinasjonene på solide tumorer kan bestemmes eksperimentelt på den følgende måten: Dyrene som utsettes for eksperimentet, generelt mus, blir subkutant podet bilateralt med 30 - 60 mg av et tumorfragment på dag 0. Dyrene som bærer tumorer blandes før de utsettes for forskjellige behandlinger og kontroller. Ved tilfellet av behandling av frem-skredne tumorer, får tumorene utvikles til den ønskede størrelsen, de med utilstrekkelig utviklede tumorer blir eliminert. De utvalgte dyrene fordeles tilfeldig til å gjennomgå behandlingene og kontrollene. Dyrene som ikke har tumorer kan også utsettes for de samme behandlingene som dyrene med tumorer for å være i stand til å skille den toksiske effekten fra den spesifikke effekten på tumoren. Kjemoterapi starter generelt fra 3 til 22 dager etter poding, avhengig av tumortypen, og dyrene observeres hver dag. De forskjellige dyregruppene veies 3 eller 4 ganger per uke inntil det maksimale vekttapet er nådd, og gruppene blir deretter veid minst én gang per uke inntil slutten av forsøket.
Tumorene måles 2 eller 3 ganger per uke inntil tumoren når tilnærmet 2g, eller frem til dyret dør dersom dette forekommer før tumoren når 2 g. Dyrene obduseres etter avli-ving.
Anti-tumoraktiviteten bestemmes i henhold til de forskjellige parametrene som er regi-strert i tabell I og II.
For en studie av sammensetningene på leukemier, podes dyrene med et bestemt antall celler, og anti-tumoraktiviteten bestemmes ved økningen i overlevelsestid for de behandlede musene i forhold til kontrollene. Produktet vurderes som å være aktivt dersom økningen i overlevelsestid er større enn 27%, og vurderes som å være svært aktivt dersom det er større enn 75% ved tilfellet av P388-leukemier.
I eksemplene som følger ble mus podet med brystadenokarcinom MA 13/C og behandlet med sammensetninger av Taxotere<®>og flavopiridol med forskjellige administre-ringsplaner og forskjellige administreringsruter. Både Taxol og Taxotere, så vel som flavopiridol kan administreres oralt så vel som intravenøst. Noen av disse planene viser klart terapeutisk synergi.
Ytterligere formål og fordeler ved oppfinnelsen vil delvis fremkomme i beskrivelsen som følger, og delvis være åpenbar fra beskrivelsen, eller kan erfares ved utøvelse av oppfinnelsen. Formålene og fordelene ved oppfinnelsen vil forstås og nås ved hjelp av elementene og sammensetningene som i særdeleshet er utpekt i de vedheftede kravene.
Det skal forstås at både den foregående generelle beskrivelsen og den etterfølgende de-taljerte beskrivelsen kun tjener som eksempel og forklaring og er ikke begrensende for oppfinnelsen som er krevet.
Eksempel 1
For å bestemme aktiviteten av hver bestanddel i sammensetningen, ble Taxotere<®>og flavopiridol gitt alene til MA 13/3-bærende mus. Taxotere<®>ble administrert intravenøst på dag 15 og 21; dosen ved hver dag var 30 mg/kg for en total dosering på 60 mg/kg. Benyttet alene resulterte denne doseringen i en logiocelledød på 4,7 og en fullstendig respons i alle fem av musene som ble behandlet på denne måten. Administrering av flavopiridol alene på dag 15 og 21 i en dose på 6 mg/kg hver dag, eller en total dosering på 12 mg/kg, resulterte i ingen fullstendige responser i de 5 musene som ble undersøkt.
Forbindelsene ble deretter kombinert på to måter og testet i en periodevis tilbakevend-ende plan. Ved den første sammensetningen ble flavopiridol gitt først på dag 15 og 20 (total dosering 9 mg/kg) og Taxotere<®>ble gitt på de påfølgende dagene 16 og 21 (total dosering 45 mg/kg). Når det ble gitt på denne måten, var logiocelledød 5,5 og resulterte 5 av 5 fullstendige responser i musene som var behandlet. I denne periodevis tilbake-vendende planen var logiocelledød bedre enn Taxotere<®>gitt alene og fremdeles resulterte det i 5 av 5 fullstendige responser på tross av det faktum at 25% mindre Taxotere<®>og 25% mindre flavopiridol ble administrert i denne sammensetningen enn i kontrollen.
Når bestanddelene i sammensetningen ble vendt om og Taxotere<®>ble gitt først på dagene 15 og 20 og flavopiridol ble gitt på dagene 16 og 21 i de samme mengdene, var logiocelledød svakt mindre enn Taxotere<®>alene, men igjen var det 5 av 5 fullstendige responser. Tabell 1 illustrerer disse resultatene og viser at kombinasjonen av flavopiri dol og Taxotere<®>administrert i 20% mindre mengder hadde en effektivitet lignende med Taxotere<®>alene.
Td = 2,2 dager; tid for kontroll til å nå 1 g = 20,3 dager; medianbyrde ved start av terapi = 130-160 mg
CR = fullstendig respons; IV = intravenøs; bwl = kroppsvekttap ved nadir; (DT) = total dose;
HNTD = høyeste ikke-toksiske dose; lek = logiocelledød
Eksempel 2
Dagene hvorved flavopyridol ble administrert ble økt, og det ble funnet at når MA 13/C-bærende mus ble eksponert for lignende doser av flavopiridol litt over 8 dager i en 10-dagers syklus mens Taxotere<®>ble gitt på den første og siste dagen i 10-dagers syklusen, var det en klar synergi.
Tabell 2 nedenfor gir den høyeste ikke-toksiske totale dosen av hver komponent alene - 96,8 mg/kg av Taxotere<®>og 23, 2 mg/kg av flavopiridol. Når bestanddelene ble administrert i sammensetning, med Taxotere<®>administrert på dag 14 og 23, og flavopiridol på dag 14 til 17 og 20 til 23, var tre sammensetninger klart synergistiske og en fjerde var lik med effektiviteten til Taxotere<®>alene. Alle fire sammensetninger resulterte i seks av seks av fullstendige responser; dvs. 100% fullstendig responser.
Et 3-arms doseresponsstudium ble utført i C3H/HeN-mus som bærer målbare tumorer ved start av terapi (230 mg). Den utvalgte modellen var en murin brystadenokarcinom MA13/C, valgt på basis av dets kjemosensitivitet i forhold til docetaxel. Mus ble behandlet med Flavo (dvs. én gang per dag, dag 14 til 17, og dag 20 til 23 etter tumorimplantering), eller docetaxel (dvs. på dag 14 og 23), eller deres sammensetning. Resultater: Ved den høyeste ikke-toksiske dose (HNTD, 2,9 mg/kg/dose, total dose av 23,2 mg/kg), Flavo administrert IV som et enkelt middel var inaktivt med en -0,4 log celle-død netto (log celledød netto = tumorvekstforsinkelse —behandlingsvarighet / 3,32 x tumordoblingstid), og ingen fullstendig tilbakevending (CR). HNTD av docetaxel alene (48,1 mg/kg/injeksjon, total dose på 96,8 mg/kg) ble funnet å være svært aktiv (3 log celledød netto, 6/6 CR). Klar synergi ble oppnådd ved den høyeste ikke-toksiske sam-menstningen (Flavo ved 1,93 mg/kg/dose og docetaxel ved 53,2 mg/kg/injeksjon) med en 7,6 log celledød netto og 6/6 CR. Denne sammensetningen ble godt tolerert og indu-serte 13% kroppsvekttap ved nadir som oppstår 6 dager etter siste behandling. Synergi ble oppnådd på to ytterligere lavere dosenivåer sammenlignet med docetaxel HNTD. Denne synergien ble også observert når Flavo ble administrert oralt.
Td = 2,2 dager. Tid nødvendig for at kontrollen når 1 g = 17,8 dager; mediantumor-byrde ved start av terapi 210 - 260 mg; CR = fullstendig respons; IV = intravenøs; bwl = kroppsvekttap ved nadir; (DT) = total dose; HNTD = høyeste ikke-toksiske dose; lek = log<10>celledød.
Eksempel 3
Taxotere ble injisert IV på dag 14 og 25 etter tumorimplantering. Flavo ble administrert oralt én gang per dag fra dag 14 til 18 og fra dag 21 til 25.
FLAVOPIRIDOL (po) - DOCETAXEL (iv)
Forlenget eksponering MA 13/C
= 320 mg - tumorvekt på dag 14
(BCM-1252) - eksperimentnummer.
Som i eksempel 2 ble sammensetningen av docetaxel og daglig gjentatt Flavo funnet å være mer aktiv enn begge av de enkelte midlene, ved ekvitoksiske doseringer. Synergi er vist ved log 4-økningen i døde celler.
Andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen vil være åpenbare for en fagmann på området ut ifra betraktninger av beskrivelsen og utøvelsen av oppfinnelsen som her er beskrevet. Det er ment at beskrivelsen og eksemplene kun skal anses som eksempel, og et riktig omfang og tanke ved oppfinnelsen er indikert i de følgende kravene.
Claims (5)
1.
Farmasøytisk sammensetning med terapeutisk synergi ved behandling av neoplastiske sykdommer som omfatter Taxotere<®>og flavopiridol.
2.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der bestanddelene i sammensetningen administreres separat og spredt ut over tid.
3.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den neoplastiske sykdommen er brystkreft.
4.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der den neoplastiske sykdommen er lungekreft.
5.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der flavopiridol administreres oralt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27794801P | 2001-03-23 | 2001-03-23 | |
| US30269201P | 2001-07-05 | 2001-07-05 | |
| US33491601P | 2001-12-04 | 2001-12-04 | |
| PCT/EP2002/004083 WO2002076484A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-03-22 | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20034124D0 NO20034124D0 (no) | 2003-09-16 |
| NO20034124L NO20034124L (no) | 2003-09-16 |
| NO332441B1 true NO332441B1 (no) | 2012-09-17 |
Family
ID=27402954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20034124A NO332441B1 (no) | 2001-03-23 | 2003-09-16 | Sammensetning av Taxotere® og flavopiridol |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020182204A1 (no) |
| EP (1) | EP1372652B1 (no) |
| JP (1) | JP2004521140A (no) |
| KR (1) | KR100879712B1 (no) |
| CN (1) | CN1498107A (no) |
| AR (1) | AR034222A1 (no) |
| AT (1) | ATE395917T1 (no) |
| AU (1) | AU2002312815B2 (no) |
| BR (1) | BR0208221A (no) |
| CA (1) | CA2441441C (no) |
| CY (1) | CY1110449T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301423B6 (no) |
| DE (1) | DE60226710D1 (no) |
| DK (1) | DK1372652T3 (no) |
| EA (1) | EA007815B1 (no) |
| ES (1) | ES2305253T3 (no) |
| HR (1) | HRPK20030766B3 (no) |
| HU (1) | HU229258B1 (no) |
| IL (2) | IL158058A0 (no) |
| ME (1) | MEP16408A (no) |
| MX (1) | MXPA03007743A (no) |
| NO (1) | NO332441B1 (no) |
| NZ (1) | NZ527655A (no) |
| PE (1) | PE20020907A1 (no) |
| PL (1) | PL206118B1 (no) |
| PT (1) | PT1372652E (no) |
| RS (1) | RS50681B (no) |
| SI (1) | SI1372652T1 (no) |
| SK (1) | SK287481B6 (no) |
| TW (1) | TWI355935B (no) |
| UY (1) | UY27220A1 (no) |
| WO (1) | WO2002076484A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200307381B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003075943A2 (en) * | 2002-03-06 | 2003-09-18 | The Medical Research And Education Trust | Botanical extract compositions with anti-cancer or phytoestrogenic activity comprising wogonin, isoliquiritigenin and/or coumestrol |
| WO2004035034A2 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Ilex Products, Inc. | Clofarabine and taxane chemotherapy combination |
| MXPA05004917A (es) * | 2002-11-06 | 2005-08-18 | Cyclacel Ltd | Combinacion que comprende docetaxel y un inhibidor cdk. |
| JP5537035B2 (ja) * | 2006-02-10 | 2014-07-02 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | Ｃｄｋ阻害剤、および成長因子抗体または抗有糸分裂剤を含む組合せ |
| BR112013012313A2 (pt) * | 2010-11-19 | 2019-09-24 | Piramal Entpr Ltd | combinação farmacêutica de paclitaxel e um inibidor de cdk |
| EA027506B1 (ru) * | 2011-04-01 | 2017-08-31 | Астразенека Аб | Способ лечения рака молочной железы |
| RS59493B2 (sr) | 2011-11-30 | 2023-02-28 | Astrazeneca Ab | Kombinacioni tretman raka |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| WO1997030174A1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-08-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers |
-
2002
- 2002-03-21 UY UY27220A patent/UY27220A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 US US10/101,947 patent/US20020182204A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-22 DK DK02737950T patent/DK1372652T3/da active
- 2002-03-22 ES ES02737950T patent/ES2305253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 AU AU2002312815A patent/AU2002312815B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 ME MEP-164/08A patent/MEP16408A/xx unknown
- 2002-03-22 NZ NZ527655A patent/NZ527655A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 BR BR0208221-7A patent/BR0208221A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 EP EP02737950A patent/EP1372652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 CZ CZ20032551A patent/CZ301423B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 RS YUP-695/03A patent/RS50681B/sr unknown
- 2002-03-22 EA EA200301053A patent/EA007815B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 CN CNA028070380A patent/CN1498107A/zh active Pending
- 2002-03-22 CA CA002441441A patent/CA2441441C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 HU HU0303589A patent/HU229258B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 DE DE60226710T patent/DE60226710D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 SI SI200230711T patent/SI1372652T1/sl unknown
- 2002-03-22 TW TW091105567A patent/TWI355935B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 JP JP2002574997A patent/JP2004521140A/ja active Pending
- 2002-03-22 PT PT02737950T patent/PT1372652E/pt unknown
- 2002-03-22 AT AT02737950T patent/ATE395917T1/de active
- 2002-03-22 PE PE2002000230A patent/PE20020907A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 MX MXPA03007743A patent/MXPA03007743A/es active IP Right Grant
- 2002-03-22 WO PCT/EP2002/004083 patent/WO2002076484A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-22 AR ARP020101061A patent/AR034222A1/es unknown
- 2002-03-22 KR KR1020037012338A patent/KR100879712B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 PL PL367702A patent/PL206118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 IL IL15805802A patent/IL158058A0/xx unknown
- 2002-03-22 SK SK1169-2003A patent/SK287481B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-16 NO NO20034124A patent/NO332441B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 IL IL158058A patent/IL158058A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 HR HR20030766A patent/HRPK20030766B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 ZA ZA2003/07381A patent/ZA200307381B/en unknown
-
2006
- 2006-01-27 US US11/341,840 patent/US20060128640A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-11 CY CY20081100843T patent/CY1110449T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Finn et al. | Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 in estrogen receptor-positive breast cancers | |
| Fauzee et al. | Taxanes: promising anti-cancer drugs | |
| US8173177B2 (en) | Compositions of botanical extracts for cancer therapy | |
| US20060128640A1 (en) | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase | |
| US6949558B2 (en) | Enhancement of taxane-based chemotherapy by a CDK1 antagonist | |
| Deep et al. | Flavopiridol as cyclin dependent kinase (CDK) inhibitor: a review | |
| BRPI0721626A2 (pt) | combinaÇço farmacÊutica sinergÍstica para o tratamento de cÂncer | |
| Johnson et al. | 5-Fluorouracil interferes with paclitaxel cytotoxicity against human solid tumor cells. | |
| Shah et al. | The relevance of drug sequence in combination chemotherapy | |
| Tang et al. | Quercetin exerts synergetic anti-cancer activity with 10-hydroxy camptothecin | |
| Srikumar et al. | Potential use of flavopiridol in treatment of chronic diseases | |
| Wang et al. | Celastrus orbiculatus extract potentiates the sensitivity of cisplatin via caspase-depenent apoptosis in gastric cancer | |
| AU2002312815A1 (en) | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase inhibitor | |
| Rigas et al. | Docetaxel in the treatment of esophageal cancer | |
| Suvarna et al. | An insight of polyphenols in lung cancer chemoprevention | |
| CN110740751A (zh) | 用于治疗肺癌的结合物 | |
| Bekaii-Saab et al. | Preclinical experience with docetaxel in gastrointestinal cancers | |
| Zhai et al. | Flavonoids Synergistically Enhance the Anti-Glioblastoma Effects of Chemotherapeutic Drugs. Biomolecules 2021, 11, 1841 | |
| US7985738B2 (en) | Cytosine nucleoside analogs and isoflavones and uses thereof | |
| Scheithauer et al. | The role of oxaliplatin in the management of upper gastrointestinal tract malignancies | |
| Parchment | Cancer treatment | |
| Samson | Pazopanib-Paclitaxel Combination Shows Early Promise Against Anaplastic Thyroid Cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |