SE453996B - Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-ml-236b-derivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-ml-236b-derivatInfo
- Publication number
- SE453996B SE453996B SE8206580A SE8206580A SE453996B SE 453996 B SE453996 B SE 453996B SE 8206580 A SE8206580 A SE 8206580A SE 8206580 A SE8206580 A SE 8206580A SE 453996 B SE453996 B SE 453996B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- nocardia
- microorganism
- formula
- enzyme
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/365—Nocardia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/872—Nocardia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
20 453 996 2 lípemi och profylax av arterioskleros.
Det har nu visat sig att M-4 och M-4' också kan bildas av ML-236B och olika derivat därav genom behandling med en mikro- organism av släktet Nocardía eller ett cellfritt, enzymhaltigt extrakt därav. Användningen av mikroorganismer av släktet Nocardia uppvisar den fördelen i jämförelse med användningen av sådana mikroorganismer som beskríves i den amerikanska patent- skriften 4 346 227 att ML-236B-föreningen som användes såsom substrat kan inga i reaktionsmediet i en mycket högre koncent- ration än när tidigare kända mikroorganismer användes. Detta är höggradigt överraskande eftersom ML-236B-föreningarna har visat sig uppvisa antifungiska och antíbiotiska egenskaper. _ Föreliggande uppfinning tillhandahåller följaktligen ett förfarande för framställning.av en.förening med formeln (1): (I) (vari AAOH betecknar -QOH eller mqmOI-I), farmaceutiskt godtag- bara salter och estrar därav och motsvarande ríngslutna laktoner, vilket förfarande innefattar att en ML-236B~förening, som utgö- res av ML-236B-karboxisyra, uppvisande formel (II): (ID salter eller estrar därav och motsvarande ML-236B-lakton bringas i kontakt med ett hydroxyleringsenzym framställt av en mikro- organism av släktet Nocardía; eventuellt utsättes sedan erhàllen produkt för en eller flera reaktioner som utgöres av hydrolys, saltbildning, förestring eller laktonbildning; och produkten isoleras från reaktionsblandningen. 3 455 9966 Föreningen med formel (I) vari ~n,OH betecknar -:OH be-. tecknas M-4-karboxylsyra och motsvarande sa1ter.och estrar be- tecknas M-4-karboxylat. Föreningen med formel (I) vari-mr~OH betecknar «~uuuOH betecknas M-4'-karboxylsyra och motsvarande 5 salter och estrar betecknas M-4'-karboxylat.
De ringslutna laktonerna motsvarande föreningarna med for- mel (I) kan betecknas med formeln fla): Ga) vari a,e0H betecknar-uOH eller |~~u~0H och är känd såsom M-4- lakton respektive M-4'-lakton. 10 Den ríngslutna laktonen motsvarande ML-236B-karboxylsyra med formel (II) kan betecknas med formeln (IIa): 0 _,,oH Hacwo H ' (HG) och är känd såsom ML-2368-lakton.
Föredragna arter av släktet Nocardía för användning i för- farandet enligt föreliggande uppfinning är Nocardia autotrophica, 15 Nocardia asteroídes, Nocardia farcíníca och Nocardia coeliaßa, speciellt då Nocardía autotrophíca. Av dessa arter föredrages följande stammar: Nocardia autotrophica IFO 12743 (SANK 91279); Nocardia asteroides IFO 3424 (SANK 62065); 20 -Nocaraia fareiniea Arcc 3318 (sANx 64265) och Nocardia coeliaca ATCC 17040 (SANK 63665).
Dessa stammar är alla kända stammar som är fritt tillgängliga för allmänheten från lämpliga kultursamlingar, dvs Institute for Fermen- tation, Osaka, Japan (IFO) eller American Type Culture Collection, 10 15 20 25 30 35 455 996 4 USA (ATCC) under angivet tillgänglighetnummer. vid förfarandet enligt uppfinningen kan också användas följande stammar av Nocardia autotrophica, identifierade genom tillgänglig- hetsnumren FERM P-6181, FERM P-6182 och FERM P-6183, vilka utgör nya stammar av mikroorganismen, nyisolerade från jord och depone- rade den 16 oktober 1981 hos Fermentation Research Institute, Ibaraki-Ken, Japan (FERM): Nocardia autotrophica FERM P-6181 (SANK 62781); Nocardia autotrophica subsp. canberrica cubsp. nov. FERM P-6182 (SANK 62881)7 Nocardia autotrophica subsp. amethystina subsp. nov. FERM P-6183 (SANK 62981). _ Det enzymatíska hydroxyleringsförloppet enligt uppfinningen_ kan åstadkommas genom att ML-2363-föreningen bringas í kontakt I med den utvalda míkroorganismen av släktet Nocardía eller med ett cellfrítt, enzymhaltígt extrakt därav.
Detta förfarande enligt uppfinningen genomföres företrädes- vis pà ett av tre sätt: (a) ML-236B-utgàngsföreningen sättes till odlingsmediet under odlingen av överföringsmikroorganismen och därefter kon- tinuerligt under odlingen; I (b) en kultur av överföríngsmikroorganísmen tillvaratages' och de tíllvaratagna cellerna bríngas i kontakt med ML-236B- utgàngsföreningen; eller e (c) ett cellfritt, enzymhaltigt extrakt av cellerna av överföríngsmikroorganismen framställes och detta extrakt bringas _ í kontakt med ML-2368-utgàngsföreningen.
Odlingen av överföringsmikroorganísmen av släktet Nocardia kan genomföras på konventionellt sätt i ett konventionellt oda lingsmedíum innehållande näringsämnen som är välkända för använd- ning tillsammans med sådana mikroorganismer. På välkänt sätt Üme' håller följaktligen sådana odlingsmedier källor av assimiler- bart kol och assimilerbart kväve och ofta oorganiska salter.
Exempel på källor av assímilerbart kol innefattar glukos, sacka- ros, stärkelse, glycerol, hirsgelé, molass och sojabönolja. 10 15 20 25 30 35 40 5 453 996 Exempel på källor för assimilerbart kväve innefattar fasta soja- bönämnen (inklusive sojabönmjöl och sojabönsiktmjöl), vetegrod- dar, köttextrakt, pepton, majsstöpvätska, torkad jäst och ammo- niumsalter, såsom ammoniumsulfat. Eventuellt kan också oorganiska salter, såsom natriumklorid, kaliumklorid, kalciumkarbonat eller -fosfat ingå. Eventuellt kan också andra tillsatser som kan främja bindandet av hydroxyleríngsenzym användas i lämpliga kom- binationer. Den speciella odlingstekniken är ej kritisk för för- farandet enligt uppfinningen och vilken som helst konventionell teknik som användes för odlingen av mikroorganismer kan lika gärna användas i samband med föreliggande uppfinning. I allmän- het utväljes naturligtvis de använda metoderna med hänsyn till' industriell effektivitet. Följaktligen föredrages i allmänhet vätskekultur och djupkulturförfarandet_är mest lämpligt från industriell synpunkt.
Odling genomföres normalt under aeroba betingelser och vid en temperatur inom intervallet från 20 till 37°C, och mer spe- cient från 26 :in zs°c. , Förfarandet (a) genomföres genom att ML-236B-ütgàngsföre- ningen sättes till odlingsmediet under odlingsför1oppet.Den exakta tidpunkten under odlingen vid vilken utgångsföreningen tillsättes varierar beroende på odlingsütrustningen, mediets komposition, temperaturen hos odlingsmedíet och andra faktorer men utgöres företrädesvis av den tidpunkten när mikroorganis- mens hydroxyleringskapacitet börjar öka och detta är vanligen tva eller tre dagar efter det att odlingen av mikroorganismen har påbörjats. Mängden ML-236B-förening som tillsättes är före-' trädesvis 0,01-5,0 viktprocent av mediet, och mer speciellt 0,05-0,5 viktprocent, exempelvis 0,05-0,1 viktprocent. Efter tillsats av ML-236B-föreningen fortsättes odlingen aerobt, nor- malt vid en temperatur inom ovan föreslagna intervall. Odlingen ' fortsättes normalt under en period av från 3-S dagar efter till- sats av ML-236B-föreningen.
Enligt metod (b) genomföres odling av mikroorganísmen först under sådana betingelser att maximal hydroxyleringskapacitet uppnås; denna kapacitet när vanligen ett maximum mellan 4 och S dagar efter påbörjad odling fastän denna period är variabel be- roende pà arten och temperaturen av mediet, mikroorganismarterna och andra faktorer. Hydroxyleringskapaciteten av kulturen kan övervakas genom uttagande av prover av kulturen med lämpliga 10 15 20 25 30 35 40 453 996 g intervaller, bestämning av hydroxyleringskapaciteten för prover- na genom att dessa bringas i kontakt med en ML-2363-förening under standardbetingelser och bestämning av mängden av M-4- och M-4'-förening som erhållits och avsättande av denna kapacitet mot tiden i ett diagram. När hydroxyleringskapaciteten har natt sin maximumpunkt hejdas odlingen och de mikrobiella cellerna tillvaratages. Detta kan uppnäs genom att odlingen utsättes för centrifugseparation, filtrering eller liknande kända separations- metoder. Sålunda erhållna hela celler av odlingsmikroorganismen tvättas företrädesvis därefter med en lämplig tvättvätska, såsom fysiologisk saltlösning eller en lämplig buffertlösning.
Kontakten av de tillvaratagna cellerna av mikroorganismen' av släktet Nocardia med ML-2363-föreningen ástadkommes i allmän- het i ett vattenhaltigt medium, exempelvis en fosfatbuffertlös- ning vid ettrpfl-värde av från S till 9. Reaktionstemperaturen är företrädesvis inom intervallet 20-4S°C, och mer speciellt från 25 till 30°C. Koncentrationen av ML-2363-föreningen i reak- tionsmediet är företrädesvis i intervallet 0,01<5,0 viktprocent.
Tiden som medges för reaktionen är företrädesvis från 1 till S ' dagar, fastän denna kan variera beroende på koncentrationen av ML-236B-föreningen i reaktionsblandníngen, reaktionstemperaturen, hydroxyleringskapaciteten av mikroroganismen (som naturligtvis kan variera från art till art och som också såsom förklarats ovan beror på odlingstiden) samt andra faktorer. ' Det cellfria; enzymhaltiga extraktet som användes i förfa- rande (cj kan erhållas genom nedbrytning av de hela cellerna av mikroorganismen som erhållits såsom beskrivits i samband med förfarande (b) genom fysikaliska eller kemiska metoder, exempel- vis genom malning eller ultraljudbehandlingför àstadkommande av en sönderdelad cellulär massa eller genom behandling med ett ytaktivt medel eller ett enzym för åstadkommande av en cellulär' lösning. Erhallet cellfritt extrakt bringas därefter i kontakt med ML-236B-utgángsföreningen under samma betingelser som be- skrivits ovan i samband med förfarande (b). C Efter fullbordande av överföringsreaktionen med någon av ovanstående förfaranden kan den önskvärda föreningen isoleras direkt, separeras eller renas med konventionella metoder. Exem- pelvis kan separation och rening åstadkommas genom filtrering av reaktionsblandningen, extraktion av erhållet filtrat med ett med vatten ej blandbart organiskt lösningsmedel (såsom etyl- 10 15 20 25 30 35 40 _? e 453 996 sulfat), destillation av lösningsmedlet från extraktet, utsät- tande av den erhållna råa föreningen för kolonnkromatografi (exempelvis på kiselgel eller aluminiumoxid) och eluering av kolonnen med ett lämpligt elueringsmedel.
När M-4- eller M-4'-föreningen som överförts av mikroorga- nismen ej utgör den önskvärda formen av denna förening kan pro- dukten från överföríngsreaktionen utsättas för en eller flera ytterligare reaktioner, såsom hydrolys, saltbildning, förest- ring eller laktonbildning genom konventionella metoder, såsom beskrives närmare i det följande. Sådana ytterligare reaktioner kan genomföras före, efter eller under loppet av separations- och reningsstegen som beskrivits ovan, företrädesvis då under loppet av dessa steg.
Hydroxyleringsenzymet som är aktivt i förfarandet enligt uppfinningen uppvisar ingen effekt i sig på.karboxigruppen i ML-2363-föreningen.och följaktligen skulle om övriga faktorer är desamma, ML-236B-lakton ge M-4- och/eller M-4'-lakton, ML-236B-karboxylsyra skulle ge M-4- och/eller M-4'-karboxylsyra och ett salt eller ester av ML-2368-karboxylsyra skulle ge samma salt eller estern av M-4-och/eller M-4'-karboxylsyra. Emellertid kan detta påverkas av andra faktorer, speciellt reaktionsbland- ningens pH-värde på ett sätt som ej är förutsägbart genom kon- ventionella lagar inom kemin.
ML-236B-utgångsföreningen kan utgöras av den fria ML-236B- karboxylsyran med formeln (II), dess motsvarande lakton med for- meln (IIa) eller ett salt (exempelvis ett metall-, aminosyra- eller aminsalt) eller en ester (speciellt alkylester) därav.
Föredragna metallsalter är salter med alkalimetaller, såsom natrium eller kalium, salter med jordalkalimetaller, såsom kal- cium, eller salter med andra metaller, såsom magnesium, alumi- nium, järn, zínk, koppar, nickel eller kobolt, varav alkalime- tall-, jordalkalímetall-, magnesium- eller aluminiumsalterna föredrages, varvid då natríum-, kalcium- och aluminiumsalterna föredrages speciellt. I Föredragna aminosyror för bildning av aminosyrasalter är basiska aminosyror, såsom arginin, lysín, histidin, x§ß-diamino- smörsyra eller ornitín.
Föredragna aminer för bildning av aminsalter innefattar t-oktylamin, dibensylamin, diklorohexylamín, morfolín, alkyl- estrar av D-fenylglycin och D-glukosamin. 10 15 20 25 30 35 40 453 996 8 ML-236B-estrar utgöres företrädesvis av alkylestrarna, så- som metyk, etyl, propyb, isopropyb, butyk, isobutyl-eller pentyl-_ estrar, varav metylestern föredrages. Emellertid kan andra estrar användas om så är önskvärt.
Av ML-236B-utgångsmaterialen föredrages speciellt alkali- metallsalterna, exempelvis natrium- eller kaliumsalterna, varvid natriumsaltet föredrages i synnerhet eftersom det har_visat sig att detta ger den bästa överföringen av ML-236B-föreningen till den önskvärda M-4- eller M-4'-föreningen.
När produkten som erhålles genom det enzymatiska hydroxy- leringsförloppet enligt föreliggande uppfinning utgöres av ett salt av en karboxylsyra med formeln (I) kan själva den fria I karboxylsyran erhållas genom justering av pH-värdet för filtra- tet till ett värde av 4 eller lägre, och företrädesvis då till ett värde av från 3 till 4. Vilken som helst organisk syra el- ler mineralsyra kan användas under förutsättning att den ej uppvisar någon ogynnsam effekt på den önskvärda föreningen.
Exempel på de många syrorna som är lämpliga innefattar tri- fluoroättiksyra, ättíksyra, klorvätesyra och svavelsyra. Denna karboxylsyra kan i sig utgöra'den önskvärda produkten eller den kan utsättas och företrädesvis utsättes den för efterföljande reaktionen såsom beskrives nedan, eventuellt efter sådana be- handlingar som extraktion, tvättning och dehydrering.
Metallsalter av karboxylsyrorna med formeln (I) kan erhål- las genom att en hydroxid, ett karbonat eller en liknande reak- tiv förening av den utvalda metallen bringas i kontakt i ett vattenhaltigt lösningsmedel med karboxylsyra med formel (I).
Det vattenhaltiga lösningsmedlet som användes utgöres företrä- desvis av vatten eller det kan utgöras av en blandning av vatten- med ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis en alkohol (såsom metanol eller etanol), en keton (såsom aceton), ett alífatiskt kolväte (såsom hexan) eller en ester (såsom etylacetat). Speci- ellt föredrages användning av en blandning av ett hydrofilt, organiskt lösningsmedel med vatten. Sådana reaktioner genomföres normalt vid omgivningstemperatur men de kan eventuellt genom- föras under upphettning.
Amínsalter av karboxylsyrorna med formeln (I) kan erhållas genom att en amin bringas i kontakt med ett vattenhaltigt lös- ningsmedel med karboxylsyran med formeln (I). Lämpliga vatten- haltiga lösningsmedel innefattar vatten och blandningar av 10 15 20 25 30 35 40 9 453 996 vatten med alkoholer (såsom metanol eller etanol), etrar (så- som tetrahydrofuran), nítriler (såsom acetonitril) eller ketoner , (såsom aceton); speciellt föredrages användning av vattenhaltig aceton såsom lösningsmedlet för denna reaktion. Reaktionen genom- föres företrädesvis vid ett pH av från 7 till 8,5 och företrädes- vis víd en temperatur av omgivningstemperatur eller lägre, spe- ciellt en temperatur av från S till 10°C. Reaktionen förlöper _omedelbart till fullbordande. Alternativt kan ett metallsalt av karboxylsyra med formel (I) (som kan ha erhållits såsom beskri- vits ovan) lösas i ett vattenhaltigt lösningsmedel, varefter ett míneralsyrasalt (exempelvis hydrokloriden) av den önskvärda aminen tillsättes, varvid samma reaktionsbetingelser användes som när själva aminen bringas att reagera med karboxylsyran med formel (I) och den önskvärda produkten erhålles därefter genom en saltbytesreaktion.
Aminosyrasaltet av karboxylsyrorna med formel (I) kan er- hållas genom att en aminosyra i vattenhaltig lösning bringas i kontakt med karboxylsyra med formel (I). Lämpliga vattenhaltiga lösningsmedel innefattar vatten och blandningar av vatten med . alkoholer (såsom metanol eller etanol) eller etrar (såsom tetra- hydrofuran). Reaktionen genomföres företrädesvis under upphett- ning, exempelvis vid en temperatur av från S0 till 60°C.
Estrar, företrädesvis alkylestrar, av karboxylsyrorna med formel (I) kan erhållas genom att karboxylsyran med formel (I) bringas i kontakt med en lämplig alkohol. Företrädesvis¿genom- föres denna reaktion i närvaro av en syrakatalysator, exempel- vis en mineralsyra ( såsom klorvätesyra eller svavelsyra), en Lewis-syra (exempelvis bortrifluorid) eller ett jonbytarharts.
Lösningsmedlet som användes för denna reaktion är ej kritiskt under förutsättning att det ej påverkar reaktionen ogynnsamt; lämpliga lösningsmedel innefattar bensen, kloroform och etrar.
Alternativt kan den önskvärda produkten erhållas genom att karboxylsyran med formel (I) bringas íkontakt med en alkan, vari alkangruppen kan vara substítuerad eller stituerad. Denna reaktion åstadkommas vanligen genom diazo- icke-sub- att syran bringas i kontakt med en eterlösning av diazoalkanen. Såsom ytterligare ett alternativ kan estrar erhållas genom att ett metallsalt av karboxylsyra med formel (I) bringas i kontakt med en halogeníd, företrädesvis en alkylhalogenid, i ett lämpligt lösningsmedel; föredragna lösningsmedel innefattar dimetylform- 10 15 20 25 30 35 40 453 996 10 amíd, tetrahydrofuran, dimetylsulfoxid och aceton. Alla reaktio- nerna för åstadkommande av estrar gæumfiöres företrädesvis vid ungefär omgivningstemperatur fastän om så fordras av arten av reaktionssystemet kan reaktionerna genomföras under upphettning.
Laktoner av karboxylsyrorna med formel (I) kan erhållas genom att karboxylsyran med formel (I) bríngas i kontakt med en- katalytisk mångd av en syra, som kan vara organisk eller oorga- nisk. Användningen av sådana organiska syror och mineralsyror, såsom trifluoroättiksyra, klorvätesyra och svavelsyra föredrages.
Denna reaktion genomföres företrädesvis vid ungefär omgivnings- temperatur. ' Exempel på salterna och estrarna av M-4- och M-4'-förening- arna som erhålles med förfarandena enligt uppfinningen innefattar sådana som angivits ovan såsom salter och estrar av ML-236B för' användning såsom utgångsmaterialet.
M-4- och M-4'-derivaten som erhållits på detta sätt kan isoleras, separeras eller renas med konventionella metoder, exempelvis genom adsorption på en bärare (såsom aktivt kol eller_ kiselgel), eller jonbytarkromatografi eller gelfiltrering genom' en kolonn àv Sephadex (varumärke) eller genom extraktion med ett organiskt lösningmedel, såsom en eter, etylacetat eller kloro- U form; om önskvärt,och normalt föredrages detta,kan en kombina~ tion av dessa metoder användas.
M-4- och M-4'-isomererna kan separeras från varandra an- tingen efter fullbordande av överföringsreaktionen eller vid vil- ken som helst lämplig tidpunkt under reaktionerna eller under ovan beskrivna separations- eller reníngsförlopp.
Uppfinningen belyses ytterligare av följande exempel som ej är begränsande.
Exemflel 1- Celler av Nocardia autotrophica subsp. amethystina FERM P-6183 ympades från en snedskiktkultur medelst en platina- ögla i var och en av tjugo 500-ml Erlenmeyer-kolvar, var och en innehållande 100 ml av ett odlingsmedium uppvisande följande komposition (procentvärden uttryckeS i vikt/volym): I Glukos 1,0 % Pepton 0,2 % Köttextrakt 0,1 % Jästextrakt 0,1 % % Majsstöpvätska 0,3 återstoden (pH ej justerat) Kranvatten 10 15 20 25 30 35 40 i1 453 996 Därefter skakades odlingarna vid 26°C och 220 rpm under 2_dagar, vid vilken tidpunkt natrium-ML~236B-karboxylat till- sattes till en slutkoncentration av 0,05 % (vikt/volym). Inku- bering fortsattes vid 26°C och 220 rpm under ytterligare fem' dagar. - ' x Efter fullbordad odling fíltrerades reaktionsblandningen och pH för filtratet justerades till ett värde av 3 genom till- sats av trifluoroättiksyra. Det surgjorda filtratet extrahera- des därefter tre gånger, varje gang med 1 liter etylacetat vil- ket gav extrakt innehållande en blandning av M-4-karboxylsyra och M-4'-karboxylsyra. Prover av dessa extrakt uttogs och ut- sattes för tunnskíktskromatografi pa en kiselgelplatta Art 5715 (tillverkad av Merck & Co. Inc.), framkallades med en 50:50:3- (baserad på volym) blandning av bensen, aceton och ättiksyra.
Rf-värdet för N-4-karboxylsyra var 0,45 och Rf-värdet för M-4'- karboxylsyra var 0,46. a Hela återstoden av extraktet tvättades med en mättad lös- ning av natriumklorid, varefter en ekvimolär mängd av en eter- haltig lösning av diazometan tillsattes vid omgivningstemperaturt Blandningen fick stå under 30 minuter, varefter den avdrevs till torrhet under reducerat tryck. Återstoden placerades på en Lobar-kolonn (Si 60, tillverkad _ av Merck & Co. Inc., storlek A), som därefter eluerades med en 1:1-(baserat på volym) blandning av bensen och etylacetat, Där-_ vid erhölls separata fraktioner innehållande mety1-M-4-karboxy- lat och metyl-M-4'-karbqxylat. Dessa fraktioner indunstades ge- nom avdrivning under reducerat tryck vilket gav 320 mg metyl- -M-4-karbokylat och 11 mg metyl-M-4'~karboxylat, bägge i form av färglösa oljor.
Genom ersättning av díazometanen i förfarandet som beskri- vits ovan med andra lämpliga diazoalkaner kan andra estrar av M-4-karboxylsyra 'och M-4'-karboxylsyra erhållas.
Fysikaliska egenskaper av metyl-M-4-karboxylat Kärnmagnetiskt resonansspektrum (i deuterokloroform med an- vändning av tetrametylsilan såsom inre standard vid 200 MHz), 6 ppm: 0,88 (SH, triplett, J=7,3 Hz); 0,89 (SH, dubblett, J=6,S Hz); 1,12 (SH, dubblett, J=6,8 Hz)š 1,1-1,7 (TOH, multíplett); 2,34 (1H, sextett, J=7 Hz); 2,3-2,5 (ZH, multiplett); 2,49 (ZH, dubblett, J=6,4 Hz); 2,58 (1H, multiplett); 3,72 (BH, síng1ett); 3,78 (1H, multiplett); .-._ »ann a. .n _10 15 20 25 30 35 40 453 996 12 4,25 (1H, 5,42 (1H, kvíntett, J=7 Hz); 4,40 (1H, multíplett); multiplett); 5,56 (1H, multíplett); 5,90 (1H, dubblett av dubbletter, J=9,8 och 5,6 Hz); 5,99 (IH, dubblett, J=9,8 Hz).
Mass-spektrum , Efter silylering med N,0-bis(trímetylsilyl)trifluoro- _ acetamíd genomfördes mätning med användning av ett D-300-typ- ínstrument,_tillverkat av Nihon Electronic Co.
M/6: 6s4 (M*), ssz, 462, 372, 290, 272, zss, 231.
Ultraviolett absorptíonsspektrum (etanol)A nm: 230,1, 237,3, 246,4. 5 Infrarött absorptíonsspektrum (tunn film)\)max cm'1: 3400, 2950, 1730.
Tunnskíktskromatografi: På en kíselgelplatta Art 5715 tillverkad av Merck & Co.
Inc., med användning av en 1:1-blandning (baserad på volym), av bensen och aceton såsom framkallníngslösningsmedel.
Illa-X Rf-värde: 0,88.
Fysíkalíska egenskaper av metyl-M-4'-karboxylat Kärnmagnetískt resonansspektrum (í deuterokloroform med anr vändning av tetrametylsilan såsom inre standard vid 60 MHz) 6 ppm:3,70 (Så, sínglett); 5,50 (1H, bred sínglettlä 5,75 (1H, bred singlett); 5,90 (TH, kvartettj; 6,01 (1H, dubblett).
Ultravíolett absorptionsspektrum (metanol))\maX nm: 230, zsa, 246. _ Infrarött absorptíonsspektrum (tunn fí1m),)max cm_1: 3400, 1730.
Mass-spektrum Efter sílyleríng med N,0-bisCtrímetylsílyl)trifluoroacet- amid, genomfördes mätning med användning av ett D-300-typ-ín- strument tillverkat av Nihon Electonic Co.
M/e; 6s4 (M*).
Elementaranalys: c 65,73 H 8,73 6 ' 65,66 H 8,79 6 Förfarandet beskrivet i exempel 1 upprepades för er- Beräknat för C24H38O7: Funnet Bxemgel 2. hållande av 1,9 liter av en överföringsreaktíonsblandning. För denna blandning justerades därefter pH till ett värde av 3,0 genom tillsats av trifluoroättiksyra, varefter blandningen ex- traherades tre gånger, varje gäng med 1 liter etylacetat, vilket 10 15 20 25 30 35 13- 455 996 gav en fraktion innehållande både M-4-karboxylsyra och M-4'-karb- oxylsyra.
Detta extrakt tvättades därefter med en mättad lösning av natriumklorid varefter det torkades över vattenfritt natriumf sulfat. En katalytisk mängd av trifluoroättiksyra tillsattes därefter för åstadkommande av laktonisering. Erhállen blandning tvättades därefter med en 5-procentig (vikt/volym) vattenhaltíg lösning av natriumvätekarbonat, varefter den torkades över vat- tenfritt natriumsulfat och därefter avdrevs till torrhet vilket _gav en laktonfraktion.
Denna laktonfraktion placerades pá en Lobarfkolonn (Si 60, tillverkad av Merck & Co. Inc., storlek A) och eluerades med en 7:3-blandning (baserat pa volym) av bensen och aceton, vilket gav separata fraktioner innehållande M-4-lakton och M-4'-lakton.
Dessa fraktioner omkristalliserades separat ur etylacetat vilket gav 270 mg M-4-lakton och 8 mg M-4'-lakton: Fysikaliska egenskaper av M-4-lakton Kärnmagnetiskt resonansspektrum (i deuterokloroform med an- vändning av tetrametylsilan såsom inre standard vid 100 MHz) 4,38 (1H, multiplett); 4,41 (1H, mu1tip1ett); 4,62 (1H, mu1:ip1ec:); 5,41 (1n, mu1;1p1et:); 5,58 (1H, multiplett); 5,90 (IH, kvartett); 6,01 (1H, dubblett).
Ultraviolett absorptionsspektrum (metanol)-Ämax nm: 230, 236,7, 244,6.
Infrarött absorptionsspektrum (tunn film) Qmax cm_1): 3400, 2950, 1725.
Tunnskiktskromatografi Pa en kiselgelplatta Art 5715 tillverkad av Merck & Co.
Inc., med användning av en 50:50:3-blandning (baserat pá volym) av bensen, aceton och ättiksyra såsom framkallningslösnings- Å ppm: medel.
Rf-värde: 0,62.
Fysikaliska egenskaper av M-4'-lakton Kärnmagnetiskt resonansspektrum (i deuterokloroform, med användning av tetrametylsilan såsom inre standard vid 100 MHz) Å ppm: 4,25 (IH, mu1tip1ett); 4,60 (IH, mu1tiplett); 5,50 (IH, multip1ett); 5,75 (1H, mu1tip1ett); 5,90 (IH, kvartett); 6,01 (1H, dubblett). 10 15 20 25 30 35 40 453 996 14 Ultravio-lett absorptionsspektrum (metanol) Ämax nm: 230, 237, 245 Infrarött absorptionsspektrum (KBr)\Jmax cm- Mass-spektrum: m/e: 406 (M+), 304, 286 Optisk rotation: /ක2= +3ï0,9° (c = 0,66, metanol) smärtpunk: 141-14s°c Elementaranalys: Beräknat för Cz3H3406: Funnet : 1 : 3500, 1720 C 67,95 H 8,43 % 68,05 8,37 % Tunnskiktskromatografi: På en kiselgelplatta Art 5715 tillverkad av Merck & Co. Inc., med användning av en 1:1-blandning (baserat på volym) av bensen och aceton såsom framkallningslösningsmedel. kf-värde: 0,64 ' Exemgel 3. Förfarandet beskrivet i exempel 1 upprepades fram till och inklusive extraktion med tre portioner etylacetat för erhållande av ett extrakt innehållande både M-4-karboxylsyra och M-4'-karboxylsyra. - Detta extrakt överfördes därefter omedelbart till en S-pro- centig (vikt/volym) vattenhaltig lösning av natriumvätekarbonat och pH för blandningen justerades till ett värde av 7,0 genom tillsats av Z-N klorvätesyra. Blandningen adsorberades därefter på en Diaion HP-20-kolonn (tillverkad av Mitsubishi Chemical Industries). Kolonnen tvättades med vatten och eluerades däref- ter med S0-procentig (volym/volym) vattenhaltig aceton för er- hållande av en fraktion innehållande natrium-M-4-karboxylat.
Detta frystorkades vilket gav 200 mg natrium-M-4-karboxylat.
Fysikaliska egenskaper av natriüm-M-4-karboxylat Kärnmagnetiskt resonsspektrum (i deuterometanol, med an- vändning av tetrametylsilan såsom inre standard, vid 200 MHz) 5 ppm: 0,91 (SH, triplett, J=7,5 H21; 0,92 (3H, dubblett, J=7Hz)} 1,12 (SH, dubblett, J=7.Hz); 1,1-1,8 (10H, mu1tiplett); I 2,25 (1H, dubblett av dubbletter, J=15 & 7,6 Hz); 2,34 (TH, dubblett av dubbletter, J=15 & 5,5 Hz); 2,2-2,4 (BH, multiplett); 2,4& (1H, multip1ett); 3,68 (1H, multiplett); 4,07 (1H, multíplett); '4,28 (1H, multiplett); 5,36 (1H, multíplett); 5,48 (IH, dubblett av dubbletter, J=3 & 2 Hz); 5,88 (1H, dubblett av dubbletter, J=9,6 & 5,3 Hz); 5,98 (1H, dubblett, J=9,8 Hz). 10 15 20 25 30 35 15' 453 996 Hm! Ultraviolett absorptionsspektrum (metanol) Amax 230,0, 237,2, 245,0.
Infrarött absorptionsspektrum (KBr) Q 3400, 2900, 1725, 1580 Tunnskíktskromatografi: På en kiselgelplatta Art 5715, tillverkad av Merck & Co.
Inc., med användning av en 50:S0:3- blandning (baserat på volym) av bensen, aceton och etylacetat såsom framkallningslösnings- cm_1: max medel. Rffvärde: 0,45.
Exempel 4. Förfarandena som beskrivits i exempel 1-3 upprepades men med användning av stammen Nocardia autotrophica FERM PÄ6181 i stället för Nocardia autotrophica subsp. amethystina FERMIL6183; därvid erhölls; 150 mg metyl-M-4-karboxylat; 37 mg metyl-M-4'- karboxylat; 140 mg M-4-lakton; 30 mg M-4'-lakton; och 110 mg natrium-M-4-karboxylat. I samtliga fall uppvisade produkterna egenskaper som var identiska med respektive föreningar som erhål- lits i exempel 1-3. 1 I Exempel.S. Fyllda öglor av en kultur av Nocardia autotrophica subsp. canberrica FERM P-6182 ympades i var och en av tjugo S00-ml Erlenmeyer-kolvar, var och en innehållande 100 ml av ett medium uppvisande följande komposition (procentvärden är basee rade på vikt/volym): Glycerol 0,5 2 Sackaros 2,0 2 Sojabönmjöl 1,0 % Pressad jäst 1,0 $ Majsstöpvätska 0,5 % Koboltkloríd 0,001 % Kranvatten återstoden (pH 7,0l Skakning av odlingen fortsattes vid 26°C vid 220 rpm under två dagar vid vilken tidpunkt natrium-ML-236B-karboxylat till- sattes till en slutlig koncentration av 0,05 % (vikt/volym).
Odlingen fortsattes därefter vid 26°C och 220 rpm under ytter7' ligare 5 dagar. Överföringsreaktionsblandningen filtrerades där- efter och pH för filtratet justerades till ett värde av3,0 genom tillsats av klorvätesyra. Blandningen extraherades därefter tre gånger, varje gång med 1 liter etylacetat, vilket gav ett ex- trakt innehållande både M-4-karboxylsyra och M-4'-karboxylsyra, vilka genom tunnskiktskromatografi visades vara identiska med S IO ß 20 25 30 35 453 996 16 respektive produkter från exempel 1.
Detta extrakt behandlades därefter ytterligare såsom be-' skrivits i exempel 1, vilket gav 180 mg metyl-M-4-karboxylat och 110 mg metyl-M-4'-karboxylat.
Exempel 6. Förfarandet beskrivet i exempel S upprepades fram till och inklusive beredning av extraktet innehållande M-4-kar- boxylsyra och M<4'-karboxylsyra. Detta extrakt behandlades där- efter såsom beskrivits i exempel 2, vilket gav 170 mg M-4-lakton och 90 mg M-4'-lakton.
Exempel 7. Fyllda öglor av en odling av Nocardía autotrophica subsp. amethystina FERM 2-6183 ympades i tio S00-ml Erlenmeyer- kolvar, var och en innehållande 100 ml av ett medium uppvisande följande komposition (procentvärdena är baserade på vikt/volym): Glukos 1,0 % Pepton 0,2 %_ Köttextrakt 0,1 % Jästextrakt 0,1 % Kranvatten återstoden (pH ej justerat) Skakning av odlingen genomfördes därefter vid 26°C och 220 rpm under fem dagar varefter hela mikrobíella celler tillvara- togs genom centrifugseparatíon. De tillvaratagna cellerna tvät- tades med en 0,1-M-fosfatbuffertlösning (pH 7,0) och tillvara- togs därefter åter och uppslammades i 900 ml 0,1-M:fosfatbuffert- lösning. Till denna suspension sattes natrium-ML-2363-karboxylat till en koncentration av 0,5 g/100 ml och blandningen inkubera- des vid 26°C och 220 rpm under fem dagar. Mot slutet av denna tid filtrerades överföringsblandningen och dess pH justerades till ett värde av 3,0 genom tillsats av klorvätesyra. Blandningen extraherades därefter tre gånger, varje gång med 1 liter etyl- acetat, vilket gav ett extrakt innehållande M-4-karboxylsyra och M-4'-karboxylsyra, som genom tunnskiktskromatografi identi- fíerades och visades vara samma som respektive produkter från exempel 1. p Exempel 8. Förfarandet beskrivet i exempel 2 upprepades förutom att mikroorganismerna som anges i tabell 6 användes; mängden M-4-lakton som erhölls var samma som visades i tabellen. 10 17 453 996 Mikroorganísm Mängd (mg) M-4-lakton Nocardia farcíníca ATCC 3318 ' 7 Nocardia coelíaca ATCC 17040 5 Nocardia autotrophica IFO 12743 10 Nocardía asteroídes IFO 3424 15 Exemgel 9. Celler av Nocardia autotrophíca subsp. amethystina FERM P-6183 ympades från en snedskiktskultur medelst en pla- tínaögla i var och en av tjugo 500 en innehållande 100 ml av ett odlingsmedium uppvisande komposi: tionen angiven i exempel 7. Skakning av odlingen genomfördes därefter vid 26°C och 220 rpm under tvâ dagar vid vilken tid- punkt natrium-ML-2363-karboxylat tillsattes till en slutkoncent- ration av 0,4 % (vikt/volym). Inkubering fortsattes vid 26°C och 220 rpm under ytterligare fem dagar. Förfarandet beskrivet i exempel 2 upprepades därefter_vi1ket gav 2,9 g M-4-lakton. , .p-nym.. _..
Claims (9)
1. Förfarande för framställning av en förening med formeln (1): (I) vari rvv OH betecknar -Q OH eller IUIIIIIII OH, farmaceutiskt godtagbara salter och estrar därav och motsvarande ringslutna laktoner, vilket förfarande krä n n e t e c k n a s a v att en ML-236B-förening som utgöres av ML-2365-karboxylsyra med formeln (II): Hooc/Mfo" (H) salter eller estrar därav, eller motsvarande ML-2365-lakton med formeln (IIa): (Ha) . _,. - zum-x.. .nu _..-..... ~...|......-.........-,.-...-nf - ~ 453 996 W bringaa i kontakt med ett hydroxyleringsenzym bildat av en mikroorganism av släktet Nocardia; att om nödvändigt erhàllen produkt utsattes för en eller flera reaktioner som utgöres av hydrolys, saltbildning, förestring eller laktoniaering; och att produkten isoleras frán reaktionsblandningen.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att ML-2365-föreningen bringaa i kontakt med enzymet genomkodling av en mikroorganism av släktet Nocardia i ett medium innehållande ML-236B-föreningen.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att ML-236B-föreningen-bringas i kontakt med enzymet genom att hela celler av en mikroorganism av släktet Nocardia bringaa i kontakt med ML-2368-föreningen.
4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att ML-2368-föreningen bringas i kontakt med enzymet genom att föreningen bringas i kontakt med ett cellfrítt, enzymhaltigt extrakt av en mikroorganism av släktet Nocardia.
5. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k - n a t a v att mikroorganiamen utgöres av en art som utgöres av Nocardia autotrophica, Nocardia asteroidea, Nocardia farcinica eller Nocardia coelíaca.
6. Förfarande enligt nàgot av kraven 1-5, k ä n n e t e c k - n a t a v att mikroorganismen utgöres av Nocardia autotrophica IFO 12743 Nocardia asteroides IFO 3424 Nocardia farcinica ATCC 3318 eller Nocardia coeliaca ATCC 17040.
7. Förfarande enligt nagot av kraven 1-6, k ä n n e t e c k - n a t a v att en M~4-förening bildas, vari rvvx OH betecknar -I OH. 453 996 zo
8. Förfaraude eñlígt något av kràven 1-6, k ä n n e t e c k ~ n a t a v att en M-4'-förening bildas, vari /vwx OH betecknar :mmm OH _
9. Förfarande enligt något av kraven 1-8, k ä n n e t e c k - n a t a v att det bildas ett natriumealt av föreningen med formel (I). . ....-, .........._.. ,..
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56186641A JPS5889191A (ja) | 1981-11-20 | 1981-11-20 | ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8206580D0 SE8206580D0 (sv) | 1982-11-18 |
| SE8206580L SE8206580L (sv) | 1983-05-21 |
| SE453996B true SE453996B (sv) | 1988-03-21 |
Family
ID=16192138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8206580A SE453996B (sv) | 1981-11-20 | 1982-11-18 | Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-ml-236b-derivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537859A (sv) |
| JP (1) | JPS5889191A (sv) |
| KR (1) | KR880002483B1 (sv) |
| AT (1) | AT387585B (sv) |
| AU (1) | AU551720B2 (sv) |
| BE (1) | BE895080A (sv) |
| CA (1) | CA1186647A (sv) |
| CH (1) | CH651065A5 (sv) |
| DE (1) | DE3242849A1 (sv) |
| DK (1) | DK159328C (sv) |
| ES (1) | ES8402350A1 (sv) |
| FI (1) | FI70925C (sv) |
| FR (1) | FR2516935A1 (sv) |
| GB (1) | GB2111052B (sv) |
| IT (1) | IT1191235B (sv) |
| NL (1) | NL194373C (sv) |
| SE (1) | SE453996B (sv) |
| ZA (1) | ZA828535B (sv) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0215665B1 (en) * | 1985-09-13 | 1991-11-21 | Sankyo Company Limited | Hydroxy-ml-236b derivatives, their preparation and use |
| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| USRE36481E (en) * | 1986-06-23 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4833258A (en) * | 1987-02-17 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Intermediates useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DE3869282D1 (de) * | 1987-09-02 | 1992-04-23 | Merck & Co Inc | Inhibitoren von hmg-coa-reduktase. |
| US4997848A (en) | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| EP0337548A3 (en) * | 1988-04-15 | 1991-08-14 | Merck & Co. Inc. | HMG-COA reductase inhibitors produced by nocardia SP. (MA6455)(ATCC 53695) |
| US4997755A (en) * | 1988-04-15 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors produced by Nocardia sp. (MA 6455) |
| US4963538A (en) * | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5001241A (en) * | 1989-06-09 | 1991-03-19 | Merck & Co., Inc. | 3-KETO HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5010105A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4937259A (en) * | 1989-06-09 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US5041562A (en) * | 1989-06-09 | 1991-08-20 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4970231A (en) * | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4965200A (en) * | 1989-06-23 | 1990-10-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs |
| US4997849A (en) * | 1989-06-23 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation of simvastatin |
| US5112857A (en) * | 1990-09-04 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hmg-coa reductase inhibitor metabolites |
| NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
| US6043064A (en) * | 1993-10-22 | 2000-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof |
| US5942423A (en) | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
| SI9800144A (sl) | 1998-05-21 | 1999-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Nov biotehnološki postopek pridobivanja 3-hidroksi-ML-236B derivatov poznanih kot M-4 in M-4' |
| SI20305A (sl) * | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| AU3074300A (en) | 1999-01-20 | 2000-08-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing hmg-coa reductase inhibitors |
| IL144526A0 (en) * | 1999-01-29 | 2002-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for producing hmg-coa reductase inhibitor |
| US6682913B1 (en) | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
| HUP9902352A1 (hu) * | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| HUP0400913A2 (en) * | 2000-10-05 | 2006-11-28 | Biogal Gyogyszergyar | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| JP3236282B1 (ja) * | 2000-10-16 | 2001-12-10 | 三共株式会社 | プラバスタチンを精製する方法 |
| JP2003093045A (ja) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Godo Shusei Co Ltd | 有用変換微生物 |
| US20050113577A1 (en) * | 2002-04-16 | 2005-05-26 | Karki Shyam B. | Solid forms of slats with tyrosine kinase activity |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| WO2004056358A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| KR100470078B1 (ko) * | 2003-06-12 | 2005-02-04 | 씨제이 주식회사 | 컴팩틴을 프라바스타틴으로 전환할 수 있는 스트렙토마이세스 종(Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ.)ＣＪＰＶ 975652 및 그를 이용한 프라바스타틴의 제조방법 |
| US7312353B2 (en) | 2003-08-21 | 2007-12-25 | Merck Frost Canada & Co. | Cathespin cysteine protease inhibitors |
| US20050101927A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-05-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent products comprising a moisturizing and lubricating composition |
| EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| TWI252253B (en) * | 2004-01-09 | 2006-04-01 | Chinese Petroleum Corp | A novel Pseudonocardia sp RMRC PAH4 and a process for bioconverting compactin into pravastatin using the same |
| US20110217412A1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-09-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co. | Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same |
| KR100637762B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-10-23 | 주식회사 지니스 | 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법 |
| TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
| KR20070085874A (ko) | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 조절제 |
| CA2599572A1 (en) | 2005-03-02 | 2007-04-26 | Merck & Co., Inc. | Composition for inhibition of cathepsin k |
| EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
| PE20070427A1 (es) | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| RS56600B1 (sr) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga |
| EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| US8822497B2 (en) | 2007-03-01 | 2014-09-02 | Novartis Ag | PIM kinase inhibitors and methods of their use |
| KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
| EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| MX2010006972A (es) | 2007-12-21 | 2010-08-26 | Ligand Pharm Inc | Moduladores selectivos de receptores de andrógenos (sarm) y usos de los mismos. |
| US20110033904A1 (en) * | 2008-04-25 | 2011-02-10 | Jun Seong Park | Method for preparing orthodihydroxyisoflavones using a biotransformation system |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| CN104945382B (zh) | 2009-10-14 | 2020-02-07 | 默沙东公司 | 提高p53活性的取代的哌啶和其用途 |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| LT2606134T (lt) | 2010-08-17 | 2019-07-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
| AU2013361694B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| US9458181B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015108988A2 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| CA3160153A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Michelle Machacek | Prmt5 inhibitors |
| WO2024180169A1 (en) | 2023-03-02 | 2024-09-06 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3392171A (en) * | 1964-03-20 | 1968-07-09 | Upjohn Co | 4-morpholino-4'-hydroxy bicyclohexyls |
| US3281330A (en) * | 1964-03-20 | 1966-10-25 | Upjohn Co | Microbiological process for the oxygenation of cycloalkanes |
| MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
-
1981
- 1981-11-20 JP JP56186641A patent/JPS5889191A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-16 CA CA000415650A patent/CA1186647A/en not_active Expired
- 1982-11-16 AU AU90610/82A patent/AU551720B2/en not_active Expired
- 1982-11-18 SE SE8206580A patent/SE453996B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 US US06/442,840 patent/US4537859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-19 FI FI823978A patent/FI70925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 CH CH6754/82A patent/CH651065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 FR FR8219433A patent/FR2516935A1/fr active Granted
- 1982-11-19 BE BE0/209527A patent/BE895080A/fr unknown
- 1982-11-19 ZA ZA828535A patent/ZA828535B/xx unknown
- 1982-11-19 DE DE19823242849 patent/DE3242849A1/de active Granted
- 1982-11-19 NL NL8204505A patent/NL194373C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 DK DK516182A patent/DK159328C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 ES ES517542A patent/ES8402350A1/es not_active Expired
- 1982-11-20 KR KR8205250A patent/KR880002483B1/ko active
- 1982-11-22 IT IT68359/82A patent/IT1191235B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-11-22 AT AT0425182A patent/AT387585B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 GB GB08233267A patent/GB2111052B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3242849A1 (de) | 1983-06-01 |
| DK159328B (da) | 1990-10-01 |
| FR2516935B1 (sv) | 1985-02-08 |
| FI823978L (fi) | 1983-05-21 |
| NL8204505A (nl) | 1983-06-16 |
| JPS5889191A (ja) | 1983-05-27 |
| GB2111052B (en) | 1985-05-09 |
| FR2516935A1 (fr) | 1983-05-27 |
| AU9061082A (en) | 1983-05-26 |
| SE8206580L (sv) | 1983-05-21 |
| AU551720B2 (en) | 1986-05-08 |
| AT387585B (de) | 1989-02-10 |
| DE3242849C2 (sv) | 1989-01-05 |
| NL194373C (nl) | 2002-02-04 |
| DK516182A (da) | 1983-05-21 |
| GB2111052A (en) | 1983-06-29 |
| FI70925C (fi) | 1986-10-27 |
| ATA425182A (de) | 1988-07-15 |
| JPH0371116B2 (sv) | 1991-11-12 |
| SE8206580D0 (sv) | 1982-11-18 |
| IT1191235B (it) | 1988-02-24 |
| KR880002483B1 (ko) | 1988-11-19 |
| CH651065A5 (de) | 1985-08-30 |
| FI823978A0 (fi) | 1982-11-19 |
| IT8268359A0 (it) | 1982-11-22 |
| NL194373B (nl) | 2001-10-01 |
| FI70925B (fi) | 1986-07-18 |
| ES517542A0 (es) | 1984-01-16 |
| DK159328C (da) | 1991-02-25 |
| BE895080A (fr) | 1983-03-16 |
| US4537859A (en) | 1985-08-27 |
| ES8402350A1 (es) | 1984-01-16 |
| ZA828535B (en) | 1983-10-26 |
| KR840002451A (ko) | 1984-07-02 |
| CA1186647A (en) | 1985-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE453996B (sv) | Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-ml-236b-derivat | |
| DE69317880T2 (de) | Biochemische reinigung von simvastatin | |
| CA1197484A (en) | Mb-530b derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4294846A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation | |
| US4376863A (en) | Hypocholesterolemic fermentation products | |
| US4420491A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
| EP0215665B1 (en) | Hydroxy-ml-236b derivatives, their preparation and use | |
| RU2235780C2 (ru) | Гидроксилирование компактина до правастатина с помощью micromonospora | |
| JP2003528576A5 (sv) | ||
| US4965200A (en) | Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs | |
| JP2792629B2 (ja) | 新規な１０員環ラクトンおよびその製造方法 | |
| US4387242A (en) | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation | |
| US4997755A (en) | HMG-CoA reductase inhibitors produced by Nocardia sp. (MA 6455) | |
| CA2009043A1 (en) | Process for the preparation of 6-alpha-hydroxymethyl lovastatin derivatives | |
| US5272174A (en) | Hydroxy-ML-236B derivatives, their preparation and use | |
| JPH0333698B2 (sv) | ||
| US4686299A (en) | Aerocavin antibiotics | |
| EP0337548A2 (en) | HMG-COA reductase inhibitors produced by nocardia SP. (MA6455)(ATCC 53695) | |
| US4745202A (en) | Aerocyanidin-antibiotic | |
| JPH0366297B2 (sv) | ||
| JPH0592967A (ja) | １０員環ラクトン構造を有する新規な天然物質 | |
| JPH0482135B2 (sv) | ||
| JP3892427B2 (ja) | ヒドロキシクエン酸の製造方法 | |
| JPS6338038B2 (sv) | ||
| WO1991009959A1 (en) | Process for producing optically active 3-hydroxy-2-methylbutyrates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8206580-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |