NL194373C - Werkwijze voor de bereiding van 3-hydroxy-ML-236B derivaten, bekend als M-4 en M-4'. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 3-hydroxy-ML-236B derivaten, bekend als M-4 en M-4'. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194373C NL194373C NL8204505A NL8204505A NL194373C NL 194373 C NL194373 C NL 194373C NL 8204505 A NL8204505 A NL 8204505A NL 8204505 A NL8204505 A NL 8204505A NL 194373 C NL194373 C NL 194373C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- nocardia
- ferm
- compound
- microorganism
- lactone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 Sodium ML-236B carboxylate Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 33
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 33
- 241000204087 Pseudonocardia autotrophica Species 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 20
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 claims description 13
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 8
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 241001278587 Nocardia coeliaca Species 0.000 claims description 5
- 241001503673 Nocardia farcinica Species 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 17
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 6
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobutanoic acid Chemical compound CC(N)C(N)C(O)=O SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- KTFUTPSBLYIILV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorohexan-1-amine Chemical compound NCCCCCC(Cl)Cl KTFUTPSBLYIILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000908198 Actinomucor Species 0.000 description 1
- 101000775660 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.5 Proteins 0.000 description 1
- 101000775628 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.9 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001450911 Circinella Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 101710128746 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241001450909 Gongronella Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000235575 Mortierella Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001655308 Nocardiaceae Species 0.000 description 1
- 101000643905 Nostoc sp. (strain PCC 7120 / SAG 25.82 / UTEX 2576) Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000235400 Phycomyces Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000775697 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000775692 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000222644 Pycnoporus <fungus> Species 0.000 description 1
- 241001361634 Rhizoctonia Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000736854 Syncephalastrum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940008396 carrot extract Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/365—Nocardia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/872—Nocardia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 194373
Werkwijze voor de bereiding van 3-hydroxy-ML-236B derivaten, bekend als M-4 en M-4'
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van bepaalde 3-hydroxy-ML-236B derivaten, bekend als M-4 en M-4', alsmede zouten en esters van deze verbindingen.
5 ML-236B, dat kan bestaan in de vorm van een zuur (bekend als "ML-236B-carbonzuur”) of een lacton (bekend als ’’ML-236B lacton”) is beschreven in het Britse octrooischrift No. 1.435.425, en bezit in de lacton-vorm de formule 2a van het formuleblad.
Voorts beschrijft het Britse octrooischrift No. 1.555.831 een aantal zouten en esters van ML-236B. Van ML-236B en de zouten en esters ervan werd gevonden, dat ze de biosynthese van cholesterol remmen 10 door wedijveren met 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reductase, dat het snelheidsbepalende enzym voor de choiesteroi-biosynthese is. Deze verbindingen bleken derhalve een zeer opmerkelijk vermogen om het niveau van serum-cholesterol te verlagen, te bezitten.
Voorts werden bepaalde 3-hydroxy-ML-236B-derivaten geïsoleerd als producten van het dierlijk metabolisme van ML-236B lacton en werd gevonden, dat soortgelijke derivaten gevormd werden door de 15 enzymatische hydroxylering van ML-236B lacton of -carbonzuur of zouten of esters daarvan, tot stand gebracht door middel van verschillende micro-organismen van de geslachten Absidla, Cunninghamella, Syncephalastrum, Streptomyces, Mucor, Rhizopus, Zygorinchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Mortierella, Pycnoporus en Rhizoctonia. Deze werkwijzen zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift No. 4.346.227 en de aldus gevormde verbindingen zijn in deze publicatie beschreven als M-4, 20 M-4', lsoM-4 en lsoM-4'. Gevonden werd, dat deze verbindingen een vermogen om de biosynthese van cholesterol te remmen bezitten, dat ten minste vergelijkbaar is met en in bepaalde gevallen aanzienlijk groter is dan dat van ML-236B zelf.
ML-236B en de derivaten ervan, met inbegrip van de M-4 en M-4'-verbindingen, zijn derhalve van therapeutische waarde voor de behandeling van hyperiipemie en het voorkomen van arteriosclerose.
25 Men heeft nu gevonden, dat M-4 en M-4' tevens uit ML-236B en verschillende verbindingen daarvan verkregen kunnen worden door behandeling met micro-organismen vein het geslacht Nocardla of een cellen-vrij, enzymen-bevattend extract daarvan.
De onderhavige uitvinding verschaft derhalve een werkwijze voor de bereiding van een 3-hydroxy-ML- 236B derivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin ~OH of ◄OH of.....OH voorstelt, een farmaceu- 30 tisch aanvaardbaar zout of ester daarvan en de overeenkomstige lactonen met een gesloten ring, waarbij men een ML-236B verbinding, gekozen uit de groep van ML-236B carbonzuur, zouten en esters daarvan en het overeenkomstige ML-236B lacton, in aanraking brengt met een hydroxyleringsenzym, gevormd door een micro-organisme, indien noodzakelijk het verkregen product onderwerpt aan een of meer reacties gekozen uit de groep van hydrolyse, zoutvorming, verestering en iactonvorming, en het product uit het reactie-35 mengsel afzondert, die wordt gekenmerkt doordat het micro-organisme van het geslacht Nocardla is.
De verbinding met formule 1, waarin ~OH voorstelt, ◄OH wordt M-4 carbonzuur genoemd en de overeenkomstige zouten en esters zijn bekend als M-4 carboxylaten. De verbinding met formule 1, waarin ~OH voorstelt.....OH wordt aangeduid als M-4' carbonzuur en de overeenkomstige zouten en esters daarvan als M-4' carboxylaten.
40 De lactonen met gesloten ring overeenkomende met de verbindingen met formule 1 kunnen weergegeven worden door formule 1a van het formuleblad, waarin ~OH ◄OH of.....OH voorstelt en zijn respectie velijk bekend als M-4 lacton en M-4' lacton.
Het lacton met gesloten ring overeenkomende met ML-236B carbonzuur met formule 2 kan weergegeven worden door formule 2a van het formuleblad en is bekend als ML-236B lacton.
45 Soorten van het geslacht Nocardia die bij voorkeur toegepast worden bij de werkwijze volgens de uitvinding, zijn Nocardia autotrophica, Nocardia asteroides, Nocardia farcinica en Nocardia coeliaca, in het bijzonder Nocardia autotrophica. Van deze soorten wordt de voorkeur gegeven aan de volgende stammen: Nocardia autotrophica FERM P-6181:
Nocardia autotrophica subsp. canberrica subsp. nov. FERM P-6182; 50 Nocardia autotrophica subsp. amethystina subsp. nov. FERM P-6183;
Nocardia autotrophica IFO 12743;
Nocardia asteroides IFO 3424;
Nocardia farcinica ATCC 3318; en Nocardia coeliaca ATCC 17040.
55 Van de bovengenoemde voorkeursstammen zijn Nocardia autotrophica IF012743, Nocardia asteroides IFO 3424, Nocardia farcinica ATCC 3318 en Nocardia coeliaca ATCC 17040 alle bekende stammen, die vrij en voor het publiek verkrijgbaar zijn bij de betreffende micro-organismen-verzameling, d.w.z. het Instituut 194373 2 voor Fermentation, Osaka, Japan (IFO) respectievelijk de American Type Culture Collection, U.S.A. (ATCC), onder de nummers, waaronder ze gedeponeerd zijn. FERM is een afkorting voor het Fermentation Research institute, Japan.
De door de toegangsnummers FERM P-6182 en FERM P-6183 geïdentificeerde stammen van Nocardia 5 autotrophica zijn nieuwe stammen van het micro-organisme en onlangs geïsoleerd uit de bodem en gedeponeerd op 16 oktober 1981 bij het Fermentation Research Institute, Ibaraki-Ken, Japan (FERM).
De morfologische en fysiologische eigenschappen van de onlangs geïsoleerde micro-organismen werden bepaald met behulp van de gebruikelijke media en methoden beschreven door Shirting and Gottlieb /International Journal of Systematic Bacteriology 16, 313-340 (1966)/tezamen met verscheidene aanvul· 10 lende proeven. Waarnemingen van de kweek werden gedurende 2 weken na incubatie bij 28’C uitgevoerd. De toegepaste kleuraanduidingen werden toegewezen volgens de ’’Guide to Colour Standard” (een handleiding gepubliceerd door Nippon Shikisai Kenkyusho, Tokio, Japan). De eigenschappen van de kweken kunnen worden vergeleken met die van verschillende bekende soorten van actinomycetes, beschreven in ’’The Actinomycetes, Vol.2” door Waksman, ’The ISP Report” Shirting en Gottlieb, "Berge/s 15 Manual of Determinative Bacteriology”, 8e editie en andere recente literatuur met betrekking tot de taxonomie van de familie Nocardiaceae. De nieuwe micro-organismen zijn geïdentificeerd door hun FERM-toegangsnummers.
Morfologische eigenschappen
20 TABEL A
FERM FERM FERM
P-6181 P-6182 P-6183 25 --
Sporeketenmorfologie RF RF RF
Vertakking eenvoudig eenvoudig eenvoudig
Fragmentatie ja ja ja
Oppervlaktestructuur van gesegmen- glad glad glad 30 teerde hyphae (sporen)
Andere organen knopen, knopen geen nestachtige klitten 35 RF = rectus-flexibilis Groei op taxonomische media
Alle nieuwe stammen tonen een goede groei op een aantal verschillende media.
40 De stam FERM P-6181 bezat witte lucht-mycelia op een geel-grijze tot lichtgeel-oranje groei. In bepaalde media werd een lichtgeel-bruin oplosbaar pigment waargenomen, doch slechts in geringe hoeveelheid.
De stam FERM P-6182 bezat bruin-witte tot lichtgeel-oranje lucht-mycelia op een grijsachtig-geel-baiine groei. Geen oplosbaar pigment werd waargenomen.
De stam FERM P-6183 bezat een bruin-witte tot lichtgeel-oranje groei en bruin-violette vlekken werden 45 waargenomen, naarmate de kweek voortschreed. Bruinachtig-grijze lucht-mycelia waren aanwezig op alle media, met uitzondering van het gistmout-medium.
De kweekeigenschappen op de 14e dag van de kweek bij 28°C in een aantal verschillende media zijn vermeld in tabel B.
De in de tabel toegepaste afkortingen betekenen het volgende: 50 G = groei AM = aerial mycelium (lucht mycelium); R = reverse (omkeer); SP = soluble pigment (oplosbaar pigment); 3 194373
TABEL B
Media FERM FERM FERM P-6183 P-6181 P-6182 5 -—-—
Gist-mout-agar G Erg goed, Zeer goed, Zeer goed, licht-geel- bruin (6-4-1) bruin-wit, bruin (6-7-9) (2-9-8) tot grijsachtig 10 roodbruin (ISP 2) (4-3-5) AM overvloedig, overvloedig, spoor, wit wit bruinachtig- wit (2-9-7) 15 R Matig,geel- bruin (4-4-7) bruin-wit (2-9-8) oranje (8-8-8) tot grijsachtig rood-bruin (4-3-5) SP Geel-bruin Geen Geen 20 (8-7-9)
Havermeel agar (ISP 3) G goed, zeer goed, zeer goed, lichtbruin lichtgeel- donker- j 25 (2-8-9) oranje (2-9-9) roodbruin i
(4-3-4) I
AM Redelijk, wit overvloedig, redelijk, I
lichtgeel· licht-roze m
bruin (2-9-9) (2-8-4)(2-9-9) M
30 R geelachtig- lichtgeel- bruin-violet bruin (4-7-9) bruin (4-8-9) (3-3-2) m SP lichtgeel- geen geen ^ bruin (4-8-9) 35 -— -
Zetmeel anorganisch zout agar G goed, gering, zeer goed, (ISP 4) geelachtig geei-grijs bruin violet grijs (29-10) (1-9-10) (3-3-2) AM redelijk, wit overvloedig, goed, licht 40 lichtgeel· brüin-grijs oranje (2-9-9) (2-8-2) R lichtgeel lichtgeel· donker- (3-9-10) oranje (2-9-9) roodbruin (4-3-4) 45 SP geen geen geen
Glycerine asparagine agar G goed, goed, zeer goed, (ISP 5) lichtbruin grijsachtig- lichtbruin 50 (2-8-9) geelbruin (2-9-9) tot (4-5-7) bruin-violet (3-3-2) AM overvloedig, overvloedig, overvloedig, wit wit bruin-wit 55 (1-8-6) 194373 4 TABEL B (vervolg)
Media FERM FERM FERM P-6183 P-6181 P-6182 5 - R lichtgeel- bruin (4-4-6) lichtgeel oranje bruin (6-8-9) (2-9-9) tot grijzig, rood-bruin 10 (4-3-6) SP lichtgeel- geen geen bruin (6-9-11) 15 Tyrosine agar (ISP 7) G zeer goed, zeer goed, goed, grijsbruin lichtgeel- grijsachtig- (4-6-6) oranje (3-8-8) geelbruin (4-5-7) AM overvloedig, overvloedig spoor, wit 20 wit bruin-wit (2-9-7) R geelgrijs helderbruin lichtgeel oranje (1-9-10) (6-5-7) (2-9-9) tot bruinviolet 25 (3-3-2) SP lichtgeelbruin geen geen (6-7-9) 30 Saccharose-nitraat agar G goed, gering, gering, . lichtgeel- lichtgeel licht-geel oranje bruin (2-9-9) bruin (2-9-9) (2-9-9) AM redelijk, wit overvloedig, redelijk, wit bruinwit 35 (2-9-7) R geelgrijs bruin-wit lichtgeel oranje (1-9-10) (1-9-6) (2-9-9) SP geen geen geen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 55 -- 2
Glucose/asparagine agar G zeer goed, goed, zeer goed, 3 lichtgeel- grijsgeel- lichtgeel-oranje 4 oranje (2-9-9) bruin (4-5-7) (2-9-9) tot 5 bruin-violet 6 (3-3-2) 7 AM redelijk, wit overvloedig, redelijk, wit 8 helderbruin- 9 wit (1-7-6) 10 R lichtgeel- grijs- lichtgeel- oranje 11 bruin (4-8-9) roodbruin (2-9-9) tot (4-3-6) grijsrood-bruin (4-3-6) SP lichtgeel- geen geen bruin (4-8-9) 5 194373 TABEL 5 (vervoig)
Media FERM FERM FERM P-6183 P-6181 P-6182 5 -
Voedingsagar G goed, zeer goed, goed, geel-grijs lichtgeel* lichtgeel-oranje (2-9-10) bruin (6-8-9) (2-9-9) AM redelijk, wit lichtgeel- spoor, wit 10 oranje (2-9-9) R geelgrijs iichtgeei- iichtgeei-oranje (4-9-10) bruin (6-8-9) (2-9-9) SP geen geen geen 15 -
Wateragar G gering, gering, gering, geel-grijs kleurloos lichtgeel-oranje (1-9-10) (2-9-0) AM redelijk, wit overvloedig, redelijk, wit 20 wit R geelgrijs lichtgeel- lichtgeel-oranje (1-9-10) oranje (2-9-9) (2-9-9) SP geen geen geen 25 -
Aardappel / wortelenextract agar G gering, gering, gering, geelgrijs kleurloos lichtgeel-oranje (1-9-10) (2-9-9) AM redelijk, wit redelijk, wit redelijk, wit 30 R geelgrijs lichtgeel· lichtgeel-oranje (1-9-10) oranje (2-9-9) (2-9-9) SP geen geen geen 35 Fysiologische eigenschappen
De fysiologische eigenschappen van de nieuwe stammen zijn vermeld in tabel C. De proef voor de melanoide-pigmentvorming werd uitgevoerd in drie media, n.l.:
Medium 1: Trypton-gist extract-bouillon (ISP 1);
Medium 2: Pepton-gist extract-ijzeragar (ISP 6); 40 Medium 3: Tyrosine-agar (ISP 7).
TABEL C
FERM FERM FERM
45 P-6181 P-6182 P-6183
Nitraatreductie -
Zetmeelhydrolyse - 50 Ureumontleding + - +
Lysozym-bestendigheid +
Melanoide-pigmentvorming
Medium 1 -
Medium 2 55 Medium 3 -
Zuurproductie uit 194373 6 TABEL C (vervolg)
FERM FERM FERM
arabinose + - + 5 xylose + - +
raffinose + - NG
- s negatief 10 + = positief NG= geen groei
Gebruik van koolhydraten
Het gebruik van koolhydraten door de nieuwe stammen is vermeld in tabel D. Het toegepaste medium was 15 Pridham-Gottlieb agar (ISP 9) en de bepaling werd uitgevoerd na 14 dagen kweken bij 28°C.
TABEL D
FERM FERM FERM
20 P-6181 P-6182 P-6183 D-glucose + + + D-arabinose + - + 25 D-fructose + + + L-rhamnose + - + inositol + + + saccharose + - - raffinose + - - 30 D-mannitol + + + blanco - - - D-xylose + - + 35 + = gebruikt -t- = enigszins gebruikt - = niet gebruikt
Analyse van de celwand 40 Papier-chromatografische analyses werden uitgevoerd met zuurhydrolysaten van elk van dè drie nieuwe stammen volgens de methode van B. Becker et al: Applied Microbiology 13,236 (1965) en die van M.P. Lechevalier et al: "The Actinomycelates” door H.Prauser, 311 (1970). Meso-2,6+diaminopimelinezuur werd gevonden in de celwanden en arabinose en galactose werden gevonden als saccharide-bestanddelen van de gehele cel, waardoor derhalve bevestigd werd , dat elk van de stammen cellulaire bestanddelen van het 45 type IV-A bezat
De resultaten van de taxonomische onderzoeken tonen, dat alle stammen tot het geslacht Nocardia behoren. Van de bekende soorten van Nocardia zijn de eigenschappen van de nieuwe stammen het meest verwant aan die van Nocardia autotrophica: International Journal of Systematic Bacteriology, 30, 337 (1980) met als enige uitzondering de in tabel E getoonde verschillen. In deze tabel zijn de symbolen en afkortingen 50 hetzelfde als in de overeenkomstige tabellen Ar-D.
7 194373
TABEL E
Proef FERM FERM FERM Nocardia autotrophica 5 P-6181 P-6182 P-6183
Groeikleuren AM wit wit tot wit tot wit tot lichtgeel bruinachtig lichtgeel oranje grijs 10 G geelgrijs grijs- bruin-violet lichtgeel tot tot geelbruin geelgrijs licht- geeloranje 15 -
Ontleding van ureum + - + +
Bestendigheid tegen - + - - 20 lysozyme
Zuurproductie uit arabinose + - + + 25 xylose + + + raffinose + - NG -
Gebruik van: arabinose + - + + 30 xylose + - + + rhamnose + - + + saccharose + - - + raffinose + - - + 35
De stam FERM P-6181 en Nocardia autotrophica lijken op elkaar in hun morfologische, kweek- en fysiologische eigenschappen en hieruit werd de conclusie getrokken, dat deze stam tot de soort Nocardia autotrophica behoorde.
De stam FERM P-6182 verschilde van Nocardia autotrophica met betrekking tot de ontleding van ureum, 40 de bestendigheid tegen lysozyme, de zuurproductie uit koolhydraten en het gebruik van koolhydraten. Deze verschillen zijn echter niet voldoende om de stam FERM P-6182 als een nieuwe soort te beschouwen. Deze wordt derhalve beschouwd als een nieuwe ondersoort van Nocardia autotrophica. Deze stam werd dienovereenkomstig Nocardia autotrophica subsp. canberrica subsp. nov., genoemd.
De stam FERM P-6183 verschilde van Nocardia autotrophica met betrekking tot de groeikleur en het 45 gebruik van rhamnose, saccharose en raffinose. Deze verschillen zijn eveneens niet voldoende om de stam te beschouwen als een nieuwe soort, zodat deze beschouwd wordt als een ondersoort van Nocardia autotrophica. De stam is Nocardia autotrophica subsp. amethystina subsp. nov., genoemd.
Zoals alle microbiologische stammen zijn de nieuwe stammen FERM P-6181, FERM P-6182 en FERM P-6183 onstabiel in hun eigenschappen en worden zij gemakkelijk gemuteerd door kunstmatige mutatie-50 middelen zoals ultraviolette straling, hoogfrequente elektromagnetische golven, kernstraling en chemische mutatiemiddelen. Alle mutanten, die uit deze stammen verkregen worden en de gewenste werkzaamheden bezitten, kunnen bij de werkwijze der uitvinding toegepast worden.
Van de verschillende micro-organismen van het geslacht Nocardia die bij de werkwijze der uitvinding toegepast kunnen worden, worden in het bijzonder bij voorkeur de drie nieuwe stammen toegepast, d.w.z.
55 Nocardia autotrophica FERM P-6181, Nocardia autotrophica subsp. canberrica FERM P-6182 of Nocardia autotrophica subsp. amethystina FERM P-6183.
De enzymatische hydroxyleringsmethode volgens de uitvinding kan uitgevoerd worden door de ML-236B
194373 8 verbinding in aanraking te brengen met het gekozen micro-organisme van het geslacht Nocardia of met cellen-vrij, enzymen-bevattend extract ervan.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur op één van de drie volgende wijzen uitgevoerd: a. toevoeging van de ML-236B uitgangsverbinding aan het kweekmedlum tijdens het kweken van het 5 omzettende micro-organisme en vervolgens voortzetting van het kweken, b. verzamelen van een kweek van het omzettende micro-organisme en in aanraking brengen van de verzamelde cellen met de ML-236B uitgangsverbinding, of c. bereiden van een cellen-vrij, enzymen-bevattend extract uit de cellen van het omzettende micro-organisme en in aanraking brengen van dit extract met de ML-236B uitgangsverbinding.
10 Het kweken van het omzettende micro-organisme van het geslacht Nocardia kan uitgevoerd worden met gebruikelijke middelen in een gebruikelijk kweekmedium dat de bekende voedingsstoffen voor dergelijke micro-organismen bevat. Zoals bekend, bevatten dergelijke kweekmedia derhalve bronnen voor assimileerbare koolstof en assimileerbare stikstof en dikwijls anorganische zouten. Voorbeelden van bronnen voor assimileerbare koolstof omvatten glucose, saccharose, zetmeel, glycerine, gierstgelei, melassen, en 15 sojabonenolie. Voorbeelden van bronnen voor assimileerbare stikstof zijn vaste stoffen uit sojabonen (met inbegrip van gemalen sojabonenmeel), tarwekiemen, vleesextracten, pepton, maïsweekvloeistof, gedroogde gist en ammoniumzouten, zoals ammoniumsulfaat. Desgewenst kunnen de media tevens anorganische zouten, zoals natriumchloride, kafiumchloride, calciumcarbohaat of fosfaten bevatten. Tevens kunnen desgewenst andere toevoegsels, die in staat zijn om de vorming van de hydroxyleringsenzymen te 20 bevorderen, in geschikte combinaties toegepast worden. De bijzondere kweekmethode is niet kritisch voor de werkwijze der uitvinding en alle gewoonlijk voor het kweken van micro-organismen toegepaste methoden kunnen evenzeer toegepast worden bij de onderhavige uitvinding. In het algemeen, zullen de toegepaste methoden vanzelfsprekend gekozen worden met het oog op de industriële doelmatigheid. Aldus wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan een vloeibare kweek en is de dompelkweekmethode het meest 25 geschikt vanuit industrieel oogpunt.
Het kweken zal gewoonlijk uitgevoerd worden onder aërobe omstandigheden en bij een temperatuur van 20-37°C, bij voorkeur van 26-28°C.
De methode (a) wordt uitgevoerd door de ML-236B uitgangsverbinding toe te voegen aan het kweekmedium tijdens het kweken. Het nauwkeurige punt tijdens het kweken, waarop de uitgangsverbinding wordt 30 toegevoegd, zal afhangen van de kweekuitrusting, de samenstelling van het medium, de temperatuur van het kweekmedium en andere factoren, doch is bij voorkeur het tijdstip, waarop de hydroxyleringscapaciteit van het micro-organisme begint toe te nemen en dit is gewoonlijk 2 of 3 dagen na het begin van het kweken van het micro-organisme. De toegevoegde hoeveelheid van de ML-236B verbinding bedraagt bij voorkeur 0,01 tot 5,0 gew./vol.% van het medium, in het bijzonder 0,05 tot 0,5 gew./vol.%, bijvoorbeeld 0,05 tot 35 0,1 gew./vol.%. Na toevoeging van de ML-236B verbinding wordt het kweken aëroob voortgezet, gewoonlijk bij een temperatuur binnen de bovengenoemde grenzen. Het kweken wordt gewoonlijk gedurende 3 tot 5 dagen na de toevoeging van de ML-236B verbinding voortgezet.
Bij de methode (b) wordt het kweken van het micro-organisme eerst uitgevoerd onder zodanige omstandigheden, dat de maximale hydroxyleringscapaciteit bereikt wordt. Deze capaciteit bereikt gewoonlijk 40 een maximum tussen 4 en 5 dagen na het begin van het kweken, hoewel deze periode kan variëren afhankelijk van de aard en de temperatuur van het medium, de soort van micro-organisme en andere factoren. De hydroxyleringscapaciteit van de kweek kan bepaald worden door met geschikte tussenpozen monsters van de kweek te nemen, de hydroxyleringscapaciteit van de monsters te bepalen door ze onder standaardomstandigheden in aanraking te brengen met een ML-236B verbinding en de verkregen hoeveel-45 heid M-4 en M-4'-verbinding te bepalen en deze capaciteit in een grafiek tegen de tijd uit te zetten.
Wanneer de hydroxyleringscapaciteit het maximum bereikt heeft wordt het kweken gestopt en worden de microbiologische cellen verzameld. Dit kan uitgevoerd worden door de kweek te onderwerpen aan centrifugaalafscheiding, filtratie of soortgelijke bekende scheidingsmethoden. De gehele cellen van het aldus verzamelde micro-organisme worden dan bij voorkeur gewassen met een geschikte wasvloeistof, zoals een 50 fysiologische zoutoplossing of een geschikte bufferoplossing.
Het contact tussen de verzamelde cellen van het micro-organisme van het geslacht Nocardia en de ML-236B verbinding wordt in het algemeen tot stand gebracht in een waterig medium, bijvoorbeeld in een fosfaatbufferoplossing met een pH van 5-9. De reactietemperatuur ligt bij voorkeur tussen 20 en 45°C, in het bijzonder tussen 25 en 30eC. De concentratie van de ML-236B verbinding in het reactiemedium 55 bedraagt bij voorkeur 0,01 tot 5 gew.A/ol.%. De toegestane tijd voor de reactie bedraagt bij voorkeur 1 tot 5 dagen, hoewel deze kan variëren afhankelijk van de concentratie van de ML-236B verbinding in het reactiemengsel, de reactietemperatuur, de hydroxyleringscapaciteit van het micro-organisme (die vanzelf- 9 194373 sprekend kan variëren van soort tot soort en tevens, zoals eerder uiteengezet, zal afhangen van de kweektijd) en andere factoren.
Het bij de methode (c) toegepaste cellen-vrije, enzymen-bevattende extract kan verkregen worden door afbreken van de gehele cellen van het micro-organisme, die verkregen zijn zoals beschreven met betrekking 5 tot methode (b), door fysische of chemische middelen, bijvoorbeeld door fijnmalen of ultrasone behandeling ter verkrijging van een uiteengevallen cellulaire massa of door behandeling met een oppervlakte-actief middel of een enzym ter vorming van een cellulaire oplossing. Het verkregen cellenvrije extract wordt dan in aanraking gebracht met de ML-236B uitgangsverbinding onder dezelfde omstandigheden als eerder beschreven met betrekking tot methode (b).
10 Na voltooiing van de omzetting volgens één der eerder genoemde methoden kan de gewenste verbin-ding direct met gebruikelijke middelen geïsoleerd, afgescheiden of gezuiverd worden. Bijvoorbeeld kan afscheiding en zuivering uitgevoerd worden door het reactiemengsel te filtreren, het verkregen filtraat te extraheren met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel (zoals ethylsulfaat), het oplosmiddel uit het extract af te dampen, de verkregen ruwe verbinding te onderwerpen aan kolomchromatografie 15 (bijvoorbeeld op silicagel of aluminiumoxide) en de kolom te elueren met een geschikt elutiemiddel.
Wanneer de door het micro-organisme omgezette M-4 of M-4'-verbinding niet de gewenste vorm van die verbinding is, kan het product van de omzetting onderworpen worden aan één of meerdere verdere reacties, zoals hydrolyse, zoutvorming, verestering of lactonvorming volgens bekende methoden, zoals hierna nadar beschreven zal worden. Dergelijke bijkomende reacties kunnen vóór, nè of tijdens de eerder beschreven 20 afscheidings- en zuiveringstrappen uitgevoerd worden, bij voorkeur tijdens deze trappen.
Het bij de werkwijze der uitvinding werkzame hydroxyleringsenzym heeft zelf geen invloed op de carboxylgroep van de ML-236B verbinding en dientengevolge zou het ML-236B bij overigens gelijke omstandigheden M-4 en/of M-4' lacton, het ML-236B carbonzuur M-4 en/of M-4' carbonzuur en een zout of ester van ML-236B carbonzuur hetzelfde zout of ester van M-4 en/of M-4' carbonzuur geven. Dit kan echter 25 beïnvloed worden door andere factoren, in het bijzonder de pH van het reactiemengsel, op een wijze, die volgens de gewone wetten van de chemie te voorspellen is.
De ML-236B uitgangsverbinding kan het vrije ML-236B carbonzuur met formule 2, het overeenkomstige . lacton met formule 2a of een zout (bijvoorbeeld een metaal-, aminozuur- of aminozout) of ester (in het bijzonder alkytester) daarvan zijn.
30 Metaalzouten, waaraan de voorkeur gegeven wordt, zijn zouten met alkalimetalen, zoals natrium of kalium, zouten met aardalkalimetalen, zoals calcium, of zouten met andere metalen, zoals magnesium, aluminium, ijzer, zink, koper, nikkel of kobalt, waarvan de voorkeur wordt gegeven aan zouten met alkalimetalen, aardalkalimetalen, magnesium en aluminium, in het bijzonder met natrium, calcium en aluminium.
35 Aminozuren, waaraan de voorkeur wordt gegeven ter vorming van zouten zijn basische aminozuren, zoals arginine, lysine, histidine, α,β-diaminoboterzuur of ornithine.
Aminen, waaraan de voorkeur wordt gegeven ter vorming van aminozouten, zijn t-octylamine, dibenzyla-mine, dichloorhexylamine, morfoline, alkylesters van D-fenylglycine en D-glucosamine.
ML-236B esters zijn bij voorkeur de alkylesters, zoals de methyl-, ethyl-, propyl·, isopropyl-, butyl-, 40. isobutyl of pentylesters, waarvan de voorkeur wordt gegeven aan de methylester. Desgewenst kunnen echter ook andere esters worden toegepast.
Van de ML-236B uitgangsmaterialen wordt bijzondere voorkeur gegeven aan de alkaiimetaalzouten, bijvoorbeeld de natrium- of kaliumzouten, waarbij de meeste voorkeur wordt gegeven aan het natriumzout, aangezien men gevonden heeft, dat dit de beste omzetting van de ML-236B verbinding in de gewenste M-4 45 of M-4' verbinding geeft.
Wanneer het door de enzymatische hydroxyleringsmethode volgens de uitvinding verkregen product een zout van het carbonzuur met formule 1 is, kan het vrije carbonzuur zelf verkregen worden door regeling van de pH van het filtraat op een waarde van vier of minder, bij voorkeur op een waarde van 3-4. Elk organisch zuur of anorganisch zuur kan toegepast worden, mits het/geen nadelige invloed op de gewenste verbinding 50 uitoefent. Voorbeelden van de vele geschikte zuren zijn trifluorazijnzuur, azijnzuur, zoutzuur en zwavelzuur. Het carbonzuur kan zelf het gewenste product zijn of kan en bij voorkeur zal onderworpen worden aan daaropvolgende reacties, zoals hierna beschreven, eventueel na behandelingen zoals extractie, wassen en dehydratatie.
Metaalzouten van de carbonzuren met formule 1 kunnen verkregen worden door een hydroxide, 55 carbonaat of soortgelijke reactieve verbinding.van het gekozen metaal in een waterig oplosmiddel in aanraking te brengen met het carbonzuur met formule 1. Het toegepaste waterige oplosmiddel is bij voorkeur water of kan een mengsel zijn van water met een organisch oplosmiddel, bij voorkeur een alkanol 194373 10 (zoals methanol of ethanol), een keton (zoals aceton), een alifatische koolwaterstof (zoals hexaan) of een ester (zoals ethylacetaat). In het bijzonder wordt met voorkeur gebruik gemaakt vein een mengsel van een hydrofiel organisch oplosmiddel met water. Dergelijke reacties worden gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur, doch kunnen desgewenst uitgevoerd worden onder verwarmen.
5 Aminozouten van de carbonzuren met formule 1 kunnen verkregen worden door een amine in een waterig oplosmiddel in aanraking te brengen met het carbonzuur met formule 1. Geschikte waterige oplosmiddelen zijn water en mengsels van water met alkanolen (zoals methanol of ethanol), ethers, (zoals tetrahydrofuran) nitrillen (zoals acetonitril) of ketonen (zoals aceton). In het bijzonder wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van waterige aceton als oplosmiddel voor deze reactie. De reactie wordt bij voorkeur 10 uitgevoerd bij een pH van 7-8,5 en bij voorkeur bij kamertemperatuur of lager, in het bijzonder een temperatuur van 5-10°C. De reactie verloopt onmiddellijk volledig.Anderzijds kan een metaalzout van het carbonzuur met formule 1 (dat op de eerder beschreven wijze verkregen kan zijn) opgelost worden in een waterig oplosmiddel, waarna een anorganisch zout (bijvoorbeeld het hylrochloride) van het gewenste amine wordt toegevoegd onder toepassing van dezelfde reactieomstandigheden als wanneer men het amine zelf 15 iaat reageren met het carbonzuur met formule 1, waarna het gewenste product dan verkregen wordt door een zout-uitwisselingsreactie.
Aminozuur-zouten van de carbonzuren met formule 1 kunnen verkregen worden door een aminozuur in waterige oplossing in aanraking te brengen met het carbonzuur met formule 1. Geschikte waterige oplosmiddelen zijn water en mengsels van water met alkanolen (zoals methanol of ethanol) of ethers (zoals 20 tetrahydrofuran). De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd onder verwarming bijvoorbeeld op een temperatuur van 50 tot 60°C.
Esters, bij voorkeur alkylesters, van de carbonzuren met formule 1 kunnen verkregen worden door het carbonzuur met formule 1 in aanraking te brengen met een geschikte alkanol. Bij voorkeur wordt deze reactie uitgevoerd in de aanwezigheid van een zure katalysator, bijvoorbeeld een anorganisch zuur (zoals 25 zoutzuur of zwavelzuur), een Lewis-zuur (bijvoorbeeld boriumtrifluoride) of een ionenwisselend hars. Het voor deze reactie toegepaste reactiemiddel is niet kritisch, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Geschikte oplosmiddelen zijn benzeen, chloroform en ethers. Anderzijds kan het gewenste product verkregen worden door het carbonzuur met formule 1 in aanraking te brengen met een diazoalkaan, waarin het alkaangedeelte al dan niet gesubstitueerd kan zijn. Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd door het 30 zuur in aanraking te brengen met een oplossing van het diazoalkaan in ether. Voorts kan de ester verkregen worden door een metaalzout van het carbonzuur met formule 1 in aanraking te brengen met een halogenide bij voorkeur een alkylhalogenide, in een geschikt oplosmiddel. Bij voorkeur toegepaste oplosmiddelen zijn dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide en aceton. Alle reacties voor de vorming van esters worden bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur, hoewel de reacties, wanneer dit 35 noodzakelijk is in verband met de aard van het reactiesysteem, ook onder verwarming uitgevoerd kunnen worden.
Lactonen van de carbonzuren met formule 1 kunnen verkregen worden door het carbonzuur met formule 1 in aanraking te brengen met een katalytische hoeveelheid vein een zuur, dat organisch of anorganisch kan zijn. Bij voorkeur worden als organische en anorganische zuren trifluorazijnzuur, zoutzuur of zwavelzuur 40 toegepast. Deze reactie wordt bij voorkeur omstreeks kamertemperatuur uitgevoerd.
Voorbeelden van de volgens de werkwijze der uitvinding gevormde zouten en esters van de M-4 en M-4' verbindingen zijn de eerder ter toepassing als uitgangsmaterialen genoemde zouten en esters van ML-236B.
De aldus verkregen M-4 en M-4' verbindingen kunnen geïsoleerd, gescheiden of gezuiverd worden door 45 gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld door adsorptie aan een drager (zoals actieve kool of silicagel) of ionenuitwisselings-chromatografie, of gelfiltratie door een cefadex (handelsnaam) kolom, of door extractie dor een organisch oplosmiddel, zoals een ether, ethylacetaat of chloroform. Desgewenst, en gewoonlijk bij voorkeur, wordt een combinatie van deze methoden toegepast.
De M-4 en M-4' isomeren kunnen van elkaar gescheiden worden na voltooiing van de omzettingsreactie 50 of op elk geschikt punt tijdens de reacties of tijdens de eerder beschreven scheidings- of zuiverings-bewerkingen.
De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
55 Cellen van Nocardia autotrophica subsp. amethystine FERM P-6183 werden vanaf een schuine kweekbodem met behulp van een platina-oogje geënt in elk van 20 Erlenmeyer-kolven van 500 ml, die elk 100 ml van een kweekmedium met de onderstaande samenstelling in gewicht/volume% bevatten.
' 11 194373 . Glucose 1,0%
Pepton 0,2%
Vleesextract 0,1% 5 Gistextract 0,1%
MaTsweekvIoeistof 0,3%
Kraanwater rest (pH niet geregeld)
Een schudkweek werd vervolgens uitgevoerd bij 26°C en 220 r.p.m. gedurende 2 dagen, waarna natrium 15 ML-236B carboxylaat toegevoegd werd tot een uiteindelijke concentratie van 0,05 gew/vol%. De incubatie werd nog 5 dagen bij 26°C en 220 r.p.m. voortgezet.
Na voltooiing van het kweken werd het reactiemengsel gefiltreerd en de pH van het filtraat geregeld op een waarde van 3 door toevoeging van trifluorazijnzuur. Het aangezuurde filtraat werd 3 x geëxtraheerd met telkens 1 liter ethylacetaat ter vorming van extracten, die een mengsel van M-4 carbonzuur en M-4' 15 carbonzuur bevatten. Van deze extracten werden monsters genomen en onderworpen aan dunnelaag-chromatografie op een silicagelplaat Art 5715 (vervaardigd door Merck & Co. Ine.), en ontwikkeld met een mengsel van benzeen, aceton en azijnzuur in een volumeverhouding van 50:50:3. De Rf waarde van M-4 carbonzuur bedroeg 0,45 en de Rf waarde van M-4' carbonzuur 0,46.
De gehele rest van het extract werd gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride, 20 waarna een equimolaire hoeveelheid van een oplossing van diazomethaan in ether bij kamertemperatuur werd toegevoegd. Men liet het mengsel 30 min. staan, waarna het onder verminderde druk ingedampt werd tot droog. Het residu werd op een Lobarkolom gebracht (Si 60, vervaardigd door Merck & Co. Inc., size A), die vervolgens geëlueérd werd met een mengsel van benzeen en ethylacetaat in een volumeverhouding van 1:1. Men verkreeg afzonderlijke fracties, die methyl M-4 carboxylaat en methyl M-4' carboxylaat bevatte.
25 Deze fracties werden onder verminderde druk ingedampt tot droog, waarbij 320 mg methyl M-4 carboxylaat en 11 mg methyl M-4' carboxylaat, beide in de vorm van kleurloze oliën werden verkregen.
Door in de bovenbeschreven procedure het diazomethaan te vervangen door andere geschikte diazoalkanen, kunnen andere esters van M-4 carbonzuur en M-4' carbonzuur verkregen worden.
30
Fysische eigenschappen van methyl M-4 carboxylaat
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (in deuterochloroform, onder toepassing van tetramethylsilaan als inwendige standaard, bij 200 MHz), 5-ppm: 0,88 (3H, triplet, J= 7,3 Hz); 35 0,89 (3H, doublet, J= 6,5 Hz); 1,12 (3H, doublet, J = 6,8 Hz); 1,1-1,7 (10H, multiplet); 2,34 (1H, sextet, J = 7 Hz); 2,3-2,5 (2H, multiplet); 40 2,49 (2H, doublet, J = 6,4 Hz); 2,58 (1H, multiplet); 3,72 (3H, singulet); 3,78 (1H, multiplet); 4,25 (1H, quintet, J= 7 Hz); 45 4,40 (1H, multiplet); 5,42 (1H, multiplet); 5,56 (1H, multiplet); 5,90 (1H, doublet van doublets, J = 9,8 en 5,6 Hz); 5,99 (1H, doublet, J = 9,8 Hz).
50
Massaspectrum
Na silylering met N,0-bis(trimethylsilyl)trifluoraceetamide, werd de bepaling uitgevoerd onder toepassing van een instrument van het type D-300, vervaardigd door Nihon Electronic Co.
M/e: 654 (M+), 552, 462, 372, 290, 272, 233, 231.
55 Ultraviolet absorptiespectrum (ethanol) nm: 230,1,237,3,264,4.
Infraroodabsorptiespectrum (dunne laag) cm1: 194373 12 3400, 2950,1730 Dunnelaag-chromatografie
Op een silicagelplaat Art 5715, vervaardigd door Merck & Co. Ine., onder toepassing van een mengsel van benzeen en aceton in een volumeverhouding van 1:1 als ontwikkeloplosmiddel.
5 Rf waarde: 0,88.
Fysische eigenschappen met methyl M-4' carboxylaat
Magnetisch kernresonantiespectrum (in deuterochloroform onder toepassing van tetramethylsilaan als inwendige standaard, bij 60 MHz) 10 8 ppm: 3,70 (3H, singulet); 5,50 (1H, breed singulet); 5,75 (1H, breed, singulet); 5.90 (1H, kwartet); 15 6,01 (1H, doublet).
Ultraviolet absorptiespectrum (methanol) nm: ...
230, 238, 246.
Infraroodabsorptiespectrum (dunne laag) cm'1 3400,1730.
20 Massaspectrum
Na silylering met Ν,Ο-bis (trimethylsilyl)trifluoraceetamide, werd de bepaling uitgevoerd met behulp van een instrument van het type D-300, vervaardigd door Nihon Electronic Co.
M/e: 654 (M+).
Elementair analyse: 25 Berekend voor C24H3a07: C% 65,73 H% 8,73 Gevonden: 65,66 8,79.
Voorbeeld II
De in voorbeeld I beschreven handelingen werden herhaald ter verkrijging van 1,9 liter van een reactie-30 mengsel voor de omzetting. De pH van dit mengsel werd vervolgens geregeld op een waarde van 3,0 door toevoeging van trifluorazijnzuur, waarna het mengsel 3 x geëxtraheerd werd, telkens met 1 liter ethylacetaat, ter verkrijging van een fractie, die zowel M-4 carbonzuur als M-4' carbonzuur bevatte.
Dit extract werd vervolgens gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride, waarna het boven watervrij natriumsulfaat werd gedroogd. Een katalytische hoeveelheid trifluorazijnzuur werd toege-35 voegd om de lactonvorming uit te voeren. Het verkregen mengsel werd vervolgens gewassen met een 5 gew/Vol% ’s waterige oplossing van natriumbicarbonaat, waarna het boven watervrij natriumsulfaat werd gedroogd en vervolgens tot droog werd ingedampt ter vorming van een lactonfractie.
Deze lactonfractie werd op een Lobar-kolom (Si 60, vervaardigd door Merck & Co. Inc., size A) geplaatst en geëlueerd met een mengsel van benzeen en aceton in een volumeverhouding van 7:3 ter verkrijging van 40 afzonderlijke fracties, die M-4 lacton en M-4' lacton bevatten. Men herkristalliseerde deze fracties afzonderlijk in ethylacetaat, waarbij 270 mg M-4 lacton en 8 mg M-4' lacton werden verkregen.
Fysische eigenschappen van M-4 lacton.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (in deuterochloroform, onder de toepassing van een tetramethylsil-45 aan als inwendige standaard, bij 100 MHz), δ ppm: 4,38 (1H, multiplet); 4,41 (1H, multiplet): 4,62 (1H, multiplet); 50 5,41 (1H, multiplet); 5,58 (1H, multiplet); 5.90 (1H, kwartet); 6,01 (1H, doublet).
Ultraviolet absorptiespectrum (methanol) nm: 55 230,236,7,244,6.
Infraroodabsorptiespectrum (dunne laag) cm'1: 3400, 2950, 1725.
13 194373 Dünnelaag-CMroiriaiografiö.
, Op een silicagelplaat Art 5715, vervaardigd door Merck & Co. Ine., onder toepassing van een mengsel van benzeen, aceton en azijnzuur in een volumeverhouding van 50:50:3 als ontwikkeloplosmiddel.
Rf waarde: 0,62.
5
Fysische eigenschappen van M-4' lacton.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (in deuterochloroform onder toepassing van tetramethylsilaan als inwendige standaard bij 100 MHz), δ ppm: 10 4,25 (1H, multiplet); 4,60 (1H, multiplet); 5,50 (1H, multiplet); 5,75 (1H, multiplet); 5,90 (1H, kwartet); 15 6,01 (1H. doublet).
Ultravioletabsorptiespectrum (methanol) λ™*, nm: 230, 237,245.
Infraroodabsorptiespectrum (KBr) cm*1: 3500,1720.
20 Massaspectrum: M/e 406 (M+), 304, 286.
Optische rotatie: [a],,22 = +310,9° (c = 0,66, methanol)
Smeltpunt 141-143°C 25 Elementair analyse:
Berekend voor Ο^Η^Οβ: C% 67,95 H% 8,43 Gevonden: 68,05 8,37 Dunnelaag-chromatografie:
Op een silicagelplaat Art 5715, vervaardigd door Merck & Co. Ine., onder toepassing van een mengsel 30 van benzeen en aceton in een volumeverhouding van 1:1 als ontwikkeloplosmiddel.
Rf waarde: 0,64.
Voorbeeld III
De in voorbeeld I beschreven procedure werd herhaald tot en met de extractie met drie porties ethylacetaat 35 ter verkrijging van een extract, dat zowel M-4 carbonzuur als M-4' carbonzuur bevat
Dit extract werd vervolgens onmiddellijk overgebracht in een 5 gew/vol% waterige oplossing van natriumbicarbonaat, en de pH van het mengsel werd op een waarde van 7,0 gebracht door toevoeging van 2N zoutzuur. Het mengsel werd vervolgens geabsorbeerd op een Dialon HP-20 kolom (vervaardigd door Mitsubishi Chemical Industries). De kolom werd met water gewassen en vervolgens geêlueerd met 50 40 vol/vol%’s waterige aceton ter vorming van een fractie, die natrium M-4 carboxylaat bevat. Deze werd onderworpen aan vriesdrogen, waarbij 200 mg natrium M-4 carboxylaat werd verkregen.
Fysische eigenschappen van natrium M-4 carboxylaat
Magnetisch kemspinresonantiespectrum ((in deuteromethanol) onder toepassing van tetramethylsilaan als 45 inwendige standaard, bij 200 MHz) δ ppm: 0,91 (3H, triplet, J = 7,5 Hz); 0,92 (3H, doublet, J - 7 Hz); 1,12 (3H, doublet, J - 7 Hz); 50 1,1-1,8 (10H, multiplet); 2,25 (1H, doublet van doubletten, J = 15 & 7,6 Hz); 2,34 (1H, doublet van doubletten, J = 15 & 5,5 Hz); 2,2-2,4 (3H, multiplet); 2,48 (1H, multiplet); 55 3,68 (1H, multiplet); 4,07 (1H, multiplet); 4,28 (1H, multiplet); 194373 14 5,36 (1H, multiplet); 5,48 (1 Η, doublet van doubletten, J = 3 & 2 Hz); 5,88 (1H, doublet van doubletten, J = 9,6 & 5,3 Hz); 5,98 (1H, doublet, J = 9,8 Hz).
5 Ultraviolet absorptiespectrum (methanol) nm: 230,0, 237,2, 245,0.
Infrarood absorptiespectrum (KBr) cm*1.
3400, 2900, -1725. 1580.
Dunne-laag-chromatografie: 10 Op een silicagelplaat Art 5715, vervaardigd door Merck & Co. Inc., onder toepassing van een mengsel van benzeen, aceton en ethylacetaat in een volumeverhouding van 50:50:3 als ontwikkeloplosmiddel. Rf-waarde: 0,45.
Voorbeeld IV
15 De in de voorbeelden l—111 beschreven procedures werden herhaald, doch onder toepassing van de stam Nocardia autotrophica FERM P-6181 in plaats van Nocardia autotrophica subsp. amethystine FERM P-6183; verkregen werd: 150 mg methyl M-4 carboxylaat, 37 mg methyl M-4' carboxylaat, 140 mg M-4 lacton, 30 mg M-4' iacton en 110 mg natrium M-4 carboxylaat In alle gevallen bezaten de producten dezelfde eigenschappen als de respectievelijk in voorbeelden l-lll verkregen verbindingen.
20
Voorbeeld V
Een oogje van een kweek van Nocardia autotrophica subsp. canberrica FERM P-6182 werd geënt in elk van 20 Erlenmeyer-kolven van 500 ml, die elk 100 ml van een medium mét de onderstaande samenstelling in gewicht/vol% bevatten: 25 glycerine 0,5% saccharose 2,0% sojabonenmeel 1,0% 30 geperste gist 1,0% maTsweekvloeistof 0,5% kobaltchloride 0,001% kraanwater rest (pH 7,0) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2
Een schudkweek werd 2 dagen bij 26°C bij 220 rpm uitgevoerd, waarna natrium ML-236B carboxylaat 3 toegevoegd werd tot een uiteindelijke concentratie van 0,05 gew/vol%. Het kweken werd vervolgens nog 5 4 dagen bij 26°C en 220 rpm voortgezet Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de pH van het filtraat werd 5 door toevoeging van zoutzuur op een waarde van 3,0 gebracht Het mengsel werd vervolgens 3 x 6 geëxtraheerd met telkens 1 liter ethylacetaat, ter verkrijging van een extract dat zowel M-4 carbonzuur als 7 M-4' carbonzuur bevatten, waarvan door dunnelaag-chromatografie werd aangetoond, dat ze identiek waren 8 aan de respectievelijke producten van voorbeeld I.
9
Dit extract werd vervolgens op de in voorbeeld I beschreven wijze verder behandeld, waarbij 180 mg 10 methyl M-4 carboxylaat en 110 mg methyl M-4' carboxylaat werden verkregen.
11 12
Voorbeeld VI
13
De in voorbeeld V beschreven procedure werd herhaald tot en met de bereiding van het extract dat M-4 14 carbonzuur en M-4' carbonzuur bevat. Dit extract werd vervolgens op de in voorbeeld 11 beschreven wijze 15 behandeld, waarbij 170 mg-M-4 lacton en 90 mg M-4' lacton werden verkregen.
16
Voorbeeld VII
Oogjes van een kweek van Nocardia autotrophica subsp. amesthystina FERM P-6183 werden geënt in 10 Erienmeyer kolven van 500 ml, die elk 100 ml van een medium met de onderstaande samenstelling in gew/vol% bevatten:
Claims (7)
1. Werkwijze voor de bereiding van een 3-hydroxy-ML-236B derivaat met formule 1 van het formuleblad, (waarin ~OH of ◄OH of.....OH voorstelt), een farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan en de overeenkomstige lactonen met gesloten ring, waarbij men een ML-236B verbinding gekozen uit de groep 50 van ML-236B carbonzuur, zouten en esters daarvan en het overeenkomstige ML-236B lacton, in aanraking brengt met een hydroxyleringsenzym, gevormd door een micro-organisme, indien noodzakelijk het verkregen product onderwerpt aan een of meer reacties gekozen uit de groep vein hydrolyse, zoutvorming, verestering en lactonvorming, en het product uit het reactiemengsel afzondert, met het kenmerk, dat het micro-organisme van het geslacht Nocardia is.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de ML-4236B verbinding met het enzym in aanraking brengt door een micro-organisme van het geslacht Nocardia te kweken in een medium, dat de ML-236B verbinding bevat. » 194373 16
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de ML-236B verbinding met het enzym in aanraking brengt door gehele cellen van een micro-organisme van het geslacht Nocardia met de ML-236B verbinding in aanraking te brengen.
4. Werkwijze volgens één der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het micro-organisme behoort tot een 5 soort uit de groep van Nocardia autotrophica, Nocardia asteroides, Nocardia farcinica en Nocardia coeliaca.
5. Werkwijze volgens één der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men het micro-organisme kiest uit de groep van Nocardia autotrophica FERM P-6181; Nocardia autotrophica subsp. canberrica FERM P-6182;
10 Nocardia autotrophica subsp. amethystina FERM P-6183; Nocardia autotrophica IFO 12743; Nocardia asteroides IFO 3424; Nocardia farcinica ATCC 3318; en Nocardia coeliaca ATCC 17040.
6. Werkwijze volgens één der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat 15 men een M-4 verbinding bereidt, waarin ~OH 40H voorstelt.
7. Werkwijze volgens één der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat men het natriumzout van een verbinding met formule 1 bereidt. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18664181 | 1981-11-20 | ||
| JP56186641A JPS5889191A (ja) | 1981-11-20 | 1981-11-20 | ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204505A NL8204505A (nl) | 1983-06-16 |
| NL194373B NL194373B (nl) | 2001-10-01 |
| NL194373C true NL194373C (nl) | 2002-02-04 |
Family
ID=16192138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204505A NL194373C (nl) | 1981-11-20 | 1982-11-19 | Werkwijze voor de bereiding van 3-hydroxy-ML-236B derivaten, bekend als M-4 en M-4'. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537859A (nl) |
| JP (1) | JPS5889191A (nl) |
| KR (1) | KR880002483B1 (nl) |
| AT (1) | AT387585B (nl) |
| AU (1) | AU551720B2 (nl) |
| BE (1) | BE895080A (nl) |
| CA (1) | CA1186647A (nl) |
| CH (1) | CH651065A5 (nl) |
| DE (1) | DE3242849A1 (nl) |
| DK (1) | DK159328C (nl) |
| ES (1) | ES517542A0 (nl) |
| FI (1) | FI70925C (nl) |
| FR (1) | FR2516935A1 (nl) |
| GB (1) | GB2111052B (nl) |
| IT (1) | IT1191235B (nl) |
| NL (1) | NL194373C (nl) |
| SE (1) | SE453996B (nl) |
| ZA (1) | ZA828535B (nl) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3682557D1 (de) * | 1985-09-13 | 1992-01-02 | Sankyo Co | Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung. |
| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| USRE36481E (en) * | 1986-06-23 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4833258A (en) * | 1987-02-17 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Intermediates useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DE3869282D1 (de) * | 1987-09-02 | 1992-04-23 | Merck & Co Inc | Inhibitoren von hmg-coa-reduktase. |
| US4997848A (en) | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| EP0337548A3 (en) * | 1988-04-15 | 1991-08-14 | Merck & Co. Inc. | HMG-COA reductase inhibitors produced by nocardia SP. (MA6455)(ATCC 53695) |
| US4997755A (en) * | 1988-04-15 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors produced by Nocardia sp. (MA 6455) |
| US4963538A (en) * | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5001241A (en) * | 1989-06-09 | 1991-03-19 | Merck & Co., Inc. | 3-KETO HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4937259A (en) * | 1989-06-09 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4970231A (en) * | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5041562A (en) * | 1989-06-09 | 1991-08-20 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5010105A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4965200A (en) * | 1989-06-23 | 1990-10-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs |
| US4997849A (en) * | 1989-06-23 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation of simvastatin |
| US5112857A (en) * | 1990-09-04 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hmg-coa reductase inhibitor metabolites |
| NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
| IL108432A (en) * | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Sankyo Co | DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US6043064A (en) * | 1993-10-22 | 2000-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof |
| US5942423A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
| SI9800144A (sl) | 1998-05-21 | 1999-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Nov biotehnološki postopek pridobivanja 3-hidroksi-ML-236B derivatov poznanih kot M-4 in M-4' |
| SI20305A (sl) * | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| DE60034547T8 (de) | 1999-01-20 | 2008-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von hemmern der hmg-coa reduktase |
| WO2000044886A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | PROCESS FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
| US6682913B1 (en) * | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
| HUP9902352A1 (hu) | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| HRP20030347A2 (en) * | 2000-10-05 | 2005-04-30 | Teva Gy�gyszergy�r R�szv�nyt�rsas�g | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| JP3236282B1 (ja) * | 2000-10-16 | 2001-12-10 | 三共株式会社 | プラバスタチンを精製する方法 |
| JP2003093045A (ja) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Godo Shusei Co Ltd | 有用変換微生物 |
| WO2003088900A2 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
| RU2217141C1 (ru) * | 2002-11-20 | 2003-11-27 | Балавадзе Михаил Элизбарович | Состав "витализин-1" для профилактики атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и поддерживающей терапии вирусных заболеваний |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| CA2508840A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| KR100470078B1 (ko) * | 2003-06-12 | 2005-02-04 | 씨제이 주식회사 | 컴팩틴을 프라바스타틴으로 전환할 수 있는 스트렙토마이세스 종(Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ.)ＣＪＰＶ 975652 및 그를 이용한 프라바스타틴의 제조방법 |
| CN1839114A (zh) | 2003-08-21 | 2006-09-27 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
| US20050101927A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-05-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent products comprising a moisturizing and lubricating composition |
| CA2546601A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| TWI252253B (en) * | 2004-01-09 | 2006-04-01 | Chinese Petroleum Corp | A novel Pseudonocardia sp RMRC PAH4 and a process for bioconverting compactin into pravastatin using the same |
| KR100637762B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-10-23 | 주식회사 지니스 | 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법 |
| US20110217412A1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-09-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co. | Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same |
| TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
| EP1827421B1 (en) | 2004-12-09 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Estrogen receptor modulators |
| CN104188952A (zh) | 2005-03-02 | 2014-12-10 | 默沙东公司 | 抑制组织蛋白酶k的组合物 |
| WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| PE20080359A1 (es) | 2006-04-19 | 2008-06-06 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r |
| AU2007300627B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| GEP20115337B (en) | 2007-01-10 | 2011-11-25 | St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| EA019951B1 (ru) | 2007-03-01 | 2014-07-30 | Новартис Аг | Ингибиторы киназы pim и способы их применения |
| CA2685967A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-21 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| ES2413504T3 (es) | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) y usos de los mismos |
| CN102016054A (zh) * | 2008-04-25 | 2011-04-13 | 株式会社太平洋 | 用生物转化系统制备正二羟基异黄酮的方法 |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| MY174452A (en) | 2009-10-14 | 2020-04-19 | Schering Corp | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP3587574B1 (en) | 2010-08-17 | 2022-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2833009A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| DK2925888T3 (en) | 2012-11-28 | 2017-12-18 | Merck Sharp & Dohme | COMPOSITIONS AND METHODS OF CANCER TREATMENT |
| AR094116A1 (es) | 2012-12-20 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| KR20160065854A (ko) | 2013-10-08 | 2016-06-09 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 카텝신 시스테인 프로테아제 억제제 |
| EP3613418A1 (en) | 2014-01-17 | 2020-02-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| EP3525785B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Kdm5 inhibitors |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833355A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| BR112021020864A2 (pt) | 2019-04-19 | 2021-12-14 | Ligand Pharm Inc | Formas cristalinas e métodos de produção de formas cristalinas de um composto |
| WO2021126729A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US20230108114A1 (en) | 2019-12-17 | 2023-04-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Prmt5 inhibitors |
| AU2020408148B2 (en) | 2019-12-17 | 2025-04-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| AU2024228641A1 (en) | 2023-03-02 | 2025-07-24 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3281330A (en) * | 1964-03-20 | 1966-10-25 | Upjohn Co | Microbiological process for the oxygenation of cycloalkanes |
| US3392171A (en) * | 1964-03-20 | 1968-07-09 | Upjohn Co | 4-morpholino-4'-hydroxy bicyclohexyls |
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
-
1981
- 1981-11-20 JP JP56186641A patent/JPS5889191A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-16 AU AU90610/82A patent/AU551720B2/en not_active Expired
- 1982-11-16 CA CA000415650A patent/CA1186647A/en not_active Expired
- 1982-11-18 SE SE8206580A patent/SE453996B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 US US06/442,840 patent/US4537859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-19 CH CH6754/82A patent/CH651065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 ES ES517542A patent/ES517542A0/es active Granted
- 1982-11-19 DE DE19823242849 patent/DE3242849A1/de active Granted
- 1982-11-19 NL NL8204505A patent/NL194373C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 FR FR8219433A patent/FR2516935A1/fr active Granted
- 1982-11-19 FI FI823978A patent/FI70925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 BE BE0/209527A patent/BE895080A/fr unknown
- 1982-11-19 ZA ZA828535A patent/ZA828535B/xx unknown
- 1982-11-19 DK DK516182A patent/DK159328C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-20 KR KR8205250A patent/KR880002483B1/ko not_active Expired
- 1982-11-22 AT AT0425182A patent/AT387585B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 IT IT68359/82A patent/IT1191235B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-11-22 GB GB08233267A patent/GB2111052B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH651065A5 (de) | 1985-08-30 |
| SE8206580D0 (sv) | 1982-11-18 |
| SE8206580L (sv) | 1983-05-21 |
| DK159328C (da) | 1991-02-25 |
| BE895080A (fr) | 1983-03-16 |
| GB2111052B (en) | 1985-05-09 |
| FI70925B (fi) | 1986-07-18 |
| AU9061082A (en) | 1983-05-26 |
| FI823978L (fi) | 1983-05-21 |
| IT8268359A0 (it) | 1982-11-22 |
| ES8402350A1 (es) | 1984-01-16 |
| JPH0371116B2 (nl) | 1991-11-12 |
| DK516182A (da) | 1983-05-21 |
| FI823978A0 (fi) | 1982-11-19 |
| KR880002483B1 (ko) | 1988-11-19 |
| FR2516935A1 (fr) | 1983-05-27 |
| ES517542A0 (es) | 1984-01-16 |
| US4537859A (en) | 1985-08-27 |
| ATA425182A (de) | 1988-07-15 |
| DE3242849C2 (nl) | 1989-01-05 |
| JPS5889191A (ja) | 1983-05-27 |
| AT387585B (de) | 1989-02-10 |
| IT1191235B (it) | 1988-02-24 |
| DE3242849A1 (de) | 1983-06-01 |
| NL194373B (nl) | 2001-10-01 |
| KR840002451A (ko) | 1984-07-02 |
| AU551720B2 (en) | 1986-05-08 |
| CA1186647A (en) | 1985-05-07 |
| FR2516935B1 (nl) | 1985-02-08 |
| FI70925C (fi) | 1986-10-27 |
| DK159328B (da) | 1990-10-01 |
| SE453996B (sv) | 1988-03-21 |
| ZA828535B (en) | 1983-10-26 |
| GB2111052A (en) | 1983-06-29 |
| NL8204505A (nl) | 1983-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194373C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 3-hydroxy-ML-236B derivaten, bekend als M-4 en M-4'. | |
| IE921801A1 (en) | Fermentation of a triol heptanoic acid by mutant strains of aspergillus terreus | |
| RU2235780C2 (ru) | Гидроксилирование компактина до правастатина с помощью micromonospora | |
| US5153124A (en) | Hydroxyl-ml-236b derivatives, their preparation and use | |
| JP3854866B2 (ja) | ミコフェノール酸およびその誘導体の製造方法 | |
| Ohno et al. | Isolation and characterization of elasnin, a new human granulocyte elastase inhibitor produced by a strain of Streptomyces | |
| US4965200A (en) | Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs | |
| US4228239A (en) | Method for producing antibiotic C-15003 P-3 | |
| US5169778A (en) | Amycolatopsis trehalostatica strain | |
| US4997755A (en) | HMG-CoA reductase inhibitors produced by Nocardia sp. (MA 6455) | |
| US4351769A (en) | Antibiotic composition of matter | |
| US4229533A (en) | Method for producing antibiotic C-15003 P-4 | |
| CA2009043A1 (en) | Process for the preparation of 6-alpha-hydroxymethyl lovastatin derivatives | |
| US5109133A (en) | Antibiotic trienomycins and their production | |
| HU202284B (en) | Process for producing new azoxy derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5272174A (en) | Hydroxy-ML-236B derivatives, their preparation and use | |
| FI70595C (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer narasin | |
| EP0337548A3 (en) | HMG-COA reductase inhibitors produced by nocardia SP. (MA6455)(ATCC 53695) | |
| JPH0538283A (ja) | 新規微生物 | |
| AU2004200673A1 (en) | Process for the preparation of mycophenolic acid and derivatives thereof | |
| AU2004201294A1 (en) | Process for the preparation of mycophenolic acid and derivatives thereof | |
| JPH0482135B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20021119 |