JP2792629B2 - 新規な10員環ラクトンおよびその製造方法 - Google Patents
新規な10員環ラクトンおよびその製造方法Info
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Description
は長い間知られている。
た構造を有する物質、すなわち10員環ラクトンを合成し
うるということが見出された。これらの化合物は薬理活
性、すなわち治療活性を有しそして特に抗菌剤として有
利に使用されうる。
あるいは R1とR2はそれらを担持している炭素原子と一緒になっ
てオキシラン環を示し、 Xは−CH2−、−CH(OH)−または−CO−を示す) で表される化合物。
ペニシリウム属に属する菌をその培養中に一般式Iの化
合物が蓄積されるまで培養することからなる、請求項1
記載の一般式Iの化合物の製造方法。
記載の一般式Iの化合物を生産する限りにおける該菌の
変異型および突然変異体。
する。
いて実施するのが好ましい。これらの菌株は米国ユタ州
ブライスキヤニオンの土壌の1試料から単離されそして
1987年8月13日にブタペスト条約規則によるドイツ国微
生物収集所(Deutsche Sammlung von Microorganisme
n)において前記各番号で寄託された。該菌類の分生子
および胞子は以下の特徴を有する。
養溶液において、ペニシリウム種好ましくはDSM4209お
よびDSM4210は一般式Iの化合物を生産する。勿論、該
化合物を合成する限りにおいて菌株DSM4209または4210
の代りにその突然変異体および変異型を使用することも
できる。このような突然変異体はそれ自体知られた方法
で物理学的手段、例えば紫外線放射もしくはX線による
照射によるかまたは化学的突然変異原例えばメタンスル
ホン酸エチル(EMS)、2−ヒドロキシ−4−メトキシ
ベンゾフエノン(MOB)またはN−メチル−N′−ニト
ロ−N−ニトロソグアニジン(MNNG)によつて生成され
うる。
性炭水化物および糖アルコール例えばグルコース、ラク
トールもしくはD−マンニトール並びに炭水化物含有自
然産物例えば麦芽エキスである。適当な窒素含有栄養素
はアミン酸、ペプチドおよびタンパク質並びにその減成
産物例えばペプトンもしくはトリプトン、さらにはミー
トエキス、例えばトウモロコシ、小麦、豆類、大豆また
はワタ植物の種子、アルコール製造からの蒸留残渣、ミ
ートミールまたは酵母エキスであるが、さらにまたアン
モニウム塩および硝酸塩であつてもよい。該栄養溶液が
含有しうるその他の有機塩の例としてはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属、鉄、亜鉛およびマンガンの塩化
物、炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を挙げることができ
る。
くは1〜4%、酵母エキス0.02〜0.5%好ましくは0.1〜
0.4%、グルコース0.1〜5%好ましくは0.5〜2%およ
びアンモニウム塩0.005〜0.2%好ましくは0.01〜0.1%
(各場合の%は完全栄養溶液の重量を基準とする)を含
有する栄養溶液中において特によく行われる。培養は好
気的に、すなわち例えば所望により空気または酸素を導
入して振とうフラスコまたは発酵器中で振とうまたは撹
拌しながら液内培養させて行われる。該培養は約18〜35
℃好ましくは約25〜30℃特に好ましくは27〜28℃で実施
されうる。そのpH範囲は6〜8有利には6.5〜7.5である
べきである。本発明で使用する微生物はこれらの条件下
で一般的には60〜170時間好ましくは100〜150時間培養
される。
る。最初に1種以上の前培養を液体栄養培地中に調製
し、次にそれを実際の生産培地例えば1:10の容量比であ
る主培養中に移す。上記の前培養は例えば胞子形成した
菌糸体を栄養溶液中に移し、それを約48〜72時間生長さ
せることによつて得られる。この胞子形成した菌糸体
は、その菌株を固形または液体の栄養培地例えば酵母−
麦芽寒天上で約7日間生長させることによつて得ること
ができる。
てまたは薄層クロマトグラフイーによつてまたはその生
物活性を試験することによつてモニターされうる。一般
式Iの化合物は菌糸体および培養液中の両方に存在す
る。
学的性質を考慮して、知られた方法によりその培地から
単離される。該培地または単離中の個々の段階における
抗生物質の濃度を検定するためには、例えば移動相とし
てクロロホルム/メタノールを用いるシリカゲル上での
薄層クロマトグラフイーを使用しそして得られた抗生物
質の量を好都合に検量溶液と比較することができる。
初に有機溶媒例えばクロロホルム、酢酸エチル等で抽出
して非極性不純物を除去する。次に極性溶媒例えば低級
アルカノールまたはクロロホルムおよび/もしくは酢酸
エチルと低級アルカノールとの混合物で抽出を行う。
アルミナまたはイオン交換体上において場合により水を
用いるかまたはイオン交換体に適当な塩勾配例えば塩化
ナトリウムもしくはトリス(ヒドロキシメチル)アミノ
メタン−HCl(トリス緩衝液)を用いて、有機極性溶媒
または溶媒混合物例えば酢酸アルキル、酢酸アルキルと
低級アルカノールとの混合物で順次溶出させそして抗生
活性を有する各フラクシヨンを集めることによつて行う
のが好ましい。
溶液中において安定であるため慣用の医薬製剤中に混入
されうる。
しない限り、%表示のデータは重量基準である。
ス2g、麦芽エキス20g、グルコース10g、(NH4)2HPO40.
5g、水道水からなり、滅菌前のpHは7.3である)100mlに
菌株DSM4209またはDSM4210を接種しついで回転振とう器
中において120rpmおよび25℃で72時間培養する。次に前
記組成の栄養培地を含有する500ml三角フラスコ中に培
養液20mlを均等に分配し、これに1当たり20gの寒天
を固化のために加えそして傾写する。これらの培養菌を
25℃で10〜14日間培養する。この後フラスコ中に生産さ
れた胞子を、商業上入手しうる非イオン性表面活性剤
(トリトンX100、Serva社製)を1滴含有する脱イオン
化水500mlですすぎそして引き続き直ちに使用するかま
たは−22℃に貯蔵する。
製 前記a)の栄養溶液100mlを含有する500ml三角フラス
コにスラント管中で生長させた培養菌または胞子懸濁液
0.2mlを接種しそして振とう器中において120rpmおよび2
5℃で培養する。約120時間後に式Iの化合物の最大生産
量が得られる。10および100の各発酵器に接種する
には上記と同一の栄養溶液からの48時間令の液内培養
(5%)で十分である。
返し加えることによつて抑制されうる。約150時間後に
最大生産量が得られる。その収量は約100mg/である。
セライトを加えて培養ブロスを過する。このようにし
て得られた培養上澄液(液)および菌糸体の夫々につ
いて第1図および第2図に示す処理操作を施して目的と
する化合物の夫々を単離した。
通りである: MPLC:中圧液体クロマトグラフイー、 AP:大気圧カラムクロマトグラフイー、 *):所望に応じてホモジナイザーで粉砕した後。
びA2、化合物SM133、並びに化合物SM140 A1/A2およびSM
140Bの特徴を記載する。
して存在し、分離されなかつた。
v):Rf0.40 n−ブタノール/酢酸/水(上相)(4:1:5、v:v:v):R
f0.60 ビス−トリメチルシリルエーテルのEI−MS(70eV):m/
e:344(M+、1%):274(M+H−Me3Si、1%):201
(M+H−2Me3Si)、SM131 A1/A2としてC10H16O4(20
0.24)に相当。
sh cm-1 UV(MeOH):末端吸収1 H NMR(200MHz,CD3OD):SM131 A1+A2 δ=1.15(d,3H,J=6.3Hz,9−CH3);1.20(d,3H,J=6.7
Hz,9−CH3);1.43(dd,1H,J=16/7.5Hz);1.6−1.8(m,
5H);1.8−2.0(m,2H);2.30(dd,1H,J=13.4/5.6Hz);
2.50(m,2H);2.92(dd,1H,J=13.4/7.7Hz);3.94(m,1
H);4.38(m,1H);4.56(dddd,1H,J=7.7/6.8/5.6/1H
z);4.66−4.78(m,2H);4.99(dq,1H,J=6.7/3.5Hz);
5.40+5.55(AB系、各々1dd,2H,J=16/8.2および16/6.8
Hz,オレフインH);5.77+5.90(AB系,各々1ddd,2H,J
=16/2.3/1および16/2.8/1.4Hz,オレフインH)ppm。13 C NMR(50.3MHz,CD3OC): δ=18.9q(9−CH3);22.1q(9−CH3):28.6t;29.2t;
32.6t;36.2t;45.3t(C−2);45.8t(C−2);68.7d;
69.0d;70.3d;72.3;74.1d;130.6d;131.9d;138.2d;172.0s
(C−1);172.4s(C−1)ppm。
v)Rf0.30 n−ブタノール/酢酸/水、上相(4:1:5):Rf0.60 EI−MS(70eV):分子イオンなし、m/e=110(C7H10O、
40%)86(C4H6O2、100%) IR(フイルム):3400,2970,2930,2905,1715sh,1700,164
0cm-1 UV(MeOH):末端吸収1 H NMR(200MHz,CDCl3): δ=1.25(d,3H,J=6.5Hz,9−CH3);1.67(ddd,1H,J=1
4/10.8/10.8Hz,8−Ha);1.82(ddd,1H,J=14/3.8/2Hz,8
−Hb);2.29(dd,1H,J=14.2/7.2Hz,2−Ha);2.53(dd,
1H,J=14.2/2.8Hz,2−Hb);3.0−3.7(s,br,3H,30H,交
換可能);3.95(ddd,1H,J=7.2/5/2.8Hz,3−H);4.07
(dddd,1H,J=10.8/7.2/3.8/2.8Hz,7−H);4.13(ddd,
1H,J=5/2/1Hz,4−H);5.20(ddq,1H,J=10.8/6.5/2H
z,9−H):5.7−5.94(m,2H,AB系、5−H,6−H)ppm。13 C NMR(50.3MHz,CD3OD): δ=21.7q(9−CH3);35.2t(C−8);44.1t(C−
2);69.3d;73.0d;73.5d;75.3d;129.4d;135.8d;174.7s
(C−1)ppm。
v:v):Rf0.60 n−ブタノール/酢酸/水、(上相)(4:1:5):Rf0.80 化合物SM140 A1/A2 陽高速原子衝撃MS:m/e=199(M+H+、84%)、C10H14O
4(198.22)に相当。
1715,1680cm-1 UV(MeOH):末端吸収1 H NMR(200MHz,CDCl3): ジクナルA1: δ=1.45(d,3H,J=7Hz,9−CH3);1.95(ddd,1H,J=15/
11/10Hz,8−Ha);2.12(ddd,1H,J=15/5/1.5Hz,8−
Hb);2.33(dd,1H,J=11.9/9.5Hz,2−Ha);2.83(dd,1
H,J=11.9/6.6Hz,2−Hb);3.05(ddd,1H,J=10/5/4.2H
z,7−H);3.57(dd,1H,J=8/4.2Hz,6−H);4.65(dd
q,1H,J=11/7/1Hz,9−H);4.65(ddd,1H,J=9.5/8.6/
6.6Hz,3−H);5.42(dd,1H,J=16.8/8Hz,5−H):5.84
(dd,1H,J=16.8/8.6Hz,4−H)ppm。
6/6.5/4.8Hz,8−Ha);2.22(m,1H,8−Hb;2.43(dd,1H,J
=12/3Hz,2−Ha);2.63(dd,1H,J=12/4.2Hz,2−Hb);
3.19(ddd,1H,J=6.5/5/4Hz,7−H);3.50(m,1H,6−
H);4.8(m,2H,3−H,9−H);5.77(ddd,1H,J=15.5/2
/1Hz,5−H);6.07(ddd,1H,J=15.5/1.8/1.5Hz,4−
H)ppm。13 C NMR(50.3MHz,CDCl3): シグナルA1: δ=21.5(9−CH3);34.6t(C−8):45.7t(C−
2);55.0d:55.2d;71.6d;71.7d;129.7d;133.9d;170.7s
(C−1)ppm。
2);53.5d;54.1d;68.2d;69.3d;120.1d;136.7d;171.1s
(C−1)ppm。
(214.22)に相当。
4.5/10.4/11.4Hz,8−Ha);2.36(ddd,1H,J=14.5/4.3/
1.2Hz,8−Hb);2.58(d,1H,J=2.4Hz,交換可能な5−O
H);2.79(dd,1H,J=13.2/3.7Hz,4−Ha);2.87(dd,1H,
J=13.2/6Hz,4−Hb);3.00(dd,1H,J=9/4Hz,6−H);
3.19(ddd,1H,J=10.4/4.3/4Hz,7−H);3.48(dd,2H,A
B系、J=14.5Hz,2−H2);3.83(dddd,1H,J=9/6/3.7/
2.4Hz,5−H);5.15(ddq,1H,J=11.4/6.3/1.2Hz,9−
H)ppm。13 C NMR(50.3MHz,CDCl3): δ=20.6q(9−CH3);36.5t(C−8);48.4t(C−
4);51.9t(C−2);56.0d,60.5d:67.7d:69.1d;16.5.
4s(C−1);200.8s(C−3)ppm。
的化合物を単離する場合の操作を示す操作工程図であ
る。
Claims (3)
- 【請求項1】一般式I (式中、互いに独立して R1は水素またはヒドロキシルを示し、 R2およびR3はヒドロキシルを示し、 R4は水素またはヒドロキシルを示し、あるいは R2とR3またはR3とR4は一緒になって二重結合を示し、あ
るいは R1とR2はそれらを担持している炭素原子と一緒になって
オキシラン環を示し、 Xは−CH2−、−CH(OH)−または−CO−を示す) で表される化合物。 - 【請求項2】栄養培地中において前記一般式Iの化合物
を生産するペニシリウム属に属する菌をその培養中に一
般式Iの化合物が蓄積されるまで培養することからな
る、請求項1記載の一般式Iの化合物の製造方法。 - 【請求項3】ペニシリウム属DSM4209およびDSM4210並び
に請求項1記載の一般式Iの化合物を生産する限りにお
ける該菌の変異型および突然変異体。
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