JP2792629B2 - 新規な１０員環ラクトンおよびその製造方法 - Google Patents

新規な１０員環ラクトンおよびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 ペニシリウムから得られる抗生物質例えばペニシリン
は長い間知られている。
本発明によればペニシリウム菌株がさらに全く異なつ
た構造を有する物質、すなわち10員環ラクトンを合成し
うるということが見出された。これらの化合物は薬理活
性、すなわち治療活性を有しそして特に抗菌剤として有
利に使用されうる。
従つて、本発明は下記の１〜３に関する。
1.一般式Ｉ （式中、互いに独立して R1は水素またはヒドロキシルを示し、 R2およびR3はヒドロキシルを示し、 R4は水素またはヒドロキシルを示し、あるいは R2とR3またはR3とR4は一緒になって二重結合を示し、
あるいは R1とR2はそれらを担持している炭素原子と一緒になっ
てオキシラン環を示し、 Ｘは−CH2−、−CH（OH）−または−CO−を示す） で表される化合物。
2.栄養培地中において前記一般式Ｉの化合物を生産する
ペニシリウム属に属する菌をその培養中に一般式Ｉの化
合物が蓄積されるまで培養することからなる、請求項１
記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
3.ペニシリウム属DSM4209およびDSM4210並びに請求項１
記載の一般式Ｉの化合物を生産する限りにおける該菌の
変異型および突然変異体。
以下に、本発明を特にその好ましい態様において詳記
する。
本発明はペニシリウム種のDSM4209およびDTM4210を用
いて実施するのが好ましい。これらの菌株は米国ユタ州
ブライスキヤニオンの土壌の１試料から単離されそして
1987年８月13日にブタペスト条約規則によるドイツ国微
生物収集所（Deutsche Sammlung von Microorganisme
n）において前記各番号で寄託された。該菌類の分生子
および胞子は以下の特徴を有する。
分生子：単輪生（monoverticilliata） 胞子表面：とげとげしい 胞子の色：灰色〜緑色。
炭素源および窒素源並びに慣用の無機塩を含有する栄
養溶液において、ペニシリウム種好ましくはDSM4209お
よびDSM4210は一般式Ｉの化合物を生産する。勿論、該
化合物を合成する限りにおいて菌株DSM4209または4210
の代りにその突然変異体および変異型を使用することも
できる。このような突然変異体はそれ自体知られた方法
で物理学的手段、例えば紫外線放射もしくはＸ線による
照射によるかまたは化学的突然変異原例えばメタンスル
ホン酸エチル（EMS）、２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフエノン（MOB）またはＮ−メチル−Ｎ′−ニト
ロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（MNNG）によつて生成され
うる。
好気性発酵に適当でありかつ好ましい炭素源は、同化
性炭水化物および糖アルコール例えばグルコース、ラク
トールもしくはＤ−マンニトール並びに炭水化物含有自
然産物例えば麦芽エキスである。適当な窒素含有栄養素
はアミン酸、ペプチドおよびタンパク質並びにその減成
産物例えばペプトンもしくはトリプトン、さらにはミー
トエキス、例えばトウモロコシ、小麦、豆類、大豆また
はワタ植物の種子、アルコール製造からの蒸留残渣、ミ
ートミールまたは酵母エキスであるが、さらにまたアン
モニウム塩および硝酸塩であつてもよい。該栄養溶液が
含有しうるその他の有機塩の例としてはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属、鉄、亜鉛およびマンガンの塩化
物、炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を挙げることができ
る。
式Ｉの化合物の発酵は麦芽エキス約0.2〜５％好まし
くは１〜４％、酵母エキス0.02〜0.5％好ましくは0.1〜
0.4％、グルコース0.1〜５％好ましくは0.5〜２％およ
びアンモニウム塩0.005〜0.2％好ましくは0.01〜0.1％
（各場合の％は完全栄養溶液の重量を基準とする）を含
有する栄養溶液中において特によく行われる。培養は好
気的に、すなわち例えば所望により空気または酸素を導
入して振とうフラスコまたは発酵器中で振とうまたは撹
拌しながら液内培養させて行われる。該培養は約18〜35
℃好ましくは約25〜30℃特に好ましくは27〜28℃で実施
されうる。そのpH範囲は６〜８有利には6.5〜7.5である
べきである。本発明で使用する微生物はこれらの条件下
で一般的には60〜170時間好ましくは100〜150時間培養
される。
該培養はいくつかの段階で実施されるのが有利であ
る。最初に１種以上の前培養を液体栄養培地中に調製
し、次にそれを実際の生産培地例えば1:10の容量比であ
る主培養中に移す。上記の前培養は例えば胞子形成した
菌糸体を栄養溶液中に移し、それを約48〜72時間生長さ
せることによつて得られる。この胞子形成した菌糸体
は、その菌株を固形または液体の栄養培地例えば酵母−
麦芽寒天上で約７日間生長させることによつて得ること
ができる。
発酵の過程は、該培養のpHもしくは菌糸体容量によつ
てまたは薄層クロマトグラフイーによつてまたはその生
物活性を試験することによつてモニターされうる。一般
式Ｉの化合物は菌糸体および培養液中の両方に存在す
る。
本発明化合物は生産物の化学的、物理学的および生物
学的性質を考慮して、知られた方法によりその培地から
単離される。該培地または単離中の個々の段階における
抗生物質の濃度を検定するためには、例えば移動相とし
てクロロホルム／メタノールを用いるシリカゲル上での
薄層クロマトグラフイーを使用しそして得られた抗生物
質の量を好都合に検量溶液と比較することができる。
該化合物を単離するには培養ブロスおよび菌糸体を最
初に有機溶媒例えばクロロホルム、酢酸エチル等で抽出
して非極性不純物を除去する。次に極性溶媒例えば低級
アルカノールまたはクロロホルムおよび／もしくは酢酸
エチルと低級アルカノールとの混合物で抽出を行う。
純粋な生産物の単離は適当な媒質例えばシリカゲル、
アルミナまたはイオン交換体上において場合により水を
用いるかまたはイオン交換体に適当な塩勾配例えば塩化
ナトリウムもしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン−HCl（トリス緩衝液）を用いて、有機極性溶媒
または溶媒混合物例えば酢酸アルキル、酢酸アルキルと
低級アルカノールとの混合物で順次溶出させそして抗生
活性を有する各フラクシヨンを集めることによつて行う
のが好ましい。
これらの化合物は固相中およびpH2〜８特にpH3〜７の
溶液中において安定であるため慣用の医薬製剤中に混入
されうる。
以下に本発明を実施例によつてさらに詳記する。特記
しない限り、％表示のデータは重量基準である。
実施例 １ ａ）生産菌株の胞子懸濁液の調製 500mlの三角フラスコ中に入れた栄養溶液（酵母エキ
ス2g、麦芽エキス20g、グルコース10g、（NH4）2HPO40.
5g、水道水からなり、滅菌前のpHは7.3である）100mlに
菌株DSM4209またはDSM4210を接種しついで回転振とう器
中において120rpmおよび25℃で72時間培養する。次に前
記組成の栄養培地を含有する500ml三角フラスコ中に培
養液20mlを均等に分配し、これに１当たり20gの寒天
を固化のために加えそして傾写する。これらの培養菌を
25℃で10〜14日間培養する。この後フラスコ中に生産さ
れた胞子を、商業上入手しうる非イオン性表面活性剤
（トリトンX100、Serva社製）を１滴含有する脱イオン
化水500mlですすぎそして引き続き直ちに使用するかま
たは−22℃に貯蔵する。
ｂ）三角フラスコ中の生産菌株の培養または前培養の調
製 前記ａ）の栄養溶液100mlを含有する500ml三角フラス
コにスラント管中で生長させた培養菌または胞子懸濁液
0.2mlを接種しそして振とう器中において120rpmおよび2
5℃で培養する。約120時間後に式Ｉの化合物の最大生産
量が得られる。10および100の各発酵器に接種する
には上記と同一の栄養溶液からの48時間令の液内培養
（５％）で十分である。
実施例 ２ 一般式Ｉの化合物の製造 10発酵器を下記条件下に操作する。
条件： 栄養培地:20g/の麦芽エキス 2g/の酵母エキス 10g/のグルコース 0.5g/の（NH4）2HPO4 PH7.2 培養時間:150時間 培養温度:25℃ 撹拌機の速度:250rpm 通気：毎分４の空気 泡の発生は、エタノール性ポリオール溶液を数滴繰り
返し加えることによつて抑制されうる。約150時間後に
最大生産量が得られる。その収量は約100mg/である。
実施例 ３ 一般式Ｉの化合物の単離 DSM4029またはDSM4210の発酵後、過助剤として２％
セライトを加えて培養ブロスを過する。このようにし
て得られた培養上澄液（液）および菌糸体の夫々につ
いて第１図および第２図に示す処理操作を施して目的と
する化合物の夫々を単離した。
これらの図面中において使用される略語の意味は次の
通りである： MPLC:中圧液体クロマトグラフイー、 AP:大気圧カラムクロマトグラフイー、 ＊）：所望に応じてホモジナイザーで粉砕した後。
以下に上述のようにして得られた化合物SM131 A1およ
びA2、化合物SM133、並びに化合物SM140 A1/A2およびSM
140Bの特徴を記載する。
1. 化合物SM131の特徴 化合物SM131 A1およびA2は異性体混合物（約1:1）と
して存在し、分離されなかつた。
薄層クロマトグラフイー： シリカゲル60F254:クロロホルム／メタノール（9:1、v:
v）:Rf0.40 ｎ−ブタノール／酢酸／水（上相）（4:1:5、v:v:v）:R
f0.60 ビス−トリメチルシリルエーテルのEI−MS（70eV）:m/
e:344（M+、１％）:274（Ｍ＋Ｈ−Me3Si、１％）:201
（Ｍ＋Ｈ−2Me3Si）、SM131 A1/A2としてC10H16O4（20
0.24）に相当。
融点100℃。
IR（KBr）:3400、2980、2940、2870、2860、1720、1700
sh cm-1 UV（MeOH）：末端吸収1 H NMR（200MHz,CD3OD）:SM131 A1＋A2 δ＝1.15（d,3H,J＝6.3Hz,9−CH3）;1.20（d,3H,J＝6.7
Hz,9−CH3）;1.43（dd,1H,J＝16/7.5Hz）;1.6−1.8（m,
5H）;1.8−2.0（m,2H）;2.30（dd,1H,J＝13.4/5.6Hz）;
2.50（m,2H）;2.92（dd,1H,J＝13.4/7.7Hz）;3.94（m,1
H）;4.38（m,1H）;4.56（dddd,1H,J＝7.7/6.8/5.6/1H
z）;4.66−4.78（m,2H）;4.99（dq,1H,J＝6.7/3.5Hz）;
5.40＋5.55（AB系、各々1dd,2H,J＝16/8.2および16/6.8
Hz,オレフインＨ）;5.77＋5.90（AB系，各々1ddd,2H,J
＝16/2.3/1および16/2.8/1.4Hz,オレフインＨ）ppm。13 C NMR（50.3MHz,CD3OC）： δ＝18.9q（９−CH3）;22.1q（９−CH3）:28.6t;29.2t;
32.6t;36.2t;45.3t（Ｃ−２）;45.8t（Ｃ−２）;68.7d;
69.0d;70.3d;72.3;74.1d;130.6d;131.9d;138.2d;172.0s
（Ｃ−１）;172.4s（Ｃ−１）ppm。
元素分析値：計算値:C 60.00 Ｈ 8.00 実測値:C 60.40 Ｈ 8.09 2. 化合物SM133の特徴 薄層クロマトグラフイー シリカゲル60F254:クロロホルム／メタノール（9:1、v:
v）Rf0.30 ｎ−ブタノール／酢酸／水、上相（4:1:5）:Rf0.60 EI−MS（70eV）：分子イオンなし、m/e＝110（C7H10O、
40％）86（C4H6O2、100％） IR（フイルム）:3400,2970,2930,2905,1715sh,1700,164
0cm-1 UV（MeOH）：末端吸収1 H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.25（d,3H,J＝6.5Hz,9−CH3）;1.67（ddd,1H,J＝1
4/10.8/10.8Hz,8−Ha）;1.82（ddd,1H,J＝14/3.8/2Hz,8
−Hb）;2.29（dd,1H,J＝14.2/7.2Hz,2−Ha）;2.53（dd,
1H,J＝14.2/2.8Hz,2−Hb）;3.0−3.7（s,br,3H,30H,交
換可能）;3.95（ddd,1H,J＝7.2/5/2.8Hz,3−Ｈ）;4.07
（dddd,1H,J＝10.8/7.2/3.8/2.8Hz,7−Ｈ）;4.13（ddd,
1H,J＝5/2/1Hz,4−Ｈ）;5.20（ddq,1H,J＝10.8/6.5/2H
z,9−Ｈ）:5.7−5.94（m,2H,AB系、５−H,6−Ｈ）ppm。13 C NMR（50.3MHz,CD3OD）： δ＝21.7q（９−CH3）;35.2t（Ｃ−８）;44.1t（Ｃ−
２）;69.3d;73.0d;73.5d;75.3d;129.4d;135.8d;174.7s
（Ｃ−１）ppm。
〔α〕20（ｏ＝１、メタノール）：−62゜ 元素分析値：計算値:C 55.55;H 7.41 （C10H16O5としてMW216.24） 実測値:C 55.73;H 7.48 3. 化合物SM140 A1/A2およびSM140 Bの特徴 A1/A22:1の比率におけるジアステレオマーの混合物 薄層クロマトグラフイー： シリカゲル60F254、クロロホルム／メタノール（9:1、
v:v）:Rf0.60 ｎ−ブタノール／酢酸／水、（上相）（4:1:5）:Rf0.80 化合物SM140 A1/A2 陽高速原子衝撃MS:m/e＝199（Ｍ＋H+、84％）、C10H14O
4（198.22）に相当。
IR（KBr）:3460,3390,3005,2965,2940,2915,2900,2875,
1715,1680cm-1 UV（MeOH）：末端吸収1 H NMR（200MHz,CDCl3）： ジクナルA1: δ＝1.45（d,3H,J＝7Hz,9−CH3）;1.95（ddd,1H,J＝15/
11/10Hz,8−Ha）;2.12（ddd,1H,J＝15/5/1.5Hz,8−
Hb）;2.33（dd,1H,J＝11.9/9.5Hz,2−Ha）;2.83（dd,1
H,J＝11.9/6.6Hz,2−Hb）;3.05（ddd,1H,J＝10/5/4.2H
z,7−Ｈ）;3.57（dd,1H,J＝8/4.2Hz,6−Ｈ）;4.65（dd
q,1H,J＝11/7/1Hz,9−Ｈ）;4.65（ddd,1H,J＝9.5/8.6/
6.6Hz,3−Ｈ）;5.42（dd,1H,J＝16.8/8Hz,5−Ｈ）:5.84
（dd,1H,J＝16.8/8.6Hz,4−Ｈ）ppm。
シグナルA2: δ＝1.39（d,3H,J＝6.8Hz,9−CH3）;1.83（ddd,1H,J＝1
6/6.5/4.8Hz,8−Ha）;2.22（m,1H,8−Hb;2.43（dd,1H,J
＝12/3Hz,2−Ha）;2.63（dd,1H,J＝12/4.2Hz,2−Hb）;
3.19（ddd,1H,J＝6.5/5/4Hz,7−Ｈ）;3.50（m,1H,6−
Ｈ）;4.8（m,2H,3−H,9−Ｈ）;5.77（ddd,1H,J＝15.5/2
/1Hz,5−Ｈ）;6.07（ddd,1H,J＝15.5/1.8/1.5Hz,4−
Ｈ）ppm。13 C NMR（50.3MHz,CDCl3）： シグナルA1: δ＝21.5（９−CH3）;34.6t（Ｃ−８）:45.7t（Ｃ−
２）;55.0d:55.2d;71.6d;71.7d;129.7d;133.9d;170.7s
（Ｃ−１）ppm。
シグナルA2: δ＝19.0q（９−CH3）;29.0t（Ｃ−８）;44.4t（Ｃ−
２）;53.5d;54.1d;68.2d;69.3d;120.1d;136.7d;171.1s
（Ｃ−１）ppm。
化合物SM140 B DCI−MS:m/e＝249（Ｍ＋NH3＋NH4 +、100％）、C10H14O5
（214.22）に相当。
IR（KBr）:3410,3350,3000,2980,2940,1740,1700cm-1 UV（メタノール）：末端吸収1 H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.34（d,3H,J＝6.3Hz,9−CH3）;1.53（ddd,1H,J＝1
4.5/10.4/11.4Hz,8−Ha）;2.36（ddd,1H,J＝14.5/4.3/
1.2Hz,8−Hb）;2.58（d,1H,J＝2.4Hz,交換可能な５−O
H）;2.79（dd,1H,J＝13.2/3.7Hz,4−Ha）;2.87（dd,1H,
J＝13.2/6Hz,4−Hb）;3.00（dd,1H,J＝9/4Hz,6−Ｈ）;
3.19（ddd,1H,J＝10.4/4.3/4Hz,7−Ｈ）;3.48（dd,2H,A
B系、Ｊ＝14.5Hz,2−H2）;3.83（dddd,1H,J＝9/6/3.7/
2.4Hz,5−Ｈ）;5.15（ddq,1H,J＝11.4/6.3/1.2Hz,9−
Ｈ）ppm。13 C NMR（50.3MHz,CDCl3）： δ＝20.6q（９−CH3）;36.5t（Ｃ−８）;48.4t（Ｃ−
４）;51.9t（Ｃ−２）;56.0d,60.5d:67.7d:69.1d;16.5.
4s（Ｃ−１）;200.8s（Ｃ−３）ppm。
【図面の簡単な説明】
第１図は培養上澄み液を、第２図は菌糸体を処理して目
的化合物を単離する場合の操作を示す操作工程図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 17/08 Ｃ１２Ｒ 1:80） (72)発明者 クラウス・ヒユター ドイツ連邦共和国デー‐6232 バートゾ ーデン・アム．タウヌス．ローベルト- シュトルツ‐シュトラーセ３ (72)発明者 アクセル・ツエーク ドイツ連邦共和国デー‐3400 ゲツテイ ンゲン．ブリユーダー‐グリムーアレー 22 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12P 17/00 - 17/18 C07D 313/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中、互いに独立して R1は水素またはヒドロキシルを示し、 R2およびR3はヒドロキシルを示し、 R4は水素またはヒドロキシルを示し、あるいは R2とR3またはR3とR4は一緒になって二重結合を示し、あ
    るいは R1とR2はそれらを担持している炭素原子と一緒になって
    オキシラン環を示し、 Ｘは−CH2−、−CH（OH）−または−CO−を示す） で表される化合物。
  2. 【請求項２】栄養培地中において前記一般式Ｉの化合物
    を生産するペニシリウム属に属する菌をその培養中に一
    般式Ｉの化合物が蓄積されるまで培養することからな
    る、請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】ペニシリウム属DSM4209およびDSM4210並び
    に請求項１記載の一般式Ｉの化合物を生産する限りにお
    ける該菌の変異型および突然変異体。
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