SA03230564A - محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 - Google Patents

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 Download PDF

Info

Publication number
SA03230564A
SA03230564A SA03230564D SA03230564D SA03230564A SA 03230564 A SA03230564 A SA 03230564A SA 03230564 D SA03230564 D SA 03230564D SA 03230564 D SA03230564 D SA 03230564D SA 03230564 A SA03230564 A SA 03230564A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
leu
ile
ala
gln
artificial
Prior art date
Application number
SA03230564D
Other languages
English (en)
Inventor
ويسلاو آدام مازور
روبرت جوزيف اسفورت
Original Assignee
ذي بروكتر اند جامبل كومباني
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ذي بروكتر اند جامبل كومباني filed Critical ذي بروكتر اند جامبل كومباني
Publication of SA03230564A publication Critical patent/SA03230564A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57509—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

يتم توفير مشتقات من عامل اطلاق الكورتيكوتروبين، وأحماض نووية تحمل شفرتها، والتي تكون فعالة في علاج أمراض يتوسط فيها مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -٢ (CRF2R) مثل اضطراب النمو العضلي.

Description

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين - ؟ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع باستخدام ببتيدات جديدة؛ وأحماض عضوية تحمل شفرتها؛ لعلاج الاضطرابات التي يتوسط فيها +21 0181). ‎CRFR‏ والليجائدات ° وهتاك على الأقل اثنين من مستقبلات عامل اطلاق الكورتيكوتروبين ‎(CRF)‏ ‏المعروقة حاليا وهما ‎CRFGR‏ و ‎CRF;R‏ واللذان ينتميان لعائلة المستقبل المتحد مع البروتين ‎(GPCR) G-‏ ويؤدي التنشيط بمحفز ‎CRF|R‏ أو 018216 إلى تحفيز ‎Gas‏ لإنزيم أدينيلات سيكليز. ويحفز إنزيم أدينيلات سيكليز تكوين ‎«CAMP‏ والذي له بدوره العديد من التأثيرات وتتضمن تنشيط بروتين كينيز أ؛ إطلاق الكالسيوم داخل ‎٠‏ الخلايا وتتشيط بروتين كينيز المنشط بميتوجين ‎MAP)‏ كينيز). وفي دراسات ‎ws A‏ يشير التحسن في تخليق ثالث فوسفات إينوسيتول داخل ‎LOAD‏ بعد التنتشيط بمحفز مستقبلات ‎«CRF‏ إلى أن ‎CRFRs‏ تتحد أيضا مع ‎Gog‏ ‏وقد تم استنساخ 141,14 و ‎CRF;R‏ من الانسان؛ الجرذانء الفثران؛ ‎ral‏ الابقار. سمك القط؛ الضفادع؛ والأغنام. وكل من :1801© و 05521 له ‎VO‏ نمط توزيع فريد. وفي الانسان تم استنساخ ثلاثة صور متتاظرة. ألفا وبيتا وجاماء من المستقبل 0181721. ومماثلات ألفا وبيتا ‎CRF,R‏ تم التعرف عليها في الفئران. وهناك العديد من ليجاندات / محفزات ‎CRFRS‏ المعروفة وتشمل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين (او هرمون اطلاقه؛ ‎CRF‏ او ‎(CRH‏ يوروكورتين 1]: يوروكورتين ‎TT‏ (أو الببتيد المرتبط بسترسكوبين)؛ يوروكورتين ‎TI‏ (أو ‎Ye‏ سترسكوبين)؛ يوروتنسين ]؛ سوفاجين وغيرها من الببتيدات المتعلقة بذلك. ويرتبط ‎CRF‏ مع وينشط ‎CRF|R‏ و ‎CRF 5 .CRF,R‏ هو معدل رئيسي لاستجابة الجسم للاجهاد. ويتحكم هذا الببتيد ذو ١؛‏ حمضا أمينيا في مجموعة كبيرة من العمليات العصبية؛ الهرمونية؛ والمناعية بصفته المعامل التنظيمي الرئيسي في المحور
الهرموني الغدة التحت مهادية - الغدة النخامية - الغدة الكظرية (محور ‎(HPA‏ ‏وعلاوة على ذلك؛ هناك ‎Bla‏ أساسي في التتابع بين كل ليجاندات ‎CRFR‏ المعروفة. وعلاوة على ذلك؛ تم تحديد اثنين من ليجاندات 101/216 الانتقائية؛ يوروكورتين ‎IT‏ ‏(او الببتيد المتعلق بسترسكوبين) ويوروكورتين 111 (سترسكوبين). وقد تم تحديد هذه © الببيتدات من عدة طوائف من الثدييات والاسماك. ويمكن تمييز ‎CREFRS‏ عن المستقبلات التي ليست ‎«CRFR‏ فارماكولوجيا عن طريق استخدام محفزات او مثبطات انتقائية للمستقبل. وتفهد هذه المحفزات والمثبطات الانتقائية إلى جانب الفثران المنزوع منها ‎«CCRFR‏ في تحديد أي مستقبل ‎CRF‏ يتوسط في استجابة بيولوجية محددة. ‎Ve‏ وقد تم اثبات دور +1011 بوضوح. وتظهر ‎JED‏ التي ازيل منها جين ‎(CRFR 4c 4 ji) CRFR‏ إعاقة في الاستجابة ‎dead‏ وسلوك مخفض مماثئل للتوتر العصبي. و181,15:) هو عامل وسيط رئيسي في محور ‎HPA‏ وتحديداء يقوم ‎«CRF‏ الذي يتم إطلاقه من الغدة التحت مهادية ونقله إلى الغدة النحَامية الامامية عن طريق النظام التحت مهادي - النخامي ‎(Ji‏ بالتفاعل مع ,018 الموجود على ‎Ve‏ الخلايا الموجودة في الغدة النخامية الأمامية. والتحفيز بمحفز 018,16 يتسبب في اطلاق ‎ACTH‏ من خلايا الغدة التخامية الامامية إلى الدورة الدموية. ويرتبط 1 الذي تم إطلاقه مع مستقبل ‎ACTH‏ الموجود على خلايا قشرة الغدة الكظرية؛ مما ينتج عنه إطلاق الهرمونات الكظطرية وتتضمن الكوريتكوستيرويدات. وتتوسط الكورتيكوستيرويدات في العديد من التأثيرات وتشمل دون تحديد؛ تثبيط ‎Yo‏ الجهاز المناعي عن طريق آلية تتضمن ضمور الغدة الثيموسية والطحال. ولذلك يتسبب تنشيط 018,6 بشكل غير مباشر في التنظيم التتازلي للجهاز المناعي عن طريق محور ‎HPA‏ ‏ودور :”018 هو أقل وضوحا. وفي الفئران التي أزيل منها جين 00181218 (منزوعة 7:18ل018) تم توضيح أن هناك إعاقة أو انخفاض في مستوى التغذية بعد ‎YO‏ التحفيز بواسطة يوروكورتين؛ نقص التمدد الوعائي؛ ولكن الاستجابة للاجهاد كانت طبيعية. وأظهرت التجارب على :0181 أن 122/:1) مسئول عن تأثيرات محفزات
-¢- ‎CRFR‏ الخافضة لضفط الدم / الموسعة للاوعية وعن الانخفاض في مستوى التغذية الملاحظ بعد معالجة ‎of iil‏ بمحفزات ‎.CRFR‏ ‏ضمور وتضخم العضلات الهيكلية وعلاوة على ذلك؛ يدخل 0101214 في تعديل ضمور العضلات الهيكلية © وتحفيز تضخمها. والعضلات الهيكلية هي نسيج مرن؛ يتكيف بسهولة مع التغيرات ‎Las‏ للمتطلبات الفسيولوجية أثناء الحركة او تبعا للمتطلبات الأيضية. ويشير التضخم إلى زيادة في حجم وكتلة العضلات الهيكلية بينما يشير الضمور إلى نقص الكتلة العضلية. وينتج الضمور العضلي الهيكلي الحاد عن عدة اسباب تشمل دون تحديد؛ عدم استخدام العضلات عقب الجراحة؛ الراحة السريرية؛ او كسور العظام؛ قطع ‎٠‏ الاعصاب/ تلف الأعصاب نتيجة إصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ او الأمراض المعدية؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ نقص التغذية نتيجة المرض او قلة الطعام؛ ض والسفر في الفضاء. ويحدث الضمور العضلي الهيكل عن طريق عمليات بيولوجية طبيعية؛ ومع هذا وفي بعض الحالات الطبية تتسبب هذه العملية البيولوجية الطبيعية ‎V0‏ في مستوى عالي من الضمور العضلي على سبيل المثال؛ ‎geal Fay‏ العضلي الهيكلي الحاد عائقا واضحا عند إعادة تأهيل المرضى بعد فترات عدم الحركة والتي تشمل جون تحديد؛ تلك المصاحبة لعمليات العظام. وفي هذه الحالات؛ تكون فترة التأهيل المطلوبة لعكس الضمور العضلي غالبا أطول بكثير من الفترة الزمنية المطلوبة لاصلاح الإصابة الاساسية. ويمثل هذا الضمور الحاد نتيجة عدم الاستخدام ‎YS‏ مشكله واضحة في كبار السن؛ والذين قد يعانون بالفعل من نقص واضح في وظيفة وحجم العضلات نتيجة لتقدم السن؛ لأن هذا الضمور ‎Sa‏ ان يؤدي إلسى إعاقة مستديمة وحدوث وفيات مبكرة. وقد ينتج ضمور العضلات الهيكلية أيضا من حالات مرضية مزمنة مثل الهزال المصاحب للسرطان؛ الالتهاب المزمن؛ هزال ‎OAV‏ مرض الانسداد الرئوي ‎Yo‏ المزمن ‎(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الاضطرابات الجينية (الوراثية) مثلا اضطرابات النمو العضلي؛ امراض الضمور العصبي؛ ‎pa By‏ الحجم العضلي
(المرتبط يتقدم السن) وفي هذه الحالات المرضية المزمنة؛ يمكن أن يؤدي الضمور العضلي الهيكلي إلى فقدان مبكر للقدرة على الحركة؛ مما يضيف إلى خطوة حدوث
الأمراض المصاحبة للمرض. وهناك القليل معروف عن العمليات الجزيئية التي تتحكم في ضمور تضخم © العضلات الهيكلية. وبينما تختلف إشارة بدء الضمور العضلي الهيكلي في مختلف أنواع الاحداث الضمورية الأولية؛ تحدث عدة تغيرات حيوية كيميائية معروفة في الليفة العضلية المصابة؛ وتتضمن نقص في تخليق البروتين وزيادة في تكسيره وتغيرات في كلا من أيزوزايمات البروتين الإنزيمي الانقباضي والأيضي بالتي تتميز بتغير الالياف البطئ ‎(ad)‏ اكسدة عالي / صور متماثلة من البروتين الانقباضسي ‎Ye‏ البطئ) إلى السريع (أيض تحلل جلوكوزي عالي / صور متمائلة من البروتين الانقباضي السريع). والتغيرات الأخرى التي تحدث في العضلات الهيكلية؛ تشمل فقدان التغذية الدموية وتعديل تركيب النسبي البيني خارج الخلايا. وكلا من التغير العضلي السريع والبطئ يظهران ضمور في الظروف المناسبة؛ حيث يعتمد الفقدان العضلي النسبي على محفز أو حالة ضمورية محددة. والأهم من ذلك يتم تتظيم كل 5 هذه التغيرات بشكل متناسق ويتم حدوثها تبعا للتغيرات في الاحتياجات الفسيولوجية
والأيضية.
والعمليات التي تتسبب في الضمور والتضخم العضلي ملاحظة في طوائف الثدييات المختلفة. وأظهرت عدة دراسات ان العمليات الجرئية؛ الخلوية والفسيولوجية الرئيسية نفسها تحدث أثناء الضمور في كلا من القوارض والانسان. ولذلك تم وبنجاح ‎٠‏ استخدام نماذج الضمور العضلي الهيكلي في القوارض لفهم وتوضيح استجابة الضمور في الاتسان. على سبيل ‎(JE‏ الضمور الناتج عن مختلف الاسباب في القوارض والانسان يتسبب في تغيرات متماثلة في الصفات التشريحية العضلية وتركيبها النسيجي. وعلاوة على ذلك. اظهرت عدة عوامل انها تقوم بتنظيم الضمور العضلي الهيكلي في كلا من القوارض والانسان. وهذه العوامل تتضمن الستيرويدات ‎agli Yo‏ هرمون؛ عامل النمو ] ‎Bled‏ للانسولين» محفزات البيتا الادرينالينية؛
ومحفزات 0181018. ومعا توضح هذه البيانات أن الضمور العضلي الهيكلي تنتج عن آليات متماثلة في كلا من القوارض والاتسان. وبينما اتضح ان هناك بعض العوامل التي تنظم الضمور الهيكلي والتي تستخدم في الانسان لهذا الغرض؛ فإن هذه العوامل لها تأثيرات جانبية غير مرغوبة © مثل تضخم عضلة القلب؛ الأورام؛ النمو الزائد لشعر الجسم؛ وظهور صفات ذكورة لدى النساءء زيادة معدل الأمراض والوفيات؛ تلف الكبد؛ ‎alli‏ جلوكوز الدم؛ آلم العظام والعضلات؛ زيادة تضخم الانسجة؛ تسارع ضربات القلب»؛ والاستسقاء (الأوديما). وحالياء لا توجد علاجات شديدة الفعالية وانتقائية لعلاج أيا من الضمور العضلي الهيكلي الحاد او المزمن. ‎٠‏ اضطرابات النمو العضلي تتضمن اضطرابات النمو العضلي مجموعة من الاضطرابات العضلية الموروثة التقادمية؛ والتي تتميز إكلينيكيا بتوزيع انتقائي للوهن العضلي. والصورتين الشائعتين من اضطراب النمو العضلي هما اضطراب دوشين ‎(Duchenne)‏ وبيكر ‎(Becker)‏ وكلاهما ينتج عن وراثة طفرة في جين؛ 'ديستروفين"؛ والموجود في ‎Vo‏ الموقع 20021. والاضطرابات الأخرى تشمل دون تحديد؛ اضطراب النمو العضلي على مستوى حزام الذراعين والذي ينتج عن طفرة في عدة موائع وراثية ‎Ain‏ ‏وتشمل 094 كالبين؛ أدهالين؛ جاما- ساركوجلايكان؛ وبيتا - ساركوجلايكان؛ الاضطراب العضلي الوجهي - اللسوحي - العضدي ‎(Landouzy-Dejering)‏ ‏اضطراب التمو العضلي التوتري؛ واضطراب ‎Emery-Dreifuss‏ العضلي. ‎٠‏ وأعراض اضطراب ‎Duchenne‏ العضلي والتي تظهر تحديدا وبشكل حصري تقريبا في الذكور؛ تشمل المشية المتهادية؛ المشي على اصابع القدمين؛ انحناء الظهر للامام؛ السقوط المتكررء وصعوبة الوقوف من الجلوس وارتقاء السلالم. وتبدأ الأعراض عند سن ‎VT‏ أعوام ويصبح المرضى مقعدين عن الحركة في المقاعد المتحركة عند سن ‎١-٠‏ عام وقد يتوفون عند سن ‎٠١‏ عام تقريبا نتيجة لمضاعفات في الجهاز ‎Yo‏ التنفسي. والعلاج المتوفر حاليا لهذا الاضطراب ‎Jody‏ إ(عطاء بريدنيزون (كورتيكوسترويد)؛ والذي مع كونه علاج غير شفائي؛ فهو يبطئ من الانخفاض في
لا القوة العضلية ويؤخر الاعاقة. ويعتقد أن الكورتيكوستيرويدات مثل البريدنيزون تعمل بتثبيط تنشيط ‎LOAN‏ المناعية وغزوها واللذان ينتجان عن تلف الالياف العضلية الناتج عن المرضى. ولسوء الحظ؛ يتسبب العلاج بالكورتيكوستيرويد هو ‎AY)‏ في ضمور العضلات الهيكلية والذي يلغي بعض التأثير المفيد المحتمل لتثبيط الاستجابة المناعية © في هؤلاء المرضى. ولذلك؛ ما تزال هناك حاجة ملحة للتعرف على عوامل علاجية تبطئ تلف الألياف العضلية وتؤخر ظهور الاعاقة في مرضى اضطرابات النمو العضلي؛ وتكون في الوقت نفسه ذات درجة أقل من الضمور العضلي الهيكيلي من العلاجات الحالية. الموصف العام للاختراع ‎is Ve‏ هذا الاختراع ببتيدات مفصولة تعمل كمحفزات 01817218. وبالتحديد؛ يوفر الاختراع ببتيد مفصول؛ أو حمض نووي يحمل شفرته؛ والذي يكون ‎(CRF‏ ‏يوروكورتين ‎oI‏ يوروكورتين ‎١1]‏ يوروكورتين ‎(ITT‏ سوفاجين؛ يوروتنسين ل او مشتقات ببتيدية متعلقة بها. ويوفر الاختراع كذلك تركيبة صيدلية تشتمل على كمية آمنة وفعالة من ببتيد الاختراع المفصول ومادة مسوغة مقبولة صيدليا. ويوفر ‎١‏ _ الاختراع أيضا مجموعة معملية ‎Jad‏ على ببتيد مفصول في صورة وحدة جرعة وتعليمات لاستخدامها. ويكون إعطاء ‎cai‏ او حمض نووي يحمل شفرته؛ او تركيبة صيدلية؛ او مجموعة معملية لهذا الاختراع؛ لشخص يحتاج لذلك؛ فعالا في علاج أمراض يتوسط 87728 فيها مثل ضمور العضلات. ويوفر الاختراع كذلك جسم مضاد خاص ‎Ye‏ بيتيدات الاختراع. واخيراء يوفر الاختراع استخدام ببتيد الاختراع؛ او الحمض التووي الذي يحمل شفرته؛ في تصنيع دواء لعلاج اضطراب يتوسط 216/ل010) فيه في شخص يحتاج له. يتضمن هذا الاختراع ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة (1): ‎Wl‏ - بيتا - جاما - دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا ‎vo‏ حيث فيها:
08 (أ) ألفا تتضمن تتابع الصيغة ‎XXX XX 5X‏ وفيه كه يكل و ‎Xs‏ مختارة كلا من المجموعة المتكونة من ‎nil‏ لل تل ‎GD‏ ‎SQ PN‏ 1و ؛ بكر مختارة من المجموعة المتكونة من ل ]1 ‎PL‏ 1 و7؛ ‎Xs ©‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎(VT SP I A‏ ‎X‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎M (Ll‏ و ‎(IN‏ ‏(ب) ‎Uy‏ تتضمن تتابع الصيغة 4:1076,0ر5؛ حيث ‎Xp‏ و ‎Xo‏ مختارتان على حدة من ‎eV Ld‏ (ج) جاما تتضمن تتابع الصيغة 3 ‎(XX pX‏ حيث: ‎Xi‏ مختارة من ‎VTP‏ و ‎Xpps 9 ٠‏ و نكر مختارتان كل على حدة من ‎A‏ نافثيل ألانين (وتمثيله 8)؛ ‎D «C‏ ‎Kd:H «GFE‏ لت اال ال ‎tyes WV TSR «QP‏ ‎Ws (9)‏ تتضمن تتابع له الصيغة 16 ‎X(4X15X‏ حيث 4 مختارة من ‎tM HL I‏ مختارة من ,1 و ‎tM‏ ‎yo‏ 6م مختارة من ‎(NS‏ ي و ‎‘R‏ ‏(ه) إبسيلون تتضمن تتابع له الصيغة مونو ‎Xj7X 5X‏ حيث بل مختارة من ات لل كت عل ‎sN (EB‏ ؛ ورك مختارة من ‎AV ML‏ 3 1؛ ور مختارة من ‎(FI‏ ]و ‎tM‏ : ‎Xs ٠‏ مختارة من ‎tH 4 N ED‏ ‎Xo‏ مختارة من نل ‎dV‏ 9 141و ؛ (و) زيتا يتضمن تتابع الصيغة ‎«Xp X53 X04 Xs‏ حيث: بو مختارة من ‎«A it‏ تل تل 5 و 1؛ ‎Xo‏ مختارة من ‎K ait‏ و +1؛ ‎YO‏ بي مختارة من أنه (لا فئ) ف كل ‎NM‏ 9 1 و 7؛ وي مختارة من ‎«nit‏ كل ل ل ‎R 5Q NK‏
(ز) ايتا يتضمن تتابع الصيغة ‎«Xo6X 7X08 X20 X30X31‏ حيث: بي مختارة من ف ‎«GD‏ يل ‎(NK‏ و و 5؛ بيج مختارة من ‎(Q 5M LIE A‏ ‎Xp‏ مختارة من ‎(A‏ 1ل كل ‎«Q‏ 1و ؛ ‎Xp ©‏ مختارة من ‎(N KE (A‏ 11و 0؛ ‎X30‏ مختارة من آل عل ‎(N‏ 9 و ‎(R‏ ‏1 مختارة من ‎A‏ و ؛ (ح) ‎Ud‏ تتضمن تتابع الصيغة ‏ 1 ‎X3X33N X35 X36 X37 X38 X30X‏ حيث: ‎Xs,‏ مختارة من ‎A‏ تل ‎T 3H‏ ‎٠‏ ور مختارة من ‎T 3S R «Q (NIE DA‏ ‎Xs‏ مختارة من ‎A‏ و ‎R‏ ‎Xs‏ مختارة من كل كل ‎I‏ كل ‎5Q NL‏ ؛ ديك مختارة من ل ‎(L <I‏ ]1و ‎£Y‏ ‏ويك مختارة من ‎(L‏ "1 و ‎tM‏ ‎X39 ٠‏ مختارة من لف نل عل ‎yN‏ 0؛ ميكل مختارة من ‎(A‏ لل كل كل ‎I‏ كل كل ‎5S RQ‏ 1؛ رمك مختارة من ‎(FA‏ 1 و ؛ وبديلاتها. كل الوثائق المذكورة في هذا الاختراع؛ تدخل في أجزاء المهمة؛ كمراجع في هذا الوصف؛ ولا يعتبر ذكر أي من هذه الوثائق اعترافا باسبقيتها ‎Lad‏ يتعلق بمجال ‎٠‏ هذا الاختراع. قائمة التتابعات يوضح جدول ‎١-‏ مختلف البروتينات وتتابعات قطعة البروتين التي ترتبط مع مستقبلات ‎(CRF‏ وتدخل هذه التتابعات المختارة ضمن رقم (أرقام) الموقع في ‎Genbank‏ أو ‎Derwent‏ المناظرة وأنواع الحيوانات المذكورة منهاء وكذلك أرقام ‎Yo‏ المواقع لتتابعات النيوكليوتيد المرتبطة بها والتي تحمل شفرة تتابعات حمض أميني
“Va ‏متطابقة أو متطابقة إلي حد كبير. ويتم توضيح هذه التتابعات المعروفة والتتابعات‎ ‏الجديدة للاختراع في هذه القائمة.‎
GB ‏أرقام الموقع‎ | (GB) Genbank ‏موقع‎ ad, | ‏وصف التتابع رقم تتابع الطائفة‎ ‏المتعلق بها‎ (D) ‏أو‎ | (D) ‏أو‎ (SP) Swiss-Prot ‏الحمض الاميني أو‎ ‏لتتابع النيوكليوتيد‎ Derwent
AC 109828 (GB) | 87038633 ‏قطعة من شقوق‎ Homo Y ‏قطعة يوروكورتين‎
AX 015619 (GB) | ١77 -AY ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens I
AV 708591 (GB)
AV 708591 (GB)
AAZ 35707 (D)
AAT 73432 (D)
Ele ٠١4 -77 ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens 1 ١١7 -١8 ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens I
AC 090195 (GB) 1700571 ‏قطعة من شقوق‎ Homo A ‏قطعة هرمون‎
AC 090196 (GB) | 144-١٠4 ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens ‏اطلاق‎ ‎BC 002599 (GB) ‏كورتيكوتروبين‎ ‎AC 021240 (GB)
E 00245 (GB)
M 22853 (GB) Ovis ‏كورتيكوتروبين‎ ‎sa souvagei
-١١- ‏الوصف التفصبلي‎ ‏التعريفات‎ ‏فيما يلي قائمة بالتعريفات وللعبارات المستخدمة في هذا الوصف.‎ ‏"محفز" تعني أي مركب ويتضمن دون تحديدء أجسام مضادة؛ يقوم بتشيط‎ (CRF ‏تشمل دون تحديد‎ CRFR ‏مستقبل ما. علي سبيل المثال؛ محفزات‎ © ‏سوفاجين‎ oI ‏يوروتتسين‎ ITT ‏يوروكورتين‎ «IL ‏يوروكورتين» يوروكورتين‎ ‏ومماثلاتها.‎ ‏"جسم مضاد" في صورة النحوية المختلفة؛ يعني جزيئات جلوبيولين متساعي‎ ‏وأجزاء نشيطة مناعيا منهاء أي جزيئات تحتوي علي موقع ارتباط بالانتيجين والذي‎ ‏يرتبط بشكل خاصض مع الانتيجين. وهذا الوصف "جسم مضاد مفصول" يعني جسم‎ Ye ‏مضاد تم فصله جزئيا أو كليا من البروتينات والجزيئات العضوية الطبيعية المرتبطة‎ ‏بها في الطبيعة.‎ ‏الارتباط" تعني ميل ليجاند للتفاعل مع مستقبل ما وتتتاسب عكسيا مع‎ LE ‏محدد. ويمكن قياس ثابت‎ CRFR- CRF ‏ثابت الانحلال (التفكيك) لتفاعل الليجائد‎ ‏مباشرة بطرق الارتباط بالتشبع؛ بالتنافس أو بالحركيات أو بشكل غير مباشر‎ Plas) VO ‏عن طريق طرق تتضمن تحاليل وظيفية ونقاط نهائية.‎ ‏"جسم مضاد مخلق" تعني جسم مضاد يحتوي عناصر تركيبية من اثنين أو‎ ‏أكثر من جزيئات جسم مضادء أي من طوائف حيوانية مختلفة. والاجسام المضادة‎ ‏المختلفة تشمل دون تحديد؛ أجسام مضادة تعرف باسم "اجسام مضادة محولة بشريا"‎ ‏والتي تشمل دون تحديد أجسام مضادة مخلقة محضرة بطريقة تعريف باسم ترقيع‎ Yo ‏منطقة تحديد التكامل.‎ ‏(هرمون‎ CRH ‏يعني عامل اطلاق الكورتيكوتروبين وهو نفسه‎ "CRF ‏ضاأني‎ CRF ‏و‎ 7/ h CRF ‏تشمل‎ CRF ‏اطلاق الكورتيكوتروبين). وأمثلة ببتيدات‎ ‏(انظر البراءة الامريكية رقم 418,588 ,4) وما شابه ذلك.‎ ‏تعني مواد تعمل كليجاندات للمستقبلات 0181. ويمكن‎ "CRE ‏'ممائل‎ Yo ‏مناسبة من طوائف فقارية مختلفة وتشمل دون تحديد؛‎ CRF ‏الحصول علي ممائلاث‎
-١7- ‏يوروتنسين‎ of, 100, TEY ‏مواد مثل سوفاجين (انظر مثلا البراءة الامريكية رقم‎
IT ‏(البراءتان الامريكيتان رقمي 08,787 4,5؛ و 6,077,108(« يوروكورتين‎
Proc. ‏وزملاؤه في:‎ Reyes 1.14.( ‏الببتيد المرتبط باليوروكورتين البشري‎ os lal a ‏يوروكورتين (انظر‎ ؛))٠٠١١(‎ YALA 1447 :4A Natl Acad. Sci. ‏يوروكورتين ]1 البشري (الببتيد المتعلق‎ AY [ooo IV ‏البراءة الدولية‎ © ‏البشري (سترسكوبين)؛ 1181 من الاسماك‎ TIT ‏بسترسكوبين)؛ يوروكورتين‎ ‏الموصوفة‎ CRE ‏ومماثلات‎ <I ‏من الاسماك البالونية؛ يوروتنسين‎ URP 11 cds gil £6,096, FY ¢£,6A9,0TF ££,610,00A ‏في البراءة الامريكية أرقا‎ ‏صمخغبة ترف‎ to, YVAN 452 ‏,؛‎ 7,6١ ً؛ءتثر,اء١قخقءا‎ ل١‎ ef Thon ‏للأدرة تارف زر .فتك تخرة.‎ © AYE VYY 0,11F, YAY 0,497, 1 ٠ ‏البشريء 038633 )؛‎ I ‏(يوروكورتين‎ h Uen 1 ‏المحددة تشمل‎ CRF ‏ومماثلات‎ ‎‘(AF 320560( ‏البشري أو الببتيد المتعلق بسترسكوبين)‎ IT ‏(يوروكورتين‎ 1101
Horf ¢(AF 361943 ‏(يوروكورتين 111 البشري أو سترسكوبينء‎ 01 ‏(عامل اطلاق‎ OCRF ؛)١‎ 0071 (GB) ‏(عامل اطلاق كورتيكوتروبين البشريء‎ ((SP) ‏(سوفاجين»‎ Svg ¢(E 00212 (GB) ‏كورتيكوتروبين الضانيء‎ Vo «CRF |R ‏يعني مركب أو جزئ له القدرة علي تنشيط‎ "CRFR jad’ ‏أو كلاهما.‎ CRF,R ‏بروتينات‎ Lad ‏يشمل‎ "CRFR’ ‏و‎ .CRF,R ‏يعني ,052 أو‎ "8 ‏منزوعة و/ أو متحولة فيها تم حذف أو تغيير جزئ المستقبل الغير مطلوب للارتباط‎ ‏بليجاند أو للاشارة.‎ ٠ ‏يعني أي صورة مماثلة من 011:18 من اي طائفة حيوانية.‎ "181,1
Perin M. H.) CRF PC-CRF «CRF-RA ‏وأشير إلي 018,16 سابقا باسم‎ ‏وزملاؤه؛‎ Chen R. ¢(Y34¥) ‏ات‎ =. 0A ‏ا‎ Endocrinology «5s
Chang C-P ¢(Y24¥) AdYY —A43V :4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ‏وزملاؤه‎ Kishimoto 1. ¢(}Y4Y¥) ١١: =V1AV : 1١ Neuron ‏وزملاؤه‎ YO
‎-١ ١ -‏ ‎:4Y Proc.
Acad.
Sci.
USA‏ للح 1117 (3328٠)؛‏ و ‎Vita N.‏ وزملاؤه ‎((Y94Y) © =) :¥¥o FEBS Lett.‏ أو مستقبل ‎CRH‏ ‏وتعريف ‎Jody CRF|R‏ دون تحديد؛ تلك المستقبلات التي تم وضع ‎ODNA‏ ‏أو تتابع جينومي لها يحمل شفرة المستقبل في قاعدة بيانات تتابعية. وهذه التتابعات ‎Jali ©‏ أرقام المواقع: 72304 ‎X‏ 211431 123332 192584 137068 ‎<AF180301 <NM-004382 123333 «Q81952 T28968‏ 128970 ‎«NM-007762 «AH006791 «Q81954 192586 124096 125438‏ ‎ABO055434 «AF229361 <AF229359 (Y14036 <AF054582 «X72305‏ و 141563. وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه المستقبلات توفرها ‎Genbank‏ أو ‎Derwent | ٠‏ 17" تعني أي صورة من 0181218 من أي طائفة حيوانية. و 0101716 أشير اليه كذلك ‎Kishimoto) «<CRF-RB (HM- CRF aul;‏ وزملااؤ ‎Proc.‏ ‎Acad.
USA‏ .لاملل ‎=V1.A :4Y‏ 1117 )1440( و ‎Perin M.‏ وزمالااؤه ‎Ya¥¥ -Y414 :4Y Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ )4492( ‎١‏ وتعريف ‎CRFSR‏ يشمل دون تحديد تلك المستقبلات التي تم ادخال تتابع ‎DNA‏ الذي يحمل شفرتها في قاعدة بيائات التتابع. وهذه التتابعات تشمل أرقام ‎FSU PON |‏ 7) 22752 001883-الل 112247 166508 6ه ‎NM- U17858 128972 0112244 {U16253 :AF019381‏ ‎Y14037 009953‏ و ‎LAF229360‏ وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه ‎٠‏ المستقبلات توقرها ‎Derwent gd Genbank‏ "يثبط" تعني مع جزئي أو كلي لعملية أو نشاط محدد. علي سبيل المثال؛ ‎Lady‏ ‏مركب ما بالضمور العضلي الهيكلي اذا قام بمنع ‎pana‏ العضلات جزئيا أو كليا. "ببتيد مفصول" يعني جزئ ببتيد يتم 'فصله" عندما تستخدم طرق فيزيائية؛ ميكانيكية أو كيميائية لازالة الببتيد من المكونات الخلوية المرتبطة عادة مع البروتين. © ويمكن لذي الخبرة بسهولة استخدام طرق التنقية القياسية للحصول علي ببتيد مفصول.
-؟١-‏ "حمض نووي ‎"J pale‏ يعني جزرئ حمض نووي مفصول اساسا من جزيئات حمض نووي مخالف تحمل شفرة عديد ببتيدات وطرق تنقية وتحديد التتابعات معروفة جيدا في المجال. وفي هذا الوصفء يشار إلي تتابعين ‎DNA‏ بأنهما "مرتبطين وظيفي" اذا © كانت طبيعة الارتباط بينهما ‎)١(‏ لا تتسبب في ادخال طفرة معدلة للهيكل»؛ ‎)١(‏ لا تتدخل في قدرة منطقة المحفز علي توجيه الوصف الجيني للتابعات الشفرية؛ أو ‎(V)‏ ‏لا تتدخل في قدرة ناتج وصف ‎RNA‏ المناظر علي الترجمة إلي بروتين. علي سبيل المثالء يرتبط تتابع شفري وتتابعات تنظيمية وظيفيا عتدما يرتبطان تساهميا بحيث يكون الوصف الجيني للتتابع الشفري تحت سيطرة أو تحت تأثير التتابعات التنظيمية. ‎٠‏ ولذلك؛ ترتبط منطقة محفز وظيفيا مع تتابع شفري عندما تكون منطقة المحفز قادرة علي احداث الوصف الجيني لتتابع ‎DNA‏ هذا بحيث يمكن ترجمة ناتج الوصسف الجيني إلي الببتيد المطلوب. "محفز اتتقائي" يعني أن المحفز له بوجه عام نشاط أكبرء ويفضل أكبر بشكل واضح؛ تجاه مستقبل معين مقارنة مع مستقبلات أخري؛ وهذا لا يعني أنه غير فعال ‎٠‏ بشكل تام تجاه هذه المستقبلات الاخري. "هوية التتابع” أو "التجانس" عند مستوي تتابع حمض أميني أو نيوكليوتيد يتم تحديده بواسطة تحليل ‎(Bosci Local Alignment Search Tool) BLAST‏ باستخدام مخططات بارمج ‎tblastn <blastx «blastn «blastp‏ و ‎tblastx‏ ‎Altshul)‏ وزملااؤه ‎Yo Nucleic Acids Res. «(Y44V)‏ أ تناو ‎Karlin ٠‏ روزملا (110) ‎—YY1¢ (AV Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ ‎(Y YA‏ . والمصممة لبحث التماثل في التتابعات. والطريقة المي يستخدمها برنامج 1 هي اولا هي تحديد القطع المتماثلة؛ مع الفجوات (غير متجاورة) وبدون الفجوات (متجاورة)؛ بين تتابع غير معروف وتتابع قاعدة بيانات؛ ثم تقييم الأهمية الاحصائية لكل المتماثلات التي تم تحديدها وأخيرا وتلخيص المتماثلات فقط التي لها المستوى المختار من الأهمية. ولوصف المواضيع الرئيسية في بحث ‎Jd‏ قواعد
-١8- - 1١4 «1 Nature Genetics )١944( ‏وزملازه‎ Altschul ‏انظر:‎ cal ‏بيانات‎ ‏ومعايير بحث الرسم النسيجي؛ والوصفء التنظيم؛ المتوقع (اي؛ المستوى الهام‎ . 4 ‏الاحصائي لتحديد المتماثلات مقارنة بقاعدة البيانات)؛ التوقف؛ المادة الرئيسية‎ ‏والمرشح (تركيب أقل تعقيدا) هي عند مستويات ضبطها العادية. ومادة القياس العادية‎ 13105171162 ‏هي مادة‎ «tblast; tblastn 1287 «blastp ‏التي يستخدمها‎ © —Y+4)0 (Ad Proc. Natl. Acad. Sci .USA ¢(}34Y) « 32 jy Henikoff) 85 ‏والموصي بها لتحديد التتابعات الغير معروفة على مدى طولي مقداره‎ )٠١ 84 ‏نيوكليوتيد أو حمض أميني.‎ ‏القياس الايجابي‎ gl) 3] ‏يتم ضبط مادة القياس بنسبة‎ cblastn ‏إلى‎ dually ‏الزوج من الشقوق المتماثلة) إلى 14 (اي؛ قياس العقوبة الغير متماثلة)؛ حيث تكون قيم‎ ٠ ‏كما يلي:‎ blastn ‏العادية هي +5 و-؛؛ على الترتيب. وتم ضبط قياسات‎ N 1 ١ - wink ‏(عقوبة امتداد الفجوة)؛‎ ٠١ = 14 ‏(عقوبة ظهور الفجوات)؛‎ ٠١ - © ‏(يضبط‎ ١١ - gapw ‏على مدى التساؤل)؛‎ wink ‏(يعطي كلمات تطابق لكل وضع‎ «Blastp ‏عرض النافذة التي يتم فيها توليد الصفوف ذات الفجوات). وكانت قياسات‎ ‏ومقارنة 13651111 بين‎ YY = gapwy ؛١‎ = wink ¢¥ =R ¢4 = © ‏المكافئة هي‎ ١
GAP ‏تستخدم قياسات‎ ٠٠0 ‏التتابعات والمتوفرة في نسخة التعبئة 606 رقم‎ ‏(عقوبة امتداد الفجوة) والقياسات‎ ¥ = LEN, ‏(عقوبة ظهور فجوة)‎ ٠٠١ = DNA .١ = LEN A = GAP ‏المكافئة في مقارنات البروتين هي‎ ‏"تضخم العضلات الهيكلية" يعني زيادة في الكتلة او الوظيفة العضلية او‎ ‏كلاهما.‎ ٠ ‏ضمور العضلات الهيكلية' يعني نقص في الكتلة او الوظيفة العضلية او‎ ‏كلاهما.‎ ‏وفي وصف تركيب ووظيفة البروتين؛ تتم الإشارة إلى الأحماض الأميتية‎ ‏المكونة للبروتين. وقد يشار إلى الأحماض الأمينية كذلك باختصاراتها التقليديية‎
Cys=C ‏ل77- فالين؛‎ - ١ ‏وله = ألانين؛ 1 - 107 - ثريونين»‎ - A : ‏كالتالي‎ yo
N ‏ع11 = أيزوليوسين؛‎ =I ‏تيروزين؛‎ =Tyr=Y ‏ليوسين؛‎ = Leu = L ‏سستايين؛‎ =
Ye = Phe = F ‏جلوتامين؛‎ =GlIn = Q ‏برولين؛‎ = Pro = © ‏أسباراجين؛‎ = Asn = = Glu = E ‏تريبتوفان؛‎ - Trp = W ‏حمض أسبارتيك؛‎ =Asp = 10 ‏فنيل آلانين؛‎ =Gly=G ‏لايسين؛‎ =Lys = K ‏مثيونين؛‎ -1/161 = M ‏حمض جلوتاميك‎ ‏هستيدين.‎ = His = H ‏سيرين؛‎ - Ser = 5 ‏أرجنين؛‎ = Arg = R ‏جلايسين؛‎ ‏بيروليدون حمض كربوكسيليك؛ ليشير إلى حمض‎ = Glx =Z ‏ويستخدم الحرف‎ 0 ‏جلوتاميك ذو طرف أميني او جلوتامين والذي قام بتكوين لاكتام حلقي داخلي. وقد تم‎ ‏حسب الطلب.‎ MODIFIED-RES™ ‏وصف ذلك في قائمة التتابع تحت خاصية‎ ‏ويستخدم الحرف 13 في وصف تافثيل ألانين» وهو تعديل الانين في بعض الببتيدات‎ ‏والذي اشير إليه في قائمة التتابع تحت "خاصية متنوعة" في قائمة التتايع في التتابعات‎
NH; ‏للاشارة إلى الطرف‎ Ac” ‏البيتدية التي يظهر فيها. وتم استخدام الاختصار‎ ٠
MODIFIED-" ‏المعدل المعالج استيليا في الوصف والذي تم وصفه تحت خاصية‎ ‏حسب الطلب. ويتم كذلك تعديل ببتيدات الاختراع لتحتوي على مجموعة اميد‎ RES” ‏عند الطرف الكربوكسي.وهذا يشار إليه في قائمة التتابع تحت خاصية‎ ‏ولتحديد حذف أو غياب حمض اميني ضمن المتماثئقل‎ .MODIFIED-RES™ ‏الطبيعي؛ تستخدم “0117 او “-“ في هذا الوصف.‎ Vo ‏وإن لم يذكر غير ذلك؛ فإن كل العبارات التقنية والعلمية المستخدمة في هذا‎ ‏الوصف لها نفس المعاني المعروفة بشكل شائع لدى ذوي الخبرة في مجال كيمياء‎ ‏البروتينات؛ علم الأدوية؛ أو البيولوجيا الجزيئية. ولا يعتزم ان تكون الطرق. والمواد‎ ‏والأمثلة في هذا الوصف قاصرة. ويمكن استخدام طرق ومواد أخرى مماثلة او مكافئة‎ ‏لتلك الموضحة في هذا الوصف عند تطبيق او اختبار هذا الاختراع.‎ YS ‏الببتيدات‎ ‎:)1( ‏يتضمن هذا الاختراع ببتيدات غير أصلية مفصولة لها الصيغة‎ ‏ألفا - بيتا - جاما - دلتا - إيسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا‎ (I)
Xi ‏حيث:‎ Xi Xo XX XX ‏تتضمن تتابع الصيغة‎ Wl oT) ‏في الصيغة‎ Yo
Z ‏ط و 5 1و‎ NG D EA mil ‏على حدة مختارة من‎ KX; 5X,
-١7-
Xes VTS ‏مختارة من ل لط‎ Xs VT ‏يلا مختارة من كل لل لل‎ ‏وفي أحد جوانب الاختراع ألفا تتضمن تتابع له الصيغة‎ ON ‏و‎ 14 (Lo ‏مختارة من‎
X35¢Z ‏رو مختارة من ط قر‎ nil ‏حيث: ؤت هي‎ XXX Xe Xs Xe
X63tS 9 P ‏مختارة من‎ X55 ‏آ؛‎ 3 L ‏وبك مختارة‎ (IN ‏و‎ GD ‏مختارة من‎ ‏على التتابع‎ ay ‏التجسيمات تشتمل ألفا‎ al ‏وفي‎ N gM Ld ‏مختارة من‎ © - (YAR ‏(التتابع‎ 1011051- ¢(YAA ‏(التتابع رقم:‎ EDLPL- ‏المختار من‎ ‏و‎ PSL... (FY ‏(التتابع رقم:‎ -ZGPPI «(¥4+ ‏رقم:‎ al) DDPPL - ‏حيث “-” تعني 211 (غير موجود). وفي تجسيم آخر؛ تتضمن ألفا التتابعم‎ JIVL... 1 ‏وفي تجسيم آخر تتضمن‎ (IVE... ‏على التتابع‎ Wl ‏وفي تجسيم آخر تشتمل‎ Ye ...... PSL ‏ألفا التتابع‎ ‏تتضمن تتابع له الصيغة بابرا كز‎ Wl ‏وفي جانب آخر من الاختراع‎
PL ‏يك مخثشارة من كل ل‎ nil ‏هي‎ X; mil ‏ورك هي‎ mil ‏حيث: رحد هي‎ ‏مختارة من .آ. وفي أحد التجسيمات؛‎ Xo 3 ‏و7؛‎ 1 4S oI ‏و7؛ كل مختارة من له‎ ‏...ب‎ FAL « .LTL... ce... FTL ‏.....ى‎ IVL ‏تتابع مختار من‎ Wl ‏تتضمن‎ V0 ..... IVL ‏وفي تجسيم آخر؛ تتضمن ألفا التتابع‎ ..... PSL ‏و‎ ..... VIL ‏للاختراع تتضمن ألفا تتابع مختار من المجموعة المتكونة من‎ AT ‏وفي جانب‎ ‏؛‎ -DNPSL 37 ‏(لتتابع رقم:‎ SEPPI (¥4Y ‏(لتتابع رقم:‎ SQEPPI ‏(التتابع رقم:‎ SQEIVL «-ZGPPI )44 ‏(التتابع رقم:‎ -TKFTL «IVL...
TKIVL )347 ‏(التتابع رقم:‎ DNPIVL ((¥3% ‏(التتابع رقم:‎ SEEIVL ((¥4o ٠ ‏(التتابع رقم:‎ SDNPSL (Y24 ‏(التتابع رقم:‎ ZGIVL «(FAA ‏(التتابع رقم:‎ ‏رقم: 407) و‎ gl) 5270071 ‏رقم: 407)؛‎ ali) STKFTL «(% +) .)404 ‏(التتابع رقم:‎ NDDPPI ‏وفي جانب آخر للاحتراع؛ قد تكون ألفا مسبوقة بواسطة عديد هستيدين‎ ‏التتابع رقم: 00)؛ او يمكن استخدام علامة ببتيدية أخرى في تتقية‎ (HHHHHH) Yo ‏والكشف عن ببتيدات الاختراع.‎
-١ A-
وفي الصيغة (1)؛ بيتا تتضمن تتابع له الصيغة ‎SXgDXjg‏ حيث ‎Xio 5 Xg‏ مختارتان من المجموعة المتكونة من ‎DIF)‏ و 37. وفي أحد التجسيمات؛ بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ (التتابع رقم: £0(« ‎SLDV‏ ‏(التتابع رقم: 7+ ‎o£‏ .51101 (التتابع رقم: 4097)؛ ‎SIDI‏ (التتابع رقم: ‎(0A‏
‎SIDV ٠‏ (التتابع رقم: 409). وفي تجسيم آخر تتضمن بيتا التتابع المختار هو الأخر من ‎SIDL‏ و ‎-SLDV‏ وفي تجسيم آخر ‎٠‏ بيتا تتضمن التتابع ‎SIDL‏ وفي تجسيم آخر بيتا تتضمن ‎SLDV‏ وفي تجسيم آخرء؛ بيتا تتضمن التتابع ‎SIDV‏ ‏وفي الصيغة ‎(I)‏ جاما تتضمن تتابع له الصيغة ‎XX (2X3‏ حيث ]ركم هي ‎V PT‏ او 5؛ و يك و كد مختارتان من المجموعة ‎B cA‏ (ناقثيل ألانين)؛ ‎٠‏ طق تل كل تا 1ل ل ل ل الل ال ل تا عل ‎$Y WV TS‏ احد تجسيمات الاختراع ‎Xp‏ هي 1. وفي تجسيم ‎Lala «AT‏ تتضمن التتابع المختار من ‎«PFH PFG PFF (PFE (PFB (PAY PAQ (PAH PAF PAB‏ ‎.PHH PHF PHB (PGY (PFY (PFW (PFV (PFQ PFL PFI‏ ‎«PIL «PII PIH «PIG (PIF (PIE (PID (PIB (PIA (PHY PHQ PHQ‏ ‎«PLG PLF (PLE (PLB (PKY (PIY (PIW (PIV (PIT (PIR PIQ ٠‏ ‎PQF PQB (PNY (PLY ((PLW (PLV PLQ (PLL (PLI (PLH‏ ‎PQH‏ لوص ‎PQQ PQL‏ باوص ‎«PTB PSY PRY PQY PQW‏ ‎PVY PVB PTY PTW (PTV PTL PTI (PTH PTF PTE‏ ‎PYL PYI «PYH PYF PYB (PWY PWW PWQ PWH PWF‏ ‎SIG SLG SLE (PYY PYW PYV PYT ٠‏ و ‎VIG‏ وفي تجسيم آخر للاختراع؛ تتضمن ‎lala‏ التتابع المختار من ‎«PFY PFQ PFH (PFG (PFE‏ ‎«PIH PIE PTY PTH PTE PLY (PLY PLQ PLH (PLG PLE‏ ‎PTN PIG PLY (PIQ‏ و ‎PTS‏ وفي تجسيم آخرء؛ تتضمن جاما التتابع المختار من ‎PFH PFG PFE‏ وص ‎PLY PLQ PLH PLG (PLE PFY‏ ‎PQY PTW (PFE (PYY (PIY (PIQ (PIH (PIE (PTY (PTH (PTE Yo‏ ‎PTV (PIT PIV (PTL PTF PTI (PIL PII :PHY‏ و ‎PIE‏ وفي تجسيم
-١8- ‏في تجسيم آخرء‎ PIG ‏و‎ PTS (PTN PIG ‏تتضمن التتابع المختار من‎ lala «al
PUY PLY PIG PLQ PYW PFQ ‏تتضمن التتابع المختار من‎ Lala ‏وفي تجسيم‎ PIG ‏وفي تجسيم آخر تتضمن جاما التتابع‎ .PFF (PLF PLL (PIG
PFQ ‏تتضمن‎ Lala al ‏تتضمن تتابع له الصيغة ورور حيث يرك‎ Bh ‏وفي الصيغة (1)؛‎ 8 ‏و‎ © NS ‏ورك مختار مسن‎ 5M ‏ىز مختارة من بآ و‎ tM ‏و‎ LJ ‏مختارة من‎
LLR (LLQ MN (LS ‏وفي أحد التجسيمات؛ دلتا تتضمن تتابع مختار من‎ 1
LLR ‏او‎ LLQ ‏تتضمن التتابع‎ ils ‏وفي أحد التجسيمات؛‎ MLR ‏و‎ ‏إبسيلون تشمل تتابع له الصيغة يكو وى جرعي‎ (I) ‏وفي الصيغة‎
VM L ‏مختارة من‎ Xi5 ‏و ©؛‎ NE KT ‏مختارة من تك آل‎ Xp ‏حيث‎ Yo ‏11؛ وريك‎ sN ED ‏وبر مختارة من‎ tM ‏و‎ 1 1 od ‏و 1؛ و6 مختارة من‎ A
R ‏و‎ 11 Q dV iL ‏مختارة من‎ ‏(التتابع‎ VLIDL ‏وفي أحد التجسيمات. إبسيلون تشمل التتابع المختار من‎ 111111 ‏رقم: ١41)؛ 71181 (التتابع رقم: 417)؛‎ aii) VLEDV (£1 + ‏رقم:‎ ‎«(£10 ‏(التتابع رقم: 4 41)؛ 11,111 (التتابع رقم:‎ LLIET (VY ‏رقم:‎ aid) ١٠ ‏(التتابع رقم:‎ TLLEL ‏(التتابع رقم: 4148)؛‎ 11151 «(£)Y ‏(التتابع رقم:‎ 111
EVLEM )47١ ‏رقم: ١47)؛ 12171281 (التتابع رقم:‎ adil) KMIET «(£14 ‏(التتابع رقم: 4 47)؛‎ 2171251 «(YY ‏رقم:‎ oul) 224121 «(YY ‏رقم:‎ ail) ‏(التتابع رقم: 477)» 21151 (التتابع رقم:‎ 21121 «(€Y0 ‏(التتابع رقم:‎ 11
NMIHR «(£Y4 ‏رقم:‎ abil) NMIEM ¢(§YA ‏رقم:‎ adil) 21121 ‏77؛)؛‎ |. ٠ ‏(التتايع رقم:‎ QMMEM (£7) ‏(التتابع رقم:‎ NMIHM ؛)47٠ ‏(التتابع رقم:‎ ‏(التتابع رقم: 477). وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ تشمل إبسيلون‎ 11 7
JLLEQ «LLFNI <ILFNI «<VLFDV VLIDL ‏التتسابع المغتار من‎ ‏تشمل إبسيلون التتابع المختار من‎ «AT ‏وفي تجسيم‎ KMIEI ‏و‎ «TLLEL ‏وفي تجسيم آخر؛ تشمل إبسيلون التتابع‎ JLLEQ 111111 7120177 VLIDL Yo
KVIEL ‏وفي تجسيم آخر؛ تشمل إيسيلون التتابع‎ JLLEQ ‏و‎ KMIEI ‏المختار من‎
‎ILLEI 1‏ و ‎(ILLEQ‏ او ‎TLLEL‏ وفي تجسيم آخرء تشمل إبسيلون التتابع ‎JLLEQ‏ ‏وفي الصيغة ‎oI)‏ زيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎Xp X03 X54 Xs‏ حيث: دوكر مختارة من ‎«A nit‏ 0 8 5 و 1؛ ‎Xp3‏ مختارة من أند ك1 و 1؛ يوك مختارة د من ‎(A nit‏ تل ال ال و 1 و 7 ؛ رميز مختارة من ‎nit‏ كل ‎ID‏ كل أل © و 8. وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ زيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎(X55X53X04Xos‏ حيث: دوكر مختارة من ‎¢E 5 <D nit‏ وَبكدٌ مختارة من ‎mit‏ كا و ‎¢(R‏ بيد مختارة من ‎nit‏ ف 11 ‎«Q (NM‏ 1 و ل ؛ وويك مختارة من ‎nit‏ كل ‎{NK «ID‏ © و ‎.R‏ وفي تجسيم ‎«al‏ زيتا تشمل تتابع مختار من ‎SRAE‏ ‎٠‏ (التتابع رقم: 474)؛ ‎EKAR‏ (التتابع رقم: £70(« ‎-ERAR‏ (التتابع رقم: 76؛)؛ ‎adil) EKQE‏ رقم: 77؛) ‎TKDR‏ (التتابع رقم: ‎TKAD «(7A‏ (التتابع رقم: ‎AKAR )44‏ (لتتابع رقم: 4460) ‎ail) AKQR‏ رقم: )¢( ‎ERQR‏ ‏(التتابع رقم: ‎AKAE ((££Y‏ (لتتابع رقم: 447) ‎ERAE‏ (لتتابع رقم: 444)؛ ‎aii) ARQR‏ رقم: €€0(( ‎EKOR‏ (التتابع رقم: 47؛)؛ ‎TRAN‏ (التتابع رقم: ‎TKAR )447 ٠‏ (التتابع رقم: 448)» ‎EAAR‏ (التتابع رقم: ££4(« ‎ERQE‏ ‏(التتابع رقم: +0(« ‎ARAD‏ (التتابع رقم: )£0( ‎BKTQ‏ (التتابع رقم: 457)؛ ‎ARAR‏ (التتابع رقم: ‎ARAE ((£0Y‏ (التتابع رقم: 204(« ‎ARQE‏ (التتابع رقم: ‎AKQE «(00‏ (لتتابع رقم: £07(« ‎TRAD‏ (لتتابع رقم: 457)؛ ‎AKAD‏ ‎all)‏ رقم: ‎ail) TRAR «(0A‏ رقم: £08(« 21600 (التتابع رقم: + ‎(oF‏ ‎«....AAR (AA... .R... ٠‏ .سال ‎«-R-R ... ARA «AR «A... -RAR‏ ‎(A-AR‏ مخف ...ف ‎«ARA‏ --- وفي تجسيم آخرء تشمل زيتا تتابع مختار من ‎EKQE (ERAR (EKAR‏ 5 16016]. وفي تجسيم آخر؛ تشمل زيتا التتابع ‎EKTQ EKQE‏ امخالف أر ‎.EKAR‏ ‎Yo‏ وفي الصيغة (1)؛ إيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎«X26X27X28X20X30K31‏ ‏حيث: ور مختارة من فى ‎«GD‏ كل كل آل ‎Q‏ و 5؛ ‎X57‏ مختارة من ف ‎BE‏
1 آء ‎5M‏ 0؛ ‎Xp‏ مختارة من ‎(A‏ آل كل 0 ‎tV sR‏ وبِكزٌ مختارة من مذ تل جل لا 11 و ؛ ‎X30‏ مختارة من ‎(NK (H‏ 9 و 1؛ ربك مختارة من ‎3A‏ ‎(K‏ وفي أحد التجسيمات إيتا تشمل تتابع مختار من ‎AAREQA‏ (التتابع رقم: ‎sili) KEKKRK ))٠‏ رقم: )£1(¢ ‎SQRERA‏ (لتتابع رقم: £17( ‎KEKQQA ٠‏ (لتتابع رقم: £17( ‎QLAQQA‏ (لتتابع رقم: ‎f(67¢‏ ‎AARNQA‏ (لتتابع رقم: ‎KERNQA (oY)‏ (لتتابع رقم: 277)) ‎KEKNQA‏ ‏(التتابع رقم: 577)؛ ‎ail) KQRERA‏ رقم: ‎KERERA ¢(0Y¢‏ (التتابع رقم: ‎ail) KEKERA ¢(oYo‏ رقم: ‎KEKQRA ¢(oY1‏ (التتابع رقم: 7١7*)؛‏ ‎AEAAAK‏ (لتتابع رقم: ‎AAHAAA ¢(oYA‏ (لتتابع رقم: 71)؛ ‎HAHAHA, ٠‏ (التتابع رقم: ‎(OF:‏ وفي تجسيم آخر؛ تتضمن ‎Bf‏ تتابع مختار من المجموعة المتكونة ‎KEKKRE 5 (AAAREQA‏ وفي تجسيم آخرء ‎Jai‏ إيتا التتابع ‎.AAREQA‏ وفي تجسيم ‎Jal‏ تشمل إيتا تتابع مختار من ‎SQRERA‏ و ‎KEKQQA‏ وفي تجسيم آخرء ‎Jai‏ إيتا التتابع ‎KEKQQA‏
وفي الصيغة (): ثيتا تشمل تتايبع له الصاغة ‎٠‏ بكلمويالويكتوي راو توبورلا رويك حيث: دوكر مختارة من ‎HE (A‏ و ‎X33 ¢T‏ مختارة من ى تل كل ل لاا ‎«Q‏ حل 5 و ‎¢T‏ ويكد مختارة من ‎A‏ و ؛ ‎Xag‏ مختارة من خل 1ل ‎5Q «NL KI‏ +1؛ ‎X37‏ مختارة من ‎SM L IF‏ ‎X35 ¢Y‏ مختارة من ‎X30 tM 3 FL‏ مختارة من ‎sN ED (A‏ ؛ ‎X40‏ ‏مختارة ‎DA ope‏ تل آل ‎R <Q (NK I‏ 8 و ‎Xa ¢T‏ مختارة من ‎IF A‏ ‎٠‏ و 7. وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ ‎Lad‏ تشمل تتابع له الصيغة ‎X30X33N34X35X56X37X35 X50 X00Xa1‏ وفيها: ‎Xp‏ مختارة من ‎(A‏ نا و1؛ بول مختارة من لل ‎¢T 5S 2 N 1 ED‏ ور مختارة من ‎Xi R35 A‏ مختارة من ‎H‏ ل عل بل لا © و ؛ ‎X37‏ مختارة من ‎LIF‏ ]1 و ‎Xig ¢Y‏ مختارة من ‎F (L‏ و ‎X39 tM‏ مختارة من ‎NE (D(A‏ و (؛ ميك مختارة من
. ‏و 1؛ ريك مختارة من 1و‎ 5 (RQ NK JHE DA mil Yo
وفي تجسيم آخرء ثيتا تشمل تتابع مختار من ‎AANRLLLDTV‏ (التتابع رقم: 466)؛ ‎AAQEQILAHV‏ (لتتابع رقم: £37(« ‎ANNAELLAEI‏ (التتابع رقم: ‎ANNAHLLAHI ¢(£3V‏ (لتتابع رقم: ‎ANNAKLLAKI ¢(7A‏ (التتابع رقم: ¢14(¢ ‎ANNALLLATI‏ (لتتابع رقم: 0٠7:)؛ ‎ANNALLLDTI‏ (التتابع © رقم: ‎aii) ANNANLLANT ¢(¢V)‏ رقم: 477)؛ ‎ANNAQLLAHI‏ (التتابع رقم: ‎ANNAQLLAQI ¢(£VY‏ (التتابع رقم: ‎ANNARILAEV ¢(£V¢‏ (التتابع رقم: ‎ANNARLLARI ¢(tVo‏ (لتتابع رقم: 4776)؛ ‎ANNARLLDTI‏ (التتابع رقم: 477)؛ ‎aii) ANNRLLATI‏ رقم: 74؛)؛ ‎ANNRLLDTI‏ (التتابع رقم: ‎EQNAHIFAHV ) 474‏ (لتتابع رقم: 480)؛ ‎EQNAQIFAHV‏ (التتابع رقم: ‎EQNARIFARV (AY ٠‏ (لتتابع رقم: 487)؛ 201181705177 ‎gl)‏ رقم: 487)؛ ‎aul) ETNARILARYV‏ رقم: ‎ail) HAQAHILAHYV ¢($A¢‏ رقم: ‎HSNRKIIDIA (Ao‏ (لتتابع رقم: ‎HSNRKLLDIA (AY‏ (لتتابع رقم: ‎AV‏ ؛)؛ ‎HSNRKLMEII‏ (لنتابع رقم: ‎HTNARILARY ¢(£AA‏ (لتتابع رقم: 84؛)؛ ‎ail) TNNRLLLATV‏ رقم: +£3(¢ ‎TNNRLLLDTI‏ (التتابع رقم: ‎TSNRKLMEIT ¢(£3Y ٠‏ (لتتابع رقم: ‎TINARILARN ¢(£9Y‏ (لتتابع رقم: 47)؛ ‎TTNARILARV‏ (لتتابع رقم: 494)؛ ‎TTNARLLATV‏ (التتابع رقم: 5؛)؛ ‎TTNARLLDRYV‏ (لتتابع رقم: 447)؛ ‎TINARLLDTV‏ (لتتابع رقم: ‎TTNRLLLARYV ¢(£4V‏ (لتتابع رقم: £34(¢ ‎ail) TTNRLLLATV‏ رقم: ‎TINRLLLDTV ¢(£44‏ (لتتابع رقم: + +0( ‎ail) TTQARILARYV‏ ‎٠‏ رقم:2)؛ و ‎abil) TTVARILARV‏ رقم: 07 *)؛ وفي تجسيم آخرء تشمل ثيتا تتابع مختار من ‎«ANNALLLATI (<ANNALLLDTI (TTNARILARV‏ ‎TTNARLLDTV‏ و ‎TTNARLLDRV‏ وفي تجسيم آخرء ثيتا تشمل التتابع ‎<ANNALLLDTI «ANNARLLARI «ANNARLLDTI‏ ‎TTNARILARV TTBARLLDDV «ANNALLLATI‏ ‎EQNAHIFAHV «EQNARIFARV «(ANNRLLLDTI +5‏
و ‎EQNAAQIFAHV‏ وسيتضح ‎A gen‏ لذي الخبرة ان ثيتا تتضمن الطرف ‎C-‏ ‏من الببتيد.
وقد تم كذلك وصف ببتيدات الاختراع بأنها ببتيد من )8 حمض أميني ذات تتابعات مفضلة. والأمثلة الخاصة بسلاسل الببتيد هي كما يلي: ‎ZGPPISIDLP‏ ‏© (التتابع رقم: 07 8)؛ للشقوق ‎LLRK X(1-X;‏ (التتابع رقم: ‎٠4‏ )؛ للشقوق ‎Xi7-‏ ‏بست ‎IEIEKQEKEKQQA‏ (لتتابع رقم: 00( للشقوق ‎PSLSID «X31-Xjo‏ (التتابع رقم 05 5) ‎LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA 5 Xo-X; Gill‏
(التتابع رقم: 04( للشقوق و|دوي/. والبدائل من الببتيدات المذكورة؛ وتتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتهاء ‎٠‏ تدخل كذلك في مجال هذا الاختراع. و”بدائل" تعني تلك الببتيدات؛ عديد الببتيدات؛ او البروتينات؛ أو تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتها والتي تكون مماثلة اساسا لتلك الببتيدات الموضحة بالصيغة )1( والتي قد تستخدم كمحفزات 01812018 ويمكن تغيير ببتيد الصيغة (1) بعدة طرق للحصول على بديل لها يدخل ضمن هذا الاختراع ويشمل ‎clad‏ حذف؛ قطعء إدخال وتعديل الأحماض الأمينية. وطرق هذه التغييرات ‎١‏ معروفة بشكل عام في المجال. على سبيل المثال يمكن تحضير بدائل بتعديل تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل الشفرة. وطرق التعديل الجيني وتغييرات تتابع النيوكليوتيد معروفسة جيدا في المجال. أنظر؛ ‎t(VaAo) Kunkel Siw‏ ‎Kunkel ¢£4Y —¢AA :AY :Proc.
Natl Acad.
Sci.USA‏ وزملاوؤه ‎)١187(‏ ‎¢YAY 377 : Yo¢ Methods in Enzymol‏ البراءة الأمريكية رقم 147 ‎CAVY‏ ‎٠‏ 40 ؛ ‎Walker‏ ر ‎Techniques in Moleular Biology (Y4AY) Gaastra‏ (شركة ‎Mac Millan‏ للنشرء؛ نيوريوك). والمراجع الموجودة. وفي أحد تجسيمات البديل؛ تكون استبدالات ببتيد الصيغة (1) محافظة في أنها تغير بشكل قليل الخصائص الكيميائية الحيوية للبديل. ولذلك؛ عندما يتم إدخال التغييرات لاستبدال شقوق الحمض الأميني» يفضل استبدال الشقوق موجبة الشضحنة ‎KH)‏ و ‎(R‏ بشقوق موجبة ‎Yo‏ الشحنة؛ ويفضل استبدال الشقوق سالبة الشحنة ‎D)‏ و ‎(E‏ بشقوق سالبة الشضحنة؛ والشقوق المتعادلة الغير قطبية ‎cA)‏ ل ‎V PM cL el‏ و ‎(W‏ يفضل استبدالها
-١5- ‏الكلية؛‎ dia BN ‏يمكن تغيير‎ cll ‏بشقوق متعادلة غير قطبية. وفي تجسيم آخر‎ ‏التركيب او الخصائص الكارهة / المحبة للماء للببتيد بدون التأثير سلبيا على تحفيز‎ ‏يكون البديل هو قطعة نشيطة من ببتيد الصيغة (1). وفي‎ AT ‏وفي تجسيم‎ .CRF,R ‏بالمعالجة الاسئيلية؛ الكربوكسيلية؛‎ (I) ‏يتم تعديل ببتيد الصيغة‎ cal ‏تجسيم آخر‎ ‏الفوسفورية؛ الجلايكوزية؛ الانتشارء والتمييز بعلامة؛ سواء تم إجراء ذلك بالمعالجة‎ 0 ‏الانزيمية داخل الجسم الحي او معمليا للبروتين او بتخليق الببتيد استخدام أحماض‎ ‏امينية معدلة. والأمثلة الشائعة الغير محددة للتعديلات للاحماض الأميتية تشمل‎ ‏المعالجة الفوسفورية لشقوق تيروزين؛ سيرين؛ وثريونين؛ المعالجة المثيلية لشسق‎ ‏لايسين؛ المعالجة الاسيتيلية لشقوق الايسين؛ المعالجة الهيدروكسيلية لشقوق برولين‎
Ah) SO ‏ولايسين؛ المعالجة الكربوكسيلية لشقوق حمض جلوتاميك؛ المعالجة‎ ٠ ‏لشقوق سيرين؛ ثريونين او أسباراجين؛ وانتشار شقوق اللايسين. وقد يمل البديل‎ ‏(مثلا قد يكون‎ His ‏علامات المحددات الانتيجينية وعلامات‎ Jie ‏كذلك بدائل أخرى‎ ‏الببتيد هو بروتين التحام)‎ وفي تجسيم ‎al‏ تدخل المحاكيات الببتيدية لببتيد الصيغة ‎(I)‏ في تعريف ‎Ye‏ البديل. وتعني 'محاكيات" في هذا الوصف؛ حمض أميني او ‎Flas‏ حمض أميني له نفس الخصائص الوظيفية للحمض الأميني. ولذلك. على سبيل ‎(Joa‏ قد يكون ممائل ارجينين هو محاكي للارجينين إذا كان الممائل المحتوي على سلسلة جاتبية ذات شحنة موجبة عند الأس الفسيولوجي؛ كما تتميز بذلك المجموعة النشيطة لسلسلة جوانيدينيوم الجانبية للارجينين. وأمثلة الجزيئات العضوية المناسبة كمحاكيات موجودة في الجدول ‎١ - ٠٠٠‏ في البراءة الأمريكية رقم 8,807,814. وبوجه عام؛ يتمائل البديل؛ او تتابع الحمض النووي الذي يحمل شفرته؛ لهذا الاختراع بنسبة ‎967٠0‏ على ‎«BY‏ وبوجه عام 96860 ويفضل حتى 9690؛ ويفضل 9695؛ ويفضل 9658؛ والأفضل حتى 4 في هوية التتابع مع تتابع الحمض الأميني الأصلي المناظر له. ولا يجب أن يتم تكوين بروتينات التحام؛ او ‎dna)‏ الحذف؛ او الادخال عند الطرف ‎N=‏ ‎Yo‏ الطرف - 6 أو الداخلي في تتابع الببتيدء بحيث يؤثر على التجانس.
Yo.
استخدام ببتيدات الاختراع كمحفزات ‎CRF;R‏ ‏تفيد ببتيدات الاختراع في علاج عدة أمراض؛ اضطرابات وحالات مرضية مختلفة يتوسط فيها 0171721 أو نشاط ‎LCRF,R‏ وعبارات "مرض" 'اضطراب" ‎"aga ja Ala"‏ بالتبادل. وعبارة "يتوسط ‎led‏ 181214" أو "'يتوسط فيها نشاط © 1008" تشير إلى حمض مرض»؛ اضطراب او ‎Ala‏ مرضية يكون فيها نشاط 877 وسيلة فعالة لتخفيف المرض أو واحد أو اكثر من الأغعراض الحيوية له؛ او يتدخل مع واحدة او اكثر من النقاط في السلسلة الحيوية إما التي تؤدي للمرض او المسئولة عن حدوثه؛ او يخفف واحد أو اكثر عن أعراض المرض. ولذلك؛ الأمراض المعرضة ‎"tau all‏ تشمل تلك التي فيها: )1( نقص نشاط 181218 هو ‎"ud‏ هذا ‎٠‏ المرض أو واحد أو اكثر من أعراضه؛ سواء تم تغيير التشاط جينياء؛ بالعدوى؛ بالحث؛ او بمحفز داخلي او بسبب آخر؛ (7) يتم تخفيف المرض او الاضطراب أو اعراضه بنشاط ‎CRF,R‏ (لا يرتبط نقص نشاط ‎CRF,R‏ بالضرورة بحدوث المرض او الاضطراب او أعراضه)؛ ‎(Y)‏ يتدخل نشاط ‎CRF,R‏ في جزء من السلسلة الكيميائية الحيوية او الخلوية التي تتسبب في أو تتعلق بحدوث المرض او ‎Yo‏ الاضطراب. ‎Lady‏ يتعلق بذلك.؛ يغير نشاط 081218 السلسلة؛ وبالتالي يتحكم في
المرض؛ الاضطراب؛ او الحالة المرضية.
وفي احد تجسيمات الاختراع؛ لا يكون لببتيدات الاختراع أي او لها نشاط ضعيف محفز للمستقبل 168,ط018). ولذلك؛ تفيد ببتيدات الاختراع كذلك تحديدا في علاج أمراض يتوسط فيها 0112:18. وأحد هذه الأمراض هو الضمور العضلي ‎٠‏ الهيكلي. وقد يستحث الضمور العضلي الهيكيلي بواسطة سوء الاستخدام نتيجة للجراحة؛ الراحة السريرية؛ كسور العظام؛ تلف او قطع التغنية العصبية نتيجة لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرىء التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ النقص الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهاب المزمن؛ متلازمة نقص © المناعة المتكسبة (21105)؛ الهزال المرضى؛ مرضى الانسداد الرثئوي المزمن
“Ya ‏هبوط القلب الاحتقاني؛ الوهن العضلي والأمراض الوراثية مثلا‎ (COPD) ‏اضطرابات النمو العضلي؛ أمراض الضمور العصبي.‎ ‏زيادة الحجم‎ CRFR ‏وفي تجسيم آخرء ينتج عن علاج مرض يتوسط فيه‎ ‏العضلي والوظيفة العضلية. والأمراض التي تؤثر على حجم ووظيفة العضلات‎ ‏الهيكلية تشمل دون تحديد؛ الضمور او الوهن العضلي والذي يشمل الضمور / الوهن‎ © ‏الناتج عن سوء الاستخدام نتيجة للجراحة؛ الراحة السريرية؛ كسور العظام؛ تلف او‎ ‏قطع التغذية العصبية نتيجة لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛‎ ‏استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرىء التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او‎ ‏اسباب أخرى؛ النقص الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهماب‎ ‏الهزال المرضى؛ مرضسى‎ (AIDS) ‏المزمن؛ متلازمة نقص المناعة المتكسبة‎ ٠ ‏هبوط القلب الاحتقاني؛ الوهن العضلي‎ (COPD) ‏الانسداد الرئوي المزمن‎ ‏والأمراض الوراثية مثلا اضطرابات النمو العضلي؛ أمراض الضمور العصبي.‎ ‏وفي تجسيم آخر؛ علاج مرض يتوسط فيه 0141218 يشمل أمراض تؤثر على‎ ‏العظام. والأمراض التي تؤثر على العظام تشمل دون تحديدء فقدان كثافة العظام الناتج‎ ‏عن المرضء الجراحة؛ الراحة السريرية او الحوادث؛ تلف الأعصاب نتيجة إصابة‎ VO ‏الحبل الشوكي؛ امراض المناعة الذاتية؛ او العدوى المرضية؛ استخدام‎ ‏الجلوكوركورتيكويد لحالات أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى أو اسباب أخرى؛‎ ‏النقص الغذائي نتيجة المرض او المجاعة؛ والسفر إلى الفضاء. ويشمل كذلك فقدان‎ ‏كثافة العظام المتعلق بتقدم السن وبالهرمونات (هشاشة العظام).‎ ‏علاج أمراض يتوسط فيها 0182016 تشمل أمراض تؤثر‎ «AT ‏وفي تجسيم‎ Ye ‏على القلب والأوعية وتشمل دون تحديد ارتفاع ضغط الدم؛ هبوط القلب الاحتقاني؛‎ ‏تلف عضلة القلب نتيجة الذبحة الصدرية؛ الاصابة بعد إعادة التغذية بعد الاسكيمياء‎ ‏مرض ألزهيمر؛ العته؛ وما شابه‎ SIA ‏السكتة الدماغية؛ الصداع النصفيء فقدان‎ ‏ذلك‎
-YV- ‏علاج مرض يتوسط فيه 018214 يشمل أمراض تؤثر على‎ «AT ‏وفي تجسيم‎ ‏المفاصل وتتضمن دون تحديد التهاب المفاصل وبالتحديد خشونة المفاصل والتهساب‎ ‏المفاصل الروماتويدي.‎ ‏وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه 01817:16 يشمل أمراض أيضية‎ ‏وتتضمن السمنة والبول السكري.‎ ©
وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه +14]21) يشمل: تقليل الآلم؛ تقليل التورم؛ تفاعلات الحساسية؛ تقليل حرارة الجسم؛ تثبيط الشهية؛ هبوط القلب الاحتقاني؛ التوتر العصبي؛ تغيير المستويات المنخفضة الغير مرغوب فيها لإفراز الهرمون المحفز للكورتيكوستيرويد الكظري ‎(ACTH)‏ التحكم في وظائف الشهية؛ الحث ‎٠‏ والادراك؛ ومع التأثيرات طويلة المدى للتوتر ‎Jie‏ اضطرابات التوتر العصبي؛ ققدان
الشهية العصبي واكتئاب المنخوليا (الاكتئاب الجنوني) وعبارة "علاج" في هذا الوصف تعني؛ بحد أدنى؛ أن إعطاء ببتيد الاختراع الذي يخفف مرض يتوسط فيه 07817218 في الثدييات؛ ويفضل الانسان. ولذلك عبارة "علاج” تشمل: ‎aie‏ حدوث مرض يتوسط فيه 72]6ل010) في الثدييات؛ وتحديدا عندما ‎No‏ تكون الثدييات عرضة للاصابة بالمرضء ولكنها لم يتم تشخيصها بعد؛ تثبيط مرض يتوسط فيه ‎«CRF,R‏ و/ او تخفيف أو عكس مرض يتوسط فيه 0181278). وحتى هذه اللحظة حيث تتوجه طرق الاختراع ‎aid‏ مرض يتوسط فيه +014121)؛ يجب فهم ان عبارة 'يمنع" لا تعني بالضرورة إيقاف المرض بالكامل (أنظر قاموس ‎Ninth Collegiature Dictiomory‏ 177609105). وبدلا من ذلك تشير عبارة ‎٠‏ "منع" إلى قدرة الخبرة في المجال على تحديد الاشخاص المعرضين للاصابة بأمراض يتوسط فيها 012721؛ بحيث يتم إعطاء ببتيدات الاختراع قبل ظهور أعراض هذه الأمراض. والأشخاص المعرضون للاصابة بمرض محدد يتوسط فيه ‎CRFZR‏ يمكن بسهولة التعرف عليهم. على سبيل المثال؛ الأشخاص المعرضون للاصابة باضطراب ‎pal‏ العضلي يمكن تحديدهم بتحديد الطفرات الجينية الخاصة بهذا المرض. على ‎YO‏ سبيل ‎(Jal‏ كما سبق الوصف؛ اضطرابات ‎Lady Becher s Buchenne‏ عن وراثة طفرة في جين ديستروفين؛ والموجود في الموقع 1021. وهؤلاء الأشخاص
الذين يمتلكون هذه الطفرات معرضون للاصابة بالضمور العضلي. ولذلك يمكن تحديد الاأشخاص المصابون وإعطائهم تركيبة او صورة وحدة جرعة من المجموعة المعملية لهذا الاختراع قبل تقدم المرض. ولذلك؛ يمكن ‎"gi‏ تقدم الضمور او الضعف العضلي في هؤلاء الاشخاص. © جزيئات الحمض النووي يوفر هذا الاختراع كذلك جزيئات حمض نووي تحمل شفرة ببتيدات الصيغة ‎(I)‏ وبدائلهاء ويفضل في صورة مفصولة. وعبارة ‎(amen‏ نووي" في هذا الوصف تعني ‎RNA‏ او ‎DNA‏ يحمل شفرة ببتيد هذا الاختراع كما سبق التعرف؛ او يكون مكملا التتابع حمض نووي يحمل شفرة هذه الببتيدات. ويشمل تحديدا ‎DNA‏ ‎٠‏ الجينومي» ‎MRNA «cDNA‏ والجزيئات المضادة للانتاج؛ وكذلك أحماض نووي معتمدة على هياكل بديلة او تشمل قواعد بديلة سواء مشتقة من مصادر طبيعية او ويوفر الاختراع كذلك قطعة من جزئ حمض نووي شفري. وتشير قطعة من جزئ حمض نووي في هذا الوصف إلى جزء صغير من التتابع الكلي الذي يحمل ‎VO‏ شفرة البروتين. ويتم تحديد حجم الطبقة تبعا للاستخدام المعتزم. على سبيل المثالء إذا تم اختيار القطعة بحيث تحمل شفرة جزء نشيط من ببتيد هذا الاختراع؛ تحتاج القطعة لأن تكون كبيرة بشكل كافي لتحمل شفرة المناطق الوظيفية من الببتيد. والقطع من ‎Gl lia‏ الحمض النووي الشفري لهذا الاختراع (أي اوليجونيوكليوتيدات تخليقية) المستخدمة كمجسات او برايمرات محددة لتفاعل سلسلة ‎Yo‏ بوليميريز ‎(PCR)‏ او لتخليق تتابعات جينية تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ يمكن تخليقها بسهولة بطرق كيميائية؛ ‎Die‏ طريقة الاستر الثلاثي الفوسفوري باسم ‎YJ.
Am.
Chem.
Soc. «3 js Matteuci‏ .)0 مغ - 431 ‎SIM)‏ ‏باستخدام طرق تخليقية اوتوماتيكية. وعلاوة على ذلك؛ يمكن بسهولة تحضير قطع ‎DNA‏ اكبر بطرق معروفة جيداء مثلا تخليق مجموعة من اوليجونيوكليوتيدات تحدد ‎YO‏ عدة قطع تعديلية من الجين؛ متبوعا بربط الأوليجونيوكليوتيدات لبناء الجين المعدل الكامل.
ويمكن كذلك تعديل جزيئات الحمض التووي الشفري لهذا الاختراع بحيث يحتوي على علامة يمكن الكشف عنها لأغراض تشخيصية. وهناك العديد من هذه العلامات معروفة في المجال ويمكن استخدامها بسهولة مع الجزيئات الشفرية في هذا الوصف. والعلامات المناسبة تشمل دون تحديد؛ بيوتين؛ نيوكليوتيدات مشعة وما شابه © ذلك. ويمكن لذوي الخبرة في المجال بسهولة استخدام أي من هذه العلامات للحصول على بدائل مميز بعلامات؛ من بدائل جزيئات الحمض النووي لهذا الاختراع. ويمكن عمل تعديلات على التركيب الأساسي نفسه بحذف؛ إضافة او تغيير الأحماض الأمينية الموجوة في تتابع البروتين أثناء الترجمة؛ بدون تدمير نشاط البروتين. وهذه الاستبدالات او التغيرات الأخرى ينتج عنها بروتينات ذات تتابع حمض أميني تحمل ‎٠‏ شفرته حمض نووي يدخل ضمن مجال هذا الاختراع. تحضير الببتيدات أو الخلايا المنتجة للببتيدات يمكن تحضير ببتيدات الاختراع لعدة استخدامات؛ وتشمل دون ‎land‏ ‏الاستخدام ككواشف صيدلية لعلاج أمراض يتوسط 011:18 فيها. وسيتضح لذي الخبرة في المجال أنه بالنسبة لبعض تجسيمات الاختراع يفضل استخدام ببتيدات نقية؛ ‎Yo‏ بينما في تجسيمات أخرى تفضل الخلايا المنتجة للببتيدات. ونظرا لأن ببتيدات الصيغة (1) هي عديد ببتيدات قصيرة؛ سيتضح لذي الخبرة أنه يمكن تخليق ببتيدات هذا الاختراع بالتخليق المباشرء بدلا من الاستتساخ؛ باستخدام طرق معروفة في المجال. أنظر؛ ‎Principles of Peptide «Bodanszky‏ ‎Springer-Verlag «Synthesis‏ هيدلبرج (944٠١)؛‏ ومثلا عن طريق التخليق ذو ‎٠‏ الطور الصلب؛ ‎hit‏ مثلا؛ ‎:Ao J.
Am.
Chem.
Soc. «Merrifield‏ 4 الأحئةه ‎(Int.
J.
Peptide Protein Res. «es Barany ¢(}41Y)‏ .¥: ف لاحو لا ‎RAY)‏ )4 والبراءة الأمريكية رقم 7948 ‎EYE‏ 0 على سبيل المثال؛ يمكن تخليق الببتيدات إما بواسطة ‎(Applied Biosystem Inc.) ABI‏ جهاز تخليق اوتوماتيكي موديل ‎EFF‏ أو جهاز تخليق متعدد المتفاعلات (الموديل ‎(Symplany™‏ من شركة ‎(Protein Technology Inc.) PTI +٠‏ وكما هو الحال في الببتيدات المخلقة بواسطة جهاز تخليق ‎ABT‏ يتم شراء كل المتفاعلات من ‎ABT‏ (باستثناء شراء ببريدين من
-ه 7 ‎(Aldrich‏ ويتم شراء الأحماض الأمينية ‎Fmoc‏ من ‎ABI‏ (باستثتاء شراء ‎Fmoc-L-Ryr‏ من ‎.(Chem-Impek‏ ويتم شراء راتينجات أميد ‎Rink‏ من شركة ‎NOVA‏ للكيماويات. وتستخدم كيمياء ‎١,١ FastMoc‏ مللي مول وقياسه ذات الاتحاد الواحد. ومنهج كيمياء ‎FOC‏ العام تجاه 5015 (التخليق الببتيدي ذو الطور © الصلب) يشمل: ‎)١(‏ شطر مجموعات الحماية ©1000 بواسطة ببريدين؛ (7) تتشيط مجموعة الكربوكسيل في الأحماض الأمينية؛ و(©) اتحاد الأحماض الأمينية المنشطة مع الطرف الأميني لسلسلة الببتيد المتحدة بالراتنيج لتكوين روابط ببتيد. ويتم تتشيط الأحماض الأمينية بواسطة سادس فلوروفوسفات 7- (111- بنزو ثالث ازول ‎-١-‏ ‏يل) ‎=F oF ٠١١‏ رابع ‎die‏ يورونيوم ‎(HBTU)‏ ويذاب حمض اميني جاف ذو ‎٠‏ حماية في كارتريدج ‎٠١(‏ مللي مول) في محلول من ‎NN HBTU‏ - ثاني أيزوبروبيل اثيل امين ‎«(DIEA)‏ و١-‏ هيدروكسي بنزو ثالث أزول 01030) في ‎NN‏ - ثاني مثيل فورماميد ‎(DMF)‏ مع إضافة أ1- ‎Jie‏ بيروليدون ‎(NMP)‏ ‏ويتكون الحمض الأميني ©7100 المنشط في الحال تقريبا. ويتم نقل المحلول مباشرة إلى وعاء التفاعل. وتتم مراقبة خطوة إزالة حماية ‎Fmoc‏ والتحكم فيها بقياس ‎١‏ التوصيل. ويتم بناء سلسلة الببتيد على راتينج أميد ‎(Rink‏ بما أن الأميد ذو الطرف ‎C-‏ مطلوب ويتم غسل الناتج النهائي بغزارة بواسطة ‎NMP‏ وثاني كلوروميثان ‎(DCM)‏
وبالنسبة للببتيدات المخلقة بجهاز التخليق المتعدد ‎PTT‏ يتم شراء كل الأحماض الأمينية ‎Fmoc‏ من ‎NovaBiochem‏ (باستثناء شراء ‎Fmoc-Pyr‏ من ‎(Chem-Impex | ٠٠١‏ وتستخدم مناهج تخليق 111106 ‎0,٠06‏ مللي مول القياسية للتخليقات. تذاب الأحماض الأمينية ©1100 ‎١4(‏ مللي مول) في محلول من ‎HBTU‏ ‎Yeo)‏ مللي مول)؛ [- مثيل مورفولين ‎١,4 NMM)‏ مل) ‎DMF‏ مع إضافة ‎NMP‏ ويتكون الحمض الأميني ‎Fmoc‏ المنشط على الفور ويتم نقل المحلول مباشرة لوعاء التفاعل. ويتم إجراء نزع حماية 170100 مرتين. ويتم بناء سلسلة الببتيد ‎Yo‏ على راتينج أميد ‎Rink‏ بما أن الأميد ذو الطرف ‎C-‏ مطلوب ويتم غسل الناتج
النهائي بغزارة بواسطة ‎NMP‏ وثاني كلوروميثان ‎(DCM)‏
وتتم إزالة حماية الببتيدات المخلقة حديثا. ويتم إخراج الراتينجات المحتوية على الببتيدات المخلقة من جهاز التخليق وتجفيفها بالهواء لمدة قصيرة. وباستخدام ‎1,٠ ٠‏ مل من كوكتيل الانشطار (المشتمل على 9692 من حمض ثالث فلورو خليك ‎(TFA)‏ 967,5 من إيثانو ثاني ‎(Jad‏ 967,8 من ثيوأنيسولء 167,5 من فينول © (وزن / حجم؛ في الماء) لمدة ؛ ساعات في حرارة الغرفة؛ ويتم شطر الببتيدات من الراتينج وفي نفس الوقت تزال مجموعة الحماية في السلسلة الجاذبية (اورثو- ثلاثي - بيوتيل ‎((OtBu)‏ بالنسبة إلى ‎«Thr «Tyr «Glu «Asp‏ و:56؛ خامس مثيل كرومان == سلفونيل ‎(PIC)‏ بالنسبة ‎ATE‏ ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل ‎(Boc)‏ بالنسبة إلى ‎Trp‏ و ‎Lys‏ ثريتيل ‎(Trt)‏ بالنسبة إلى ‎Asn His‏ و ‎(Gln‏ في ‎٠‏ ظروف إزالة الحماية. ويتم فصل محلول الانشطار من الراتينج بالترشيح. ثم يتم تخفيف ناتج الترشيح بواسطة ‎١١5‏ مل من الماء. ويتم إجراء الاستخلاص الإثيري + مرات لتنظيف الناتج الببتيدي. وتتم جلفدة البيتيد وتخزينه في درجة ‎١-‏ "م قبل التنقية.
وتتم 485 الببتيدات ‎de jie‏ الحماية وتمييزها. ويذاب مسحوق الببتيد في ‎Yo‏ 9680 من محلول حمض الخليك ويتم حقنه على عمود ‎Vydac C-8‏ قطره ‎١‏ سم وطوله ‎TO‏ سم بحجم جزيئي © ميكرومترء وحجم مسامي ‎70٠0‏ انجستروم للتتقية. ويستخدم نظام كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء ‎(HPLC)‏ مسن ‎Beckman System‏ مع جهاز كشف بالأشعة فوق البنفسجية ثنائي الطول الموجي ‎YY)‏ ناتومتر و١780‏ نانومتر). وتتم برمجة التدريج الخطي للاسيتونيتريل وإدخاله ‎٠‏ إلى العمود لفصل الناتج الببتيدي من المواد الأخرى. ويتم تجميع ناتج الترويق بجهاز تجزيئي من ‎(Pharmacia‏ وتعريض أجزاء الفصل المنفردة لكلا من ‎HPLC‏ التحليلة ‎MALDI-TOF MS‏ (زمن التأين بالتحلل الليزري المساعد بواسطة مادة رئيسية
للقياس الطيفي الكتلي الطائر) لتحديد الببتيدات والتأكيد على هويتها ونقائها. ويعتزم ‎Lad‏ استخدام تقنية استنساخ ‎DNA‏ في تحضير البيتيدات؛ او الخلايا المنتجة لها. ومثل هذه الطرق معروفة في المجال. وطرق تحضير جزيئات ‎IDNA‏ ‏معروفة في المجال؛ ‎Sambrook Ma hil‏ وزملاؤه فسي
الا
‎«Molecular Clouing - A Laboratory Manual‏ مطلابع ‎Cold Spring Harber Labaratary‏ )1444(. ولانتاج ببتيدات الاختراع المستنسخة؛ يتم تحضير ناقل وراثي انتاجي يشتمل على حمض نووي يحمل شفرة عديد الببتيد المطلوب تحت سيطرة واحد او اكثر من العناصر التنظيمية. ويمكن © اشتقاق تتابع الأحماض الأمينية التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع من تتابعات
‏الببتيدات المذكورة في الوصف او عناصر الحماية. وبطرق معروفة في المجال؛ يمكن ربط جزئ الحمض النووي المفصول الذي يحمل شفرة الببتيد المطلوب في ناقل وراثي انتاجي مناسب. وأنظمة الناقل الوراثي - العائل التي يمكن استخدامها في هذا الاختراع ‎Jedi‏ دون تحديد: ميكروبات مثل ‎٠‏ البكتريا (مثلا: إي كولاي؛ ب سبتيليس) المحولة بواسطة نواقل ‎DNA‏ بكتريوفاج مستنسخ؛ ‎DNA‏ بلازميد؛ او ‎DNA‏ كوزميد؛ تحتوي على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات هذا الاختراع؛ خمائر (مثلا؛ سكاروميسيز؛ بيكيا) المحولة بنواقل خميرة مستنسخة محتوية على تتابعات نيوكليوتيد تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أنظمة خلايا حشرية مصابة بنواقل فيروسية مستنسخة (مثلا؛ باكيولوفيروس) محتوية ‎Vo‏ على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل على شفرة هذا الاختراع؛ أنظمة خلايا نباتية مصابة بتواقل فيروسية مستتسخة (مثلا؛ الفيروس الحلزوني المتراكب؛ فيروس الطباق المتراكب) او المحولة بنواقل بلازميد مستتسخة (مثلا؛ بلازميد ‎(TH‏ محتوية على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أو أنظمة ‎WA‏ ثديية (مثلا؛ ‎(NTH3T3 (HEK293 «CHO («COS‏ تحمل تركيبات انتاجية مستتنسخة ‎Yo‏ محتوية على محفزات مشتقة من جينوم الخلايا الثديية (مثلا؛ محفز ميتاللوثيونين) او من فيروسات تديية (مثلا؛ ريتروفيروس ‎(LTR‏ والمحتوية أيضا على تتابعات
‏التيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع.
‏وفي الأنظمة البكتيرية؛ يمكن اختيار عدد من النواقل الانتاجية المفضلة بناءا على الاستخدام المعتزم للببتيد المراد انتاجه. علي سبيل المثال عندما يكون مطلوبا ‎Yo‏ انتاج كمية كبيرة من هذا ‎(Gig pall‏ تستخدم نواقل توجه انتاج مستويات ‎Alle‏ من التواتج البروتينية. ويستطيع ذو الخبرة في المجال تحضير هذه النواقل وتنقية
البروتينات بعدة طرق مختلفة تشمل طرق التنقية الانتقائية مثل أعمدة اتتقائية لبروتين الالتحام أو أعمدة الجسم ‎colina)‏ وطرق التنقية الغير انتقائية. وفي نظام الانتاج الحشري للبروتين؛ يستخدم الباكيولوفيروس ‎(ACNPV‏ ‎JUS‏ لانتاج الجينات الغريبة في خلايا من . فروجي بدرا. وفي هذه الحالة يتم © استنساخ تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببيتدات الاختراع في مناطق غير اساسية من الفيروس ووضعها تحت سيطرة ‎ina‏ 8011077. ثم تستخدم الفيروسات المستنسخة لإصابة الخلايا التي بها يتم انتاج الجين وتتم تنقية البروتين بأحدى الطرق الكثيرة المعروفة لذوي الخبرة في المجال. وفي خلايا العائل الثديية؛ يستخدم عدد من الأنظمة الانتاجية الفيروسية. ‎٠‏ واستخدام مثل هذه الانظمة الانتاجية تتطلب غالبا خلق إشارات بدء محددة في النواقل للترجمة الفعالة لتتابعات النيوكليوتيد بها. وهذا مهم تحديدا إذا كان جزء من تتابع النيوكليوتيد المستخدم لا يحتوي على إشارة بدء داخلية. ووضع إشارة البدء هذه؛ مع منطقة الشفرة من في تتابع ‎caf oS gill‏ وكذلك إضافة عناصر تحسين الوصف الجيني والترجمة الجينية وتنقية البروتين المستنسخ. يتم إجراؤها بواحدة من العديد من الطرق ‎Vo‏ المعروفة في المجال. ومن المهم كذلك في خلايا العائل الثديية اختيار نوع خلية مناسب والذي يكون قادرا على التعديلات الضرورية بعد الترجمة للبروتين المستنسخ. وهذه التعديلات؛ مثل الانشطار؛ المعالجة الفوسفورية؛ المعالجة الجلايكوزيلية؛ المعالجة الاسيتيلية؛ الخ تتطلب اختيار خلية العائل المناسبة التي تحتوي على إنزيمات التعديل. وهذه الخلايا تشمل دون تحديدء ‎«COS 0111313 11012293 «CHO‏ ‎٠‏ _ الخ. ويعرفها ذوو الخبرة في المجال. وبالنسبة للانتاج العالي طويل المدى للبروتينات المستنسخة؛ يفضل الانتاج الثابت. على سبيل ‎(JB‏ يمكن تضيع خلايا تنتج ببتيدات ‎gl aa)‏ بشسكل ثابت بواسطة الهندسة الوراثية. ويمكن لذي الخبرة في المجال باستخدام الطرق المعروفة مثل الازاحة الكهربية؛ التطعيم بفوسفات الكالسيوم؛ او التطعيم بالجسم الدهتي؛ تحضير خلايا تنتج ببتيدات الاختراع بشكل ثابت. وهذا يتم غالبا بتطعيم ‎LDA‏ ‏باستخدام نواقل انتاجية تحتوي على عناصر التحكم الانتاجية المناسبة ‎Oa)‏ تتابعات
Yio ‏محفز؛ تتابعات محسن؛ تتابعات إنهاء الوصف الجينيء مواقع معالجة أدينيلية متعددة؛‎ ‏مواقع بدء الترجمة؛ الخ)؛ دليل انتقائي؛ والجين المطلوب. والدليل الانتقائي قد يوجد‎ ‏داخل التاقل نفسه على هيئة الجين المطلوب؛ او في ناقل منفصل؛ والذي يتم تطعيمه‎ ‏بشكل مصاحب مع الناقل المحتوي على التتابع الذي يحمل شفرة الببتيد. والدليل‎ ‏الانتقائي في الناقل الانتاجي قد يضفي مقاومة للانتقاء ويسمح للخلايا بالإدخال الثابت‎ © ‏للناقل في كروموسوماتها وبأن تنمو لتقوم بتكوين مواقع يمكن بالتالي استنساخها‎ ‏وتوسيعها في خطوط خلوية. وكبديل؛ قد يسمح الناقل الانتاجي باختيار الخلية المنتجة‎ ‏(البروتين الومضسي‎ GFP ‏للدليل الانتقائي باستخدام علامة فيزيائية للدليلء أي انتاج‎ ‏(فصل الخلية‎ FACS ‏الأخضر) يسمح باختيار الخلايا المنتجة للدليل باستخدام تحليل‎ ‏المنشطة ومضيا).‎ ٠ ‏ويستطيع ذو الخبرة اختيار نوع خلية مناسب للتطعيم ليسمح باختيار الخلايا‎ ‏التتابع المرغوب؛ بنجاح. على سبيل المثال؛ عندما يكون الدليل‎ Ja) Le ‏الذي يتم‎ ‏الانتقائي هو إنزيم ثايميدين كينيز؛ او هيوزانثين — جوانين فوسفورايبوزيل ترانسفريز‎ ‏او أدينين فوسفورايبوازيل ترانسفويز فيروس هيربس البسيط؛ فإن التوع الخلوي‎ ‏بالترتيب. أو يمكن استخدام خلايا عادية‎ aprt ‏او‎ 118071 ok ‏المناسب يكون هو خلايا‎ Yo ‏والذي يضفي مقاومة‎ hygro ‏او‎ neo ‏801؛‎ «dhfr ‏هو‎ SEN ‏حيث يكون الدليل‎ ‏حمض ميكوفينوليك. 6-418 أو هيجروميسين بالترتيب.‎ (DS) J fuse ‏ضد‎ ‏تحضير الاجسام المضادة‎ ‏الاجسام المضادة التي تتعرف على واحدة أو اكثر من المحددات الانتيجينية‎
Jai ‏لببتيدات الاختراع تدخل الأخرى في مجال الاختراع. وهذه الاجسام المضادة‎ ٠ ‏مثلا؛ اجسام مضادة متعددة النسخ؛ أجسام مضادة أحادية النسخة؛ اجسام مضادة‎ ‏قطع‎ (Fab ‏مخلقة؛ اجسام مضادة بشرية؛ أجسام مضادة فردية السلسلة؛ قطع‎ ‏أجسام مضادة بشرية (متعددة‎ (Fab ‏الجزيئات المنتجة باستخدام مكتبة انتاج‎ (Fab), ‏أو احادية النسخ) المنتجة في الفئران المحولة جينيا وقطع الارتباط بالمحدد الانتيجيني‎ ‏في أي مما سبق.‎ YO
-Yo- ‏ويمكن استخدام أجسام مضادة متحدة مع طرق العلاج الجيني لتقييم مثلاء‎ ‏انتاج ببتيدات الاختراع إما في الخلايا او مباشرة في أنسجة المريض التي تم فيها‎ ‏إدخال هذه الجينات.‎ ‏بحقن‎ Able ‏وبالنسبة لانتاج الأجسام المضادة؛ يمكن تطعيم عدة حيوانات‎ ‏للجسم المضاد للببتيد؛ او‎ Flee ‏ببتيدات هذا الاختراع؛ جسم مضاد للببتيد؛ جسم مضاد‎ © ‏قطع مناعية منهاء بطرق معروفة في المجال. ولتحضير الجسم المضاد النوع الذاتي‎ ‏وصف‎ aly ‏له.‎ Silas ‏يكون المحفز المناعي هو جسم مضاد للببتيد او جسم مضاد‎
TAA ‏انتاج اجسام مضادة للنوع الذاتي مثلا في البراءة الأمريكية رقم‎ ‏الماعز؛ الأغنام‎ co il ‏والحيوانات العائلة المناسبة تشمل دون تحديد؛ الأرانب؛‎ ‏والخيول. وطرق التطعيم معروفة في المجال. ويمكن تتقية الاجسام المضادة متعددة‎ ٠ ‏النسخ من مصل الحيوانات المطعمة؛ او يمكن تحضير أجسام مضادة أحادية النسخ‎ ‏بالطرق المعروفة في المجال.‎
Kohler ‏طرق الورم الهجين المعروفة باسم‎ cand ‏وهذه الطرق تشمل دون‎ ‏طرق ورم الخلية البائية الهجين البشريء وطريقة الورم الهجين من‎ Mitsein ‏وقد تكون الاجسام المضادة أحادية النسخ من أي نوع من الجلوبيولين‎ EBV Ye ‏المحتوية إما على سلاسل كابا او‎ IgD g <IgA (IgM IgE IgG ‏المناعي؛ ويشمل‎ ‏لامدا الخفيفة. وطرق انتاج استخدام الاجسام المضادة المخلقة معروفة في المجال ويتم‎
EAVLYAY 0 AY, VY ماقرأ ‏وصسفها مكلا في البراءات الأمريكية‎ ‏لبلبأ#عرف الكل مطعرف الكلارتخترف لللاتتترف‎ (£,AYT,0%Y ‏انار لخر‎ CTIA 0 ٠
CRF,R ‏تحاليل تحديد انتقائية‎ ‏يمكن تحديد النشاط الدوائي وانتقائية ببتيدات الاختراع باستخدام طريقة‎
OY ‏ونظرا‎ .٠9/97949499748 ‏اختبارية منشورة مثلاً؛ في طلب البراءة الأمريكية رقم‎ ‏من‎ Aime ‏و,87© هي بروتينات. متجانسة؛ فمن المتوقع أن نسبة‎ 08: ‏وكما سبق الوصف؛ يحث تنشيط‎ .CRFIR ‏محفزات 010278 تعمل أيضاً كمحفزات‎ Yo ‏بما أن زيادة إنتاج الكورتيكوستيرويد تؤدي الي‎ HPA ‏تنشيط المحور‎ 087,8
I oly
ضمور العضلات الهيكلية. وفي معظم الحالات التي فيها يكون مطلوباً زيادة حجم أو وظيفة العضلات؛ ليس من المفضل تنشيط المحور ‎HPA‏ وعند اختيار ببتيد يفيد في علاج مرض يتوسط 018:8 فيه؛ والذي لا يرتبط باضطراب في نمو العضلات؛ يفضل أن يكون الببتيد ‎Lili‏ تجاه 0187214. ويفضل أن يظهر الببتيد انتقائية تجاه ‎٠١ ©8208 ©‏ أضعاف تلك الخاصة تجاه 018,18 (اي؛ نشيط تجاه 01817214 بمقدار ‎٠‏ أضعاف النشاط تجاه 011,8)؛ والأفضل ‎٠٠١‏ ضعف والأفضل ‎٠٠٠١‏ ‏ضعف. وكما أوضحت الدراسات المنشورة فائدة استخدام الكورتيكوستيرويد في علاج اضطرابات النمو العضليء قد يكون من المفيد أن يحنفظ محفز 01018 ببعض النشاط المحفز للمستقبل 1817,18:) عند استخدامه لعلاج اضطرابات التمو العضلي. ‎٠‏ ولذلك؛ لعلاج اضطرابات النمو العضلي؛ يفضل ببتيد ذو انتقائية أقل يقوم بتتشيط ‎CRF,R‏ وكذلك ‎«CRFR‏ علي مدي ممائثل من التركيزء ويفضل أن يكون الببتيد انتقائياً بمقدار ‎٠٠١‏ ضعف تجاه ‎CRF,R‏ مقارنة بالمستقبل ,11؛ والأفضل ‎٠١‏ ‏أضعاف؛ والأفضل غير انتقائي تجاه 0181218 مقارنة مع 014,16 (أي؛ نشاط المركب المرشح متماثل تجاه ‎CRFR‏ و 018,8). ‎Lady‏ وفي هذه الحالة؛ قد ‎V0‏ يفضل أن يكون الببتيد محفزاً كاملا للمستقبل 14]216) وفي نفس الوقت يكون محفزا ‎Uf ja‏ للمستقبل 017,1. ولذلك يكون هذا الببتيد ذو حد ‎Sd‏ للدرجة القصوي من ارتفاع الكورتيزول واحتمالية ضمور العضلات؛ بينما يمكن تحسن التأثير المضاد للضمور من خلال ‎CRF;R‏ بزيادة الجرعة؛ ويستطيع ذو الخبرة بسهولة تحديد ما إذا كان الببتيد محفزاً كاملا أو جزئياا للمستقبل 187,18© أو 011:18 باستخدام طرق
‎Yo‏ معروفة في المجال. وتظرآ لأنه من المفضل التمييز بين الارتباط مع ‎CRF;R‏ ومع 011 يمكن إجراء التحليل السابق باستخدام خلية أو ‎elie‏ خلوي تقوم بإنتاج 141:14 فقط أو يمكن إجراء التحاليل بواسطة مصدر 181:14:) مستتسخ. ويمكن تعديل إنتاج الخلايا المنتجة لكلا الصورتين من ‎CRFR‏ باستخدام استنساخ متمائل لتنشيط أو تثبيط ‎Yo‏ جين 08,8. وكبديل؛ إذا كان مصدر ‎CRFR‏ يحتوي علي أكثر من نوع ‎CRER‏ ‎cas‏ يجب استبعاد الإشارة الخلفية الناتجة عن المستقبل الغير مرغوب من الإشارة
الناتجة في التحليل. ويمكن تحديد الاستجابة الخلفية بعدة طرق؛ تشمل التخلص من الإشارة من ‎CRFR‏ الغير مرغوب باستخدام مضادات إنتاج؛ أجسام مضادة أو مثبطات انتقائية. ومثبطات ‎CRFR‏ المعروفة تشمل دون تحديدء أنتالارمين ‎CRF |R)‏ انتقائي)؛ أنتي سوفاجين ‎Yom‏ (01817:18 انتقائي) وأستريسين (غير انتقائي).
° ولتحديد ما إذا كان الببتيد ينشط 018:16 و/أو ‎«CRFR‏ تعتمد التحاليل علي الخلاياء ومع هذا هناك تحاليل غير خلوية معروفة يمكنها التمييز بين ارتباط المحفز والمثبط كما سبق الوصف. والتحاليل المعتمدة علي الخلايا تشتمل علي خطوات اتصال الخلايا المنتجة للمستقبل 18,18 أو 0181218 مع ببتيد الاختراع أو التحكم في وقياس تنشيط ‎CRFR‏ بقياس إنتاج أو نشاط مكونات مسارات انتقال إشارة
.CRFR ٠ ‏تتحد عن طريق العديد‎ CRFR ‏وكما سبق الوصف فيء يبدو أن مستقبلات‎ ‏بناءاً علي نوع الخلايا. ويعتقد‎ Gad ‏أو‎ Gog «Gos ‏من المسارات المختلقة وتشمل‎ ‏بالمحفز يسمح للمستقبل باطلاق إشارة عن طريق اي من هذه‎ CRFR ‏أن تتشيط‎ ‏بشرط أن تتواجد مكونات المسار الضرورية في الخلية المحددة. ولذلك؛‎ cil lal ‏يمكن استخدام أي من‎ «CRFR ‏تحليل الببتيد المحدد لهذا الاختراع بالنسبة لنشيط‎ Vo ‏المسارات انتقار الإشارة حتى لو كان نوع الخلية المناظر للعلاج؛ داخل الجسم الحيء‎ ‏يصل 01:1 مع الضمور العضلي الهيكلي عن طريق مسار مختلف. وسيتضح لذي‎ ‏في تحديد محفزات الببتيد المفيدة بصسرف‎ Vlad ‏الخبرة في المجال أن التحليل يكون‎ ‏النظر عن المسار الذي تم به قياس تنشيط المستقبل. وتحاليل قياس تتشيط هذه‎
‎٠‏ المسارات الاشارية معروفة في المجال. علي سبيل المثال؛ بعد الاتصال مع ببتيد الاختراع؛ يمكن تحضير نواتج تحلل من الخلايا وتحليلها لحث ‎cAMP‏ ويتم حث ‎CAMP‏ استجابة لتنشيط ‎Gas‏ وتظرآً ‎Gas oY‏ يتم تنشيطه بواسطة مستقبلات أخرى خلاف ‎CRFR‏ ونظراً لأن الببتيد الاختباري قد يعطي تأثيره عن طريق ‎CRFR‏ أو بأية آلية أخرىء فإن هناك دراستي ‎YO‏ مقارنة هامتين في تحديد ما إذا كان الببتيد يزيد من مستويات ‎CAMP‏ في الخلايا المتصلة مع الببتيد ومستوي ‎CAMP‏ في الخلايا المتصلة مع مركب مقارنة ‎sabe el)‏
ناقلة يذوب ‎Led‏ الببتيد). وإذا زاد الببتيد من مستويات ‎CAMP‏ مقارنة بمركب المقارنة فإن هذا يشير الي أن الببتيد يزيد ‎CAMP‏ بآلية ما. تقارن الدراسة الأخسرى مستويات ‎CAMP‏ لخلايا منتجة للمستقبل ‎CRFR‏ وخلايا مماثلة باستثناء أنه لا ‎an‏ ‎«CRFR‏ حيث يتم علاج كلا النوعين من الخلايا بالببتيد. وإذا رفع الببتيد مستويات ‎cAMP ©‏ في الخلايا المنتجة للمستقبل ‎CRFR‏ مقارنة بالخلايا التي لا تنتجه فإن هذا يشير الي أن الببتيد يرفع مستويات ‎CAMP‏ عن طريق ‎.CRFR‏
وفي أحد الأمثلة؛ يتم قياس حث ‎CAMP‏ باستخدام تركيبات ‎DNA‏ محتوية علي عنصر ‎CAMP‏ استجابي مرتبط مع أي من عدة جينات مراسلة يمكن إدخالها في الخلايا المنتجة للمستقبلات ‎CRFR‏ وهذه ‎Glad‏ المراسلة تشمل دون تحديد؛ ‎٠‏ كلورامفينيكول أستيل ترانسفريز ‎(CAT)‏ ليوسيفريز؛ جلوكويورونيد سنثيزء هرمون النمو؛ بروتينات ومضية (مثلاً؛ ‎(GFP‏ أو فوسفاتيز قلوي. وبعد تعريض الخلايا للببتيدء يمكن حساب مستوي إنتاج الجين المراسل لتحديد قدرة الببتيد علي زيادة
مستويات ‎CAMP‏ وبالتالي تحديد قدرة الببتيد علي تتشيط ‎.CRFR‏ ‏والخلايا المفيدة في هذا التحليل هي نفسها المستخدمة في تحليل ارتباط ‎CRFR Yo‏ السابق ‎diay‏ باستثناء أنه يفضل أن تكون الخلايا المستخدمة في تحاليل التنشيط منتجة لمستقبل وظيفي يعطي استجابة واضحة إحصائياً؛ تجاه ‎CRF‏ أو واحد أو أكثر من مماثلات ‎.CRF‏ وعلاوة علي استخدام الخلايا التي تنتج ‎CRFR‏ ذو طول كامل؛ يمكن تحضير خلايا تنتج ‎CRFR‏ يحتوي علي موقع الارتباط بالليجاند من المستقبل المتحد ‎cae‏ أو المعدل فيزيائياً ليحتوي علي؛ عناصر مراسلة أو ليتفاعل ‎Yo‏ مع بروتينات إشارية. علي سبيل المثال. يمكن أن يلتحم ‎CRFR‏ أو قطعة ‎CRFR‏ ‏أصلي مع بروتين -© مما يؤدي الي تتشيط البروتين ‎G-‏ الملتحم عن ارتباط المحفز مع جزء ‎CRFR‏ من بروتين الالتحام. ‎Siefert,R‏ وزملاؤه في ‎YAY: ٠١ (Trends.
Pharmacol.
Sci.‏ = 184 )1999( ويفضل أن تمتلك الخلايا كذلك عدد من الخصائص ‎da‏ الوصفء لتعظيم الاستجابة التحضيرية بواسطة ‎CRF Yo‏ أو ‎Wa «CRF Bea‏ للكشف عن الحث القوي للجين ‎«CRE Jud yall‏ (أ) مستوي طبيعي منخفض من ‎(CAMP‏ (ب) بروتينات ‎G‏ قادرة علي التفاعل مع ya. ‏(ج) مستوي عالي من أدينيليل سيكليز؛ )3( مستوي عالي من بروتين كينيز‎ CRFR ‏-/؛ (ه) مستوي منخفض من فوسفو ثاني استريز؛ و (و) مستوي عالي من‎ ‏أو مماثل‎ CRF ‏ولزيادة الاستجابة تجاه‎ .CAMP ‏بروتين ربط عنصر استجابة‎ ‏يمكن تحضير خلايا عائل تنتج كمية أكبر من العوامل المفضلة أو كمية أقل‎ «CRF ‏من العوامل الغير مفضلة. وعلاوة علي ذلك؛ يمكن التخلص من المسارات البديلة‎ © ‏المراسلء لتقليل المستويات القاعدية.‎ CRE ‏لحث‎ ‏تحاليل لتقييم النشاط الدوائي:‎ ‏يمكن تحديد النشاط الدوائي لببتيدات الاختراع باستخدام الطرق الاختبارية‎ ‏نماذج الضمور أو التضخم العضلي الهيكلي تشمل كلآ من نماذج‎ Hie ‏المنشورة؛‎ ‏حية للضمور العضلي.‎ dd ga ‏مزارع خلوية معملية ونماذج‎ Ve ‏والنماذج المعملية للضمور العضلي الهيكلي معروفة في المجال. ويتم وصفها‎ «(Y4AA) 114 — 1.4: YE Vandenburgh HH. In Vitro ‏متلا في‎ 14 = 51 : ١ ‏الملحق‎ Y£ (J. Biomechanics «55 3s Vandenburgh H.H.
In. Vitro. Cell. Dev. Biol. «53 ss Vanden burgh 11.11. (441)
In Vitro. Cell. «333s Chromiak JA. ¢(Y4AA) ١74 - 166 :)( 4 Vo 3s Shansky J. «(Y349A) ‏فح — ل‎ :(4) ¥¢ Dev. Biol. Anim «(144Y) ‏صل ¥¥ )3( حم - ل‎ Vitro. Cell. Dev. Biol. Anim
YY«l—Y.94 (0) 17٠0 J. Biol. Chem ‏وزمالاؤة‎ Perrone C.E.
Ved J. Cell. Physial <Vandenburgh H.H. ‏ر‎ Chomiac J.A. «(} 340) «Kalisch ~~ P. ‏و‎ Vandenburgh H.H. ‏و‎ (}44¢) €Y¢ — £.V :(¥) 0 ٠ «(Y4A4) ‏تلد‎ 1. ¥ (VY) Yo ‏صل‎ Vitro. Cell. Dev. Biol. ‏وهناك عدة نماذج حيوانية للضمور الهيكلي معروفة في المجال؛ مثل تلك‎ ‏وزمالاؤى‎ Herbison GJ. ‏الموصوفة في المراجسع التالية:‎ ‏(حلاكل)‎ £08 ~ 101: 1. Arch, Phys. Med, Rehalril.
Hasselgren P-O «(Y44+) eA = £Y : ٠١ Appell H-J. Sports Medicine Yo
Agbenyega «(Y39A) YA ‏ب‎ YY (World J. Surg. Fischer 1.5. ‏و‎
م
-١ 61 ٠١١ «Comp.
Biochem.
Physiol. «Wareham A.C. ;E.T.
: WA J.
Appl.
Physiol «Booth F.W. 5 Thomason D.B. ((Y44Y) ٠58
- ١1:7: 1. J.
Appl.
Physiol ‏وزملاوه‎ Fitts RH. )١933( ١" - ١
— $0 ‏“عل‎ Int.
J.
Anat.
Enbryol. «32 5 Bramanti P. ‏ذا (تحةل)‎
: 0 «J.
Gerontol.
A.
Biol.
Sci.
Med.
Sci «Cartee G.D. «(Y 444A) 1¢ © : YY4 (Prog.
Clin.
Biol.
Res. ‏وزمائزة.‎ Cork L.C. «(Y340) ٠4١ — 7 «Med.
Sci.
Spots Exerc. «Gollnick P.D. yBooth F.W. ((14VA) 14 — 1 «Med.
Sci.
Sports Exerc. «Bloomfield S.A. (YAY) £Y. — 415 : Yo ‏والحيوانات المفضلة لهذه النماذج هي الجرذان‎ .)19997( YoU = VAY : 4
‎٠‏ والفئران. وهذه النماذج ‎he Jali‏ نماذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام ‎Jia‏ الوضع في قوالب جبسيته أو خلافه من وسائل ‎aie‏ الحركة للأطراف؛ تعليق الطرف الخلفي؛
‏منع الحركة الكلية للحيوان ‎(Jal‏ وحالات خفض الجاذبية. ونماذج الضمور نتيجة
‏تلف الأعصاب تشمل ‎Sle‏ سحق العصبء إزالة أجزاء من الأعصاب والذي ‎pias‏ ‏التغذية العصبية عن عضلات محددة؛ وصول السموم الي الأعصاب وإصابة
‎VO‏ الأعصاب بعدوي فيروسية أو بكتيرية أو عدوي بعوامل حقيقة النواة. ونماذج الضمور نتيجة إعطاء الجلوكوكورتيكويد تشمل إعطاء جرعات محفزة للضمور من جلوكوكورتيكويد من مصدر خارجي ‎(ld gall‏ وتحفيز إنتاج الكورتيكوستيرويد من
‏داخل الجسم؛ مثلاً بإعطاء هرمونات تنشيط المحور ‎HPA‏ ونماذج الضمور نتيجبة
‏التقيح الجرثومي تشمل ‎Sie‏ التعطيم بميكروبات جرثومية مثل البكترياء معالجة
‎Ye‏ الحيوان بمركبات منشطة للمناعة ‎Ja‏ مستخلص جدار الخلية البكتيرية أو سم داخلي؛ وثقب جدار الأمعاء. ونماذج الضمور نتيجة الهزال المرضي تشمل ‎Sa‏ تطعيم الحيوان بخلايا مسرطنة ذات إمكانية إحداث هزال؛ إصابة الحيوان بعوامل معديسة
‎(Jia)‏ الفيروسات التي تسبب ‎(AIDS‏ والتي تتسبب في هزال مرضي ومعالجة الحيوان بهرمونات أو سيتوكاينات مثل ‎«TNF «CNTF‏ 11-6؛ ‎IL-1‏ الخ. والتي
‎YO‏ تحفز حدوث الهزال المرضي. ونماذج الضمور نتيجة هبوط وظائف القلب تشمل المتلاعب بالحيوان ليحدث إصابة بهبوط قلبي مصحوب بضمور عضلي. وتماذج
الضمور الناتج عن الضمور العصبي تشمل نماذج المناعة الذاتية مثل تلك ‎dani)‏ عن تطعيم الحيوان بمكونات عصبية. ونماذج اضطراب النمو العضلي تشمل نماذج ضمور عضلي طبيعية أو مستحثة ‎Lis‏ بفعل الإنسان ‎Bia‏ طفره في جين دستروفين والتي تحدث في فئران ‎Mdx‏ 2 والنماذج الحيوانية للتضخم العضلي تشمل مثلاً؛ نماذج زيادة استخدام عضلات الأطراف نتيجة ‎ade‏ حركة الطرف المقابل؛ ‎Bale)‏ الوزن بعد حدوث ضمور عضلي نتيجة عدم الاستخدام؛ إعادة استخدام عضلة ضامرة نتيجة التلف المؤقت للتغذية العصبية؛ زيادة استخدام عضلات مختارة نتيجة تثبيط عضلات معززة لها (مثلاًء تضخم تعويضي)؛ زيادة استخدام العضلة نتيجة زيادة الحمل علي العضلة ‎٠‏ والتضخم الناتج عن إزالة الجلوكوكورتيكويد بعد الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. ونماذج الضمور المفضلة تشمل نموذج الضمور نتيجة قطع عصب النسبي؛ نموذج الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد؛ ونموذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام لوضع الطرف في قالب من الجبس والموصوفة فيما يلي بالتفصيل. ‏ونموذج الضمور نتيجة قطع عصب النسبي يشمل تخدير الحيوان ثم الإزالة ‎١‏ الجراحية لقطعة قصيرة إما من العصب النسي الأيمن أو الأيسرء ‎Se‏ في الفئران يتم فصل عصب النسبي ‎Ly‏ عند نصف المسافة بطول عظمة الفخذ وتتم إزالة قطعة طولها ؟ - © مم. وهذا يقطع التغذية العصبية لعضلات الجزء السفلي للطرف الخلفي مما ينتج عنه ضمور في هذه العضلات. وتظل التغذية العصبية للعضلة الفخذية ثنائية الرؤوس سليمة لتعطي حركة كافية للركبة. لتعطي حركة طبيعية. وفي الحيوانات ‎965. - Yo ‏الغير معالجة؛ يقل حجم العضلات المحروقة من التغذية العصبية بنسبة‎ ٠
Sa ‏أيام من قطع العصب. وبعد قطع العصب؛ يتم إعطاء ببتيدات اختبارية‎ ٠١ ‏بعد‎ ‏1264م‎ Ha) ‏عن طريق زرع مضخة أوسموزية‎ Mia ‏بالحقن أو بالتشريب المستمر‎ ‏بالوألتو؛ كاليفورنيا)؛ لتحديد تأثيرها علي الضمور العضلي الهيكلي نتيجة قطع التغذية‎ ‏العصبية. وعند أوقات مختلفة بعد قطع العصب؛ يتم تخدير الحيوانات وفصل عضلات‎ ‎Yo‏ الطرف السفلي بسرعة من كلا من الأطراف مقطوعة التغذية العصبية والأطراف السليمة؛ وتنظيفها من الأوتار والنسيج الضام؛ ثم وزنها. ويتم تقييم مدي الضمور في
EY. ‏بقياس الكتلة العضلية؛ مساحة القطاع العرضي للعضلة؛‎ Sia ‏العضلات المصابة؛‎ ‏مساحة القطاع العرضي لليفة العضلية او محتوي البروتين الانقباضي.‎
ونموذج الضمور الناتج الجلوكوكورتيكويد يشمل إعطاء الجلوكوكورتيكويد
لحيوان اختباري مثلاً ‎١,١‏ مجم / كجم / يوم من دكساميثازون في مياه الشرب. وفي 0 الحيوانات الغير معالجة؛ ينخفض الحجم العضلي بنسبة ‎Fo‏ - .968 بعد ‎٠١‏ أيام من إعطاء دكساميثازون. ويتم إعطاء ببتيدات الاختبار مع أو بعد إعطاء الجلوكوكورتيكويد مثلا؛ بالحقن أو بالتشريب المستمر لتحديد تأثيرها علي الضمور العضلي الهيكلي الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. وعند أوقات مختلفة بعد إعطاء الجلوكوكورتيكويد؛ يتم تقييم مدي الضمور في العضلات المصابة كما سيق الوصف
‎٠‏ في نموذج قطع الأعصاب.
‏ويتضمن نموذج الضمور الناتج عن عدم الاستخدام نتيجة وضع القدم في قالب من الجبس» وضع قالب جبسي علي إحدي الأطراف الخلفية للحيوان من الركبة وحتى القدم. وينخفض حجم العضلة بنسبة ‎Yt 7١‏ بعد ‎٠١‏ أيام من الوضع في القالب. وبعد ذلك؛ يتم إعطاء ببتيدات الاختبار بالحقن أو بالتشريب المستمر عن
‎١‏ طريق زرع مضخة أوسموزية مصغرة ‎«ill gills cAlzet Hie)‏ كاليفورنيا) لتحديد تأثيرها علي ضمور الساق. وعند أوقات مختلفة بعد وضع الساق في القالب؛ يتم تقييم مدي الضمور في العضلات المصابة كما سبق الوصف.
‏ويمكن توضيح النشاط العظمي لببتيدات الاختراع باستخدام تحليل مصسمم
‏لاختبار قدرة مركبات الاختبار علي زيادة حجم؛ كتلة أو كثافة العظام. والمثال علي ‎Ye‏ هذه التجارب هو تجربة الجرذان التي تم فيها استئصال المبايض.
‎A)‏ تجربة الجرذان المستئصلة مبايضهاء؛ يتم استئصال المبايض عن جرذان عمرها ستة شهور؛ وبعد شهرين يتم إعطاؤها جرعة واحدة يومياً تحت الجلد من مركب الاختبار. وعند اكتمال الدراسة؛ يمكن قياس ‎ABS‏ و/أو كثافة العظام بمقياس الامتصاص بأشعة - ‎X‏ ثنائي الطاقة ‎(DXA)‏ أو الطوبوغرافياً الكمبيوترية الكمية
‎Yo‏ الطرفية ‎(pQCT)‏ أو الطوبوغرافياً الكمبيوترية المصغرة ‎(MCT)‏ وكبديل؛ يمكن
ا استخدام القياس النسيجي الشكلي الاستاتيكي أو الديناميكي لقياس الزيادة في حجم أو تكوين العظام. التركيبات: وأحد جوانب هذا الاختراع هي التركيبات والتي تشتمل علي: (أ) كمية آمنة © وفعالة من ببتيد هذا الاختراع؛ و (ب) مادة حاملة مقبولة صيدليا. وتستخدم طرق التكوين الصيدلية القيدسية؛ مثل تلك لموصوفة ‎JPR‏ ‎(Remington’s Pharmaceuticoil Sciences‏ شركة ‎Mack‏ للنشسرء: إيستون بنسلفانياء الإصدار الأخير. و'كمية آمنة وفعالة"” تعني كمية من ببتيد الاختراع ‎AIS‏ للحث بشكل واضح ‎٠‏ علي التعديل الإيجابي في الحالة المعالجة؛ ولكنها منخفضة بشكل يكفي لتفادي الآثار الجانبية الخطيرة ‎Jia)‏ السمنة؛ التهيج؛ أو استجابة الحساسية) في الحيوان؛ ويفضل الثشييات؛ والأفضل الإنسان المحتاج لها مصحوبة بنسبة فائدة / مخاطرة مقبولة عند استخدامها بطريقة الاختراع. من الواضح أن "الكمية الآمنة والفعالة" المحددة تختلف ‎Tas‏ لعدة عوامل مثل الحالة المحددة التي يتم علاجها؛ حالة المريض الجسمانية؛ مدة ‎١‏ العلاج؛ طبيعية العلاج المصاحب (إن وجد)؛ء صورة الجرعة المستخدمة. المادة الحاملة المستخدمة. قابلية ذوبان الببتيد فيهاء ونظام الجرعة المطلوب للتركيبة. وقد يستخدم ذو الخبرة في المجال التعليمات التالية لتحديد "كمية آمنة وفعالة" ‎Lid‏ لهذا الاختراع. ‎«'Giude to Cliniol Studies & Developing Protocals” «SpilkerB‏ ‎«Raven Press Books, Ltd‏ نيويورك؛ ‎«VAAL‏ صفحات بح ‎le — 08 AY‏ ‎ssi «Raven Press, Ltd "Guide to Clinical Trials" «Spilker 3. ٠‏ 4« 191 صسفحات 4 - ‎Craig C.
Ve)‏ و ‎Stitzel‏ ...حا المحعررون 7ع 1202010 ‎"Modern‏ الإصدار الثاني ‎«(au Little, Brown & Co‏ 7 ؛ صمصبافحات ‎FY - ١١‏ لحر ‎Speight‏ 11 ‎Avery,s Drug Treatment : Principles and Practice of Clinicol ١‏ ‎"Pharmacology and Theropeutics Yeo‏ الإصدار 18« & ‎Williams‏ ‎«Wilkins‏ بالتيمون 4487 مصفحات +0 حتف ‎Tallarida‏ قل ‎sR.
Raffa‏
-؛- ‎Springer — «Principles in Generol Pharmacology” <P.
Me Gonigle‏ ‎Verlag‏ نيويورك؛ 11484 صفحات ‎.٠١ - ١8‏ وعلاوة علي ذلك ببتيد الاختراع؛ تحتوي تركيبات الاختراع علي مادة حاملة مقبولة صيدلياً. وعبارة 'مادة حاملة مقبولة ‎"Waa‏ قي هذا الوصف؛ تعني واحدة أو © أكثر من مواد التخفيف؛ الحشو أو مواد التغليف الصلبة أو السائلة المتوافقة والتي تتاسب الإعطاء لحيوان ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان. وعبارة "متوافقة" في هذا الوصف؛ تعني أن تكون مكونات التركيبة قادرة علي الامتزاج مع ببتيد الاختراع؛ ومع بعضها البعض» بطريقة لا يكون هناك تداخل يقلل بشكل واضح من الفعالية الصيدلية للتركيبة في ظروف الاستخدام العادية. وبالطبع يجب أن تكون المواد الحاملة ‎٠‏ المقبولة صيدلياً ذات نقاء عالي وسمية منخفضة بشكل كافي يجعلها مناسبة لإعطائها للحيواناتء ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان المراد ‎adhe‏ ‏وبعض ‎AB‏ المواد التي يمكن ان تعمل كمواد حاملة مقبولة صيدلياً او مكوناتها هي: السكريات؛ ‎Jie‏ اللاكتوز؛ الجلوكوز والسكروز؛ النشويات؛ ‎Jie‏ نشا الذرة ونشا البطاطسء السليولوز ومشتقاته مثل كربوكسي مثيل سليولوز الصوديوم؛ ‎١٠‏ إثيل سليولوزء ومثيل سليولوز؛ مسحوق صمغ الكثيراء؛ المالت؛ الجيلاتين؛ التالك؛ عوامل التشحيم الصلبة؛ ‎Jie‏ حمض ستياريك وستيارات الماغتنسيوم؛ كبريتات الكالسيوم» زيوت نباتية؛ مثل زيت الفول السوداني؛ زيت بذرة القطن؛ زيت السمسم؛ زيت الزيتون» زيت الذرة وزيت بذور الكاكاو؛ بوليولات مثل بروبيلين جلايكول؛ء جليسرين؛ سوربيتول. مانيتول؛ وعديد إثيلين جلايكول. حمض ألجيتيك؛ عوامل ‎٠٠‏ - استحلاب؛ ‎(Tweens® Jue‏ عوامل مبللة مثل لوريل كبريتات الصوديوم» عوامل تلوين؛ عوامل مكسبة للنكهة؛ عوامل تكوين أقراص؛ ‎(lia‏ مضادات ‎Baul‏ مواد حافظة؛ ماء خالي من الحمية؛ محلول ملح متوازن؛ ومحاليل منظم فوسفاتي. ويتم اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلياً المستخدم مع مركب الاختراع ‎tas Lula‏ للببتيد الذي يتم إعطاؤه. وإذا تم حقن ببتيد الاختراع؛ فإن المادة الحاملة ‎Yo‏ المقبولة صيدلياً المفضلة هي محلول ملح فسيولوجي معقم؛ مع عامل تعليق غروي متوافق الدم؛ حيث تم تعديل الأس الهيدروجيني له الي 7,4.
5ع وبالتحديد؛ المواد الحاملة المقبولة ‎Waa‏ للإعطاء الجهازي تشمل السكريات؛ النشويات؛ السليولوز ومشتقاته؛ المالت؛ الجيلاتين. التالك؛ كبريتات الكالسيوم؛ الزيوت النباتية؛ الزيوت التخليقية؛ بوليولات؛ حمض ألجينيك؛ محاليل منظم فوسفاتي؛ عوامل استحلاب؛ محلول ملح متوازن؛ وماء خالي من الحمية. والمواد الحاملة المفضلة 0 للإعطاء بالحقن تشمل بروبيلين جلايكول؛ أوليات إثيل؛ بيروليدون» ‎dsl)‏ وزريت السمسم. ويفضل أن تمثل المادة الحاملة المقبولة صيدلياً؛ في تركيبات الحقن» علي ‎JE‏ حوالي 96960 من وزن التركيبة الكلي. ويفضل توفير تركيبات هذا الاختراع في صورة وحدة جرعات. وأصورة وحدة جرعة' في هذا الوصف تعني تركيبة الاختراع المحتوية علي كمية من ببتيد ‎٠‏ الصيغة ‎(I)‏ المناسب للإعطاء للحيوانات وتفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسانء في جرعة واحدة؛ ‎Guba‏ للممارسات الصيدلية الجيدة. ويفضل أن تحتوي هذه التركيبات علي ‎١١‏ مجم الي حوالي ‎٠٠٠١‏ مجم ويفضل ‎00s - ١,5‏ والأفضل ‎Vo - ١‏ مجم من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ ‏وقد تكون تركيبات هذا الاختراع موجودة في أي من عدة صور؛ ‎Apulia‏ ‎Vo‏ مثلاء للإعطاء ‎ills‏ شرجياء ‎Lage‏ في الأنف؛ في العين أو بالحقن. ‎Tels‏ علي الطريقة المحددة للإعطاء المطلوبة؛ ‎(Say‏ استخدام عدة مواد ‎Alla‏ مقبولة مسيدليا معروفة في المجال. وهذه تشمل مواد حشو صلبة أو سائلة؛ عوامل تخفيف؛ عوامل جذب ‎ole‏ عوامل منشطة للسطح. ومواد تغليف. ويمكن استخدام مواد اختيارية نشيطة ‎(Glas‏ والتي تتدخل بشكل واضح مع نشاط تحفيز 018214) لببتيدات الصيغة ‎(I) ٠‏ وتكون كمية المادة الحاملة المستحدمة مع ببتيد الصيغة (آ) كافية لتوفير كمية عملية من المادة المعطاه لكل وحدة جرعة من ببتيد الصيغة (1). والطرق والتركيبات الخاصة بتحضير صور جرعة مفيدة في طرق هذا الاختراع موصوفة في المراجع التالية: ‎Pharmaceutics‏ 110000 الفصل 4 و ‎«Banker & Rhodes) ٠١‏ المحررون؛ 974١)؛ ‎Lieberman‏ وزملاز. ‎Introeluction Forms : Tablets‏ ‎to Pharmaceutcail Dossage Yo‏ الإصدار الثاني ‎.)١99776(‏
-£5- ويمكن استخدام صور جرعة فمية متنوعة وتشمل صور صلبة مثل ‎(al iY‏ الكبسولات؛ الحبيبات والمساحيق. وهذه الصور الفمية تشتمل علي كمية آمنة وفعالة؛ عادة 965 علي الأقل؛ ويفضل من ‎YO‏ - 968+0؛ من الببتيد ويمكن ضغط الأقراص»؛ أو سحقهاء تغليفها ‎oly pra‏ تغليفها بالسكريات؛ تغليفها بطبقة رقيقة أو © ضغطها بشكل متعدد؛ وتحتوي علي عوامل تماسك؛ ‎Jal so‏ تشحيم؛ عوامل تخفيف» عوامل انتشار؛ عوامل ‎Aisle‏ مكسبات نكهة؛ عوامل محسنة للتدفق وعوامل اذابة مناسبة. وصور الجرعة الفمية السائلة تشمل محاليل مائية؛ معلقات؛ مستحلبات؛ محاليل و/ أو معلقات يعاد تكوينها من حبيبات غير فوارة ومستحضرات فوارة يعاد تكوينها من حبيبات قوارة. وتحتوي علي مذيبات مناسبة؛ مواد ‎dalla‏ عوامل ‎٠‏ استحلاب؛ عوامل ‎(Glad‏ عوامل تخفيف؛ ‎Jal se‏ تحلية؛ عوامل اذابة؛ عوامل ملونة ومكسبات نكهة.
والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير صور وحدة جرعات للاعطاء بالفم معروفة جيدا في المجال. وقد تشتمل الاقراص علي مواد اضافة تقليدية مقبولة صيدليا مثلا: عوامل تجفيف خاملة؛ مثقل كربونات الكالسيوم؛ كربونات ‎Vo‏ الصوديوم.؛ مانيتول؛ لاكتوز وسيليولوزء عوامل تماسك مثل النشاء الجلاتين والسكروز؛ عوامل انتشار مثل النشاء حمض الجينيك وكروسكارميلوز؛ مواد تشحيم مثلا: ستيارات ماغنسيوم» حمض ستياريك والتالك والمزلقات مثل ثاني اوكسيد السيليكون يمكن استخدامها لتحسين خصائص التدفق لخليط المسحوق. ويمكن اضافة عوامل ملونة ‎Jia‏ اصباغ ‎FD&C‏ لاضفاء المظهر. وتفيد عوامل التحلية ومكسبات ‎٠‏ النكهة مثل أسبارتام؛ سكارين؛ المنتول» ‎cp Lindl‏ ونكهات الفواكهة كمواد اضافية في الاقراص المخصصة للمضغ. وقد تشتمل الكبسولات علي واحدة أو أكثر من عوامل التخفيف الصلبة الموضحة انفا. ويعتمد اختيار مكونات المادة الحاملة علي اعتبارات ثانوية ‎Jia‏ المذاق؛ ‎ASH‏ والثبات التخزيني؛ والتي ليست ضرورية لاغراض هذا الاختراع؛ ويمكن لذوي الخبرة في المجال اجراؤها بسهولة. وبوجه ‎cole‏ يشتمل ‎Yo‏ التكوين علي ‎cag‏ والمكونات الخاملة التي تسمح بالحجماية ضد حمضية المعدة
واطلاق المادة الفعالة بيولوجيا في الامعاء.
i SA ‏ويمكن تعديل ببتيد الصيغة )1( كيميائيا بحيث يكون التوصيل الفمي للمشتق‎ ‏فعالا. وبوجه عام؛ فان التعديل الكيميائي المقصود هو اتصال شق واحد علي الاقل مع‎ ‏جزئ البروتين نفسه؛ حيث يسمح هذا الشق (أ) بتبيط التحلل البروتيني؛ و (ب)‎ ‏الامتصاص في تيار الدم من المعدة أو الامعاء. ويفضل كذلك زيادة الثبات الكلي‎ ‏للبروتين وزيادة في زمن الدوران عبر الجسم. وأمثلة هذه الشقوق تتضمن: عديد‎ © ‏اثيلين جلايكول؛ بوليمرات مصاحبة من اثيلين جلايكول وبروبيلين جلايكول؛‎ ‏كربوكسي مثيل سيلولوز؛ دكستران» كحول عديد فينيل؛ عديد فينيل بيروليدون وعديد‎ .)١187( YAY ‏مخ لح‎ :4 J.
Appl.
Biochem. ‏وزملاؤ‎ Newmark ‏برولين‎ ‏أوكسولان؛ عديد.--‎ SBF ‏والبوليمرات الاخري التي يمكن استخدامها هي عديد-‎ ‏همي‎ OLY ‏ثالث أوكسوكان. والمفضلة للاستخدام الصيدلي؛ كما سبقت‎ -4 © ء١‎ ٠ ‏شقوق عديد اثيلين جلايكول.‎ ‏عشرء اللفائفي أو‎ BY) ‏ومكان الاطلاق قد يكون المعدة؛ الامعاء الدقيقة‎ ‏المعي الصائم)؛ او الامعاء الغليظة. وهناك؛ كما يعرف ذوي الخبرة في المجال؛‎ ‏عشر أو في‎ AY) ‏تكوينات متوفرة لا تذوب في المعدة ولكنها تطلق المادة الفعالة في‎ ‏من الامعاء. ويفضل ان يتفاعل بشكل مفضل التأثيرات الخطيرة لوسط‎ Jal ‏مكان‎ VO ‏المعدة؛ اما بحماية الببتيد (أو البديل منه) أو باطلاق المادة الفعالة بعد مستوي وسط‎ ‏المعدة مثلا في الامعاء.‎ ‏وللتأكد من المقاومة المعدية الكاملة؛ يفضل استخدام غلاف يكون غير نفاظ‎ ‏علي الاقل. وأمثلة المكونات الخاملة الاكثشر شيوعا‎ 5,٠ ‏حتي اس هيدروجيني‎ ‏فثالات‎ (CAT) ‏خلات سليولوز‎ alll ‏المستخدمة كاغلفة معدية هي ثالث‎ ٠ ‏فثالات‎ (HPMCP 55 <HPMCP 50 «(HPMCP) ‏هيدروكسي بروبيل سليولوز‎ ‏فثالات خلات‎ cAquateric 15012811 L 30 D (PVAP) ‏خلات عديد فينيل‎ ‏والشيلاك. ويمكن استخدام هذه‎ Eudragit 5 «Eudragit L (CAP) ‏سليولوز‎ ‏الاغلفة كطبقات مختلطة.‎ ‏مستحلبات؛ معلقات؛ وما شابه‎ Ail ‏والتركيبات الفمية تشمل أيضا محاليل‎ Yo ‏ذلك. والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير هذه التركيبات معروفة جيدا‎
- 2 A= ‏في المجال. والمكونات النموذجية للمواد الحاملة للشراب؛ والاكاسيرء والمستحلبات‎ (JSS ‏والمعلقات تشمل ايثانول؛ جليسرول؛ بروبيلين جلايكول» عديد اثيلين‎ ‏سكروز سائل؛ سوربيتول والماء. وبالنسبة للمعلق؛ عوامل التعليق النموذجية تشمل‎ ‏صمغ‎ Avicel © 140-591 ‏مثيل سليولوز؛ كربوكسي مثيل سليولوز الصوديوم»‎ ‏النموذجية تشمل ليسيثين وعديد‎ Al ‏الكثيراء والجينات الصوديوم؛ والعوامل‎ © ‏والمواد الحافظة النموذجية تشمل مثيل بارابين وبنزوات صوديوم. وقد‎ (As ‏سوربات‎ ‏تحتوي التركيبات الفمية السائلة كذلك علي واحد أو أكثر من مكونات مثل عوامل‎ ‏عوامل مكسبة للنكهة وعوامل تلوين كما سبق الوصف.‎ Alas ‏وقد تشتمل تركيبات هذا الاختراع اختياريا علي عوامل فعالة أخري. والامثلة‎
AQ /1979١ ‏الغير محددة لهذه العوامل الفعالة موضحة في البراءة الامريكية رقم‎ ٠ ‏والتركيبات الاخري المفيدة للحصول علي توصيل جهازي لمركبات الاختراع‎ ‏تشمل صور جرعة تحت اللسان؛ لبوسات؛ في التجويف الفمي؛ في الآانف وصور‎ ‏جرعة تنفسية. وتشتمل هذه التركيبات علي واحدة أو أكثر من مواد الحشو الذائبة مثل‎ ‏السكروزء سوربيتول ومانتيول؛ وعوامل تماسك مثل الصمغ العربي؛ السليولوز‎ ‏سليولوز وهيدروكسي بروبيل مثيل سليولوز. ويمكن‎ Jie ‏البلوري الدقيق؛ كربوكسي‎ Vo ‏مضادات‎ «Gash ‏كذلك استخدام المزلقات؛ عوامل التشحيم؛ عوامل التحلية؛ عوامل‎ ‏الاكسدة ومكسبات النكهة الموصوفة سابقا.‎ ‏ويمكن كلك إعطاء تركيبات الاختراع موضعياً للشخص مثلاً بوضعها‎ ‏مباشرة علي أو فردها علي جلد أو النسيج الطلائي للشخص؛ أو عبر الجلد عن طريق‎ ‏الزقة". والمثال علي اللزقة الجلدية المناسبة موضح في طلب البراءة الأمريكية برقم‎ ٠ ‏لوسيونات؛ كريمات؛‎ Sa ‏ومثل هذه التركيبات تشمل‎ .١٠0١/054117 ‏مسلسل‎ ‎Aid ‏محاليل؛ جل ومواد صلبة. ويفضل أن تشتمل هذه التركيبات الموضعية علي كمية‎ ‏من الببتيد. ويفضل أن تظل‎ 965 - ١ ‏علي الأقل ويفضل من‎ 960.1 Lie ‏وفعالة؛‎ ‏المواد الحاملة المناسبة للاستخدام الموضعي موجودة علي سطح الجلد علي هيئة طبقة‎ ‏متصلة؛ وتقاوم الإزالة نتيجة العرق أو الغمر في الماء. وبوجه عام؛ تكون المادة‎ YO
Jail ‏وقد‎ Led ‏الحاملة عضوية بطبيعتها وقادرة علي الانتشار أو الذوبان الببتيد‎
-£9- المادة الحاملة ملطفات؛ عوامل استحلاب؛ عوامل تكثيف؛ ومذيبات مقبولة صيدلياً وما شابه ذلك. طرق الإعطاء: ويوفر هذا الاختراع كذلك طرق لعلاج أمراض يتوسط فيها 010214 في © الإنسان أو الحيوانات الأخرى,؛ بإعطاء كمية آمنة وفعالة من ببتيد هذا الاختراع لهذا الإنسان. وتفيد طرق الاختراع في منع أو علاج الأمراض المذكورة سابقا. ويمكن إعطاء تركيبات هذا الاختراع موضعياً أو ‎Giles‏ والاستخدام الجهاز يشمل أي طريقة لإدخال ببتيد الصيغة (1) في أنسجة الجسم؛ مثلاء في المفصسل (وبخاصة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ في التجويف الدماغي؛ تحت ‎٠‏ أغشية المخ؛ في العضل؛ عبر الجلد؛ في الوريدء في التجويف البريتوني؛ تحت الجلد؛ في الأنف» عبر الرئة؛ تحث اللسان؛ ‎Ga pd‏ وبالفم. وجرعة الببتيد المحددة المعطاه؛ وكذلك مدة العلاج؛ وما إذا كان العلاج موضعياً او جهازياً كلها تعتمد علي بعضها البعض. وتعتمد الجرعة ونظام العلاج كذلك علي عوامل مثل الببتيد المحدد المستخدم؛ سبب إعطاء العلاج؛ قدرة الببتيد علي ‎Vo‏ الوصول الي أدني تركيزات مثبطة عند موقع النسيج المحتاج للعلاج؛ الحالة الجسمانية للشخص (مثلا؛ الوزن)؛ طواعيته للعلاج؛ ووجود شدة أي آثار جانبية للعلاج. ويمكن استخدام الإعطاء الموضعي لتوصيل الببتيد جهازياء أو لعلاج الشخص موضعياً. وكميات الببتيد المستخدمة تعتمد علي عوامل مثل حساسية الجلدء نوع ومكان النسيج المراد علاجه؛ التركيبة والمادة الحاملة (إن وجدت)؛ الببتيد المحدد الذي ‎٠‏ يتم إعطاؤه؛ وكذلك المرض المحدد الذي يتم علاجه ومدي التأثيرات الجهازية (المميزة عن الموضعية) المرغوبة. ويمكن توجيه ببتيدات هذا الاختراع الي مواقع محددة حيث يكون العلاج ‎Glas‏ باستخدام ليجاندات توجيه. علي سبيل المثال؛ لتركيز ببتيد لعلاج اضطراب النمو العضليء يتحد الببتيد مع جسم مضاد أو قطعة منه والتي تتفاعل ‎Lelie‏ مع دليل ‎Yo‏ عضلي هيكلي كما هو مفهوم بوجه عام في المجال. وقد يكون ليجائند التوجيه كذلك هو ليجاند مناسب للمستقبل الموجود علي العضلة الهيكيلية. ويمكن استخدام أي ليجاند
م84 توجيه يتفاعل بشكل محدد مع دليل النسيج المُستهدف. وطرق اتخاذ مركب الاختراع مع ليجاند التوجيه معروفة تماماً في المجال ومماثلة لتلك الموضحة فيما يلي فيما يتعلق بالاتحاد مع المادة الحاملة.
ويمكن إعطاء ببتيد الصيغة (1) عن طريق الإطلاق المحكم علي سبيل المثال؛ © يمكن إعطاء الببتيد باستخدام التشريب الوريدي؛ زرع مضخة أو سموزية؛ لزقة جلدية؛ أجسام دهنية؛ حقن صور مختزنة تحت ‎dal‏ تحتوي علي مادة ‎Gta‏ ‎cla glo‏ أو أي طريقة إعطاء أخرى. وفي أحد التجسيمات يمكن استخدام مضخة من ‎Langer‏ وزملاؤه المحررون؛ ‎Applications of Contoled Release’‏ 1601661 ‎«Sefton ¢(Y4v¢) Fla.
Boca Raton «CRC Pres.‏ ‎Buchwald (Y4AY) ٠١١: ٠ «CRC Crit Ref.
Biomed Eng. ٠٠١‏ وزملاؤ ‎AA Suorgery‏ : لاد ‎Engl.
J.
Med. «53, Saudek «(Y4A+)‏ .ال ‎77١‏ ‎(YA) OVE :‏ وفي تجسيم أخر؛ يمكن استخدام مواد بوليميرية. ‎NAVE Langer‏ السابق؛ ‎Sefton‏ 4897 ١ء‏ السابقء ‎Smolen‏ وزملاؤه؛ المحررون؛ " ‎Controlled‏ ‎Bioarauilability, Drug Product Design & Porformance‏ عصن"
he jg Ranger ¢(VAAE) ‏تيويورك»‎ Wiley Vo ‏أنظر‎ «(YaA¥) 11: YY ‏.ل‎ Macromal.
Sei.
Rev.
Macromal.
Chem. wih) During «(Y4A0) 14. : YYA (Science ‏وزملاؤة‎ Levy ‏كذلك‎ ‎: ال١‎ J.
Neurosurg «55 3 Howard «(YaA4) Ye : Yo (Ann.
Neurd. ‏وفي تجسيم أخرء يمكن وضع نظام إطلاق محكم في محيط النسيج‎ .)١989( ٠ ‏وبالتالي يتطلب فقط جزء من الجرعة الجهازية. أنظر مثلا؛‎ Ladle ‏المستهدف‎ ٠ «¥ ‏العدد‎ Medical Application of Controlled Release’ ‏في‎ «Goodson ‏وفي تجسيم أخر؛ يمكن استخدام نظام توصيل عقار‎ (VAS) 198 - ١١١ ‏صفحات‎ ‏معتمد علي بوليمر حيث فيه يتم توصيل العقار من أنظمة بوليميرية أو دهنية. وهذه‎ (Y) ‏الانتشار العقار من أو خلال التظام؛‎ )١( ‏الأنظمة تطلق العقار بثلاثة آليات:‎ ‏تفاعل كيميائي أو إنزيمي يؤدي الي تكسير النظام؛ أو إنشطار العقار من النظام؛ و‎ Yo
‎-8©٠- :‏ (©) التنشيط بمذيب؛ إما من خلال القوة الأوسموزية أو بإنتفاخ النظام. ويتم وصف الأنظمة المناسبة في ضوء المقالات التالية: ‎Robert‏ ر ‎:Nature <'Drueg Delivery & Targeting” Langer‏ تح ‎;(G— ald)‏ ة - ‎Nano and "Kumar, Majeti N.V. (13937) ٠١‏ ‎J.
Pharm. <'Microporticles as Controlled Drug Delivery Devices ©‏ ‎«Brannon - Peppas )٠٠٠١( YoA = ٠ :)( ¥ Pharm.
Sci.‏ ‎Medical Plastics & «'Palymers in Controlled Drug Delivery’‏ ‎(Y44Y) Biochemicals‏ أنظر كذلك؛ ‎٠140 Langer‏ السابق؛ ‎Treat‏ وزملاؤه في ‎«'Lipasomes in the Therapy of Infectians Disease and Concer"‏ ‎Lopez — Berestein ٠‏ و ‎Fidler‏ (المحررون)»؛ ‎Liss‏ نيويورك» صفحات ‎Yo¥‏ — ‎(Science (Langer «() 4A) Yo‏ ¥£3: تاعمد — ‎very‏ )+149( والأنظمة المتاسبة قد تشمل: نظام التوصيل العقاقيري 1ه من ‎Labs‏ سنطخل؛ ‎Depo Foam™‏ من ‎«Sky Pharma‏ هيدروجل ‎dine‏ علي عديد إثيلين جلايكول من مؤسسة ‎Therapeuties Inc.‏ 010060]؛ أنظمة ‎١‏ التوصيل العقاقيري المذيبة ‎SQZGel (Re Gel™‏ الفمية؛ ‎HySolv™‏ و 41 من ‎Pro Gelz™ Macro, Med‏ من منتجات ‎¢ProGelz‏ و ‎ProLease™‏ للحقن من ‎.Alkermes‏ ‏وفي كل ما سبقء بالطبع؛ يمكن إعطاء ببتيدات الاختراع بمفردها أو في ‎dads‏ وقد تشتمل التركيبات علي عقاقير أو مواد مسوغة إضافية جسمآً يتطلب ذلك. ‎٠٠‏ العلاج الجيني: يمكن استخدام النواقل الوراثية الإنتاجية لإدخال الأحماض النووية للاختراع في خلية ما كجزء من علاج جيتي. وهذه النواقل بها بوجه عام مواقع تحديد تقليدية موجودة بالقرب من تتابع المحفز لتعمل علي إدخال تتابعات الحمض النووي. ويمكن تحضير حوامل وصف جيني تشتمل علي منطقة بدء الوصف الجيني؛ الجين ‎Yo‏ المستهدف او قطعة منه؛ ومنطقة إنهاء الوصف الجيني. ويمكن إدخال حوامل الوصف الجيني في عدة نواقل وراثية؛ ‎Sa‏ بلازميد؛ ريتروفيروسء لنتي فيروس؛ء أدينو
-2©7- فيروس وما شابه ذلك حيث تكون النواقل قادرة علي البقاء بشكل مؤقت أو ثابت في الخلاياء عادة لمدة يوم واحدة علي الأقل؛ وعادة ‎sad‏ عدة أيام الي عدة أسابيع. ويمكن إدخال الأحماض النووية للاختراع في الأنسجة أو خلايا العائل بعدة طرق؛ وتشمل العدوي الفيروسية؛ الحقن الدقيق؛ أو التحام حويصلي. ويمكن كذلك © استخدام الحقن الفائق السرعة للحقن العضلي؛ كما يصف ‎Furth‏ وزملاز ‎Anal.‏ ‎.(134Y) ١1+ = Yo: ٠١١ (Biochem.‏ ويمكن تغليف ‎DNA‏ علي جزئيات ذهب دقيقة؛ وإعطاؤها في الجلد بجهاز قذف جزيئي؛ أو "بتدقية جينية"؛ كما هو موضح في المراجع. أنظر ‎Tang «iw‏ وزمالاو ‎Voi — YoY :¥ol Nature‏ ‎44Y)‏ 1 حيث يتم تغليف المقذوفات الذهبية الدقيقة بواسطة ‎(DNA‏ ثم يتم قذفها في ‎٠‏ خلايا الجلد. المجموعة المعملية: ويشمل هذا الاختراع مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط فيه ‎CRF,R‏ تشتمل علي: )1( ببتيد الصيغة ‎(I)‏ في صورة وحدة جرعة؛ و (ب) تعليمات استخدام. وأن تشتمل هذه المجموعة المعملية علي عدد من وحدات الجرعة. وقد ‎١‏ تشتمل هذه المجموعات المعملية علي كارت به الجرعات وترتيب استخدامها والمثال علي هذه المجموعة المعملية هو "العبوة الفقاعية". والعبوات الفقاعية معروفة تماماً في مجال صتاعة العبوات وتستحدم علي نطاق واسع لتعبئة صور الجرعة الصيدلية. وعند ‎Ag J)‏ يمكن توفير وسيلة تذكيرء علي سبيل المثال في صورة أرقام؛ حروف أو علامات أخرى أو بتقويم مطبوع والذي يحدد أيام العلاج التي يمكن إعطاء ‎٠‏ الجرعات فيها. ويتم وصف المثال علي المجموعة المعملية في البراءة الدولية 7 ؛ وتدخل جداول العلاج ضمن نطاق ذوي الخبرة في المجال الدوائي. والأمثلة الغير محددة تشمل؛ مرة واحدة ‎Lag‏ أسبوعياً؛ مرتين ‎Le sad‏ شهرياً أو مرتين شهرياً.
الأمثلة مثال - ‎١‏
السوفاجين وغيره من محفزات 08771 الغير انتقائية الأخرى لا تكون فعالة عادة في علاج أمراض يتوسط فيها 0181218 نظرا لأنها تقوم ‎Lad‏ بتنشيط 018171
© مما ينتج عنه آثار جانبية غير مرغوبة.
ويوضح الجدول = ؟ دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ من قطع تتابع أصلية من يوروكورتين آ البشري ‎«(hUcnl)‏ يوروكورتين ‎IT‏ البشري ‎o(hUroll)‏ يوروكورتين 1 البشري (012:0111)؛ عامل إطلاق الكورتيكو تروبين البشري ‎¢((hCRF)‏ ‏كورتيكوتروبين ماعزي ‎((0CRE)‏ وسوفاجين ‎(Svg)‏ مميز بالتتابع رقم: ‎CUE oY‏
‎١١ Saha AY‏ بالترتيب. ‎١ - ds‏ ‎(Emax %) ECs, (Emax %) ECs‏
‏مثال — ؟:
‏يوضح جدول ‎Y=‏ دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ في ‎ca Bie‏ تجسيمات الاختراع.
ع 0 جدول -؟ رقم التتابع | ‎CRF,RECs)‏ (ناتومول) :1527© (تانومول) ‎Bra Kron led‏ ‎TS‏ للم ا ‎I‏
-00C. (Emax %) (Emax%)
‎١‏ ها رقم 0141:1560 (نانومول) ‎CRFREC;,‏ (نانومول) ٠١ت‏ لاد
(Emax %) (Emax%) Ja)
IE FY ‏سناع لات ارا اا الا‎ ‏كاش | الخال‎ va
ES EE | ‏لعو‎ | ١ yew ‏تلام | ا‎ | ar ‏كه | لالم | # الاق‎ ‏ل‎ ‎er ‏لاضع ا‎ a ‏هوا ايه ل ترفسا ا‎ ‏4م ا لضع اد‎ (eee [vr ‏ا‎ a
EI EY TZ Sr ae eke | ay
SEC ETO | ‏لويخ‎ BE ‏لايع | لالم ا‎ BYE eer Taree | ‏هق‎
EEN ET EE Cr Nr | 47 ere age aw
IC TY EE YS TE BETS
‏اا‎ CS EY | ‏تالمع‎ ET
EE EY CPS SA BE
EE I EY SE EE
I ‏لالم‎ EY TS ET - ‏المع ا لاع‎ - NYC
ES ETS TE ET
‏ا‎ ET ‏تيع‎ EE (eA Tee va ‏ا‎ EE EC 0 | ‏هيد‎
-0A- ‏(نتومول)‎ CRF;RECs, (dss) CRF,RECs, ‏رقم‎
- 5 94- (Emax%) (Emax %) Jal)
ديم رقم ‎CRF,RECs‏ (نانومول) :141,1 (ناتنومول) الاق | لمزم اا ل ل
رقم ‎CRF;REC;‏ (ناتومول) ‎CRFRECs,‏ (ناتومول)
التتارٍ ‎(Emax%)‏ (ملخجمسط)
re ‏(ناتومول)‎ CRF;RECs, ‏(ناتومول)‎ CRF,RECs ‏رقم‎
(Emax%) (Emax%) ‏التتارٍ‎
Mo. (Jas) CRF(REC;, (Jas) CRF,RECs, ‏رقم‎ ‏ض‎
1 1 - رقم ‎CRF;RECs,‏ (نتومول) م088 (نتومول)
:0151:1410 (نانومول) ‎CRF;RECs;,‏ (تتومول) ‎(Emax%) (Emax%)‏ مثال - * زيادة الفعالية المعملية: تظهر ببتيدات الاختراع إتاحية بيولوجية ممتدة؛ وبالتحديد في ظروف الجرعة المنخفضة؛ مقارنة بتتابعات أصلية معروفة؛ ‎Mie‏ قطعة ببتيد 117011 (التتابع رقم : ‎oo‏ 4). ويمكن تحديد العمر النصف لببتيد في شخص ‎a cla‏ بواسطة ‎HPLC‏ ‏لعينات مصل الدم التي تم تجميعها من الشخص في أوقات مختلفة بعد إعطاء الببتيد. ويعرف ذو الخبرة كيف يختار منظمات الترويق المناسبة لتحليل ‎fel HPLC‏ علي الخصائص الفيزيائية والكيميائية للببتيد المحدد. ‎Ye‏ وفي هذا الوصف يتم مثال غير محدد علي دراسة داخل الجسم الحي لتحديد الفعالة يتم إعطاء ‎oid‏ ببتيد الصيغة )1( بالحقن الوريدي ‎٠٠٠١( (IV)‏ ميكروجم / كجم) وتحت الجلد (50) ‎٠٠٠١(‏ ميكروجم / كجم). ويتم تجميع عينات من الدم عند أوقات زمنية مختلفة ‎TV)‏ = صفر؛ 7؛ ‎١١ GARY ٠١‏ ؛ 4 و ‎١‏ ساعات؛ و 80 - صفرء 78 4,0( ‎oY)‏ 4 و + ساعات) بعد إعطاء الجرعة في ‎ld‏ ‎V0‏ طرد مركزي محتوية علي هيبازين صوديوم. وتتم معالجة عينات الدم للحصول علي البلازما والتي يتم تخزينها في درجة ‎A Kia‏ حتى وقت التحليل. ويثم تحضير بلازما قياسية. ويتم تحضير محلول قلوي من ببتيد الصيغة (1) يغطي مدي تركيزات من ‎٠‏ ناتوجم / مل الي ‎٠٠١‏ ميكروجم /_مل في ميثانول في يوم التحليل بالتجفيف المسلسل لمحلول ميثانولي من ‎١‏ مجم / مل من ببتيد الصيغة ‎(I) ٠‏ سابق التحضير. وبالمثل؛ يتم تحضير محلول قوي قياسي داخلي ((1571)؛ من ‎h-Unce- 1‏ مميز بنظير مشع ثابت بالتخفيف المسلسل لمحلول مخزوني ‎ISTD‏ مجم
“TA ‏مل للحصول علي تركيز نهائي © ميكروجم/ مل في يوم التحليل. ويتم تحضير‎ / ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏نانوجم بإضافة‎ ٠٠١ - ١,58 ‏قياسات البلازما التي تغطي مدي من‎ ٠١ ‏المناسب من المحلول القوي في أنابيب تحتوي بالفعل علي‎ (I) ‏ببتيد الصيغة‎ ‏ميكرولتر من الماء المنزوع‎ ٠٠١ ‏ميكرولتر من © ميكروجم/ مل من محلول (1511؛‎
Ala Sl ‏الأيونية و١٠٠ ميكرولتر من بلازما فأر للمقارنة. ويتم تحضير المعايير‎ © ‏للتحليل كما هو موضح فيما يلي.‎ ‏مخزوني‎ QC ‏تحديد الكفاءة (00). ويتم تحضير محلول‎ Clie ‏ويتم تحضير‎ ‏ميكروجم / مل من محلول‎ ١ ‏ميكرولتر من‎ Yo ‏نانوجم / مل بإضافة‎ ٠٠ ‏عند مستوي‎ ‏قمة من ببتيد الصيغة (1) في 75؛ ميكرولتر من بلازما فأر المقارنة الهيبارينية‎ ٠٠١ ‏للتشغيل بإضافة‎ QC ‏الموجودة في قنينة بلاستيكية. ويتم تحضير عينات‎ ٠ ‏نانوجم / مل) في أنابيب تحتوي بالفعل‎ ٠ ( ‏المخزوني‎ QC ‏ميكرولتر من محلول‎ ‏ميكرولتر من © ميكروجم / نانولتر من محلول (1511 و١٠٠٠ ميكرولتر من‎ ٠ ‏علي‎ ‏ماء منزوع الأيونية ويتم تحضير عينة 00 التشغيلية للتحليل كما هو موضح فيما‎ ‏وفي يوم التحليل يتم فك تجميد (إذابة) العينات‎ did pl ‏يتم تحضير عينات‎ yo ٠١ ‏في حرارة الغرفة وإضافة كمية قياسية من العينة الي أنبوب يحتوي علي‎ ‏ميكرولتر من ماء منزوع‎ ٠٠١ ASTD ‏ميكرولتر من © ميكروجم / مل من محلول‎ ‏الأيونية وكمية قياسية من بلازما فأر المقارنة الهيبارينية. ويكون حجم العينة وبلازما‎ ‏ميكرولتر.‎ ٠٠١ ‏المقارنة مناسبآً ليكون الحجم الكلي للبلازما يساوي‎ 200 ‏التشغيلية للتحليل بإضافة‎ QC ‏ويتم تحضير القياسات التشغيلية؛ عينات‎ Y. ‏ميكرولتر من اسيتونيتريل الي انابيب محتوية علي كل منهاء ثم غلقها بأغطية؛‎
Too) ‏وطردها مركزياً وفصل السائل الكافي. ويتم تجفيف كمية قياسية‎ clay pis ‏ميكرولتر من‎ 5٠ ‏ميكرولتر) من السائل الطافي في جو نيتروجيني ويعاد تكوينها في‎ (on ] 01) ‏ماء‎ Jit ‏التشغيلية المحضرة وعينات‎ QC ‏ويتم تحليل القياسات التشغيلية وعينات‎ Yo ‏الدراسة بواسطة كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء ذات الطور العكسي‎
SEE
‏مع تأين‎ ALS ‏بإدخال العينة في كشاف قياس طيف‎ Te pie ‏التدريجية‎ (RP - HPLC) ‏باستخدام مراقبة تفاعل‎ (MS / MS) ‏قياس طيف الكتلة‎ / (ESI) ‏بالرش الالكتروني‎ ‏لكل من‎ SRM ‏الأيون الموجب. وتتم مراقبة قناة‎ Als ‏في‎ (SRM) ‏انتقائي‎ ‎ASTD 4 h-Unc-II ‏ويتم تخفيف محاليل الجرعة من الدراسة الدوائية الحركية بميثانول وتحليلها‎ 8 ‏بالكشف بالأشعة فوق البنفسجية. ويتم حساب تركيزات ببتيد‎ RP - HPLC ‏بواسطة‎ ‏في محاليل الجرعة بالاستتساخ من منحني تراجعي خطي مصمم من‎ (I) ‏الصيغة‎ ‎Ad gma ‏قياسات‎ ‏وبينما يتم توضيح تجسيمات محددة لهذا الاختراع ووصفهاء يجب أن يكون‎ ‏واضحآً لذوي الخبرة في المجال أن مختلف التغيرات والتعديلات الأخري يمكن‎ ٠ ‏إجراؤها بدون الخروج عن روح ومجال الاختراع. ولذلك تغطي عناصر الحماية‎ ‏الملحقة كل هذه التغيرات والتعديلات والتي تدخل في مجال هذا الاختراع.‎
ولا ‎SEQUENCE LISTING‏ ‎The Procter & Gamble Company‏ >110< ‎Isfort, Robert J‏ ‎Mazur, Wieslaw A‏ <120> Corticotropin Releasing Factor 2 Receptor Agonists «130» B8B47M/CA <140> Not Yet Assigned <141> 2002-12-11 <150> US 60/349,117 <151> 2002-01-16 <150> US 60/376,337 <151> 2002-04-29 <150> US 60/388,895 <151> 2002-06-14 <150> US 60/411, 988 <151> 2002-09-19 <160> 0 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 1
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Prec Ile Gly Leu Leu Gln Glu Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
-YY-
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 «210> 2 <211> 40 «212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val <210> 3 «<211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> ACETYLATION >220< <221> MOD _RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 3
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 5 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 5
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Gly Pro Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens
اللا 6 >400< ‎Thr Lys Phe Thr Leu Ser Leu Asp Val Pro Thr Asn Ile Met Asn Leu‏ 10 5 1 ‎Leu Phe Asn Ile Ala Lys Ala Lys Asn Leu Arg Ala Gln Ala Ala Ala‏ 25 20 ‎Asn Ala His Leu Met Ala Gln Ile‏ 35 7 >210< 41 >211< ‎PRT‏ >212«< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MCD_RES‏ >221< )41(.. )41( >222< ‎AMIDATION‏ >223<« 7 >400< ‎Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg‏ 15 10 5 1 ‎Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His‏ 30 25 20 ‎Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala‏ 40 35 8 >210< : 41 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Homo sapiens‏ >213< ‎B‏ >400< ‎Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg‏ 15 10 5 1 ‎Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His‏
-Yé-
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 9 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) «223> AMIDATION <400> 9
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Gln Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «210> 10 «211> 41 <212> PRT <213> Ovis sp. <400> 0
Ser Gln Glu Fro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210=> 11
١/8 - <211> 40 <212> PRT <213> Phyllomedusa sauvagei <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> {40}... (40) <223> AMIDATION <400> 11
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys i 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Glo Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 12 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> 211021107 <400> 12
Glx Gly Pro Pro lle Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 16 15
-١ا71-‎
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr 1 <210> 13 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «<223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 13
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 14 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223»> Arficial «<220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
لال <220> ‎MOD_RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< 14 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )40( .. }40{ »222« ‎AMIDATION‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1(.. )1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< 5 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Ala‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr val‏
<210> 6 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40} <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 16
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val <210> 7 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION «220> <221> MCD RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
<400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val <210> 18 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 18
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys @ln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 19 <211> 40 <212> PRT ١ <213> Artificial <220> <223> Artificial
“Ae <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «<223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 19
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val <210> 20 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {40)..{40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD 5 <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 20
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
“AY -
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr 1 35 40 <210> 21 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 21
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr Val <210> 22 «<211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION
-AY- <221> MOD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 22
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val >210 3 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 23
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 4 <211> 40
الا ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( ..)40{ >222< ‎BAMIDATION‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< 24 >400< ‎Glx Gly Pro Proc Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Thr Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 >210< >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1(.. )1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD _RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223« 5 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Ile Gly Leu Leu Arg Lys‏
- ‏ع‎ ‎1 5 10 15
Met Ile Glu Tle Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 26 <211>= 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 26
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 27 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD_RES
- ‏هم‎ ‎<222> )1(..)1[( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 27
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 28 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 28
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile
35 40 <210> 9 >211«< 40 »212« PRT >213< Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 29
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 30 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial : <220> <221> MOD RES «<222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)..(40) <223> AMIDATION
- ‏الا‎ ‎<400> 30
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 31 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) »223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 5 <222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 31
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 32 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <400> 33
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
—“AA- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> )1(..)+( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 32
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 33 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 33
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 34 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 34
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 5 <211> 490 <212> PRT <213> Artifieial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 36 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 36
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
<210> 37 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..{a0) <223> AMIDATION <400> 37
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 38 <211l> 40 <212> PRT >213< Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 39 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (490) .. (40) <223> AMIDATICN <400> 39
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile @lu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 40 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
8+ - >220< >221< MOD_RES <222> )1(..)1( >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 40
Glx Gly Pro Fro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 41 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..({(1) <223> PYRROLIDONE CRRBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223= AMIDATION <400> 41
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «<210> 42 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221»> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 42
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Thr Leu Leu Arg Lys : 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 43 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial >220< <221> 000 58 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221»> MOD _RES
<222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 43
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 44 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 5 <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 44
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 45 <211> 40 <212> PRT
<213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 45
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD_RES «222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40)} <223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
AV
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 47 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 47
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 48 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES «222s (1)... (1)
—4A- <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 48
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Glu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 49 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 49
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
<210> 50 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> {40} .. (40) «223» AMIDATION <400=> 50
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 1 <211i> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222» (40) ..(40} <223> AMIDATION :
-١ ‏قو‎ ‎<400> 1
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE (CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 2
Glx Gly Proc Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 53 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١١- <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 53
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 54 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD_RES <222> {40).. (40) <223> AMIDATION <400> 54
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Tle Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
-١١7-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 55 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{1) <223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID
-— ‏أ‎ 0 Y ‏ابم‎ ‎>220< ‎>221< MOD_RES <222> )40( ..)40( <223> 017 »>»400< 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ser Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 57 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> 1100-8 <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 57
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Pro Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Tle Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 58
“Vad <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 58
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <2103> 59 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 59
I TY.
Glx Gly Pro Fro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 0 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 0
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 1 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial
-١١.١- >221< MOD_RES >222« {1)..(1) >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 61
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 62 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400= 62
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
لاو ب ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 63 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )1(.. )1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40)..(40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 3 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gly Tyr Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 64 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )40( .. )40( >222<
-١ A= <223> AMIDATION <400> 64
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Ash
Agsn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 65 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (1)... {1} <223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 65
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Arg Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 6 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١١.84- >220< >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 66
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «<210> 6&7 <211> 0 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> {1}... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD RES <222> (40) .. (40) «223> BMIDATION <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
ARE
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 68 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial >220< >221< MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40} <223> AMIDATION <400> 68
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 290 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 69 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial >220< >223< Artificial : >220< >221< MOD_RES «222> (1) ..(1}) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
<220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 69 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210=> 70 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 70
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١1١١7- »>210< 71 »211« 40 »212< PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... {40) <223> AMIDATION <400> 71
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 72 <21i> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١1١7- <400> 72
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 73 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION } <400> 73
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 74 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
<220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 74
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile >210< 5 »211« 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES «222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 75
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 io 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١ ١8 -
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 76 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 76
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 77 <211> 40 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> 1000 5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١١1- <221> MOD_RES «222» (40) .. (40) <223> AMIDATICN <400> 77
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 78 <211> 40 «212> PRT «213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..{(40) <223> AMIDATION <400> 78
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210> 79 <211> 40
-١١7- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222s )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40)} <223> AMIDATION <400> 79
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 80 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) «223» PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 80
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys
-YYA- 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> B81
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr 35 «210> 82 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> «221» MOD_RES
-١١- >222« (1)..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 82
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile
-١7١- 35 40 <210> 4 <211> 0 «212» PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES «222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDCNE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 4
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile »210« 85 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «<223> AMIDATION
-١171١- »>400< 85
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 86 <211l> 41 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 6
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 7 ‏«1ذ2>‎ 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41) ..{(41)
-١77- <223> AMIDATION <4Q00> 7
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 88 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..{41) <223> AMIDATICN <400> 8
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 89 <211> 41 «212> PRT <213> Artificial <220> <223>» Artificial <220> <221> MOD_RES
-١١77- <222= )41(..)41( «223> AMIDATION <400> 89
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 90 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 90
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 91 <211> 41 <212> PRT «213> Artificial <220> «223» Artificial
-١75- <221> MOD_RES <222> (41) ..{41) <223> AMIDATION <400> 91
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 92 <211>= 41 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222s (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 92
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15 @lu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 35 40 «210> 3 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> «<223> Artificial
١78 >220< <221> 1100© 5 <222> )41(..)41( <223> 211121 103[ <400> 3
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 94 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 94
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 5 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial
-١7١- >220< <221> 1400 5 «222> )41(..)41( >223< AMIDATION <400> 95
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 29 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 6 «211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD_RES <222> (41) .. {41} <223> AMIDATION <400> 6
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 97 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١7١7- >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 97
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 98 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> AMIDATION <400> 98
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 9 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-YYA- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 99
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 100 <211l> 41 «212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..{41) <223> AMIDATION <400> 100
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 1 »>211« 41 <212> PRT <213> Artificial
-١7- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 101
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 2 <211> 41 «<212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION «<400=> 102
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 103 <211> 41 <212> PRT
SY J
<213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 103
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 14 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MCD_RES <222> {41)..{41) <223> BAMIDATICN <400> 104
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 105 <211> 41
١1- >212« PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 5
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 106 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {41).. (41) <223> AMIDATION <400> 106
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 107
-١؟7-‎ <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) «<223> ACETYLATION <220> <221> MOD RES <222> (38)..1(38) <223> AMIDATION <400> 7
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «210> 108 «<211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 108
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
١
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 9 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 109
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 110 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 110
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
-١4-
Arg Tle Leu Ala Arg Val <210> 111 <211> 38 «21i2> PRT . <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (38) ..(38) «223> AMIDATION <400> 111
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 112 «<211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 112
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
-YYo-
Glu Gln Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 113 <211> 38 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES >222< (38}..(38) <223> AMIDATION «400> 3
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «<210> 114 «211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38} <223> AMIDATION <400> 114
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
SVP
Glu Gln Ala Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg val <210> 115 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> {38}..(38) <223> AMIDATION <400> 115
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 «211> 38 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) «223> AMIDATION <400= 6
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu ¢Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
١7
Glu Gln Thr Lys Ala Asn Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Val Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «210> 117 <211> 8 «<212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 117
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> BAMIDATION «<400> 118
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu
-YYA- 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 119 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) «223> AMIDATION <400> 119
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 120 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 120
IE LW
Ile Val Leu Ser Leu Glu Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 1s
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val ‏ا‎ 35 <210> 121 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 121
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 122 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATICN <40Q00> 122
-١؟6ه-‎
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Proc Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu GIn Ala Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 123 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 123
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 124 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> «221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION
<400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 5 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial >220< >221< MOD_RES >222< (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 125
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «<210> 126 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION
-١7- <400> 126
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 127 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> '<221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 127
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 128 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial >220< <221> MOD RES «222> (38)..(38) «223> AMIDATION
-١67- <400> 8
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 129 <211> 38 <212> PRT <«213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..{38} <223> AMIDATION <400> 129
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 130 «211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)... (38)
-١55- <223> AMIDATION <400> 130
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 131 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) «<223> AMIDATION <400> 131
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «<210> 132 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES
-Yio- <222> (35) ..(35} <223> AMIDATION <400> 132
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Glu Lys Lys Arg Lys Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu
Ala Arg Val <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (36) ..(38) <223> AMIDATION <400> 133
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile 20 25 30
Leu Ala Arg Val 35 <210> 134 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial
-١51- <221> MOD_RES «222> (36) ..1{(386) <223> AMIDATION <400> 134
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile
Leu Ala Arg Val <210> 135 «211s 37 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> vv «220 <221> MOD RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 135
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 <211= 35 <212> PRT .<213> Artificial <220> «223> Artificial
-YEY- <220> <221> MOD_RES <222> (35) ..(35) <223> AMIDATION <400> 136
Ile 1731 Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu
Ala Arg Val ‏*«0لد>»‎ 137 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 137
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg val 35 <210> 138 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial
-١؟/8-‎ >220< >221< MOD_RES <222> )34(..)34[( >223< AMIDATION <400> 8
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala
Arg Val <210> 139 «211> 35 <«212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (35) ..(35) <223> AMIDATION <400> 139
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu GIn Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu 20 25 30
Ala Arg Val <210> 140 <211l> 36 <212> PRT <213> Artificial
-١؟84-‎ <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (36) ..(36) <223> AMIDATION <400> 140
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Tle Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile
Leu Ala Arg Val <210> 141 <211> 37 «212» PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37) ..(37) <223> AMIDATION <400> 141
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 142 <21l> 40 <212> PRT <213> Artificial
“VO. <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> {(1)..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <4Q00> 142
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gin Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 143 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> 1400 5 <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 143
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١81-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 144 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOCD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <400> 144
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 145 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١ 87 - <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40} «223> AMIDATION <400> 145
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 6 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial ٠ <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES «<222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 146
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40
-١ 57 - <210> 147 «<211> 40 «212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial «220> <221> MOD 5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID ‏ا‎ ‎<220> ‎<221> MOD_RES «222> {40} ..{40) <223> AMIDATION <400> 147
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 148 <211> 40 <212> PRT «<213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> (1) .. (1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «<222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 148
-Yoi-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 9 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATICN <400> 149
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210= 150 <211> 0 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial
-Yeo- <220> <221> MOD RES <222> (40) ..(40} «223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <4Q0> 150
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 151 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial «220s <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) ..)40( «223> AMIDATION «400» 151
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
“You -
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 152 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 152
Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 153 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 153
~Yov-
Glx Gly Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 154 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 154
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg 20 25 30
Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 «<210> 5 «<211> 8 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) «223> AMIDATION <400> 155
~YoA-
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 156 <211l> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 156
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 157 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-Yo04- <220> <221> MOD_RES <222> (41}.. (41) <223> AMIDATION <400> 157
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 8 «211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) «<223> AMIDATION <400> 158
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg 20 25 30
Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
“YN - «220> <221> MOD_RES <222> (38}..(38) <223> AMIDATION <400> 159
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 160 <211> 38 «212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 160
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Thr Leu Leu 1 5 i0 15
Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Arg 20 25 30
Ile Ile Phe Asp Ser Val 35 <210> 161 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١1- >223< Artificial <220> <221> MOD _RES «222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 161
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val «210> 2 «211> 41 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 2
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 40 <210> 163 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial
-١١7- >220< >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38} <223> AMIDATION <400> 163
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 164 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 164
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 >210« 5 »>211< 38 <212> PRT <213> Artificial ve <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 165
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Val Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile «210> 86 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> vv <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 166
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 7 <211> 38 <212» PRT
>213< Artificial <220> <223> wv <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 167
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 168 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> + <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 168
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Thr Thr Asn 20 25 30
Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «<210> 169 «<211> 40
-١١8- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..1(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (a0) ..(40) <223> AMIDATION «<400> 169
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val «<210> 170 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD_RES <222> (40) ..1{40) «223> AMIDATION «<400> 170
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys
-١176- 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 171 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD _RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «<221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 171
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 172 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١797- <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40} <223> AMIDATION <400> 172
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 173 <211l> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 173
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40 <210> 174 <211> 40 «<212> PRT
-١١8- >213< Artificial >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 174
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 17%
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Glm Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40 <210> 176 «<211> 40
<212> <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 176
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210>= 7 <211> 40 «212» PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <4Q0> 177
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 150 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <21Q> 8
١١74و‎ >211< 40 >212< PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..({40) <223> AMIDATION <400> 178
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 71 <210> 179 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222» (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 179
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Thr ; 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40
-١1١- >210« 180 <211> 40 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 180
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 181 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 181
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Axg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40
-١١77- <210> 2 <211> 0 >212< PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 182
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 183
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40
-١77- <210> 4 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial «220s <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 184
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 185 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 io 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val
-١١5- 35 40 >210< 186 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 5 <222> (40)..{4a0) <223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 7 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «223> AMIDATION
-١١78- >400< 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 188 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 188
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210> 189 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١71- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1})..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 189
Glx Gly Pro Proc Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 190 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 5 <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 190
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
١١/97
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile »>210< 191 ٍ <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)3( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 191
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln @Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 192 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١8- >220< <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 192
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 193 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <430> 193
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Glan Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 4 35 40
-١178- <210> 194 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial «220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 194
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 195 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (a0) <223> AMIDATION <400> 1895
-١4-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210¢> 196 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 196
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 187 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
<220> <221> MOD_RES <222> (1}.. (1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 197
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 158 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION «<400> 198
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١8ل-‎
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 199 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <4Q0> 199
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 200 ’ <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220=> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES
-YAY- <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 200
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 201 <211> 40 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..¢1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. {40} <223> AMIDATION <400> 201
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 202 «<211> 40 <212> PRT
-١85- >213< Artificial >220< >223< Artificial >220< «221> MOD_RES «222» )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> >221< MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 202
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 203 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١ ‏قم‎ ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 204 <211> 40 «212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 204 ‏علق‎ Gly Pro Pro Ile Ser lle Asp Leu Pro Tyr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 205 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1)
<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 205
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 206 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1})..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40)..{40) <223> AMIDATION <400> 206
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
كر ا 207 >210<« 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ <213> >=220< ‎Artificial‏ >223« >220< ‎MOD _RES‏ >221< )1({.. )1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223« >220< 1100 >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 207 =>400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln His Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 208 «210> 40 >211< ‎PRT‏ >212« ‎Artificial‏ >213< 220« ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221« )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223«
-١ ‏م‎ ‎<400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gin Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> {40)..{40) <223> AMIDATION <400> 209
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 >210« 0 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial
>223< Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDCONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 210
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 211 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. {40} <223> AMIDATION <400> 211
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
١8و‎
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 212 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 5 <222> {40} .. (40} <223> AMIDATION <400> 212
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gin Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210> 213 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> {1).. (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١41- >220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 213
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 214 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 214
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Val Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «<210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١97- >220< <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40)..(40} <223> AMIDATION <400> 215
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 216 <211l> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD_RES <222> (40)... (40} <223> AMIDATION <400> 216
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
EEL
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «<210= 217 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> «221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 217
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 218 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-14¢- <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 218
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 9 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1} «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES «222> (40) .. {40} <223> AMIDATION <400> 9
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 220 «211> 40
-Yqo- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 220
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 221 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 221
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Phe Leu Leu Arg Lys
1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 222 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDCNE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 222
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 223 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES
-١199- >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDCNE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 223
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 224 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 224
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile
~Y4A- 35 40 <210> 225 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..1{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 225
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 6 <211= 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40) .. (40) <223> AMIDATICN
~144- <4Q00> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 227 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 227
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 228 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial
“Yeu- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) «223> AMIDATION <400> 228
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 229 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 229
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-ا7و١-‎
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 230 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 230
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 231 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «<223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDCONE CARBOXYLIC ACID
>220< =221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 231
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 232 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 232
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
I JF
«210> 233 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1} «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES <222> )1(..)40( «223> AMIDATION «<400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 234 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220 <223> Artificial <220> <221> MOD _ RES «222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 234
؛؟و7- ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile‏ 35 235 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220<« ‎MOD_RES‏ >221< )1)..{(1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( ...)40( >222« ‎AMIDATION‏ >223« 235 >400« ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Agn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 236 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223«
-Y.0- <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 236
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 237 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1)..{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 237
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gin Ala Ala Asn 20 25 30
-7.4-
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210>= 8 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 238
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 239 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> {1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID ١ <220> <221> MOD 5
وا (40). (40) >222< ‎AMIDATION‏ >223< 239 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val‏ 35 240 >210< 40 >211< ‎PRT‏ =>212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )1( ...}1{ >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40(.. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 240 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 241 >210< 0 =211< ‎PRT‏ >212<
“Ya A= <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 241
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 242 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(4a0) <223> AMIDATION <400> 242
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-Y.4-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 243 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <4QQ> 243
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 244 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1)
<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION «<400> 244
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 29 25 30
Agn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 245 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 245
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile
<210> 246 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 246
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 247 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
«<400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val ١ <210> 8 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40} .. (40) <223> AMIDATION <400> 248
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Agn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «<210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
>223< Artificial <220> <221> 100 5 <222> )1(..)( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 249
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys ‏علق‎ Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 250 <211> 0 «212» PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial «<220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 250
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile »210 1 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1)} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 251
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 252 <211l> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-Yyo- <220> <221> MOD _RES <222> (40)... {40) <223> AMIDATION <400> 252
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile i5 40 «210> 253 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial >220< <221> MOD _RES <222> (1) ..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 253
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 4
LER
<211> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 254
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. {40} <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <«210> 256 <211> 0 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 2586
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210» 7 <211> 41 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial
-YYA- <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 257
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 258 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 8
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu 1 35 40 <210> 259 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
<220> <221> MOD_RES <222> {41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 259
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 260 <211> 41 «212> PRT <213> Artificial «<220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41)... (41) «223> AMIDATION <400> 260
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 261 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-YY.- <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 261
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu val <210> 262 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 262
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 263 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
>223< Artificial >220< <221> MOD RES <222> (40) ..{40) >223< AMIDATION <400> 263
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 264 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial >220< >221< MOD_RES <222> )41(..)41( <223> 3 <400> 4
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 265 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
>220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41} <«223> AMIDATION <400> 5
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 266 <211> 41 «212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 266
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 S 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 «<210> 267 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
>220< >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) «223> AMIDATION <400> 7
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 8 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 268
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu val 35 40 <210>= 9 <211> 41 <212> PRT
-YV¢- <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..{41) <223> AMIDATION <400> 269
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 270 <211> 41 «212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 270
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 271 <211> 41
-YYo- <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 271
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 272 <211> 40 <212>= PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}.. (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40).. (40) <223> AMIDATION <400> 272
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 1.0 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile 35 40 «<210> 273 <211l> 40 <212> PRT «<213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 273
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile <210> 274 «<211> 40 . <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1) ..{(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES
-YYY- <222> (40) ..{40) «223> AMIDATION <400> 274
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile <210> 275 <21l> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 275
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe 812 Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile 35 40 <210=> 276 «211i» 40 «212> PRT
-YYA- <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> >221< MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 276
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile <210> 277 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> {40).. (40) <223> AMIDATION <400> 277
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile <210> 278 <211> 40 <212>= PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION «<400> 278
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 279 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222 )1(..)(
١7١ ١- >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 279
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 280 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES «222> (1)..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 280
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Bsn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
<210> 281 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)31( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES «<222> (40) ..)40( <223> AMIDATION <400> 1 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 282 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MCD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
١777 - <400> 282
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 29 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 283 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 283
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 250 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 4 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial
>223< Artificial >220< >221< MOD_RES >222« )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 284
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile >210< 5 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATICN <400> 285
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
-YYi-
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 286 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBCXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «<223> AMIDATION <400> 286
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 287 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-YY¥o- <220> <221> MOD_RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION <400> 287
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg <210> 8 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1)} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 288
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg 35 <210> 289
>211« 40 >212« PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> 1100 5 <222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 285
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 290 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {(1)..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221= MOD _RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 290
-YYY-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 291 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> 12110 <400> 291
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln ¢ln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 «210> 282 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
»221« MCD_RES >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MCD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 292
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 293 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 293
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 294 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 294
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 295 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40)
وا ‎AMIDATION‏ >223< ‎<4Q00> 295‏ ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile‏ 35 296 >210< 44 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )44( .. )44( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 6 >400< ‎His His His His His His Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu‏ 30 25 20 ‎Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn‏ 40 35 297 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< i FA <222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 297
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «<210> 8 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 298
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Agn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile
35 40 <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1})..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 299
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 300 <211> 38 <212>= PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..{38) <223> AMIDATION <400> 300
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys Val Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gin Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 301 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE «222> (12)... (12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 301 } Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210> 302 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-Yét- <220> <223> Artificial >220< >221< MISC_FEATURE <222> {12)..(12) <223> Ala=naphthylalanine «220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATICN «<400> 2
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE <222> (12) .. {12} <223> Ala=naphthylalanine «<220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-Yé¢o- <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 303
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 304 <21i> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)... (12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 304
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gin Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 305 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> )12(..)12( <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 306 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE
-Yiv- <222> (12) ..{(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD RES <222> )1(..)31( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 306
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 7 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> )12(..)12( <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222= )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION
-YiA- <400> 307
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 308 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)... (12) <223> Ala=naphthylalanine <220> : <221> MOD 5 <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40}... (40) <223> AMIDATION <400> 308
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
~Y$4- <210> 309 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE <222> (12}..(12) <223> Ala=naphthylalanine >220< <221> MOD RES «222> )1(..)1( «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 309
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «<210=> 310 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
I oF J «221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «<223> AMIDATION <400> 310
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys i 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 311 «<211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 311
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 312 <211> 40
-؟51١-‎ <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) ; «223> BMIDATION <400> 312
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 313 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD RES <222> {1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 313
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Agp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys
~Yov- 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 314 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( «223» PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> ‏7د‎ ‎<400> 314
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210= 5 <211>= 9 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial «220> <221> MOD_RES
-Yovy_ <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> (39}..(39) <223> AMIDATION <400> 315
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr <210> 316 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... {1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) «<223> AMIDATION >400< 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile
-Yoft- 35 40 «210> 7 <211> 40 <212> PRT «<213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 7
Glx Gly Pro Fro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 8 >»>211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40} <223> AMIDATION
-Yoo. <400> 318
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Tle Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 318 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 319
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 320 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial
- © 1 - <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION «<400> 320
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 321 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 321
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-Yov-
Thr Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 322 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) «223> AMIDATION <400> 322
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys Met Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 323 »>211« 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> {40}... (40) <223> AMIDATION <400> 3
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
-YoA-
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Glu Ile Phe Ala Glu Val <210> 324 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES €222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 4
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Gln Ile Phe Ala His 1 35 40 «<210> 325 <211> 8 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )38(..)38( «223> AMIDATION <400= 5
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
~Yoq._
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «210> 3286 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 326
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu @ln 20 25 30
Asn Ala Asn Ile Phe Ala Asn Val 35 40 <210> 327 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> (40}.. (40) «223> AMIDATION <400> 327
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr
1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Gln Ile Phe Ala Gln Val <210> 328 <21i> 49 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 328
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Glm Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala His Ile Phe Ala His Val 35 40 <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< >221< MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 329
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210= 330 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220» <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 330
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 «210> 331 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 331
-Yiv-
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 332 <211>= 38 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 332
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 <210> 333 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION
Sv <400> 3
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Arg Ile Phe Ala Arg val >210« 4 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 334
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Glm Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) ..(40} <223> AMIDATION
>400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr‏ 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏ 35 336 >210< 0 =>211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< }40}..(40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 6 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gin‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val‏ 40 35 337 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221« )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223<
<400> 337
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val >210« 8 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 338
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val 35 40 <210> 339 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial «220» <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (40) ..1{40)
«223> AMIDATION <400> 339
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 340 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) «<223> AMIDATION <400> 340
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 341 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES
١7 7- <222> )40(..)4( «223> AMIDATION <400> 341
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 342 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 342
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 343 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial «220> <223> Artificial
>221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 343
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Tle Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe BAla Ser Val <210> 344 <211> 8 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> >221< MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION «<400> 344
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 345
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 346 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 346
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 7 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
١7١7و‎ - <220> <221> MOD_RES <222> {(1)..(1) «223> ACETYLATION «220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 347
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 348 <211> 38 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{(1) <223> ACETYLATION «220» <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <40Q0> 348
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 <210> 349 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222>= (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «<221> MOD RES <222> {40)..1{40) «<223> AMIDATION <400> 349
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 350 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <2Z20> «<223> Artificial <220> <221> 1100 5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-YVYY- <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 350
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 351 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40}..{40) <223> AMIDATION <400> 351
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys . 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 352 «<211> 40
<212> >213< Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDCNE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 352
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 3 >211< 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> >221« MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES «222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 353
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys
1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val «210> 354 <211= 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD _RES <222> )1(..)1( <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 354
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 355 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-Yvo- «222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3586 <211= 9 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 86
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met 35 <210> 357 <211> 40 «<212> PRT
<213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 357
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Leu Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 358 <211> 9 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39)..1{39) <223> AMIDATION <400> 358
Glx Gly Pro Pro Ile Ser 11 Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
-YVYVY-
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr <210> 359 <211> 0 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATICN <40Q0> 359
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Glu 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 360 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1)
-YYA- <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 360
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Leu 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile «210> 361 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {(1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 361
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Val 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
<210> 2 >211« 40 «212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 362
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ile Ile Glu Ile Glu Lys 812 Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 363 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) «<223> AMIDATIOCN
<400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 364 <211> 40 <212> PRT } «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 364
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
>223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 8 <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 365
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 366 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) «223> AMIDATION <400> 366
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Glu 20 25 30
Gln Ile Leu Ala His Val
<210> 367 <211> 38 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 367
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Tle Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg His Ala Ala Ala His Ala Ala Ala His Ala Gln Ala
His Ile Leu Ala His 1 <210> 8 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION <400> 368
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met
م7 9 >210< 8 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )38)..(38( >222« ‎AMIDATION‏ >223< 369 >400< ‎Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Tle Leu Leu‏ 10 5 1 ‎Glu Gln Ala Arg His Ala His Ala His Ala His Ala His Ala Gln Ala‏ 30 25 20
His Ile Leu Ala His 1 35 <210> 370 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial «220» <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38}.. (383) <223> AMIDATION <400=> 370
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Ser Ile Gly Leu Leu Gln Tle Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-YAL- 35 <210> 371 <211> 8 «<212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {38)..(38) <223> AMIDATION <400> 371
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile His Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 372 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «<223> AMIDATION <400> 372
Glx Gly Proc Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
١7١ ‏ضضم‎ ‎Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 373 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 3 ١ Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 4 <211> 40 <«212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (1)... {1}
“YAT- <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> {40}... (40) <223> BAMIDATION <400> 374
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala &sn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 490 <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial «220> <221> MOD_RES «222> (1)..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40
-YAY- <210> 376 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATICN <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 377 <211l> 40 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1} «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-7 ‏مم‎ ‎>»400< 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 378 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION «<400> 378
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 379 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-قم7- ‎Artificial‏ <223> <220> ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1{ >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ <223> >220< ‎MOD _RES‏ >221< )40(.. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 379 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile‏ 35 380 >210« 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223<« >220< ‎MOD RES‏ >221< )1(.. )1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< ‎«222s (40) ..{40)‏ ‎AMIDATION‏ >223< 380 >400< ‎Glx Gly Pro Proc Ile Ser Ile Asp Val Proc Leu Gln Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Val Ile Glu Ile Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 381 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 381
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 382 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «223> AMIDATION <400> 382
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223>= AMIDATION <400> 383
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 384
-7؟7- 40 «211> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< <220> ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 384 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏ 40 35 >210< 40 >211<« ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. }40{ >222< ‎AMIDATION‏ >223< 385 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr‏ 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏
<210> 86 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 386
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 387 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 387
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg 1 35 40
8 >210< <«211> ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 388 >400< ‎Glu Asp Leu Pro Leu‏ 5 1 39 >210< 5 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 389 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu‏ 5 1 390 >210< ‎«<211l> 5‏ ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 390 >400< ‎Asp Asp Pro Pro Leu‏ 5 1 391 >210< 5 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220« ‎artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223<
-Y4q0- <400> 391
Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 392 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial »400 392
Ser Gln Glu Pro Pro Ile 1 5 <210> 393 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 393
Ser Glu Glu Pro Pro Ile 1 5 <210> 394 «<211> 5 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial «<400> 394
Thr Lys Phe Thr Leu 1 5 <210= 395 <211> 6 <212> PRT <213> artificial
-Ya1- <220> <223> artificial <400> 395
Ser Gln Glu Ile Val Leu 1 5 <210> 396 <211l> 6 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial <400> 396
Ser Glu Glu Ile Val Leu 1 5 <210> 397 <211> 6 «<212> PRT <213> artificial >220< >223< artificial <400> 397
Asp Asn Pro Ile Val Leu 1 5 <210> 398 «211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> «<223> artificial <400> 398
Thr Lys Ile Val Leu 1 5 <210> 399 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
<220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<400> 399
Glx Gly Ile val Leu 1 5 «<210> 400 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 400
His His His His His His 1 5 <210> 401 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 401
Ser Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> 402 <211l> 6 «212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial «<400> 402
Ser Thr Lys Phe Thr Leu
-١78/8- 1 5 «<210> 403 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223= artificial <220> <221> MOD_RES <222> )2(..)2( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 403
Ser Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 404 <21l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 404
Asn Asp Asp Pro Pro Ile 1 5 <210> 405k <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 405
Ser Ile Asp Leu 1 <210> 406 <211l> 4 <212> PRT «213> artificial
>220< >223< artificial »400< +6
Ser Leu Asp Val 1 <210> 407 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 407
Ser Leu Asp Leu 1 <210> 408 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 408
Ser Ile Asp Ile 1 <210> 409 <211> 4 «<212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <400> 409
Ser Ile Asp Val 1 <210> 410 <211> 5 <212> PRT
سا ‎artificial‏ <213> >220« ‎artificial‏ >223< 410 >400< ‎Val Leu Ile Asp Leu‏ 1 411 >210< ‎«<211l> 5‏ ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 411 >400< ‎Val Leu Phe Asp Val‏ 5 1 412 >210<« ‎<211l> 5‏ ‎PRT‏ >212« ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 412 >400< ‎Val Leu Ile Glu Ile‏ 5 1 413 >210< 5 >211« ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223« 413 >400< ‎Ile Leu Phe Asn Ile‏ 5 1 414 >210< ‎«<211l> 5‏
<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 414
Leu Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 415 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 415
Leu Leu Phe Asn Ile 1 5 «<210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 6
Ile Leu Leu Glu Gln 1 5 <210> 417 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 417
Ile Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 418
J
<211> 5 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 418
Ile Leu Leu Glu Ile 1 5 <210> 419 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 419
Thr Leu Leu Glu Leu 1 5 <210> 420 <21l> 5 <212> PRT <213> artificial >220< <223> artificial <400> 420
Lys Met Ile Glu Ile 1 5 <210> 421 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 421
Lys Val Ile Glu Ile 1 5
<210> 422 <211> 5 <212» PRT <213> artificial <220> >223< artificial <400> 422
Glu Val Leu Glu Met 1 5 <210> 423 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> «223» artificial <400> 423
Glu Met Ile Glu Ile 1 5 >210< 424 <211> 5 <212> PRT <213> artificial «220» «223» artificial <400> 424
Glu Val Ile Glu Ile 1 5 <210> 5 >211«< 5 ‏«212ة‎ PRT >213< artificial <220> <223> artificial <400> 425
Glu Ala Ile Glu Ile 1 5
I J
<210> 426 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <400> 6
Glu Thr Ile Glu Ile 1 5 «<210> 427 <211> 5 <212> PRT «<213> artificial <220> «223» artificial <400> 427
Glu Ile Ile Glu Ile 1 5 <210> 428 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 428
Glu Leu Ile Glu Ile 1 5 «<210> 429 <211> 5 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial <400> 429
Asn Met Ile Glu Met 1 5
د.ا 430 >210< >211« ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220« ‎artificial‏ >223< 430 >400< ‎Asn Met Ile His Arg‏ 5 1 431 >210< ‎<211l> 5‏ ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213« >220< ‎artificial‏ >223« 431 >400< ‎Asn Met Ile His Met‏ 5 1 432 >210< 5 >211< ‎PRT‏ »212« ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 432 >400< ‎Gln Met Met Glu Met‏ 5 1 433 >210« 5 >211< ‎PRT‏ »212« ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 433 >400< ‎Leu Leu Phe Asn Ile‏
"واه 1 4 >210« 4 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213« >220< ‎artificial‏ >223< 434 >400< ‎Ser Arg Ala Glu‏ 1 435 >210< 4 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220« ‎artificial‏ >223< 435 >400< ‎Glu Lys Ala Arg‏ 1 436 >210< 4 >211« ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220« ‎artificial‏ >223< 436 >400< ‎Glu Arg Ala Arg‏ 1 437 >210< 4 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 437 >400<
١ ‏لاو‎ ‎Glu Lys Gln Glu 1 <210> 438 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 438
Thr Lys Asp Arg 1 <210>= 439 <211l> 4 «212» PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 439
Thr Lys Ala Asp 1 <210= 440 «<211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 440
Ala Lys Ala Arg 1 <210> 441 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 441
“Ye A-
Ala Lys Gln Arg 1 <210> 442 <211l> 4 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial <400> 442
Glu Arg Gln Arg 1 <210> 443 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 443
Ala Lys Ala Glu 1 «<210> 444 <211> 4 <212> PRT «<213> artificial «220> <223> artificial <400= 444
Glu Arg Ala Glu 1 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> artificial «<220> <223> artificial
-¥.4q_ <400> 445
Ala Arg Gln Arg 1 «<210> 6 <21l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <400> 446
Glu Lys Gln Arg 1 <210> 447 <211> 4 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 447
Thr Lys Ala Asn 1 <210> 8 <21l> 4 «212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 8
Thr Lys Ala Arg 1 <210> 449 >211« 4 «212> PRT <213> artificial <220> «223» artificial
“FY. - <400> 449
Glu Ala Ala Arg 1 <210> 450 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 450
Glu Arg Gln Glu 1 <210> 451 <211> 4 «<212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400=> 451
Ala Arg Ala Asp 1 «<210> 452 <211> 4 «<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 452
Glu Lys Thr Gln 1 <210> 453 >211« 4 <212> PRT «213» artificial
-1 ١1 - <223> artificial <400> 453
Ala Arg Ala Arg 1 «<210> 454 <211> 4 «<212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <400> 454
Ala Arg Ala Glu 1 <210> 5 «211> 4 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 5
Ala Arg Gln Glu 1 <210> 456 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 456
Ala Lys Gln Glu 1 «210> 7 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial
-١١7 - <220> <223> artificial <400> 457
Thr Arg Ala Asp 1 <210> 458 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 458
Ala Lys Ala Asp 1 <210> 459 <211l> 4 <212> PRT «213» artificial <220> «223> artificial <400> 459
Thr Arg Ala Arg 1 <210> 460 <211> 5 «<212> PRT ١ >213< artificial <220> «223» artificial <400> 460
Ala Ala Arg Glu Gln Ala 1 5 <210> 461 <211> 6 <212> PRT <213> artificial
لج <220> ‎artificial‏ >223« 461 >400< ‎Lys Glu Lys Lys Arg Lys‏ 1 462 >210< 6 >211< ‎PRT ,‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 462 >400< ‎Ser Gln Arg Glu Arg Ala‏ 5 1 463 >210« 6 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 463 >400< ‎Lys Glu Lys Gln Gln Ala‏ 5 1 464 >210< ‎<211l> 6‏ ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< <220> ‎artificial‏ >223< 464 >400< ‎Gln Leu Ala Gln Gln Ala‏ 5 1 5 >210< >211< ‎PRT‏ >212<
-©1١؟-‎ >213< artificial «220> <223> artificial «220> <221> MOD RES <222> (10) ..{10) <223> AMIDATION <400> 465
Ala Ala Asn Arg Leu Leu Let Asp Thr val 1 5 10 «<210> 466 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> (10}..{(10) «223> AMIDATION <400> 466
Ala Ala Gln Glu Gln Ile Leu Ala His Val 1 5 10 <210> 467 <211> 10 <212>= PRT «213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> 1400 5 >222« )10(..)10( >223«< AMIDATION >400« 7
Ala Asn Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile 1 5 10
-7١ 5 - >210< 468 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {1¢).. (10) «<223> AMIDATION <400> 468
Ala Asn Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 <210> 469 <211> 10 «212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> {10)..{10) <223> AMIDATION <400> 469
Ala Asn Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile 1 5 10 <210> 470 >211< 10 «212» PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION
YY
<4Q00> 470 ‏علد‎ Asn Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10 <210> 471 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 471
Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 472 >211« 10 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_ RES <222> (10) ..(10} <223>»> AMIDATION <400> 472
Ala Asn Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile 1 5 10 <210> 473 <21l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
_١7- «<220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) «<223> AMIDATION <400> 473
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 <210> 474 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) «223> ‏ذال‎ ‎<400> 474
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile 1 5 10 <210> 475 <211i> 10 «<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 475
Ala Asn Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 476 «<21i> 10 <212> PRT
١8 <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 476
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 1 5 10 <210> 477 «211> 10 <212> PRT <213> artificial «220 «223> artificial <220> «221> MOD RES «222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 477
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 «<210> 478 <21l1l> 10 «<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES «222> (10) .. (10) ١ «223» AMIDATION <400> 478
Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10
<210> 9 <211> 10 <212> PRT «213> artificial <220> «223» artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 479
Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 480 <211> 10 «<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10} <223> AMIDATION <4Q00> 480
Glu Gln Asn Ala His Ile Phe Ala His 1 1 5 10 <210> 481 <211> 10 <212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..{(10) «223> AMIDATION
١17 ١- <400> 481
Glu Gln Asn Ala Gln Ile Phe Ala His Val 1 5 10 <210> 482 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION «<400> 482
Glu Gln Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 1 5 10 <210> 483 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 483
Glu Gln Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val 1 5 10 <210> 484 <211> 10 <212> PRT «<213> artificial <220> <223> artificial
<220> <221> MOD RES <222> {10} .. {10} <223> AMIDATION <400> 484
Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210= 485 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 5
His Ala Gln Ala His Ile Leu Ala His val 1 5 10 <210> 486 <211> 10 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> (10) ..{(10) <223> AMIDATION <400> 486
His Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 487 «211> 10 <212> PRT
<213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..{(10) <223> AMIDATION <400> 487
His Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> «223» artificial «220 <221> MOD RES <222> (10) ..(10) <223> BAMIDATION <400> 488
His Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 <210> 489 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <220> «221> MOD_RES <222> )10(..)10( <223> AMIDATION <400> 489
His Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10
<210> 0 <211l> 10 «212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 490
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr 1 1 5 10 <210> 491 «211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES «222> (10) ..(10} <223> AMIDATION <400> 491
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 492 <211> 10 «212» PRT <213> artificial «<220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> )10(..)10( «<223> BAMIDATION
-١75- <400> 2
Thr Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 <210> 493 <211> 10 <212> PRT «213» artificial <220> «223> artificial «<220> <221> MOD_RES «222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 493
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn 1 5 10 <210> 494 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial «220> <221> MOD RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 4
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg 1 1 5 10 <210> 495 <211> 10 «<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
-YYo- <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 495
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr 1 1 5 10 <210> 496 <211i> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> {10} .. (10) «<223> AMIDATION <400> 496
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 1 5 10 <210> 497 <211> 10 <212> PRT <213> artifieial «220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES «222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 497
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr 1 1 5 10 <210> 498 «211> 10 <212> PRT
FY - <213> artificial >220< <223> artificial «220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) «<223> AMIDATION <400> 498
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 499 «<211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) «<223> AMIDATION <400> 499
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr val 1 5 10 <210> 500 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <220> <221> MOD RES <222> (10) .. {10} <223> AMIDATION <400> 500
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10
-1 719 - <210> 51 <211> 10 <212> PRT «213s artificial <220> <223> artificial >220< <221> MOD RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 501
Thr Thr Gln Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 502 «<211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial «<220> <221> MOD_RES «<222> )10(..)10( «<223> AMIDATION <400> 502
Thr Thr val Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 53 <211l> 10 <212> PRT «213» artificial <220> <223> artifieial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
<400> 503
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro 1 5 10 «210> 4 «<21l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> >223< artificial <400> 504
Leu Leu Arg Lys 1 <210> 5 <211l> 13 <212> PRT >213< artificial <220> ' «223> artificial <400> 505
Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala 1 5 10 <210> 6 <21l> 6 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 506
Pro Ser Leu Ser Ile Asp 1 5 <210> 507 <211> 22 <212> PRT <213> artificial
+4 >223< artificial <400> 7
Leu Leu Arg Thr Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu 1 5 10 15
Arg Ala Glu Gln Asn Ala <210> 508 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «<221> MOD_RES «222» )37(..)37( <223> AMIDATION <400> 8
Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu 1 5 10 15
Ile Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg Val <210> 509 <211> 38 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES «222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400=> 9
الال ‎Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu‏ 10 5 1 ‎Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala‏ 30 25 20
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «<210> 510 <211> 38 «212» PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 510
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 1 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD RES «222% )38( ..)38( <223> AMIDATION
<400> 511
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 512 <211> 38 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 512
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «210> 513 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222= (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
<220> <221> MOD_RES «222> {40)..{(40) «223> AMIDATION <400> 513
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Asn Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 514 >211< 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD _RES «222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 514
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 515 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
ال ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD +5‏ >221< )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr‏ 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏ 35 6 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40(.. }40{ >222< ‎AMIDATIOCN‏ >223< 516 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏ 40 35 7 >210< ‎<211l> 40‏ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213«
YY
<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {40}... (40) <223> AMIDATION <400> 7
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 518 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 518
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 519 <211= 40 <212> PRT <213> Artificial
-¥Ye. <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> {40}... {40} «223> AMIDATION «<400> 519
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 520 <211> 4 «212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial «400> 520
Glu Lys Gln Gln 1 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <400> 1
Ala Ala Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 522 <211l> © <212> PRT
ل ‎Artificial‏ <213> >220< ‎Artificial‏ >223< 522 >400< ‎Lys Glu Arg Asn Gln Ala‏ 1 523 >210< ‎<211l> 6‏ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< 3 >400< ‎Lys Glu Lys Asn Gln Ala‏ 5 1 4 >210< 6 >211<« ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< 524 >400< ‎Lys Gln Arg Glu Arg Ala‏ 5 1 525 >210< 6 >211<« ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213« >220< ‎Artificial‏ >223< 5 >400< ‎Lys Glu Arg Glu Arg Ala‏ 5 1 526 >210< 5 >211<
‏«212ة‎ PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 6
Lys Glu Lys Glu Arg Ala 1 5 <210> 527 <21ll> 6 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <400> 7
Lys Glu Lys Gln Arg Ala 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial <400> 8
Ala Glu Ala Ala Ala Lys 1 5 <210> 529 <211> 6 <212»> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 529
Ala Ala His Ala Ala Ala 1 5 <210> 530
-VYA- <21l> 6 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <400> 530
His Ala His Ala His Ala 1 5

Claims (1)

  1. عناصر_الحماية ‎-١ ١‏ ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة (1): \ ألفا - بيتا - جاما - دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا ‎y‏ حيث فيها: )0 ض ‎Ul‏ تتضمن تتابع الصيغة ‎6X XXX eX 5X6‏ وفيه ‎o‏ رك ركد ‎X35‏ مختارة كلا من المجموعة المتكونة من ‎DE (A nil‏ ‎Z TS «QP NG 1‏ 7 بكر مختارة من المجموعة المتكونة من ‎TPL IF‏ و ‎¢V‏ ‎Xs A‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ف ]ل قل ‎tV 3 TS‏ ‎Xi 4‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎tN 3M (Ld‏ ‎١‏ (ب) ‎Un‏ تتضمن تتابع الصيغة ,1076و574؛ حيث فك و ‎Xp‏ مختارتان ‎١١‏ على حدة من ‎Ld‏ 3 ؛ ‎VY‏ (ج) جاما تتضمن تتابع الصيغة 3 ‎XX pX‏ حيث: ‎Xp‏ مختارة من 5 ‎YY‏ ا و 5 ‎Xp‏ و ورك مختارتان كل على حدة من ‎cA‏ نافثيل ألاتين ‎SR .Q PN MLKIHGFEEDC (Baas) 4‏ ‎sys W VT Yo‏ 1 (د) ‎Bh‏ تتضمن تتابع له الصيغة ‎X14 X 5X6‏ حيث ‎VY‏ ورك مختارة من ‎tM SL oI‏ ا 5 مختارة من ,1 و ‎tM‏ ‏43 6 مختارة من ‎«NS‏ 9و ؟؛ ‎٠‏ (ه) إبسيلون تتضمن تتابع له الصيغة ‎X7X 5X 19X20X71‏ حيث ‎YY‏ 7 مختارة من ‎¢Q 5s NE (K «TL IV‏ ‎YY‏ ور مختارة من ‎T yA VV ML‏ ‎Xo YY‏ مختارة من ‎LF «I‏ و ‎tM‏ ‎Xyy VE‏ مختارة من ل ‎H NE‏
    .© ‎Yo‏ رك مختارة من نبال ات ل ‎3M «Q‏ +]؛ ‎A‏ ) زيتا يتضمن تتابع الصيغة ‎«Xn X53X04Xp5‏ حيث: ‎Xp Yv‏ مختارة من ‎ED (A nit‏ 5و ‎¢T‏ ‎Xs YA‏ مختارة من ‎K nit‏ و ‎tR‏ ‎Xp ¥4‏ مختارة من ‎(A « nit‏ كل ‎«Q (NM‏ 1و ‎Y‏ ‎To‏ برك مختارة من ‎DE mit‏ ل ‎Q (NK‏ 5 ؛ 79 (ز) ايتا يتضمن تتابع الصيغة ‎«X6X 27X28 X00X350X31‏ حيث: ‎MY‏ ميكل ‎(NK HG DA gos iia‏ 9 و 5؛ ‎Xo vy‏ مختارة من ‎$Q 5M LIE (A‏ ‎V4‏ ويل مختارة من ‎H A‏ كل ‎V RQ‏ ‎Xo Yo‏ مختارة من ‎(A‏ كل ‎¢Q sM (NK‏ ¥ 0 وول مختارة من كل ‎NK‏ ور ؛ ‎vv‏ 1 مختارة من ‎Kg A‏ ‎FA‏ (ح) ثيتا تتضمن تتابع ‎X35 X 30X41 drpall‏ وك ‎«X53 X53 N X35‏ حيث: ‎Xs, v4‏ مختارة من ‎(A‏ ا 11و 1؛ ‎‘T 3S (RQ (NIE DA es tiaaXs; 0 ٠‏ ‎X35 3‏ مختارة من ل و ‎R‏ ‏0 وول مختارة من ‎5Q (NL Kd HE‏ ؛ ‎ey‏ دوكر مختارة من ‎(LI (F‏ ]11و لا؛ ‎X3g 231‏ مختارة من بل ‎F‏ و ‎$M‏ ‏م ووز مختارة من ‎NE D (A‏ ور ‎¢Q‏ ‏£1 وي مختارة موف طقل تل ل عل لا ‎RQ‏ 5و 1 2 :مك مختارة من ‎(Vs TF (A‏ وبديلاتها. ‎١‏ *- ببتيدات طبقا للعنصر ‎١١‏ وفيه ‎Y‏ أ- ألفا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من-1:191.21 « -
    ‎PSL... « -ZGPPI « -DDPPL « DNPSL 1‏ و الال 1 ب- بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ ¢ ‎(SLDL SLDV °‏ 51101و ‎SIDV‏ ؛ 1 ج- جاما تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎PAF (PAB‏ ‎«PF1 PFH PFG PFF PFE (PFB (PAY (PAQ (PAH 7‏ ‎«PHH PHF PHB PGY (PFY (PFW (PFV (PFQ (PFL A‏ ‎PIH «PIG PIF PIE (PID (PIB (PIA (PHY PHQ PHQ q‏ ‎(PIW (PIV (PIT (PIR (PIQ (PIL (PII ٠١‏ لاض ‎«PLB PKY‏ ‎PLE ١‏ عاص ‎(PLQ PLL (PLI (PLH PLG‏ ااال ‎«PLW‏ ‏ب ‎(PNY (PLY‏ قوط ‎PQI PQH PQF‏ لوط ‎PQV PQQ‏ ‎«PTI PTH PTF PTE PTB (PSY PRY PQY PQW 7‏ ‎(PTY PTW PTV PTL Ve‏ لاض ‎PWQ PWH PWF PVY‏ ‎PWY PWW Vo‏ قلاط ‎PYI ‘PYH PYF‏ الال ‎PYV PYT‏ ‎SLE (PYY PYW 1‏ ماف ‎.VIG 5 SIG‏ ل د- دلتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎MN (ILS‏ ‎LLR LLQ YA‏ و ‎tMLR‏ ‏4 ه- إبسيلون تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎VLIEL‏ ؛ ‎(ILLEIJILIEI JILLEQ « LLIEI Ye‏ لطلتك ‎«KVIEI (KMIEI‏ ‎tNMIEM ; «EVIEI <(EVLEM 1١‏ ‎YY‏ و- زيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(AKAD‏ ‎«ARQE (ARAR (ARAE (ARAD (AKQR (AKAR (AKAE YY‏ ‎«EKQR EKQQ EKOE (EKTQ (EKAR (EAAR (ARQR Y¢‏ ‎«TKAR TKAN (TKAD (SRA E ERQR ERQE (ERAE Yo‏ ‎{TRAR (TRAD (TKDR 7‏ كل ‎«R... «AAR... (AA...‏ - لال ‎(RAR‏ .لف كك ‎(A-AR «R-R ... ARA‏ خف ...ف ‎E ¢(ARA YA‏ 5 --؛
    SEY. ‏؛‎ AAREQA ‏تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ Gf ~ Yq tAARNQA ‏؛‎ KEKQQA ¢ SQRERA ‏؛‎ KEKKRK ¥. (KERERA ¢ KQRERA : KEKNQA ‏؛‎ KERNQA © ctAAHAAA ‏؛‎ AEAAAK ‏؛‎ KEKQRA ‏؛‎ KEKERA vy ‘QLAQQA ,« HAHAHA, vv ‏تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ Lah ‏ح-‎ 7 ‘ANNAELLAEI ‏؛ ااتتمتتوعوهم‎ AANRLLLDTV Yo ‏؛‎ ANNALLLATI :ANNAKLLAKI ¢ ANNAHLLAHI v1 c‘ANNAQLLAHI <ANNANLLANI ‏؛‎ ANNALLLDTI AY tANNARLLARI ¢ANNARILAEV ‏؛‎ ANNAQLLAQI | © ¢tANNRLLDTI ¢tANNRLLATI tANNARLLDTI v4 ‏؛‎ EQNARIFARV EQNAQIFAHV :¢ EQNAHIFAHV 3 ‏؛‎ HAQAHILAHYV ‏؛‎ ETNARILARV ¢ EQNRIFDSV 3 tHSNRKLMEII «tHSNRKLLDIA tHSNRKIIDIA ‏ب‎ ‎¢‘TNNRLLLDTI ‏؛‎ TNNRLLLATV ‏؛‎ HTNARILARV EY TINARILARV ‏؛ء‎ TTINARILARN 507 23 ¢(£4% ‏(لتتابع رقم:‎ TTNARLLDRYV ‏؛‎ TTNARLLATV to ‏(التتابع‎ TINRLLLARV ‏(لتتابع رقم: 497)؛‎ TTNARLLDTV £1 ¢‘TTNRLLLDTYV ‏؛‎ TTNRLLLATYV ¢ ER VY : ‏رقتسم‎ tv .TTVARILARV ‏؛ ب‎ TTQARILARYV ‏م‎ ‏ببتيدات طبقا للعنصر ١؛ وفيه‎ -# ١ ‏و‎ «SEEPPI ‏أ- ألفا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ ١ «SQEIVL 3 ‏ب- بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من .51131 و‎ 3 SLDV °o
    EAE
    ح- جاما تتضمن تتابع له الصيغة ‎XX Xs‏ حيث: ل ‎Xj‏ تختار من المجموعة المتكونة ‎VS Pe‏ 5 1؛ ‎A‏ و يركز و ىكز كل علي حده تختار من المجموعة المتكونة من ‎A‏ ‎EDC uli q‏ ل بت لل ل كل ل ‎«SR «QP NM‏ ‎W VT ٠١‏ 3 لا؛
    ‎١١‏ د- دلتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎LLR‏ و بل 0ه1ًا؛
    ‎(ARAE ‏و- زيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ AY ‏عمد‎ TKAD \K:
    ‎«QLAQQA ‏تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ lf ‏ز-‎ Vo ‏ذدوعطتغط؛‎ 1
    ‎VY‏ ح- ثيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎HSNRKLLDIA «HSNRKLMEII HTNARILARV YA‏ ‎(HSNRKIIDIA 14‏ ,ر ‎.TTNARILARYV‏
    ‎١‏ ؛- ببتيدات طبقا للعنصر ١؛‏ وفيه
    ‎=== 10110517 ‏أ- ألفا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ Y ¢ PSL --- Ac ‏و‎ «PSL v
    ‏31 ب- بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ و ‎«SIDV 5‏
    ‏: ج- جاما تتضمن تتابع له الصيغة 3 ‎XX pX‏ حيث:
    ‏لا ‎X|‏ تمثل 1؛و
    ‎Lod HF ‏و ىك كل علي حده تختار من المجموعة المتكونة من‎ Xo A ¢Y 5¢T «Q 5
    ‎LLR ‏تتضمن التتابع‎ la ‏د-‎ ٠
    ‎‘TLLEL ‏ه- إبسيلون تتضمن تتابع‎ ١
    NEXT EKTQ ‏و- زيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ VY (ARTQ ,EKQQ O¥ «KEKERA (KQRERA (SQRERA ‏ز- ايتا تتضمن التتابع‎ " (KEKQRA , KERERA ٠ «X32X33NX35X36X37X38X30 X41 ‏ح- ثيتا تتضمن تتابع له الصيغة‎ ١ ‏وفيه:‎ 7 EQNA ‏تتضمن التتابع‎ X35 X34 X33 ‏أ) دوكر‎ YA ‏و ؛‎ «NH ‏كل‎ (Rf ‏ب) ويك مختارة من المجموعة المتكونة من‎ 3 JF ‏مختارة من التتابع‎ Xie ‏و ج) دك‎ D5 cA ‏ىن د) ويك مختارة من‎ ‏8؛ و 0؛‎ (NH (ER ‏ه) مي مختارة من المجموعة المتكونة من‎ YY V ‏و) ١مك تمثل‎ vy ‏وفيه‎ ١ ‏ببتيدات طبقا للعنصر‎ —o ١ ‏أ- ألفا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ,]171--عذ‎ ١ ¢---IVL ¥ ‏و‎ SLEV ‏ب- بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ £ «SLDV 8 PGP PIG ‏ج- جاما تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ 1 «VIG 5 SIG PIOH Y LLQ ‏د- دلتا تتضمن التتابع‎ A JLLEQ ‏ه- إبسيلون تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ q JLLEM (ILLEK <(ILLEI (ILIEI (EVLEM (ELLEM ٠١ ¢TLLEI s <KVIEI ‏لطلاخكل‎ ٠١ ‏حيث:‎ (Xn X73 X04 X05 ‏و- زيتا يتضمن تتابع الصيغة‎ VY tT 5S ‏كل‎ «D ‘A it ‏مختارة من المجموعة المتكونة من‎ Xr VY
    Yio. R ‏و‎ K nit ‏وي مختارة من المجموعة المتكونة من‎ VE ‎Ve‏ وخر مختارة من المجموعة المتكونة من عت ‎«Q NM H (A‏ 1و ‎34 7 ‎R ‏كل لل 0 و‎ IDE cit ‏عِيك مختارة من المجموعة المتكونة من‎ VY ‎QLAQQA ‏ز- ايتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ VA ‎KERNQA KEKQQA AARNQA (AAREQA ‏4د‎ ‎HAHAHA AAHAAA (AEAAAK (KEKNQA Ya ‏ل‎ ‎‘SQRERA ;KEKKEK ‎mp YY‏ ثيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(ANNRLLLDTI ‏أذ الاح لاف‎ {HSNRKLMEII YY ‎HSNRKLLDIA (AAQEQILAHV | > ‎HAQAHILAHV JTSNRKLMEIITTQARILARV Yo ‎EQNRIIFDSV TTVARILARV (ETNARILARV YH
    ‎.TTNARILARV ; TTNARILARN Yv ‎١‏ = ببتيدات طبقا للعنصر ‎١‏ وفيه ‎i—~ZGPPI ‏أ-ألفا تتضمن التتابع‎ Y ‎y‏ ب-بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎¢SIDL‏ و ‎«SIDV ¢ ‏8 ج- جاما تتضمن التتابع له الصيغة 2174122615 وفيه: ‎24S 5 ‏تمثل‎ 1 1 ‏لا ‎Xn‏ و درك كل علي حده تختار من المجموعة المتكونة من ‎cA‏ نافثيلين» ‎PNM:WLK:JIHG:FE:D:L A‏ بف ال ‎VTS‏ 1و ‎¢Y q ‎٠‏ > د- دلتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(LLR‏ و ‎١١‏ آنابنا؛
    Yeo KMIEI ‏ه- ابسيلون تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ YY KTIEI LLIEI (KLIEI (KAIEI (ILIEI (EVIEI (KVIEI AR +VLIEI \¢ tEKQE ‏زيتا تتضمن التتابع‎ — yo 11 — ايتا تتضمن التتابع ‎(KEKQQA‏ ر ‎tAARNQA‏ ‎VY‏ ح- ثيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎ANNALLLATI «ANNRLLLATI «(ANNRLLLDTI YA ‎JTNNRLLLDTI JTNNRLLLATV ANNALLLDTI 4 ‎TTNARLLATV TTNARLLARV (TTNARILARV Y. ‎TTNRLLLATV ~~ TTNRLLLARV TTNARLLDTV 71١ ‎«(ANNAHLLAHI <ANNAELLAEI TTNRLLLDTV YY ‎(ANNAQLLAHI (ANNANLLANI (ANNAKLLAKI vy ‎TTNARLLDRV ~~ (ANNARLLARI (ANNAQLLAQI Y¢
    ‎.AANRLLLDTV Yo ‎-١ ١‏ ببتيدات طبقا لأي من العناصر؛ تختار من المجموعة المتكونة من تتابع ‎Om ER ‏رقم: كت ف الاق تحدك صل م صلا‎ Y ‎(YYY-1oY 1‏ ناف كد ‎(YAY‏ كدف ‎FY‏ اا تعد ب الصف ‏3 و للا لل الا مج و عير لم صر ال داف ‎١‏ 8 و 214 ‎—A ١‏ طريقة لمنع أو علاج مرض يتوسط ‎CROR‏ فيه تتضمن علي إعطاء ‎Y‏ عائل في حاجة ‎J)‏ ذلك العلاج؛ كمية آمنه وفعالة من ببتيد كما في أي من ‏1 عناصر الحماية السابقة. ‎١‏ 4- الطريقة طبقا لعنصر الحماية ‎A‏ فيه يكون المرض الذي يتوسط فيه
    -Yiv- . ‏عبارة عن ضمور العضلات أو سوع التغذية العضلية‎ CRF;R A ‏كما في أي من عناصسر‎ a0 ‏حمض نووري مفصول يحمل شفرة‎ -٠ ١ ‏الحماية السابقة.‎ ‏جسم مضاد مفصول خاص ببتيد كما في أي من عناصر الحماية‎ -١ ١ ‏السابقة.‎ ‏تركيب صيدلي يتضمن علي:‎ -١ ١ ‏أ- كمية آمنة وفعالة من ببثيد طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ و‎ Y ‏و ب- مادة حاملة مقبولة صيدليا.‎ ‏مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط 181/218 فيه يتضمن‎ -١ ١ ‏علي:‎ Y ‏و‎ de a ‏أ ببتيد كما في أي من عناصر الحماية السابقة في صورة وحدة‎ Vv ‏با تعليمات للاستخدام‎ ¢
SA03230564D 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 SA03230564A (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34911702P 2002-01-16 2002-01-16
US37633702P 2002-04-29 2002-04-29
US38889502P 2002-06-14 2002-06-14
US41198802P 2002-09-19 2002-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03230564A true SA03230564A (ar) 2005-12-03

Family

ID=27617822

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3230565A SA03230565B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA3230564A SA03230564B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA03230564D SA03230564A (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3230565A SA03230565B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA3230564A SA03230564B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Country Status (30)

Country Link
US (7) US6936585B2 (ar)
EP (4) EP1465922B1 (ar)
JP (3) JP4508648B2 (ar)
KR (3) KR100735586B1 (ar)
CN (3) CN100475844C (ar)
AR (3) AR038143A1 (ar)
AT (4) ATE398632T1 (ar)
AU (2) AU2003205197B2 (ar)
BR (3) BR0306838A (ar)
CA (3) CA2470731C (ar)
CY (1) CY1106133T1 (ar)
DE (4) DE60321730D1 (ar)
DK (2) DK1465921T3 (ar)
ES (4) ES2299701T3 (ar)
HK (1) HK1078095A1 (ar)
IL (5) IL162530A0 (ar)
MA (3) MA27592A1 (ar)
MX (3) MXPA04006884A (ar)
MY (1) MY140306A (ar)
NO (3) NO20043366L (ar)
NZ (3) NZ533598A (ar)
PE (3) PE20030849A1 (ar)
PL (3) PL371364A1 (ar)
PT (2) PT1465921E (ar)
RU (1) RU2294333C2 (ar)
SA (3) SA03230565B1 (ar)
SI (1) SI1465921T1 (ar)
TW (3) TWI300442B (ar)
WO (3) WO2003062277A1 (ar)
ZA (1) ZA200404995B (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2427490A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Methods for improving the antagonistic/agonistic properties of peptidic antagonists/agonists of the corticotropin-releasing factor receptor (crfr)
US6936585B2 (en) * 2002-01-16 2005-08-30 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists
WO2005103690A2 (en) * 2004-04-24 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with corticotropin releasing hormone receptor 2 (crhr2)
EP1871888A4 (en) * 2005-03-30 2013-08-21 Novartis Vaccines & Diagnostic HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYPE B
WO2007090087A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Research Development Foundation Use of corticotropin releasing factor receptor-2 inhibitors for treating insulin-related diseases
US20100216722A1 (en) * 2007-09-11 2010-08-26 Dorian Bevec Use of the peptide pro-gly-thr-cys-glu-ile-cys-ala-tyr-ala-ala-cys-thr-gly-cys as a therapeutic agent
RU2010114038A (ru) * 2007-09-11 2011-10-20 Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) Применение адреномедуллина в качестве терапевтического средства для лечения избыточного ангиогенеза
WO2009046874A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Therapeutic combination of trh-potentiating peptide and stresscopin
AU2009313619A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv CRHR2 peptide agonists and uses thereof
EP2206726A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-14 Universite Joseph Fourier Non-invasive tools for detecting vulnerable atherosclerotic plaques
AU2010315131A1 (en) * 2009-11-04 2012-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Method for treating heart failure with stresscopin-like peptides
US9314506B2 (en) 2011-10-24 2016-04-19 Research Development Foundation Methods for increasing insulin secretion by co-stimulation of corticotropin-releasing factor receptors
HUE036640T2 (hu) * 2012-02-14 2018-07-30 Univ California Parakrin gének szisztémás bejuttatása és szabályozott expressziója szív és érrendszeri betegségekre és egyéb állapotokra
JOP20170153A1 (ar) * 2016-07-15 2019-01-30 Lilly Co Eli نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة
CA3040889A1 (en) * 2016-10-20 2018-04-26 Cortene Inc. Methods of treating diseases resulting from a maladapted stress response
CN110755434B (zh) * 2018-07-27 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5235036A (en) * 1991-05-31 1993-08-10 The Salk Institute For Biological Studies Crf analogs
EP0860501A3 (en) 1994-06-14 1999-05-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Corticotropin-releasing factor2 receptors
US5786203A (en) * 1994-06-14 1998-07-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Isolated nucleic acid encoding corticotropin-releasing factor2 receptors
US5663292A (en) * 1994-12-12 1997-09-02 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF analogs
US5824771A (en) * 1994-12-12 1998-10-20 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF agonists
US5660824A (en) 1995-05-24 1997-08-26 Grabstein; Kenneth H. Muscle trophic factor
WO1997000063A2 (en) 1995-06-13 1997-01-03 The Salk Institute For Biological Studies Urocortin peptides
US5869450A (en) * 1996-03-06 1999-02-09 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory compositions and method with corticotropin-releasing factor analogs
EP1305334B1 (en) 2000-08-04 2008-09-17 Research Development Foundation Urocortin proteins and uses thereof
US20020082409A1 (en) 2000-10-26 2002-06-27 Hsu Sheau Yu Stresscopins and their uses
US6670140B2 (en) * 2001-03-06 2003-12-30 The Procter & Gamble Company Methods for identifying compounds for regulating muscle mass or function using corticotropin releasing factor receptors
US6936585B2 (en) 2002-01-16 2005-08-30 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7632933B2 (en) 2009-12-15
CA2470743A1 (en) 2003-07-31
HK1078095A1 (en) 2006-03-03
EP1724283A3 (en) 2007-04-11
DE60313845D1 (de) 2007-06-28
WO2003062268A3 (en) 2003-11-27
US20100197579A1 (en) 2010-08-05
US20060025339A1 (en) 2006-02-02
CA2470731A1 (en) 2003-07-31
PE20030974A1 (es) 2003-12-26
IL162530A0 (en) 2005-11-20
JP4508649B2 (ja) 2010-07-21
JP2005525101A (ja) 2005-08-25
SA03230564B1 (ar) 2006-10-31
KR100758858B1 (ko) 2007-09-14
DK1465921T3 (da) 2006-11-27
NZ533600A (en) 2007-02-23
ES2269976T3 (es) 2007-04-01
EP1465922A2 (en) 2004-10-13
MA27592A1 (fr) 2005-11-01
BR0306826A (pt) 2005-09-06
IL197774A0 (en) 2009-12-24
US20030148956A1 (en) 2003-08-07
EP1465921A2 (en) 2004-10-13
US20090124793A1 (en) 2009-05-14
US20030148958A1 (en) 2003-08-07
SA03230565B1 (ar) 2006-10-31
CY1106133T1 (el) 2011-06-08
KR20040082392A (ko) 2004-09-24
ATE362488T1 (de) 2007-06-15
NO20043366L (no) 2004-10-06
AR038143A1 (es) 2004-12-29
BR0306878A (pt) 2004-10-26
US7192924B2 (en) 2007-03-20
CA2470731C (en) 2011-06-21
PL371364A1 (en) 2005-06-13
PL373529A1 (en) 2005-09-05
BR0306838A (pt) 2005-04-05
AU2003205197B2 (en) 2006-03-02
CA2470743C (en) 2011-12-13
ATE398632T1 (de) 2008-07-15
EP1465923B1 (en) 2007-05-16
IL162431A0 (en) 2005-11-20
NZ533598A (en) 2007-03-30
WO2003062269A3 (en) 2003-11-06
PL373139A1 (en) 2005-08-22
US7462597B2 (en) 2008-12-09
ES2309909T3 (es) 2008-12-16
KR20040082389A (ko) 2004-09-24
PT1465921E (pt) 2006-12-29
CN100391972C (zh) 2008-06-04
JP4508648B2 (ja) 2010-07-21
US7897731B2 (en) 2011-03-01
US20030148957A1 (en) 2003-08-07
SA03230565A (ar) 2005-12-03
JP2005522191A (ja) 2005-07-28
CN1617887A (zh) 2005-05-18
WO2003062277A1 (en) 2003-07-31
CN100475844C (zh) 2009-04-08
EP1724283A2 (en) 2006-11-22
WO2003062268A2 (en) 2003-07-31
IL162529A0 (en) 2005-11-20
NO20043396L (no) 2004-10-06
MXPA04006884A (es) 2004-12-06
MXPA04006883A (es) 2004-12-06
CA2470656C (en) 2011-06-28
RU2004124847A (ru) 2005-04-20
EP1465921B1 (en) 2006-07-26
US7608701B2 (en) 2009-10-27
CN1617886A (zh) 2005-05-18
DE60307044T2 (de) 2007-02-15
PE20030849A1 (es) 2003-12-01
ATE383372T1 (de) 2008-01-15
DE60318547D1 (de) 2008-02-21
US6936585B2 (en) 2005-08-30
ES2299701T3 (es) 2008-06-01
KR100758857B1 (ko) 2007-09-14
MA27591A1 (fr) 2005-11-01
ZA200404995B (en) 2005-06-29
AR038142A1 (es) 2004-12-29
RU2294333C2 (ru) 2007-02-27
EP1724283B1 (en) 2008-06-18
CA2470656A1 (en) 2003-07-31
NO20043371L (no) 2004-10-06
AU2003237419B2 (en) 2006-04-13
MA27590A1 (fr) 2005-11-01
EP1465922B1 (en) 2008-01-09
EP1465923A1 (en) 2004-10-13
US7192923B2 (en) 2007-03-20
TW200302277A (en) 2003-08-01
DE60313845T2 (de) 2008-01-31
PT1465923E (pt) 2007-08-06
KR100735586B1 (ko) 2007-07-04
MXPA04006885A (es) 2004-12-06
ATE334147T1 (de) 2006-08-15
JP4489434B2 (ja) 2010-06-23
TW200302276A (en) 2003-08-01
KR20040082390A (ko) 2004-09-24
DE60321730D1 (de) 2008-07-31
ES2287484T3 (es) 2007-12-16
AR038144A1 (es) 2004-12-29
US20080004435A1 (en) 2008-01-03
IL196384A0 (en) 2011-07-31
PE20030747A1 (es) 2003-10-23
DE60318547T2 (de) 2008-12-24
SI1465921T1 (sl) 2006-10-31
TWI300442B (en) 2008-09-01
WO2003062269A2 (en) 2003-07-31
TW200302278A (en) 2003-08-01
NZ533599A (en) 2007-03-30
DE60307044D1 (de) 2006-09-07
MY140306A (en) 2009-12-31
CN1617885A (zh) 2005-05-18
DK1465923T3 (da) 2007-07-02
JP2005521387A (ja) 2005-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03230564A (ar) محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
US6309854B1 (en) Polynucleotides encoding ligands of the neuropeptide receptor HFGAN72
US8333969B2 (en) Use of immunesuppressant receptor
US6238915B1 (en) Mutant human growth hormones and their uses
AU2003237419A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
AU2003205197A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
Bates et al. Molecular characterization of dopamine receptors
JP2002509693A (ja) カドヘリン由来成長因子及びその使用