SA03230564B1 - محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 - Google Patents

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 Download PDF

Info

Publication number
SA03230564B1
SA03230564B1 SA3230564A SA03230564A SA03230564B1 SA 03230564 B1 SA03230564 B1 SA 03230564B1 SA 3230564 A SA3230564 A SA 3230564A SA 03230564 A SA03230564 A SA 03230564A SA 03230564 B1 SA03230564 B1 SA 03230564B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
leu
ile
ala
gln
artificial
Prior art date
Application number
SA3230564A
Other languages
English (en)
Inventor
روبرت جوزيف اسفورت
ويسلام ادم مازور
Original Assignee
ذي بروكتر آند جامبل كومبانى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ذي بروكتر آند جامبل كومبانى filed Critical ذي بروكتر آند جامبل كومبانى
Publication of SA03230564B1 publication Critical patent/SA03230564B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57509—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

الملخص: يتم توفير مشتقات من عامل إطلاق الكورتيكوتروبين، وأحماض تحمل شفرتها، والتي تكون فعالة في علاج أمراض يتوسط فيها مستقبل عامل إطلاق الكورتيكوتروبين - ٢ CRF2R0) مثلإضطواب النمو العضلي.13

Description

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -؟ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع باستخدام ببتيدات جديدة؛ وأحماض عضوية تحمل ‎oleh ad‏ لعلاج الاضطرابات التي يتوسط فيها ‎CRF,R‏ ‎CRFR‏ والليجاندات ° وهناك على الأقل اثنين من مستقبلات عامل اطلاق الكورتيكوتروبين ‎(CRF)‏ ‏المعروفة حاليا وهما 117,1 و ‎CRER‏ واللذان ينتميان لعائلة المستقبل المتحد مع البروتين ‎(GPCR) G-‏ ويؤدي التنشيط بمحفز 018,18 أو 18ر08 إلى تحفيز لإنزيم ‎cod‏ سيكليز. ويحفز إنزيم أدينيلات سيكليز تكوين ‎CAMP‏ والذي له بدوره العديد من التأثيرات وتتضمن تنشيط بروتين كينيز أ؛ إطلاق الكالسيوم داخل ‎Ye‏ الخلايا وتتشيط بروتين كينيز المنشط بميتوجين ‎MAP)‏ كينيز). وفي دراسات أخرى؛ يشير التحسن في تخليق ثالث فوسفات إينوسيتول داخل الخلايا بعد التتشيط بمحفز مستقبلات ‎«CRF‏ إلى أن ‎CRFRs‏ تتحد أيضا مع ‎.Gaq‏ ‏وقد تم استنساخ رط 5 ‎CRF,R‏ من الانسان؛ الجرذان؛ الففرانء الدجاج؛ ‎JEN‏ سمك القطء الضفادع؛ والأغنام. وكل من :0817 و ‎CRF,R‏ له ‎NO‏ تمط توزيع فريد ‎٠‏ وفي الانسان تم استنساخ ثلاثة صور متناظرة؛ ‎Lill‏ وبيتا وجاماء من المستقبل 018"216. ومماثلات ألفا وبيتا ‎CRF,R‏ تم التعرف عليها في الفئران. وهناك العديد من ليجاندات / محفزات ‎CRFRS‏ المعروفة وتشضمل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين (او هرمون اطلاقه؛ ‎CRE‏ او ‎(CRH‏ يوروكورتين ‎I‏ ‏يوروكورتين ‎IT‏ (أو الببتيد المرتبط بسترسكوبين)؛ يوروكورتين ]11 (أو ‎Yo‏ سترسكوبين) ؛ يوروتنسين ]؛ سوفاجين وغيرها من الببتيدات المتعلقة بذلك. ويرتبط ‎CRF‏ مع وينشط 018,18 و ‎CRF .CRFR‏ هو معدل رئيسي لاستجابة الجسم للاجهاد ‎٠‏ ويتحكم هذا الببتيد ذو ١؛‏ حمضا أمينيا في مجموعة كبيرة من العمليات العصبية؛ الهرمونية؛ والمناعية بصفته المعامل التنظيمي الرئيسي في المحور
الا الهرموني الغدة التحت مهادية - الغدة النخامية - الغدة الكظرية (محور ‎(HPA‏ ‏وعلاوة على ذلك؛ هناك تمائل أساسي في التتابع بين كل ليجاندات ‎CRFR‏ المعروفة. وعلاوة على ذلك؛ تم تحديد اثتين من ليجائدات 018216 الانتقائية» يوروكورتين 11 (او الببتيد المتعلق بسترسكوبين) ويوروكورتين ]11 (سترسكوبين). وقد تم تحديد هذه © الببيتد ات من عدة طوائف من الثدييات والاسماك. ويمكن تمييز ‎CREFRS‏ عن المستقبلات التي ليست ‎«CRFR‏ فارماكولوجيا عن طريق استخدام محفزات او مثبطات انتقائية للمستقبل. وتفيد هذه المحفزات والمثبطات الانتقائية إلى جانب الفثران المنزوع منها ‎«CRFR‏ في تحديد أي مستقبل ‎CRF‏ يتوسط في استجابة بيولوجية محددة. ‎Ve‏ وقد تم اثبات دور ‎CRER‏ بوضوح. وتظهر الفئران التي ازيل منها جين 06,1 (منزوعة ‎(CRF|R‏ إعاقة في الاستجابة للاجهاد وسلوك مخفض ممائل للتوتر العصبي. ‎CRFR‏ هو عامل وسيط رئيسي في محور ‎HPA‏ وتحديداء يقوم ‎«CRF‏ الذي يتم إطلاقه من الغدة التحت مهادية ونقله إلى الغدة النخامية الامامية عن طريق النظام التحت مهادي - النخامي ‎(Ji‏ بالتفاعل مع 081,8 الموجود على ‎wall Ye‏ الموجودة في الغدة النخامية الأمامية. والتحفيز بمحفز ‎CRFIR‏ يتسبب في اطلاق ‎ACTH‏ من خلايا الغدة النخامية الامامية إلى الدورة الدموية. ويرتبط ‎ACTH‏ الذي تم إطلاقه مع مستقبل ‎ACTH‏ الموجود على خلايا قشرة الغدة الكظرية؛ مما ينتج عنه إطلاق الهرمونات الكظرية وتتضمن الكوريتكوس_تيرويدات. وتتوسط الكورتيكوستيرويدات في العديد من التأثيرات وتشمل دون تحديد؛ تثبيط ‎Ye‏ الجهاز المناعي عن طريق آلية تتضمن ضمور الغدة الثيموسية والطحال. ولذلك يتسبب تنشيط 011,16 بشكل غير مباشر في التنظيم التنازلي للجهاز المناعي عن طريق محور ‎HPA‏ ‏ودور +1421 هو أقل وضوحا. وفي الفثران التي أزيل منها جين 1ر1 (منزوعة ‎(CRER‏ تم توضيح أن هناك إعاقة أو انخفاض في مستوى التغذية بعد 8 التحفيز بواسطة يوروكورتين؛ نقص التمدد ‎le sl‏ ولكن الاستجابة للاجهاد كاتنت طبيعية. وأظهرت التجارب على 018:8 أن 018:18 مسئول عن تأثيرات محفزات
م ‎CRFR‏ الخافضة لضفط الدم / الموسعة للاوعية وعن الانخفاض في مستوى التغذية الملاحظ بعد معالجة الفئران بمحفزات ‎.CRFR‏ ‏ضمور وتضخم العضلات الهيكلية وعلاوة على ذلك يدخل 018218 في تعديل ضمور العضلات الهيكلية © وتحفيز تضخمها. والعضلات الهيكلية هي نسيج مرن؛ يتكيف بسهولة مع التغيرات تبعا للمتطلبات الفسيولوجية أثناء الحركة او تبعا للمتطلبات الأيضية. ويشير التضخم إلى زيادة في حجم وكتلة العضلات الهيكلية بينما يشير الضمور إلى نقص ‎AES‏ ‏العضلية. وينتج الضمور العضلي الهيكلي الحاد عن عدة اسباب ‎Jedd‏ دون تحديدء عدم استخدام العضلات عقب الجراحة؛ الراحة السريرية؛ او كسور العظام؛ قطع ‎٠‏ الاعصاب/ تلف الأعصاب نتيجة إصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ او الأمراض المعدية؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ نقص التغذية نتيجة المرض او قلة الطعام؛ والسفر في الفضاء ‎٠‏ ويحدث الضمور العضلي الهيكل عن طريق عمليات بيولوجية طبيعية؛ ومع هذا وفي بعض الحالات الطبية تتسبب هذه العملية البيولوجية الطبيعية 6 في مستوى ‎Je‏ من الضمور العضلي على سبيل المثال؛ يمتل الضمور العضلي الهيكلي الحاد عائقا واضحا عند إعادة تأهيل المرضى بعد فترات عدم الحركة والتي تشمل جون تحديد؛ تلك المصاحبة لعمليات العظام ‎٠‏ وفي هذه الحالات؛ تكون فترة التأهيل المطلوبة لعكس الضمور العضلي غالبا أطول بكثير من الفترة الزمنية المطلوبة لاصلاح الإصابة الاساسية. ويمثل هذا الضمور الحاد نتيجة عدم الاستخدام ‎٠‏ - مشكله واضحة في ‎JUS‏ السن؛ والذين قد يعانون بالفعل من نقص واضح في وظيفة وحجم العضلات نتيجة لتقدم السن؛ لأن هذا الضمور يمكن ان يؤدي إلى إعاقة مستديمة وحدوث وفيات مبكرة. وقد ينتج ضمور العضلات الهيكلية ‎Lind‏ من حالات مرضية مزمنة ‎Je‏ ‏الهزال المصاحب للسرطانء الالتهاب المزمن؛ هزال ‎Sa)‏ مرض الانسداد الرئوي ‎YO‏ _المزمن ‎(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الاضطرابات الجينية (الوراثية) ‎Mia‏ ‏اضطرابات النمو العضلي؛ امراض الضمور العصبي؛ ونقص الحجم العضلي
(المرتبط يتقدم السن) وفي هذه الحالات المرضية المزمنة؛ يمكن أن يؤدي الضمور العضلي الهيكلي إلى فقدان مبكر للقدرة على الحركة؛ مما يضيف إلى خطوة حدوث الأمراض المصاحبة للمرض. وهناك القليل معروف عن العمليات الجزيئية التي تتحكم في ضمور تضخم © العضلات الهيكلية. وبينما تختلف إشارة بدء الضمور العضلي الهيكلي في مختلف أنو اع الاحداث الضمورية الأولية؛ تحدث عدة تغيرات حيوية كيميائية معروفة في الليفة العضلية المصابة؛ وتتضمن نقص في تخليق البروتين وزيادة في تكسيره وتغيرات في كلا من أيزوزايمات البروتين الإنزيمي الانقباضي والأيضي ‎Ally‏ تتميز بتغير الالياف البطئ (أيض اكسدة عالي / صور متماثلة من البروتين الانقباضصي ‎Ye‏ البطئ) إلى السريع (أيض تحلل جلوكوزي عالي / صور متمائلة من البروتين الانقباضي السريع). والتغيرات الأخرى التي تحدث في العضلات الهيكلية؛ تشمل فقدان التغذية الدموية وتعديل تركيب النسبي البيني خارج الخلايا. وكلا من التغير العضلي السريع والبطئ يظهران ضمور في الظروف المناسبة؛ حيث يعتمد الفقدان العضلي النسبي على محفز أو حالة ضمورية محددة. والأهم من ذلك؛ يتم تنظيم كل ‎V0‏ هذه التغيرات بشكل متناسق ويتم ‎Lh sas‏ تبعا للتغيرات في الاحتياجات الفسيولوجية والأيضية. والعمليات التي تتسبب في الضمور والتضخم العضلي ملاحظة في طوائشف الثدييات المختلفة. وأظهرت عدة دراسات ان العمليات الجرئية؛ الخلوية والفسيولوجية الرئيسية نفسها تحدث أثتاء الضمور في كلا من القوارض والانسان. ولذلك تم وبنجاح ‎Ye‏ استخدام نماذج الضمور العضلي الهيكلي في القوارض لفهم وتوضيح استجابة الضمور في الانسان. على سبيل ‎(JE‏ الضمور الناتج عن مختلف الاسباب في القوارض والانسان يتسبب في تغيرات متماتلة في الصفات التشريحية ‎Al mall‏ وتركيبها النسيجي. وعلاوة على ذلك؛ اظهرت عدة عوامل انها تقوم بتنظيم الضمور العضلي الهيكلي في كلا من القوارض والانسان. وهذه العوامل تتضمن الستيرويدات ‎ve‏ البنائية هرمون؛ عامل النمو 1 الممائل للانسولين؛ محفزات البيتا الادرينالينية؛
ومحفزات ‎(CRFZR‏ ومعا توضح هذه البيانات أن الضمور العضلي الهيكلي تنتج عن آليات ‎ADL‏ في كلا من القوارض والانسان. وبينما اتضح ان هناك بعض العوامل التي تنظم الضمور الهيكلي والتي تستخدم في الانسان لهذا الغرض؛ فإن هذه العوامل لها تأثيرات جانبية غير مرغوبة © مثل تضخم عضلة القلب؛ الأورام؛ النمو الزائد لشعر الجسم؛ وظهور صفات ذكورة لدى النساء؛ زيادة معدل الأمراض والوفيات؛ تلف الكبد ؛ نقص جلوكوز الدم؛ آلم العظام والعضلات؛ زيادة تضخم الانسجة؛ تسارع ضربات القلبء والاستسقاء (الأوديما). وحالياء لا توجد علاجات شديدة الفعالية وانتقائية لعلاج أيا من الضمور العضلي الهيكلي الحاد او المزمن. ‎٠‏ اضطرابات النمو العضلي تتضمن اضطرابات ‎sail‏ العضلي مجموعة من الاضطرابات العضلية الموروثة التقادمية؛ والتي تتميز إكلينيكيا بتوزيع انتقائي للوهن العضلي. والصورتين الشائعتين من اضطراب النمو العضلي هما اضطراب دوشين ‎(Duchenne)‏ وبيكر ‎(Becker)‏ وكلاهما ينتج عن وراثة طفرة في جين؛ 'ديستروفين”"؛ والموجود في ‎VO‏ الموقع ‎Xp21‏ والاضطرابات الأخرى تشمل دون تحديد؛ اضطراب النمو العضلي على مستوى حزام الذراعين والذي ينتج عن طفرة في عدة موائع وراثية جينية وتشمل 094 كالبين؛ أدهالين؛ جاما- ساركوجلايكان؛ ‎Ling‏ - ساركوجلايكان؛ الاضطراب العضلي الوجهي - اللوحي - العمضخدي ‎(Landouzy-Dejerine)‏ ‏اضطراب النمو العخضلي التوتري؛ واضطراب ‎Emery-Dreifuss‏ العضلي. ‎٠‏ وأعراض اضطراب ‎Duchenne‏ العضلي والتي تظهر تحديدا وبشكل حصري تقريبا في ‎«SA‏ تشمل المشية المتهادية؛ المشي على اصابع القدمين؛ انحناء الظهر للامام؛ السقوط المتكرر ؛ وصعوبة الوقوف من الجلوس وارتقاء السلالم. وتبدأ الأعراض عند سن ‎V=F‏ أعوام ويصبح المرضى مقعدين عن الحركة في المقاعد المتحركة عند سن ‎١7-٠‏ عام وقد يتوفون عند سن ‎Yo‏ عام تقريبا نتيجة لمضاعفات في الجهاز ‎YO‏ التنفسي. والعلاج المتوفر حاليا لهذا الاضطراب يشمل إعطاء بريدنيزون (كورتيكوسترويد)؛ والذي مع كونه علاج غير شفائي؛ فهو يبطئ من الانخفاض في
١/- ‏القوة العضلية ويؤخر الاعاقة. ويعتقد أن الكورتيكوستيرويدات مثل البريدنيزون تعمل‎ ‏بتثبيط تتشيط الخلايا المناعية وغزوها واللذان ينتجان عن تلف الالياف العضلية الناتج‎ ‏عن المرضى . ولسوء الحظ؛ يتسبب العلاج بالكورتيكوستيرويد هو الآخر في ضمور‎ ‏العضلات الهيكلية والذي يلغي بعض التأثير المفيد المحتمل لتثبيط الاستجابة المناعية‎ ‏ولذلك؛ ما تزال هناك حاجة ملحة للتعرف على عوامل علاجية‎ ٠ ‏في هؤلاء المرضى‎ © ‏تبطئ تلف الألياف العضلية وتؤخر ظهور الاعاقة في مرضى اضطرابات النمو‎ ‏العضلي ؛» وتكون في الوقت نفسه ذات درجة أقل من الضمور العضلي الهيكيلي من‎ ‏العلاجات الحالية.‎ ‏الو صف العام للاختر اع‎ ‏يوفر هذا الاختراع ببتيدات مفصولة تعمل كمحفزات 0117218. وبالتحديد؛‎ ١ (CRF ‏مفصول؛ أو حمض نووي يحمل شفرته؛ والذي يكون‎ afin ‏يوفر الاختراع‎ ‏او‎ ld ‏سوفاجين؛ يوروتتسين‎ JIL ‏يوروكورتين‎ AT ‏يوروكورتين‎ d ‏يوروكورتين‎ ‏مشتقات ببتيدية متعلقة بها. ويوفر الاختراع كذلك تركيبة صيدلية تشتمل على كمية‎ ‏آمنة وفعالة من ببتيد الاختراع المفصول ومادة مسوغة مقبولة صيدليا. ويوفر‎ ‏الاختراع أيضا مجموعة معملية تشتمل على ببتيد مفصول في صورة وحدة جرعة‎ Vo ‏وتعليمات لاستخدامها.‎ ‏ويكون إعطاء ببتيدء او حمض نووي يحمل شفرته؛ او تركيبة صيدلية؛ او‎ ‏مجموعة معملية لهذا الاختراع» لشخص يحتاج لذلك؛ فعالا في علاج أمراض يتوسط‎ ‏ضمور العضلات. ويوفر الاختراع كذلك جسم مضاد خاص‎ Jie led CRF,R ‏ببتيدات الاختراع. واخيراء يوفر الاختراع استخدام ببتيد الاختراع؛ او الحمصض‎ Ye ‏النووي الذي يحمل شفرته؛ في تصنيع دواء لعلاج اضطراب يتوسط 087218 فيه في‎ ‏شخص يحتاج له.‎ :)1( ‏يتضمن هذا الاختراع ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة‎ ‏ألفا - بيتا - جاما - دلتا - إيسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا‎ ‏حيث فيها:‎ Yo
-/- 0 ألفا تتضمن تتابع الصيغة ‎SX XoXaXXsXg‏ وفيه ‎Xi‏ يكل و ‎Xs‏ مختارة كلا من المجموعة المتكونة من ‎iil‏ ل كل ‎GD‏ ‎«QP N‏ 8 1و ‎Z‏ ‏بكر مختارة من المجموعة المتكونة من تل ]1 ‎VT PL‏ ‎Xs 8‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎cA‏ ل ص ‎eV TS‏ ‎Xs‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎(N gM 1 «I‏ (ب) بيتا تتضمن تتابع الصيغة م ‎(SXDX‏ حيث ‎Xs‏ و ‎Xo‏ مختارتان على حدة من 1 1و ؛ (ج) جاما تتضمن تتابع الصيغة ورغت ‎(XX‏ حيث: ,كر مختارة من 2 ‎VT‏ و ‎Xips 9 ٠‏ و ‎Xs‏ مختارتان كل على حدة من ‎A‏ نافثيل ألانين (وتمثيله ‎D 0 «(B‏ ‎K IH «G F E‏ ل آل كل ‎cys WV TSR «QP‏ )3( دلتا تتضمن تتابع له الصيغة ‎X14X 15X16‏ حيث ‎Xig‏ مختارة من ‎M SL oI‏ مختارة من ‎L‏ و ‎M‏ ‎yo‏ 6 مختارة من ‎(NS‏ 9 و ؛ (ه) إبسيلون تتضمن تتابع له الصيغة ‎X17X 5X 10X20Xo1‏ حيث 7 مختارة من لك لل ‎KT‏ تل 17و 0؛ ‎Xig‏ مختارة من نل ‎VM‏ هر و 1؛ كز مختارة من ‎M SL Fd‏ ‎Xa Y.‏ مختارة من ل تل ‎(H 5N‏ ‎Xo‏ مختارة من ‎3M 9 1 VL‏ ؛ ‎By) (9)‏ يتضمن تتابع الصيغة ‎Xan Xa3XoaXos‏ حيث: ديكا مختارة من ‎T 78 ED (A ait‏ ‎Xs‏ مختارة من ‎K «nit‏ و ؛ 5 بر مختارة من ‎nit‏ )¥ فئ) ف ‎OY TQ N MH‏ ‎Xs‏ مختارة من ‎sQ (NK d:DE ait‏ ؛
(ز ايتا يتضمن تتابع الصيغة وكلووكرورة7و2)06720770,؛ حيث: ودكز مختارة من ل دل فى تل ‎(NK‏ و و ؟؛ دز مختارة من ل قل ل نآ ‎5M‏ ؛ ‎Xog‏ مختارة من ل ‎3R «Q KH‏ 7؛ ‎Xp ©‏ مختارة من ف تل ‎sM NK‏ ؛ ‎X50‏ مختارة من آل عل لل 09و ؛ ‎X34‏ مختارة من ‎A‏ و ‎K‏ ‏(ح) ثيتا تتضمن تتابع الصيغة ‎Xp Xa3NX35X36X37X38X39XKa1‏ حيث: ‎Xs)‏ مختارة من ‎A‏ 8 11 و 1؛ ‎٠‏ دوكر مختارة من ‎EDA‏ لكل ‎RQ‏ 5و 1؛ ‎X35‏ مختارة من ‎A‏ و ‎R‏ ‎Xs‏ مختارة من تل ‎IH‏ كل نآ ل 9و ‎(R‏ ‎X37‏ مختارة من ‎3M L IF‏ 7؛ ‎Xag‏ مختارة من ‎«Ms F L‏ ‎X30 ٠‏ مختارة من ‎«Q sN ED A‏ ‎X40‏ مختارة من ‎«T 5S RQ {NK dH ED A‏ ‎Xa‏ مختارة من ‎LF (A‏ و 17؛ وبديلاتها. كل الوثائق المذكورة في هذا الاختراع؛ تدخل في أجزاء المهمة؛ كمراجع في هذا الوصف؛ ولا يعتبر ذكر أي من هذه الوثائق اعترافا باسبقيتها فيما يتعلق بمجال ‎Ye‏ هذا الاختراع. قائمة التتابعات يوضح جدول ‎١-‏ مختلف البروتينات وتتابعات قطعة البروتين التي ترتبط مع مستقبلات ‎(CRF‏ وتدخل هذه التتابعات المختارة ضمن رقم (أرقام) الموقع في ‎Genbank‏ أو 71 المناظرة وأنواع الحيوانات المذكورة منهاء وكذلك أرقام ‎YO‏ المواقع لتتابعات النيوكليوتيد المرتبطة بها والتي تحمل شفرة تتابعات حمض أميني
-١١- ‏متطابقة أو متطابقة إلي حد كبير. ويتم توضيح هذه التتابعات المعروفة والتتابعات‎ ‏الجديدة للاختراع في هذه القائمة.‎
GB ‏أرقام الموقع‎ | (GB) Genbank ‏موقع‎ ad, | ‏وصف التتابع رقم تتابع الطائفة‎ ‏المتعلق بها‎ (D) ‏أو (© | أو‎ (SP) Swiss-Prot ‏الحمض الاميني أو‎ ‏لتتابع النيوكليوتيد‎ 14
AC 109828 (GB) | 2038633 (sid ‏قطعة من‎ Homo Y ‏قطعة يوروكورتين‎
AX 015619 (GB) | 177 ~AY ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens 1
AV 708591 (GB)
AV 708591 (GB)
AAZ 35707 (D)
AAT 73432 (D)
Er A ٠١8 -77 ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens 11 ١٠7 -1١18 ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens 1
AC 090195 (GB) V00571 ‏قطعة من شقوق‎ Homo A ‏قطعة هرمون‎
AC 090196 (GB) | Vat —Yot ual! ‏للحمضش‎ (GB) | Sapiens ‏اطلاق‎ ‎BC 002599 (GB) ‏كورتيكوتروبين‎ ‎AC 021240 (GB)
E 00245 (GB)
M 22853 (GB) Ovis ‏كورتيكوتروبين‎ ‎Te ‎sa souvagei +
-١١- ‏التعريفات‎ ‏فيما يلي قائمة بالتعريفات وللعبار ات المستخدمة في هذا الوصف.‎ ‏'محفز" تعني أي مركب ويتضمن دون تحديد؛ أجسام مضادة؛ يقوم بتشيط‎ (CRF ‏تشمل دون تحديد‎ CRFR ‏محفزات‎ Jal ‏مستقبل ما. علي سبيل‎ © ‏سوفاجين‎ o ‏يورونتسين‎ IIT ‏يوروكورتين‎ eI ‏يوروكورتين؛ يوروكورتين‎ ‏ومماثلاتها.‎ ‏"جسم مضاد" في صورة النحوية المختلفة؛ يعني جزيئات جلوبيولين مناعي‎ ‏وأجزاء نشيطة مناعيا منهاء أي جزيئات تحتوي علي موقع ارتباط بالانتيجين والذي‎ ‏يرتبط بشكل خاص مع الانتيجين . وهذا الوصف "جسم مضاد مفصول" يعني جسم‎ _ ٠ ‏مضاد تم فصله جزئيا أو كليا من البروتينات والجزيئات العضوية الطبيعية المرتبطة‎ ‏بها في الطبيعة.‎ ‏الارتباط" تعني ميل ليجاند للتفاعل مع مستقبل ما وتتناسب عكسيا مع‎ ALE ‏محدد. ويمكن قياس ثابت‎ CRFR- CRF ‏ثابت الانحلال (التفكيك) لتفاعل الليجائد‎ ‏الانحلال مباشرة بطرق الارتباط بالتشبع؛ بالتنتافس أو بالحركيات أو بشكل غير مباشر‎ VO ‏عن طريق طرق تتضمن تحاليل وظيفية ونقاط نهائية.‎ ‏“جسم مضاد مخلق" تعني جسم مضاد يحتوي عناصر تركيبية من انين أو‎ ‏أكثر من جزيئات جسم مضاد؛ أي من طوائف حيوانية مختلفة. والاجسام المضادة‎ ‏المختلفة تشمل دون تحديد؛ أجسام مضادة تعرف باسم "اجسام مضادة محولة بشريا"‎ ‏والتي تشمل دون تحديد أجسام مضادة مخلقة محضرة بطريقة تعريف باسم ترقيع‎ ٠ ‏منطقة تحديد التكامل.‎ ‏(هرمون‎ CRH ‏يعني عامل اطلاق الكورتيكوتروبين وهو نفسه‎ "CRE ‏ضأني‎ CRF 51/ h CRF ‏تشمل‎ CRF ‏اطلاق الكورتيكوتروبين). وأمثلة ببتيدات‎ ‏(انظر البراءة الامريكية رقم 119,954 ,5) وما شابه ذلك.‎ ‏ويمكن‎ (CRFR ‏تعني مواد تعمل كليجاندات للمستقبلات‎ "CRF Jad Yo ‏مناسبة من طوائف فقارية مختلفة وتشمل دون تحديد؛‎ CRF ‏الحصول علي مماثلادث‎
-١١7- ‏يوروتتسين‎ 06,100, TEY ‏مواد مثل سوفاجين (انظر مثلا البراءة الامريكية رقم‎ 11 ‏(البراءتان الامريكيتان رقمي 44,508,707 و 4,077,164)؛ يوروكورتين‎
Proc. ‏وزملاؤه في:‎ 85 T. M.) ‏الفأري؛ الببتيد المرتبط باليوروكورتين البشري‎ ‏يوروكورتين (انظر مثلاء‎ ؛))٠٠١١(‎ YAEA 447 AA Natl Acad. Sci. ‏البشري (لببتيد المتعلق‎ TT ‏يوروكورتين‎ (AY 000357 ‏البراءة الدولية‎ © ‏البشري (سترسكوبين)» 111871 من الاسماك‎ TIT ‏بسترسكوبين)؛ يوروكورتين‎ ‏الموصوفة‎ CRE ‏من الاسماك البالونية؛ يوروتنسين 1 ومماثلات‎ URP 11 ‏البالونية؛‎ ‏في البراءة الامريكية أرقام 19 اركف رف تتا ككف‎ 0, £¥A,AAG فرالالخرا‎ ET ‏رط قيار رارف‎ 7 ‏للم كخرة؛ و 4106 تتخره.‎ ¢0, AY £,VYVY 7 ‏تح اقرف‎ Ye ¢(AF 038633 ‏(يوروكورتين 1 البشريء‎ h Ucn 1 ‏المحددة تشمل‎ CRF ‏ومماثئلات‎ ‎((AF 320560) ‏(يوروكورتين ]1 البشري أو الببتيد المتعلق بسترسكوبين)‎ 1
Horf ‏البشري أو سترسكوبين» 361943 كم)؛‎ TIT ‏(يوروكورتين‎ 1101 ‏(عامل اطلاق‎ oCRF ‏17)؛‎ 0071 (GB) ‏(عامل اطلاق كورتيكوتروبين البشري؛‎ .((SP) ‏(سوفاجين»‎ Svg ¢(E 00212 (GB) ‏كورتيكوتروبين الضاني»‎ Ve (CRFR ‏يعني مركب أو جزئ له القدرة علي تنتشيط‎ "CRFR ‏'محفز‎ ‏أو كلاهما.‎ 08 lid gp Wad ‏يشمل‎ "CRFR" ‏و‎ .CRF;R ‏أو‎ CRF|R ‏يعني‎ "CRFR ‏منزوعة و/ أو متحولة فيها تم حذف أو تغيير جزئ المستقبل الغير مطلوب للارتباط‎ ‏بليجاند أو للاشارة.‎ Ye ‏يعني أي صورة مماثلة من 018:18 من اي طائفة حيوانية.‎ "CRF IR
Perin M. H.) CRF (PC-CRF (CRF-RA ‏سابقا باسم‎ CRFR ‏وأشير إلي‎ ‏وزملاؤى‎ Chen R. )٠347( ١11 6 1 vv Endocrinology «ss
Chang C-P ‏تتح‎ AaV) ‏للتحق‎ :4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ‏وزملاؤى‎ Kishimoto T. )8 © ‏لاغحللح محل‎ : Neuron ‏وزملاؤه‎ ©
-١7- ‏وزملاؤه‎ Vita No ‏تقحل 17 )0 4 ) و‎ Proc. Acad. Sci. USA
CRH ‏أو مستقبل‎ ((Y29Y) © -١ :¥Yo FEBS Lett.
ODNA ‏يشمل دون تحديد؛ تلك المستقبلات التي تم وضع‎ CRFIR ‏وتعريف‎ ‏أو تتابع جينومي لها يحمل شفرة المستقبل في قاعدة بيانات تتابعية. وهذه التتابعات‎ 137068 192584 1.23332 (E11431 X 72304 ‏تشمل أرقام المواقع:‎ © 128970 AF180301 ‏م-‎ 2 123333 «Q81952 (T28968
NM-007762 (AH006791 «Q81954 192586 (1.24096 8
AB055434 (AF229361 «AF229359 (Y14036 AF054582 5 ‏أو‎ Genbank ‏و 141563. وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه المستقبلات توفرها‎
Derwent 0 ٠
CRF,R ‏من أي طائفة حيوانية. و‎ CRFR ‏تعني أي صورة من‎ "CRER
Proc. ‏وزملاوز‎ Kishimoto) :<CRF-RB (HM- CRF ‏أشير اليه كذلك باسم‎ ‏قلط وزملاؤه‎ 11.) 4 0) ٠7 —V VLA AY «Notl. Acad. USA (Yad) ‏“لاح‎ —va14 :4¥ Proc. Natl. Acad. Sci. USA ‏وتعريف 141/214 يشمل دون تحديد تلك المستقبلات التي تم ادخال تتابع‎ \o ‏أرقام‎ Jai ‏الذي يحمل شفرتها في قاعدة بيانات التتابع. وهذه التتابعات‎ DNA 66508 2112247 11-0018833 2 1 ‏الموا |ع:‎
NM- U17858 28972 ++ 4 016253 «AF019381 «AF011406 ‏وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه‎ .AF229360 ‏و‎ Y14037 «009953
Derwent § Genbank ‏المستقبلات توقرها‎ ٠ ‏"يبط" تعني مع جزئي أو كلي لعملية أو نشاط محدد. علي سبيل المثال؛ يثبط‎ ‏ضمور العضلات جزئيا أو كليا.‎ gies ‏مركب ما بالضمور العضلي الهيكلي اذا قام‎ ‏'ببتيد مفصول" يعني جزئ ببتيد يتم 'فصله" عندما تستخدم طرق فيزيائية,‎ ‏ميكانيكية أو كيميائية لازالة الببتيد من المكونات الخلوية المرتبطة عادة مع البروتين.‎ ‏ويمكن لذي الخبرة بسهولة استخدام طرق التنقية القياسية للحصول علي ببتيد مفصول.‎ YO
$e ‏"حمض نووي مفصول" يعني جزئ حمض نووي مفصول اساسا من جزيئات‎ ‏حمض نووي مخالف تحمل شفرة عديد ببتيدات وطرق تنقية وتحديد التتابعات معروفة‎ ‏جيدا في المجال.‎ ‏بأنهما 'مرتبطين وظيفي" اذا‎ DNA ‏هذا الوصف؛ يشار إلي تتابعين‎ Ay ‏لا‎ (Y) ‏لا تتسبب في ادخال طفرة معدلة للهيكل؛‎ )١( ‏كانت طبيعة الارتباط بينهما‎ )3©( ‏تتدخل في قدرة منطقة المحفز علي توجيه الوصف الجيني للتابعات الشفرية. أو‎ ‏المناظر علي الترجمة إلي بروتين. علي سبيل‎ RNA ‏لا تتدخل في قدرة ناتج وصف‎ ‏المثال « يرتبط تتابع شفري وتتابعات تنظيمية وظيفيا عندما يرتبطان تساهميا بحيث‎ ‏يكون الوصف الجيني للتتابع الشفري تحت سيطرة أو تحت تأثير التتابعات التنظيمية.‎ ‏ولذلك؛ ترتبط منطقة محفز وظيفيا مع تتابع شفري عندما تكون منطقة المحفز قادرة‎ ٠ ‏ترجمة ناتج الوصسف‎ (Say ‏هذا بحيث‎ DNA ‏علي احداث الوصف الجيني لتتابع‎ ‏الجيني إلي الببتيد المطلوب.‎ ‏ويفضل أكبر بشكل‎ St ‏'محفز انتقائي" يعني أن المحفز له بوجه عام نشاط‎ ‏وهذا لا يعني أنه غير فعال‎ goal ‏واضح؛ تجاه مستقبل معين مقارنة مع مستقبلات‎ ‏بشكل تام تجاه هذه المستقبلات الاخري.‎ VO ‏"هوية التتابع” أو "التجانس" عند مستوي تتابع حمض أميني أو نيوكليوتيد يتم‎ (Bosci Local Alignment Search Tool) BLAST ‏تحديده بواسطة تحليل‎ tblastx ‏و‎ tblastn «blastx «blastn «blastp ‏باستخدام مخططات بارمج‎ ‏نو‎ 784 (Yo Nucleic Acids Res. (YAY) ‏وزمااؤه‎ Altshul) ‏يجح‎ (AY Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA (Y34:) ‏وزمااو‎ Karlin ٠ (YYTA ‏في التتابعات. والطريقة التي يستخدمها برنامج‎ Jal ‏والمصممة لبحث‎ ‏هي اولا هي تحديد القطع المتماثلة؛ مع الفجوات (غير متجاورة) وبدون‎ BLAST ‏الفجوات (متجاورة)؛ بين تتابع غير معروف وتتابع قاعدة بيانات؛ ثم تقييم الأهمية‎ ‏الاحصائية لكل المتماثلات التي تم تحديدها وأخيرا وتلخيص المتماثلات فقط التي لها‎ Yo ‏المستوى المختار من الأهمية. ولوصف المواضيع الرئيسية في بحث تماشل قواعد‎
-١- - 114 1 Nature Genetics )٠994( ‏وزمائؤه‎ Altschul ‏بيانات التتابع» انظر:‎ ‏ومعايير بحث الرسم النسيجي؛ والوصفء التنظيم؛ المتوقع (اي؛ المستوى الهام‎ . 9 ‏الاحصائي لتحديد المتماثلات مقارنة بقاعدة البيانات)؛ التوقف؛ المادة الرئيسية‎ ‏والمرشح (تركيب أقل تعقيدا) هي عند مستويات ضبطها العادية. ومادة القياس العادية‎ 11.08171162 ‏هي مادة‎ «blast, tblastn «blastx blastp ‏التي يستخدمها‎ © -١ 4٠١ (Ad Proc. Natl. Acad. Sci ‏ذونا.‎ «()24Y) «335 Henikoff)
AS ‏؛ والموصي بها لتحديد التتابعات الغير معروفة على مدى طولي مقداره‎ 4 ‏نيوكليوتيد أو حمض أميني.‎ ‏القياس الايجابي‎ (sl) 1] ‏يتم ضبط مادة القياس بنسبة‎ blastn ‏وبالنسبة إلى‎ ‏(اي؛ قياس العقوبة الغير متماثلة)؛ حيث تكون قيم‎ N ‏لزوج من الشقوق المتماثلة) إلى‎ Ve ‏كما يلي:‎ blastn ‏و-4؛ على الترتيب. وتم ضبط ؛ٌ قياسات‎ oF ‏العادية هي‎ N ‏و‎ 11 ١ = wink ‏(عقوبة امتداد الفجوة)؛‎ ٠١ = 14 ‏(عقوبة ظهور الفجوات)؛‎ ٠١ - © ‏(يضبط‎ ١١ = ‏على مدى التساؤل) ¢ و880177‎ wink ‏(يعطي كلمات تطابق لكل وضع‎
Blastp ‏عرض النافذة التي يتم فيها توليد الصفوف ذات الفجوات). وكانت قياسات‎ ‏بين‎ Bestfit ‏و/8809 = 7؟. ومقارنة‎ ؛١‎ = wink ¢¥ = 1 ¢4 = © ‏المكافئة هي‎ Vo
GAP ‏رقم ١.٠٠؛ تستخدم قياسات‎ GCG ‏التتابعات والمتوفرة في نسخة التعبئة‎ ‏(عقوبة امتداد الفجوة) والقياسات‎ ¥ = LEN ‏(عقوبة ظهور فجوة)‎ 5٠ = DNA ‏و1811 = ؟.‎ A = GAP ‏المكافئة في مقارنات البروتين هي‎ ‏لتضخم العضلات الهيكلية" يعني زيادة في الكتلة او الوظيفة العضلية او‎ ‏كلاهما.‎ Yo ‏ضمور العضلات الهيكلية" يعني نقص في الكتلة او الوظيفة العضلية او‎ ‏كلاهما.‎ ‏وفي وصف تركيب ووظيفة البروتين؛ تتم الإشارة إلى الأحماض الأمينية‎ ‏المكونة للبروتين. وقد يشار إلى الأحماض الأمينية كذلك باختصاراتها التقليدية‎ ‏فالين؛ © - وب‎ -1781 = V ‏كالتالي: م - ع1 = ألانين ¢ 1 2 15 > ثريونين»‎ ©
N ‏تيروزين؛ 1 = ع11 = أيزوليوسين؛‎ =Tyr=Y ‏ليوسين؛‎ = Leu = L ‏سستايين؛‎ =
-١١- - Phe = F ‏جلوتامين؛‎ =Gln = © ‏برولين؛‎ - 2:0 =P ‏أسباراجين ؛‎ = Asn = ~Glu=E ‏حمض أسبارتيك؛ 157 - 1:0 - تريبتوفان؛‎ =Asp =D ¢ ‏آلانين‎ Jud = Gly = 6 ‏لايسين؛‎ =Lys - ‏مثيونين ؛ كا‎ =Met = M ‏حمض جلوتاميك‎ ‏هستيدين.‎ = His = 11 ‏سيرين؛‎ = Ser = 5 ‏أرجنين ؛‎ = Arg = R ‏جلايسين؛‎ ‏بيروليدون حمض كربوكسيليك؛ ليشير إللى حمض‎ = Glx =Z ‏ويستخدم الحرف‎ © ‏جلوتاميك ذو طرف أميني او جلوتامين والذي قام بتكوين لاكتام حلقي داخلي. وقد تم‎ ‏حسب الطلب.‎ MODIFIED-RES™ ‏وصف ذلك في قائمة التتابع تحت خاصية‎ ‏ويستخدم الحرف 35 في وصف نافثيل ألانين ؛ وهو تعديل الانين في بعض الببتيدات‎ ‏والذي اشير إليه في قائمة التتابع تحت "خاصية متنوعة' في قائمة التتابع في التتابعات‎
NH, ‏للاشارة إلى الطرف‎ Ac™ ‏الببتدية التي يظهر فيها. وتم استخدام الاختصار‎ - ٠
MODIFIED-" ‏المعدل المعالج استيليا في الوصف والذي تم وصفه تحت خاصية‎ ‏حسب الطلب. ويتم كذلك تعديل ببتيدات الاختراع لتحتوي على مجموعة اميد‎ RES” ‏عند الطرف الكربوكسي.وهذا يشار إليه في قائمة التتابع تحت خاصية‎ ‏ولتحديد حذف أو غياب حمض اميني ضمن المتماثفل‎ MODIFIED-RES™ ‏الطبيعي؛ تستخدم “”011 او “-“ في هذا الوصف.‎ _ ‏فإن كل العبارات التقنية والعلمية المستخدمة في هذا‎ ld ‏وإن لم يذكر غير‎ ‏الوصف لها نفس المعاني المعروفة بشكل شائع لدى ذوي الخبرة في مجال كيمياء‎ ‏البروتينات؛ علم الأدوية؛ أو البيولوجيا الجزيئية. ولا يعتزم ان تكون الطرق. والمواد‎ ‏والأمثلة في هذا الوصف قاصرة. ويمكن استخدام طرق ومواد أخرى مماثلة او مكافئة‎ ‏لتك الموضحة في هذا الوصف عند تطبيق او اختبار هذا الاختراع.‎ ٠ ‏الببتيدات‎ ‎:)1( ‏يتضمن هذا الاختراع ببتيدات غير أصلية مفصولة لها الصيغة‎ ‏بيتا - جاما - دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا‎ - il 0 ‏حيث: إل‎ XXX XXX ‏في الصيغة (1)؛ ألفا تتضمن تتابع الصيغة‎ Yo ‏2؛‎ TS «QP NG DE A mil ‏على حدة مختارة من‎ KX; ‏وك و‎
-١١7-
Kes Vs TS Pd ‏مختارة من هف‎ Xs ‏ر17؛‎ 1 PL ‏ل‎ F ‏بكر مختارة من‎ ‏وفي أحد جوانب الاختراع ألفا تتضمن تتابع له الصيغة‎ ON ‏و‎ MeL ol ‏مختارة من‎
Xs 1:27 5 ED ‏مختارة من‎ Xs mil ‏هي‎ Xj ‏حيث:‎ Xi XpX3XaXs Xe
Xe ‏مختارة من © 5؛‎ X55 ¢P ‏و‎ L ‏وبكر مختارة‎ ¢N 5G D ‏مختارة من‎ ‏على التتابع‎ Lad ‏وفي أحد التجسيمات تشتمل ألفا‎ N ‏و‎ 14 LI ‏مختارة من‎ © - ‏(التتابع رقم:384)؛‎ 011051- «(FAA ‏(التتابع رقم:‎ EDLPL= ‏المختار من‎ ‏و‎ PSL... ((¥4) ‏رقم:‎ gil) -ZGPPI ‏(التتابع رقم: 30)؛‎ DDPPL - ‏وفي تجسيم آخر؛ تتضمن ألفا التتابع‎ ٠ ‏(غير موجود)‎ mil ‏حيث "= تعني‎ 11/1... .ZGPPI ‏وفي تجسيم آخر تتضمن‎ (IVE... ‏وفي تجسيم آخر تشتمل ألفا على التتابع‎ Ye ...... PSL ‏ألفا التتابع‎ eX XX XX 5X ‏وفي جانب آخر من الاختراع ألفا تتضمن تتابع له الصيغة‎
P (LIF ‏مختارة من‎ X, nil ‏هي‎ X3 mil ‏هي‎ Xo ail ‏هي‎ Xj ‏حيث:‎ ‏وفي أحد التجسيمات؛‎ L ‏مختارة من‎ Xg5 ¢ V5 1 5 1 A ‏مختارة من‎ Xs ¢V 5 ‏.تن‎ FAL «.LTL... ‏.ف‎ FTL ‏...تت‎ IVL ‏تتضمن ألفا تتابع مختار من‎ VO ..... IVD ‏التتابع‎ ll ‏تتضمن‎ AT ‏وفي تجسيم‎ ..... PSL ‏.....؛ و‎ VIL ‏وفي جانب آخر للاختراع تتضمن ألفا تتابع مختار من المجموعة المتكونة من‎ ‏؛‎ -DNPSL )737 ‏رقم:‎ gill) SEPPI ((¥4Y ‏(التتابع رقم:‎ SQEPPI ‏(التتابع رقم:‎ SQEIVL -ZGPPI «(¥a¢ ‏(التتابع رقم:‎ -TKFTL IVL...
TKIVL )7 97 ‏(التتابع رقم:‎ DNPIVL ((¥4% ‏(التتابع رقم:‎ SEEIVL «(Fe ٠ ‏(التتابع رقم:‎ SDNPSL )748 ‏(التتابع رقم:‎ ZGIVL (TAA ‏رقم:‎ abil) ‏(التتابع رقم: 407) و‎ SZGPPI «(t+ Y ‏(التتابع رقم:‎ STKFTL «(¢ +) (£4 ¢ ‏(التتابع رقم:‎ NDDPPI ‏للاحتراع؛ قد تكون ألفا مسبوقة بواسطة عديد هستيدين‎ AT ‏وفي جانب‎ ‏او يمكن استخدام علامة ببتيدية أخرى في تنقية‎ ofr ‏التتابع رقم:‎ HHHHHH) Yo ‏والكشف عن ببتيدات الاختراع.‎
-١ وفي الصيغة (1)؛ بيتا تتضمن تتابع له الصيغة ‎«SXgDXjp‏ حيث ‎Xo 3 Xs‏ مختارتان من المجموعة المتكونة من ‎Loe‏ و ‎V‏ وفي أحد التجسيمات؛ بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ (التتابع رقم: 0+£(¢ ‎SLDV‏ (التتابع رقم: 08 4)؛ ‎SLDL‏ (التتابع رقم: ‎SIDI «$V‏ (التتابع رقم: ‎(8A‏ ° 5110177 (التتابع رقم: ‎(E09‏ وفي تجسيم آخر تتضمن ‎Uy‏ التتابع المختار هو الآخر من ‎SIDL‏ و ‎.SLDV‏ وفي تجسيم آخرء بيتا تتضمن التتابع ‎.SIDL‏ وفي تجسيم آخر بيتا تتضمن 51.1017. وفي تجسيم آخرء بيتا تتضمن التتابع ‎SIDV‏ وفي الصيغة ‎(I)‏ جاما تتضمن تتابع له الصيغة ‎XXX‏ حيث 76001 هي ‎(PT‏ لآ او 5؛ و كد و ,1 مختارتان من المجموعة ‎B cA‏ (تافثيل ألانين)؛ ‎FE DC 0٠‏ ب 1ل ل كل ‎ML‏ لل ص و قي ‎VT‏ آآ و لآ. وفي احد تجسيمات الاختراع 1 هي 7. وفي تجسيم آخر ؛ جاما تتضمن التتابع المختار من ‎(PAY PAQ PAH PAF PAB‏ عط ‎PFH PFG (PFF (PFE‏ ‎«PFQ (PFL PFI‏ باص ‎PHF (PHB PGY {PFY (PFW‏ وترم ‎PIL PII PIH (PIG (PIF (PIE (PID PIB PIA PHY PHQ PHQ
PLG PLF (PLE (PLB (PKY PIY PIW PIV PIT (PIR (PIQ ٠ ‏قوط عزوم‎ (PNY PLY PLW ‏تحرص‎ (PLQ PLL ‏لاص‎ PLH
PTB PSY (PRY PQY PQW ‏الوط‎ PQQ PQL PQI PQH
PVY (PVB (PTY PTW PTV PTL PTI PTH PTF PTE
PYL PYI PYH PYF PYB PWY PWW PWQ PWH PWF
‏وفي تجسيم آخر‎ VIG 5 SIG SLG SLE PYY PYW (PYV PYT ٠
PFY PFQ PFH (PFG PFE ‏للاختراع؛ تتضمن جاما التتابع المختار من‎
PIH ‏عرص‎ PTY PTH PTE PLY (PLY PLQ ‏قاض‎ PLG PLE ‏وفي تجسيم آخرء تتضمن جاما التتابع المختار‎ PTS ‏و‎ PTN (PIG (PIY PIQ
PLY PLQ PLH ‏قاض‎ PLE ‏لالط‎ PFQ PFH PFG PFE ‏من‎ ‏تروص‎ (PTW (PFE PYY (PIY .PIQ PIH (PIE (PTY PTH PTE Yo ‏وفي تجسيم‎ PIE ‏و‎ PTV PIT (PIV PTL (PTF (PTI (PIL «PII PHY ya.
A ‏في تجسيم‎ PIG ‏و‎ PTS (PTN (PIG ‏آخرء جاما تتضمن التتابع المختار من‎
PUY PLY (PIG PLQ PYW PFQ ‏جاما تتضمن التتابع المغتار من‎ ‏وفي تجسيم‎ PIG ‏وفي تجسيم آخر تتضمن جاما التتابع‎ PEF (PLF (PLL PIG
PFQ ‏تتضمن‎ Lala ‏آخر‎ ‎<6 ‏وفي الصيغة (1؛ دلتا تتضمن تتابع له الصيغة 3647566 حيث‎ > ‏9و‎ NS ‏مختار من‎ 6, 5M ‏و‎ TL ‏ئكر مختارة من‎ tM ‏و‎ L ol ‏مختارة من‎
TLR LLOQ MN (ILS ‏وفي أحد التجسيمات. دلتا تتضمن تتابع مختار من‎ R
LLR ‏او‎ LLQ ‏وفي أحد التجسيمات. دلتا تتضمن التتابع‎ MLR ‏و‎ ‎XX 5X 19X20Xa1 ‏وفي الصيغة (1)؛ إبسيلون تشمل تتابع له الصيغة‎
VM ‏مختارة من بل‎ Xis 49 ‏و‎ NE KT iL dd V ‏مختارة من‎ Xp ‏حيث‎ ٠ ‏ريد‎ tH ‏مختارة من ل قل لو‎ Xp tM ‏و‎ LF 1 ‏مختارة من‎ XT 5A
R ‏ل 9 11و‎ VL ‏مختارة من‎ ‏(التتابع‎ VLIDL ‏وفي أحد التجسيمات؛ إبسيلون تشمل التتابع المختار من‎ [LENT «(61Y ‏رقم:‎ oid) VLIEL «(£11 ‏(لتتابع رقم:‎ VLFDV (81+ ‏رقم:‎ ‎(£10 ‏(التتابع رقم: 68(« 111141 (التتابع رقم:‎ LLIBL ‏(لتتابع رقم: 417)؛‎ 1 5, ial) TLLEL :)418 ‏رقم: 419)؛ 111151 (التتابع رقم:‎ isd) 11151
EVLEM «(£71 ‏(لتتابع رقم:‎ KVIEL «(£7 + ‏رقم:‎ ell) KMIEI (414 (£16 ‏(لتتابع رقم:‎ EVIEL «(£7 ‏(التتابع رقم:‎ EMIEL (£77 ‏(التتابع رقم:‎ 5, ‏رقم: £77(« 51151 (التتابع‎ sll) 27151 «(£72 ‏(لتتابع رقم:‎ EAIEI
NMIHR (£Y8 ‏رقم‎ oil) NMIEM ‏(لتتابع رقم: 474)؛‎ 51181 «(YY ٠٠ ‏(التتابع رف:‎ QMMEM (£7) ‏(لتتابع رقم:‎ NMIHM 47٠ ‏(التتابع رقم:‎ ‏(التتابع رقم: 77؛). وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ تشمل إبسيلون‎ 1111 (EY
JLLEQ (LLFNI ILFNI VLEDV (VLIDL ‏التتابع المختار من‎ ‏وفي تجسيم آخرء تشمل إيسيلون التتابع المختار من‎ KMIEL ‏و‎ (TLLEL ‏تشمل إبسيلون التتابع‎ Al ‏وفي تجسيم‎ ILLEQ 11201 «VLFDV :VLIDL Yo
VIET ‏وفي تجسيم آخرء تشمل إيسيلون التتابع‎ -ILLEQ ‏و‎ KMIEI ‏المختار من‎
‎JLLEQ , ILLEI (KMIEI‏ او ‎TLLEL‏ وفي تجسيم ‎al‏ تشمل إبسيلون التتابع ‎JLLEQ‏ ‏وفي الصيغة (1)؛ زيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎Xp X03X0aXos‏ حيث: ‎Xap‏ ‏مختارة من ‎nit‏ ف فل عل 5و 1؛ ‎Xp;‏ مختارة من ‎Rs K emit‏ برآ مختارة © من ‎mit‏ فى ‎H‏ آل كل 0 1 و ‎Xps5¢Y‏ مختارة من ‎(K ID E ait‏ ل © و 1#. وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ زيتا تشضمل تتابع له الصيغة ‎«X92 X23X 24X25‏ حيث: ‎Xp‏ مختارة من ‎¢Es D nit‏ وَبِكرٌ مختارة من ‎K nit‏ و ‎¢(R‏ بيك مختارة من ‎(A nit‏ تل ‎N M‏ © 1 و ‎Xps5¢Y‏ مختارة من ‎nit‏ ع ‎D‏ ل ‎(NK‏ © و 1. وفي تجسيم آخرء زيتا تشمل تتابع مختار من ‎SRAE‏ ‎٠‏ (التتابع رقم: ‎EKAR (EVE‏ (التتابع رقم: ‎-ERAR ((£V0‏ (التتابع ‎TARR‏ ‎EKQE‏ (التتابع رقم: ‎oll) TKDR «(YY‏ رقم: 474) ‎all) TKAD‏ رقم: ‎AKAR "١‏ (التتابع رقم: .£8( ‎AKQR‏ (التتابع رقم: )££( ‎ERQR‏ ‏(التتابع رقم: 447) ‎AKAE‏ (التتابع رقم: £47( ‎all) ERAE‏ رقم: 44؛)؛ ‎ARQR‏ (التتابع رقم: £0( ‎EKOR‏ (التتابع رقم: 445)؛ ‎TKAN‏ (التتابع رقم: ‎٠‏ 7ا4؛)ء ‎TKAR‏ (التتابع رقم: 444) ‎EAAR‏ (لتتابع رقم: 44) ‎ERQE‏ ‏(التتابع رقم: ‎٠‏ 45)؛ ‎ARAD‏ (التتابع رقم: )£0( ‎EKTQ‏ (التتابع رقم: 4507)؛ ‎ARAR‏ (التتابع رقم: ‎ARAE (oY‏ (التتابع رقم: ‎ARQE (tot‏ (التتابع رقم: ‎AKQE «(£00‏ (التتابع رقم: £07(« ‎TRAD‏ (لتتابع رقم: ‎AKAD ((£0V‏ (التتابع رقم: £04(« ‎TRAR‏ (التتابع رقم: £09(« ‎EKQQ‏ (التتابع رقم: + ‎(OY‏ ‎«....AAR (AA... «R... ٠‏ سكا عه .ف ‎ARA «.AR‏ ... عع خف ‎(A-A-‏ ...ف ‎ARA‏ .... وفي تجسيم آخرء تشمل زيتا تتابع مختار من ‎EKQE (ERAR (EKAR‏ رو +01(ل116. وفي تجسيم آخرء تشمل زيتا التتابع 1601 ‎(EKTQ‏ فته أر ‎.EKAR‏ ‎Yo‏ وفي الصيغة ‎(I)‏ إيتا تشمل تتابع له الصصيغة ‎Xp Xr Xo Xoo X30Xs1‏ حيث: ‎Xp‏ مختارة من ‎«GD CA‏ آل ‎{NK‏ © و 5؛ بيك مختارة من ‎E (A‏
-Y\-
A ‏مختارة من‎ Xp £V sR «Q ‏كل‎ 11 A ‏مختارة من‎ Xp5 ‏و 0؛‎ ML ol ‏ريك مختارة من هم و‎ R ‏و‎ © NK ‏مختارة من آل‎ X30 ‏؛‎ sM ‏آل‎ (KE ‏(التتابع رقم:‎ AAREQA ‏تشمل تتابع مختار من‎ GY ‏وفي أحد التجسيمات‎ (K ‏(لتتابع رقم: 467)؛‎ SQRERA ‏(لتتابع رقم: 451)؛‎ KEKKRK )4٠ (£1¢ ‏رقم‎ il) QLAQQA 5 ‏(لتتابع رقم: 77)؛‎ KEKQQA ٠
KEKNQA (oY ‏(لتتابع رقم:‎ KERNQA ؛)27١ ‏رقم:‎ otal) AARNQA +5, ‏(لتتابع‎ KERERA ‏(لتتابع رقم: 674)؛‎ KQRERA (YY ‏(التتابع رقم:‎ ((oYY ‏(التتابع رقم:‎ KEKQRA ؛)١76 ‏(التتابم رقم:‎ KEKERA ¢(oYo ‏(لتتابع رقم: 14ه)؛‎ AAHAAA $(oYA ‏(لتتابع رقم:‎ AEAAAK ‏وفي تجسيم آخر؛ تتضمن إيتا تتابع مختار من‎ .)27١ ‏(التتابع رقم:‎ HAHAHA, ٠ ‏وفي تجسيم آخرء تشمل إيتا التتابع‎ KEKKRE 5 88182508 ‏المجموعة المتكونة‎
SQRERA ‏وفي تجسيم آخر؛ تشمل إيتا تتابع مختار من‎ .AAREQA
KEKQQA ‏التتابع‎ tf ‏وفي تجسيم آخرء تشمل‎ -KEKQQA ‏وفي الصيغة (): يتا تشمل تتابع له السيغة‎ ‏ع 1 و‎ (A ‏واالراتروالتى حيث: بكر مختارة من‎ X35 X36 X37 X38 X30 Xa0Xa1 1° ‏و ؛‎ A ‏مختارة من‎ Xs ‏و 1؛‎ 8 R «Q ‏لل‎ 1 ED (A ‏مختارة من‎ Xa ¢T ‏و‎ 1/1 (Ld ‏مختارة من ا‎ X37 R ‏كل ناه آلا © و‎ oI 11 [5 ‏مختارة من‎ 6
X40 ‏و؛‎ 5 NE D (A ‏مختارة من‎ X39 tM 3 F ‏مختارة من نآ‎ X35 ¢Y 1 ‏ل‎ (A ‏مختارة من‎ Xap ¢T 5S RQ (NK 1 HE ‏ل‎ A ‏مختارة من‎ ‏تتابع له الصيغة‎ Jain ‏و لآ.وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ ثيتا‎ ٠ ‏و1؛‎ 8 (A ‏رمال ويك ويا وركة ركو وك وب لبوا ديريال وفيها: دوك مختارة من‎ 0,6: 5 A ‏مختارة من‎ Xs ‏و 1؛‎ 5 RQ NL ED ‏مختارة من ف‎ X33
Xss €Y ‏مختارة من تل ل ل ار‎ X37 ‏و 1؛‎ Q ‏كل نل لل‎ IH ‏مختارة من‎ ‏و 0؛ ويا مختارة من‎ N (ED (A ‏و ]/١؛ وير مختارة من‎ FL ‏مختارة من‎ .7 ‏.يكز مختارة من 1 و‎ ¢T ‏و‎ 5 RQ (NK HE DA mil Yo
وفي تجسيم آخر ‎٠‏ ثيتا تشمل تتابع مختار من ‎AANRLLLDTV‏ (التتابع رقم: 465)؛ ‎AAQEQILAHV‏ (لتتابع رقم: £17(« ‎ANNAELLAEI‏ (لتتابع رقم: ‎(£1V‏ ؛ ‎ANNAHLLAHI‏ (لتتابع رقم: 474)؛ ‎ANNAKLLAKI‏ (التتابع رقم: £39(« ‎ANNALLLATI‏ (التتابع رقم: ‎ANNALLLDTI ¢(£V+‏ (التتابع © رقم: ‎al) ANNANLLANI «($V‏ رقم: 477)؛ ‎ANNAQLLAHI‏ (لتتابع رقم: 477)؛ ‎ANNAQLLAQI‏ (لتتابع رقم: 4974)؛ ‎ANNARILAEV‏ (لتتابع رقم: ‎ANNARLLARI (EVO‏ (لتتابع رقم: 477)؛ ‎ANNARLLDTI‏ (التتابع رقم: ‎ANNRLLATI (VV‏ (التتابع رقم: 974؛)؛ ‎ANNRLLDTI‏ (التتابع رقم: ‎oil) EQNAHIFAHV «(£4‏ رقم: 5 48)؛ ‎EQNAQIFAHYV‏ (لتتابع رقم: ‎EQNARIFARV «(AY 1‏ (التتابع رقم: ‎EQNRIFDSV (AY‏ (لتتابع رقم: ‎ETNARILARY ¢(£AY‏ (لتتابع رقم: ‎HAQAHILAHV (tA‏ (لتتابع رقء: ‎HSNRKIIDIA «(£42‏ (التتابع رقم: ‎HSNRKLLDIA ¢(£A%‏ (لتتابع رقم: ‎HSNRKLMEI ¢(£AY‏ (التتابع رقم: ‎HTNARILARV ¢(£AA‏ (لتتابع رقم: ‎TNNRLLLATV «(£44‏ (التتابع رقم: 446)؛ ‎TNNRLLLDTI‏ (التتابع رقم: ‎٠‏ 41)؛ ‎tl) TSNRKLMEIL‏ رقم: ‎TTNARILARN ¢(£3Y‏ (لتتابع رقم: ‎TTNARILARYV (£37‏ (لتتابع رقم: 446)؛ ‎TINARLLATV‏ (التتابع رقم: 6( ؛ ‎TINARLLDRYV‏ (التتابع رقم: 447 )؛ ‎TTNARLLDTV‏ (التتابع رقم: 497)؛ ‎TINRLLLARYV‏ (التتابع رقم: 4968 )؛ ‎TTNRLLLATV‏ (لتتابع رقم: ‎sl) TTNRLLLDTV (£42‏ رقم: 00*)؛ ‎gil) TTQARILARY‏ ‎٠١‏ رقم:901)؛ 5 ‎TTVARILARV‏ (التتابع رقم: 507)؛ وفي تجسيم آخر؛ تشمل ‎Lid‏ ‏تتابع مختار من ‎(ANNALLLATI (ANNALLLDTI TTNARILARV‏ ‎TTNARLLDTV‏ و ‎TTNARLLDRV‏ وفي تجسيم ‎AT‏ ثيتا تشمل التتابع ‎(ANNALLLDTI (ANNARLLARI (ANNARLLDTI‏ ‎TTNARILARV TTBARLLDDV (ANNALLLATI‏ ‎(EQNAHIFAHV (EQNARIFARV (ANNRLLLDTI Yo‏
الال ‎EQNAAQIFAHV‏ وسيتضح بسهولة لذي الخبرة ان ثيتا تتضمن الطرف ‎C-‏ ‏من الببتيد. وقد تم كذلك وصف ببتيدات الاختراع بأنها ببتيد من ١؛‏ حمض أميني ذات تتابعات مفضلة. والأمثلة الخاصة بسلاسل ‎ail‏ هي كما يلي: ‎ZGPPISIDLP‏ ‎pl) ©‏ رقم: 07 )؛ للشقوق كر .3 ‎LLRK‏ (التتابع رقم: ‎٠١4‏ 5)؛ للشقوق ‎Xi‏ ‏مكل ‎IEIEKQEKEKQQA‏ (التتابع رقم: ‎٠00‏ 5)؛ للشقوق وروت ‎PSLSID‏ ‏(التتابع رقم 05 ) للشقرق ‎LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA 5 Xg-Xs‏ (التتابع رقم: ‎(04V‏ للشقوق بأتدئئ. والبدائل من الببتيدات المذكورة؛ وتتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتهاء ‎Jas Ve‏ كذلك في مجال هذا الاختراع. و"بدائل” تعني تلك الببتيدات؛ عديد البيتيدات؛ او البروتينات؛ أو تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتها والتي تكون مماثلة اساسا لتلك الببتيدات الموضحة بالصيغة ‎(I)‏ والتي قد تستخدم كمحفزات ‎CRF,R‏ ويمكن تغيير ببتيد الصيغة ‎(I)‏ بعدة طرق للحصول على بديل لها يدخل ضمن هذا الاختراع ويشمل استبدال ‎٠‏ حذف؛ قطع؛ إدخال وتعديل الأحماض الأمينية. وطرق هذه التغييرات ‎VO‏ معروفة بشكل عام في المجال. على سبيل المثال يمكن تحضير بدائل بتعديل تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل الشفرة. وطرق التعديل الجيني وتغييرات تتابع النيوكليوتيد معروفة جيدا في المجال. أنظر ‎٠»‏ ماد ‎(Y4Ae) Kunkel‏ : ‎Kunkel ¢£3Y —£AA :AY :Proc.
Natl Acad.
Sci.USA‏ وزملاؤه ‎(YAAY)‏ ‎٠٠6 Methods in Enzymol‏ : باد ‎(VAY‏ البراءة الأمريكية رقم 37 ‎CAVY‏ ‎Walker ¢£ Y.‏ ري ‎Techniques in Moleular Biology () 3AY) Gaastra‏ (شركة ‎Mac Millan‏ للنشرء نيوريوك). والمراجع الموجودة. وفي أحد تجسيمات البديلء تكون استبد آلات ببتيد الصيغة ‎(I)‏ محافظة في أنها تغير بشسكل قليل الخصائص الكيميائية الحيوية للبديل. ‎(lly‏ عندما يتم إدخال التغييرات لاستبدال شقوق الحمض الأميني؛ يفضل استبدال الشقوق موجبة الشحنة (11» ك1 و ‎(R‏ بشقوق موجبة ‎Yo‏ الشحنة؛ ويفضل استبدال الشقوق سالبة الشحنة ‎D)‏ و ‎(BE‏ بشضقوق سالبة الشضحنة؛ والشقوق المتعادلة الغير قطبية ‎(A)‏ ل 1 ‎VP ML‏ و ‎(W‏ يفضل استدالها
بشقوق متعادلة غير قطبية. وفي تجسيم ‎DAT‏ للبديل؛ يمكن تغيير الشضحنة الكلية؛ التركيب او الخصائص الكارهة / المحبة للماء للببتيد بدون التأثير سلبيا على تحفيز ‎.CRFR‏ وفي تجسيم ‎UAT‏ يكون البديل هو قطعة نشيطة من ببتيد الصيغة (1). وفي تجسيم آخر للبديل؛ يتم تعديل ببتيد الصيغة (1) بالمعالجة الاسئيلية؛ الكربوكسيلية؛ © الفوسفورية؛ الجلايكوزية؛ الانتشار؛ والتمييز بعلامة؛ سواء تم إجراء ذلك بالمعالجة الانزيمية داخل الجسم الحي او معمليا للبروتين او بتخليق الببتيد استخدام أحماض امينية معدلة. والأمثلة الشائعة الغير محددة للتعديلات للاحماض الأمينية تشمل المعالجة الفوسفورية لشقوق تيروزين؛ سيرين؛ وثريونين؛ المعالجة المثيلية لشق لايسين؛ المعالجة الاسيتيلية لشقوق الايسين؛ المعالجة الهيدروكسيلية لشقوق برولين ‎٠‏ ولايسين؛ المعالجة الكربوكسيلية لشقوق ‎(men‏ جلوتاميك؛ المعالجة الجلايكوزيلية لشقوق سيرين؛ ثريونين او أسباراجين؛ وانتشار شقوق اللايسين. وقد يشمل البديل كذلك بدائل أخرى ‎Jie‏ علامات المحددات الانتيجينية وعلامات ‎His‏ (مثلا قد يكون الببتيد هو بروتين التحام) وفي تجسيم آخرء؛ تدخل المحاكيات الببتيدية لببتيد الصيغة ‎(I)‏ في تعريف ‎Vo‏ البديل. وتعني "محاكيات" في هذا ‎cual‏ حمض أميني او مماتل حمض أميني له نفس الخصائص الوظيفية للحمض الأميني. ولذلك؛ على سبيل المثال؛ قد يكون مماال ارجينين هو محاكي للارجينين إذا كان الممائل المحتوي على سلسلة جانبية ذات شحنة موجبة عند الأس الفسيولوجي؛ كما تتميز بذلك المجموعة النشيطة لسلسلة جوانيدينيوم الجانبية للارجينين. وأمثلة الجزيئات العضوية المناسبة كمحاكيات موجودة في الجدول ‎١-- Ye‏ في البراءة الأمريكية رقم 8,801,819 ‎٠‏ وبوجه ‎ple‏ يتمائل البديل؛ او تتابع الحمض النووي الذي يحمل شفرته؛ لهذا الاختراع بنسبة ‎967٠0‏ على الأقل؛ وبوجه عام 906860 ويفضل حتى 96960 ويفضل 7648 ويفضل 9658؛ والأفضل حتى %44 في هوية التتابع مع تتابع الحمض الأميني الأصلي المناظر له. ولا يجب أن يتم تكوين بروتينات التحام؛ او ‎cna)‏ الحذف؛ او الادخال عند الطرف - ‎JN‏ ‎Yo‏ الطرف - © أو الداخلي في تتابع الببتيدء بحيث يؤثر على التجانس.
-Yo-
CRF;R ‏استخدام ببتيدات الاختراع كمحفزات‎ تفيد ببتيدات الاختراع في علاج عدة أمراض؛ اضطرابات وحالات مرضية مختلفة يتوسط فيها +1821 أو نشاط 0181/216. وعبارات '"مرض"؛ "اضطراب" ‎Alla"‏ مرضية بالتبادل. وعبارة "بتوسط فيها 0187218" أو 'يتوسط فيها نشاط ‎'CRER ©‏ تشير إلى حمض مرض؛ اضطراب او حالة مرضية يكون فيها نشاط 0 وسيلة فعالة لتخفيف المرض أو واحد أو اكثر من الأغراض الحيوية له؛ او يتدخل مع واحدة او اكثر من النقاط في السلسلة الحيوية إما التي تؤدي للمرض او المسئولة عن حدوثه؛ او يخفف واحد أو اكثر عن أعراض المرض. ولذلك؛ الأمراض المعرضة ‎lau all"‏ تشمل تلك التي فيها: ‎)١(‏ نقص نشاط ‎CRF,R‏ هو ‎"cud‏ هذا ‎Ve‏ المرض أو واحد أو اكثر من أعراضه؛ سواء تم تغيير النشاط جينياء بالعدوى. بالحث؛ او بمحفز داخلي او بسبب آخر؛ ‎)١(‏ يتم تخفيف المرض او الاضطراب أو اعراضه بنشاط 18/2168 (لا يرتبط نقص نشاط 01817218 بالضرورة بحدوث المرض او الاضطراب او أعراضه)؛ ‎(V)‏ يتدخل نشاط 081:18 في جزء من السلسلة الكيميائية الحيوية او الخلوية التي تتسبب في أو تتعلق بحدوث المرض او ‎YO‏ الاضطراب. ‎Lady‏ يتعلق بذلك؛ يغير نشاط 018218 السلسلة؛ وبالتالي يتحكم في ‏المرض؛ الاضطراب؛ او الحالة المرضية. ‏وفي احد تجسيمات الاختراع؛ لا يكون لببتيدات الاختراع أي او لها نشاط ‏ضعيف محفز للمستقبل ‎«Aly .CRF IR‏ تفيد ببتيدات الاختراع كذلك تحديدا في ‏علاج أمراض يتوسط فيها 0181218. وأحد هذه الأمراض هو الضمور العضلي ‎Sed Ye‏ . وقد يستحث الضمور العضلي الهيكيلي بواسطة سوء الاستخدام نتيجة للجراحة؛ الراحة السريرية؛ كسور العظام؛ تلف او قطع التغذية العصبية نتيجة لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرى, التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ النقص الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهاب المزمن؛ متلازمة نقص ‏© المناعة المتكسبة (1105)؛ الهزال المرضى؛ مرضى الانسداد الرئوي المزمن
‎¢«(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الوهن العضلي والأمراض ‎Woe By gl‏ اضطرابات النمو العضلي؛ أمراض الضمور العصبي. وفي تجسيم آخر ؛ ينتج عن علاج مرض يتوسط فيه ‎CRFR‏ زيادة الحجم العضلي والوظيفة العضلية. والأمراض التي تؤثر على حجم ووظيفة العضلات © الهيكلية تشمل دون تحديد؛ الضمور او الوهن العضلي والذي يشمل الضمور / الوهن الناتج عن سوء الاستخدام نتيجة للجراحة؛ الراحة السريرية؛ كسور العظام؛ تلف او قطع التغذية العصبية نتيجة لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرى. التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ النقص الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهماب ‎Ye‏ المزمن ؛ متلازمة نقص المناعة المتكسبة (81005)؛ الهزال المرضى؛ مرضى الانسداد الرثوي المزمن ‎(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الوهن العضلي والأمراض الوراثية مثلا اضطرابات النمو العضلي؛ أمراض الضمور العصبي. وفي تجسيم ‎«OAT‏ علاج مرض يتوسط فيه 0187218 يشمل أمراض تؤثر على العظام. والأمراض التي تؤثر على العظام تشمل دون تحديد؛ فقدان كثافة العظام الناتج ‎VO‏ عن المرضء ‎dal gall‏ الراحة السريرية او الحوادث؛ تلف الأعصاب نتيجة إصابة الحبل الشوكي؛ امراض المناعة الذاتية؛ او العدوى المرضية؛ استخدام الجلوكوركورتيكويد لحالات أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى أو اسباب أخرى؛ ‎all‏ الغذائي نتيجة المرض او المجاعة؛ والسفر إلى الفضاء. ويشمل كذلك فقدان كثافة العظام المتعلق بتقدم السن وبالهرمونات (هشاشة العظام). ‎ve‏ وفي تجسيم آخرء علاج أمراض يتوسط فيها 087:18 تشمل أمراض تؤثر على القلب والأوعية وتشمل دون تحديد ارتفاع ضغط الدم؛ هبوط القلب الاحتقاني؛ تلف عضلة القلب نتيجة الذبحة الصدرية؛ الاصابة بعد إعادة التغذية بعد الاأسكيمياء السكتة الدماغية؛ الصداع النصفيء فقدان ‎BSI‏ مرض ألزهيمرء العته؛ وما شابه ذلك.
-/١ا7-‏ وفي تجسيم آخر © علاج مرض يتوسط فيه 0181218 يشمل أمراض تؤثر على المفاصل وتتضمن دون تحديد التهاب المفاصل وبالتحديد خشونة المفاصل والتهاب المفاصل الروماتويدي. وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه ‎CRFSR‏ يشمل أمراض أيضية © وتتضمن السمنة والبول السكري. وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه 0157215 يشمل: تقليل الالم؛ تقليل التورم؛ تفاعلات الحساسية؛ تقليل حرارة الجسم؛ تثبيط الشهية؛ هبوط القلب الاحتقاني؛ التوتر العصبي؛ تغيير المستويات المنخفضة الغير مرغوب فيها لإفراز الهرمون المحفز للكورتيكوستيرويد الكظري (807111)؛ التحكم في وظائف الشهية؛ الحث ‎٠‏ والادراك؛ ومع التأثيرات طويلة المدى للتوتر ‎Jo‏ اضطرابات التوتر العصبي؛ فقدان الشهية العصبي واكتئاب المنخوليا (الاكتئاب الجنوني) وعبارة "علاج" في هذا الوصف تعني؛ بحد أدنى؛ أن إعطاء ببتيد الاختراع الذي يخفف مرض يتوسط فيه 0187218 في الثدييات؛ ويفضل الانسان. ولذلك عبارة “علاج” تشمل: منع حدوث مرض يتوسط فيه 01817218 في الثدييات؛ وتحديدا عندما ‎٠‏ _تكون الثدييات عرضة للاصابة بالمرض؛ ولكنها لم يتم تشخيصها بعد؛ تثبيط مسرض يتوسط فيه ‎$CRF;R‏ 5[ او تخفيف أو عكس مرض يتوسط فيه 0181218. وحتى هذه اللحظة حيث تتوجه طرق الاختراع لمنع مرض يتوسط فيه 18ر081؛ يجب فهم ان عبارة 'يمنع" لا تعني بالضرورة إيقاف المرض بالكامل (أنظر قاموس ‎Ninth Collegiature Dictiomory‏ 5ج 1؟آ)). وبدلا من ذلك تشير عبارة ‎Ye‏ "منع' إلى قدرة الخبرة في المجال على تحديد الاشخاص المعرضين للاصابة بأمراض يتوسط فيها 14و07 بحيث يتم إعطاء ببتيدات الاختراع قبل ظهور أعراض هذه الأمراض. والأشخاص المعرضون للاصابة بمرض محدد يتوسط فيه 01121 يمكن بسهولة التعرف عليهم ‎٠‏ على سبيل المثال؛ الأشخاص المعرضون للاصابة باضطراب النمو العضلي يمكن تحديدهم بتحديد الطفرات الجينية الخاصة بهذا المرض. على ‎YO‏ سبيل المثال؛ كما سبق الوصف؛ اضطرابات ‎Becher s Buchenne‏ ينتجان عن وراثة طفرة في جين ديستروفين؛ والموجود في الموقع 10021. وهؤلاء الأشخاص
-7 A- ‏يمتلكون هذه الطفرات معرضون للاصابة بالضمور العضلي. ولذلك يمكن تحديد‎ Cdl ‏الاشخاص المصابون وإعطائهم تركيبة او صورة وحدة جرعة من المجموعة المعملية‎ ‏لهذا الاختراع قبل تقدم المرض. ولذلك؛ يمكن 'منع' تقدم الضمور او الضعف العضلي‎ ‏في هؤلاء الاشخاص.‎ ‏جزيئات الحمض النووي‎ 5 ‏يوفر هذا الاختراع كذلك جزيئات حمض نووي تحمل شفرة ببتيدات الصيغة‎ ‏وبدائلهاء ويفضل في صورة مفصولة. وعبارة "حمض نووي" في هذا الوصسف‎ (D ‏يحمل شفرة ببتيد هذا الاختراع كما سبق التعرف»؛ او يكون‎ DNA ‏او‎ RNA ‏تعني‎ ‎DNA ‏مكملا التتابع حمض نووي يحمل شفرة هذه الببتيدات. وبشمل تحديدا‎ ‏وكذلك أحماض نووي‎ zr BDU ‏والجزيئات المضادة‎ MRNA «DNA ‏الجينومي؛‎ ٠ ‏معتمدة على هياكل بديلة او تشمل قواعد بديلة سواء مشتقة من مصادر طبيعية او‎ ‏ويوفر الاختراع كذلك قطعة من جزئ حمض نووي شفري. وتشير قطعة من‎ ‏جزئ حمض نووي في هذا الوصف إلى جزء صغير من التتابع الكلي الذي يحمل‎ ‏ويتم تحديد حجم الطبقة تبعا للاستخدام المعتزم. على سبيل المثال؛ إذا‎ ٠ ‏شفرة البروتين‎ Ye ‏تم اختيار القطعة بحيث تحمل شفرة جزء نشيط من ببتيد هذا الاختراع؛ تحتاج القطعة‎ ‏لأن تكون كبيرة بشكل كافي لتحمل شفرة المناطق الوظيفية من الببتيد.‎ ‏والقطع من جزيئات الحمض النووي الشفري لهذا الاختراع (أي‎ ‏اوليجونيوكليوتيدات تخليقية) المستخدمة كمجسات او برايمرات محددة لتفاعل سلسلة‎ ‏يمكن‎ og) AY) ‏او لتخليق تتابعات جينية تحمل شفرة ببتيدات‎ (PCR) ‏بوليميريز‎ Yo ‏طريقة الاستر الثلاثي الفوسفوري باسم‎ Ola ‏تخليقها بسهولة بطرق كيميائية؛‎ ‏او‎ (YAM) TY) - 186 : ٠. J.
Am.
Chem.
Soc. «3s Matteuci ‏باستخدام طرق تخليقية اوتوماتيكية. وعلاوة على ذلك؛ يمكن بسهولة تحضير قطع‎ ‏اكبر بطرق معروفة جيداء مثلا تخليق مجموعة من اوليجونيوكليوتيدات تحدد‎ DNA ‏عدة قطع تعديلية من الجين؛ متبوعا بربط الأوليجونيوكليوتيدات لبناء الجين المحدل‎ YO ‏الكامل.‎
ويمكن كذلك تعديل جزيئات الحمض النووي الشفري لهذا الاختراع بحيث يحتوي على علامة ‎(Say‏ الكشف ‎Lge‏ لأغراض تشخيصية. وهناك العديد من هذه العلامات معروفة في المجال ويمكن استخدامها بسهولة مع الجزيئات الشفرية في هذا الوصف. والعلامات المناسبة تشمل دون تحديد ؛ بيوتين؛ نيوكليوتيدات مشعة وما شابه © ذلك. ويمكن لذوي الخبرة في المجال بسهولة استخدام أي من هذه العلامات للحصول على بدائل مميز بعلامات؛ من بدائل جزيئات الحمض النووي لهذا الاختراع. ويمكن عمل تعديلات على التركيب الأساسي نفسه بحذف؛ إضافة او تغيير الأحماض الأمينية الموجوة في تتابع البروتين أثناء ‎can ll‏ بدون تدمير نشاط البروتين. وهذه الاستبدالات او التغيرات الأخر ى ينتج عنها بروتينات ذات تتابع حمض أميني تحمل ‎٠‏ شفرته حمض نووي يدخل ضمن مجال هذا الاختراع. تحضير الببتيدات أو الخلايا المنتجة للببتيدات يمكن تحضير ببتيدات الاختراع لعدة استخدامات.ء وتشمل دون تحديدء الاستخدام ككواشف صيدلية لعلاج أمراض يتوسط 1ر37 فيها. وسيتضح لذي الخبرة في المجال أنه بالنسبة لبعض تجسيمات الاختراع يفضل استخدام ببتيدات ‎A‏ ‏10 بينما في تجسيمات أخرى تفضل الخلايا المنتجة للببتيدات. ونظرا لأن ببتيدات الصيغة (1) هي عديد ببتيدات قصيرة؛ سيتضح لذي الخبرة أنه يمكن تخليق ببتيدات هذا الاختراع بالتخليق المباشرء بدلا من الاستتساخ؛ باستخدام طرق معروفة في المجال. أنظر؛ ‎Principles of Peptide Bodanszky‏ ‎«Springer-Verlag Synthesis‏ هيدلبرج ‎Shay (VANE)‏ عن طريق التخليق ذو ‎٠‏ _ الطور الصلب؛ انظر مثلا؛ ‎J.
Am.
Chem.
Soc. «Merrifield‏ دم £4 جيه ‎Barany ¢() 471 ¥)‏ وزملاؤ ‎y¥4-y.o :v+ JInt.
J.
Peptide Protein Res.‏ (897٠١)؛‏ والبراءة الأمريكية رقم ‎(EYE FAA‏ ©. على سبيل المثال؛ يمكن تخليق الببتيدات إما بواسطة ‎(Applied Biosystem Inc.) ABI‏ جهاز تخليق اوتوماتيكي موديل 477 أو جهاز تخليق متعدد المتفاعلات (الموديل 4 ) من شركة ‎.(Protein Technology Inc.) PTT Yo‏ وكما هو الحال في الببتيدات المخلقة بواسطة جهاز تخليق ‎ABI‏ يتم شراء كل المتفاعلات من ‎ABI‏ (باستثناء شراء ببريدين من
ده 7 ‎(Aldrich‏ ويتم شراء الأحماض الأمينية 06 من ‎ABI‏ (باستثاء شراء ‎Fmoc-L-Ryr‏ من ‎(Chem-Impek‏ ويتم شراء راتينجات أميد ‎Rink‏ من شضركة ‎NOVA‏ للكيماويات. وتستخدم كيمياء 1288071062 ‎١‏ مللي مول وقياسه ذات الاتحاد الواحد. ومنهج كيمياء 06 العام تجاه ‎SPPS‏ (التخليق الببتيدي ذو الطور الصلب) يشمل: ‎)١(‏ شطر مجموعات الحماية ‎Fmoc‏ بواسطة ببريدين؛ ‎(Y)‏ تتنشيط مجموعة الكربوكسيل في الأحماض الأمينية؛ و(©) اتحاد الأحماض الأمينية المنشطة مع الطرف الأميني لسلسلة الببتيد المتحدة بالراتنيج لتكوين روابط ببتيد. ويتم تتشيط الأحماض الأمينية بواسطة سادس فلوروفوسفات 7- (111- بنزو ثالث ازول ‎-١-‏ ‎=F oF 6) (J‏ رابع مثيل يورونيوم ‎(HBTU)‏ ويذاب حمض اميني جاف ذو ‎De‏ حماية في كارتريدج ‎٠١(‏ مللي مول) في محلول من ‎N «N HBTU‏ - ثاني أيزوبروبيل اثيل امين ‎«(DIEA)‏ و١-‏ هيدروكسي بنزو ثالث أزول 1030) في ‎NN‏ - ثاني مثيل فورماميد ‎(DMF)‏ مع إضافة آ1- مثيل بيروليدون ‎(NMP)‏ ‏ويتكون الحمض الأميني 06 المنشط في الحال تقريبا. ويتم نقل المحلول مباشرة إلى وعاء التفاعل. وتتم مراقبة خطوة إزالة حماية ©1100 والتحكم ‎Lg‏ بقياس ‎VO‏ التوصيل. ويتم بناء سلسلة الببتيد على راتينج أميد ‎Rink‏ بما أن الأميد ذو الطرف ‎C-‏ مطلوب ويتم غسل الناتج النهائي بغزارة بواسطة ‎Ag NMP‏ كلوروميشان ‎(DCM)‏ ‏وبالنسبة للببتيدات المخلقة بجهاز التخليق المتعدد ‎PTT‏ يتم شراء كل الأحماض الأمينية 06 من ‎NovaBiochem‏ (باستثناء شراء ‎Fmoc-Pyr‏ من ‎.(Chem-Impex | ٠‏ وتستخدم مناهج تخليق 11006 0,00 مللي مول القياسية للتخليقات. تذاب الأحماض الأمينية ©1000 )2+ مللي مول) في محلول من ‎HBTU‏ ‎Yr +)‏ مللي مول)؛ أ1- مثيل مورفولين (404» ‎DMF (Js ١.4‏ مع إضافة ‎NMP‏ ويتكون الحمض الأميني ‎Fmoc‏ المنشط على الفور ويتم نقل المحلول مباشرة لوعاء التفاعل. ويتم إجراء نزع حماية ‎FMOC‏ مرتين. ويتم بناء سلسلة الببتيد ‎YO‏ على راتينج أميد ‎Rink‏ بما أن الأميد ذو الطرف ‎Co‏ مطلوب ويتم غسل الناتج النهائي بغزارة بواسطة ‎NMP‏ وثاني كلوروميثان (0011).
ل وتتم إزالة حماية الببتيدات المخلقة حديثا. ويتم إخراج الراتيتجات المحتوية على الببتيدات المخلقة من جهاز التخليق وتجفيفها بالهواء لمدة قصيرة. وباستخدام 5- 1,0 مل من كوكتيل الانشطار (المشتمل على 9695 من حمض ثالث فلورو خليك ‎(TFA)‏ 967,8 من إيثانو ثاني ثيول؛ 967,9 من ثيوأنيسول؛ 967,5 من فينول © (وزن / حجم؛ في الماء) لمدة ؛ ساعات في حرارة الغرفة؛ ويتم شطر الببتيدات من الراتينج وفي نفس الوقت تزال مجموعة الحماية في السلسلة الجاذبية (اورثو- ثلاثي - بيوتيل ‎((OtBu)‏ بالنسبة إلى ‎Ser «Thr (Tyr «Glu «Asp‏ خامس مثيل كرومان == سلفونيل ‎(Pc)‏ بالنسبة إلى ‎(ATE‏ ثلاثشي - بيوتوكسي كربونيل ‎(Boc)‏ بالنسبة إلى ‎Trp‏ و ‎Lys‏ ثريتيل ‎(Trt)‏ بالنسبة إلى ‎Asn His‏ و ‎(Gln‏ في ‎٠‏ ظروف إزالة الحماية. ويتم فصل محلول الانشطار من الراتينج بالترشيح. ثم يتم تخفيف ناتج الترشيح بواسطة ‎١١‏ مل من الماء. ويتم إجراء الاستخلاص الإثيري + مرات لتنظيف الناتج الببتيدي. وتم جلفدة الببتيد وتخزينه في درجة ‎OF em‏ قبل الثنقية. وتتم تنقية الببتيدات منزوعة الحماية وتمييزها. ويذاب مسحوق الببتيد في ‎VO‏ 68060 من محلول حمض الخليك ويتم حقنه على عمود ‎Vydac C-8‏ قطره ‎١‏ سم وطوله ‎YO‏ سم بحجم جزيئي © ميكرومتر؛ ‎pany‏ مسامي ‎Vor‏ انجستروم للتنقية. ويستخدم نظام كروماتوجرافهيا السائل عالية الأداء ‎(HPLC)‏ من ‎Beckman System‏ مع جهاز كشف بالأشعة فوق البنفسجية ثنائي الطول الموجي ‎YY. )‏ نانومتر و7850 نانومتر) ‎٠‏ وتتم برمجة التدريج الخطي للاسيتونيتريل وإدخاله ‎٠‏ إلى العمود لفصل الناتج الببتيدي من المواد الأخرى. ويتم تجميع ناتج الترويق بجهاز تجزيتي من ‎(Pharmacia‏ وتعريض أجزاء الفصل المنفردة لكلا من ‎HPLC‏ التحليلة ‎MALDI-TOF MS 5‏ (زمن التأين بالتحلل الليزري المساعد بواسطة مادة رئيسية للقياس الطيفي الكتلي الطائر) لتحديد الببتيدات والتأكيد على هويتها ونقائها. ويعتزم أيضا استخدام تقنية استنساخ ‎DNA‏ في تحضير الببتيدات؛ او الخلايا © المنتجة لها ‎٠‏ ومثل هذه الطرق معروفة في المجال. وطرق تحضير جزيئات ‎DNA‏ ‏معروفة في المجال؛ ‎Sambrook Sia Lil‏ وزملاؤه في
‎(Molecular Clouing - A Laboratory Manual‏ مطسسابع ‎(V4 Ad) Cold Spring Harber Labaratary‏ ولانتاج ببتيدات الاختراع المستنسخة؛ يتم تحضير ناقل وراثي انتاجي يشتمل على حمض نووي يحمل شفرة عديد الببتيد المطلوب تحت سيطرة واحد او اكثر من العناصر التنظيمية. ويمكن © اشتقاق تتابع الأحماض الأمينية التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع من تتابعات
‏الببتيدات المذكورة في الوصف او عناصر الحماية. وبطرق معروفة في المجال؛ يمكن ربط جزئ الحمض النووي المفصول الذي يحمل شفرة الببتيد المطلوب في ناقل وراثي انتاجي مناسب. وأنظمة الناقل الوراثي - العائل التي يمكن استخدامها في هذا الاختراع تشمل دون تحديد: ميكروبات مثقل ‎٠‏ البكتريا (مثلا: إي كولاي؛ ب سبتيليس) المحولة بواسطة نواقل ‎DNA‏ بكتريوفاج مستنسخ؛ ‎DNA‏ بلازميد؛ او ‎DNA‏ كوزميد؛ تحتوي على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات هذا الاختراع؛ خمائر (مثلا؛ سكاروميسيز؛ بيكيا) المحولة بنواقل خميرة مستنسخة ‎dg ine‏ على تتابعات نيوكليوتيد تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أنظمة خلايا حشرية مصابة بنواقل فيروسية مستنسخة (مثلا؛ باكيولوفيروس) محتوية على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل على شفرة هذا الاختراع؛ أنظمة خلايا نباتية مصابة بنواقل فيروسية مستنسخة (مثلا؛ الفيروس الحلزوني المتراكب؛ فيروس الطباق المتراكب) او المحولة بنواقل بلازميد مستنسخة (مثلا؛ بلازميد ‎(Ti‏ محتوية على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أو أنظمة خلايا ثديية (مثلا؛ ‎(NIH3T3 (HEK293 «CHO «COS‏ تحمل تركيبات انتاجية مستتنسخة ‎٠‏ - محتوية على محفزات مشتقة من جينوم الخلايا الثديية (مثلا؛ محفز ميتاللوثيونين) او من فيروسات ثديية (مثلا؛ ريتروفيروس ‎(LTR‏ والمحتوية أيضا على تتابعات
‏النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع.
‏وفي الأنظمة البكتيرية؛ يمكن اختيار عدد من النواقل الانتاجية المفضلة بناءا على الاستخدام المعتزم للببتيد المراد انتاجه. على سبيل المثال عندما يكون مطلوبا ‎YO‏ انتاج كمية كبيرة من هذا البروتين؛ تستخدم نواقل توجه انتاج مستويات عالية من النواتج البروتينية. ويستطيع ذو الخبرة في المجال تحضير هذه النواقل ‎ian,‏
الا البروتينات بعدة طرق مختلفة تشمل طرق التنقية الانتقائية ‎Jie‏ أعمدة انتقائية لبروتين الالتحام أو أعمدة الجسم المضادء وطرق التنقية الغير انتقائية. وفي نظام الانتاج الحشري ‎«ig nll‏ يستخدم الباكيولوفيروس ‎(ACNPV‏ ‏كناقل لانتاج الجينات الغريبة في خلايا من . فروجي بدرا. وفي هذه الحالة يتم © استتساخ تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببيتدات الاختراع في مناطق غير اساسية من الفيروس ووضعها تحت سيطرة محفز ‎ACNPV‏ ثم تستخدم الفيروسات المستنسخة لإصابة الخلايا التي بها يتم انتاج الجين وتتم تنقية البروتين بأحدى الطرق الكثيرة المعروفة لذوي الخبرة في المجال. وفي خلايا العائل الثديية؛ يستخدم عدد من الأنظمة الانتاجية الفيروسية. ‎٠‏ واستخدام مثل هذه الانظمة الانتاجية تتطلب غالبا خلق إشارات بدء محددة في النواقل للترجمة الفعالة لتتابعات النيوكليوتيد بها وهذا مهم تحديدا إذا كان جزء من تتابع النيوكليوتيد المستخدم لا يحتوي على إشارة بدء داخلية. ووضع إشارة البدء هذه؛ مع منطقة الشفرة من في تتابع النيوكليوتيدء وكذلك إضافة عناصر تحسين الوصف الجيني والترجمة الجينية وتنقية البروتين المستنسخ. يتم إجراؤها بواحدة من العديد من الطرق ‎١‏ _المعروفة في المجال. ومن المهم كذلك في خلايا العائل الثديية اختيار نوع خلية مناسب والذي يكون قادرا على التعديلات الضرورية بعد الترجمة للبروتين المستنسخ. وهذه التعديلات؛ مثل الانشطارء المعالجة الفوسفورية.؛ المعالجة الجلايكوزيلية, المعالجة الاسيتيلية؛ الخ تتطلب اختيار خلية العائل المناسبة التي تحتوي على إنزيمات التعديل. وهذه الخلايا تشمل دون تحديه» ‎(COS 211113173 HEK293 «CHO‏ ‎Ye‏ الخ. ويعرفها ذوو الخبرة في المجال. وبالنسبة للانتاج العالي طويل المدى للبروتينات المستنسخة؛ يفضل الانتاج الثابت. على سبيل المثالء يمكن تضيع ‎WA‏ تنتج ببتيدات الاختراع بشكل ثابت بواسطة الهندسة الوراثية. ويمكن لذي الخبرة في المجال باستخدام الطرق المعروفة مثل الازاحة الكهربية؛ التطعيم بفوسفات الكالسيوم؛ او التطعيم بالجسم الدهني؛ ‎Yo‏ تحضير خلايا تنتج ببتيدات الاختراع بشكل ثابت. وهذا يتم غالبا بتطعيم الخلايا باستخدام نواقل انتاجية تحتوي على عناصر التحكم الانتاجية المناسبة (مثلا؛ تتابعات
محفزء تتابعات محسنء تتابعات إنهاء الوصف الجيني؛ مواقع معالجة أدينيلية متعددة. مواقع بدء الترجمة؛ الخ)؛ دليل انتقائي؛ والجين المطلوب. والدليل الانتقائي قد يوجد داخل الناقل نفسه على هيئة الجين المطلوب؛ او في ناقل منفصل؛ والذي يتم تطعيمه بشكل مصاحب مع الناقل المحتوي على التتابع الذي يحمل شفرة الببتيد. والدليل © الانتقائي في الناقل الانتاجي قد يضفي مقاومة للانتقاء ويسمح للخلايا بالإدخال الثابت للناقل في كروموسوماتها وبأن تنمو لتقوم بتكوين مواقع يمكن بالتالي استتساخها وتوسيعها في خطوط خلوية. وكبديل؛ قد يسمح الناقل الانتاجي باختيار الخلية المنتجة للدليل الانتقائي باستخدام علامة فيزيائية للدليل» أي انتاج ‎GFP‏ (البروتين الومضي الأخضر) يسمح باختيار الخلايا المنتجة للدليل باستخدام تحليل ‎FACS‏ (فصل الخلية ‎٠‏ المنشطة ومضيا). ويستطيع ذو الخبرة اختيار نوع خلية مناسب للتطعيم ليسمح باختيار الخلايا الذي يتم ‎Led‏ .إدخال التتابع المرغوب؛ بنجاح. على سبيل المثال؛ عندما يكون الدليل الانتقائي هو إنزيم ثايميدين ‎ORS‏ او هيوزانثين - جوانين فوسفورايبوزيل ترانسفريز او أدينين فوسفورايبوازيل ترانسفويز فيروس هيربس ‎clad)‏ فإن النوع الخلوي ‎٠‏ المناسب يكون هو خلايا ‎hgprt ok‏ او ‎aprt‏ بالترتيب. أو يمكن استخدام خلايا عادية حيث يكون الدليل ‎SEN‏ هو قطل؛ أدرع؛ 0 أو ‎hygro‏ والذي يضفي مقاومة ضد ميتوتريكسات؛ حمض ميكوفينوليك» 6-418 أو هيجروميسين بالترتيب. تحضير الاجسام المضادة الاجسام المضادة التي تتعرف على واحدة أو اكثر من المحددات الانتيجينية ‎Ye‏ لببتيدات الاختراع ‎Jax‏ الأخرى في مجال الاختراع. وهذه الاجسام المضادة تشمل مثلا؛ اجسام مضادة متعددة النسخ؛ أجسام مضادة أحادية النسخة؛ اجسام مضادة مخلقة؛ اجسام مضادة بشرية؛ أجسام مضادة فردية ‎dll‏ قطع ‎(Fab‏ قطع ‎F(ab),‏ الجزيئات المنتجة باستخدام مكتبة انتاج ‎(Fab‏ أجسام مضادة بشرية (متعددة أو احادية النسخ) المنتجة في الفثران المحولة جينيا وقطع الارتباط بالمحدد الانتيجيني ‎YO‏ في أي مما سبق.
-Yeo- ‏ويمكن استخدام أجسام مضادة متحدة مع طرق العلاج الجيني لتقييم مثلاء‎ ‏انتاج ببتيدات الاختراع إما في الخلايا او مباشرة في أنسجة المريض التي تم فيها‎ ‏إدخال هذه الجينات.‎ ‏وبالنسبة لانتاج الأجسام المضادة؛ يمكن تطعيم عدة حيوانات عائلة بحقن‎ ‏بيتيدات هذا الاختراع» جسم مضاد للببتيدء جسم مضاد مماتل للجسم المضاد للببتيد؛ او‎ © ‏بطرق معروفة في المجال. ولتحضير الجسم المضاد النوع الذاتي‎ gia ‏قطع مناعية‎ ‏يكون المحفز المناعي هو جسم مضاد للببتيد او جسم مضاد مماثل له. ويتم وصسف‎
NAAN ‏انتاج اجسام مضادة للنوع الذاتي مثلا في البراءة الأمريكية رقم‎ ‏الماعز؛ الأغنام‎ of yd ٠ ‏والحيوانات العائلة المناسبة تشمل دون تحديد؛ الأرانب‎ ‏والخيول. وطرق التطعيم معروفة في المجال. ويمكن تنقية الاجسام المضادة متعددة‎ ٠ ‏النسخ من مصل الحيوانات المطعمة؛ او يمكن تحضير أجسام مضادة أحادية النسخ‎ ‏بالطرق المعروفة في المجال.‎
Kohler aul ‏وهذه الطرق تشمل دون تحديد؛ طرق الورم الهجين المعروفة‎ ‏طرق ورم الخلية البائية الهجين البشري؛ وطريقة الورم الهجين من‎ Mitsein ‏وقد تكون الاجسام المضادة أحادية النسخ من أي نوع من الجلوبيولين‎ EBV Ve ‏المحتوية إما على سلاسل كابا او‎ IgD ‏و‎ IgA IgM IgE IgG ‏المناعي؛ ويشمل‎ ‏لامدا الخفيفة. وطرق انتاج استخدام الاجسام المضادة المخلقة معروفة في المجال ويتم‎ ‏لاقلارة لخرك‎ (0, AVY ‏وصفها مثلا في البراءات الأمريكية أرقام 0 الا‎ (0,147, VY فرتكتنراللل ‏خف‎ 8 0,0 «,Y «YEAR ey ‏لمارف‎ EY Y SCAG TY 0 ٠
CRF,R ‏تحاليل تحديد انتقائية‎ ‏يمكن تحديد النشاط الدوائي وانتقائية ببتيدات الاختراع باستخدام طريقة‎ ‏اختبارية منشورة مثلاً؛ في طلب البراءة الأمريكية رقم 4/974491/48.. ونظرا لأن‎ ‏هي بروتينات. متجانسة؛ فمن المتوقع أن نسبة معينة من‎ CRFIR5 CRER ‏وكما سبق الوصف؛ يحث تنشيط‎ .CRF|R ‏محفزات 010:16 تعمل أيضاً كمحفزات‎ Yo ‏أن زيادة إنتاج الكورتيكوستيرويد تؤدي الي‎ Le HPA ‏تنشيط المحور‎ CREFR
ضمور العضلات الهيكلية. وفي معظم الحالات التي فيها يكون مطلوباً زيادة حجم أو وظيفة العضلات ؛ ليس من المفضل تنشيط المحور ‎HPA‏ وعند اختيار ببتيد يفيد في
علاج مرض يتوسط 018218 فيه؛ والذي لا يرتبط باضطراب في نمو العضلات؛ يفضل أن يكون الببتيد ‎Lil‏ تجاه 0181218. ويفضل أن يظهر ‎af)‏ انتقائية تجاه
‎٠١ CRF,R ©‏ أضعاف تلك الخاصة تجاه 018,14 (اي؛ نشيط تجاه 01172 بمقدار
‎٠٠٠١ ‏ضعف والأفضل‎ ٠٠١ ‏والأفضل‎ (CRFR ‏أضعاف النشاط تجاه‎ ٠
‏ضعف. وكما أوضحت الدراسات المنشورة فائدة استخدام الكورتيكوستيرويد في علاج اضطرابات النمو العضلي؛ قد يكون من المفيد أن يحنفظ محفز 072:8 ببعض
‏التشاط المحفز للمستقبل ل ‎CRF‏ عند استخدامه لعلاج اضطرابات النمو العضلي.
‎٠‏ ولذلك؛ لعلاج اضطرابات النمو العضلي؛ يفضل ببتيد ذو انتقائية ‎JH‏ يقوم بتتشيط اغا وكذلك +0107,1؛ علي مدي ‎Flas‏ من التركيز؛ ويفضل أن يكون الببتيد
‏انتقائياً بمقدار ‎٠٠١‏ ضعف تجاه 01817218 مقارنة بالمستقبل 0117,18؛ والأفضل ‎٠١‏ ‏أضعاف» والأفضل غير انتقائي تجاه 0181/214) مقارنة مع 081:18 (أي؛ نشاط المركب المرشح متمائل تجاه 018214 و ‎laf, (CRFR‏ وفي هذه الحالة؛ قد
‎١‏ يفضل أن يكون الببتيد محفزا كاملا للمستقبل 0187218 وفي نفس الوقت يكون محفزا جزئياً للمستقبل 018,1. ولذلك يكون هذا الببتيد ذو حد أدني للدرجة القصوي من ارتفاع الكورتيزول واحتمالية ضمور العضلات؛ بينما يمكن تحسن التأثير المضاد للضمور من خلال 018218 بزيادة الجرعة؛ ويستطيع ذو الخبرة بسهولة تحديد ما إذا
‏كان الببتيد ‎Tana‏ كاملا أو جزئياً للمستقبل ,01177 أو ‎CRFR‏ باستخدام طرق
‎Yo‏ معروفة في المجال.
‎«CRF|R ‏لأنه من المفضل التمييز بين الارتباط مع 1481218 ومع‎ flag
‏يمكن إجراء التحليل السابق باستخدام خلية أو غشاء خلوي تقوم بإنتاج 0117218 فقط
‏أو يمكن إجراء التحاليل بواسطة مصدر ‎CRF,R‏ مستنسخ. ويمكن تع ديل إنتاج الخلايا المنتجة لكلا الصورتين من ‎CRFR‏ باستخدام استنساخ متماثل لتنشيط أو تثبيط
‎CRFR ‏يحتوي علي أكثر من نوع‎ CRFR ‏وكبديل؛ إذا كان مصدر‎ .CRFR ‏جين‎ Yo ‏يجب استبعاد الإشارة الخلفية الناتجة عن المستقبل الغير مرغوب من الإشارة‎ asl
-Yv- ‏الناتجة في التحليل. ويمكن تحديد الاستجابة الخلفية بعدة طرق؛ تشمل التخلص من‎ ‏الغير مرغوب باستخدام مضادات إنتاج؛ أجسام مضادة أو‎ CRFR ‏الإشارة من‎
CRF R) ‏أنتالارمين‎ cand ‏المعروفة تشمل دون‎ CRFR ‏مثبطات انتقائية. ومثبطات‎ ‏انتقائي) وأستريسين (غير انتقائي).‎ 018215( Vom ‏انتقائي)؛ أنتي سوفاجين‎ ° ولتحديد ما إذا كان الببتيد ينشط 018218 و/أو +018:1؛ تعتمد التحاليل علي الخلاياء ومع هذا هناك تحاليل غير خلوية معروفة يمكنها التمييز بين ارتباط المحفز والمثبط كما سبق الوصف. والتحاليل المعتمدة علي الخلايا تشتمل علي خطوات اتصال الخلايا المنتجة للمستقبل 018,16 أو 018218 مع ببتيد الاختراع أو التحكم في وقياس تنشيط ‎CRFR‏ بقياس إنتاج أو نشاط مكونات مسارات انتقال إشارة .CRFR ٠ ‏تتحد عن طريق العديد‎ CRFR ‏سبق الوصف في؛ يبدو أن مستقبلات‎ WS ‏علي نوع الخلايا. ويعتقد‎ ely Gai ‏أو‎ Gog «Gos ‏من المسارات المختلفة وتشمل‎ ‏بالمحفز يسمح للمستقبل باطلاق إشارة عن طريق اي من هذه‎ CRFR ‏أن تنشيط‎ ‏المسارات؛ بشرط أن تتواجد مكونات المسار الضرورية في الخلية المحددة. ولذلك؛‎ ‏تحليل الببتيد المحدد لهذا الاختراع بالنسبة لنشيط 018171؛ يمكن استخدام أي من‎ Vo ‏المسارات انتقار الإشارة حتى لو كان نوع الخلية المناظر للعلاج؛ داخل الجسم الحي؛‎ ‏مع الضمور العضلي الهيكلي عن طريق مسار مختلف. وسيتضح لذي‎ CRFR ‏يصل‎ ‏في تحديد محفزات الببتيد المفيدة بصسرف‎ Yad ‏الخبرة في المجال أن التحليل يكون‎ ‏النظر عن المسار الذي تم به قياس تنشيط المستقبل. وتحاليل قياس تنشيط هذه‎ ‎٠‏ المسارات الاشارية معروفة في المجال. علي سبيل ‎(JE‏ بعد الاتصال مع ببتيد الاختراع؛ ‎(Say‏ تحضير نواتج تحلل من ‎WAY‏ وتحليلها لحث ‎cAMP‏ ويتم حث ‎(AMP‏ استجابة لتنشيط ‎his Gas‏ ‎Gas oY‏ يتم تنشيطه بواسطة مستقبلات أخرى خلاف ‎CRFR‏ ونظرا لأن الببتيد الاختباري قد يعطي تأثيره عن طريق ‎CRFR‏ أو ‎Al‏ آلية أخرى. فإن هناك دراستي ‎YO‏ -مقارنة هامتين في تحديد ما إذا كان الببتيد يزيد من مستويات ‎CAMP‏ في الخلايا المتصلة مع الببتيد ومستوي ‎CAMP‏ في ‎LAY‏ المتصلة مع مركب مقارنة (اي؛ مادة
ناقلة يذوب فيها الببتيد). وإذا زاد الببتيد من مستويات ‎CAMP‏ مقارنة بمركب المقارنة فإن هذا يشير الي أن الببتيد يزيد ‎CAMP‏ بآلية ما. تقارن الدراسة الأخرى مستويات ‎cAMP‏ لخلايا منتجة للمستقبل 018714 وخلايا مماثلة باستثناء أنه لا تنتج ‎«CRFR‏ حيث يتم علاج كلا النوعين من ‎WIAD‏ بالببتيد. وإذا رفع ‎all‏ مستويات ‎cAMP ©‏ في الخلايا المنتجة للمستقبل ‎CRFR‏ مقارنة بالخلايا التي لا تنتجه فإن هذا يشير الي أن الببتيد يرفع مستويات ‎CAMP‏ عن طريق ‎.CRFR‏
وفي أحد الأمثلة؛ يتم قياس حث ‎CAMP‏ باستخدام تركيبات ‎DNA‏ محتوية علي عنصر ‎CAMP‏ استجابي مرتبط مع أي من عدة جينات مراسلة يمكن إدخالها في الخلايا المنتجة للمستقبلات 018114. وهذه الجينات المراسلة تشمل دون تحديد؛ ‎٠‏ كلورامفينيكول أستيل ترانسفريز ‎(CAT)‏ ليوسيفريز؛ جلوكويورونيد ‎«fia‏ هرمون النموء بروتينات ومضية (مثلاً؛ ‎(GFP‏ أو فوسفاتيز قلوي. وبعد تعريض الخلايا للببتيدء يمكن حساب مستوي إنتاج الجين المراسل لتحديد قدرة الببتيد علي زيادة
مستويات ‎CAMP‏ وبالتالي تحديد قدرة الببتيد علي تنشيط ‎.CRFR‏ ‏والخلايا المفيدة في هذا التحليل هي نفسها المستخدمة في تحليل ارتباط 9 06871 السابق وصفه؛ باستثناء أنه يفضل أن تكون ‎LAD‏ المستخدمة في تحاليل التتنشيط منتجة لمستقبل وظيفي يعطي استجابة واضحة إحصائياً؛ تجاه ‎CRF‏ أو واحد أو أكثر من مماثلات ‎(CRF‏ وعلاوة علي استخدام الخلايا التي تنتج ‎CRFR‏ ذو طول كامل؛ يمكن تحضير خلايا تنتج ‎CRFR‏ يحتوي علي موقع الارتباط بالليجاند من المستقبل المتحد ‎cae‏ أو المعدل فيزيائياً ليحتوي علي؛ عناصر مراسلة أو ليتفاعل ‎Yo‏ مع بروتينات إشارية. علي سبيل ‎«Jia‏ يمكن أن يلتحم ‎CRFR‏ أو قطعة ‎CRFR‏ ‏أصلي مع بروتين ‎G-‏ مما يؤدي الي تنشيط البروتين -6 الملتحم عن ارتباط المحفز مع جزء ‎CRFR‏ من بروتين الالتحام» ‎Siefert,R‏ وزملاؤه في ‎FAY : ٠١ (Trends.
Pharmacol.
Sci.‏ = 184 )1944( ويفضل أن ‎ol tdi‏ الخلايا كذلك عدد من الخصائص طبقاً للوصف»ء لتعظيم الاستجابة التحضيرية بواسطة ‎CRF Yo‏ أو ممائل ‎«CRF‏ مثلا؛ للكشف عن الحث القوي للجين المراسل ‎«CRE‏ )1( مستوي طبيعي منخفض من ‎(CAMP‏ (ب) بروتينات © قادرة علي التفاعل مع
Ya. ‏(ج) مستوي عالي من أدينيليل سيكليز؛ )9( مستوي عالي من بروتين كينيز‎ «CRFR ‏(ه) مستوي منخفض من فوسفو ثاني استريز؛ و (و) مستوي عالي من‎ tA — ‏أو مماثئل‎ CRF ‏ولزيادة الاستجابة تجاه‎ .CAMP ‏بروتين ربط عنصر استجابة‎ ‏يمكن تحضير خلايا عائل تنتج كمية أكبر من العوامل المفضلة أو كمية أقل‎ «CRF ‏من العوامل الغير مفضلة. وعلاوة علي ذلك؛ يمكن التخلص من المسارات البديلة‎ © ‏المراسلء لتقليل المستويات القاعدية.‎ CRE ‏لحث‎ ‏تحاليل لتقييم النشاط الدوائي:‎ ‏يمكن تحديد النشاط الدوائي لببتيدات الاختراع باستخدام الطرق الاختبارية‎ ‏من نماذج‎ AS ‏نماذج الضمور أو التضخم العضلي الهيكلي تشمل‎ Sa ‏المنشورة؛‎ ‏مزارع خلوية معملية ونماذج حيوانية حية للضمور العضلي.‎ - ‏والنتماذج المعملية للضمور العضلي الهيكلي معروفة في المجال. ويتم وصفها‎ ((Y4AA) 1 = 4: 1 Vandenburgh HH. In Vitro ‏متاا في‎ 19 — 4): ١ ‏الملحق‎ Y¢ J. Biomechanics ‏وزملاؤه.‎ Vandenburgh H.H.
In. Vitro. Cell. Dev. Biol. ‏وزملاؤة‎ Vanden burgh H.-H. «(Y441)
In Vitro. Cell. «3s Chromiak JA. (YAAA) ١74 - 133 :)( YE Vo ‏وزملاؤه؛‎ Shansky J. ¢(Y44A) V.¥ - ‏فلح‎ (9) Y¢ Dev. Biol. Anim ¢(Y44Y) 11) = ‏صل 7 (1): كم‎ Vitro. Cell. Dev. Biol. Anim
YV.1—-Y.44 ;(¢) YV. J. Biol. Chem «5 =); Perrone C.E.
Ved J. Cell. Physial <Vandenburgh H.H. 5 Chomiac J.A. ¢(44¢) «Kalisch P. ‏و‎ Vandenburgh HH. ‏و‎ ء)١194(‎ 4-467 5(¥) 0 ٠ «(Y4A4) TY ‏ضمح‎ (VY) Yo ‏صل‎ Vitro. Cell. Dev. Biol. ‏وهناك عدة نماذج حيوانية للضمور الهيكلي معروفة في المجال؛ مثل تلك‎ ‏وزملاؤه‎ Herbison G.J. ‏الموصسوفة في المراجبع التالية:‎ ((V4V4) £06 — 101: 0 Arch. Phys. Med, Rehalril.
Hasselgren P-O «(144:) oA — : ٠١ Appell H-J. Sports Medicine ٠٠
Agbenyega «()Y44A) Y+A ٠ YY (World J. Surg. Fischer 1.5. ‏و‎
“fan
—1¢) : ٠١١ «Comp.
Biochem.
Physiol. «Wareham A.C. 5E.T.
: WA J.
Appl.
Physiol «Booth F.W. 5 Thomason D.B. ((Y44Y) ٠
- 157 : ١ J.
Appl.
Physiol ‏وزملاؤه‎ Fitts RH. ((Y34:) 1 - ١
- 5:٠7 Int.
J.
Anat.
Enbryol. «5 Bramanti P. ¢()4A1) ٠٠7
: 0+ J.
Gerontol.
A.
Biol.
Sci.
Med.
Sci «Cartee G.D. ¢«(Y44A) 1¢ © : YY4 «Prog.
Clin.
Biol.
Res. ‏وزملاؤة.‎ Cork L.C. (440) ٠1١ = 7 «Med.
Sci.
Spots Exerc. «Gollnick P.D. ‏و‎ Booth F.W. ¢(Y4YA) Y14 — 6 «Med.
Sci.
Sports Exerc. «Bloomfield S.A. ((Y4AY) ٠١ — £10 : Yo ‏والحيوانات المفضلة لهذه النماذج هي الجرذان‎ (VAY) 7١5 = 197 : YA
‎٠‏ والفئران. وهذه النماذج تشمل ‎Mie‏ نماذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام مثل الوضع في قوالب جبسيته أو خلافه من وسائل منع الحركة للأطراف؛ تعليق الطرف ‎(lal‏
‏منع الحركة الكلية للحيوان بالكامل؛ وحالات خفض الجاذبية. ونماذج الضمور نتيجة
‏تلف الأعصاب تشمل ‎Sa‏ سحق العصب؛ ‎AY‏ أجزاء من الأعصاب والذي يمنع التغذية العصبية عن عضلات محددة؛ وصول السموم الي الأعصاب وإصابة
‎٠‏ الأعصاب بعدوي فيروسية أو بكتيرية أو عدوي بعوامل حقيقة النواة. ونماذج الضمور نتيجة إعطاء الجلوكوكورتيكويد تشمل إعطاء جرعات محفزة للضمور من جلوكوكورتيكويد من مصدر خارجي للحيوانات؛ وتحفيز إنتاج الكورتيكوستيرويد من
‎Jala‏ الجسم؛ ‎Sie‏ بإعطاء هرمونات تنشيط المحور ‎HPA‏ ونماذج الضمور نتيجة
‏التقيح الجرثومي تشمل ‎(Mia‏ التعطيم بميكروبات جرثومية مثل البكترياء معالجة
‎Ye‏ الحيوان بمركبات منشطة للمناعة ‎Sie‏ مستخلص جدار الخلية البكتيرية أو سم داخلي؛ وثقب جدار الأمعاء. ونماذج الضمور نتيجة الهزال المرضي تشمل مثلاء تطعيم الحيوان بخلايا مسرطنة ذات إمكانية إحداث هزال؛ إصابة الحيوان بعوامل معدية
‏(مثل الفيروسات التي تسبب ‎(AIDS‏ والتي تتسبب في هزال مرضي ومعالجة الحيوان بهرمونات أو سيتوكاينات مثل ‎(IL-1 (IL-6 «TNF «CNTF‏ الخ. والتي
‎Jai ‏تحفز حدوث الهزال المرضي. ونماذج الضمور نتيجة هبوط وظائف القلب‎ YO ‏المتلاعب بالحيوان ليحدث إصابة بهبوط قلبي مصحوب بضمور عضلي. ونماذج‎
‏الضمور الناتج عن الضمور العصبي تشمل نماذج المناعة الذاتية مثل تلك الناتجة عن‎ ‏تطعيم الحيوان بمكونات عصبية. ونماذج اضطراب النمو العضلي تشمل نماذج‎ ‏طفره في جين دستروفين‎ ia ‏بفعل الإنسان‎ Gia ‏ضمور عضلي طبيعية أو مستحثة‎ : Mdx ‏والتي تحدث في فئران‎ 8 والنماذج الحيوانية للتضخم العضلي تشمل مثلاً؛ نماذج زيادة استخدام عضلات الأطراف نتيجة منع حركة الطرف المقابل؛ إعادة الوزن بعد حدوث ضمور عضلي نتيجة عدم الاستخدام؛ إعادة استخدام عضلة ضامرة نتيجة التلف المؤقت للتغذية العصبية؛ زيادة استخدام عضلات مختارة نتيجة تثبيط عضلات معززة لها (مثلاًء تضخم تعويضي)؛ زيادة استخدام العضلة نتيجة زيادة الحمل علي العضلة ‎٠‏ والتضخم الناتج عن إزالة الجلوكوكورتيكويد بعد الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. ونماذج الضمور المفضلة تشمل نموذج الضمور نتيجة قطع عصب النسبي؛ نموذج الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد» ونموذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام لوضع الطرف في قالب من الجبس والموصوفة فيما يلي بالتفصيل. ‏ونموذج الضمور نتيجة قطع عصب النسبي يشمل تخدير الحيوان ثم الإزالة ‎Vo‏ الجراحية لقطعة قصيرة إما من العصب النسي الأيمن أو الأيسرء ‎Oia‏ في الفئران يتم فصل عصب النسبي ‎Gy ji‏ عند نصف المسافة بطول عظمة الفخذ وتتم إزالة قطعة طولها ؟ - © مم. وهذا يقطع التغذية العصبية لعضلات الجزء السفلي للطرف الخلفي ‏مما ينتج عنه ضمور في هذه العضلات. وتظل التغذية العصبية للعضلة الفخذية ثنائية الرؤوس سليمة لتعطي حركة كافية للركبة. لتعطي حركة طبيعية. وفي الحيوانات ‎9656 - 30 ‏الغير معالجة؛ يقل حجم العضلات المحروقة من التغذية العصبية بنسبة‎ ٠
Sa ‏أيام من قطع العصب. وبعد قطع العصب؛ يتم إعطاء ببتيدات اختبارية‎ ٠١ ‏بعد‎ ‎cAlzet ‏عن طريق زرع مضخة أوسموزية (مثلا:‎ She ‏بالحقن أو بالتشريب المستمر‎ ‏بالوألتو؛ كاليفورنيا)؛ لتحديد تأثيرها علي الضمور العضلي الهيكلي نتيجة قطع التغذية‎ ‏العصبية. وعند أوقات مختلفة بعد قطع العصب؛ يتم تخدير الحيوانات وفصل عضلات‎ ‎Yo‏ الطرف السفلي بسرعة من كلا من الأطراف مقطوعة التغذية العصبية والأطراف السليمة؛ وتنظيفها من الأوتار والنسيج الضام؛ ثم وزنها. ويتم تقييم مدي الضمور في
-¢Y- ‏بقياس الكتلة العضلية؛ مساحة القطاع العرضي للعضلة؛‎ Wie ‏العضلات المصابة؛‎ ‏مساحة القطاع العرضي لليفة العضلية او محتوي البروتين الاتقباضي.‎ ‏ونموذج الضمور الناتج الجلوكوكورتيكويد يشمل إعطاء الجلوكوكورتيكويد‎ ‏مجم / كجم / يوم من دكساميثازون في مياه الشرب. وفي‎ ١,7 ‏لحيوان اختباري مثلا‎ ‏أيام من‎ ٠١ ‏ينخفض الحجم العضلي بنسبة 0 - 9600 بعد‎ dallas ‏الحيوانات الغير‎ © ‏إعطاء دكساميثازون . ويتم إعطاء ببتيدات الاختبار مع أو بعد إعطاء‎ ‏بالحقن أو بالتشريب المستمر لتحديد تأثيرها علي الضمور‎ Sl ‏الجلوكوكورتيكويد‎ ‏العضلي الهيكلي الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. وعند أوقات مختلفة بعد إعطاء‎ ‏الجلوكوكورتيكويد » يتم تقييم مدي الضمور في العضلات المصابة كما سبق الوصف‎ ‏في نموذج قطع الأعصاب.‎ ٠ ‏ويتضمن نموذج الضمور الناتج عن عدم الاستخدام نتيجة وضع القدم في‎ ‏قالب من الجبس؛ وضع قالب جبسي علي إحدي الأطراف الخلفية للحيوان من الركبة‎ ‏أيام من الوضع في‎ ٠١ ‏بعد‎ 96450- ٠١ ‏وينخفض حجم العضلة بنسبة‎ ٠ ‏وحتى القدم‎ ‏يتم إعطاء ببتيدات الاختبار بالحقن أو بالتشريب المستمر عن‎ ٠ ‏القالب. وبعد ذلك‎ ‏بالتوألتو؛ كاليفورنيا) لتحديد‎ cAlzet Sia) ‏طريق زرع مضخة أوسموزية مصغرة‎ VO ‏تأثيرها علي ضمور الساق. وعند أوقات مختلفة بعد وضع الساق في القالب؛ يتم تقييم‎ ‏مدي الضمور في العضلات المصابة كما سبق الوصف.‎ ‏ويمكن توضيح النشاط العظمي لببتيدات الاختراع باستخدام تحليل مصمم‎ ‏لاختبار قدرة مركبات الاختبار علي زيادة حجم؛ كتلة أو كثافة العظام. والمثال علي‎ ‏هذه التجارب هو تجربة الجرذان التي تم فيها استئصال المبايض.‎ Ye ‏وفي تجربة الجرذان المستئصلة مبايضهاء يتم استئصال المبايض عن جرذان‎ ‏عمرها ستة شهور؛ وبعد شهرين يتم إعطاؤها جرعة واحدة يومياً تحت الجلد من‎ ‏مركب الاختبار. وعند اكتمال الدراسة؛ يمكن قياس كتلة و/أو كثافة العظام بمقياس‎ ‏أو الطوبوغرافياً الكمبيوترية الكمية‎ (DXA) ‏الامتصاص بأشعة - كز ثنائي الطاقة‎ ‏الكمبيوترية المصغرة (0101). وكبديل» يميكن‎ Gil 2 52 shal ‏الطرفية (00901)؛ أو‎ Yo
استخدام القياس النسيجي الشكلي الاستاتيكي أو الديناميكي لقياس الزيادة في حجم أو تكوين العظام. التركيبات: وأحد جوانب هذا الاختراع هي التركيبات والتي تشتمل علي: (أ) كمية آمنة © وفعالة من ببتيد هذا الاختراع؛ و (ب) مادة حاملة مقبولة صيدليا. وتستخدم طرق التكوين الصيدلية القهدسية؛ مثل تلك الموصوفة في ‎Pharmaceuticoil Sciences‏ 5ع شركة ‎MacK‏ للنشرء إيستون بنسلفانيا؛ الإصدار الأخير. واكمية آمنة وفعالة' تعني كمية من ببتيد الاختراع كافية للحث بشكل واضح ‎٠‏ علي التعديل الإيجابي في الحالة المعالجة؛ ولكنها منخفضة بشكل يكفي لتفادي الآثار الجانبية الخطيرة ‎Jia)‏ السمنة؛ التهيج؛ أو استجابة الحساسية) في ‎oo) snd)‏ ويفضل الثدييات» والأفضل الإنسان المحتاج ‎ld‏ مصحوبة بنسبة فائدة / مخاطرة مقبولة عند استخدامها بطريقة الاختراع. من الواضح أن "الكمية الآمنة والفعالة" المحددة تختلف ‎Le‏ لعدة ‎Jie Jal se‏ الحالة المحددة التي يتم علاجها؛ حالة المريض الجسمانية؛ مدة ‎No‏ العلاج؛ طبيعية العلاج المصاحب (إن ‎(day‏ صورة الجرعة المستخدمة؛ المادة الحاملة المستخدمة؛ قابلية ذوبان الببتيد فيهاء ونظام الجرعة المطلوب للتركيبة. وقد يستخدم ذو الخبرة في المجال التعليمات التالية لتحديد 'كمية آمنة وفعالة" طبقاً لهذا الاختراع. ‎to Cliniol Studies & Developing Protocals’ «SpilkerB‏ عمسن" ‎«Raven Press Books, Ltd‏ نيريورك 1144 صفحات ‎Te — 0% VF — V‏ ‎Raven Press, Ltd "Guide to Clinical Trials" «Spilker B.
Y-‏ نيويورك؛ )149 صفحات ‎(R.
Stitzel Craig C. 1+) — AY‏ المحررون ‎Modern Pharmaology"‏ الإصدار الثاني ‎<Little, Brown & Co‏ بوسطنء ‎4A‏ صفات ‎FY = NYY‏ المحعرر ‎JT.
Speight‏ ‎Avery,s Drug Treatment : Principles and Practice of Clinicol "‏ ‎"Pharmacology and Theropeutics 8‏ الإصدار ‎Williams & «co Jal‏ بالتيمرر 447 مصفحات .م حتف ‎Tallarida‏ قل ‎R.
Raffa‏ و
‎Springer — «Principles in Generol Pharmacology" «P.
Me Gonigle‏ ‎Verlag‏ نيويورك» 9848 صفحات ‎.٠١ - ١8‏ وعلاوة علي ذلك ببتيد الاختراع؛ تحتوي تركيبات الاختراع علي مادة حاملة مقبولة صيدلياً. وعبارة 'مادة حاملة مقبولة صيدليا" في هذا الوصف؛ تعني واحدة أو أكثر من مواد التخفيف؛ الحشو أو مواد التغليف الصلبة أو السائلة المتوافقة والتي تناسب الإعطاء لحيوان ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان. وعبارة 'متوافقة" في هذا الوصف؛ تعني أن تكون مكونات التركيبة قادرة علي الامتزاج مع ببتيد الاختراع؛ ومع بعضها ‎(pan)‏ بطريقة لا يكون هناك تداخل يقلل بشكل واضح من الفعالية الصيدلية للتركيبة في ظروف الاستخدام العادية. وبالطبع يجب أن تكون المواد الحاملة ‎٠‏ المقبولة صيدلياً ذات ‎lo oli‏ وسمية منخفضة بشكل كافي يجعلها مناسبة لإعطائها ‎old soll‏ ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان المراد علاجه. وبعض أمثلة المواد التي يمكن ان تعمل كمواد حاملة مقبولة صيدلياً او مكوناتها هي: السكريات؛ ‎aU Jia‏ الجلوكوز والسكروز؛ التشويات؛ مثل نشا الذرة ونشا البطاطس؛ السليولوز ومشتقاته ‎Jia‏ كربوكسي مثيل سليولوز الصوديوم؛ ‎٠‏ إثيل سليولوز؛ ومثيل ‎Salada‏ مسحوق صمغ الكثيراء؛ ‎(ll)‏ الجيلاتين؛ التالك؛ عوامل التشحيم الصلبة؛ ‎Jie‏ حمض ستياريك وستيارات الماغنسيوم؛ ‎Gin‏ ‏الكالسيوم؛ زيوت نباتية؛ ‎Jie‏ زيت الفول السوداني؛ زيت بذرة القطن؛ زيت السمسم؛ زيت الزيتون » زيت الذرة وزيت بذور الكاكاو؛ بوليولات مثل بروبيلين جلايكولء جليسرين؛ سوربيتول؛ مانيتول؛ وعديد إثيلين جلايكول. حمض ألجينيك؛ عوامل ‎٠‏ - استحلاب؛ ‎Tweens® Fie‏ عوامل ‎Jia Alle‏ لوريل كبريتات الصوديوم؛ عوامل تلوين» عوامل مكسبة للنكهة؛ عوامل تكوين أقراص؛ مثبتات؛ مضادات ‎bans‏ مواد حافظة؛ ماء خالي من الحمية؛ محلول ملح متوازن؛ ومحاليل منظم فوسفاتي. ويتم اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلياً المستخدم مع مركب الاختراع ‎lad Ld‏ للببتيد الذي يتم إعطاؤه. وإذا تم حقن ببتيد الاختراع؛ فإن المادة الحاملة © _المقبولة صيدليا المفضلة هي محلول ملح فسيولوجي معقم؛ مع عامل تعليق غروي متوافق الدم؛ حيث تم تعديل الأس الهيدروجيني له الي ‎Nog‏ to. ‏وبالتحديدء المواد الحاملة المقبولة صيدلياً للإعطاء الجهازي تشمل السكريات؛ء‎ ‏السليولوز ومشتقاته؛ المالت؛ الجيلاتين؛ التالك؛ كبريتات الكالسيوم؛ الزيوت‎ cil pl ‏الزيوت التخليقية؛ بوليولات» حمض ألجينيك؛ محاليل منظم فوسفاتي؛ عوامل‎ isl ‏استحلاب؛ محلول ملح متوازن؛ وماء خالي من الحمية. والمواد الحاملة المفضلة‎ ‏للإعطاء بالحقن تشمل بروبيلين جلايكول؛ أوليات إثيلء بيروليدون؛ إيثانول» وزيت‎ © ‏علي‎ iad) ‏السمسم. ويفضل أن تمثل المادة الحاملة المقبولة صيدلياً؛ في تركيبات‎ ‏الأقل حوالي 9690 من وزن التركيبة الكلي.‎ bss ‏ويفضل توفير تركيبات هذا الاختراع في صورة وحدة جرعات.‎ ‏وحدة جرعة” في هذا الوصف تعني تركيبة الاختراع المحتوية علي كمية من ببتيد‎ ‏للإعطاء للحيوانات وتفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان؛ في‎ lial (I) ‏الصيغة‎ ٠ ‏جرعة واحدة؛ طبقاً للممارسات الصيدلية الجيدة. ويفضل أن تحتوي هذه التركيبات‎ ‏مجم‎ 0 - ١ ‏0050؛ والأفضل‎ - ١,5 ‏مجم ويفضل‎ ٠٠٠١ ‏مجم الي حوالي‎ ١.١ ‏علي‎ ‎(I) ‏من ببتيد الصيغة‎
Gulia ‏وقد تكون تركيبات هذا الاختراع موجودة في أي من عدة صورء‎ ‏في العين أو بالحقن. وبناء] علي‎ ea) ‏شرجياً؛ موضعياً؛ في‎ ill ‏مثلاء للإعطاء‎ V0 ‏استخدام عدة مواد حاملة مقبولة صيدلياً‎ (Say ‏الطريقة المحددة للإعطاء المطلوبة؛‎ ‏تخفيف؛ عوامل‎ Jol go ‏معروفة في المجال. وهذه تشمل مواد حشو صلبة أو سائلة؛‎ ‏جذب مائي؛ عوامل منشطة للسطح؛ ومواد تغليف. ويمكن استخدام مواد اختيارية‎ ‏والتي تتدخل بشكل واضح مع نشاط تحفيز 017218 لببتيدات الصيغة‎ (basa ‏نشيطة‎ ‏كافية لتوفير كمية‎ (I) ‏وتكون كمية المادة الحاملة المستحدمة مع ببتيد الصيغة‎ .)1( ٠ ‏عملية من المادة المعطاه لكل وحدة جرعة من ببتيد الصيغة (1). والطرق والتركيبات‎ ‏الخاصة بتحضير صور جرعة مفيدة في طرق هذا الاختراع موصوفة في المراجع‎
Banker & Rhodes) ٠١ ‏الفصل 4 و‎ <Modern Pharmaceutics ‏التالية:‎ ‎Introeluction Forms : Tablets ‏رزملاؤ.‎ Lieberman )١919 ‏المحررون؛‎ ‎(av) ‏الإصدار الثاني‎ to Pharmaceutcail 100558868 Y©
ويمكن استخدام صور ‎de ja‏ فمية متنوعة وتشضمل ‎sma‏ صلبة ‎Jie‏ ‏الأقراصء الكبسولات؛ الحبيبات والمساحيق. وهذه الصور الفمية تشتمل علي كمية آمنة وفعالة؛ عادة %0 علي الأقل؛ ويفضل من ‎YO‏ - +0« من الببتيد ويمكن ضغط الأقراص؛ أو سحقهاء تغليفها معوياء تغليفها بالسكريات؛ تغليفها بطبقة رقيقة أو
© ضغطها بشكل متعدد؛ وتحتوي علي عوامل تماسك؛ عوامل تشحيم؛ عوامل تخفيف؛ عوامل انتشار؛ عوامل ملونة؛ مكسبات نكهة؛ عوامل محسنة للتدفق وعوامل اذابة مناسبة. وصور الجرعة الفمية السائلة تشمل محاليل مائية؛ معلقات؛ مستحلبات؛ محاليل و/ أو معلقات يعاد تكوينها من حبيبات غير فوارة ومستحضرات فوارة يعاد تكوينها من حبيبات فوارة. وتحتوي علي مذيبات مناسبة؛ مواد حافظة؛ عوامل
‎٠‏ استحلاب؛ ‎alse‏ تعليق؛ عوامل تخفيف؛ عوامل تحلية؛ عوامل ‎Ad‏ عوامل ملونة ومكسبات نكهة.
‏والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير صور وحدة جرعات للاعطاء بالفم معروفة جيدا في المجال. وقد تشتمل الاقراص علي مواد اضافة تقليدية مقبولة صيدليا مثلا: عوامل تجفيف ‎Alla‏ مثل كربونات الكالسيوم؛ كربونات
‏0 الصوديوم؛ مانيتول؛ لاكتوز وسيليولوز». عوامل تماسك مثل النشاء الجلاتين والسكروزء عوامل انتشار مثل النشاء حمض الجينيك وكروسكارميلوز» مواد تشحيم ‎ha‏ ستيارات ماغنسيوم» حمض ستياريك والتالك والمزلقات مثل ثاني اوكسيد السيليكون يمكن استخدامها لتحسين خصائص التدفق لخليط المسحوق. ويمكن اضافة عوامل ملونة ‎Jia‏ اصباغ ‎FD&C‏ لاضفاء المظهر. وتفيد عوامل التحلية ومكسبات
‎٠‏ النكهة مثل أسبارتام؛ سكارين؛ المنتول؛ النعناع؛ ونكهات الفواكهة كمواد اضافية في الاقراص المخصصة للمضغ. وقد تشتمل الكبسولات علي واحدة أو أكثر من عوامل التخفيف الصلبة الموضحة انفا. ويعتمد اختيار مكونات المادة الحاملة علي اعتبارات ثانوية ‎Jie‏ المذاق؛ التكلفة؛ والثبات التخزيني؛ والتي ليست ضرورية لاغراض هذا الاختراع؛ ويمكن لذوي الخبرة في المجال اجراؤها بسهولة. وبوجه ‎ale‏ يشتمل
‎Yo‏ التكوين علي الببتيد؛ والمكونات الخاملة التي تسمح بالحماية ضد حمضية المعدة؛ واطلاق المادة الفعالة بيولوجيا في الامعاء.
-/؟- ويمكن تعديل ببتيد الصيغة ‎(I)‏ كيميائيا بحيث يكون التوصيل الفمي ‎Gall‏ ‏فعالا. وبوجه عام؛ فان التعديل الكيميائي المقصود هو اتصال شق واحد علي الاقل مع جزئ البروتين نفسه؛ حيث يسمح هذا الشق (أ) بتثبيط التحلل البروتيني؛ و (ب) الامتصاص في تيار الدم من المعدة أو الامعاء. ويفضل كذلك زيادة الثبات الكلي © للبروتين وزيادة في زمن الدوران عبر الجسم. وأمثلة هذه الشقوق تتضمن: عديد اثيلين جلايكول؛ بوليمرات مصاحبة من اثيلين جلايكول وبروبيلين جلايكول؛ كربوكسي مثيل سيلولوز؛ دكستران» كحول عديد ‎dad‏ عديد فينيل بيروليدون وعديد برولينء ‎Newmark‏ وزملاؤة ‎J.
Appl.
Biochem.‏ 4: مخ حها ‎(Y4AY)‏ ‏والبوليمرات الاخري التي يمكن استخدامها هي عديد- ‎٠‏ 7- ثاني أوكسولان؛ عديد - ‎٠‏ ١ء‏ » +- ثالث أوكسوكان. والمفضلة للاستخدام الصيدلي؛ كما سبقت ‎BLY)‏ هي شقوق عديد اثيلين جلايكول.
ومكان الاطلاق قد يكون المعدة؛ الامعاء الدقيقة ‎EY)‏ عشضرء اللفائفي أو المعي الصائم) ؛ او الامعاء الغليظة. وهناك؛ كما يعرف ذوي الخبرة في المجال؛ تكوينات متوفرة لا تذوب في المعدة ولكنها تطلق المادة الفعالة في ‎EY‏ عشر أو في 59 .مكان اخر من الامعاء. ويفضل ان يتفاعل بشكل مفضل التأثيرات الخطيرة لوسط المعدة؛ اما بحماية الببتيد (أو البديل منه) أو باطلاق المادة الفعالة بعد مستوي وسط
المعدة مثلا في الامعاء. وللتأكد من المقاومة المعدية الكاملة؛ يفضل استخدام غلاف يكون غير نفاظ حتي اس هيدروجيني ‎٠‏ ,© علي الاقل. وأمثلة المكونات الخاملة الاككر شيوعا ‎٠‏ المستخدمة كاغلفة معدية هي ثالث ‎lille‏ خلات سليولوز ‎CL (CAT)‏ هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎(HPMCP 55 (HPMCP 50 ((HPMCP)‏ فثالات خلات عديد فينيل ‎(Aquateric «Eudragit L 30 D ((PVAP)‏ فالات خلات سليولوز (طفت0) ‎(Budragit 5 «Budragit L‏ والشيلاك. ويمكن استخدام هذه
الاغلفة كطبقات مختلطة. ‎Yo‏ والتركيبات الفمية تشمل أيضا محاليل ‎Alia‏ مستحلبات؛ معلقات؛ وما شابه ذلك. والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير هذه التركيبات معروفة جيدا
في المجال. والمكونات النموذجية للمواد الحاملة للشراب؛ والاكاسير؛ والمستحلبات والمعلقات تشمل ايثانول؛ جليسرول؛ بروبيلين جلايكول؛ عديد اثيلين جلايكول؛ سكروز سائل؛ سوربيتول والماء. وبالنسبة للمعلق؛ عوامل التعليق النموذجية تشمل مثيل سليولوز» كربوكسي مثيل سليولوز الصوديوم؛ ‎Avicel © RC-591‏ صمغ © الكثيراء والجينات الصوديوم؛ والعوامل المبللة النموذجية تشمل ليسيثين وعديد سوربات ‎Ar‏ والمواد الحافظة النموذجية تشمل مثيل بارابين وبنزوات صوديوم. وقد تحتوي التركيبات الفمية السائلة كذلك علي واحد أو أكثر من مكونات مثقل عوامل تحلية؛ عوامل مكسبة للنكهة وعوامل تلوين كما سبق الوصف. وقد تشتمل تركيبات هذا الاختراع اختياريا علي عوامل فعالة أخري. والامثلة ‎٠‏ الغير محددة لهذه ‎Jal gall‏ الفعالة موضحة في البراءة الامريكية رقم + ‎AQ [YOY‏ والتركيبات الاخري المفيدة للحصول علي توصيل جهازي لمركبات الاختراع تشمل صور جرعة تحت اللسان؛ لبوسات؛ في التجويف الفمي؛ في الانف وصور جرعة تنفسية. وتشتمل هذه التركيبات علي واحدة أو أكثر من مواد الحشو الذائبة مثل السكروز؛ سوربيتول ومانتيول؛ وعوامل تماسك ‎Jia‏ الصمغ العربيء السليولوز ‎Ve‏ البلوري الدقيق؛ كربوكسي مثل سليولوز وهيدروكسي بروبيل مثيل سليولوز. ويمكن كذلك استخدام المزلقات؛ ‎Jol go‏ التشحيم؛ عوامل التحلية؛ عوامل التلوين» مضادات الاكسدة ومكسبات النكهة الموصوفة سابقا. ويمكن كذلك إعطاء تركيبات الاختراع موضعياً للشخص مثلاً بوضعها مباشرة علي أو فردها علي جلد أو النسيج الطلائي للشخصء أو عبر الجلد عن طريق ‎٠١‏ الزقة". والمثال علي اللزقة الجلدية المناسبة موضح في طلب البراءة الأمريكية برقم مسلسل ‎[+o Y‏ . ومثل هذه التركيبات تشمل مثلاء لوسيونات؛ ‎clay oS‏ محاليل؛ جل ومواد صلبة. ويفضل أن تشتمل هذه التركيبات الموضعية علي كمية آمنة وفعالة؛ وغالباً 960.1 علي الأقل ويفضل من ‎١‏ - %0 من الببتيد. ويفضل أن تظل المواد الحاملة المناسبة للاستخدام الموضعي موجودة علي سطح الجلد علي هيئة طبقة ‎YO‏ متصلة؛ وتقاوم الإزالة نتيجة العرق أو الغمر في الماء. وبوجه ‎cole‏ تكون المادة الحاملة عضوية بطبيعتها وقادرة علي الانتشار أو الذوبان الببتيد ‎led‏ وقد تشضتمل
المادة الحاملة ملطفاتء عوامل استحلاب؛ عوامل تكثيف؛ ومذيبات مقبولة صيدلياً وما شابه ذلك. طرق الإعطاء: ويوفر هذا الاختراع كذلك طرق لعلاج أمراض يتوسط فيها 011:18 في © الإنسان أو الحيوانات الأخرى.؛ بإعطاء كمية آمنة وفعالة من ‎ad‏ هذا الاختراع لهذا الإنسان. وتفيد طرق الاختراع في منع أو علاج الأمراض المذكورة سابقاً. ويمكن إعطاء تركيبات هذا الاختراع موضعياً أو جهازياً. والاستخدام ‎Sead‏ ‏يشمل أي طريقة لإدخال ببتيد الصيغة ‎(I)‏ في أنسجة الجسم ‎Sha‏ في المفصسل (وبخاصة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ في التجويف الدماغي؛ تحت ‎٠‏ أغشية المخ؛ في العضل؛ عبر الجلد؛ في الوريد؛ في التجويف البريتوني؛ تحت ‎lal)‏ ‏في الأنفء عبر الرئة؛ تحت اللسان؛ ‎Gad‏ وبالفم. وجرعة الببتيد المحددة المعطاه؛ وكذلك مدة العلاج؛ وما إذا كان العلاج موضياً او جهازياً كلها تعتمد علي بعضها البعض. وتعتمد الجرعة ونظام العلاج كذلك علي عوامل مثل الببتيد المحدد المستخدم؛ سبب إعطاء العلاج؛ قدرة الببتيد علي ‎٠‏ _الوصول الي أدني تركيزات مثبطة عند موقع النسيج المحتاج للعلاج. الحالة الجسمانية للشخص ‎Sia)‏ الوزن)؛ طواعيته للعلاج؛ ووجود شدة أي آثار جانبية للعلاج. ويمكن استخدام الإعطاء الموضعي لتوصيل الببتيد جهازياء أو لعلاج الشخص موضعياً. وكميات الببتيد المستخدمة تعتمد علي عوامل ‎Jie‏ حساسية ‎lal‏ نوع ومكان النسيج المراد علاجه. التركيبة والمادة الحاملة (إن وجدت) الببتيد المحدد الذي ‎Yo‏ يثم إعطاؤه. وكذلك المرض المحدد الذي يتم علاجه ومدي التأثيرات الجهازية (المميزة عن الموضعية) المرغوبة. ويمكن توجيه ببتيدات هذا الاختراع الي مواقع محددة حيث يكون العلاج مطلوباً باستخدام ليجاندات توجيه. علي سبيل المثال؛ لتركيز ببتيد لعلاج اضطراب ‎gail‏ العضلي؛ يتحد الببتيد مع جسم مضاد أو قطعة منه والتي تتفاعل مناعياً مع دليل ‎YO‏ عضلي هيكلي كما هو مفهوم بوجه عام في المجال. وقد يكون ليجاند التوجيه كذلك هو ‎ula‏ مناسب للمستقبل الموجود علي العضلة الهيكيلية. ويمكن استخدام أي ‎lal‏ on ‏وطرق اتخاذ مركب الاختراع‎ ٠ ‏توجيه يتفاعل بشكل محدد مع دليل النسيج المستهدف‎ ‏يلي فيما‎ Lah ‏مع ليجاند التوجيه معروفة تماماً في المجال ومماثلة لتلك الموضحة‎ ‏يتعلق بالاتحاد مع المادة الحاملة.‎ ‏ويمكن إعطاء ببتيد الصيغة (1) عن طريق الإطلاق المحكم علي سبيل المثال؛‎ ‏زرع مضخة أو سموزية؛ لزقة‎ ssl ‏يمكن إعطاء الببتيد باستخدام التشريب‎ © ‏جلدية؛ أجسام دهنية؛ حقن صور مختزنة تحت الجلد تحتوي علي مادة تتحلل‎ ‏أو أي طريقة إعطاء أخرى. وفي أحد التجسيمات يمكن استخدام مضخة من‎ la slam 'Medicel Applications of Contoled Release" ‏وزملاؤه المحررون»‎ Langer «Sefton ¢(Y4V¢) Fla. (Boca Raton «CRC Pres. ‏وزملاؤى‎ Buchwald ») ٠4 AY) Y.) : Y¢ «CRC Crit Ref. Biomed Eng. ٠١ ‏د‎ N. Engl. J. Med. «5s Saudek )١ ) ‏اخ‎ : AA Suorgery (AVE Langer ‏وفي تجسيم أخرء يمكن استخدام مواد بوليميرية.‎ .)١ AA4) ‏لاه‎ :
Controlled " ‏وزملاؤه؛ المحررون»‎ Smolen ‏السابق؛‎ ¢) AAY Sefton ‏السابق؛‎ ‎‘Drug Bioarauilability, Drug Product Design & Porformance ‏وزملاؤى‎ Ranger ¢(Y4AE) ‏نيويورك»‎ Wiley ٠ ‏أنظر‎ ((Y4A¥) 1) © YY J. Macromal. Sei. Rev. Macromal. Chem. ‏وزملاؤى‎ During ¢(Y4A0) ٠6 : 74 «Science ‏وزملائ‎ Levy ‏كذلك‎ ‎: ل١ ‏ل‎ Neurosurg «ws Howard «()3A4) 2١١: Yo «Ann. Neurd. ‏وفي تجسيم أخر ؛ يمكن وضع نظام إطلاق محكم في محيط النسيج‎ .)١9549( ٠ ‏المستهدف علاجياً وبالتالي يتطلب فقط جزء من الجرعة الجهازية. أنظر مثا‎ ٠ oY ‏العدد‎ "Medical Application of Controlled Release ‏في‎ «Goodson ‏وفي تجسيم أخر؛ يمكن استخدام نظام توصيل عقار‎ (VAAE) VFA - ١١# ‏صفحات‎ ‏معتمد علي بوليمر حيث فيه يتم توصيل العقار من أنظمة بوليميرية أو دهنية. وهذه‎ (Y) ‏الانتشار العقار من أو خلال النظام؛‎ )١( ‏الأنظمة تطلق العقار بثلاثة آليات:‎ ‏تفاعل كيميائي أو إنزيمي يؤدي الي تكسير النظام؛ أو إنشطار العقار من النظام؛ و‎ Yo
(7) التتشيط بمذيب؛ إما من خلال القوة الأوسموزية أو بإنتفاخ النظام. ويتم وصسف الأنظمة المناسبة في ضوء المقالات التالية: ‎¥aY :Nature <'Drueg Delivery & Targeting’ Langer s Robert‏ (الملحق): ه = ‎Nano and ‘Kumar, Majeti N.V.¢447) ٠١‏ ‎J.
Pharm. <'Microporticles as Controlled Drug Delivery Devices ©‏ ‎Brannon — Peppas «(Y+++) YoA = Y¥¢ :(Y) ¥ Pharm.
Sci.‏ ‎Medical Plastics + «'Palymers in Controlled Drug Delivery’‏ ‎(144V) Biochemicals‏ أنظر كذلك؛ ‎٠990 (Langer‏ السابق؛ ‎Treat‏ وزملاؤه في ‎'Lipasomes in the Therapy of Infectians Disease and Concer"‏ ‎Lopez — Berestein ٠‏ و ‎Fidler‏ (المحررون)؛ ‎«ds Liss‏ صسفحات ‎Yor‏ - ‎«Science (Langer 10 AA4) vio‏ 495 : باع — ‎A) 44. ) yoy‏ والأنظمة المناسبة قد تشمل: نظام التوصيل العقاقيري ‎Atrigel™‏ من 1.805 ‎Depo Foam™ ¢Atrix‏ من ‎«Sky Pharma‏ هيدروجل معتمد علي عديد إثيلين جلايكول من مؤسسة ‎(Infimed Therapeuties INC.‏ أنظمة ‎٠‏ التوصيل العقاقيري المذيبة ‎SQZGel Re Gel™‏ الفمية. 117901774 و 0794 من ‎Pro Gelz™ «Macro, Med‏ من منتجات 00812:؛ و ‎ProLease™‏ للحقن من ‎.Alkermes‏ ‏وفي كل ما سبق؛ بالطبع؛ يمكن إعطاء ببتيدات الاختراع بمفردها أو في خليط؛ وقد تشتمل التركيبات علي عقاقير أو مواد مسوغة إضافية جسماً يتطلب ذلك. ‎XY‏ العلاج الجيني: يمكن استخدام النواقل الوراثية الإنتاجية لإدخال الأحماض النووية للاختراع في خلية ما كجزء من علاج جيني. وهذه النواقل بها بوجه عام مواقع تحديد تقليدية موجودة بالقرب من تتابع المحفز لتعمل علي إدخال تتابعات الحمض النووي. ويمكن تحضير حوامل وصف جيني تشتمل علي منطقة بدء الوصف الجيني؛ الجين ‎YO‏ المستهدف او قطعة ‎cate‏ ومنطقة إنهاء الوصف الجيني. ويمكن إدخال حوامل الوصف الجيني في عدة نواقل وراثية؛ ‎Sle‏ بلازميد؛ ريتروفيروس؛ لنتي فيروسء أدينو
-7©- فيروس وما شابه ذلك حيث تكون النواقل قادرة علي البقاء بشكل مؤقت أو ثابت في الخلاياء عادة لمدة يوم واحدة علي الأقل؛ وعادة لمدة عدة أيام الي عدة أسابيع. ويمكن إدخال الأحماض النووية للاختراع في الأنسجة أو خلايا العائل بعدة طرق؛ وتشمل العدوي الفيروسية؛ الحقن الدقيق؛ أو التحام حويصلي. ويمكن كذلك © استخدام الحقن الفائق السرعة للحقن العضلي؛ كما يصف ‎Furth‏ وزملازئ ‎Anal.‏ ‎Yeo «Biochem.‏ : فح حا ‎(V44Y)‏ ويمكن تغليف ‎DNA‏ علي جزئيات ذهب دقيقة؛ وإعطاؤها في الجلد بجهاز قذف جزيئي؛ أو 'بندقية جينية"؛ كما هو موضح في المراجع. أنظر متلا ‎Voi — YoY 2 Nature shes Tang‏ (997١)؛‏ حيث يتم تغليف المقذوفات الذهبية الدقيقة بواسطة ‎(DNA‏ ثم يتم قذفها في ‎٠‏ ا خلايا الجلد. المجموعة المعملية: ويشمل هذا الاختراع مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط فيه ‎CRER‏ تشتمل علي: (أ) ببتيد الصيغة (1) في صورة وحدة جرعة؛ و (ب) تعليمات استخدام. وأن تشتمل هذه المجموعة المعملية علي عدد من وحدات الجرعة. وقد ‎VO‏ تشتمل هذه المجموعات المعملية علي كارت به الجرعات وترتيب أستخدامها والمثال علي هذه المجموعة المعملية هو 'العبوة الفقاعية". والعبوات الفقاعية معروفة تماما في مجال صناعة العبوات وتستحدم علي نطاق واسع لتعبئة صور الجرعة الصيدلية. وعند الرغبة؛ يمكن توفير وسيلة ‎OST‏ علي سبيل المثال في صورة ‎calif‏ حروف أو علامات أخرى أو بتقويم مطبوع والذي يحدد أيام العلاج التي يمكن إعطاء ‎٠‏ _ الجرعات فيها. ويتم وصف المثال علي المجموعة المعملية في البراءة الدولية 7 ؛ وتدخل جداول العلاج ضمن نطاق ذوي الخبرة في المجال الدوائي. والأمثلة الغير محددة تشمل؛ مرة واحدة يوميآء ‎lie sand‏ مرتين أسبوعياء شهريا أو مرتين شهرياً.
الأمثلة مثال - ‎١‏ ‏السوفاجين وغيره من محفزات ‎CRFR‏ الغير انتقائية الأخرى لا تكون فعالة عادة في علاج أمراض يتوسط ‎Led‏ 181/214 نظرا لأنها تقوم أيضاً بتتشيط 1ر717 © مما ينتج عنه آثار جانبية غير مرغوبة. ويوضح الجدول - ؟ دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ من قطع تتابع أصلية من يوروكورتين ‎T‏ البشري ‎«(hUcnl)‏ يوروكورتين ]1 البشري ‎o(hUroll)‏ يوروكورتين ‎IIT‏ البشري (010:0111)؛ عامل إطلاق الكورتيكو تروبين البشري (06087)؛ كورتيكوتروبين ماعزي (7ل0018)؛ وسوفاجين ‎(SVE)‏ مميز بالتتابع رقم: ‎Ue oY‏ ‎١١ ge A‏ بالترتيب. جدول - ؟ ‎(Emax %) ECso (Emax %) ECs‏ مثال - ؟: يوضح جدول ‎Y=‏ دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ في مختلف تجسيمات الاختراع.
Lo.
Y- ‏جدول‎ ‏(نانومول)‎ CRF,RECs ‏(ثانومول)‎ CRF,RECs ‏رقم التتابع‎ ‏ال‎ Rov id oe ome |e
-00- (Emax %) (Emax %)
Gave (ran aed ere (Ener ree | ‏لالم‎ ‏تالاقم | تالسعم ا‎ « (ene | (vers ne | ever ‏هاتفو ا‎ [xe mae gees | ‏ملم‎ ‎(Wee ‏اما(‎ ‎(Aves (egevae (nro ‏ا كن لانت اا اناا ننه‎ [ve ‏نالا ا‎ (mye [ov ‏للاسالاع) ليس ا‎ [vw ‏اهل ا كنس ا‎ ees ee
TT ‏اسل‎ (ree dav. (Nees ‏ام‎ ‎Gon ‏:الع‎ ‎ees ees [ove hee ees eres [vy (pees | nae va ee (Eve (nae [ee
CC ‏نسل‎ pews [oe (ees [mes [oer (ees (gare
- 85 6- )15112<7/0( (Emax %) Jl)
TT ‏اهم‎ yes ee ees 1 ‏كالم‎ [en me ees ‏ا‎ 9 ‏اسداس ا‎ pe en ‏:ا اليم ل عنم ا‎ ‏هه | ماهم | لي‎ epee 5 (egtae |e 7 ‏ا عسل‎ (hes er (ees | ees [er
Oe ‏الام‎ [ee ‏هتلاقا ا‎ [ee |] (es | vers [en ees ees ev ‏الام ا‎ eae | ‏لح‎ ‏ا تلم ا‎ [en
Mes ‏اله ا‎ [oe] es ‏ل | الهم‎ gre | ‏لت(‎ [ar eva | ‏تلم‎ [ne (ees ‏تلم‎ [ve ‏لتلا ا‎ eee ow ‏ا‎ ow egress ewe [ae (es ‏الام‎ # ٠١ (es ‏تلام ا‎ ny ‏نال ا‎ ees fr ‏كسلا ا‎ epee Love ee | pee ve
Tepes eres ve ees ‏اكلام‎ ‏صلم ا كنم ل‎
-0oV- ‏(ناتومول)‎ CRFRECs) ‏(ناتومول)‎ CRF,RECs ‏رقم‎ ‏اتا ا ا‎
-OA- ‏(نانومول)‎ CRF,REC; ‏(ناتومول)‎ CRF,RECs5 ‏رقم‎ ‎(wee ‏جاتيم‎ | 4 — Ti Toe ee eee ‏الت‎ ‎Geese [oor
Goes 1 ‏لاله‎ [wr ee Game Tae] ee [ved
Ae ue [nn
Taegan ‏ل ا‎ ‏اد | مكالم لعن ا‎ ‏لاله ا ميا ا‎ [one] ‏ا متتل اا‎ ‏اا كس ا‎ new [wm ee ‏لام ل‎ 77 ‏مره‎ arn ‏ا‎ ‎Tees ‏لالم‎ [ve (ees es [ve ees eve [ow (ees ‏الوم‎ aw ee ee [vw] hee rn es ae - ‏ا‎ ‎hes ees [on eT per ar (ees ‏الهم ا‎ [er ee (es on ee ees ane] es mew ees ema [ve (ees mene [ara ees eae | 4
رقم ‎CRF,REC‏ (نانومول) 141,170 (نانومول) ‎mes ae‏ ‎er]‏ مال ا - سس ‎er]‏ ماهس ل ‎ene TT fee]‏ كنا ‎TT Te‏ ‎Ts Te‏ — ‎eT eae a]‏ لتنا ‎ee‏ — ‎ET pee on]‏
A.
رقم ‎CRF,RECs‏ (نانومول) ‎CRF{RECs,‏ (ناتومول) ‎meow]‏ ‎he ow‏ ‎nee Tw‏ ‎a ve]‏ ‎TT av‏ ‎mane wv]‏ ‎ew‏ ‎Teme we‏ ‎erm‏ ‎ave wr]‏ ‎Thar wr‏ ‎oT per we‏ ‎eT ee‏ ‎eT ar Tw‏ ‎ee ene wm‏ ‎eT ew‏ ‎Te Te‏ ا اشنا - ‎TT haar‏ ‎ee me‏ ‎ee‏ ل ال ‎eT new‏ ‎ee Tee‏ ‎Tr‏ ‎ee pear]‏ ‎TT ee Ter]‏
Ys ‏(ناتنومول)‎ CRF,RECs ‏(نانومول)‎ CRF,RECs ‏رقم‎ ‎ayy ‏افق‎ [ver wr [nr [vee ere gree [vee ‏ا‎ (vewme | (ree [ven (Nees | ‏لا | لتلا‎ nea wen [ves gre ‏لالم‎ [ves
Gere [oer [ne mae (egete | ١ (geen [emer [ny eee | ‏اا ل‎ or ‏لالع الس ا‎ ne ‏سه‎ he ‏له ا‎ ‏كلق | تقلع ا‎ | 7 [ ‏لا | طلقم ا قم ا‎ ‏هاه | كلام | مقلم ا‎ he ee ante me | vee ١ rte م(مص‎ | 9١ ‏ا نل لا حي‎ (Mem ‏الع‎ | ver ‏لي تله ل له‎ ‏ا نسي‎ me ne ‏ا لله ل‎ (NYA [era [vy pees ee ‏اتيك م‎ (vee eer [vn mee ‏صلم‎ | ٠ (gee 1 ‏للم‎ Lown eee (emer wer ee een [ver
Y- ( ‏(نانومول‎ CRFRECs, ( ‏(نانومول‎ CRF,RECs ‏رقم‎ fe I ‏(نانومول)‎ 07 (Jas) CRF,;RECs, ‏رقم‎ ‎Aree | ‏العم‎ [vie eee | ‏لاقم‎ [vn ‏عستا لضان ا‎ | (settee [vv (eee | eevee] VIA ree evry ree pare pamela ee pear]
TT TT enn ‏ا‎ ‏العا( ل اليم ا‎ ee ee eve ene | ‏الات(‎ [ova mA eee | ‏الست‎ rw
TT ee ‏لاد‎ ‎eT Teme ‏ا‎ ‎Ave | wee Lae irre ‏ل‎ eae eee (eve)vea (eevee | ‏مسقم‎ vere | ‏متا(‎ 0 46
TTT ae ‏لهم ا‎ ‏ادس(‎ ne ‏لا م لا‎ ‏سرس‎ ear ‏ا ساسع ص‎ nar
Eden | ‏مسا(‎ ve) ee | ‏للم‎ | 49 ‏اليم ا‎ Lee ‏الك ا ال ا ل ا‎
RE
(Emax %) (Emax %) Js)
Cree | wagers | Me gL Can 8 vee | arg ‏ريا‎ ovay ere (agate va ‏ضوفم | السلا ا‎ [van
Gere peer [over (ome | ‏تل(‎ Lover vee | ‏تاقيم‎ | ree ae iA | (eevee [oven eae | ‏لعافتم‎ | va (eerie | wagner [ves reve | (mages | va (ere | weave [me awe 1 ‏تالس‎ [vn (eae | ‏امم‎ [ony ‏مايق | الاسم ا‎ | ١ mime 1 (ears | ne ‏الا م ا‎ | vars | ve rare | (meni | ne
TT ‏اا لنت ات‎ (eegie | va
A ee ‏اميق‎ [ma
AVA | (eee)tee | ©. rag en | agate [vn
Tee | (ues [or ree 1 een | vr
‎١ 8-‏ رقم :014110 (ناتومول) :821781 (نانومول)
re ‏(ناتومول)‎ CRF{RECs ‏(نانومول)‎ CRF;RECs ‏رقم‎
AV
(Emax %) (Emax %) ee | ‏ام‎ me ene | ‏للم‎ Les er | ‏ا مسارم‎ © - ‏مثال‎ ‏زيادة الفعالية المعملية:‎ ‏تظهر ببتيدات الاختراع إتاحية بيولوجية ممتدة؛ وبالتحديد في ظروف الجرعة‎ : ‏(التتابع رقم‎ Uroll ‏قطعة ببتيد‎ (he ‏المنخفضة؛ مقارنة بتتابعات أصلية معروفة؛‎ (¢ ©
HPLC ‏مثلا؛ بواسطة‎ (la ‏ويمكن تحديد العمر النصف لببتيد في شخص‎ ‏لعينات مصل الدم التي تم تجميعها من الشخص في أوقات مختلفة بعد إعطاء الببتيد.‎ ‏علي‎ Tels HPLC ‏ويعرف ذو الخبرة كيف يختار منظمات الترويق المناسبة لتحليل‎ ‏الخصائص الفيزيائية والكيميائية للببتيد المحدد. ض‎ ‏وفي هذا الوصف يتم مثال غير محدد علي دراسة داخل الجسم الحي لتحديد‎ ٠١ / ‏ميكروجم‎ ٠٠٠١( (IV) ‏بالحقن الوريدي‎ (I) ‏الفعالة يتم إعطاء الفئران ببتيد الصيغة‎ ‏ميكروجم / كجم). ويتم تجميع عينات من الدم عند‎ ٠٠٠١( (SC) ‏كجم) وتحت الجلد‎ ‏دقيقة و ١ء 7 4 و + ساعات؛ و‎ 70 ٠ ١7 ‏صفرء‎ - IV) ‏أوقات زمنية مختلفة‎ all ‏كء و + ساعات) بعد إعطاء الجرعة في‎ oY) 8 cn Yo ‏صفرء‎ - 50 ‏طرد مركزي محتوية علي هيبازين صوديوم. وتتم معالجة عينات الدم للحصول علي‎ V0 ‏حتى وقت التحليل.‎ OV em ‏البلازما والتي يتم تخزينها في درجة‎ (I) ‏تحضير محلول قلوي من ببتيد الصيغة‎ Ss ‏ويتم تحضير بلازما قياسية.‎ ‏ميكروجم /_مل في ميثانول في‎ ٠٠١ ‏نانوجم / مل الي‎ ٠ ‏يغطي مدي تركيزات من‎ ‏مجم / مل من ببتيد الصيغة‎ ١ ‏يوم التحليل بالتجفيف المسلسل لمحلول ميثانولي من‎ ‏سابق التحضير. وبالمثل؛ يتم تحضير محلول قوي قياسي داخلي ((1511)؛ من‎ 0 ٠ ‏مجم‎ ISTD ‏مميز بنظير مشع ثابت بالتخفيف المسلسل لمحلول مخزوني‎ 10-1006- 1
/ مل للحصول علي تركيز نهائي © ميكروجم/ مل في يوم التحليل. ويتم تحضير قياسات البلازما التي تغطي مدي من ‎٠٠١ - ١,5‏ نانوجم بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ المناسب من المحلول القوي في أنابيب تحتوي بالفعل علي ‎٠١‏ ‏ميكرولتر من © ميكروجم/ مل من محلول (1511؛ ‎٠٠١‏ ميكرولتر من الماء المنزوع © الأيونية و١٠٠‏ ميكرولتر من بلازما فأر للمقارنة. ويتم تحضير المعايير التشغيلية للتحليل كما هو موضح فيما يلي. ويتم تحضير عينات تحديد الكفاءة ‎(QC)‏ ويتم تحضير محلول ‎QC‏ مخزوني عند مستوي ‎٠ ٠‏ نانوجم / مل بإضافة ‎YO‏ ميكرولتر من ‎١‏ ميكروجم / مل من محلول قمة من ببتيد الصيغة (1) في ‎EVO‏ ميكرولتر من بلازما فأر المقارنة الهيبارينية ‎٠‏ الموجودة في ‎Aud‏ بلاستيكية. ويتم تحضير عينات ‎QC‏ للتشضغيل بإضافة ‎٠٠١‏ ‏ميكرولتر من محلول ‎QC‏ المخزوني )04 نانوجم / مل) في أنابيب تحتوي بالفعل علي ‎٠١‏ ميكرولتر من 0 ميكروجم / نانولتر من محلول 15110 و١٠٠٠‏ ميكرولتر من ماء منزوع الأيونية ويتم تحضير عينة 00 التشغيلية للتحليل كما هو موضح فيما ‎Vo‏ يتم تحضير عينات الدراسة؛ وفي يوم التحليل يتم فك تجميد (إذابة) العينات في حرارة الغرفة وإضافة كمية قياسية من العينة الي أنبوب يحتوي علي ‎٠١‏ ‏ميكرولتر من © ميكروجم / مل من محلول ‎٠٠١ ASTD‏ ميكرولتر من ‎ele‏ منزوع الأيونية وكمية قياسية من بلازما فأر المقارنة الهيبارينية. ويكون حجم العينة وبلازما المقارنة مناسباً ليكون الحجم الكلي للبلازما يساوي ‎٠٠١‏ ميكرولتر. ‎Ye‏ ويتم تحضير القياسات التشغيلية؛ عينات ‎QC‏ التشغيلية للتحليل بإضافة 400 ميكرولتر من اسيتونيتريل الي انابيب محتوية علي كل منهاء ثم غلقها بأغطية؛ وتدويرهاء وطردها مركزياً وفصل السائل الكافي. ويتم تجفيف كمية قياسية ‎Yoo)‏ ‏ميكرولتر) من السائل الطافي في جو نيتروجيني ويعاد تكوينها في ‎5٠‏ ميكرولتر من ميثانول / ماء )+0 / +( ‎Yo‏ ويتم تحليل القياسات التشغيلية وعينات ‎QC‏ التشغيلية المحضرة وعينات الدراسة بواسطة كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء ذات الطور العكسي
14 ا ‎(RP - HPLC)‏ التدريجية متبوعاً بإدخال العينة في كشاف قياس طيف كتلة مع تأين بالرش الالكتروني ‎(EST)‏ / قياس طيف الكتلة ‎(MS / MS)‏ باستخدام مراقبة تفاعل انتقائي ‎(SRM)‏ في ‎Alla‏ الأيون الموجب. وتتم مراقبة قناة ‎SRM‏ لكل من ا 01
° ويتم تخفيف محاليل الجرعة من الدراسة الدوائية الحركية بميثانول وتحليلها بواسطة ‎RP — HPLC‏ بالكشف بالأشعة فوق البنفسجية. ويتم حساب تركيزات ببتيد الصيغة ‎(IT)‏ في محاليل الجرعة بالاستنساخ من منحني تراجعي خطي مصمم من قياسات معروفة.
وبينما يتم توضيح تجسيمات محددة لهذا الاختراع ووصفهاء يجب أن يكون
‎٠‏ واضحآً لذوي الخبرة في المجال أن مختلف التغيرات والتعديلات الأخري يمكن
‏إجراؤها بدون الخروج عن روح ومجال الاختراع. ولذلك تغطي عناصر الحماية الملحقة كل هذه التغيرات والتعديلات والتي تدخل في مجال هذا الاختراع.
ولأ ‎SEQUENCE LISTING‏ <110> The Procter & Gamble Company
Isfort, Robert J
Mazur, Wieslaw A <120> Corticotropin Releasing Factor 2 Receptor Agonists <130> 8847M/CA <140> Not Yet Assigned <141> 2002-12-11 <150> US 60/349,117 <151> 2002-01-16 <150> US 60/376,337 <151> 2002-04-29 <150> US 60/388,895 <151> 2002-06-14 <150> US 60/411,988 <151> 2002-09-19 <160> 530 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 1
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
١7/١٠
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val <210> 3 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 3
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
١7/7
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 4 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 5
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Gly Pro Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens
١/7 - <400> 6
Thr Lys Phe Thr Leu Ser Leu Asp Val Pro Thr Asn Ile Met Asn Leu 1 5 10 15
Leu Phe Asn Ile Ala Lys Ala Lys Asn Leu Arg Ala Gln Ala Ala Ala
Asn Ala His Leu Met Ala Gln Ile <210> 7 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )41(..)41( <223> AMIDATION <400> 7
Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 8 <211> 41 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
١/62
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 9 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 9
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Gln Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 10 <211> 41 <212> PRT <213> Ovis sp. <400> 10
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 11
-Yo- <211> 40 <212> PRT <213> Phyllomedusa sauvagei <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 11
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 12 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 12
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
١71
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val <210> 13 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 13
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 14 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Arficial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
الا <220> ‎MOD RES‏ >221< )1(.. )1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< 14 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 15 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< 15 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Ala‏ 30 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr 1‏ 40 35
١/8 <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 16
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val <210> 17 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١79- <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr 1 <210> 18 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION ا >220< <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 18
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 19 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
“Avo <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 19
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val <210> 20 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 20
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
“AY =
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 21 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 21
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr 1 <210> 22 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION
“AY - <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 22
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 23 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 23
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 24 <211> 0
الم - <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 24
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 25 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 25
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Ile Gly Leu Leu Arg Lys
1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 26 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 26
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 27 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
- 0 - >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 27
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 28 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 28
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile
A - 35 40 <210> 29 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> 1400 5 >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 29
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 30 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
- ‏لام‎ - >400< 0
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 31 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 31 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile . 35 40 <210> 32 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 32
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 33 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 33 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ad -
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 34 <211> 40 <212> PRT . <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 34
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 35 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
9.2 >220< <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 35
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 36 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 36
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Bsn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-1؟9- 7 >210< 0 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 37 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asn Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 8 >210< 0 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 8 >400<
‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Arg Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 39 >210< 0 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40(.. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 39 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Tyr Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 40 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223<
—qy- <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 40
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 41 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 41
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-94¢-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 42 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 42 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Thr Leu Leu Arg Lys : 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 43 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
>222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 43
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 44 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES ١ >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 44
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 5 <211> 40 <212> PRT
<213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 45
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 46 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 46
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 47 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 47
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 48 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221> MOD_RES <222> (1)..(1)
—qA- <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 48
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Glu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 49 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 49
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
<210> 50 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 50
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 51 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION .
“Neue <400> 51
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 52 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <400> 52
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
“Y= <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 53
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 54 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 54
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
-١٠١.١7-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 55
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
١ <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 56
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ser Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> DPYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Pro Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 58
-١١560- >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 58
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 59 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 59
-Y.0-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 60 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 60
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 1 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
“Y= <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 61
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 62 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 62
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
١ ‏لاو‎ ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 63 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 63
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gly Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 64 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40)
-١ ١ >223< AMIDATION <400> 64
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 65 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 65
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Arg Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١٠١.4- >220< >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 66
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 67 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 67
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١١٠١-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 68 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 68
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 69 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١٠١- <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 69 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 70 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 70
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١١٠١7- <210> 71 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 71
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 72 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-١١٠١- <400> 72
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 73 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 73
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 74 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
ARETE
<220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 74
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDATION <400> 75
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١١8-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 6 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 76
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 77 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١٠١- >221< 1100 585 >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 77
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 8 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 78
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 79 <211> 40
-YYVv- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 79
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 80 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 80
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys
-YYA- 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION <400> 81
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr 35 <210> 82 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١١9- >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 82
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 83 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 83
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile
-١7.- 35 40 <210> 4 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 84
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 85 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-١7١٠- <400> 85
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 86 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 86
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Tle Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 87 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41)
-١١77- <223> AMIDATION <400> 87
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 88 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> AMIDATION <400> 88
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 89 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١١7- <222> )41(..)41( >223< AMIDATION <400> 89
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 90 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 90
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 91 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١١76- >221< MOD_RES <222> )41(..)41( <223> AMIDATION <400> 91
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 92 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 92
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 35 40 <210> 93 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-YYo- <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 93
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 94 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 94
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 95 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١7١- >220< <221> MOD RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 95
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 96 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 6
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 97 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١7١- <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 97
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 98 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 98
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 99 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-YYA- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATICN <400> 99
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 100 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 100
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 101 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١79- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 101
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 102 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41).. (41) <223> AMIDATION <400> 102
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 103 <211> 41 <212> PRT
-١١.- <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 103
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 104 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 104
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 105 <211> 41
-١- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 105
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 106 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 6
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 107
-١7- <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 107
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 108 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 108
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
AY
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 109 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 109
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 110 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 110
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
-١١75-
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 111 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 111
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg val 35 <210> 112 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 112
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
-\Yo-
Glu Gln Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 113 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 113
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg val 35 <210> 114 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 114
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
-١“١-
Glu Gln Ala Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 115 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 115
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 116 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 6
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
-١77-
Glu Gln Thr Lys Ala Asn Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Val Ala
Arg Ile Leu Ala Arg 1 <210> 117 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 117
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 118 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 118
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu
١/8 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 119 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 119
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 120 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38).. (38) <223> AMIDATION <400> 120
-١9-
Ile Val Leu Ser Leu Glu Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val ’ 35 <210> 121 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 121
Ile 731 Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 122 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)... (38) <223> AMIDATION <400> 122
-١ ‏و5‎
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 123 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 123
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 124 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION
-١61- <400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 125 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 125
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION
-١57- >400< 6
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 127 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 127
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 128 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION
VEY
<400> 128
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 129 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 129
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Proc Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 130 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38)
-١55- <223> AMIDATION <400> 130
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg 1 <210> 131 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 131
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 132 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١؟26-‎ <222> )35(..)35( <223> AMIDATION <400> 132
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Glu Lys Lys Arg Lys Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu
Ala Arg Val <210> 133 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (36) ..(36) <223> AMIDATION <400> 133
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile 20 25 30
Leu Ala Arg Val 35 <210> 134 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١57- >221< MOD_RES <222> )36(..)36( <223> AMIDATION <400> 134
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile
Leu Ala Arg val <210> 135 <211l> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> wv <220> <221> MOD_RES <222> (37) ..(37) <223> AMIDATION <400> 135
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 136 <211> 35 <212> PRT .>213< Artificial <220> <223> Artificial
-YevV- <220> <221> MOD RES <222> (35) ..(35) <223> AMIDATION <400> 136
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu
Ala Arg val <210> 137 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 137
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 138 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١/- >220< >221< MOD_RES >222< (34) ..)34( <223> AMIDATION <400> 138
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala
Arg Val <210> 139 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (35)... (35) <223> AMIDATION <400> 139
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu 20 25 30
Ala Arg 1 <210> 140 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial
-1¢4- <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (36) .. (36) <223> AMIDATION <400> 140
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile
Leu Ala Arg val <210> 141 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 141
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 142 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١8.0- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 142
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 143 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 143
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-Yo) -
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 144 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 144
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 145 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١57- >220< >221< MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 145
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Glan Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 6 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial ٠ <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 146
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg val 35 40
-Yov- <210> 147 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 147
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg val <210> 148 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 148
-Yo¢
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 149 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 149
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 150 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
~-Yoo- <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 150
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 151 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 151
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
-Yo'-
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 152 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial } <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 152
Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 153 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 153
-\oVv-
Glx Gly Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 154 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 154
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg 20 25 30
Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 <210> 5 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 155
١ ‏مه‎ ‎Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 156 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 156
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 157 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١89- >220< >221< MOD_RES <222> )41(..)41( <223> AMIDATION <400> 157
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 158 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 158
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg 20 25 30
Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 <210> 159 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١١١- >220< <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 159
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 160 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 160
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Arg 20 25 30
Ile Ile Phe Asp Ser Val 35 <210> 161 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١111- >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 161
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 162 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 162
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 40 <210> 163 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial
-١١١7- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 163
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 164 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)... (38) <223> AMIDATION <400> 164
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 <210> 165 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial
-١١7- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 165
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Val Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 166 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> wv <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 166
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 167 <211> 38 <212> PRT
-١76- <213> Artificial <220> <223> > <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 167
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 168 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> > <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 168
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Thr Thr Asn 20 25 30
Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 169 <211> 0
-١10- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 169
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 170 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 170
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys
-١17١71- 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 171 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 171
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 172 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES
-Y1v- <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 172
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 173 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 173
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 174 <211> 0 <212> PRT
-١١7- <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 174
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 175 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 175
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 176 <211> 40
-١١8- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 176
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 177
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 178
VA
<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 178
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser val <210> 179 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 179
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Thr ‘ 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40
-١١1١- <210> 180 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 180
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 <210> 181 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 181
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40
-١١77- <210> 2 >211< 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 182
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 <210> 183 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 183
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40
-١7/- <210> 4 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 184
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 185 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 185
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val
-١76- 35 40 <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 186
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 187 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١١78- <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 188 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 188
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 189 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١١71- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 189
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 190 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 190
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١7/9-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 191 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 191
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 192 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١١8- >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 192
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 193 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 193
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile ‘ 35 40
-١79- <210> 4 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 194
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 195 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 195
-YA.-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gla Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 196 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 196
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 197 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
“YAY - <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 197
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 198 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 198
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١87-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 199 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 199
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 200 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
١/87 >222< (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 200
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 201 <211s 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 201
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 202 <211> 0 <212> PRT
-YAE- <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 202
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gla Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 203 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 203
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-YAo-
Met 116 Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 204 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 204
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 205 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)
-١87- >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 205
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 206 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 206
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-YAY- <210> 207 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES : <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 207
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 208 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-YAA- <400> 208
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 209 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 209
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 210 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
<223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 210
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 211 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221» MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 211
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
V4. -
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 212 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 212
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 213 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١91- >220< <221> 1400-5 <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 213
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 214 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 214
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Val Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 215 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١97- >220< >221< MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 215
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 216 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 216
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١97-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 217 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 217
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 218 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١965- <221> 1100-5 <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 218
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 219 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 219
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 220 <211> 0
-١9©- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 220
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 221 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDATION <400> 221
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Phe Leu Leu Arg Lys
1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 222 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 222
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 223 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES
-١977- <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 223
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 224 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 224
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile
-١98- 35 40 <210> 5 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 225
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 226 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
<400> 226
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 227 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 227
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 228 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
7١و‎ <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 228
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 229 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 229
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-Y.\-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 230 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 230
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 231 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-Y.Y- <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 231
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 232 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 232
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
<210> 3 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (40) ’ <223> AMIDATION <400> 233
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 234 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 234
7.6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 235 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 235
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 236 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
رم ا ا <220> ‎MOD_RES‏ <221> ([1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 236 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 237 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213<« >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1( ...)1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 237 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20
7.41
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 8 >211< 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 238
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 239 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES
-Y.V- <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 239
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 240 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 240
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 241 <211> 40 <212> PRT
-١7 ١ - <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) . <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 241
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 242 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 242
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
_Y.4q_
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 243 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 243
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 244 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 244
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 245 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 245
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
<210> 6 >211< 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> BAMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 247 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
<400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 248 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 248
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 249 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
<223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 249 ‎Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys‏ عله 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn ‎20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile ‎<210> 250 ‎<211> 0 ‎<212> PRT ‎<213> Artificial ‎<220> ‎<223> Artificial ‎<220> ‎<221> MOD 5 ‎<222> (1)..(1) ‎<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID ‎<220> ‎<221> MOD_RES ‎<222> (40) .. (40) ‎<223> AMIDATION <400> 250
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
-YYé-
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 251 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 251
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 252 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-7١©- >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 252
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 253 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 253
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 4
“YY <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 254
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 255 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40).. (40) <223> AMIDATION <400> 255
-Y\V-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 256 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 256
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 257 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>221< MOD_RES <222> )41(..)41( >223< AMIDATION <400> 7
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 258 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 258
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 259 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< >221< MOD_RES <222> )41(..)41( <223> AMIDATION <400> 259
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 260 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 260
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu 1 35 40 <210> 261 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-YY.- <220> <221> MOD RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 261
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 262 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 262
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 263 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial
<223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 263
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 264 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 4
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 265 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
>220< <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 265
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 266 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 266
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 267 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-YYY- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 267
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 268 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 268
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 269 <211> 41 <212> PRT
>213< Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 269
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 270 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 270
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 271 <211> 41
-YYo- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 271
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 272 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 272
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile 35 40 <210> 273 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 273
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile <210> 274 <211> 40 . <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES
-YYV- <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 274
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile <210> 275 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 275
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile 35 40 <210> 276 <211> 0 <212> PRT
-YYA- <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 276
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile <210> 277 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 277
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile <210> 278 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 278
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 279 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1)
<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _ RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 279
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 280 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 280
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
>210 1 >211< 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 281
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 282 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
١777 - <400> 2
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 283 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 283
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 284 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial
-١7- <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 284
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 285 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 285
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 286 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 287 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-YYo- <220> <221> MOD_RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION <400> 287
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg <210> 288 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 58 <222> (39)... (39) <223> AMIDATION <400> 288
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg 35 <210> 289
<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDATION <400> 289
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 290 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 290
-YYV-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 291 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 291
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 292 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
١7/8 <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 292
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 293 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 293
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١79-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 294 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 294
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 295 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40)
<223> 7 <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 296 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (44) .. (44) <223> AMIDATION <400> 296
His His His His His His Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly 1 5 10 15
Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu 20 25 30
Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn 35 40 <210> 297 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
<222> )1(..)1( >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 297
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 298 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 298
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile
35 40 <210> 9 >211« 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 299
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys clu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 300 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 300
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys Val Ile 1 5 10 15
-7]27-
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 301 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 301
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 302 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Artificial <220> <221> MISC_ FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 302
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 303 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-Yéo- <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 303
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 304 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 304
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-271؟7- ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 305 >210< 0 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< )12(.. )12( >222< ‎Ala=naphthylalanine‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )1( ...)1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 305 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Ala Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 306 >210< 490 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221<
-Yéiv- <222> (12)... (12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 306
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 307 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
~YeA- <400> 307
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 308 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 308
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-Yé4q- <210> 309 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)... (12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 309
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 310 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-Yo.- <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 310
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 311 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 311
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 312 <211> 40
<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 312
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 313 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 313
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys
~-Yov_ 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 314 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 314
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 315 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-YoVvy- <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 315
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr <210> 316 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 316
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile
-Yo¢— 35 40 <210> 317 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 317
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 318 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-Yoo- <400> 318
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 319 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 319
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 320 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١7507- >220< >223< Artificial >220< >221< MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES i <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 320
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 321 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> 1400 5 <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 321
Glx Gly Pro Proc Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
~-Yov-
Thr Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 322 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 322
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys Met Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 323 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 323
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
-YOoA-
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Glu Ile Phe Ala Glu Val <210> 324 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 324
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Gln Ile Phe Ala His Val 35 40 <210> 325 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 325
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
-7 ‏9ه‎ -
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 326 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 326
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Asn Ile Phe Ala Asn Val 35 40 <210> 327 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 327
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr
16لا 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 25 20 ‎Asn Ala Gln Ile Phe Ala Gln Val‏ 35 328 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 328 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 30 25 20 ‎Asn Ala His Ile Phe Ala His Val‏ 40 35 329 >210< 0 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 329 >400<
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 330 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 330
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 331 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 331
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 2 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 332
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 <210> 333 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION
<400> 3
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 334 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 334
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 335 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
<400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 336 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 336
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val 35 40 <210> 7 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
<400> 7
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val <210> 338 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 338
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val 35 40 <210> 339 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40)
>223< AMIDATION <400> 9
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 340 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 340
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 341 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-Yiv- <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 341
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 342 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 342
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-Y1A- <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 343
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 344 <211> 38 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 344
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 <210> 345 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< >221< MOD_RES >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 345
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 346 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 346
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 347 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-YV.- <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 347
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 348 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATICON <400> 348
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
-YVYy-
Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 <210> 349 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 349
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 350 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-YVY- <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 350
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 351 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 351
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 352 <211> 40
لاا <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 2
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 353 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 353
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys
لاا 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr‏ 30 25 20
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 354 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> 100 5 <222> )38(..)38( <223> ١١1 <400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 355 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES
-Yvo- <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 355
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 356 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION <400> 356
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met 35 <210> 357 <211> 40 <212> PRT
<213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 357
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 358 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 358
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
١7/9 -
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr <210> 359 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 359
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Glu 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 360 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)
-YVA- <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 360
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Leu 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 361 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 361
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Val 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
-Yva- <210> 362 <211l> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 362
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ile Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 3 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
مم7 3 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val‏ 35 364 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 364 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile‏ 40 35 365 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213<
-YAY- <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 365
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 366 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 366
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Glu 20 25 30
Gln Ile Leu Ala His Val
-YAY- <210> 367 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 367
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg His Ala Ala Ala His Ala Ala Ala His Ala Gln Ala
His Ile Leu Ala His Val <210> 368 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 38
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met
-YAY- <210> 369 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 369
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg His Ala His Ala His Ala His Ala His Ala Gln Ala
His Ile Leu Ala His Val <210> 370 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 370
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Ser Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
<210> 371 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 371
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile His Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 372 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 372
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
YAO -
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 373 ١ Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 374 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)
YAY - <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 374
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 375 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 375
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40
-YAY- <210> 376 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 376
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 377 . <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-YAA- <400> 377
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 378 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 378
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 379 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
<223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 379
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 380 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 380
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
-Y4.-
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 381 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 381
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 382 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 382
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 383 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 383
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 384
<210> 6 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 386
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 387 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <400> 387
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40
<210> 8 >211< 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 388
Glu Asp Leu Pro Leu 1 5 <210> 389 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 389
Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> 390 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 390
Asp Asp Pro Pro Leu 1 5 <210> 1 >211< 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-Yqo- <400> 391
Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 392 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 392
Ser Gln Glu Pro Pro Ile 1 5 <210> 393 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 393
Ser Glu Glu Pro Pro Ile 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 394
Thr Lys Phe Thr Leu 1 5 <210> 395 <211> 6 <212> PRT <213> artificial
-Y4q1- <220> <223> artificial <400> 395
Ser Gln Glu Ile Val Leu 1 5 <210> 396 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 396
Ser Glu Glu Ile Val Leu 1 5 <210> 7 >211< 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 397
Asp Asn Pro Ile Val Leu 1 5 <210> 398 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 398
Thr Lys Ile Val Leu 1 5 <210> 399 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
-Yav- <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 399
Glx Gly Ile val Leu 1 5 <210> 400 <21l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 400
His His His His His His 1 5 <210> 401 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 401
Ser Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> 402 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 402
Ser Thr Lys Phe Thr Leu
-Y4aA- 1 5 <210> 403 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (2)... (2) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 403
Ser Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 404 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 404
Asn Asp Asp Pro Pro Ile 1 5 <210> 405 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 405
Ser Ile Asp Leu 1 <210> 406 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
-Y44- <220> <223> artificial <400> 406
Ser Leu Asp Val 1 <210> 407 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 407
Ser Leu Asp Leu 1 <210> 408 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 408
Ser Ile Asp Ile 1 <210> 409 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 409
Ser Ile Asp Val 1 <210> 410 <211> 5 <212> PRT
“Fano <213> artificial <220> <223> artificial <400> 410
Val Leu Ile Asp Leu 1 5 <210> 411 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 411
Val Leu Phe Asp Val 1 5 <210> 412 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 412
Val Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 413 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 413
Ile Leu Phe Asn Ile 1 5 <210> 414 <211l> 5
Yoyo <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 414
Leu Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 415 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 415
Leu Leu Phe Asn Tle 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 416
Ile Leu Leu Glu Gln 1 5 <210> 417 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 417
Ile Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 418
-7 ١7 - <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 418
Ile Leu Leu Glu Ile 1 5 <210> 419 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 419
Thr Leu Leu Glu Leu 1 5 <210> 420 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 420
Lys Met Ile Glu Ile 1 5 <210> 421 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 421
Lys Val Ile Glu Ile 1 5
-١١.ا-‎ <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 422
Glu Val Leu Glu Met 1 5 <210> 423 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 423
Glu Met Ile Glu Ile 1 5 <210> 424 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 424
Glu Val Ile Glu Ile 1 5 <210> 425 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 425
Glu Ala Ile Glu Ile 1 5
١٠١؟؛-‎ <210> 6 >211< 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 426
Glu Thr Ile Glu Ile 1 5 <210> 427 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 427
Glu Ile Ile Glu Ile 1 5 <210> 428 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 428
Glu Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 429 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 429
Asn Met Ile Glu Met 1 5
-Y.0o- <210> 430 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 430
Asn Met Ile His Arg 1 5 <210> 431 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 431
Asn Met Ile His Met 1 5 <210> 432 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 432
Gln Met Met Glu Met 1 5 <210> 433 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 433
Leu Leu Phe Asn Ile
I
1 5 <210> 434 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 434
Ser Arg Ala Glu 1 <210> 435 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 5
Glu Lys Ala Arg 1 <210> 436 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 436
Glu Arg Ala Arg 1 <210> 437 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 437
لا
Glu Lys Gln Glu 1 <210> 438 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 438
Thr Lys Asp Arg 1 <210> 439 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 439
Thr Lys Ala Asp 1 <210> 440 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 440
Ala Lys Ala Arg 1 <210> 441 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 441
-١ ١ -
Ala Lys Gln Arg 1 <210> 442 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 442
Glu Arg Gln Arg 1 <210> 443 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 443
Ala Lys Ala Glu 1 <210> 444 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 444
Glu Arg Ala Glu 1 <210> 445 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
-Y.q9- <400> 445
Ala Arg Gln Arg 1 <210> 446 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 446
Glu Lys Gln Arg 1 <210> 447 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 447
Thr Lys Ala Asn 1 <210> 448 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 448
Thr Lys Ala Arg 1 <210> 449 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
I ol ١- <400> 449
Glu Ala Ala Arg 1 <210> 450 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 450
Glu Arg Gln Glu 1 <210> 451 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 451
Ala Arg Ala Asp 1 <210> 452 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 452
Glu Lys Thr Gln 1 <210> 453 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
<223> artificial <400> 453
Ala Arg Ala Arg 1 <210> 454 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 454
Ala Arg Ala Glu 1 <210> 455 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 455
Ala Arg Gln Glu 1 <210> 456 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 456
Ala Lys Gln Glu 1 <210> 457 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
<220> <223> artificial <400> 457
Thr Arg Ala Asp 1 <210> 458 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 458
Ala Lys Ala Asp 1 <210> 459 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 459
Thr Arg Ala Arg 1 <210> 460 >211<«< 6 <212> PRT ’ <213> artificial <220> <223> artificial <400> 460
Ala Ala Arg Glu Gln Ala 1 5 <210> 461 <211> 6 <212> PRT <213> artificial
09 >220< <223> artificial <400> 461
Lys Glu Lys Lys Arg Lys 1 5 <210> 462 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 462
Ser Gln Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> 463 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 463
Lys Glu Lys Gln Gln Ala 1 5 <210> 464 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 464
Gln Leu Ala Gln Gln Ala 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT
“YY E- <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 465
Ala Ala Asn Arg Leu Leu Let Asp Thr val 1 5 10 <210> 466 <211> 10 «212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..{(10) <223> AMIDATION <400> 466
Ala Ala Gln Glu Gln Ile Leu Ala His Val 1 5 10 <210> 467 >211< 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 467
Ala Asn Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile 1 5 10
-Yyo- <210> 468 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 468
Ala Asn Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 469
Ala Asn Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile 1 5 10 <210> 470 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> {10)..(10) <223> AMIDATION
“YY <400> 470
Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10 <210> 1 >211 0 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 471
Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 472 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 472
Ala Asn Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile 1 5 10 <210> 473 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
-١7١١- >220< <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 473
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 <210> 474 <211i> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 474
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile 1 5 10 <210> 475 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 475
Ala Asn Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 476 <211> 10 <212> PRT
-YYA- <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 476
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 1 5 10 <210> 477 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 477
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 478 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..{(10) } <223> AMIDATION <400> 478
Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10
-¥ya- <210> 479 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 479
Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 480 <211> 10 . <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 480
Glu Gln Asn Ala His Ile Phe Ala His Val 1 5 10 <210> 481 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION
-¥Y.- <400> 481
Glu Gln Asn Ala Gln Ile Phe Ala His Val 1 5 10 <210> 482 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 482
Glu Gln Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 1 5 10 <210> 483 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 483
Glu Gln Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val 1 5 10 <210> 484 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
>220< >221< MOD_RES >222< )10(..)10( >223< AMIDATION <400> 484
Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 485 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 485
His Ala Gln Ala His Ile Leu Ala His Val 1 5 10 <210> 486 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 486
His Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 487 <211> 10 <212> PRT
>213< artificial >220< <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 487
His Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 488 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 488
His Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 <210> 489 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 489
His Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10
<210> 490 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 490
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 1 5 10 <210> 491 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 491
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> )10(..)10( <223> AMIDATION
<400> 492
Thr Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 <210> 493 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 493
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn 1 5 10 <210> 494 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 494
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 495 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
-YYo- <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 495
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr Val 1 5 10 <210> 496 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> 1400 5 <222> )10(..)10( <223> AMIDATION <400> 496
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 1 5 10 <210> 497 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 497
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT
YY
<213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> )10(..)10( <223> AMIDATION <400> 498
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 9
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 1 5 10 <210> 500 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 500
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10
_ ‏الالال‎ ‎<210> 501 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 501
Thr Thr Gln Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 502 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10).. (10) <223> AMIDATION <400> 502
Thr Thr Val Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 503 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-YYA- <400> 503
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro 1 5 10 <210> 504 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 504
Leu Leu Arg Lys 1 <210> 5 <211> 13 <212> PRT <213> artificial 1 >220< >223< artificial <400> 505
Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala 1 5 10 <210> 506 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 506
Pro Ser Leu Ser Ile Asp 1 5 <210> 507 <211> 22 <212> PRT <213> artificial
-¥Y4- <223> artificial <400> 507
Leu Leu Arg Thr Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu 1 5 10 15
Arg Ala Glu Gln Asn Ala <210> 508 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <«222> (37) ..(37) <223> AMIDATION <400> 508 val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu 1 5 10 15
Ile Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30
Ile Leu Ala Arg Val <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 9
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 510 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 510
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 511 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION
<400> 511
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 2 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 2
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg 1 35 <210> 513 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
رف <220> ‎MOD_RES‏ >221< )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 3 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Ile‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Asn Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35 4 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 54 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏ 40 35 >210< >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213<
0 >223< Artificial >220< <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 6
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 517 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
>220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 7
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 518 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 518
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-YYo- <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 9
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 520 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 520
Glu Lys Gln Gln 1 <210> 521 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 521
Ala Ala Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 522 <211> 6 <212> PRT
-- >213< Artificial >220< <223> Artificial <400> 522
Lys Glu Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 523 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 523
Lys Glu Lys Asn Gln Ala 1 5 <210> 524 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 4
Lys Gln Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> 525 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 5
Lys Glu Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> 526 <211> 6
<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 526
Lys Glu Lys Glu Arg Ala 1 5 <210> 527 } <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 527
Lys Glu Lys Gln Arg Ala 1 5 <210> 8 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 528
Ala Glu Ala Ala Ala Lys 1 5 <210> 529 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 529
Ala Ala His Ala Ala Ala 1 5 <210> 530
-YYA-~ <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 530
His Ala His Ala His Ala 1 5

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة (1): ‎Wl Y‏ - بيتا - جاما - دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا و حيث فيها: ‎WH (I) ¢‏ تتضمن تتابع الصيغة ‎XXX XX 5X‏ وفيه ‎٠‏ للك ‎Xp‏ و ‎Xs‏ مختارة كلا من المجموعة المتكونة من ‎A il‏ تل ‎D‏ ‎,TS «QP NG -‏ 2؛ ‎v‏ ,كل مختارة من المجموعة المتكونة من كل ‎(V3 TP (Lo‏ ‎Xs A‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎VT oS Pol cA‏ 4 > مختارة من المجموعة المتكونة من 1 ‎ML‏ و ‎EN‏ ‎Ye‏ (ب) بيتا تتضمن تتابع الصيغة ‎Xg Cua (SXgDX jp‏ و ‎Xo‏ مختارتان ‎١١‏ على حدة من ‎gL od‏ ؟؛ ل (ج) جاما تتضمن تتابع الصيغة 3 ‎(XX pX‏ حيث: ‎Xp‏ مختارة من ‎P‏ ‏ل 7 و 5 ‎Xing‏ و ورك مختارتان كل على حدة من ‎A‏ نافثيل ألانين ‎(Bali 6‏ هط كل 6 لل ل كل ل كل اطاط ‎S$ RQ‏ ‎tys WV (T yo‏ ‎I‏ (د) دلتا تتضمن تتابع له الصيغة ‎X14 X 5X6‏ حيث لال 4 مختارة من ‎«I‏ ,1 و ‎tM‏ ‎Xs YA‏ مختارة من أ و ‎tM‏ ‏4 0 ىل مختارة من ‎NS‏ ور ؛ ‎Ye‏ (ه) إبسيلون تتضمن تتابع له الصيغة 21ك/76,97420و:726:776؛ حيث 1 بل مختارة من ‎EK TL dV‏ لاو 0؛ ‎YY‏ ور مختارة من ‎T 3A V ML‏ لا ورك مختارة من 1 1 ‎tM gL‏ ‎Xo Y¢‏ مختارة من ‎tH s NED‏
    ‎Yo‏ 1 مختارة من نل أ ‎«Q I‏ ]1/1و ؛ ‎A‏ (و) زيتا يتضمن تتابع الصيغة ‎Xn X03 X04 Xs‏ حيث: لال ‎Xp)‏ مختارة من ‎ED (A «nit‏ 5و 1؛ ‎YA‏ وَيِكرٌ مختارة من ‎it‏ 16 و ؛ ‎Xoy Ya‏ مختارة من ‎(A «nit‏ كل ‎(NM‏ و 1و ‎¢Y‏ ‏:7 5 مختارة من ‎nit‏ كل ‎«ID‏ كل كل وو ؛ 79 (ز) ايتا يتضمن تتابع الصيغة ‎XosXo7XosXaoXa0Xs1‏ حيث: بصن 6 مختارة من ‎A‏ تا ى ‎(NK H‏ و و 5؛ ‎FY‏ ويك مختارة من لهف ‎dE‏ نا ل و 0؛ ‎TE‏ وول مختارة من ‎HA‏ كل ‎VRQ‏ ‎Yo‏ ويكز مختارة من ىل قل كل كل ‎iQ sM‏ ‎Xso 0 T3‏ مختارة من كل ‎R 5Q NK‏ ‎Xi vv‏ مختارة من ‎(Kg A‏ ‎Bh (0) YA‏ تتضمن تتابع الصيغة ‎Xa X33NXK35X 36X37 X38X 30X41‏ حيث: ‎Ya‏ وخر مختارة من ‎E (A‏ 11و ]1؛ ‎X33 3‏ مختارة من ‎(RQ {NED A‏ 5و 1؛ ‎١‏ 5 مختارة من ‎R 5A‏ ل 6 مختارة من ‎HE‏ ل كل نك كل 9و ؛ ‎Xyy EF‏ مختارة من ل 1ل 1/1و 7؛ 23 وخر مختارة من بآ "1 و ‎tM‏ ‎X39 8‏ مختارة من ‎(A‏ تل ع ‎sN‏ ؛ £3 ويل مختارة من ف ط ع كلا ل كل لل ‎(RQ‏ 5ر7 بد «مكر مختارة من ‎STF (A‏ 17؛ وبديلاتها. ‎١‏ ؟- بيتيدات طبقا للعنصر ‎١‏ وفيه 0 أ- ألفا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من- 2011 ؛ -
    ‎6٠-‏ 7؟- ‎JIVL... ‏و‎ PSL... « -ZGPPI « -DDPPL « DNPSL v ‏¢ ب- بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ ؛ ‎SIDV , SIDI SLDL SLDV °‏ ¢ ‎PAF (PAB ‏ج- جاما تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ 1 PFI PFH PFG (PFF PFE PFB (PAY ‏خط‎ PAH v PHH PHF PHB ‏خوط‎ PFY (PFW (PFV PFQ (PFL A PIH PIG (PIF PIE PID (PIB (PIA PHY PHQ PHQ 9 PLB PKY (PIY (PIW (PIV (PIT PIR PIQ PIL ‏]لط‎ 0-0-٠ PLW (PLV PLO (PLL ‏اط‎ PLH ‏على فاص‎ PLE ‏»وص‎ PQQ PQL ‏توص توص توص‎ PQB PNY (PLY 0 PTI PTH PTF PTE PTB (PSY (PRY ‏الوط‎ PQW 0 0" PWQ PWH PWF PVY PVB PTY PTW PTV PTL 4 PYV PYT PYL PYI PYH PYF PYB PWY PWW 0 VIG , SIG ‏متي‎ SLE ‏تحلاص‎ PYW ~~ 1 ‎MN (ILS ‏تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ Wa ‏د-‎ - ١" (MLR ‏تار‎ (LLQ VA ‏4 - ه- إبسيلون تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎VLIEI‏ ؛ ‎TLLEL JLLELILIEI JLLEQ ¢ LLIEI | ٠‏ تقتاض ‎KVIEI‏ ‎(NMIEM EVIEI (EVLEM | Y)‏ ‎AKAD ‏و- زيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ YY ARQE (ARAR (ARAE (ARAD ‏الوكلف‎ (AKAR ‏تلفكف‎ - 7" (EKOQR EKQQ EKOE EKTQ (EKAR (EAAR (ARQR 4 TKAR TKAN .TKAD SRA E (ERQR (ERQE (ERAE Yo - RR... ‏.لعفف‎ AA... ‏ف‎ «TRAR (TRAD (TKDR Y1
    A. A-A- A-AR ‏تت عقف‎ ARA ‏.ف عقف‎ (RAR 7 ‏مقف 2-8و ؛‎ YA
    ‏؛‎ AAREQA ‏ز- ايتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ Yq :AARNQA ‏؛‎ KEKQQA ‏؛‎ SQRERA ¢ KEKKRK Y. (KERERA ¢ KQRERA ‏؛‎ KEKNQA ‏؛‎ KERNQA ¥) :AAHAAA ‏؛‎ AEFAAAK ¢ KEKQRA ¢ KEKERA vy «QLAQQA , ٠ HAHAHA, ٠" ‏ح- ثيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ ve «ANNAELLAEI (AAQEQILAHV ‏؛‎ AANRLLLDTV Yo ¢ ANNALLLATI ¢ANNAKLLAKI ¢ ANNAHLLAHI 5 ‏لتلمترودتتم؛‎ <ANNANLLANI ¢ ANNALLLDTI vv ¢:ANNARLLARI <ANNARILAEV ¢ ANNAQLLAQI YA tANNRLLDTI ¢ANNRLLATI ¢tANNARLLDTI 4 ‏؛‎ EQNARIFARV ‏لالتمعتومتاوع؛‎ ¢ EQNAHIFAHV £ ‏؛‎ HAQAHILAHYV ‏؛‎ ETNARILARV ‏؛‎ EQNRIFDSV 1 «HSNRKLMEII «HSNRKLLDIA «HSNRKIIDIA 21 ¢TNNRLLLDTI ¢ TNNRLLLATV ‏؛‎ HTNARILARV 33 TTNARILARV ‏؛‎ TTNARILARN ¢TSNRKLMEII £¢ {(£47 ‏(لتتابع رقم:‎ TTNARLLDRYV ¢ TTNARLLATV to ‏(التتابع‎ TTNRLLLARV ¢(£3V ‏(التتابع رقم:‎ TINARLLDTV ‏ا7صتتت1171.‎ ¢ TINRLLLATV ¢(£4A ‏رقتسم‎ ٠ ‏"؛‎
    ‎.TTVARILARV ‏؛ ر‎ TTQARILARV 8 aby) ‏ببتيدات طبقا للعنصر‎ -* ١ ‏و‎ «SEEPPI ‏ألفا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ =i Y «SQEIVL 3 ‏و‎ SIDL ‏ب- بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ ¢ SLDV °
    -67 7 1 ح- ‎Ls‏ تتضمن تتابع له الصيغة ‎(XX aX‏ حيث: ‎Xy 77‏ تختار من المجموعة المتكونة من ‎SP‏ 17 و 1؛ ‎A‏ و ‎5X2‏ ورك كل علي حده تختار من المجموعة المتكونة من ‎A‏ ‏9 نافثيلينانين» ؛ ‎KdHG FED‏ ل ‎SR «QP NM‏ ‎٠‏ لكت لاو ل؛ ‎MY‏ <- دلتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(LLR‏ و ‎«LLQ VY‏ ‎١"‏ و- زيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎ARAE‏ ‏ًا ‎TKAD‏ 5 عمهعم؛ ‎٠‏ - ز- ايتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من 008م.01: ‎١‏ موعظطظهد؛ ‎WY‏ ح- ثيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(HTNARILARV YA‏ 152111 115712111
    ‎.TTNARILARV ; (HSNRKIIDIA V4‏ ‎١‏ +- ببتيدات طبقا للعنصر ‎١١‏ وفيه أ- ألفا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(DNPSL-‏ --- ‎PSL Y‏ و ‎PSL --- Ac‏ ؛ ¢ ب- بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(SIDL‏ و ‎«SIDV °‏ 1 ج- جاما تتضمن تتابع له الصيغة ‎XX a Xis‏ حيث: ل ‎st Poa Xp‏ ‎A‏ 2 و ورك كل علي حده تختار من المجموعة المتكونة من ‎LI HF‏ ‎<Q 1‏ 1و ؛ ‎=a Ve‏ دلتا تتضمن التتابع ‎(LLR‏ ‎١١‏ ه- إبسيلون تتضمن تتابع ‎‘TLLEL‏
    - 6 7- ‎VY‏ = زيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎EKTQ‏ ‎(ARTQ 5 EKQQ OY‏ ¢\ ز- ايتقا تتضمن التتابع ‎KEKERA (KQRERA SQRERA‏ ‎«KEKQRA 5 KERERA yo‏ 1 ح- ثيتا تتضمن تتابع له الصيغة ‎X3yX33NX35X36X37X38X 30X41‏ ‎OY‏ وفيه: ‎(i YA‏ ويل ‎X35 X34 X33‏ تتضمن التتابع ‎EQNA‏ ‎Xs (= 0 08‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎NH ER J‏ و ؛ ‎Ye‏ ج) دَبِك ‎Xs‏ مختارة من التتابع ‎IF‏ ‎Xs (2 71١‏ مختارة من ‎D 5A‏ ‎Ka (2 TT‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎NH ER‏ 8 و 0؛ ‎YY‏ و) ‎Xa‏ تمثل ‎V‏ ‎١‏ © ببتيدات طبقا للعنصر ‎١‏ وفيه أ- ‎ali‏ تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من آثأ1عحى ‎«---[VL Y‏ ‎mf‏ بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من 811517 و ‎«SLDV ©‏ 1 ج- جاما تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(PGP (PIG‏ ‎VIG SIG PIOH v‏ ‎A‏ د- دلتا تتضمن التتابع ‎(LLQ‏ ‏4 ه- ‎(shad‏ تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎TLLEQ‏ ‎JLLEM (JLLEK LLEI JLIEI (EVLEM (ELLEM ١‏ ‎KMIEI ١١‏ لعانل و ‎«TLLEI‏ ‎VY‏ 7 زيتا يتضمن تتابع الصيغة ‎XopXp3X0aXos‏ حيث: ‎Xp NT‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎TS (ED A anit‏
    ‎١ ¢‏ دبك مختارة من المجموعة المتكونة من ‎anit‏ 1 و ‎R‏ ‎Vo‏ مور مختارة من المجموعة المتكونة من ‎«Q (NM HA: Rit‏ 1و ‎¢Y 11‏ لا مر مختارة من المجموعة المتكونة من ‎{NK dD E it‏ ور ؛ ‎YA‏ ز- ايتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎«QLAQQA‏ ‎KERNQA KEKQQA (AARNQA (AAREQA V4‏ آٍّ ‎(HAHAHA (AAHAAA (AEAAAK (KEKNQA ٠‏ ل ‎<KEKKEK‏ و معتععوئ؛ ‎YY‏ ح- ثيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎(ANNRLLLDTI (ANNARITARV (HSNRKLMEII YY‏ ‎(HSNRKLLDIA (AAQEQILAHV Y¢‏ ‎(HAQAHILAHV TSNRKLMEITTQARILARV Yo‏ ‎(EQNRIIFDSV TTVARILARV (ETNARILARV 1‏ ب ‎TTNARILARV 5 TTNARILARN‏ ‎-١ ١‏ ببتيدات طبقا للعنصر ‎١‏ وفيه أ-ألفا تتضمن التتابع 7601711_؛ ‎Gym ¥‏ تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ و ‎«SIDV ¢‏ 8 ج- جاما تتضمن التتابع له الصيغة ‎XX 2X3‏ وفيه: ‎Xi 1‏ تمثل مو 5؛و ل ‎Xi‏ و رز كل علي حده تختار من المجموعة المتكونة من ‎(EEL CA‏ ‎KdH GFE D CC A‏ ل ‎P (NM‏ و أل ‎ZW VTS‏ ‎¢Y 1‏ ‎١‏ د- دلتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎«LLR‏ و ‎١١‏ 18 ven KMIEI ‏ه- ابسيلون تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ VY KTIEI (LLIEI (KLIEI KAIEI JLIEI (EVIEI (KVIEI VY «VLIEI \¢ (EKQE ‏تتضمن التتابع‎ Ba) = 5 yo (AARNQA ‏ر‎ KEKQQA ‏ز- ايتا تتضمن التتابع‎ - ‏ح- ثيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من‎ VV (ANNALLLATI «(ANNRLLLATI (ANNRLLLDTI YA TNNRLLLDTI TNNRLLLATV (ANNALLLDTI 53 TTNARLLATV .TTNARLLARV TTNARILARV ٠ TTNRLLLATV TTNRLLLARYV TTNARLLDTV Y) (ANNAHLLAHI (ANNAELLAEI TTNRLLLDTV YY «(ANNAQLLAHI (ANNANLLANI (ANNAKLLAKI YY .TTNARLLDRYV «ANNARLLARI (ANNAQLLAQI Y¢ .AANRLLLDTV Yo ‏ا- ببتيدات طبقا لأي من العناصر؛ تختار من المجموعة المتكونة من تتابع‎ ١ ‏رقم: نت كتف لاق تاحلك صل مك لضان ونح من‎ Y ‏طوس و روس‎ oF) TAQ (YAY (YAO=YAL (YY) oY v ‏ررقي‎ (FAT-TOE (FAE-TEY ‏ملس ان‎ (PTY (FY.
    TYR ¢ 04 ° ‏فيه تتضمن علي إعطاء‎ CRR ‏طريقة لمنع أو علاج مرض يتوسط‎ =A ١ ‏كمية آمنه وفعالة من ببتيد كما في أي من‎ dad ‏عائل في حاجة إلي ذلك‎ Y ‏عناصر الحماية السابقة.‎ 1 ‏فيه يكون المرض الذي يتوسط فيه‎ A ‏الطريقة طبقا لعنصر الحماية‎ - ١
    YEV- . ‏عبارة عن ضمور العضلات أو سوء التغذية العضلية‎ CRF;R Y ‏حمض نووي مفصول يحمل شفرة ببتيد كما في أي من عناصمسر‎ TY ١ ‏الحماية السابقة.‎ ‏جسم مضاد مفصول خاص ببتيد كما في أي من عناصر الحماية‎ -١١ ١ ‏السابقة.‎ Y ‏تركيب صيدلي يتضمن علي:‎ VY ١ ‏أ- كمية آمنة وفعالة من ببتيد طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ و‎ Y ‏ب- مادة حاملة مقبولة صيدليا.‎ 1 ‏مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط غاطع0 فيه يتضسمن‎ —\Y ١ ‏على:‎ ‏أ- ببتيد كما في أي من عناصر الحماية السابقة في صورة وحدة جرعة؛ و‎ v ‏ب- تعليمات للاستخدام‎ ¢
SA3230564A 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 SA03230564B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34911702P 2002-01-16 2002-01-16
US37633702P 2002-04-29 2002-04-29
US38889502P 2002-06-14 2002-06-14
US41198802P 2002-09-19 2002-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03230564B1 true SA03230564B1 (ar) 2006-10-31

Family

ID=27617822

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3230565A SA03230565B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA03230564D SA03230564A (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA3230564A SA03230564B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3230565A SA03230565B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA03230564D SA03230564A (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Country Status (30)

Country Link
US (7) US6936585B2 (ar)
EP (4) EP1465921B1 (ar)
JP (3) JP4508649B2 (ar)
KR (3) KR100758857B1 (ar)
CN (3) CN100391972C (ar)
AR (3) AR038144A1 (ar)
AT (4) ATE334147T1 (ar)
AU (2) AU2003205197B2 (ar)
BR (3) BR0306878A (ar)
CA (3) CA2470743C (ar)
CY (1) CY1106133T1 (ar)
DE (4) DE60321730D1 (ar)
DK (2) DK1465921T3 (ar)
ES (4) ES2299701T3 (ar)
HK (1) HK1078095A1 (ar)
IL (5) IL162431A0 (ar)
MA (3) MA27591A1 (ar)
MX (3) MXPA04006885A (ar)
MY (1) MY140306A (ar)
NO (3) NO20043366L (ar)
NZ (3) NZ533599A (ar)
PE (3) PE20030974A1 (ar)
PL (3) PL373529A1 (ar)
PT (2) PT1465921E (ar)
RU (1) RU2294333C2 (ar)
SA (3) SA03230565B1 (ar)
SI (1) SI1465921T1 (ar)
TW (3) TW200302278A (ar)
WO (3) WO2003062269A2 (ar)
ZA (1) ZA200404995B (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2427490A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Methods for improving the antagonistic/agonistic properties of peptidic antagonists/agonists of the corticotropin-releasing factor receptor (crfr)
US6936585B2 (en) * 2002-01-16 2005-08-30 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists
WO2005103690A2 (en) * 2004-04-24 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with corticotropin releasing hormone receptor 2 (crhr2)
BRPI0609460A2 (pt) * 2005-03-30 2010-04-13 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc haemophilus influenzae tipo b
WO2007090087A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Research Development Foundation Use of corticotropin releasing factor receptor-2 inhibitors for treating insulin-related diseases
WO2009046874A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Therapeutic combination of trh-potentiating peptide and stresscopin
WO2009033773A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use endothelin 2, alone or combined with a nonapeptide, a peptide as a therapeutic agent
AU2008297874A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of secretin and optionally urodilatin as therapeutic agents
US10040838B2 (en) * 2008-11-04 2018-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv CRHR2 peptide agonists and uses thereof
EP2206726A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-14 Universite Joseph Fourier Non-invasive tools for detecting vulnerable atherosclerotic plaques
MX2012005262A (es) * 2009-11-04 2012-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Metodo para tratar la insuficiencia cardiaca con petidos tipo estrescopina.
WO2013063046A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Research Development Foundation Methods for increasing insulin secretion by co-stimulation of corticotropin-releasing factor receptors
WO2013123094A2 (en) 2012-02-14 2013-08-22 The Regents Of The University Of California Systemic delivery and regulated expression of paracrine genes for cardiovascular diseases and other conditions
JOP20170153A1 (ar) * 2016-07-15 2019-01-30 Lilly Co Eli نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة
MX2019004401A (es) * 2016-10-20 2019-09-26 Cortene Inc Metodos de tratamiento y enfermedades resultantes de una respuesta de tension mal adaptada.
CN110755434B (zh) * 2018-07-27 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5235036A (en) 1991-05-31 1993-08-10 The Salk Institute For Biological Studies Crf analogs
EP0860501A3 (en) 1994-06-14 1999-05-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Corticotropin-releasing factor2 receptors
US5786203A (en) 1994-06-14 1998-07-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Isolated nucleic acid encoding corticotropin-releasing factor2 receptors
US5824771A (en) 1994-12-12 1998-10-20 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF agonists
US5663292A (en) 1994-12-12 1997-09-02 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF analogs
US5660824A (en) 1995-05-24 1997-08-26 Grabstein; Kenneth H. Muscle trophic factor
CA2223792A1 (en) 1995-06-13 1997-01-03 The Salk Institute For Biological Studies Urocortin peptides
US5869450A (en) 1996-03-06 1999-02-09 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory compositions and method with corticotropin-releasing factor analogs
AU2001284683B2 (en) 2000-08-04 2006-04-27 Research Development Foundation Urocortin proteins and uses thereof
US20020082409A1 (en) 2000-10-26 2002-06-27 Hsu Sheau Yu Stresscopins and their uses
US6670140B2 (en) * 2001-03-06 2003-12-30 The Procter & Gamble Company Methods for identifying compounds for regulating muscle mass or function using corticotropin releasing factor receptors
US6936585B2 (en) * 2002-01-16 2005-08-30 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PE20030849A1 (es) 2003-12-01
JP4489434B2 (ja) 2010-06-23
KR100758857B1 (ko) 2007-09-14
DE60313845D1 (de) 2007-06-28
MA27591A1 (fr) 2005-11-01
NZ533599A (en) 2007-03-30
JP2005525101A (ja) 2005-08-25
NZ533600A (en) 2007-02-23
PE20030974A1 (es) 2003-12-26
CN100391972C (zh) 2008-06-04
MY140306A (en) 2009-12-31
DK1465923T3 (da) 2007-07-02
US20030148956A1 (en) 2003-08-07
AU2003205197B2 (en) 2006-03-02
ATE398632T1 (de) 2008-07-15
CN1617886A (zh) 2005-05-18
US7192924B2 (en) 2007-03-20
BR0306838A (pt) 2005-04-05
CN1617887A (zh) 2005-05-18
DK1465921T3 (da) 2006-11-27
KR100735586B1 (ko) 2007-07-04
NO20043371L (no) 2004-10-06
ATE383372T1 (de) 2008-01-15
PT1465923E (pt) 2007-08-06
TWI300442B (en) 2008-09-01
KR20040082389A (ko) 2004-09-24
AU2003237419B2 (en) 2006-04-13
SA03230565B1 (ar) 2006-10-31
SA03230564A (ar) 2005-12-03
DE60321730D1 (de) 2008-07-31
US7192923B2 (en) 2007-03-20
US7462597B2 (en) 2008-12-09
US20030148957A1 (en) 2003-08-07
CN100475844C (zh) 2009-04-08
US7632933B2 (en) 2009-12-15
CA2470656A1 (en) 2003-07-31
ATE334147T1 (de) 2006-08-15
NO20043396L (no) 2004-10-06
US6936585B2 (en) 2005-08-30
EP1465921B1 (en) 2006-07-26
MA27590A1 (fr) 2005-11-01
ES2269976T3 (es) 2007-04-01
PL373139A1 (en) 2005-08-22
EP1724283A2 (en) 2006-11-22
PL371364A1 (en) 2005-06-13
MXPA04006884A (es) 2004-12-06
MXPA04006885A (es) 2004-12-06
WO2003062277A1 (en) 2003-07-31
JP2005522191A (ja) 2005-07-28
MXPA04006883A (es) 2004-12-06
RU2294333C2 (ru) 2007-02-27
WO2003062269A3 (en) 2003-11-06
ATE362488T1 (de) 2007-06-15
ES2287484T3 (es) 2007-12-16
DE60313845T2 (de) 2008-01-31
EP1724283B1 (en) 2008-06-18
TW200302278A (en) 2003-08-01
US7608701B2 (en) 2009-10-27
NZ533598A (en) 2007-03-30
ES2309909T3 (es) 2008-12-16
TW200302277A (en) 2003-08-01
US20060025339A1 (en) 2006-02-02
TW200302276A (en) 2003-08-01
EP1465923A1 (en) 2004-10-13
WO2003062268A3 (en) 2003-11-27
EP1465922A2 (en) 2004-10-13
IL196384A0 (en) 2011-07-31
WO2003062268A2 (en) 2003-07-31
IL162431A0 (en) 2005-11-20
SI1465921T1 (sl) 2006-10-31
BR0306826A (pt) 2005-09-06
CA2470731C (en) 2011-06-21
JP2005521387A (ja) 2005-07-21
EP1465921A2 (en) 2004-10-13
RU2004124847A (ru) 2005-04-20
AR038143A1 (es) 2004-12-29
DE60318547T2 (de) 2008-12-24
AR038144A1 (es) 2004-12-29
IL162530A0 (en) 2005-11-20
US20030148958A1 (en) 2003-08-07
KR20040082390A (ko) 2004-09-24
KR20040082392A (ko) 2004-09-24
US20090124793A1 (en) 2009-05-14
SA03230565A (ar) 2005-12-03
US20080004435A1 (en) 2008-01-03
ZA200404995B (en) 2005-06-29
CA2470743C (en) 2011-12-13
HK1078095A1 (en) 2006-03-03
PT1465921E (pt) 2006-12-29
CA2470656C (en) 2011-06-28
US20100197579A1 (en) 2010-08-05
CA2470731A1 (en) 2003-07-31
PL373529A1 (en) 2005-09-05
NO20043366L (no) 2004-10-06
DE60307044T2 (de) 2007-02-15
CN1617885A (zh) 2005-05-18
DE60307044D1 (de) 2006-09-07
WO2003062269A2 (en) 2003-07-31
PE20030747A1 (es) 2003-10-23
ES2299701T3 (es) 2008-06-01
BR0306878A (pt) 2004-10-26
IL197774A0 (en) 2009-12-24
EP1465923B1 (en) 2007-05-16
JP4508649B2 (ja) 2010-07-21
AR038142A1 (es) 2004-12-29
EP1724283A3 (en) 2007-04-11
KR100758858B1 (ko) 2007-09-14
JP4508648B2 (ja) 2010-07-21
US7897731B2 (en) 2011-03-01
CA2470743A1 (en) 2003-07-31
DE60318547D1 (de) 2008-02-21
IL162529A0 (en) 2005-11-20
CY1106133T1 (el) 2011-06-08
EP1465922B1 (en) 2008-01-09
MA27592A1 (fr) 2005-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7608701B2 (en) Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists
AU2003205197A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
AU2003237419A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
RU2305110C2 (ru) Агонисты рецептора кортикотропин-рилизинг фактора 2 и их применение
CN100480267C (zh) 促肾上腺皮质激素释放因子2受体激动剂