ES2299701T3 - Agonistas del receptor del factor 2 liberador de corticotropina. - Google Patents

Abstract

Un péptido no nativo que comprende la secuencia - X2X3PSLSIDX10PX12X13LLRTLLELEKTQSQRERAEQNAX36IFAX40V en donde a) X2 se selecciona de nada y D; b) X3 se selecciona de nada y N; c) X10 se selecciona de L y V; d) X12 se selecciona de L y F; e) X13 se selecciona de L, F e Y; f) X36 se selecciona de R, H y Q; g) X40 se selecciona de H y R; o variantes del mismo que tienen al menos 90% de identidad con la secuencia, siendo dichas variantes agonistas de CRF2R.

Description

Agonistas del receptor del factor 2 liberador de corticotropina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de nuevos péptidos y ácidos nucleicos que codifican los mismos, para tratar trastornos modulados por CRF_{2}R.

Antecedentes de la invención Receptores del factor liberador de corticotropina (CRFR) y ligandos

Existen al menos dos receptores del CRF (factor liberador de corticotropina) identificados hasta la fecha (CRF_{1}R y CRF_{2}R) que pertenecen a la clase de los receptores acoplados una proteínas G (GPCR). La activación agonista de los CRF_{1}R o CRF_{2}R conduce a la activación de la adenilatociclasa por G_{\alpha s}. La adenilatociclasa cataliza la formación de cAMP que, a su vez, tiene múltiples efectos incluyendo la activación de la proteína quinasa A, la liberación de calcio intracelular y la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). En otros estudios, la mejora de la síntesis intracelular de inositol trifosfato, tras la activación agonista de los receptores del CRF, sugiere que los CRFR también se acoplan a la proteína G_{\alpha q}.

Se han clonado CRF_{1}R y CRF_{2}R de humanos, ratas, ratones, pollos, vacas, bagres, ranas y ovejas. Cada CRF_{1}R y CRF_{2}R tiene un único patrón de distribución. En humanos se han clonado tres isoformas, alfa, beta y gamma, del receptor CRF_{2}R. Se han identificado homólogos de CRF_{2}R alfa y beta en ratas.

Se conocen diversos ligandos/agonistas de los CRFR e incluyen factor liberador de corticotropina (u hormona CRF, CRH), urocortina I, urocortina II (o péptido relacionado con stresscopina), urocortina III (o stresscopina), urotensina I, sauvagina y otros péptidos relacionados. El factor liberador de corticotropina se une y activa los CRF_{1}R y CRF_{2}R. El CRF es un modulador principal de las respuestas corporales frente al estrés. Este péptido de 4_{1} aminoácidos preside una colección de procesos neuronales, endocrinos e inmunológicos como regulador principal del eje hormonal hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (eje HPA). Además, existe una considerable homología secuencial entre todos los ligandos conocidos del CRFR. Además, se han identificado dos ligandos selectivos del CRF_{2}R, la urocortina II (o péptido relacionado con la stresscopina) y la urocortina III (stresscopina). Se han identificado estos péptidos en numerosas especies de mamíferos y peces.

Farmacológicamente, los receptores del CRF se pueden distinguir de los no receptores del CRF a través del uso de agonistas y antagonistas selectivos del receptor. Estos agonistas y antagonistas selectivos, junto con los ratones con el CRFR anulado, han sido útiles para determinar el receptor del CRF que media en una respuesta biológica particular.

El papel del CRF_{1}R se encuentra bastante bien establecido. Los ratones con ablación del gen CRF_{1}R (CRF_{1}R desactivado) presentan una respuesta al estrés disminuida y un reducido comportamiento ansiogénico. El CRF_{1}R es un mediador principal del eje HPA. Específicamente, el CRF que se libera del hipotálamo y se transporta a la pituitaria anterior a través del sistema portal hipotalámico-hipofisiario interactúa con el CRF_{1}R presente en las células localizadas en la pituitaria anterior. La activación agonista del CRF_{1}R da lugar a la liberación de ACTH de las células de la pituitaria anterior a la circulación sistémica. La ACTH liberada se une al receptor de la ACTH presente en las células localizadas en la corteza suprarrenal produciendo la liberación de hormonas suprarrenales incluyendo corticosteroides. Los corticosteroides median en numerosos efectos incluyendo, aunque no de forma limitativa, la supresión del sistema inmune a través de un mecanismo que implica atrofia tímica y esplénica. Así, la activación del CRF_{1}R produce indirectamente la regulación negativa del sistema inmunológico a través de la activación del eje HPA.

El papel del CRF_{2}R no está tan bien establecido. Los ratones con ablación del gen CRF_{2}R (CRF_{2}R desactivado) demuestran una menor o reducida ingesta de alimentos después de la estimulación con urocortina, falta de vasodilatación, pero una respuesta al estrés normal. Los experimentos con CRF_{2}R demuestran que el CRF_{2}R es responsable de los efectos hipotensores/vasodilatadores de los agonistas del CRFR y de la reducción de la ingesta de alimentos observada tras el tratamiento de ratones con agonistas del CRFR.

Atrofia e hipertrofia del músculo esquelético

Asimismo, el CRF_{2}R está relacionado con la modulación de la atrofia del músculo esquelético y la inducción de la hipertrofia. El músculo esquelético es un tejido plástico que se adapta fácilmente a los cambios de cada demanda fisiológica por necesidades de trabajo o metabólicas. La hipertrofia se refiere a un incremento de la masa del músculo esquelético mientras que la atrofia del músculo esquelético se refiere a una disminución de la masa de músculo esquelético. La atrofia del músculo esquelético aguda se puede deber a diversas causas incluyendo, aunque no de forma limitativa: desuso debido a cirugía, reposo en cama o huesos rotos; denervación/daño nervioso debido a daños en la médula espinal, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa; uso de glucocorticoides para afecciones no relacionadas; sepsis debido a infección o a otras causas; limitación de nutrientes debido a enfermedad o inanición; y viajes espaciales. La atrofia del músculo esquelético se produce por procesos biológicos normales aunque, en ciertas situaciones médicas, este proceso biológico normal da lugar a un nivel debilitante de atrofia muscular. Por ejemplo, la atrofia del músculo esquelético aguda presenta una limitación significativa para la rehabilitación de pacientes inmovilizados incluyendo, aunque no de forma limitativa, las inmovilizaciones relacionadas con un procedimiento ortopédico. En tales casos, el período de rehabilitación necesario para corregir la atrofia del músculo esquelético es a menudo mayor que el período de tiempo necesario para reparar la lesión original. Dicha atrofia por desuso aguda es un problema especial en las personas mayores que pueden sufrir ya de déficits básicos relacionados con la edad en la función y la masa muscular, porque dicha atrofia puede conducir a incapacidad permanente y mortalidad prematura.

La atrofia del músculo esquelético también puede dar lugar a condiciones crónicas como caquexia cancerosa, inflamación crónica, caquexia por SIDA, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos genéticos, p. ej., distrofias musculares, enfermedades neurodegenerativas y sarcopenia (pérdida muscular asociada con la edad). En estas condiciones crónicas, la atrofia del músculo esquelético puede conducir a una pérdida prematura de movilidad, añadiéndose por tanto a la morbilidad relacionada con enfermedades.

Se sabe poco con respecto a los procesos moleculares que controlan la atrofia o hipertrofia del músculo esquelético Aunque el disparador inicial de la atrofia del músculo esquelético es diferente para los diversos eventos iniciadores de atrofia, ocurren varios cambios bioquímicos comunes en la fibra de músculo esquelético afectada, incluyendo un descenso de la síntesis de proteínas y un aumento de la degradación de proteínas, y cambios en las isoenzimas de proteínas enzimáticas contráctiles y metabólicas característicos de un intercambio muscular lento (metabolismo muy oxidante/isoformas de proteínas contráctiles lentas) a rápido (metabolismo muy glicolítico/isoformas de proteínas contráctiles rápidas). Los cambios del músculo esquelético adicionales que ocurrirán incluyen la pérdida de vasculatura y el remodelado de la matriz extracelular. Tanto el intercambio lento como el intercambio rápido muscular muestran atrofia en condiciones apropiadas, con la correspondiente pérdida muscular dependiendo de los estímulos o condiciones de atrofia específicos. En gran medida, todos estos cambios se regulan de forma coordinada y se activan o desactivan en función de los cambios de las necesidades fisiológicas y metabólicas.

Los procesos por los que ocurre atrofia o hipertrofia se conservan a través de las especies de mamíferos. Muchos estudios han demostrado que durante la atrofia se producen los mismos procesos moleculares, celulares y fisiológicos tanto en roedores como en humanos. Así, los modelos de atrofia del músculo esquelético en roedores se han utilizado con éxito para comprender y predecir respuestas de atrofia en humanos. Por ejemplo, la atrofia inducida por diversos medios tanto en roedores como en humanos da lugar a cambios similares en la anatomía muscular, el área de sección transversal, el funcionamiento, el tipo de fibra de intercambio, la expresión de las proteínas contráctiles y la histología. Además, se ha demostrado que diversos agentes regulan la atrofia del músculo esquelético en roedores y humanos. Estos agentes incluyen esteroides anabólicos, hormona del crecimiento, factor de crecimiento I tipo insulina, agonistas beta adrenérgicos y agonistas del CRF_{2}R. En su conjunto, estos datos demuestran que la atrofia del músculo esquelético resulta de mecanismos comunes tanto en roedores como en humanos.

Aunque se ha mostrado que algunos agentes regulan la atrofia del músculo esquelético y han sido aprobados para usar en humanos con esta indicación, estos agentes tienen efectos adversos no deseables tales como hipertrofia del músculo cardiaco, neoplasia, hirsutismo, androgenización femenina, morbilidad y mortalidad aumentada, daño hepático, hipoglicemia, dolor musculoesquelético, aumento del turgor de los tejidos, taquicardia y edema. Actualmente, no existen tratamientos muy eficaces y selectivos para la atrofia del músculo esquelético aguda o crónica. Por lo tanto, sigue siendo necesario identificar otros agentes terapéuticos para tratar la atrofia del músculo esquelético.

Distrofias musculares

Las distrofias musculares abarcan un grupo de trastornos musculares hereditarios y progresivos que se distinguen clínicamente por la distribución selectiva de la debilidad del músculo esquelético. Las dos formas más comunes de distrofia muscular son las distrofias de Duchenne y de Becker, que resultan de la herencia de una mutación del gen de la distrofina, que está situado en el locus Xp21. Otras distrofias incluyen, aunque no de forma limitativa, distrofia muscular de anillo óseo causada por mutación de múltiples loci genéticos, incluidos los loci calpaína p94, adhalina, \gamma-sarcoglucano y \beta-sarcoglucano; distrofia muscular fascioescapulohumeral (Landouzy-Dejerine), distrofia miotónica y distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne, presente casi exclusivamente en hombres, incluyen marcha de pato, caminar en puntillas, lordosis, caídas frecuentes y dificultad para levantarse y subir escaleras. Los síntomas comienzan a la edad de 3 a 7 años y la mayoría de los pacientes se ven confinados a una silla de ruedas al cabo de 10-12 años falleciendo muchos de ellos aproximadamente a los 20 años debido a complicaciones respiratorias. El tratamiento actual de la distrofia muscular de Duchenne incluye la administración de prednisona (un fármaco corticosteroide) que, aunque no cura, ralentiza la disminución de fuerza muscular y retrasa la incapacidad. Se cree que los corticosteroides, tales como la prednisona, actúan bloqueando la activación e infiltración celular inmune aceleradas por los daños en las fibras musculares resultantes de la enfermedad. Desgraciadamente, el tratamiento con corticosteroides también produce atrofia del músculo esquelético contrarrestando algunas de las ventajas potenciales del bloqueo de la respuesta inmune de estos pacientes. Por tanto, sigue siendo necesario identificar agentes terapéuticos que ralenticen el daño a las fibras musculares y retrasen la presentación de incapacidad en pacientes con distrofias musculares, pero que produzcan un daño menor de atrofia del músculo esquelético que las terapias actuales.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona péptidos aislados que son agonistas de CRF_{2}R. De forma específica, la invención proporciona un péptido aislado o un ácido nucleico que codifica al mismo que son CRF, urocortina I, urocortina II, urocortina III, sauvagina, urotensina I o derivados peptídicos relacionados. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad segura y eficaz de un péptido aislado de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un kit que comprende un péptido aislado en forma de dosis unitaria e instrucciones de uso.

La administración de un péptido, o ácido nucleico que codifica dicho péptido, composición farmacéutica o kit de la presente invención, a un sujeto que lo necesita es eficaz para tratar trastornos modulados por CRF_{2}R, tales como atrofia o desgaste muscular. La invención también proporciona un anticuerpo específico frente a los péptidos de la presente invención. Finalmente, la invención proporciona el uso de un péptido de la presente invención, o ácido nucleico que codifica dicho péptido, para fabricar un medicamento para tratar un trastorno modulado por CRF_{2}R en un sujeto que lo necesita.

La presente invención abarca péptidos no nativos aislados que comprenden la secuencia de fórmula (I):

-X_{2}X_{3}PSLSIDX_{10}PX_{12}X_{13}LLRTLLELEKTQSQRERAEQNAX_{36}IFAX_{40}V

en donde:

a) X_{2} se selecciona de nada y D;

b) X_{3} se selecciona de nada y N;

c) X_{10} se selecciona de l y V;

d) X_{12} se selecciona de L y F;

e) X_{13} se selecciona de L, F e Y;

f) X_{36} se selecciona de R, H y Q;

g) X_{40} se selecciona de H y R.

Descripción de la lista de secuencias

La Tabla 1 describe diversas proteínas y secuencias de fragmentos de proteínas que se unen con receptores del CRF. Estas secuencias seleccionadas se incluyen con su(s) correspondiente(s) número(s) de acceso Genbank o Derwent y la especie animal considerada, así como los números de acceso de las secuencias de nucleótidos relacionadas que codifican secuencias de aminoácidos idénticas o casi idénticas. Estas secuencias conocidas y nuevas de la invención se presentan detalladamente en la lista de secuencias

TABLA 1

1

2

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Descripción de la invención Glosario de términos

La siguiente es una lista de definiciones de términos usados en la presente memoria.

"Agonista" es cualquier compuesto, incluyendo, aunque no de forma limitativa, anticuerpos, que activa un receptor. Por ejemplo, los agonistas del CRFR incluyen, aunque no de forma limitativa, CRF, urocortina, urocortina II, urocortina III, urotensina I, sauvagina y análogos relacionados.

"Anticuerpo", en sus diversas formas gramaticales, significa moléculas de inmunoglobulina y partes inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión de antígenos que une específicamente un antígeno. En la presente memoria, "anticuerpo aislado" significa un anticuerpo que ha sido parcial o completamente separado de proteínas y moléculas orgánicas naturales con las que está asociado de forma natural.

"Afinidad de unión" significa la tendencia de un ligando a interactuar con un receptor y está inversamente relacionada con la constante de disociación de una interacción específica de ligando del CRF-CRFR. La constante de disociación se puede medir directamente mediante técnicas estándar de unión por saturación, competencia o cinética o indirectamente mediante técnicas farmacológicas que implican ensayos funcionales y puntos finales.

"Anticuerpo quimérico" significa un anticuerpo que contiene elementos estructurales de dos o más moléculas de anticuerpos diferentes, es decir, de especies animales diferentes. Los anticuerpos quiméricos incluyen, aunque no de forma limitativa, los anticuerpos conocidos como "anticuerpos humanizados" que incluyen, aunque no de forma limitativa, anticuerpos quiméricos generados mediante la técnica conocida como injerto de regiones determinantes de la complementariedad.

"CRF" significa factor liberador de corticotropina que es igual que hormona liberadora de corticotropina (HLC). Péptidos de CRF ilustrativos incluyen CRF r/h y CRF ovino (véase US-4.415.558) y similares.

"Análogo del CRF" significa sustancias que actúan como ligandos de los CRFR. Se pueden obtener análogos del CRF adecuados de diversas especies de vertebrados y estos incluyen, aunque no de forma limitativa, sustancias tales como sauvagina (véase, p. ej., US-4.605.642), urotensina (véase, p. ej., US-4.908.352 y US-4.533.654), urocortina II de ratón, péptido relacionado con la urocortina humana (Reyes, T.M. y col., Proc. Nat'l Acad Sci 98:2843-2848 [2001]), urocortina (véase, p. ej., WO 97/00063), urocortina II humana (péptido relacionado con la stresscopina), urocortina III humana (stresscopina), URP I de pez globo, URP II de pez globo, urotensina I y los análogos de CRF descritos en US- 4.415.558; US-4.489.163; US-4.594.329; US-4.605.642; US-5.109.111; US-5.235.036; US-5.278.146; US-5.439.885; US-5.493.006; US-5663292; US-5.824.771; US-5.844.074 y US-5.869.450. Los análogos de CRF específicos incluyen hUcnI (urocortina I humana, AF038633 (GB)); hUroII (urocortina II human o péptido relacionado con la stresscopina)(AF320560); hUroIII (urocortina III humana o stresscopina, AF361943); hCRF (factor liberador de corticotropina humana)(V00571(GB)); oCRF (factor liberador de corticotropina de oveja E00212 (GB)); Svg (sauvagina, P01144 (SP)).

"Agonista de CRFR" significa un compuesto o molécula que tiene la capacidad de activar a CRF_{1}R, CRF_{2}R o a ambos.

"CRFR" significa los CRF_{1}R o CRF_{2}R. El término "CRFR" también incluye proteínas truncadas y/o mutadas en donde se han eliminado o modificado regiones de la molécula receptora que no son necesarias para la unión o señalización del ligando.

"CRF_{1}R" significa cualquier isoforma del CRF_{1}R de cualquier especie animal. El CRF_{1}R ha sido mencionado anteriormente como CRF-RA, PC-CRF, CRF, (Perrin, M.H. y col. Endocrinology 133:3058-3061 (1993), Chen, R. y col. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 90:8967-8971 [1993], Chang, C-P. y col., Neuron 11:1187-1195 [1993], Kishimoto, T. y col., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 92:1108-1112 [1995] y Vita, N. y col., FEBS Lett. 335: 1-5 [1993]) o el receptor de la HLC.

La definición del CRF_{1}R incluye, aunque no de forma limitativa, aquellos receptores para los que la secuencia de ADNc o genómica que codifica el receptor ha sido depositada en una base de datos de secuencias. Estas secuencias incluyen los nº de acceso X72304, E11431, L23332, I92584, T37068, T28968, Q81952, L23333, NM_004382, AF180301, T28970, L25438, L24096, I92586, Q81954, AH006791, NM_007762, X72305, AF054582, Y14036, AF229359, AF229361, AB055434 y L41563. Las secuencias de nucleótidos y proteínas de estos receptores son comercializadas por GenBank o Derwent.

"CRF_{2}R" significa cualquier isoforma del CRF_{2}R de cualquier especie animal. El CRF_{2}R ha sido también denominado HM-CRF, CRF-RB, (Kishimoto, T. y col., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 92:1108-1112 [1995] y Perrin, M. y col. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 92:2969-2973 [1995]).

La definición del CRF_{2}R incluye, aunque no de forma limitativa, aquellos receptores para los que la secuencia del ADN que codifica el receptor ha sido depositada en una base de datos de secuencias. Estas secuencias incluyen los nº de acceso: U34587, E12752, NM_001883, T12247, T66508, AF011406, AF019381, U16253, T12244, T28972, U17858, NM_009953, Y14037 y AF229360. Las secuencias de nucleótidos y proteínas de estos receptores son comercializadas por GenBank o Derwent.

"Inhibir" se refiere al bloqueo parcial o completo de un proceso o actividad particular. Por ejemplo, un compuesto inhibe la atrofia del músculo esquelético si evita completamente o parcialmente la atrofia muscular.

"Péptido aislado" significa una molécula de péptido que se "aísla" mediante métodos físicos, mecánicos o químicos para eliminar el péptido de los constituyentes celulares que están normalmente asociados a la proteína. Un experto en la materia puede emplear fácilmente métodos de purificación estándar para obtener un péptido aislado.

"Ácido nucleico aislado" significa una molécula de ácido nucleico que es prácticamente separada de las moléculas de ácido nucleico contaminante que codifican otros polipéptidos. Las técnicas de purificación e identificación de la secuencia son bien conocidas en la técnica.

En la presente memoria, se dice que dos secuencias de ADN están "operativamente asociadas" si la naturaleza de la unión entre las dos secuencias de ADN no (1) tiene como consecuencia la introducción de una mutación por cambio de marco, no (2) interfiere con la capacidad de una región promotora para dirigir la transcripción de las secuencias codificantes o no (3) interfiere con la capacidad del correspondiente transcrito a ARN de ser traducido a una proteína. Por ejemplo, una secuencia codificante y las secuencias reguladoras están operativamente asociadas cuando están covalentemente unidas de modo que tiene lugar la transcripción de la secuencia codificante bajo la influencia o control de las secuencias reguladoras. Por lo tanto, una región promotora está operativamente asociada a una secuencia codificante cuando la región promotora es capaz de realizar la transcripción de esa secuencia de ADN de modo que el transcrito resultante es capaz de ser traducido al péptido deseado.

"Agonista selectivo" significa que el agonista generalmente tiene una actividad mayor, preferiblemente significativamente mayor, frente a un determinado receptor(es) comparado con otros receptores, no siendo completamente inactivo respecto a otros receptores.

La "identidad de secuencia" u "homología" al nivel de la secuencia de aminoácidos o nucleótidos se determina mediante el análisis BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) utilizando el algoritmo empleado por los programas blastp, blastn, blastx, tblastn y tblastx (Altschul y col.. (1997) Nucleic Acids Res. 25, 3389-3402 y Karlin y col.. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 2264-2268) los cuales están diseñados para buscar la similitud de secuencias. El método utilizado por el programa BLAST consiste en considerar en primer lugar segmentos similares, con huecos (no contiguos) y sin huecos (contiguos), entre una secuencia desconocida y una secuencia de una base de datos, evaluar a continuación la significación estadística de todas las coincidencias que se identifiquen y finalmente resumir sólo aquellas coincidencias que satisfagan un umbral preseleccionado de significación. Para una discusión de los aspectos básicos de la búsqueda de similitud en bases de datos de secuencias, véase Altschul y col. (1994) Nature Genetics 6, 119-129. Los parámetros de búsqueda del histograma, las descripciones, las alineaciones, el valor esperado (es decir, el umbral de significación estadística de notificación de coincidencias con respecto a secuencias de bases de datos), el valor de corte, la matriz y el filtro (baja complejidad) son los parámetros por defecto. La matriz de puntuación por defecto utilizada por blastp, blastx, tblastn y tblastx es la matriz BLOSUM62 (Henikoff y col.. [1992] Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 10915-10919), recomendada para secuencias desconocidas con una longitud de más de 85 nucleótidos o aminoácidos.

Para blastn, la matriz de puntuación se establece mediante los cocientes entre M (, es decir, la puntuación de recompensa para un par de residuos coincidentes) y N (es decir, la puntuación de penalización para residuos no coincidentes), en donde los valores por defecto para M y N son +5 y -4, respectivamente. Se ajustaron cuatro parámetros blastn de la siguiente manera: Q=10 (penalización de introducción de hueco); R=10 (penalización de extensión de hueco); wink=1 (genera hallazgos de palabra para cada posición wink en la consulta); y gapw=16 (fija el ancho de ventana dentro del cual se generan alineamientos con huecos). Los ajustes del parámetro Blastp equivalente fueron Q=9; R=2; wink=1 y gapw=32. Una comparación de máximo ajuste entre las secuencias, disponible en el paquete GCG versión 10.0, utiliza los parámetros de ADN GAP=50 (penalización por introducción de hueco) y LEN=3 (penalización por extensión de hueco) y los ajustes equivalente en las comparaciones de proteínas son GAP=8 y LEN=2.

"Hipertrofia del músculo esquelético" significa un aumento de la masa del músculo esquelético o de la función del músculo esquelético o de ambas.

"Atrofia del músculo esquelético" significa lo mismo que "desgaste muscular" y significa una reducción de la masa del músculo esquelético o de la función del músculo esquelético o de ambos.

Al describir la estructura y la función de las proteínas se hace referencia a los aminoácidos que comprenden la proteína. Los aminoácidos también se pueden designar por sus abreviaturas convencionales, a saber: A = Ala = alanina; T = Thr = treonina; V = Val = valina; C = Cys = cisteína; L = Leu = leucina; Y = Tyr = tirosina; I = Ile = isoleucina; N = Asn = asparagina; P = Pro = prolina; Q = Gln = glutamina; F = Phe = fenilalanina; D = Asp = ácido aspártico; W = Trp = triptófano; E = Glu = ácido glutámico; M = Met = metionina; K = Lys = lisina; G = Gly = glicina; R = Arg = arginina; S = Ser = serina; H = His = histidina. La letra Z = Glx = Ácido pirrolidona carboxílico se usa para indicar el ácido glutámico o glutamina N-terminal que ha formado una lactama cíclica interna. Éste se describe en la lista de la secuencia como "MODIFIED_RES" cuando así corresponda. La letra B se utiliza en la memoria descriptiva para designar naftilalanina, una modificación de alanina en determinados péptidos, y cuando aparece se ha indicado en la lista de secuencias como "elemento misceláneo" en las secuencias de péptidos. La abreviatura "Ac" se ha usado en la memoria descriptiva para indicar NH_{2}- terminal acetilado modificado y se describe como "MODIFIED_RES" cuando así corresponda. Los péptidos de la invención también están modificados para tener el grupo amida en el carboxi-terminal. Esto está indicado en la lista de secuencias como "MODIFIED_RES". Con el fin de designar una deleción o una ausencia de un aminoácido en el contexto de un homólogo natural, se utiliza un "-" o "nada" a lo largo de toda la solicitud.

Salvo que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados tienen el mismo significado que el habitualmente entendido por un experto en la técnica de la química de proteínas, farmacología o biología molecular. No está previsto que los métodos, materiales y ejemplos descritos en la presente memoria sean limitativos. Otros métodos y materiales similares o equivalente a los descritos en la presente memoria se pueden usar en la práctica o como ensayo de la presente invención.

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Péptidos

La presente invención abarca péptidos no nativos aislados según la fórmula (I), como se ha descrito anteriormente y como se define en la reivindicación 1.

Los péptidos de la invención también han sido descritos como un péptido de 41 aminoácidos con ciertas secuencias preferidas. Las siguientes cadenas de péptidos han sido ilustradas de forma específica: PSLSID (SEC. nº: 506) para residuos X_{4}-X_{9} y LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA (SEC. nº: 507) para residuos X_{14}-_{35}.

Las variantes de los péptidos descritos así como las secuencias de nucleótidos que las codifican también son abarcadas por la presente invención. En la presente memoria, el término "variantes" significa aquellos péptidos, polipéptidos o proteínas o secuencias de nucleótidos que codifican el mismo que son al menos 90% idénticos a los péptidos descritos por la Fórmula (I) y que pueden utilizarse como agonistas de CRF_{2}R. Un péptido de fórmula (I) puede ser modificado de diferentes formas para obtener una variante de los péptidos abarcados por la presente invención incluyendo sustituciones, deleciones, truncaciones, inserciones y modificaciones de aminoácidos. Los métodos para estas manipulaciones son generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse variantes mediante mutaciones en las secuencias de nucleótidos que codifican los mismos. Los métodos para la mutagénesis y las alteraciones de secuencias de nucleótidos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Kunkel (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488-492; Kunkel y col. (1987) Methods in Enzymol. 154:367-382; US- 4,873,192; Walker y Gaastra, eds. (1983) Techniques in Molecular Biology (MacMillan Publishing Company, Nueva York) y las referencias citadas en el mismo. En una realización de la variante, la sustitución(s) del péptido de Fórmula (I) es conservadora dado que altera al mínimo las propiedades bioquímicas de la variante. Por tanto, cuando se introducen mutaciones en residuos de aminoácidos sustituidos, los residuos cargados positivamente (H, K y R) preferiblemente son sustituidos por residuos cargados positivamente; los residuos cargados negativamente (D y E) preferiblemente son sustituidos por residuos cargados negativamente; y los residuos no polares neutros (A, F, I, L, M, P, V, y W) preferiblemente son sustituido por residuos no polares neutros. En otra realización de la variante, la carga, la estructura o las propiedades hidrófobas/hidrófilas generales del péptido pueden ser modificadas sin prácticamente afectar negativamente al agonismo de CRF_{2}R. En otra realización, la variante es un fragmento activo de un péptido de Fórmula (I). En otra realización de una variante, un péptido de Fórmula (I) es modificado por acetilación, carboxilación, fosforilación, glicosilación, ubiquitinación y etiquetado realizados mediante tratamiento enzimático in vivo o in vitro de la proteína o mediante la síntesis del péptido utilizando aminoácidos modificados. Ejemplos comunes no limitativos de modificaciones de aminoácidos incluyen fosforilación de residuos de tirosina, serina, y treonina; metilación de residuos de lisina; acetilación de residuos de lisina; hidroxilación de residuos de prolina y lisina; carboxilación de residuos de ácido glutámico; glicosilación de residuos de serina, treonina o asparagina y ubiquitinación de residuos de lisina. La variante también puede incluir otros dominios tales como etiquetas de epítopo y etiquetas His (p. ej., el péptido puede ser una proteína de fusión).

En otra realización, las imitaciones de un péptido de Fórmula (I) están abarcadas dentro del significado de variante. En la presente memoria, "imitación" significa un aminoácido o un análogo de aminoácido que tiene características de función iguales o similares a las de un aminoácido. Por tanto, por ejemplo, un análogo de arginina puede ser una imitación de arginina si el análogo contiene una cadena lateral que tiene una carga positiva a un pH fisiológico, como el característico del grupo reactivo de la cadena lateral de guanidinio en la arginina. Ejemplos de moléculas orgánicas que pueden ser imitaciones adecuadas se describen en la Tabla 1 de US- 5.807.819. Generalmente, una variante, o una secuencia de ácido nucleico que codifica el mismo, de la presente invención tendrá al menos 90%, preferiblemente 95%, más preferiblemente 97%, incluso más preferiblemente 98%, y con máxima preferencia 99%, de identidad de secuencia con su correspondiente secuencia de aminoácidos nativa. Las proteínas de fusión o extensiones N-terminal, C-terminal o internas, deleciones o inserciones en la secuencia del péptido no deben ser considerados como que afectan a la homología.

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Uso de los péptidos de la invención como agonistas del CRF_{2}R

Los péptidos de la invención son útiles para tratar diversas enfermedades, trastornos y afecciones que son moduladas por la actividad del CRF_{2}R o por la del CRF_{2}R. En la presente memoria, los términos "enfermedad", "trastorno" y "afección" se usan indistintamente. En la presente memoria, un trastorno descrito por las expresiones "modulado por la actividad de CRF_{2}R" o "modulado por la actividad de CRF_{2}R" se refiere a un trastorno, una afección o una enfermedad para la que la actividad de CRF_{2}R es un medio eficaz para paliar el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad o del trastorno o que interfiere con, o está dirigida a, la cascada biológica que produce el trastorno o es responsable del trastorno subyacente; o mejora uno o más síntomas del trastorno. Por lo tanto, los trastornos sujetos a "modulación" incluyen aquellos para los cuales: (1) La falta de actividad del CRF_{2}R es una "causa" de este trastorno o de una o más de las manifestaciones biológicas, independientemente de que la actividad esté modificada genéticamente, por infección, por irritación, por estímulo interno o por cualquier otra causa; (2) la enfermedad o trastorno o la manifestación o las manifestaciones observables de la enfermedad o trastorno son mejorados por la actividad del CRF_{2}R (la falta de actividad del CRF_{2}R no necesita estar casualmente relacionada con la enfermedad, el trastorno o la manifestación observable de los mismos); (3) la actividad del CRF_{2}R interfiere con parte de la cascada bioquímica o celular que produce o está relacionada con la enfermedad o el trastorno. A este respecto, la actividad del CRF_{2}R altera la cascada y, por tanto, controla la enfermedad, afección o trastorno.

En una realización de la invención, los péptidos de la presente invención no tienen ninguna o sólo una débil actividad agonista frente al CRF_{1}R. Por lo tanto, los péptidos de la presente invención son especialmente útiles para tratar los trastornos modulados por CRF_{2}R. Uno de estos trastornos modulados por CRF_{2}R es la atrofia del músculo esquelético. La atrofia del músculo esquelético puede ser inducida por desuso debido a cirugía, reposo en cama, huesos rotos; denervación/daño nervioso debido a daños de la médula espinal; enfermedad autoinmune; enfermedad infecciosa; uso de glucocorticoides para afecciones no relacionadas; sepsis debido a infección o a otras causas; limitación de nutrientes debida a enfermedad o inanición; caquexia cancerosa; inflamación crónica; síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); caquexia; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); insuficiencia cardiaca congestiva; sarcopenia y trastornos genéticos; p. ej., distrofias musculares, enfermedades neurodegenerativas.

En otra realización, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF_{2}R tiene como resultado un aumento de la masa y de la función del músculo esquelético. Las enfermedades y afecciones que afectan a la masa y la función del músculo esquelético incluyen, aunque no de forma limitativa, atrofia o desgaste del músculo esquelético incluyendo atrofia/desgaste agudo debido al desuso por enfermedad, cirugía, reposo en cama o accidente; daño nerviosos debido a daños de la médula espinal, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa; uso de glucocorticoides para afecciones no relacionadas; sepsis debida a infección u otras causas; limitación de nutrientes debida a enfermedad o inanición; y viajes espaciales: y atrofia/desgaste crónico que incluye caquexia cancerosa, inflamación crónica, caquexia por SIDA, EPOC, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos genéticos, p. ej., distrofias musculares, enfermedades neurodegenerativas y sarcopenia (pérdida muscular asociada a la edad).

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En otra realización, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF_{2}R incluye trastornos que afectan a los huesos. Las enfermedades y afecciones que afectan a los huesos incluyen, aunque no de forma limitativa, pérdida ósea por desuso debido a enfermedad, cirugía, reposo en cama o accidente; daño nervioso debido a daños de la médula espinal, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa; uso de glucocorticoides para afecciones no relacionadas; sepsis debido a infección u otras causas; limitación de nutrientes debida a enfermedad o inanición; y viajes espaciales. También se incluye la pérdida ósea (osteoporosis) relacionada con la edad y con el nivel hormonal.

En otra realización, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF_{2}R incluye trastornos que afectan al corazón y al sistema circulatorio incluyendo de forma no excluyente hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, daño cardíaco resultante de infarto de miocardio, lesión por isquemia y reperfusión, ictus, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia y similares.

En otra realización, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF_{2}R incluye trastornos que afectan a las articulaciones incluyendo de forma no excluyente artritis, en particular osteoartritis y artritis reumatoide.

En otra realización, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF_{2}R incluye enfermedades metabólicas incluyendo obesidad y diabetes.

En otra realización, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF_{2}R incluye: alivio del dolor; reducción del hinchamiento; reacciones alérgicas, alergia; bajada de la temperatura corporal; supresión del apetito; insuficiencia cardiaca congestiva; tensión y ansiedad; presencia de niveles demasiado bajos de secreción de hormona adrenocorticotropa ("ACTH"); control del apetito, arousal y funciones cognitivas; e inhibición a largo plazo de efectos de estrés, tales como trastornos de ansiedad, anorexia nerviosa y depresión melancólica.

El término "tratamiento" en la presente memoria significa que, como mínimo, la administración de un péptido de la presente invención alivia un trastorno modulado por el CRF_{2}R en un mamífero, preferiblemente un humano. Por tanto, el término "tratamiento" incluye: evitar que se produzca un trastorno modulado por CRF_{2}R en un mamífero, especialmente cuando el mamífero está predispuesto a adquirir el trastorno modulado por CRF_{2}R aunque todavía no ha sido diagnosticado con la enfermedad; inhibir el trastorno modulado por CRF_{2}R; y/o paliar o invertir el trastorno modulado por CRF_{2}R. En la medida en que los métodos de la presente invención están dirigidos a prevenir el trastorno modulado por el CRF_{2}R, se entiende que el término "prevenir" no implica que el trastorno modulado por el CRF_{2}R sea completamente evitado (véase Ninth Collegiate Dictionary de Webster). Más concretamente, en la presente memoria, el término "prevenir" se refiere a la capacidad del experto en la materia para identificar una población que sea susceptible al trastorno modulado por el CRF_{2}R de modo que esa administración de los péptidos y kits de la presente invención pueda ocurrir antes de la presentación de los síntomas del trastorno modulado por el CRF_{2}R. La población con riesgo de padecer un trastorno modulado por el CRF_{2}R es fácilmente identificable. Por ejemplo, la población que está en riesgo de desarrollar distrofia muscular se puede determinar identificando mutaciones en los genes característicos del trastorno. Por ejemplo, y tal como se ha descrito anteriormente, las distrofias de Duchenne y Becker se deben a la herencia de una mutación en el gen de la distrofia localizado en el locus Xp21. Aquellos individuos de una población que poseen estas mutaciones tienen riesgo de desarrollar distrofia muscular. Por lo tanto, la población de pacientes es identificable y podría recibir la administración de una composición o dosis unitaria de un kit de la presente invención antes de la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, en dichos individuos se podría "prevenir" la progresión de la atrofia o desgaste muscular.

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Moléculas de ácido nucleico

La presente invención también proporciona moléculas de ácido nucleico que codifican el péptido de fórmula (I) y variantes del mismo, preferiblemente en forma aislada. En la presente memoria, "ácido nucleico" se define como ARN o ADN que codifica un péptido de la presente invención como se ha definido anteriormente o es complementario a una secuencia de ácido nucleico que codifica dichos péptidos. Específicamente, se trata de moléculas de ADN, ADNc y ARNm genómicas y moléculas antisentido, así como ácidos nucleicos que tienen cadenas principales alternativas o que incluyen base alternativas independientemente de si están derivadas o sintetizadas de fuentes naturales.

La presente invención proporciona además un fragmento de una molécula de ácido nucleico codificante. En la presente memoria, un fragmento de una molécula de ácido nucleico codificante se refiere a una pequeña parte de toda la secuencia codificante de una proteína. El tamaño del fragmento se determinará dependiendo del uso previsto. Por ejemplo, si el fragmento se elige de tal forma que codifique una parte activa de un péptido de la presente invención, el fragmento tendrá que ser lo suficientemente grande para codificar las regiones funcionales del péptido.

Los fragmentos de las moléculas de ácido nucleico codificante de la presente invención (es decir, oligonucléotidos sintéticos) que se usan como sondas o cebadores específicos para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o para sintetizar secuencias de genes que codifican péptidos de la invención, pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas químicas, por ejemplo, el método del fosfotriéster de Matteucci y col., J. Am. Chem. Soc., 103:3185-3191 (1981) o utilizando métodos de síntesis automatizada. Además, se pueden preparar fácilmente segmentos de ADN más grandes mediante métodos bien conocidos, como la síntesis de un grupo de oligonucleótidos que definen diversos segmentos modulares del gen, seguida por el ligamiento de oligonucleótidos para constituir el gen modificado completo.

Las moléculas de ácido nucleico codificantes de la presente invención pueden además ser modificadas de forma que contengan un marcador detectable con fines diagnósticos y como sonda. En la técnica se conocen diversos de estos marcadores y se pueden utilizar fácilmente con las moléculas codificantes descritas en la presente memoria. Marcadores adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, biotina, nucleótidos marcados radiactivamente y similares. Un experto en la materia puede utilizar fácilmente cualquiera de estos marcadores para obtener variantes marcadas de las moléculas de ácido nucleico de la invención. Las modificaciones de la propia estructura primaria por deleción, adición o alteración de los aminoácidos incorporados en la secuencia de proteína durante la traslación pueden ser realizadas sin destruir la actividad de la proteína. Estas sustituciones u otras alteraciones dan lugar a proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos codificada por un ácido nucleico que se encuentra dentro del ámbito contemplado de la presente invención.

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Preparación de los péptidos o líneas celulares que expresan péptidos

Los péptidos de la presente invención se pueden preparar para una variedad de usos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, el uso como reactivos farmacéuticos para tratar trastornos modulados por CRF_{2}R. Será evidente para el experto en la técnica que, para determinadas realizaciones de la invención, los péptidos purificados serán los más útiles mientras que para otras realizaciones las líneas celulares que expresan los péptidos serán las más útiles.

Dado que los péptidos de fórmula (I) son polipéptidos cortos, el experto en la materia reconocerá que los péptidos de la presente invención pueden ser sintetizados por síntesis directa en lugar de por medios recombinantes utilizando técnicas bien conocidas en la técnica. Ver Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Heidelberg (1984); y para síntesis de fase sólida ver, p. ej., Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-54 (1963); Barany y col., Int. J. Peptide Protein Res., 30:705-739 (1987); y US- 5.424.398.

Por ejemplo, los péptidos se pueden sintetizar con un sintetizador automático de Applied Biosystem, Inc. (ABI) modelo 433 o con un sintetizador de tipo multi-reactor (modelo Symphony^{TM}) de Protein Technology, Inc (PTI). Al igual que los péptidos sintetizados con el sintetizador ABI, todos los reactivos son adquiridos a ABI (salvo la piperidina, que es adquirida a Aldrich). Los aminoácidos Fmoc son adquiridos a ABI (salvo Fmoc-L-Pyr, que es adquirido a Chem-Impek). Las resinas de tipo Rink amida son adquiridas a Nova Chemicals. Se utiliza la química FastMoc estándar de 0,1 mmol con acoplamiento simple. El protocolo de química Fmoc general para SPPS (síntesis de péptido en fase sólida) incluye: 1) escisión de los grupos de protección Fmoc con piperidina; 2) activación del grupo carboxilo de aminoácidos; y 3) acoplamiento de los aminoácidos activados con el amino-terminal de la cadena petídica unida a resina para formar enlaces peptídicos. Los aminoácidos se activan con hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU). Se disuelve un aminoácido protegido en seco en un cartucho (1,0 mmol) en una solución de HBTU, N,N-diisopropiletilamina (matriz) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en N,N-dimetilformamida (DMF) añadiéndose adicionalmente N-metilpirrolidona (NMP). El aminoácido Fmoc activado se forma casi instantáneamente y la solución se transfiere directamente al vaso de reacción. La etapa de desprotección del Fmoc se monitoriza y se controla mediante las mediciones de la conductividad. La cadena peptídica se construye sobre una resina Rink-amida ya que se necesita una amida C-terminal. El producto final se lava exhaustivamente con NMP y diclorometano
(DCM).

Al igual que con los péptidos sintetizados con el sintetizador múltiple PTI, todos los aminoácidos Fmoc son adquiridos a NovaBiochem (salvo la Fmoc-Pyr que es adquirida a Chem-Impex). Para las síntesis se utilizan protocolos de síntesis Fmoc estándar de 0,05 mmol. Los aminoácidos Fmoc (0,4 mmol) se disuelven en una solución de HBTU (200 mM), N-metilmorfolina (NMM, 0,4 M) y N,N-dimetilformamida (DMF) añadiéndose adicionalmente N-metilpirrolidona (NMP). El aminoácido Fmoc activado se forma casi instantáneamente y la solución se transfiere directamente al vaso de reacción. La etapa de desprotección del Fmoc se realiza dos veces. La cadena peptídica se construye sobre una resina Rink-amida ya que se necesita una amida C-terminal. El producto de síntesis final se lava exhaustivamente con NMP y diclorometano (DCM).

Los péptidos recién sintetizados se desprotegen. Las resinas que contienen péptidos sintetizados se descargan del sintetizador y se secan al aire brevemente. Utilizando 1,5-2,0 ml de la combinación de escisión (que comprende 95% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5% de etanoditiol, 2,5% de tioanisol y 2,5% de fenol (p/v) en agua) durante 4 horas a temperatura ambiente, los péptidos son escindidos de la resina y, al mismo tiempo, los grupos de protección de la cadena lateral [O-t-butilo (OtBu) para Asp, Glu, Tyr, Thr y Ser; pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc) para Arg, t-butoxicarbonilo (Boc) para Trp y Lys; tritilo (Trt) para His, Asn y Gln] son retirados en condiciones de desprotección. La solución de escisión se separa de la resina mediante filtración. El filtrado se diluye a continuación con 15 ml de agua. Se realizan seis ciclos de extracción en éter para purificar el producto peptídico. El péptido se liofiliza y se conserva a -20ºC antes de la purificación.

Los péptidos desprotegidos se purifican y se caracterizan. El polvo de péptido se disuelve en una solución de ácido acético al 50% y se inyecta en una columna C-8 Vydac de 1,0 cm de D.I., 25 cm de longitud con tamaño de partículas de 5 \mum y tamaño de poro de 300 \ring{A} para la purificación. Se utiliza un sistema de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) Beckman System Gold con detector ultravioleta de longitud de onda doble (220 nm y 280 nm). Se programa un gradiente lineal de acetonitrilo y se introduce en la columna para separar el producto peptídico de otras sustancias. El eluato se recoge mediante un colector de fracciones de Pharmacia y las fracciones de la separación individual se someten tanto a HPLC analítico como a MALDI-TOF MS (espectrometría de masas mediante espectrómetro de masas de tiempo de vuelo con ionización por láser de nitrógeno asistida por matriz) para garantizar la identidad y la pureza.

También se contempla el uso de la tecnología del ADN recombinante en la preparación de los péptidos o de las líneas celulares que expresan estos péptidos. Dichos métodos recombinantes son bien conocidos en la técnica. Los métodos para generar moléculas de ADNr son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase Sambrook y col., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989). Para expresar los péptidos recombinantes de la presente invención, se prepara un vector de expresión que comprende un ácido nucleico que codifica el polipéptido de interés bajo el control de uno o más elementos de regulación. La secuencia de ácidos nucleicos que codifica los péptidos de la presente invención se puede deducir de las secuencias del péptido descritas o reivindicadas en la presente invención.

Mediante métodos bien conocidos en la técnica se puede introducir la molécula de ácido nucleico aislado que codifica el péptido de interés en un vector de expresión adecuado. Los sistemas huésped-vector de expresión que se pueden usar para los fines de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa: microorganismos tales como bacterias (p. ej., E. coli, B. subtilis) transformados con vectores de expresión de ADN bacteriófago recombinante, de ADN del plásmido o de ADN cósmido que contienen secuencias de nucleótidos que codifican el péptido de la presente invención; levadura (p. ej., Saccharomyces, Pichia) transformada con vectores de expresión de levadura recombinante que contienen secuencias de nucleótidos que codifican el péptido de la presente invención; sistemas celulares de insectos infectados con vectores de expresión de virus recombinantes (p. ej., baculovirus) que contienen secuencias de nucleótidos que codifican el péptido de la presente invención; sistema de células vegetales infectadas con vectores de expresión de virus recombinantes (p. ej., virus del mosaico de coliflor, virus del mosaico de tabaco) o vectores de expresión transformados con plásmidos recombinantes (p. ej., plásmido Ti) que contienen secuencias de nucleótidos que codifican el péptido de la presente invención; o sistemas celulares de mamífero (p. ej., COS, CHO, HEK293, NIH3T3) que albergan estructuras de expresión recombinante que contienen promotores derivados del genoma de células de mamífero (p. ej., promotor de la metalotioneína) o de virus de mamíferos (p. ej., retrovirus LTR) y que también contienen secuencias de nucleótidos que codifican los péptidos de la presente invención.

En sistemas bacterianos se pueden seleccionar de forma ventajosa varios vectores de expresión dependiendo del uso previsto para el péptido que se va a expresar. Por ejemplo, cuando se necesita una gran cantidad de dicha proteína, son deseables los vectores que dirigen la expresión de altos niveles de productos de proteína. El experto en la técnica es capaz de generar dichas estructuras de vectores y purificar las proteínas mediante diversas metodologías incluyendo las tecnologías de purificación selectiva como las columnas selectivas de proteína de fusión y las tecnologías de purificación no selectiva.

En un sistema de expresión de proteínas en insectos se usa un baculovirus, como el virus de la polihedrosis nuclear de A. californica (AcNPV), como vector para expresar genes extraños en células de S. frugiperda. En este caso, las secuencias de nucleótidos que codifican los péptidos de la presente invención se clonan en regiones no esenciales del virus y se colocan bajo el control del promotor del AcNPV. Los virus recombinantes se utilizan a continuación para infectar células en las cuales el gen insertado es expresado y la proteína es purificada mediante una de muchas técnicas conocidas por el experto en la técnica.

En células huésped de mamífero se pueden utilizar varios sistemas de expresión basados en virus. La utilización de estos sistemas de expresión frecuentemente requiere la creación de señales de inicio específicas en los vectores para la traducción eficaz de las secuencias de nucleótidos insertadas. Esto es especialmente importante si una parte de la secuencia de nucleótidos utilizada no contiene la señal de inicio endógena. La situación de esta señal de inicio, dentro del marco de la región de codificación de la secuencia de nucleótidos insertada, así como la adición de elementos potenciadores de la transcripción y la traducción y la purificación de la proteína recombinante se consiguen mediante una de las muchas metodologías conocidas por el experto en la técnica. Igualmente importante en las células huésped de mamífero es la selección de un tipo celular adecuado que sea capaz de realizar las modificaciones postraducción de la proteína recombinante. Dichas modificaciones, por ejemplo, escisión, fosforilación, glucosilación, acetilación, etc., requieren la selección de la célula huésped adecuada que contiene las enzimas modificadoras. Dichas células huésped incluyen, aunque no de forma limitativa, CHO, HEK293, NIH3T3, COS, etc. y son conocidas por los expertos en la técnica.

Para una elevada expresión a largo plazo de proteínas recombinantes se prefiere la expresión estable. Por ejemplo, se pueden diseñar líneas celulares que expresan establemente los péptidos de la presente invención. El experto en la técnica, aplicando los métodos conocidos como electroporación, transfección con fosfato cálcico o la transfección mediada por liposomas, puede generar una línea celular que exprese de modo estable los péptidos de la presente invención. Esto se lleva a cabo habitualmente mediante la transfección de las células usando vectores de expresión que contienen elementos de control de la expresión adecuados (p. ej., secuencias del promotor, secuencias del potenciador, secuencias de terminación de la transcripción, sitios de poliadenilación, sitios de inicio de la traducción etc.), un marcador seleccionable y el gen de interés. El marcador seleccionable puede estar contenido dentro del mismo vector, como el gen de interés, o en un vector independiente, que se cotransfecta con el vector que contiene la secuencia que codifica el péptido. El marcador seleccionable en el vector de expresión puede conferir resistencia a la selección y permitir a las células integrar establemente el vector en sus cromosomas y crecer para formar focos que a su vez se pueden clonar y expandir en líneas celulares. De forma alternativa, el vector de expresión puede permitir seleccionar la célula que expresa el marcador seleccionable utilizando un atributo físico del marcador, por ejemplo, la expresión de la proteína fluorescente verde (GFP) permite seleccionar células que expresan el marcador utilizando el análisis de separación de células activadas por fluorescencia (FACS).

El experto en la técnica es capaz de seleccionar un tipo celular adecuado para la transfección con el fin de permitir la selección de las células en las cuales la secuencia de interés se ha integrado con éxito. Por ejemplo, cuando el marcador seleccionable es la timidina quinasa del virus herpes simple, la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa o la adenina fosforibosiltransferasa, el tipo celular adecuado serían células tk, hgprt o aprt, respectivamente. O bien, se pueden usar células normal cuando el marcador seleccionable es dhfr, gpt, neo o hygro, los cuales confieren resistencia a metotrexato, ácido micofenólico, G-418 o higromicina, respectivamente.

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Preparación de anticuerpos

Los anticuerpos que reconocen selectivamente a uno o más epítopos de los péptidos de la presente invención están también abarcados por la invención. Dichos anticuerpos incluyen, p. ej., anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanos, anticuerpos de cadena simple, fragmentos Fab, fragmentos
F(ab')_{2}, moléculas producidas usando una genoteca de expresión de Fab, anticuerpos humanos (policlonales o monoclonales) producidos en ratones transgénicos y fragmentos de unión a epítopos de cualquiera de los anteriores.

Los anticuerpos se pueden utilizar conjuntamente con las técnicas de terapia génica para evaluar, por ejemplo, la expresión de los péptidos de la presente invención en células o directamente en tejidos de pacientes en los cuales estos genes se han introducido.

Para la producción de anticuerpos se pueden inmunizar a diversos animales huésped mediante la inyección con péptidos de la presente invención, anticuerpos anti-péptido, anticuerpos de análogos anti-péptido o fragmentos inmunogénicos de los mismos mediante métodos bien conocidos en la técnica. Para la preparación de un anticuerpo anti-idiotipo, el inmunogen es un anticuerpo anti-péptido o un análogos de anticuerpos anti-péptido. La producción de anticuerpos anti-idiotipo se describe, por ejemplo, en US-4.699.880. Animales huésped adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, conejos, ratones, cabras, ovejas y caballos. Las técnicas de inmunización son bien conocidas en la técnica. Los anticuerpos policlonales se pueden purificar a partir del suero de los animales inmunizados o los anticuerpos monoclonales se pueden generar mediante métodos que son bien conocidos en la técnica. Estas técnicas incluyen, aunque no de forma limitativa, las bien conocidas técnicas del hibridoma de Kohler y Milstein, las técnicas del hibridoma de linfocitos B humanos y la tecnología del hibridoma del EBV. Los anticuerpos monoclonales pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulinas, como IgG, IgE, IgM, IgA e IgD que contienen cadenas ligeras kappa o lambda. Las técnicas de producción y utilización de anticuerpos quiméricos son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en US-5.807.715; US-4.816.397; US-4.816.567; US-5.530.101; US-5.585.089; US-5.693.761; US-5.693.762; US-6.180.370 y US-5.824.307.

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Ensayos de determinación de la selectividad del CRF_{2}R

La actividad farmacológica y la selectividad de los péptidos de la presente invención pueden ser determinadas utilizando procedimientos de ensayo publicados. Ver, p. ej., la solicitud de patente US-09/799978. Dado que CRF_{2}R y CRF_{1}R son proteínas homólogas, se espera que un determinado porcentaje de los agonistas de CRF_{2}R también funcionen como agonistas de CRF_{1}R. Como se ha descrito más arriba, la activación de CRF_{1}R induce la activación del eje HPA ya que el aumento de la producción de corticosteroides conduce a la atrofia del músculo esquelético. En la mayoría de los casos en los que se desea un aumento de la masa o de la función muscular no resulta deseable activar el eje HPA. Cuando se selecciona un péptido útil para tratar un trastorno modulado por el CRF_{2}R que no está relacionado con la distrofia muscular es preferible que el péptido sea selectivo para CRF_{2}R. Preferiblemente el péptido presenta una selectividad por CRF_{2}R 10 veces superior a la que presenta por CRF_{1}R (es decir, es 10 veces más activo frente al CRF_{2}R que frente al CRF_{1}R), más preferiblemente 100 veces superior y con máxima preferencia 1000 veces superior o una selectividad aún mayor. Dado que los estudios publicados han demostrado el beneficio del tratamiento con corticosteroides en el tratamiento de las distrofias musculares, sería beneficioso que un agonista del CRF_{2}R conservase cierto nivel de agonismo por el CRF_{1}R cuando se usa para tratar distrofias musculares. Por lo tanto, para tratar las distrofias musculares se prefiere un péptido de menor selectividad que active el CRF_{2}R así como el CRF_{1}R en un intervalo de concentración similar. Preferiblemente, el péptido es 100 veces más selectivo para CRF_{2}R que para CRF_{1}R, más preferiblemente 10 veces más selectivo y con máxima preferencia no es selectivo para CRF_{2}R frente a CRF_{1}R (es decir, la actividad del compuesto candidato es prácticamente similar para CRF_{2}R que para CRF_{1}R). También, en este caso, podría ser más preferible que el péptido fuera totalmente agonista de CRF_{2}R pero siendo al mismo tiempo un agonista parcial de CRF_{1}R. Por lo tanto, un péptido de este tipo tendría un límite integrado hasta el máximo grado de aumento de cortisol y potencial de desarrollo de atrofia muscular, aunque el efecto anti-atrofia modulado mediante el CRF_{2}R podría reforzarse aumentando la dosis. Un experto en la técnica sería capaz de determinar fácilmente si un péptido es un agonista total o parcial del CRF_{1}R o CRF_{2}R utilizando métodos conocidos en la técnica.

Dado que es deseable diferenciar entre la unión a CRF_{2}R y la unión a CRF_{1}R, los ensayos descritos anteriormente se pueden realizar usando una célula, o membrana de una célula, que expresa sólo CRF_{2}R o los ensayos se pueden realizar con una fuente recombinante de CRF_{2}R. Las células que expresan ambas formas de CRFR se pueden modificar utilizando la recombinación homóloga para inactivar o de otra manera inhabilitar el gen del CRF_{1}R. De forma alternativa, si la fuente de CRFR contiene más de un tipo de CRFR, la señal de fondo producida por el receptor que no es de interés deberá restarse de la señal obtenida en el ensayo. La respuesta de fondo se puede determinar mediante diversos métodos, incluyendo la eliminación de la señal de CRFR que no es de interés mediante el uso de moléculas antisentido, anticuerpos o antagonistas selectivos. Los antagonistas de los CRFR conocidos incluyen, aunque no de forma limitativa, antalarmina (selectiva para CRF_{1}R), antisauvagina-30 (selectiva para CRF_{2}R) y astresina (no selectiva para CRF_{1}R/CRF_{2}R).

Para determinar si un péptido activa CRF_{2}R y/o CRF_{1}R, se utilizan ensayos que de forma típica están basados en células aunque se conocen ensayos sin células que son capaces de diferenciar uniones de agonista y antagonista, como se ha descrito anteriormente. Los ensayos basados en células incluyen las etapas de poner en contacto células que expresan CRF_{1}R o CRF_{2}R con un péptido de la presente invención o controlar y medir la activación del CRFR midiendo la expresión o actividad de componentes de las vías de transducción de la señal del CRFR.

Como se ha descrito en la sección Antecedentes de la invención, los CRFR parecen acoplarse mediante diferentes vías, incluyendo G_{\alpha s}, G_{\alpha q} o G_{\alpha i}, dependiendo del tipo celular. Se cree que la activación agonista del CRFR permite al receptor enviar una señal a través de cualquiera de estas vías siempre y cuando los componentes necesarios de la vía estén presentes en el tipo de célula particular. Por lo tanto, para analizar en un péptido particular de la presente invención la activación del CRFR, el ensayo puede usar cualquiera de las vías de transducción de la señal como lectura, incluso en el caso de que el tipo de célula relevante para el tratamiento in vivo se una al CRFR para producir la atrofia del músculo esquelético a través de una vía diferente. El experto en la técnica reconocería que el ensayo sería eficaz para identificar agonistas de péptidos útiles independientemente de la vía mediante la cual se midió la activación del receptor. Los ensayos para medir la activación de estas vías de señalización son conocidos en la técnica.

Por ejemplo, tras el contacto con un péptido de la presente invención, se pueden preparar y ensayar lisados de las células para la inducción del AMPc. El AMPc se induce en respuesta a la activación de G_{\alpha s}. Dado que G_{\alpha s} es activado por receptores distintos al CRFR y dado que un péptido de ensayo podría ejercer su efecto a través de los CRFR o mediante otro mecanismo, se necesitan dos comparaciones de control para determinar si el péptido aumenta los niveles de AMPc mediante la activación de un CRFR. Un control compara el nivel de AMPc de las células que entraron en contacto con el péptido con respecto al nivel de cAMP de las células que entraron en contacto con un compuesto de control (es decir, el vehículo en el cual se disuelve el péptido). Si el péptido aumenta los niveles de AMPc respecto al compuesto de control, esto indica que el péptido está aumentando el AMPc mediante algún mecanismo. El otro control compara los niveles de AMPc de una línea celular que expresa CRFR con los de una línea celular que es prácticamente igual salvo que no expresa el CRFR, habiendo sido tratadas ambas líneas celulares con el péptido. Si el péptido aumenta los niveles de cAMP en la línea celular que expresa el CRFR con respecto a la línea celular que no expresa los CRFR, esto es una indicación de que el péptido aumenta el cAMP mediante la activación de los CRFR.

En un ejemplo, la inducción de cAMP se mide mediante estructuras de ADN que contienen el elemento que responde al AMPc unido a cualquiera de una variedad de genes indicadores que se pueden introducir en las células que expresan los CRFR. Dichos genes indicadores incluyen, aunque no de forma limitativa, cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), luciferasa, glucurónido sintetasa, hormona del crecimiento, proteínas fluorescentes (p. ej., proteína fluorescente verde) o fosfatasa alcalina. Tras la exposición de las células al péptido, el nivel de expresión del gen indicador se puede cuantificar para determinar la capacidad del péptido para aumentar los niveles de cAMP y determinar así la capacidad del péptido para activar el CRFR.

Las células útiles en este ensayo son las mismas que las del ensayo de unión a CRFR descrito anteriormente salvo que las células utilizadas en los ensayos de activación expresan preferiblemente un receptor funcional que da una respuesta estadísticamente significativa al CRF o a uno o más análogos del CRF. Además de la utilización de células que expresan los CRFR de longitud total, las células se pueden diseñar de modo que expresen CRFR que contengan el dominio de unión al ligando del receptor acoplado a, o modificado físicamente para que contenga elementos indicadores o interactúen con proteínas de señalización. Por ejemplo, un CRFR salvaje o un fragmento de CRFR se puede fusionar a una proteína G teniendo como resultado la activación de la proteína G fusionada al unirse el agonista a la parte CRFR de la proteína de fusión. Siefert, R. y col., Trends Pharmacol. Sci., 20: 383-389 (1999). Las células también deberían preferiblemente poseer una serie de características, dependiendo de la lectura, para maximizar la respuesta inductiva por CRF o por el análogo de CRF, por ejemplo, para detectar una fuerte inducción de un gen indicador de CRE; (a) un nivel natural bajo de AMPc; (b) proteínas G capaces de interactuar con CRFRs; (c) un nivel elevado de adenililciclasa; (d) un nivel elevado de proteína quinasa A; (e) un nivel bajo de fosfodiesteresas; y (f) un nivel elevado de proteína de unión del elemento de respuesta a AMPc sería ventajoso. Para aumentar la respuesta al CRF o a un análogo del CRF se podrían diseñar células huésped que expresasen una cantidad mayor de factores favorables o una cantidad menor de factores desfavorables. Además, se podrían eliminar vías alternativas para la inducción del receptor CRE para reducir los niveles basales.

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Ensayos para determinar la actividad farmacológica

La actividad farmacológica de los péptidos de la presente invención se puede determinar utilizando los procedimientos de ensayo publicados. Por ejemplo, los modelos de atrofia o hipertrofia del músculo esquelético incluyen tanto los modelos de cultivo celular in vitro como los modelos de animales in vivo de atrofia del músculo esquelético.

Los modelos de atrofia del músculo esquelético in vitro son conocidos en la técnica. Dichos modelos se describen, por ejemplo, en Vandenburgh, H.H., In vitro, 24:609-619 (1988), Vandenburgh, H.H. y col., J. Biomechanics, 24 Suppl 1:91-99 (1991), Vandenburgh, H.H y col., In Vitro Cell. Dev. Biol., 24(3):166-174 (1988), Chromiak, J.A. y col., In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim., 34(9):694-703 (1998), Shansky, J. y col., In Vitro Cell Dev. Biol. Anim., 33(9):659-661 (1997), Perrone, C.E. y col., J. Biol. Chem., 270(5):2099-2106 (1995), Chromiac, J.A. y Vandenburgh, H.H., J. Cell. Physiol., 159(3):407-414 (1994) y Vandenburgh, H.H. y Karlisch, P., In Vitro Cell. Dev. Biol., 25(7):607-616
(1989).

En la técnica se conocen diversos modelos en animales de atrofia del músculo esquelético, como los descritos en las siguientes referencias: Herbison, G.J. y col. Arch. Phys. Med. Rehabil., 60:401-404 (1979), Appell, H-J. Sports Medicine 10:42-58 (1990), Hasselgren, P-O. y Fischer, J.E. World J. Surg., 22:203-208 (1998), Agbenyega, E.T. y Wareham, A.C. Comp. Biochem. Physiol., 102A:141-145 (1992), Thomason, D.B. y Booth, F.W. J. App. Physiol., 68:1-12 (1990), Fitts, R.H. y col. J. Appl. Physiol., 60:1946-1953 (1986), Bramanti, P. y col. Int. J. Anat. Embryol. 103:45-64 (1998), Cartee, G.D. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 50:137-141 (1995), Cork, L.C. y col. Prog. Clin. Biol. Res., 229:241-269 (1987), Booth, F.W. y Gollnick, P.D. Med. Sci. Sports Exerc., 15:415-420 (1983), Bloomfield, S.A. Med. Sci. Sports Exerc., 29:197-206 (1997). Los animales preferidos para estos modelos son ratones y ratas. Estos modelos incluyen, por ejemplo, modelos de atrofia inducida por el desuso, como inmovilización de extremidades por escayolado o por otros medios, suspensión de la extremidad posterior, inmovilización completa del animal y situaciones de gravedad reducida. Los modelos de atrofia inducida por daño nervioso incluyen, por ejemplo, compresión nerviosa, extirpación de secciones nervios que inervan músculos específicos, administración de toxina a los nervios e infección de nervios con agentes infecciosos víricos, bacterianos o eucarióticos. Los modelos de atrofia inducida por glucocorticoides incluyen la administración de dosis inductoras de atrofia de glucocorticoides exógenos a animales y la estimulación de la producción endógena de corticosteroides, por ejemplo, mediante la administración de hormonas que activan el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HPA). Los modelos de atrofia inducida por septicemia incluyen, por ejemplo, la inoculación con organismos inductores de septicemia, como bacterias, el tratamiento del animal con compuestos inmunoactivadores, como extracto de la pared celular bacteriana o endotoxina y punción de la pared intestinal. Los modelos de atrofia inducida por caquexia incluyen, por ejemplo, la inoculación de un animal con células tumorigénicas con potencial de inducción de caquexia, infección de un animal con agentes infecciosos (como los virus que causan SIDA) que producen caquexia y tratamiento de un animal con hormonas o citoquinas, tales como CNTF, TNF, IL-6, IL-1, etc. que inducen caquexia. Los modelos de atrofia inducida por insuficiencia cardiaca incluyen la manipulación de un animal de modo que la insuficiencia cardiaca se produce con atrofia del músculo esquelético concomitante. Los modelos de atrofia inducida por enfermedad neurodegenerativa incluyen modelos en animales autoinmunes como los resultantes de la inmunización de un animal con componentes neuronales. Los modelos de atrofia inducida por distrofia muscular incluyen los modelos naturales o artificiales inducidos genéticamente de distrofia muscular como la mutación del gen de la distrofina que se produce en el ratón Mdx.

Los modelos en animales de hipertrofia del músculo esquelético incluyen, por ejemplo, los modelos de aumento del uso del músculo de la extremidad debido a inactivación de la extremidad opuesta, redistribución del peso tras un acontecimiento inductor de atrofia por desuso, reutilización de un músculo atrofiado debido a un daño nervioso transitorio, aumento del uso de músculos selectivos debido a inactivación de un músculo sinérgico (p. ej., hipertrofia compensadora), aumento de la utilización del músculo debido a un aumento de la carga colocada sobre el músculo e hipertrofia resultante de la retirada del glucocorticoide tras la atrofia inducida por glucocorticoides. Los modelos de atrofia animal incluyen el modelo de atrofia por denervación del nervio ciático, el modelo de atrofia inducida por glucocorticoides y el modelo de atrofia por desuso debido a escayolado de la pata, descritos a continuación más detalladamente.

El modelo de atrofia por denervación del nervio ciático implica anestesiar al animal y posteriormente extirpar quirúrgicamente un segmento corto del nervio ciático derecho o izquierdo (p. ej., en ratones el nervio ciático se aísla aproximadamente en el punto medio del fémur) y extraer un segmento de 3 a 5 mm. Esto produce la denervación de la extremidad posterior izquierda dando lugar a la atrofia de estos músculos. De forma típica, la inervación del bíceps femoral se deja intacta para permitir un movimiento satisfactorio de la rodilla para que la ambulación sea prácticamente normal. De forma típica, en los animales no tratados, a los 10 días de la denervación la masa muscular de los músculos denervados se reduce del 30 al 50%. Tras la denervación, se administran los péptidos de ensayo, p. ej., mediante inyección o mediante infusión continua, p. ej., mediante la implantación de una minibomba osmóstica (p. ej., Alzet, Palo Alto, CA), para determinar su efecto sobre la atrofia del músculo esquelético inducida por denervación. En diversos momentos tras la denervación, los animales son eutanizados y los músculos inferiores de las patas son diseccionados rápidamente, tanto de las patas denervadas como de las no denervadas, y los músculos, limpios de tendones y de tejido conjuntivo, se pesan. Se analiza el grado de atrofia en los músculos afectados, por ejemplo, midiendo la masa muscular, el área de sección transversal del músculo, el área de sección transversal de la miofibra o el contenido de proteína contráctil.

El modelo de atrofia inducido por glucocorticoides implica la administración de un glucocorticoide al animal de ensayo, p. ej., 1,2 mg/kg/día de dexametasona en el agua de bebida. De forma típica, en los animales no tratados, a los 10 días de la administración de dexametasona la masa de músculo esquelético se reduce del 30 al 50%. De forma concomitante o tras la administración del glucocorticoide se administran los péptidos de ensayo, p. ej. mediante inyección o mediante infusión continua, para determinar su efecto sobre la atrofia del músculo esquelético inducida por glucocorticoides. En diversos momentos tras la administración de glucocorticoides se analiza el grado de atrofia de los músculos afectados tal como se ha descrito anteriormente para el modelo de denervación.

El modelo de atrofia por desuso debido al escayolado de la pata implica el escayolado de una pata trasera de un animal desde la rodilla hasta el pie. De forma típica, a los 10 días del escayolado la masa muscular se reduce del 20 al 40%. Tras el escayolado, los péptidos de ensayo se administran mediante inyección o mediante infusión continua, p. ej., mediante la implantación de una minibomba osmóstica (p. ej., Alzet, Palo Alto, CA), para determinar su efecto sobre la atrofia del músculo esquelético inducida por el escayolado de la pata. En diversos momentos tras el escayolado de la pata se analiza el grado de atrofia en los músculos afectados tal como se ha descrito anteriormente para el modelo de denervación.

La actividad ósea de los péptidos de la invención se puede demostrar convenientemente utilizando un ensayo diseñado para analizar la capacidad de los compuestos de la invención para aumentar el volumen, la masa o la densidad ósea. Un ejemplo de dichos ensayos es el ensayo en ratas ovariectomizada.

En el ensayo en ratas ovariectomizada, se ovariectomizan ratas de seis meses, y al cabo de 2 meses se les aplica subcutáneamente una dosis diaria de un compuesto de ensayo. Al finalizar el estudio, se puede medir la masa y/o la densidad ósea mediante absorciometría dual de rayos X (DXA) o tomografía computerizada cuantitativa periférica (pQCT) o microtomografía computerizada (mCT). De forma alternativa, se puede usar la histomorfometría estática y dinámica para medir el aumento del volumen óseo o formación ósea.

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Composiciones

Otro aspecto de esta invención son las composiciones que comprenden: (a) una cantidad segura y eficaz de un péptido de la presente invención; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se usan técnicas de formulación farmacéutica estándar, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición.

Una "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad del péptido de la invención suficiente para inducir una modificación positiva significativa de la afección a tratar pero lo suficientemente baja como para evitar efectos adversos graves (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) en un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano que lo necesite, de acuerdo con una relación ventaja/riesgo razonable cuando se usa siguiendo el método de esta invención. La "cantidad segura y eficaz" específica variará obviamente dependiendo de factores tales como la afección particular a tratar, el estado físico del sujeto, la duración del tratamiento, la naturaleza del tratamiento concomitante (si procede), la forma farmacéutica específica utilizada, el vehículo utilizado, la solubilidad del péptido en la misma y la pauta posológica deseada para la composición. El experto en la técnica podrá usar las siguientes descripciones para determinar una "cantidad segura y eficaz" de acuerdo con la presente invención. Spilker B., Guide to Clinical Studies and Developing Protocols, Raven Press Books, Ltd., Nueva York, 1984, págs. 7-13, 54-60; Spilker B., Guide to Clinical Trials, Raven Press, Ltd., Nueva York, 1991, págs. 93-101; Craig C. y R. Stitzel, eds., Modern Pharmacology, 2ª ed., Little, Brown y Co., Boston, 1986, págs. 127-33; T. Speight, ed., Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3ª ed., Williams y Wilkins, Baltimore, 1987, págs. 50-56; R. Tallarida, R. Raffa y P. McGonigle, Principles in General Pharmacology, Springer-Verlag, Nueva York, 1988, págs. 18-20.

Además del péptido de la invención, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", en la presente memoria, significa una o más cargas sólidas o líquidas, diluyentes o sustancias encapsulantes compatibles que son adecuadas para la administración a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un humano. La expresión "compatible", en la presente memoria, significa que los componentes de la composición son capaces de ser combinados con el péptido de la invención y entre sí de manera que no se produce ninguna interacción que reduzca prácticamente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, lógicamente, presentar una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja como para resultar adecuados para ser administrados al animal, preferiblemente al mamífero y más preferiblemente al humano, que deba ser tratado.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes tales como Tweens®; agentes humectantes como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de compresión, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua apirógena; solución salina isotónica; y soluciones de tampón fosfato.

La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para usarse conjuntamente con el compuesto de la invención está básicamente determinada por el modo de administración del péptido.

Si el péptido de la invención va a ser inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es una solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión hemocompatible cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4.

En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato cálcico, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones tampón fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua apirógena. Los vehículos preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable para las composiciones de administración parenteral comprende al menos aproximadamente un 90% en peso de la composición total.

Las composiciones de la presente invención se proporcionan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En la presente memoria, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un péptido de fórmula (I) que es adecuado para ser administrado a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un humano, en una dosis única, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Estas composiciones preferiblemente contienen de aproximadamente 0,1 mg (miligramos) a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, de un péptido de Fórmula (I).

Las composiciones de esta invención pueden estar en diversas formas adecuadas, por ejemplo, para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Dependiendo de la vía de administración deseada, puede elegirse entre los diferentes vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas, diluyentes, hidrótropos, tensioactivos y sustancias encapsulantes sólidas o líquidas. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos opcionales que no interfieran prácticamente con la actividad agonista de CRF_{2}R de los péptidos de Fórmula (I).La cantidad de vehículo utilizada con el péptido de fórmula (I) es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del péptido de fórmula (I). Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, caps. 9 y 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª ed. (1976).

Pueden utilizarse diferentes formas farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente de al menos aproximadamente 5% y preferiblemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, del péptido. Los comprimidos pueden tratarse mediante compresión, trituración, recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar, recubrimiento pelicular o mediante compresión múltiple, y pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, fluidificantes y agentes fusionantes adecuados. Las formas farmacéuticas orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes y que contienen disolventes adecuados, conservantes, emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes fusionantes, colorantes y aromatizantes.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar formas farmacéuticas unitarias para su administración oral son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos de forma típica comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; disgregantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Pueden utilizarse agentes deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Pueden añadirse agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y los agentes aromatizantes, tales como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la hierbabuena y los aromas de fruta son adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden de forma típica uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes vehículos depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticas para los fines de la presente invención y pueden ser fácilmente realizadas por el experto en la técnica. En general, la formulación incluirá el péptido y los ingredientes inertes que proporcionen protección frente al medio del estómago y la liberación del material biológicamente activo en el intestino.

El péptido de fórmula (I) puede ser químicamente modificado para que la administración oral del derivado sea eficaz. Generalmente, la modificación química contemplada es la unión de al menos un resto a la propia molécula de proteína, en donde dicho resto permite (a) la inhibición de proteolisis; y (b) la absorción en la corriente sanguínea del estómago o del intestino. También se desea el aumento en la estabilidad global de la proteína y el aumento en el tiempo de la circulación en el cuerpo. Ejemplos de dichos restos incluyen: polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y poliprolina. Newmark y col., J. Appl. Biochem., 4:185-189 (1982). Otros polímeros que se podrían usar son el poli-1,3-dioxolano y el poli-1,3,6-tioxocano. Para el uso farmacéutico se prefieren, como se ha indicado más arriba, los restos polietilen-
glicol.

El sitio de liberación puede ser el estómago, el intestino delgado (el duodeno, el yeyuno o el íleo) o el intestino grueso. El experto en la técnica tiene formulaciones disponibles que no se disuelven en el estómago pero que permiten que el material se libere en el duodeno o en otro lugar del intestino. Preferiblemente, la liberación evitará los efectos negativos del entorno del estómago mediante protección del péptido (o variante) o mediante la liberación del material biológicamente activo más allá de este entorno, como es en el intestino.

Para garantizar la resistencia gástrica total se prefiere un recubrimiento impermeable hasta un pH de al menos 5,0. Los ejemplos de los ingredientes inertes más comunes utilizados como recubrimientos entéricos son acetato-trimetilato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, acetato-ftalato de celulosa (CAP), Eudragit L, Eudragit S y goma laca. Estos recubrimientos se pueden usar como películas mezcladas.

Las composiciones orales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar estas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes de vehículos típicos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel® RC-591, tragacanto y alginato de sodio; Los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y Polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas orales también pueden contener uno o más componentes tales como los edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros principios activos. Ejemplos no limitativos de agentes activos se citan en WO 99/15210.

Otras composiciones útiles para conseguir la liberación sistémica de los compuestos de la invención incluyen las formas farmacéuticas sublinguales, bucales, de supositorio, nasales y pulmonares. Estas composiciones de forma típica comprenden una o más sustancias de carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y hidroxi-propilmetilcelulosa. También pueden incluir los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes descritos anteriormente.

Las composiciones de esta invención también pueden ser administradas por vía tópica a un sujeto, p. ej., colocando directamente o dispersando la composición sobre la epidermis o el tejido epitelial del sujeto, o por vía transdérmica mediante un "parche". Un ejemplo de un aplicador de parches adecuado se describe en US-10/054113. Estas composiciones incluyen, p. ej., lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente al menos aproximadamente 0,1% y preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, de péptido. Los vehículos adecuados para la administración tópica preferiblemente permanecen sobre la piel en forma de película continua y no se desprenden de allí por efecto de la transpiración ni de la inmersión en agua. Generalmente, el vehículo es de naturaleza orgánica y es capaz de dispersarse o disolverse en el péptido. El vehículo puede incluir emolientes, emulsionantes, espesantes y disolventes farmacéuticamente aceptables y similares.

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Métodos de administración

Esta invención también proporciona métodos para tratar trastornos modulados por CRF_{2}R en un ser humano o en otro animal administrando una cantidad segura y eficaz de un péptido a dicho sujeto. Los métodos de la invención son útiles para evitar o tratar los trastornos descritos anteriormente.

Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas de forma tópica o sistémica. La administración sistémica incluye cualquier método de introducción de un péptido de Fórmula (I) en los tejidos del organismo, p. ej., la administración intra-articular (especialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, nasal, pulmonar, sublingual, rectal y oral.

Los aspectos de dosificación específica del péptido que se va a administrar, la duración del tratamiento y la elección del tratamiento tópico o sistémico están interrelacionados. El régimen de dosificación y tratamiento dependerá también de factores como el péptido específico utilizado, la indicación de tratamiento, la capacidad del péptido para alcanzar las concentraciones inhibitorias mínimas en el sitio del tejido que necesita ser tratado, los atributos personales del sujeto (como el peso), el cumplimiento con el régimen de tratamiento y la presencia y gravedad de cualquiera de los efectos adversos del tratamiento.

Se puede usar la administración tópica para liberar el péptido sistémicamente o para tratar a un sujeto localmente. La cantidad de péptido que se va a administrar por vía tópica dependerán de factores tales como sensibilidad cutánea, tipo y localización del tejido que se va a tratar, composición y vehículo (si procede) que se va a administrar, péptido particular que se va a administrar, trastorno particular que se va a tratar y grado hasta el cual se desean los efectos sistémicos (en contraposición a los locales).

Los péptidos de la presente invención se pueden dirigir a lugares específicos donde se necesite el tratamiento utilizando ligandos de localización específica. Por ejemplo, para dirigir un péptido para tratar la distrofia muscular, el péptido se conjuga con un anticuerpo o con un fragmento del mismo que es inmunorreactivo con un marcador del músculo esquelético tal como se entiende generalmente en la técnica. El ligando de localización específica también puede ser un ligando adecuado para un receptor que esté presente en el músculo esquelético. Puede utilizarse cualquier ligando de localización específica que reaccione de forma específica con un marcador para el tejido diana previsto. Los métodos para unir el compuesto de la invención al ligando de localización específica son bien conocidos y similares a los que se describen más adelante para la unión al vehículo.

Un péptido de fórmula (I) puede ser administrado mediante liberación controlada. Por ejemplo, el péptido se puede administrar usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, inyección de acción prolongada subcutánea que contiene un material biodegradable u otros modos de administración. En una realización, se puede usar una bomba según Langer y col., eds., Medical Applications of Controlled Release, CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201 (1987); Buchwald y col., Surgery, 88:507 (1980); Saudek y col., N. Engl. J. Med., 321:574 (1989). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos. Langer, 1974, supra; Sefton, 1987, supra; Smolen y col., eds., Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Wiley, N.Y. (1984); Ranger y col., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23:61 (1983); ver también Levy y col., Science, 228:190 (1985); During y col., Ann. Neurol., 25:351 (1989); Howard y col., J. Neurosurg., 71:105 (1989). En otra realización se puede colocar un sistema de liberación controlada en las proximidades de la diana terapéutica, requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémica. Verp. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, págs. 115-138 (1984). En otra realización se describe un sistema de administración del fármaco a base de polímero en donde los fármacos se liberan de los sistemas poliméricos o lipídicos. Estos sistemas suministran un fármaco mediante tres mecanismos generales: (1) difusión del tipo de fármaco desde o a través del sistema; (2) una reacción química o enzimática que produce la degradación del sistema o la escisión del fármaco con respecto al sistema; y (3) activación del disolvente a través de ósmosis o hinchamiento del sistema. Los sistemas adecuados se describen en artículos de revisión: Langer, Robert, "Drug delivery and targeting", Nature: 392 (Supp):5-10 (1996); Kumar, Majeti N. V., "Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices", J Pharm Pharmaceut Sci, 3(2):234-258 (2000); Brannon-Peppas, "Polymers in Controlled Drug Delivery", Medical Plastics and Biomaterials, (Nov. 1997). ver también, Langer, 1990, supra; Treat y col., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancerr, Lopez-Berestein y Fidler (eds)., Liss, Nueva York, págs. 353-365 (1989); Langer, Science, 249:1527-1533 (1990). Los sistemas adecuados pueden incluir: sistema de suministro de fármaco Atrigel^{TM} de Atrix Labs; DepoFoam^{TM} de SkyPharma; hidrogeles basados en polietilenglicol de Infimed Therapeutics, Inc.; sistemas de suministro de fármacos solubilizantes ReGel^{TM}, SQZGel^{TM} oral, HySolv^{TM} y ReSolv^{TM} de MacroMed; ProGelz^{TM} de ProGelz' Products; y ProLease^{TM} inyectable de Alkermes.

Evidentemente, en todos los anteriores, los péptidos de la invención se pueden administrar solos o como mezclas y las composiciones pueden incluir además otros fármacos o excipientes según sea adecuados para la indicación.

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Terapia génica

Se pueden utilizar vectores de expresión para introducir los ácidos nucleicos de la invención en una célula como parte de la terapia génica. Dichos vectores generalmente tienen sitios de restricción adecuados localizados cerca de la secuencia del promotor para proporcionar la inserción de las secuencias de ácidos nucleicos. Se pueden preparar cassettes de transcripción que comprenden una región de iniciación de la transcripción, el gen diana o fragmento del mismo y una región terminal de la transcripción. Los casetes de transcripción se pueden introducir en diversos vectores, p. ej., plásmidos, retrovirus, lentivirus, adenovirus y similares, donde los vectores son capaces de mantenerse transitoriamente o establemente en las células, habitualmente durante un período de al menos aproximadamente un día, más habitualmente durante un período de al menos aproximadamente varios días hasta varias
semanas.

Las proteínas y los ácidos nucleicos de la invención se pueden introducir en tejidos o células huésped mediante cualquier ruta, incluyendo infección vírica, microinyección o fusión de vesículas. Para la administración intramuscular también se puede utilizar la inyección de chorro, como describen Furth y col., Anal. Biochem, 205:365-368 (1992). Se pueden recubrir micropartículas de oro con el ADN y administrarlas por vía intradérmica mediante un dispositivo de bombardeo de partículas o "cañón génico" como se describe en la bibliografía. Véase, p. ej., Tang y col., Nature 356:152-154 (1992), donde los microproyectiles de oro se recubren con ADN y a continuación se bombardean en las células cutáneas.

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Kits

La presente invención incluye un kit para evitar o tratar un trastorno modulado por CRF_{2}R que comprende: (a) un péptido de fórmula (I) en una forma de dosis unitaria; e (b) instrucciones de uso. Un kit de este tipo preferiblemente incluye varias dosificaciones unitarias. Dichos kits pueden incluir una lámina que tiene dosificaciones orientadas en el orden de uso previsto. Un ejemplo de un kit de este tipo es un "envase de burbuja o blíster" Los envases de burbuja o blíster son bien conocidos en la industria del envasado y son ampliamente utilizados para el envasado de las formas de dosificación unitarias farmacéuticas. Si se desea, se puede proporcionar un recordatorio, por ejemplo, en la forma de números, letras u otras marcas o un calendario que indique los días de la pauta posológica en los cuales se deben administrar las dosificaciones. Un ejemplo de un kit se describe en WO 01/45636. Las pautas posológicas están dentro del ámbito de los expertos en la técnica médica. Ejemplos no limitativos incluyen la administración una vez al día, semanal, bisemanal, mensual o bimensual.

Ejemplos Ejemplo 1

La sauvagina y otros agonistas no selectivos del CRFR generalmente no son eficaces para tratar los trastornos modulados por CRF_{2}R porque estos agonistas también activan el CRF_{1}R dando lugar de este modo a efectos adversos no deseables.

La Tabla 2 refleja la unión a CRF comparativa para los fragmentos de secuencia natural de la urocortina I humana (hUcnI), urocortina II humana (hUroII), urocortina III humana (hUroIII), factor de liberación de la corticotropina humana (hCRF), corticotropina ovina (oCRF) y sauvagina (Svg) designadas como SEC. nº: 2, 4, 6, 8, 10 y 11, respectivamente.

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TABLA 2

3

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 2

La Tabla 3 refleja la unión a CRF comparativa de diversas realizaciones de la invención.

TABLA 3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

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Ejemplo 3 Aumento de la eficacia in vivo

Los péptidos de la presente invención presentan una mayor disponibilidad biológica, especialmente en condiciones de baja dosificación, que las secuencias naturales, p. ej., el fragmento del péptido UroII (SEC. nº: 4).

La semivida de un péptido en un sujeto se puede determinar, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) de las muestras séricas recogidas del sujeto en diversos tiempos tras la administración del péptido. El experto en la técnica sabrá cómo seleccionar los tampones de elución apropiados para la HPLC basándose en las propiedades fisicoquímicas de un péptido particular.

Un ejemplo no limitativo de un estudio in vivo para determinar la eficacia se ha descrito en la presente memoria. Se administra a ratones por vía intravenosa (IV) (1000 \mug/kg) y por vía subcutánea (SC) (1000 \mug/kg) un péptido de Fórmula (I). Las muestras de sangre se obtienen en diferentes tiempos de medición (IV = 0, 2, 10, 30 min. y 1, 2, 4 y 6 h; y SC = 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 6 h) después de la dosificación en tubos de microcentrífuga que contienen heparina sódica. Las muestras de sangre se procesan a continuación para obtener plasma que se conserva a -70ºC hasta que se analizan.

Se preparan las muestras patrón de plasma. El día del análisis se prepara una solución de enriquecimiento de un péptido de Fórmula (I) en metanol que cubre un intervalo de concentración desde 50 ng/ml hasta 100 \mug/ml mediante dilución seriada de una solución madre metanólica del péptido de Fórmula (I) 1 mg/ml previamente preparada. De modo similar, el día del análisis se prepara el patrón interno (ISTD), solución de enriquecimiento de h-Unc-II marcada con un isótopo estable mediante dilución seriada de una solución madre de ISTD 1 mg/ml para obtener una concentración final de 5 \mug/ml. Los patrones de plasma de trabajo que cubren un intervalo de masa desde 0,5 hasta 100 ng se preparan añadiendo 10 \mul de la correspondiente solución de enriquecimiento del péptido de Fórmula (I) en tubos que contienen 10 \mul de una solución de ISTD 5 \mug/ml, 100 \mul de agua desionizada y agua dd y 100 \mul de plasma de ratas como blanco. Los patrones de trabajo se preparan para el análisis como se describe a continuación.

Se preparan muestras de control de calidad (CC). Se prepara una solución madre de CC a una concentración de 50 ng/ml añadiendo 25 \mul de una solución de enriquecimiento de un péptido de Fórmula (I) 1 \mug/ml a 475 \mul de plasma de ratas heparinizado como blanco contenido en un vial de plástico. Las muestras de CC de trabajo se preparan añadiendo 100 \mul de la solución madre de CC (50 ng/ml) a tubos que contienen 10 \mul de una solución de ISTD 5 \mug/ml y 100 \mul de agua dd. La muestra de CC de trabajo se preparó para el análisis como se describe a continuación.

Se preparan muestras de estudio. El día del análisis, las muestras se descongelan a temperatura ambiente y se añade una alícuota de la muestra a un tubo que contiene 10 \mul de una solución de ISTD 5 \mug/ml, 100 \mul de agua dd y una alícuota de plasma de ratas heparinizado como blanco. El volumen de la muestra y el plasma de ratas como blanco son tal que el volumen total de plasma es igual a 100 \mul.

Los patrones de trabajo, las muestras de CC de trabajo y las muestras de estudio se preparan para el análisis añadiendo 400 \mul de acetonitrilo a tubos que contienen cada uno éstos, se cierran, se agitan en vórtex, se centrifugan y se aísla el sobrenadante. Se seca una alícuota (300 \mul) del sobrenadante en N_{2} y se reconstituye en 50 \mul de metanol/agua (50/50).

Los patrones de trabajo preparados, las muestras de CC de trabajo y las muestras de estudio se analizan mediante separación por cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) en gradiente seguido de la introducción de la muestra mediante ionización por electronebulización (ESI) con detección de espectroscopía de masas/espectroscopía de masas (MS/MS) utilizando monitorización de la reacción seleccionada (SRM) en el modo de ion positivo. Se monitoriza un canal SRM para h-Unc-II e ISTD.

Las soluciones de la dosis del estudio farmacocinético se diluyen con metanol y se analizan mediante RP-HPLC con detección ultravioleta. Las concentraciones del péptido de Fórmula (I) en las soluciones de la dosis se calculan por interpolación de una curva de regresión lineal construida a partir de patrones conocidos.

<110> The Procter & Camble Gompany

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Isfort, Robert J

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Mazur, Wieslaw A

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<120> Agonistas del Receptor del Factor 2 Liberador de Corticotropina

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<130> 8847M3/CA

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<140> Not Yet Assigned

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<141> 2002-12-11

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<150> US 60/349,117

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<151> 2002-01-16

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<150> US 60/376,337

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<151> 2002-04-29

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<150> US 60/388,895

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<151> 2002-06-14

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<150> US 60/411,988

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<151> 2002-09-19

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<160> 530

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<170> PatentIn version 3.1

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<210> 1

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> misc_feature

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 1

15

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<210> 2

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Homo sapiens

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<400> 2

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16

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<210> 3

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ACETILACIÓN

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 3

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17

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<210> 4

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Homo sapiens

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<400> 4

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<210> 5

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 5

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<210> 6

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Homo sapiens

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<400> 6

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<210> 7

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<211> 41

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (41)..(41)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 7

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21

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<210> 8

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<211> 41

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<212> PRT

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<213> Homo sapiens

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<400> 8

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22

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<210> 9

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 9

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<210> 10

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<211> 41

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<212> PRT

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<213> Ovis sp.

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<400> 10

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<210> 11

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Phyllomedusa sauvagei

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 11

25

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<210> 12

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<223> Artificial

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<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 12

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<210> 13

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<400> 13

27

28

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<210> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 14

29

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 15

30

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 116

31

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 17

32

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 18

33

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 19

34

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 20

35

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 21

36

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 22

37

38

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 23

39

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 24

40

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 25

41

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 26

42

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 27

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 27

43

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 28

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 28

44

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 29

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 29

45

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 30

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 30

46

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 31

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 31

47

48

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 32

49

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 33

50

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 34

51

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 35

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 35

52

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 36

53

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 37

54

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 38

55

\hskip0.7cm

56

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 39

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 39

57

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 40

58

59

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 41

60

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 42

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 42

61

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 43

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 43

62

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 44

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 44

63

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 45

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 45

64

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 46

65

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 47

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 47

66

\hskip0.7cm

67

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 48

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 48

68

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 49

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 49

69

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 50

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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70

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 51

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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71

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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72

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\hskip0.7cm

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

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<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 65

86

\hskip0.9cm

87

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 66

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 66

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 68

90

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 69

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 69

91

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 70

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 70

92

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 71

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 71

\vskip1.000000\baselineskip

93

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 72

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 72

94

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 73

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 73

95

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 74

\hskip0.7cm

96

97

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 75

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 75

98

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 76

\vskip1.000000\baselineskip

99

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 77

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 77

\vskip1.000000\baselineskip

100

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 78

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 78

\vskip1.000000\baselineskip

101

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 79

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 79

102

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 80

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 80

103

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 81

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 81

104

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 82

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 82

105

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 83

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 83

\hskip0.9cm

106

\vskip1.000000\baselineskip

107

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 84

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 84

108

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 85

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 85

109

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 86

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (41)..(41)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 86

110

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 87

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (41)..(41)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 87

\hskip0.9cm

111

112

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<210> 88

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 41

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 88

113

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<210> 89

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (41)..(41)

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 89

114

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\hskip0.9cm

115

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<211> 41

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (41)..(41)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 90

116

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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117

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<211> 41

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (41)..(41)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 92

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118

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 41

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (41)..(41)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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119

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (41)..(41)

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<223> AMIDACIÓN

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120

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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121

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<220>

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<220>

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122

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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123

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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124

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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125

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<220>

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<220>

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<400> 100

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\hskip1cm

126

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127

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<220>

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<220>

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<223> AMIDACIÓN

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128

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<220>

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<220>

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129

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\hskip1.2cm

130

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 103

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131

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 104

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132

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<210> 105

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<211> 41

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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133

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 106

134

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<210> 107

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

\newpage

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<400> 107

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135

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<210> 108

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<211> 38

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 108

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136

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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137

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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138

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<210> 111

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 112

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140

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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141

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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142

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<220>

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<220>

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\hskip1cm

143

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144

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<220>

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<220>

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145

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<220>

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<220>

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146

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147

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149

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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151

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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152

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<220>

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153

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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154

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<220>

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<220>

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\hskip1cm

155

156

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<220>

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157

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<220>

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158

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\hskip0.9cm

159

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<220>

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<220>

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<223> AMIDACIÓN

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164

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<212> PRT

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<220>

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (36)..(36)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 134

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165

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<212> PRT

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<220>

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<223> v

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<220>

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<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (37)..(37)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 135

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166

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 136

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<211> 35

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (35)..(35)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 136

\vskip1.000000\baselineskip

167

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 137

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (37)..(37)

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<223> AMIDACIÓN

\newpage

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<400> 137

168

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<210> 138

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 34

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (34)..(34)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 138

169

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 139

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 35

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (35)..(35)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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170

171

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<210> 140

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (36)..(36)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 140

172

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 141

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 37

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (37)..(37)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 141

173

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

174

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 142

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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175

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 143

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 143

176

177

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 144

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 144

178

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 145

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 145

179

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 146

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 146

180

<210

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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181

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 148

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182

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<210> 149

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 149

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183

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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\hskip0.9cm

185

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 154

190

\hskip0.9cm

191

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<210> 155

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 155

192

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<210> 156

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 156

\hskip0.9cm

193

194

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 41

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (41)..(41)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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195

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 158

\vskip1.000000\baselineskip

196

\hskip2.5cm

197

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<210> 159

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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198

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

\newpage

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199

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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200

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<211> 41

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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201

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<220>

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202

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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203

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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204

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> v

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<223> AMIDACIÓN

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205

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> v

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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206

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> v

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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\newpage

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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216

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<220>

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<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 177

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.8cm

217

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

218

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 178

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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<400> 178

\vskip1.000000\baselineskip

219

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 179

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 179

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220

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.8cm

221

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 180

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220> 180

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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222

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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223

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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224

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<210> 183

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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225

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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<400> 184

226

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<210> 185

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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227

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<210> 186

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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228

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 187

229

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<210> 188

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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230

\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 189

231

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

232

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 190

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 190

\vskip1.000000\baselineskip

233

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 191

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 191

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234

235

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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236

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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237

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<210> 194

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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238

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 195

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 197

\vskip1.000000\baselineskip

241

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 198

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 198

\vskip1.000000\baselineskip

242

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.8cm

243

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 199

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 199

\vskip1.000000\baselineskip

244

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 200

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 200

245

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 201

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 201

246

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 202

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 202

247

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 203

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 203

248

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 204

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 204

\vskip1.000000\baselineskip

249

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 205

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 205

\vskip1.000000\baselineskip

250

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 206

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 206

\vskip1.000000\baselineskip

251

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 207

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 207

252

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

253

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 208

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 208

254

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 209

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 209

255

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 210

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 210

256

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 211

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 211

257

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 212

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 212

258

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 213

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 213

259

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 214

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 214

260

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 215

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 215

\vskip1.000000\baselineskip

261

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

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262

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 217

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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263

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 218

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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264

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

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<210> 220

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

267

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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268

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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269

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<220>

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<220>

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<220>

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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274

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.75cm

275

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 233

281

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 234

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 234

282

\hskip1cm

1000

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 235

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 235

283

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 236

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 236

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

284

\vskip1.000000\baselineskip

285

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 237

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 237

286

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 238

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 238

287

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 239

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 239

288

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 240

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 240

289

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 241

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 241

290

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 242

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 242

291

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 243

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 243

\vskip1.000000\baselineskip

292

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

293

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 244

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

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294

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 245

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 245

295

296

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 246

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 246

297

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 247

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 247

298

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

299

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 249

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 249

\vskip1.000000\baselineskip

300

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 250

\vskip1.000000\baselineskip

301

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 251

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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302

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 252

303

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip1cm

304

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 253

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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305

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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311

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 260

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

312

\vskip1.000000\baselineskip

313

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 41

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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314

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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315

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

316

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 40

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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317

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<220>

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<220>

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318

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<220>

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<220>

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319

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320

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<220>

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321

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322

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<220>

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<223> AMIDACIÓN

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323

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<220>

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<223> AMIDACIÓN

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324

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<220>

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325

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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326

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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327

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 274

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 274

328

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 275

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

329

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 276

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 276

\vskip1.000000\baselineskip

330

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 277

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

331

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 278

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

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332

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip1cm

333

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<400> 279

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<210> 280

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 280

335

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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336

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 282

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

337

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 283

\vskip1.000000\baselineskip

338

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 284

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

339

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 286

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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341

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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342

\hskip1cm

343

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 39

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (39)..(39)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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344

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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345

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

346

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 291

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

347

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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348

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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349

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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355

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.75cm

357

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358

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<210> 301

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_FEATURE

\vskip0.400000\baselineskip

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<223> Ala=naftilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

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359

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 302

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_FEATURE

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<222> (12)..(12)

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<223> Ala=naftilalanina

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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360

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_FEATURE

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

361

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.9cm

362

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 304

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_FEATURE

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Ala=naftilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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363

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 305

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

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\vskip0.400000\baselineskip

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<223> Ala=naftilalanina

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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364

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<210> 306

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_FEATURE

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Ala=naftilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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365

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\hskip1cm

366

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_FEATURE

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Ala=naftilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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390

\hskip2.5cm

391

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392

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393

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<220>

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<220>

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402

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<220>

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403

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\hskip0.75cm

404

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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405

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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406

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<220>

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<220>

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407

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<220>

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<220>

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<223> AMIDACIÓN

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408

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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409

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<220>

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<220>

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 346

413

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 347

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 347

414

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 348

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 348

415

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<210> 349

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<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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417

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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\hskip0.7cm

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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\newpage

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

429

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 362

\vskip1.000000\baselineskip

430

\hskip2.5cm

431

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 363

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 363

432

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 364

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 364

\hskip0.9cm

433

\vskip1.000000\baselineskip

434

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 365

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\hskip0.7cm

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 367

\vskip1.000000\baselineskip

438

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<400> 368

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439

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\hskip1.1cm

440

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 369

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

\newpage

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<400> 369

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441

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 370

\vskip1.000000\baselineskip

442

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

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<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

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<400> 371

443

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<210> 372

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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444

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<210> 373

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\hskip0.7cm

447

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 376

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449

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<211> 40

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 377

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450

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

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451

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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453

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<210> 381

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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<400> 381

454

\hskip2.5cm

2000

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\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 382

\vskip1.000000\baselineskip

455

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<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 383

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0.8cm

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\vskip1.000000\baselineskip

457

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<220>

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<223> Artificial

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 387

\vskip1.000000\baselineskip

462

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 388

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 388

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Asp Leu Pro Leu}

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<210> 389

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<211> 5

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 389

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\sa{Asp Asn Pro Ser Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 5

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 390

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Asp Asp Pro Pro Leu}

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<210> 391

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 391

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\sa{Glx Gly Pro Pro Ile}

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\vskip0.400000\baselineskip

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<220>

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<400> 392

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 6

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<220>

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\sa{Ser Glu Glu Pro Pro Ile}

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 394

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\sa{Thr Lys Phe Thr Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 395

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\sa{Ser Gln Glu Ile Val Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 396

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<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 396

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\sa{Ser Glu Glu Ile Val Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<213> Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 397

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\sa{Asp Asn Pro Ile Val Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 398

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\sa{Thr Lys Ile Val Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 399

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<222> (1)..(1)

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<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 399

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 400

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<211> 6

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 400

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\sa{His His His His His His}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 401

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<211> 6

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 401

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Asp Asn Pro Ser Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 402

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 402

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Thr Lys Phe Thr Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 403

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(2)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 403

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Glx Gly Pro Pro Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 404

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 404

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Asn Asp Asp Pro Pro Ile}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 405

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 405

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Ile Asp Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 406

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 406

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\sa{Ser Leu Asp Val}

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<211> 4

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 407

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Leu Asp Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 408

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 408

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Ile Asp Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 409

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 409

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Ile Asp Val}

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

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<212> PRT

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 410

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Val Leu Ile Asp Leu}

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 411

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\sa{Val Leu Phe Asp Val}

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 412

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Val Leu Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 413

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 413

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ile Leu Phe Asn Ile}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 414

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 414

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Leu Leu Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 415

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 415

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Leu Leu Phe Asn Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 416

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 416

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ile Leu Leu Glu Gln}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 417

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 417

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ile Leu Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 418

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 418

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ile Leu Leu Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 419

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 419

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Leu Leu Glu Leu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 420

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 420

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Met Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 421

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 421

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Val Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 422

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 422

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Val Leu Glu Met}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 423

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 423

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Met Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 424

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 424

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Val Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 425

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 425

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Ala Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 426

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 426

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Thr Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 427

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 427

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Ile Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 428

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 428

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Leu Ile Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 429

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 429

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Asn Met Ile Glu Met}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 430

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 430

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Asn Met Ile His Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 431

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 431

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Asn Met Ile His Met}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 432

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 432

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Gln Met Met Glu Met}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 433

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 433

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Leu Leu Phe Asn Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 434

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 434

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Arg Ala Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 435

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 435

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Lys Ala Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 436

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 436

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Arg Ala Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 437

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 437

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Lys Gln Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 438

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 438

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Lys Asp Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 439

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 439

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Lys Ala Asp}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 440

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 440

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Lys Ala Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 441

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 441

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Lys Gln Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 442

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 442

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Arg Gln Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 443

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 443

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Lys Ala Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 444

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 444

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Arg Ala Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 445

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 445

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Arg Gln Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 446

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 446

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Lys Gln Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 447

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 447

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Lys Ala Asn}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 448

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 448

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Lys Ala Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 449

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 449

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Ala Ala Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 450

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 450

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Arg Gln Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 451

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 451

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Arg Ala Asp}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 452

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 452

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Lys Thr Gln}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 453

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 453

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Arg Ala Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 454

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 454

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Arg Ala Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 455

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

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<212> PRT

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<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 455

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{ala Arg Gln Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 456

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 456

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Lys Gln Glu}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 457

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 457

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Arg Ala Asp}

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 458

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 458

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Lys Ala Asp}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 459

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 459

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Arg Ala Arg}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 460

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 460

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Ala Arg Glu Gln Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 461

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 461

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Glu Lys Lys Arg Lys}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 462

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 462

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ser Gln Arg Glu Arg Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 463

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 463

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Glu Lys Gln Gln Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 464

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 464

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Gln Leu Ala Gln Gln Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 465

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 465

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Ala Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 466

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 466

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Ala Gln Glu Gln Ile Leu Ala His Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 467

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 467

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 468

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 468

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 469

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 469

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala ys Leu Leu Ala Lys Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 470

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 470

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 471

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 471

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 472

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 472

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 473

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 473

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 474

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 474

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 475

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 475

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 476

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 476

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 477

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 477

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 478

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 478

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 479

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 479

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 480

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 480

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Gln Asn Ala His Ile Phe Ala His Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 481

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 481

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Gln Asp Ala Gln Ile Phe Ala His Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 482

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 482

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Gln Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 483

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 483

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Gln Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 484

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 484

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 485

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 485

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\sa{His Ala Gln Ala His Ile Leu Ala His Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 486

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 486

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{His Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 487

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 487

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{His Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 488

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 488

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{His Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 489

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 489

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{His Thr Asn Ala Arg Ile Leu ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 490

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 490

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 491

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 491

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 492

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 492

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 493

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 493

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 494

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 495

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 496

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 497

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 498

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 499

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 499

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 500

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 500

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210>

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 500

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 501

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 501

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Gln Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 502

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 502

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Thr Thr Val Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 503

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 503

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 504

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 504

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Leu Leu Arg Lys}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 505

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 505

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 506

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 506

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Pro Ser Leu Ser Ile Asp}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 507

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 507

\vskip1.000000\baselineskip

463

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 508

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (37)..(37)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 508

\vskip1.000000\baselineskip

464

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 509

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 509

\vskip1.000000\baselineskip

465

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 510

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 510

\vskip1.000000\baselineskip

466

\hskip1cm

467

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 511

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 511

468

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 512

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (38)..(38)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 512

469

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 513

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 513

\vskip1.000000\baselineskip

470

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 514

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 514

\vskip1.000000\baselineskip

471

\hskip0.7cm

3000

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 515

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 515

\vskip1.000000\baselineskip

472

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 516

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 516

\vskip1.000000\baselineskip

473

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 517

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 517

\vskip1.000000\baselineskip

474

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 518

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 518

\vskip1.000000\baselineskip

475

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 519

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (40)..(40)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 519

476

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 520

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 4

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 520

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Glu Lys Gln Gln}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 521

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 521

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Ala Arg Asn Gln Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 522

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 522

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Glu Arg Asn Gln Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 523

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 523

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Glu Lys Asn Gln Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 524

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 524

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Gln Arg Glu Arg Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 525

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 525

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Glu Arg Glu Arg Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 526

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 526

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Glu Lys Glu Arg Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 527

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 527

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Lys Glu Lys Gln Arg Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 528

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 528

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{Ala Glu Ala Ala Ala Lys}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 529

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 529

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{ala Ala His Ala Ala Ala}

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 530

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 530

\vskip1.000000\baselineskip

\sa{His Ala His Ala His Ala}

Claims (12)

1. Un péptido no nativo que comprende la secuencia

-X_{2}X_{3}PSLSIDX_{10}PX_{12}X_{13}LLRTLLELEKTQSQRERAEQNAX_{36}IFAX_{40}V

en donde

a) X_{2} se selecciona de nada y D;

b) X_{3} se selecciona de nada y N;

c) X_{10} se selecciona de L y V;

d) X_{12} se selecciona de L y F;

e) X_{13} se selecciona de L, F e Y;

f) X_{36} se selecciona de R, H y Q;

g) X_{40} se selecciona de H y R;

o variantes del mismo que tienen al menos 90% de identidad con la secuencia, siendo dichas variantes agonistas de CRF_{2}R.

2. El péptido según la reivindicación 1, en el que la secuencia X_{2}X_{3} se selecciona del grupo que consiste en DN,
y - -.

3. El péptido según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la secuencia X_{12}X_{13} se selecciona de LL, LF, FF y LY.

4. El péptido según la reivindicación 3, en el que X_{10} se selecciona de L y V.

5. El péptido según la reivindicación 4, en el que X_{36} se selecciona de R, H y Q.

6. El péptido según la reivindicación 5, en el que X_{40} se selecciona de H y R.

7. El péptido según la reivindicación 1, seleccionado de las SEC. nº: 324, 328, 331, 333, 334, 341, 384, 385, 386 y 387.

8. Un péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de uso para evitar o tratar un trastorno modulado por CRF_{2}R CRF_{2}R.

9. El péptido de la reivindicación 8, en el que el trastorno es la atrofia del músculo esquelético.

10. Un ácido nucleico aislado que codifica el péptido de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

11. Un anticuerpo aislado específico frente a un péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Una composición farmacéutica que comprende:

a)

una cantidad segura y eficaz del péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y

b)

un vehículo farmacéuticamente aceptable.