TW200302276A - Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists - Google Patents

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200302276 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎肽和編碼彼之核酸於治療CRF2R調節 之疾病上的用途。 【先前技術】 CRFR和配體 迄今已鑑定出至少2種促腎上腺皮質激素釋出因子（ CRF )受體（0^尸1尺和CRF2F )，其係歸屬於與G蛋白質偶 合之受體（GPCR )類。CRFA或CRF2R經激動劑活化後將 導致腺苷酸環化酶之G α s活化作用。腺苷酸環化酶催化 cAMP之生成，該cAMP隨後顯現數種作用，其包括活化蛋 白質激酶A、釋出胞內鈣離子及活化經促細胞分裂劑活化 之蛋白質的激酶（MAP激酶）。其他之硏究中，CRF受 體經激動劑活化後，胞內肌醇三磷酸之合成的增加建議 CRFR亦與G"偶合。 已自人體、大鼠、小鼠、雞、母牛、鯰魚、青蛙及羊 體內選殖出CRFil^l] CRF2R。CRFil^D CRF2R各別具有獨特 之分佈型態。已自人體中選殖出3種CRF2R受體之異構物 及r型）。於大鼠中已鑑定出α型和/3型crf2r 之同系物。 該等CRFR之數種配體/激動劑係爲已知，其包括促腎 上腺皮質激素釋出因子（或激素、CRF、CRH )、優克肽I (urocortin I )、優克肽II(或壓克肽（stresscopin)相關 (2) (2)200302276 肽）、優克肽ΠI (或壓克肽）、優緊肽I ( u r 〇 t e n s i η I )、 克非肽（sauvagine )及其他相關肽類。促腎上腺皮質激素 釋出因子與CRFil^D CRF2R結合，並使CRhl^C] CRF2R活化 。CRF係身體對壓力反應之主要調節物。該41個胺基酸所 構成之肽係作爲下丘腦-垂體-腎上腺激素軸（ΗΡΑ軸）之 主要調控者，而能於神經元、內分泌及免疫過程中扮演主 要之角色。此外，所有已知之CRFR配體間存在有本質上 之序列同質性。再者，已鑑定出2個CRF2R選擇性配體，其 係爲優克肽II (或壓克肽相關肽）及優克肽ΙΠ (壓克肽） 。該等肽已自多種哺乳動物及魚類中鑑定出。 經由使用受體選擇性激動劑及拮抗劑，可藥理性地區 分CRF受體和非CRFR。該選擇性激動劑及拮抗劑，以及 CRFR除去之小鼠(CRFR knockout mice )，已被用於決定 那一個CRF受體調節特定之生物反應。 CRFiR之角色已被充分地了解。CRFiR基因已被切除 (CRFtR knockout )之小鼠證實存有受損之壓力反應及降 低之似焦慮行爲。CRF!R係該ΗΡΑ軸之主要調節者。詳言 之，CRF係自下丘腦釋出且經由下丘腦-垂體門系統被運載 至前垂體，且CRF與該前垂體之細胞表面上的CRF!R反應 。藉由激動劑活化CRF!R導致ACTH自該前垂體細胞釋出至 體循環中。該釋出之ACTH與位於腎上腺皮質之細胞表面 上的ACTH受體結合，導致釋出腎上腺皮質激素（包括腎 上腺皮質類固醇）。腎上腺皮質類固醇調節許多作用’該 作用包括，但不限於，經由機轉（其涉及胸腺及脾之萎縮 (3) (3)200302276 )所造成之免疫系統的抑制。因此，CRFiR之活化係經由 該ΗΡΑ軸之活化而間接地造成免疫系統之調降（down-regulation) 〇 CRF2R之角色尙未被充分地了解。CRF2R基因已被切 除（CRF2R knockout)之小鼠證實經優克肽刺激後存有受 損或降低之食物攝取、及無血管擴張之現象，但存有正常 之壓力反應。利用CRF2R之實驗證實CRF2R係感應CRFR激 動劑之低血壓/血管擴張作用及對小鼠經CRFR激動劑處 理後所觀察到之食物攝取降低現象。 骨骼肌萎縮及肥大 此外，CRF2R涉及骨骼肌萎縮之調控及肥大之誘發。 骨骼肌係塑性組織，其能迅速地因應生理上對工作或代謝 需要之要求而作出改變。肥大係指骨骼肌質量之增加，而 骨骼肌萎縮係指骨骼肌質量之減少。急性骨骼肌萎縮可歸 因於各種不同之原因，其包括，但不限於：因手術而停止 使用、床上休息、或破裂骨；因脊髓損傷、自體免疫疾病 或傳染性疾病所造成之神經切除/神經損傷；治療非相關 病症所使用之糖皮質激素；因感染或其他原因所造成之敗 血症；因疾病所造成之營養限制或飢餓；及太空旅行。骨 骼肌萎縮之發生係經由正常之生物過程；然而，於某些醫 療情況下，該正常生物過程導致肌肉萎縮至衰弱之程度。 例如，急性骨骼肌萎縮對病患自固定狀態（其包括，但不 限於，矯正手術所伴隨者）之復原存有顯著之限制。於該 -8- (4) (4)200302276 情況下，克服骨骼肌萎縮所需要之復原期間通常比修復原 始損傷所需要之時間來得長。該急性停止使用性萎縮對老 人年是一種特殊性問題，因爲老人年於肌肉功能和骨質上 已患有本質上與年齡有關之病症，且該萎縮可導致永久性 之行動不能和過早死亡。 骨骼肌萎縮亦可歸因於慢性病症，諸如癌惡病質、慢 性發炎、AIDS惡病質、慢性阻礙性肺疾病（COPD)、充 血性心衰竭、遺傳疾病，例如肌肉營養不良、神經變性疾 病及肌痛症（sarcopenia，與年齡有關之肌肉喪失）。於 該等慢性疾病中，骨骼肌萎縮可導致過早喪失行動能力， 因而增加與該疾病有關之死亡。 對於控制骨骼肌萎縮或肥大之分子過程的了解甚少。 啓動骨骼肌萎縮之機制係不同於各種不同之萎縮啓動機制 ，於受影響之骨骼肌纖維中發生數種常見之生化改變，其 包括蛋白質合成之減少及蛋白質降解之增加，以及由慢（ 高度氧化代謝/慢收縮性蛋白質異構型）至快（高度糖原 酵解代謝/快收縮性蛋白質異構型）纖維轉換之收縮性和 代謝酶蛋白質同功酶特性之改變。額外發生之骨骼肌的改 變係包括血管分佈之損失和胞外母組織之重建。該快和慢 轉換肌肉證實於適當條件下之萎縮，其伴隨有取決於特定 萎縮刺激或條件所產生之相對肌肉損失。重要的是，所有 之這些改變係協同地被調控，且依據生理和代謝需要之改 變而被開啓或關閉。 於哺乳動物物種間，使萎縮和肥大發生之過程係一致 -9- (5) (5)200302276 的。許多硏究已經證實於齧齒類動物和人體內在萎縮期間 發生相同基本之分子、細胞及生理過程。因此，已成功地 利用齧齒類動物之骨骼肌萎縮模式以了解並預測人體之萎 縮反應。例如，於齧齒類動物和人體中藉由各種不同之方 法所誘發之萎縮係於肌肉解剖、交互部分區域、功能、纖 維類型轉換、收縮性蛋白質表現、及組織學上產生相似之 變化。此外，數種試劑已經證實可於齧齒類動物和人體內 調控骨骼肌萎縮。該等試劑包括合成代謝性類固醇、生長 激素、似胰島素之生長因子I、/3 -腎上腺素激導之激動劑 及CRF2R激動劑。該等數據一起證實齧齒類動物和人體 之骨骼肌萎縮係歸因於相同之機轉。 某些試劑已顯示能調控骨骼肌萎縮並被證實能用於人 體以治療該病症，然而該等試劑具有不欲之副作用，諸如 心肌肥大、贅瘤生成、多毛症、雌性雄性化、增加發病率 和致死率、肝臟損傷、低血糖症、肌肉骨骼疼痛、增加之 組織腫脹、心動快速、及水腫。現今，對於急性或慢性骨 骼肌萎縮並沒有高度有效且可選擇之治療方法。因此，持 續需要鑑定出其他之治療劑以治療骨骼肌萎縮。 肌肉營養不良 肌肉營養不良包含一組遺傳性且具漸進性之肌肉病症 ’其於臨床上係藉由骨骼肌衰弱之選擇性分佈而加以區別 。肌肉營養不良之2種最常見之型式係Duchenne型營養不 良和Becker型營養不良，每i種皆起因於營養不良基因（ (6) (6)200302276 dystrophin gene)上1個突變之遺傳，該營養不良基因係位 於Xp21位置。其他之營養不良包括，但不限於，肢-帶肌 肉營養不良（其係歸因於多個遺傳位置之突變，該遺傳位 置包括p94鈣離子素（calpain)、黏合素（adhalin) 、r_ 肌多糖及/3 -肌多糖之位置）、筋膜肩胛與肱骨（ Landouzy-Dejerine )肌肉營養不良、肌強直病性營養不良 、及Emery-Dreifuss肌肉營養不良。Duchenne型肌肉營養 不良之徴狀係絕大部分出現於男性身上，其包括搖擺步態 、腳趾走路、脊柱前凸、經常跌倒、及站立困難和不良於 爬階梯。病患於約3至7歲開始出現徵狀，大部份之病患受 限於輪椅長達10至12年，且許多病患於約20歲因呼吸性倂 發症死亡。現行對Duchenne型肌肉營養不良之治療包括給 予脫氫可的松（prednisone，一種腎上腺皮質類固醇藥物 )，若無治療效果時，即顯示肌肉強度之衰退及遲緩性行 動不能。咸信腎上腺皮質類固醇（諸如脫氫可的松）之作 用係藉由阻斷免疫細胞之活化和滲入，該免疫細胞係藉由 起因於該疾病之肌肉纖維損傷而沈澱。不幸的是，腎上腺 皮質類固醇治療方法亦造成骨骼肌萎縮，此一結果否定於 該等病患體內阻斷免疫反應所帶來之某些好處。因此，持 續需要鑑定出治療劑，其能緩和肌肉纖維損傷並延緩患有 肌肉營養不良之病患開始出現行動不能之現象，但能比現 行之治療方法導致產生較少之骨骼肌萎縮。 【發明內容】 -11 - (7) (7)200302276 發明簡述 本發明提供經分離之肽類，其係爲CRF2R激動劑。 特定言之，本發明提供經分離之肽或編碼彼之核酸，其係 爲CRF、優克肽I、優克肽II、優克肽III、克非肽、優緊肽 I或相關之肽衍生物類。本發明亦提供藥學組成物，其包 含安全有效量之本發明的經分離之肽及藥學上可接受之賦 形劑。本發明進一步提供組套，其包含單位劑型之經分離 的肽及使用說明。 φ 投遞本發明之肽或編碼彼之核酸、藥學組成物或組套 至需要治療之個體體內能有效地治療CRF2R調節之疾病， 諸如肌肉萎縮或耗廢。本發明亦提供對本發明之肽類具專 一性之抗體。最後，本發明提供本發明之肽或編碼彼之核 酸於製造藥物以治療需要治療之個體體內CRF2R調節之疾 病的用途。 本發明包含式（I )所示之經分離的非天然肽類： · alpha-beta-gamma-delta-epsilon-zeta-eta-theat ( I) 其中： a· alpha ( α )包含式Χ!Χ2Χ3Χ4Χ5Χ6之序列，其中： Χι，Χ2及Χ3係各別選自空白、a、e、d、g、n、p 、Q、S、T或 Z; χ4係選自 F、I、L、P、T或 V; -12 - (8) 200302276 X5係選自 A ' I、P、S、T或 V; X6係選自I、L、M或N; b. beta (冷）包含式SXsDX!。之序列，其中： X8和X!〇係各別選自I、L、或V; c. gamma( r )包含式XiiX^Xn之序歹!]，其中： X"係選自P、S、V或T ;且 X12和X!3係各別選自A、萘基丙氨酸（以B表示）、

C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q'R、S、T 、V、W或 Y ; d. delta ( 5 )包含式Χ!4Χ15Χ16之序歹[J，其中： ΧΜ系選自I、L或Μ ; Χμ係選自L、或Μ ; ΧΜ系選自S、Ν、Q、或R ; e. epsilon( ε )包含式 XnXuXwXnXn 之序歹U，其中： Xi7係選自 V、I、L、T、K、E、N或 Q;

χ18係選自L、M、V、A或T; XM系選自I、F、L或M; X2◦係選自D、E、N或Η ;且 Χη係選自 L、V、I、Q、Μ或 R ; f. zeta ( Γ )包含式 Χ22Χ23Χ24Χ25 之序歹[]，其中： Χη係選自空白、A、D、E、S或Τ; X23係選自空白、K或R ; 又24係選自空白、人、11、1^、1^、〇、丁或丫； Χ25係選自空白、£、0、1、尺、1^、（2或尺； -13- 200302276 Ο) g. eta( 7?)包含式 X26X27X28X29X3 0X3!之序歹[j，其中： 又26係選自人、0、0、11、：^、1^、（2或3;

Xu係選自 A、Ε、I、L、Μ或 Q ;

Xn係選自八、尺、11、（^、11或¥;

Xh 係選自 A、E、K、M、N或 Q; X3。係選自Η、K、N、Q或R ; X3!係選自A或K ;

h. theta ( 0 )包含式 X 3 2 X 3 3 NX 3 5 X 3 6 X 3 7 X 3 8 X 3 9 X 4 〇X41 之序列，其中： X32係選自A、E、H或T ; χ33係選自A、D、E、I、L、N、Q、R、S或T; Χ35係選自Α或R ; χ36 係選自 Ε、Η、I、K、L、N、Q或 R;

Xu係選自F、I、L、M或Y ; 係選自L、F或M ;

X39係選自A、D、E、N或Q ; X4〇 係選自 A、D、E、H、I、K、N、Q、R、S或 T;

Xu係選自A、F、I或V ; 及其變異體。 所有上述引證之文獻，其相關部分係倂入本文中以作 爲參考；任何文獻之引證並不解釋爲其可作爲本發明之先 前技藝。 序列表說明 -14- (10) (10)200302276 表1說明能與CRF受體結合之各種不同之蛋白質和 蛋白質片段序列。該所選擇之序列包括記載對應之 Genbank或Derwent取得號碼及報告取得之動物物種，以及 編碼相同或幾近相同之胺基酸序列的相關核苷酸序列之取 得號碼。這些已知之序列和本發明之新穎序列係進一步列 示於序列表中。

-15- (11)200302276 表1 序列描述 胺基酸 SEQINNO: 物種 Genbank(GB),Swiss-Prot(SP)或 Derwent(D)之 核苷酸取得號碼 相關之 Genbank(GB) 或 Derwent(D)取得 號碼 優克肽I片段 2 人類 AF038633(GB)胺基酸殘 基83-122之片段 AC109828(GB) AX015619(GB) AV708591(GB) AV708591(GB) AAZ35707(D) AAT73432(D) 優克肽II片段 4 人類 AF320560(GB)胺基酸殘 基72-109之片段 優克肽III片 段 6 人類 AF361943(GB)胺基酸殘 基118-157之片段 AY026949(GB) 促腎上腺皮 質激素釋出 激素片段 8 人類 V00571(GB)胺基酸殘基 154-194之片段 AC090195(GB) AC090196(GB) BC002599(GB) AC021240(GB) E00245(GB) 促腎上腺皮 質激素釋出 因子片段 10 羊 E00212(GB) J00803(GB) M22853(GB) 克非肽 11 樹蛙 {Phyllomedusa sauvagei) P01144(SP)

-16- (12) (12)200302276 發明詳述 字詞辭典 本文所使用之字詞的定義係如下所述。 「激動劑」表示任何能活化受體之化合物，其包括， 但不限於，抗體。例如，CRFR激動劑包括，但不限於， CRF、優克肽I、優克肽π、優克肽III、優緊肽〗、克非肽 、及相關之類似物。 「抗體」在其各種不同之文法型式上係表示免疫球蛋 白分子和免疫球蛋白分子之免疫活性部份，即含有能專一 性與抗原結合之抗原結合部位的分子。本文所使用之「經 分離之抗體」一詞表示一種抗體，其已經部分或完全地自 其天然相關之蛋白質和天然存在之有機分子中分離出來。 「結合親和性」表示配體與受體相互作用之傾向，且 對特定之CRF配體_CRFR相互作用而言係與解離常數呈反 向關係。該解離常數之測量可直接地藉由標準飽和、競爭 '或動力學結合技術法、或間接地藉由涉及功能性分析和 終點之藥學技術法。 「嵌合抗體」表示一種抗體，其所含之結構元件係源 自於2種或多種不同之抗體分子，即源自於不同之動物物 種。嵌合抗體包括，但不限於，已知稱爲「人類化抗體」 之抗體’其包括，但不限於，藉由已知之互補決定區移植 (complementarity determining region grafting)技術所 產生之嵌合抗體。 ^ CRF」表示促腎上腺皮質激素釋出因子，即爲促腎 (13) 200302276 上腺皮質激素釋出激素（CRH ) 。CRF肽之實例包括r/h CRF和羊CRF (參閱USP 4,4 1 5,5 5 8 )及其類似物。

^ CRF類似物」表示作用如同CRFR之配體的物質。 適當之CRF類似物可得自於各種不同之脊椎動物物種，且 包括，但不限於，諸如克非肽（參閱，例如，USP 4,60 5,642 )、優緊肽（參閱，例如，USP 4,9 08,3 52 和 4,5 3 3,65 4 )、鼠優克肽II、人類優克肽之相關肽（Reyes， T.M. et al., Prco. Nat' 1 Acad. Sci. 9 8:2843 -2848，200 1 ) 、優克肽（參閱，例如，WO 97 /00063 )、人類優克肽II (壓克肽之相關肽）、人類優克肽III (壓克肽）、河豚 URP I、河豚URP II、優繋肽I、及描述於USP 4,4 1 5,5 5 8 ; 4,489,163 ； 4,594,329 ； 4,605,642 ； 5,109,111 ' 5,235,036 ;5,278,1 46 ； 5,43 9,8 8 5 ； 5,493,006 ； 5,663,292 ； 5,824 » 771;5,844,074;及5,869,450之〇1^類似物的物質。特定 之CRF類似物包括hUcnl (人類優克肽I，AF03 8 63 3 ( GB )

);hUroII (人類優克肽II或壓克肽相關肽）（AF3 20560 );hUroIII (人類優克肽III或壓克肽，AF3 6 1 943 )； hCRF (人類促腎上腺皮質激素釋出因子）（V〇〇571 ( GB ));oCRF (羊促腎上腺皮質激素釋出因子E002 1 2 ( GB ));Svg (克非肽，P01 144 ( SP ))。 「CRFR激動劑」表示一種化合物或分子，其具有活 化CRF!R或CRF2R或兩者之能力。 「CRFR」表示CRF:R或CRF2R。該「CRFR」亦包括截 短及/或突變之蛋白質，其中該受體分子中對於配體結合 -18- (14) (14)200302276 或訊號傳遞時不需要之區域已被刪除或修飾。 「CRFiR」表示任何源自於任一動物物種之CRF^R& 異構型。該CRFiR先前被稱爲CRF-RA，PC-CRF，CRF，( Perrin, M.H·，et al. Endocrinology 1 3 3: 3058-3061 ( 1 993 )，Chen, R.，et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8967-897 1 ( 1 993 ) , Chang，C-P. et al.，Neuron 11:1187-1195 (1 993 ) ，Kishimoto，T.5 et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 1 1 08- 1 1 1 2 ( 1 995 )及 Vita，N. et al.，FEBS Lett. 3 3 5:1 - 5 ( 1 993 ))或 CHR 受體。 CRF!R之定義包括，但不限於，此類編碼受體之cDNA 或基因組序列資料庫中之受體。該等序列包括取得號碼： X72304 、 E11431 、 L23332 、 192584 、 T37068 、 T28968 、 Q 8 1 95 2、L23 3 3 3、NM —0043 82、AF 1 803 0 1、T28970、 L2 5 43 8 、 L24096 、 1925 86 、 Q8 1 954 、 AH00679 1 、 NM_007762 、 X72305 、 AF054582 、 Y14036 、 AF229359 、 AF2293 6 1、AB 0 5 543 4 及 L4 1 563。可自 GenBank或 Derwent 取得該等受體之核苷酸和蛋白質序列。 「CRF2R」表示任何源自於任一動物物種之crf2r的 異構型。該CRF2R先前被稱爲HM-CRF、CRF-RB，( Kishimoto， T .， et al .， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:1108-1112 ( 1995 )和 Perrin， M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:2969-2973 ( 1 995 ))。 CRF2R之定義包括，但不限於’此類編碼受體之DNA 序列已寄存於序列資料庫中之受體。該等序列包括取得號 -19- (15) (15)200302276 碼:U3 45 87、E 1 2752、NM__00 1 8 83、T 1 2247、T66 5 08、 AFO 1 1 406、AFO 1 93 8 1、U 1 625 3、T 1 2244、T28972、 U 1 7 8 5 8、NM —009953、Y 1 4 0 3 7 及 AF 2 2 9 3 6 0。可自 GenBank 或Dei*went取得該等受體之核苷酸和蛋白質序列。 「抑制」表示部份或完全阻斷特定之過程或活性。例 女口’化合物若能完全地或部份地防止肌肉萎縮，則該化合 物係抑制骨骼肌萎縮。 「經分離之肽」表示當使用物理、機械或化學方法以 自正常情況下與該蛋白質有關之細胞成份中移出該肽後， 該肽係稱爲「經分離」。熟習此技藝之人士當能利用標準 純化方法以得到經分離之肽。 「經分離之核酸」表示一種核酸分子，其本質上係自 編碼其他多肽之污染核酸分子中分離出來。其純化和序列 鑑定技術係已習知。 若2個DNA序列間之連接本性不會（1 )導致產生移 碼突變、（2 )干擾啓動子區域指導編碼序列轉錄之能力 '或（3 )干擾對應之RN A轉錄體被轉譯爲蛋白質之能力 ’則該2個DNA序列係稱爲「操作性關連」。例如，當編 碼序列與調控序列係共價連接使得編碼序列之轉錄係在該 調控序列之影響或控制之下，該編碼序列與調控序列係爲 操作性關連。因此，當啓動子區域能夠達成DNA序列之 轉錄，使得所產生之轉錄體能夠被轉譯爲所欲之肽，則該 啓動子區域係與該編碼序列操作性關連。 「選擇性激動劑」表示激動劑對某些受體比其他之受 -20- (16) (16)200302276 體通常具有較大，適宜地顯著較大之活性’而非該激動劑 對該其他之受體完全不具有活性。 胺基酸序列或核苷酸序列之「序列一致性」或「同質 性」係藉由 BLAST ( Basic Local Alignment Search Tool )分析法決定，其係利用算術法藉由程式blastP、blastm 、blastx、tblastn 及 tblastx ( Alt schul et al. ( 1 9 9 7 )

Nucleic Acids Res. 25，3389-3402和 Karlin et al. ( 1990 )Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87，2264-2268 )進行分析 ，該程式係經剪切以進行序列相似性搜尋。針對探詢序列 與資料庫序列，藉由該BLAST程式所使用之方法首先係考 慮相似之片段（含有間隙（gaps，非連續）及不含有間隙 (連續）者），隨後係評估所有鑑定之配對的統計意義， 及最終找出滿足預先選定之統計意義臨界値的配對結果。 對序列資料庫之相似性搜尋的基本問題之討論，請參閱文 獻 Altschul et al. ( 1 9 9 4 ) Nature Genetics 6, 119-129 ° 對柱狀圖、描述、直線排列、預期値（即報告對資料庫之 配對數的統計意義臨界値）、捨去點、矩陣及過濾標準（ 低複雜度）之搜尋參數係置於不存在之位置（default settings )。對長度超過85個核苷酸或胺基酸之探詢序列 ，建議使用 BLOSUM62矩陣（Henikoff et al. ( 1 992 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89，1 09 1 5 - 1 09 1 9 )，其係爲藉 由blastp、blastx、tblastn及tblastx所使用之不存在記分矩 陣。 對於blastn，藉由Μ (即對一對配對之殘基的回饋分 -21 - (17) (17)200302276 數）對N (即對不配對之殘基的處罰分數）之比例設定分 數矩陣，其中Μ和N之不存在値係分別爲+5和_4。調整4個 blastn參數値如下：Q = 10 (間隙創造之處罰値）；R=l〇 ( 間隙延伸處罰値）；wink=l (沿著探詢序列在每第wink個 位置上產生字意）；及g a p w = 1 6 (在產生間隙之直線排列 中設定窗品寬度）。相當之Blastp參數設定値係Q = 9 ; R = 2 ;wink=l ;及gapw = 32。藉由GCG套裝軟體版本1〇·〇所進 行之序列間的Bestfit比對係使用DNA參數GAP = 50 (間隙 創造之處罰値）和LEN = 3 (間隙延伸處罰値），且蛋白質 比對之對應設定値係GAP = 8及LEN = 2。 「骨骼肌肥大」表示骨骼肌質量或功能或兩者之增加 〇 「骨骼肌萎縮」表示如同「肌肉耗廢」，且表示骨骼 肌質量或功能或兩者之降低。 在描述蛋白質結構和功能時，使用該蛋白質所包含之 胺基酸。該胺基酸亦可以其慣用之簡稱表示：A = T = Ala = 丙氨酸；T = Thr =蘇氨酸；V = Val =纈氨酸；C = Cys =半胱氨 酸；L = Leu=白胺酸；Y = Tyr =酪氨酸；I = Ile=異白胺酸； N = Asn=天冬醯胺；P = Pro=脯氨酸；Q = Gln=麩醯胺酸； F = Phe =苯丙氨酸；D = Asp =天冬氨酸；W = Trp =色氨酸； E = Glu=麩胺酸；M = Met=甲硫胺酸；K = Lys=離胺酸； G = Gly =甘胺酸；R = Arg =精氨酸；S = Ser* =絲氨酸；H = His = 組織胺酸。Z = Gle =吡咯烷酮羧酸係用於說明已經形成內部 環狀內醯胺之N端麩胺酸或麩醯胺酸。此已描述於序列表 -22- (18) (18)200302276 之「MODIFIED —RES」徵中。B係萘基丙氨酸，即於某些 肽中丙氨酸之修飾，其係已經描述於序列表之「 miscellaneous feature」（雜項特徵）中，出現於序列表 中之肽序列。Ac係用於描述經乙醯化修飾之1^112端，其係 記載於「MODIFIED — RES」特徵中。本發明之肽亦經修飾 以於羧基端具有醯胺基。此係描述於序列表中之「 MODIFIED — RES」特徵中。爲了表示於天然同系物中胺基 酸之刪除或缺失，說明書全文中係使用「-」或「空白」 (nil ) 〇 除非另有說明，所有說明書使用之技術和科學用語係 熟習蛋白質化學、藥學或分子生物學之人士所了解者。說 明書所描述之方法、材料及實施例並非作爲限制之用途。 其他類似於或相當於說明書所描述之方法和材者可用於實 施或測試本發明。 肽類 # 本發明包含式（I )之經分離的非天然肽： alpha-beta-gamma-delta-epsilon-zeta-eta-theta ( I)

式（I )中，alpha ( α )包含式XiXdsXdsXs之序列 ，其中X!、X2及X3係分別選自空白、A、E、D、G、N、P 、（^、8、丁或2;又4係選自卩、1、1^、？、丁或¥;乂5係選自 A、I、P、S、T或V;且，X6係選自I、L、M或N。於本發 明之一方面，α包含式XiXaXsXeXsXs之序列，其中乂！係 空白；X係選自D、E或Z ; X4係選自D、G或N ; X4係選自L -23- (19) (19)200302276 或p ; x5係選自P或S ;且，χ6係選自I、L、Μ或N。於一較 佳體系中，α進一步包含選自_EDLPL(SEQ ID NO:388) 、-DNPSL ( SEQ ID N〇:3 89 ) 、-DDPPL ( SEQ ID NO : 3 90 )、-ZGPPI ( SEQ ID NO:391) 、---PSL 或…IVL之序列 ，其中「一」表示空白。於另一較佳體系中，α包含序 列-ZGPPI。於另一較佳體系中，α包含序列_dnpSL。於 另一較佳體系中，α包含序列…-IVL。於另一較佳體系中 ，α包含序列---PSL。 於本發明之另一方面，α包含式XlX2X3X4X5X6之序 列，其中义以系空白；Χ2係空白；χ3係空白；χ4係選自F、；[ 、：L、Ρ或V; Χ5係選自Α、I、S、Τ或V;且，Χ6係L。於 另一較佳體系中，α包含選自-一1乂1^、---?1^、---1>!^、-…FAL、——VIL或…PSL之序歹[J。於另一較佳體系中，α包 含序列…-IVL。 再於本發明之另一方面，α包含選自SQEPPI ( SEQ ID N 0 : 3 9 2 ) 、SEEPPI ( SEQ ID NO : 3 9 3 ) 、-DNPSL、… IVL、-TKFTL ( SEQ ID NO:3 94 ) 、-ZGPPI、SQEIVL (

SEQ ID NO:3 95 ) 、SEEIVL ( SEQ ID NO : 3 96 ) 、DNPIVL

(SEQ ID NO:3 97 ) 、TKI VL ( SEQ ID NO : 3 9 8 ) 、ZGIVL (SEQ ID NO :3 99 ) 、SDNPSL ( SEQ ID NO :40 1 )、 STKFTL ( SEQ ID NO:402 ) 、SZGPPI ( SEQ ID NO: 403 ) 、或 NDDPPI ( SEQ ID NO:404 )之序歹ij。 再於本發明之另一方面，α之前可存有多組織胺酸（ HHHHHH，SEQ ID N0:400 )或其他之肽標記，其可用於 (20) 200302276 純化或偵測本發明之肽。

式（I)中，beta(y5)包含SX8DX1()之序列，其中X8 和X1Q係各別選自I、L或V。於一較佳體系中，/3包含選自 SIDL ( SEQ ID NO:405 ) 、SLDV ( SEQ ID NO:405 )、 SLDL ( SEQ ID NO:407 ) 、SIDI ( SEQ ID NO:408 )、或 SIDV ( SEQ ID NO:409 )之序列。於另一較佳體系中’冷 包含選自SID V或SLDV之序列。再於另一較佳體系中，/3 包含序列SIDL。再於另一較佳體系中，/3包含序列SLDV 。再於另一較佳體系中，^包含序列SIDV。

式（I)中，gamma( T )包含式X11X12X13之序歹ίί ’ 其中Χη係Ρ、Τ、V或S，且XidDXu係各別選自A、Β (萘 基丙氨酸），C、D、E、F、G、H、I、K'L、M、N、P 、Q、R、S、T、V、W或Y。於本發明之一較佳體系中， 又^係卩。於另一較佳體系中，r包含選自PAB、PAF、 PAH、PAQ、PAY、PFB、PFE、PFF、PFG、PFH、PFI、 PFL、PFQ、PFV、PFW、PFY、PGY、PHB、PHF、PHH、 PHQ、 PHW、PHY、PIA、PIB、PID、PIE、PIF、PIG、 PIH、 PII、PIL、PIQ、PIR、PIT、PIV、PIW、ΡΙΥ、PKY 、PLB、PLE、PLF、PLG、PLH、PLI、PLL、PLQ、PLV 、PLW、PLY、PNY、PQB、PQF、PQH、PQI、POL、PQQ 、PQV、PQW、PQY、PRY、PSY、PTB、PTE、PTF、PTH 、PTI、PTV、PTW、PTY、PVB、PVY、PWF、PWH、 PWQ、PWW、PWY、PYB、PYF、PYH、PYI、PYL、PYQ 、PYT、PYV、PYW、PYY、SLE、SLG、SIG、或 VIG 之 -25- (21) 200302276

序列。於本發明之另一較佳體系中，r包含選自pfe、 PFG、PFH、PFQ、PFY、PLE、PLG、PLH、PLQ、PLY、 PTE、PTH、PTY、PIE、PIH、PIQ、PIY、PIG、PTN 或 PTS之序列。再於另一較佳體系中，r包含選自PFE、PFG 、PFH、PFQ、PFY、PLE、PLG、PLH、PLQ、PLY、PTE 、PTH、PTY、PIE、PIH、PIQ、PIY、PYY、PEE、PTW 、PQY、PHY、PII、PIL、PTI、PTF、PTL、PIV、PIT、 PTV或PIE之序列。再於另一較佳體系中，r包含選自PIG 、PTN、PTS或PIG之序列。再於另一較佳體系中，r包含 選自 PFQ、PYW、PLQ、PIG、PLY、PUY、PTY、PTY、 PIG、PLL、PLF、或PFF之序列。再於另一較佳體系中， r包含序列PIG。再於另一較佳體系中’ r包含PFQ°

式（I)中，delta( 5 )包含式X14X15X16之序歹!J ’其 中Xl4係選自I、L或M; Xl5係選自1或]^1;且’ Xi6係選自 S、N、Q或R。於一較佳體系中，5包含選自ILS、IMN、 LLQ、LLR或MLR之序列。於一較佳體系中，5包含序列 LLQ 或 LLR。 式（I)中，epsilon( ε )包含式 X17X18X19X20X21 之 序列，其中Χ17係選自\^、1、1^、丁、：^、£、>][或（3;又18 係選自L、Μ、V、Α或Τ; Χΐ9係選自I、F、L·或Μ; Χ2〇 係選自D、E、N或Η;且，Χ2ι係選自L'V'bQ'M· r。於一較佳體系中，^包含選自VLIDL ( SEQ ID NO:4 10 )、VLFDV ( SEQ ID NO:411) 、BLIEI ( SEQ ID NO:412 )、ILFNI ( SEQ ID N0 413 ) ； LLIEI ( SEQ ID NO :4 14 -26- (22) 200302276 )、LLFNI ( SEQ ID NO:415 ) > ILLEQ ( SEQ ID NO:416 )> ILIEI ( SEQ ID NO:417 ) 、ILLEI ( SEQ ID NO: 4 1 8 ) ;TLLEL ( SEQ ID N0 419 ) 、KMIEI ( SEQ ID NO: 420 ) 、KVIEI ( SEQ ID NO :42 1 ) 、EVLEM ( SEQ ID NO: 422 ) 、EMIEI ( SEQ ID NO:423 ) 、EVIEI ( SEQ ID NO:424 ) 、EAIEI ( SEQ ID NO:425 ) 、ETIEI ( SEQ ID NO:426 ) 、EIIEI ( SEQ ID NO:427 ) 、ELIEI ( SE Q ID NO : 4 2 8 )、

NMIEM ( SEQ ID N0.429 ) 、NMIHR ( SEQ ID NO: 43 0 ) 、NMIHM ( SEQ ID NO:43 1 ) > QMMEM ( SEQ ID N0.432

)或LLFNI ( SEQ ID NO :43 3 )之序列。於本發明之一較 佳體系中，ε 包含選自 VLIDL、VLFDV、ILFNI、LLFNI 、：[LLEQ、TLLEL或ΚΜΙΕΙ之序歹!j。於另一較佳體系中， ε包含選自VLIDL、VLFDV、ILFNI或ILEQ之序列。再於 另一較佳體系中，ε包含選自ΚΜΙΕΙ或ILLEQ之序列。再 於另一較佳體系中，ε包含序列KVIEL、KMIEI、ILLEI、 ILLEQ或TLLEL。再於另一較佳體系中，ε包含序列 ΚΜΙΕΙ。再於另一較佳體系中，ε包含序列ILLEQ。 式（I )中，zeta ( Γ )包含式 X 2 2 X 2 3 X24X25 之序歹!1， 其中X22係選自空白、A、D、E、S或T ; X23係選自空白 、：^或R ; X24係選自空白、A、Η、Μ、N、Q、T或Y ;且 ，χ25係選自空白、Ε、D、I、Κ、Ν、Q或R。於本發明 之一較佳體系中，Γ包含式Χ22Χ23Χ24Χ25之序列，其中χ22 係選自空白、D或Ε ; Χ23係選自空白、Κ或R ; Χ24係選自 空白、A、H、M、N、Q、Τ或Υ ;且，Χ25係選自空白、Ε -27- (23) 200302276 、D、I、K、N、Q或R。於另一較佳體系中，Γ包含選自 SRAE ( SEQ ID NO:43 4 ) ERAR ( SEQ ID NO:43 6 ) TKDR ( SEQ ID N0 438 ) AKAR ( SEQ ID NO:440 ) ERQR ( SEQ ID NO:442 ) ERAE ( SEQ ID NO:444 ) EKQR ( SEQ ID NO 446 ) TKAR ( SEQ ID NO:448 ) ERQE ( SEQ ID NO:45 0 ) EKTQ ( SEQ ID N0.452 ) ARAE ( SEQ ID NO:454 ) AKQE ( SEQ ID NO:456 ) AKAD ( SEQ ID NO:45 8 ) EKQQ ( SEQ ID NO:520 ) 、EKAR ( SEQ ID NO:43 5 )； 、EKQE ( SEQ ID NO:43 7 )、 、TKAD ( SEQ ID N0.439 )、 、AKQR ( SEQ ID NO:441 )、 、AKAE ( SEQ ID NO:443 )、 、ARQR ( SEQ ID NO:445 )、 、TKAN ( SEQ ID NO:447 )、 、EAAR ( SEQ ID NO:449 )、 、ARAD ( SEQ ID NO:45 1 )、 、ARAR ( SEQ ID NO:453 )、 、ARQE ( SEQ ID NO:45 5 )、 、TRAD ( SEQ ID NO:457 )、 、TRAR ( SEQ ID NO:45 9 )、

AA

RR

AAR -R、- RAR、___A、--AR、-ARA、-R-R、A-AR、A-A-、A —、 ARA-或之序歹!1。再於另一較佳體系中，t包含選自 EKAR、ERAR、EKQE或TKDR之序列。再於另一較佳體系 中，（包含序列EKQE、EKTQ、人尺人尺或EKAR。 式（I)中，eta( )包含式 X2 6 X 2 7 X2 8 X2 9 X3 ()X3 1 2 序列，其中又26係選自人、0、0、11、：^、1^、（^或3;又27 係選自人、£、1、1^、厘或卩；乂2 8係選自人、11、尺、（^、11 或乂；又29係選自八、；£、1(:、？^、？^或（^;:^3()係選自^1、^： 、N、Q或R;且，χ3ΐ係選自A或K。於本發明之一較佳 -28- (24) 200302276 體系中，？？包含選自 AAREQA ( SEQ ID NO:460 )、 KEKKRK ( SEQ ID NO:461) 、S QRERA ( SEQ ID NO: 462

)、KEKQQA ( SEQ ID NO:463 ) 、QLAQQA ( SEQ ID NO:464 ) 、AARNQA ( SEQ ID NO:521 ) 、KERNQA ( SEQ ID NO:522 ) 、KEKNQA ( SEQ ID NO:523 )、 KQRERA ( SEQ ID NO:524 ) 、KERERA ( SEQ ID NO:525

)、KEKERA ( SEQ ID N0 526 ) 、KEKQRA ( SEQ ID

NO:527 ) 、AEAAAK ( SEQ ID NO:52 8 ) 、AAHAAA ( SEQ ID NO:529 )、或 HAH AH A ( SEQ ID NO : 5 3 0 )之序 列。於另一較佳體系中，7?包含選自AAREQA或KEKKRK 之序列。再於另一較佳體系中，々包含序列AAREQA。再 於另一較佳體系中，C包含序列SQRERA或KEKQQA。再 於另一較佳體系中，7?包含序列KEKQQA。

式（I)中，theta( 0 )包含式 X32X33N 3 4 X3 5 X 3 6 X3 7 X 3 8 X3 9 X4 〇X41 之序列，其中 X32 係選 自 A、E、Η或 T ; X33 係選自 A、D、E、I、L、N、Q、R 、8或T ; X35係選自A或R ; X36係選自E、Η、I、K、L 、N、Q或R ; R37係選自F、I、L、M或Y ; X38係選自L 、卩或M ; X39係選自A、D、E、N或Q ; X4〇係選自A ' D 、E、H、I、K、N、Q、R、S或T;且，X41 係選自 A、F 、I或V。於本發明之一較佳體系中，0包含式 X32X33N 3 4 X 3 5 X 3 6 X 3 7 X 3 8 X 3 9 X 4 〇X41 之序列，其中 X32 係選 自 A、E或 T;X33 係選自 A、D、E、N、Q、S-T;X35 係選自A或R ; X36係選自Η、I、L、N、Q或R ; X37係選 -29- (25) 200302276 自F、I、L、Μ或Y ; X38係選自L、F或Μ ; Χ39係選自A 、D、Ε、Ν或 Q;X40 係選自空白、A、0、H、Q、R、S 或T ;且，X41係選自I或V。於另一較佳體系中，0包含 選自 AANRLLLDTV ( SEQ ID NO:465 ) 、AAQEQILAHV ( SEQ ID NO:466 ) 、ANNAELLAEI ( SEQ ID NO:467 )、 ANNAHLLAHI ( SEQ ID NO:468 ) 、ANNAKLLAKI ( SEQ ID N O : 4 6 9 ) > ANNALLLATI ( SEQ ID N O : 4 7 0 )、

ANNALLLDTI ( SEQ ID NO:471) 、ANNANLLANI ( SEQ ID NO:472 ) 、ANN AQLL AHI ( SE Q ID NO:473 )、 ANNAQLLAQI ( SEQ ID NO:474 ) 、ANNARILARV ( SEQ ID NO:475 ) 、ANNARLLARI ( SEQ ID NO:476 )； ANNARLLDTI ( SEQ ID NO:477 ) 、ANNRLLLATI ( SEQ ID NO:478 ) 、ANNRLLLDTI ( SEQ ID N 0:4 7 9 ) EQNAHIFAHV ( SEQ ID NO 480 ) 、EQNAQIFAHV ( SEQ ID NO:48 1 ) > EQNARIFARV ( SEQ ID NO:482 )

EQNRIIFDS V ( SEQ ID NO:48 3 ) 、ETNARILARV ( SEQ ID N O : 4 8 4 ) 、HAQAHILAHV ( SEQ ID N O : 4 8 5 HSNRKIIDIA ( SEQ ID NO:486 ) 、HSNRKLLDIA ( SEQ ID NO:487 ) 、HSNRKLMEII ( SEQ ID NO:4 8 8 ) HTNARILARV ( SEQ ID N0.489 ) 、TNNRLLLARV ( SEQ ID N 0:4 9 0 ) 、TNNRLLLDTI ( SEQ ID NO:491 ) TSNRKLMEII ( SEQ ID NO:492 ) 、TTNARILARN ( SEQ ID NO:493 ) 、TTNARILARV ( SEQ ID NO:494 ) TTNARLLATV ( SEQ ID NO:495 ) 、TTNARLLDRV ( -30- (26) 200302276 SEQ ID NO:496 ) 、TTNARLLDTV ( SEQ ID NO 497 )、 TTNRLLLARV ( SEQ ID NO:498 ) 、TTNRLLLATV ( SEQ ID NO:499 ) 、T TNRLLLD T V ( S E Q ID NO: 5 00 )、 TTQARILARV ( SEQ ID NO 501)或 TTVARILARV (

SEQ ID NO:502)之序列。再於另一較佳體系中，0包含 選白 TTNARILARV、 ANNALLLDTI、 ANNALLLATI 、 TTNARLLDTV或TTNARLLDRV之序歹[J °再於另一較佳體 系中，0 包含序列 ANNARLLDTI、ANNARLLARI、 ANNALLLDTI 、 ANNALLLATI 、 TTNARLLDRV 、 TTNARILARV 、 ANNRLLLDTI 、 EQNARIF ARV 、 EQNAHIFAHV、或EQNAQIFAHV。熟習此技藝之人士當會g 了解Θ包含肽之C端。 本發明之肽亦已經被描述爲具有4 1個胺基酸之某些較 佳序列的肽。特別例示者爲下述之肽片段：ZGPPISIDLP (SEQ ID NO:5 03 )對殘基 X2-Xn，LLRK (

SEQ ID NO.5 04 )對殘基 X14-Xi7，IEIDKQEKEKQQ A ( SEQ ID NO:5 0 5 )對殘基 X i 9 - X3 i，P S L S ID ( SEQ ID NO:5 06 )對殘基 X4-X9，及 LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA ( SEQ ID NO: 5 07 )對殘基 X 1 4 - 3 5 ° 所揭示之肽類的變異體及編碼彼之核苷酸序列亦涵蓋 於本發明中。本文所使用之「變異體」表示本質上類似於 式（I)之肽且可作爲CRF2R激動劑之肽類、多肽類或蛋 白質類，或編碼彼等之核苷酸序列。可以許多方式改變式 -31 - (27) (27)200302276 (I )之肽以產生涵蓋於本發明中之變異體，該方式包括 胺基酸取代、刪除、截短、插入及修飾。該等改變之操作 方法係爲習知。例如，藉由突變編碼彼之核苷酸序列可製 備變異體。突變和核苷酸序列改變之方法係爲習知。參閱 ，例如，Kunkel ( 1 9 8 5 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488-492; Kunkel et al. ( 1 9 8 7 ) Methods in

Enzymol. 1 54: 3 67-3 82; U S. Pat，No. 4,873,1 92; Walker and Gaastra， eds. ( 1 9 8 3 ) Techniques in Molecular Biology ( MacMillan Publishing Company, New York)及 本文所引證之文獻。於該變異體之一較佳體系中，式（I )之肽的取代作用係保留性取代，因爲其最低地破壞該變 異體之生化性質。 因此，當導入突變以取代胺基酸殘基時，正電荷殘基 (Η、K及R )適宜地係以正電荷殘基取代，負電荷殘基（ D和Ε )適宜地係以負電荷殘基取代，且中性非極性殘基 (A、F、I、L、Μ、Ρ、V及W )適宜地係以中性非極性殘 基取代。於該變異體之另一較佳體系中，該肽之總電荷、 結構或疏水性/親水性可加以改變而本質上未損及其CRF2R 激動活性。再於另一較佳體系中，該變異體係式（I )之 肽的活性片段。再於另一較佳體系中，修飾式（I )之肽 係藉由乙醯化、羧基化、磷酸化、糖基化、泛素化及標記 化，其完成係藉由對該蛋白質之活體內或活體外酶催化反 應，或藉由利用經修飾之胺基酸以合成該肽。對胺基酸修 飾之一般非限制性實例包括對Υ、S及Τ殘基之磷酸化； (28) (28)200302276 對K殘基之甲基化；對κ殘基之乙醯化；對p和K殘基 之羥基化；對Ε殘基之羧基化；對S、Τ或Ν殘基之糖基 化；及，對Κ殘基之泛素化。該變異體亦可包括其他之 功能部位，諸如抗原決定標記和His標記（例如，該肽可 爲融合蛋白質）。 再於另一較佳體系中，變異體之意義包含式（I)之 肽的肽模擬體。該模擬體表示1個胺基酸或胺基酸類似物 ，其具有該胺基酸之相同或相似之功能特性。因此，例如 ，精氨酸類似物可爲精氨酸之模擬體，若該類似物所含之 側鏈於生理pH下具有正電荷，其係爲精氨酸之胍鐵側鏈 反應基團的特徵。可作爲適當之模擬體的有機分子之實例 係例示於USP 5，8 07,8 1 9說明書之表1中。通常，本發明 之變異體或編碼彼之核苷酸序列對其各別之天然胺基酸序 列具有至少70%，通常80%，適當地達至90%，較適宜地 9 5 %，甚爲適宜地9 7 %，更爲適宜地9 8 %，且最爲適宜地 9 9%之序列相同性。融合蛋白質、或N端、C端或內部之延 長、刪除或插入至該肽序列將不會影響相同性。 使用本發明之肽類作爲CRFaR激動劑 本發明之肽類係用於治療各種不同之藉由CRF2R或 CRFaR活性所調節之疾病、病症及徴狀。本文所使用之厂 疾病」、「病症」及「徵狀」係可交互使用。本文所使用 之「藉由CRF2R調節」或「藉由CRF2R活性調節」所描述 之病症係指病症、徵狀或疾病，其中CRF2R活性係減輕該 (29) (29)200302276 病症或該疾病或病症之1或多種生物性顯示的有效工具； 或，干擾生物性聯級中之1點或多點，該生物性聯級係導 致該病症或反應該進行之病症；或，減輕該病症之1或多 個徵候。因此，受「調節」之病症包括：（1 )缺少crf2r 活性係該病症或1或多種生物性顯示之「原因」，其中該 活性之經遺傳改變係藉由感染、刺激、內部刺激、或某些 其他之原因；（2)該疾病或病症或該疾病或病症之1或多 個可觀察之顯示係藉由CRF2R活性而減輕（缺少CRF2R活 性無需因果地與該疾病或病症或其可觀察到之顯示有關） ;(3 ) CRF2R活性干擾能導致該疾病或病症或與該疾病 或病症有關之生化聯級或細胞聯級的一部分。對此， CRF2R活性改變該聯級，因此控制該疾病、徵狀或病症。 於本發明之一較佳體系中，本發明之肽類不具有或僅 具有微弱之CRFiR激動劑活性。因此，本發明之肽類特 別適於治療CRF2R調節之病症。一種該CRF2R調節之病症 係骨骼肌萎縮。誘發骨骼肌萎縮可藉由因手術而停止使用 、床上休息、或破裂骨；因脊髓損傷所導致之神經切除/ 神經損傷；自體免疫疾病；傳染性疾病；治療非相關疾病 所使用之糖皮質激素；因感染或其他原因所造成之敗血症 ;因疾病所造成之營養限制或飢餓；癌惡病質；慢性發炎 ;AIDS ;惡病質；慢性阻礙性肺疾病（COPD );充血性 心衰竭；肌痛症及遺傳疾病；例如，肌肉營養不良、神經 變性疾病。 於另一較佳體系中，CRF2R調節之病症的治療導致骨 (30) (30)200302276 骼肌質量與功能之增加。影響骨骼肌質量與功能之疾病和 徵狀包括，但不限於，骨骼肌萎縮或耗廢，其包括因疾病 、手術、床上休息或意外事故之不使用所造成之急性萎縮 /耗廢；因脊髓損傷、自體免疫疾病或傳染性疾病所造成 之神經傷害；治療非相關病症所使用之糖皮質激素；因感 染或其他原因所造成之敗血症；因疾病所造成之營養限制 或飢餓；及，太空旅行；以及，慢性萎縮/耗廢，其包括 癌惡病質、慢性發炎、AIDS惡病質、COPD、充血性心衰 竭、遺傳疾病，例如肌肉營養不良、神經變性疾病及肌痛 症（與年齡有關之肌肉損失）。 再於另一較佳體系中，治療之crf2r調節之病症包括 影響骨之病症。影響骨之疾病和徵狀包括，但不限於，因 疾病、手術、床上休息或意外事故之不使用所造成之骨損 失；因骨髓損傷、自體免疫疾病或傳染性疾病所造成之神 經傷害；治療非相關病症所使用之糖皮質激素；因感染或 其他原因所造成之敗血症；因疾病所造成之營養限制或飢 餓；及，太空旅。與年齡和激素有關之骨損失（骨質疏鬆 症）亦包括在內。 再於另一較佳體系中，治療之CRFiR和CRF2R之病症 包括影響心臟和循環系統之病症，其包括，但不限於，高 血壓、充血性心衰竭、因心臟病發作對心臟產生之損傷、 局部缺血再灌流損傷、中風、偏頭痛、記憶喪失、 Alzheimer氏疾病、癡呆、及類似疾病。 再於另一較佳體系中，治療之CRF2R調節之病症包括 (31) (31)200302276 影響關節之病症，其包括，但不限於，關節炎，特別是骨 關節炎和風濕性關節炎。 再於另一較佳體系中，治療之crf2r調節之病症包括 代謝疾病，其包括肥胖症和糖尿病。 再於另一較佳體系中，治療之CRF2R調節之病症包括 :疼痛減少；腫脹減少；過敏反應，過敏；降低體溫；抑 制食慾；充血性心衰竭；壓迫和焦慮；影響親腎上腺皮質 激素（ACTH )分泌至不欲之低量；控制食慾、覺醒及認 知功能；及，預防壓迫之長期效果，諸如焦慮病症、神經 性厭食及憂鬱病抑鬱。 「治療」表示於最低要求下，投遞本發明之肽能於哺 乳動物個體中，適宜地於人體中，緩和CRF2R調節之病症 。因此，「治療」包括預防CRF2R調節之病症發生於哺乳 動物體內，特別是當該哺乳動物易於罹患該CRF2R調節之 病症，但尙未診斷出罹患該病症；抑制該CRF2R調節之病 症；及/或，減輕或逆轉該CRF2R調節之病症。本發明之方 法係用於預防CRF2R調節之病症，然而應了解的是「預防 」並不要求該CRF2R調節之病症被完全地阻撓。本文所使 用之「預防」表示熟習此技之人士能鑑別易於罹患該 CRF2R調節之病症的群體之能力，使得於該CRF2R調節之 病症的徵候發生前可投遞本發明之肽和組套。對特定之 CRF2R調節之病症具危險性之群體可被輕易地鑑另ί]出。例 如，對發展肌肉萎縮症具危險性之群體可藉由鑑定該病症 之基因特徵上的突變而被判別出。例如，先前所討論之 -36- (32) (32)200302276

Duchenne和 Becker營養不良係導因於位於Χρ21位置上 之營養不良基因的遺傳突變。具有該突變之群體中之個體 係爲發展肌肉營養不良之危險群。因此，病患群體係爲可 鑑別者，且可於疾病進展之前，對病患投遞本發明之組成 物或單一劑量型式之組套。因此，於該個體中肌肉萎縮或 耗廢之進展將被「預防」。 核酸分子 本發明進一步提供核酸分子，其編碼式（I )之肽及 其變異體，且適宜地爲經分離之型式。本文所使用之「核 酸」係RNA或DNA，其編碼上述本發明之肽，或係互補於 編碼該肽之核酸序列。特別能滿足者係基因組DNA、 cDNA、mRNA及反向分子，以及基於可選擇之骨架或包括 可選擇之鹼基（源自天然來源或合成者）的核酸。 本發明進一步提供還原劑核酸分子之片段。該編碼核 酸分子之片段表示完整蛋白質編碼序列之小部份。依據所 欲之用途，決定片段大小。例如，若選擇之片段係編碼本 發明之肽的活性部份，則該片段需足夠大以編碼該肽之功 能區域。 作爲聚合酶鏈反應（PCR)之探針或特定引子或用於 合成編碼本發明之肽的基因序列之編碼本發明之核酸分子 的片段（即合成寡核苷酸）可輕易地藉由化學方法（例如 ，Matteucci et al.，J. Am. Chem. Soc.，1 03: 3 1 8 5 -3 1 9 1 ( 1 98 1 )之磷酸三酯法）或利用自動合成方法加以合成。此 -37- (33) (33)200302276 外，較大之DNA片段可藉由已知之方法輕易地加以製備 ，諸如合成一組寡核苷酸（其具有不同之基因分子片段） ，隨後連接該寡核苷酸以建立完整經修飾之基因。 本發明之編碼核酸分子可進一步地經修飾以含有用於 診斷和探針目的之可偵測的標記。各種不同之該標記係爲 習知，且可用於標記本文所使用之編碼分子。適當之標記 包括，但不限於，生物素、放射線標記之核苷酸及類似物 。熟習此技藝之人士可輕易地使用該標記物以得到經標記 之本發明之核酸分子的變異體。在未破壞蛋白質活性之情 況下，可藉由於轉譯過程中之刪除、加入、或改變倂入蛋 白質序列之胺基酸，進行一級結構之修飾。該取代作用或 其他之改變所產生之蛋白質，其編碼胺基酸序列之核酸係 涵蓋於本發明之範圍內。 製備肽類或表現肽之細胞系 本發明之肽類可用於各種不同之用途，其包括，但不 限於，作爲藥學試劑以治療CRF2R調節之病症。熟習此技 藝之人士應當暸解的是，於本發明之某些較佳體系中，經 純化之肽係最爲有用的，而於其他之較佳體系中，表現該 肽之細胞系係最爲有用的。 因爲式（I )之肽類係短多肽，熟習此技藝之人士當 能明瞭合成本發明之肽類可藉由利用此技藝所習知之技術 ，經由直接合成法，而非重組方法。參閱文獻Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag，Heidelberg ( 19 8 4 -38- (34) (34)200302276 );且諸如經由固相合成法，參閱文獻，例如Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 8 5: 2 1 49-54 ( 1 963 ) ； Barany et al.,

Int. J. Peptide Protein Res.，3 0: 705 -73 9 ( 1 987 )及 U.S.

Pat. No. 5,424,3 0 8 〇 例如’狀類之合成可藉由利用Applied Biosystem， Inc. ( ABI) Model 43 3自動合成儀，或多反應器合成儀 (Model Symphony™, Protein Technology, Inc. ( PTI ) )。關於利用該ABI合成儀所合成之肽類，所有反應劑係 購自ABI (除了哌啶係購自Aldrich ) 。Fmoc胺基酸係購 自 ABI (除了 Fmoc-L-Pyr Chem-Impek) 。Rink Amide 樹 脂係購自Nova Chemicals。使用具有單一偶合之標準0.1 mmole FastMoc化學品。對固相肽合成法（SPPS )之一般 Fmoc化學方法包括（1 )利用哌啶切割Fomc保護基；（2 )活化胺基酸之羧基；及，（3 )令活化之胺基酸與已結 合肽鏈之樹脂的胺基終端偶合以形成肽鍵。利用2- ( 1 H-苯並三唑-1-基）-1，1，3,3-六氟磷酸四甲基尿鏺（HBTU) 以活化胺基酸。於筒中乾燥經保護之胺基酸（l.Ommol ) 溶解於HBTU，Ν,Ν-二異丙基乙胺（DIEA )及1-羥基苯並 三唑（HOBt)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF)溶液中，並 加入額外之Ν-甲基吡咯烷酮（ΝΜΡ )。經活化之Fmoc胺 基酸幾乎立即形成，且將該溶液直接轉移至反應槽中。藉 由傳導性測量監視並控制Fmoc去保護之步驟。肽鏈係構 築於Rink Amide樹脂上，因爲需要C端醯胺。利用NMP和 二氯甲烷（D C Μ )充分地沖洗終產物。 (35) (35)200302276 關於利用PTI多重合成儀所合成之肽類，所有之Fmoc 胺基酸係購自Nova Biochem (除了 Fmoc-Pyr係購自Chme-Impex)。標準之0.05mmole Fmoc合成法係用於合成 。Fmoc 胺基酸（0.4 mmol)係溶解於HBTU ( 20 0mM)和 N-甲基嗎啉（NMM，0.4M)之DMF溶液中，並加入額外 之NMP。經活化之Fmoc胺基酸幾乎立即形成，且將該溶 液直接轉移至反應槽中。進行Fmoc去保護之步驟2次。肽 鏈係構築於Rink Amide樹脂上，因爲需要C端醯胺。利 用NMP和D CM充分地沖洗最終合成之產物。 對新近合成之肽進行去保護。自該合成儀中取出含有 經合成之肽的樹脂，且簡單地進行空氣乾燥。室溫下利用 1.5-2.0ml之切割混合溶液（含有95%三氟乙酸（TFA )， 2.5%乙二硫醇、2.5%硫代茴香醚及2.5%酚（w/v )之水溶 液）處理4小時，將該肽自該樹脂上切割下來，且同時 於去除條件下，除去側鏈保護基[對Asp、Gin、Tyr、Thr 及Ser，爲0·特丁基（OtBu );對Arg，爲五甲基色滿- 6-磺醯基（Pmc);對Trp和Lys，爲特丁氧鑛基（Boc); 對His、Asn及Gin爲三苯甲基（Trt)]。藉由過瀘作用自 該樹脂分離切割溶液。利用水（1 5ml )稀釋瀘液。進行6 次乙醚萃取以切割肽產物。將該肽冷凍乾燥並於純化前貯 存於-2〇 °C下。 純化去保護之肽並進行特徵分析。將肽粉末溶解於 5 0%乙酸溶液中，並將其注入至Vydac ( 10cm內徑，25Cni 長，C-8管柱，5 // m顆粒大小及3 00 A孔徑）上以進行純 (36) (36)200302276 化。利用Beckman系統Gold高效液相層析（HPLC )，其具 有雙波長（220nm和280nm )紫外光偵測器。程式化乙腈 之線性梯度，將其導入至該管柱中以自其他物質中分離出 該肽產物。利用Pharmacia分級收集器收集流出液，並將 各別分離之分級液進分析級HPLC和MALDI-TOF MS (飛 行質量光譜之基質輔助的雷射解析離子化時間）分析以特 徵化確定相同性和純度。 本發明亦利用重組DNA技術以製備該肽類或表現該肽 類之細胞系。該重組方法係爲習知。製備rDNA分子之方 法係爲習知，例如參閱文獻Sambrook et al.，Molecular Cloning-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press ( 1 98 9 )。爲表現本發明之重組肽，製 備表現載體，其包含編碼所欲多肽之核酸於1或多種調控 元件之控制下。自所討論或請求之肽序列，演繹出編碼本 發明之肽類的核酸序列。 藉由此技藝已習知之方法，可將編碼所欲之肽的經分 離之核酸分子連接至適當之表現載體中。可用於本發明之 目的的宿主表現載體系統包括，但不限於，微生物，諸如 細菌（例如，大腸桿菌、枯草桿菌），其係以含有編碼本 發明之肽的核苷酸序列之重組噬菌體DNA、質體DNA或黏 接質體DN A表現載體加以轉形；酵母菌（例如，酵母菌屬 ，Saccharomyces，Pichia)，其係以含有編碼本發明之肽 的核苷酸序列之重組酵母菌表現載體加以轉形；昆蟲細胞 系統，其係以含有編碼本發明之肽的核苷酸序列之重組病 -41 - (37) (37)200302276 毒表現載體（例如，竿狀病毒）加以感染；植物細胞系統 ，其係以含有編碼本發明之肽的核苷酸序列之重組病毒表 現載體（例如，花椰菜花葉病毒（CMV )，煙草花葉病毒 (TMV))加以感染或重組質體表現載體（例如，Ti質量 )加以轉形；或，哺乳動物細胞系統（例如，COS、CHO 、HEK293、NIH3T3 )，其含有具有源自哺乳動物細胞基 因組之啓動子（例如，金屬硫肽啓動子）或源自哺乳動物 病毒（例如，逆轉錄病毒LTR)之啓動子的重組表現構築 體，且亦含有編碼本發明之肽的核苷酸序列。 於細菌系統中，依據被表現之肽的用途，可便利地選 用許多不同之表現載體。例如，當需要大量之該蛋白質時 ，能表現大量蛋白質產物之載體係適宜的。熟習此技藝之 人士當能製造該載體構築體並利用各種不同之方法以純化 蛋白質，該方法包括選擇性之純化技術，諸如融合蛋白質 選擇管柱和抗體管柱，及非選擇性純化技術。 於昆蟲蛋白質表現系統中，竿狀病毒A. californica核 多面體病毒（AcNPV )係用於作爲載體以於果實蟲（S. frugiperda )細胞中表現外來基因。對此，編碼本發明之 肽的核苷酸序列係殖入該病毒之非必要區域中，且置於 AcNPV啓動子之控制下。隨後該重組病毒係用於感染細胞 ，其中插入之基因係被表現，且藉由利用熟習此技藝之人 士所習知之許多技術之一以純化該蛋白質。 於哺乳動物宿主細胞中，可利用許多以病毒爲基底之 表現系統。利用該表現系統通常需要於載體中創造出特殊 -42- (38) (38)200302276 之起始訊號以有效地轉譯所插入之核苷酸序列。若所使用 之核脊酸序列的一部份並不含有內源性起始訊號，則此點 特別重要。藉由熟習此技藝之人士所習知之1或多種方法 ’可完成該起始訊號之置換（在插入核苷酸序列之編碼區 域框中）以及加入轉錄和轉譯增進元件，及該重組蛋白質 之純化。於哺乳動物宿主細胞中亦爲重要的是，選擇適當 之細胞型式’其能夠進行該重組蛋白質之必需的轉譯後修 飾。該修飾（例如，切割，磷酸化，糖基化，乙醯化等） 需要選擇適當之宿主細胞，其含有該修飾所需之酶。該宿 主細胞包括，但不限於，CH〇、KEK293、川113丁3及COS等 ，且係熟習此技藝之人士所習知者。 對重組蛋白質之長期高表現而言，穩定之表現係適宜 的。例如，穩定表現本發明之肽類的細胞系可經遺傳改造 。熟習此技藝之人士依循已知之方法（諸如，電穿孔、磷 酸鈣轉染或脂質體媒介之轉染）可產生穩定表現本發明之 肽類的細胞系。此通常係利用表現載體藉由轉染細胞而完 成，該表現載體含有適當之表現控制元件（例如，啓動子 序列、增強子序列、轉錄中止序列、聚腺苷酸化作用部位 、轉譯起始部位等），可選擇之標記及所欲之基因。該可 選擇之標記可如所欲之基因般存在於相同之載體中，或存 在於不同之載體中，其係與含有編肽序列之載體共同轉染 。於該表現載體中可選擇之標記可賦予對選擇之抗性，且 使細胞允許載體穩定地整合倂入至其染色體中，並生長以 形成斑點，該斑點可被選殖並於細胞系中擴張。可選擇性 -43- (39) (39)200302276 ，利用可選擇之標記的物理特性，該表現載體可對表現該 標記之細胞進行選擇’即表現綠色螢光蛋白質（GFP )能 藉由利用螢光活化之細胞分類（FAC S )分析以進行表現 該標記之細胞的選擇。 熟習此技藝之人士能夠選擇適當之細胞型式以進行轉 錄以選擇所欲之序列已成功地倂入細胞中之細胞。例如， 當可選擇之標記係單純疱疹病毒胸苷激酶、次黃嘌呤-鳥 嘌呤轉磷酸核糖基酶或腺嘌呤轉磷酸核基酶時，適當之細 胞型式係分別爲tk·、hgprt-或aprt-細胞。或者，可使用正 常細胞，其中可選擇之標記係dhfr、gpt、neo或hygro，其 分別具有對氨甲蝶呤、霉酚酸、G-4 18或潮霉素之抗性。 抗體之製備 能選擇性地辨識出本發明之肽類的1或多種抗原決定 基之抗體亦涵蓋於本發明之範圍內。該抗體包括，例如， 多種抗體、單株抗體、嵌合抗體、人類抗體、單鏈抗體、 Fab抗體、F ( ab’2 ) 片段，利用Fab表現庫所產生之 分子，由轉殖基因之鼠所產生之人類抗體（多株或單抗體 )，及任何上述之抗原決定基結合片段。 該抗體可與基因療法倂用以評估，例如，本發明之肽 類於已導入該基因之細胞或病患組織中的表現。 爲產製抗體，藉由利用此技藝已習知之方法，經由注 射本發明之肽類、抗肽抗體、抗肽類似物抗體或其免疫生 成片段，可免疫各種不同之宿主動物。爲產製抗個體基因 -44- (40) (40)200302276 型抗體、免疫原係抗肽抗體或抗肽類似物抗體。抗個體基 因型抗體之產製係描述於，例如，USP 4,699,8 80中。適 當之宿主動物包括，但不限於，兔、鼠、山羊、綿羊及馬 。免疫方法係爲習知。多株抗體可自免疫動物之血淸中純 化出，或單株抗體可由已習知之方法加以製造。該技術包 括，但不限於，Kohler和Milstein之已知融合瘤技術、人 體B細胞融合瘤技術、及EBV融合瘤技術。單株抗體可爲 任何一種免疫球蛋白，其包括IgG、IgE、IgM、IgA及IgD ，其含有kappa或lambda輕鏈。產製及利用嵌合抗體之技 術係爲習知，且描述於，例如，USP 5,8 07,7 1 5 ; 4,8 1 6,3 97 ； 4,8 1 6,5 67 ； 5,5 3 0,1 0 1 ； 5,5 8 5,0 8 9 ； 5,693,76 1 ;5,693,762; 6，180,370;及 5,824,307中。 測定CRF2R選擇性之分析 本發明之肽類的藥理活性和選擇性可利用已公開之測 試方法加以測定。參閱文獻，例如，美國專利申請案號 09/799978。因爲CRFilUH CRF2R係同源蛋白質，可預期某 些CRF2R之激動劑亦能作爲激動劑。如上所述， CRFd之活化係誘發ΗΡΑ軸之活化，因爲增加之腎上腺皮 質類固醇產量將導致骨骼肌萎縮。在大多數想要增加肌肉 質量或功能之情況，並不想要活化該HP Α軸。當選擇用於 治療CRF2R調節之病症（與肌肉營養不良無關）的肽時， 適宜的是該肽對CRF2R具選擇性。適宜地，該肽對CRF2R 之選擇性係爲對CRFJ之10倍（即，對CRF2R之活性係爲 (41) (41)200302276 對CRbRilO倍），較適宜地爲100倍，最適宜地爲1 000倍 或高於1000倍。公開之硏究結果已證實腎上腺皮質類固醇 於治療肌肉營養不良之益處，因此CRF2R激動劑當用於 治療肌肉營養不良時保留某種程度之CRFiR激動活性係 有益的。據此，爲治療肌肉營養不良，適宜的係使用在類 似之濃度範圍下對CRF2R和CRF!R之活化具較低選擇性之 肽。適宜地，該肽對CRF2R之選擇性係爲對CRF!R之100倍 ，較適宜地爲10倍，且最適宜地對CRF2R和CRF!R不具選 擇性（即，候選化合物對CRF2R和CRFiRi活性本質上係 類似的）。再者，於此情況下，較適宜的是該肽係CRF2R 之完全激動劑，且係CRFiR之部份激動劑。因此，該肽對 皮質類固醇提高之最大程度和對肌肉萎縮之功效具有本質 上之限制，而藉由增加劑量可增加經由CRF2R所調節之抗 萎縮功效。熟習此技藝之人士當能輕易地利用習知之方法 以決定某一個肽係CRKR或CRF2R之完全或部激動劑。

因爲想要區別與CRF2R結合和與CRFiR結合之不同， 可利用僅表現CRF2R之細胞或細胞膜進行上述之分析，或 利用重組來源之CRF2R進行該分析。利用同源重組可修飾 表現2種CRFR之細胞以令CRFiR基因失去活性或無作用。 另一方面，若CRFR之來源含有超過1種CRFR型式，則藉由 受體所產生之不欲的背景訊號必須自分析中所得到之訊號 中扣除。藉由許多方法可測得背景反應，其包括藉由使用 反意抗體或選擇性拮抗劑以除去源自CRFR之不欲的訊號 。已知之CRFR拮抗劑包括，但不限於，抗張素（具CRF^R (42) (42)200302276 選擇性）、抗克非肽-30 (具CRF2R選擇性）及抗壓素（對 CRFiR/CRFaR不具選擇性）。 爲測定某一個肽是否能活化CRF2R及/或CRFiR，所進 行之分析典型上係使用細胞；然而，不使用細胞之分析係 爲習知，其能夠區別上述之激動劑結合和拮抗劑結合。使 用細胞之分析包括步驟：令表現CRFiR-CRFAi細胞與 本發明之肽或對照組接觸，及藉由測量CRFR訊號傳遞途 徑上之成份的表現或活性以測定CRFR之活化。 如述於上述之背景部份，CRFR似乎是取決於細胞型 態經由數個不同之途徑（包G « s、G a Q或G a i )而偶合 。CRFR之激動劑活化被認爲是使受體經由任一上述之途 徑產生訊號，唯其必需之途徑成份係存在特定之細胞類型 上。因此，爲分析本發明之某一特定肽對CRFR之活化作 用，所使用之分析方法可利用任一訊號傳遞途徑上所能讀 出之訊號，即使活體內經處理之相關細胞類型係經由不同 之途徑連結CRFR與骨骼肌萎縮。熟習此技藝之人士當能 了解，一種分析是否能有效地鑑別出有用之肽激動劑係與 測定受體活化之途徑無關。測定該等訊號途徑之活化的分 析方法係爲習知。 例如，於與本發明之肽接觸後，可製備細胞之溶胞產 物，並分析其誘生cAMP。cAMP之誘生係反應Ga s之活化 。因爲G α s之活化係藉由受體而非CRFR，且因爲測試肽 可經由CRFR或藉由另一種機轉以顯現其功效，爲測定該 肽是否能經由CRFR之活化而增加CAMP量，進行2個相關 -47- (43) (43)200302276 之對照組比較。一個對照組係比較與該肽接觸後細胞之 cAMP量及與對照組化合物（即肽溶解之載體）接觸後細 胞中之cAMP量。若該肽相對於對照組化合物能增加cAMP 量，此結果顯示該肽係經由某些機轉增加cAMP。另一個 對照組比較表現CRFR細胞系之cAMP量與本質上爲相同但 不表現CRFR之細胞系的cAMP量，其中該2個細胞系皆經由 該肽處理。若該肽於表現CRFR之細胞系中（相對於不表 現CRFR之細胞系中）提高cAMP量，此結果表示該肽係經 由CRFR之活化而提高cAMP。 於一實例中，測量cAMP之誘發係藉由DNA構築體， 其含有與一種報告基因相連接之cAMP反應元件，該DNA 構築體可導入至表現CRFR之細胞中。該報告基因包括， 但不限於，氯霉素乙醯轉移酶（CAT )、蟲螢光素酶、葡 萄糖苷酸合成酶、生長激素、螢光蛋白質（例如，綠螢光 蛋白質）、或鹼性磷酸酶。細胞暴露於該肽後，定量報告 基因表現之量以測定該肽增加cAMP量之能力，因此決定 該肽活化CRFR之能力。 用於此分析之細胞係相同於上述之用於CRFR結合分 析之細胞，唯其用於此活化分析之細胞係適宜地表現功能 性報告基因，該報告基因對CRF或1或多種CRF類似物產 生統計上有意義之反應。除了使用表現全長C RF R之細胞 外，可改造表現CRFR之細胞，該CRFR含有被偶合之受體 的配體結合功能區，或可物理上修飾該細胞以含有報告基 因元件或與訊號蛋白質相互作用。例如，野生型CRFR或 (44) (44)200302276 CRFR片段可與G蛋白質融合，造成融合之G蛋白質的 活化（其係經由激動劑與該融合蛋白質之CRFR部份結合 )。參閱文獻 Siefert，R. et al·，Trends Pharmacol. Sci.， 20: 3 8 3 - 3 8 9 ( 1 999 )。依據讀出之結果，該細胞亦應適 宜地具有許多特徵以使經CRF或CRF類似物所誘發之反應 達到最大化之效果；例如，爲偵測CRF報告基因之強烈誘 發，（a )天然低量cAMP ;( b )能夠與CRFR相互作用之 G蛋白質；(c )高量之腺苷酸環化酶；（d) 高量之 蛋白質激酶A; (e)低量之磷酸二酯酶；及（f)高量之 cAMP反應元件結合蛋白質是適宜的。爲增加對CRF或CRF 類似物之反應，可改造宿主細胞以表現較大量之有利因子 或較少量之不利因子。此外，可除去誘發CRF報告基因之 可選擇的途徑以降低基礎値。 測量藥理活性之分析 本發明之肽類的藥理活性可利用已公開之測試方法加 以測定。例如，骨骼肌萎縮或肥大之模式包括骨骼肌萎縮 之活體外細胞培養模式和活體內動物模式。 骨骼肌萎縮之活體外模式係爲習知。該模式係描述於 ’例如 Vandenburgh，Η·Η·，In Vitro, 24: 609-619 ( 1988)， V andenburgh, H. H. et al.，J. Biomechanics, 24 Suppl 1:91-99 ( 1 99 1 )，Vandenburgh，H.H. et al.，In Vitro Cell. Dev·

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各種不同之骨骼肌萎縮的動物模式係爲習知，諸如描 述於下列文獻者：Herbison，G.J.，et al· Arch. Phys. Med. Rehabil·， 60:40 1 -404 ( 1 979 ) ， Appell， H-J. Sports

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Booth, F.W. J. Appl. Physiol., 68: 1 - 1 2 ( 1 990 ) , Fitts, R.H., et al. J. Appl. Physiol., 60: 1 946- 1 953 ( 1 986 )，

Bramanti, P., et al. Int. J. Anat. Embryol. 1 03: 45-64 ( 1 998 ) , Cartee, G.D. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.5 50: 1 3 7- 14 1 ( 1 995 )，Cork，L.C·，et al. Prog. Clin. Biol. Res., 229: 24 1-269 ( 1 987 ) , Booth, F.W. and Gollnick, P.D. Med. Sci. Sports, Exerc., 1 5: 4 1 5 -420 ( 1 9 83 ),

Bloomfield, S.A. Med. Sci. Sprots Exerc., 29: 1 97-206 ( 1 9 97 )。適於此等模式之動物係小鼠和大鼠。此等模式包 括，例如，不使用所誘發之萎縮模式，諸如投鄭（c a s t i n g )或使用其他方法固定四肢、後腳懸空、整隻動物固定、 -50- (46) (46)200302276 及降低重力狀態。神經傷害所誘發之萎縮模式包括，例如 ’神經壓碎、除去分佈於特定肌肉之神經、將毒素導入神 經中’及利用病毒、細菌或真核細胞感染劑感染神經。糖 皮質激素所誘發之萎縮模式包括投遞外源之糖皮質激素的 誘發萎縮之劑量至動物體內，並藉由使用，例如，能活化 HPA軸之激素以刺激內生性皮質類固醇之產生。敗血症所 誘發之萎縮模式包括，例如，接種誘發敗血症之微生物（ 諸如細菌），利用活化免疫之化合物（諸如，細菌細胞細 胞壁萃取物或內毒素）以治療動物，及刺穿小腸壁。惡病 質所誘發及之萎縮模式包括，例如，利用具有形成惡病質 潛力之腫瘤形成細胞接種動物，利用感染劑（諸如引起 AIDS之病毒）感染動物（該感染劑產生惡病質），及利 用激素或細胞素（諸如，CNTF、TNF、IL-6、IL-1等）治 療動物。心臟衰竭所誘發之萎縮模式包括操作動物使其發 生心臟衰竭並同時倂發骨骼肌萎縮。神經變性疾病所誘發 之萎縮模式包括自體免疫動物模式，諸如利用神經元成份 免疫動物所造成者。肌肉營養不良所誘發之萎縮模式包括 天然或人爲之基因變異所誘發之肌肉營養不良模式，諸如 突變出現於Mdx鼠之營養不良基因。 骨骼肌肥大之動物模式包括，例如，因爲另一肢之不 活動所導致之增加肢肌肉使用的模式，在不使用萎縮誘發 事件後之再稱重，再使用因爲短暫神經傷害後已萎縮之肌 肉，因爲協同肌肉之不活化以增加使用選擇性之肌肉（例 如，補償性肥大），因爲增加肌肉之負荷所增加之肌肉利 -51 - (47) (47)200302276 用度，及在糖皮質激素所誘發之萎縮後因除去該糖皮質激 素所產生之肥大。較佳之動物萎縮模式包括坐骨神經切除 之萎縮模式，糖皮質激素誘發之萎縮模式，及腿投擲不使 用之萎縮模式，其係進一步描述於下文中。 坐骨神經切除之萎縮模式涉及麻醉動物，隨後藉由手 術以除去右邊或左邊坐骨神經之一小段，例如對於鼠，自 約股骨之中點分離坐骨神經並切除3至5mm之小段。此使 下後肢肌肉去神經化，導致該肌肉之萎縮。典型上，肱二 頭肌之內部神經分佈係保持完整以提供膝蓋充分之活動以 滿足本質上正常之行動力。典型上對於未經處理之動物， 於除去神經1 0天內，除去神經之肌肉的肌肉質量係降低3〇 至5 0%。經除去神經後，藉由，例如，注射或連續輸入， 例如經由植入滲透微小栗（例如，A1 z e t，P a 1 〇 A11 〇，C A ) 以投遞測試肽，以測定其去神經化誘發之骨骼肌萎縮的功 效。於去神經化後之不同時點上，令動物安逸死亡，迅速 地自去神經化和未去神經化之腿中切取下腿肌肉，對該肌 肉、淸潔後之肌鍵及結蹄組織稱重。分析受影響之肌肉中 萎縮之程度’其係藉由，例如，測量肌肉質量、肌肉橫向 面積、肌纖維橫向面積或收縮性蛋白質含量。 糖皮質激素所誘發之萎縮模式涉及投遞糖皮質激素至 測試動物體內，例如1.2mg/kg/天之地塞米松（ dexamethasone)於飮水中。典型上，對於未經處理之動 物’於投遞地塞米松之1〇天後，骨骼肌質量係降低30至 5 0%。於投遞糖皮質激素之同時或之後，藉由，例如，注 (48) (48)200302276 射或連續輸入之方式投遞測試肽以決定其對糖皮質激素所 誘發之骨骼肌萎縮上之功效。於投遞糖皮質激素後之不同 時點上，如同上述之除去神經的模式般，分析受影響之肌 肉中萎縮之程度。 腿投挪不使用之萎縮模式涉及投擲動物之一隻後腿（ 自膝蓋至腳）。典型上，經投擲1 0天後，肌肉質量降低20 至40%。經投擲後，藉由注射或連續輸入（經由植入滲透 微小泵（例如，Alzet，Palo Alto，CA)之方式投遞測試肽 ，以測定其於腿投擲所誘發之骨骼肌萎縮上之功效。於腿 投擲後之不同時間點上，如同上述之除去神經的模式般， 分析受影響之肌肉中萎縮之程度。 利用測試標的化合物增加骨體積、質量或密度之能力 所設計之分析，可輕易地證實標的肽之骨活性。該分析之 一個實例係切除卵巢之鼠的分析。 於切除卵巢之鼠的分析中，對6個月大之鼠切除卵巢 ，隨後每天1次皮下注射測試化合物。於硏究完成後，藉 由雙重能量X光吸收儀（DX A )或周邊定量計算之局部X 射線機（PQCT)或微量計算之局部X射線機（mCT) ’可 測量骨質量及/或密度。可選擇地，可使用靜態和動態之 組織形態儀以測量增加之骨體積或骨生成。 組成物 本發明之另一方面係組成物，其包含（a)安全且有 效含量之本發明的肽，及（b)藥學上可接受之載體。所 -53- (49) (49)200302276 使用之標準藥學調製技術係諸如文獻Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.，最近一版所揭示者。 「安全且有效（含）量」一詞意謂本發明之肽的量係 足夠地能於動物（適宜地哺乳動物，較適宜地人體）體內 顯著地誘發需要治療之病症的正向改善，但該量係足夠地 低以避免產生嚴重之副作用（諸如，毒性、刺激、或過敏 反應），且以本發明之方式使用時能產生相稱且合理之助 益/風險比値。明顯地，特定之「安全且有效（含）量」 將依不同之因素而有所改變，該因素係諸如所欲治療之特 定病症、病患之身體狀況、治療期間、同時治療之本性（ 若存在）、所使用之特定劑型、所使用之載體、肽本身之 溶解度、及組成物所欲之劑量攝取方式。熟習此技藝之人 士可使用下述之教示以決定本發明之「安全且有效（含） 量」。文獻 Spilker B.，Guide to Clinical Studies and Developing Protocols, Raven Press Books, Ltd., New York， 1984，pp· 7-13，54-60; Spilker B·，Guide to Clinical Trials, Raven Press，Ltd.，New York，1991，pp· 93-101; Craig C·， and R. Stitzel，eds.，Modern Phramacology, 2d ed., Little, Brown and Co” Boston, 1 9 8 6, pp. 1 27 - 3 3; T. Speight, ed., Avery’s Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3d ed., Williams and Wilkins, Baltimore, 1 987, pp. 50-56; R. Tallarida, R. Raffa and . McGonigle, Principles in General Pharmacology, (50) (50)200302276

Springer-Verlag, New York, 1 9 8 8，pp. 18-20。 除了該標的肽之外，本發明之組成物含有藥學上可接 受之載體。本文所使用之「藥學上可接受之載體」一詞係 意謂1或多種相容之固體或液體塡料稀釋劑或膠囊包裏之 物質，其係適於投遞至動物，適宜地晡乳動物，較適宜地 人體之體內。上述之「相容之」一詞意謂該組成物之成份 能夠與該標的的肽摻合，且彼此間於慣常使用之情況下並 未產生本質上降低該組成物之藥學功效的交互作用。當然 ，藥學上可接受之載體必須具有足夠之高純度和低毒性， 使其適於投遞至被治療之動物，適宜地哺乳動物，較適宜 地人體的體內。 可作爲藥學上可接受之載體或其成份的物質之某些實 例係··糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉類，諸如玉 米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物類，諸如羧基甲 基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；黃蓍膠粉末；麥 芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，諸如硬脂酸和硬脂酸鎂； 硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油 、玉米油及可可油；多醇類，諸如丙二醇、甘油、山梨糖 醇、甘露糖醇及聚乙二醇；藻朊酸；乳化劑類’諸如 Tweens® ;濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉；著色劑；芳香 劑；壓片劑；安定劑；抗氧化劑；防腐劑；不含有熱原之 水；等張性鹽水；及，磷酸鹽緩衝液。 基本上係基於所欲投遞之肽以選擇與該標的化合物混 合之藥學上可接受的載體。 -55- (51) (51)200302276 若係經由注射之方式以投遞該標的肽，則適宜之藥學 上可接受的載體係無菌之生理食鹽水，其含有與血液相容 之膠體懸浮劑，且其P Η値經調整爲約7.4。 特定言之，供系統性投遞用之藥學上可接受的載體包 括糖類、澱粉類、纖維素及其衍生物類、麥芽、明膠、滑 石、硫酸鈣、植物油類、合成油類、多醇類、藻朊酸、磷 酸鹽緩衝液、乳化劑類、等張性鹽水、及不含有熱原之水 。供非經腸投遞用之適宜的載體包括丙二醇、油酸乙酯、 吡咯烷酮、乙醇及芝麻油。適宜地，供非經腸投遞用之組 成物中的藥學上可接受之載體係佔該組成物總重之至少90 重量％。 本發明之組成物係適宜地爲單一劑量型式。上述之「 單一劑量型式」係含有式（I )之肽的本發明之組成物， 該肽係適於投遞至動物，適宜地哺乳動物，較適宜地人體 之體內，且該組成物係依據良好醫藥實務爲單一劑量。該 組成物適宜地含有約O.lmg至約lOOOmg，較適宜地含有約 〇.5mg至約500mg，最適宜地含有約lmg至約30mg之式（I) 之肽。 本發明之組成物可爲各種不同之型式以適於，例如， 口服、直腸、局部、經鼻、經眼或非經腸投藥。取決於所 欲之特定投藥途徑，可使用此技藝所習知之各種不同的藥 學上可接受之載體。該載體包括固體或液體塡充劑、稀釋 劑、水溶助長劑、表面活性劑及包膠物質。其亦可包括可 選擇之藥學上活性物質，該藥學上活性物質本質上並未干 -56- (52) (52)200302276 擾式（I )之肽的CRF2R拮抗活性。與式（I )之肽結合所 使用之載體量係足以提供投遞每單位劑量之式（I )之肽 的實際用量。製造用於本發明之方法中的劑型之技術和組 成物係描述於下述之文獻中：Modern Pharmaceutics， Chapters 9 and 10 ( Banker & Rhodes, editors, 1 979 );

Lieberman e t al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets ( 19 81 );及 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition ( 1 976 ) 0 可使用各種不同之口服劑型，其包括諸如藥片、膠囊 、顆粒及大量粉末之固體型式。該等口服型式包含安全有 效量（通常至少約5%，且適宜地約25%至約50% )之該肽 。藥片可經壓製、硏磨、腸衣、糖衣、膜衣或多重壓製， 其含有適當之黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑 、芳香劑、流動誘導劑及熔化劑。液體口服劑型包括水溶 液、乳化液、懸浮液、由非沸騰性顆粒所重新組成之溶液 及/或懸浮液，及由沸騰性顆粒所重新組成之沸騰性製劑 ，其含有適當之溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑 、甜味劑、熔化劑、著色劑及芳香劑。 用於製備每次口服投藥之單一劑型的適藥學上可接受 之載體係爲此技藝所習知者。藥片典型上包含慣用之藥學 上互溶之佐劑以作爲惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、 甘露糖醇、乳糖及纖維素；黏合劑，諸如澱粉、明膠及蔗 糖；崩解劑，諸如澱粉、藻朊酸及交聯纖維素（ crosarmelose );潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石 (53) (53)200302276 。滑動劑（諸如二氧化矽）可用於增進該粉末混合物之流 動性。著色劑（諸如FD&C染料）添加可顯現外觀。甜味 劑和芳香劑（諸如天冬醯苯丙氨酸甲酯（aspartame)、糖 精、薄荷醇、薄荷及水果香料）可作爲可咬碎藥片之佐劑 。膠囊典型上包含1或多種上述之固體稀釋劑。載體成份 可選擇係取決於次要之考量，諸如口味、成本及展售期安 定性，該等考量對本發明之目的而言並非重要，且係熟習 此技藝之人士所能易於完成者。通常，該調製劑包括該肽 和惰性成份，該惰性成份於胃環境下具有保護作用且於小 腸中釋出生物活性物質。 式（I )之肽可經化學修飾，使得口服投遞該衍生物 係有效的。通常，所期待之化學修飾係連接至少一部分至 該蛋白質分子上，其中該一部分係允許（a )抑制蛋白質 水解，及（b )自胃或小腸中攝取至血液中。亦爲所欲的 是增加該蛋白質之整體安定性和增加體內之循環時間。該 一部分之實例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇之共聚物 、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及 脯氨酸。參閱文獻 Newmark et al.，J. Appl. Biochem.，4: 1 85 - 1 89 ( 1 9 82 )。可使用之其他聚合物係聚-1，3-二噁茂 烷和聚-1，3,6-三噁烷（tioxocane)。如上所述，適宜作爲 藥學用途者係聚乙二醇部分。 釋出之地點可爲胃、小腸（十二指腸、空腸或腸隔） 或大腸。熟習此技藝之人士所利用之調製劑係不會於胃中 溶解，但是會於十二指腸或腸之其他地方釋出藥物。適宜 -58- (54) (54)200302276 地，該釋出將避免產生對胃部環境之有害作用，其係藉由 該肽（或變異體）之保護作用或藉由超過胃部環境（諸如 於腸中）釋出該生物活性物質。

爲確保對胃液具有充分之耐受性，適宜使用者係對至 pH至少爲5.0具不滲性之塗覆。作爲腸衣塗覆之較爲慣用 的惰性成份之實例係纖維素苯偏三酸乙酯（C A T )、羥基 丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP ) 、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙烯基酞酸乙酯（PVAP ) 、Eudragit L30D、

Aquateric、纖維素酞酸乙酯（CAP ) 、Eudragit L、

Eudragit S及Shellac。該等塗覆可作爲混合膜。 經口投遞之組成物亦包括液體溶液、乳化液、懸浮液 及類似物質。適於製備該組成物之藥學上可接受的載體係 爲此技藝所習知者。用於糖漿、香酒、乳化液及懸浮液之 典型載體成份包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態 蔗糖、山梨糖醇及水。用於懸浮液之典型懸浮劑包括甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉、Avicel® RC-591、黃蓍膠及藻 朊酸鈉；典型濕潤劑包括卵磷脂和山梨糖酯80 ;及，典型 防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯（methyl paraben )和苯甲 酸鈉。經口投遞之液體組成物亦可含有1或多種諸如上述 所描述之甜味劑、芳香劑及著色劑的成份。 本發明之組成物可額外地包括其他之活性劑。該活性 劑之非限制性實例係描述於W〇9 9 / 1 5 2 1 0中。 用於達成系統性投遞該標的化合物之其他組成物係包 括舌下、經頰、栓劑、經鼻及經肺之劑型。該組成物典型 -59- (55) (55)200302276 i:包含1或多種可溶性塡料物質，諸如蔗糖；山梨糖醇及 甘露糖醇；及，黏合劑，諸如合金歡、微結晶纖維素、羧 甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。亦可包括上述之滑動 劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及芳香劑。 本發明之組成物亦可局部地投遞至個體上，例如藉由 直接放置或塗覆該組成物至個體之表皮或上皮組織上，或 經由「蓋片」穿皮投遞。適當之蓋片使用實例係描述於 USP申請案號10 /we U中。該組成物包括，例如，洗劑 、乳膏、溶液、凝膠及固體。該局部投遞組成物適宜地包 括安全有效量（通常爲至少約〇. 1 %，適宜地爲約1 %至約 5% )之該肽。用於局部投遞之適當的載體適宜地係置於 皮膚上爲連續膜，且對出汗或浸入水中而被移除具有抗性 。通常’該載體本性上係爲有機性，且能使該肽分散或溶 解於其中。該載體可包括藥學上可接受之潤滑劑、乳化劑 、增稠劑、溶劑及其類似物。 投遞方法 本發明亦提供治療人體或其他動物體之CRF2R調節的 疾病之方法，其係藉由投遞至該個體上安全有效量之肽。 本發明之方法係用於預防或治療上述之病症。 本發明之組成物可經局部或系統性投遞。系統性投遞 包括任何投遞式（I )之肽至身體組織之方法，例如關節 內（特別是用於治療風濕性關節炎）、椎管內、硬膜外、 肌內、經皮、靜脈內、腹膜內、皮下、經鼻、經肺、舌下 -60- (56) 200302276 、經直腸及口服投遞。 投遞該肽之特定劑量及治療期間， 局部性或系統性係彼此依賴的。該劑量 決於許多因素，諸如所使用之特定肽、 需要治療之組織部位上達到最低抑制濃 個人因素（諸如體重）、該治療攝取方 治療之任何副作用的存在和嚴重性。 局部投遞可用於系統性投遞該肽或 部投遞該肽之量係取決於許多因素，諸 治療之組織的類型和位置、投遞之組成 )、被投遞之特定肽、以及欲治療之特 果（不同於局部性效果）所欲達成之功 藉由利用標的配體，本發明之肽可 特定位置。例如，爲集中肽以治療肌肉 與抗體或其片段共軛，該抗體或其片段 有免疫反應性，其係爲此技藝所習知者 爲適於存在於骨骼肌之受體的配體。可 欲之標的組織的標的物具特定反應性之 發明之化合物與標的配體之方法係爲習 之偶合載體的方法。 藉由控制釋出之方式，投遞式（I 遞該肽可利用靜脈內注射、可移植之滲 微脂粒、含有生物性可降解材料之皮下 之投遞方式。於較佳體系中，可使用 以及該治療是否爲 和治療攝取法亦取 治療指徵，該肽於 度之能力、個體之 式之適應性、及該 局部治療病患。局 如皮膚敏感性、被 物和載體（若存在 定病症和系統性效 效。 標的至需要治療之 營養不良，該肽係 對骨骼肌標記物具 。該標的配體亦可 使用任何對用於所 標的配體。偶合本 知且係類似於下述 )之肽。例如，投 透泵、穿片蓋片、 積貯注射、或其他 栗(Langer et al·， (57) (57)200302276 eds., Medical Applications of Controlled Release， CRC Pres., Boca Raton, Fla. ( 19 7 4 ) ; Sefton，CRC Crit. Ref.

Biomed. Eng., 14:201 ( 1987 ) ; Buchwald e t al·，Surgery， 8 8: 507 ( 1 980 ) ; Saudek et al·，N. Engl. J. Med·，32 1:574 (1 989 ))。於另一較佳體系中，可使用聚合物材料。（ Langer, 1 974, supra; Sefton, 1987，supra; Smolen et al.， eds., Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Wiley, N.Y. ( 1984 ) ; Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem·，23: 6 1 ( 1 9 83 );亦 參閱Levy et al·，Science，228: 1 90 ( 1 9 85 ) ; During et al·， Ann. Neurol., 25:3 5 1 ( 1 9 89 ) ; Howard et al.， J.

Neurosurg., 7 1:1 05 ( 1989))。再於另一較佳體系中， 控制釋出系統可置於接近治療標的處，因此僅需要系統性 劑量之一部份。參閱，例如，G ο 〇 d s ο η， Medical Applications of Controlled Release，Vol· 2，pp. 115-138 (

1 9 84 )。再於另一較佳體系中，可使用以聚合物爲底質之 藥物投遞系統，其中係自聚合物或脂肪系統投遞藥物。該 系統投遞藥物係藉由3種慣常之機構：（1 )自該系統或通 過該系統擴散藥物，（2 )導致該系統降解之化學或酶催 化反應，或自該系統切割出藥物，及（3 )經由該系統之 滲透或膨脹的溶劑活化作用。適當之系統係描述於回顧文 獻· Langer，Robert,丨丨Drug delivery and targeting，’’ Nature: 392 ( Supp) : 5- 1 0 ( 1 996 ) ; Kumar, Majeti N. Y., "Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices, M J (58) (58)200302276

Pharm Pharmaceut Sci, 3 ( 2 ) : 234- 25 8 ( 2000 );

Brannon-Peppas，"Polymers in Controlled Drug Delivery,'1 Medical Plastics and Biomaterials, ( Nov. 1 997 )。亦參 閱 Langer, 1 990，supra; Treat et al.，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler ( eds. )，Liss，New York，pp. 3 5 3 - 3 65 ( 1 9 89 ) ;Langer, Science, 249: 1 527- 1 533 ( 1 990 )。適當之系統 可包括AtrigelTM藥物投遞系統，源自Atrix Labs; ^

DepoFoamTM，源自SkyPharma;聚乙二醇爲底質之水凝膠， 源自 Infimed Therapeutics，Inc.，ReGelTM，SQZGelTM 口服， HysolvT1tI ReSolvTM溶解藥物投遞系統，源自MacroMed; ProGelzTM，源自 ProGelz’ Products;及，ProLeaseTM可注射 劑，源自 Alkermes。 所有上述之情況中，本發明之肽可單獨投遞或以混合 物之方式投遞，且該組成物可進一步包含適宜該病症用途 之額外的藥物或佐劑。 Φ 基因治療 表現載體可用於導入本發明之核酸至細胞中以作爲基 因治療之一部份。該載體通常於接近啓動子序列之部位具 有可利用之限制酶切位點，以供核酸序列之插入。可製備 轉錄卡匣，其包含轉錄起始區、標的基因或其片段、及轉 錄中止區。該轉錄卡匣可導入至各種不同之載體（例如， 質體、逆轉錄病毒、扁病毒、腺病毒、及類似物）中，其 -63- (59) (59)200302276 中該載體能夠暫時地或安定地存在於該細胞中，通常達至 少約1天之期間，較常見的是達至少約數天至數週之期間 〇 本發明之蛋白質和核酸可藉由許多途徑導入至組或宿 主細胞中，該途徑係包括病毒感染、微注射、或與小胞之 融合。對肌內投遞亦可使用噴射注射，如描述於文獻 Furth et al.5 Anal. Biochem., 205: 3 65 - 3 68 ( 1 992 )。 DN A可塗覆至金微顆粒上，且藉由顆粒轟擊裝置或文獻所 描述之「基因槍」經由皮內進行投遞。參閱，例如，Tang et al., Nature 3 5 6:1 5 2- 1 54 ( 1 992 )，其中 DNA係塗覆至 金微彈九上，隨後該金微彈九係轟擊至皮膚細胞中。 組套 本發明包括用於預防或治療CRF2R調節之疾病的組套 ，其包括（a )單位劑量型式之式（I )之肽和（b )使用 說明。該組套適宜地包括許多單位劑量。該組套可包括卡 片，其記載所欲使用之妥善順序的劑量。該組套之實例係 發泡藥包（blister pack)。發泡藥包係爲包裝工業所習知 且係廣泛地用於包裝藥學單位劑型。如有需要，可提供記 憶輔助物，例如，以數字、字母或其他標記之型式，或利 用曰期插入卡，指定治療方式中之那一天需要投遞之劑量 。組套之實例係描述於W0 0 1/45 636中。治療方式係屬熟 習醫藥之人士之範圍。其非限制性實例包每天丨次、每週1 次、每兩週1次、每月1次或每兩月1次。 -64 - (60) 200302276 【實施方式】 實施例1 克非肽（sauragine )和其他之非選擇性CRFR激動劑 通常不能有效地治療CRF2R調節之疾病，因爲該等激動劑 亦活化CRF!R，因而導致產生不欲之副作用°

表2說明對分別爲SEQ ID NO :2、4、6、8、10及11之 人類優克肽I ( urocortin I ) ( hUcnl )、人類優克肽II ( hUroII )、人類優克肽III ( hUroIII )、人類促腎上腺皮質 激素釋出因子（hCRF )、羊促腎上腺皮質激素（oCRF ) 、及克井肽（Svg )的天然序列片段之比較性CRF結合結 果0 表2 SEQ ID NO 肽 CRF2R ECso(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax%) (Emax%) 2 hUcnl 3.52 ( 1 00 ) 9.00 ( 1 00 ) 4 hUroII 3.64 ( 9 8 ) >100 ( 9 ) 6 hUroIII >100 ( 60) >1000 ( 10.25) 8 hCRF 49.25 ( 100 ) 1 9.95 ( 87 ) 10 oCRF > 1 00 ( 33 ) 27.3 5 ( 9 8 ) 11 S vg 6.03 ( 95 ) 1 7.60 ( 1 00 )

實施例2 表3說明本發明各種不同之較佳體系的比較性CRF結 -65- (61) 200302276 合結果。

表3 SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) CRFiR EC5〇(nM) (E m a x %) (E m a x %) 1 31.50(100) 783(64) 3 12.13(88) 1000(12) 5 100(12) 100(9) 7 100(19) 100(4) 9 100(34) 100(10) 12 9.72(91) 928(73) 13 3.88(79) 97.65(69) 14 6.33(90) 109.00(92) 15 6.56(97) 85.30(86) 16 7.88(86) 136.00(98) 17 10.20(96) 260.50(98) 18 5.29(97) 106.00(100) 19 7.42(75) 232.50(83) 20 7.81(99) 906.00(60) 21 8.46(96) 908.00(88) 22 8.33(100) 1000.00(64) 23 10.20(100) 1000.00(82) 24 43.15(100) >1000(18) -66 - (62)200302276 SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) (Emax%) CRFiR EC5〇(nM) (Emax % ) 25 80.95( 8 1.90) 677.00(92.3 5) 26 91.75(86) >1000(16) 27 10.70(96) 325 (100) 28 100(15) >1000(2) 29 16.00(100) >1000(79) 30 1 8.70( 85.50) 100.45 (100) 31 30.75(10) >1000(18) 32 20.25(98) 606(94) 34 >100(45) >1000(11) 35 15.55(88) >1000(74) 36 14.74(73) >1000(33) 37 >100(51) >1000(5) 38 71.90(91) >1000(11) 39 58.17(94) 1000(63) 40 6.95(93) 102.5(99) 41 18.30(100) >1000(43) 42 >100(88) >1000(10) 43 >100(67) >1000(10) 44 19.15(87) 943.50(64) 45 >100(44) >1000(7) 46 >100(100) >1000(17) (63)200302276 SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax%) (Emax %) 47 >100(66) 1000(12) 48 100(14) 1000(21) 49 >100(37) >1000(15) 50 19.04(94) >1000(42) 51 20.65 (100) >1000(48) 52 >100(10) >1000(13) 53 >100(95) >1000(19) 54 100(11) 1000(10) 55 7.95(95) 11.60(92) 56 50.35(87) >100(14) 57 >100(46) >100(12) 58 71.60(100) >100(16) 59 >100(27) >100(10) 60 >100(44) >100(8) 61 >100(89) >100(12) 63 67.35 (100) 73.15(34) 64 63.30(94) 68.90(57) 65 67.90(64) >100(16) 67 10.20(50) 44.17(96) 68 38.55(74) >100(33) 69 5.85(81) 34.50(88) -68- (64) 200302276 (64)

SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax%) (Emax %) 70 18.25(82) >100(8) 71 94.80(56) >100(6) 72 >100(55) >100(4) 73 >100(11) >100(11) 74 54.97(100) >100(7 75 >100(52) >100(5) 76 91.45(76) >100(7) 77 43.34(100) >100(5) 78 24.65(78) >100(6) 79 22.30(100) 100(8) 80 6.53(88) >100(55) 81 4.30(73) 60.90(81) 82 10.87(90) 96.20(85) 83 1.91(81) 52.17(96) 84 1.77 (100) 82.23(99) 85 2.34(100) 11.00(84) 86 100(8.10) 100(4.60) 87 100(14.65) 100(5.30) 88 100(12.60) 100(11.15) 89 100(12.70) 90 100(12.25) 100(4.00) -69- (65) 200302276 (65)

SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax % ) (Emax%) 91 100(7.10) 100(4.00) 92 100(15.85) 100(4.60) 93 100(6.40) 100(5.00) 94 100(6.15) 100(7.30) 95 100(8.25) 100(5.55) 96 100(12.50) 100(16.30) 97 100(7.60) 100(4.25) 98 100(5.50) 100(4.00) 99 100(4.35) 100(4.35) 100 100(9.85) 100(6.25) 101 100(6.95) 100(7.35) 102 100(13.50) 100(7.80) 103 100(4.85) 100(5.75) 104 100(4.50) 100(11.10) 105 100(9.15) 100(5.20) 106 100(6.10) 100(4.80) 107 1 2.1 3 ( 87.90) 1000(12.40) 108 79.00(97) >100(3) 109 11.83(91.67) 100(6.70) 110 10.96(100) >100(9) 111 10.95(99) >100(9) -70- (66)200302276 SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) CRFiR ECso(nM) (E m a x % ) (Emax % ) 112 12.30(100) >100(10) 113 11.30(98) >100(4) 114 3.42(100) >100(6) 115 13.60(98) >100(7) 116 100(26.45) 100(4.80) 117 9.41(98.85) 100(7.80) 118 14.60(100) >100(5) 119 3.57(95) >100(3) 120 69.90(100) 100(7) 121 5.67(91) >100(3) 122 3.31(97) 1000(10.7) 123 3.49(93.75) >1000(9.60) 124 3.49(94) >100(6) 125 4.47(99) >100(9) 126 13.00(91) >100(7) 127 7.79(94) >100(6) 128 2.85(98) >100(8) 129 3.83(92) >100(12) 130 8.57(92) >100(9) 131 5.25(91) >100(8) 132 7.53(88) >100(8) (67)200302276 SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR EC5〇(nM) (E m a x %) (Emax %) 133 12.22(88) >100(4) 134 >100(19) >100(7) 135 >100(76) >100(6) 136 23.40(68) >100(8) 137 36.90 (100) >100(4) 138 59.00(46) >100(5) 139 42.60(60) >100(4) 141 >100(29) >100(7) 142 9.08(77.00) 43.45(85.35) 143 11.05(85.50) 232.00 (100) 144 9.16(85.53) 567 (100) 145 7.80(69.00) 1 96.50(9 1.30) 146 8.20(84.50) 103 (100) 147 6.75(94.00) 101.60(96.00) 148 9.45(51.50) 295.00 (100) 149 26.20(95.50) 1000(40.70) 150 34.65(70.50) 1000(5.70) 151 36.75(96.00) 1000(19.00) 152 >100(19) >100(4) 153 9.28(97) >100(7) 154 10.30(100) >100(7) -72- (68)200302276 SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) CRFiR EC5〇(nM) (E m a x % ) (Emax % ) 155 20.60(94) 40.65(16) 156 9.29(79) >100(6) 157 42.00(60.65) 100(91.00) 158 6.37(89) >100(15) 159 90.77(62) >100(9) 160 9.15(87) >100(10) 161 >100(88) >100(77) 162 >100(7) >100(11) 163 4.49(96) >100(13) 164 2.24(92) >100(26) 165 >100(75) >100(19) 166 3.7(99) 437.5(95) 167 13.00 (100) 1000.0(15) 168 4.9(75) 1000.0(52) 169 17.8(93) 978.0(26) 170 75.0(83) 1000.0(9) 171 17.6 (100) 206.0(99) 172 13.5 (100) 1000.0(68) 173 100(65.20) 1000(6.05) 174 4.42(97.2) 1 000.0(29.1 0) 175 5.42(92.15) 1000.0(34.8) -73- (69)200302276 SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR ECso(nM) (E m a x %) (Emax %) 176 1 2.60(90.25) 1 000.0(26.9) 177 5.63(97.65) 613.0(69.2) 178 5.17(96.45) 1000.0(55.70) 179 10.22(92.5) 477.0(78.90) 180 3.14(95.7) 125.0(99.3) 181 5.22(97.75) 154.0(100) 182 7.21(91.4) 409.0(89.7) 183 7.93(100) 415(57.5) 184 3.72(96.45) 486.0(77.35) 185 8.98 (100) 358.5(95.8) 186 25.05 (100) 323 (100) 187 10.3 (100) 31.6(72) 188 14.6(100) 162.5(96) 189 7.0(96) 62.2(57) 190 39.60(31) >100(9) 191 8.3 (100) 63.7(65) 192 66.8(97) 562.0(99) 193 10.1(97) 265.0(99) 194 5.0(96) 106.0(94) 195 18.8 103.0(93) 196 27.7(97) 447.0(96) (70)200302276 SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) CRFiR ECso(nM) (Emax %) (Emax % ) 197 48.1(94) 198 29.9 (100) 199 8.5(92) 706.5(93) 200 8.0 (100) 188.5(99) 201 5.09 (100) 99.6(80) 202 8.7(99) 403.5(100) 203 5.2(94) 76.2(86) 204 3.6(93) 32.1(74) 205 25.0(93) 126.5(88) 206 30.5(97) 696.5(97) 207 61.4(96) 465.5(88) 208 5.6(88) 64.9(81) 209 7.4(93) 26.4(80) 210 10.2(97) 43.5(90) 211 59.5 (100) 826.0(37) 212 21.3 (100) 445.0 (100) 213 22.3(99) 1000.0(76) 214 74.30(60) 100(4) 215 4.0 (100) 187.5 (100) 216 9.9(90) 49.8(98) 217 4.7(95) 94.7 (100) -75- (71)200302276 SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax %) (Emax%) 218 4.8(96) 98.4 (100) 219 7.8(98) 80.9 (100) 220 4.1(98) 63.6(81) 221 8.5 (100) 236.5 (100) 222 9.4 (100) 384.5(95) 223 3.0(92) 48.1(81) 224 26.9 (100) 1000.0(27) 225 4.8(89) 219.5(97) 226 7.6 (100) 315.0(95) 227 33.6(95) 918.0(18) 228 7.1 (100) 275.5 (100) 229 10.3 (100) 298.0 (100) 230 8.1 (100) 219.0 (100) 231 5.9 (100) 94.0 (100) 232 45.3 (100) 1000.0(7) 233 46.1(95) 1000(11) 234 20.6 (100) 434.3(96) 235 25.7 (100) 806.5(70) 236 40.4(97) 1000.0(15) 237 22.2(93) 1000.0(18) 238 16.7 (100) 753.0(88) (72)200302276 SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax %) (Emax %) 239 13.2 (100) 587.0(80) 240 22.0 (100) 915.0(80) 241 12.6(99) 307.5(99) 242 29.0(94) 358.5(99) 243 16.8 (100) 440.5(96) 244 8.8(98) 299.5 (100) 245 7.5(93) 381.0 (100) 246 38.8 (100) 1000.0(33) 247 18.9 (100) 1000.0(34) 248 19.6(98) 1000.0(32) 249 12.2(92) 1000.0(50) 250 19.7 (100) 137.5(99) 251 11.8 (100) 926.0(80) 252 22.3 (100) 226.5 (100) 253 41.8(86) 1000.0(42) 254 100.0(36) 708.0(6) 255 7.0 (100) 33.3(84) 256 12.6 (100) 253.5 (100) 257 100(72.60) 744.50( 83.50) 258 100(49.30) 1000(23.65) 259 100(64.95) 819.50(83.60) -77- (73) 200302276 (73)

SEQ ID NO CRF2R EC5〇(nM) (Emax % ) CRFiR EC5〇(nM) (Emax%) 260 100(89.35) 834.00(89.70) 261 100(95.30) 274 (100) 262 100(92.25) 408 (100) 263 36.17(93.03) 802.50(7 1.95) 264 100.00(66.30) 704.50 (100) 265 100.00(23.35) 1 000.00(9.30) 266 100.00(19.35) 1 000.00(4.45) 267 100.00(44.20) 1 000.00(22.80) 268 100.00(59.50) 1 000.00( 14.1 5) 269 100.00(77.30) 1 000.00(44.30) 270 100.00(19.30) 1 000.00(7.85) 271 48.10(68.95) 815.00(80.65) 272 23.30 (100.00) 1000.00(51.10) 273 31.30 (100.00) 1000.00(59.30) 274 13.80 (100.00) 508.00(80.90) 275 46.60 (100.00) 1000.00(38.30) 276 22.10 (100.00) 1000.00(75.70) 277 28.20(100.00) 1000.00(39.90) 278 19.55(100.00) 1000.00(48.70) 279 13.10(100.00) 1000.00(93.00) 280 100.00(82.30) 1000.00(11.80) -78- (74) 200302276 (74)

SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax%) (Emax%) 281 1 00.00(78.80) 1 000.00( 1 2.20) 282 25.80(60.75) 1 000.00(2 1.75) 283 10.55(71.95) 635.00( 1 00.00) 284 100.00((100.00) 1 000.00(27.70) 285 13.95(97.10) 1 000.00( 1 1.1 0) 286 13.50(92.45) 1 000.00( 1 9.20) 287 11.31(100.00) 1 000.00(5 1.75) 288 14.70(100.00) 83 8.00(3 1.65) 289 12.16(97.30) 1 000.00((69.5 5) 290 100.00(100.00) 1 000.00(6.40) 291 100.00(63.75) 1 000.00(4.75) 292 100.00(86.10) 1 000.00(7.00) 293 40.30(87.00) 520.50(95.30) 294 100.00(100.00) 1 000.00(( 1 3.60) 295 55.05(67.60) 1 000.00(5.30) 296 6.66(65) 100(4) 297 100.00(88.30) 1000.00(27.25) 298 82.00(98.85) 1000.00(20.05) 299 46.40(71.55) 1000.00(10.20) 300 17.10 (100.00) 1000.00(7.95) 301 50.45(88.40) 690.00(84.10) -79- (75) 200302276 (75)

SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR EC5〇(nM) (Emax%) (Emax%) 302 36.20 (100.00) 366.50 (100.00) 303 27.25 (100.00) 581.50 (100.00) 304 19.30(92.55) 115.50 (100.00) 305 35.45(95.20) 1 000.00(59.5 5) 306 27.55 (100.00) 608.00(97.65) 307 5.82(96.55) 7 8.40(92.65) 308 3.30(72.80) 63.45 (100.00) 309 5.55(99.90) 1 07.50(96.3 5) 310 8.70(87.55) 1 000.00(45.30) 311 11.65 (100.00) 1 000.00(29.70) 312 14.05(95.0) 869.50(62.00) 313 11.05(95.00) 704.00( 87.1 0) 314 10.35(99.75) 97 8.50( 82.40) 315 9.35(81.70) 454.50 (100.00) 316 10.15(94.50) 22 1.50(92.3 5) 317 9.30(88.35) 187.50 (100.00) 318 9.95(95.40) 1 34.50(92.85) 319 8.50(95.00) 1 06.00( 88.30) 320 19.05 (100.00) 7 1 8.00(68.75) 321 19.55 (100.00) 1 000.00(3 3.80) 322 23.05(96.45) 1 000.00(( 1 0.65) -80- (76)200302276 SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) (E m a x %) CRFiR EC5〇(nM) (Emax %) 323 19.60 (100.00) 1 000.00(3 6.90) 324 17.20 (100.00) 1000.00(46.60) 325 11.67(100) 100(5) 326 33.70 (100.00) 1 000.00(30.1 0) 327 28.40 (100.00) 1 000.00(36.50) 328 11.70(95.70) 1 000.00(30.70) 329 5.15(98.30) 1 000.00(98.40) 330 6.00(93.65) 1 000.00(86.80) 331 9.85 (100.00) 1 000.00(78.65) 332 9.95 (100.00) 1 000.00(6 1.30) 333 9.85(96.90) 1 000.00(43.80) 334 13.15(93.55) 1 000.00(82.60) 335 28.05(90.95) 1 000.00(49.45) 336 17.80 (100.00) 1 000.00(59.90) 337 23.95(86.65) 1 000.00(36.45) 338 19.30(77.55) 1 000.00(4 1.1 0) 339 100.00(47.90) 1 000.00( 1 3.20) 340 7.99 (100.00) 739.50(95.95) 341 8.83(95.50) 850.50( 82.3 5) 342 20.25(92.25) 1 000.00( 1 9.65) -81 - (77) 200302276 (77)

SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR EC5〇(nM) (E m a x %) (Emax % ) 343 13.60(96.55) 7 83.00(62.50) 344 4.30(94.47) 650.00(77.65) 345 39.70(100.00) 1 000.00( 1 8.75) 346 8.48(97.75) 1 000.00(59.00) 347 22.3 5 (95.65) 1 000.00(48.75) 348 5.77(90.40) 630.00(86.05) 349 1 3.75 ( 1 00) 1000(44.20) 350 11.59(98.10) 1000(48.00) 351 1 2.93(97.37) 1000(85.70) 352 8.26(83.65) 780(82.60) 353 4.75(89.90) 229.50(92.25) 354 6.48(100) 1000(13.40) 355 6.03(95) 18 (100) 356 83.05(16) 1000(9) 357 6.44 (100) 331 (100) 358 5.56 (100) 99 (100) 359 23.10 (100) 230 (100) 360 6.12(93) 157 (100) 361 6.37(99) 149 (100) 362 4.39 (100) 386 (100) 363 25.15 (100) 1000(20) -82- (78)200302276 SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) (Emax%) CRFiR EC5〇(nM) (Emax % ) 364 13.20(100) 1000(27) 365 23.45(94) 1000(21) 366 100.00(46) 1000(9) 367 100.00(18) 1000(6) 368 50.35(91) 1000(6) 369 100.00(18) 1000(4) 370 51.05(75) 1000(33) 371 6.62(97) 1000(22) 372 14.20 (100) 1000(13) 373 11.54 (100) 1000(9) 374 15.75(91) 1000(11) 375 11.50 (100) 1000(22) 376 52.55 (100) 1000(8) 377 19.25(83) 1000(25) 378 14.88 (100) 1000(36) 379 70.55(94) 1000(8) 380 19.00 (100) 1000(16) 381 12.73(99) 1000(27) 382 39.45 (100) 1000(8) 383 9.31(96) 1000(55) 384 7.10(97.30) 1000(70.30) (79) (79)200302276 SEQ ID NO CRF2R ECso(nM) CRFiR ECso(nM) (Emax %) (Emax%) 385 1 0.25 ( 1 00) 1000(46) 386 8.70(96) 1000(78.25) 387 17.85 (100) 1000(50.10) 實施例3 增加之活體內功效 與已知天然序列（例如，UroII肽片段，SEQ ID NO : 4 )相比較，本發明之肽類具有延長之生物可利用性 ，特別是在低劑量之條件下。 測定肽之個體內之半生期可藉由，例如，血淸樣品之 高效液相層析（HPLC )，該血淸樣品係自該個體於投服 該肽後之不同時間點所收集。熟習此技藝之人士當知如何 基於特定肽之理化性質，選擇用於HPLC之適當的流洗緩 衝液。 本文描述活體內硏究以測定功效之非限制性實例。藉 由靜脈內（IV， 1 000 // g/kg )和皮下（SC，1000 // g/kg )注射途徑，對鼠隻給予式（I )之肽。在給藥後之不同 時間點（IV = 0、2、10、30分鐘及1、2、4及6小時；及 S C = 0、0.2 5、0.5、1、2、4及6小時），採集血液樣品至 含有肝素鈉之微離心管。進一步處理該血液樣品以得到血 漿，其係於分析前貯存於-70 t：下。 -84- (80) (80)200302276 製備血漿標準品。在分析當日，藉由系列稀釋先前所 製備之式（I )肽的甲醇貯存液（lmg/ml )，製備涵蓋濃 度爲50ng/ml至100// g/ml之式（I)肽的甲醇加料溶液。同 樣地，在分析當日，藉由系列稀釋貯存之內部標準（IS TD )貯存溶液（lmg/ml )以生成最終濃度爲5 // g/ml之ISTD 安定之同位素標記之h-Unc-II加料溶液。藉由對已含有1〇 // 1之ISTD溶液（10 // 1 ) 、10 // 1之二次蒸餾水及100 /Z 1 之空白大鼠血淸的管加入10 // 1之適當的式（I)肽之加料 溶液，以製備涵蓋質量範圍爲0.5至100ng之工作血漿標準 品。製備工作標準品係供下述之分析用。 製備品管（QC )樣品。藉由將25 // 1之1 // g/ml的式（ I )肽之加料溶液加入至含有475 // 1的空白且肝素化之大 鼠血漿的塑膠小瓶中，製備含量爲50ng/ml之QC貯存液。 藉由將100//1之QC貯存液（50ng/ml)加入至已含有10//1 之5 // g/ml ISTS溶液和100 // 1之二次蒸餾水的管中，製 備工作QC樣品。製備該工作QC樣品係供下述之分析用。 製備硏究樣品。在分析當日，於室溫下令樣品解凍， 並將一部份樣品加入至已含有1〇 A 1之5 // g/ml ISTD溶液 ，1 0 0 // 1之二次蒸餾水及一部份之空白且肝素化之大鼠血 漿的管中。該樣品和空白大鼠血漿之體積係使血漿之總體 積爲 1〇〇 // 1。 將乙腈（400 // 1 )加入至含有工作標準物，工作QC 樣品或硏究樣品之管中，加蓋振盪混合，離心並分離上淸 液，以製備供分析用之工作標準物，工件QC樣品及硏究 -85- (81) (81)200302276 樣品。於N2下乾燥一部份之上淸液（300 // 1 )並置於50 // 1 之Me0H/H20 ( 50/50)中以重新構成溶液。 分析所製備之工作標準物，工作QC樣品及硏究樣品 係藉由梯度逆相HPLC ( RP-HPLC )分離及隨後之藉由電子 噴霧離子化作用（ESI )導入樣品，並利用選擇之正離子 模式的反應監控（SRM)以進行質譜/質譜（MS/MS)之偵 測。對h-Unc-II和該ISTD，監控SRM頻道。 利用MeOH稀釋藥物動力學硏究之劑量溶液，並藉由 RP-HPLC利用紫外光偵測以進行分析。藉由自已知之標準 物所構成之線性回歸曲線，利用內插法計算出劑量溶液中 式（I )肽之濃度。 本發明之特定較佳體系係已經描述說明，熟習此技藝 之人士明顯的是’在不偏離本發明之精神和範圍之情況下 ’可進行各種不同之其他改變和修飾。因此，本案之申請 專利範圍應涵蓋在本發明範圍內之所有改變和修飾。 -86- (82) 200302276 序列表

< 110> The Procter & Gamble Company Isfort, Robert J Mazur, Wieslaw A

<12〇>促腎上腺皮質激素釋出因子2受體激動劑-<i3〇> 8847M3/CA <140> 未指定 <141> 2002-12-11 <150> US 60/349,117 <151> 2002-01-14 <150> US 60/376,337 <151> 2002-04-29 <150> US 60/388,895 <151> 2002-06-14

<150> US 60/411,988 <151> 2002-09-19 <160> 530 <170> Patentln version 3,1 <210> 1 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223 >人工合成 <220> <221> misc—feature <223>人工吾成 <220>

<221> MOD—RES <222> (3θΤ..(38) <223 >醯胺化作用 <400> 1 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin Glu Leu Leu 1 5 10 15 Glu Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala His Ser Asn Arg 20 25 30 Lys Leu Met Glu lie lie -87- 35 (83) 200302276 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213>人類 <400> 2

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Arg lie lie Phe Asp Ser Val 35 40 <210> 3

<211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <2 23 >人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化作用 <220> <221〉 <222> <223> MOD—RES (387..(38) 醯胺化作用 <400> 3 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu^ Leu

Glu Gin Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 4 <211> 38

<212> PRT <213>人類 <400> 4 88- (84) 200302276

He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 5 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD_RES <222〉 (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 5 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Gly Pro Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Thr Lys Gin Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 <211> 40

<212> PRT <213>人類 <400> 6

Thr Lys Phe Thr Leu Ser Leu Asp Val Pro Thr Asn lie Met Asn Leu 15 10 15

Leu Phe Asn lie Ala Lys Ala Lys Asn Leu Arg Ala Gin Ala Ala Ala 20 25 30

Asn Ala His Leu Met Ala Gin lie 35 40 <210> Ί <211> 41 - 89- (85) 200302276 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD—RES <222> (4lT. - (41) <223>醯胺化作用 <400> 7

Ser Gin Glu lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 8 <211> 41 <212> PRT <213>人類 <400> 8

Ser Glu Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu lie lie 35 40 <210> 9 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 9 90- (86) 200302276 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Gin Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 10 <211> 41 <212> PRT <213>盤羊 <400> 10

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn. Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 11 <211> 40 <212> PRT <213> 蠘白猴子樹蛙 <220> <221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 11

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 -91 - (87) 200302276 <210> 12 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (407..(40) 醯胺化作用

<400> 12

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lyis Gin Gin Ala Thr Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 35 40 <210> 13 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1} <223>吡咯啶酮羧酸 <400> 13

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 -92 - (88) (88)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 14 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <400> 14

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 15 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <2M>醯胺化作用 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <22 3 >吡咯啶酮羧酸 -93- (89) (89)200302276 <400> 15

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 l〇 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Ala 20 25 3〇

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 16 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <220> <221> MOD_RES <222> (1)··(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <400> 16

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 17 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 94- (90) 200302276 <220> <221> MOD—RES <222> ⑴..（1) <22 3 >吡咯啶酮羧酸 <400> 17

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Arg Leii Leu Leu Ala Thr Val 35 40 <210> 18 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <220> <221> MODJRES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <400> 18

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 19 <211> 40

<212> PRT 人工合成 95- (91) 200302276 <220> <223>人工合成 <220> <221 > MOD—RES <222> (4〇j\.(40) <223> 醯胺化作用 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <400> 19

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Ala 35 <210> <211> <212> <213> 20 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (40]Γ. . (40) 醯胺化作用 <220> <221> <222> <223> MOD RES ⑴··（1) 吡咯啶酮羧酸 <400> 20

Arg Val 40

Glx Gly Pro Pro lie Ser 工le Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 96- (92)200302276 <210> <211> <212> <213> <220> <223>

21 40 PRT 人工合成 人工合成 <220> <221> <222> <223>

MOD—RES (40)..(40) 醯胺化作用 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (1) . ·⑴ 吡咯啶酮羧酸 <400> 21 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr Val 35 40 <210> 22 <211> 40 <212> PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40} <223>醯胺化作用

<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <400> 22 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15 -97 - (93) 200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 23 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <220> <221> MOD RES <222> (1) · ·⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <400> 23

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 24 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (40]Γ. . (40) <223> 醯胺化作用 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 -98- (94) (94)200302276 <400> 24

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Thr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 25 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <2U>醯胺化作用 <400> 25

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser lie Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Al^i Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 26 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) 99- (95) (95)200302276 <223>吡咯啶酮羧酸 <220>

<221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 26

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Pro Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Me匕 He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 27 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 27

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 28 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 100- (96) (96)200302276 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> ⑴..（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 28

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Asp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 29 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T-.(40) <223>醯胺化作用 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223 > 吡咯啶酮羧酸 <400> 29

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie -101 - (97) (97)200302276 35 40 <210> 30 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)··(1) <2 23 >吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 30

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 31 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <2 23 >吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇7..(40) < 22 3 >醯胺化作用 <400> 31

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Val Leu Leu Arg Lys 15 10 15 -102- (98)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 32 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Τ·.(40) <223> 醯胺化作用 <400> 32

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ala Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 33 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) -103- (99) 200302276 <223 >醯胺化作用 <400> 33

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Gly Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 34 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD„RES <222> (1) · · (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220>

<221> MOD一RES <222> (4〇y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 34

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 35 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD—RES 104- (100) (100)200302276 <222> (1).l(1) <223> 吡％啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 35

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Leu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 36 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 36

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie lie Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 37 <211> 40

<212> PRT -105- (101)200302276 <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 37

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 38 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> ⑴· ， （1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Τ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 38

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -106- (102) 200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 39 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD„RES (4〇Υ..(40) 醯胺化作用 <400> 39

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Val Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 40 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (1),.(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇Τ··(40) 醯胺化作用 <400> 40

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys -107- (103) (103)200302276 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 41 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) . . (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 41

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 42 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220>

<221> MOD—RES 108- (104) 200302276 <222> (40)..(40) <223>醯胺化作用 <400> 42

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Thr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 43 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) . . (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Τ·.(40) <223> 8¾¾作用 <400> 43

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Ser Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 44 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 -109- <220> (105) (105)200302276 <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223> 吼咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) < 223 >醯胺化作用 <400> 44

Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Thr Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 45 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 45

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Lys Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 46 <211> 40 -110- (106)200302276 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) . ·⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (40孓··（40) <223> 醯胺化作用 <400> 46

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Val Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 47 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1) · · (1)

<223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 47

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -111 - (107)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 48 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 48

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Glu Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 49 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES. (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 49 -112- (108)200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Asp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 50 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 咕咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 50

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15 30

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr He 35 40 <210> 51 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吼略啶酮羧酸 -113- <220> (109)200302276 <221> <222> <223> MOD RES (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 51

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Leu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 52 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1} 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇Τ·.(40) 醯胺化作用 <400> 52

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Pro Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 53 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 -114- (110) (110)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 53

Glx Gly Pro Pro lie Ser 工le Asp Leu Pro lie Ser Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 54 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (40]Γ. . (40) <223> 醯胺化作用 <400> 54

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Asp Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 55 -115- (111)200302276 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <22 3 >醯胺化作用 <400> 55

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 56 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> ⑴··（1) <223> <吡咯啶酮羧酸 φ <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T··(40) <223>醯胺化作用 <400> 56

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ser Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -116- (112)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 57 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴··（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Τ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 57

Glx Gly Pro Pro 工le Ser lie Asp Leu Pro Pro Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 ' 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 58 <211> 40

<212> PRT <213>人工合忐 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (40了..（40) <22 3 >醯胺化作用 <400> 58 -117- (113)200302276

Glx Gly Pro Pro 工le Ser lie Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin GlA Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 59 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1).,(1) <223> it咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Τ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 59

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Asn Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 60 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1) · · (1) <223> Dtt咯啶酮羧酸 -118- (114)200302276 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Τ.·(40) < 223 >醯胺化作用 <400> 60

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Arg Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40

<210> 61 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223>

MOD—RES (40)..(40) g盘胺化作用 <400> 61

Glx Gly Pro Pro lie Ser 工le Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 62 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 -119- (115)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 62

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro His Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 63 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> _i各啶酮羧酸 <220>

<221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 63

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gly Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 -120- (116)200302276 <210> 64 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (407.·(40) 醯胺化作用 <400〉 64

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Asn Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 65 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用

<400> 65

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Arg Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn -121 - (117)200302276 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp 35 <210> 66 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴.·（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 66

Thr 40

He

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40

<210> 67 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223>

MOD—RES (40)..(40) 醯胺化作用 -122- (118)200302276 <400> 67

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 68 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1).·{1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 68 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 69 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)··⑴ <223>吡咯啶酮羧酸 ί -123- (119)200302276 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇7..(40) 醯胺化作用 <400> 69

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 70 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴· ·⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用

<400> 70

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 71 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 -124- <220> (120)200302276 <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <22 3 >吼略啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 71

Glx Gly Pro Pro 工le Ser lie Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met: lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 72 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223 >人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223>

MOD—RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 72

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 -125- (121)200302276 <210> 73 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) . . (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用

<400> 73

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 74 <211> 40 <212> PRT <2]-3>人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <2 23吡略啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 74

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg Lys 15 10 15 -126- (122)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 75 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) . · (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 75

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Gly Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40

<210> 76 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇Y..(40) 醯胺化作用 -127- (123) (123)200302276 <400> 76

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> ΊΊ <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 77

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro He His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 78 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> ’ <221> MOD„RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 -128- (124)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> {4〇j\.(40> <223>醯胺化作用 <400> 78

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 79 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成

<220> <223>人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴· ·（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 79

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 <210> 80 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 40 129- (125)200302276 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <2 23 >吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <22 3 >醯胺化作用 <400> 80

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40

<210> 81 <211> 39 I <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)··(1) <223>吡咯啶酮羧酸

<220> <221> MOD—RES <222> (397..(39) <223>醯胺化作用 <400> 81

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr 35 -130- (126) (126)200302276 <210> 82 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 82

Glx Gly Pro Pro lie Sex lie Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 83 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES ⑴··（1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 83

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 15 10 15 (127)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie '35 40 <210> 84 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴.·⑴ <223> 咄咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 84

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40

<210> 85 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 132- (128) (128)200302276 <400> 85

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 86 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222〉 (4lT..(41) < 2 23 >醯胺化作用 <400> 86

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr lie Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 87 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (4lJ·.(41) 醯胺化作用 <400> 87

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr lie His Leu Leu Arg -133- (129)200302276 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 3〇

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 88 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4lT..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 88

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr Phe Gly Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 89 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4lY..(41) <223>醯胺化作用 <400> 89

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30 -134- (130)200302276

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 90 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4lT..(41) <223>醯胺化作用 <400> 90

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 91 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4lT..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 91

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 135 (131)200302276 <210> 92 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4lY..(41) <223>醯胺化作用 <400> 92

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys lie lie Asp lie Ala 35 40 <210> 93 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4lT..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 93

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro lie Glv Leu Leu Arg 1 5 10 15

Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 30

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp 20 25

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 94 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 136- (132)200302276 <220><223> <220> <221> <222><223> 人工合成 MOD_RES (4lT..(41)醯胺化作用 94 Ser Gin Glu Pro Pro He Ser Leu Asp Leu Pro lie His Leu Leu Arg 1 5 10 15 <400>

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 95<211> 41<212> PRT人工合成 <220><223>人工合成 <220><221> MOD一RES <222> (4lT..(41)<223>醯胺化作用 <400> 95 Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> <211> <212><213〉 成合 6 lRT'l 9 4 p人 <220><223>人工合成 <220> -137- (133) (133)200302276 <221> MOD_RES <222> (4lY..(41) <22 3 >醯胺化作用 <400> 96

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 97 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4lT..(41) 醯胺化作用 <400> 97

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 98 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4lY..(41) <223 > 醯胺化作用 138- (134)200302276 <400> 98

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Leu Asp lie Ala 40

Ser Asn Arg Lys Leu 35 <210> 99 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4lY..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 99

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40

<210> 100 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222〉 （4lT..(41) <223>醯胺化作用 <400> 100

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro lie Gin Leu Leu Arg 1 5 10 15 -139- (135)200302276

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 101 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222〉 (4lY..(41) <223>醯胺化作用 <400> 101

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40

0 12 3 111 1 2 2 2 2 V VVV 102 41

PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4ΐΤ.·(41) <2 23 >醯胺化作用

I <400> 102

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15 Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30 -140- (136)200302276

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 103 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4lT..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 103

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 104 <211> 41 <212> PRT <21·3>人工合成 <220> <223>人工合成 <220〉 <221> MOD_RES <222〉 (4lT..(41) <223>醯胺化作用 <400> 104

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 105 -141 - (137)200302276 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220〉 <221> MOD_RES <222> (4lT..(41) <223>醯胺化作用 <400> 105

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gin Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 106 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222〉 (4lY..(41) <223>醯胺化作用

<400> 106

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 107 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 142 <220> (138)200302276 <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 艺0如匕作用 <220> <221> <222> <223> MOD RES (387..(38) 醯胺化作用 <400> 107

He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 108 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (3δΤ..(38) 醯胺化作用 <400> 108 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Thr Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 109 38 PRT 人工含成 -143- (139)200302276 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (387..(38) 醯胺化作用 <400> 109

He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 110 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (3δΥ..(38) 醯胺化作用 <400> 110 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Lys Gin Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val

35 <210> <211> <212> <213> 111 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES -144- (140)200302276 <222> <223> (38)..(38) 醯胺化作用 <400> 111 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Arg Gin Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 112 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (387..(38) 醯胺化作用 <400> 112 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 113 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (3δΤ..(38) 醢胺化作用 <400> 113 -145- (141) (141)200302276 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 114 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 114 工le Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Arg Gin Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 115 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222〉 (387..(38) 醯胺化作用 <400> 115 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15 -146 - (142) (142)200302276

Glu Gin Glu Lys Gin Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 116 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (38j\.(38) <223>醯胺化作用 <400> 116 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Thr Lys Ala Asn Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Val Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 117 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 117 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val -147- 35 (143) 35 (143)200302276 <210> 118 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (3δΤ·.(38) <223>醯胺化作用 <400> 118 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Arg Gin Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 119 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387. . (38) <223>醯胺化作用 <400> 119 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 120 <211> 38 -148- (144)200302276 <212> <213> PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (3δΤ..(38) 醯胺化作用 <400> 120 lie Val Leu Ser Leu Glu Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 121 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (387..(38) 醯胺化作用 <400> 121 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie LeW Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 122 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 -149- (145)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) < 22 3 >醯胺化作用 <400> 122 工le Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35

<210> 123 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 123

He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Gin Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 124 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223 >人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <22 3 >醯胺化作用 150- (146) (146)200302276 <400> 124 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Lys Gin Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 125 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (38T..(38) <223>醯胺化作用 <400> 125 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Lys Gin Glu Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 126 <211> 38 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (38*)". . (38) <223> 醯胺化作用 <400> 126 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu -151 (147)200302276 15 l〇 15

Glu Gin Thr Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 127 <211> 38 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (3βΤ..(38) <223> 醯胺化作用 <400> 127

工le Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 128 <211> 38

<212> PRT <213 >人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222〉(38*T. . (38) <223>醯胺化作用 <400> 128 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Thr Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 -152- (148)200302276

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 129 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223 >人工合成 <220> <221> MOD—RES <222〉 (38T..(38)

醯胺化作用 <400> 129 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 130 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (387..(38) <223> 醯胺化作用 <400> 130 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 -153- (149)200302276 <210> <211> <212> <213> 131 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (3δΥ..(38) 醯胺化作用 <400> 131 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 132 35 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (357..(35) 醯胺化作用 <400> 132 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Glu Lys Glu Lys Lys Arg Lys Glu Thr Asn Ala Arg lie Leu 20 25 30

Ala Arg Val 35 <210> <211> <212> <213> 133 36 PRT 人工合成 -154- (150)200302276 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (367..(36) < 223 >醯胺化作用 <400> 133 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Arg Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie 20 25 30

Leu Ala Arg Val 35 <210> 134 <211> 36 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (367..(36) <223>醯胺化作用 <400> 134 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Ala Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie 20 25 30

Leu Ala Arg Val 35 <210> 135 <211> 37 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223> v 155- <220> (151)200302276 <221> MOD—RES <222> (377..(37) <223>醯胺化作用 <400> 135 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 136 <211> 35 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (35孓.·（35) <223> S細安化作用 <400> 136

lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie Leu 20 25 30

Ala Arg Val 35 <210> 137 <211> 37 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (377..(37) <223>醯胺化作用 -156- (152) (152)200302276 <400> 137 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 138 <211> 34 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (347..(34) <223> si胺化作用 <400> 138 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala 20 25 30

Arg Val <210> 139 <211> 35

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> {35Τ··(35> <223>醯胺化作用 <400> 139 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15 -157- (153)200302276

Glu Gin Ala Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg He Leu 20 25 30

Ala Arg Val 35 <210> 140 <211> 36 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (367..(36) <223> 醯胺化作用 <400> 140

lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie 20 25 30

Leu Ala Arg Val 35 <210> 141 <211> 37

<212> PRT

<21>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (37T..(37) <223>醯胺化作用 <400> 141 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 -158- (154)200302276

He Leu Ala Arg Val 35 <210> 142 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223 >醯胺化作用 <220>

<221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶_羧酸 <400> 142

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 143 <211> 40

<212> PRT

<213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223 >吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MODJRES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 143

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys -159- (155)200302276 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 144 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223>吼略啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 144

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 145 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) · · (1) <223> 吡咯啶_羧酸 <220>

<221> MOD—RES 160- (156)200302276 <222> (40)..(40) <223 >醯胺化作用 <400> 145

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 146 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD__RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 146

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 147 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> -161 - (157)200302276 <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡略Π定酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 147

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Arg Val 40

Asn Ala Arg lie Leu Ala 35 <210> 148 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 148

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 149 <211> 40 162- (158)200302276 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Τ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 149

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 ' 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 150 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <400> 150

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30 -163- (159)200302276

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 151 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 151

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 152 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4lY..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 152

Ser Gin Glu lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30 -164- (160)200302276

Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 > > > > 0 12 3 1 1 1 1 2 2 2 2 153 40

PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> ⑴··⑴ <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T. . (40) <223>醯胺化作用 <400> 153

Glx Gly lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 154 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (38T..(38) <223>醯胺化作用 <400> 154 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu lie 15 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn Asn Arg -165- (161)200302276 20 25 30

Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 <210> <211> <212> <213> 155 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (38Τ··(38) 醯胺化作用 <400> 155 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His Ser Asn Arg 20 25 30

Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 <210> <211> <212> <213> 156 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 156

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15 -166- (162)200302276

Met lie Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 157 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4lT..(41) <223> 醜胺化作用 <400> 157

Ser Gin Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15

Glu Val Leu Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr 20 25 30

Thr Asn Ala Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 158 <211> 38 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (387..(38) <223> 0盘胺化作用 <400> 158 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn Asn Arg 20 25 30

Leu Leu Leu Asp Thr lie -167 - 35 (163) 35 (163)200302276 <210> 159 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (38T..(38) 醯胺化作用 <400> 159 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Thr Lys Ala Asp Gin Leu Ala Gin Gin Ala His Ser Asn Arg 20 25 30

Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 <210> 160 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387. . (38) <223>醯胺化作用 <400> 160 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin Thr Leu Leu 1 5 10 15

Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin Asn Arg 20 25 30 lie lie Phe Asp Ser Val 35 <210> 161 <211> 41 -168- (164)200302276 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成· _ <220> <221> MOD—RES <222> (41]T. . (41) <223>醯胺化作用 <400> 161

Ser Glu Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30 Thr Asn Ala Arg He Leu Ala Arg Val 35 40

<210> 162 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4lT..(41) 醯胺化作用 <400> 162

Ser Glu Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu. Gin 15 10 15

Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala His 20 25 30

Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu lie lie 35 40 <210> 163 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 169- (165)200302276 <220> <221> MOD_RES <222> (3QT..(38) <223>醯胺化作用 <400> 163 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Ser Asn Arg 20 25 30

Lys Leu Met Glu lie lie 35 <210> 164 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 164 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala His Ser Asn Arg 20 25 30

Lys Leu Met Glu lie lie 35 <210> 165 <211〉 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 170- (166)200302276 <400> 165 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin Glu Val Leu 15 10 15

Glu Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala His Ser Asn Arg 20 25 30

Lys Leu Met Glu lie lie 35 <210> 166 <211> 38

<212> PRT

<213>人工合成 <220> <223> v <220> <221> M0D_RES <222> (38T..(38) <223>醯胺化作用 <400> 166 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu lie 15 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35

<210> 167 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223> v <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 167 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu -171 - (167)200302276

0 12 3 2 2 2 2 2 2 2 2 V V V V 1 5 10 15

Glu Gin Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 168 <211> 39

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223> v MOD—RES (397..(39) 醯胺化作用 <400> 168 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu lie 15 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Thr Thr Asn 20 25 30

Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 169 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222〉 (4〇7..(40) <2 23 >醯胺化作用 <400> 169

-172- (168)200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg lie 1 5 10 15

Leu lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 170 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <2M>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 170

Glx Gly Pro Pro lie Ser 工le Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 171 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 人工合成 <220> <223> <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡略陡酮羧酸 173- <220> (169)200302276 <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 171

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Phe Gin Leu Leu Arg lie 15 10 15

Leu lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 · 40 <210> 172

<211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 172

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 173 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 -174- (170)200302276 <220> <221> MODJRES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 173

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40

<210> 174 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇lT. . (40) <223> 醯胺化作用 <400> 174

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arq Thr 1 5 10 15 30

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25

Asn Ala He He Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 175 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD_RES <222> (4〇y..(40) <223>醯胺化作用 -175- (171)200302276 <400> 175

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 176 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 176

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arq Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40

<210> 177 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 177

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15 -176- (172)200302276

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 178 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 178

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 179 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> I Γ79

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 -177 - (173) (173)200302276

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 180 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 180

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 181 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221〉 MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <2 23 >醯胺化作用 <400> 181

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Phe lie Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 Asn Ala lie He Phe Ala Ser Val 35 40 178 (174) (174)200302276 <210> 182 <211> 40

<212> PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 182

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 183 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <2 23 >人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 183

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 184 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 179- (175)200302276 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T，.(40) <223>醯胺化作用 <400> 184

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp L«eii Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 185 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD__RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 185

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 186 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD—RES 180- (176)200302276 <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 186

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro His Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 187 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1} <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 187

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Trp Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 188 <211> 40

<212> PRT 181 - (177) (177)200302276 <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222〉 （1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 188

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 189 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 189

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -182- (178)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 190 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223>

MOD—RES (40)..(40) 醯胺化作用 <400> 190

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Val Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 191 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)··⑴ <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 191

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Lys -183- (179)200302276 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 192 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) ..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 192

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 193 <211> 40 <2.12> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220>

<221> MOD—RES -184- (180)200302276 <222> (40) .. (40) <223>醯胺化作用 <400> 193

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Val Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 194 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)··(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 194

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 195 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> 185- (181) (181)200302276 <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吼咯啶酮羧酸 <220〉 <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 195

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 196 <211> 40

<212> PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 196

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Leu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 197 <211> 40 -186- (182)200302276 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯n定酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇Y..(40) 醯胺化作用

<400> 197

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Val Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 198 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吼略啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223>

MOD一RES (40)..(40) 醯胺化作用 <400> 198

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -187 - (183) (183)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 199 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 199

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 200 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES ⑴· ·⑴ 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇Υ..(40) 醯胺化作用 <400> 200 -188 - (184) (184)200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Tyr Thr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 201 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 201

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 202 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 189- <220> (185)200302276 <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 202

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro iyr Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 203 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T.·(40) <223> 醯胺化作用 <400> 203 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 204 <211〉 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 190- (186) (186)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) < 22 3 >醯胺化作用 <400> 204

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr lie Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 ' 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 205 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶_羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醮胺化作用 <400> 205

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro His His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 206 -191 - (187)200302276 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (1)..(1) <223>吼略啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 206

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ala His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 207 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴· ·（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 207

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -192- (188)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 208 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 咄咯啶酮羧酸

<220> <221> MOD一RES <222〉 (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 208

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40

<210> 209 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223>

MOD_RES (40) . . (40) 醯胺化作用 <400> 209 -193- (189)200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Trp His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 210 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>艰1语碌_羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 210

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Trp Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 211 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223 >人工合成 <220> · <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 -194- (190)200302276 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 211

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ala Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 212 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (1) ..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇Υ..(40) IS胺化作用 <400> 212

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro His Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 213 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 -195- (191) (191)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> 1¾咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Y..(40) <223>醜胺化作用 <400> 213

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 214 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 214 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Val lie Gly Leu Leu Qln lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 215 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 -196- <220> (192) (192)200302276 <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> _恪啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 215

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 216 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T. . (40) 醯胺化作用 <400> 216

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Trp Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 -197 - (193)200302276 <210> 217 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吼略啶酮羧酸' <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 217

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 218 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴·.⑴ <223> π比咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 218

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 198- (194) (194)200302276

Met He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 219 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1),.(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES 《4〇Τ·.(40) 醯胺化作用 <400> 219

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro His Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 220 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (1) . ·⑴ 咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇Y..(40) 醯胺化作用 -199- (195) (195)200302276 <400> 220

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 221 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 221

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 222 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 -200- (196) (196)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作兩 <400> 222

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ala Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr He 35 40 <210> 223 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MODJRES <222> (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 223

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 224 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 -201 - (197)200302276 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 224

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 225 40 PRT Artificial <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 225

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 202- (198)200302276 <210> 226 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇7..(40)

<223>醯胺化作用 <400> 226

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 227 <211> 40

<212> PRT 人工合成

<220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 227

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15 203- (199)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 228 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 228

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 229 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 -204- (200)200302276 <400> 229

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 l〇 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 230 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用

<400> 230

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala, Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 231 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) 205- (201)200302276 <223>咄咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 231

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr He 35 40 <210> 232 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸

<220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) < 223 >醯胺化作用

<400> 232

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 <210> 233 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 40 206- (202) (202)200302276 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MODJRES <222> (1)..(40) <223>醯胺化作用 <400> 233

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 234 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 234

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie -207 - (203)200302276 35 40 <210> 235 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 235

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 236 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇V..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 236

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15 208- (204) (204)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 237 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> 各啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 237

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 238 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) -209 (205) (205)200302276 <223>醯胺化作用 <400> 238

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 239 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD^RES <222〉 (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 239

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin .Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 240 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223> 人工合成 <220>

<221> M〇D—RES -210- (206)200302276 <222> ⑴..⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (40)..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 240

Glx Gly Pro Pro 工le Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 241 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 241

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie

35 40 <210> 242 <211> 40 <212> PRT -211 - (207) (207)200302276 <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD^RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 242

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 243 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220〉 <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 243

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30 -212 (208)200302276

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 244 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴··（1) <223> 咄咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 244

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 245 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>咄咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 245

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys -213- (209) (209)200302276 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 246 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴··（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Τ·，（40) <223> 醯胺化作用 <400> 246

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 247 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220>

<221> MOD_RES 214- (210)200302276 <222> (40) .. (40) <223>醯胺化作用 <400> 247

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> <211> <212> <213> 248 40

PRT 人工合成 <220> , <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 248

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin * Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 249 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> -215- (211)200302276 <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 249

Leu Gin Leu Leu Glu Lys 15 Lys Gin Gin Ala Ala Asn

Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro 15 10

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu 20 25

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 250 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..⑴ < 223 >吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 250

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro 15 10

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 251 <211> 40 -216- (212)200302276 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1) . . (1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 251

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 252 40 PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1) · ·⑴ 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇7..(40) 醯胺化作用 <400> 252

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg lie 15 10 15

Leu lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -217 - (213)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 253 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 253 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu .Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212〉 <213> <220> <223> 254 40

PRT 人工合成 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 254 -218- (214)200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 255 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸

<220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 255

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg lie 1 5 10 15

Leu lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 256 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 -219- <220> (215)200302276 <221> MOD一RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 256

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 257 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4lT. · (41> <223> 醯胺化作用 <400> 257

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Gl\i Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 258 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4lT·.(41) 醯胺化作用 -220- (216) (216)200302276 <400> 258

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg 15 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys rFyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 259 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4lT..(41) <223>醯胺化作用 <400> 259

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 15 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 260 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221 > MOD—RES <222> (4lT..(41) <223>醯胺化作用 <400> 260

Asn Asp Asp Pro Pro 工le Ser lie Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg 15 10 15 -221 - (217)200302276

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 261 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4lT..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 261

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 262 <211> 41 <212> PRT , <213>人工合成

<220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4lT·.(41) 醯胺化作用 <400> 262

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 15 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30 -222 (218) (218)200302276

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 263 <211> 40

<212> PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <22 3 >醯胺化作用 <400> 263

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 264 <211> 41 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4lY..(41) <223> 醯胺化作用 <400> 264

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg 15 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 265 -223- (219)200302276 <211> <212> <213> 41 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4lT..(41) 醯胺化作用 <400> 265

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> <211> <212> 266 41 PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (4lT..(41) 醯胺化作用 <400> 266

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> <211> <212> <213> <220> 267 41 PRT 人工合成 -224- (220)200302276 <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4ΐΤ·.(41) <223>醯胺化作用 <400> 267

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg 15 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40

<210> 268 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4lT..(41) < 223 >醯胺化作用 <400> 268

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30 ’

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 269 <211> 41

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222〉 (4lY..(41) -225- (221) (221)200302276 <223>醯胺化作用 <400> 269

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg 15 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 3(f

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 270 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4lY..(41) <223>醯胺化作用 <400> 270

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg 1 5 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 271 <211> 41 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (4lT..(41) <223>醯胺化作用 <400> 271 226- (222) (222)200302276

Asn Asp Asp Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 15 10 15

Asn Met lie Glu Met Ala Arg lie Glu Asn Glu Arg Glu Gin Ala Gly 20 25 30

Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 272 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡啗啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (40) . . (40) <223>醯胺化作用 <400> 272

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu lie 35 40 <210> 273 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 -227 - <220> (223) (223)200302276 <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 273

Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Ala Gin Leu Leu Ala His lie 35 40 <210> 274 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <2 23 >吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 274

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys lie 35 40 <210> 275

<211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 228- (224) (224)200302276 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <22 3 >吡咯啶晒羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 275

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn lie 35 40 <210> 276 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Gin Leu Leu Ala Gin lie 35 40 <210> 2ΊΊ 229- (225)200302276 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> 1%略啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 277

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala His Leu Leu Ala His lie 35 40 <210〉 278 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> ⑴·.⑴ 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 278

Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -230- (226)200302276

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 279 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 279

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val 工le Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 280 <211> 40

<212> PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>咄咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 280 <400> (227) (227)200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 281 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <22.1> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 281

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 282 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 232- (228)200302276 <220> <221> MOD一RES <222> 《40孓..（40)

<22 3 >醯胺化作兩I <400> 282

Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro lie Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 * 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 283 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Τ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 283

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 284 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 233- (229) (229)200302276 <220〉 <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (40孓..（40} <223>醯胺化作用 <400> 284

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 285 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <22 3 >人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T". . (40) <223>醯胺化作用 <400> 285

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin lie Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 -234- (230)200302276 <210> <211> <212> <213> 286 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES ⑴·.⑴ 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇Υ..(40) 醯胺化作用 <400> 286

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> <2,11> <212> <213> 287 39 PRT 人工合成’ <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 1¾咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (397..(39) 醯胺化作用 <400> 287

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn -235- (231)200302276 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg 35 <210> <211> <212> <213> 288 39 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (1)..(1) np各啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (397..(39) 醯胺化作用 <400> 288

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg 35 <210> <211> <212> <213> 289 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> <220> MOD RES ⑴..⑴ 吡咯啶酮羧酸 <221> MOD—RES <222> (40) . . (40) <223 >醯胺化作用 -236- (232) (232)200302276 <400〉 289

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 290 <21；l> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吼咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 290

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie He Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 291 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 237- (233)200302276 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 291

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1.5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 292 <2.11> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 292

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 293 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 -238- <220> (234)200302276 <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (1)..(1) <223>吼略啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Υ..(40) <223>醯胺化作用 <400> 293

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 294 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴·.（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Y..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 294

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 -239- (235)200302276 <210> 295 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223 >人工合成 <220>

<221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 295

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 296 <211> 44 <212〉 PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD—RES <222> (44Y..(44) <223 >醯胺化作用 <400> 296

His His His His His His lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly 15 10 15

Leu Leu Gin lie Leu Leu Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu 20 25 30

Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Asn 35 40 -240- (236)200302276 <210> 297 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用

<400> 297

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie lie Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie '35 40 <210> 298 <211> 40

<212> PRT 人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) ..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223>

MOD—RES (40)..(40) 醯胺化作用 <400> 298

Glx Gly Pro Pro lie Ser 工le Asp Leu Pro lie Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15 -241 - (237)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 299 <211> 40

<212> PRT <213>入工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 299

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Gin lie Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val 工le Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 300 <211> 38 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (38j\ . (38) <223> 醯胺化作用 <400> 300

lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro He Gly Leu Leu Gin Lys Val lie 15 10 15 -242- (238)200302276

Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 301 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

< 2 21 > MISC一FEATURE <222> (12) . . (12) <223> 萘基丙氨酸 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 301

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 302 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> < 2 21 > MISC—FEATURE <222> (12)..(12) -243- (239) (239)200302276 <^3>萘基丙氨酸 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <22 3 >吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 302

Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Gin Ala Leu Leu Arg Lys 1 , 5 10 15

Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr He 35 40 <210> 303 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> < 2 21 > ΜISC—FEATURE <222> (12)..(12) <223>萘基丙氨酸 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯n定酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 303

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ala Ala Leu Leu Arg Lys 15 10 15 -244- (240) (240)200302276 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MODJRES <222> (40孓..（40) <223>醯胺化作用 <400> 317

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr He 35 40 <210> 318 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 318 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 245 (241)200302276

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 319 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 319

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 320 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> HOD_RES (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 320 -246- (242)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 <210> 304 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (12) . . (12) <223> _基丙氨酸 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 304

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro His Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 305 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223>萘基丙氨酸 -247 - (243) <220> <221> <222> <223> MOD RES (1) · ·⑴ 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇Τ..(40) 醯胺化作用 <400> 305 200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Val Ala Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 306 40 -PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (12)..(12) 萘基丙氨酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇7..(40) 醯胺化作用 <400> 306

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Ala Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -248- (244) (244)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211〉 <212> <213> 307 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (12)..(12} 萘基丙氨酸 <220> <221〉 <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 307

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 308 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (12)..(12) 萘基酿酸 <220> -249 - (245)200302276 <221> MOD—RES <222> (1)··(1) < 223 > I%略啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇i..(40) <223>醯胺化作用 <400> 308

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Ala Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thx lie 35 40 <210> 309 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(12) <223> 萘基丙氨酸 <220> <221> MOD—RES <222> (1),.(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 309

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Ala Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 -250- (246)200302276

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 310 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴·.（1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 310

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 311 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成

<220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>吼咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 311

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys -251 - (247)200302276 1 5 10 15 Val He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 312 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220>

<221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 312

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 313 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <2 23 >吡咯啶酮羧酸 <220>

<221> MOD—RES -252- (248)200302276 <222> (40)..(40) <223>醯胺化作用 <400> 313

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 15 10 * 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 314 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220〉 <221> MOD一RES <222> (1) . . (1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 314

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr His.Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 315 <211> 39

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> -253- (249)200302276 <221> <222> <223> MOD—RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (397..(39) 醯胺化作用 <400> 315

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr 35 <210> <211> <212> <213> 316 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES ⑴· ·⑴ tilt咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 316

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> <211> 317 40 -254- (250) (250)200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 321 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Y..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 321

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Thr lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 322 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 322 -255- (251)200302276

He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro He Gly Leu Leu Gin Lys Met lie 15 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 323 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 323

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Glu lie Phe Ala Glu Val 35 <210> 324 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 324

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15 -256- (252)200302276

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Gin lie Phe Ala His Val 35 <210> 325 <211> 38 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223> 醯II安化作用 <400> 325

lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 326 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (40) ,.(40) <2 23 >醯胺化作用 <400> 326

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Asn lie Phe Ala Asn Val -257 - (253) (253)200302276 35 40 <210> 327 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 327

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 Asn Ala Gin lie Phe Ala Gin Val 35 40 <210> 328 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 328

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala His lie Phe Ala His Val 35 40 <210> 329 <211> 40 -258- (254)200302276 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> II胺化作用 <400> 329

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 330 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Y..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 330

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg^ Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 331 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 259- (255)200302276 <220> <221> MOD一RES <222> (3βΤ..(38) <223> 醯胺化作用 <400> 331

Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15

Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin Asn Ala 20 25 30

Arg lie Phe Ala Arg Val 35 <210> 332 <211> 38 人工合成 <212> PRT <213 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 332

Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg Thr Leu Leu 15 10 15

Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin Asn Ala 20 25 30

Arg lie Phe Ala Arg Val 35 <210> 333 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> 〜 <223 >人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223> 醯胺化作用 260- (256) (256)200302276 <400> 333

Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 15 10 15

Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin Asn Ala 20 25 30

Arg lie Phe Ala Arg Val 35 <210> 334 <211> 40

<212> PRT <213>人工台成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 334

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 335 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <22 3 >人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) 醯胺化作用 <400> 335

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg Thr -261 - (257)200302276 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 336 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 336

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Asp Arg Val 35 40 <210> 337 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 337

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 -262 (258)200302276

Asn Ala Arg lie Phe Asp Arg Va.1 35 40 <210> 338 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <22 3 > 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222〉 (4〇T..(40) <223>醯胺化作用

<400> 338

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Asp Arg Val 35 4(T <210> 339 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220>

<223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇"j". . (40) <223>醯胺化作用 <400> 339

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Gin Tyr Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 -263 (259)200302276 <210> 340 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220〉 <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 340

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 341 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 341

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 342 <211> 40

<212> PRT 人工合成 264- (260)200302276 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) < 22 3 >醯胺化作用 <400> 342

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 3 5 40 <210> 343 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 343

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 344 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> -265- (261) (261)200302276 <221> MOD—RES <222> (387..(38) 醯胺化作用 <400> 344

Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15

Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin Asn Ala 20 25 30 lie lie Phe Ala Ser Val 35 <210> 345 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222〉 (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 345

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu lie Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 346 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (407..(40) <223>醯胺化作用 266- (262) (262)200302276 <400> 346

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 347 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) · . (1) <223> 乙醯化作用 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 347

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala lie lie Phe Ala Ser Val 35 40 <210〉 348 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化作用 267- (263) (263)200302276 <220> <221> MOD_RES <222> (387..(38) 23 >醯胺化作用 <400> 348

Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 15 10 15

Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin Asn Ala 20 25 30 lie lie Phe Ala Ser Val 35 <210> 349 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇i..(40) <223>醯胺化作用 <400> 349

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 350 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 -268- <220> (264) (264)200302276 <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 350

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 351 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮瘦酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 351

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 -269 (265) <210> <211> <212> <213> 352 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <2.20> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 352 200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 353 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1) · ·⑴ 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 353

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 -270- (266)200302276

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 354 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) < 2 23 >乙醯化作用

<220> <221> M〇D_RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 354 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 355

<211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇7..(40) 醯胺化作用 -271 - (267)200302276 <400> 355

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Met lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 356 <211> 39 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (39T..(39) <223> 醯胺化作用 <400> 356 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val Met 35 <210> 357 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD^RES <222> (1) · · (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MODJRES <222> (4〇Y..(40) <223> 醯胺化作用 -272- (268) (268)200302276 <400> 357

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Leu He Glu He Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 358 <211> 39

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1) · . (1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (39)T. . (39) <223> 醯胺化作用 <400> 358

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg lie 1 5 10 15

Leu lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr 35 <210> 359 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1) ..(1) -273- (269) <223> _咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 359 200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Glu 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lvs Gin Glu Lvs Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 360 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1)..(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用_ <400> 360

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Leu 15 10 15

Leu lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> <211> <212> <213> 361 40 PRT 人工合成 -274- (270)200302276 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1).,(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 361

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Val 15 10 15

Leu lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr He 35 40 <210> 362 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1) · ·⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Τ..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 362

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15 lie lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie -275- (271)200302276 35 40 <210> 363 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> , <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (40)Γ. . (40) <223> 醯胺化作用 <400> 363

Glx Gly Pro Pro lie Ser 工le Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Ala lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 364 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇ί..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 364

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 -276- (272)200302276

Ala lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 35 40 <210> 365 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> ⑴· ·⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 365

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Ala lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40

<210> 366 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 366 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu -277- 200302276 (273) 1 5 10 15 Glu Lys Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gin Glu 20 25 30

Gin lie Leu Ala His Val 35 <210> 367 <211> 38 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (30) , . (38) <223> 醯胺化作用 <400> 367

lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg His Ala Ala Ala His Ala Ala Ala His Ala Gin Ala 20 25 30

His lie Leu Ala His Val 35 <210> 368 <211> 39 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (39T..(39) <223> 醯胺化作用

<400> 368 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 -278- (274)200302276

Arg lie Leu Ala Arg Val Met 35 <210> <211> <212> <213> 369 38 PRT Λ工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (387.,(38) 醯胺化作用 <400> 369 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg His Ala His Ala His Ala His Ala His Ala Gin Ala 20 25 30

His lie Leu Ala His Val 35 <210> <211> <2.12> <213〉 37 0 38 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (387..(38) 醯胺化作用 <400> 370 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Ser lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 -279- (275) (275)200302276 <210> 371 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (3δΤ..(38) < 223 >醯胺化作用 <400> 371 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie His Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 ~ <210> 372 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1),.(1) <223>吡咯啶酮殘酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 372

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr lie 35 40 280- (276)200302276 <210> <211> <212> <213> 373 40 PRT 人工合成_ <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES ⑴..（1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (4〇Y..(40) 醯胺化作用 <400> 373

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 3 5 40 <210> <211> <212> <213> 374 40 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1).,(1) 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> <222> <223> MOD RES (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 3 74

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Tyr Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 -281 - (277)200302276

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30 *

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 375 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <22〇> <221> MOD RES <222> ⑴·.⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇Y..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 375

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Tyr Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 376 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) · · (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (40]Γ. . (40) <223> 醯胺化作用 -282- (278) (278)200302276 <400> 37 6

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 377 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇Y..(40) <223>醯胺化作用 <400> 377

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala/ Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 378 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (1)..(1) 283- (279) (279)200302276 <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7.·(40) <223>醯胺化作用 <400> 378

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210〉 379 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)··(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222〉 (4〇T..(40) 醯胺化作用 <400> 379

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro lie Tyr Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 380 <211> 40 <212> PRT <213 > 人工合成 284- (280) (280)200302276 <223> 人工合成 <220>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇7..(40) <223>醯胺化作用 <400> 380

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Leu Gin Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Val He Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 381 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一 RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 381

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Leu Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie -285- (281)200302276 40

35 <210> 382 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1) ·，⑴ <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Υ..(40) <223> 胺化作用 <400> 382

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 383 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用

<400> 383

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Val Pro Phe Gin Leu Leu Arg Lys 15 10 15 -286- (282)200302276

Val lie Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg lie 35 40 <210> 384 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 384

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 385 <2.11> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 385

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 -287- (283)200302276

Asn Ala Arg lie Phe Ala 35 <210> 386 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T，.（40) <223> 醜胺化作角 <400> 386

Arg Val 40

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 387 <211> 40 <212> PRT <213>人工合成 <220> <22 3 >人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T.-(40) <223>醯胺化作用 <400> 387

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 -288- (284) <210> 388 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 388 Glu Asp Leu Pro Leu 1 5 <210> 389 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 389 Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> 390 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成· <220> <223> 人工合成 <400> 390 Asp Asp Pro Pro Leu 1 5 <210> 391 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <400> 391 200302276

Glx Gly Pro Pro lie 1 5 -289 (285)200302276 <210> 392 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 392 Ser Gin Glu Pro 1 5 <210> 393 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 393 Ser Glu Glu Pro 1 5 <210> 394 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 394 Thr Lys Phe Thr 1 5 <210> 395 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 395 Pro Pro Leu

He

lie

Ser Gin Glu lie 1 5

Val

Leu <210> 396 <211> 6 <212> PRT <213>人工合成 -290- (286) 200302276 <220> <223>人工合成 <400> 396

Ser Glu Glu lie Val Leu 1 5 <210> 397 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 397 Asp Asn Pro lie 1 5 <210> 398 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合—成 <400> 398

Thr Lys lie Val Leu 1 5 9 9 F V 3 5 p A/ 成 合 ιτχ <210〉 <211〉 <212> <213> <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <400> 399

Glx Gly lie Val Leu 1 5

<210> 400 <211> 6 <212> PRT (287) 200302276 <213> 人工合成 <220〉 <223> 人工合成 <400> 400

His His His His His His 1 5 <210> <211> <212> <213> 401 6 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 401

Ser Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> <211> <212> 402 6 PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 402

Ser Thr Lys Phe Thr Leu 1 5 <210> <211> <212> <213> 403 6 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (2) · · (2) 吡咯啶酮羧酸 <400> 403

Ser Glx Gly Pro Pro lie 1 5 <210> <211> 404 6 (288)200302276 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 404

Asn Asp Asp Pro Pro lie 1 5 <210> 405 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 405

Ser lie Asp Leu 1 <210> 406 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 406 Ser Leu Asp Val 1 <210> 407 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 407 Ser Leu Asp Leu 1

<210> 408 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 -293- (289)200302276 <400> 408 Ser lie Asp lie 1 <210> 409 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 409 Ser lie Asp Val 1 <210> 410 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成_ <220> <223> 人工合成 <400> 410

Val Leu lie Asp Leu 1 5 <210> 411 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 411

Val Leu Phe Asp Val 1 5 <210> 412 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 412

Val Leu lie Glu lie 1 5 -294- (290) 200302276 <210> 413 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 413 lie Leu Phe Asn 1 5 <210> 414 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 414 Leu Leu lie Glu 1 5 <210> 415 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 415

Leu Leu Phe Asn lie 1 5 1 <210> 416 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 416 lie Leu Leu Glu Gin 1 5 <210> <211〉 <212>

(291) 200302276 <213> 人工合成 <22 0> <223> 人工合成 <400> 417 lie Leu lie Glu lie 1 5 <210> 418 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 418 lie Leu Leu Glu lie 1 5 成合 19RTy 4 5 p <210> <211> <212> <213> <220> <223> 人工合成 <400> 419 Thr Leu Leu Glu 1 5 <210> 420 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 420

Lys Met lie Glu lie 1 5 <210> 421 <211> 5

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 (292) 200302276 <400> 421 Lys Val lie Glu 1 5 lie <210> 422 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 422

Glu Val Leu Glu 1 5

Met <210> 423 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 423 Glu Met lie Glu 1 5 <210> 424 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 424 Glu Val He Glu 1 5 <210> 425 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 425 lie lie

Glu Ala lie Glu 1 5 lie (293) <210> <211> <212> <213> 426 5 PRT A工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 426 200302276

Glu Thr lie Glu lie 1 5 <210> <211> <212> <213> 427 5 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 427

Glu lie He Glu lie 1 5 <210> <211> <212> <213> 428 5 PRT 人工7合成 <220> <223> 人工合成 <400> 428

Glu Leu lie Glu lie 1 5 <210> <211> <212> <2.13> 429 5 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 429

Asn Met lie Glu Met 1 5 <210> <211> <212> <213> 430 5 PRT 人工合成 (294) (294)200302276 <220> , 八 <22 3 >人工合成 <400> 430

Asn Met lie His Arg 1 ! <210> 431 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 431

Asn Met lie His Met 1 5 <210> 432 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> artificial <400> 432 Gin Met Met Glu Met 1 5 <210> 433 <211> 5 <212> PRT <213> 人工合成 <220〉 <223> 人工合成 <400> 433 Leu Leu Phe Asn lie 1 5 <210> 434 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 434 (295) (295)200302276

Ser Arg Ala Glu 1 <210> 435 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 435

Glu Lys Ala Arg 1 <210> 436 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 436

Glu Arg Ala Arg 1 <210> 437 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 437 Glu Lys Gin Glu 1 <210> 438 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 438

Thr Lys Asp Arg 1 (296)200302276 <210> <211> <212> <213> 439 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 439 Thr Lys Ala Asp 1 <210> <211> <212> <213> 440 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 440 Ala Lys Ala Arg 1 <210> <211> <212> <213> 441 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 441 Ala Lys Gin Arg 1 <210> <211> <212> <213> 442 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 442 Glu Arg Gin Arg 1 <210> <211> <212> <213> 443 4 PRT 人工合成 (297) <220> <223> 人工合成 <400> 443 Ala Lys Ala Glu 1 <210> 444 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 444 200302276

Glu Arg Ala Glu 1 <210> 445 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 445 Ala Arg Gin Arg 1 <210> 446 <211> 4 <212> PRT <213> 人丄合成 <220> <223> 人工合成 <400> 446

Glu Lys Gin Arg 1 <210> 447 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 447 (298) (298)200302276

Thr Lys Ala Asn 1 <210> 448 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 448

Thr Lys Ala Arg 1 <210> 449 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 449 Glu Ala Ala Arg 1 <210> 450 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 450 Glu Arg Gin Glu 1 <210> 451 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 451 Ala Arg Ala Asp 1 <210> 452 (299) (299)200302276 211> 4

212> PRT 213>人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 452

Glu Lys Thr Gin 1 <210> <211> <212> <213> 453 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 453

Ala Arg Ala Arg 1 <210> <211> <212> <213> 454 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 454

Ala Arg Ala Glu 1 <210> <211> <212> <213> 455 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 455

Ala Arg Gin Glu 1 <210> <211> <212> <213> <220> 456 4 PRT 人工合成 -304 (300) (300)200302276 <223>人工合成 <400> 456

Ala Lys Gin Glu 1 <210> <211> <212> <213> 457 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 457

Thr Arg Ala Asp 1 <210> <211> <212> <213> 458 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 458

Ala Lys Ala Asp 1 <210> <211> <212> <213> 459 4 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 459

Thr Arg Ala Arg 1 <210> <211> 460 6 <212> <213> PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 460

Ala Ala Arg Glu Gin Ala -305 (301) 200302276 1 5 <210> <211> <212> <213> 461 6 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 461

Lys Glu Lys Lys Arg Lys 1 5 <210> <211> <212> <213> 462 6 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 462

Ser Gin Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> <211> <212> <213> 463 6 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 463

Lys Glu Lys Gin Gin Ala 1 5 <210> <211> <212> <213> 464 6 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 464

Gin Leu Ala Gin Gin Ala 1 5 <210> 465 <211> 10 (302) <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1〇7..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 465 200302276

Ala Ala Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 15 l〇 <210> 466 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成’ <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1〇7..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 466

Ala Ala Gin Glu Gin lie Leu Ala His Val 15 10 <210> 467 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1〇7..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 467

Ala Asn Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu lie

1 5 10 <210> 468 <211> 10 <212> PRT 307- (303)200302276 <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1〇7..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 468 Ala Asn Asn Ala His 1 5 <210> 469 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220〉 <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (l〇T..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 469 Ala Asn Asn Ala Lys 1 5 <210> 470 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (1〇7..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 470 Leu Leu Ala His lie 10 Leu Leu Ala Lys lie 10

Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr lie 15 10 <210> 471

<211> 10 <212> PRT <213>人工合成 308- (304) 200302276 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (l〇T..(10) 醯胺化作用 <400> 471

Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr lie 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 472 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <22l> <222> <223> MOD_RES (ΙΟΥ..(10) 醯胺化作用 <400> 472

Ala Asn Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn lie 15 10 <210> <211> <212> <213> 473 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1〇Υ..(10) 醯胺化作用 <400> 473

Ala Asn Asn Ala Gin Leu Leu Ala His lie 15 10 <210> <211> <212> <213> 474 10 PRT 人工合成 309- (305)200302276 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (10].·(10) <223> 醯胺化作用 <400> 474 Ala Asn Asn Ala Gin 1 5 Leu Leu Ala Gin lie 10 <210> 475 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> d〇y.. (ίο <223> _胺化作用 <400> 475

Ala Asn Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val15 10 <210> 476 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1〇7..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 476 Ala Asn Asn Ala Arg 1 5 Leu Leu Ala Arg lie 10 *

<210> 477 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 -310- <220> (306) 200302276 <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (l〇7..(10) 醯胺化作用 <400> 477

Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr He 1 5 l〇 <210> <211> <212> <213> 478 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (ι〇Τ.·(ίο) 醯胺化作用 <400> 478

Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr lie 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 479 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (ΙΟΥ..(10) 醯胺化作用 <400> 479

Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 480 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 -311 - (307) 200302276 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (l〇7..(10) 醯胺化作用 <400> 480

Glu Gin Asn Ala His lie Phe Ala His Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 481 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (ι〇Τ.·(ίο) 醯胺化作用 <400> 481

Glu Gin Asn Ala Gin lie Phe Ala His Val 15 10 <210> <211> <212> <213> 482 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1〇7..(10) 醯胺化作用 <400> 482

Glu Gin Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 483 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 -312- (308) 200302276 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (l〇7..(10) 醯胺化作用 <400> 483

Glu Gin Asn Arg lie lie Phe Asp Ser Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 484 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES d〇y.. (ίο 醯胺化作用 <400> 484

Glu Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 485 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (l〇T..(10) 醯胺化作用 <400> 485

His Ala Gin Ala His lie Leu Ala His Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 486 10 PRT 人工合成 <220> <223> <220> 人工合成 -313 (309)200302276 <221> MOD_RES <222> (l〇Y..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 486 <400> 488

His Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu lie lie 15 10

<210> 489 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES

His Ser Asn Arg Lys 1 5 <210> 487 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> u〇Y.. (ίο) <223> 醯胺化作用 <400> 487 His Ser Asn Arg Lys 1 5 <210> 488 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (l〇T..(10) <223> 醯胺化作用 Leu Leu Asp lie Ala 10 lie lie Asp lie Ala 10

-314- (310) 200302276 <222> <223> (10)..(10) 醯胺化作用 <400> 489

His Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 490 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES d〇y.. (ίο 醯胺化作用 <400> 490

Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 491 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1〇Τ..(10) 醯胺化作用 <400> 491

Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 492 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> MOD—RES 《1〇"ί. . (10) -315 (311) 200302276 <223> 醯胺化作用 <400> 492

Thr Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu lie lie 1 5 l〇 <210> <211> <212> <213> <220> 493 10 PRT 人工合成 <223>人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (l〇7..(10) 醯胺化作用 <400> 493

Thr Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Asn 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 494 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (l〇7..(10) 醯胺化作用 <400> 494

Thr Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 495 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1〇Τ..(10) 醯胺化作用 316- (312) 200302276 <400> 495

Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr Val 1 5 l〇 <210> <211> <212> <213> 496 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (l〇7..(10) 醯胺化作用 <400> 496

Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 497 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (1〇Τ..(10) 醯胺化作用 <400> 497

Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 498 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (l〇y..(10) 醯胺化作用 «317- (313) 200302276 <400> 498

Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 499 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (l〇T..(10) s盘胺化作用 <400> 499

Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 500 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD RES (l〇T..(10) 醯胺化作用 <400> 500

Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 501 10 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> MOD—RES (l〇7..(10) 醯胺化作用 -318- (314)200302276 <400> 501

Thr Thr Gin Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 1 5 l〇 <210> 502 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (1〇7..(10) <223> 醯胺化作用 <400> 502

Thr Thr Val Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 503 <211> 10 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (1)，.（1) <223> 吼咯11定酮梭酸 <400> 503

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro 15 10 <210> 504 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 504

Leu Leu Arg Lys 1 <210> 505 -319- (315)200302276 <211> <212> <213> 13 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 505

He Glu He Gin Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 506 6 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 506

Pro Ser Leu Ser 工le Asp 1 5 <210> <211> <212> <213> 507 22 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 507

Leu Leu Arg Thr Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gin Ser Gin Arg Glu 1 5 10 15

Arg Ala Glu Gin Asn Ala 20 <210> <211> <212> <213> 508 37 PRT 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> <222> <223> M〇D_RES (37T..(37) 醯胺化作用 <400> 508 -320- (316) (316)200302276

Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu Glu 15 10 15 lie Glu Lys Gin Glu Ala Ala Arg Asn Gin Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 509 <211> 38 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MODJRES <222> (38「· ·（38) <223> 醯胺化作用 <400> 509 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Ala Arg Asn Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 510 <211> 38

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成· _ <220> <221> MOD一RES <222〉 (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 510 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 15 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Arg Asn Gin Ala Thr Thr Asn Ala -321 - (317)200302276 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 511 <211> 38 <212> PRT <213>人工合成 <220> 、 <223>人工合成 <220>

<221> MOD_RES <222> (387.,(38) <223>醯胺化作用 <400> 511 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Asn Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 512 <211> 38

<212> PRT

<213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (387..(38) <223>醯胺化作用 <400> 512 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Gin lie Leu Leu 1 5 10 15

Glu lie Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Gin Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30

Arg lie Leu Ala Arg Val 35 - 322- (318) <210> 513 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (1) · · (1) <223> 吡咯啶酮羧酸 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Y..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 513 200302276

Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg lie 15 10 15

Leu Leu Glu Gin Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Asn Gin Ala Ala Asn 20 25 30

Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 514 <211> 40

<212> PRT 人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 514

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lvs Gin Gin Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val -323 (319)200302276 40 35 <210> 515 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD RES <222> (4〇Τ·.(40) <223> —胺化作用 <400> 515

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gin Glu Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 516 <211> 40 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <220> <221> MOD—RES <222> (4〇7..(40) <223> 醯胺化作用 <400> 516

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gin Glu Lys Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 517 <211> 40 -324- (320) (320)200302276

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD一RES <222> (4〇Y..(40) < 2 23 >醯胺化作用 <400> 517

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gin Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 4(T <210> 518 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <220> <221> MOD_RES <222> (4〇T..(40) <223>醯胺化作用 <400> 518

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 15 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 519 <211> 40

<212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 -325- (321)200302276 <220> .<221> MOD—RES <222> (4〇Y. . (40) < 223 >醯胺化作用 <400> 519

Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gin Arg Ala Glu Gin 20 25 30

Asn Ala Arg lie Phe 35 <210> 520 <211> 4 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 520

Ala Arg Val 40

Glu Lys Gin Gin

<210> 521 <211> 6 <212> PRT <213>人工合成

<220> <223>人工合成 <400> 521

Ala Ala Arg Asn Gin Ala 1 5 <210> 522

<211> 6 <212> PRT <213>人工合成 <220> <223>人工合成 <400> 522

Lys Glu Arg Asn Gin Ala 1 5 -326- (322) 200302276 <210> 523 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 523 Lys Glu Lys Asn 1 5 <210> 524 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 524

Gin Ala

Arg Ala

Lys Gin Arg Glu 1 5 <210> 525 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 525 Lys Glu Arg Glu 1 5 <210> 526 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 526 Arg Ala

Arg Ala

Lys Glu Lys Glu 1 <210> 527 <211〉 6 <212> PRT (323) 200302276 <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 527 Lys Glu Lys Gin 1 5 <210> 528 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 528 Ala Glu Ala Ala 1 5 <210> 529 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 529 Ala Ala His Ala 1 5 <210> 530 <211> 6 <212> PRT <213> 人工合成 <220> <223> 人工合成 <400> 530 His Ala His Ala 1 5

Arg Ala

Ala Lys

Ala Ala

His Ala -328

Claims (1)

1. (1) 200302276 拾、申請專利範圍 1. 一種非天然肽，其包含序列 -X2X3PSLSIDX10PX12X13X14LLRTLLELEKTQSQRERAEQNAX36 IFAX4〇V 其中：

   X2係選自空白或D ; Χ3係選自空白或Ν ; Xu係選自L或V ; 係選自L或F ; Χη係選自L、F或Υ ; 至Χ35包含序歹!] Χ36係選自R、Η或Q ; Χ4。係選自Η或R ; 及其變異體。 2 .如申請專利範圍第1項之肽，其中 Χ2Χ3係選自DN或一。 3 .如申請專利範圍第1項之肽，其中 Χ12Χ13 係選自 LL、LF、FF 或 LY。 4 .如申請專利範圍第2項之肽，其中 Xi2Xi3 係選自 LL、LF、FF 或 LY。 5 .如申請專利範圍第4項之肽，其中 X1〇係選自L或V。 -329- (2) (2)200302276 6 .如申請專利範圍第5項之肽，其中 X36係選自R、Η或Q。 7 .如申請專利範圍第6項之肽，其中 Χ4〇係選自Η或R。 8. 如申請專利範圍第1項之肽，其係選自SEQ ID NO:3 24、3 2 8、331、3 3 3、3 3 4、341、384、3 8 5、3 86 或 3 8 7。 9. 一種申請專利範圍第1項之肽用於製造藥物以治療 或預防CRF2R調節之疾病的用途。 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該CRF2R調節之 疾病係骨骼肌萎縮症或肌肉營養不良。 11. 一種經分離之核酸，其編碼申請專利範圍第1項之 肽。 1 2. —種經分離之抗體，其係對申請專利範圍第1項之 肽呈專一性。 13. —種用於治療或預防CRF2R調節之疾病的藥學組成 物，其包含： a. 安全且有效量之申請專利範圍第1項之肽；及 b. 藥學上可接受之載體。 14. 一種用於預防或治療CRF2R調節之疾病的組套，其 包含： a. 單一劑量型式之申請專利範圍第1項之肽；及 b. 使用說明。 -330- 200302276 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: Μ