SA03230565A - محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 - Google Patents

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 Download PDF

Info

Publication number
SA03230565A
SA03230565A SA03230565A SA03230565A SA03230565A SA 03230565 A SA03230565 A SA 03230565A SA 03230565 A SA03230565 A SA 03230565A SA 03230565 A SA03230565 A SA 03230565A SA 03230565 A SA03230565 A SA 03230565A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
leu
ile
ala
gln
artificial
Prior art date
Application number
SA03230565A
Other languages
English (en)
Other versions
SA03230565B1 (ar
Inventor
روبرت جوزيف اسفورت
ويسلاو آدام مازور
Original Assignee
ذي بروكتر اند جامبل كومباني
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ذي بروكتر اند جامبل كومباني filed Critical ذي بروكتر اند جامبل كومباني
Publication of SA03230565A publication Critical patent/SA03230565A/ar
Publication of SA03230565B1 publication Critical patent/SA03230565B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57509—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

يتم توفير مشتقات من عامل اطلاق الكورتيكوتروبين، وأحماض نووية تحمل شفرتها، والتي تكون فعالة في علاج أمراض يتوسط فيها مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -٢ (CRF2R) مثل اضطراب النمو العضلي.

Description

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -؟ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع باستخدام ببتيدات جديدة؛ وأحماض عضوية تحمل شفرتهاء لعلاج الاضطرابات التي يتوسط فيها +1و0181). 4+]) والليجاتدات 8 وهناك على الأقل اثنين من مستقبلات عامل اطلاق الكورتيكوتروبين ‎(CRF)‏ ‏المعروفة حاليا وهما ‎CRF(R‏ و 010121 واللذان ينتميان لعائلة المستقبل المتحد مع البروتين ‎(GPCR) G-‏ ويؤدي التنشيط بمحفز 018,16 أو 018218 إلى تحفيز ‎Gass‏ لإنزيم أدينيلات سيكليز. ويحفز إنزيم أدينيلات سيكليز تكوين ‎CAMP‏ والذي له بدوره العديد من التأثيرات وتتضمن تنشيط بروتين كينيز أ إطلاق الكالسيوم داخل ‎٠‏ - الخلايا وتنشيط بروتين كينيز المنشط بميتوجين ‎MAP)‏ كينيز). وفي دراسات أخرى؛ يشير التحسن في تخليق ثالث فوسفات إينوسيتول داخل الخلايا بعد التتشيط بمحفز مستقبلات ‎«CRF‏ إلى أن ‎CRFRs‏ تتحد أيضا مع ‎Gog‏ ‏وقد تم استتساخ 0181/,16) و 0101718) من الانسان؛ الجرذان؛ الففرانء الدجاج؛ الابقارء سمك القطء الضفادع؛ والأغنام. وكل من 01:18 و ‎1CRF;R‏ 4 ‎VO‏ نمط توزيع فريد. وفي الانسان تم استنساخ ثلاثة صور متناظرة. ألفا وبيتا وجاماء من المستقبل 018218. ومماثلات ألفا وبيتا 01817216 تم التعرف عليها في الفثران. وهناك العديد من ليجاندات / محفزات ‎CRFRS‏ المعروفة وتشمل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين (او هرمون اطلاقه.؛ ‎CRF‏ او ‎(CRH‏ يوروكورتين ‎I‏ ‏يوروكورتين ]1 (أو الببتيد المرتبط بسترسكوبين)» يوروكورتين 111 (أو ‎Ye‏ سترسكوبين)؛ يوروتنسين 1 سوفاجين وغيرها من الببتيدات المتعلقة بذلك. ويرتبط ‎CRF‏ مع وينشط 8078© و ‎CRF 5 .CRFR‏ هو معدل رئيسي لاستجابة الجسم للاجهاد. ويتحكم هذا الببتيد ذو ١؛‏ حمضا أمينيا في مجموعة كبيرة من العمليات العصبية؛ الهرمونية؛ والمناعية بصفته المعامل التنظيمي الرئيسي في المحور
+ الهرموني الغدة التحت مهادية - الغدة النخامية - الغدة الكظرية (محور ‎(HPA‏ ‏وعلاوة على ذلك؛ هناك ‎Bila‏ أساسي في التتابع بين كل ليجاندات ‎CRFR‏ المعروفة. وعلاوة على ذلك؛ تم تحديد اثنين من ليجائدات 18118 الانتقائية؛ يوروكورتين ‎IT‏ ‏(او الببتيد المتعلق بسترسكوبين) ويوروكورتين 111 إسترسكوبين). وقد تم تحديد هذه © الببيتدات من ‎Bae‏ طوائف من ‎Glu‏ والاسماك. ويمكن تمييز ‎CRFRS‏ عن المستقبلات التي ليست ‎«CRFR‏ فارماكولوجيا عن طريق استخدام محفزات او مثبطات انتقائية للمستقبل. وتفيد هذه المحفزات والمثبطات الانتقائية إلى جاتب ‎ol‏ المنزوع منها ‎(CRFR‏ في تحديد أي مستقبل ‎CRF‏ يتوسط في استجابة بيولوجية محددة. ‎Ve‏ وقد تم اثبات دور ‎CRFIR‏ بوضوح. وتظهر ‎JEN‏ التي ازيل منها جين ‎CRFR‏ (منزوعة ‎(CRF |R‏ إعاقة في الاستجابة للاجهاد وسلوك مخفض مماثئل للتوتر العصبي. و14,ل18:) هو عامل وسيط رئيسي في محور ‎HPA‏ وتحديداء يقوم ‎«CRF‏ الذي يتم إطلاقه من الغدة التحت مهادية ونقله إلى الغدة النخامية الامامية عن طريق النظام التحت مهادي - النخامي الناقل. بالتفاعل مع 018,18 الموجود على ‎١5‏ _ الخلايا الموجودة في الغدة النخامية الأمامية. والتحفيز بمحفز 011,1 يتسبب في اطلاق ‎ACTH‏ من خلايا الغدة النخامية الامامية إلى الدورة الدموية. ويرتبط ‎ACTH‏ الذي تم إطلاقه مع مستقبل ‎ACTH‏ الموجود على خلايا قشرة الغدة الكظرية؛ مما ينتج عنه إطلاق الهرمونات الكظرية وتتضمن الكوريتكوستيرويدات. وتتوسط الكورتيكوستيرويدات في العديد من التأثيرات وتشضمل دون تحديد؛ تتبيط ‎Xo‏ الجهاز المناعي عن طريق آلية تتضمن ضمور الغدة الثيموسية والطحال. ولسذلك يتسبب تنشيط ,0187 بشكل غير مباشر في التنظيم التنازلي للجهاز المناعيم عن طريق محور ‎HPA‏ ‏ودور 058:8 هو أقل وضوحا. وفي الفئران التي أزيل منها جين ‎CRFR‏ ‏(منزوعة 018":16) تم توضيح أن هناك إعاقة أو انخفاض في مستوى التغذية بعد 8 التحفيز بواسطة يوروكورتين؛ نقص التمدد الوعائي؛ ولكن الاستجابة للاجهاد كانت طبيعية. وأظهرت التجارب على 0181218 أن ‎CREAR‏ مسئول عن تأثيرات محفزات
ب ‎CRFR‏ الخافضة لضفط الدم / الموسعة للاوعية وعن الانخفاض في مستوى التغذية الملاحظ بعد معالجة الفئران بمحفزات ‎LCRFR‏ ‎sama‏ وتضخم العضلات الهيكلية وعلاوة على ذلك. يدخل +018121) في تعديل ضمور العضلات الهيكلية © وتحفيز تضخمها. والعضلات الهيكلية هي نسيج مرن»؛ يتكيف بسهولة مع التغيرات تبعا للمتطلبات الفسيولوجية أثناء الحركة او تبعا للمتطلبات الأيضية. ويشير التضخم إلى زيادة في حجم وكتلة العضلات الهيكلية بينما يشير الضمور إلى تقص الكتلة العضلية. وينتج الضمور العضلي الهيكلي الحاد عن عدة ‎Qld‏ تشمل دون تحديدء عدم استخدام العضلات عقب الجراحة؛ الراحة السريرية؛ او كسور العظام؛ قطع ‎٠‏ الاعصاب/ تلف الأعصاب نتيجة إصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتيسة؛ او الأمراض المعدية؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ نقص التغذية نتيجة المرض او ‎AB‏ الطعام؛ والسفر في الفضاء. ويحدث الضمور العضلي الهيكل عن طريق عمليات بيولوجية طبيعية؛ ومع هذا وفي بعض الحالات الطبية تتسبب هذه العملية البيولوجية الطبيعية ‎VO‏ في مستوى عالي من الضمور العضلي على سبيل المثال؛ يمثل الضمور العضلي الهيكلي الحاد عائقا واضحا عند إعادة تأهيل المرضى بعد قترات عدم الحركة والتي تشمل جون تحديد؛ تلك المصاحبة لعمليات العظام. وفي هذه الحالاتء تكون فترة التأهيل المطلوبة لعكس الضمور العضلي غالبا أطول بكثير من الفترة الزمنية المطلوبة لاصلاح الإصابة الاساسية. ويمثل هذا الضمور الحاد نتيجة عدم الاستخدام ‎YY‏ مشكله واضحة في كبار السن؛ والذين قد يعانون بالفعل من نقص واضح في وظيفة وحجم العضلات نتيجة لتقدم السن؛ لأن هذا الضمور يمكن ان يؤدي إلى إعاقة مستديمة وحدوث وفيات مبكرة. وقد ينتج ضمور العضلات الهيكلية أيضا من حالات مرضية ‎dia je‏ مثل الهزال المصاحب ‎(la pull‏ الالتهاب المزمنء هزال الايدزء مرض الانسداد الرثوي ‎٠‏ _المزمن ‎(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الاضطرابات الجينية (الوراثية) مثلا اضطرابات النمو العضلي؛ امراض الضمور العصبي؛ ونقص الحجم العضلي
ادا (المرتبط يتقدم السن) وفي هذه الحالات المرضية المزمنة؛ يمكن أن يؤدي الضمور العضلي الهيكلي إلى فقدان مبكر للقدرة على الحركة؛ مما يضيف إلى خطوة حدوث الأمراض المصاحبة للمرض.
وهناك القليل معروف عن العمليات الجزيئية التي تتحكم في ضمور تضخم
© العضلات الهيكلية. وبينما تختلف إشارة بدء الضمور العضلي الهيكلي في مختلف
أنواع الاحداث الضمورية الأولية؛ تحدث عدة تغيرات حيوية كيميائية معروفة في
الليفة العضلية المصابة؛ وتتضمن نقص في تخليق البروتين وزيادة في تكسيره
وتغيرات في كلا من أيزوزايمات البروتين الإنزيمي الانقباضي والأيضي بالتي تتميز
بتغير الالياف البطئ (أيض اكسدة عالي / صور متماثلة من البروتين الانقباضي
‎٠‏ _ البطئ) إلى السريع ‎Jad pal)‏ جلوكوزي عالي / صور ‎A Bld‏ من البروتين الانقباضي السريع). والتغيرات الأخرى التي تحدث في العضلات الهيكلية؛ تشسمل .
‏فقدان التغذية الدموية وتعديل تركيب النسبي البيني خارج ‎AY‏ وكلا من التغير
‏العضلي السريع والبطئ يظهران ضمور في الظروف المناسبة؛ حيث يعتمد الفقدان
‏العضلي النسبي على محفز أو حالة ضمورية محددة. والأهم من ذلك؛ يتم تتظيم ‎JS‏
‎V0‏ هذه التغيرات بشكل متناسق ويتم حدوثها تبعا للتغيرات في الاحتياجات الفسيولوجية
‏والأيضية.
‏والعمليات التي تتسبب في الضمور والتضخم العضلي ملاحظة في طوائف
‏الثشييات المختلفة. وأظهرت عدة دراسات ان العمليات الجرئية؛ الخلوية والفسيولوجية
‏الرئيسية نفسها تحدث أثناء الضمور في كلا من القوارض والانسان. ولذلك تم وبنجاح
‎Yo‏ استخدام نماذج الضمور العضلي الهيكلي في القوارض لفهم وتوضيح استجابة
‏الضمور في الانسان. على سبيل المثال ‎٠‏ الضمور الناتج عن مختلف الاسباب في
‏القوارض والانسان يتسبب في تغيرات متماثلة في الصفات التشريحية العضلية
‏وتركيبها النتسيجي. وعلاوة على ذلك؛ اظهرت عدة عوامل انها تقوم بتنتظيم الضمور
‏العضلي الهيكلي في كلا من القوارض والانسان. وهذه العوامل تتضمن الستيرويدات
‏5 البنائية؛ هرمون؛ عامل التمو ‎T‏ الممائل للانسولين» محفزات البيتا الادرينالينية.؛
i ‏ومعا توضح هذه البيانات أن الضمور العضلي الهيكلي تنتج عن‎ CRF,R ‏ومحفزات‎ ‏في كلا من القو أرض والانسان.‎ abide ‏أليات‎ ‎Ns ‏وبينما اتضح ان هناك بعض العوامل التي تنظم الضمور الهيكلي‎ ‏تستخدم في الاتسان لهذا الغرضء فإن هذه العوامل لها تأثيرات جانبية غير مرغوبة‎ ‏مثل تضخم عضلة القلب؛ الأورلي النمو الزائد لشعر الجسم؛ وظهور صفات ذكورة‎ © ‏آلم‎ pd ‏لدى النساء ؛ زيادة معدل الأمراض والوفيات؛ تلف الكبد © نقص جلوكوز‎ ‏العظام والعضلات. زيادة تضخم الانسجة تسارع ضربات القلب؛ والاسشضقاء‎ ‏وحالياء الا توجد علاجات شديدة الفعالية وانتقائية لعلاج أيا من الضمور‎ ٠ ‏(الأوديما)‎ ‏العضلي الهيكلي الحاد او المزمن.‎ ‏اضطرابات النمو العضلي‎ ٠ ‏تتضمن اضطرابات النمو العضلي مجموعة من الاضطر ابات العضلية‎ ‏الموروثة التقادمية. والتي تتميز إكلينيكيا بتوزيع انتقائي للوهن العضلي. والصورتين‎ ‏وبيكر‎ (Duchenne) ‏الشائعتين من اضطراب النمو العضلي هما اضطراب دوشين‎ ‏(:860166)؛ وكلاهما ينتج عن وراثة طفرة في جين؛ "ديستروقين © والموجود في‎ ‏والاضطرابات الأخرى تشمل ذون تحديدء اضطراب النمو العضلي‎ Xp2l1 ‏الموقع‎ 5 ‏على مستوى حزام الذراعين والذي ينتج عن طفرة في عدة موائع وراثية جينية‎ ‏ساركوجلايكان؛‎ - LS ‏أدهالين. جاما- ساركوجلايكان,‎ (ull 094 ‏وتشمل‎ ‎(Landouzy-Dejerine) ‏الاضطر اب العضلي اللوجهي - اللوحي - العضدي‎ . ‏العخضلي‎ Emery-Dreifuss ‏اضطراب النمو العضلي التوتري ¢ واضطراب‎ ‏ىل وأعراض اضطراب 6 العضلي والتي تظهر تحديد أ وبشكل حصري تقريبا‎ call ‏أانحناء الظهر‎ ٠ ‏تشمل المشية المتهادية. المشي على اصابع القدمين‎ «SN ‏في‎ ‏السقوط المتكرر ؛ وصعوبة الوقوف من الجلوس وارتقاء السلالم. وتبدأ الأعراض عند‎ ‏أعوام ويصبح المرضى مقعدين عن الحركة في المقاعد المتحركة عند سن‎ VY ‏سن‎ ‏عام تقريبا نتيجة لمضاعفات في الجهاز‎ Yo ‏محر عام وقد يتوفون عند سن‎ ‏*؟ _التنفسي. والعلاج المتوفر حاليا له الاضطراب يشمل إعطاء بريدنيزون‎ ‏(كورتيكوسترويد) ؛ والذي مع كونه علاج غير شفائي؛ فهو يبطئ من الانخفاض في‎
_V- ‏العضلية ويؤخر الاعاقة. ويعتقد أن الكورتيكوستيرويدات مثل البريدنيزون تعمل‎ 5 ‏بتثبيط تنشيط الخلايا المناعية وغزوها واللذان ينتجان عن تلف الالياف العضلية الناتج‎ ‏يتسبب العلاج بالكورتيكوستيرويد هو الآخر في ضمور‎ aad) ‏عن المرضى. ولسوء‎ ‏العضلات الهيكلية والذي يلغي بعض التأثير المفيد المحتمل لتثبيط الاستجابة المناعية‎ ‏للتعرف على عوامل علاجية‎ dake ‏في هؤلاء المرضى. ولذلك؛ ما تزال هناك حاجة‎ © ‏تبطئ تلف الألياف العضلية وتؤخر ظهور الاعاقة في مرضى اضطرابات النمو‎ ‏العضلي؛ وتكون في الوقت نفسه ذات درجة أقل من الضمور العضلي الهيكيلي من‎ ‏العلاجات الحالية.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏يوفر هذا الاختراع ببتيدات مفصولة تعمل كمحفزات 01017218. وبالتحديد؛‎ Ve «CRF ‏يوفر الاختراع ببتيد مفصول؛ أو حمض نووي يحمل شفرته؛ والذي يكون‎ ‏يوروكورتين آ؛ يوروكورتين ]1 يوروكورتين 111 سوفاجين؛ يوروتنسين ل او‎ ‏مشتقات ببتيدية متعلقة بها. ويوفر الاختراع كذلك تركيبة صيدلية تشتمل على كمية‎ ‏آمنة وفعالة من ببتيد الاختراع المفصول ومادة مسوغة مقبولة صيدليا. ويوفر‎ ic ‏الاختراع أيضا مجموعة معملية تشتمل على ببتيد مفصول في صورة وحدة‎ VO ‏وتعليمات لاستخدامها.‎ ‏او حمض نووي يحمل شفرته؛ او تركيبة صيدلية؛ او‎ cat ‏ويكون إعطاء‎ ‏مجموعة معملية لهذا الاختراع؛ لشخص يحتاج لذلك؛ فعالا في علاج أمراض يتوسط‎ ‏ضمور العضلات. ويوفر الاختراع كذلك جسم مضاد خاص‎ Jie ‏فيها‎ CRFR ‏_ببتيدات الاختراع. واخيراء يوقر الاختراع استخدام ببتيد الاختراع؛ او الحمض‎ Ye ‏النووي الذي يحمل شفرته؛ في تصنيع دواء لعلاج اضطراب يتوسط 214ل18:) فيه في‎ ‏شخص يحتاج له.‎ (I) ‏يتضمن هذا الاختراع ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة‎ ‏دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا‎ - Lala - ‏ألفا - بيتا‎ ‏حيث فيها:‎ Yo
(أ) ألفا تتضمن تتابع الصيغة ‎XXX XX 5K‏ وفيه ل ‎Xp‏ و ول مختارة كلا من المجموعة المتكونة من أت ‎GD 8 (A‏ ‎«Q PN‏ 5ء 1و /؛ بكر مختارة من المجموعة المتكونة من ‎(Vs 1 PL <I (F‏ ‎Xs o‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ‎Pol (A‏ 5 1 و 7؟؛ ‎Xp‏ مختارة من المجموعة المتكونة من ل نآ ‎NN 3M‏ (ب) بيتا تتضمن تتابع الصيغة ‎$SXDX jp‏ حيث ‎Xp‏ و ‎Xp‏ مختارتان على حدة من ‎L‏ 5 ؛ )2( جاما تتضمن تتابع الصيغة 3 ‎«XX aX‏ حيث: ,3 مختارة من ‎VTP‏ و ‎٠‏ 5 ودر و وك مختارتان كل على حدة من ‎A‏ نافثيل ألانين (وتمثيله 8) ‎DC‏ ‏كل لل يآ 1ل. ]ل كل ل الل اكت تل و ‎WV.
TSR‏ وو (د) دلتا تتضمن تتابع له الصيغة 6 ‎XX 5X‏ حيث رك مختارة من 1 ‎L‏ و ‎tM‏ ٍ ‎Xs‏ مختارة من ,1 و ‎tM‏ ‏6 مختارة من ‎NS‏ و و ؛ (ه) إبسيلون تتضمن تتابع له الصيغة روكتمرا22و:26,736؛ حيث 7 مختارة من ‎«TL IV‏ كل كل لاو ن؛ يل مختارة من ‎T yA VM iL‏ ‎Xg‏ مختارة من ‎«I‏ ا ,1 و ‎$M‏ ‎Xa Y.‏ مختارة من ‎tH 3 NE D‏ ‎Xp,‏ مختارة من ‎VL‏ 1 0 11 و ]؛ (و) زيتا يتضمن تتابع الصيغة ‎XppX53X04 Xs‏ حيث: ريج مختارة من ‎(A «it‏ ل تل 5و 7؛ ورك مختارة من )01 ‎{Rs K‏ 8 بي مختارة من ‎nit‏ (لا شئ)ء لف كل ‎<Q NM‏ 1 و 7؛ وير مختارة من ‎mit‏ كال تل ل كل لل و ؛
(ز) ايتا يتضمن تتابع الصيغة ومووكوو ورور حيث: ‎Xp‏ مختارة من ف ‎«GD‏ 1ل ‎(NK‏ 0 و 5؛ بي مختارة من ف ‎(E‏ كل ‎5M‏ ؛ ‎Xpg‏ مختارة من ‎KH (A‏ و ‎sR‏ 7؛ ‎Xg9 ©‏ مختارة من ‎¢A‏ تل كل كل ‎sM‏ 0؛ ‎X50‏ مختارة من آل ‎{NK‏ 9 و ؛ ‎Xs‏ مختارة من ‎A‏ و ‎(K‏ ‏(ح) ثيتا تتضمن تتابع الصيغة رباتواترواة وتم راتور7 11 تررك حيث: وو مختارة من ‎(A‏ 2 11و 1؛ ‎٠‏ ودوك مختارة من ف تا ‎(RQ {NIE‏ 5و ‎¢T‏ ‎X35‏ مختارة من ‎A‏ و ‎R‏ ‎X34‏ مختارة من قل لل ا كل ‎Q (NL‏ 5 ؛ ‎X37‏ مختارة من ‎¢Y gM LIF‏ ‎X38‏ مختارة من آء "1 و ‎tM‏ ‎٠‏ ونكر مختارة من فى نا ل ‎yN‏ 0؛ ‎Xap‏ مختارة من ف ‎HE D‏ لعل تل ‎(T 5S R «Q‏ رمك مختارة من ‎cA‏ 17 1 و ‎tV‏ وبديلاتها. كل الوثائق المذكورة في هذا الاختراع؛ تدخّل في أجزاء المهمة؛ كمراجع في هذا الوصف؛ ولا يعتبر ذكر أي من هذه الوثائق اعترافا باسبقيتها فيما يتعلق بمجال ‎٠١‏ هذا الاختراع. قائمة التتابعات يوضح جدول ‎١٠-‏ مختلف البروتينات وتتابعات قطعة البروتين التي ترتبط مع مستقبلات ‎(CRF‏ وتدخل هذه التتابعات المختارة ضمن رقم (أرقام) الموقع في ‎Genbank‏ أو 261 المناظرة وأنواع الحيوانات المذكورة منهاء وكذلك أرقام ‎YO‏ المواقع لتتابعات النيوكليوتيد المرتبطة بها والتي تحمل شفرة تتابعات حمض أميني
Yeo ‏متطابقة أو متطابقة إلي حد كبير. ويتم توضيح هذه التتابعات المعروفة والتتابعات‎ ‏الجديدة للاختراع في هذه القائمة.‎
GB ‏(68©)؛ | أرقام الموقع‎ Genbank ‏وصف التتابع رقم تتابع الطائفة :رقم موقع‎ ‏المتعلق بها‎ (D) ‏أو‎ | (D) ‏أو‎ (SP) SwissProt ‏الحمض الاميني أو‎ ‏لتتايع النيوكليوتيد‎ Derwent
AC 109828 (GB) AF038633 ‏قطعة من شقوق‎ Homo A ‏قطعة يوروكورتين‎
AX 015619 (GB) | 177 —AY ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens I
AV 708591 (GB)
AV 708591 (GB)
AAZ 35707 (D)
AAT 73432 (D) ٠١4 YY ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens 11 167-118 ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens 111
AC 090195 (GB) 700571 ‏قطعة من شقوق‎ Homo A ‏قطعة هرمون‎ ‏اذ‎ 090196 (GB) | 1944 -١ 4 ul ‏للحمض‎ )63( | Sapiens ‏اطلاق‎ ‎BC 002599 (GB) ‏كورتيكوتروبين‎ ‎AC 021240 (GB)
E 00245 (GB)
M 22853 (GB) Ovis ‏كورتيكوتروبين‎ ‎5a souvagei
-١١- ‏التعريفات‎ ‏فيما يلي قائمة بالتعريفات وللعبارات المستخدمة في هذا الوصف.‎ ‏'محفز" تعني أي مركب ويتضمن دون تحديدء أجسام مضادة؛ يقوم بتشضيط‎ «CRF ‏تشمل دون تحديد‎ CRFR ‏مستقبل ما. علي سبيل المثال؛ء محفزات‎ © ‏يوروكورتين ]11 يوروتنسين 1 سوفاجين‎ eI ‏يوروكورتين»؛ يوروكورتين‎ ‏ومماثلاتها.‎ ‏"جسم مضاد" في صورة النحوية المختلفة؛ يعني جزيئات جلوبيولين مناعي‎ ‏وأجزاء نشيطة مناعيا متهاء أي جزيئات تحتوي علي موقع ارتباط بالانتيجين والذي‎ ‏يرتبط بشكل خاص مع الانتيجين. وهذا الوصف "جسم مضاد مفصول" يعني جسم‎ ٠ ‏مضاد تم فصله جزئيا أو كليا من البروتينات والجزيئات العضوية الطبيعية المرتبطة‎ ‏بها في الطبيعة.‎ ‏'قابلية الارتباط" تعني ميل ليجاند للتفاعل مع مستقبل ما وتتناسب عكسيا مع‎ ‏محدد. ويمكن قياس ثابت‎ CRFR- CRF ‏ثابت الانحلال (التفكيك) لتفاعل الليجائد‎ ‏_الانحلال مباشرة بطرق الارتباط بالتشبع؛ بالتنافس أو بالحركيات أو بشكل غير مباشر‎ ١ ‏عن طريق طرق تتضمن تحاليل وظيفية ونقاط نهائية.‎ ‏”جسم مضاد مخلق" تعني جسم مضاد يحتوي عناصر تركيبية من اثنين أو‎ ‏أكثر من جزيئات جسم مضاد؛ أي من طوائف حيوانية مختلفة. والاجسام المضادة‎ ‏المختلفة تشمل دون تحديد؛ أجسام مضادة تعرف باسم "اجسام مضادة محولة بشريا"‎ ‏والتي تشمل دون تحديد أجسام مضادة مخلقة محضرة بطريقة تعريف باسم ترقيع‎ ٠ ‏منطقة تحديد التكامل.‎ ‏(هرمون‎ CRH ‏يعني عامل اطلاق الكورتيكوتروبين وهو نفسه‎ "CRE ‏ضأني‎ CRF ,1/ h CRF ‏تشمل‎ CRF ‏اطلاق الكورتيكوتروبين). وأمثلة ببتيدات‎ ‏البراءة الامريكية رقم 515,588 ,4) وما شابه ذلك.‎ ail) ‏تعني مواد تعمل كليجاندات للمستقبلات 0180218. ويمكن‎ "CRF ‏"ممائل‎ Yo ‏مناسبة من طوائف فقارية مختلفة وتشمل دون تحديدء‎ CRE ‏الحصول علي ممائلاث‎
-١١7- ‏سوفاجين (انظر مثلا البراءة الامريكية رقم 5,105,757؛ يوروتتسين‎ Jie ‏مواد‎ ‎11 ‏(البراءتان الامريكيتان رقمي 08,707 4,5؛ و 4,077,194)؛ يوروكورتين‎
Proc. ‏وزملاؤه في:‎ Reyes 1.14.( ‏الفأري؛ الببتيد المرتبط باليوروكورتين البشري‎
Sa ‏يوروكورتين (انظر‎ ؛))٠٠١٠١(‎ YAEA ‏هة: 47خ‎ Natl Acad. Sci. ‏البراءة الدولية 700057 37)؛ يوروكورتين ]1 البشري (الببتيد المتعطلق‎ © ‏بسترسكوبين)؛ يوروكورتين 111 البشري (سترسكوبين)ء 111871 من الاسماك‎ ‏الموصوفة‎ CRF ‏من الاسماك البالونية؛ يوروتنسين آ؛ ومماثلات‎ URP 11 ‏البالونية؛‎ ‏الأ ركقلى؛‎ ¢£,8A9,11Y ¢£,610,00A ‏في البراءة الامريكية أرقام‎ ‏محا رارف‎ £0, YVAN ET ‏للارة ارقي لمارف‎ 17 ‏حاترم الالارة تخرمي للا اكخرف و .6 ؤثتخرة.‎ (0,647,001 ٠ (AF 038633 ‏(يوروكورتين 1 البشريء‎ h Ucn 1 ‏المحددة تشمل‎ CRF ‏ومماثلات‎ ‎t(AF 320560) ‏(يوروكورتين 11 البشري أو الببتيد المتعلق بسترسكوبين)‎ 1
Horf ‏البشري أو سترسكوبين» 361943 كذ)؛‎ HI ‏(يوروكورتين‎ 71 ‏(عامل اطلاق‎ CRF ‏17)؛‎ 0071 (GB) ‏اطلاق كورتيكوتروبين البشري؛‎ dale) (SP) ‏(سوفاجين»‎ Svg ¢(E 00212 (GB) ‏كورتيكوتروبين الضاني؛‎ Vo «CRF |R ‏يعني مركب أو جزئ له القدرة علي تتشيط‎ "CRFR ‏'محفز‎ ‏أو كلاهما.‎ CRF;R ‏يشمل أيضا بروتينسات‎ "CRFR' ‏و‎ .CRF,R ‏يعني 0158214 أو‎ "CRFR’ ‏منزوعة و/ أو متحولة فيها تم حذف أو تغيير جزئ المستقبل الغير مطلوب للارتباط‎ ‏بليجاتد أو للاشارة.‎ ٠ ‏يعني أي صورة مماثلة من 018,8 من اي طائفة حيوانية.‎ "1821
Perin M. H.) CRF (PC-CRF (CRF-RA ‏وأشير إلي 012:16 سابقا باسم‎ ‏وزملاؤى‎ Chen R. «(144¥) ‏نت‎ =F. 0A 17 Endocrinology ‏وزملاز‎ ‎Chang ‏عن‎ «(Y44Y) A4Y) -A47V :4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ‏وزملاؤى‎ Kishimoto T. «(}Y4¥) ١4: =31AY :1١ Neuron ‏وزمالاوه‎ Yo
‎-١١ -‏ ‎¢(Y440) 1117 ل١ :4Y Proc.
Acad.
Sci.
USA‏ و ‎Vita N.‏ وزملاؤه ‎((Y94Y) © =) :¥Ye FEBS Lett.‏ أو مستقبل ‎.CRH‏ ‏وتعريف ‎CRF(R‏ يشمل دون تحديد؛ تلك المستقبلات التي تم وضع ‎ODNA‏ ‏أو تتابع جينومي لها يحمل شفرة المستقبل في قاعدة بيانات تتابعية. وهذه التتابعات © تشمل أرقام المواقع: 72304 ‎X‏ 11431 123332 192584 0137068 8 ؛:*,؛ ‎AF180301 (NM-004382 23333 «Q81952‏ 128970 ‎L24096 125438‏ 92586ل ‎<AH006791 Q81954‏ 111-007762 ‎AB055434 (AF229361 «AF229359 (Y14036 AF054582 «X72305‏ و 141563. وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه المستقبلات توفرها ‎Genbank‏ أو ‎Derwent ٠‏ 1821" تعني أي صورة من 0182 من أي طائفة حيوانية. و 08121 أشير اليه كذلك باسم ‎Kishimoto) 012-65 :HM- CRF‏ وزملازئ ‎Proc.‏ ‎(Notl.
Acad.
USA‏ لحفلل 1117 )1440( و ‎Perin M.‏ وزملاؤه ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ 7ة: تح لاح )1440( ‎Vo‏ وتعريف 0187078 يشمل دون تحديد تلك المستقبلات التي تم ادخال تتابع ‎DNA‏ الذي يحمل شفرتها في قاعدة بيانات التتابع. وهذه التتابعات تشمل أرقام المواق ‎(NM-001883 12752 1034587 tp‏ 112247 166508 ‎NM- 1017858 128972 12244 U16253 <AF019381 ..6‏ ‎Y14037 009953‏ و ‎LAF229360‏ وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه ‎٠‏ المستقبلات توقرها ‎Genbank‏ أر ‎Derwent‏ ‏'يثبط" تعني مع جزئي أو كلي لعملية أو نشاط محدد. علي سبيل المثال؛ يثبط مركب ما بالضمور العضلي الهيكلي اذا قام بمنع ضمور العضلات جزئيا أو كليا. "ببتيد ‎Td pate‏ يعني جزئ ببتيد يتم ‎"lad‏ عندما تستخدم طرق فيزيائية؛ ميكانيكية أو كيميائية لازالة الببتيد من المكونات الخلوية المرتبطة عادة مع البروتين. ‎YO‏ ويمكن لذي الخبرة بسهولة استخدام طرق التنقية القياسية للحصول علي ببتيد مفصول.
‎-١ 5‏ ‎ans‏ نووي مفصول" يعني جزئ حمض نووي مفصول اساسا من جزيئات حمض نووي مخالف تحمل شفرة عديد ببتيدات وطرق تتقية وتحديد التتابعات معروفة جيدا قي المجال. وفي هذا الوصف؛ يشار إلي تتابعين ‎DNA‏ بأنهما 'مرتبطين وظيفي" اذا © كانت طبيعة الارتباط بينهما ‎)١(‏ لا تتسبب في ادخال طفرة معدلة للهيكل؛ ‎)١(‏ لا تتدخل في قدرة منطقة المحفز علي توجيه الوصف الجيني للتابعات الشفرية؛ أو )¥( لا تتدخل في قدرة ناتج وصف ‎RNA‏ المناظر علي الترجمة إلي بروتين. علي سبيل المثال» يرتبط تتابع شفري وتتابعات تنظيمية وظيفيا عندما يرتبطان تساهميا بحيث يكون الوصف الجيني للتتابع الشفري تحت سيطرة أو تحث تأثير التتابعات التنظيمية. ‎٠‏ ولذلك؛ ترتبط منطقة محفز وظيفيا مع تتابع شفري عندما تكون منطقة المحفز قادرة علي احداث الوصف الجيني لتتابع ‎DNA‏ هذا بحيث يمكن ترجمة ناتج الوصسف الجيني إلي الببتيد المطلوب. ‎iad‏ انتقائي" يعني أن المحفز له بوجه عام نشاط أكبر؛ ويفضل أكبر بشكل واضح؛ تجاه مستقبل معين مقارنة مع مستقبلات أخري؛ وهذا لا يعني أنه غير فعال ‎YO‏ بشكل تام تجاه هذه المستقبلات الاخري. "هوية التتابع” أو "التجاتس" عند مستوي تتابع حمض أميني أو نيوكليوتيد يتم تحديده بواسطة تحليل ‎(Bosci Local Alignment Search Tool) BLAST‏ باسستخدام مخططات بارمج ‎tblastx tblastn «blastx «blastn «blastp‏ ‎Altshul)‏ بوزملاره ‎TTA (Yo Nucleic Acids Res. «()4V)‏ ب و ‎Karlin ٠‏ وزمازه ‎(AY Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA (Y34+)‏ 4 - ‎YYIA‏ ‏والمصممة لبحث التمائل في التتابعات. والطريقة التي يستخدمها برنامج ‎BLAST‏ هي اولا هي تحديد القطع المتماثلة؛ مع الفجوات (غير متجاورة) وبدون الفجوات (متجاورة)؛ بين تتابع غير معروف وتتابع قاعدة بياناتء ثم تقييم الأهمية 8 _ الاحصائية لكل المتماثلات التي تم تحديدها وأخيرا وتلخيص المتماثلات فقط التي لها المستوى المختار من الأهمية. ولوصف المواضيع الرئيسية في بحث تماثل قواعد
‎-١ 5‏ بيانات التتابع؛ انظر: ‎Altschul‏ وزملازه ‎Nature Genetics )١9335(‏ ت ‎١١4‏ - 4 . ومعايير بحث الرسم النسيجي؛ والوصف» التنظيم؛ المتوقع (اي؛ المستوى الهام الاحصائي لتحديد المتماثلات مقارنة بقاعدة البياتات)؛ التوقف؛ المادة الرئيسية والمرشح (تركيب أقل تعقيدا) هي عند مستويات ضبطها العادية. ومادة القياس العادية التي يستخدمها ‎«tblasts tblastn «blastx «blastp‏ هي مادة 131,051/1162 ‎Henikoff)‏ وزملارز. ‎«(Y44Y)‏ ذونا. ‎«Ad Proc.
Natl, Acad.
Sci‏ ملح ‎-٠‏ ‏4 ١٠)؛‏ والموصي بها لتحديد التتابعات الغير معروفة على مدى طولي مقداره 80 نيوكليوتيد أو حمض أميني. وبالنسبة إلى ‎cblastn‏ يتم ضبط مادة القياس بنسبة ]ا ‎(gl)‏ القياس الايجابي ‎٠‏ الزوج من الشقوق المتماثلة) إلى 17 (اي؛ قياس العقوبة الغير متماثلة)؛ حيث تكون قيم 1 و ‎N‏ العادية هي +0 و-6؛ على الترتيب. وتم ضبط ؛ قياسات ‎blastn‏ كما يلي: ‎٠١ = ©‏ (عقوبة ظهور الفجوات)؛ 1 = ‎٠١‏ (عقوبة امتداد الفجوة)؛ ‎١ = wink‏ (يعطي كلمات تطابق لكل وضع ‎Wink‏ على مدى التساؤل)؛ 5 ‎٠١ = gapw‏ (يضبط عرض النافذة التي يتم فيها توليد الصفوف ذات الفجوات). وكانت قياسات ‎Blastp‏ ‏10 المكافئة هي 0 = ¢4 ‎=R‏ 7 ؛ ‎Bestfit lay YY = gapw ؛١ = wink‏ بين التتابعات والمتوفرة في نسخة التعبئة ‎GCG‏ رقم ‎Voy‏ تستخدم قياسات ‎GAP‏ ‎٠٠١ = DNA‏ (عقوبة ظهور فجوة) 5 ‎Y= LEN‏ (عقوبة امتداد الفجوة) والقيامسات المكافئة في مقارنات البروتين هي ‎.١ = LEN + = GAP‏ لتضخم العضلات الهيكلية' يعني زيادة في الكتلة او الوظيفة العضلية او ‎٠١‏ | كلاهما. ضمور العضلات الهيكلية' يعني نقص في الكتلة او الوظيفة العضلية او كلاهما. ‎(As‏ وصف تركيب ووظيفة البروتين؛ تتم الإشارة إلى الأحماض الأمينية المكونة للبروتين. وقد يشار إلى الأحماض الأمينية كذلك باختصاراتها التقليدية ‎Ala = A: Jus Yo‏ = ألانين؛ 1 = 1117 - ثريونين» ‎=Val = V‏ فالين؛ © - ‎Cys‏ ‏= سستايين؛ ‎Leu = L‏ = ليوسين؛ ‎=Tyr=Y‏ تيروزين؛ 1 = ‎=Tle‏ أيزوليوسين؛ 17
I
= Phe = F ‏جلوتامين؛‎ =Gln = Q ‏برولين؛‎ = Pro = P ‏أسباراجين؛‎ = Asn = =Glu=F ‏تريبتوقان؛‎ - 110 = W ‏حمض أسبارتيك؛‎ =Asp =D ‏آلانين؛‎ Jus = Gly = G ‏لايسسين؛‎ =Lys = K ‏مثيونين؛‎ =Met = M ‏حمض جلوتاميك‎ ‏هستيدين.‎ = His = H ‏أرجنين؛ 5 = :56 - سيرين؛‎ = Arg = R ‏جلايسين؛‎ ‏بيروليدون حمض كربوكسيليك؛ ليشير إلى حمض‎ = GlX =Z ‏ويستخدم الحرف‎ 0 ‏جلوتاميك ذو طرف أميني او جلوتامين والذي قام بتكوين لاكتام حلقي داخلي. وقد تم‎ ‏حسب الطلب.‎ MODIFIED-RES™ ‏تحت خاصية‎ lil ‏وصف ذلك في قائمة‎ ‏ويستخدم الحرف 13 في وصف نافثيل ألانين؛ وهو تعديل الانين في بعض الببتيدات‎ ‏والذي اشير إليه في قائمة التتابع تحت "خاصية متنوعة” في قائمة التتابع في التتابعات‎
NH, ‏للاشارة إلى الطرف‎ Ac™ ‏الببتدية التي يظهر فيها. وتم استخدام الاختصار‎ ٠
MODIFIED-* ‏المعدل المعالج استيليا في الوصف والذي تم وصفه تحت خاصية‎ ‏حسب الطلب. ويتم كذلك تعديل ببتيدات الاختراع لتحتوي على مجموعة اميد‎ RES” ‏عند الطرف الكربوكسي.وهذا يشار إليه في قائمة التتابع تحت خاصية‎ ‏ولتحديد حذف أو غياب حمض اميني ضمن المتمائل‎ .MODIFIED-RES™ ‏في هذا الوصف.‎ “-“ nil ‏الطبيعي»؛ تستخدم‎ Vo ‏فإن كل العبارات التقنية والعلمية المستخدمة في هذا‎ alld ‏وإن لم يذكر غير‎ ‏الوصف لها نفس المعاني المعروفة بشكل شائع لدى ذوي الخبرة في مجال كيمياء‎ ‏البروتينات؛ علم الأدوية؛ أو البيولوجيا الجزيئية. ولا يعتزم ان تكون الطرق. والمواد‎ ‏والأمثلة في هذا الوصف قاصرة. ويمكن استخدام طرق ومواد أخرى مماثلة او مكافئة‎ ‏لتلك الموضحة في هذا الوصف عند تطبيق او اختبار هذا الاختراع.‎ ٠ ‏الببتيدات‎ ‎:)1( ‏يتضمن هذا الاختراع ببتيدات غير أصلية مفصولة لها الصيغة‎ ‏ألفا - بيتا - جاما - دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا‎ 0
Xi ‏حيث:‎ XG XKXXK XX ‏ألفا تتضمن تتابع الصيغة‎ (I) ‏في الصيغة‎ Yo
Z 1 «SQ PNG DE A il ‏على حدة مختارة من‎ KX; 5X
بع مختارة من ‎Xs VT PL IF‏ مختارة من ف ‎TS Pd‏ وا ‎Xs‏ ‏مختارة من ‎ML ol‏ و ‎ON‏ وفي أحد ‎Cail ga‏ الاختراع ألفا تتضمن تتابع له الصيغة ‎XX XX Xs Xe‏ حيث: ‎Xp‏ هسي ‎mil‏ ورك مختارة من ‎D‏ 1و ‎X39¢Z‏ ‏مختارة من ‎«D‏ © و ‎(IN‏ ويك مختارة ‎L‏ و ©؛ ‎Xs‏ مختارة من 7و 5؛ وو« © مختارة من ‎Ld‏ ],1 و آ1. وفي أحد التجسيمات تشتمل ألفا أيضا على التتابع المختار من -2011 (التتابع رقم: ‎DNPSL- «(YAA‏ (التتابع رقم:384)؛ - ‎oll) DDPPL‏ رقم: +¥4(« ‎-ZGPPI‏ (التتابع رقم: )4( ‎PSL...‏ و ...11/1 حيث ”-” تعني ‎Mil‏ (غير موجود). وفي تجسيم ‎«GAT‏ تتضمن ألفا التتابع - ‎.ZGPPI‏ ‎KE‏ وفي تجسيم ‎AT‏ تشتمل ألفا على التتابع ....111-؛ وفي تجسيم آخر تتضمن ألفا التتابع ‎PSL‏ ...... وفي جاتب آخر من الاختراع ألفا تتضمن تتابع له الصيغة باتياتراتواتوات أل حيث: ‎Xj‏ هي ‎Xp nil‏ هي ‎mil‏ ركد هي ‎Xy nil‏ مختارة من ‎PL dF‏ ‎Xs ¢V‏ مختارة من ‎Xs tV 3 T oS ١1 A‏ مختارة من .,آ. وفي أحد التجسيمات؛ ‎VO‏ تتضمن ‎ll‏ تتابع مختار من ‎IVL‏ ...تت ‎FAL .LTL... ceo.
FTL‏ .ب ‎VIL‏ ..... و ‎PSL‏ ..... وفي تجسيم ‎AT‏ ¢ تتضمن ألفا التتابع ‎IVD‏ ..... وفي جانب ‎AT‏ للاختراع تتضمن ألفا ‎al‏ مختار من المجموعة المتكونة من 1 (لتتابع رقم: ‎SEPPI ¢(v4Y‏ (التتابع رقسم: 747 ‎-DNPSL‏ ؛ ‎-TKFTL «IVL...‏ (التتابع رقم: 344)؛ 20001- ‎SQEIVL‏ (التتابع رقم: ‎SEEIVL «(Yd ٠‏ (التتابع رقم: 797)؛ ‎ail) DNPIVL‏ رقم: ‎TKIVL «(¥4V‏ (التتابع رقم: ‎iil) ZGIVL «(F3A‏ رقم: ‎SDNPSL «(v44‏ (التتابع رقم: ‎STKFTL ¢(¢ +)‏ (التتابع رقم: ‎SZGPPI «(£+Y‏ (التتابع رقم: 407)؛ و ‎NDDPPI‏ (التتابع رقم: 45 40). وفي جانب آخر للاحتراع؛ قد تكون ألفا مسبوقة بواسطة عديد هستيدين © (111111111111؛ التتابع رقم: 450)؛ او يمكن استخدام علامة ببتيدية أخرى في تنقية والكشف عن ببتيدات الاختراع.
-١ وفي الصيغة (1)؛ بيتا تتضمن تتابع له الصيغة ‎SXgDX gp‏ حيث ‎Xo 5 Xs‏ مختارتان من المجموعة المتكونة من ‎LJ‏ و ‎V‏ وفي أحد التجسيمات. بيتا تتضسمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ (التتابع رقم: 406 ‎SLDV‏ ‏(التتابع رقم: 405) 51.101 ‎all)‏ رقم: 097 ؛)؛ ‎SIDI‏ (التتابع رقم: 408)؛ ‎SIDV ©‏ (التتابع رقم: 844( وفي تجسيم آخر تتضمن بيتا التتابع المختار هو الآأخر من ,5101 و ‎.SLDV‏ وفي تجسيم آخرء بيتا تتضمن التتابع ‎SIDL‏ وفي تجسيم .51017 ‏بيتا تتضمن التتابع‎ « AT ‏وقي تجسيم‎ .SLDV ‏بيتا تتضمن‎ al ‏جاما تتضمن تتابع له الصيغة :2:23 حيث رجز‎ (I) ‏وفي الصيغة‎ (oY) ‏(ناقثيل‎ 5 (A ‏و ,كد مختارتان من المجموعة‎ Xp ‏او 5؛ و‎ V (PT ‏هي‎ ‏وفي‎ Y ‏و‎ 157 VTS ‏انا لل كل لطا بالطلل كل ل لق لل صل و ل‎ ٠ ‏جاما تتضمن التتابع المختار‎ «AT ‏هي 1. وفي تجسيم‎ Xp ‏احد تجسيمات الاختراع‎ .PFH PFG «PFF PFE ‏قاط‎ (PAY PAQ PAH PAF (PAB ‏من‎ ‎PHH PHF (PHB (PGY PFY (PFW (PFV (PFQ PFL (PFI «PIL «PII PIH PIG (PIF (PIE (PID (PIB (PIA PHY PHQ PHQ ‏مال‎ PLF (PLE (PLB (PKY ‏تحاص‎ (PIW (PIV (PIT (PIR PIQ ©
PQF ‏قوط‎ (PNY PLY ‏تعاض‎ (PLV PLQ (PLL ‏لالض‎ PLH
PTB PSY (PRY PQY PQW PQV (PQQ PQL ‏لوط‎ PQH «PVY (PVB PTY PTW PTV PTL PTI PTH PTF PTE
PYL PYI PYH PYF (PYB (PWY PWW PWQ PWH PWF ‏وفي تجسيم آخر‎ VIG ‏و‎ SIG SLG SLE PYY PYW PYV PYT YX.
PFY ‏وترم‎ PFH PFG PFE ‏للاختراع؛ تتضمن جاما التتابع المختار من‎
PIH PIE (PTY PTH (PTE PLY PLY PLQ (PLH PLG PLE ‏تتضمن جاما التتابع المختار‎ « A} ‏وفي تجسيم‎ PTS ‏و‎ PTN PIG P1Y PIQ «PLY PLQ PLH PLG (PLE (PFY (PFQ PFH PFG PFE ‏من‎ ‎PQY PTW (PFE PYY PIY PIQ (PIH (PIE PTY (PTH (PTE + ‏وفي تجسيم‎ PIE ‏و‎ PTV (PIT PIV PTL PTF PTI PIL «PII (PHY
-Y4- ‏في تجسيم آخرء‎ PIG ‏و‎ PTS (PTN (PIG ‏جاما تتضمن التتابع المختار من‎ «a
PUY (PLY PIG PLQ PYW PFQ ‏تتضمن التتابع المختار من‎ Lala ‏وفي تجسيم‎ PIG ‏وفي تجسيم آخر تتضمن جاما التتابع‎ PEF (PLF (PLL PIG
PFQ ‏آخر جاما تتضمن‎
Xig ‏وفي الصيغة (1)؛ دلتا تتضمن تتابع له الصيغة والورأنير6؛ حيث‎ 8 ‏و‎ 9 (NS ‏مختار من‎ Xi tM sL ‏ىح مختارة من‎ tM ‏و‎ L I ‏مختارة من‎
LLR (LLQ MN (ILS ‏وفي أحد التجسيمات؛ دلتا تتضمن تتابع مختار من‎ .8 .1.118 ‏وفي أحد التجسيمات؛ دلتا تتضمن التتابع 1.1/09 او‎ MLR ‏و‎ ‎X7X18X19X20Xa1 ‏وفي الصيغة (1)؛ إبسيلون تشمل تتابع له الصيغة‎
VM ‏و ©؛ و16 مختارة من نل‎ NB K TL 1 ‏حيث ,3 مختارة من ا‎ Vo ‏ررئ”‎ fH 3 N ‏ور مختارة من ل قل‎ tM 5 LF «I ‏مختارة من‎ Xp ‏هدو 1؛‎
R ‏14و‎ «QI 37 iL ‏مختارة من‎ ‏(التتابع‎ VLIDL ‏وفي أحد التجسيمات؛ إبسيلون تشمل التتابع المختار من‎
ILFNI )4١١ ‏(التتابع رقم:‎ VLIEI «(£10 ‏رقم: ١٠)؛ 71.2101 (التتابع رقم:‎ (810 ‏رقم:‎ ail) LLENI ‏رقم: 414)؛‎ ail) 1111 ‏رقم: 417)؛‎ ml) ١ ‏(التتابع رقم:‎ TLLEL )4168 ‏(التتابع رقم:‎ 111331 «($V ‏(التتابع رقم:‎ 111
EVLEM )47١ ‏(التتابع رقم:‎ 1617181 «(£Y+ ‏(التتابع رقم:‎ KMIET ) 4 ‏رقم: 4 47)؛‎ aml) 217181 ((£YY ‏(التتابع رقم:‎ 2231121 (YY ‏(التتابع رقم:‎ ‏(التتابع رقم:‎ 21121 «(£Y7 ‏(التتابع رقم: £0(« 21121 (التتابع رقم:‎ EAIEI
NMIHR )479 ‏(التتابع رقم:‎ NMIEM ¢(£YA ‏(التتابع رقم:‎ 21121 )477 | ٠ ‏(التتابع رقم:‎ QMMEM ؛)47١ ‏(التتابع رقم:‎ NMIHM ؛)؛7٠ ‏(التتابع رقم:‎ ‏7؟؛)؛ 11111 (التتابع رقم: 477). وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ تشمل إبسيلون‎
JLLEQ ‏الاطتشل‎ (ILFNI «VLFDV ‏التتابع المختار من آنا‎ ‏وفي تجسيم آخر؛ تشمل إيسيلون التتابع المختار من‎ KMIEI ‏ل111؛ و‎ ‏وفي تجسيم آخر؛ تشمل إبسيلون التتابع‎ JLLEQ JLFNI 7117 VLIDL Ye
KVIEI ‏وفي تجسيم آخرء تشمل إبسيلون التتابع‎ JLLEQ ‏المختار من ]1011121 و‎
+« 7- ‎ILLEI 1‏ و 11120؛ او ‎TLLEL‏ وفي تجسيم آخرء تشسمل إيسيلون التتابع ‎JLLEQ‏ ‏وفي الصيغة (1)؛ زيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎XX: X04Xos‏ حيث: ‎Xa‏ ‏مختارة من ‎ED A nit‏ 5 و ‎¢T‏ ويك مختارة من ‎5K nit‏ 10 بد مختارة © من عت ف ‎H‏ آل كل ‎«Q‏ 1 ر ‎X555¢Y‏ مختارة من ‎mit‏ قل ‎ID‏ عل إل © و 18. وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ زيتا تشمل تتابع له الصيغة ودبدةدرالدركل حيث: ‎Xp‏ مختارة من ‎enit‏ 10 و15؛ ‎Xp3‏ مختارة من ‎K anit‏ و خا؛ بيك مختارة من ‎<A nit‏ 1ل ‎«Q (NM‏ 1 و ‎Xos5¢Y‏ مختارة من آنل ‎BE‏ ‎{NK ID‏ © و ‎.R‏ وفي تجسيم ‎AT‏ « زيتا تشمل تتابع مختار من ‎SRAE‏ ‎gal) ٠‏ رقم: 4 47)؛ ‎EKAR‏ (التتابع رقم: £70(« ‎-ERAR‏ (التتابع رقم: £7( ‎EKQE‏ (التتابع رقم: 77)؛ ‎TKDR‏ (التتابع رقم: ‎TKAD ((£¥A‏ (التتابع رقم: ‎AKAR «(£74‏ (لتتابع رقم: ££( ‎all) AKQR‏ رقم: 447) ‎ERQR‏ ‏(التتايع رقم: ££( ‎AKAE‏ (التتابع رقم: £67( ‎ERAE‏ (التتابع رقم: £68( ‎ARQR‏ (التتابع رقم: 45 ؛)» ‎EKOR‏ (التتابع رقم: 447)؛ ‎TKAN‏ (التتابع رقم: ‎TKAR «(£€Y Vo‏ (التتابع رقم: 4448) ‎atl) EAAR‏ رقم: ££( ‎ERQE‏ ‏(التتابع رقم: £00( ‎ARAD‏ (التتابع رقم: )20( ‎EKTQ‏ (التتابع رقم: ‎(£0Y‏ ‎ARAR‏ (لتتابع رقم: 457)؛ ‎ARAE‏ (التتابع رقم: 20%(« ‎ARQE‏ (التتابع رقم: ‎AKQE (£00‏ (التتابع رقم: 4536)؛ ‎TRAD‏ (لتتابع رقم: اد؛) ‎AKAD‏ ‏(التتابع رقم: 454)؛ ‎TRAR‏ (التتابع رقم: £09(« ‎EKQQ‏ (التتابع رقم: ‎(oY‏ ‎٠‏ الكل ‎«....AAR (AA...‏ سال ‎«A... -:RAR‏ كلف ‎«-R-R «... ARA‏ ‎<A-A- (A-AR‏ ...ف ‎«ARA‏ — وفي تجسيم ‎jal‏ « تشمل زيتا تتابع مختار من ‎EKQE (ERAR (EKAR‏ 3 1161016. وفي تجسيم آخر؛ تشمل زيتا التتابع ‎(EKTQ (EKQE‏ الكغتف أر ‎.EKAR‏ ‎Yo‏ وفي الصيغة (1)؛ إيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎«X26X27X28X20X 30X31‏ حيث: ‎Xp‏ مختارة من ‎(GD cA‏ آل عل لا © و 5؛ ‎X57‏ مختارة من ‎E (A‏
‏مختارة من م‎ Xoo ‏و 7؛‎ RQ (KH (A ‏ويك مختارة من‎ ¢Q ‏و‎ ML 1
SA ‏مختارة من‎ Xs R ‏و‎ © NK H ‏و ©؛ ويل مختارة من‎ M 27 ‏كل‎ 8 ‏(التتابع رقم:‎ AAREQA ‏ا؛ وفي أحد التجسيمات إيتا تشمل تتابع مختار من‎ (£37 ‏(لتتابع رقم:‎ SQRERA ¢(£1) ‏رقم:‎ all) KEKKRK )4٠ (67% ‏(لتتابع رقم:‎ QLAQQA 5 £(£1¥ ‏(لتتبع رقم:‎ KEKQQA ٠
KEKNQA ‏(لتتابع رقم: 77د)؛‎ KERNQA ؛)07١1 ‏(لتتابع رقم:‎ AARNQA ‏رقم:‎ alll) KERERA ¢(0Y¢ ‏(التتابع رقم:‎ KQRERA ‏(التتابع رقم: 577)؛‎ ‏رقم: 77ه)؛‎ abl) KEKQRA (oY ‏(التتابع رقم:‎ KEKERA t(oYe {oT ‏(لتتابع رقم:‎ AAHAAA ‏رقم: 78)؛‎ all) AEAAAK ‏تتضمن إيتا تتابع مختار من‎ ¢ AY ‏وفي تجسيم‎ (OF ‏(التتابع رقم:‎ HAHAHA, ٠ ‏وفي تجسيم آخر؛ تشمل إيتا التتابع‎ KEKKRE (AAREQA ‏المجموعة المتكونة‎ 3 SQRERA ‏وفي تجسيم آخرء تشمل إيتا تتابع مختار من‎ .AAREQA
KEKQQA ‏تشمل إيتا التتابع‎ ٠ ‏تجسيم آخر‎ ss ‘KEKQQA وفي الصيغة (1): يتا تشضمل تتابع له الصسياغة ‎X35 X30 X00Xa1 ٠85‏ ركورك و وول بورك حيث: دوكر مختارة من ‎HE (A‏ و ‎Xa ¢T‏ مختارة من ‎RQ N 1 BD (A‏ 8 و 1؛ ويلا مختارة من ‎5A‏ ؛ ‎Xa‏ مختارة من ‎I 11 <E‏ كل آء ‎(N‏ © و 8؛ ‎X37‏ مختارة من ‎SM LIF‏ ‎X35 ¢Y‏ مختارة من نا ‎F‏ و ‎X39 tM‏ مختارة من ‎(A‏ نل قل ‎X40 ¢Q sN‏ مختارة من لل ل ‎5S RQ (NK <I HE‏ 1؛ ‎Xe‏ مختارة من ‎IF A‏ ‎٠‏ و 7. وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ ثيتا تشسمل تتابع له الصيغة ‎«X35 X53N30X35X36X37X 35X39 X00Xa1‏ وفيها: دوك مختارة من ‎A‏ كل و1؛ ‎X33‏ مختارة من ‎5S 1 «Q <N «IE D (A‏ 1؛ ‎X35‏ مختارة من ‎tR 3 A‏ ويك مختارة من ‎IH‏ كل ‎Q (NL‏ و ‎X57 (R‏ مختارة من ‎ML IF‏ و ‎¢Y‏ ويك مختارة من آء ‎F‏ و ‎X39 (M‏ مختارة من ‎ED (A‏ لاو ؛ ويك مختارة من
V ‏مختارة من 1 و‎ Xap ¢T 5S RQ NK <I HE DA mil Yo
وفي تجسيم آخر؛ ثيتا تشمل تتابع مختار من ‎AANRLLLDTV‏ (التتابع
رقم: 475)؛ ‎AAQEQILAHV‏ (لتتابع رقم: £11(« ‎ANNAELLAEI‏ (لتتابع
رقم: 477)؛ ‎ANNAHLLAHT‏ (لتتابع رقم: 474)؛ ‎al) ANNAKLLAKI‏
رقم: 474)؛ ‎otc) ANNALLLATI‏ رقم: 476)؛ ‎ANNALLLDTI‏ (لتتابع sil) ANNAQLLAHI ¢(£VY ‏(لتتابع رقم:‎ ANNANLLANI ‏رقم: 471)؛‎ ٠ acl) ANNARILAEV ‏رقم: 476)؛‎ adil) ANNAQLLAQI (VY ‏رقم:‎ ‏(التتابع‎ ANNARLLDTI ‏(لتتابع رقم: 477)؛‎ ANNARLLARI ‏رقم: 475)؛‎
رقم: 477)؛ ‎ail) ANNRLLATI‏ رقم: 74؛)؛ ‎ANNRLLDTI‏ (التتابع رقم: 44)؛ ‎EQNAHIFAHV‏ (لتتابع رقم: 485)؛ ‎EQNAQIFAHYV‏ (لتتابع رقم:
‎0٠‏ 481)؛ ‎EQNARIFARV‏ (التتابع رقم: 487)؛ 2011611710517 (التتابع رقم: ‎ETNARILARV ¢(£AY‏ (لتتابع رقم: 6؛)؛ ‎HAQAHILAHYV‏ (التتابع رقم: 5ح؛)؛ ‎HSNRKIIDIA‏ (لتتابع رقم: ‎all) HSNRKLLDIA ¢(£AY‏ رقم: ‎HSNRKLMEIL ¢(£AY |‏ (لتتابع رقم: ‎HINARILARY ¢(£AA‏ (لتتابع رقم: 484)؛ ‎TNNRLLLATV‏ (لتتابع رقم: ٠45)؛ ‎TNNRLLLDTI‏ (لتتابع رقم:
‎oil) TSNRKLMEI ¢(¢4) ٠١‏ رقم: ‎TTNARILARN ¢(£3Y‏ (التتابع رقم: 7؛)؛ ‎TTNARILARV‏ (لتتابع رقم: £3¢(¢ ‎TINARLLATV‏ (لتتابع رقم: 45)؛ ‎TTNARLLDRYV‏ (لتتابع رقم: 447)؛ ‎TTNARLLDTV‏ (التتابع رقم: ‎TTNRLLLARV ¢(£3Y‏ (التتابع رقم: £94( ‎ail) TTNRLLLATV‏ رقم: ‎TTNRLLLDTV (£44‏ (لتتابع رقم: ++( ‎TTQARILARV‏ (لتتابع
‎Lad ‏*)؛ وفي تجسيم آخر؛ تشمل‎ ٠7 ‏(التتابع رقم:‎ TTVARILARV ‏و‎ ؛)0٠:مقر‎ Yo (ANNALLLATI :ANNALLLDTI (TTNARILARV ‏مختار من‎ ali ‏وفي تجسيم آخر؛ ثيتا تشمل التتابع‎ TTNARLLDRV ‏و‎ TINARLLDTV «(ANNALLLDTI «ANNARLLARI «<ANNARLLDTI ‘TTNARILARYV TTBARLLDDV «(ANNALLLATI (EQNAHIFAHV «EQNARIFARV (ANNRLLLDTI Ye
C- ‏وسيتضح بسهولة لذي الخبرة ان ثيتا تتضمن الطرف‎ .EQNAAQIFAHV ‏من الببتيد.‎ ‏وقد تم كذلك وصف ببتيدات الاختراع بأنها ببتيد من ١؛ حمض أميتي ذات‎
ZGPPISIDLP ‏تتابعات مفضلة. والأمثلة الخاصة بسلاسل الببتيد هي كما يلي:‎
Xi7- ‏2)؛ للشقوق‎ ٠4 ‏(التتابع رقم:‎ LLRK Xj -X, ‏(التتابع رقم: 07٠5)؛ للشقوق‎ ©
PSLSID «X3;-Xj ‏5)؛ للشقوق‎ ٠١٠ ‏(لتتابع رقم:‎ [EIEKQEKEKQQA ‏بل‎ ‎LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA ; ‏للشقوق أدؤئأة‎ )٠ 06 ‏(التتابع رقم‎
Xi5-Xig ‏للشقوق‎ (0+ V ‏(التتابع رقم:‎ ‏والبدائل من الببتيدات المذكورة؛ وتتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتهاء‎ ‏تدخل كذلك في مجال هذا الاختراع. و'بدائل" تعني تلك الببتيدات؛ عديد الببتيدات؛ او‎ ٠ ‏البروتينات؛ أو تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتها والتي تكون مماثلة اساسا لتلك‎ ‏الببتيدات الموضحة بالصيغة (1) والتي قد تستخدم كمحفزات 01817218 ويمكن تغيير‎ ‏ببتيد الصيغة (1) بعدة طرق للحصول على بديل لها يدخل ضمن هذا الاختراع ويشمل‎ ‏استبدال» حذّف؛ قطع؛ إدخال وتعديل الأحماض الأمينية. وطرق هذه التغييرات‎ ‏معروفة بشكل عام في المجال. على سبيل المثال يمكن تحضير بدائل بتعديل تتابعات‎ ١ ‏النيوكليوتيد التي تحمل الشفرة. وطرق التعديل الجيني وتغييرات تتابع التيوكليوتيد‎ : )١8د(‎ Kunkel Jac plu ‏معروفة جيدا في المجال.‎ )١1817( ‏وزملاؤه‎ Kunkel ‏حم - 47 ؛‎ :AY :Proc. Natl Acad. Sci.USA ‏البراءة الأمريكية رقم 97 “لأ‎ «FAY ١ : Yo t Methods in Enzymol ‏(شركة‎ Techniques in Moleular Biology )١87( Gaastra ‏ور‎ Walker ¢¢ 0 ٠ ‏للنشرء نيوريوك). والمراجع الموجودة. وفي أحد تجسيمات البديل؛‎ Mac Millan ‏الخصائص‎ J ‏تكون استبدالات ببتيد الصيغة (1) محافظة في أنها تغير بشكل‎ ‏الكيميائية الحيوية للبديل. ولذلك؛ عندما يتم إدخال التغييرات لاستبدال شقوق الحمض‎ ‏بشقوق موجبة‎ (R ‏و‎ KH) ‏الأميني» يفضل استبدال الشقوق موجبة الشحنة‎ (dia GD ‏بشقوق سالبة‎ (E ‏الشحنة؛ ويفضل استبدال الشقوق سالبة الشحنة ((1 و‎ Yo ‏يفضل استبدالها‎ (W ‏و‎ 17 PM ‏آ؛‎ oI (F(A) ‏والشقوق المتعادلة الغير قطبية‎
Yi. ‏بشقوق متعادلة غير قطبية. وفي تجسيم آخر للبديل» يمكن تغيير الشضحنة الكلية؛‎ ‏التركيب او الخصائص الكارهة / المحبة للماء للببتيد بدون التأثير سلبيا على تحفيز‎ ‏يكون البديل هو قطعة نشيطة من ببتيد الصيغة (1). وفي‎ OAT ‏وفي تجسيم‎ CRFR ‏تجسيم آخر للبديل؛ يتم تعديل ببتيد الصيغة )1( بالمعالجة الاسئيلية؛ الكربوكسيلية؛‎ ‏الفوسفورية؛ الجلايكوزية؛ الانتشارء والتمييز بعلامة؛ سواء تم إجراء ذلك بالمعالجة‎ 5 ‏الانزيمية داخل الجسم الحي او معمليا للبروتين او بتخليق البيتيد استخدام أحمساض‎ ‏امينية معدلة. والأمثلة الشائعة الغير محددة للتعديلات للاحماض الأميتية تشمل‎ ‏المعالجة الفوسفورية لشقوق تيروزين؛ سيرين؛ وثريونين؛ المعالجة المثيلية لشق‎ ‏لايسين؛ المعالجة الاسيتيلية لشقوق الايسين؛ المعالجة الهيدروكسيلية لشقوق برولين‎ ‏ولايسين؛ المعالجة الكربوكسيلية لشقوق حمض جلوتاميك؛ المعالجة الجلايكوزيلية‎ ٠ ‏لشقوق سيرين؛ ثريونين او أسباراجين؛ وانتشار شقوق اللايسين. وقد يشمل البديل‎ ‏(مثلا قد يكون‎ His ‏علامات المحددات الانتيجينية وعلامات‎ Jie ‏كذلك بدائل أخرى‎ ‏الببتيد هو بروتين التحام)‎ ‏وفي تجسيم آخر؛ تدخل المحاكيات الببتيدية لببتيد الصيغة (1) في تعريف‎ ‏له‎ ud ‏حمض‎ Flee ‏وتعني "محاكيات" في هذا الوصف؛ حمض أميني او‎ ٠ ‏اليبديل‎ Ye ‏نفس الخصائص الوظيفية للحمض الأميني. ولذلك. على سبيل المثال؛ قد يكون ممائل‎ ‏ارجينين هو محاكي للارجينين إذا كان المماثل المحتوي على سلسلة جانبية ذات شحنة‎ ‏موجبة عند الأس الفسيولوجي؛ كما تتميز بذلك المجموعة النشيطة لسلسلة جوانيدينيوم‎ ‏الجانبية للارجينين. وأمثلة الجزيئات العضوية المناسبة كمحاكيات موجودة في الجدول‎ ‏البديل؛ او تتابع‎ Silay ‏وبوجه عام؛‎ 0A VANE ‏في البراءة الأمريكية رقم‎ ١ -- ٠ ‏على الأقل؛ وبوجه‎ 9670 dui ‏الحمض النووي الذي يحمل شفرته؛ لهذا الاختراع‎ ‏والأفضل حتى‎ HAA ‏ويفضل 9690 ويفضل‎ Soe ‏عام 9680 ويفضل حتى‎ ‏في هوية التتابع مع تتابع الحمض الأميني الأصلي المناظر له. ولا يجب أن يتم‎ 094 ‏او‎ N= ‏الحذنف؛ او الادخال عند الطرف‎ clad ‏تكوين بروتينات التحام؛ او‎ ‏الطرف - © أو الداخلي في تتابع البيتيدء بحيث يؤثر على التجانس.‎ Ye
-Yo-
استخدام ببتيدات الاختراع كمحفزات ‎CRF;R‏ ‏تفيد ببتيدات الاختراع في علاج عدة ‎coal gal‏ اضطرابات وحالات مرضية مختلفة يتوسط فيها 1014© أو نشاط 0181218. وعبارات "مرض" "اضطراب' ‎Alla"‏ مرضية بالتبادل. وعبارة "يتوسط فيها 011:18" أو "يتوسط فيها نشاط ‎"CRFR ©‏ تشير إلى حمض مرض؛ اضطراب او ‎Alla‏ مرضية يكون فيها نشاط ‎CRFSR‏ وسيلة فعالة لتخفيف المرض أو واحد أو اكثر من الأغراض الحيوية له؛ او يتدخل مع واحدة او اكثر من النقاط في السلسلة الحيوية إما التي تؤدي للمرض او المسئولة عن حدوثه؛ او يخفف واحد أو اكثر عن أعراض المرض. ولذلك؛ الأمراض المعرضة ‎"da sill‏ تشمل تلك التي فيها: ‎)١(‏ نقص نشاط 011018 هو ‎"cand‏ هذا ‎Ve‏ المرض أو واحد أو اكثر من أعراضه؛ سواء تم تغيير النشاط جينياء؛ بالعدوى؛ بالحث؛ او بمحفز داخلي او بسبب آخر؛ (7) يتم تخفيف المرض او الاضطراب أو اعراضه بنشاط ‎CRF;R‏ (لا يرتبط نقص نشاط 018218 بالضرورة بحدوث المرض او الاضطراب او أعراضه)؛ (©) يتدخل نشاط 011:18 في جزء من السلسلة الكيميائية الحيوية او الخلوية التي تتسبب في أو تتعلق بحدوث المرض او ‎Yo‏ الاضطراب. وفيما يتعلق بذلك؛ يغير نشاط 018218 السلسلة؛ وبالتالي يتحكم في
‎(a gall‏ الاضطراب؛ او الحالة المرضية.
‏وفي احد تجسيمات الاختراع؛ لا يكون لببتيدات الاختراع أي او لها نشاط ضعيف محفز للمستقبل 0181,16. ولذلك. تفيد ببتيدات الاختراع كذلك تحديدا في علاج أمراض يتوسط فيها 0181721. وأحد هذه الأمراض هو الضمور العضلي ‎٠‏ _ الهيكلي. وقد يستحث الضمور العضلي الهيكيلي بواسطة سوء الاستخدام نتيجة للجراحة؛ الراحة السريرية؛ كسور العظام؛ تلف او قطع التغذية العصبية نتيجة لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرىء التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ ‎patil‏ ‏الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهاب المزمن؛ متلازمة نقص ‎Yo‏ المناعة المتكسبة ‎(AIDS)‏ الهزال المرضى؛ مرضى الاتسداد الرئوي المزمن
‏مكلا‎ iD, ‏هبوط القلب } لاحتقاني؛ الوهن العضلي والأمراض‎ ¢ (COPD) . ‏اضطرابات النمو العضليء أمراض الضمور العصبي‎ ‏؛ ينتج عن علاج مرض يتوسط فيه +18121”) زيادة الحجم‎ Al ‏وفي تجسيم‎ ‏العضلي والوظيفة العضلية. والأمراض التي تؤثر على حجم ووظيفة العضلات‎ ‏الضمور او الوهن العضلي والذي يشمل الضمور / الوهن‎ canal ‏دون‎ Jali ‏الهيكلية‎ © ‏او‎ «ab ‏الراحة السريرية؛ كسور العظام؛‎ dal all ‏الناتج عن سو الاستخدام نتيجة‎ ‏قطع التغذية العصبية نتيجة لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛‎ ‏الجرثومي نتيجة العدوى او‎ mil os AT ‏استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية‎ ‏اسباب أخرى؛ النتقص الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهماب‎ ‏المزمن؛ متلازمة نقص المناعة المتكسبة (21175)؛ الهزال المرضى؛ مرضى‎ ٠ ‏والأمراض الوراثية مثلا اضطرابات النمو العضلي؛ أمراض الضمور العصبي.‎ ‏علاج مرض يتوسط فيه 0187214 يشمل أمراض تؤثر على‎ a) ‏وفي تجسيم‎ ‏العظام. والأمراض التي تؤثر على العظام تشمل دون تحديدء فقدان كثافة العظام الناتج‎ ‏عن المرضء الجراحة؛ الراحة السريرية او الحوادث؛ تلف الأعصاب نتيجة إصابة‎ YO ‏الحبل الشوكي؛ امراض المناعة الذاتية؛ او العدوى المرضية؛ استخدام‎ ‏الجلوكوركورتيكويد لحالات أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى أو اسباب أخرى؛‎ ‏النقص الغذائي نتيجة المرض او المجاعة؛ والسفر إلى الفضاء. ويشمل كذلك فقدان‎ ‏كثافة العظام المتعلق بتقدم السن وبالهرمونات (هشاشة العظام).‎ ‏تؤثر‎ al ‏تشمل أمر‎ CRF,R ‏وفي تجسيم آخر علاج أمراض يتوسط فيها‎ Yo ‏على القلب والأوعية وتشمل دون تحديد ارتفاع ضغط الدم؛ هبوط القلب الاحتقاتي؛‎ ‏تلف عضلة القلب نتيجة الذبحة الصدرية؛ الاصابة بعد إعادة التغذية بعد الأسكيمياء‎ ‏وما شابه‎ call ‏السكتة الدماغية؛ الصداع النصفي؛ فقدان الذاكرة؛ مرض ألزهيمرء‎ ‏ذلك.‎
‏وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه 0181218 يشمل أمراض تؤثر على‎ ‏المفاصل وتتضمن دون تحديد التهاب المفاصل وبالتحديد خشونة المفاصل والتهاب‎ ‏المفاصل الروماتويدي.‎ ‏وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه 147:14 يشمل أمراض أيضسية‎ ‏وتتضمن السمنة والبول السكري.‎ ©
وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه 18”214:) يشمل: تقليل الالم؛ تقليل التورم؛ تفاعلات الحساسية؛ تقليل حرارة ‎cana‏ تثبيط الشهية؛ هبوط القلب الاحتقاني؛ التوتر العصبي؛ تغيير المستويات المنخفضة الغير مرغوب فيها لإفراز الهرمون المحفز للكورتيكوستيرويد الكظري (20711)؛ التحكم في وظائف الشهية؛ الحث ‎٠‏ والادراك؛ ومع التأثيرات طويلة المدى للتوتر ‎(Ba‏ اضطرابات التوتر العصبي؛ فقدان
الشهية العصبي واكتئاب المنخوليا (الاكتئاب الجنوني) وعبارة "علاج” في هذا الوصف تعني؛ بحد أدنى؛ أن إعطاء ببتيد الاختراع الذي ‎addy‏ مرض يتوسط فيه 214ل10) في الثدييات؛ ويفضل الاتسان. ولذلك عبارة "علاج" تشمل: منع حدوث مرض يتوسط فيه +141:1) في الثدييات؛ وتحديدا عندما ‎No‏ تكون الثدييات عرضة للاصابة ‎(a yells‏ ولكنها لم يتم تشخيصها بعد؛ تثبيط مرض يتوسط فيه 0181"014)؛ و/ او تخفيف أو عكس مرض يتوسط فيه ‎.CRF,R‏ وحتى هذه اللحظة حيث تتوجه طرق الاختراع ‎pad‏ مرض يتوسط فيه 0180/214)؛ يجب فهسم ان عبارة 'يمنع" لا تعني بالضرورة إيقاف المرض بالكامل (أنظر قاموس ‎.(Webster’s Ninth Collegiature Dictiomory‏ وبدلا من ذلك تشير عبارة ‎Ye‏ "منع” إلى قدرة الخبرة في المجال على تحديد الاشخاص المعرضين للاصابة بأمراض يتوسط فيها 0181218؛ بحيث يتم إعطاء ببتيدات الاختراع قبل ظهور أعراض هذه الأمراض. والأشخاص المعرضون للاصابة بمرض محدد يتوسط فيه 018214 يمكن بسهولة التعرف عليهم. على سبيل المثال؛ الأشخاص المعرضون للاصابة باضطراب ‎gail)‏ العضلي يمكن تحديدهم بتحديد الطفرات الجينية الخاصة بهذا المسرض. على ‎Yo‏ سبيل المثال؛ كما سبق الوصف؛ اضطرابات ‎Buchenne‏ و ‎Becher‏ ينتجان عن وراثة طفرة في جين ديستروفين؛ والموجود في الموقع ‎X21‏ وهؤلاء الأشخاص
الذين يمتلكون هذه الطفرات معرضون للاصابة بالضمور العضلي. ولذلك يمكن تحديد الاشخاص المصابون وإعطائهم تركيبة او صورة وحدة جرعة من المجموعة المعملية لهذا الاختراع قبل تقدم المرض. ولذلك؛ يمكن "منع” تقدم الضمور او الضعف العضلي في هؤلاء الاشخاص. © جزيئات الحمض النووي يوفر هذا الاختراع كذلك جزيئات حمض نووي تحمل شفرة ببتيدات الصيغة ‎(I)‏ وبدائلهاء ويفضل في صورة مفصولة. وعبارة "حمض نووي" في هذا الوصسف تعني ‎RNA‏ او ‎DNA‏ يحمل شفرة ببتيد هذا الاختراع كما سبق التعرف»؛ او يكون مكملاً ‎ll‏ حمض نووي يحمل شفرة هذه الببتيدات. ‎Jadu‏ تحديدا ‎DNA‏ ‎٠‏ الجينوميء ‎MRNA «cDNA‏ والجزيئات المضادة للانتاج؛ وكذلك أحماض تووي معتمدة على هياكل بديلة او تشمل قواعد بديلة سواء مشتقة من مصادر طبيعية او ويوفر الاختراع ‎AIS‏ قطعة من جزئ حمض نووي شفري. وتشير قطعة من جزئ حمض نووي في هذا الوصف إلى جزء صغير من التتابع الكلي الذي يحمل ‎VO‏ شفرة البروتين. ويتم تحديد حجم الطبقة تبعا للاستخدام المعتزم. على سبيل المثال. إذا تم اختيار القطعة بحيث تحمل شفرة جزء نشيط من ببتيد هذا الاختراع؛ تحتاج القطعة ‎OY‏ تكون كبيرة بشكل كافي لتحمل شفرة المناطق الوظيفية من الببتيد. والقطع من جزيئات الحمض النووي الشفري لهذا الاختراع (أي اوليجوتيوكليوتيدات تخليقية) المستخدمة كمجسات او برايمرات محددة لتفاعل سلسلة ‎Yo‏ بوليميريز ‎(PCR)‏ او لتخليق تتابعات جينية تحمل شفرة ببتيدات الاختراع» يمكن تخليقها بسهولة بطرق كيميائية؛ ‎Ole‏ طريقة الاستر الثلاثي الفوسفوري باسم ‎J.
Am.
Chem.
Soc. «3% Matteuci‏ انل مغت = 41 ‎)١81(‏ او باستخدام طرق تخليقية اوتوماتيكية. وعلاوة على ذلك؛ يمكن بسهولة تحضير قطع ‎DNA‏ اكبر بطرق معروفة جيداء مثلا تخليق مجموعة من اوليجونيوكليوتيدات تحدد ‎YO‏ عدة قطع تعديلية من الجين؛ متبوعا بربط الأوليجونيوكليوتيدات لبناء الجين المعدل الكامل.
ويمكن كذلك تعديل جزيئات الحمض النووي الشفري لهذا الاختراع بحيث يحتوي على علامة يمكن الكشف عنها لأغراض تشخيصية. ‎Slag‏ العديد من هذه العلامات معروفة في المجال ويمكن استخدامها بسهولة مع الجزيئات الشفرية في هذا الوصف. والعلامات المناسبة تشمل دون تحديد؛ بيوتين؛ نيوكليوتيدات مشعة وما شابه © ذلك. ويمكن لذوي الخبرة في المجال بسهولة استخدام أي من هذه العلامات للحصول على بدائل مميز بعلامات؛ من بدائل جزيئات الحمض النووي لهذا الاختراع. ويمكن عمل تعديلات على التركيب الأساسي نفسه بحذف؛ إضافة او تغيير الأحماض الأمينية الموجوة في تتابع البروتين أثناء الترجمة؛ بدون تدمير نشاط البروتين. وهذه الاستبدالات او التغيرات الأخرى ينتج عنها بروتينات ذات تتابع حمض أميني تحمل ‎٠‏ شفرته حمض نووي يدخل ضمن مجال هذا الاختراع. تحضير الببتيدات أو الخلايا المنتجة للببتيدات يمكن تحضير ببتيدات الاختراع لعدة استخدامات؛ وتشمل دون ‎(Aad‏ ‏الاستخدام ككواشف صيدلية لعلاج أمراض يتوسط 018:7 فيها. وسيتضح لذي الخبرة في ‎Jad)‏ أنه بالتسبة لبعض تجسيمات الاختراع يفضل استخدام ببتيدات تقية؛ ‎Vo‏ بينما في تجسيمات أخرى تفضل الخلايا المنتجة للببتيدات. ونظرا لأن ببتيدات الصيغة (1) هي عديد ببتيدات قصيرة؛ سيتضح لذي الخبرة أنه يمكن تخليق ببتيدات هذا الاختراع بالتخليق المباشرء بدلا من الاستتساخ؛ باستخدام طرق معروفة في المجال. أنظر؛ ‎Principles of Peptide Bodanszky‏ ‎Springer-Verlag «Synthesis‏ هيدلبرج (9484١)؛‏ ومثلا عن طريق التخليق ذو ‎٠‏ الطور الصلب؛ انظر مخاا؛ ‎0¢-YY£4 Ao J.
Am.
Chem.
Soc.
Merrifield‏ ‎(Int.
J.
Peptide Protein Res. «53s Barany ¢(Y41Y)‏ .¥: محقلا ‎GAY)‏ )(¢ والبراءة الأمريكية رقم ‎(EYE (FAA‏ 00 على سبيل ‎(JB‏ يمكن تخليق الببتيدات ‎Lf‏ بواسطة ‎(Applied Biosystem Inc.) ABI‏ جهاز تخليق اوتوماتيكي موديل 7 أو جهاز تخليق متعدد المتفاعلات (الموديل ‎(Symplany™‏ من شركة ‎Technology Inc.) 011 Yeo‏ 10ع1201). ‎WS‏ هو الحال في الببتيدات المخلقة بواسطة جهاز تخليق ‎ABI‏ يتم شراء كل المتفاعلات من ‎ABI‏ (باستثتاء شراء ببريدين من
ب
‎(Aldrich‏ ويتم شراء الأحماض الأميتية ‎Fmoc‏ من ‎ABI‏ (باستثناء شراء
‎Fmoc-L-Ryr‏ من ‎.(Chem-Impek‏ ويتم شراء راتينجات ‎Rink ad‏ من شركة
‎NOVA‏ للكيماويات. وتستخدم كيمياء ‎١,١ FastMoc‏ مللي مول وقياسه ذات
‏الاتحاد الواحد. ومنهج كيمياء ©1100 العام تجاه ‎SPPS‏ (التخليق الببتيدي ذو الطور
‏© الصلب) يشمل: ‎)١(‏ شطر مجموعات الحماية ‎Fmoc‏ بواسطة ببريدين؛ ‎(Y)‏ تتنشيط
‏مجموعة الكربوكسيل في الأحماض الأمينية؛ و(©) اتحاد الأحماض الأمينية المنتشطة
‏مع الطرف الأميني لسلسلة الببتيد المتحدة بالراتتيج لتكوين روابط ببتيد. ويتم تتخيط
‏الأحماض الأمينية بواسطة سادس فلوروفوسفات 7- (111- بنزو ثالث ازول ‎-١-‏
‏يل) ‎oF ٠١٠‏ 7- رابع ‎die‏ يورونيوم ‎(HBTU)‏ ويذاب حمض اميني جاف ذو
‎Ve‏ حماية في كارتريدج ‎٠.١(‏ مللي مول) في محلول من ‎NN HBTU‏ - ثشاني
‏أيزوبروبيل اثيل امين ‎DIEA)‏ و١-‏ هيدروكسي بنزو ثالث أزول 010380 في
‎(NMP) ‏مع إضافة []- مثيل بيروليدون‎ (DMF) ‏ثاني مثيل فورماميد‎ - NN
‏ويتكون الحمض الأميني ‎Fmoc‏ المنشط في الحال تقريبا. ويتم نقل المحلول مباشرة
‏إلى وعاء التفاعل. وتتم مراقبة خطوة إزالة حماية ‎Fmoc‏ والتحكم فيها بقياس
‎Vo‏ التوصيل. ويتم بناء سلسلة الببتيد على راتينج أميد ‎(Rink‏ بما أن الأميد ذو الطرف
‎C-‏ مطلوب ويتم غسل الناتج النهائي بغزارة بواسطة ‎NMP‏ وثاني كلوروميثان ‎(DCM)‏ :
‏وبالنسبة للببتيدات المخلقة بجهاز التخليق المتعدد ‎PTI‏ يتم شراء كل
‏الأحماض الأمينية ‎Fmoc‏ من ‎NovaBiochem‏ (باستثناء شراء ‎Fmoc-Pyr‏ من
‎.(Chem-Impex | ٠٠١‏ وتستخدم ‎malic‏ تخليق 111108 0,05 مللي مول القياسية
‏للتخليقات. تذاب الأحماض الأمينية ‎Foc‏ (4 + مللي ‎(Use‏ في محلول من ‎HBTU‏
‎le ٠٠١(‏ مول)؛ ‎=N‏ مثيل مورفولين ‎DMF (Ja ١,4 NMM)‏ مع إضافة
‎NMP‏ ويتكون الحمض الأميني ©7020 المنشط على الفور ويتم نقل المحلول
‏مباشرة لوعاء التفاعل. ويتم إجراء نزع حماية ‎FINOC‏ مرتين. ويتم بناء سلسلة الببتيد
‎Hal ‏مطلوب ويتم غسل‎ Co ‏بما أن الأميد ذو الطرف‎ (Rink ‏على راتينج أميد‎ Yo
‏النهائي بغزارة بواسطة ‎NMP‏ وثاني كلوروميثان ‎(DCM)‏
*١- ‏وثتم إزالة حماية الببتيدات المخلقة حديثا. ويتم إخراج الراتينجات المحتوية‎ ‏على الببتيدات المخلقة من جهاز التخليق وتجفيفها بالهواء لمدة قصيرة. وباستخدام‎ ‏مل من كوكتيل الانشطار (المشتمل على 9655 من حمض ثالث فلورو‎ ٠,٠ -58 ‏من إيثانو ثاني ثيول؛ 967,5 من ثيوأنيسول» 967,5 من فينول‎ 967,5 (TFA) ‏خليك‎ ‏(وزن / حجم؛ في الماء) لمدة ؛ ساعات في حرارة الغرفة؛ ويتم شطر الببتيدات من‎ © ‏الراتينج وفي نفس الوقت تزال مجموعة الحماية في السلسلة الجاذبية (اورثو- ثلاثي‎ ‏و88؛ خامس مثيل‎ «Thr (Tyr «Glu «Asp ‏بالنسبة إلى‎ ((OtBu) ‏بيوتيل‎ - ‏ثلاثي — بيوتوكسي كربونيل‎ (Arg ‏بالنسبة إلى‎ (Pme) ‏كرومان = سلفونيل‎ ‏في‎ (Gln ‏و‎ Asn His ‏بالنسبة إلى‎ (Trt) ‏ثريتيل‎ <Lys ‏و‎ Trp ‏بالنسبة إلى‎ (Boc) ‏ظروف إزالة الحماية. ويتم فصل محلول الانشطار من الراتينج بالترشيح. ثم يتم‎ ٠ ١ ‏مل من الماء. ويتم إجراء الاستخلاص الإثيري‎ ١١5 ‏تخفيف ناتج الترشيح بواسطة‎ ‏قبل‎ OV em ‏مرات لتنظيف الناتج الببتيدي. وتتم جلفدة الببتيد وتخزينه في درجة‎
Aan) وتتم تنقية الببتيدات منزوعة الحماية وتمييزها. ويذاب مسحوق الببتيد في ‎V0‏ 96000 من محلول حمض الخليك ويتم حقنه على عمود ‎Vydac C-8‏ قطره ‎١‏ سم وطوله ‎YO‏ سم بحجم جزيئي © ميكرومترء وحجم مسامي ‎Foo‏ انجستروم ‎All‏ ‏ويستخدم نظام كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء ‎(HPLC)‏ من ‎Beckman System‏ مع جهاز كشف بالأشعة فوق البنفسجية ثنائي الطول الموجي ‎YY)‏ تانومتر و١780‏ نانومتر). وتتم برمجة التدريج الخطي للاسيتونيتريل وإدخاله ‎٠‏ إلى العمود لفصل الناتج الببتيدي من المواد الأخرى. ويتم تجميع ناتج الترويق بجهاز تجزيئي من ‎(Pharmacia‏ وتعريض أجزاء الفصل المنفردة لكلا من ‎HPLC‏ التحليلة ‎MALDI-TOF MS‏ (زمن التأين بالتحلل الليزري المساعد بواسطة مادة رئيسية للقياس الطيفي الكتلي الطائر) لتحديد الببتيدات والتأكيد على هويتها ونقائها. ويعتزم ‎Lad‏ استخدام تقنية استنساخ ‎DNA‏ في تحضير الببتيدات؛ او الخلايا ‎Yo‏ المنتجة لها. ومثل هذه الطرق معروفة في المجال. وطرق تحضير جزيئات ‎IDNA‏ ‏معروفة في ‎(Jaa‏ انظر ‎Sambrook Mae‏ وزملاؤه في a ha Molecular Clouing - A Laboratory Manual ‏ولانتاج ببتيدات الاختراع‎ .(Y3A4) Cold Spring Harber Labaratary ‏المستنسخة؛ يتم تحضير ناقل وراثي انتاجي يشتمل على حمض نووي يحمل شفرة‎ ‏عديد الببتيد المطلوب تحت سيطرة واحد او اكثر من العناصر التنظيمية. ويمكن‎ ‏اشتقاق تتابع الأحماض الأمينية التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع من تتابعات‎ ©
الببتيدات المذكورة في الوصف او عناصر الحماية. وبطرق معروفة في المجال؛ يمكن ربط جزئ الحمض النووي المفصول الذي يحمل شفرة الببتيد المطلوب في ناقل وراثي انتاجي مناسب. وأنظمة الناقل الوراثي - العائل التي يمكن استخدامها في هذا الاختراع تشمل دون تحديد: ميكروبات ‎Jie‏ ‎٠‏ البكتريا (مثلا: ‎(gf‏ كولاي؛ ب سبتيليس) المحولة بواسطة نواقل ‎DNA‏ بكتريوفاج مستنسخ؛ ‎DNA‏ بلازميد؛ او 0118 كوزميد؛ تحتوي على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات هذا الاختراع؛ خمائر (مثلا؛ سكاروميسيزء بيكيا) المحولة بنواقل خميرة مستنسخة محتوية على تتابعات نيوكليوتيد تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أنظمة خلايا حشرية مصابة بنواقل فيروسية مستنسخة (مثلا؛ باكيولوفيروس) محتوية ‎Vo‏ على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل على شفرة هذا الاختراع؛ أنطظمة خلايا نباتية مصابة بنواقل فيروسية مستنسخة (مثلا؛ الفيروس الحلزوني المتراكب؛ فيروس الطباق المتراكب) او المحولة بنواقل بلازميد مستنسخة (مثلا؛ بلازميد ‎(TH‏ محتوية على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أو أنظمة خلايا ثديية (مثلا؛ ‎(NIH3T3 (HEK293 «CHO «COS‏ تحمل تركيبات انتاجية مستتسخة ‎Ye‏ محتوية على محفزات مشتقة من جينوم الخلايا الثديية (مثلا؛ محفز ميتاللوثيونين) او من فيروسات ثديية (مثلا؛ ريتروفيروس ‎(LTR‏ والمحتوية أيضا على تتابعات
النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع.
وفي الأنظمة البكتيرية؛ يمكن اختيار عدد من النواقل الانتاجية المفضلة بناءا على الاستخدام المعتزم لليبتيد المراد انتاجه. على سبيل المثال عندما يكون مطلوبا ‎YO‏ انتاج كمية كبيرة من هذا البروتين؛ تستخدم نواقل توجه انتاج مستويات عالية من النواتج البروتينية. ويستطيع ذو الخبرة في المجال تحضير هذه النواقل وتنقية
YY
‏البروتينات بعدة طرق مختلفة تشمل طرق التنقية الانتقائية مثل أعمدة انتقائية لبروتين‎ ‏الالتحام أو أعمدة الجسم المضاد؛ وطرق التتقية الغير انتقائية.‎ (ACNPV ‏وفي نظام الانتاج الحشري للبروتين» يستخدم الباكيولوفيروس‎ ‏كناقل لانتاج الجينات الغريبة في خلايا من . فروجي بدرا. وفي هذه الحالة يتم‎ ‏استنساخ تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببيتدات الاختراع في مناطق غير‎ © ‏ثم تستخدم الفيروسات‎ ACNPV ‏اساسية من الفيروس ووضعها تحت سيطرة محفز‎ ‏المستنسخة لإصابة الخلايا التي بها يتم انتاج الجين وتتم تنقية البروتين بأحدى الطرق‎ ‏الكثيرة المعروفة لذوي الخبرة في المجال.‎ ‏وفي خلايا العائل الثديية؛ يستخدم عدد من الأنظمة الانتاجية الفيروسية.‎ ‏واستخدام مثل هذه الانظمة الانتاجية تتطلب غالبا خلق إشارات بدء محددة في النواقل‎ ٠ ‏للترجمة الفعالة لتتابعات النيوكليوتيد بها. وهذا مهم تحديدا إذا كان جزء من تتابع‎ ‏النيوكليوتيد المستخدم لا يحتوي على إشارة بدء داخلية. ووضع إشارة البدء هذ مع‎ ‏منطقة الشفرة من في تتابع النيوكليوتيد. وكذلك إضافة عناصر تحسين الوصف الجيني‎ ‏والترجمة الجينية وتنقية البروتين المستتسخ؛ يتم إجراؤها بواحدة من العديد من الطرق‎ ‏المعروفة في المجال. ومن المهم كذلك في خلايا العائل الثديية اختيار نوع خلية‎ ١ ‏مناسب والذي يكون قادرا على التعديلات الضرورية بعد الترجمة للبروتين المستنسخ.‎ ‏الانشطارء المعالجة الفوسفورية؛ المعالجة الجلايكوزيلية؛‎ Jie ‏وهذه التعديلات؛‎ ‏المعالجة الاسيتيلية؛ الخ تتطلب اختيار خلية العائل المناسبة التي تحتوي على إنزيمات‎ «COS 111313 (HEK293 («CHO ‏التعديل. وهذه الخلايا تشمل دون تحديد‎ ‏_الخ. ويعرقها ذوو الخبرة في المجال.‎ ٠١ ‏وبالنسبة للانتاج العالي طويل المدى للبروتينات المستنسخة؛ يفضل الانتاج‎ ‏تضيع خلايا تنتج ببتيدات الاختراع بشكل ثابت‎ (Sey ‏الثابت. على سبيل المثال؛‎ ‏بواسطة الهندسة الوراثية. ويمكن لذي الخبرة في المجال باستخدام الطرق المعروفة‎ ‏مثل الازاحة الكهربية؛ التطعيم بفوسفات الكالسيوم؛ او التطعيم بالجسم الدهني؛‎ ‏تحضير خلايا تنتج ببتيدات الاختراع بشكل ثابت. وهذا يتم غالبا بتطعيم الخلايا‎ Yo ‏باستخدام نواقل انتاجية تحتوي على عناصر التحكم الانتاجية المناسبة (مثلا؛ تتابعات‎
محفز؛ تتابعات محسنء تتابعات إنهاء الوصف الجيني؛ مواقع معالجة أدينيلية متعددة؛ مواقع بدء الترجمة؛ الخ)؛ دليل انتقائي؛ والجين المطلوب. والدليل الانتقائي قد يوجد داخل الناقل نفسه على هيئة الجين المطلوب؛ او في ‎JU‏ منفصلء والذي يتم تطعيمه بشكل مصاحب مع الناقل المحتوي على التتابع الذي يحمل شفرة الببتيد. والدليل ‎oo‏ الانتقائي في الناقل الانتاجي قد يضفي مقاومة للانتقاء ويسمح للخلايا بالإدخال الثابت للناقل في كروموسوماتها وبأن تتمو لتقوم بتكوين مواقع يمكن بالتالي استنساخها وتوسيعها في خطوط خلوية. وكبديل؛ قد يسمح الناقل الانتاجي باختيار ‎Adal‏ المنتجة للدليل الانتقائي باستخدام علامة فيزيائية للدليل؛ أي انتاج ‎GFP‏ (البروتين الومضسي الأخضر) يسمح باختيار الخلايا المنتجة للدليل باستخدام تحليل ‎FACS‏ (فصل الخلية ‎٠‏ المنشطة ومضيا). ويستطيع ذو الخبرة اختيار نوع خلية مناسب للتطعيم ليسمح باختيار ‎Load‏ ‏الذي يتم ‎Jay Led‏ التتابع المرغوب؛ بنجاح. على سبيل المثال؛ عندما يكون الدليل الانتقائي هو إنزيم ثايميدين كينيزء او هيوزانثين - جوانين فوسفورايبوزيل ترانسفريز او أدينين فوسفورايبوازيل ترانسفويز فيروس هيربس البسيط؛ فإن التوع الخلسوي ‎١5‏ _المناسب يكون هو خلايا ‎hgprt otk‏ او ‎aprt‏ بالترتيب. أو يمكن استخدام خلايا عادية حيث يكون الدليل الانتقائي هو ‎neo «gpt «dhfr‏ أو ‎hygro‏ والذي يضفي مقاومسة ضد ميتوتريكسات؛ حمض ‎ctl) gid San‏ 6-418 أو هيجروميسين بالترتيب. تحضير الاجسام المضادة الاجسام المضادة التي تتعرف على واحدة أو اكثر من المحدداتٌ الانتيجينية ‎٠‏ لببتيدات الاختراع تدخل الأخرى في ‎Jaa‏ الاختراع. وهذه الاجسام المضادة تشمل مثلا؛ اجسام مضادة متعددة النتسخ؛ أجسام مضادة أحادية النسخة؛ اجسام مضادة مخلقة؛ اجسام مضادة بشرية؛ أجسام مضادة فردية ‎(Al Lud‏ قطع ‎Fab‏ قطع ‎(F(ab),‏ الجزيئات المنتجة باستخدام مكتبة انتاج ‎(Fab‏ أجسام مضادة بشرية (متعددة أو احادية ‎(pad)‏ المنتجة في الفئران المحولة جينيا وقطع الارتباط بالمحدد الانتيجيني ‎Yo‏ في أي مما سبق.
ويمكن استخدام أجسام مضادة متحدة مع طرق العلاج الجيني لتقييم ‎Ha‏ ‏انتاج ببتيدات الاختراع إما في الخلايا او مباشرة في أنسجة المريض التي تم فيها إدخال هذه الجينات. وبالنسبة لانتاج الأجسام المضادة؛ يمكن تطعيم عدة حيوانات عائلة بحقن 0 ببتيدات هذا الاختراع؛ جسم مضاد للببتيد؛ جسم مضاد ‎Blea‏ للجسم المضاد للببتيدء او قطع مناعية منهاء بطرق معروفة في المجال. ولتحضير الجسم المضاد النوع الذاتي يكون المحفز المناعي هو جسم مضاد للببتيد او جسم مضاد ‎Silas‏ له. ويتم ‎Chay‏ ‏انتاج اجسام مضادة للنوع الذاتي مثلا في البراءة الأمريكية رقم ‎EAA‏ ‏والحيوانات العائلة المناسبة تشمل دون تحديدء الأرانب؛ الفثران؛ الماعز؛ الأغنام ‎٠‏ والخيول. وطرق التطعيم معروفة في المجال. ويمكن تنقية الاجسام المضادة متعددة النسخ من مصل الحيوانات المطعمة؛ او يمكن تحضير أجسام مضادة أحادية النسخ بالطرق المعروفة في المجال. وهذه الطرق تشمل دون تحديد؛ طرق الورم الهجين المعروفة باسم ‎Kohler‏ ‎Mitsein‏ طرق ورم الخلية البائية الهجين البشري؛ وطريقة الورم الهجين من ‎EBV Vo‏ وقد تكون الاجسام المضادة أحادية النسخ من أي نوع من الجلوبيولين المناعي؛» ويشمل ‎IgA IgM IgE dgG‏ و(1ع1 المحتوية إما على سلاسل كابا او لامدا الخفيفة. وطرق انتاج استخدام الاجسام المضادة المخلقة معروفة في المجال ويتم وصفها مثلا في البسراءات الأمريكية أرقام د الإلانخرف لاخر لخرق ‎(£,AVT,0TY‏ لبلب #عرف ‎ (0,14¥, V1) فرعغم, Ah‏ الكلارتترف 0 اللالابنه ارتو خا خرف تحاليل تحديد انتقائية ‎CRF;R‏ ‏يمكن تحديد النشاط الدوائي وانتقائية ببتيدات الاختراع باستخدام طريقة اختبارية منشورة ‎Sie‏ في طلب البراءة الأمريكية رقم ‎A/VARAVA‏ + ونظرا ‎OF‏ ‏081 ول هي بروتينات. متجانسة؛ فمن المتوقع أن نسبة معينة من ‎Yo‏ محفزات ‎CRF,R‏ تعمل ‎Lia‏ كمحفزات ,0181). وكما سبق الوصف؛ يحث تتشيط 081 تنشيط المحور ‎Las HPA‏ أن زيادة إنتاج الكورتيكوستيرويد تؤدي الي
ضمور العضلات الهيكلية. وفي معظم الحالات التي فيها يكون مطلوباً زيادة حجم أو وظيفة العضلات؛ ليس من المفضل تنشيط المحور ‎HPA‏ وعند اختيار ببتيد يفيد في علاج مرض يتوسط 14:16 ‎ad‏ والذي لا يرتبط باضطراب في نمو العضلات؛ يفضل أن يكون الببتيد انتقائياً تجاه 0181214. ويفضل أن يظهر الببتيد انتقائية تجاه ‎٠١ CRF,R ©‏ أضعاف تلك الخاصة تجاه ‎CRF |R‏ (ايء نشيط تجاه ‎CRF;R‏ بمقدار ‎٠‏ أضعاف النشاط تجاه 0]81,1)؛ والأفضل ‎٠٠١‏ ضعف والأفضل ‎٠٠٠١‏ ‏ضعف. وكما أوضحت الدراسات المنشورة فائدة استخدام الكورتيكوستيرويد في علاج اضطرابات النمو العضلي؛ قد يكون من المفيد أن يحنفظ محفز 01121 ببعض النشاط المحفز للمستقبل ,1817© عند استخدامه لعلاج اضطرابات النمو العضلي. ‎٠‏ ولذلك؛ لعلاج اضطرابات النمو العضلي؛ يفضل ‎afin‏ ذو انتقائية أقل يقوم بتنشيط 087218 وكذلك ‎«CRF|R‏ علي مدي مماثثل من التركيزء ويفضل أن يكون الببتيد ‎Lat‏ بمقدار ‎٠٠١‏ ضعف تجاه 011721 مقارنة بالمستقبل 011”,18؛ والأفضل ‎٠١‏ ‏أضعاف؛ والأفضل غير انتقائي تجاه 0181218 مقارنة مع ‎CRF|R‏ (أي؛ نشاط المركب المرشح متمائل تجاه 018214 و 010,16). وأيضآء وفي هذه الحالة؛ قد ‎V0‏ يفضل أن يكون ‎ail‏ محفزاً كاملا للمستقبل 141214 وفي نفس الوقت يكون محفزا جزئياً للمستقبل 0181:,18. ولذلك يكون هذا الببتيد ذو حد أدني للدرجة القصوي من ارتفاع الكورتيزول واحتمالية ضمور العضلات؛ بينما يمكن تحسن التأثير المضاد للضمور من خلال 181:8 بزيادة الجرعة؛ ويستطيع ذو الخبرة بسهولة تحديد ما إذا كان الببتيد محفزآً كاملا أو ‎Win‏ للمستقبل 183,18 أو ‎CRF;R‏ باستخدام طرق
‎٠‏ - معروفة في المجال. ونظرآ لأنه من المفضل التمييز بين الارتباط مع +18121:) ومع +0121 يمكن إجراء التحليل السابق باستخدام خلية أو غشاء خلوي تقوم بإنتاج 0181714 فقط أو يمكن إجراء التحاليل بواسطة مصدر 18218 مستنسخ. ويمكن تعديل إنتاج الخلايا المنتجة لكلا الصورتين من ‎CRFR‏ باستخدام استنساخ متماثل لتنشيط أو تثبيط ‎Yo‏ جين ‎.CRFR‏ وكبديل؛ إذا كان مصدر ‎CRFR‏ يحتوي علي أكثر من نوع ‎CRFR‏ ‏واحدء يجب استبعاد الإشارة الخلفية الناتجة عن المستقبل الغير مرغوب من الإشارة
الناتجة في التحليل. ويمكن تحديد الاستجابة الخلفية بعدة طرق؛ تشمل التخلص من الإشارة من 0181 الغير مرغوب باستخدام مضادات إنتاج؛ أجسام مضادة أو مثبطات انتقائية. ومثبطات ‎CRFR‏ المعروفة تشمل دون تحديد؛ أنتالارمين ‎CRFR)‏ ‏انتقائي)؛ أنتي سوفاجين ‎CRFR) Yom‏ انتقائي) وأستريسين (غير انتقائي). هه ولتحديد ما إذا كان الببتيد ينشط 18121 و/أو ,081.؛ تعتمد التحاليل علي الخلاياء ومع هذا هناك تحاليل غير خلوية معروفة يمكنها التمييز بين ارتباط المحفز والمثبط كما سبق الوصف. والتحاليل المعتمدة علي الخلايا تشنتمل علي خطوات اتصال الخلايا المنتجة للمستقبل ,018 أو 018:1 مع ببتيد الاختراع أو التحكم في وقياس تنشيط ‎CRFR‏ بقياس إنتاج أو نشاط مكونات مسارات انتقال إشارة ‎.CRFR ٠‏ وكما سبق الوصف في؛ يبدو أن مستقبلات ‎CRFR‏ تتحد عن طريق العديد من المسارات المختلفة وتشمل ‎Gog «Gas‏ أو ‎Toby Gad‏ علي نوع الخلايا. ويعتقد أن ‎CRFR apis‏ بالمحفز يسمح للمستقبل باطلاق إشارة عن طريق اي من هذه المسارات؛ بشرط أن تتواجد مكونات المسار الضرورية في الخلية المحددة. ولذلك؛ ‎١‏ تحليل الببتيد المحدد لهذا الاختراع بالنسبة لنشيط ‎«CRFR‏ يمكن استخدام أي من المسارات انتقار الإشارة حتى لو كان نوع الخلية المناظر للعلاج؛ داخل الجسم الحي؛ يصل ‎CRFR‏ مع الضمور العضلي الهيكلي عن طريق مسار مختلف. وسيتضح لذي الخبرة في المجال أن التحليل يكون ‎Yad‏ في تحديد محفزات الببتيد المفيدة بصسرف النظر عن المسار الذي تم به قياس تنشيط المستقبل. وتحاليل قياس تتشيط هذه ‎٠‏ المسارات الاشارية معروفة في المجال. علي سبيل المثال؛ بعد الاتصال مع ببتيد الاختراع؛» يمكن تحضير نواتج تحلل من الخلايا وتحليلها لحث ‎CAMP‏ ويتم حث ‎(AMP‏ استجابة لتتشيط ‎his Gas‏ لأن ‎Gas‏ يتم تتشيطه بواسطة مستقبلات أخرى خلاف ‎CRFR‏ ونظر! لأن الببتيد الاختباري قد يعطي تأثيره عن طريق ‎CRFR‏ أو ‎AL‏ آلية ‎(gal‏ فإن هناك دراستي ' ‎YO‏ -_مقارنة هامتين في تحديد ما إذا كان الببتيد يزيد من مستويات ‎cAMP‏ في الخلايا المتصلة مع الببتيد ومستوي ‎CAMP‏ في الخلايا المتصلة مع مركب مقارنة (اي؛ مادة
VA
‏مقارنة بمركب‎ CAMP ‏ناقلة يذوب فيها الببتيد). وإذا زاد الببتيد من مستويات‎ ‏بآلية ما. تقارن الدراسة الأخرى‎ cAMP ‏المقارنة فإن هذا يشير الي أن الببتيد يزيد‎ ‏وخلايا مماثلة باستثناء أنه لا تنتج‎ CRFR ‏لخلايا منتجة للمستقبل‎ CAMP ‏مستويات‎ ‏حيث يتم علاج كلا النوعين من الخلايا بالببتيد. وإذا رفع الببتيد مستويات‎ «CRFR ‏فإن هذا‎ asin ‏مقارنة بالخلايا التي لا‎ CRFR ‏في الخلايا المنتجة للمستقبل‎ cAMP © .CRFR ‏عن طريق‎ CAMP ‏يشير الي أن الببتيد يرفع مستويات‎ وفي أحد الأمثلة؛ يتم قياس حث ‎CAMP‏ باستخدام تركيبات ‎DNA‏ محتوية علي عنصر ‎CAMP‏ استجابي مرتبط مع أي من عدة جينات مراسلة يمكن إدخالهما ‎٠‏ في ‎Lal‏ المنتجة للمستقبلات ‎(CRFR‏ وهذه الجينات المراسلة تشمل دون تجديد؛ ‎٠‏ كلورامفيتيكول أستيل ترانسفريز ‎(CAT)‏ ليوسيفريز؛ جلوكويورونيد سنثيز؛ هرمون النموء بروتينات ومضية (مثلاً؛ ‎(GFP‏ أو فوسفاتيز قلوي. وبعد تعريض الخلايا ‎(Say caf]‏ حساب مستوي إنتاج الجين المراسل لتحديد قدرة البيتيد علي زيادة مستويات ‎CAMP‏ وبالتالي تحديد قدرة الببتيد علي تنشيط ‎{CRFR‏ ‏والخلايا المفيدة في هذا التحليل هي نفسها المستخدمة في تحليل ارتباط ‎CRFR ٠‏ السابق وصفه؛ باستثناء أنه يفضل أن تكون الخلايا المستخدمة في ‎Jas‏ ‏التنشيط منتجة لمستقبل وظيفي يعطي استجابة واضحة إحصائياء تجاه ‎CRF‏ أو واحد أو أكثر من مماثلات ‎(CRF‏ وعلاوة علي استخدام الخلايا الي تنتج ‎CRFR‏ ذو طول كامل؛ يمكن تحضير خلايا تتتج ‎CRFR‏ يحتوي علي موقع الارتباط بالليجاند من المستقبل المتحد مع؛ أو المعدل فيزيائياً ليحتوي علي؛ عناصر مراسلة أو ليتفاعل ‎Yo‏ مع بروتينات إشارية. علي سبيل المثال؛ يمكن أن يلتحم ‎CRFR‏ أو قطعة ‎CRFR‏ ‏أصلي مع بروتين -6 مما يؤدي الي تتشيط البروتين ‎G-‏ الملتحم عن ارتباط المحفز مع جزء ‎CRFR‏ من بروتين الالتحام؛ ‎Siefert,R‏ وزملاؤه في ‎YA? — YAY : ٠١ (Trends. Pharmacol. Sci.‏ )1444( ويفضل أن ‎ha‏ ‏الخلايا كذلك عدد من الخصائص طبقاً للوصف» لتعظيم الاستجابة التحضيرية بواسطة ‎CRF YO‏ أو ممائل ‎Sa «CRF‏ للكشف عن الحث القوي للجين المراسل ‎«CRE‏ (أ) مستوي طبيعي منخفض من ‎(CAMP‏ (ب) بروتينات © قادرة علي التفاعل مع vq. ‏(ج) مستوي عالي من أدينيليل سيكليز؛ )3( مستوي عالي من بروتين كينيز‎ (CRFR ‏(ه) مستوي منخفض من فوسفو ثاني استريز؛ و (و) مستوي عالي من‎ tA - ‏أو مماثل‎ CRF ‏ولزيادة الاستجابة تجاه‎ CAMP ‏بروتين ربط عنصر استجابة‎ ‏المفضلة أو كمية أقل‎ Jal gad) ‏يمكن تحضير خلايا عائل تنتج كمية أكبر من‎ «CRF
Abad ‏.من العوامل الغير مفضلة. وعلاوة علي ذلك؛. يمكن التخلص من المسارات‎ © ‏المراسلء لتقليل المستويات القاعدية.‎ CRE ‏لحث‎ ‏تحاليل لتقييم النشاط الدوائي:‎ ‏يمكن تحديد النشاط الدوائي لببتيدات الاختراع باستخدام الطرق الاختبارية‎ ‏نماذج الضمور أو التضخم العضلي الهيكلي تشمل كلا من نماذج‎ Sa ‏المنشورة؛‎ ‏مزارع خلوية معملية ونماذج حيوانية حية للضمور العضلي.‎ Ve ‏والنماذج المعملية للضمور العضلي الهيكلي معروفة في المجال. ويتم وصفها‎ )١ةغح( ‏حل‎ 1.4: 74 Vandenburgh HH. In Vitro ‏مثا في‎ 14 = 41 : ١ ‏الملحق‎ ٠ ‏.ل‎ Biomechanics ‏وزملاؤه؛‎ Vandenburgh H.H.
In. Vitro. Cell. Dev. Biol. ‏وزملازة.‎ Vanden burgh 11.11. (431)
In Vitro. Cell. «3s Chromiak JA. (Y31AA) ‏لاا‎ - 3 (¥) ve ١٠ ‏وزملاؤه؛‎ Shansky J. (149A) V.¥ —14¢ :(4) ¥¢ Dev, Biol. Anim «(Y44Y) ‏صل © )3( حم - لح‎ Vito. Cell. Dev. Biol. Anim
YYe1—Y.44 (0) YV. J. Biol. Chem «ws 434 Perrone C.E. vod J. Cell. Physial <Vandenburgh H.H. y Chomiac J.A. «(Y440) «Kalisch P. ‏و‎ Vandenburgh HH. 5(Y349¢) eye —£.v 3(¥) 0 ٠٠ «(Y4A4) ‏ضمح حل‎ (V) Yo In Vitro. Cell. Dev. Biol. ‏تلك‎ Jha ‏وهناك عدة نماذج حيوانية للضمور الهيكلي معروفة في المجال؛‎ ‏وزملاؤة؛‎ Herbison GJ. ‏الموصوفقة في المراجع التالية:‎ ((Yava) 4 — 51 : 0 Arch, Phys. Med, Rehalril.
Hasselgren P-O «(Y44+) oA = £¥ : ٠١ Appell H-J. Sports Medicine ٠٠
Agbenyega (YA) YA = ‏:ا‎ YY World J. Surg. «Fischer J.E.
ف ‎-١٠ ٠١١ «Comp.
Biochem.
Physiol. «Wareham A.C. 27‏ ‎J.
Appl.
Physiol «Booth F.W. 5 Thomason D.B. «((144Y) ٠5‏ خا : ‎Fitts R.H. (1394) 7-١‏ وزملاؤه ‎¥Y4£71 : ٠ J.
Appl.
Physiol‏ = ‎Int.
J.
Anat.
Enbryol. «335 Bramanti P. «() 341) ١57‏ 56:17 - ‎«J.
Gerontol.
A.
Biol.
Sci.
Med.
Sci «Cartee G.D. «(144A) 1¢ ©‏ 0 : ‎Cork 1.0. ¢(1940) Y£) - ١77‏ وزملاؤه. ‎«Prog.
Clin.
Biol.
Res.‏ 175 : ‎Booth F.W. ¢(Y4VA) Y14 — 761‏ و ‎«Med.
Sci.
Spots Exerc. «Gollnick P.D.‏ مح :£10 — ‎£Y.‏ صمح ‎«Med.
Sci.
Sports Exerc. «Bloomfield S.A.‏ 4 ؛ ‎(149Y) 76 = ١7‏ والحيوانات المفضلة لهذه التماذج هي الجرذان ‎٠‏ والفثران. وهذه النماذج تشمل مثلاً؛ نماذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام ‎Jie‏ الوضع في قوالب جبسيته أو خلافه من وسائل منع الحركة للأطراف؛ تعليق الطرف الخلفي؛ متع الحركة الكلية للحيوان بالكامل» وحالات خفض الجاذبية. ونماذج الضمور نتيجة تلف الأعصاب تشمل ‎We‏ سحق العصب؛ إزالة أجزاء من الأعصاب والذي يمنع التغذية العصبية عن عضلات محددة؛ وصول السموم الي الأعصاب وإصابة ‎Vo‏ الأعصاب بعدوي فيروسية أو بكتيرية أو عدوي بعوامل حقيقة التواة. ونماذج الضمور نتيجة إعطاء الجلوكوكورتيكويد تشمل إعطاء جرعات محفزة للضمور من جلوكوكورتيكويد من مصدر خارجي للحيوانات؛ وتحفيز إنتاج الكورتيكوستيرويد من داخل الجسم؛ ‎Sia‏ بإعطاء هرمونات تتشيط المحور ‎HPA‏ ونماذج الضمور نتيجة التقيح الجرثومي تشمل ‎Sia‏ التعطيم بميكروبات جرثومية مثل البكترياء معالجة ‎٠‏ الحيوان بمركبات منشطة للمناعة ‎Fie‏ مستخلص جدار الخلية البكتيرية أو سم داخلي؛ وثقب جدار الأمعاء. ونماذج الضمور نتيجة الهزال المرضي ‎Jali‏ مثلاً؛ تطعيم الحيوان بخلايا مسرطنة ذات إمكانية إحداث هزالء إصابة الحيوان بعوامل معدية (مثل الفيروسات التي تسبب ‎(AIDS‏ والتي تتسبب في هزال مرضي ومعالجة الحيوان بهرمونات أو سيتوكاينات مثل ‎(IL-1 (IL-6 «TNF «CNTF‏ الخ. والتي ‎Yo‏ تحفز حدوث الهزال المرضي. ونماذج الضمور نتيجة هبوط وظائف القلب تشضمل المتلاعب بالحيوان ليحدث إصابة بهبوط قلبي مصحوب بضمور عضلي. ونتماذج
الضمور الناتج عن الضمور العصبي تشمل نماذج المناعة الذاتية مثل تلك الناتجة عن تطعيم الحيوان بمكونات عصبية. ونماذج اضطراب النمو العضلي تشمل نماذج ضمور عضلي طبيعية أو مستحثة جيني بفعل الإنسان مثل طفره في جين دستروفين والتي تحدث في فئران ‎Mdx‏
‎o‏ والنماذج الحيوانية للتضخم العضلي تشمل ‎She‏ نماذج زيادة استخدام عضلات الأطراف نتيجة منع حركة الطرف المقابل؛ ‎Bale)‏ الوزن بعد حدوث ضمور عضلي نتيجة عدم الاستخدام؛ إعادة استخدام عضلة ضامرة نتيجة التلف المؤقت للتغذية العصبية؛ زيادة استخدام عضلات مختارة نتيجة تشبيط عضلات معززة لها (مثلاًء تضخم تعويضي)؛ زيادة استخدام العضلة نتيجة زيادة الحمل علي العضلة
‎٠‏ والتضخم الناتج عن إزالة الجلوكوكورتيكويد بعد الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. ونماذج الضمور المفضلة تشمل نموذج الضمور ‎Aa‏ قطع عصب النسبيء نموذج الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد؛ ونموذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام لوضع الطرف في قالب من الجبس والموصوفة فيما يلي بالتفصيل.
‏ونموذج الضمور نتيجة قطع عصب التسبي يشمل تخدير الحيوان ثم ‎AY‏
‎١‏ الجراحية لقطعة قصيرة إما من العصب النسي الأيمن أو الأيسرء ‎Se‏ في الفئران يتم فصل عصب النسبي ‎Gy‏ عند نصف المسافة بطول عظمة الفخذ وتتم إزالة قطعة طولها © - © مم. وهذا يقطع التغذية العصبية لعضلات الجزء السفلي للطرف الخلفي مما ينتج عنه ضمور في هذه العضلات. وتظل التغذية العصبية للعضلة الفخذية ثنائية الرؤوس سليمة لتعطي حركة كافية للركبة. لتعطي حركة طبيعية. وفي الحيوانات
‎9650 = Yo ‏الغير معالجة؛ يقل حجم العضلات المحروقة من التغذية العصبية بنسبة‎ YS ‏أيام من قطع العصب. وبعد قطع العصبء يتم إعطاء ببتيدات اختبارية مثلاء‎ ٠١ ‏بعد‎ ‎cAlzet ‏عن طريق زرع مضخة أوسموزية (مثلا:‎ Wie ‏بالحقن أو بالتشريب المستمر‎ ‏بالوألتو؛ كاليفورنيا)؛ لتحديد تأثيرها علي الضمور العضلي الهيكلي نتيجة قطع التغذية‎ ‏العصبية. وعند أوقات مختلفة بعد قطع العصب؛ يتم تخدير الحيوانات وفصل عضلات‎
‏8 الطرف السفلي بسرعة من كلا من الأطراف مقطوعة التغذية العصبية والأطراف السليمة؛ وتنظيفها من الأوتار والنسيج الضام؛ ثم وزنها. ويتم تقييم مدي الضمور في
-£Y- ‏بقياس الكتلة العضلية؛ مساحة القطاع العرضي للعضلة؛‎ Se ‏العضلات المصابة؛‎ ‏مساحة القطاع العرضي لليفة العضلية او محتوي البروتين الانقباضي.‎ ‏ونموذج الضمور الناتج الجلوكوكورتيكويد يشمل إعطاء الجلوكوكورتيكويد‎ ‏مجم / كجم / يوم من دكساميثازون في مياه الشرب. وفي‎ ١,١ ‏لحيوان اختباري مثلاً‎ ‏أيام من‎ ٠١ ‏الحيوانات الغير معالجة؛ ينخفض الحجم العضلي بنسبة 30 - .+169 بعد‎ © ‏إعطاء دكساميثازون. ويتم إعطاء ببتيدات الاختبار مع أو بعد إعطاء‎ ‏بالحقن أو بالتشريب المستمر لتحديد تأثيرها علي الضمور‎ Sle ‏الجلوكوكورتيكويد‎ ‏العضلي الهيكلي الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. وعند أوقات مختلفة بعد إعطاء‎ ‏الجلوكوكورتيكويد؛ يتم تقييم مدي الضمور في العضلات المصابة كما سبق الوصف‎ ‏في نموذج قطع الأعصاب.‎ ٠ ‏ويتضمن نموذج الضمور الناتج عن عدم الاستخدام نتيجة وضع القدم في‎ ‏قالب من الجبس؛ وضع قالب جبسي علي إحدي الأطراف الخلفية للحيوان من الركبة‎ ‏أيام من الوضع في‎ ٠١ ‏بعد‎ 1640- 7١ ‏وحتى القدم. وينخفض حجم العضلة بنسبة‎ ‏القالب. وبعد ذلك؛ يتم إعطاء ببتيدات الاختبار بالحقن أو بالتشريب المستمر عن‎ ‏طريق زرع مضخة أوسموزية مصغرة (مثلاء 8128 بالتوألتو؛ كاليفورنيا) لتحديد‎ Ve ‏تأثيرها علي ضمور الساق. وعند أوقات مختلفة بعد وضع الساق في القالب؛ يتم تقييم‎ ‏مدي الضمور في العضلات المصابة كما سبق الوصف.‎ ‏ويمكن توضيح النشاط العظمي لببتيدات الاختراع باستخدام تحليل مصمم‎ ‏كتلة أو كثافة العظام. والمثال علي‎ (ana ‏لاختبار قدرة مركبات الاختبار علي زيادة‎ ‏هذه التجارب هو تجربة الجرذان التي تم فيها استئصال المبايض.‎ Yo ‏وفي تجربة الجرذان المستئصلة مبايضهاء؛ يتم استئصال المبايض عن جرذان‎ ‏واحدة يومياً تحت الجلد من‎ de ja ‏عمرها ستة شهور؛ وبعد شهرين يتم إعطاؤها‎ ‏مركب الاختبار. وعند اكتمال الدراسة؛ يمكن قياس كتلة و/أو كثافة العظام بمقياس‎ ‏أو الطوبوغرافياً الكمبيوترية الكمية‎ (DXA) ‏ثنائي الطاقة‎ X - ‏الامتصاص بأشعة‎ ‏وكبديل؛ يمكن‎ (MCT) ‏أو الطوبوغرافياً الكمبيوترية المصغرة‎ ((pQCT) ‏الطرفية‎ Yo
استخدام القياس النسيجي الشكلي الاستاتيكي أو الديناميكي لقياس الزيادة في حجم أو تكوين العظام. التركيبات: وأحد جوانب هذا الاختراع هي التركيبات والتي تشتمل علي: (أ) كمية أمنة © وفعالة من ببتيد هذا الاختراع؛ و (ب) مادة حاملة مقبولة صيدليا. وتستخدم طرق التكوين الصيدلية القباسية؛ مثل تلك الموصوفة في ‎(Remington’s Pharmaceuticoil Sciences‏ شركة ‎MacK‏ للنشر؛ إيستون بنسلفانياء الإصدار الأخير. و'كمية آمنة ‎"lady‏ تعني كمية من ببتيد الاختراع كافية للحث بشكل واضح ‎٠‏ علي التعديل الإيجابي في الحالة المعالجة؛ ولكنها منخفضة بشكل يكفي لتفادي الآشار الجانبية الخطيرة (مثل السمنة؛ التهيج؛ أو استجابة الحساسية) في الحيوان؛ ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان المحتاج لهاء مصحوبة بنسبة فائدة / مخاطرة مقبولة عند استخدامها بطريقة الاختراع. من الواضح أن "الكمية الآمنة والفعالة" المحددة تختلف تبعاً لعدة عوامل مثل الحالة المحددة التي يتم علاجهاء ‎Alls‏ المريض الجسمانية؛ مدة ‎١‏ العلاج؛ طبيعية العلاج المصاحب (إن وجد)؛ صورة الجرعة المستخدمة؛ المادة الحاملة المستخدمة؛ قابلية ذوبان الببتيد فيهاء ونظام الجرعة المطلوب للتركيبة. وقد يستخدم ذو الخبرة في المجال التعليمات التالية لتحديد "كمية آمنة وفعالة" طبقاً لهذا الاختراع. ‎<"Giude to Cliniol Studies & Developing Protocals' «SpilkerB‏ ‎(Raven Press Books, Ltd‏ نيويورك ‎١195484‏ صفحات ‎le — 08 IY‏ ‎(Raven Press, Ltd Guide to Clinical Trials" «Spilker B. ٠٠‏ نيويورك؛ )1949 صفحات ‎Craig C.
Vo) — AY‏ 3 501261 ...خا المعررون ‎(‘Modern 1187120107‏ الإصدار الثاتي؛ ‎«Little, Brown & Co‏ بوسطن»؛ ‎Speight ررحملا‎ 7 - ١١ Glas a 44‏ 1[ ‎Avery,s Drug Treatment : Principles and Practice of Clinicol‏ ‎"Pharmacology and Theropeutics Yo‏ الإصدار 80« & ‎Williams‏ ‎(Wilkins‏ بالتيمون 19147 صصفحات +0 = خف ‎sR.
Raffa «R.
Tallarida‏
‎Springer — 010010165 in Generol Pharmacology" <P.
Me Gonigle‏ ‎Verlag‏ نيويورك؛ 144848 صفحات ‎.٠١ = ١8‏ وعلاوة علي ذلك ببتيد الاختراع؛ تحتوي تركيبات الاختراع علي مادة حاملة مقبولة صيدلياً. وعبارة 'مادة حاملة مقبولة صيدليا" في هذا الوصف؛ تعني واحدة أو © أكثر من مواد التخفيف؛ الحشو أو مواد التغليف الصلبة أو السائلة المتوافقة والتي تتاسب الإعطاء لحيوان ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان. وعبارة "متوافقة" في هذا الوصف؛ تعني أن تكون مكونات التركيبة قادرة علي الامتزاج مع ببتيد الاختراع؛ ومع بعضها ‎(plan)‏ بطريقة لا يكون هناك تداخل يقلل بشكل واضح من الفعالية الصيدلية للتركيبة في ظروف الاستخدام العادية. وبالطبع يجب أن تكون المواد الحاملة ‎٠‏ المقبولة صيدليا ذات نقاء عالي وسمية منخفضة بشكل كافي يجعلها مناسبة لإعطائها للحيوانات» ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان المراد علاجه. وبعض أمثلة المواد التي يمكن ان تعمل كمواد حاملة مقبولة صيدلياً او مكوناتها هي: السكريات؛ ‎Jia‏ اللاكتوزء الجلوكوز والسكروز؛ ‎Jia ely pli‏ نشا الذرة ونشا البطاطسء السليولوز ومشتقاته مثل كربوكسي مثيل سليولوز الصوديوم؛ ‎Vo‏ إثيل سليولوزء ومثيل سليولوز؛. مسحوق صمغ الكثيراء؛ المالت.ء الجيلاتين؛ التالك؛ عوامل التشحيم الصلبة؛ ‎Jie‏ حمض ستياريك وستيارات الماغنسيوم؛ كبريتات الكالسيوم» زيوت نباتية؛ مثل زيت الفول السوداني؛ زيت بذرة القطن؛ زيت السمسم؛ زيت الزيتون؛ زيت الذرة وزيت بذور الكاكاو؛ بوليولات ‎Jaa‏ بروبيلين جلايكول؛ جليسرين؛ سوربيتول؛ مانيتول؛ وعديد إثيلين جلايكول. حمض ألجينيك؛ عوامل ‎٠‏ استحلاب؛ مثل ‎(Tweens®‏ عوامل ‎Jie Ale‏ لوريل كبريتات الصوديوم؛ عوامل تلوين؛ ‎Jab se‏ مكسبة للنكهة؛ عوامل تكوين ‎«al A‏ مثبتات؛ مضادات أكسدة؛ مواد حافظة؛ ماء خالي من الحمية؛ محلول ملح متوازن؛ ومحاليل منظم فوسفاتي. ويتم اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلياً المستخدم مع مركب الاختراع ‎Lalu‏ تبعاً للببتيد الذي يتم إعطاؤه. وإذا تم حقن ببتيد الاختراع؛ فإن المادة الحاملة ‎Yo‏ المقبولة صيدليا المفضلة هي محلول ملح فسيولوجي معقم؛ مع عامل تعليق غروي متوافق الدم؛ حيث تم تعديل الأس الهيدروجيني له الي ‎Not‏
وبالتحديد؛ المواد الحاملة المقبولة صيدلياً للإعطاء الجهازي تشمل ‎ly Sul)‏ التشويات» السليولوز ومشتقاته؛ المالت؛ الجيلاتين؛ التالكء كبريتات الكالسيوم؛ الزيوت ‎dial‏ الزيوت التخليقية؛ بوليولات؛ حمض ألجينيك؛ محاليل منظم فوسفاتي؛ عوامل استحلاب؛ محلول ملح متوازن؛ وماء خالي من الحمية. والمواد الحاملة المفضلة © للإعطاء بالحقن تشمل بروبيلين جلايكول؛ أوليات إثيل؛ بيروليدون؛ إيثانول؛ وزيت السمسم. ويفضل أن تمثل المادة الحاملة المقبولة ‎Dla‏ في تركيبات ‎coal‏ علي الأقل حوالي 9690 من وزن التركيبة الكلي. ويفضل توفير تركيبات هذا الاختراع في صورة وحدة جرعات. وأ[صورة وحدة جرعة” في هذا الوصف تعني تركيبة الاختراع المحتوية علي كمية من ببتيد ‎٠‏ الصيغة (1) المناسب للإعطاء للحيوانات وتفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان؛ في جرعة واحدة؛ طبقاً للممارسات الصيدلية الجيدة. ويفضل أن تحتوي هذه التركيبات علي ‎١.١‏ مجم الي حوالي ‎٠٠٠١‏ مجم ويفضل ‎eee - ١,5‏ والأفضل ‎Yo - ١‏ مجم من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ ‏وقد تكون تركيبات هذا الاختراع موجودة في أي من عدة صسور؛ ‎Alia‏ ‎Vo‏ مثلا؛ للإعطاء بالفم؛ شرجياء موضعياء في الأنفء في العين أو بالحقن. وبناءا علي الطريقة المحددة للإعطاء المطلوبة؛ ‎(Say‏ استخدام عدة مواد حاملة مقبولة ‎Glue‏ ‏معروفة في المجال. وهذه تشمل مواد حشو صلبة أو سائلة؛ عوامل تخفيف؛ عوامل جذب مائي؛ عوامل منشطة للسطح؛ ومواد تغليف. ويمكن استخدام مواد اختيارية نشيطة صيدليا؛ ‎Ally‏ تتدخل بشكل واضح مع نشاط تحفيز 011/216 لببتيدات الصيغة ‎٠ On ٠‏ وتكون كمية المادة الحاملة المستحدمة مع ببتيد الصيغة ‎(I)‏ كافية لتوفير كمية عملية من المادة المعطاه لكل وحدة جرعة من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ والطرق والتركيبات الخاصة بتحضير صور جرعة مفيدة في طرق هذا الاختراع موصوفة في المراجبع : التالية: ‎<Modern Pharmaceutics‏ الفصل 59 ‎«Banker & Rhodes) ٠١‏ المحررونء ‎Introeluction Forms : Tablets «3M. 3s Lieberman (YAY‏ ‎to Pharmaceutcail Dossage Yo‏ الإصدار الثاني ‎.)١5975(‏
ويمكن استخدام صور جرعة فمية متنوعة وتشمل صور صلبة ‎Jie‏ ‏الأقراصء الكبسولات؛ الحبيبات والمساحيق. وهذه الصور الفمية تشتمل علي كمية ‎Aud‏ وفعالة؛ عادة 965 علي الأقل؛ ويفضل من ‎٠ - YO‏ 968؛ من الببتيد ويمكن ضغط الأقراص؛ أو سحقها؛ تغليفها معويا؛ تغليفها ‎(ily Sully‏ تغليفها بطبقة رقيقة أو
© ضغطها بشكل ‎canta‏ وتحتوي علي عوامل تماسك؛ عوامل تشحيم؛ عوامل تخقيف؛ عوامل انتشارء عوامل ‎Aisle‏ مكسبات نكهة؛ عوامل محسنة للتدفق وعوامل اذابة مناسبة. وصور الجرعة الفمية السائلة تشمل محاليل ‎fle‏ معلقات؛ مستحلبات؛ محاليل و/ أو معلقات يعاد تكوينها من حبيبات غير فوارة ومستحضرات فوارة يعاد تكوينها من حبيبات فوارة. وتحتوي علي مذيبات مناسبة؛ مواد حافظة.؛ عوامل
‎٠‏ استحلاب؛ عوامل تعليق؛ عوامل تخفيف؛ عوامل تحلية؛ عوامل اذابة؛ عوامل ملونة ومكسبات نكهة.
‏والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير صور وحدة جرعات للاعطاء بالفم معروفة جيدا في المجال. وقد تشتمل الاقراص علي مواد اضافة تقليدية مقبولة صيدليا مثلا: عوامل تجفيف خاملة؛ ‎Je‏ كربونات الكالسيوم؛ كربونات
‏59 الصوديوم؛ مانيتول؛ لاكتوز وسيليولوز؛ عوامل تماسك مثل النشاء الجلاتين والسكروز؛ عوامل انتشار مثل النشاء حمض الجينيك وكروسكارميلوز؛ مواد تشحيم مثلا: ستيارات ماغنسيوم» حمض ستياريك والتالك والمزلقات مثل ثاني اوكسيد السيليكون يمكن استخدامها لتحسين خصائص التدفق لخليط المسحوق. ويمكن اضافة عوامل ملونة مثل اصباغ © 17178 لاضفاء المظهر. وتفيد عوامل التحلية ومكسبات
‎٠١‏ النكهة مثل أسبارتام؛ سكارين؛ المنتول؛ ‎op Lindl‏ ونكهات الفواكهة كمواد اضافية في الاقراص المخصصة للمضغ. وقد تشتمل الكبسولات علي واحدة أو أكثر من عوامل التخفيف الصلبة الموضحة انفا. ويعتمد اختيار مكونات المادة الحاملة علي اعتبارات ثانوية ‎Jia‏ المذاق؛ التكلفة؛ والثبات التخزيتي؛ والتي ليست ضرورية لاغراض هذا الاختراع» ويمكن لذوي الخبرة في المجال اجراؤها بسهولة. وبوجه ‎calc‏ يشتمل
‎Yo‏ التكوين علي الببتيد؛ والمكونات الخاملة التي تسمح بالحماية ضد حمضية المعدة؛ واطلاق المادة الفعالة بيولوجيا في الامعاء.
-4V- ‏كيميائيا بحيث يكون التوصيل الفمي للمشتق‎ (I) ‏ويمكن تعديل ببتيد الصيغة‎ ‏مع‎ JW ‏فان التعديل الكيميائي المقصود هو اتصال شق واحد علي‎ ale ‏فعالا. وبوجه‎ ‏جزئ البروتين نفسه؛ حيث يسمح هذا الشق (أ) بتثبيط التحلل البروتيني؛ و (ب)‎ ‏الامتصاص في تيار الدم من المعدة أو الامعاء. ويفضل كذلك زيادة الثبات الكلي‎ ‏للبروتين وزيادة في زمن الدوران عبر الجسم. وأمثلة هذه الشقوق تتضمن: عديد‎ © ‏اثيلين جلايكول؛ بوليمرات مصاحبة من اثيلين جلايكول وبروبيلين جلايكول؛‎ ‏عديد فينيل بيروليدون وعديد‎ (did ‏دكسترانء كحول عديد‎ Gals ‏كربوكسي مثيل‎ (YAY) YA ‏مذاح‎ :4 J. Appl. Biochem. ‏وزملاز‎ Newmark ‏برولينء‎ ‏ثاني أوكسولان؛ عديد-‎ -“ ١ ‏والبوليمرات الاخري التي يمكن استخدامها هي عديد-‎ ‏ثالث أوكسوكان. والمفضلة للاستخدام الصيدلي؛ كما سبقت الاشارة؛ همي‎ -+ oF ٠ ‏شقوق عديد اثيلين جلايكول.‎ ‏ومكان الاطلاق قد يكون المعدة؛ الامعاء الدقيقة (الاثني عشرء اللفائفي أو‎ ‏المعي الصائم)؛ او الامعاء الغليظة. وهناك؛ كما يعرف ذوي الخبرة في المجال؛‎ ‏تكوينات متوفرة لا تذوب في المعدة ولكنها تطلق المادة الفعالة في الاثني عشر أو في‎ ‏مكان اخر من الامعاء. ويفضل ان يتفاعل بشكل مفضل التأثيرات الخطيرة لوسط‎ Yo ‏المعدة؛ اما بحماية الببتيد (أو البديل منه) أو باطلاق المادة الفعالة بعد مستوي وسط‎ ‏المعدة مثلا في الامعاء.‎ ‏وللتأكد من المقاومة المعدية الكاملة؛ يفضل استخدام غلاف يكون غير نفاظ‎ ‏علي الاقل. وأمثلة المكونات الخاملة الاكثر شيوعا‎ 5,٠ ‏حتي اس هيدروجيني‎
CL (CAT) ‏المستخدمة كاغلفة معدية هي ثالث ميلليتقات خلات سليولوز‎ ٠٠ ‏فثالات‎ (HPMCP 55 ¢HPMCP 50 ((HPMCP) ‏هيدروكسي بروبيل سليولوز‎
COA ‏فثالات‎ cAquateric «Budragit L 30 D «(PVAP) ‏خلات عديد فينيل‎ ‏والشيلاك. ويمكن استخدام هذه‎ (Eudragit 5 Eudragit L (CAP) ‏سليولوز‎ ‏الإغلفة كطيقات مختلطة.‎ ‏والتركيبات الفمية تشمل أيضا محاليل سائلة؛ مستحلبات؛ معلقات؛ وما شابه‎ Yo ‏ذلك. والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير هذه التركيبات معروفة جيدا‎
م في المجال. والمكونات النموذجية للمواد الحاملة للشراب؛ والاكاسير؛ والمستحلبات والمعلقات ‎Jali‏ ايثانول؛ جليسرول؛ بروبيلين جلايكول؛ عديد اثيلين جلايكول» سكروز سائل؛ سوربيتول والماء. وبالنسبة للمعلق. عوامل التعليق النموذجية ‎Jai‏ ‏مثيل سليولوزء كربوكسي مثيل سليولوز الصوديوم» 140-591 © ‎cAvicel‏ صمغ © الكثيراء والجينات الصوديوم؛ والعوامل المبللة النموذجية تشمل ليسيثين وعديد سوربات ‎Ar‏ والمواد الحافظة النموذجية تشمل مثيل بارابين وبنزوات صوديوم. وقد تحتوي التركيبات الفمية السائلة كذلك علي واحد أو أكثر من مكونات مثل عوامل تحلية؛ عوامل مكسبة للنكهة وعوامل تلوين كما سبق الوصف. وقد تشتمل تركيبات هذا الاختراع اختياريا علي عوامل فعالة أخري. والامثلة ‎٠‏ الغير محددة لهذه العوامل الفعالة موضحة في البراءة الامريكية رقم ‎AR /157٠١‏ والتركيبات الاخري المفيدة للحصول علي توصيل جهازي لمركبات الاختراع تشمل صور جرعة تحت اللسان؛ لبوسات؛ في التجويف الفمي؛ في الانف وصور جرعة تنفسية. وتشتمل هذه التركيبات علي واحدة أو أكثر من مواد الحشو الذائبة مثل السكروز؛ سوربيتول ‎Jaitley‏ وعوامل تماسك مثل الصمغ العربي؛ السسليولوز ‎١‏ البلوري الدقيق؛ كربوكسي مثل سليولوز وهيدروكسي بروبيل مثيل سليولوز. ويمكن كذلك استخدام المزلقات؛ عوامل التشحيم؛ عوامل التحلية؛ عوامل ‎cath‏ مضادات الاكسدة ومكسبات النكهة الموصوفة سابقا. ويمكن كذلك إعطاء تركيبات الاختراع موضعياً للتشخص ‎a‏ بوضعها مباشرة علي أو فردها علي جلد أو النسيج الطلائي للشخصء أو عبر ‎dal‏ عن طريق ‎٠‏ الزقة". والمثال علي اللزقة الجلدية المناسبة موضح في طلب البراءة الأمريكية برقم مسلسل ‎.١٠١/١54117‏ ومثل هذه التركيبات ‎Sa Jali‏ لوسيونات؛ كريمات؛ محاليل؛ جل ومواد صلبة. ويفضل أن تشتمل هذه التركيبات الموضعية علي كمية آمنة وفعالة؛ وغالباً ‎960,١‏ علي الأقل ويفضل من ‎١‏ = 9465 من الببتيد. ويفضل أن تظل المواد الحاملة المتاسبة للاستخدام الموضعي موجودة علي سطح الجلد علي هيئة طبقة ‎YO‏ متصلة؛ وتقاوم الإزالة نتيجة العرق أو الغمر في الماء. وبوجه عام؛ تكون المادة الحاملة عضوية بطبيعتها وقادرة علي الانتشار أو الذوبان الببتيد فيها. وقد تشتمل
-.£9- المادة الحاملة ‎cilidale‏ عوامل استحلاب؛ عوامل تكثيف؛ ومذيبات مقبولة صيدلياً وما شابه ذلك. طرق الإعطاء: ويوفر هذا الاختراع كذلك طرق لعلاج أمراض يتوسط فيها 01817218 في © الإنسان أو الحيوانات الأخرىء بإعطاء كمية آمنة وفعالة من ببتيد هذا الاختراع لهذا الإنسان. وتفيد طرق الاختراع في منع أو علاج الأمراض المذكورة سابقا. ويمكن إعطاء تركيبات هذا الاختراع موضعياً أو جهازياآ. والاستخدام الجهاز يشمل أي طريقة لإدخال ببتيد الصيغة (1) في أنسجة الجسم؛ ‎Sa‏ في المفصل (وبخاصة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ في التجويف الدماغي؛ تحت ‎٠‏ أغشية المخ؛ في العضل؛ عبر الجلد؛ في الوريد؛ في التجويف البريتوني؛ تحت الجلد؛ في الأنف؛ عبر الرئة؛ تحت اللسان؛ شرجياً وبالفم. وجرعة الببتيد المحددة المعطاه؛ وكذلك مدة العلاج؛ وما إذا كان العلاج موضعياً او جهازياً كلها تعتمد علي بعضها البعض. وتعتمد الجرعة ونظام العلاج كذلك علي عوامل مثل الببتيد المحدد المستخدم؛ سبب إعطاء العلاج؛ قدرة الببتيد علي _ الوصول الي أدني تركيزات مثبطة عند موقع النسيج المحتاج للعلاج؛ الحالة الجسمانية للشخص ‎Se)‏ الوزن)؛ طواعيته للعلاج» ووجود شدة أي آثار جانبية للعلاج. ويمكن استخدام الإعطاء الموضعي لتوصيل الببتيد جهازياء أو لعلاج الشخص موضعياً. وكميات الببتيد المستخدمة تعتمد علي عوامل مثل حساسية الجلدء نوع ومكان النسيج المراد علاجه؛ التركيبة والمادة الحاملة ‎of)‏ وجدت) الببتيد المحدد الذي ‎Ye‏ إعطاؤه» وكذلك المرض المحدد الذي يتم علاجه ومدي التأثيرات الجهازية (المميزة عن الموضعية) المرغوبة. ويمكن توجيه ببتيدات هذا الاختراع الي مواقع ‎Cua Baan‏ يكون العلاج مطلوباً باستخدام ليجائدات توجيه. علي سبيل ‎JB‏ لتركيز ببتيد لعلاج اضطراب النمو العضلي؛ يتحد الببتيد مع جسم مضاد أو قطعة منه والتي تتفاعل مناعياً مع دليل ‎Ye‏ عضلي هيكلي كما هو مفهوم بوجه عام في المجال. وقد يكون ليجائد التوجيه كذلك هو ليجائد مناسب للمستقبل الموجود علي العضلة الهيكيلية. ويمكن استخدام أي ليجاند
توجيه يتفاعل بشكل محدد مع دليل النسيج المستهدف. وطرق اتخاذ مركب الاختراع مع ليجاند التوجيه معروفة ‎Lal‏ في المجال ومماثلة لتلك الموضحة فيما يلي فيما يتعلق بالاتحاد مع المادة الحاملة. ويمكن إعطاء ببتيد الصيغة )1( عن طريق الإطلاق المحكم علي سبيل ‎Jad‏ ‏© يمكن إعطاء الببتيد باستخدام التشريب الوريدي؛ زرع مضخة أو سموزية؛ لزقة جلدية؛ أجسام دهنية؛ حقن صور مختزنة تحت الجلد تحتوي علي مادة تتحلل بيولوجياء أو أي طريقة إعطاء أخرى. وفي أحد التجسيمات يمكن استخدام مضخة من ‎Langer‏ وزملاؤه؛ المحررون» ‎«"Medicel Applications of Contoled Release"‏ ‎«Sefton ¢(Y4v¢) Fla. (Boca Raton «CRC Pres.‏ ‎Buchwald «(Y4AY) ٠١١: 4 (CRC Crit Ref.
Biomed Eng.
Y:‏ وزملاؤى ‎AA (Suorgery‏ : اخ ) بق ) ‎Engl.
J.
Med. «33s; Saudek‏ لل د ‎.)١184( OVE:‏ وفي تجسيم أخرء ‎(Say‏ استخدام مواد بوليميرية. ‎Langer‏ ؛ اف السابق؛ ‎(Sefton‏ اه 3« السابقء ‎Smolen‏ وزملاؤه؛ المحررون» " ‎Controlled‏ ‎Drug Bioarauilability, Drug Product Design & Porformance‏ ‎Ranger ¢(V4AE) «lyme Wiley ٠‏ وزملائى ‎Macromal.
Sei.
Rev.
Macromal.
Chem.‏ .ل ‎((Y4AY) 1: YY‏ أنظر كنلك ‎During «(Y3A0) Ya. : YYA (Science 3a) Levy‏ وزملاؤئى ‎١ J.
Neurosurg «3s Howard «() 4A4) Yo) : Yo (Ann.
Neurd.‏ : ‎(VAY) ٠‏ وفي تجسيم أخرء يمكن وضع نظام إطلاق محكم في محيط التسيج ‎٠٠١‏ المستهدف علاجياً وبالتالي يتطلب فقط جزء من الجرعة الجهازية. أنظر ‎Wa‏ ‎«Goodson‏ في ‎aad "Medical Application of Controlled Release”‏ 7 صفحات ‎(VAAE) 178 - ١١5‏ وفي تجسيم أخر؛ يمكن استخدام نظام توصيل عقار معتمد علي بوليمر حيث فيه يتم توصيل العقار من أنظمة بوليميرية أو دهنية. وهذه الأنظمة تطلق العقار بثلاثة آليات: )1( الانتشار العقار من أو خلال النظام؛ )¥( ‎YO‏ تفاعل كيميائي أو إنزيمي يؤدي الي تكسير النظام؛ أو إنشطار العقار من النظام؛ و
‏التنشيط بمذيب؛ إما من خلال القوة الأوسموزية أو بإنتفاخ النظام. ويتم وصسف‎ (Y) ‏الأنظمة المناسبة في ضوء المقالات التالية:‎ ¥4Y :Nature ‏ععسك‎ Delivery & Targeting’ Langer 5 Robert
Nano and Kumar, Majeti N.V.¢(1437) ٠١ - ٠ ‏(الملحمق):‎ ‎J. Pharm. ~Microporticles as Controlled Drug Delivery Devices ©
Brannon — Peppas ((Y+++) YoA = XY¢ :(Y) ¥ Pharm. Sci.
Medical Plastics & «Palymers in Controlled Drug Delivery’ ‏وزملاؤه‎ Treat ‏السابقء‎ 1950 Langer «li ‏أنظر‎ (144Y) Biochemicals ’Lipasomes in the Therapy of Infectians Disease and Concer” ‏في‎ ‎- YOY ‏نيويورك» صفحات‎ Liss ‏(المحررون)؛‎ Fidler ‏و‎ Lopez - Berestein 0٠ (149+) Very — ‏لالاما‎ 144 Science (Langer ‏لي‎ 3A) Yio ‏والأنظمة المناسبة قد تشمل: نظام التوصيل العقاقيري‎ ‏هيدروجل ى|‎ «Sky Pharma ‏من‎ Depo Foam™ Atrix Labs ‏من‎ Atrigel™ ‏أنظمة‎ «Infimed Therapeuties Inc. ‏معتمد علي عديد إثيلين جلايكول من مؤسسة‎ ‏الفمية 1178017734 و‎ SQZGel (Re Gel™ ‏التوصيل العقاقيري المذيبة‎ VO ‏و‎ tProGelz ‏مسن منتجات‎ Pro Gelz™ «Macro, Med ‏من‎ 04 .Alkermes ‏للحقن من‎ ProLease™ ‏ببتيدات الاختراع بمفردها أو في‎ elas) ‏وفي كل ما سبق؛ بالطبع؛ يمكن‎ ‏وقد تشتمل التركيبات علي عقاقير أو مواد مسوغة إضافية جسمآ يتطلب ذلك.‎ als ‏العلاج الجيني:‎ Yo ‏يمكن استخدام النواقل الوراثية الإنتاجية لإدخال الأحماض النووية للاختراع‎ ‏في خلية ما كجزء من علاج جيني. وهذه النواقل بها بوجه عام مواقع تحديد تقليدية‎ ‏موجودة بالقرب من تتابع المحفز لتعمل علي إدخال تتابعات الحمض النووي. ويمكن‎ ‏الجين‎ all ‏تحضير حوامل وصف جيني تشتمل علي منطقة بدء الوصف‎ ‏8؟_المستهدف او قطعة مته؛ ومنطقة إنهاء الوصف الجيني. ويمكن إدخال حوامل الوصف‎ ‏بلازميد؛ ريتروفيروس. لنتي فيروس؛ء أدينو‎ Sle ‏الجيني في عدة نواقل وراثية؛‎
7ه فيروس وما شابه ‎Cun lll‏ تكون النواقل قادرة علي البقاء بشكل مؤقت أو ثابت في الخلاياء ‎sale‏ لمدة يوم واحدة علي الأقل؛ وعادة لمدة عدة أيام الي عدة أسابيع. ويمكن إدخال الأحماض النووية للاختراع في الأنسجة أو خلايا العائل بعدة طرقء وتشمل العدوي الفيروسية؛ الحقن الدقيق؛ أو التحام حويصلي. ويمكن كذلك © استخدام الحقن الفاثق ‎de pull‏ للحقن العضلي؛ كما يصف ‎Anal. «as Furth‏ ‎1١6 (Biochem.‏ : مح صخ )134%( ويمكن تغليف ‎DNA‏ علي جزئيات ذهب دقيقة؛ وإعطاؤها في الجلد بجهاز قذف جزيئي؛ أو "بندقية جينية"؛ كما هو موضح في المراجع. أنظر ‎Tang Soe‏ وزملاؤت ‎٠١ — Vo :¥ol Nature‏ )1447( حيث يتم تغليف المقذوفات الذهبية الدقيقة بواسطة ‎(DNA‏ ثم يتم قذفها في ‎I‏ خلايا الجلد. المجموعة المعملية: ويشمل هذا الاختراع مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط فيه ‎CRF2R‏ تشتمل علي: (أ) ببتيد الصيغة ‎(I)‏ في صورة وحدة ‎de ja‏ و (ب) تعليمات استخدام. وأن تشتمل هذه المجموعة المعملية علي عدد من وحدات الجرعة. وقد ‎٠‏ تشتمل هذه المجموعات المعملية علي كارت به الجرعات وترتيب استخدامها والمثال علي هذه المجموعة المعملية هو "العبوة الفقاعية". والعبوات الفقاعية معروفة ‎Laat‏ في مجال صناعة العبوات وتستحدم علي نطاق واسع ‎ddl‏ صور الجرعة الصيدلية. وعند الرغبة؛ يمكن توفير وسيلة ‎p83‏ علي سبيل المثال في صورة ‎coli‏ حروف أو علامات أخرى أو بتقويم مطبوع والذي يحدد أيام العلاج التي يمكن إعطاء ‎Yo‏ الجرعات فيها. ويتم وصف المثال علي المجموعة المعملية في البراءة الدولية ‎ce) [ger‏ وتدخل جداول العلاج ضمن نطاق ذوي الخبرة في المجال الدوائي. والأمثلة الغير محددة تشمل؛ مرة واحدة يومياآ؛ أسبوعيا؛ مرتين ‎be gad‏ شهريا أو مرتين ‎Ded‏
الأمثلة مثال - ‎١‏ ‏السوفاجين وغيره من محفزات ‎CRFR‏ الغير انتقائية الأخرى لا تكون فعالة عادة في علاج أمراض يتوسط فيها 0101214 نظرا لأنها تقوم أيضاً بتتشيط 171 © مما ينتج عنه آثار جانبية غير مرغوبة. ويوضح الجدول - ؟ دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ من قطع تتابع أصلية من يوروكورتين 1 البشري ‎«(hUcnl)‏ يوروكورتين ]1 البشري ‎«(hUTOIT)‏ يوروكورتين 1 البشري ‎(Urol)‏ عامل إطلاق الكورتيكو تروبين البشري ‎(BORE)‏ ‏كورتيكوتروبين ماعزي ‎(OCRF)‏ وسوفاجين ‎(Sve)‏ مميز بالتتابع رقم: 7 4 1؛ ‎٠‏ ءءء و ‎١١‏ بالترتيب. جدول - ؟ ‎(Emax %) ECs (Emax %) ECs‏ مط ‎eA‏ العم ا مثال - ؟: يوضح جدول -؟ دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ في مختلف تجسيمات الاختراع.
‏جدول -؟‎ (Emax%) (Emax %)
EI DT
YY TY A
-00- (Emax %) (Emax%)
ا 81 رقم :1417:1410 (ناتومول) ‎CRF{REC;‏ (نانومول) ال الت تحت لا الا ا ةا ال الات ات ال الات ا ا
رقم 1437:1400 (ناتنومول) ‎CRFRECs‏ (ثاتومول) اقم الا 17 اا
-OA- (Emax%) (Emax%) Jl) ‏كاله‎ I (YS KP CS BLT ‏كالم ا‎ TT Eee ny ‏كال ا‎ Taye nr
IY PE ‏زم‎ BETTI pes Tey [he
ESS ES | ‏كاز | الام‎ toe ‏ةلمهم‎ ow] ‏الم ا‎ ER (TY XPV EE TS pes Ever [he ‏اا‎ C/E ‏يتكلم‎ | ٠ ‏كال د‎ EN ‏ل#تعزيم‎ BO ‏ملم ا‎ Tagen ‏التق‎ [Enver | vr
Ee ‏ام‎ 67 ‏غلم | كنال ا‎ | ve ‏تا ا‎ ene ve ‏انم د‎ > Egy vw
Me Tee va ‏»0م د‎ Tear va
IC EE I C5 YA A
ET EX YX ZS | ‏د‎ ‎(es | ‏ل صللسم‎ we ‏ساسم | > ال د‎ | er ‏»ال ا‎ Tg Tw ‏كالم د‎ BY EE ‏»الم ا‎ ee [ ‏افلم د >ت ال د‎ | 9# ‏د | 0 لتاقلا | كنال د‎
SC TEE | 0 ‏قا | لضم‎
- رقم 1414 (نانومول) ‎CRF,REC;‏ (ناتنومول)
نبت رقم ‎CRF,REC;‏ (نانومول) 014,10 (نانومول) الاق ‎I EY YY‏ ‎RTT‏ ا اس ‎I‏
رقم ملل 11 (تاتومول) م140 143 (نانومول)
رقم ‎CRF,RECs,‏ (ناتومول) ‎CRFREC;‏ (ناتومول)
17 ى رقم ‎CRF,RECs,‏ (نانومول) :143,160 (ناتومول)
رقم :141:1 (نانومول) ‎CRF,RECs5,‏ (ناتومول)
“lo. (Emax%) (Emax %) ‏التتارٍ‎
رقم ‎CRF,RECs,‏ (نقتومول) ‎CRF, RECs,‏ (نانومول) ء» | سايم | ءالا ا
Ave (Emax%) (Emax %o)
مثال ‎r=‏ ‏زيادة الفعالية المعملية:
تظهر ببتيدات الاختراع إتاحية بيولوجية ممتدة؛ وبالتحديد في ظروف الجرعة المنخفضة؛ مقارنة بتتابعات أصلية معروفة؛ ‎(Hie‏ قطعة ببتيد ‎Uroll‏ (التتابع رقم :
(¢ ©
ويمكن تحديد العمر النصف لببتيد في شخص ‎(be‏ مثلاء بواسطة ‎HPLC‏ ‏لعينات مصل الدم التي تم تجميعها من الشخص في أوقات مختلفة بعد إعطاء الببتيد. ويعرف ذو الخبرة كيف يختار منظمات الترويق المناسبة لتحليل ‎Te HPLC‏ علي الخصائص الفيزيائية والكيميائية للببتيد المحدد.
‎٠١‏ وفي هذا الوصف يتم مثال غير محدد علي دراسة داخل الجسم الحي لتحديد الفعالة يتم إعطاء ‎of Jil‏ ببتيد الصيغة ‎(T)‏ بالحقن الوريدي ‎٠٠٠١( (IV)‏ ميكروجم / كجم) وتحت الجلد ‎٠٠٠١( (SC)‏ ميكروجم / كجم). ويتم تجميع عينات من الدم عند أوقات زمنية مختلفة ‎[V)‏ = صفرء ‎TY ٠١ oY‏ دقيقة و ١ء‏ 7 4 و + ساعات؛ و ‎SC‏ - صفرء 0,78 © ١ء‏ 7ء 4 و ‎١‏ ساعات) بعد إعطاء الجرعة في أنابيب
‎١‏ طرد مركزي محتوية علي هيبازين صوديوم. وتتم معالجة عينات الدم للحصول علي البلازما والتي يتم تخزينها في درجة ‎QV‏ حتى وقت التحليل.
‏ويتم تحضير بلازما قياسية. ويتم تحضير محلول قلوي من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ ‏يغطي مدي تركيزات من ‎٠٠‏ نانوجم / مل الي ‎٠٠١‏ ميكروجم /_مل في ميثانول في يوم التحليل بالتجفيف المسلسل لمحلول ميثانولي من ‎١‏ مجم / مل من ببتيد الصيغة
‎In ٠‏ سابق التحضير. وبالمثل؛ يتم تحضير محلول قوي قياسي داخلي ((1511)؛ من ‎h-Unc- 1‏ مميز بنظير مشع ثابت بالتخفيف المسلسل لمحلول مخزوني ‎ISTD‏ مجم
“TA / مل للحصول علي تركيز نهائي © ميكروجم/ مل في يوم التحليل. ويتم تحضير قياسات البلازما التي تغطي مدي من ‎٠٠١ - ١,5‏ نانوجم بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ببتيد الصيغة (1) المناسب من المحلول القوي في أنابيب تحتوي بالفعل علي ‎٠١‏ ‏ميكرولتر من © ميكروجم/ مل من محلول ‎٠٠١ ASTD‏ ميكرولتر من الماء المنزوع الأيونية و١٠٠‏ ميكرولتر من بلازما فأر للمقارنة. ويتم تحضير المعايير التشغيلية للتحليل كما هو موضح فيما بلي. ويتم تحضير عينات تحديد الكفاءة ‎(QC)‏ ويتم تحضير محلول ‎QC‏ مخزوني عند مستوي ‎٠٠‏ نانوجم / مل بإضافة ‎YO‏ ميكرولتر من ‎١‏ ميكروجم / مل من محلول قمة من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ في 78؛ ميكرولتر من بلازما فأر المقارتة الهيبارينية ٠٠١ ‏للتشغيل بإضافة‎ QC ‏الموجودة في قنينة بلاستيكية. ويتم تحضير عينات‎ Ye drill ‏المخزوتي )04 تانوجم / مل) في أنابيب تحتوي‎ QC ‏ميكرولتر من محلول‎ ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ SISTD ‏ميكرولتر من © ميكروجم / نانولتر من محلول‎ ٠١ ‏علي‎ ‏التشغيلية للتحليل كما هو موضح فيما‎ QC ‏ماء منزوع الأيونية ويتم تحضير عينة‎ ‎Yo‏ يتم تحضير عينات الدراسة؛ وفي يوم التحليل يتم فك تجميد (إذابة) العينات في حرارة الغرفة وإضافة كمية قياسية من العينة الي أنبوب يحتوي علي ‎٠١‏ ‏ميكرولتر من © ميكروجم / مل من محلول (1511؛ ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ماء منزوع الأيونية وكمية قياسية من بلازما فأر المقارنة الهيبارينية. ويكون حجم العينة وبلازما المقارنة مناسبآً ليكون الحجم الكلي للبلازما يساوي ‎٠٠١‏ ميكرولتر. ‎ov ‏التشغيلية للتحليل بإضافة‎ QC ‏ويتم تحضير القياسات التشغيلية؛ عينات‎ Y. ‏ميكرولتر من اسيتونيتريل الي انابيب محتوية علي كل منهاء ثم غلقها بأغطية؛‎
Vor) ‏وتدويرهاء وطردها مركزياً وفصل السائل الكافي. ويتم تجفيف كمية قياسية‎ ‏ميكرولتر من‎ ٠ ‏ميكرولتر) من السائل الطافي في جو نيتروجيني ويعاد تكوينها في‎ .)8 00/8 0( ‏ميثانول / ماء‎ ‎Yo‏ ويتم تحليل القياسات التشغيلية وعينات ‎QC‏ التشغيلية المحضرة وعينات الدراسة بواسطة كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء ذات الطور العكسي
‎(RP - HPLC)‏ التدريجية متبوعاً بإدخال العينة في كشاف قياس طيف كتلة مع تأين بالرش الالكتروني ‎(EST)‏ / قياس طيف الكتلة ‎(MS / MS)‏ باستخدام مراقبة تفاعل انتقائي ‎(SRM)‏ في حالة الأيون الموجب. وتتم مراقبة قناة ‎SRM‏ لكل من ‎ASTD h-Unc-II‏ ° ويتم تخفيف محاليل الجرعة من الدراسة الدوائية الحركية بميثانول وتحليلها ‎RP ~ HPLC aud‏ بالكشف بالأشعة فوق البنفسجية. ويتم حساب تركيزات ببتيد الصيغة (1) في محاليل الجرعة بالاستتساخ من منحني تراجعي خطي مصمم من قياسات معروفة. ‎Laing‏ يتم توضيح تجسيمات محددة لهذا الاختراع ووصفهاء يجب أن يكون ‎٠‏ واضحاآً لذوي الخبرة في المجال أن مختلف التغيرات والتعديلات الأخري يمكن إجراؤها بدون الخروج عن روح ومجال الاختراع. ولذلك تغطي عناصر الحماية الملحقة كل هذه التغيرات والتعديلات والتي تدخل في مجال هذا الاختراع.
7 ‏-َ؟‎ ‎SEQUENCE LISTING <110> The Procter & Gamble Company
Isfort, Robert J
Mazur, Wieslaw A <120> Corticotropin Releasing Factor 2 Receptor Agonists <130> B8847M2/CA <140> Not Yet Assigned <141> 2002-12-11 <150> US 60/349,117 <151> 2002-01-18 <150> US 60/376,337 <151> 2002-04-29 <150> US 60/388,895 >151« 2002-06-14 <150> US 60/411, 988 <151> 2002-09-19 <160> 530 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> misc_feature <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) «223> AMIDATION <400> 1
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Leu Leu 1 5 10 15
-ال١٠-‎
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 2 <211> 0 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser 1 35 40 >210< 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDATION <400> 3
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
YY.
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «<210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 5 «<211> 38 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 5
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Gly Pro Leu Leu 8126 Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 «211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 6
Thr Lys Phe Thr Leu Ser Leu Asp Val Pro Thr Asn Tle Met Asn Leu 1 5 10 15
Leu Phe Asn Ile Ala Lys Ala Lys Asn Leu Arg Ala Gln Ala Ala Ala
Asn Ala His Leu Met Ala Gln Ile <210> 7 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {41}... (41) <223> AMIDATION <400> 7
Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 8 <211> 41 «<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 40 <210>= 9 «211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> (38)..(38) <223> AMIDATION <40Q0> 9
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Gln Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «<210> 10 <211> 41 <212> PRT <213> 0718 sp. <400> 10
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 11 <211> 40 <212> PRT
“Ye. <213> Phyllomedusa sauvageil <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 11
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 12 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> "AMIDATION <400> 12
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr 1 35 40 <210> 13 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 13
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 14 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Arficial <220> <221= MOD_RES «222» (40)... (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES
لاا (1(..)1) >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< 14 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 15 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220« ‎MOD_RES‏ >221< )40{.. )40( >222< ‎AMIDATICON‏ >223< >220< ‎MOD _RES‏ >221< )1(.. )1( >222« ‎PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< 15 >400< ‎Glx Gly Pro Proc Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Ala‏ 30 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val‏ 40 35 16 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213<
-YA- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> {1}... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 16
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val <210> 17 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> BMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 17
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Tle Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١78-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr 1 <210> 8 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial >220< >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATICN <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 18
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210= 19 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
“Aa <220> <221> MOD_RES <222> {(1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 19
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val <210> 20 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATICON <220> <221> MOD RES <222> (1)..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 0
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 21 <211> 40
“SAYS <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 21
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr val <210> 22 <211> 490 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> {1} ..({1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 22
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
8 ‏-آ‎ ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 23 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) «223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 23
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 4 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) «223> AMIDATION
-/- >220< >221< MOD_RES >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 24
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210=> 25 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
“Ad. «210> 6 <211l> 40 «212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 26
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 7 >211« 40 <212> PRT «213» Artificial >220< >223< Artificial <220> <221> MOD 5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES «222> {40).. (40) <223> AMIDATION <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 28 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 29 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial «220> <221> MOD_RES
222 (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES «222> )1(..)1( «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 9
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 30 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 30
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
الال 31 >210< ‎<21l> 40‏ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< : ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223« 1 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Val Leu Leu Arg Lys‏ ’ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ ى 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 32 >210< ‎<211l> 40‏ ‎PRT‏ >212<« ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< }1(.. )1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD _RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223<
“AA <400> 32
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 33
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 34 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< >221< MOD_RES >222« )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40} <223> AMIDATION <400> 34
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pre Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-9 +
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 6 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 36
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)( <223> PYRROCLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
<400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 8 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1L)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 38
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 39 <211l> 0 <212> PRT <«213> Artificial
<223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «<222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 39
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 40 «211> 40 <212> PRT <213> Artifieial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES «222> (40) ..({40) <223> AMIDATION <400> 40
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gin Gln Ala Ala Asn 20 25 30
--
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 >210< 41 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222» (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 1
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 42 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES
<222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 42
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 43
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 44 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial qo. <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)31( «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 44
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 45
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 46 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< >221< MOD_RES >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 47 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221»> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-4v. <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 47
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys @ln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile >210< 48 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 48 ‏ماق‎ Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Glu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 49 <210> 49 «211> 40
“4A <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 49
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 50 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..(40)} <223> AMIDATION <400> 50
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 51 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 51
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 »>210< 52 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221»> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١ ‏ده‎ ‎<220> ‎<221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 52
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 53 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1}) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... {40} <223> AMIDATION <400> 53
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١٠١١٠- ‏د210>‎ 54 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial «220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222» (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 54
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 5
-١١7-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 56 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ser Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 57 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES
<222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 57
Glx @ly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Pro Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 58 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile 28© Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
“Yad <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 59
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 0 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222= (40) .. (40) <223> AMIDATION
“Yeon <400> 60
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gin Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 1 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 1
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 490 <210> 2 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
١١ 1- <220> <221> MOD RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «<221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 62
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210= 63 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 63
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gly Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
- ١ * ‏ب‎ -
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 4 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1}..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 64
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 65 <211> 0 «<212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATICN
-١ A- <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Arg Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 66
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-Y 9. <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 67
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 68 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 68
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
“YY.
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210> 69 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 9
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 70 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
BRR
<222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 70
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile >210« 71 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID : <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 71
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 72 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial
RRR
<220> «223> Artificial <220> «<221> MOD_RES <222> )1(..)31( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 72
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 73 <211> 40 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220 <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 73
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
BRAS
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 74 «<211>= 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> 1100 5 <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 74
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 75 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES «222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١١5- >220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 75
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 76 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATICN <400> 76
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile @lu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 77 «211> 40
-١١2- <212> PRT «213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 77
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 8 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)..{40) <223> AMIDATION <400> 78
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 ive
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 789 «<211> 40 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {1)..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES «222 (40) .. (420) <223> AMIDATION <400> 79
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «<210> 80 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١١7- <220> <221> MOD_RES <222> (40)... {40) <223> AMIDATION <400> 80
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 81 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 81
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr
-١- <210> 82 <211> 40 <212> PRT <213> Artifieial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 82
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (a0) <223> AMIDATION <400> 83
-١١84-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 84 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {(1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 84
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 85 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
A ١- >222< )1(..)31( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 85
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Tle Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 86 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..{41) <223> AMIDATION <400> 6
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <21Q> 87 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
ٍ YY. <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) «223> AMIDATION <400> 7
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 88 «211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 88
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 «210> 89 <211> 41 «212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) >223< AMIDATION <400> 89
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 0 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 90
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 91 <211> 41 «212» PRT <213> Artificial
-١77- >220< >223< Artificial >220< <221> MOD RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION . <400> 21
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 92 <211> 41 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41).. (41) <223> AMIDATION <400> 92
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 35 40 «210> 93 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
RARE
<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 93
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 94 <211> 41 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 94
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 «<210> 5 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١75- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> )41(..)41( <223> AMIDATION <400> 5
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 96 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES : <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 6
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 97 «211> 41 <212> PRT >213< Artificial
BARE
«<220> <223> Artificial <220> «<221>= MOD_RES <222> (41)..{41) <223> AMIDATION <400> 7
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 98 «<211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) «223> AMIDATION <400> 98
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 9 <211> 41 <212> PRT «<213> Artificial
-١7١/- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 9
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Tle Ala <210> 100 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223>= AMIDATION <400> 100
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 101 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١7- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATIOCN <400> 101
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 102 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )41(..)41( <223> AMIDATION <400> 102
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 103 <21i> 41 «<212> PRT <213> Artificial
>220< >223< Artificial >220< <221> ٠100 5 <222> )41(..)431( <223> AMIDATION <400> 103
Ser Gin Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala «210> 104 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 104
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 5 <21li> 41 <212> PRT «213> Artificial
LT
<220> <223> Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400= 105
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 106 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 106
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 «<210> 107 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
BARE
<220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1) ..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 107
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 108 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «<222> (38})..(38) «<223> AMIDATION - <400> 108
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
BAR
<210> 109 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <403> 109
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 110 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 110
Tle Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
YY. <210> 111 <211> 38 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 111
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lle Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 112 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38}..(38) <223> AMIDATION <400> 112
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
ART
<210> 3 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 113
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «<210> 114 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 114
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
١7 ©- »>210« 115 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (38}..(38) <223> AMIDATION <400> 115
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220 <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 116
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asn Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr val Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
PAR
<210> 117 <211> 8 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 117
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 118 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> BAMIDATICON «<400> 118
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
RARE
<210> 119 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> 1100 5 <222> )38(..)38( «223> AMIDATION <400> 119
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 120 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38} «223> AMIDATION <400> 120
Ile Val Leu Ser Leu Glu Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg 1
١7م‎ <210> 121 «211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 121
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «210> 122 <211> 38 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 122
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
SAR I PR
«210> 3 <211l> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> (38) ..{38) <223> AMIDATION <400> 123
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 4 «211> 38 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 124
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
“YE. <210> 5 «211> 8 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 125
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 128 «<211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 126
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
VEY
<210> 127 <211l> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 127
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «210> 128 <21i> 8 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)... (38) <223> AMIDATION <400> 128
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١57- <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220» <221> MOD_RES <222> {38)..(38) <223> AMIDATION <400> 129
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 130 <211> 38 «212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 130
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
SY ETS
<210= 131 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 131
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg 1 «210> 132 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (35) ..(35) <223> BMIDATION <400> 132
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Glu Lys Lys Arg Lys Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu 20 25 30
Ala Arg Val
EXE
<210> 3 <211> 36 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< >221< MOD_RES <222> (36) ..(36) «223> AMIDATION <400> 133
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile
Leu Ala Arg val <210> 134 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (36) ..(386) <223> BAMIDATION <400> 134
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile 20 25 30
Leu Ala Arg Val
Viol <210> 135 <211> 37 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Vv <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATICN <400> 135
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg 1 <210> 136 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )35(..)35( <223> AMIDATION <400> 136
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu @¢ln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu 20 25 30
Ala Arg Val
Yee <210> 137 «211> 7 «212>= PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION >400 7
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg Val <210> 8 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (34) ..(34) <223> AMIDATICN <400> 138
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala 20 25 30
Arg Val
REALS
<210> 139 <211> 5 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> AMIDATION <400> 139
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu
Ala Arg Val <210> 140 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )36(..)36( <223> AMIDATION <400> 140
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile 20 25 30
Leu Ala Arg Val
YEAS
<210> 141 <211l> 7 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37) ..(37) <223> AMIDATION <400> 141
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Glin Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg Val <210> 142 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD RES >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 142
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١54-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gin Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 143 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40}..(40} <223> AMIDATION <400> 143
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 4 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> >221< MOD_RES <222> (1)..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
Yo. >220< <221> 00_58 <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 144
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 i5
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val «<210> 145 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 145
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 146 <211> 0
-١©19- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 86
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 147 <211l> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 147
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
“yoy.
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 148 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> >221< MOD_RES <222> {40)..(40) <223> AMIDATION <400> 8 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 19 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
7 7- >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 149
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 150 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 150
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40
١5 <210> 151 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD _RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 151
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 152 <211> 41 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221» MOD_RES «222> {41} .. (41) «223> AMIDATION <400> 152
Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gin Ala His 20 25 30
Yoo.
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 «210> 153 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40} <223> AMIDATION <400> 153
Glx Gly Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 49 <210> 154 «<211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 154
-١271-
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg
Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 155 «<211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) «223> AMIDATION <400> 155
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 <210> 156 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
١ © <222> )40(..)( <223> AMIDATION <400> 156
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 157 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 157
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr 20 25 30
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 158 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES
“VYoA- <222> (38) ..1(38) <223> AMIDATION ١ <400> 158
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg
Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 159 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 159
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 <210> 160 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220=> <221> MOD_RES
-١94- «<222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 160
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Arg
Ile Ile Phe Asp Ser Val <210> 161 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) «223> AMIDATION «<400> 161
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 1%
Glu val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 «210> 2 «211> 41 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
I
<222> {41).. (41) <223> AMIDATION <400> 162
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile «210> 163 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )38(..)38( <223> AMIDATICN <400> 163
Ile Val Leu Sex Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 <210> 164 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial <220> <221> MCD_RES
-١1- >222< )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 5 <211> 38 «212> PRT «213> Artificial <220> >223< Artificial <220> ١ <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 165
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Val Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 <210> 166 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> wv <220> <221> MOD_RES
-١17- >222< )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 166
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Ala
Arg Tle Leu Ala Arg Val <210> 167 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> wv «220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 167
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 8 <211> 39 «212» PRT <213> Artificial <220> <R223> Vv >220< <221> MOD_RES
SY
<222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 168
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Thr Thr Asn
Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION . <400> 169
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 170 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١١5- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> DPYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 170
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val «210=> 171 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD RES <222> (40) ..)40( <223> AMIDATION <400> 171
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
-١8-
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 490 <210> 172 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {(1)..(1)} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 172
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile GIu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 «210> 173 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION :
-١1 15- <400> 3
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Ben Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 174 <211l> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 174
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 175 «<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-١ 7 <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 176
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 177 »>211< 0 «<212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
“YA <400> 177
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val «210> 178 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 178
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 >210« 179 >211« 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> 1100 5 >222< )40(..)40( <223> AMIDATION
BALE
<400> 179
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 490 <210> 180 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 180
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 181 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATIOCN
Yao <400> 181
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gin Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 182 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 182
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Tle Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 183 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
BRAN
<400> 183
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 <210> 184 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) «<223> AMIDATION «<400> 184
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val - 35 40 <210> 185 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١77- <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 490 <210> 86 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{(L) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID \ <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 186
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 187 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
RRA
<220> <221> MOD 5 <222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 187
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 188 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40).. (40) <223> AMIDATION <400> 188
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١١5
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 39 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATICN <400> 189
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 190 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< >221< MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40).. (40) <223> AMIDATION
Aveo <400> 0
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 1 <211i> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDCONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION «400> 191
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 192 <211> 0 «<212> PRT <213> Artificial
RAT
«223» Artificial «<220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> DPYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 182
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١لإل‎
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 194 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 194
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 195 <211> 0 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD 8 <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID . <220> <221> MOD _RES
-١7//- <222> )40(..)40( «223> AMIDATION <400> 195 ‏جالع‎ Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 1896 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 196
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile @lu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 197 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-Yya- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) «<223> AMIDATION <400> 197
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 8 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> {1} ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 198
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١1 8 ‏-ه‎ ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 199 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATICN <400> 199
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 200 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١181- >220< <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 200
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 201 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> 1100 5 >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 201
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <21C0> 202 <211> 40
»>212<« PRT >213< Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 202
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 203 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 203
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 204 <211> 0 <212>» PRT <213> Artificial <220> «<223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «<222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 204
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210> 5 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221> MOD _RES <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
“YALE. <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «223> AMIDATION <400> 20%
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Glo Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210=> 206 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> ١ <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 206
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
١ ‏ضر‎ ‎<210> 7 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 207
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 208 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <40Q0=> 208
SYA
Glx @ly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 209 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 209
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 210 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MCD_RES
-١/ا/‎ <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 210
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 211 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 211
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30 2832 Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-YAA- <210> 212 <211i> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> «<223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <400> 212
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 3 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-١1889- <400> 213
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 214 <211> 8 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38} <223> AMIDATION <400> 214
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Val Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 5 <211> 40 «<212> PRT >213< Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١ 1١6 <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210= 216 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MCD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 216
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 >210« 217 >211« 0
“Ya. <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 217
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gin Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 218 <2131> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1)..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 219 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1})..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 219
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Agn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 220 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial 2220> <221> MOD_RES «222» (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
REL
<220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 220
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gin Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 221 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDCONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 221 ١
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
PARE = <210> 222 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «<223> AMIDATION <400> 222
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 223 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222 (1) ..{(1) <223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <4Q00> 223
Yeo
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «<210> 224 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..¢1} «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 224
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 225 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES
SEL
<222> {1}... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 225
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 226 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 226
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١ 91 <210> 227 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... {40) <223> AMIDATION «<400> 227
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 228 >211« 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION
-١ AA- <400> 228
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 229 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1)..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MCD_RES <222> (40) ..{40} <223> AMIDATION <400> 229
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 230 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١148- <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 230
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 231 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 231
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
I gr
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 232 <211= 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 232
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Tle <210> 233 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD _RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <Z222> (1)..{(40) <223> AMIDATICN
I GN I
<400> 233
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 234 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222>= (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< >221< MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 4
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 5 »>211« 490 <212> PRT <213> Artificial
“X.Y. <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 235
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 6 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40} .. (40) <223> AMIDATION <4£00=> 236
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30 i IF
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 237 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES «222> {1}... (1) <223> PYRROLIDONE CARBCXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES «222> (40) ..(40) <«223> AMIDATION <400> 237
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 16 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 238 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES
<222> )40(..)40( <223> AMIDATION <4Q00> 238
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 9 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 239
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 «210> 240 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> {1} ..(1} «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 240
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 241 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial >220< <221> MOD RES <222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 241
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
‎٠ "-‏ بت ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile‏ 40 35 242 >210< ‎<211l> 40‏ ‎PRT‏ >212« ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220<« ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< <220> ‎MOD RES‏ >221< )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223« 242 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr 1‏ 35 243 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212« ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223«
“Yaya <220> >221< MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <400> 243
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val «210> 244 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> )1(..)1( <«223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 244
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 245 «211> 0
-7 ‏يل‎ ‎<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 245
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 246 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 246
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys x 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln @ln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val <210> 247 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 247
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 8 »211« 0 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221> MOD _RES «222> (1) ..{1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
22 0< <221> MOD_RES «<222> (40)... (40) «223> AMIDATION «400> 248
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 249 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial «220> «223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 249
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
RARE
<210> 250 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220» «223> Artificial «220> <221> MOD_RES «222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 250
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 251 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial «220 «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 251
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 252 <211> 40 «212» PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220 <221> MOD RES «222> (40) ..(40) «<223> AMIDATION <400> 252
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile i 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «<210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES
»>222«< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 253
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 254 <211> 0 «212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID ‏ا‎ <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 254
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 . 5
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
YY 5- «210> 5 <211> 40 «212» PRT «213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «223» AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 256 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> «223> Artificial «220> <221> MOD RES «222> )1(..)1( «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «<221> MOD_RES «<222> {40)..(40} «<223> AMIDATION
Yie- <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 257 «211> 41 «212> PRT «<213> Artificial «<220> «223> Artificial «220> «221> MOD_RES <222> (41) .. (41) «223> AMIDATION «<400> 257
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu 1 35 40 «<210> 8 >211« 41 «212> PRT «<213> Artificial >220< >223< Artificial >220< »221« MOD_RES «<222> )41(..)41( >223< AMIDATION
BARE
<400> 258
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val >210«* 9 ‏«1للد»‎ 41 «212> PRT «213> Artificial »220< »223< Artificial »220< <221> MOD RES <222> (41) .. (41) «223» AMIDATION <400> 9
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 «210> 260 <211> 41 <212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial «220> <221> MOD_RES «222> (41) .. (41) «223> AMIDATION
STAYS
«400> 260
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu 1 >210< 261 <211> 41 «<212> PRT <213> Artificial «220> «223> Artificial «220> <221> MOD _RES «2225 (41)... (41) «223> AMIDATION «<400> 261
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 49 <210> 262 «211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(a1) <223> AMIDATION
-7 ١ <400> 262
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 263 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial «<220> <221> MOD _RES «222s (40) ..(40} <223> AMIDATION <400> 263
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gin Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40 <210> 4 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATICN
<400> 264
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu val <210> 5 «211> 41 <212> PRT <213> Artificial «220> >223< Artificial «220> <221> MOD RES «<222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 5
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 266 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> )431(..)41( <223> AMIDATION
-؟7١7١-‎ >400« 266 ‏دفة‎ Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu 1 «210> 267 <211> 41 «212> PRT «213» Artificial >220< >223< Artificial <220> «221> MOD _RES «222> (41)... (41) «<223> AMIDATION «<400> 267
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 «210> 268 «211> 41 «212» PRT «213» Artificial «<220> <223> Artificial «220> «221> MOD_RES «222» (41) .. (41) «223> AMIDATION
RARE
<400> 268
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu 1 <210> 269 «211> 41 «212» PRT «<213> Artificial «220> «<223> Artificial «<220> «221> MOD_RES «222> (41)..(41) <223> AMIDATION <400> 269
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 «210> 270 «<211> 41 «<212> PRT «213> Artificial «<220> «223> Artificial <220> «221> MOD_RES «<222> {41)..(41) <223> AMIDATION
>400< 270
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val «210> 271 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 271
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 272 «211> 40 «212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
‏<0ا22>‎ ‎>221< MOD_RES >222«< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 272 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile <210> 273 «211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD _RES «222> )1(..)31( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) «223> AMIDATION <400> 273 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile 35 40 <210> 274 <211> 0
BARS
«<212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> {40} .. (40) «223> AMIDATION <400> 274
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile <210> 275 «211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 275
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
YYeo-
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile «210> 276 «<211> 40 «212» PRT «213» Artificial «220 <223> Artificial «220> «<221> MOD_RES «222> (1)... (1) «223> PYRRCLIDONE CARBOXYLIC ACID «220» <221> MOD_RES «222> (40) .. {40} «<223> AMIDATION «<4Q0> 276
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile 35 40 <210> 277 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> {1)..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< >221< MOD_RES >222< )40(..)40( >223< AMIDATION <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile «<210> 278 «<211> 0 «212» PRT «213> Artificial >220< >223«< Artificial «220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 278
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 3S 40
-؟؟١7-‎ <210> 9 <211> 40 <212>= PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 279
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Len Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 0 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (1}..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 2890
-YYA-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 281 <211> 40 «212> PRT >213< Artificial «220> «223> Artificial >220< >221< MOD_RES «222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> «<221> MOD_RES «222> (40}.. (40) «<223> AMIDATION «<400> 281
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30 281 Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 282 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
(1(..)1) <222> ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223<« >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 282 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile‏ 35 283 >210< ‎<21l> 40‏ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220<« ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1{ >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220« ‎MOD_RES‏ >221< )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 283 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1 ‎val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 30 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 40 35
7١7 ٠- «<210> 284 «<211> 0 «212> PRT «213s Artificial «220> «223> Artificial «<220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1} «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <«222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 4 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 285 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial <220> <221> MOD_RES «222» (1)..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40} ..(40) <223> AMIDATION
-؟'٠-‎ <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 286 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..1{40} <223> AMIDATION <4030> 286
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 287 <211> 39 <212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial
<220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> )39(..)39( <223> AMIDATION <400> 2B7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg <210> 8 <21l1l> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> «<221> MOD_RES «222> (1)..{(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES <222> )39(..)39( «223> AMIDATION <400=> 288 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
YY.
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg 35 <210> 289 <211l> 40 «212» PRT «213> Artificial «<220> «223> Artificial «<220> «221> MOD_RES «<222> (1)... (1) «223» PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES 2222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 288 ‎Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys‏ جد 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ ‎20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile ‎«<210> 0 ‎<211> 0 ‎<212> PRT ‎«213> Artificial ‎<220> ‎<223> Artificial ‎>220< ‎<221> MOD_RES ‎<222> (1) ..(1) ‎<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID ‎«<220> ‎<221> MOD_RES ‎«222> (40) ..(40) ‎<223> AMIDATION
71 5- <400> 290
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 291 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial ١ <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 291
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 «210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
YYo- <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 292 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile «<210> 293 «211> 40 «212> PRT «213> Artificial «220> «223> Artificial «220> <«221> MOD_RES «222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 293 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
YY
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «<210> 294 «211> 40 «<212> PRT «<213> Artificial >220< >223< Artificial »220< >221< MOD_RES <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220 <221> MOD_RES <222> (40) .. {40} <223> AMIDATION <400> 4 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile «210> 295 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
-YYY- <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 295
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile «<210> 296 <211> 44 <212> PRT «213> Artificial «<220> «<223> Artificial <220> «221> MOD_RES «222 (44) .. (44) «223> BAMIDATION <400> 296
His His His His His His Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly 1 5 10 15
Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu 20 25 30 31n Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn 35 40 <210> 297 »211< 40 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
«<222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES «222> {40)..(40) «<223> AMIDATION «<4Q00> 297
G1x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 298 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
-79؟7- 299 >210< 40 >211«< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1( ...)1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD _RES‏ >221< )40({.. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 299 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Axg Lys‏ 10 5 1 ‎Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile‏ 35 300 >210< 8 >211<« ‎PRT‏ >212« ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223« >220« ‎MOD_RES‏ >221< )38)..(38( >222<« ‎AMIDATION‏ >223« 300 >400<« ‎Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys Val Ile‏ 15 10 5 1
XE oo 3lu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 301 <211> 40 «212> PRT «213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE «222> (12) ..(12) >223< Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> {1} ..(1)} «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 301
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gla Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 302 «211> 40 «212» PRT <213> artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 302
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 303 <211i> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE «222> )12(..)12( >223< Ala-naphthylalanine «220> <221> MOD_RES «222> (1) ..(1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) ..(40} «<223> AMIDATION
AEA
<400> 303
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 304 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE <222> (12) ..(12) >223< Ala=naphthylalanine «220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40)..(40) «223> AMIDATION <400> 304
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
SVX
<210> 305 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD RES «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 306 <211> 40 <21i2> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12} <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES
>222< (1)..({1) >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 3086
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Giu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 7 »>211< 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBCXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES «222> (40}..(40} <223> AMIDATION <400> 307 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Yéo.
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 308 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_ FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Ala=naphthylalanine «220> «221> MOD_RES «222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD RES z222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 8 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 «210> 308 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial
-Yin- <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)... (12) <223> Ala=naphthylalanine «220> 2221> MOD_RES «222 )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {40)..{40) <223> AMIDATION <400> 309
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 310 «211> 40 «212> PRT «<213> Artificial <220> «223> Artificial «<220> <221> MOD_RES «222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> >221< MOD_RES «222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 310
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
YEV-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 1 <211> 40 «212» PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial «220> <221> MOD 5 <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 311
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 2 <211=> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-1١ ‏اع‎ ‎>220< ‎<221> MOD_RES <222> (40)... (40} <223> AMIDATION <400> 312
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 313 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40}.. (40) <223> AMIDATION <400> 313
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Tle Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
<210> 4 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES >222« (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 314
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 5
١5. @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr ١ 35 «<210> 6 <211> 40 «212> PRT «213> Artificial «220> «223> Artificial «220> «221> MOD_RES «222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «221> MOD_RES «222> (40) ..{40) «<223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile «210> 7 <211> 40 «212> PRT «213> Artificial «220> «223> Artificial <220> «<221> MOD_RES
-١©١٠- >222«< )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< »>221<« 1100 5 <222> (40) .. (40) <223> AMIDATIOCN <400> 317
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile «210> 318 <211> 40 «212> PRT «<213> Artificial >220< >223< Artificial >220< >221< MOD_RES «222> (1)..(1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES «2225 (40)... (40) «<223> AMIDATION <400> 318
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
7 07- <210> 319 <211l> 40 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 319
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile «<210> 320 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «<220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION
Yer. <400> 320
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val ‏ا‎ ‎<210> 321 ٠ <211> 40 <212> PRT «213» Artificial «220> <223> Artificial «220> «221> MOD_RES «222> (1)... {1} «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 321 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Thr Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 322 : <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial
02 <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATICN «400> 322
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys Met Ile 1 5 10 15 @lu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 3 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 323
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Glu Ile Phe Ala Glu Val 35 40 «210> 324 «211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial
-Yoe. <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATICN <400> 324 2sp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Gln Ile Phe Ala His Val «210> 5 «211> 8 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES «222> (38) ..(38) 2223> AMIDATION <400> 325
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15 3lu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 326 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial
You- <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 326
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Asn Ile Phe Ala Asm Val <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 327 bsp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Gln Ile Phe Ala Gln Val 35 40 «210> 8 «<211l> 40 «212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial
١ © <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 328
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala His Ile Phe Ala His Val <210> 329 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 329
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 330 <211> 40 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial
XOoA- «220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 330
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <2#10> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 331
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Glm Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 <210> 332 <211> 8 <212> PRT ١ <213> Artificial <220> <223> Artificial
7 594- <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 332
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 3 >211« 8 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )38(..)38( <223> AMIDATION <4Q0> 333
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 <210> 4 <211> 40 <212= PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial
7 1١- >220< <221> MOD_RES <222> (40) ..(40} <223> AMIDATION <400> 334
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 5 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> «221> 1100 5 »222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 336 «<211> 0 «212> PRT «<213> Artificial «220> >223< Artificial
Ye >220< >221< MOD_RES «222» )40(..)40( >223< AMIDATION <400> 336
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg 1 «210> 337 <211l> 490 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 337
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Tle Phe Asp Arg Val 35 40 <210> 8 «<211> 40 «212> PRT «<213> Artificial «220> «223> Artificial
=X. <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDATION <400> 8
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val <210> 339 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 339
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Tle Phe Ala Ser Val 35 40 «<210> 340 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
<220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 340
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Agn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val «210> 341 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 341
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg 1 35 40 <210> 342 <211i> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial
>220< >221< MOD_RES «222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 342
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 <210> 3 <211l> 40 «212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial «220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 3
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Lieu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 «<210> 344 «211> 8 «212> PRT «213> Artificial >220< «223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 344
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Ile Ile Phe Ala Ser 1 <210> 345 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 345
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40 <210> 346 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< »221< MOD RES «222> {40).. (40) <223> AMIDATION <400> 346
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 347 «211> 40 «212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> «221> MOD RES <222> {1)..{1) <223> ACETYLATICN «<220> «<221> MOD_RES «222> (40) .. (40) «<223> AMIDATION <400> 347
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr @&ln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 «210> 348 <211> 8
<212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221>= MCD_RES <222> )1(..)1( <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATICN <400> 348
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 349 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< »221« MOD 5 <222> )40(..)40( «223> AMIDATION <400> 349
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-YA-
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 350 «211> 490 «<212> PRT <213> Artificial «220> «223> Artificial «220> «221>= MOD_RES «222» {1)..(1) «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES «<222> (40)... (40) «<223> AMIDATION <400> 350
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 351 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
BALCH
«220> <221> MOD 5 <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 351
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gin Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 352 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) «223> AMIDATION <400> 352
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
<210> 3 >211« 40 »212< PRT >213< Artificial >220< «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1}..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES - <222> (40).. (40) «<223> AMIDATION <400> 353
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 354 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( «223> ACETYLATION «<220> <221> MOD_RES <222> )38(..)38( <223> AMIDATICN <4Q0> 4
BAAR
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 5 «<211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) ..)40( «223> AMIDATION <400> 355
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 6 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD RES
(39(..)39) >222« 17 >223< 86 «400» ‎Tle Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu‏ 10 5 1 ‎Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala‏ 30 25 20
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met 35 «210> 7 <211> 40 «212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial «220> «221> MOD_RES «222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD_RES «222> (40)... (40) <223> AMIDATION «400> 357
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 8 «211> 9 <212> PRT <213> Artificial
-١177- >220< >223< Artificial >220< >221< MOD_RES <222> (1)... {1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> {39)..(39) <223> AMIDATION <400> 358
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr <210> 89 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 9
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Glu 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 360 <211> 40 «212> PRT <213> Artifieial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES €222> (1)... (1} <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 360 31x Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Leu 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Bla Thr Ile 35 40 «210> 361 <211> 40 «<212> PRT «213> Artificial «<220> «223> Artificial «<220> <221> MOD_RES «222>= (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
<220> <221> MOD RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 361
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Val 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile «<210> 362 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROCLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 362
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ile Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 3 <211l> 40
-Yvi. «212> PRT «213» Artificial «220> <223> Artificial «<220> «<221> MOD_RES <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> «221> MOD RES «222> (40) ..{40) «223> AMIDATION «<400> 363
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <«210> 364 <211> 40 «212> PRT «213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1})..{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 364
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-TVyY- ١
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 5 <211> 40 «212> PRT <213> Artificial >220< >223< Artificial >220< <221> 1400_+5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220 <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 5
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 ‏ا‎ ‎<210> 366 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION
<400> 366
Ile val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Glu
Gln Ile Leu Ala His Val <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES >222< (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 367
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg His Ala Ala Ala His Ala Ala Ala His Ala Gln Ala 20 25 30
His Ile Leu Ala His 1 35 <210> 368 <211l> 9 «212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION
-Yva. <400> 368
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met <210> 369 «211> 38 «212> PRT >213< Artificial «220> «223» Artificial «220 <221> MOD _RES «<222> (38) ..(38) «<223> AMIDATION <400> 369
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg His Ala His Ala His Ala His Ala His Ala Gln Ala 20 25 30
His Ile Leu Ala His Val 35 «210= 370 «<211l> 8 «212> PRT «213» Artificial «<220> «223> Artificial «<220> <221> MOD RES «<222> (38) ..1(38) «<223> AMIDATION
“YAS «<400> 370
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Ser Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «210=> 371 «211> 38 «212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial <220> «221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 371
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile His Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 «210> 372 <211> 40 «212> PRT 2213> Artificial <«220> <223> Artificial »220< <221> MOD RES <222> (1) ..(1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
<220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 372 3lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 373 «211> 40 «212> PRT «<213> Artificial >220< «223> Artificial «220> «221> MOD_RES «222> (1) ..(1) «<223> PYRROCLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> >221< MOD_RES «222> (40)... (40) «223> AMIDATION «<400> 373
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40
-YAY- «210> 4 <211l> 40 «212> PRT «213> Artificial «220> «223> Artificial «220> >221< MOD_RES «222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «<220> <221> MOD RES «222> (40) ..{(40) <223> AMIDATION <400> 374
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> «<221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 375
TAY.
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 6 <21l> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <«222> (1) ..{(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210=> 7 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
>222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 378 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..{1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES «222» (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 378
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40
-YAe- <210> 379 <211> 40 «212> PRT «213» Artificial «220> «223> Artificial >220< «221> MOD 5 <222> )1(..)1( «223> PYRROLIDCNE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD 5 <222> {40} ..)40( «223> AMIDATION <400> 379
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 380 «<211> 40 «212» PRT «213> Artificial >220< <223> Artificial «<220> <221> MOD 5 «222> (1)... (1) «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
<400> 0
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 381 «211> 40 <212> PRT «213> Artificial «220> «223> Artificial «220> <221> MOD RES «222> )1(..)1( «223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> «221> MOD_RES «222> (40) ..{40) «<223> AMIDATION «<400> 381
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 382 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223» Artificial
-YAY- >220< <221> 1400 5 «222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID «220> <221> MOD_RES <222> (40}.. (40) «<223> AMIDATION «<400> 382
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 383 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 «<210> 384 «211> 40 «<212> PRT «<213> Artificial «220> «223> Artificial «220> <221> MOD_RES =222> (40)... (40) «223> AMIDATION «<400> 4
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 5 <211> 40 <212> PRT «213» Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) «223> AMIDATION <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 386 <211> 40 <212> PRT «213> Artificial <220> «223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 6
Agp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 387 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <d22> (40) ..(40} <223> AMIDATION <400> 7
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Yq.-
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 8 >211« 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 388
Glu Asp Leu Pro Leu 1 5 <210> 389 «<211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 389
Asp Asn Pro Ser Leu : 1 5 <210> 390 <211> 5 «212> PRT <213> artificial «220» <223> artificial <400> 390
Asp Asp Pro Pro Leu 1 5 <210> 391 >211« 5 <212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <220> <221> MOD_RES
<222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 391
Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT «213» artificial <220> <223> artificial <400> 392
Ser Gln Glu Pro Pro Ile 1 5 <210> 393 <211l> 6 «212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial «<400> 3
Ser Glu Glu Pro Pro Ile 1 5 «<«210> 394 «<211> 5 <212> PRT «213> artificial «<220> «223> artificial <400> 394
Thr Lys Phe Thr Leu 1 5 «<210> 5 <211> 6 <212> PRT «213» artificial
»>220< <223> artificial <400> 395
Ser Gln Glu Ile val Leu 1 5 «210> 396 «211l> 6 «<212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <400> 6
Ser Glu Glu Ile Val Leu 1 5 «<210> 7 «211 6 «<212> PRT «213» artificial «<220> «<223> artificial «<400> 397
Asp Asn Pro Ile Val Leu 1 5 <210> 398 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <«<220> «<223> artificial <400> 398
Thr Lys Ile Val Leu 1 5 <210> 399 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
<220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 399
Glx Gly Ile Val Leu 1 5 <210> 400 <21ll> 6 <z212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <400> 400
His His His His His His 1 5 <210> 401 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 401
Ser Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> 402 <21l> 6 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial «<400> 402
Ser Thr Lys Phe Thr Leu 1 5
<210> 403 <211l> © <212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <220> >221< MOD_RES «<222> )2(..)2( «<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 403
Ser Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 «210> 404 «211» 6 «212> PRT «213> artificial «220» «<223> artificial «<400> 404
Asn Asp Asp Pro Pro Ile 1 5 «<210> 405 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 5
Ser Ile Asp Leu 1 «210> 406 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
Yo. «223> artificial <400> 406
Ser Leu Asp Val 1 <210> 407 <211> 4 «212> PRT «213> artificial «<220> «223> artificial «<400> 407
Ser Leu Asp Leu 1 «<210> 408 <211> 4 «212> PRT «213> artificial «220> <223> artificial <400> 408
Ser Ile Asp Ile 1 <210> 409 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 409
Ser Ile Asp Val 1 . <210> 410 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
REL
«<223> artificial <400> 410
Val Leu Ile Asp Leu 1 5 «210> 411 «<21l> 5 «<212> PRT «213> artificial «<220> «<223> artificial <400> 411
Val Leu Phe Asp Val 1 5 «<210> 412 «211> 5 «<212> PRT >213< artificial «<220> «<223> artificial <400> 412
Val Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 413 <211l> 5 «<212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <400> 413
Ile Leu Phe Asn Ile 1 5 <210> 414 «<211> 5 <212> PRT «213> artificial
-Yiv. «223> artificial <400> 414
Leu Leu Tle Glu Ile 1 5 «<210> 5 ‏َي«‎ 2 1 1 > 5 «<212> PRT «213> artificial «220> <223> artificial «<4(0> 415
Leu Leu Phe Asn Ile 1 5 «<210> 416 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 416
Ile Leu Leu Glu Gln 1 5 <210> 417 <211> 5 <«212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 7
Ile Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 418 «211> 5 <212> PRT <213> artificial
-7 7- >223< artificial <400> 418
Ile Leu Leu Glu Ile 1 5 «210> 4189 >211< 5 «212> PRT «<213> artificial «<220> «<223> artificial <400> 419
Thr Leu Leu Glu Leu 1 5 <210> 420 »211« 5 «212» PRT «213> artificial «<220> >223< artificial «<400> 420
Lys Met Ile Glu Ile 1 5 «210> 421 «211> 5 «212> PRT «<213> artificial «<220> «223> artificial <400> 421
Lys Val Ile Glu Ile 1 5 <210> 422 <211> 5 «212» PRT <213> artificial
»223< artificial »400< 2
Glu val Leu Glu Met 1 5 <210> 423 <211> 5 «212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial «<400> 423
Glu Met Ile Glu Ile 1 5 «<210> 424 «211l> 5 <212> PRT «213» artificial <220> «223> artificial <400> 424
Glu 731 Ile Glu Ile 1 5 <210> 425 «<211l> 5 <212>» PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 425
Glu Ala Ile Glu Ile 1 5 <210> 426 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
-_- 1 *# #٠ »223< artificial <400> 426
Glu Thr Ile Glu Ile
L 5 <210> 427 «211l> 5 «<212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <400> 427
Glu Ile Ile Glu Ile 1 5 «210> 8 «<211> 5 «<212> PRT <213> artificial «220» <223> artificial <400> 428
Glu Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 429 «<211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> «223» artificial <400> 9
Asn Met Ile Glu Met 1 5 <210> 0 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
-١ .٠- <223> artificial <400> 430
Asn Met Ile His Arg 1 5 <210> 431 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 431
Asn Met Ile His Met 1 5 <210> 432 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 432
Gln Met Met Glu Met 1 5 <210> 433 <211> 5 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 433
Leu Leu Phe Asn Ile 1 5 <210> 434 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
I gr <223> artificial <400> 434
Ser Arg Ala Glu 1 <210> 435 <211> 4 «212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 5
Glu Lys Ala Arg 1 ٍ <210> 6 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 6
Glu Arg Ala Arg 1 <210> 437 «<211> 4a <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 437
Glu Lys Gln Glu 1 <210> 438 <211l> 4 «212> PRT <213> artificial
7.7 >223< artificial >400< 8
Thr Lys Asp Arg 1 «<210> 439 «<211> 4 «<212> PRT «<213> artificial «<220> «223> artificial «<400> 439
Thr Lys Ala Asp 1 «210> 440 «<211> 4 «212» PRT «213> artificial «220> «223> artificial <400> 440
Ala Lys Ala Arg 1 <210> 441 <211l> 4 «212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 441
Ala Lys Gln Arg 1 <210> 442 «211> 4 <212> PRT <213> artificial
J i «223> artificial <400> 442
Glu Arg Gln Arg 1 <«210> 443 »>211« 4 «212> PRT «213» artificial <220> «223> artificial <400> 443
Ala Lys Ala Glu 1 <210> 444 <211> 4 <212> PRT <213> artificial 2220> «223» artificial <400> 444 (3lu Arg Ala Glu 1 »210« 445 2211> 4 . «212» PRT <213> artificial »220< ‏ا‎ ‎«223> artificial <400> 5
Ala Arg Gln Arg 1 <210> 56 «211> 4 «<212> PRT «213> artificial
Yeoo «223> artificial <400> 446
Glu Lys Gln Arg 1 <210> 447 <211> 4 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 447
Thr Lys Ala Asn 1 <210> 8 >211« 4 <212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial <400> 448
Thr Lys Ala Arg 1 <210> 449 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> «223» artificial <400> 449
Glu Ala Ala Arg 1 «210> 450 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
- Y . ht - <223> artificial <400> 450
Glu Arg Gln Glu 1 <210> 451
Ld 2 1 1 > 4 «212> PRT «213> artificial «<220> «223> artificial <400> 451
Ala Arg Ala Asp 1 «<210> 452 <211> 4 <212> PRT «213> artificial «<220> «<223> artificial <400> 452
Glu Lys Thr Gln 1 <210> 453 <211> 4 «212» PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 453
Ala Arg Ala Arg 1 <210> 454 «211> 4 <212> PRT <213> artificial
J ‏لاه‎ ‎»223< artificial <400> 454
Ala Arg Ala Glu 1 «210> 455 «211l> 4 <212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <400> 455
Ala Arg Gln Glu 1 «210> 456 «211> 4 <212> PRT «213» artificial «220> «223» artificial <400> 456
Ala Lys Gln Glu 1 «<210> 457 «211> 4 «212> PRT «213> artificial «<220> «223> artificial <400> 457
Thr Arg Ala Asp 1 «210> 458 «<211> 4 <212> PRT «<213> artificial
7 ‏حل‎ ‎>223< artificial <400> 458
Ala Lys Ala Asp 1 «210> 459 «211> 4 «<212> PRT «213> artificial «<220> «223> artificial <400> 459
Thr Arg Ala Arg 1 <210> 460 «<211> 6 <212> PRT <213> artificial «220> <223> artificial <400> 460
Ala Ala Arg Glu Gln Ala 1 5 <210> 461 <21l> 6 «212» PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 461
Lys Glu Lys Lys Arg Lys 1 5 «<210> 462 <211> 6 <212> PRT <213> artificial
-7 ١- »223< artificial <400> 462
Ser Gln Arg Glu Arg Ala 1 5 2210> 3 <211l> © «212> PRT 2213> artificial <220> «223> artificial <400> 463
Lys Glu Lys Gln Gln Ala 1 5 <210> 464 «211l> 6 «212> PRT «213> artificial <7 2 2 0 > «223> artificial <400> 464
Gln Leu Ala Gln Gin Ala 1 5 «210> 5 «211> 10 «212> PRT <213> artificial «<220> «223» artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..{10) <223> AMIDATION <400> 5
Ala Ala Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr val 1 5 10
I ul - <210> 466 «211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES «222> {10)..(10) <223> AMIDATION <400> 466
Ala Ala Gln Glu Gln Ile Leu Ala His Val 1 5 10 «210> 467 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> «223> artificial z220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> BAMIDATION «<400> 467
Ala Asn Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile 1 5 10 2210> 468 <211=> 10 «212> PRT <213> artificial <220> <223> Artificial <220> «221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 468
=i.
Ala Asn Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 <210> 469% <211> 19 «<212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES «222> (10) ..(10} <223> AMIDATION <400> 469
Ala Asn Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile 1 5 10 «<210> 470 <211> 10 «<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> {10} .. (10) <223> AMIDATION <400> 470
Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10 <210> 471 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) «223> AMIDATION
-؟١٠١-‎ <4Q0> 471
Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 472 «211> 10 «<212> PRT «213> artificial «<220> «223» artificial «<220> >221< MOD RES «222> (10)..(10} <223> AMIDATION <400> 472
Ala Asn Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile 1 5 10 «<210> 3 <211> 10 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial «<220> <221> MOD_RES «222> (10)... (10) «223> AMIDATION <400> 473
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 >210< 474 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
-7 ١١ <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..{(10) <223> AMIDATION <400> 474
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Ley Ala Gln Ile 1 5 10 <210> 475 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES «222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 475
Ala Asn Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg val 1 5 10 <210> 476 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> ‏ل‎ ‎<221> MOD RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 476
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 1 5 10 <210> 477 <211> 10 <212> PRT <213> artificial
-؟١-‎ >220< <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10}..(10) <223> AMIDATION <400> 477
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 478 <211> 10 <212> PRT «213> artificial <220> «223» artificial <220> «221> MOD RES «222% (10) ..{(10) <223> AMIDATION <400> 478
Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10 <210> 479 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 479
Ala Asn Asn Arg Leu Ley Leu Asp Thr Ile 1 5 10
Yye. <210> 480 <211> 10 <212>»> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> )10(..)10( <223> AMIDATION <400> 480
Glu Gln Asn Ala His Ile Phe Ala His Val 1 5 10 <210> 481 <211> 10 <«212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <220> <221> MOD_RES «222> {10)..{(10) «<223> AMIDATION <400> 481
Glu Gln Asn Ala Gln Ile Phe Ala Hig val 1 5 10 <210> 482 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES > 222< )10(..)10( <223> AMIDATION <400> 482
RAR
3lu Gln Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 1 5 10 <210> 483 «211> 10 z212> PRT »213< artificial <220> <223> artificial »220< »>221< MOD _RES <222> (10) .. (10) «223> AMIDATION <400=> 483
Glu Gln Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val 1 5 10 «210> 484 «211> 10 «212» PRT «213> artificial <220> «223> artificial 220 «221> MOD 5 «<222> (10}.. (10) «<223> AMIDATION <400> 484
Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 «<210> 5 »>211<«< 10 ‎PRT‏ <2د12د» ‎>213< artificial ‎>220< ‎<223> artificial ‎<220> ‎<221> MOD RES ١ >222< )10(..)10( ‎<223> AMIDATICN
١1 7- <400> 485
His Ala Gln Ala His Ile Leu Ala His Val 1 5 10 <210> 486 <211> 10 <212> PRT <213» artificial <220> «223» artificial <220> <221> MOD RES <222> (10)..{10) «<223> AMIDATION <400> 486
His Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 7 «<211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 487
His Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 488 «<211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
YY A- «<220> «221> MOD RES «222> (10) ..(10) «<223> AMIDATION <400> 488
His Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 «210> 489 <211> 10 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> {10).. (10) <223> AMIDATION <400> 489
His Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg 1 1 5 10 «<210> 490 <21l> 10 <212> PRT ١ >213< artificial <220> <223> artificial <220> «221» MOD _RES <222> (10) ..({(10) <223> AMIDATION <400> 0
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val - 1 5 10 <210> 491 <211> 10 «<212> PRT <213> artificial
-Yya- <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10}..(10) <223> AMIDATION <400> 11
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 «210> 492 «211> 10 «212s PRT <213> artificial «220» «223> artificial «220> <221> MOD_RES «222> (10).. (10) <223> AMIDATION «400> 492
Thr Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 «210> 493 «211> 10 «<212> PRT «213> artificial «220> «223> artificial «<220> «<221> MOD RES «222> (10} .. (10) <223> AMIDATION <400> 493
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn 1 5 10
-١ ١ ٠١- <210> 494 <211> 10 «<212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <220> <221> MOD 5 <222> )10(..)10( <223> AMIDATION <400> 494
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 5 »211« 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> (10) .. {10} «223> AMIDATION <400> 495
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr 1 1 5 10 <210> 496 «<211l> 0 <212> PRT «213> artificial >220< >223< artificial >220< <221> MOD_RES <222> (10) .. (210) <223> AMIDATION <400> 496
-؟؟7٠-‎
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 1 5 10 <210> 497 <211> 10 <212> PRT »213< artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES «222» (10}..(10) «223> AMIDATION <400> 497
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10 «210> 498 <211> 10 <212> PRT «213> artificial «220> «223> artificial <220> <221> MOD RES «<222> (10) ..{10) «223> AMIDATICON «<400> 498
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val 1 5 10 «<210> 499 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> {10} .. (10) <223> AMIDATION
-7 7١ - <400> 499
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 1 5 10 <210> 500 <211> 10 «212> PRT «213» artificial <220> «223> artificial <220> <221> MOD_RES «<222> (10)..{(10} <223> AMIDATION <400> 500
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10 <210> 501 <211> 10 «212> PRT «213> artificial >220< >223< artificial «220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10} <223> AMIDATION <400> 501
Thr Thr Gln Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 502 <211> 0 <212> PRT «213> artificial <220> <223> artificial
7 ١١ - <220> <221> MOD RES <222> (10) ..(10) «<223> AMIDATION <400> 2
Thr Thr Val Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 503 <21i> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES «222> (1) ..{1; <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 503
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro 1 5 10 <210> 504 <211l> 4 «<212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 504
Leu Leu Arg Lys 1 «<210> 5 <211l> 13 <212> PRT «213s artificial <220> «223» artificial <4Q00=> 5
١77 5-
Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys @ln Gln Ala 1 5 10 <210> 56 «<211> 6 <212> PRT «213> artificial <220> «223> artificial <400> 506
Pro Ser Leu Ser Ile Asp 1 5 «210> 507 «<211> 22 «<212> PRT <213> artificial «220> «223» artificial <400> 507 leu Leu Arg Thr Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu 1 5 10 15
Brg Ala Glu Gln Asn Ala <210> 8 <211l= 37 <212> PRT «213» Artificial «220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (37)..{(37) <223> AMIDATION <400> 508
Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu 1 5 10 15
-YYo.
Ile Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg Val <210> 39 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 59
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 510 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 510
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
RARE
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val «<210> 51 »211« 8 «<212> PRT «213> Artificial «220> <223> Artificial «220> «221» MOD RES <222> (38}..(38} «<223> AMIDATION «400> 1
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 512 «211> 38 <212> PRT «213> Artificial >220< «223> Artificial «<220> «221> MOD_RES «222> (38) ..(38) «223> AMIDATION <400> 512 116 val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 513 <211> 40 «212» PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 513
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Asn Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 514 <211l> 40 «212» PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) «223> AMIDATION
<400> 514
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 5 <21l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION «<400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 86 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
6 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr‏ 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏ 35 7 «210» 40 >211<« ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )40( ...}40{ >222< ‎AMIDATION‏ >223« 517 >400< ‎Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr‏ 15 10 5 1 ‎Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu Gln‏ 30 25 20 ‎Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val‏ 40 35 8 >210< 40 >211« ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213« >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )40( ..)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223<
1١ ١- <400> 8
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 519 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial «220> <223> Artificial > 220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> 17 <400> 9
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg 1 35 40 «210> 0 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial «<400> 520
Glu Lys Gln Gln
<210> 521 >211< 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 521
Ala Ala Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 522 «<211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 522
Lys Glu Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 523 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <400> 523
Lys Glu Lys Asn Gln Ala 1 5 <210> 524 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 54
Lys Gln Arg Glu Arg Ala 1 5
<210> 525 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <400> 525
Lys Glu Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> 526 «<211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 6
Lys Glu Lys Glu Arg Ala 1 5 «210> 527 <211> 65 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial <400> 527
Lys Glu Lys Gln Arg Ala 1 5 <210> 8 <21l1l> 6 >212« PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <400> 8
Ala Glu Ala Ala Ala Lys 1 5
<210> 59 <21l> 6 <212> <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 9
Ala Ala His Ala Ala Ala 1 5 <210> 530 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 530
His Ala His Ala His Ala i 5

Claims (1)

  1. :© عناصر_ الحماية ‎-١ ١‏ ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة (1): ‎Y‏ وكتساتموو التو لقلى ‎_ZGPPISIDLPX ;,X ;;LLRKX‏ ‎NAX 36 X37LX50X40X41 v‏ ‎Xp ¢‏ تختار من ‎LY F‏ ]و ‎¢T‏ ‏8 ورك تختار من 0؛ ‎W‏ و ‎tY‏ ‎Xi 1‏ تختار من أو ‎tM‏ ‏ل ‎Xs;‏ تختار من 1 و ‎(A‏ ‎X33 A‏ تختار من ‎5s N‏ 1 ‎X36 A‏ تختار من ‎R‏ و ‎tL‏ ‏أ ‎X39‏ تختار من ‎gL‏ ] ¢ ‎Xs ١‏ تختار من ‎(A 3D‏ ض ب ‎Xyo‏ تختار من 1 و ؛ ‎VY‏ :مكار تختار من 1و ؟؛ ‎Vi‏ وبديلاتها. ‎١‏ ¥- ببتيدات طبقا للعنصر ‎Ady)‏ ‏"0 ينل تختار من 1 1 و ‎Y‏ ‎١‏ *- ببتيدات طبقا للعنصر ١؛‏ وفيه ورك ورخر كل علي حده تختار من المجموعة المتكونتة من ‎YQ FQ‏ ‎LY LQ YW ~~ ¢‏ كل و ‎TY‏ ‎١‏ - ببتيدات طبقا للعنصر ١؛‏ وفيه
    -5 7 ل ‎X55 X33‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎TT 5 AN‏ ‎=o ١‏ ببتيدات طبقا للعنصر ‎ay)‏ ‎Y‏ 7ك كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎RI SLL (RL‏ ‎١‏ = ببتيدات ‎ala‏ للعنصر ‎١‏ ؛ وفيه ‎X30X 90X41‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎ARI «DTI‏ ‎(DRV (ATI 3‏ ر انعط ‎١‏ 7“- ببتيدات ‎Wh‏ للعنصر ؟؛ وفيه ¥ وكوك كلا من ‎aan‏ من المجموعة المتكونة صن ‎TT KE AN‏ ‎١‏ /- ببتيدات طيقًا للعنصر ‎JY‏ 4 48 ‎X36X37 Y‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من بلكل ‎LL‏ و ‎RI‏ ‎١‏ 4- ببتيدات طبقا للعتصر ‎oF‏ وفيه؛ ‎XpoXgoXar >‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎ARI DTI‏ ل ‎ARV :DRV (ATI‏ ‎-٠ ١‏ ببتيدات طبقا للعنصر ‎of‏ وفيه؛ ‎X36X 37 \‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎(RL‏ لآو ‎RI‏ ‎-١١ BR‏ ببتيدات طبقا للعنصر ‎of‏ وفيه؛ ‎Af‏ ا كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎ARI (DTI‏ ‎ARV DRV (ATI 1‏
    ‎Y \‏ = ببثيدات ‎Lala‏ للعنصر ©( وفيه؛ ‎X30X 0X‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎«ARI «DTI‏ ؟ٍ ‎(ATI‏ اتغانالء و ‎ARV‏ ‎YYW ١‏ ببتيدات ‎Gla‏ للعنصر 7؛ وفيه؛ ‎Y‏ 7 كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎LL «RL‏ و ‎RI‏ ‎١‏ 4- ببتيدات طبقا للعنصر 7 وفيه؛ ل ‎X30 XX‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎«ARI (DTI‏ ‎DRV (ATI 3‏ رو ‎ARV‏ ‎Glan =Yo ١‏ طبقا للعنصر ‎٠‏ وفيه؛ ‎X30X 40X41 A‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة مسن ‎«ARI (DTI‏ ‎DRV ATI ¥‏ و ‎ARV‏ ‎١‏ 4- ببتيدات طبقا لأي من العناصر » تختار من المجموعة المتكونة من تتابع رقم: ‎(YEE (YY‏ ملكا خغاء )10( ‎(YVR (YVA‏ تغخلت لغلغت أ ‎JOY (Vol (Ye. (Ed (YY‏ 8 لحار ‎=\Y ١‏ طريقة لمنع أو علاج ‎uaa‏ يتوسط +امغز) فيه تتضمن علي إعطاء ‎Jie Y‏ في حاجة إلي ذلك العلاج؛ كمية أمنه وفعالة من ببتيد كما في عنصر
    .١ ‏الحماية‎ 3 : ‎YA ١‏ - حمض نووي مفصول يحمل شفرةٌ ببثيد كما في أي من عناصسر 0 الحماية السابقة.
    بلالا ‎١‏ 4- جسم مضاد مفصول خاص ببتيد كما في أي من عناصر الحماية ‎Y‏ السابقة. ‎-٠٠ ١‏ تركيب صيدلي يتضمن علي: أ- كمية آمنة وفعالة من ببتيد طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ و ‎Y‏ ب- مادة حاملة مقبولة صيدليا. ‎-7١ ١‏ مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط ‎CRE,R‏ فيه يتضمن 7 علي: و أ- ببتيد كما في أي من عناصر الحماية السابقة في صورة وحدة جرعة؛ و ¢ ب- تعليمات للاستخدام
SA3230565A 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 SA03230565B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34911702P 2002-01-16 2002-01-16
US37633702P 2002-04-29 2002-04-29
US38889502P 2002-06-14 2002-06-14
US41198802P 2002-09-19 2002-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA03230565A true SA03230565A (ar) 2005-12-03
SA03230565B1 SA03230565B1 (ar) 2006-10-31

Family

ID=27617822

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3230565A SA03230565B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA03230564D SA03230564A (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA3230564A SA03230564B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03230564D SA03230564A (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA3230564A SA03230564B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Country Status (30)

Country Link
US (7) US7192923B2 (ar)
EP (4) EP1724283B1 (ar)
JP (3) JP4508649B2 (ar)
KR (3) KR100735586B1 (ar)
CN (3) CN100475844C (ar)
AR (3) AR038142A1 (ar)
AT (4) ATE398632T1 (ar)
AU (2) AU2003205197B2 (ar)
BR (3) BR0306878A (ar)
CA (3) CA2470731C (ar)
CY (1) CY1106133T1 (ar)
DE (4) DE60318547T2 (ar)
DK (2) DK1465923T3 (ar)
ES (4) ES2299701T3 (ar)
HK (1) HK1078095A1 (ar)
IL (5) IL162530A0 (ar)
MA (3) MA27592A1 (ar)
MX (3) MXPA04006883A (ar)
MY (1) MY140306A (ar)
NO (3) NO20043371L (ar)
NZ (3) NZ533599A (ar)
PE (3) PE20030747A1 (ar)
PL (3) PL373529A1 (ar)
PT (2) PT1465923E (ar)
RU (1) RU2294333C2 (ar)
SA (3) SA03230565B1 (ar)
SI (1) SI1465921T1 (ar)
TW (3) TW200302278A (ar)
WO (3) WO2003062269A2 (ar)
ZA (1) ZA200404995B (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2427490A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Methods for improving the antagonistic/agonistic properties of peptidic antagonists/agonists of the corticotropin-releasing factor receptor (crfr)
US7192923B2 (en) * 2002-01-16 2007-03-20 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists
WO2005103690A2 (en) * 2004-04-24 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with corticotropin releasing hormone receptor 2 (crhr2)
WO2006110413A2 (en) * 2005-03-30 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Haemophilus influenzae type b
US7815905B2 (en) 2006-01-27 2010-10-19 Research Development Foundation Methods of increasing insulin sensitivity or decreasing insulin secretion by administering corticotropin releasing factor receptor-2 inhibitors
JP2010538993A (ja) * 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト ペプチドＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓの治療剤としての使用
WO2009046874A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Therapeutic combination of trh-potentiating peptide and stresscopin
WO2009040027A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide stresscopin as a therapeutic agent
KR20110091720A (ko) * 2008-11-04 2011-08-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｒｈｒ2 펩티드 작용제 및 이의 용도
EP2206726A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-14 Universite Joseph Fourier Non-invasive tools for detecting vulnerable atherosclerotic plaques
WO2011057027A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv Method for treating heart failure with stresscopin-like peptides
WO2013063046A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Research Development Foundation Methods for increasing insulin secretion by co-stimulation of corticotropin-releasing factor receptors
PL2814513T3 (pl) * 2012-02-14 2018-06-29 The Regents Of The University Of California Układowe dostarczanie i regulowana ekspresja genów parakrynnych w chorobach sercowo-naczyniowych i innych stanach
JOP20170153A1 (ar) * 2016-07-15 2019-01-30 Lilly Co Eli نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة
WO2018075973A2 (en) * 2016-10-20 2018-04-26 Cortene Inc. Methods of treating diseases resulting from a maladapted stress response
CN110755434B (zh) * 2018-07-27 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5235036A (en) * 1991-05-31 1993-08-10 The Salk Institute For Biological Studies Crf analogs
EP0860501A3 (en) 1994-06-14 1999-05-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Corticotropin-releasing factor2 receptors
US5786203A (en) * 1994-06-14 1998-07-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Isolated nucleic acid encoding corticotropin-releasing factor2 receptors
US5663292A (en) * 1994-12-12 1997-09-02 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF analogs
US5824771A (en) 1994-12-12 1998-10-20 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF agonists
US5660824A (en) 1995-05-24 1997-08-26 Grabstein; Kenneth H. Muscle trophic factor
WO1997000063A2 (en) 1995-06-13 1997-01-03 The Salk Institute For Biological Studies Urocortin peptides
US5869450A (en) 1996-03-06 1999-02-09 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory compositions and method with corticotropin-releasing factor analogs
KR100879232B1 (ko) 2000-08-04 2009-01-20 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 우로코르틴 단백질 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20020082409A1 (en) 2000-10-26 2002-06-27 Hsu Sheau Yu Stresscopins and their uses
US6670140B2 (en) * 2001-03-06 2003-12-30 The Procter & Gamble Company Methods for identifying compounds for regulating muscle mass or function using corticotropin releasing factor receptors
US7192923B2 (en) * 2002-01-16 2007-03-20 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO20043371L (no) 2004-10-06
IL162530A0 (en) 2005-11-20
MXPA04006883A (es) 2004-12-06
PL373529A1 (en) 2005-09-05
CA2470743A1 (en) 2003-07-31
EP1465923B1 (en) 2007-05-16
BR0306878A (pt) 2004-10-26
MA27592A1 (fr) 2005-11-01
BR0306826A (pt) 2005-09-06
KR20040082392A (ko) 2004-09-24
KR20040082389A (ko) 2004-09-24
IL162431A0 (en) 2005-11-20
WO2003062269A2 (en) 2003-07-31
CA2470656A1 (en) 2003-07-31
NZ533598A (en) 2007-03-30
EP1724283B1 (en) 2008-06-18
TW200302278A (en) 2003-08-01
BR0306838A (pt) 2005-04-05
CA2470656C (en) 2011-06-28
US20100197579A1 (en) 2010-08-05
TWI300442B (en) 2008-09-01
EP1465922B1 (en) 2008-01-09
KR100758857B1 (ko) 2007-09-14
MY140306A (en) 2009-12-31
CN1617885A (zh) 2005-05-18
WO2003062269A3 (en) 2003-11-06
DE60321730D1 (de) 2008-07-31
DE60318547D1 (de) 2008-02-21
DE60307044T2 (de) 2007-02-15
US7192924B2 (en) 2007-03-20
WO2003062277A1 (en) 2003-07-31
TW200302276A (en) 2003-08-01
EP1465921B1 (en) 2006-07-26
DE60313845D1 (de) 2007-06-28
PL371364A1 (en) 2005-06-13
AR038142A1 (es) 2004-12-29
TW200302277A (en) 2003-08-01
US20060025339A1 (en) 2006-02-02
DE60307044D1 (de) 2006-09-07
CN1617887A (zh) 2005-05-18
CN100475844C (zh) 2009-04-08
PT1465923E (pt) 2007-08-06
SI1465921T1 (sl) 2006-10-31
NO20043366L (no) 2004-10-06
ES2309909T3 (es) 2008-12-16
CN100391972C (zh) 2008-06-04
CA2470743C (en) 2011-12-13
NZ533599A (en) 2007-03-30
ATE383372T1 (de) 2008-01-15
AR038143A1 (es) 2004-12-29
US20030148957A1 (en) 2003-08-07
US6936585B2 (en) 2005-08-30
ATE334147T1 (de) 2006-08-15
AU2003205197B2 (en) 2006-03-02
EP1724283A3 (en) 2007-04-11
ATE362488T1 (de) 2007-06-15
AR038144A1 (es) 2004-12-29
SA03230564B1 (ar) 2006-10-31
JP2005521387A (ja) 2005-07-21
WO2003062268A3 (en) 2003-11-27
CA2470731A1 (en) 2003-07-31
US7608701B2 (en) 2009-10-27
CN1617886A (zh) 2005-05-18
PT1465921E (pt) 2006-12-29
MA27590A1 (fr) 2005-11-01
KR100758858B1 (ko) 2007-09-14
JP4508648B2 (ja) 2010-07-21
ATE398632T1 (de) 2008-07-15
PE20030974A1 (es) 2003-12-26
US20090124793A1 (en) 2009-05-14
NO20043396L (no) 2004-10-06
US7897731B2 (en) 2011-03-01
US20030148956A1 (en) 2003-08-07
ES2287484T3 (es) 2007-12-16
RU2004124847A (ru) 2005-04-20
NZ533600A (en) 2007-02-23
US20030148958A1 (en) 2003-08-07
MA27591A1 (fr) 2005-11-01
CA2470731C (en) 2011-06-21
US20080004435A1 (en) 2008-01-03
MXPA04006885A (es) 2004-12-06
PE20030849A1 (es) 2003-12-01
US7462597B2 (en) 2008-12-09
ES2269976T3 (es) 2007-04-01
DE60318547T2 (de) 2008-12-24
PE20030747A1 (es) 2003-10-23
IL162529A0 (en) 2005-11-20
RU2294333C2 (ru) 2007-02-27
US7632933B2 (en) 2009-12-15
KR20040082390A (ko) 2004-09-24
SA03230564A (ar) 2005-12-03
AU2003237419B2 (en) 2006-04-13
WO2003062268A2 (en) 2003-07-31
DK1465923T3 (da) 2007-07-02
KR100735586B1 (ko) 2007-07-04
IL197774A0 (en) 2009-12-24
IL196384A0 (en) 2011-07-31
PL373139A1 (en) 2005-08-22
EP1465922A2 (en) 2004-10-13
EP1465921A2 (en) 2004-10-13
CY1106133T1 (el) 2011-06-08
ZA200404995B (en) 2005-06-29
SA03230565B1 (ar) 2006-10-31
DK1465921T3 (da) 2006-11-27
US7192923B2 (en) 2007-03-20
JP2005525101A (ja) 2005-08-25
ES2299701T3 (es) 2008-06-01
HK1078095A1 (en) 2006-03-03
EP1465923A1 (en) 2004-10-13
MXPA04006884A (es) 2004-12-06
JP4489434B2 (ja) 2010-06-23
DE60313845T2 (de) 2008-01-31
JP2005522191A (ja) 2005-07-28
JP4508649B2 (ja) 2010-07-21
EP1724283A2 (en) 2006-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7608701B2 (en) Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists
AU2003237419A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
AU2003205197A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
CN100480267C (zh) 促肾上腺皮质激素释放因子2受体激动剂
RU2305110C2 (ru) Агонисты рецептора кортикотропин-рилизинг фактора 2 и их применение