MXPA04006884A

MXPA04006884A - Agonistas del receptor 2 del factor de liberacion de corticotropina.

Info

Publication number: MXPA04006884A
Application number: MXPA04006884A
Authority: MX
Inventors: Wieslaw Adam Mazur
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2002-01-16
Filing date: 2003-01-16
Publication date: 2004-12-06
Also published as: NO20043371L; IL162530A0; MXPA04006883A; PL373529A1; CA2470743A1; EP1465923B1; BR0306878A; MA27592A1; BR0306826A; KR20040082392A; KR20040082389A; IL162431A0; WO2003062269A2; CA2470656A1; NZ533598A; EP1724283B1; TW200302278A; BR0306838A; CA2470656C; US20100197579A1

Abstract

Los derivados del factor de liberacion de corticotropina aislados y ACIDOS nucleicos que lo codifican, son eficaces en el tratamiento de trastornos modulados por el receptor 2 del factor de liberacion de corticotropina, como lo es la distrofia muscular.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR 2 DEL FACTOR DE LIBERACION DE CORTICOTROPINA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con el uso de novedosos péptidos y ácidos nucleicos que los codifican, para el tratamiento de trastornos modulados por el CRF2R.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Crfr y liqandos A la fecha se han identificado por lo menos dos receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF por sus siglas en inglés) (CRF^ y CRF2R) que pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G (GPCR por sus siglas en inglés). La activación de agonistas del CRFT R O del CRF2R da lugar a la activación Gas de la adenilatociclasa. La adenilatociclasa cataliza la formación del AMPc, el cual a su vez tiene múltiples efectos, entre los que se incluyen la activación de la proteína cinasa A, la liberación de calcio intracelular y la activación de la proteína cinasa activada por mitógeno (cinasa MAP). En otros estudios, el aumento en la síntesis de inositol trifosfato intracelular posterior a la activación de agonistas de receptores del CFR, sugiere que los CRFRs también se acoplan a Gaq.

El CRF^ y el CRF2R se han clonado a partir de humanos, ratas, ratones, pollos, vacas, bagres, ranas y ovejas. Tanto el CRF^ como el CRF2R tienen patrones de distribución únicos. En los seres humanos se han clonado tres isoformas del receptor del CRF2R, alfa, beta y gama. En ratas se han identificado los homólogos alfa y beta del CRF2R. Se conocen varios ligandos/agonistas de los CRFRs e incluyen factor de liberación de corticotropina (u hormona CRF, CRH), urocortina I , urocortina II (o péptido relacionado con la estrescopina), urocortina I II (o estrescopina), urotensina I, sauvagina y otros péptidos relacionados. El factor de liberación de corticotropina se une a los CRFi R y CRF2R y los activa. El CRF es un importante modulador de las respuestas del organismo al estrés. Este péptido de 41 aminoácidos gobierna un conjunto de procesos neuronales, endocrinos e inmunitarios como regulador primario del eje hormonal hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (o eje HPA, por sus siglas en inglés). Por otra parte, existe considerable homología de secuencia entre todos los ligandos del CRFR conocidos. También se han identificado dos ligandos del CRF2R selectivos, urocortina I I (o péptido relacionado con estrescopina) y urocortina III (estrescopina). Estos péptidos se han identificado a partir de varias especies de mamíferos y peces. Los receptores del CRF pueden distinguirse, farmacológicamente, de los no CRFR por medio del uso de los agonistas y antagonistas, que son selectivos del receptor. Estos agonistas y antagonistas selectivos, junto con los ratones knockout (ratones con una modificación génica específica) en el CRFR, han sido útiles para determinar cuál de los receptores del CRF efectúa la mediación de una respuesta biológica específica. La función del CRF^ está perfectamente establecida. Los ratones en los que se ha extirpado el gen CRFT R (knockout en el CRF1R) muestran un deterioro en la respuesta al estrés y una reducción en el comportamiento relacionado con la ansiedad. El CRF^ es el principal mediador del eje HPA. Específicamente, el CRF que se libera del hipotálamo y se transporta a la pituitaria anterior a través del sistema portal hipotalámico-hipofisial, interactúa con el CRFiR presente en las células localizadas en la pituitaria anterior. La activación del agonista del CRFiR da lugar a la liberación de la ACTH a partir de las células de la hipófisis anterior hacia la circulación sistémica. La ACTH liberada se une al receptor de la ACTH presente en las células ubicadas en la corteza suprarrenal dando como resultado la liberación de hormonas suprarrenales que incluyen a los corticosteroides. Los corticosteroides median muchos efectos que incluyen, en forma enunciativa, la supresión del sistema inmunitario por medio de un mecanismo que involucra la atrofia del timo y del vaso. Esta activación del CRFiR indirectamente da como resultado la subregulación del sistema inmunitario por medio de la activación del eje HPA. La función del CRF2R no está tan bien establecida. Los ratones a los que se ha extraído el gen CRF2R (knockout en el CRF2R) muestran, después de la estimulación con urocortina, una reducción o deterioro en la ingesta de alimentos y ausencia de vasodilatación, pero una respuesta normal al estrés. Los experimentos con CRF2R demuestran que el CRF2R es responsable de los efectos hipotensores/vasodilatadores de los agonistas del CRFR y de la reducción en la ingesta de alimentos observada durante el tratamiento de los ratones con agonistas del CRFR.

ATROFIA E HIPERTROFIA DEL MUSCULO ESQUELETICO Por otra parte, el CRF2R está implicado en la modulación de la atrofia atrofia musculoesquelética y la inducción de hipertrofia. El músculo esquelético es un tejido plástico que fácilmente se adapta a los cambios, ya sea en la demanda fisiológica de trabajo o por necesidad metabólica. La hipertrofia se refiere a un aumento en la masa del músculo esquelético, en tanto que la atrofia musculoesquelética se refiere a una disminución en dicha masa. La atrofia musculoesquelética aguda puede remontarse a una variedad de causas que incluyen, en forma enunciativa: la falta de uso como consecuencia de una cirugía, reposo en cama, o huesos fracturados; la desnervación/daño a los nervios debido a una lesión en la médula espinal, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades infecciosas; el uso de glucocorticoides para tratar condiciones medicas no relacionadas, la sepsis debida a infección o a otras causas; la limitación de nutrientes por enfermedad o falta de alimentos; y los viajes espaciales. La atrofia musculoesquelética se presenta por medio de procesos biológicos normales; no obstante, en ciertas situaciones médicas este proceso biológico normal da como resultado un nivel de debilidad en la atrofia muscular. Por ejemplo, la atrofia musculoesquelética aguda presenta una importante limitación en la rehabilitación de pacientes después de un período de inmobilización, que incluye, en forma enunciativa, la que acompaña a un procedimiento ortopédico. En estos casos, el período de rehabilitación necesario para revertir la atrofia musculoesquelética es con frecuencia bastante más largo que el período de tiempo necesario para reparar la lesión original. Esta atrofia aguda causada por falta de uso es un problema particular en los ancianos -quienes padecen ya de importantes deficiencias en la masa y función muscular relacionadas con la edad - debido a que esta atrofia puede llevarlos a una incapacidad permanente y a una muerte prematura. La atrofia musculoesquelética también puede originarse a partir de trastornos crónicos, por ejemplo, la caquexia por cáncer, la inflamación crónica, la caquexia por SIDA, la enfermedad obstructivo-pulmonar crónica (COPD, por sus siglas en inglés), la insuficiencia cardiaca congestiva, los trastornos genéticos, como por ejemplo las distrofias musculares, las enfermedades neurodegenerativas y la sarcopenia (pérdida muscular asociada con la edad). En estas condiciones crónicas, la atrofia musculoesquelética puede llevar a la prematura pérdida de movilidad, aumentando así el porcentaje de morbididad relacionada con esta enfermedad. Se sabe poco con respecto a los procesos moleculares que controlan la atrofia o la hipertrofia del músculo esquelético. En tanto que la activación que inicia la atrofia musculoesquelétíca es diferente para los diversos eventos iniciadores de la atrofia, en la fibra musculoesquelétíca afectada se presentan cambios bioquímicos comunes que incluyen una disminución en la síntesis de proteínas, un aumento en la degradación proteínica y cambios en las isoenzimas proteínicas de enzimas tanto contráctiles como metabólicas características de un cambio de la fibra de lento (metabolismo muy oxidante/isoformas proteínicas de contracción lenta) a rápido (metabolismo muy glicolítico/isoformas proteínicas de rápida contracción). Algunos cambios adicionales que se presentan en el músculo esquelético incluyen la pérdida de vasculatura y la remodelación de la matriz extracelular. En las condiciones adecuadas, la atrofia se manifiesta en los músculos de contracción lenta y de contracción rápida, en donde la pérdida relativa del músculo depende de los estímulos o condición específica de la atrofia. En forma importante, todos estos cambios son regulados en forma coordinada y se activan o desactivan dependiendo de los cambios en las necesidades fisiológicas y metabólicas. Los procesos por medio de los cuales se presenta la atrofia y la hipertrofia se conservan en las especies de mamíferos. Una multitud de estudios ha demostrado que los mismos procesos moleculares, celulares y fisiológicos básicos se presentan durante la atrofia, tanto en roedores como en humanos. De este modo, los modelos de la atrofia musculoesquelétíca en roedores se han utilizado con éxito para comprender y predecir las respuestas de la atrofia humana. Por ejemplo, la atrofia inducida por una variedad de medios tanto en roedores como en humanos, da como resultado cambios similares en la anatomía muscular, en el área de la sección transversal, en la función, en la conmutación del tipo de fibra, en la expresión de la proteína contráctil, y en la histología. Además, se ha demostrado que varios agentes regulan la atrofia musculoesquelética tanto en roedores como en humanos. Estos agentes incluyen esteroides anabólicos, hormona del crecimiento, factor de crecimiento I tipo insulina, agonistas beta adrenérgicos y agonistas del CRF2R. Estos datos demuestran, en su conjunto, que la atrofia musculoesquelética se origina a partir de mecanismos comunes tanto en roedores como en seres humanos. En tanto que se ha mostrado que algunos agentes regulan la atrofia musculoesquelética y se aprueban para su uso en seres humanos para esta condición, estos agentes tienen efectos secundarios indeseables como por ejemplo, la hipertrofia del músculo cardíaco, la neoplasia, el hirsutismo, la androgenización de las mujeres, un aumento en el porcentaje de morbididad y la mortalidad, daño hepático, hipoglicemia, dolor musculoesquelético, aumento en el turgor tisular, taquicardia, y edema. En la actualidad, no hay tratamientos que sean muy eficaces y selectivos, ya sea para la atrofia musculoesquelética aguda o crónica. De este modo, existe la necesidad de identificar otros agentes terapéuticos para tratar la atrofia musculoesquelética.

Distrofias musculares Las distrofias musculares abarcan un grupo de trastornos musculares progresivos hereditarios que se distinguen clínicamente por la distribución selectiva de la debilidad musculoesquelética. Las dos formas más comunes de distrofia muscular son las distrofias de Duchenne y Becker, cada una de las cuales se origina por la herencia de una mutación en el gen distrofina, que está ubicado en el locus Xp21. Otras distrofias incluyen, entre otras, la distrofia muscular en la zona de unión con las extremidades, que resulta de la mutación de múltiples loci genéticos que incluyen a los loci de calpaína p94, adhalina, ?-sarcoglicano y ß-sarcoglicano; la distrofia muscular fascioescapulohumeral (de Landouzy-Dejerine), la distrofia miotónica y la distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne, que se presenta casi exclusivamente en hombres, incluyen la marcha de ánade, la caminata sobre las puntas, la lordosis, caídas frecuentes y la dificultad para levantarse y subir escaleras. Los síntomas comienzan alrededor de los 3 a los 7 años de edad en la mayoría de los pacientes confinados a una silla de ruedas durante 10 - 12 años y muchos mueren aproximadamente a los 20 años de edad, debido a complicaciones respiratorias. El tratamiento actual para la distrofia muscular de Duchenne incluye la administración de prednisona (un fármaco corticosteroide), el cual, aunque no cura, desacelera la declinación de la fuerza muscular y retrasa la incapacidad. Se cree que los corticosteroides, como por ejemplo la prednisona, actúan bloqueando la activación e infiltración de la célula inmunitaria que se precipita por los daños en la fibra muscular que resultan de la enfermedad. Desafortunadamente, el tratamiento con corticosteroide también da como resultado la atrofia musculoesquelética que niega parte del beneficio potencial de bloquear la respuesta inmunitaria en estos pacientes. De este modo, existe la necesidad de identificar agentes terapéuticos que disminuyan los daños en la fibra muscular y retrasen la aparición de incapacidad en pacientes con distrofias musculares, pero que con respecto a las terapias actuales generen en menor grado la atrofia musculoesquelética.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención aporta péptidos aislados que son agonistas de CRF2R. Específicamente, la invención aporta un péptido aislado o un ácido nucleico que lo codifica, que es CRF, urocortina I, urocortina II, urocortina III, sauvagina, urotensina I o derivados de péptidos relacionados. La invención también aporta una composición farmacéutica que contienen una cantidad segura y eficaz de un péptido aislado conforme a la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también aporta un estuche que incluye un péptido aislado en forma de dosis unitaria e instrucciones de uso. La administración de un péptido o un ácido nucleico que lo codifica, de una composición farmacéutica o de un estuche de la presente invención, a un sujeto que lo necesita, es eficaz para el tratamiento de trastornos modulados por CRF2R, por ejemplo, atrofia o debilidad muscular. La invención también proporciona un anticuerpo que es específico para los péptidos de la presente invención. Por último, la invención permite el uso de un péptido de la presente invención o un ácido nucleico que lo codifica, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno modulado por un CRF2R en un sujeto que lo necesita. La presente invención abarca péptidos no nativos aislados, que corresponden a la Fórmula (I): alfa - beta - gama - delta - épsilon - zeta - eta - teta (l) en donde: (a) los alfa tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X1X2X3X4 5 6; en donde: cada entidad X-i , X2 y X3 se selecciona a partir del grupo formado por: nada, A, E, D G, N, P, Q, S, T y Z; X4 se selecciona del grupo formado por F, I, L, P, T, y V; X5 se selecciona del grupo formado por A, I, P, S, T, y V; X6 se selecciona a partir del grupo formado por I, L, M, y N; (b) los beta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula SX8DX10; en donde: de manera independiente X8 y X10 se seleccionan a partir del grupo formado por I, L y V; (c) los gama tienen una secuencia que corresponde a la fórmula Xi 1X12X13; en donde: Xnse selecciona a partir de un grupo formado por P, T, V y S; de manera independiente Xi2 y X13 se seleccionan a partir del grupo formado por A, naftilalanina (representada como B), C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, y Y; (d) los delta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X14X15X16, en donde: X-14 se selecciona a partir del grupo formado por I, L y M; X15 se selecciona a partir del grupo formado por L y M; y X16 se selecciona a partir del grupo formado por S, N, Q y R; (e) los épsilon tienen una secuencia que corresponde a la fórmulaXi7Xi8X 9X2oX2i. en donde: X17 se selecciona a partir del grupo formado por V, I, L, T, K, E, N y Q; X18 se selecciona a partir del grupo formado por L, M, V, A y T; X19 se selecciona a partir del grupo formado por I, F, L y M; X20 se selecciona a partir del grupo formado por D, E, N y H; y X21 se selecciona a partir del grupo formado por L, V, I, Q, M y R; (f) los zeta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X22X23X24X25. en donde: X22 se selecciona a partir del grupo formado por nada, A, D, E. S y T; X23 se selecciona a partir del grupo formado por nada, K y R; X24 se selecciona a partir del grupo formado por nada, A H, M, N, Q, T y Y; X25 se selecciona a partir del grupo formado por nada, E, D, I . K, N, Q y R; (g) los eta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X26X27X28X29X30X31. en donde: X26 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, G, H, K, N, Q y S; X27 se selecciona a partir del grupo formado por A, E, I , L, y Q; X28 se selecciona a partir del grupo formado por A, H, K, Q, R y V; X29 se selecciona a partir del grupo formado por A, E, K, N, M y Q; X30 se selecciona a partir del grupo formado por H, K, N, Q y R; X31 se selecciona a partir del grupo formado por A y K; (h) los teta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X32 33 X35 36 37 38X39 40 41 , en donde: X32 se selecciona a partir del grupo formado por A, E, H y T; X33 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, I , L, N, Q, R, S y T; X35 se selecciona a partir del grupo formado por A y R; X36 se selecciona a partir del grupo formado por E, H, I, K, L, N, Q y R; X37 se selecciona a partir del grupo formado por F, I, L, M y Y; X38 se selecciona a partir del grupo formado por L, F y M; X39 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, N y Q; X40 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, H, I, K, N, Q, R, S y T; X41 se selecciona a partir del grupo formado por A, F, I y V; y variantes de los mismos. Las partes relevantes de todos los documentos citados se incorporan en la presente como referencia; la mención de cualquier documento no debe interpretarse como admisión de que constituye una técnica anterior con respecto a la presente invención.

DESCRIPCION DEL LISTADO DE SECUENCIAS El Cuadro 1 describe varias secuencias de proteínas y de fragmentos de proteínas que se ligan a receptores del CFR. Estas secuencias seleccionadas se incluyen con el número o números de acceso Genbank o Derwent correspondientes y la especie animal a partir de la cual se reporta así como los números de acceso para las secuencias nucleotídicas relacionadas que codifican secuencias de aminoácidos idénticas o casi idénticas. Estas secuencias de la invención, las nuevas y las ya conocidas, también se presentan en el listado de secuencias.

Cuadro 1 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Glosario de términos La siguiente es una lista de las definiciones de los términos utilizados en la presente. "Agonista" se refiere a cualquier compuesto que, entre otros, incluye anticuerpos y que activa un receptor. Por ejemplo, los agonistas de CRFR incluyen, entre otros, CRF, urocortina, urocortina II, urocortina III, urotensina I, sauvagina y análogos relacionados. "Anticuerpo", en sus diversas formas gramaticales, se refiere a moléculas de inmunoglobulina y a las porciones ¡nmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, a las moléculas que contienen un sitio de unión con el antigeno y que se unen específicamente a un antígeno. Como se utiliza aquí, el término "anticuerpo aislado" se refiere a un anticuerpo que se ha separado parcial o totalmente de las proteínas y de las moléculas orgánicas naturales con las que está asociado en forma natural. La "afinidad de unión" se refiere a la proclividad de un ligando a interactuar con un receptor y está inversamente relacionada con la constante de disociación de una interacción ligando-CRFR del CRF específico. La constante de disociación puede medirse directamente por medio de las técnicas estándar de saturación, competencia o cinética de unión, o en forma indirecta mediante técnicas farmacológicas que involucran ensayos funcionales y puntos de terminación.

"Anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo que contiene elementos estructurales de dos o más diferentes moléculas de anticuerpos, es decir, de diferentes especies animales. Los anticuerpos quiméricos incluyen, en forma enunciativa, a los anticuerpos conocidos como "anticuerpos humanizados", los que incluyen, en forma enunciativa: anticuerpos quiméricos generados por la técnica conocida como injerto en la región de determinación por complementariedad. "CRF" se refiere al factor de liberación de corticotropina, que es lo mismo que la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Los péptidos CRF ilustrativos incluyen al CRF r/h y al CRF ovino (véase la patente de los EE.UU. núm. 4,415,558) y lo similar. "Análogo del CRF" se refiere a substancias que actúan como ligandos de los CRFR. Se pueden obtener análogos adecuados del CRF a partir de una variedad de especies de vertebrados, se incluyen entre otros, substancias como la sauvagina (ver, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. núm. 4,605,642), urotensina (véase, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. núms. 4,908,352; y 4,533,654), urocortina II de ratón, péptido relacionado con la urocortina humana (Reyes, T. . y col., Proc. Nat'l Acad Sci 98:2843-2848 (2001 )), urocortina (véase, por ejemplo, el documento WO 97/00063), urocortina II humana (péptido relacionado con estrescopina), urocortina III humana (estrescopina), URP 1 de pez globo (pufferfish), URP II de pez globo, urotensina I de pez globo y los análogos del CRF descritos en las patentes de los EE.UU. núms.: 4,415,558; 4,489,163; 4,594,329; 4,605,642; 5, 109,1 1 1 ; 5,235,036; 5,278,146; 5,439,885; 5,493,006; 5663292; 5,824,771 ; 5,844,074; y 5,869,450. Los análogos del CRF específicos incluyen hUcnl (urocortina I humana, AF038633 (GB)); hUrol l (urocortina II humana o péptido relacionado con estrescopina)(AF320560); hUrol ll (urocortina III humana o estrescopina, AF361943); hCRF (factor de liberación de corticotropina humano)(V00571 (GB)); oCRF (factor de liberación de corticotropina E00212 de oveja (GB)); Svg (sauvagina, P01 144 (SP)). "Agonista del CRFR" se refiere a un compuesto o molécula que tiene la capacidad de activar al CRF-iR, al CRF2R o a los dos. CRFR" se refiere al CRF i R o al CRF2R. El término "CRFR" también incluye proteínas truncas y/o con mutaciones, en donde las regiones de la molécula receptora no necesarias para la unión con el ligando o la señalización se han suprimido o modificado. "CRF T R" se refiere a cualesquier isoforma del CRFiR derivada de cualesquiera de las especies animales. El CRF-iR previamente se ha mencionado como CRF-RA, PC-CRF, CRF, (Perrin, M.H., y col. Endocrinology 133:3058-3061 (1993), Chen, R., y col. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:8967-8971 (1993), Chang, C-P. y col., Neuron 1 1 :1 187-1 195 (1993), Kishimoto, T. y col., Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 92: 1 108-1 1 12 (1995) and, Vita, N . y col., FEBS Lett. 335: 1 -5 (1993)) o receptor de la CRH. La definición del CRF^ abarca, en forma enunciativa, a aquellos receptores para los cuales se ha depositado en una base de datos el ADNc o la secuencia genómica que codifica para el receptor. Estas secuencias incluyen los núms. de acceso: X72304, E11431 , L23332, I92584, T37068, T28968, Q81952, L23333, NM_004382, AF180301 , T28970, L25438, L24096, I92586, Q81954, AH006791 , NM_007762, X72305, AF054582, Y14036, AF229359, AF229361 , AB055434 y L41563. Las secuencias de nucleótidos y proteínas de estos receptores están disponibles en GenBank o Derwent. "CRF 2R" se refiere a cualquier isoforma del CRF 2R proveniente de cualesquier especie animal. El CRF2R también se ha denominado HM-CRF, CRF-RB, (Kishimoto, T., y col., Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 92:1 108-1 1 12 (1995) y Perrin, M. y col. Proc. Nati. Acad. Sci.USA 92:2969-2973 (1995)). La definición del receptor del CRF 2R abarca, entre otros, a los receptores para los cuales la secuencia de ADN que codifica para el receptor se ha depositado en una base de datos de secuencias. Estas secuencias incluyen los núms. de acceso: U34587, E12752, NM_001883, T 2247, T66508, AF01 1406, AF019381 , U16253, T12244, T28972, U17858, NM_009953, Y14037 y AF229360. Las secuencias de nucleótidos y proteínas de estos receptores están disponibles en GenBank o Derwent. "Inhibir" se refiere a bloquear total o parcialmente un proceso o actividad particular. Por ejemplo, un compuesto inhibe la atrofia musculoesquelética si evita ya sea total o parcialmente la atrofia muscular. "Péptido aislado" se refiere a una molécula de péptido que se ha "aislado" utilizando métodos físicos, mecánicos o químicos para extraer el péptido de los constituyentes celulares que normalmente se encuentran asociados con la proteína. Un técnico con experiencia podrá fácilmente emplear métodos estándar de purificación para obtener un péptido aislado. "Ácido nucleico aislado" se refiere a que una molécula de ácido nucleico está prácticamente separada de moléculas de ácido nucleico contaminantes que codifican otros polipéptidos. Las técnicas de purificación e identificación de secuencia son muy conocidas en la técnica. Como se utiliza en la presente, se dice que dos secuencias de ADN están "asociadas en forma operativa" si la naturaleza del vínculo o enlace entre las dos secuencias de ADN: (1 ) no da como resultado la introducción de una mutación de la pauta de lectura, (2) no interfiere con la habilidad de una región promotora para dirigir la transcripción de las secuencias de codificación o (3) no interfiere con la capacidad del correspondiente ARN transcrito para ser traducido en una protelna. Por ejemplo, una secuencia de codificación y las secuencias reguladoras están asociadas en forma operativa cuando están ligadas covalentemente en una forma tal que colocan a la transcripción de la secuencia de codificación bajo la influencia o el control de las secuencias reguladoras. De este modo, una región promotora está operativamente asociada con una secuencia de codificación cuando la región promotora tiene la capacidad de efectuar la transcripción de la secuencia de ADN, de tal forma que el transcrito resultante es susceptible de ser traducido en el péptido deseado. "Agonista selectivo" se refiere a que el agonista por lo general tiene una actividad mayor y de preferencia significativamente mayor, con respecto a ciertos receptores en comparación con otros y no a que sea completamente inactivo. La "identidad de secuencia" u "homología" en cuanto a secuencia de aminoácidos o nucleótidos se determina por análisis BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) utilizando el algoritmo empleado por los programas blastp, blastn, blastx, tbiastn y tbiastx (Altschul y col. (1997,) Nucleic Acids Res. 25, 3389-3402 y Karlin y col. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87, 2264-2268) que están diseñados para la búsqueda de similitud de secuencia. El enfoque empleado por el programa BLAST consiste en considerar primero los segmentos similares, con huecos (no contiguos) y sin huecos (contiguos), entre una secuencia por localizar o problema y una secuencia de la base de datos, luego evaluar la significancia estadística de todas las coincidencias que se identifiquen y por último considerar sólo aquellas coincidencias que cumplan con un umbral predeterminado de significancia. Para consultar una exposición de los puntos básicos relacionados con la búsqueda de similitud secuencial a través de bases de datos, véase Altschul y col. (1994) Nature Genetics 6, 1 19-129. Los parámetros de búsqueda para histograma, descripciones, alineaciones, valor de probabilidad ("expect") (es decir, el umbral de significancia estadística para coincidencias reportadas con respecto a secuencias de la base de datos), corte, matriz y filtro (complejidad baja) están en las condiciones o ajustes por omisión ("por default"). La matriz de puntuación ("scoring matrix") por omisión (por "default") utilizada por blastp, blastx, tbiastn, y tbiastx es la matriz BLOSUM62 (Henikoff y col. (1992; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89, 10915- 10919), recomendada para secuencias problema ("query sequences") con una longitud mayor de 85 nucleótidos o aminoácidos. Para blastn, la matriz de puntuación se establece mediante la relación de M (es decir, la puntuación de recompensa para un par de residuos coincidentes) y N (es decir, la puntuación de "penalty" para residuos no coincidentes), en donde los valores por omisión ("default") para M y N son +5 y -4, respectivamente. Cuatro parámetros blastn se ajustaron de la siguiente forma: Q=10 ("gap creation penalty"); R=10 ("gap extensión penalty"); "wink"=1 (genera aciertos ("word hits") en todas las posiciones "winkth a lo largo del problema); y gapw=16 (establece el ancho de la ventana dentro de la cual se generan alineamientos con huecos ( "gapped"). Los ajustes de parámetros Blastp equivalentes fueron Q=9; R=2; wink=1 ; y gapw=32. Una comparación "Bestfit" entre secuencias, disponible en el paquete GCG versión 10.0, usa parámetros de ADN GAP=50 ("gap creation penalty") y LEN=3 ("gap extensión penalty") y los ajustes equivalentes en comparaciones de proteínas son GAP=8 y LEN=2. "Hipertrofia musculoesquelética" se refiere a un aumento en la masa musculoesquelética o en la función musculoesquelética o en ambas. "Atrofia musculoesquelética" significa lo mismo que "debilidad muscular" y se refiere a una disminución en la masa musculoesquelética o en la función musculoesquelética o en ambas.

Al describir la estructura y función de la proteína, se hace referencia a los aminoácidos que constituyen la proteína. Los aminoácidos también se pueden mencionar a través de sus abreviaturas convencionales, tal como se muestra a continuación: A = Ala = alanina; T = Thr = treonina; V = Val = valina; C = Cys = Cisteína; L = Leu = leucina; Y = Tyr = tirosina; I = lie = isoleucina; N = Asn = asparagina; P = Pro = prolina; Q = Gln glutamina; F = Phe = fenilalanina; D = Asp = ácido aspártico; W = Trp = triptofano; E = Glu = ácido glutámico; = Met = metionina; K = Lys = lisina; G = Gly = glicina; R = Arg = arginina; S = Ser = serina; H = His = histidina. La letra Z = Glx = ácido pirrolidoncarboxílico, se usa para indicar que un ácido glutámico con terminal N o glutamina ha formado una lactama cíclica interna. En la lista de secuencias, lo anterior se describe como particularidad "MODIFIED_RES" cuando es apropiado. En la especificación la letra B se utiliza para designar a la naftilalanina que es una modificación de la alanina generada en algunos péptidos y se ha indicado en la lista de secuencias bajo "particularidades diversas" cuando se presenta en las secuencias peptídicas. La abreviatura "Ac" se ha utilizado en la especificación para indicar la presencia de una terminal NH2 modificada por acetilación y se describe bajo la particularidad "MODIFIED_RES", en su caso. Los péptidos de la invención también se modifican con un grupo amida en la terminal carboxi. En la lista de secuencias se indica bajo la particularidad "MODIFIED_RES". A lo largo de la solicitud, se utiliza "-" o "nada" para designar una supresión o la ausencia de un aminoácido en el contexto del homólogo natural.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que comúnmente entiende alguien con habilidad ordinaria en las áreas de la química de las proteínas, de la farmacología, o la biología molecular. No se pretende que los métodos, materiales y ejemplos que se describen en la presente sean limitativos. En la práctica o en la prueba de la presente invención pueden utilizarse otros métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos.

Péptidos La presente invención abarca péptidos no nativos aislados que corresponden a la Fórmula (I): alfa - beta - gama - delta - épsilon - zeta - eta - teta ( En la Fórmula (I), los alfa tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X1X2X3X4X5X6; en donde: cada X^ X2 y X3 se selecciona a partir del grupo que consiste en: nada, A, E, D G, N, P, Q, S, T y Z; X4 se selecciona a partir del grupo formado por F, I, L, P, T y V; X5 se selecciona a partir del grupo formado por A, I, P, S, T y V; y X& se selecciona a partir del grupo formado por I, L, M y N. En un aspecto de la invención, los alfa tienen una secuencia que corresponde a la Fórmula X1X2X3X4 5X6; en donde X1 es nada, X2 se selecciona a partir del grupo formado por D, E y Z; X3 se selecciona a partir del grupo formado por D, G y N; X4 se selecciona a partir del grupo formado por L y P; X5 se selecciona a partir del grupo formado por P y S; y X6 se selecciona a partir del grupo formado por I, L, M y N. En una modalidad, los alfa también comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por -EDLPL (SEQ ID núm.: 388), -DNPSL (SEQ ID núm.: 389), -DDPPL (SEQ ID núm.: 390), -ZGPPI (SEQ ID núm.: 391 ), — PSL e — IVL, en donde "-" denota "nada". En otra modalidad, los alfa comprenden la secuencia -ZGPPI. En otra modalidad, los alfa comprenden la secuencia -DNPSL. En otra modalidad, los alfa comprenden la secuencia —IVL. En otra modalidad, los alfa comprenden la secuencia —PSL. En otro aspecto de la invención, los alfa corresponden a la Fórmula X1X2X3X4X5X6; en donde ?? es nada; X2 es nada; X3 es nada; X4 se selecciona a partir del grupo formado por F, I, L, P y V; X5 se selecciona a partir del grupo formado por A, I, S, T y V; Xe es L. En una modalidad, los alfa tienen una secuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en — IVL, --FTL, — LTL, — FAL, —VIL y —PSL. En otra modalidad, los alfa comprenden la secuencia — IVL. Incluso en otro aspecto de la invención, los alfa tienen una secuencia seleccionada a partir del grupo formado por SQEPPI (SEQ ID núm.: 392), SEEPPI (SEQ ID núm.: 393), -DNPSL, —IVL, -TKFTL (SEQ ID núm.: 394), -ZGPPI, SQEIVL (SEQ ID núm.: 395), SEEIVL (SEQ ID núm.: 396), DNPIVL (SEQ ID núm.: 397), TKIVL (SEQ ID núm.: 398), ZGIVL (SEQ ID núm.: 399), SDNPSL (SEQ ID núm.: 401 ), STKFTL (SEQ ID núm.: 402), SZGPPI (SEQ ID núm.: 403), y NDDPPI (SEQ ID núm.: 404). En otro aspecto de la invención, los alfa pueden estar precedidos por una polihistidina (HHHHHH, SEQ ID núm.: 400) u otra etiqueta de péptido que pudiera ser útil en la purificación o detección de los péptidos de la invención. En la Fórmula (I), los beta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula SX8DXio, en donde Xe y X10 se seleccionan a partir del grupo formado por I, L y V. En una modalidad, los beta comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en SIDL (SEQ ID núm.: 405), SLDV (SEQ ID núm.: 406), SLDL (SEQ ID núm.: 407), SIDI (SEQ ID núm.: 408) y SIDV (SEQ ID núm.: 409). En otra modalidad los beta comprenden la secuencia seleccionada también a partir del grupo que consiste en SIDL y SLDV. Incluso en otra modalidad, los beta comprenden la secuencia SIDL. En otra modalidad, los beta comprenden la secuencia SLDV. Incluso en otra modalidad, los beta comprenden la secuencia SIDV. En la Fórmula (I), los gama tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X11X12X13; en donde Xn es P T, V o S, X12 y X13 se seleccionan a partir del grupo formado por A, B (naftilalanina), C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W y Y. En una modalidad de la invención Xn es P. En otra modalidad, los gama comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por PAB, PAF, PAH, PAQ, PAY, PFB, PFE, PFF, PFG, PFH, PFI, PFL, PFQ, PFV, PFW, PFY, PGY, PHB, PHF, PHH, PHQ, PHW, PHY, PIA, PIB, PID, PIE, PIF, PIG, PIH, Pl l, PIL, PIQ, PIR, PIT, PIV, PIW, PIY, PKY, PLB, PLE, PLF, PLG, PLH, PLI, PLL, PLQ, PLV, PLW, PLY, PNY, PQB, PQF, PQH, PQI, PQL, PQQ, PQV, PQW, PQY, PRY, PSY, PTB, PTE, PTF, PTH, PTI , PTL, PTV, PTW, PTY, PVB, PVY, PWF, PWH, PWQ, PWW, PWY, PYB, PYF, PYH, PYI, PYL, PYQ, PYT, PYV, PYW, PYY, SLE, SLG, SIG y VIG. En otra modalidad más de la invención, los gama comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por PFE, PFG, PFH, PFQ, PFY, PLE, PLG, PLH, PLQ, PLY, PTE, PTH, PTY, PIE, PIH, PIQ, PIY, PIG, PTN y PTS. En otra modalidad, los gama comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por PFE, PFG, PFH, PFQ, PFY, PLE, PLG, PLH, PLQ, PLY, PTE, PTH, PTY, PIE, PIH, PIQ, PIY, PYY, PFE, PTW, PQY, PHY, Pll, PIL, PTI, PTF, PTL, PIV, PIT, PTV y PIE. Aún en otra modalidad, los gama comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por PIG, PTN, PTS y PIG. En otra modalidad más, los gama comprenden la secuencia seleccionada a partir de PFQ, PYW, PLQ, PIG, PLY, PUY, PTY, PIG, PLL, PLF y PFF. En otra modalidad, los gama comprenden la secuencia PIG. Todavía en otra modalidad, los gama comprenden PFQ. En la Fórmula (I), los delta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula Xi4XisXi6, en donde Xi4 se selecciona a partir del grupo formado por I, L y M; ??5 se selecciona a partir del grupo formado por L y M; y X16 se selecciona a partir del grupo formado por S, N, Q y R. En una modalidad, los delta tienen una secuencia seleccionada a partir del grupo que consiste de ILS, IMN, LLQ, LLR y MLR. En una modalidad, los delta comprenden la secuencia LLQ o LLR. En la Fórmula (I), los épsilon tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X-17X-18X-19X20X21 , en donde, X17 se selecciona a partir del grupo formado por V, I, L, T, , E, N y Q; X18 se selecciona a partir del grupo formado por L, M, V, A y T; X 9 se selecciona a partir del grupo formado por I, F, L y M; X2o se selecciona a partir del grupo formado por D, E, N y H; y X21 se selecciona a partir del grupo formado por L, V, I, Q, y R. En una modalidad, los épsilon tienen una secuencia seleccionada a partir del grupo formado por VLIDL (SEQ ID núm.: 410), VLFDV (SEQ ID núm.: 41 1 ), VLIEI (SEQ ID núm.: 412), ILFNI (SEQ ID núm.: 413), LLIEI (SEQ ID núm.: 414), LLFNI (SEQ ID núm.: 415), ILLEQ (SEQ ID núm.: 416), ILIEI (SEQ ID núm.: 417), ILLEI (SEQ ID núm.: 418), TLLEL (SEQ ID núm.: 419), KMIEI (SEQ ID núm.: 420), KVIEI (SEQ ID núm.: 421 ), EVLEM (SEQ ID núm.: 422), EMIEI (SEQ ID núm.: 423), EVIEI (SEQ ID núm.: 424), EAIEI (SEQ ID núm.: 425), ETIEI (SEQ ID núm.: 426), EIIEI (SEQ ID núm.: 427), ELIEI (SEQ ID núm.: 428), NMIEM (SEQ ID núm.: 429), NMIHR (SEQ ID núm.: 430), NMIHM (SEQ ID núm.: 431 ), QMMEM (SEQ ID núm.: 432) y LLFNI (SEQ ID núm.: 433). En una modalidad de la invención, los épsilon comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por VLIDL, VLFDV, ILFNI, LLFNI, ILLEQ, TLLEL y KMIEI. En otra modalidad, los épsilon comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por VLIDL, VLFDV, ILFNI y ILLEQ. En otra modalidad, los épsilon comprenden la secuencia seleccionada a partir del grupo formado por KMIEI o ILLEQ. En otra modalidad, los épsilon comprenden la secuencia KVIEI, KMIEI, ILLEI, ILLEQ o TLLEL. Incluso en otra modalidad, los épsilon comprenden la secuencia KMIEI. En otra modalidad más, los épsilon comprenden la secuencia ILLEQ. En la Fórmula (I), los zeta comprenden una secuencia que corresponde a la fórmula X22X23X24X25, en donde X22 se selecciona a partir del grupo formado por nada, A, D, E, S y T; X23 se selecciona a partir del grupo formado por nada, K y R; X24 se selecciona a partir del grupo formado por nada, A H, M, N, Q, T y Y; and X25 se selecciona a partir del grupo formado por nada, E, D, I, K, N, Q y R. En una modalidad de la invención, los zeta comprenden una secuencia que corresponde a la Fórmula X22X23X24X25; en donde X22 se selecciona a partir del grupo formado por nada, D y E; X23 se selecciona a partir del grupo formado por nada, K y R; X24 se selecciona a partir del grupo formado por nada, A H, M, N, Q, T y Y; X25 se selecciona a partir del grupo formado por nada, E, D, I, K, N, Q y R. En otra modalidad, los zeta comprenden una secuencia seleccionada a partir del grupo formado por SRAE (SEQ ID núm.: 434), EKAR (SEQ ID núm.: 435), ERAR (SEQ ID núm.: 436), EKQE (SEQ ID núm.: 437), TKDR (SEQ ID núm.: 438), TKAD (SEQ ID núm.: 439), AKAR (SEQ ID núm.: 440), AKQR (SEQ ID núm.: 441 ), ERQR (SEQ ID núm.: 442), AKAE (SEQ ID núm.: 443), ERAE (SEQ ID núm.: 444), ARQR (SEQ ID núm.: 445), EKQR (SEQ ID núm.: 446), TKAN (SEQ ID núm.: 447), TKAR (SEQ ID núm.: 448), EAAR (SEQ ID núm.: 449), ERQE (SEQ ID núm.: 450), ARAD (SEQ ID núm.: 451 ), EKTQ (SEQ ID núm.: 452), ARAR (SEQ ID núm.: 453), ARAE (SEQ ID núm.: 454), ARQE (SEQ ID núm.: 455), AKQE (SEQ ID núm.: 456), TRAD (SEQ ID núm.: 457), AKAD (SEQ ID núm.: 458), TRAR (SEQ ID núm.: 459), EKQQ (SEQ ID núm.: 520), -RR, -AA, -AAR, — R, -RAR, —A, --AR, -ARA, -R-R, A-AR, A-A-, A—, ARA- y — . Incluso en otra modalidad, los zeta comprenden una secuencia seleccionada a partir del grupo formado por EKAR, ERAR, EKQE y TKDR. En otra modalidad más, los zeta comprenden EKQE, EKTQ, ARAR o EKAR. En la Fórmula (I), los eta tienen una secuencia que corresponde a la fórmula X26X27 23 29 30X31. en donde: X26 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, G, H, K, N, Q y S; X27 se selecciona a partir del grupo formado por A, E, I, L, M y Q; X2e se selecciona a partir del grupo formado por A, H, K, Q, R y V; X2g se selecciona a partir del grupo formado por A, E, K, M, N y Q; X30 se selecciona a partir del grupo formado por H, K, N, Q y R; y X31 se selecciona a partir del grupo formado por A y K. En una modalidad de la invención, los eta comprenden una secuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en AAREQA (SEQ ID núm.: 460); KEKKRK (SEQ ID núm.: 461 ); SQRERA (SEQ ID núm.: 462), KEKQQA (SEQ ID núm.: 463) y QLAQQA (SEQ ID núm.: 464) AARNQA (SEQ ID núm.: 521 ), KERNQA (SEQ ID núm.: 522), KEKNQA (SEQ ID núm.: 523), KQRERA (SEQ ID núm.: 524), KERERA (SEQ ID núm.: 525), KEKERA (SEQ ID núm.: 526), KEKQRA (SEQ ID núm.: 527), AEAAAK (SEQ ID núm.: 528), AAHAAA (SEQ ID núm.: 529) y HAHAHA (SEQ ID núm.: 530). Incluso en otra modalidad, los eta comprenden una secuencia seleccionada a partir del grupo formado por AAREQA y KEKKRK.

En otra modalidad más, los eta comprenden la secuencia AAREQA. Aún en otra modalidad, los eta comprenden una secuencia seleccionada a partir del grupo formado por SQRERA y KEKQQA. En otra modalidad más, los eta comprenden la secuencia KEKQQA. En la Fórmula (I), los teta comprenden una secuencia que corresponde a la Fórmula X32X33N34X35X36X37X38X39X40X 1. en donde X32 se selecciona a partir del grupo formado por A, E, H y T; X33 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, I, L, N, Q, R, S y T; X35 se selecciona a partir del grupo formado por A y R; X36 se selecciona a partir del grupo formado por E, H, I, K, L, N, Q y R; X37 se selecciona a partir del grupo formado por F, I, L, M y Y; X38 se selecciona a partir del grupo formado por L, F y M; X39 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, N y Q; X40 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, H, I, K, N, Q, R, S y T; n se selecciona a partir del grupo formado por A, F, I y V. En una modalidad de la invención, los teta comprenden una secuencia que corresponde a la Fórmula X32X33NX35X36 37X38X39X40X41 , en donde X32 se selecciona a partir del grupo formado por A, E y T; X33 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, N, Q, S y T; X35 se selecciona a partir del grupo formado por A y R; X36 se selecciona a partir del grupo formado por H, I, L, N, Q y R; X37 se selecciona a partir del grupo formado por F, I, L, M y Y; X38 se selecciona a partir del grupo formado por L, F y M; X39 se selecciona a partir del grupo formado por A, D, E, N y Q; X40 se selecciona a partir del grupo formado por nada, A, D, H, Q, R, S y T; ^ se selecciona a partir del grupo formado por I y V. En otra modalidad, los teta comprenden una secuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en AANRLLLDTV (SEQ ID núm.: 465), AAQEQILAHV (SEQ ID núm.: 466), ANNAELLAEI (SEQ ID núm.: 467), ANNAHLLAHI (SEQ ID núm.: 468), ANNAKLLAKI (SEQ ID núm.: 469), ANNALLLATI (SEQ ID núm.: 470), ANNALLLDTI (SEQ ID núm.: 471 ), ANNANLLANI (SEQ ID núm.: 472), ANNAQLLAHI (SEQ ID núm.: 473), ANNAQLLAQI (SEQ ID núm.: 474), ANNARILARV (SEQ ID núm.: 475), ANNARLLARI (SEQ ID núm.: 476), ANNARLLDTI (SEQ ID núm.: 477), ANNRLLLATI (SEQ ID núm.: 478), ANNRLLLDTI (SEQ ID núm.: 479), EQNAHIFAHV (SEQ ID núm.: 480), EQNAQIFAHV (SEQ ID núm.: 481 ), EQNARIFARV (SEQ ID núm.: 482), EQNRIIFDSV (SEQ ID núm.: 483), ETNARILARV (SEQ ID núm.: 484), HAQAHILAHV (SEQ ID núm.: 485), HSNRKIIDIA (SEQ ID núm.: 486), HSNRKLLDIA (SEQ ID núm.: 487), HSNRKLMEII (SEQ ID núm.: 488), HTNARILARV (SEQ ID núm.: 489), TNNRLLLATV (SEQ ID núm.: 490), TNNRLLLDTI (SEQ ID núm.: 491 ), TSNRKLMEII (SEQ ID núm.: 492), TTNARILARN (SEQ ID núm.: 493), TTNARILARV (SEQ ID núm.: 494), TTNARLLATV (SEQ ID núm.: 495), TTNARLLDRV (SEQ ID núm.: 496), TTNARLLDTV (SEQ ID núm.: 497), TTNRLLLARV (SEQ ID núm.: 498), TTNRLLLATV (SEQ ID núm.: 499), TTNRLLLDTV (SEQ ID núm.: 500), TTQARILARV (SEQ ID núm.: 501 ) y TTVARI LARV(SEQ ID núm.: 502). En otra modalidad más, los teta comprenden una secuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en TTNARILARV, ANNALLLDTI, ANNALLLATI, TTNARLLDTV y TTNARLLDRV. En otra modalidad más, los teta comprenden la secuencia ANNARLLDTI, ANNARLLARI, ANNALLLDTI, ANNALLLATI, TTNARLLDRV, TTNARILARV, ANNRLLLDTI, EQNARIFARV, EQNAHIFAHV y EQNAQIFAHV. Un experto en la técnica fácilmente apreciará que los teta abarcan el extremo terminal C del péptido. Los péptidos de la invención se describen como un péptido de 41 aminoácidos con ciertas secuencias preferidas. Específicamente, se han ejemplificado las siguientes cadenas peptídicas: ZGPPISIDLP (SEQ ID núm.: 503) para residuos X2-Xn , LLRK (SEQ ID núm.: 504) para residuos X14-X17, IEIEKQEKEKQQA (SEQ ID núm.: 505) para residuos X19-X31. PSLSID (SEQ ID núm.: 506) para residuos X4-X9 y LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA (SEQ ID núm.: 507) para residuos X14-35. La presente invención también abarca las variantes de los péptidos descritos y las secuencias nucleotídicas que los codifican. Como se utiliza aquí, el término "variantes" se refiere a los péptidos, polipéptidos o proteínas, o secuencias nucleotídicas que los codifican, que son considerablemente similares a los péptidos que corresponden a la Fórmula (I) y que pueden utilizarse como agonistas del CRF2R. Un péptido de Fórmula (I) se puede alterar de varias maneras para obtener una variante de las que abarca la presente invención, incluidas las substituciones de aminoácidos, supresiones, truncamientos, inserciones, y modificaciones. Los métodos para llevar a cabo estas manipulaciones son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar variantes a través de mutaciones en las secuencias nucleotídicas que los codifican. Los métodos para la mutagénesis y las alteraciones de la secuencia nucleotídica son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Kunkel (1985) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 82:488-492; Kunkel y col. (1987) Methods in Enzymol. 154:367-382; patente de los EE.UU. núm.. 4,873,192; Walker y Gaastra, eds. (1983) Techniques in Molecular Biology (MacMillan Publishing Company, New York) y las referencias allí citadas. En una modalidad de la variante, la sustitución o sustituciones del péptido de Fórmula (I) son conservativas ya que sólo en grado mínimo alteran las propiedades bioquímicas de la variante. De este modo, si se introducen mutaciones para substituir residuos de aminoácidos, los residuos de carga positiva (H, K y R) de preferencia se sustituyen con residuos de carga positiva; los residuos de carga negativa (D y E) de preferencia se sustituyen con residuos de carga negativa; y los residuos neutros no polares (A, F, I, L, M, P, V y W) de preferencia se sustituyen con residuos neutros no polares. En otra modalidad de la variante, es posible alterar la carga total, la estructura o las propiedades hidrófobas/hidrófilas del péptido prácticamente sin afectar en forma negativa el agonismo con respecto al CRF2R. En todavía otra modalidad, la variante es un fragmento activo de un péptido de Fórmula (I). Incluso en otra modalidad de una variante, un péptido de Fórmula (I) se modifica por acetilación, carboxilación, fosforilación, glicosilación, ubiquitinación y etiquetado, llevadas a cabo ya sea por de tratamiento enzimático in vivo o in vitro de la proteína o por síntesis del péptido utilizando aminoácidos modificados. Entre los ejemplos comunes de modificaciones de aminoácidos se incluyen: fosforilación de residuos de tirosina, serina y treonina; metilación de residuos de lisina; acetilación de residuos de lisina; hidroxilación de residuos de prolina y lisina; carboxilación de residuos de ácido glutámico; glicosilación de residuos de serina, treonina o asparagina; y ubiquitinación de residuos de lisina. La variante también pueden incluir otros dominios, como las etiquetas de epítopo y las etiquetas de His (por ejemplo, el péptido puede ser una proteína de fusión). En otra modalidad más, los péptidos que imitan a un péptido de Fórmula (I) están incluidos en el significado de variante. Como se utiliza aquí, "imitación" se refiere a un aminoácido o a un análogo de aminoácido que tiene las mismas características funcionales de un aminoácido o muy similares. De esta manera, por ejemplo, un análogo de arginina es una imitación de la arginina si el análogo contiene una cadena lateral que tiene una carga positiva al pH fisiológico, ya que es una característica del grupo reactivo guanidinio de la cadena lateral de la arginina. Ejemplos de moléculas orgánicas que pueden ser imitaciones adecuadas, se enuncian en el Cuadro 1 de la patente de los EE.UU. núm. 5,807,819. Por lo general, una variante o una secuencia de ácido nucleico que la codifica, de la presente invención, tendrá por lo menos, en orden de menor a mayor preferencia, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% y 99% de identidad de secuencia con relación a su respectiva secuencia nativa de aminoácidos. Las proteínas de fusión o extensiones N-terminal, C-terminal o internas, deleciones o inserciones en la secuencia peptídica no deberán considerarse como factores que afectan la homología.

Uso de los péptidos de la invención como agonistas del CRF2R Los péptidos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades, trastornos y condiciones que son moduladas por el CRF2R o por la actividad del CRF2R. En esta descripción, los términos "enfermedad," "trastorno" y "condición" se usan indistintamente. Como se utiliza aquí, un trastorno descrito por los términos "modulado por el CRF2R" o "modulado por la actividad del CRF2R" se refiere a un trastorno, condición o enfermedad en donde la actividad del CRF2R es un medio eficaz para aliviar el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad o trastorno, o interfiere con uno o más puntos de la cascada biológica que conducen al trastorno o que son responsables del trastorno subyacente, o alivian uno o más síntomas del mismo. De este modo, los trastornos sujetos a "modulación" incluyen aquellos para los cuales: (1 ) La ausencia de actividad del CRF2R es una "causa" de este trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas, ya sea que la actividad se haya alterado genéticamente, por infección, por irritación, por estímulos internos o por alguna otra causa; (2) la enfermedad o trastorno o la manifestación o manifestaciones observables de la enfermedad o trastorno son aliviadas por la actividad del CRF2R (la ausencia de actividad del CRF2R no necesita estar relacionada causalmente con la enfermedad o trastorno o las manifestaciones observables de los mismos); (3) la actividad del CRF2R interfiere con una parte de la cascada bioquímica o celular que da lugar o se relaciona con la enfermedad o trastorno. Al respecto, la actividad del CRF2R altera la cascada y de este modo controla la enfermedad, condición o trastorno. En una modalidad de la invención, los péptidos de la presente invención no tienen actividad agonista del CRFT R O si la tienen es débil. De este modo, los péptidos de la presente invención se usan principalmente para el tratamiento de los trastornos modulados por el CRF2R. Uno de estos trastornos modulados por el CRF2R es la atrofia musculoesquelética. La atrofia musculoesquelética puede ser inducida por inactividad física como consecuencia de una cirugía, reposo en cama, fracturas óseas; desnervación y/o daño en los nervios debidas lesiones de la médula espinal; enfermedad autoinmune; enfermedad infecciosa; uso de glucocorticoides por otras condiciones no relacionadas; sepsis debida a infección u otras causas; deficiencia nutritiva por enfermedad o inanición; caquexia por cáncer; inflamación crónica; síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); caquexia; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); insuficiencia cardiaca congestiva; sarcopenia y trastornos genéticos; por ejemplo, distrofias musculares, enfermedades neurodegenerativas. En otra modalidad, el tratamiento de un trastorno modulado por CRF2R da lugar a un aumento en la masa y la función esquelética. Las enfermedades y condiciones que afectan la masa y la función musculoesquelética incluyen, entre otras, atrofia o debilitamiento musculoesquelético incluida la atrofia/debilitamiento agudos que se derivan de la inactividad física por enfermedad, cirugía, reposo en cama o accidente; daño nervioso debido a lesiones en la médula espinal, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa; uso de glucocorticoides por otras condiciones no relacionadas; sepsis debida a infección u otras causas; deficiencia nutricional por enfermedad o inanición; y viajes espaciales; y atrofia/debilitamiento crónicos incluidas la caquexia por cáncer, inflamación, caquexia por SIDA, COPD, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos genéticos, por ejemplo, distrofias musculares, enfermedades neurodegenerativas y sarcopenia (pérdida muscular asociada con la edad). En otra modalidad, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R incluye el tratamiento de trastornos que afectan a los huesos. Las enfermedades y condiciones que afectan a los huesos incluyen, entre otras, pérdida ósea derivada de la inactividad física por enfermedad, cirugía, reposo en cama o accidente; daño nervioso por lesión en la espina dorsal, enfermedad autoinmune o enfermedad infecciosa; uso de glucocorticoides por otras condiciones no relacionadas; sepsis debida a infección u otras causas; deficiencia nutricional por enfermedad o inanición; y viajes espaciales. También se incluye la pérdida ósea relacionada con la edad y cambios hormonales (osteoporosis). Incluso en otra modalidad, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R incluye los trastornos que afectan el sistema cardiaco y circulatorio, entre los que se incluyen hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión cardiaca derivada de un infarto, lesión de reperfusión por isquemia, accidente cerebrovascular, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia, y lo similar.

En otra modalidad más, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R incluye el tratamiento de un trastorno que afecta las articulaciones, entre los que se incluyen, la artritis, principalmente la osteoartritis y la artritis reumatoide. En otra modalidad, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R incluye enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes. Incluso en otra modalidad, el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R incluye: disminución de dolor; disminución de la hinchazón; reacciones alérgicas, alergia; disminución de la temperatura corporal; supresión del apetito; insuficiencia cardiaca congestiva; estrés y ansiedad; modificación de niveles indeseablemente bajos de secreción de la hormona adrenocorticotrópica ("ACTH "); control del apetito, estado de excitación, y funciones cognitivas; y prevención de los efectos a largo plazo del estrés, como los trastornos de ansiedad, anorexia nerviosa y depresión melancólica. Como se utiliza aquí, el término "tratamiento" significa que la administración mínima de un péptido de la presente invención mitiga un trastorno modulado por el CRF2R en un, de preferencia en seres humanos. Por lo tanto, el término "tratamiento" incluye: la prevención para impedir que un trastorno modulado por el CRF2R se presente en un mamífero, principalmente cuando el mamífero está predispuesto a adquirir el trastorno modulado por el CRF2R y aún no se le ha diagnosticado la enfermedad; inhibición del trastorno modulado por el CRF2R ; y/o alivio o cambio en el trastorno modulado por el CRF2R. En la medida en que los métodos de la presente invención están dirigidos a prevenir el trastorno modulado por el CRF2R, se entiende que el término "prevenir" no implica que el trastorno modulado por el CRF2R esté completamente superado (véase Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Más bien, como se utiliza en la presente, el término "prevenir" se refiere a la habilidad del experto para identificar una población que sea susceptible a los trastornos modulados por el CRF2R, de manera que la administración de los péptidos y los estuches de la presente invención puede realizarse antes de la aparición de los síntomas del trastorno modulado por el CRF2R. La población que está en riesgo de un determinado trastorno modulado por el CRF2R es fácilmente identificable. Por ejemplo, la población que está en riesgo de desarrollar distrofia muscular puede determinarse identificando mutaciones en genes característicos del trastorno. Por ejemplo, como ya se comentó, las distrofias de Duchenne y Becker se derivan de la herencia de una mutación en el gen de la distrofia, ubicado en el locus Xp21. Los individuos de una población que poseen estas mutaciones están en riesgo de desarrollar distrofia muscular.Por lo tanto, la población de pacientes es susceptible de ser identificada y poder recibir la administración de una composición o una forma de dosificación unitaria de un estuche de la presente invención antes del avance de la enfermedad. De este modo, podría "prevenirse" el avance de la atrofia o debilitamiento muscular.

Moléculas de ácido nucleico La presente invención también aporta moléculas de ácido nucleico que codifican para los péptidos que corresponden a la Fórmula (I) y variantes de los mismos, de preferencia en forma aislada. Como se utiliza aquí, un "ácido nucleico" se define como el ARN o ADN que codifica para un péptido de la presente invención según lo ya definido o es complementario a una secuencia de ácido nucleico que codifica para estos péptidos. Específicamente se consideran las moléculas de ADN, ADNc, mARN genómicos y antisentido, así como los ácidos nucleicos que tienen como base cadenas principales alternativas o que incluyen bases alternativas ya sea derivadas de fuentes naturales o sintetizadas. La presente invención también aporta un fragmento de una molécula de ácido nucleico codificante. Como se utiliza aquí, la expresión "fragmento de una molécula de ácido nucleico codificante'' se refiere a una porción pequeña de toda la secuencia que codifica para la proteína. El tamaño del fragmento estará determinado por el uso al que se destine. Por ejemplo, sí el fragmento se selecciona para codificar una porción activa de un péptido de la presente invención, es necesario que el fragmento sea lo suficientemente largo para codificar las regiones funcionales del péptido. Los fragmentos de las moléculas de ácido nucleico codificante de la presente invención (es decir, oligonucleótidos sintéticos) que se usan como sondas o cebadores específicos para la reacción en cadena de polimerasa (PCR) o para sintetizar las secuencias de genes que codifican para los péptidos de la invención, pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas químicas, por ejemplo, el método de fosfotriéster de Matteucci y col., J. Am. Chem. Soc, 103:3185-3191 (1981 ) o usando métodos de síntesis automatizados. Por otra parte, los segmentos de ADN más grandes se pueden preparar con facilidad mediante métodos muy conocidos, por ejemplo, la síntesis de un grupo de oligonucleótidos que definen varios segmentos modulares del gen, enseguida de la ligación de oligonucleótidos para formar el gen modificado completo. Las moléculas de ácido nucleico codificante de la presente invención también pueden modificarse para que tengan una etiqueta detectable para fines de diagnóstico y de sonda. En la técnica se conocen una variedad de estas etiquetas y pueden emplearse fácilmente con las moléculas codificantes que aquí se describen. Las etiquetas adecuadas incluyen, entre otras, biotina, nucleótidos radiomarcados y lo similar. Un técnico con experiencia puede fácilmente hacer uso de esta etiqueta para obtener variantes etiquetadas de las moléculas de ácido nucleico de la invención. Las modificaciones a la propia estructura primaria por supresión, adición o alteración de los aminoácidos incorporados en la secuencia de la proteína durante la traducción, se pueden hacer sin anular la actividad de la proteína. Estas substituciones u otras alteraciones dan como resultado proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos codificada por un ácido nucleico que queda dentro del alcance de la presente invención.

Preparación de péptidos o líneas celulares que expresan péptidos Los péptidos de la presente invención se pueden preparar para una diversidad de usos, entre los que se incluyen su utilización como reactivos farmacéuticos para el tratamiento de trastorno modulados por el CRF2R. Para alguien con experiencia en la técnica será evidente que para ciertas modalidades de la invención, serán más útiles los péptidos purificados, en tanto que para otras modalidades serán más útiles las líneas celulares que expresan a los péptidos. Debido a que los péptidos de Fórmula (I) son polipéptidos cortos, los técnicos con experiencia reconocerán que los péptidos de la presente invención pueden sintetizarse por síntesis directa, más que los medios recombinantes, utilizando técnicas muy conocidas en la industria. Véase Bodanszky, Principies ofPeptide Synthesis, Springer-Verlag, Heidelberg (1984); y por métodos tales como la síntesis en fase sólida, véase, por ejemplo, Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 85:2149-54 (1963); Barany y col., Int. J. Peptide Protein Res., 30:705-739 (1987); y la patente de los EE.UU. núm.. 5,424,398. Por ejemplo, los péptidos se pueden sintetizar ya sea con un sintetizador automatizado Applied Biosystem, Inc. (ABI) Modelo 433 o un sintetizador multireactor (modelo Symphony™) de Protein Technology, Inc (PTI). En cuanto a los péptidos sintetizados con el sintetizador ABI, todos los reactivos se adquieren de ABI (con excepción de la piperidina que se obtiene de Aldrich). Los aminoácidos F-moc se adquieren de ABI (con excepción de la Fmoc-L-Pyr que se obtiene de Chem-Impek). Las resinas Rink Amide se obtienen de Nova Chemicals. Se usa química FastMoc estándar a escala de 0.1 mmoles con un sólo acoplamiento. El protocolo general de la química Fmoc para SPPS (síntesis de péptidos en fase sólida) incluye: 1 ) escisión de los grupos protectores Fmoc con piperidina; 2) activación del grupo carboxilo de los aminoácidos; y 3) acoplamiento de los aminoácidos activados con la terminal amino de la cadena peptídica que se une a la resina para formar los enlaces peptídícos. Los aminoácidos se activan con hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU). Un aminoácido protegido en seco en un cartucho (LOmmol) se disuelve en una solución de HBTU, N.N-diisopropiletilamina (DIEA) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en N,N-dimetilformamida (DMF) con N-metilpirrolidona (NMP) adicional. El aminoácido Fmoc activado se forma casi de manera instantánea y la solución se transfiere directamente al recipiente de reacción. La etapa de desprotección del Fmoc se monitorea y se controla por medición de conductividad. La cadena peptídica se construye en una resina Rink Amide porque se necesita la terminal C de la amida. El producto final se lava abudantemente con NMP y diclorometano (DCM). En cuanto a los péptidos que se sintetizan con el sintetizador múltiple PTI, todos los aminoácidos F-moc se adquieren a través de NovaBiochem (con excepción del Fmoc-Pyr que se obtiene de Chem-lmpex). Para la síntesis del Fmoc estándar a 0.05mmoles se usan protocolos de síntesis. Los aminoácidos Fmoc (0.4mmol) se disuelven en una solución de HBTU (200mM), N-metilmorfolina (NMM, 0.4M) y ?,?-dimetilformamida (DMF) con adición de N-metilpirrolidona (NMP). El aminoácido Fmoc activado se forma casi de manera instantánea y la solución se transfiere directamente al recipiente de reacción. La etapa de desprotección del Fmoc se lleva a cabo dos veces. La cadena peptídica se construye en una resina Rink Amide porque se necesita la terminal C de la amida. El producto final de síntesis se lava abundantemente con NMP y diclorometano (DCM). Los péptidos recién sintetizados están desprotegidos. Las resinas que contienen los péptidos sintetizados se retiran del sintetizador y se secan con aire durante un corto tiempo. Con 1 .5-2.0ml de la mezcla de escisión (que contiene ácido trifluoroacético (TFA) 95%, etanoditiol al 2.5%, tioanisol al 2.5%, fenol al 2.5% (peso/volumen) en agua) a temperatura ambiente y durante 4 horas, los péptidos se escinden de la resina y al mismo tiempo los grupos de protección de la cadena lateral [O-t-butilo (OtBu) para Asp, Glu, Tyr, Thr y Ser; pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc) para Arg, t-butoxicarbonilo (Boc) para Trp y Lys; tritilo (Trt) para His, Asn y Gln] se eliminan en las condiciones de desprotección. La solución de escisión se separa de la resina por filtración. Luego el filtrado se diluye con 15ml de agua. Se realizan seis operaciones de extracción para depurar el producto peptídico. El péptido se liofiliza y se almacena a -20°C antes de purificarlo. Los péptidos desprotegidos se purifican y se caracterizan. Para la purificación, el péptido en polvo se disuelve en una solución de ácido acético al 50% y se inyecta en una columna C-8 Vydac, de 1.0cm de diámetro interno, 25cm de largo, con un tamaño de partícula de 5pm y un tamaño de poro de 300Á. Se utiliza un sistema de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) Beckman System Gold con detector ultravioleta de doble longitud de onda (220nm y 280nm). Se programa un gradiente lineal de acetonitrilo y se introduce a la columna para separar el producto peptídico de otras substancias. El eluato se recolecta en un recolector de fracciones Pharmacia y las fracciones de separación individuales se someten tanto a HPLC analítica como a espectrometría de masas tipo MALDI-TOF (ionización de desorción por láser asistida por matriz - tiempo de vuelo) para caracterizarlas y confirmar su identidad y pureza. También se considera el uso de tecnología de ADN recombinante en la preparación de los péptidos o de las líneas celulares que expresan estos péptidos. Estos métodos recombinantes son bien conocidos en la industria. Los métodos para generar moléculas de ADNr son muy conocidos en la industria, por ejemplo, véase Sambrook y col., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989). Para expresar los péptidos recombinantes de la presente invención, se prepara un vector de expresión que comprende un ácido nucleico que codifica para el polipéptido de interés con el control de uno o más elementos reguladores. La secuencia de ácidos nucleicos que codifican para los péptidos de la presente invención, se pueden deducir de las secuencias peptídicas que se exponen o reclaman en la presente. A través de métodos muy conocidos en la industria, la molécula de ácido nucleico aislado que codifica para el péptido de interés, puede ligarse a un vector de expresión adecuado. Los sistemas hospedero-vector de expresión que pueden utilizarse para los fines de la invención incluyen, entre otros: microorganismos como las bacterias (por ejemplo, E. coli, B. subtilis) transformadas con ADN de bacteriófago recombinante, ADN plásmido o vectores de expresión de ADN cósmido que contengan secuencias nucleotídicas que codifican para los péptidos de la presente invención; levaduras (por ejemplo, Saccharomyces, Pichia) transformadas con vectores de expresión de levaduras recombinantes que contengan secuencias nucleotídicas que codifican para los péptidos de la presente invención; sistemas celulares de insectos infectados con vectores de expresión de virus recombinantes (por ejemplo, baculovirus) que contengan secuencias nucleotídicas que codifican para los péptidos de la presente invención; sistemas celulares de plantas infectados con vectores de expresión de virus recombinantes (por ejemplo, virus mosaico de coliflor, virus mosaico de tabaco) o transformados con vectores de expresión de plásmidos recombinantes (por ejemplo, plásmido Ti) que contengan secuencias nucleotídicas que codifican para los péptidos de la presente invención; o sistemas celulares de mamíferos (por ejemplo, COS, CHO, HEK293, NIH3T3) que tengan constructos de expresión recombinantes que contienen promotores derivados del genoma de células de mamíferos (por ejemplo, promotor de metalotioneína) o de virus de mamífero (por ejemplo, retrovirus LTR) y también que contienen secuencias nucleotídicas que codifican para los péptidos de la presente invención.

En los sistemas bacterianos, pueden seleccionarse con ventaja varios vectores de expresión, dependiendo del uso al que se destine el producto génico que será expresado Por ejemplo, cuando se necesita una gran cantidad de esta proteína, son deseables los vectores que dirigen la expresión de elevados niveles de productos proteínicos. Alguien con experiencia en la industria puede generar estos constructos de vector y purificar las proteínas por medio de una variedad de metodologías que incluyen las tecnologías de purificación selectiva, tales como las columnas selectivas de proteína de fusión, las columnas de anticuerpos y las tecnologías de purificación no selectivas. En un sistema de expresión de proteínas de insecto, como vector para expresar genes extraños en células de S. frugiperda, se usa el virus baculovirus de la poliedrosis nuclear (AcNPV) A. californica. En este caso, las secuencias nucleotídicas que codifican para los péptidos de la presente invención se clonan en regiones no esenciales del virus y se someten al control de un promotor de AcNPV. Los virus recombinantes se utilizan entonces para infectar células en las que se expresa el gen insertado y la proteína se purifica mediante una de las muchas técnicas conocidas por los experimentados en la industria. En las células del hospedero mamífero pueden utilizarse varios sistemas de expresión de base viral. La utilización de estos sistemas de expresión con frecuencia necesita la creación de señales de inicio específicas en los vectores para la traducción eficiente de las secuencias de nucleótidos insertadas. Esto es especialmente importante si una parte de la secuencia nucleotídica utilizada no contiene la señal de iniciación endógena. La colocación de esta señal de inicio junto con la región de codificación de la secuencia de nucleótidos insertada, así como la adición de elementos que aumentan la transcripción y la traducción y la purificación de la proteina recombinante se logran mediante una de las muchas metodologías que conocen los experimentados en la técnica. En las células húesped de mamífero también es importante la selección de un tipo de célula adecuado que tenga la capacidad para las necesarias modificaciones post-traduccionales de la proteína recombinante. Estas modificaciones, por ejemplo, escisión, fosforilación, glicosilación, acetilación, etc., requieren la selección de la célula húesped apropiada que contiene las enzimas de modificación. Estas células húesped incluyen, en forma enunciativa, CHO, HEK293, NIH3T3, COS, etcétera, y son conocidas por los experimentados en la técnica. Para la expresión elevada y de largo plazo de proteínas recombinantes se prefiere la expresión estable. Por ejemplo, se pueden manipular genéticamente las líneas celulares que expresen establemente a los péptidos de la presente invención. Alguien con experiencia en la técnica, siguiendo los métodos conocidos, como por ejemplo la electroporación, la transfección en fosfato de calcio o la transfección mediada por liposoma, puede generar una línea celular que exprese en forma estable a los péptidos de la presente invención. Esto se logra normalmente mediante la transfección de células que utilizan vectores de expresión que contienen elementos de control de expresión adecuados (por ejemplo, secuencias promotoras, secuencias intensificadoras, secuencias de la terminación transcripcional, sitios para la poliadenilación, sitios para el inicio de la traducción, etc.), un marcador seleccionable y el gen de interés. El marcador seleccionable puede estar contenido ya sea dentro del mismo vector como el gen de interés o en un vector separado, el cual se transfecta en forma conjunta con el vector que contiene la secuencia que codifica al péptido. El marcador seleccionable en el vector de expresión puede conferir resistencia a la selección y permitir que las células integren al vector en forma estable en sus cromosomas y se desarrollen para formar focos que a su vez puedan ser clonados y expandidos en líneas celulares. En forma alternativa, el vector de expresión puede permitir la selección de la célula que expresa al marcador seleccionable utilizando un atributo físico del marcador, es decir, la expresión de la proteína verde fluorescente (Green Fluorescent Protein o GFP, por sus siglas en inglés) y permite la selección de células que expresan al marcador utilizando el análisis de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés). Una persona con experiencia en la técnica puede seleccionar un tipo de célula adecuada para la transfección con el fin de permitir la selección de células en las que se ha integrado satisfactoriamente la secuencia de interés. Por ejemplo, cuando el marcador seleccionable es la cinasa timidina del virus del herpes simple, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa o adenina fosforribosiltransferasa, el tipo de célula adecuado sería, respectivamente, una de las células tk, hgprt o aprt. O pueden utilizarse células normales en donde el marcador seleccionable es dhfr, gpt, neo o higro, el que confiere resistencia al metotrexato, al ácido micofenólico, al G-418 o a la higromicina, respectivamente.

Preparación de anticuerpos Los anticuerpos que reconocen en forma selectiva uno o más epítopos de los péptidos de la presente invención también quedan incluidos en la misma. Estos anticuerpos incluyen, por ejemplo, anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanos, anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fab, fragmentos F(ab')2, moléculas producidas utilizando una biblioteca de expresión de Fab, anticuerpos humanos (policlonales o monoclonales) producidos en ratones transgénicos y fragmentos de unión con epítopo de cualquiera de los anteriores. Los anticuerpos pueden utilizarse junto con técnicas de terapia génica para evaluar, por ejemplo, la expresión de los péptidos de la presente invención en las células o bien directamente en los tejidos del paciente en los que se hayan introducido estos genes. Para la producción de anticuerpos, se pueden inmunizar una diversidad de animales húesped por inyección de los péptidos de la presente invención, anticuerpo antipéptido, anticuerpo anti-análogo de péptido o fragmentos inmunogénicos de los mismos utilizando métodos muy conocidos en la técnica. Para la preparación de un anticuerpo anti-idiotipo el inmunógeno es un anticuerpo antipéptido o anticuerpo anti-análogo de péptido. La producción de anticuerpos anti-idiotipo se describe, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. núm.. 4,699,880. Entre los animales húesped adecuados se incluyen conejos, ratones, cabras, ovejas, y caballos. En la técnica se conocen bien las técnicas de inmunización. Los anticuerpos policlonales pueden purificarse a partir del suero de los animales inmunizados o los anticuerpos monoclonales pueden ser generados por medio de los métodos que son bien conocidos en la técnica. Estas técnicas incluyen, en forma enunciativa, las bien conocidas técnicas de hibridoma de Kohler and Milstein, las técnicas del hibridoma de la célula B humana y la tecnología del hibridoma del EBV. Los anticuerpos monoclonales pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulina, que incluyen: IgG, IgE, IgM, IgA, y IgD, que contienen ya sea cadenas ligeras kappa o lambda. Las técnicas para producir y utilizar los anticuerpos quiméricos son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos núms. 5,807,715; 4,816,397; 4,816,567; 5,530,101 ; 5,585,089; 5,693,761 ; 5,693,762; 6,180,370; y 5,824,307.

Ensayos para determinar la selectividad del CRF2R La actividad farmacológica y la selectividad de los péptidos de la presente invención se puede determinar por medio de los procedimientos de prueba publicados. Véase, por ejemplo, la patente de los EE.UU. Appl. núm. 09/799978. Debido a que el CRF2R y el CRF-,R son proteínas homologas, es de esperarse que una cierta proporción de agonistas para el CRF2R también funcionen como agonistas del CRFT R. Como ya se comentó, las activación del CRFT R induce la activación del eje HPA ya que el aumento en la producción de corticosteroides conduce a la atrofia musculoesquelética. En la mayoría de los casos en los que se desea un aumento en la masa o función muscular, no es deseable activar el eje HPA. Cuando se selecciona un péptido útil para el tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R, que no esté relacionado con la distrofia muscular, es preferible que el péptido sea selectivo para el CRF2R. De preferencia el péptido exhibe una selectividad 10 veces mayor por el CRF2R que por el CRFiR (es decir, 10 veces más activo contra el CRF2R que contra el CRFT R), con mayor preferencia la selectividad es 100 veces mayor y con la máxima preferencia 1000 veces mayor o incluso más elevada. Ya que los estudios publicados han demostrado el beneficio de la terapia con corticosteroides en el tratamiento de las distrofias musculares, podría ser benéfico que un agonista del CRF2R conserve cierto nivel del agonismo del CRFiR cuando se utiliza para tratar las distrofias musculares. De este modo, para el tratamiento de las distrofias musculares se prefiere un péptido de menor selectividad que active al CRF2R así como al CRF-|R, en una gama de concentraciones similares. De preferencia, el péptido es 100 veces más selectivo para el CRF2R que para el CRFiR, con más preferencia 10 veces más selectivo y con la máxima preferencia no es selectivo del CRF2R con respecto al CRFiR (es decir, la actividad del compuesto candidato es prácticamente similar en cuanto al CRF2R y al CRFiR). También, en este caso, sería más preferible que el péptido sea un agonista total del CRF2R y un agonista parcial del CRFiR. Por lo tanto, un péptido de este tipo tendría un límite de acumulación con respecto al máximo grado de elevación y potencial de cortisol para la atrofia muscular, mientras que el efecto antiatrofia modulado a través del CRF2R podría intensificarse al aumentar la dosis. Cualquiera con experiencia en la industria podría determinar fácilmente si un péptido es un agonista total o parcial del CRF^ o CRF2R utilizando los métodos conocidos en la industria. Dado que es deseable discriminar uniones entre el CRF2R y el CRF1 R, los ensayos antes descritos pueden realizarse utilizando una célula o la membrana de una célula, que exprese sólo CRF2R o bien se pueden realizar con una fuente recombinante de CRF2R. Las células que expresan ambas formas del CRFR pueden modificarse utilizando la recombinación homologa para inactivar o inhabilitar de otra manera al gen del CRF^. En forma alternativa, si la fuente del CRFR contiene más de un tipo de CRFR, la señal de fondo producida por el receptor que no es de interés debe ser sustraída de la señal obtenida en el ensayo. La respuesta de fondo puede determinarse mediante varios métodos que incluyen la eliminación de la señal del CRFR que no es de interés mediante el uso de anticuerpos antisentido o antagonistas selectivos. Entre los antagonistas de CRFRs que se conocen se incluyen antalarmina (CRFT R selectiva), antisauvagina-30 (CRF2R selectiva) y astresina (no selectiva para CRF1 R/CRF2R).

Para determinar si un péptido activa al CRF2R y/o al CRF^, los ensayos normalmente tienen la célula como base; sin embargo, también se conocen ensayos sin células que pueden diferenciar entre la unión agonista y la antagonista tal como se describió ateriormente. Los ensayos a base de células incluyen etapas que consisten en poner las células que expresan el CRFiR o el CRF2R en contacto con un péptido de la presente invención o controlar y medir la activación del CRFR midiendo la expresión o actividad de los componentes de las rutas de transducción de señal del CRFR. Tal como sé describió anteriormente en la sección de antecedentes, parece que los CRFRs se acoplan a través de varias rutas, entre las que se incluyen Gas, Gaq o Ga¡, dependiendo del tipo de célula. Se piensa que la activación del agonista del CRFR permite que el receptor envíe una señal por medio de cualesquiera de estas rutas, siempre que los componentes de la ruta necesaria estén presentes en el tipo de célula particular. De este modo, para evaluar un péptido particular de la presente invención con respecto a la activación del CRFR, un ensayo puede utilizar cualquiera de las rutas de transducción de señal como la lectura, incluso si el tipo de célula relevante para el tratamiento, in vivo, acopla el CRFR con la atrofia muscuioesquelética por medio de una ruta diferente. Alguien con habilidad ordinaria en la técnica reconocería que un ensayo sería efectivo para identificar agonistas de péptido útiles, independientemente de la ruta a través de la cual se midió la activación del receptor. Los ensayos para medir la activación de estas rutas de señalización se conocen en la técnica.

Por ejemplo, después de estar en contacto con un péptido de la presente invención, se pueden preparar lisados de las células y evaluarse para verificar la inducción del AMPc. El AMPc se induce como respuesta a la activación de Gas. Debido a que la Gas es activada por otros receptores diferentes ai CRFR y a que un péptido de prueba puede ejercer su efecto a través de los CRFR o a través de otro mecanismo, son importantes dos comparaciones de control para determinar si un péptido de prueba aumenta los niveles del AMPc mediante la activación de un CRFR. Un control compara el nivel de AMPc de las células que entran en contacto con el péptido y el nivel de AMPc de las células que entran en contacto con un compuesto de control (es decir, el vehículo en el que el péptido se disuelve). Si el péptido aumenta los niveles de AMPc con relación al compuesto de control, esto indica que el péptido está aumentando el AMPc mediante algún mecanismo. El otro control compara los niveles de AMPc de una línea celular que expresa el CRFR y una línea celular que es básicamente la misma excepto porque no expresa el CRFR, en donde las dos líneas celulares se han tratado con el péptido. Si el péptido eleva los niveles de AMPc en la línea celular que expresa al CRFR con respecto a la línea celular que no expresa a los CRFR, esto es una indicación de que el péptido aumenta al AMPc por medio de la activación de los CRFR. En un ejemplo, la inducción de AMPc se mide utilizando constructos de ADN que contienen el elemento sensible al AMPc ligado a cualquiera de los diversos genes reporteros que pueden introducirse en las células que expresan CRFRs. Estos genes reporteros incluyen, en forma enunciativa, cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), luciferasa, glucuronido sintetasa, hormona del crecimiento, proteínas fluorescentes (por ejemplo, la proteína verde fluorescente) o la fosfatasa alcalina. Después de la exposición de las células al péptído, puede cuantificarse el nivel de expresión del gen reportero para determinar la capacidad del péptido para aumentar los niveles del AMPc y de este modo, determinar la capacidad del péptido para activar el CRFR. Las células útiles en este ensayo son las mismas que para el ensayo de unión con el CRFR descrito anteriormente, con la excepción de que las células utilizadas en los ensayos de activación preferentemente expresan un receptor funcional que proporciona una respuesta estadísticamente significativa al CRF o a uno o más análogos del CRF. Además de utilizar células que expresan a los CRFR de longitud completa, pueden diseñarse células que expresen a los CRFR que contienen el dominio de unión con el ligando del receptor acoplado a, o modificado físicamente para contener a los elementos reporteros o interactuar con las proteínas de señalización. Por ejemplo, un CRFR de tipo silvestre o un fragmento del CRFR, puede fusionarse a una proteína G y dar como resultado la activación de la proteína G fusionada con la unión del agonista a la porción del CRFR de la proteina de fusión. Siefert, R. y col., Trends Pharmacol. Sci., 20: 383-389 (1999). Las células también deben poseer, preferentemente, varias características que dependen de la lectura, para maximizar la respuesta inductiva por medio del CRF o del análogo del CRF, por ejemplo, para detectar una fuerte inducción de un gen reportero de CRE; (a) un bajo nivel natural del AMPc; (b) proteínas G capaces de interactuar con los CRFR; (c) un elevado nivel de adenilil ciclasa; (d) un elevado nivel de proteína cinasa A; (e) un bajo nivel de fosfodiesterasas; y (f) un elevado nivel del elemento de respuesta al AMPc que se une a la proteína sería ventajoso. Para aumentar la respuesta al CRF o a un análogo del CRF, podrán diseñarse células húesped para expresar una cantidad mayor de factores favorables o una cantidad menor de factores desfavorables. Además, podrían eliminarse las rutas alternativas para la inducción del reportero del CRE para reducir los niveles básales.

Ensayos para determinar la actividad farmacológica La actividad farmacológica de los péptidos de la presente invención puede determinarse por medio de los procedimientos de prueba publicados. Por ejemplo, los modelos de atrofia o hipertrofia musculoesquelética incluyen tanto los modelos de cultivo celular in vitro como los modelos animales in vivo, de atrofia musculoesquelética. En la industria se conocen los modelos in vitro de la atrofia musculoesquelética. Estos modelos se describen, por ejemplo, en Vandenburgh, H.H., In Vitro 24:609-619 (1988), Vandenburgh, H.H. y col., J of Biomechanics, 24 Suppl 1 :91-99 (1991 ), Vandenburgh, H.H y col., In Vitro Cell. Dev. Biol., 24(3):166-174 (1988), Chromiak, J.A., y col., In Vitro Cell. estándar Biol. Anim., 34(9):694-703 (1998), Shansky, J., y col., In Vitro Cell.

Dev. Biol. Anim., 33(9):659-661 (1997), Perrone, CE. y col., J. Biol. Chem., 270(5):2099-2106 (1995), Chromiac, J.A. y Vandenburgh, H.H., J. Cell. Physiol., 159(3):407-414 (1994), y Vandenburgh, H.H. y Karlisch, P., In Vitro Cel!. estándar Biol., 25(7):607-616 (1989). En la industria se conoce una variedad de modelos animales para la atrofia musculoesquelética, tales como los que se describen en las siguientes referencias: Herbison, G.J., y col. Arch. Phys. Med. Rehabil., 60:401-404 (1979), Appell, H-J. Sports Medicine 10:42-58 (1990), Hasselgren, P-O. and Fischer, J.E. World J. Surg., 22:203-208 (1998), Agbenyega, E.T. and Wareham, A.C. Comp. Biochem. Physiol., 102A:141-145 (1992), Thomason, D.B. and Booth, F.W. J. Appl. Physiol., 68:1-12 (1990), Fitts, R.H., y col. J. Appl. Physiol., 60:1946-1953 (1986), Bramanti, P., y col. Int. J. Anat. Embryol. 103:45-64 (1998), Cartee, G.D. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 50:137-141 (1995), Cork, L.C., y col. Prog. Clin. Biol. Res., 229:241-269 (1987), Booth, F.W. and Gollnick, P.D. Med. Sci. Sports Exerc, 15:415-420 (1983), Bloomfield, S.A. Med. Sci. Sports Exerc, 29:197-206 (1997). Los animales preferidos para estos modelos son ratones y ratas. Estos modelos incluyen, por ejemplo, modelos de atrofia inducida por la falta de uso, como por ejemplo, el enyesado o la inmovilización de las extremidades de alguna otra manera, la suspensión de la extremidad trasera, la inmovilización completa del animal y las situaciones con reducción en la gravedad. Los modelos de atrofia inducida por daños en el nervio incluyen, por ejemplo, la trituración del nervio, el retiro de secciones de los nervios que inervan a músculos específicos, la aplicación de toxinas a los nervios y la infección de nervios con agentes virales, bacterianos o infecciosos eucarióticos. Los modelos de la atrofia inducida por glucocorticoides incluyen la aplicación a los animales de dosis inductoras de la atrofia de glucocorticoides exógenos y la estimulación de la producción de corticosteroides endógenos, por ejemplo, mediante la aplicación de hormonas que activan al eje hipotáloamo-hipófisis-suprarrenal (HPA). Los modelos de atrofia inducida por sepsis incluyen, por ejemplo, la inoculación con organismos inductores de la sepsis, tales como bacterias, el tratamiento del animal con compuestos que activan la inmunidad, tales como extracto de la pared celular bacteriana o endotoxinas y la punción de las paredes intestinales. Los modelos de la atrofia inducida por caquexia incluyen, por ejemplo, inoculación de un animal con células tumorigénicas con potencial para formar la caquexia, la infección de un animal con agentes infecciosos (como por ejemplo, virus que provocan el SIDA) que dan como resultado la caquexia y el tratamiento de un animal con hormonas o citocinas, como CNTF, TNF, IL-6, IL-1 , etcétera, que inducen la caquexia. Los modelos de atrofia inducida por insuficiencia cardíaca incluyen la manipulación de un animal, de modo que se presente la falla cardíaca con la atrofia musculoesquelética acompañante. Los modelos de atrofia inducida por enfermedades neurodegenerativas incluyen modelos de animales autoinmunitarios, tales como los que resultan de la inmunización de un animal con componentes neuronales. Los modelos de atrofia con distrofia muscular inducida incluyen los modelos genéticamente inducidos, ya sea naturales o artificiales, de la distrofia muscular, como por ejemplo, la mutación del gen de la distrofina que se presenta en el ratón Mdx. Los modelos animales de la hipertrofia musculoesquelética incluyen, por ejemplo, los modelos de aumento en el uso del músculo de una extremidad debido a la inactivación de la extremidad opuesta, el repesado después de un evento inductor de atrofia por falta de uso, la reutilización de un músculo que se atrofió debido a un daño transitorio en el nervio, el aumento en el uso.de músculos selectivos debido a la inactivación de un músculo sinérgico (por ejemplo, la hipertrofia compensatoria), el aumento en la utilización del músculo debido a un aumento en la carga colocada en el músculo y la hipertrofia derivada del retiro del glucocorticoide después de la atrofia inducida por glucocorticoide. Los modelos de atrofia animal preferidos incluyen al modelo de atrofia por desnervación del nervio ciático, el modelo de la atrofia inducida por glucocorticoide y el modelo de atrofia por falta de uso ocasionado por enyesado de la pierna, que se describen con mayor detalle más adelante. El modelo de atrofia por desnervación del nervio ciático incluye el anestesiado del animal, seguido por el retiro quirúrgico de un segmento corto, ya sea del nervio ciático derecho o izquierdo, por ejemplo, en ratones el nervio ciático está aislado aproximadamente en el punto medio a lo largo del fémur y se retiró un segmento de 3-5mm. Esto desnerva la musculatura inferior de la extremidad trasera, dando como resultado la atrofia de estos músculos. Normalmente, la inervación de los bíceps femorales se deja intacta para proporcionar el movimiento satisfactorio de la rodilla para la ambulación virtualmente normal. Normalmente, en los animales no tratados, la masa muscular de los músculos desnervados se reduce en 30-50% diez días después de la desnervación. Después de la desnervación, se administran los péptidos de prueba, por ejemplo, por inyección o por infusión continua, por ejemplo, mediante la implantación de una minibomba osmótica (por ejemplo, Alzet, Palo Alto, CA), para determinar su efecto sobre la atrofia musculoesquelética inducida por desnervación. En varios momentos después de la desnervación, los animales se someten a la eutanasia y se diseccionan rápidamente los músculos inferiores de la pierna tanto de la pierna desnervada como de la no desnervada; los músculos, a los que se les quita los tendones y el tejido conectivo se pesan. Se analiza la extensión de la atrofia en los músculos afectados midiendo, por ejemplo, la masa muscular, el área en sección transversal del músculo, el área en sección transversal de la miofibra o el contenido de proteína contráctil. El modelo de atrofia inducida por glucocorticoide involucra la administración de un glucocorticoide al animal de prueba, por ejemplo, de 1 ,2mg/kg/día de dexametasona en el agua que beben. Normalmente, en los animales no tratados, la masa musculoesquelética se reduce en 30%-50% después de diez días de la administración de dexametasona. En forma concomitante o después de la administración de glucocorticoide, se administraron los péptidos de prueba, por ejemplo, por medio de inyección o mediante la infusión continua para determinar su efecto sobre la atrofia musculoesquelética inducida por glucocorticoide. En diversos momentos después de la administración del glucocorticoide, se analiza la extensión o el grado de la atrofia en los músculos afectados conforme se describió anteriormente para el modelo de desnervación. El modelo de la atrofia por falta de uso por enyesado de la pierna involucra enyesar una pierna trasera de un animal desde la rodilla hasta el pie. Normalmente, la masa muscular se reduce en 20%-40% después de diez días del enyesado. Después del enyesado, los péptidos de prueba se administran por medio de inyección o mediante la infusión continua a través de la implantación de una minibomba osmótica (por ejemplo, Alzet, Palo Alto, CA) para determinar su efecto sobre la atrofia musculoesquelética inducida por enyesado de la pierna. En diversos momentos después del enyesado de la pierna, se analiza la extensión de la atrofia en los músculos afectados, conforme se describió anteriormente para el modelo de la desnervación. La actividad ósea de los péptidos de la presente se puede demostrar de manera conveniente por medio de un ensayo diseñado para comprobar la capacidad de estos compuestos para aumentar el volumen, la masa o la densidad ósea. Un ejemplo de estos ensayos es el de rata sometida a extirpación de los ovarios. En el ensayo de rata sin ovarios, ratas de seis meses de edad se someten a extirpación de los ovarios, envejecen 2 meses y luego se les administra una vez al día por vía subcutánea un compuesto de prueba. Al término del estudio, se pueden medir la masa y/o la densidad ósea por medio de absorciometría de rayos x (DXA) de doble energía o tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT) o tomografía microcomputarizada (mCT). Como alternativa, se puede utilizar histomorfometría estática y dinámica para medir el aumento en la formación o el volumen óseo.

Composiciones Otro aspecto de esta invención son las composiciones que contienen: (a) una cantidad segura y eficaz de un péptido de la presente invención; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. Se utilizan las técnicas convencionales de formulación farmacéutica, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición. El término "cantidad segura y eficaz" se refiere a la cantidad de un péptido de la invención suficiente para inducir en forma significativa una modificación positiva en la condición a ser tratada, pero que sea lo suficientemente baja para evitar efectos colaterales graves (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) en un animal, preferentemente un mamífero y con mayor preferencia un ser humano que lo necesite, de manera que corresponda a una relación riesgo beneficio razonable cuando se utiliza de conformidad con esta invención. La "cantidad segura y eficaz" obviamente variará con factores como la condición particular que se trata, la condición física del sujeto, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (de existir alguna), la forma de dosificación específica a utilizar, el portador empleado, la solubilidad del péptido en el mismo y el régimen de dosificación deseado para la composición. Un experto en la técnica puede utilizar la siguiente bibliografía para determinar una "cantidad segura y eficaz" de conformidad con la presente invención. Spilker B.:Guide to Clinical Studies and Developing Protocols, Raven Press Books, Ltd., New York, 1984, págs. 7-13, 54-60; Spilker B.: Guide to Clinical Triáis, Raven Press, Ltd., New York, 1991 , págs. 93-101 ; Craig C. y R. Stitzel editores: Modern Pharmacology, 2d ed., Little, Brown and Co., Boston, 1986, págs. 127-33; T. Speight, editor: Avery's Drug Treatment: Principies and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3d ed., Williams and Wilkins, Baltimore, 1987, págs. 50-56; R. Tallarida, Raffa and P. McGonigle: Principies in General Pharmacology, Springer-Verlag, New York, 1988, págs. 18-20. Además del presente péptido, las composiciones de la presente invención contendrán un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a una o más sustancias encapsulantes o diluyentes compatibles de carga sólida o líquida adecuados para ser administrados a un animal, preferentemente a un mamífero y con mayor preferencia a un ser humano. El término "compatible", como se utiliza en la presente, se refiere a que los componentes de la composición pueden ser mezclados con el péptido de la invención y entre sí, de tal forma que no exista interacción que reduzca en forma importante la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso normales. Ciertamente los portadores farmacéuticamente aceptables deben tener una pureza suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja para poder ser administrados al animal, de preferencia al mamífero, con mayor preferencia al ser humano a tratar. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes del mismo son: azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, como los agentes humectantes Tweens®; agentes humectantes, como lauril sulfato sódico; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteado, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones amortiguadas con fosfato. La elección de los portadores farmacéuticamente aceptables que se utilizan junto con el presente compuesto, básicamente se determinará dependiendo de la forma de administración del péptido. Si el péptido en cuestión se va a inyectar, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es una solución salina fisiológica y estéril con un agente coloidal de suspensión compatible con la sangre cuyo pH se ajusta aproximadamente a 7.4. En particular, los portadores farmacéuticamente aceptables para administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido alginico, soluciones amortiguadas con fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los portadores preferidos para la administración parenteral incluyen polipropilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. De preferencia, el portador farmacéuticamente aceptable en las composiciones para la administración parenteral comprende al menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención se suministran de preferencia en forma de dosificación unitaria. Como se utiliza en la presente, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un péptido de la Fórmula (I) que es adecuado para administrarlo a un animal, de preferencia a un mamífero, con mayor preferencia a un ser humano, en una sola dosis, según la buena práctica médica. Estas composiciones contienen, en orden de menor a mayor preferencia, de aproximadamente 0.1 mg (miligramos) a 1000mg, de aproximadamente 0.5mg a 500mg, de aproximadamente 1 mg a 30mg, de un péptido de Fórmula (I).

Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de las diversas formas adecuadas, por ejemplo, para la administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Dependiendo de la vía de administración en particular que se desea, se pueden utilizar una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables que se conocen bien en la industria. Estos incluyen cargas, diluyentes, hidrótropos, agentes de superficie activa y sustancias encapsulantes sólidas o líquidas. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que prácticamente no interfieran con la actividad agonista del CRF2R de los péptidos de Fórmula (I). La cantidad de portador empleado junto con el péptido de Fórmula (I) es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del péptido de Fórmula (I). Técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención, se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981 ); y Ansel: Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a. edición (1976). Se pueden usar las diversas formas de dosificación oral, que incluyen las formas sólidas como las tabletas, las cápsulas, los gránulos y los polvos a granel. Estas formas orales contienen una cantidad segura y eficaz, normalmente de al menos aproximadamente 5% y de preferencia de aproximadamente 25% a 50%, del péptido. Las tabletas pueden estar comprimidas, en forma de tabletas trituradas, con recubrimiento entérico, recubiertas de azúcar, recubiertas con una película o con compresión múltiple, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agente de desintegración, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo, y agentes de fusión. Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes que contienen solventes, conservadores, emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes para la fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes adecuados. El portador farmacéuticamente aceptable y adecuado para preparar formas de dosificación unitaria para administración oral son muy conocidos en la técnica. Las tabletas normalmente comprenden adyuvantes convencionales y farmacéuticamente compatibles a manera de diluyentes inertes tales como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; agentes aglutinantes, como almidón, gelatina y sacarosa; agentes desintegrantes, como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Se pueden usar agentes deslizantes, como el bióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Para la apariencia se pueden añadir agentes colorantes, como los colorantes FD&C. Para las tabletas masticables son adyuvantes útiles los agentes edulcorantes y saborizantes, tales como aspartame, sacarina, mentol, menta y los sabores frutales. Las cápsulas normalmente comprenden uno o más de los diluyentes sólidos anteriormente expuestos. La selección de componentes portadores depende de consideraciones secundarias, como el sabor, costo y estabilidad en anaquel, que no son cruciales para los propósitos de la presente invención y el experto en la técnica puede hacerla con facilidad. En general, la formulación incluirá el péptido e ingredientes inertes que permitan la protección contra el medio estomacal y la liberación en el intestino del material biológicamente activo. El péptido de Fórmula (I) puede estar químicamente modificado para que el suministro oral del derivado sea eficaz. Por lo general, la modificación química que se prevé es la unión de al menos una entidad a la molécula de proteína, en donde la entidad permite; (a) inhibición de proteólisis y (b) captación en el torrente sanguíneo a partir del estómago o el intestino. También es deseable el aumento de la estabilidad total de la proteína y el aumento en el tiempo de circulación en el organismo. Los ejemplos de estas entidades incluyen: polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y poliprolina. Newmark y col., J. Appl. Biochem., 4:185-189 (1982). Otros polímeros que podrían usarse son poli-1 ,3-dioxolano y poli-1 ,3,6-tioxocano. Para uso farmacéutico, tal como se indicó antes, se prefieren las entidades de polietilenglicol. El sitio de liberación puede ser el estómago, el intestino delgado (el duodeno, el yeyuno o el íleon) o el intestino grueso. Un experto en la técnica tiene a su disposición formulaciones que no se disuelven en el estómago, sino más bien liberan el material en el duodeno o en alguna parte del intestino. De preferencia, la liberación evitará los efectos perjudiciales del medio estomacal, ya sea mediante la protección del péptido (o una variante) o por la liberación del material biológicamente activo después de pasar por el medio estomacal, por ejemplo, en el intestino. Con el fin de asegurar la total resistencia gástrica, se prefiere un recubrimiento que sea impermeable a un pH mínimo de 5.0. Ejemplos de los ingredientes inertes más comunes que se usan como recubrimientos entéricos son el acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, ftalato de polivinilacetato (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, ftalato de acetato de celulosa (CAP), Eudragit L, Eudragit S y goma laca. Estos recubrimientos se pueden usar como películas combinadas. Las composiciones orales también incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones líquidas y lo similar. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de estas composiciones se conocen bien en la técnica. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los típicos agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, Avicel® RC-591 , tragacanto y algínato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabén y benzoato de sodio. Las composiciones liquidas orales también pueden contener uno o más componentes, como los edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes anteriormente expuestos. Las composiciones de la presente invención pueden incluir en forma opcional otros agentes activos. En el documento WO 99/15210 se incluyen ejemplos no restrictivos de agentes activos. Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuesto de la presente, incluyen las formas de dosificación sublinguales, bucales, supositorios, nasales, y pulmonares. Estas composiciones normalmente comprenden uno o más de las sustancias de carga solubles, tales como: sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como: acacia, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa e hidroxipropil metil celulosa. También se pueden incluir los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes anteriormente descritos. Las composiciones de esta invención también pueden administrarse por vía tópica a un sujeto, por ejemplo, depositándolas directamente o extendiéndolas sobre los tejidos epidérmicos o epiteliales del sujeto; o por vía transdérmica mediante un "parche." Un ejemplo de un aplicador de parche adecuado se describe en la solicitud de patente de los EE.UU. serie núm.. 10/0541 13. Estas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas de preferencia contienen una cantidad segura y eficaz, por lo general de al menos aproximadamente 0.1 % y de preferencia de aproximadamente 1% a 5%, del péptido. Los portadores adecuados para la administración tópica, de preferencia se quedan en la piel como una película continua y resisten frente a la transpiración o la inmersión en agua. Por lo general, el portador es orgánico y capaz de contener al péptido disperso o disuelto. El portador puede incluir emolientes, emulsificantes, agentes espesantes y solventes farmacéuticamente aceptables y lo similar.

Métodos de administración. Esta invención también aporta métodos para tratar trastornos modulados por el CRF2R, en un ser humano u otro animal, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un péptido al sujeto. Los métodos de la invención son útiles para prevenir o tratar los trastornos antes descritos. Las composiciones de esta invención se pueden administrar por vía en forma tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un péptido de Fórmula (I) en los tejidos del organismo, por ejemplo, administración intraarticular (en especial, en el tratamiento de artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, nasal, pulmonar, sublingual, rectal y oral. La dosificación específica del péptido que será administrado, así como la duración del tratamiento y si el tratamiento es tópico o sistémico, son factores ¡nterdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento también dependerán de factores tales como el tipo de péptido específico que se usa, la indicación del tratamiento, la capacidad del péptido para lograr concentraciones inhibitorias mínimas en la zona del tejido que necesita el tratamiento, los atributos personales del sujeto (como el peso), el cumplimiento del régimen de tratamiento y la presencia y gravedad de cualquier efecto secundario del mismo. La administración tópica se puede usar para suministrar el péptido sistémicamente o para tratar a un sujeto en forma local. Las cantidades del péptido que se administre por vía tópica, depende de factores tales como la sensibilidad en la piel, tipo y localización del tejido que se va a tratar, composición y portador (en su caso) que se van a administrar, el péptido específico que se va administrar, así como el trastorno específico que se va a tratar y el grado en el que se deseen los efectos sistémicos (en la medida que se distingan de los locales). Por medio de ligandos dirigidos, los péptidos de la presente invención se pueden dirigir a ubicaciones específicas en las que se necesita el tratamiento. Por ejemplo, para enfocar un péptido destinado al tratamiento de distrofia muscular, el péptido se conjuga con un anticuerpo o un fragmento del mismo que sea inmunoreactivo con un marcador musculoesquelético tal como se comprende por lo general en la técnica. El ligando dirigido también puede ser un ligando adecuado para un receptor que esté presente en el músculo esquelético. Se puede utilizar cualquier ligando dirigido que reaccione de manera específica con un marcador para el tejido objetivo seleccionado. Los métodos para acoplar el compuesto de la invención al ligando dirigido son muy conocidos en la industria y son similares a los que se describen más adelante para el acoplamiento al portador. Un péptido de Fórmula (I) puede administrarse por medio de liberación controlada. Por ejemplo, el péptido puede administrarse por medio de infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, inyección "depot" subcutánea que contiene un material biodegradable u otros modos de administración. En una modalidad, se puede usar una bomba, Langer y col., eds., Medical Applications of Controlled Reléase, CRC Pres., Boca Ratón, Fia. (1974); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201 (1987); Buchwald y col., Surgery, 88:507 (1980); Saudek y col., N. Engl. J. Med., 321 :574 (1989). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos. Langer, 1974, supra; Sefton, 1987, supra; Smolen y col., eds., Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Wiley, N.Y. (1984); Ranger y col., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23:61 (1983); véase también Levy y col., Science, 228:190 (1985); During y col., Ann. Neurol., 25:351 (1989); Howard y col., J. Neurosurg., 71 :105 (1989). Incluso en otra modalidad, se coloca un sistema de liberación controlada junto al blanco terapéutico y por lo tanto se requiere sólo una fracción de la dosis sistémica. Véase por ejemplo., Goodson, ¡n Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, págs. 1 15-138 (1984). En otra modalidad más, se usa un sistema de suministro de medicamentos de base polimérica, en el que los medicamentos se distribuyen a partir de un sistema polimérico o lipídico. Estos sistemas suministran el medicamento por medio de tres mecanismos generales: (1 ) difusión de las especies medicamentosas a partir del sistema o a través del mismo; (2) una reacción química o enzimática que dé lugar a la degradación del sistema o la escisión del medicamento a partir del sistema; y (3) activación del disolvente, ya sea a través de osmosis o de aumento de volumen del sistema. Se describen sistemas adecuados en los siguientes artículos de revisión: Langer, Robert, "Drug delivery and targeting," Nature: 392 (Supp):5-10 (1996); Kumar, Majeti N. V., "Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices," J Pharm Pharmaceut Sci, 3(2):234-258 (2000); Brannon-Peppas, "Polymers in Controlled Drug Delivery," Medical Plastics and Biomaterials, (Nov. 1997). Véase también, Langer, 1990, supra; Treat y col., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Langer, Science, 249:1527-1533 (1990). Los sistemas adecuados incluyen: Sistema de suministro de medicamento Atrigel™ de Atrix Labs; DepoFoam™ de; skypharma hidrogeles a base de polietilenglicol de Infimed Therapeutics, Inc.; ReGel™, SQZGel™ oral, HySolv™ y ReSolv™ sistemas de suministro de medicamento por solubilización de MacroMed; ProGelz™ de ProGelz' Products; y ProLease™ inyectable de Alkermes. En todo lo anterior, es obvio que los péptidos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas y que las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según sea lo adecuado para la indicación.

Terapia qénica Como parte de terapia génica, se pueden usar vectores de expresión, pertenecientes a la invención, para introducir en las células los ácidos nucleicos. Estos vectores por lo general tienen sitios de restricción convenientes localizados cerca de la secuencia promotora que permiten la inserción de secuencias de ácido nucleico. Se pueden preparar cassettes de transcripción que incluyan una región de iniciación de transcripción, el gen objetivo o fragmento del mismo y una región de terminación transcripcional. Los cassettes de transcripción pueden introducirse en una variedad de vectores, por ejemplo, plásmido, retrovirus, lentivirus, adenovirus y lo similar, en donde los vectores tienen la capacidad de permanecer de manera transitoria o estable en las células, normalmente durante un período mínimo de aproximadamente un día o lo más común durante un período mínimo de varios días o varias semanas. Las proteínas y ácidos nucleicos de la invención se pueden introducir en los tejido o células hospederas a través de varias rutas, entre las que se incluyen infección viral, microinyección o fusión de vesículas. La inyección de chorro ("jet") también se puede utilizar para la administración intramuscular, tal como lo describen Furth y col., Anal. Biochem., 205:365-368 (1992). El ADN puede depositarse sobre micropartículas de oro y suministrase vía intradérmica mediante un dispositivo de bombardeo de partículas o "pistola de genes" tal como se describe en la literatura. Véase, por ejemplo, Tang y col., Nature 356:152-154 (1992), en donde las los microproyectiles de oro se recubren con ADN y luego se bombardean en las células de la piel.

Estuches La presente invención incluye un estuche para la prevención o tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R,que está formado por: (a) un péptido de Fórmula (I) en forma de dosis unitaria; y (b) instrucciones de uso. Un estuche de este tipo de preferencia incluye varias dosificaciones unitarias. Este tipo de estuches puede incluir una tarjeta que tiene dosificaciones orientadas según el orden del uso que se pretende. Un ejemplo de uno de estos estuches es un "empaque de ampolla." Los empaques de ampolla son muy conocidos en la industria del empaque y se usan ampliamente para el empacado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria. Si se desea, se puede proporcionar un auxiliar recordatorio, por ejemplo, en forma de números, letras u otros elementos de marcado o bien un inserto de calendario, que designe los días en el esquema de tratamiento en los que pueda administrarse la dosificación. Un ejemplo de estuche se describe en el documento WO 01/45636. Los esquemas de tratamiento quedan dentro del alcance de los expertos en la técnica medicinal. Entre los ejemplos se incluyen esquemas de una vez al día, cada semana, cada dos semanas, cada mes, o cada dos meses.

EJEMPLOS Ejemplo 1 La savagina y otros agonistas no selectivos de CRFR generalmente no son eficaces en el tratamiento de trastornos modulados por el CRF2R debido a que estos agonistas también activan el CRFiR y esto da como resultado indeseables efectos secundarios. El Cuadro 2 refleja en forma comparativa la unión del CRF para fragmentos de secuencia nativa de urocortina I humana (hUcnl), urocortina II humana (hUroll), urocortina III humana (hUrolll), factor de liberación de corticotropina humana (hCRF), corticotropina ovina (oCRF) y savagina (Svg) designadas como SEQ ID núm.: 2, 4, 6, 8, 10 y 1 1 , respectivamente.

Cuadro 2 Ejemplo 2 El Cuadro 3 refleja en forma comparativa la unión del CRF de varias modalidades de la invención.

Cuadro 3 SEQ ID núm. CRF2R ECso (nM) (Emax%) CRFiR EC50 (nM) (Emax%) 1 31.50 (100) 783 (64) 3 12.13 (88) 1000 (12) 5 100 (12) 100 (9) 7 100 (19) 100 (4) 9 100 (34) 100 (10) 12 9.72 (91 ) 928 (73) 13 3.88 (79) 97.65 (69) 14 6.33 (90) 109.00 (92) 15 6.56 (97) 85.30 (86) 16 7.88 (86) 136.00 (98) 17 10.20 (96) 260.50 (98) 18 5.29 (97) 106.00 (100) 19 7.42 (75) 232.50 (83) 20 7.81 (99) 906.00 (60) 21 8.46 (96) 908.00 (88) 22 8.33 (100) 1000.00 (64) 23 10.20 (100) 1000.00 (82) 24 43.15 (100) >1000 (18) 25 80.95 (81 .90) 677.00 (92.35) 26 91.75 (86) >1000 (16) 27 10.70 (96) 325 (100) 28 100 (15) >1000 (2) 29 16.00 (100) >1000 (79) 30 18.70 (85.50) 100.45 (100) 31 30.75 (100) >1000 (18) 32 20.25 (98) 606 (94) 34 >100 (45) >1000 (11 ) 35 15.55 (88) >1000 (74) 36 14.75 (73) >1000 (33) 37 >100 (51 ) >1000 (5) 38 71.90 (91 ) >1000 (11 ) 39 58.17 (94) 1000 (63) 40 6.95 (93) 102.5 (99) 41 18.30 (100) >1000 (43) 42 >100 (88) >1000 (10) 43 >100 (67) >1000 (10) 44 19.15 (87) 943.50 (64) SEQ I0 núm. CRF2R ECso(nM) (Emax%) CRFiR EC50(nM) (Emax%) 45 >100 (44) >1000 (7) 46 >100 (100) >1000 (17) 47 >100 (66) 1000 (12) 48 100 (14) 1000 (21) 49 >100 (37) >1000 (15) 50 19.04(94) >1000 (42) 51 20.65 (100) >1000 (48) 52 >100 (10) >1000 (13) 53 >100 (95) >1000 (19) 54 100 (11) 1000 (10) 55 7.95 (95) 11.60 (92) 56 50.35 (87) >100 (14) 57 >100(46) >100(12) 58 71.60 (100) 100 (16) 59 >100 (27) >100(10) 60 >100 (44) >100 (8) 61 >100 (89) >100 (12) 63 67.35 (100) 73.15 (34) 64 63.30 (94) 68.90 (57) 65 67.90 (64) >100(16) 67 10.02 (50) 44.17 (96) 68 38.55 (74) > 00 (33) 69 5.85 (81) 34.50 (88) 70 18.25 (82) >100 (8) 71 94.80 (56) >100 (6) 72 >100 (55) >100 (4) 73 >100(11) >100(11) 74 54.97 (100) >100(7) 75 >100 (52) >100 (5) 76 91.45 (76) >100 (7) 77 43.35 (100) >100 (5) 78 24.65 (78) >100 (6) 79 22.30 (100) >100 (8) 80 6.53 (88) > 100 (55) 81 4.30 (73) 60.90 (81) 82 10.87 (90) 96.20 (85) 83 1.91 (81) 52.17 (96) 84 1.77(100) 82.23 (99) 85 2.34 (100) 11.00 (84) SEQ ID núm. CRF2R ECso (nM) (Emax%) CRF,R EC5o (n ) (Emax%) 86 100 (8.10) 100 (4.60) 87 100 (14.65) 100 (5.30) 88 100 (12.60) 100 (11.15) 89 100 (12.70) 90 100 (12.25) 100 (4.00) 91 100 (7.10) 100 (4.00) 92 100 (15.85) 100 (4.60) 93 100 (6.40) 100 (5.00) 94 100 (6.15) 100 (7.30) 95 100 (8.25) 100 (5.55) 96 100 (12.50) 100 (16.30) 97 100 (7.60) 100 (4.25) 98 100 (5.50) 100 (4.00) 99 100 (4.35) 100 (4.35) 100 100 (9.85) 100 (6.25) 101 100 (6.95) 100 (7.35) 102 100 (13.50) 100 (7.80) 103 100 (4.85) 100 (5.75) 104 100 (4.50) 100 (1 1.10) 105 100 (9.15) 100 (5.20) 106 100 (6.10) 100 (4.80) 107 12.13 (87.90) 1000 (12.40) 108 79.00 (97) >100 (3) 109 1 1.83 (91.67) 100 (6.70) 110 10.96 (100) >100 (9) 11 1 10.95 (99) >100 (9) 112 12.30 (100) >100 (10) 113 1 1.30 (98) >100 (4) 114 3.42 (100) >100 (6) 115 13.60 (98) >100 (7) 116 100 (26.45) 100 (4.80) 117 9.41 (98.85) 100 (7.80) 118 14.60 (100) > 00 (5) 119 3.57 (95) >100 (3) 120 69.90 (100) 100 (7) 121 5.67 (91 ) >100 (3) 122 3.31 (97) 1000 (10.7) 123 3.49 (93.75) >1000 (9.60) 124 3.49 (94) >100 (6) SEQ ID núm. CRF2 EC5o (n ) (Emax%) CRFiR ECso (nM) (Emax%) 125 4.47 (99) >100 (9) 126 13.00 (91) >100 (7) 127 7.79 (94) >100 (6) 128 2.85 (98) >100 (8) 129 3.83 (92) >100 (12) 130 8.57 (92) >100 (9) 131 5.25 (91 ) >100 (8) 132 7.53 (88) >100 (8) 133 12.22 (88) >100 (4) 134 >100 (19) >100 (7) 135 >100 (76) >100 (6) 136 23.40 (68) >100 (8) 137 36.90 (100) >100 (4) 138 59.00 (46) >100 (5) 139 42.60 (60) >100 (4) 141 >100 (29) >100 (7) 142 9.08 (77.00) 43.45 (85.35) 143 1 .05 (85.50) 232.00 (100) 144 9.16 (85.53) 567 (100) 145 7.80 (69.00) 196.50 (91.30) 146 8.20 (84.50) 103 (100) 147 6.75 (94.00) 101 .60 (96.00) 148 9.45 (51 .50) 295.00 (100) 149 26.20 (95.50) 1000 (40.70) 150 34.65 (70.50) 1000 (5.70) 151 36.75 (96.00) 1000 (19.90) 152 >100 (19) > 00 (4) 153 9.28 (97) >100 (7) 154 10.30 (100) >100 (7) 155 20.60 (94) 40.65 (16) 156 9.29 (79) >100 (6) 157 42.00 (60.65) 100 (91.00) 158 6.37 (89) >100 (15) 159 90.77 (62) >100 (9) 160 9.15 (87) >100 (10) 161 >100 (88) >100 (77) 162 >100 (7) >100 (11 ) 163 4.49 (96) >100 (13) 164 2.24 (92) >100 (26) SEQ ID núm. CRF2R EC50 (nM) (Emax%) CRFnR ECso (n ) (Emax%) 165 >100 (75) >100 (19) 166 3.7 (99) 437.5 (95) 167 13.0 (100) 1000.0 (15) 168 4.9 (75) 1000.0 (52) 169 17.8 (93) 978.0 (26) 170 75.0 (83) 1000.0 (9) 171 17.6 (100) 206.0 (99) 172 13.5 (100) 1000.0 (68) 173 100 (65.20) 1000 (6.05) 174 4.42 (97.2) 1000.0 (29.10) 175 5.42 (92.15) 1000.0 (34.8) 76 12.60 (90.25) 1000.0 (26.9) 177 5.63 (97.65) 613.0 (69.2) 178 5.17 (96.45) 1000.0 (55.70) 179 10.22 (92.5) 477.0 (78.90) 180 3.14 (95.7) 125.0 (99.3) 181 5.22 (97.75) 154.0 (100) 182 7.21 (91.4) 409.0 (89.7) 183 7.93 (100) 415 (57.5) 184 3.72 (96.45) 486.0 (77.35) 185 8.98 (100) 358.5 (95.8) 186 25.05 (100) 323 (100) 187 10.3 (100) 31 .6 (72) 188 14.6 (100) 162.5 (96) 189 7.0 (96) 62.2 (57) 190 39.60 (31) >100 (9) 191 8.3 (100) 63.7 (65) 192 66.8 (97) 562.0 (99) 193 10.1 (97) 265.5 (95) 194 5.0 (96) 106.0 (94) 195 18.8 103.0 (93) 196 27.7 (97) 447.0 (96) 197 48.1 (94) 198 29.9 (100) 199 8.5 (92) 706.5 (93) 200 8.8 (100) 188.5 (99) 201 5.0 (100) 99.6 (80) 202 8.7 (99) 403.5 (100) 203 5.2 (94) 76.2 (86) SEQ ID núm. CRF2R ECso (nM) (Emax%) CRFiR EC50 (nM) (Emax%) 204 3.6 (93) 32.1 (74) 205 25.0 (93) 126.5 (88) 206 30.5 (97) 696.5 (97) 207 61.4 (96) 465.5 (88) 208 5.6 (88) 64.9 (81 ) 209 7.4 (93) 26.4 (80) 210 10.2 (97) 43.5 (90) 21 1 59.5 (100) 826.0 (37) 212 21.3 (100) 445.0 (100) 213 22.3 (99) 1000.0 (76) 214 74.30 (60) 100 (4) 215 4.0 (100) 187.5 (100) 216 9.9 (90) 49.8 (98) 217 4.7 (95) 94.7 (100) 218 4.8 (96) 98.4 (100) 219 7.8 (98) 80.9 (100) 220 4.1 (98) 63.6 (81 ) 221 8.5 (100) 236.5 (100) 222 9.4 (100) 384.5 (95) 223 3.0 (92) 48.1 (81 ) 224 26.9 (100) 1000.0 (27) 225 4.8 (89) 219.5 (97) 226 7.6 (100) 315.0 (95) 227 33.6 (95) 918.0 (18) 228 7.1 (100) 275.5 (100) 229 10.3 (100) 298.0 (100) 230 8.1 (100) 219.0 (100) 231 5.9 (100) 94.0 (100) 232 45.3 (100) 1000.0 (7) 233 46.1 (95) 1000 (11 ) 234 20.6 (100) 434.3 (96) 235 25.7 (100) 806.5 (70) 236 40.4 (97) 1000.0 (15) 237 22.2 (93) 1000.0 (18) 238 16.7 (100) 753.0 (88) 239 13.2 (100) 587.0 (80) 240 22.0 (100) 915.0 (80) 241 12.6 (99) 307.5 (99) 242 29.0 (94) 358.5 (99) SEQ ID núm. CRF.R ECso (nM) (Emax%) CRFiR ECso (nM) (Emax%) 243 16.8 (100) 440.5 (96) 244 8.8 (98) 299.5 (100) 245 7.5 (93) 381.0 (100) 246 38.8 (100) 1000.0 (33) 247 18.8 (100) 1000.0 (34) 248 19.6 (98) 1000.0 (32) 249 12.2 (92) 1000.0 (50) 250 19.7 (100) 137.5 (99) 251 11.8 (100) 926.0 (80) 252 22.3 (100) 226.5 (100) 253 41.8 (86) 1000.0 (42) 254 100.0 (36) 708.0 (6) 255 7.0 (100) 33.3 (84) 256 12.6 (100) 253.5 (100) 257 100 (72.60) 744.50 (83.50) 258 100 (49.30) 1000 (23.65) 259 100 (64.95) 819.50 (83.60) 260 100 (89.35) 834.00 (89.70) 261 100 (95.30) 274 (100) 262 100 (92.25) 408 (100) 263 36.17 (93.03) 802.50 (71.95) 264 100.00 (66.30) 704.50 (100) 265 100.00 (23.35) 1000.00 (9.30) 266 100.00 (19.35) 1000.00 (4.45) 267 100.00 (44 20) 1000.00 (22.80) 268 100.00 (59.05) 1000.00 (14.15) 269 100.00 (77.30) 1000.00 (44.30) 270 100.00 (19.30) 1000.00 (7.85) 271 48.10 (68.95) 815.00 (80.65) 272 23.30 (100.00) 1000.00 (51.10) 273 31.30 (100.00) 1000.00 (59.30) 274 13.80 (100.00) 508.00 (80.90) 275 46.60 (100.00) 1000.00 (38.30) 276 22.10 (100.00) 1000.00 (75.70) 277 28.20 (100.00) 1000.00 (39.90) 278 19.55 (100.00) 1000.00 (48.70) 279 13.10 (100.00) 1000.00 (93.00) 280 100.00 (82.30) 1000.00 (1 1.80) 281 100.00 (78.80) 1000.00 (12.20) SEQ ID núm. CRF2R ECso (nM) (Emax%) CRFiR ECso (nM) (Emax%) 282 25.80 (60.75) 1000.00 (21.75) 283 10.55 (71.95) 635.00 (100.00) 284 100.00 (100.00) 1000.00 (27.70) 285 13.95 (97.10) 1000.00 (11.10) 286 13.50 (92.45) 1000.00 (19.20) 287 1 1.31 (100.00) 1000.00 (51.75) 288 14.70 (100.00) 838.00 (31.65) 289 12.16 (97.30) 1000.00 (69.55) 290 100.00 (100.00) 1000.00 (6.40) 291 100.00 (63.75) 1000.00 (4.75) 292 100.00 (86.10) 1000.00 (7.00) 293 40.30 (87.00) 520.50 (95.30) 294 100.00 (100.00) 1000.00 (13.60) 295 55.05 (67.60) 1000.00 (5.30) 296 6.66 (65) 100 (4) 297 100.00 (88.30) 1000.00 (27.250 298 82.00 (98.85) 1000.00 (20.05) 299 46.40 (71.55) 1000.00 (10.20) 300 17.10 (100.00) 1000.00 (7.95) 301 50.45 (88.40) 690.00 (84.10) 302 36.20 (100.00) 366.50 (100.00) 303 27.25 (100.00) 581.50 (100.00) 304 19.30 (92.55) 115.50 (100.00) 305 35.45 (95.20) 1000.00 (59.55) 306 27.55 (100.00) 608.00 (97.65) 307 5.82 (96.55) 78.40 (92.65) 308 3.30 (72.80) 63.45 (100.00) 309 5.55 (99.90) 107.50 (96.35) 310 8.70 (87.55) 1000.00 (45.30) 31 1 11.65 (100.00) 1000.00 (29.70) 312 14.05 (95.00) 869.50 (62.00) 313 1 1.05 (95.00) 704.00 (87.100 314 10.35 (99.75) 978.50 (82.40) 315 9.35 (81.70) 454.50 (100.00) 316 10.15 (94.50) 221.50 (92.35) 317 9.30 (88.35) 187.50 (100.00) 318 9.95 (95.40) 134.50 (92.85) 319 8.50 (95.00) 106.00 (88.30) 320 19.05 (100.00) 718.00 (68.75) SEQ ID núm. CRF2R ECso (nM) (Emax%) CRF,R ECso (n ) (Emax%) 321 19.55 (86.80) 1000.00 (33.80) 322 23.05 (96.45) 1000.00 (10.65) 323 19.60 (100.00) 1000.00 (36.90) 324 17.20 (100.00) 1000.00 (46.60) 325 1 1.67 (100) 100 (5) 326 33.70 (100.00) 1000.00 (30.10) 327 28.40 (100.00) 1000.00 (36.50) 328 1 1.70 (95.70) 1000.00 (30.70) 329 5.15 (98.30) 1000.00 (98.40) 330 6.00 (93.65) 1000.00 (86.80) 331 9.85 (100.00) 1000.00 (78.65) 332 9.95 (100.00) 1000.00 (61.30) 333 9.85 (96.90) 1000.00 (43.80) 334 13.15 (93.55) 1000.00 (82.60) 335 28.05 (90.95) 1000.00 (49.45) 336 17.80 (100.00) 1000.00 (59.90) 337 23.95 (86.65) 1000.00 (36.45) 338 19.30 (77.55) 1000.00 (41.10) 339 100.00 (47.90) 1000.00 (13.20) 340 7.99 (100.00) 739.50 (95.95) 341 8.83 (95.50) 850.50 (82.35) 342 20.25 (92.25) 1000.00 (19.65) 343 13.60 (96.55) 783.00 (62.50) 344 4.30 (94.47) 650.00 (77.65) 345 39.70 (100.00) 1000.00 (18.75) 346 8.48 (97.75) 1000.00 (59.00) 347 22.35 (95.65) 1000.00 (48.75) 348 5.77 (90.40) 630.00 (86.05) 349 13.75 (100) 1000 (44.20) 350 1 1.59 (98.10) 1000 (48.00) 351 12.93 (97.37) 1000 (85.70) 352 8.26 (83.65) 780 (82.60) 353 4.75 (89.90) 229.50 (92.25) 354 6.48 (100) 1000 (13.40) 355 6.03 (95) 18 (100) 356 83.05(16) 1000 (9) 357 6.44 (100) 331 (100) 358 5.56 (100) 99 (100) 359 23.10 (100) 230 (100) SEQ ID núm. CRF2R ECso (nM) (Emax%) CRFiR ECso (nM) (Emax%) 360 6.12 (93) 157 (100) 361 6.37 (99) 149 (100) 362 4.39 (100) 386 (100) 363 25.15 (100) 1000 (20) 364 13.20 (100) 1000 (27) 365 23.45 (94) 1000 (21 ) 366 100.00 (46) 1000 (9) 367 100.00 (18) 000 (6) 368 50.35 (91 ) 1000 (6) 369 100.00 (18) 1000 (4) 370 51.05 (75) 1000 (33) 371 6.62 (97) 1000 (22) 372 14.20 (100) 1000 (13) 373 1 1.54 (100 1000 (9) 374 15.75 (91 ) 1000 (11 ) 375 11.50 (100) 1000 (22) 376 52.55 (100) 1000 (8) 377 19.25 (83) 1000 (25) 378 14.88 (100) 1000 (36) 379 70.55 (94) 1000 (8) 380 19.00 (100) 1000 (16)" 381 12.73 (99) 1000 (27) 382 39.45 (100) 1000 (8) 383 9.31 (96) 1000 (55) 384 7.10 (97.30) 1000 (70.30) 385 10.25 (100) 1000 (46) 386 8.70 (96) 1000 (78.25) 387 17.85 (100) 1000 (50.10) Ejemplo 3 Aumento de la eficacia in vivo Los péptidos de la presente invención exhiben prolongada biodisponibilidad, principalmente en condiciones de baja dosificación, en comparación con las secuencias nativas conocidas, por ejemplo, el fragmento del péptido Uroll (SEQ ID núm. 4).

La vida media de un péptido en un sujeto se puede determinar, por ejemplo, por cromatografía de líquidos de alto desempeño (HPLC) en muestras de suero del sujeto recolectadas a diversos tiempos después de la administración del péptido. Un experto en la técnica sabría cómo seleccionar los amortiguadores de elución apropiados para la HPLC con base en las propiedades fisicoquímicas del péptido específico. Se describe aquí un ejemplo no restrictivo de un estudio ¡n vivo para determinar la eficacia. Por vía intravenosa (IV) (1000ug/kg) y subcutánea (SC) (1000ug/kg) se les administra a ratones un péptido de Fórmula (I). Se obtienen muestras de sangre a diferentes tiempos (IV = 0, 2, 10, 30min y 1 , 2, 4 y 6h; y SC = 0, 0.25, 0.5, 1 , 2, 4 y 6h) posteriores a la dosificación, en tubos de microcentrífuga que contienen heparina sódica. Las muestras de sangre se procesan para obtener plasma que se almacena a -70°C hasta que se analiza. Se preparan estándares de plasma. El día del análisis se prepara una solución de adulteración de un péptido de Fórmula (I) en una gama de concentraciones de 50ng/mL a 100µg/mL en metanol, obtenidas mediante la dilución en serie de una solución madre previamente preparada de 1 mg/mL de péptido de Fórmula (I) en metanol. Del mismo modo, solución de adulteración de h-Unc-ll marcado con isótopo estable de estándar interno (ISTD) se prepara el día del análisis mediante la dilución en serie de una solución madre de ISTD 1 mg/mL para dar una concentración final de 5µg/mL. Se preparan estándares de plasma que cubren una gama de valores de masa de 0.5 a 100ng mediante la adición de 10µ? de solución de adulteración apropiada del péptido de Fórmula (I) en tubos que ya contienen 10ul_ de solución ISTD de 5µ9/?t??_, 10?µ?_ de agua deuterada y 10?µ?_ de plasma blanco de rata. Los estándares de trabajo se preparan para análisis en la forma que se describe más adelante. Se preparan muestras de control de calidad (CC). Se prepara una solución madre CC a 50ng/mL mediante la adición de 25µ?_ de una solución de adulteración de ^g/mL de un péptido de Fórmula (I) en 475uL de plasma de rata heparinizado blanco, contenido en un vial de plástico. Se preparan muestras de trabajo CC mediante la adición de 100uL de la solución madre CC (50ng/mL) en tubos que ya contienen 10µ?_ de solución ISTD de 5µ9/???_ y 100µ?_ de agua reducida en deuterio (agua dd). Las muestras de trabajo CC se preparan para análisis en la forma que se describe más adelante. Se preparan muestras para estudio. El día del análisis, las muestras se descongelan a temperatura ambiente y se adiciona una alícuota de la muestra a un tubo que ya contiene 10µ?_ de una solución ISTD de 5µg/mL, 100µ?_ de agua con deuterio reducido y una alícuota del blanco, plasma de rata heparinizado blanco. El volumen de la muestra y el del blanco de plasma de rata son tales que el volumen total de plasma es igual a 100µ1_. Para el análisis, los estándares de trabajo, las muestras de trabajo CC y las muestras de estudio se preparan mediante la adición de 400µ?_ de acetonitrilo en tubos en los que ya están contenidos, se tapan, se mezclan, de centrifugan y se aislan del sobrenadante. Una alícuota (300µ?_) del sobrenadante se seca en atmósfera de N2 y se reconstituye en 50µ?_ de metanol/agua (50/50). Los estándares de trabajo, las muestras de trabajo CC y las muestras de estudio ya preparados se analizan por cromatografía de líquidos de alta resolución en fase de gradiente inverso (RP-HPLC) y a continuación se separan mediante la introducción de la muestra a través de ionización por electroatomizacíón (ESI) con detección de espectrometría de masas/espectrometría de masas (MS/MS) utilizando monitoreo de reacción seleccionada (SRM) en el modo de ión positivo. Un canal SRM se monitorea para h-Unc-ll y la ISTD. Las soluciones dosis a partir del estudio farmacocinético se diluyen con metanol y se analizan por RP-HPLC con detección de luz ultravioleta. Las concentraciones del péptido de Fórmula (I) en las soluciones dosis se calculan por interpolación en una curva de regresión lineal construida a partir de estándares conocidos. Si bien se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente invención, será evidente para los experimentados en la industria que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, abarcar en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención.

LISTADO DE SECUENCIAS <1 10> The Procter & Gamble Compan Isfort, Robert Mazur, Wieslaw A <120> AGONISTAS DEL RECEPTOR 2 DEL FACTOR DE LIBERACION DE CORTICOTROPINA <130> 8847M/CA <140> No asignado <141 > 1 1 -12-2002 <150> EE.UU. 60/349,117 <151> 16-01-2002 <150> EE.UU. 60/376,337 <151 > 29-04-2002 <150> EE.UU. 60/388,895 <151> 14-06-2002 <150> EE.UU. 60/41 ,988 <151 > 19-09-2002 <160> 530 <170> Patentln versión 3.1 <210> 1 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > característica diversa <222> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 1 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn Glu Leu Leu 1 5 10 15 Glu Met Ala Arg Ala Glu GIn Leu Ala GIn GIn Ala His Ser Asn Arg 20 25 30 Lys Leu Met Glu lie lie 35 <210> 2 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15 Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr GIn Ser GIn Arg Glu Arg Ala Glu GIn 20 25 30 Asn Arg Me lie Phe Asp Ser Val 35 40 <210> 3 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACETILACION <220> <221> MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 3 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 4 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 5 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > OD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 5 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Gly Pro Leu Leu GIn He Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Thr Lys GIn Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Thr Lys Phe Thr Leu Ser Leu Asp Val Pro Thr Asn lie Met Asn Leu 1 5 10 15 Leu Phe Asn lie Ala Lys Ala Lys Asn Leu Arg Ala GIn Ala Ala Ala 20 25 30 Asn Ala His Leu Met Ala GIn He 35 40 <210> 7 <21 1 > 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41 ).. (41 ) <223> AMIDACION <400> 7 Ser GIn Glu lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15 Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp GIn Leu Ala GIn GIn Ala 20 25 30 Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp He Ala 35 40 <210> 8 <21 1 > 41 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser Glu Glu Pro Pro Me Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15 Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu GIn Leu Ala GIn GIn Ala 20 25 30 Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu lie lie 35 40 <210> 9 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 9 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro He Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr GIn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 10 <211> 41 <212> PRT <213> Ovis sp. <400> 10 Ser GIn Glu Pro Pro He Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15 Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp GIn Leu Ala GIn GIn Ala His 20 25 30 Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 1 1 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Phyllomedusa sauvagei <220> <221> MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 1 1 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 12 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 12 Glx Gly Pro Pro Me Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 35 40 <210> 13 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 13 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 14 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (40) . (40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 14 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 15 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 15 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Ala 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 16 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <220> <221 > OD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 16 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 17 <21 1> 40 <2 2> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 17 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 35 40 <210> 18 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 18 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 19 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMI DACION <220> <221 > OD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 19 Glx Gly Pro Pro He Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 20 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 20 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 21 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 21 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr Val 35 40 <210> 22 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <220> <221> MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 22 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 23 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 23 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 24 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 24 Glx Gly Pro Pro lie Ser Me Asp Leu Pro lie Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 25 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> A IDACION <400> 25 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser lie Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 26 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMI DACION <400> 26 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 27 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40) . (40) <223> AMIDACION <400> 27 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro GIn Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 28 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 28 Glx Gly Pro Pro He Ser He Asp Leu Pro lie Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 29 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 29 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro lie Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 30 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 30 Glx Gly Pro Pro Me Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr He 35 40 <210> 31 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 31 Glx Gly Pro Pro lie Ser Me Asp Leu Pro lie Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu Me Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 32 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 32 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ala Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr He 35 40 <210> 33 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD RES <222> (40).. (40) <223> A I DACION <400> 33 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 34 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 34 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 35 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 35 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro lie Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 36 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 36 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie lie Leu Leu Arg Lys 10 15 Met He Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 37 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 37 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 38 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> A IDACION <400> 38 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 39 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. 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(40) <223> AMIDACION <400> 74 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 75 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 75 Glx Gly Pro Pro Me Ser lie Asp Leu Pro lie Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 76 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 76 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 77 <211 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 77 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 78 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 78 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 79 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > OD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 79 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 80 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 80 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Leu GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 81 <21 1 > 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (39).. (39) <223> AMIDACION <400> 81 Glx Gly Pro Pro He Ser He Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu Me Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr 35 40 <210> 82 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 82 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu Me Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 83 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 83 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 84 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 84 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr He 35 40 <210> 85 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. 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(38) <223> AMIDACION <40O 109 Me Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 10 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 1 10 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Lys GIn Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 1 1 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 1 1 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Arg GIn Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 12 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 1 12 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 13 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 1 13 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 14 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 1 14 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg GIn Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 15 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 1 15 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro He Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Lys GIn Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 16 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 116 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Thr Lys Ala Asn Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Val Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 17 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 1 17 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 18 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 1 18 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn Me Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Arg GIn Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 1 19 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 1 19 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 120 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 120 Me Val Leu Ser Leu Glu Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 10 15 Glu GIn Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 121 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> OD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 121 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 122 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 122 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 123 <2 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 123 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg GIn Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 124 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 124 Me Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Lys GIn Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 125 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 125 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro He Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Lys GIn Glu Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 126 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 126 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Thr Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 127 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 127 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 128 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 128 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Thr Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 129 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) . (38) <223> AMIDACION <400> 129 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 130 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 130 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 131 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 131 He Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 132 <21 1 > 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (35)..(35) <223> AMIDACION <400> 132 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Glu Lys Glu Lys Lys Arg Lys Glu Thr Asn Ala Arg lie Leu 20 25 30 Ala Arg Val 35 <210> 133 <21 1> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (36)..(36) <223> AMI DACION <400> 133 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Arg Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie 20 25 30 Leu Ala Arg Val 35 <210> 134 <21 1> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > OD_RES <222> (36).. (36) <223> AMI DACION <400> 134 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Ala Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie 20 25 30 Leu Ala Arg Val 35 <210> 135 <211 > 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> v <220> <221 > MOD_RES <222> (37).. (37) <223> AMIDACION <400> 135 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro He Gly Leu Leu GIn He Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 136 <21 1 > 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (35).. (35) <223> AMIDACION <400> 136 Me Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Me Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg He Leu 20 25 30 Ala Arg Val 35 <210> 137 <21 1> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37).. (37) <223> AMIDACION <400> 137 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 Me Leu Ala Arg Val 35 <210> 138 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> AMIDACION <400> 138 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala 20 25 30 Arg Val <210> 139 <21 1 > 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (35).. (35) <223> AMIDACION <400> 139 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg He Leu 20 25 30 Ala Arg Val 35 <210> 140 <21 1 > 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (36).. (36) <223> AMIDACION <400> 140 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro He Gly Leu Leu GIn He Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg He 20 25 30 Leu Ala Arg Val 35 <210> 141 <21 1 > 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (37).. (37) <223> AMI DACIÓN <400> 141 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn Me Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Ala Arg Ala Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 142 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 142 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 143 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 143 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala ThrThr 20 25 30 Asn Ala Arg He Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 144 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 144 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Leu GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 145 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 145 Glx Gly Pro Pro Me Ser He Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 146 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 146 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 147 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > OD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 147 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu He Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg He Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 148 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 148 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 5 10 15 Met lie Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GÍn Ala ThrThr 20 25 30 i Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 149 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 149 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro lie Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala ThrThr 20 25 30 Asn Ala Arg He Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 150 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 150 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Me GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr 20 25 30 Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 151 <21 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 151 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg He Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 152 <21 1 > 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (41 ).. (41 ) <223> AMIDACION <400> 152 Ser GIn Glu lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15 Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp GIn Leu Ala GIn GIn Ala His 20 25 30 Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 40 <210> 153 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 153 Glx Gly lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 154 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 154 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu lie 1 5 10 15 Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn Asn Arg 20 25 30 Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 <210> 155 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMI DACION <400> 155 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu Met Thr Lys Ala Asp GIn Leu Ala GIn GIn Ala His Ser Asn Arg 20 25 30 Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 <210> 156 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 156 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu GIn Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr Thr 20 25 30 Asn Ala Arg Me Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 157 <21 1 > 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (41 ).. (41 ) <223> AMIDACION <400> 157 Ser GIn Glu Pro Pro lie Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15 Glu Val Leu Glu GIn Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu GIn Ala Thr 20 25 30 Thr Asn Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 158 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 158 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn Asn Arg 20 25 30 Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 <210> 159 <21 1 > 38 <212> PRT <2 3> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 159 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn He Leu Leu 1 5 10 15 Glu GIn Thr Lys Ala Asp GIn Leu Ala GIn GIn Ala His Ser Asn Arg 20 25 30 Lys Leu Leu Asp lie Ala 35 <210> 160 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. 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(40) <223> AMIDACION <400> 199 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro GIn lie Leu Leu Arg Lys 1 5 1 15 Met lie Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr He 35 40 <210> 200 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 200 Glx Gly Pro Pro He Ser lie Asp Leu Pro Tyr Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 201 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 201 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Tyr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 202 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 202 Glx Gly Pro Pro He Ser lie Asp Leu Pro Tyr GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 203 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 203 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 204 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 204 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Tyr lie Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 205 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 205 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro His His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 206 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 206 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Ala His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met He Glu He Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 207 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 207 Glx Gly Pro Pro He Ser lie Asp Leu Pro GIn His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 208 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 208 Glx Gly Pro Pro lie Ser He Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 209 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 209 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Trp His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 210 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 210 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro Trp GIn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 Met lie Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 211 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. 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(2) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 403 Ser Glx Gly Pro Pro He 1 5 <210> 404 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <40O 404 Asn Asp Asp Pro Pro lie 1 5 <210> 405 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 405 Ser lie Asp Leu 1 <210> 406 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 406 Ser Leu Asp Val 1 <210> 407 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 407 Ser Leu Asp Leu 1 <210> 408 <21 1> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 408 Ser lie Asp lie 1 <210> 409 <21 1 > 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 409 Ser lie Asp Val 1 <210> 410 <211 > 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 410 Val Leu lie Asp Leu 1 5 <210> 41 1 <21 1 > 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 41 1 Val Leu Phe Asp Val 1 5 <210> 412 <21 1> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 412 Val Leu lie Glu lie 1 5 <210> 413 <21 1> 5 <212> 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(10) <223> AMIDACION <400> 500 Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10 <210> 501 <21 1> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10).. (10) <223> AMIDACION <400> 501 Thr Thr Gln Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 502 <21 1 > 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDACION <400> 502 Thr Thr Val Ala Arg lie Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 503 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <400> 503 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Pro 1 5 10 <210> 504 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 504 Leu Leu Arg Lys 1 <210> 505 <211> 13 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 505 lie Glu Me Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala 1 5 10 <210> 506 <21 1> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 506 Pro Ser Leu Ser He Asp 1 5 <210> 507 <21 1 > 22 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 507 Leu Leu Arg Thr Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr GIn Ser GIn Arg Glu 1 5 10 15 Arg Ala Glu GIn Asn Ala 20 <210> 508 <21 1> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (37).. (37) <223> AMIDACION <400> 508 Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Me Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu Glu 1 5 10 15 Me Glu Lys GIn Glu Ala Ala Arg Asn GIn Ala Thr Thr Asn Ala Arg 20 25 30 He Leu Ala Arg Val 35 <210> 509 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMI DACION <400> 509 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Ala Arg Asn GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg lie Leu Ala Arg Val 35 <210> 510 <21 1 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDACION <400> 510 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn lie Leu Leu 1 5 10 15 Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Arg Asn GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 51 1 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 51 1 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn He Leu Leu 1 5 10 15 Glu lie Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys Asn GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg He Leu Ala Arg Val 35 <210> 512 <21 1> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (38).. (38) <223> AMIDACION <400> 512 lie Val Leu Ser Leu Asp Val Pro lie Gly Leu Leu GIn Me Leu Leu 1 5 10 15 Glu Me Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn GIn Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30 Arg Me Leu Ala Arg Val 35 <210> 513 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > OD_RES <222> (1 )..(1 ) <223> ACIDO PIRROLIDONACARBOXILICO <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 513 Glx Gly Pro Pro lie Ser lie Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg lie 1 5 10 15 Leu Leu Glu GIn Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Asn GIn Ala Ala Asn 20 25 30 Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr lie 35 40 <210> 514 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 514 Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15 Leu Leu Glu Leu Glu Lys GIn GIn Ser GIn Arg Glu Arg Ala Glu GIn 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 515 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 515 Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15 Leu Leu Glu Leu Glu Lys GIn Glu Ser GIn Arg Glu Arg Ala Glu GIn 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 516 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDACION <400> 516 Asp Asn Pro Ser Leu Ser He Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15 Leu Leu Glu Leu Glu Lys GIn Glu Lys GIn Arg Glu Arg Ala Glu 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 517 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> A IDACION <400> 517 Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15 Leu Leu Glu Leu Glu Lys GIn Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu GIn 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 518 <21 1> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 518 Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15 Leu Leu Glu Leu Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ala Glu GIn 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 519 <21 1 > 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221 > MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDACION <400> 519 Asp Asn Pro Ser Leu Ser lie Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 10 15 Leu Leu Glu Leu Glu Lys GIn Glu Lys Glu Lys GIn Arg Ala Glu GIn 20 25 30 Asn Ala Arg lie Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 520 <21 1> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 520 Glu Lys GIn GIn 1 <210> 521 <21 1 > 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 521 Ala Ala Arg Asn GIn Ala 1 5 <210> 522 <21 1 > 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 522 Lys Glu Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 523 <21 1 > 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 523 Lys Glu Lys Asn Gln Ala 1 5 <210> 524 <21 1> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 524 Lys Gln Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> 525 <21 1 > 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 525 Lys Glu Arg Glu Arg Ala <210> 526 <21 1> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 526 Lys Glu Lys Glu Arg Ala 1 5 <210> 527 <21 1 > 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 527 Lys Glu Lys Gln Arg Ala 1 5 <210> 528 <21 1 > 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 528 Ala Glu Ala Ala Ala Lys 1 5 <210> 529 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 529 Ala Ala His Ala Ala 1 5 <210> 530 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 530 His Ala His Ala His Ala 1 5

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Un péptido no nativo que comprende la secuencia: -ZGPPISIDLPX12X13LLRKX18lEIEKQEKEKQQAX32X33 AX35X37LX39X4oX4i en donde: X12 se selecciona a partir de F, Y, L, I y T; X 3 se selecciona a partir de Q, W y Y; X18 se selecciona a partir de V y M; X32 se selecciona a partir de T y A; X33 se selecciona a partir de N y T; X36 se selecciona a partir de R y L; X37 se selecciona a partir de L e I; X39 se selecciona a partir de D y A; X40 se selecciona a partir de T y R; X41 se selecciona a partir de I y V; y variantes de los mismos. 2. El péptido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X 2 se selecciona a partir de F, L, T y Y. 3. El péptido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X12X13 se seleccionan a partir del grupo formado por FQ, YQ, YW, LQ, LY, IY y TY. 4. El péptido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X32X33 se seleccionan a partir del grupo formado por AN y TT. 5. El péptido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X36X37 se seleccionan a partir del grupo formado por RL, LL y Rl. 6. El péptido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X39X40X41 se seleccionan a partir del grupo formado por DTI, ARI, ATI, DRV y ARV. 7. El péptido de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X32X33 se seleccionan a partir del grupo formado por AN y TT. 8. El péptido de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X36X37 se seleccionan a partir del grupo formado por RL, LL y Rl. 9. El péptido de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X39X40X41 se seleccionan a partir del grupo formado por DTI, ARI, ATI, DRV y ARV. 10. El péptido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X36X37 se seleccionan a partir del grupo formado por RL, LL y Rl. 1 1 . El péptido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X39X 0X41 se seleccionan a partir del grupo formado por DTI, ARI, ATI, DRV y ARV. 12. El péptido de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X39X40X41 se seleccionan a partir del grupo formado por DTI, ARI, ATI, DRV y ARV. 13. El péptido de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X36X37 se seleccionan a partir del grupo formado por RL, LL y Rl. 14. El péptido de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X39X40 4i se seleccionan a partir del grupo formado por DTI, ARI, ATI, DRV y ARV. 15. El péptido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X39X 0X41 se seleccionan a partir del grupo formado por DTI, ARI, ATI, DRV y ARV. 16. El péptido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo formado por SEQ ID núm.: 22, 144, 148, 149, 151 , 278, 279, 286, 288, 31 1 , 349, 350, 351 , 352 y 353. 17. El uso de un péptido de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir o tratar un trastorno modulado por el CRF2R, en un húesped. 18. Un ACIDO nucleico aislado que codifica para un péptido de cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 19. Un anticuerpo aislado específico para un péptido de cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 20. Una composición farmacéutica que contiene: a. una cantidad segura y eficaz de un péptido de cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y b. un portador farmacéuticamente aceptable. 21. Un estuche para la prevención o tratamiento de un trastorno modulado por el CRF2R, que contiene: a. un péptido de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de dosis unitaria; y b. instrucciones de uso.