SA00200872B1 - تراكيب وطرق للعلاج المناعي المتخصص ب wti - Google Patents
تراكيب وطرق للعلاج المناعي المتخصص ب wti Download PDFInfo
- Publication number
- SA00200872B1 SA00200872B1 SA00200872A SA00200872A SA00200872B1 SA 00200872 B1 SA00200872 B1 SA 00200872B1 SA 00200872 A SA00200872 A SA 00200872A SA 00200872 A SA00200872 A SA 00200872A SA 00200872 B1 SA00200872 B1 SA 00200872B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ser
- prt
- pro
- ala
- gly
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 420
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 320
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 233
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 64
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 33
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 108010081208 RMFPNAPYL Proteins 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims 28
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 claims 23
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 14
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 13
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 10
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 claims 10
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 claims 10
- GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims 9
- CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 9
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 claims 9
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims 9
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 claims 9
- MMGCRPZQZWTZTA-IHRRRGAJSA-N Arg-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N MMGCRPZQZWTZTA-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims 8
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 claims 8
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 7
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 claims 7
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 claims 7
- 101100205189 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-5 gene Proteins 0.000 claims 7
- UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 7
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 7
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 7
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 claims 7
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 6
- RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 claims 6
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 6
- LGGHQRZIJSYRHA-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)O)N LGGHQRZIJSYRHA-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 6
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 claims 6
- DLOHWQXXGMEZDW-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLOHWQXXGMEZDW-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 6
- ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N Gln-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N 0.000 claims 6
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 6
- QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N Gly-His-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N 0.000 claims 6
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 6
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 claims 6
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 6
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 6
- ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N Lys-Phe-Ala Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims 6
- YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 6
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 6
- FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims 6
- OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 6
- DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 6
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 6
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 claims 6
- DXUVJJRTVACXSO-KKUMJFAQSA-N Tyr-Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DXUVJJRTVACXSO-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 6
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 claims 6
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 claims 6
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 claims 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 claims 6
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 claims 6
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 claims 6
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 claims 6
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 claims 6
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 claims 6
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 claims 6
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 claims 5
- DTBPLQNKYCYUOM-JYJNAYRXSA-N Arg-Met-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DTBPLQNKYCYUOM-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 5
- TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 5
- VKAWJBQTFCBHQY-GUBZILKMSA-N Cys-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N VKAWJBQTFCBHQY-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 5
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 5
- GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N Gln-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 5
- XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 5
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 claims 5
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 5
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 5
- IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N His-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 claims 5
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 claims 5
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 5
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 5
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 5
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 5
- RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 5
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 5
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 5
- TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 5
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 5
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 claims 5
- NAQBQJOGGYGCOT-QEJZJMRPSA-N Trp-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NAQBQJOGGYGCOT-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims 5
- ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N Tyr-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N 0.000 claims 5
- NMANTMWGQZASQN-QXEWZRGKSA-N Val-Arg-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N NMANTMWGQZASQN-QXEWZRGKSA-N 0.000 claims 5
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 claims 5
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 claims 5
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 5
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 claims 5
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 claims 5
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 4
- FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N Ala-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 4
- PWYFCPCBOYMOGB-LKTVYLICSA-N Ala-Gln-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N PWYFCPCBOYMOGB-LKTVYLICSA-N 0.000 claims 4
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 4
- OCDJOVKIUJVUMO-SRVKXCTJSA-N Arg-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OCDJOVKIUJVUMO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 4
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 4
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 4
- LFWOQHSQNCKXRU-UFYCRDLUSA-N Arg-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LFWOQHSQNCKXRU-UFYCRDLUSA-N 0.000 claims 4
- SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N Arg-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N 0.000 claims 4
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims 4
- UEONJSPBTSWKOI-CIUDSAMLSA-N Asn-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UEONJSPBTSWKOI-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 4
- AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 4
- SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N Asn-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N 0.000 claims 4
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 4
- ALHMNHZJBYBYHS-DCAQKATOSA-N Asn-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ALHMNHZJBYBYHS-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 4
- VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N Asn-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 4
- UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 4
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 claims 4
- UQHYQYXOLIYNSR-CUJWVEQBSA-N Cys-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CS)N)O UQHYQYXOLIYNSR-CUJWVEQBSA-N 0.000 claims 4
- MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N Cys-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)O MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N 0.000 claims 4
- JFOKLAPFYCTNHW-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JFOKLAPFYCTNHW-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 4
- IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N Gln-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N 0.000 claims 4
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 4
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 4
- FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N Glu-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N 0.000 claims 4
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 4
- YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 4
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 4
- VIIBEIQMLJEUJG-LAEOZQHASA-N Gly-Ile-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VIIBEIQMLJEUJG-LAEOZQHASA-N 0.000 claims 4
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims 4
- RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 4
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 4
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 4
- KKFVKBWCXXLKIK-AVGNSLFASA-N Lys-His-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KKFVKBWCXXLKIK-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 4
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 4
- LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 4
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims 4
- AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N Pro-His-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 4
- GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 4
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 4
- RNEFESSBTOQSAC-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O RNEFESSBTOQSAC-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 4
- QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N 0.000 claims 4
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 claims 4
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 4
- SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N Thr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N 0.000 claims 4
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims 4
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 claims 4
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 claims 4
- DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N 0.000 claims 4
- PSALWJCUIAQKFW-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N PSALWJCUIAQKFW-ACRUOGEOSA-N 0.000 claims 4
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 4
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 4
- VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 4
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 claims 4
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 4
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 claims 4
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 claims 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 claims 4
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 claims 4
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 claims 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 claims 4
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 claims 4
- WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 3
- VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N Ala-Glu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N 0.000 claims 3
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 claims 3
- CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N Ala-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C)N)O CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N 0.000 claims 3
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 3
- CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N Ala-Pro-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N 0.000 claims 3
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 3
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 3
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 3
- JGDGLDNAQJJGJI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JGDGLDNAQJJGJI-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 3
- FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N Arg-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N 0.000 claims 3
- XUGATJVGQUGQKY-ULQDDVLXSA-N Arg-Lys-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XUGATJVGQUGQKY-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 3
- YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N Arg-Pro-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 3
- PYDIIVKGTBRIEL-SZMVWBNQSA-N Arg-Trp-Pro Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PYDIIVKGTBRIEL-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims 3
- VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N Asn-Gln-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 3
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 claims 3
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 3
- KKZHXOOZHFABQQ-UWJYBYFXSA-N Cys-Ala-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKZHXOOZHFABQQ-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims 3
- IIGHQOPGMGKDMT-SRVKXCTJSA-N Cys-Asp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IIGHQOPGMGKDMT-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 3
- ZVNFONSZVUBRAV-CIUDSAMLSA-N Cys-Gln-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N ZVNFONSZVUBRAV-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 3
- CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 3
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 3
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 3
- SNHRIJBANHPWMO-XGEHTFHBSA-N Cys-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)N)O SNHRIJBANHPWMO-XGEHTFHBSA-N 0.000 claims 3
- INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N Gln-Ala-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 3
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 3
- UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 3
- DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N Gln-Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N 0.000 claims 3
- RBSKVTZUFMIWFU-XEGUGMAKSA-N Gln-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RBSKVTZUFMIWFU-XEGUGMAKSA-N 0.000 claims 3
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 3
- WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 3
- ZXLZWUQBRYGDNS-CIUDSAMLSA-N Glu-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZXLZWUQBRYGDNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 3
- DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 3
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 3
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 3
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 3
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims 3
- IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N Gly-Pro-Phe Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N 0.000 claims 3
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VIVSWEBJUHXCDS-DCAQKATOSA-N His-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VIVSWEBJUHXCDS-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 3
- LIEIYPBMQJLASB-SRVKXCTJSA-N His-Gln-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LIEIYPBMQJLASB-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 3
- TXLQHACKRLWYCM-DCAQKATOSA-N His-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O TXLQHACKRLWYCM-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 3
- NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N His-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N 0.000 claims 3
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 claims 3
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 claims 3
- MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N His-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N 0.000 claims 3
- URWXDJAEEGBADB-TUBUOCAGSA-N Ile-His-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N URWXDJAEEGBADB-TUBUOCAGSA-N 0.000 claims 3
- NUKXXNFEUZGPRO-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NUKXXNFEUZGPRO-BJDJZHNGSA-N 0.000 claims 3
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 3
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 3
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 3
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims 3
- GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N Lys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 3
- HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N Lys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N 0.000 claims 3
- HQXSFFSLXFHWOX-IXOXFDKPSA-N Lys-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O HQXSFFSLXFHWOX-IXOXFDKPSA-N 0.000 claims 3
- TVOOGUNBIWAURO-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O TVOOGUNBIWAURO-KATARQTJSA-N 0.000 claims 3
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 claims 3
- RPEPZINUYHUBKG-FXQIFTODSA-N Met-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RPEPZINUYHUBKG-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 3
- NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N Met-Phe-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N 0.000 claims 3
- XLTSAUGGDYRFLS-UMPQAUOISA-N Met-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O XLTSAUGGDYRFLS-UMPQAUOISA-N 0.000 claims 3
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 claims 3
- QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N 0.000 claims 3
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 claims 3
- QNZLIVROMORQFH-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QNZLIVROMORQFH-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 3
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 claims 3
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 3
- UGDMQJSXSSZUKL-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O UGDMQJSXSSZUKL-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 3
- YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N Pro-Tyr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 3
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims 3
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 3
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 claims 3
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 claims 3
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 claims 3
- FDALPRWYVKJCLL-PMVVWTBXSA-N Thr-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O FDALPRWYVKJCLL-PMVVWTBXSA-N 0.000 claims 3
- CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N Thr-Val-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N 0.000 claims 3
- DTPWXZXGFAHEKL-NWLDYVSISA-N Trp-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DTPWXZXGFAHEKL-NWLDYVSISA-N 0.000 claims 3
- KDGFPPHLXCEQRN-STECZYCISA-N Tyr-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDGFPPHLXCEQRN-STECZYCISA-N 0.000 claims 3
- CWQZAUYFWRLITN-AVGNSLFASA-N Tyr-Gln-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O CWQZAUYFWRLITN-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 3
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 3
- WGHVMKFREWGCGR-SRVKXCTJSA-N Val-Arg-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WGHVMKFREWGCGR-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 3
- HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N Val-Arg-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 3
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 claims 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 claims 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 claims 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 claims 3
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 claims 3
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 3
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 claims 2
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 2
- JPGBXANAQYHTLA-DRZSPHRISA-N Ala-Gln-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JPGBXANAQYHTLA-DRZSPHRISA-N 0.000 claims 2
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 2
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 claims 2
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 2
- CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- DPNHSNLIULPOBH-GUBZILKMSA-N Arg-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DPNHSNLIULPOBH-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 2
- CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N Arg-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N 0.000 claims 2
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 2
- VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 claims 2
- WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 claims 2
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 2
- FIAKNCXQFFKSSI-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Cys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O FIAKNCXQFFKSSI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 2
- GFYOIYJJMSHLSN-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GFYOIYJJMSHLSN-QXEWZRGKSA-N 0.000 claims 2
- NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- BNRHLRWCERLRTQ-BPUTZDHNSA-N Cys-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N BNRHLRWCERLRTQ-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 2
- XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 2
- WVJHEDOLHPZLRV-CIUDSAMLSA-N Cys-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N WVJHEDOLHPZLRV-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- FIADUEYFRSCCIK-CIUDSAMLSA-N Cys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIADUEYFRSCCIK-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 2
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 claims 2
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 2
- JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 2
- OZEQPCDLCDRCGY-SOUVJXGZSA-N Gln-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O OZEQPCDLCDRCGY-SOUVJXGZSA-N 0.000 claims 2
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Gln-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 2
- HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 2
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 2
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 claims 2
- UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 2
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims 2
- FNXSYBOHALPRHV-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FNXSYBOHALPRHV-ONGXEEELSA-N 0.000 claims 2
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 2
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 claims 2
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 2
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 2
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 claims 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 2
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 2
- BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 2
- FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N Lys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N 0.000 claims 2
- SQXUUGUCGJSWCK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N SQXUUGUCGJSWCK-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- CFRRIZLGFGJEDB-SRVKXCTJSA-N Met-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CFRRIZLGFGJEDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- CSYVXYQDIVCQNU-QWRGUYRKSA-N Phe-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O CSYVXYQDIVCQNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims 2
- ZFVWWUILVLLVFA-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N ZFVWWUILVLLVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 2
- WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N 0.000 claims 2
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 2
- DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 2
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 claims 2
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 claims 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 claims 2
- AJCRQOHDLCBHFA-SRVKXCTJSA-N Pro-His-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AJCRQOHDLCBHFA-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N Pro-Phe-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 2
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 2
- BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N Pro-Tyr-Gln Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 2
- VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 2
- PGSWNLRYYONGPE-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PGSWNLRYYONGPE-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 2
- IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N Ser-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N 0.000 claims 2
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 2
- VAIZFHMTBFYJIA-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VAIZFHMTBFYJIA-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 2
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 2
- MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N Ser-Cys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CO MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N 0.000 claims 2
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 claims 2
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 2
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 2
- BCAVNDNYOGTQMQ-AAEUAGOBSA-N Ser-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O BCAVNDNYOGTQMQ-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 2
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 claims 2
- WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N Thr-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CCCN=C(N)N WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N 0.000 claims 2
- UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N 0.000 claims 2
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims 2
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 claims 2
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 claims 2
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 claims 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 claims 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 claims 2
- BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N Thr-Trp-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N 0.000 claims 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 claims 2
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims 2
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 claims 2
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 claims 2
- IJBTVYLICXHDRI-UHFFFAOYSA-N Val-Ala-Ala Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(O)=O IJBTVYLICXHDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 claims 2
- ZTKGDWOUYRRAOQ-ULQDDVLXSA-N Val-His-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N ZTKGDWOUYRRAOQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 2
- PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N Val-Lys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims 2
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims 2
- PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N Val-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N 0.000 claims 2
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 claims 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 claims 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 claims 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 claims 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 claims 2
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 claims 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 claims 2
- YEJQWBFDKKTPNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylbutanoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)NCC(=O)NC(C(C)C)C(O)=O YEJQWBFDKKTPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- ZDYNWWQXFRUOEO-XDTLVQLUSA-N Ala-Gln-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDYNWWQXFRUOEO-XDTLVQLUSA-N 0.000 claims 1
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 claims 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 claims 1
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 claims 1
- ZXKNLCPUNZPFGY-LEWSCRJBSA-N Ala-Tyr-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N ZXKNLCPUNZPFGY-LEWSCRJBSA-N 0.000 claims 1
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 claims 1
- WOPFJPHVBWKZJH-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WOPFJPHVBWKZJH-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N Arg-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 claims 1
- QNYWYYNQSXANBL-WDSOQIARSA-N Arg-Trp-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N QNYWYYNQSXANBL-WDSOQIARSA-N 0.000 claims 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N Asn-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- UWOPETAWXDZUJR-ACZMJKKPSA-N Asp-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UWOPETAWXDZUJR-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 1
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- 108010005867 CNKRYFKL Proteins 0.000 claims 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100301524 Drosophila melanogaster Reg-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- OPINTGHFESTVAX-BQBZGAKWSA-N Gln-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N OPINTGHFESTVAX-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- VNCLJDOTEPPBBD-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VNCLJDOTEPPBBD-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- YXQCLIVLWCKCRS-RYUDHWBXSA-N Gln-Gly-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YXQCLIVLWCKCRS-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- XUZQMPGBGFQJMY-SRVKXCTJSA-N Gln-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XUZQMPGBGFQJMY-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N Gln-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N 0.000 claims 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 claims 1
- PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 claims 1
- GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N Gly-Cys-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC([O-])=O CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- PGTISAJTWZPFGN-PEXQALLHSA-N His-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PGTISAJTWZPFGN-PEXQALLHSA-N 0.000 claims 1
- KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N His-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims 1
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 claims 1
- NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N His-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N 0.000 claims 1
- GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N 0.000 claims 1
- UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N Ile-Gly-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N 0.000 claims 1
- PNTWNAXGBOZMBO-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PNTWNAXGBOZMBO-MNXVOIDGSA-N 0.000 claims 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims 1
- IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N Leu-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- SGIIOQQGLUUMDQ-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SGIIOQQGLUUMDQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- JZMGVXLDOQOKAH-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O JZMGVXLDOQOKAH-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 1
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 1
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 1
- MIROMRNASYKZNL-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MIROMRNASYKZNL-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 claims 1
- 240000003450 Mallotus philippensis Species 0.000 claims 1
- YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N Met-Gly-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- GWADARYJIJDYRC-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWADARYJIJDYRC-XGEHTFHBSA-N 0.000 claims 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 claims 1
- CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N Phe-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CGOMLCQJEMWMCE-STQMWFEESA-N 0.000 claims 1
- NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N Phe-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims 1
- VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 claims 1
- SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- MLKVIVZCFYRTIR-KKUMJFAQSA-N Pro-Phe-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MLKVIVZCFYRTIR-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- XSXABUHLKPUVLX-JYJNAYRXSA-N Pro-Ser-Trp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O XSXABUHLKPUVLX-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 1
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 claims 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 1
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 1
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N Ser-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 1
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 claims 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 claims 1
- OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N 0.000 claims 1
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 claims 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 claims 1
- XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N Thr-Leu-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N 0.000 claims 1
- VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N Thr-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 claims 1
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 claims 1
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 claims 1
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N Trp-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 1
- ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 1
- IJUTXXAXQODRMW-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O IJUTXXAXQODRMW-KBPBESRZSA-N 0.000 claims 1
- IJBTVYLICXHDRI-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IJBTVYLICXHDRI-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N Val-Lys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N 0.000 claims 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 101150089730 gly-10 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 1
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 claims 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 claims 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 claims 1
- 239000009355 kamala Substances 0.000 claims 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 claims 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 275
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 62
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 61
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 abstract description 48
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 abstract description 48
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 abstract description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 43
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 33
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 22
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 125
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 56
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 53
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 53
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 53
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 53
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 39
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 38
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 36
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 35
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 35
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 32
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 27
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 24
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 23
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 22
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 14
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 14
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 13
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 12
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 12
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 12
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 7
- 101000738546 Homo sapiens Protein PTHB1 Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 7
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 102000051324 human BBS9 Human genes 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 6
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 6
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 6
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 6
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZLDPNFYTUDQDMJ-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC ZLDPNFYTUDQDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N (4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[(2r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- 101000583026 Caenorhabditis elegans Myosin-4 Proteins 0.000 description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- -1 carboxylic groups Chemical group 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NJZHEQOUHLZCOX-ZENOOKHLSA-N (3aR,4R,9bS)-golgicide A Chemical compound C1([C@@H]2NC3=C(F)C=C(C=C3[C@H]3C=CC[C@H]32)F)=CC=CN=C1 NJZHEQOUHLZCOX-ZENOOKHLSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108010088365 B6 peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000980756 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100030931 Ladinin-1 Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010020943 Nitrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012807 PCR reagent Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 235000010730 Ulex europaeus Nutrition 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002886 autophagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000009668 clonal growth Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007235 immunity generation Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007859 qualitative PCR Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012090 serum-supplement Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464452—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
- A61K39/464453—Wilms tumor 1 [WT1]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بتراكيب وطرق لعلاج الأمراض الخبيثة مثل اللوكيميا والسرطان. وتشتمل التراكيب على مركب واحد أو أكثر من متعدد نوويتيد WT1 أو متعدد ببتيد ًWT1 أو متعدد ببتيد WT1 ينتج خلية تنتج مولد مزاد أو جسم مضاد يرتبط بمتعدد ببتيد WT1 بصفة خاصة أو خلايا T تتفاعل مع متعدد ببتيد WT1 بصفة خاصة. وقد تستخدم تراكيب من هذا القبيل، على سبيل المثال، للوقاية من أمراض انتقالية وعلاجها.
Description
تراكيب وطرق للعلاج المناعي المتخصص ب WT1 الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الراهن das عام بالعلاج المناعي لأمراض خبيشة مثل اللوكيميا والسرطانات. وبعبارةٍ أدق؛ يتعلق الاختراع بتراكيب لتوليد أو تعزيز استجابة مناعية ل 1 وباستخدام تراكيب من هذا القبيل للوقاية من و/أو لعلاج أمراض خبيثة.
° ويعد السرطان واللوكيميا مشكلتين صحيتين ملموستين في الولايات المتحدة الأمريكية وفي جميع أنحاء العالم. ومع أنه قد أجريت عدة أبحاث متقدمة للكشف عن ولعلاج أمراض من هذا القبيل؛ إلا أنه لا يتوفر في الوقت الحاضر لقاح أو طريقة ناجحة عالمياً أخرى للوقاية من أو لعلاج السرطان واللوكيميا. وفي الوقت الحاضر؛ يعتمد ضبط الأمراض على توليفةٍ من التشخيص المبكر والعلاج المكافح للمرض الذي قد يشتمل على طريقة واحدة أو أكثر من
٠ طرق المعالجة المختلفة Jae الجراحة والعلاج بالأشعة والعلاج الكيميائي والعلاج بالهرمونات. dale تختار طريقة المعالجة لسرطان معين fale) على تشكيلةٍ من متغيرات تشخيص مستقبل المرض وسيره بما في ذلك تحليل واسمات ورمية متخصصة. بيد أن استخدام واسمات معروفة يؤدي غالبا إلى نتيجة يصعب تفسيرها ويلاحظ استمرار ارتفاع نسبة الوفيات في العديد من مرضى السرطان.
Yo وللعلاجات المناعية القدرة على تحسين معالجة السرطان واللوكيميا والبقاء على قيد الحياة بصفةٍ جوهرية. وتوضح بيانات جديدة أنه يمكن علاج اللوكيميا عن طريق العلاج المناعي في سياق غرس في نخاع العظم (على سبيل JO عمليات تسريب خلايا ليمفية من مانح). وقد تتضمن علاجات من هذا القبيل التوليد أو التعزيز لاستجابة مناعية لمولد مضاد مقترن بورم (TAA) بيد أنه؛ حتى (OY) تعرف TAAS قليلة Las ولم يتبين أن التوليد
٠ الاستجابة مناعية ضد مولدات مضادة من هذا القبيل؛ مع استثناءات نادرة؛ مفيد من الناحية العلاجية.
ا
. ووفقآً لذلك؛ ثمة حاجة في التقنية لطرق محسنة للوقاية من اللوكيميا والسرطان وعلاجهما. ويفي الاختراع الراهن بهذه الحاجات ويزود كذلك مزايا أخرى وثيقة الصلة. الوصف العام للاختراع: وبعبارةٍ موجزة؛ يقدم الاختراع الراهن تراكيب وطرقاً لتشخيص وعلاج أمراض Jie ٠ اللوكيميا والسرطان. Gy لأحد الأوجه؛ يزود الاختراع الراهن متعددات ببتيد تشتمل على جزء مولد للمناعة ل 1711 أصلي أو متغير منه يختلف في إبدالٍ و/أو حذف و/أو إضافة و/أو إيلاج واحد أو أكثر بحيث لا تضعف بصفةٍ جوهرية مقدرة المتغير على التفاعل مع أمصالٍ مضادة متخصصة بالمولد المضاد و/أو خطوط أو نسائل TWA Ty لتجسيدات معينة؛ لا يشتمل متعدد الببتيد على أكثر من ١6 شق حمض أميني © متعاقب لمتعدد ببتيد 1771 أصلي. ووفقآً لتجسيداتٍ «sal يشتمل متعدد الببتيد على جزء مولد للمناعة لشقات أحماض أمينية من ١ إلى ؛7١ لمتعدد ببتيد 1711 أصلي أو متغير chia حيث لا يشتمل متعدد الببتيد على أكثر من ١١ شق حمض أميني متعاقب موجودة ضمن أحماض أمينية من ١75 إلى 449 لمتعدد الببتيد WTT الأصلي. ويفضل أن يرتبط الجزء المولد للمناعة بجزيء من النوع ١ و/أو ¥ لمتراكب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ووفقاً لتجسيدات معينة؛ يشتمل متعدد الببتيد على سياق يختار من الفئة المكونة من (أ) سياقات مذكورة في جدول واحد أو أكثر من الجداول من (7) إلى (7؛)؛ (ب) متغيرات من السياقات السابقة تختلف في إبدال و/أو حذف و/أو إضافة و/أو إيلاج واحد أو أكثر بحيث لا تضعف بصفةٍ جوهرية مقدرة المتغير على التفاعل مع أمصالٍ مضادة متخصصة بالمولد المضاد و/أو خلايا أو نسائل Wa 7 و (ج) مركبات محاكية لمتعددات الببتيد المذكورة أعلاه؛ بحيث © الا تضعف بصفةٍ جوهرية مقدرة المركب Saal على التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة بالمولد مضاد و/أو خطوط أو نسائل TWA Gy لتجسيدات os Al يشتمل متعدد الببتيد على سياق يختار من الفئة المكونة من: (أ) ALLPAVPSL (سياق التمييز رقم: (VE و GATLKGVAA (سياق التمييز رقم: (AA و CMTWNQMNL (سياقا التمييز أرقام :£4 و (YOA و SCLESQPTI (سياقا التمييز أرقام: vo 19595 و 7157) و SCLESQPAI (سياق التمييز رقم: )١94 و NLYQMTSQL (سياقا التمييز لا ١
أرقام: £V )5 784) و ALLPAVSSL (سياقا التمييز أرقام: 8 و (Y00 و RMFPNAPYL (سياقا التمييز أرقام VAC و (FAY (ب) متغيرات من السياقات السابقة تختلف في إبدال و/أو حذف و/أو إضافة و/أو إيلاج واحد أو اكثر بحيث لا تضعف بصفةٍ جوهرية مقدرة المتغير على التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة بالمولد المضاد و/أو خطوط أو نسائل خلايا 7 ٠ و (ج) مركبات محاكية لمتعددات الببتيد المذكورة أعلاه بحيث لا تضعف بصفةٍ جوهرية مقدرة المركب المحاكي على التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة بالمولد المضاد و/أو خطوط أو نسائل خلايا 7. وقد تشتمل المركبات المحاكية على أحماض أمينية في توليفة مع واحد أو أكثر من المركبات المحاكية للأحماض الأمينية أو قد تكون مركبات محاكية لا ببتيدية Lala ١ ووفقا لأوجه cs al يزود الاختراع الراهن متعددات ببتيد تشتمل على متغير من جزء مولد للمناعة لبروتين 7711 حيث يختلف المتغير عن الجزء المولد للمناعة بسبب الإبدالات عند مواضع أحماض أمينية ١ و “ ضمن الجزء المولد للمناعة بحيث تعزز مقدرة المتغير على التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة بالمولد المضاد و/أو خطوط أو نسائل خلايا 7 بالنسبة إلى بروتين 1711 أصلي. yo ويزود الاختراع الراهن كذلك متعددات نوويتيد 1711 تحمل شفرة متعدد ببتيد WT1 كما وصف أعلاه. Gs, لأوجه cs al يزود الاختراع الراهن تراكيب صيدلية ولقاحات. وقد تشتمل التراكيب الصيدلية على متعدد ببتيد أو مركب محاكي كما هو موصوف أعلاه و/أو مركب واحد أو أكثر من: )١( متعدد نوويتيد CWT (7) جسم مضاد أو جزء منه يرتبط بمولد مضاد +٠ يرتبط بصفةٍ خاصة بمتعدد الببتيد 1711 () خلايا T تتفاعل بصفةٍ خاصة مع متعدد الببتيد 1 أو )¢( خلية تنتج مولد مضاد تعبر عن متعدد الببتيد WTI في توليفةة مع حامل أو سواغ مقبول صيدلياً. وتشتمل اللقاحات على متعدد ببتيد كما هو موصوف أعلاه و/أو مركب واحد أو أكثر من: )١( متعدد نوويتيد (WTI (7) خلية تنتج مولد مضاد تعبر عن متعدد الببتيد 1 أو )¥( جسم مضاد ذاتي النمطء ومعزز استجابة مناعية غير متخصص. ووفقاآ © لتجسيدات معينة؛ يوجد أقل من YY شق حمض أميني متعاقب؛ ويفضل أقل من ١١7 شق ا
حمض أميني؛ لمتعدد ببتيد 17771 أصلي ضمن متعدد ببتيد 1711 مستخدم في تراكيب صيدلية ولقاحات من هذا القبيل. وقد يكون معزز الاستجابة المناعية عبارة عن مادة مساعدة. ويفضل»ء أن يعزز معزز استجابة مناعية استجابة خلايا 1. ويقدم الاختراع الراهن كذلك طرقآً لتعزيز أو حث استجابة مناعية في مريض؛ تشمل ٠ إعطاء المريض تركيب صيدلي أو لقاح كما وصف أعلاه. Gy لتجسيداتٍ معينة يكون المريض عبارة عن إنسان. ويقدم الاختراع الراهن كذلك Gk لتثبيط تطور مرض خبيث في مريض؛ Jai إعطاء المريض تركيب صيدلي أو لقاح كما هو موصوف أعلاه. وتشمل الأمراض Gal على سبيل المثال لا الحصرء اللوكيميا (على سبيل المثال؛ اللوكيميا النقيانية الحادة والليمفاوية © الحادة والنقيانية المزمنة) والسرطانات (على سبيل المثال» سرطان الثدي أو الرئة أو الغدة الدرقية أو المعدي المعوي أو الورم الملاني). وقد يصاب المريض؛ لكن ليس بالضروري؛ بالمرض الخبيث؛ وقد يثبط إعطاء التركيب الصيدلي أو اللقاح بدء مرض من هذا القبيل؛ أو قد يثبط تطور و/أو انتقال مرض موجود. Gays لأوجه cs Al يقدم الاختراع الراهن كذلك؛ طرقآ لإزالة خلايا تعبر عن 721" من نخاع العظم و/أو الدم المحيطي أو أجزاء منهاء تشمل تلامس نخاع العظم أو الدم المحيطي أو جزء من نخاع العظم أو الدم المحيطي مع خلايا 7 تتفاعل بصفةٍ خاصة مع متعدد الببتيد Cus (WTI تجرى خطوة التلامس في ظروفٍ ولفترةٍ زمنية كافية للسماح بإزالة خلايا يوجد فيها WTI إلى أقل من 96٠١ ويفضل أقل من %0 والأفضل أقل من 961 من عدد الخلايا النقيانية أو الليمفاوية في نخاع العظم أو الدم المحيطي أو الجزء منهما. وقد يؤخذ نخاع العظم © والدم المحيطي والأجزاء من مريض مصاب بمرض مقترن بخلايا تعبر عن 1771 أو قد يؤخذ من ثديي بشري أو غير بشري غير مصاب بمرض من هذا القبيل. Gay لأوجه وثيقة الصلة؛ يقدم الاختراع الراهن Bola لتثبيط تطور مرض خبيث في مريض؛ تشمل إعطاء المريض نخاع عظم أو دم محيطي أو جزء من نخاع العظم أو الدم المحيطي المحضر كما وصف أعلاه ٠ وقد يكون نخاع العظم أو الدم المحيطي أو الأجزاء ذاتية لا ١
\ المنشأ أو قد تشتق من حيوان بشري أو غير بشري وثيق الصلة أو غير وثيق الصلة (على سبيل المثال متمائل Gis أو متباين (Lis Gy, لأوجه أخرى؛ يقدم الاختراع الراهن Gol لتنبيه (أو تحضير) و/أو تمديد خلايا «T تشمل تامس خلايا T مع متعدد ببتيد 1711 في ظروفٍ ولفترة زمنية كافية للسماح بتتبيه ٠ و/أو تمديد خلايا 7. وقد تكون WDA 7 من هذا القبيل ذاتية المنشأ أو متباينة جينياً أو متماثلة Gia أو خلايا 7 متخصصة ب 1771 غير وثيقة الصلة؛ وقد تنبه في الكائن الحي أو في أنبوب الاختبار. ووفقآً لتجسيداتٍ معينة؛ قد توجد خلايا T الممددة في نخاع العظم أو الدم المحيطي أو الجزء من نخاع العظم أو الدم المحيطي؛ وقد تكونء لكن ليس من الضخروريء نسيلية. yy لتجسيداتٍ معينة؛ قد توجد WIA 7 في ثديي أثناء التنبيه و/أو التمديد. وقد << تستخدم LOA 1 متخصصة ب (WTI على سبيل (Jd في عمليات تسريب خلية ليمفية من مائح. ووفقاً لأوجد وثيقة الصلة؛ تقدم طرق لتثبيط تطور مرض خبيث في مريض؛ تشمل إعطاء المريض Wa 1 محضرة كما هو موصوف أعلاه. Gay, لتجسيدات معينة؛ قد تكون WA 7 من هذا القبيل ذاتية المنشأ أو متماثلة جينياً أو متباينة جينياً. Gay ve لأوجه (sa يقدم الاختراع الراهن كذلك طرق لمراقبة الفعالية لتمنيع أو علاج مرض خبيث مقترن بخلايا تعبر عن 1711 في مريض. وتعتمد طرق من هذا القبيل على مراقبة استجابات خلايا 7 +004 و/أو خلايا 7 +008 لجسم مضاد في Gags. ym pall لأوجه معينة من هذا (Jail) قد تشمل طريقة الخطوات التالية: (أ) حضن عينة إحيائية أولى مع مركب واحد أو أكثر من: )١( متعدد ببتيد (Y) WTI متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد © 17121 أو () خلية تنتج age مضاد تعبر عن متعدد ببتيد (WTI حيث تؤخذ العينة الإحيائية الأولى من مريض قبل العلاج أو التمنيع؛ وحيث يجرى الحضن في ظروفٍ ولفترة زمنية كافية للسماح بتشكل متراكبات مناعية؛ (ب) الكشف عن المتراكبات المناعية المتشكلة بين متعدد الببتيد 1711 والأجسام المضادة في العينة الإحيائية والتي ترتبط بمتعدد الببتيد 1711 dda خاصة؛ (ج) sale) الخطوتين (أ) و (ب) باستخدام عينة إحيائية ثانية مأخوذة من نفس لام ١ v المريض بعد العلاج أو التمنيع و (د) مقارنة عدد المتراكبات المناعية التي كشف عنها في العينتين الإحيائيتين الأولى والثانية ومنه تراقب فعالية العلاج أو التمنيع في المريض. )( ووفقاً لتجسيدات معينة للطرق المذكورة أعلاه؛ تشتمل خطوات الكشضف على: حيث peli) حضن المتراكبات المناعية مع مفاعل كشف قادر على الارتباط مع المتراكبات يشتمل مفاعل الكشف على مجموعة مقررة؛ (ب) إزالة مفاعل كشف غير مرتبط و (جب) 5 الكشف عن وجود أو عدم وجود المجموعة المقررة. وقد يشتمل مفاعل الكشف»؛ على سبيل ثانء أو جزء منه مرتبط بالمولد المضاد؛ قادر على الارتباط alias على جسم (JB أو جزيء مثل البروتين أ. WIT بالأجسام المضادة التي ترتبط بصفةٍ خاصة مع متعدد الببتيد لتجسيدات أخرى؛ ترتبط مجموعة مقررة مع متعدد الببتيد 1711 وتشمل خطوة الكشف Gh ys غير المرتبط والكشف لاحقاً عن وجود أو عدم وجود المجموعة WTI إزالة متعدد الببتيد المقررة. لأوجه أخرى؛ قد تشمل طرق لمراقبة فعالية التمنيع أو العلاج لمرض خبيث Gy مقترن بخلايا تعبر عن 1711 في مريض الخطوات التالية: (أ) حضن عينة إحيائية أولى مع متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد الببتيد (Y) 7771 متعدد ببتيد )١( مركب واحد أو أكثر من: خلية تنتج مولد مضاد تعبر عن متعدد الببتيد 10711 حيث تشتمل العينة (V) أو EWTL ve
Signy taal الإحيائية على خلايا 7 +004 و/أو +008 33515 من مريض قبل العلاج أو يجرى الحضن في ظروف ولفترةٍ زمنية كافية لإتاحة تنشيط و/أو تشعب و/أو انحلال خلايا (لجب) إعادة ¢T (ب) الكشف عن مقدار التتشيط و/أو التشعب و/أو انحلال الخلايا ¢T (CD8+ رار CD4+ T الخطوتين (أ) و (ب) باستخدام عينة إحيائية ثانية تشتمل على خلايا حيث تؤخذ العينة الإحيائية الثانية من نفس المرض بعد العلاج أو التمنيع؛ و (د) مقارنة مقدار © تنشيط و/أو تشعب و/أو انحلال خلايا 7 في العينتين الإحيائيتين الأولى والثانية ومنه تراقب فعالية العلاج أو التمنيع في المريض. ويقدم الاختراع الراهن كذلك طرق لتثبيط تطور مرض خبيث مقترن بخلايا تعبر عن و/أو +008 المعزولة من 004+ 7 DA في مريض تشمل الخطوات التالية: (أ) حضن WTI متعدد ببتيد 1771 (7) متعدد نوويتيد يحمل شفرة )١( مريض مع مركب واحد أو أكثر من: ve ا
A
أو )¥( خلية تنتج مولد مضاد تعبر عن متعدد الببتيد 1711 حيث تتشضعب WTT متعدد الببتيد و(ب) إعطاء المريض مقدار فغّال من خلايا 7 المتشعبة وبذلك يثبط تطور ¢T خلايا لتجسيدات معينة؛ قد تعاد خطوة حضن خلايا 7 مرة Gag المرض الخبيث في المريض. واحدة أو أكثر. لأوجهٍ أخرىء يقدم الاختراع الراهن طرقا لتثبيط تطور المرض الخبيث المقترن yy : و/أو 004+ T مع خلايا تعبر عن 1711 في مريض؛ تشمل الخطوات التالية: )1( حضن خلايا متعدد ببتيد 1771؛ (7) متعدد )١( المعزولة من مريض مع مركب واحد أو أكثر من: 008+ خلية تنتج مولد مضاد تعبر عن متعدد الببتيد (YF) أو CWT نوويتيد يحمل شفرة متعدد الببتيد المتشعبة؛ و (لجب) WAY خلية واحدة أو أكثر من Ja بحيث تتشعب خلايا 7؛ (ب) 1 إعطاء المريض مقدار فعغَّال من خلايا 7 المنسلة. ٠ لأوجدٍ أخرى؛ تقدم طرق لتحديد وجود أو عدم وجود مرض خبيث مقترن مع Gy و/أو CDa+ T في مريض تشمل الخطوات التالية: )1( حضن خلايا WTI خلايا تعبر عن متعدد ببتيد 1771؛ (7) متعدد )١( المعزولة من مريض مع مركب واحد أو أكثر من: 008+ نوويتيد يحمل شفرة متعدد الببتيد 1711 أو (©) خلية تنتج مولد مضاد تعبر عن متعدد الببتيد ومنه يحدد وجود أو عدم T و(ب) الكشف عن وجود أو عدم وجود تنشيط خاص لخلايا WTL ٠ تشمل خطوة Aime ووفقآً لتجسيدات WT وجود مرض خبيث مقترن مع خلايا تعبر عن
TAL الكشف الكشف عن وجود أو عدم وجود تشعب أخرى, يقدم الاختراع الراهن طرق لتحديد وجود أو عدم وجود مرض Ang) Ty الخطوات التالية: (أ) حضن عينة Jedi خبيث مقترن مع خلايا تعبر عن 1771 في مريض متعدد (Y) متعدد ببتيد 771؛ )١( من: SSI إحيائية مأخوذة من مريض مع مركب واحد أو © مضاد تعبر عن متعدد الببتيد age خلية تنتج (Y) نوويتيد يحمل شفرة متعدد الببتيد 1771 أو حيث يجرى الحضن في ظروف ولفترة زمنية كافية للسماح بتشكل المتراكبات المناعية؛ 1 و (ب) الكشف عن المتراكبات المناعية المتشكلة بين متعدد الببتيد 1711 والأجسام المضادة في وبذلك يحدد وجود أو عدم وجود CWT العينة الإحيائية التي ترتبط بصفةٍ خاصة بمتعدد الببتيد .1711 مرض خبيث مقترن مع خلايا تعبر عن vo
YAY
. وستتضح هذه الأوجه وأوجه أخرى للاختراع الراهن بالرجوع إلى الوصف التفصيلي التالي والرسوم المرفقة. ولقد ذكرت جميع المراجع في هذا البيان لتكون بكامل محتواها مرجعاً يحال إليه كما لو ذكر كل منها على حدة. شرح مختصر للرسوم: ٠ الشكل ]١[ : يوضح مقارنة لسياقي بروتين WTI الفأري (MO) والبشري (HU) (سياقا التمييز أرقام 37١ و YI على الترتيب). الشكل ]¥[ : يبين بقعة ويسترن توضح الكشف عن أجسام مضادة متخصصة ب WT1 في مرضى مصابين بورم خبيث في الدم (AML) تبين الحارة ١ واسمات الوزن الجزيئي؛ وتبين الحارة ١ تحكمآً Lin ge (خط خلايا بشرية موجبة WTI ١ مصابة باللوكيميا مرسب مناعياً بجسم مضاد متخصص ب (WT وتبين الحارة ؟ تحكمآً Jad) Lil خلايا موجبة 10711 مرسب مناعياً بأمصال فأرية)؛ وتبين الحارة ؛ خط خلايا موجبة 1771 ومرسب Lelie بأمصال من مريض ب AML وبالنسبة للحارات من ؟ إلى cf يفل الراسب المناعي بالترحيل الكهربائي الهلامي ويسبر بجسم مضاد Vo متخصص ب 1711. الشكل [VF] : يبين بقعة ويسترن توضح الكشف عن استجابة جسم مضاد متخصص ب 1 في فئران 86 ممنعة ب (TRAMP-C وهي عبارة عن خط خلايا ورمية موجبة 1711. وتبين الحارات ١ و ؟ و © واسمات الوزن الجزيئي؛ وتبين الحارات ؟ و 4 و + تحكماً Lage متخصصاً ب WTI <N180) r من شركة سانتا كروز بيوتكنولوجي؛ متعدد ببتيد يتكون من ٠8١ Laas أمينياً من منطقة الطرف النيتروجيني لبروتين WT وينتقل على بقعة ويسترن عند oF كيلودالتون) . وكان الجسم المضاد الرئيمسي المستخدم عبارة عن 1771180 في الحارة Y وأمصال من فئران 186 غير ممنعة في الحارة ؛ وأمصال من فئران 36 ممنعة في الحارة (1). VAY
١ 77121 الشكل [4] : يبين بقعة ويسترن توضح الكشف عن أجسام مضادة متخصصة ب تمثيلية. وتبين الحارات ١و 7و ه WTT في فثران ممنعة ببتيدات
Longe تحكماً ١ واسمات الوزن الجزيئي؛ وتبين الحارات ؟ و ؛ و من شركة سانتا كروز بيوتكنولوجي؛ متعدد (N180) 1711 متخصصاً ب حمضاآً أمينياً من منطقة الطرف النيتروجيني ٠88 ببتيد يتكون من . كيلودالتون). وكان OF وينتقل على بقعة ويسترن عند WTI لبروتين الجسم المضاد الرئيسي المستخدم عبارة عن 71180 في الحارة ؟ء
B6 غير ممنعة في الحارة ؛ وأمصال من فئران 86 (JS وأمصال من (1) ممنعة في الحارة الأشكال من ٠ إلى [دد]: تبين رسومآً بيانية توضح تنبيه استجابات خلايا 7 المتشعبة في فئران [ie] ممنعة ببتيدات 1771 تمثيلية. وأجريت معايرات دمج الثيميدين باستخدام عن es واحد ونسيلتين مختلفتين كما هو مشار إليه؛ 7 LOA خط النتائج ب دورة/دقيقة. وكانت التحكمات المشار إليها على المحور السيني عبارة عن أوساط لا تحتوي على مولد مضاد وتحتوي على 86؛ وكانت vo أو (pl) بشضري p6-22 المولدات المضادة المستخدمة عبارة عن بشري (3م). p244-262 أو (p2) 0117-9
NLS 0 بيانية نسيجية توضح تنبيه استجابات خلايا 7 المتشعبة في ogy يبينان : ]ب١[ 5 [1] وبعد ثلاثة أسابيع من التمنيع الثالث؛ ALES 1711 فثران ممنعة ببتيدات Y. زرعت خلايا طحال من فئران ملقحة بلقاح أ أو لقاح ب باستخدام وسط فقط (وسط) أو خلايا طحال ووسط (86/ لا يوجد مولد مضاد)؛ وخلايا أو 117-139م (p6) p6-22 طحال 86 معرضة لنبضات باستخدام الببتيدات (p287) p287-301 (لقاح أ الشكل [7أ]) أو (p244) 244262م (p117) (299م) أو 421-435 (421م) (لقاح ب؛ الشكل [تب]) p299-313 أو vo
VAY
" وخلايا طحال معرضة لنبضات ببتيد تحكم غير وثيق الصلة (ببتيد غير وثيق (lad عند YO ميكروجم/مل وعويرت بعد 97 ساعة Call بدمج ثيميدين (711). ويمثل المحوران العموديان معامل التنبيه (ST) الذي حسب بقسمة المتوسط الحسابي للعينات التجريبية على المتوسط الحسابي o للعينة الضابطة (خلايا طحال من 36 وبدون مولد مضاد). الأشكال من [V] إلى [*د]: تبين Lass بيانية نسيجية توضح توليد خطوط خلايا 7 متشعبة ونسائل متخصصة ب 117-139 و 06-22. وبعد التمنيع في الجسم (al) أجريت ثلاثة تنبيهات ابتدائية في أنابيب الاختبار (IVS) باستخدام كل الببتيدات ' الثلاثة للقاح أ أو ب على الترتيب. وأجريت 178 لاحقة في صورة تنبيهات ببتيد مفرد باستخدام فقط الببتيدين وثيقي الصلة pl17-139 و p6-22 واشتقت نسائل من كل من خطوط خلايا T المتخصصة ب 6-22م و 117-139 كما هو مشار إليه. وزرعت خلايا T باستخدام وسط فقط (وسط) أو خلايا طحال ووسط (86/لا يوجد ولد مضاد)؛ وعويرت خلايا vo طحال من 136 معرضة لنبضات باستخدام p6-22 lagu (6م) أو 0117-9 (0117) أو ببتيد ضابط غير وثيق الصلة (ببتيد غير وثيق الصلة) عند YO ميكروجم/مل بعد 97 ساعة للتشعب بدمج ثيميدين (CH) وتمثل المحاور العمودية معامل التنبيه ST الذي حسب بقسمة المتوسط الحسابي للعينات التجريبية على المتوسط الحسابي للعينة الضابطة (خلايا 9 طحال من 36 وبدون مولد مضاد). ال_كلان [IA] 5 [هب] : يمثلان نتائج تحليل TSITES ل 1711 بشري (سياق التمييز رقم: (V4 لببتيدات من المحتمل أن تثير استجابات «Th وتمثل المناطق المشار إليها ب "م" نقاط المنتصف AMPHI للكتل؛ ويشير "© " إلى الشقات التي YAY
" تتطابق مع الحافز روثبارد وتيلور؛ ويشير " 0 " إلى الشقات التي تتطابق مع الحافز JAD ويشير "2" إلى الشقات التي تتطابق مع الحافز 154. القسكلان [A] 5 [1] : يمثلان رسومآ بيانية توضح إثارة CTL المتخصص ببتيد 1771 في فئران . ممنعة بمتعددات ببتيد WTI ويوضح (Dias ]4[ Jill الخلايا المستهدفة عن طريق خطوط خلايا متباينة (Gis ويبين الشكل [A] انحلال خطوط WIS مغلفة ببتيد. وفي كل حالة؛ تبين النسبة Ay gia للانحلال LS) حددت عن طريق معايرات إطلاق الكروم القياسية) عند نسب LOAD المؤثرة: الخلايا المستهدفة الثلاثة المشار إليها. وزودت staal ve للخلايا الورمية الليمفية LSTRA) و (E10 بالإضافة إلى p235) E10 + 0235-3 + 210). ويشار إلى خلايا E10 في هذا البيان بخلايا EL-4 الأشكال من [V+] إلى [١٠د] : تبين رسوماً بيانية توضح إثارة CTL المتخصص ب 1711 الذي يقتل خطوط خلايا ورمية موجبة WTT ولكنه لا يقتل خطوط خلايا سالبة 1711 بعد تلقيح فران B6 ببتيد 117-1711م. ويوضح الشكل ]+ [IY أن خلايا 7 غير الممنعة بفثران BE لا تقتل LOA ورمية موجبة 1711. ويوضح الشكل [١٠ب] انحلال الخلايا المستهدفة عن طريق خطوط WIA متباينة جينياً. ويوضح الشكلان [١٠ج] و [١٠د] انحلال خطوط WA ورمية أ موجبة 1711 بالمقارنة مع خطوط خلايا سالبة 1 في تجربتين مختلفتين. وبالإضافة إلى ذلك؛ يبين الشكلان ]+ Dai ]د٠١[ [ea خطوط خلايا مغلفة ببتيد (خط E10 WDA سالبة WTI مغلفة ببتيد 0117-01 وثيق الصلة. وفي كل حالة؛ تبين النسبة المئوية Pad LS) حددت عن طريق معايرات إطلاق الكروم القياسية) عند نسب Yo الخلايا المؤثرة: الخلايا المستهدفة الثلاثة القياسية. وتزود النتائج لخلايا YAY
ورمية ليمفية (E10) وخلايا مصابة بسرطان البروستات (TRAMP-C) وخط خلايا ورمية ليفية معرضة لخمج تحويلي (BLK-SV40) بالإضافة إلى .E10 + p117 الشكلان ]١١[ ٠ و[ ١١ب] : يبينان Lagu بيانية نسيجية توضح مقدرة CTL متخصص ببتيد p117-139
تمثيلي على حل خلايا ورمية موجبة 1771. وبعد ثلاثة أسابيع من التمنيع الثالث؛ نبهت خلايا طحال مأخوذة من فئران ملقحة بالببتيدين 235-243م أو 0117-9 في أنابيب الاختبار بالببتيد وثيق الصلة واختبرت لفحص مقدرتها على حل LOA مستهدفة محضونة مع ببتيدات 7711 بالإضافة إلى
١ خلايا ورمية موجبة وسالبة WT وتمثل المحاور العمودية المتوسط الحسابي للنسبة المئوية للانحلال النوعي في معايرات إطلاق كروم أجريت ثلاث مرات باستخدام نسبة LDA مؤثرة: خلايا مستهدفة تبلغ 05 :. ويبين الشكل [NI] الفعالية السميّة الخلوية لخط خلايا 7 متخصصة ب p235-243 مقابل خط WA 21-4 سالبة (EL-4) WT1 خلية
سالبة (WT1 و 11-4 معرضة لنبضات ببتيد p235-243 وثيق الصلة (يستخدم للتمنيع بالإضافة إلى إعادة التنبيه) (EL4 + p235) و EL-4 معرضة لنبضات بالببتيدات 117-139م (EL-4 + pl117) أو 126-134م (EL-4 + p126) أو (EL4 + p130) p130-138 غير وثيقة الصلة والخلايا الورمية موجبة (BLK-SV40) BLK-SV40 WTI خلايا موجبة (WT1 و ّ (TRAMP-C) TRAMP-C Y. خلايا موجبة (WT1 كما هو مشار إليه. ويبين الشكل [١١ب] الفعالية السمّية الخلوية لخط خلايا T متخصصة ب 0117-9 مقابل EL4 و EL4 معرضة لنبضات بالببتيد 117-139 وثيق الصلة (117م + (EL4 و EL4 معرضة لنبضات بالببتيدات 123-131م (123م + (EL4 أو pl28-136 (128م + (EL4 غير وثيقة الصلة و
vo 3112-0 و (TRAMP-C كما هو مشار إليه.
YAY ve os
[WY] و [VY] : يبينان رسومآً بيانية نسيجية توضح نوعية انحلال الخلايا الورمية موجبة 1 ؛ كما هو موضح بتثبيط الخلية المستهدفة بالتبريد. وتمثل المحاور العمودية المتوسط الحسابي للنسبة المئوية للانحلال النوعي في معايرات إطلاق كروم أجريت ثلاث مرات باستخدام نسبة خلايا مؤثرة: خلايا مستهدفة تبلغ .٠:705 ويبين الشكل [YY] الفعالية السمّية الخلوية لخط خلايا T متخصصة ب 117-139م مقابل خط خلايا 81-4 سالبة WT1 (EL4) خلايا سالبة (WTI وخط خلايا ورمية TRAMP-C موجبة WTI «TRAMP-C) خلايا موجبة (WT1 وخلايا TRAMP-C محضونة مع مقدار ١ فائض بعشرة أضعاف (بالمقارنة مع الخلية المستهدفة بالتسخين) من EL4 WDA معرضة لنبضات بالببتيد pl17-139 وفيق i Lal TRAMP-C) + خلية مستهدفة بالتبريد معرضة لنبضات ب (p117 بدون وسم ب ع©” وخلايا TRAMP-C محضونة مع EL4 معرضة لنبضات ببتيد غير وثيق الصلة بدون وسم ب :©" TRAMPC) + خلية مستهدفة بالتبريد غير وثيقة الصلة)؛ كما هو مشار إليه. ويبين الشكل [١١ب] الفعالية السمية الخلوية لخط خلايا 7 متخصصة ب 117-139م مقابل خط خلايا EL4 سالبة 1711 (51-4؛ خلايا سالبة (WT وخط خلايا ورمية 8112-60 موجبة «(BLK-SV40) WT1 خلايا موجبة ¢(WT1 وخلايا 3112-0 محضونة مع الخلية المستهدفة بالتبريد وثيقة A Lal ' (9116-5740؛ خلية مستهدفة بالتبريد معرضة لنبضات ب 117م) LDA 81162-5740 محضونة مع الخلية المستهدفة بالتبريد غير وثيقة الصلة «BLK-SV40) خلية مستهدفة بالتبريد غير وثيقة الصلة)؛ كما هو
مشار إليه.
Yo VIAY vo الأشكال من في Omer CTL إلى [١١ج]: تبين رسوماً بيانية نسيجية توضح تقييم مغير خاصية [hy] مقابل ببتيدات pl17-139 المتخصص بورم CTL واختبر خط .p117-139 ل ١ في 28117-139 تحتوي على أو تفتقر إلى حافز ربط من النوع أو 130-138م. p126-134 مناسب. ومن ثم؛ أعيد التنبيه باستخدام 11-2" o للانحلال i gil وتمثل المحاور العمودية المتوسط الحسابي للنسبة النوعي في معايرات إطلاق كروم أجريت ثلاث مرات باستخدام نسبة الفعالية [IVF] ويبين الشكل .٠:7© مؤثرة: خلايا مستهدفة تبلغ LDA السمّية الخلوية لخط خلايا 7 متخصصة ب 117-139م مقابل خط خلايا وخلايا 4ر8 (WT1 خلايا سابة EL-4) WT1 سالبة 4 ١ و (EL4 + معرضة لنبضات بالببتيدات 0117-9 (117م و 123-131م (EL4 + pl20) pl120-128 و (EL4 + (119م p119-127 (EL4 + p128) p128-136 و (EL-4 + p126) p126-134 و (EL-4 +p123) ويبين الشكل [١ب] الفعالية السنّمية لخط (EL4 + p130) 0130 + 138 و بعد إعادة التنبيه ب 126-134م مقابل خط خلايا 81-4 سالبة CTL vo و (EL4 + pl117) pl17-139 وخلايا 4 معرضة لنبضات ب 1 .1711 ورمية موجبة TRAMP-C وخط خلايا (EL4 + pl26) 1264م بعد إعادة CTL ويبين الشكل [١١ج] الفعالية السّمية الخلوية لخط معرضة لنبضات ب EL4 مقابل 21-4 وخلايا p130-138 التنبيه ب وخط خلايا (EL4 + pl130) p130-138 و (EL4 + pl 17) p117-139 Y.
WTI ورمية موجبة TRAMP-C الوصف التفصيلى: عام نحو تراكيب وطرق للعلاج dag وكما لوحظ أعلاه؛ يوجه الاختراع الراهن المناعي وتشخيص أمراض خبيثة. وقد تشمل التراكيب الموصوفة في هذا البيان متعددات ببتيد (Jd على سبيل (APC) تنتج مولد مضاد WA و/أو WTT و/أو متعددات نوويتيد 117171 xe ا
الخلايا المتفرعة) تعبر عن متعدد الببتيد 1711 و/أو عوامل مثل الأجسام المضادة التي ترتبط مع متعدد الببتيد 17771 و/أو خلايا جهاز المناعة (على سبيل المثال (T DA متخصصة ب dale 5 .21 تشتمل متعددات الببتيد Gay WT للاختراع الراهن على الأقل على جزء من منتج جيني لورم ولمز (WT1) أو متغير منه. وعادةً؛ تشتمل سياقات الأحماض النووية glad الراهن على سياق دنا (حمض ريبي نووي منقوص الأكسجين) أو Uy (حمض ريبي نووي) يحمل شفرة كل أو جزء من متعدد ببتيد من هذا القبيل؛ أو يكون مكملاً لسياق من هذا القبيل. وعادةً؛ تكون الأجسام المضادة عبارة عن بروتينات جهاز مناعي؛ أو أجزاء منها مرتبطة بالمولد المضاد ؛ قادرة على الارتباط مع جزء من متعدد الببتيد Bale 5 WTI تكون LDA 7 التي قد تستخدم في تراكيب من هذا القبيل عبارة عن Je) TWA سبيل Jal (CD8+ fs 604+ ٠ متخصصة بمتعدد الببتيد WTI وكذلك تستخدم طرق معينة موصوفة في هذا البيان خلايا تنتج مولد مضاد تعبر عن متعدد الببتيد 17711 كما زود في هذا البيان. ويقوم الاختراع الراهن على أساس اكتشاف أن استجابة مناعية أثيرت ضد منتج جيني لورم ولمز (WT) (على سبيل المثال (WTT يمكن أن تزود فائدة واقية و/أو علاجية لمرضى مصابين بأمراض خبيثة تتميز بارتفاع تعبير جين WT وتشمل أمراض من هذا Jul على ve سبيل المثال لا الحصرء؛ اللوكيميا (على سبيل المثال لوكيميا نقيانية حادة (AML) ولوكيميا نقيانية مزمنة (CML) ولوكيميا ليمفاوية حادة (ALL) و ALL عند الأطفال) بالإضافة إلى العديد من السرطانات Jie سرطانات الرئة والثدي والغدة الدرقية والمعدي المعوي والأورام الملانية. وفي الأصل يميز الجين 1711 ويعزل على أساس حذف خلوي yy عند الكروموسوم 11813 في مرضى مصابين بورم ولمز (ينظر ما ela عن كول ومن معه في © البراءة الأمريكية رقم AE 0,70( ويتكون الجين من ٠١ خرجونات ويحمل شفرة عامل نسخ خارصيني على شكل إصبع؛ وتزود سياقات بروتينات WTI فأرية وبشرية في الشكل ]١[ وسياقي التمييز أرقام ١9 و NY متعددات ببتيد WT1 وضمن سياق الاختراع الراهن؛ يعتبر متعدد الببتيد 1711 متعدد ببتيد يشتمل على جزء ga © للمناعة على الأقل ل 1711 أصلي (على سبيل المثال بروتين 1711 معبر عنه عن ا vv
طريق كائن حي غير معثل (Hs أو متغير منه كما وصف في هذا البيان. وقد يكون متعدد الببتيد WT بأي طول شريطة أن يشتمل على جزء مولد للمناعة على الأقل من بروتين أصلي أو متغير منه. وبعبارةٍ أخرى قد يكون متعدد الببتيد 1771 ببتيدا قصير السلسلة (أي يتكون من عدد قليل نسبياً من شقات الأحماض الأمينية مثل شقات يتراوح عددها من +8 إلى Vo ٠ مرتبطة بروابط ببتيدية) أو بروتين WTT كامل الطول (مثل بروتينات موجودة في حيوانات بشرية أو غير بشرية مثل الفأر) أو متعدد ببتيد ذا حجم متوسط. ووفقاً لتجسيدات معينة؛ يفضل استخدام متعددات ببتيد 1711 تحتوي على عدد قليل من شقات الأحماض الأمينية المتعاقبة لمتعدد ببتيد 1771 أصلي . وتفضل متعددات ببتيد من هذا القبيل لاستخدامات معينة حيث ينشد توليد استجابة خلايا 7. وعلى سبيل المثال؛ قد يحتوي متعدد ببتيد WTI من هذا القبيل على شقات أحماض أمينية متعاقبة تقل عن YY ويفضل أن لا تزيد عن VA والأفضل أن لا تزيد عن ١١ لمتعدد ببتيد 1711 أصلي. وعادةٌ تعتبر متعددات ببتيد تشتمل على تسعة شقات أحماض أمينية متعاقبة لمتعدد ببتيد 1711 أصلي ملائمة لأغراض من هذا القبيل. وقد توجد سياقات إضافية مشتقة من البروتين الأصلي و/أو سياقات مغايرة التكوين في أي متعدد ببتيد WTI وقد تمتلك سياقات من هذا القبيل (لكن ليس من الضروري) خواص مولدة للمناعة أو مولدة لأجسام مضادة أخرى. وقد ترتبط متعددات ببتيد كما ذكرت في هذا البيان كذلك
(إسهامياً أو لا إسهامياً) مع مركبات متعدد ببتيد أو غير متعددة الببتيد أخرى. ويقصد بمصطلح ' جزء مولدة للمناعة " كما استخدم في هذا البيان جزء من متعدد ببتيد يميز (أي يرتبط بشكل متخصص) بمستقبلة مولد مضاد على سطح خلايا 8 و/أو خلايا T وترتبط أجزاء مولدة للمناعة مفضلة معينة بجزيء من النوع ١ أو ١ ل MHC وكما © استخدم في هذا البيان» يمكن القول أن جزء مولد للمناعة " مرتبط مع " جزيء من النوع ١ أو ال MHC إذا كان ربط من هذا القبيل SUE للكشف باستخدام أي معايرة معروفة في التقنية. فعلى سبيل المثال؛ يمكن تقييم مقدرة متعدد الببتيد على الارتباط مع جزيء من الصنف ١ ل MHC بشكل غير مباشر عن طريق مراقبة المقدرة على تعزيز دمج بيتا Cpl gm sham دقيق موسوم ب (B2m) I في متراكبات ثلاثية الحدود مغايرة من ببتيد/(«:82/جزيء من الصنف ١ ve ل- MHC (ينظر ما جاء عن باركر ومن معه في مجلة علم المناعة؛ مجلد YoY ص
١ لا
.)١994 7 وبدلاً من ذلك قد تستخدم معايرات تنافس ببتيد وظيفية معروفة في التقنية. ولأجزاء مولدة للمناعة معينة سياق واحد أو أكثر مذكور في جدول واحد أو أكثر من الجداول
من ؟ إلى VE وتشمل أجزاء مولدة للمناعة تمثيلية؛ على سبييل المثال لا (yaad RDLNALLPAVPSLGGGG (شقات 1 بشرية من ١ إلى 7؟؛ سياق التمييز رقم:٠) أو
| سياقا VFA إلى ١١١7 (شقات 1 بشرية وفأرية من PSQASSGQARMFPNAPYLPSCLE ٠
التمييز رقم: ¥ و * على الترتيب) أو GATLKGVAAGSSSSVKWTE (شقات 1711 بشرية
من YEE إلى 77؟؛ سياق التمييز رقم:؛) أو GATLKGVAA (شقات WTI بشرية من )7
إلى ¢YOY سياق التمييز رقم: (AA أو CMTWNQMNL (شقات WTI بشرية وفأرية من Y¥O
إلى ؛ ؟؛ سياقا التمييز أرقام 4 و YoA على الترتيب) أو SCLESQPTI (شقات WT1 فأرية
.من ١77١ إلى £6 1 سياق التمييز رقم (Y47 أو SCLESQPAI (شقات 1771 بشرية من VY إلى 54 ٠؛ سياق التمييز رقم (VA أو NLYQMTSQL (شقات WTI بشرية وفأرية من YYO
إلى 77؟؛ سياقا التمييز أرقام : ١9 و 784 على الترتيب) أو ALLPAVSSL (شقات WT1 فأرية من ٠١ إلى YA سياق التمييز رقم: (Y00 أو RMFPNAPYL (شقات WTI بشرية وفأرية من ١١76 إلى YE سياقا التمييز أرقام: ١88 و YAY على الترتيب). وتزود أجزاء مولدة للمناعة أخرى في هذا البيان وقد تميز أجزاء أخرى Bale باستخدام تقنيات معروفة Jam Ji تلك التي لخصها باول في كتاب بعنوان أساسيات ale المناعة؛ الطبعة RE ص 47 ؟- YEV (مطبعة رافن (VARY cm والمراجع المذكورة فيه. وتتضمن تقنيات تمثيلية لتمييز أجزاء مولدة للمناعة غربلة متعددات ببتيد لتحديد قدرتها على التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة بمولد مضاد و/أو خطوط أو نسائل خلايا 7. ويعتبر جزء مولد للمناعة من متعدد
© ببتيد 1711 أصلي fe 3a يتفاعل مع أمصال مضادة و/أو خلايا T من هذا القبيل عند مستوى لا يقل بصفة جوهرية عن تفاعلية 1771 كامل الطول (على سبيل JB في المعايرة الإشرابية المناعية المرتبطة بأنزيم (ELISA) و/أو معايرة تفاعلية خلايا 7). وبعبارةٍ «sal قد يتفاع ل جزء مولد للمناعة في معايرات من هذا القبيل عند مستوى Biles أو أكبر من تفاعلية متعدد الببتيد كامل الطول. وعادةٌ قد تجرى غربلات من هذا القبيل باستخدام طرق معروفة
١ لام a
fas لأولئك الملمين في التقنية؛ مثل تلك التي وصفها هارلو ولان في كتاب بعنوان الأجسام
المضادة: دليل مرشد لإجراءات المختبرات؛ء كولد سبرنج هاربر لابوراتوري» NAMA Yau من ذلك؛ قد تميز أجزاء مولدة للمناعة باستخدام التحليل بالكمبيوتر Jie برنامج (ينظر ما جاء عن روثارد وتيلور في مجلة (EMBO مجلد Vv ص ؟؟-..؛ VAM وما sla عن ديفن ومن معه في مجلة علم ald clad مجلد FY ص 100-09 1497( يبحث عن حوافز ببتيدية لها القدرة على إثارة استجابات Th وقد تميز ببتيدات CTL ذات الحوافز الملائمة لتربط مع MHC من النوع ١ أو ١ فأري وبشري وفقا ل 5 (ينظر ما جاء عن SOL ومن معه في مجلة ale المناعة؛ مجلد 0157 ص AY )١ 54 ووفقاً لطرق تحليل تنبؤ ارتباط الببتيد ب HLA أخرى. ولإثبات توليد المناعة؛ قد يختبر ببتيد باستخدام نموذج فأري محوّل جينياً HLA A2 و/أو معايرة تتبيه في أنبوب الاختبار
باستخدام خلايا متفرعة أو أرومات ليفية أو خلايا دم محيطي. وكما ذكر أعلاه؛ قد يشتمل تركيب على متغير من بروتين 1711 أصلي. ويقصد بمصطلح 'متغير” لمتعدد ببتيدء كما استخدم في هذا البيان؛ متعدد ببتيد يختلف عن متعدد ببتيد أصلي في Ja) و/أو حذف و/أو إضافة و/أو إيلاج واحد أو أكثر بحيث تبقى القدرة على ve توليد المناعة لمتعدد الببتيد (أي؛ لا تضعف بصفةٍ جوهرية قدرة المتغير على التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة بمولد مضاد و/أو خطوط أو نسائل خلايا 7 بالنسبة إلى متعدد الببتيد الأصلي). وبعبارةٍ أخرى؛ قد تعزز أو لا تتغير قدرة المتغير على التفاعل مع أممسال مضادة متخصصة بمولد مضاد و/أو خطوط أو نسائل T WDA بالنسبة إلى متعدد الببتيد (Sha! أو قد تضعف بأقل من 9650 ويفضل أقل من 670 بالنسبة إلى متعدد الببتيد © الأصلي. وعادةً؛ قد تميز متغيرات من هذا القبيل بتعديل أحد سياقات متعدد الببتيد المذكورة أعلاه وتقدير تفاعلية متعدد الببتيد المعدّل مع أمصال مضادة و/أو WA 7 كما هو موصوف في هذا البيان. ولقد ang ضمن سياق الاختراع الراهن؛ أنه قد يعمل عدد قليل نسبياً من الإبدالات (على سبيل المثال من ١ إلى (V ضمن جزء مولد للمناعة من متعدد ببتيد WTI على تعزيز قدرة متعدد الببتيد على إثارة استجابة مناعية. وعادةً؛ قد تميز إبدالات Ladle باستخدام © برامج ign كما وصف أعلاه؛ ويثبت التأثير اعتمادآً على تفاعلية متعدد الببتيد المعدّل مع YRAY
أمصال مضادة و/أو خلايا 7 كما وصف في هذا البيان. ووفقآً old وفي تجسيدات مفضلة معينة؛ يشتمل متعدد ببتيد WTT على متغير حيث تستبدل شقات أحماض أمينية تتراوح من ١ إلى (AY جزء مولد للمناعة. بحيث تكون القدرة على التفاعل مع الأمصال المضادة المتخصصة بالمولد المضاد و/أو خطوط أو نسائل خلايا 7 أكبر من الناحية الإحصائية من م ثلك لمتعدد الببتيد غير المعذل. ويفضّل وضع إبدالات من هذا القبيل في موقع ربط MHC لمتعدد الببتيدء حيث قد يميز كما وصف أعلاه. وتتيح إبدالات مفضلة زيادة الربط ily ja
Y أو ١ من النوع MHC وتحتوي متغيرات معينة على إبدالات مقاومة للتغير. ويقصد بمصطلح " إبدال مقاوم للتغير " ذلك Jay) الذي يستعاض فيه عن حمض أميني بحمض أميني آخر له نفس الخواص بحيث يتوقع أي ملم بتقنية كيمياء الببتيدات أن تكون البنية الثانوية وطبيعة المداواة المائية لمتعدد الببتيد غير متغيرة بصفةٍ جوهرية. ales يمكن إجراء إبدالات الأحماض الأمينية على أساس Bla القطبية و/أو الشحنة و/أو الذوبانية و/أو الكره للماء و/أو الميل للماء و/أو الطبيعة الأمفيفاتية للشقات. فعلى سبيل المثال؛ تشمل الأحماض الأمينية سالبة الشحنة حمسض الأسبارتيك وحمض الجلوتاميك؛ وتشمل الأحماض الأمينية موجبة الشحنة اللايزين والأرجنين؛ وتشمل الأحماض الأمينية ذات المجموعات الرئيسية القطبية غير المشحونة والتي لها قيم متماثلة للميل إلى الماء اللوسين والأيزولوسين والفالين؛ الجليسين والألانين؛ الأسباراجين والجلوتامين؛ والسيرين؛ الثرونين» الفنيل ألانين والتيروسين. وتشمل المجموعات الأخرى للأحماض الأمينية التي قد تمثل تغيرات مقاومة للتغير: )١( ألا بروء جلي؛ sla أسب؛ جلن؛ أسن؛ سيرء ثري؛ (7) comm سيرء تيرء ثري؛ (©) فال؛ يلي؛ esl ميث ألاء فين؛ (4) ليزء © أرج؛ هيس؛ و )0( فين؛ تيرء ترب؛ هيس. وقد يحتوي متغير كذلك؛ أو بدلا من ذلك. على تغيرات غير مقاومة للتغير. وقد تعدل كذلك؛ (أو بدلا من (eld عن طريق؛ على سبيل (Jil حذف أو إضافة أحماض أمينية لها أقل تأثير على توليد المناعة والبنية الثانوية وطبيعة المداواة المائية لمتعدد الببتيد. وكما ذكر أعلاه؛ قد تقترن متعددات ببتيد 1771 بسياق إشارة (أو دليل) عند الطرف © النيتروجيني للبروتين الذي يوجه تحول البروتين بترجمة إسهامية أو بترجمة لاحقة. وقد يقترن لا ١
0 متعدد الببتيد كذلك؛ أو بدلا من ذلك؛ بسياق رابط أو بسياق آخر لسهولة تخليق أو تنقية أو تمييز متعدد الببتيد (lo) سبيل المثال؛ متعدد هيس)؛ أو لتعزيز ارتباط متعدد الببتيد بحامل صلب. فعلى سبيل المثال؛ قد يقترن متعدد ببتيد بمنطقة جلوبيولين مناعي Fo وقد تحضر متعددات ببتيد 1711 باستخدام أي تشكيلة مختلفة من التقنيات المعروفة ٠ جيدآً. وقد تحضر متعددات ببتيد مأشوبة يحمل شفرتها متعدد نوويتيد 1711 كما وصف في هذا البيان بسهولة من متعدد النوويتيد. وعموماً؛ قد تستخدم أية تشكيلة مختلفة من نواقل التعبير المعروفة لأولئك الملمين في التقنية للتعبير عن متعددات ببتيد 1771 مأشوبة. وقد يحصل على التعبير في أية خلية عائلة مناسبة حولت أو عرضت لخمج تحويلي بناقل تعبير يحتوي على جزيء دنا يحمل شفرة متعدد ببتيد مأشوب. وتشمل LAY العائلة الملائمة الخلايا بدائية النواة ٠ والخميرة وخلايا سوية النواة عليا. وتفضل أن تكون خلايا العائل المستخدمة الإشضريكية القولونية أو الخميرة أو خط خلية ثديية COS Jie أو «CHO ويمكن أولا تركيز السوائل الطافية من أنظمة عائل/ناقل ملائمة تفرز بروتين أو متعدد ببتيد مأشوب في أوساط المستنبت باستخدام مرشح متوفر تجارياً. ومن ثم قد يوضع الركاز على قالب تنقية ملائم مثل قالب ألفة أو راتتج تبادل أيوني. وأخيراً؛ (Say استخدام خطوة استشراب بسائل Je الأداء معكوس الطور واحدة أو أكثر )480 متعدد ببتيد مأشوب JSG إضافي. وقد تستخدم تقنيات من هذا القبيل لتحضير متعددات ببتيد أصلية أو متغيرات منها. فعلى سبيل المثال؛ قد تحضر متعددات نوويتيد تحمل شفرة متغير من متعدد ببتيد أصلي Sale باستخدام تقنيات توليد طفرات قياسية مثل توليد الطفرات المتخصصة بالموقع والموجهة نحو النوويتيد قصير السلسلة؛ وقد تزال أجزاء من سياق دنا للسماح بتحضير متعددات ببتيد مبتورة. ٍ, وقد تنتج كذلك أجزاء معينة ومتغيرات أخرى عن طريق طرق تخليقية باستخدام تقنيات معروفة جيدآً لأولئك الملمين في التقنية. led سبيل المثال؛ قد يجرى تخليق متعددات ببتيد تحتوي على أقل من نحو 50٠0 حمض أميني ويفضل أقل من نحو ٠٠١ حمض أميني والأفضل أقل من نحو 00 حمض أميني. وقد يجرى تخليق متعددات ببتيد باستخدام أي من تقنيات الطور الصلب المتوفرة Jia (lad طريقة تخليق مريفيليد باستخدام طور صلب حيث ve تضاف أحماض أمينية على التعاقب لسلسلة حمض أميني نامية. ينظر بحث مريفيلد في مجلة لام ١ oy وتتوفر معدات تخليق NATTY 7147-7149 ص (AO alas الجمعية الكيميائية الأمريكية؛ شركة أبلايد بيوسيستيمز؛ إنك. (مدينة فوسترء Jie ذاتي لمتعددات ببتيد تجارياً من مزودين ولاية كاليفورنيا)»؛ وقد تشغل وفقآً لتعليمات الصائعين. تعزل متعددات الببتيد ومتعددات النوويتيد كما وصفت في هذا البيان. ويقصد clases بمتعدد ببتيد أو متعدد نوويتيد " معزول " ذلك الذي أزيل من محيطه الأصلي. فعلى سبيل ٠ المثال» يعزل البروتين الموجود في الطبيعة إذا فصل عن بعض أو كل المواد الموجودة نقية بنسبة نحو Jul إسهامياً في النظام الطبيعي. ويفضل أن تكون متعددات ببتيد من هذا على الأقل والأفضل نحو 1695 على الأقل والأكثر تفضيلاً نحو 9644 على الأقل. 0 إذاء على سبيل المثال؛ نسّل في ناقل لا يكون جزءآً من المحيط Tg hme ويعتبر متعدد نوويتيد الطبيعي. ٠
WTI يزود الاختراع الراهن مركبات محاكية لمتعددات ببتيد «sal لأوجه Gig, وقد تشتمل مركبات محاكية من هذا القبيل على أحماض أمينية مرتبطة بمركب محاكي لحمض عن حمض أميني Linge أميني واحد أو أكثر (أي؛ قد يستخدم مركب محاكي لحمض أميني واحد أو أكثر ضمن بروتين 711 أو قد تكون مركبات محاكية لا ببتيدية كلية. ويعتبر مركب مشابه بشكل مطابق لحمض أميني بحيث قد يستخدم عوضاً عن (Spe محاكي لحمض أميني oe الحمض الأميني الموجود في متعدد الببتيد 1711 بدون إضعاف بصفةٍ جوهرية المقدرة على ويعتبر TWA التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة بمولد مضاد و/أو خطوط أو نسائل لا يحتوي على أحماض أمينية وله تطابق كلي ممائل لمتعدد US a المركب المحاكي اللاببتيدي الببتيد 1 بحيث لا تضعف بصفةٍ جوهرية مقدرة المركب المحاكي على التفاعل مع أمصال مضادة متخصصة ب 1711 و/أو خطوط أو نسائل خلايا 7 بالنسبة إلى مقدرة متعدد الببتيد © وقد تصمم مركبات محاكية من هذا القبيل اعتماداً على تقنيات قياسية (على سبيل .1 المثال؛ الرنين المغناطيسي النووي وتقنيات حسابية) تقيم البنية ثلاثية الأبعاد لسياق ببتيد. وقد تصمم المركبات المحاكية حيث تستخدم مجموعات ليس لها بالضرورة نفس الحجم لكن لها خواص كيميائية وفيزيائية مشابهة تنتج استجابات إحيائية مشابهة عوضاً عن مجموعة وظيفية
VIAY rr وينبغي إدراك أنه وفقآ للتجسيدات JWT في سلسلة جانبية واحدة أو أكثر لمتعدد الببتيد .17711 الموصوفة في هذا البيان قد يستخدم المركب المحاكي عوضاً عن متعدد الببتيد :3711 متعددات نوويتيد يعتبر أي متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد 1711 كما وصف في هذا البيان متعدد نوويتيد 1711 تضمنه الاختراع الراهن. وقد تكون متعددات النوويتيد هذه أحادية الجديلة © (جديلة تشفير أو عكس اتجاه القراءة) أو مزدوجة الجديلة؛ وقد تكون جزيئات دنا (دنا الجبلة الخلقية أو دنا مكمل أو تخليقي) أو جزيئات رنا. وقد توجد سياقات تشفير أو لا تشفير إضافية؛ للاختراع الراهنء وقد يرتبط متعدد Gag لكن ليس من الضروري؛ في متعدد النوويتيد
Alls لكن ليس من الضروري؛ بجزيئات أخرى و/أو مواد cating sil وقد تحمل متعددات نوويتيد 17771 شفرة بروتين 1771 أصلي أو قد تحمل شفرة متغير - من 1711 كما وصف في هذا البيان. وقد تحتوي متغيرات متعددات النوويتيد على إبدال و/أو إضافة و/أو حذف أو إيلاج واحد أو أكثر بحيث لا تضعف خاصية توليد المناعة لمتعدد الببتيد المحمولة شفرته بالنسبة إلى بروتين 1771 أصلي. وعادةً؛ قد يحدد التأثير على توليد المناعة لمتعدد الببتيد المحمولة شفرته كما هو موصوف في هذا البيان. وتحتوي متغيرات مفضلة على إبدالات و/أو عمليات حذف و/أو عمليات إيلاج و/أو إضافات نوويتيدية عند نسبة لا تزيد عن من المواضع النوويتيدية التي تحمل شفرة جزء مولد للمناعة 96٠0 ويفضل لا تزيد عن ٠٠ من سياق 1711 أصلي. وبصفةٍ جوهرية تكون متغيرات معينة مناظرة لِ جين أصلي أو جزء منه. وتكون متغيرات متعدد نوويتيد من هذا القبيل قادرة على أن تهجن إلى سياق دنا موجود في الطبيعة يحمل شفرة متعدد ببتيد 1711 (أو سياق مكمل) في ظروف معتدلة الشدة. وتشمل الظروف © تركيزه 960,8 و SDS تركيزه © أضعاف و SSC مسبقاً في محلول من Shue معتدلة الشدة ؛ وتهجين عند درجة حرارة تتراوح (Are ملي جزيئي (درجة الحموضة ٠.٠١ ه201 تركيزه تركيزه © أضعاف طوال الليلء SSC د.م (درجة مئوية) إلى 10 د.م في محلول من ٠٠ من ٠,7 ضعف و ١,8 تركيزه ضعفين و SSC ومن ثم الغسل مرتين باستخدام كل من محلول
YUAY
ص الضعف ويحتوي كل منها على SDS تركيزه 960,1 عند 16 د.م لمدة ٠١ دقيقة في كل مرة. ويقع تهجين من هذا القبيل إلى سياقات دنا كذلك ضمن نطاق الاختراع الراهن. وسيدرك من قبل أولئك الملمين في التقنية؛ كنتيجة لتحلل الشفرة الجينية؛ أن هناك sac سياقات نوويتيدية تحمل شفرة متعدد ببتيد 1711. وتبدي بعض من متعددات النوويتيد هذه أدنى ٠ تناظر مع سياق النوويتيد لأي جين أصلي. وبالرغم من ذلك؛ يتضمن الاختراع الراهن بصفة خاصة متعددات النوويتيد التي تتغير بسبب الاختلافات في استخدام الشفيرة. وعند تمييز جزء مولد للمناعة ل 1711؛ كما وصف أعلاه؛ قد يحضر متعدد نوويتيد 1 باستخدام أي من التقنيات المختلفة. فعلى سبيل المثال؛ قد يضخم متعدد نوويتيد 1711 من دنا مكمل محضر من خلايا تعبر عن 1711. وقد تضخم متعددات نوويتيد من هذا القبيل عن ٠ طريق تفاعل البلمرة الانزيمية المسلسل ٠ (PCR) وبالنسبة لهذه (Ay Hall قد تصمم بوادئ متخصصة بالسياق folded على سياق الجزء المولد للمناعة وقد تشترى أو يجرى تخليقها. فعلى سبيل المثال؛ تشمل بوادئ ملائمة لتضخيم جين 1711 بشري عن طريق (PCR الخطوة الأولى — 118م: GAG AGT CAG ACT TGA AAG CAGT 3’ :) £) £- VEYE '5 (سياق التمييز رقم : 8) و CTG AGC CTC AGC AAA 106 GC 3:p135 5 (سياق التمييز رقم : ve ١)؛ الخطوة الثانية- GAG CAT GCA 1066 601 CCG ACG TGC GGG 3 ":p136 ’5 (سياق التمييز رقم : (V و GGG GTA CCC ACT GAA CGG TCC CCG A 3':p137 5 (سياق التمييز رقم : 4). وتشمل بوادئ لتضخيم جين WTI فأري عن طريق (PCR الخطوة الأولى- 8 6ه TCC GAG CCG CAC "5 (سياق التصصسييز رقم :)و GCC TGG GAT GCT GGA CTG 3 7:39 5 (سياق التمييز رقم : )٠١ والخطوة الثانية- GAG CAT GCG ATG GGT TCC GAC GTG CGG 3 pld0 ٠ '5 (سياق التمييز رقم : )١١ و GGG GTA CCT CAA AGC GCC ACG TGG AGT TT 3 ":p141 '5 (سياق التمييز رقم : OF ومن ثم؛ قد يستخدم جزء مضخم لعزل جين كامل الطول من مكتبة دنا جبلة خلقية بشرية أو من مكتبة دنا Jao ملائمة باستخدام تقنيات معروفة جيداً. Yay من ذلك؛ قد يشكل جين كامل من أجزاء PCR متعددة. وقد تحضر متعددات نوويتيد WTI كذلك بتخليق مكونات ve نوويتيدية قصيرة السلسلة وربط المكونات Lae لإنتاج متعدد النوويتيد الكامل. لا ١ vo وقد يجرى تخليق متعددات نوويتيد 1771 كذلك؛ باستخدام أي طريقة معروفة في التقنية تشمل التخليق الكيميائي (على سبيل المثال؛ التخليق الكيميائي للفسفوراميديت في الطور الصلب). وكذلك ؛ يمكن إضافة تعديلات في سياق متعدد نوويتيد باستخدام تقنيات توليد طفرات قياسية؛ متل توليد طفرات متخصصة بالموقع وموجهة نحو النوويتيد قصير السلسلة (ينظر ما من ذلك قد تولد Yas .)١987 DAY ص oF جاء عن أدلمان ومن معه؛ مجلة الدناء مجلد ٠ جزيئات رنا عن طريق نسخ سياقات الدنا التي تحمل شفرة متعدد ببتيد 1771 في أنابيب الاختبار أو في الجسم الحي شريطة دمج الدنا في ناقل باستخدام معزز بوليمراز رنا ملائم (مثل 17 أو 6). وقد تستخدم أجزاء معينة لتحضير متعدد ببتيد محمولة شفرته؛ كما وصف بديل؛ قد يعطى جزء إلى مريض بحيث يولد JS في هذا البيان. وبالإضافة إلى ذلك؛ أو _متعدد الببتيد المحمولة شفرته في الجسم الحي (على سبيل المثالء عن طريق تعريض الخلايا الخلايا المتفرعة بوحدة دنا مكملة تحمل شفرة متعدد Jie المنتجة للمولد المضاد لخمج تحويلي ببتيد 10711 وإعطاء المريض الخلايا المعرضة لخمج تحويلي). قد تستخدم متعددات نوويتيد تحمل شفرة متعدد ببتيد 711 لإنتاج متعدد الببتيد Bale في أنابيب الاختبار أو في الجسم الحي. وقد تستخدم كذلك متعددات نوويتيد 1711 مكملة لسياق وقد WTL تشفير (متعددات نوويتيد في عكس اتجاه القراءة) كمسبار أو لتثبيط التعبير عن تضاف كذلك وحدات دنا مكملة يمكن أن تستنسخ إلى رنا في عكس اتجاه القراءة إلى خلايا الأنسجة لتسهيل إنتاج رنا في عكس اتجاه القراءة. وقد يعّل كذلك أي متعدد نوويتيد لزيادة الثبات في الجسم الحي. وتشمل تعديلات '# ممكنة؛ على سبيل المثال لا الحصرء إضافة سياقات مجائحة عند الطرف ©' و/أو الطرف و/أو استخدام الفسفوروثيوات أو 0-مثيل عند الطرف ؟' بدلا من روابط ثنائي استراز © الفوسفات في السلسلة الأساسية و/أو إضافة قواعد غير تقليدية مثل إنوسين وكوسين و وايبوتوسين بالإضافة إلى شقات الخليل والمثيل والثيو وأشكال معدذلة أخرى من الأدنين والسيتيدين والجوانين والثيامين واليوريدين. وقد تربط سياقات النوويتيد كما ذكر في هذا البيان مع تشكيلة واسعة من سياقات يمكن أن ينسل «Bal سبيل (lad نوويتيدية أخرى باستخدام تقنيات الدنا المأشوب الموجودة. ve لاي
متعدد نوويتيد في أية تشكيلة مختلفة من نواقل التنسيل بما في ذلك البلازميدات والخلايا الملتهمة ومشتقات ملتهمات لمبدا والكوزميدات. وتشتمل النواقل ذات الأهمية الخاصمة على نواقل تعبير ونواقل تضاعف ونواقل تكوين مسابير ونواقل تتبع سياق. وعموماً؛ سيحتوي ناقل على مصدر A sana تضاعف وظيفية في كائن حي واحد على الأقل ومواقع ملائمة لنوكلياز ٠ حصر داخلي وواسم انتقائي واحد أو أكثر . وستعتمد العناصر الأخرى على الاستخدام المنشود وستتضح للأولئك الملمين في التقنية. ووفقاً لتجسيدات معينة؛ يمكن تشكيل متعددات نوويتيدية لإتاحة دخولها إلى خلية ثديي والتعبير فيها. وتعتبر هذه التراكيب مفيدة بصفةٍ خاصة لأغراض علاجية؛ كما سيوصف أناه. وسيدرك أولئك الملمين في التقنية أن هناك عدة طرق للتعبير عن متعدد نوويتيد في خلية ٠ مستهدفة ويمكن استخدام أية طريقة ملائمة. فعلى سبيل المثال؛ يمكن دمج متعدد نوويتيد في ناقل فيروسي مثل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ فيروس غدي أو فيروس مقترن بالغدد أو فيروس تقهقري أو فيروس جدري البقر أو فيروس جدري آخر (مثل فيروس جدري الطيور). وتعرف تقنيات لدمج الدنا في نواقل من هذا القبيل جيدآ لأولئك الملمين في التقنية. وقد ينقل أو يضم ناقل فيروس تقهقري بشكل إضافي في جين لواسم انتقائي (للمساعدة في تمييز أو انتقاء © خلايا منبغة) و/أو شق استهداف؛ مثل جين يحمل شفرة ربيطة لمستقبلة على خلية مستهدفة خاصة لجعل هدف الناقل نوعياً. ويمكن كذلك تحقيق الاستهداف باستخدام جسم مضاد بطرق معروفة لأولئك الملمين في التقنية. ويمكن استخدام وحدات دنا مكملة في ناقل من هذا القبيل؛ على سبيل المثال؛ لتعريض dasha خلايا بشرية أو حيوانية لخمج تحويلي لاستخدامها في نماذج ورم موجبة 1771 موجودة قد تستخدم للوقاية من الورم ولإجراء تجارب معالجة مناعية © - متبناة لتظهر تثبيط نمو الورم أو اللوكيميا أو حل كل خلية. وتشمل تراكيب علاجية أخرى لمتعددات النوويتيد أنظمة تشتيت غروانية Je متراكبات جزيئات ضخمة وكبسولات صغيرة وكريات دقيقة وخرزات وأنظمة أساسها شضحم بما في ذلك مستحلبات الزيت في ماء والميسيلات والميسيلات المخلطة والأجسام الدهنية. ويتمثل نظام غراوني مفضل لاستخدامه كسواغ تصريف في أنابيب الاختبار وفي الجسم الحي ا vv في جسم دهني (أي؛ حويصلة غشائية صناعية). ويعرف تحضير واستخدام أنظمة من هذا القبيل جيدآً في التقنية. أجسام مضادة أجزاء منها:
يزود الاختراع الراهن كذلك عوامل ربط مثل أجسام مضادة وأجزاء مرتبطة بمولد
٠ مضاد منها ترتبط diay خاصة بمتعدد ببتيد 1711. وكما استخدم في هذا البيان» يكون عامل " مرتبط بصفةٍ خاصة " بمتعدد ببتيد 711 إذا تفاعل عند مستوى يمكن تحديده (pana) على
سبيل المثال؛ معايرة إشرابية مناعية مرتبطة بإنزيم) مع متعدد ببتيد 1711 ولم يتفاعل بشكل
يمكن تحديده مع بروتينات غير وثيقة الصلة في نفس الظروف. وكما استخدم في هذا البيان؛
يشير المصطلح " ربط " إلى اقتران غير إسهامي بين جزيئين منفصلين بحيث يتشسكل " متراكب ". ويمكن تقييم القدرة على الارتباط بتحديد؛ على سبيل المثال؛ ثابت ربط لتشكيل المتراكب. وثابت الربط عبارة عن القيمة التي يحصل عليها عند قسمة تركيز المتراكب على حاصل ضرب تراكيز المكونات. وعمومآً؛ يكون مركبان " مرتبطان " ضمن
سياق الاختراع الراهن إذا تجاوز ثابت الربط لتشكيل المتراكب نحو "٠١ لتر/مول. ويمكن
تحديد ثابت الربط باستخدام طرق معروفة Tus التقنية.
ve وقد يكون أي عامل يفي بالمتطلبات السابقة عبارة عامل ربط. وفي تجسيد مفضل؛ يكون عامل ربط عبارة عن جسم مضاد أو جزء منه مرتبط بمولد مضاد. وتتوفر أجسام مضادة معينة تجارياً من؛ على سبيل المثال؛ سانتا كروز بيوتكنولوجي (مدينة سانتا كروزء AY كاليفورنيا). وبدلا من ذلك؛ يمكن تحضير الأجسام المضادة بأي من التقنيات المختلفة المعروفة لأولئك الملمين في التقنية. ينظر على سبيل المثال ما جاء عن هارلو ولين في كتاب
©“ الأجسام المضادة: دليل مرشد لإجراءات المختبرات؛ كولد سبرنج هاربر لابوراتوري؛ Lagas 5.) AAA يمكن إنتاج الأجسام المضادة بتقنيات استتبات خلايا Ley في ذلك توليد أجسام مضادة أحادية النسيلة كما وصف في هذا البيان أو عن طريق إصابة جينات جسم مضاد بخمج لتحويلها إلى Alle WA بكتيرية أو ثديية لإتاحة إنتاج أجسام مضادة مأشوبة. وفي إحدى هذه التقنيات؛ يحقن Yl مولد مناعة يشتمل على متعدد ببتيد في A مجموعة متنوعة بشكل كبير
ve من الثديات Jae) الفئران أو الجرذان أو الأرانب أو الخراف أو الماعز). وفي هذه الخطوة؛ قد
ا
TA
من ذلك؛ وبصفة Yau تعمل متعددات الببتيد وفقاً للاختراع الراهن كمولد للمناعة بدون تعديل. قد تستثار استجابة مناعية فائقة إذا ارتبط متعدد Land خاصة بالنسبة لمتعددات ببتيد قصيرة زلال مصل البقر أو هيموسيانين رخو ساد للمسام. ويحقن مولد Jie cals الببتيد ببروتين لبرنامج محدد مسبقآً يشمل تمنيع معزز واحد أو Way المناعة في العائل الحيواني « ويفضل أكثر ويسال دم الحيوانات بشكل دوري. ومن ثم يمكن تنقية الأجسام المضادة متعددة النسيلة ٠ باستشراب يعتمد على الألفة Sa المتخصصة بمتعدد الببتيد من الأمصال المضادة هذه باستخدام متعدد الببتيد المقترن بحامل صلب ملائم. ويمكن تحضير الأجسام المضادة أحادية النسيلة المتخصصة بمتعدد الببتيد المولد باستخدام تقنية كوهلر وميلستين في مجلة علم المناعة Hie للأجسام المضادة موضوع البحث الأوروبية؛ مجلد 1 ص: 014-011 1976؛ والتحسينات الخاصة بها. وبعبارة مختصرة؛ تشمل هذه الطرق تحضير خطوط خلايا دائمة قادرة على إنتاج أجسام مضادة تمتلك النوعية
Sie المنشودة (أي متفاعلة مع متعدد الببتيد موضوع البحث). ويمكن إنتاج خطوط الخلايا هذه الطحال DA من خلايا طحال مأخوذة من حيوان ممنع كما وصف أعلاه. ومن ثم تخلّد بالتحامها مع شريك في الالتحام من خلايا ورم نخاعي ويفضل خلايا متماثلة النسج مع Sie الحيوان الممنع. ويمكن استخدام تقنيات التحام مختلفة. فعلى سبيل المثال يمكن دمج خلايا > الطحال وخلايا الورم النخاعي مع منظف غير أيوني لعدة دقائق ومن ثم تطلى بكثافة منخفضة على وسط انتقائي يساعد على نمو خلايا هجينة وليس خلايا ورم نخاعي. وتستخدم تقنية من Sle (هيبوزانثين وأمينو بترين وثيميدين). وبعد فترة زمنية كافية؛ HAT مختارة مفضلة نحو أسبوع إلى أسبوعين ؛ يلاحظ تشكّل مستعمرات من خلايا هجينة. وتختار مستعمرات مفردة وتختبر السوائل الطافية في مستنبتها لمعرفة فاعلية الارتباط مع متعدد الببتيد. وتفضل © خلايا ورم هجيني ذات التفاعلية والنوعية العالية. ويمكن عزل الأجسام المضادة أحادية النسيلة من السوائل الطافية لمستعمرات خلايا حقن Jia ورم هجيني نامية. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام تقنيات مختلفة لتعزيز الإنتاج خط خلايا ورم هجيني في التجويف الصفاقي لعائل فقاري ملائم مثل فأر. ومن ثم يمكن جمع الأجسام المضادة أحادية النسيلة من مائع الاستسقاء أو الدم. ويمكن إزالة الملوثات من الأجسام ve ا ra المضادة بتقنيات تقليدية مثل الاستشراب والترشيح الهلامي والترسيب والاستخلاص. ويمكن لهذا للاختراع في عملية التنقية في خطوة استشراب يعتمد على (Ey استخدام متعددات الببتيد الألفة على سبيل المثال. وفي تجسيدات معينة؛ قد يفضل استخدام أجزاء مرتبطة بمولد مضاد من الأجسام المضادة. وتشمل أجزاء من هذا القبيل أجزاء فاب قد تحضر باستخدام تقنيات قياسية. وبعبارة ٠ مختصرة قد تنقى الغلوبيولينات المناعية من مصل أرنب بالاستشراب المعتمد على الألفة على أعمدة خرزية تحتوي على بروتين أ (ينظر ما جاء عن هارلو ولين في كتاب الأجسام .)١9848 المضادة: دليل مرشد لإجراءات المختبرات؛ كولد سبرنج هاربر لابوراتوري» بالاستشراب FC وقد تفصل أجزاء فاب و .FC وتهضم باستخدام بابائين لإنتاج أجزاء فاب و المعتمد على الألفة على أعمدة خرزية تحتوي على بروتين أ. وقد تقترن الأجسام المضادة أحادية النسيلة وأجزاء منها بعامل علاجي واحد أو أكثر. وتشمل العوامل الملائمة في هذا الخصوص متتبعات أثر مشعة وعوامل علاج كيميائية يمكن استخدامها على سبيل المثال لتنقية نخاع عظم ذاتي داخل أنابيب الاختبار. وتشمل العوامل العلاجية النموذجية نوويتيدات مشعة ومحرضات تمييز وعقاقير وتكسينات ومشتقات منها. 228: وعة"؟! وما ورا PT PTs PT وتشمل النوويدات المشضعة المفضلة لو ve وتشمل العقاقير المفضلة مثوتركسات وبيريميدين ونظائر بورين. وتشمل محرضات التمييز المفضلة استرات فوربول وحمض البوتيريك. وتشمل التكسينات المفضلة الخروع والابرين وتكسين الدفتيريا وتكسين الكوليرا وجلونين وتكسين خارج الخلايا الزائفة وتكسين الشيغلة وبروتين مضاد لفيروسات بوكويد. ولأغراض التشخيص؛ يمكن استخدام اقتران العوامل .17711 المشعة لتسهيل تتبع أثر نقائل أو لتحديد موضع أورام موجبة © بارتباط إسهامي) بجسم مضاد أحادي النسيلة ملام Sa) وقد يقترن عامل علاجي عن طريق مجموعة رابطة). ويحتمل حدوث تفاعل Si) مباشرةًٌ أو بطريق غير مباشر Ld مباشر بين عامل وجسم مضاد عندما يمتلك كل منهما بديلاً قادراً على التفاعل مع الآخر. فعلى سبيل المثال؛ قد يكون لمجموعة محبة للنواة؛ مثل مجموعة أمينية أو مجموعة مع مجموعة تحتوي على كربونيل؛ مثل أنهيدريد Jeli) كبريتيدريل على أحدهماء قدرة على ©
TAY
أو هاليد الحمض؛ أو مع مجموعة ألكيل تحتوي على مجموعة سهلة الإزالة (مثل مجموعة هاليد) على الآخر. Yous من ذلك؛ قد يكون من المنشود اقتران عامل علاجي وجسم مضاد عن طريق مجموعة رابطة. وقد تعمل المجموعة الرابطة كفاصل لإبعاد جسم مضاد عن عامل لتفادي ٠ التعارض مع قدرات الارتباط. وقد تعمل المجموعة الرابطة كذلك على زيادة التفاعلية الكيميائية لبديل على عامل أو جسم مضاد وبذلك تزيد كفاءة الاققران. وقد تسهل زيادة التفاعلية الكيميائية كذلك من استخدام العوامل؛ أو المجموعات الوظيفية على العوامل؛ التي لا يمكن استخدامها بطريقة أخرى. وسيتضح للملمين بهذه التقنية بأنه يمكن استخدام أنواع مختلفة من كواشف ثنائية أو >< متعددة الوظيفة؛ كل من الكواشف الوظيفية المتماثلة والمغايرة (مثل تلك الموصوفة في كتالوج شركة بيرس كيميكال كو.؛ مدينة روكفورد؛ ولاية إلينوي) كمجموعة رابطة. ويمكن إجراء الاقتران Se عن طريق مجموعات أمينية أو مجموعات كربوكسيلية أو مجموعات كبريتيدريل أو شقات كربوهيدراتية متأكسدة. وثمة مراجع عديدة تصف هذه المنهجية Jie البراءة الأمريكية رقم 5,171,484 باسم رودويل ومن معه. vo وعندما يكون العامل العلاجي أكثر فعالية عندما يكون خالياً من جزء الجسم المضاد لنواتج الاقتران المناعية Gd للاختراع الراهنء فقد يكون من المنشود استخدام مجموعة رابطة قابلة للفصم أثناء أو عند الدخول إلى خلية. وقد وصف عدد من مجموعات رابطة قابلة للقصم مختلفة. وتشمل الآليات GUY عامل من المجموعات الرابطة هذه داخل الخلايا آلية صم باختزال رابطة ثاني كبريتيد ( ينظر Me البراءة الأمريكية رقم ١٠489,7,؛ باسم سبيتلر) © وبتعريض رابطة متنقلة بالضوء إلى الإشعاع ( ينظر Sa البراءة الأمريكية رقم 4,178,014 باسم سنتر ومن معه) وبحلمأة سلاسل جانبية من أحماض أمينية مشتقة ( ينظر مثلاً البراءة الأمريكية رقم 4,177,045 باسم كوهن ومن معه) وبحلمأة تجرى لمتمم المصل ( ينظر مثلاً البراءة الأمريكية رقم 5,171,184 باسم رودويل ومن معه) وحلمأة محفزة بحمض ( ينظر Shia البراءة الأمريكية رقم 5,974,784 باسم بلاتلر ومن معه). ا r وقد يكون من المنشود اقتران أكثر من عامل بجسم مضاد. وفي أحد التجسيدات؛ تقترن جزيئات متعددة لعامل بجزيء جسم مضاد. وفي تجسيد آخرء قد يقترن أكثر من نوع من العوامل بجسم مضاد واحد. وبغض النظر عن التجسيد الخاص؛ يمكن تحضير نواتج قد يقترن أكثر من عامل Jal الاقتران المناعي مع أكثر من عامل بعدة طرق. فعلى سبيل مباشرةً بجزيء جسم مضاد أو يمكن استخدام مجموعات رابطة تكفل مواقع متعددة للارتباط. ٠ من ذلك يمكن استخدام مادة حاملة. وقد تحمل المادة الحاملة العوامل بعدة طرق بما في Yau مباشرةٌ أو عن طريق مجموعة رابطة. وتشمل المواد الحاملة Ld ذلك ارتباط إسهامي 4,569,774 الملائمة بروتينات مثل ألبومينات (ينظر على سبيل المثال البراءة الأمريكية رقم باسم كاتو ومن معه) وببتيدات ومتعددات سكريد مثل أمينو دكستران ( ينظر على سبيل المثال البراءة الأمريكية رقم 4,199,784 باسم شيه ومن معه). وقد تحمل المادة الحاملة كذلك
Wie حويصلة جسيم دهني ( ينظر aia Nie بارتباط غير إسهامي أو بالتغليف Sle وتشمل المواد الحاملة (AVY, CAA البراءتان الأمريكيتان أرقام 4710 و المتخصصة بعوامل نوويدية مشعة جزيئات صغيرة مهلجنة بالإشعاع ومركبات خلابية. فعلى سبيل المثال تصف البراءة الأمريكية رقم 778,797, جزيئات صغيرة مهلجنة بالإشضعاع نموذجية وطرق تخليقها. ويمكن تشكيل خلابة نوويتيد مشع من مركبات خلابية تشمل تلك ١ المركبات التي تحتوي على ذرات نيتروجين وكبريت كذرات مائحة لربط النوويد المشع من الفلز أو أكسيد الفلز. فعلى سبيل المثال تصف البراءة الأمريكية رقم 4,177,517 باسم دافيسون ومن معه مركبات خلابية نموذجية وطرق تخليقها. ويمكن استخدام طرق مختلفة لإعطاء الأجسام المضادة ونواتج الاقتران المناعي. وتموذجياً تعطى هذه المواد في الوريد أو في العضل أو تحت الجلد أو في طبقة من ورم © مستأصل. وسيتضح أن الجرعة الدقيقة من الجسم المضاد وناتج الاقتران المناعي تختلف اعتماد على الجسم المضاد المستخدم وكثافة مولد المضاد على الورم ومعدل تصفية الجسم المضاد. وتزود في هذا البيان كذلك أجسام مضادة ذاتية النمط تحاكي جزء مولد مناعة من ويمكن توليد الأجسام المضادة هذه ضد جسم مضاد أو جزء منه مرتبط بمولد مضاد JWTL vo
YAY rv ترتبط على وجه الخصوص بجزء مولد مناعة من 1711 باستخدام تقنيات معروفة جيدا. تحاكي جزء مولد مناعة من 1711 عبارة عن تلك Allg وتكون الأجسام المضادة ذاتية النمط الأجسام المضادة التي ترتبط بجسم مضاد أو جزء منه مرتبط بمولد مضاد ؛ يرتبط على وجه مناعة من 1711 كما هو موصوف في هذا البيان. A ga الخصوص بجزء من ذلك؛ خلايا 7 متخصصة ب Yay وقد تشتمل التراكيب العلاجية المناعية كذلك؛ أو داخل أنابيب الاختبار أو خارج الجسم الحي Loses تحضير هذه الخلايا (Says .1 قد توجد خلايا 7 داخل (أو تعزل من) نخاع (Jha باستخدام إجراءات قياسية. فعلى سبيل العظم أو الدم المحيطي أو جزء من نخاع العظم أو الدم المحيطي من ثدي مثل مريض نظام سبريت (علامة تجارية) متوفر من شركة Jia باستخدام نظام فصل خلايا متوفر تجارياً سلبرو إنك.؛ بوثل؛ واشنطن (ينظر كذلك للبراءة الأمريكية رقم 5,740,887 والبراءة ١/1116 الأمريكية رقم 71 وطلبات البراءات الدولية أرقلي 84/037850 و من بشر ذوي صلة أو ليس لهم صلة T من ذلك؛ يمكن أن تشتق خلايا Yas )17/077 و47 أو من حيوانات غير البشر أو من خطوط خلايا أو مستنبتات. 7/711 وقد تنبه خلايا 7 بمتعدد ببتيد 1771 و/أو متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد vo تعبر عن متعدد ببتيد 1771. ويجرى هذا التتبيه في (APC) خلية منتجة لمولد مضاد Ss ظروف ولفترة زمنية كافيه لإتاحة توليد خلايا 7 المتخصصة بمتعدد ببتيد 1711. ويفضل أن يوجد متعدد ببتيد 1711 أو متعدد نوويتيد داخل سواغ تصريف مثل كرة دقيقة لتسهيل توليد المتخصصة بمولد مضاد. وبعبارة مختصرة؛ تحضن خلايا 1؛ التي يمكن عزلها من T خلايا مريض أو معط ذي صلة أو ليس له صلة بتقنيات روتينية (مثلاً فرز فيكول/هيباكيو للخلايا “© اللمفية المأخوذة من دم محيطي بالطرد المركزي متدرج الكثافة) مع متعدد ببتيد 17711. فعلى داخل أنابيب الاختبار لمدة تتراوح من 9-7 أيام (نموذجياً ؛ 7 WIA سبيل المثال» قد تحضن ميكروجرام/مل) YO تركيزه يتراوح من © إلى Sie) 1711 د.م مع متعدد الببتيد TV أيام) عند وقد يكون من المنشود حضن جزء صغير WT تخلق مقدار مشابه من متعدد ببتيد LDA أو لتعمل كضابط. WTI منفصل من عينة من خلية 7 في عدم وجود متعدد الببتيد vo
TAY rr
وتعتبر خلايا T متخصصة بمتعدد ببتيد WTI إذا قتلت خلايا 7 خلايا مستهدفة مطلية بمتعدد ببتيد WTI أو إذا عبرت عن جين يحمل شفرة متعدد الببتيد هذا. وقد تقيم نوعية خلايا
T باستخدام أي من التقنيات القياسية المختلفة. فعلى سبيل المثال؛ ووفقآً لمعايرة إطلاق الكروم
أو معايرة التشعب؛ تشير زيادة معامل تنبيه بأكثر من ضعفين في التحلل و/أو Coil
٠ بالمقارنة مع ضوابط سلبية على نوعية خلايا T وقد تجرى هذه المعايرات؛ على سبيل المثال كما وصف شين ومن معه؛ في مجلة أبحاث (thy ull مجلد 0f ص ١7-٠١
Yay 1 448 من ذلك؛ يمكن الكشف عن تشعب خلايا 7 بأي من التقنيات المعروفة المختلفة.
فعلى سبيل المثال يمكن الكشف عن تشعب خلايا 7 بقياس زيادة معدل تخليق الدنا
Se) عن طريق مستنبتات موسومة بتعريضها لنبضات من خلايا 7 بثيميدين معالج بالترتيوم وقياس مقدار الثيميدين المعالج بالترتيوم المدموج في الدنا). وتشمل طرق أخرى للكشف عن تشعب خلايا 7 قياس الزيادات في إنتاج انترلوكين-؟ (IL-2) أو تدفق Ca أو امتصاص
مادة صبغ؛ مثل SUE 0)=Y مثيل ثيزوليل (-7-))-0؛7-ثاني فنيل-تترازوليوم. وبدلا من ذلك؛ يمكن تخليق مركبات اللمفوكين Jie) جاما انترفيرون) أو يمكن تحديد كمية العدد النسبي من خلايا 7 والتي يمكن أن تستجيب لمتعدد الببتيد 1771. وينبغي أن يؤدي التلامس مع
oe متعدد ببتيد 1711 (يتراوح تركيزه من Yoo نانوجرام/مل إلى ٠٠١ ميكروجرام/مل ويفضل من ٠٠١ نانوجرام/مل إلى 75 ميكروجرام/مل) لمدة تتراوح من © إلى 7 أيام إلى زيادة بمقدار الضعفين على الأقل في تشعب خلايا T و/أو ينبغي أن يؤدي التلامس كما وصف أعلاه
لمدة تتراوح من ساعتين إلى ثلاث ساعات إلى تنشيط خلايا 7 كما قيس باستخدام معايرات السيتوكين القياسية حيث تدل زيادة بمقدار ضعفين في مستوى إطلاق السيتوكين (مثل SINE
v. جاما-1:77) على تنشيط خلايا 7 (ينظر ما جاء عن كوليجان ومن معه في كتاب البروتوكولات الحالية في علم المناعة؛ مجلد ١؛ وايلي انترسينس»؛ (جرين .))١14448 ويمكن تمديد T LA متخصصة ب 1711 باستخدام تقنيات قياسية. ووفقآً لتجسيدات مفضلة؛ تشضتق
خلايا 7 من مريض أو معط ذي صلة أو ليس له صلة وتعطى للمريض بعد التنبيه والتمديد. وقد تكون خلايا 7 المنشطة استجابة لمتعدد ببتيد WTI أو متعدد نوويتيد أو APC يعبر re عن 1711 CDA" و/أو 008. ويمكن الكشف عن تنشيط خلايا 7 النوعي لخلايا 7 “004 أو لام re
“8 بطرق مختلفة. وتشمل طرق الكشف عن تنشيط T LDA النوعي الكشف عن تشعب
خلايا 7 أو إنتاج مركبات السيتوكين Sia) مركبات لمفوكين)؛ أو توليد فعالية Alls للخلايا
(أي توليد خلايا T سامة للخلايا متخصصة ب 1771). وبالنسبة لخلايا “004 تعتبر طريقة الكشف عن تشعب خلايا T هي الطريقة المفضلة لكشف عن Ly a0 خلايا 17 النوعي.
٠ وبالنسبة لخلايا 7 “008؛ تعتبر طريقة الكشف عن توليد الفعالية الحالة للخلايا هي الطريقة
المفضلة للكشف عن تنشيط خلايا 7 النوعي.
ولأغراض علاجية يمكن زيادة عدد خلايا 7 “004 أو “008 التي تشعبت استجابة
لمتعدد ببتيد 1711 أو متعدد نوويتيد أو APC في أنابيب الاختبار أو في الجسم الحي. ويمكن
إجراء تشعب خلايا 7 هذه في أنابيب الاختبار بعدة طرق. فعلى سبيل المثال قد يعاد تعريض
© خلايا T لمتعدد ببتيد 1771 مع إضافة عوامل نمو خلايا 7 أو بدون إضافتها مثل انترلوكين- " و/أو خلايا منبهه تجري تخليق متعدد ببتيد 1771. وتعتبر إضافة خلايا منبهه مفضلاً حيث
يحدث توليد خلايا 7 “608 .ويمكن أن تنمو خلايا 7 إلى أعداد كبيرة داخل أنابيب الاختبار
مع الاحتفاظ بالنوعية استجابة لإعادة التنبيه المتقطع بمتعدد ببتيد 17711. وبعبارة مختصرة؛ وبالنسبة للتنبيه الأولي داخل أنابيب الاختبار ¢(IVS) يمكن وضع أعداد كبيرة من الخلايا
© اللمفية (مثلاً أكبر من ؛ (Ve x في قوارير باستخدام أوساط تحتوي على مصل بشري. ويمكن إضافة متعدد الببتيد 1711 (مثلاً ببتيد عند تركيز ٠١ ميكروجرام/مل) مباشرة؛ مع ذوفان الكزاز Da) © ميكروجرام/مل) ٠ ومن ثم قد تحضن القوارير (مثلاً عند TV د.م لمدة
أيام). وبالنسبة وللتنبيه الثاني داخل أنابيب الاختبار؛ تحصد LDA 7 بعدها وتوضع في قوارير جديدة مع من 7-؟ *٠١ X من خلايا أحادية النواة مشعة من دم محيطي. ويضاف
»> متعدد الببتيد 1711 (مثلاً ٠١ ميكروجرام/مل) مباشرةً. وتحضن القوارير عند YV د.م لمدة لا أيام ٠ وفي اليوم الثاني والرابع بعد التنبيه الثاني داخل أنابيب SLAY! يمكن إضافة من ١-ه وحدات من انترلوكين-؟ (IL-2) . وبالنسبة للتنبيه الثالث داخل أنابيب الاختبار؛ (Say وضع خلايا 1 في عيون وتنبه بخلايا B محولة بفيروس إبستين-بار (EBV) الخاص بالفرد ومطلية بالببتيد. وقد يضاف 17-2 في اليومين الثاني والرابع من كل دورة. وما أن يتبين بأن الخلايا
١ لا ro
هي خلايا 7 سامة للخلايا نوعية؛ فإنها قد تمدد باستخدام دورة تنبيه تبلغ ٠١ أيام مع
استخدام كمية أكبر من 1-2 (تبلغ ٠١ وحدة) في الأيام الثاني والرابع والسادس. Yau من ذلك؛ يمكن زيادة عدد خلية واحدة أو أكثر من خلايا 1 التي تتشضعب في وجود متعدد ببتيد WTT بالتنسيل . وتعرف طرق تنسيل Tam WAY في التقنية؛ وتشضمل ٠ التخفيف المحدد. وقد تنتقي خلايا 7 المستجيبة من الدم المحيطي من مرضى جعلوا حساسين بالفرز بالطرد المركزي متدرج الكثافة وخلية حمراء وردية الشكل من خروف وتوضع في مستتبتة عن طريق التنبيه بمولد مضاد اسمي بوجود خلايا مالئة مشعة بصورة ذاتية. ولتوليد خطوط خلايا 7 +004؛ يستخدم متعدد ببتيد 1711 كمنبه مولد مضاد تستخدم خلايا لمفية ذاتية من دم محيطي (PBL) أو خطوط خلية أرومة لمفية (LCL) التي تخلد عن طريق العدوى -- بفيروس إبستين-بار كخلايا منتجة لمولد مضاد. ولتوليد خطوط خلايا 7 +008؛ قد تستخدم خلايا منتجة لمولد مضاد ذاتية مصابة بخمج تحويلي عن طريق ناقل تعبير ينتج متعدد ببتيد 1 كخلايا منبهه. وقد تنسل خطوط خلايا 7 متكونة لمدة 5-7 أيام بعد التتبيه بالمولد المضاد عن طريق تصفيح LOA 7 منبهه عند تواتر يبلغ ٠,5 خلية لكل عين في ألواح منبسطة القاع بها 97 عين مع خلايا PBL أو LCL مشعة يبلغ تركيزها Nex) vo وانترليوكين-7 (12:) مأشوب (تركيزه ٠٠ وحدة/مل). وقد تميز العيون بنمو نسيلي متشكل عند فترة تتراوح من تقريباً Y= أسابيع بعد التصفيح الابتدائي وإعادة التنبيه باستخدام مولد مضاد ملام بوجود خلايا منتجة لمولد مضاد ذاتية ومن ثم تمدد بإضافة جرعات منخفضة من 12 (تبلغ ٠١ وحدات/مل) بفترة تتراوح من YY أيام بعد التنبيه بالمولد المضاد. ويمكن المحافظة على نسائل WA 7 في ألواح بها YE عين عن طريق sale) التنبيه الدوري
© باستخدام مولد مضاد و1172 تقريبآً كل أسبوعين. وفي تجسيدات محددة؛ قد تحضر خلايا T متغايرة الجينات (أي حساسة ل (WT داخل الجسم الحي و/أو داخل أنابيب الاختبار. ويمكن تحقيق هذا التحضير بتلامس خلايا 7 مع متعدد ببتيد WTI أو متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد من هذا القبيل أو خلية تتتج متعدد الببتيد هذا في ظروف ولفترة زمنية كافية لإتاحة تحضير خلايا 7 بشكل أولي. ve وعموماً؛ تعتبر خلايا 7 محضرة بشكل أولي إذاء على سبيل (JB أدى التلامس مع متعدد لا ١ rm تنشيط خلايا 7؛ كما هو مقاس عن طريق التشعب القياسي و/أو Ss ببتيد 1711 إلى تشعب معايرة إطلاق الكروم و/أو معايرة إطلاق السيتوكين كما هو موصوف في هذا البيان. وتشير الزيادة في معامل تنبيه بأكثر من ضعفين في التشعب و/أو التحلل والزيادة بأكثر من ثلاث أضعاف في مستوى السيتوكين بالمقارنة مع ضوابط سالبة على نوعية خلايا 1. ويمكن استخدام خلايا محضرة بشكل أولي في أنابيب الاختبار؛ على سبيل المثال؛ في غرس نخاع ٠ ole العظم أو كتسريب خلية لمفية من تراكيب صيدلية ولقاحات ووفقاً لأوجه معينة؛ يمكن دمج متعددات ببتيد و/أو متعددات نوويتيد و/أو أجسام مضادة و/أو خلايا 7 في تراكيب صيدلية أو لقاحات. Yau من ذلك؛ قد يشتمل التركيب ٠ الصيدلي على خلية منتجة لمولد مضاد (مثل خلية متفرعة) مصابة بخمج تحويلي باستخدام متعدد ببتيد 711 بحيث تعبر الخلية المنتجة a gall المضاد عن متعدد ببتيد JWT1 وتشتمل التراكيب الصيدلية على مركب واحد أو أكثر من هذه المركبات أو الخلايا وحامل أو سواغ مقبول فسيولوجياً. وقد تشتمل لقاحات معينة على مركب واحد أو أكثر من هذه المركبات أو الخلايا ومعزز استجابة مناعية غير متخصص مثل مادة مساعدة أو جسيم دهني (يدمج فيه ve المركب). وقد تحتوي التراكيب الصيدلية واللقاحات بالإضافة إلى ذلك على نظام إعطاء؛ مثل كرات دقيقة AL للانحلال Lilia) موصوفة على سبيل المثال في البرائتين الأمريكيتين أرقام 4,899,114 5 04 .0,0V0,) وقد تحتوي كذلك التراكيب الصيدلية واللقاحات ضمن نطاق الاختراع الراهن على مركبات أخرى قد تكون فعالة أو غير فعالة إحيائياً. وفي تجسيدات معينة؛ تقيم التراكيب الصيدلية واللقاحات لاستثارة استجابات خلايا 7 © - متخصصة بمتعدد ببتيد 1711 في مريض مثل البشر. وعمومآًء؛ وقد تكون استجابات خلية 7 مفضلة من خلال استخدام متعددات ببتيد قصيرة السلسلة Laws (مثلاً تحتوي على أقل من YY شق حمض أميني متتالي من متعدد الببتيد 1711 الأصلي؛ ويفضل من 16-4 شق متتالي والأفضل من ١7-8 شق متتالي والأفضل على الإطلاق كذلك من ٠١-8 شقات متتالية). Yau من ذلك؛ أو بالإضافة إلى ذلك. قد يشتمل لقاح على معزز استجابة مناعية غير نوعي © يعزز استجابة خلية 7 على نحو مفضل. وبعبارة أخرى؛ قد يعزز معزز الاستجابة المناعية
YUAY rv لمتعدد الببتيد 1711 باستخدام مقدار يكون أكبر تناسبياً من المقدار T مستوى استجابة خلية الذي تعزز به استجابة جسم مضاد. فعلى سبيل المثال؛ عند المقارنة مع مادة مساعدة أساسها قد يعزز معزز الاستجابة المناعية الذي يعزز استجابة خلية 7 على «CFA Jie عيارية؛ <u) 96٠0 نحو مفضل استجابة خلية 7 متشبعة بضعفين على الأقل و/أو استجابة انحلالية ب
WTI ضابطة سلبية LIA على الأقل و/أو تنشيط خلية 7 بضعفين على الأقل مقارنة بخطوط ٠ الكشف عنه؛ وقد يحدد عمومآً المقدار الذي (Say بينما لا تعزز استجابة جسم مضاد بشكل يعزز استجابة خلية 7 أو جسم مضاد لمتعدد ببتيد 1771 باستخدام أي تقنية نموذجية معروفة في التقنية مثل التقنيات المزودة في هذا البيان. وقد يحتوي تركيب صيدلي أو لقاح على دنا يحمل شفرة متعدد ببتيد واحد أو أكثر كما © وصف أعلاه بحيث يولد متعدد الببتيد في موضع التفاعل. وكما ذكر أعلاه؛ قد يوجد الدنا في أي من أنظمة الإعطاء المختلفة المعروفة لأولئك الملمين في التقنية بما في ذلك أنظمة التعبير عن حمض نووي وأنظمة التعبير البكتيرية والفيروسية وأنظمة التعبير الثديية. وتحتوي أنظمة التعبير عن حمض نووي المناسبة على سياقات دنا أو دنا مكمل أو رنا ضرورية للتعبير في مريض (مثل معزز ملائم وإشارة إيقاف). وتشمل أنظمة الإعطاء البكتيرية إعطاء - بكتيريا (مثل عصية كالميت-جرين) تعبر عن جزء مولد للمناعة من متعدد ببتيد على سطحها الخلوي. وفي تجسيد مفضل؛ يمكن إدخال الدنا باستخدام نظام تعبير فيروسي (مثل فيروس جدري البقر أو فيروس جدري آخر أو الفيروس التقهقري أو الفيروس الغدي) والذي قد يتضمن استخدام فيروس قادر على الانطواء غير ممرض (ناقص). وتعتبر التقنيات المستخدمة لدمج دنا في أنظمة تعبير من هذا القبيل معروفة Tam لأولئك الملمين في التقنية. وقد يكون الدنا AIS "مكشوفا" كما هو موصوف؛ على سبيل المثال» في بحث المر ومن معه في مجلة العلوم؛ مجلد (YOR ص 1744-1748 1997 واستعرضه كوهين في مجلة العلوم؛ مجلد 7849 ص )13-112 1997. وقد يزداد امتصاص الدنا المكشسوف عن طريق طلاء الدنا على خرزات قابلة للانحلال Lila) حيث تتقل إلى الخلايا بفعالية. وكما ذكر أعلاه؛ قد يشتمل تركيب صيدلي أو لقاح على خلية منتجة لمولد مضاد تعبر vo عن متعدد ببتيد WTI ولأغراض علاجية؛ كما هو موصوف في هذا البيان؛ يفضل أن تكون ١ لام
TA
المضاد عبارة عن خلية متفرعة ذاتية. ويمكن تحضير هذه الخلايا a gall الخلية المنتجة تلك الموصوفة عن طريق ريفز ومن Jie وإصابتها بخمج تحويلي باستخدام تقنيات قياسية وتوتنج من معه 1997 OTYY=0TVY معه في مجلة الأبحاث السرطانية؛ مجلد 67؛ ص ص 157-1174 1994 ونير ومن معه في مجلة Te في مجلة علم المناعة؛ مجلد ويمكن إثبات التعبير عن .19948 FATE ص OT التكنولوجيا الحيوية الطبيعية؛ مجلد ٠ متعدد الببتيد 1711 على سطح خلية منتجة لمولد مضاد بالتنبيه في أنابيب الاختبار والتشعب القياسي بالإضافة إلى معايرات إطلاق الكروم كما هو موصوف في هذا البيان. ومع أنه لهذا Gay ملام معروف للملمين بهذه التقنية في التراكيب الصيدلية dala استخدام أي (Say على طريقة الإعطاء. ويمكن تشكيل تراكيب las) الاختراع؛ إلا أن نوع الحامل يتغير الإعطاء (Jia لإعطائها بأية كيفية مناسبة بما في ذلك على سبيل cal ll الاختراع > © الموضعي أو عن طريق الفم أو الأنف أو داخل الوريد أو في القرنية أو داخل الصفاق أو تحت الجلد أو في العضل. وللإعطاء عن طريق الحقن مثل الحقن تحت الجلد يفضل أن يشتمل الحامل على ماء أو محلول ملحي أو كحول أو دهن أو شمع أو محلول منظم لدرجة الحموضة. وللإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أي من الحوامل المذكورة أعلاه أو المانيتول؛ اللاكتوزء النشاء استيارات المغنيسيوم» سكرين الصوديوم؛ Je حامل صلب السيليلوزء الجلوكوزء السكروز وكربونات المغنيسيوم. ويمكن كذلك استخدام كرات (lal متعدد لاكتات متعدد جليكولات) كحوامل للتراكيب الصيدلية Jia) للانحلال إحيائياً ALE دقيقة لهذا الاختراع. ولتطبيقات الإعطاء الموضعي المحددة؛ يفضل استخدام تراكيب مثل Ga مرهم أو غسول باستخدام مكونات معروفة Jam v. وقد تشتمل هذه التراكيب كذلك على محاليل منظمة لدرجة الحموضة (مثل محلول ملحي منظم متعادل أو محول ملحي منظم بفسفات) أو مواد كربوهيدراتية (مثل الجلوكوز أو المانوز أو السكروز أو الدكسترائز) أو مانيتول أو بروتينات أو متعددات ببتيد أو أحماض أمينية Jia الجليسين وموانع التأكسد وعوامل خلابية EDTA Jie أو جلوتاثيون ومواد مساعدة (مثل هيدروكسيد الألمنيوم) و/أو مواد حافظة. وبدلاً من ذلك؛ يمكن تشكيل تراكيب الاختراع ا ra
الراهن كناتج تجفيد. ويمكن كذلك تغليف المركبات في جسيمات شحمية باستخدام تقنية
معروفة Jus ويمكن استخدام أي من معززات الاستجابة المناعية غير النوعية المختلفة مثل المواد المساعدة في لقاحات هذا الاختراع. وتحتوي معظم المواد المساعدة على مادة مصممة لوقاية se المضاد من الأيض الهدمي السريع مثل هيدروكسيد الألمنيوم أو الزيت المعدني ومعزز للاستجابات المناعية مثل الشحم أ أو بروتينات مشتقة من سعال بورتاديلا الديكي أو عصية التدرن الفطرية. وتتضمن المعززات للاستجابة المناعية غير النوعية الملائمة مواد مساعدة أساسها شب (مثل هلام الهيدرو؛ هلام رهيدراء فسفات الألمنيوم؛ الجاميولين؛ هيدروكسيد الألمنيوم) ؛ مواد مساعدة أساسها زيت (Fue) إضافة فروند (FA) أو سبيكول أو 8181 أو
© تيترماكس أو مونتانيد 50 TSA أو سبك مونتانيد 720 ¢(ISA مركبات السيتوكين GM-CSF Jia) أو ربيطة فلات 9) ؛ كريات دقيقة؛ مواد مساعدة أساسها بوليمر غير أيوني متكتل؛ مواد مساعدة أساسها ثاني مثيل ثاني اكتاديسيل بروميد الأمونيوم (DDA) كف 2ق (يحصل عليها من شركة سميث كلين بيشام)؛ مواد مساعدة أساسها نظام مادة مساعدة (Ribi 1 (من شركة اكويلا)؛ مواد مساعدة أساسها صابونين (مثل الصابونين الخام وصابونين
vo كويل أ)؛ مواد مساعدة أساسها ثاني ببتيد موراميل (MDP) مثل SAF (مادة مساعدة من سنتكس في صورتها المائعية الدقيقة ¢((SAF-m) ثاني مثيل-ثاني اكتاديسيل بروميد الأمونيوم ¢(DDA) مواد مساعدة أساسها مكمل بشري مثل m-vaccae ومشتقاتها؛ مواد مساعدة أساسها متراكب منبه للمناعة ¢(iscom) تكسينات غير منشطة؛ وعوامل موهنة التهابية Ju) عصبية التدرن الفطري).
3 وكما ذكر أعلاه؛ وفي تجسيدات معينة تختار معززات الاستجابة المناعية من حيث قدرتها على استثارة أو تعزيز استجابة خلية 7 على نحو مفضل (مثل CDA" وأو 08) لمتعدد الببتيد 1. وتعتبر معززات الاستجابة المناعية هذه معروفة جيداآ في التقنية وتتضمن (ولكنها غير محصورة بها) مونتانيد 50 (ISA سبك مونتانيد 720 (ISA مركبات السيتوكين (مثل GM-CSF وربيطة فلات 7) كريات دقيقة؛ مواد مساعدة أساسها ثاني مثيل
© ثاني اكتاديسيل بروميد الأمونيوم (ه/00)؛ 85-1 (من شركة سميث كلين بيشام)؛ AS2 (من
ا
0 شركة سميث كلين بيشام)؛ مواد مساعدة أساسها نظام مادة؛ مساعدة 51ن» 0521 (يحصل عليه من شركة اكويلا)؛ مواد مساعدة أساسها صابونين Jie) صابونين خام وصابونين كويل (i مادة مساعدة من سنتكس في صورتها المائعية الدقيقة Jay) 00147 MV ¢(SAF-m) عليه من شركة جنيسز)؛ مواد مساعدة أساسها متراكب منبه للمناعة (iscom) وتكسينات غير ويمكن إعطاء التراكيب واللقاحات الموصوفة في هذا البيان كجزء من تركيب معزز الإطلاق (أي تركيب مثل الكبسولة أو إسفنجة تحدث إطلاق بطئ للمركب بعد الإعطاء). ويمكن تحضير تراكيب من هذا القبيل باستخدام تقنية معروفة جيدآً وتعطى عن طريق؛ على سبيل (JB الغرز عن طريق الفم أو الغرز في المستقيم أو تحت الجلد أو عن طريق الغرز © في موقع مستهدف منشود. وقد تحتوي تراكيب BUY) المعزز على متعدد af أو متعدد نوويتيد أو جسم مضاد أو خلية مشتت في قالب حامل و/أو موجود داخل خزان محاط بغشاء يتحكم بالمعدل. وتكون الحوامل التي تستخدم في هذه التراكيب ملائمة إحيائياً وقد تكون كذلك قابلة للانحلال إحيائياً ويفضل أن يزود التركيب مستوى ثابت نسبياً من إطلاق مكون فغّال. ويعتمد مقدار المكون الفعال الموجود في تركيب معزز الإطلاق على موقع الغرز ومعدل ve والمدة المتوقعة للإطلاق وطبيعة الحالة المراد علاجها أو وقايتها. معالجة أمراض خبيثة وفي أوجه أخرى للاختراع الراهن قد تستخدم التراكيب واللقاحات الموصوفة في هذا البيان لتثبيط تطور أمراض خبيثة (مثل الأمراض المتقدمة أو الانتقالية أو أمراض تميز عن طريق حمل ورمي صغير مثل مرض متبقي صغير). وعمومآً قد تستخدم هذه الطرق لوقاية © أو تأخير أو معالجة مرض مقترن مع تعبير 1771. وبعبارة (gal قد تستخدم طرق العلاج المزودة في هذا البيان لمعالجة مرض مقترن ب 1711 موجود أو تستخدم لوقاية أو تأخير ظهور بداية هذا المرض في مريض يخلو من المرض أو مريض مصاب بمرض لم يقترن بعد بتعبير 1711. وكما استخدم في هذا (lad) يعتبر المرض 'مقترن بتعبير 7711" إذا أنتجبت خلايا © مصابة بمرض De) خلايا ورمية) عند زمن معين خلال فترة الإصابة بالمرض مستويات YAY
0 من متعدد الببتيد 1711 يمكن الكشف عنها أعلى من خلايا سوية من نفس النسيج. ولا يتطلب اقتران تعبير 1771 بمرض خبيث وجود 1711 على ورم. ad سبيل JE قد يرتبط التعبير المفرط ل 1711 مع بدء ظهور ورم ولكن نتيجة لذلك قد يفقد بروتين التعبير. وبدلا من ذلك؛ قد يتطور مرض خبيث لم يميز بزيادة تعبير 7771 عند زمن لاحق؛ إلى مرض يتميز ٠ -_بزيادة تعبير JWTT ووفقاً لذلك؛ يعتبر أي مرض خبيث عبرت خلاياه المصابة بالمرض Gils أو تعبر Lilla أو يتوقع أن تعبر فيما بعد عن مستويات متزايدة من 10711 مرض
'مقترن بتعبير JWT ّ وقد يجرى العلاج المناعي باستخدام مجموعة مختلفة من التقنيات ؛ بحيث تعمل المركبات أو الخلايا المزودة في هذا البيان على إزالة WA تعبر عن 1771 من مريض. وقد © - تحدث هذه الإزالة كنتيجة لتعزيز أو حث استجابة مناعية في مريض متخصصة ب 7771 أو خلية تعبر عن Yay WTI من ذلك؛ يمكن إزالة الخلايا التي تعبر عن WTI خارج الجسم الحي Sa) بمعالجة نخاع العظم الذاتي أو الدم المحيطي أو جزء من نخاع العظم أو الدم المحيطي). ويمكن الحصول على أجزاء من نخاع العظم أو الدم المحيطي بأي طريقة قياسية
في التقنية. vo وفي هذه الطرق؛ يمكن إعطاء تراكيب صيدلية ولقاحات للمريض. وكما استخدم في هذا البيان؛ يشير مصطلح "مريض" إلى أي حيوان من ذوات الدم الحار ويفضل إنسان. وقد يكون المريض مصاب بمرض خبيث أو غير مصاب. ووفقاً لذلك؛ يمكن أن تستخدم التراكيب الصيدلية واللقاحات السابقة لمنع بدء تشكل مرض (أيء بالوقاية) أو لمعالجة مريض مصاب بمرض Sl) لمنع أو تأخير تقدم و/أو انتقال مرض موجود). وقد يحتوي x المريض المصاب بمرض على مرض متبقي صغير (مثلآً حمل ورمي منخفض في مريض مصاب باللوكيميا في ارتخاء تام أو جزئي أو مريض مصاب بالسرطان بعد إزالة الحمل الورمي نتيجة لجراحة معالجة بالإشعاع و/أو المعالجة الكيميائية). وقد يمنع هذا المريض لمنع حدوث نكسة (أي منع أو تأخير النكسة؛ أو تقليل هذه النكسة). وفي تجسيدات مفضلة معينة؛ يصاب المريض باللوكيميا AML 3a) أو CML أو ALL أو ALL في فترة الطفولة) ve أو متلازمة سوء النمو النخاعي (MDS) أو سرطان Jia) سرطان معدي معوي أو سرطان ا x سرطان الغدة الدرقية أو سرطان الثدي أو ورم ملاني) حيث يكون السرطان أو Sal على نحو WTI (أي يتفاعل مع جسم مضاد ضد WTI اللوكيميا عبارة عن مرض موجب يمكن الكشف عنه؛ كما هو مزود في هذا البيان أو يعبر عن رنا رسول ل 11 عند مستوى يمكن الكشف عنه طريق إجراء تفاعل بلمرة أنزيمية متسلسل بنسخ عكسي؛ كما
WTL وصف في هذا البيان) أو يعاني من مرض ذاتي المناعة يوجه ضد خلايا تعبر عن © وقد تستخدم التراكيب المزودة في هذا البيان بمفردها أو في توليفة مع أنظمة علاجية تقليدية مثل الجراحة و/أو التعرض للإشعاع و/أو المعالجة الكيميائية و/أو غرس نخاع العظم (ذاتي أو متمائل النسج أو ذو صفة متنحية أو ليس له صلة). وكما نوقش بتفصيل أوفى أدناه؛ خلايا جذعية ذاتية. وقد AEE يمكن استخدام عوامل ربط وخلايا 7 كما زودت في هذا البيان العظم أو صفق الدم أو مكونات plas غرس (Jal تكون هذه التنقية مفيدة قبل على سبيل وتراكيب مزودة (APC) مضاد a gal منها. وقد تستخدم عوامل الربط وخلايا 7 وخلايا منتجة متخصصة ب 1711 ذاتية أو متماثلة النسج T في هذا البيان كذلك لتحديد وتنبيه (أو بدء) خلايا أو ذات صفة متنحية أو ليس لها صلة داخل أنابيب الاختبار و/أو داخل الجسم الحي. ويمكن في عمليات تسريب خلايا JB المتخصصة ب 1711 هذه؛ على سبيل T LOA استخدام ويمكن AY لمفية من مانح. وتختلف طرق وتواتر الإعطاء بالإضافة إلى الجرعة من شخص ve تحديدها بسهولة باستخدام التقنيات القياسية. وعموماً قد تعطى التراكيب الصيدلية واللقاحات الحقن داخل الجلد أو داخل العضل أو في الوريد أو تحت الجلد) أو عن Jie) عن طريق الحقن طريق الأنف (مثلاً بالاستنشاق) أو عن طريق الفم. وفي بعض الأورام؛ قد تعطى التراكيب عن طريق الفحص المنظاري للقولون والمستقيم أو تنظير Sie) الصيدلية أو اللقاحات موضعياً المعدة أو تنظير داخلي مرئي أو تصوير الأوعية أو طرق أخرى معروفة في التقنية). ويفضل © أسبوعاً. ويفضل OF أن تعطى جرعة إلى عشر جرعات خلال فترة زمنية تزيد عن أن تعطى + جرعات بفترات زمنية يبلغ كل منها شهر واحد وقد تعطى بعد ذلك لقاحات معززة بشكل دوري. وقد تكون طرق الإعطاء البديلة ملائمة لمرضى بشكل انفرادي. هي مقدار من مركب يستطيع؛ عند إعطائه كما وصف أعلاه؛ تعزيز ADL والجرعة فوق المستوى الرئيسي (أي 966٠ إلى 96٠0 استجابة مناعية مضادة للورم بنسبة لا تقل عن ©
TAY ev المستوى في شخص لا يخضع للمعالجة). ويمكن مراقبة هذه الاستجابة بقياس الأجسام المضادة ضد الورم في مريض أو بالتوليد المعتمد على اللقاح لخلايا مؤثرة حالة للخلايا تستطيع قتل الخلايا الورمية من مريض في أنابيب الاختبار. وينبغي كذلك أن تكون هذه اللقاحات قادرة على إحداث استجابة مناعية تؤدي إلى نتيجة إكلينيكية محسنة (مثل خمود حدة المرض بشكل أكثر تكرارآ بشكل كامل أو جزئي وفترة بقاء بدون مرض أطول وفترة بقاء ٠ على قيد الحياة كلية أطول) في مرضى ملقحين بالمقارنة مع مرضى غير ملقحين. وعموماً بالنسبة لتراكيب صيدلية ولقاحات تشتمل على متعدد ببتيد واحد أو أكثر يتراوح مقدار كل ميكروجرام إلى © مجم. وتتفاوت مقادير ٠٠١ متعدد ببتيد موجود في جرعة من حوالي o إلى حوالي der) حوالي patie الجرعات الملائمة مع حجم المريض ولكنها تتراوح مل. ve وعموماً تزود جرعة مناسبة ونظام معالجة المركب (المركبات) الفعال بمقدار يكفي لتزويد فائدة علاجية و/أو وقائية. ويمكن مراقبة استجابة من هذا القبيل عن طريق إحداث خمود حدة المرض بشكل أكثر تكراراً بشكل كامل أو جزئي أو Jia) نتيجة إكلينيكية محسنة فترة بقاء بدون مرض أطول و/أو فترة بقاء على قيد الحياة كلية أطول) في مرضى معالجين بالمقارنة مع مرضى غير معالجين. وعادةٌ ترتبط الزيادات في الاستجابات المناعية الموجودة ve باستخدام Sale ل 1711 بنتيجة إكلينيكية محسنة. وقد تقيم الاستجابات المناعية هذه Gass معايرات قياسية للتشعب والسمية الخلوية والمعايرات السيتوكينية التي قد تجرى باستخدام عينات يحصل عليها من مريض قبل وبعد المعالجة. وفي أوجه أخرى, تتضمن طرق تثبيط تطور مرض خبيث مقترن بتعبير 1711 إعطاء وكما هو موصوف «WTI يعبر عن APC أو WTI خلايا 1 ذاتية نشطت استجابة لمتعدد ببتيد © و/أو “008 وقد تتشعب كما هو موصوف أعلاه. وقد CDA" هذه T LDA أعلاه. وقد تكون جرعة تتراوح من Bale تعطى خلايا 1 للفرد بمقدار فعال لتثبيط تطور مرض خبيث. وتعطي في الوريد أو داخل التجويف أو في طبقة من TT من خلايا TY 7١ إلى "٠١١ نحو ورم مقطوع. وسيتضح لأولئك الملمين في التقنية أن عدد الخلايا وتواتر الإعطاء يعتمد على استجابة المريض. ve
VAY
Ay تجسيدات معينة؛ يمكن تنبيه خلايا 1 قبل غرس نخاع العظم الذاتي. وقد يجرى هذا التنبيه داخل الجسم الحي أو داخل أنابيب الاختبار. وبالنسبة للتنبيه داخل أنابيب الاختبان قد يتلامس نخاع العظم و/أو الدم المحيطي (أو جزء من نخاع العظم أو الدم المحيطي) المأخوذ من مريض مع متعدد ببتيد 1711 و/أو متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد 1771 ٠ و/أو APC يعبر عن متعدد ببتيد WTI في ظروف ولفترة زمنية كافية لإتاحة تنبيه خلايا 7 كما هو موصوف أعلاه. ومن ثم يمكن إعطاء نخاع العظم و/أو خلايا جذعية من دم محيطي
if خلايا T متخصصة ب 1711 إلى مريض باستخدام تقنيات قياسية. وفي تجسيدات ذات صلة؛ (Say تنبيه خلايا 7 ld ذي صلة أو ليس له صلة قبل غرس نخاع عظم ذو صفة متنحية أو متماثل النسج (ذو صلة أو ليس له صلة). وقد يجبرى هذا التنبيه داخل الجسم الحي أو داخل أنابيب الاختبار. وبالنسبة للتنبيه داخل أنابيب LEY قد يتلامس نخاع العظم و/أو pall المحيطي (أو جزء من نخاع العظم أو الدم المحيطي) مأخوذ من ile ذو صلة أو ليس له صلة مع متعدد ببتيد 1711 و/أو متعدد نوويتيد 1 و/أو APC يعبر عن متعدد ببتيد 1711 في ظروف ولفترة زمنية كافية لإتاحة تتبيه خلايا 7 كما هو موصوف أعلاه. ومن ثم يمكن إعطاء نخاع العظم و/أو خلايا جذعية من دم
محيطي و/أو خلايا 7 متخصصة ب 1711 لمريض بتقنيات قياسية. وفي تجسيدات (Say «sa استخدام خلايا 7 متخصصة ب WIT كما هو موصوف في هذا البيان لإزالة خلايا تعبر عن 1711 من نخاع عظم ذاتي أو دم محيطي أو جزء من نخاع عظم أو دم محيطي (مثل دم محيطي غني ب (PB) CD34" قبل الإعطاء للمريض). ويمكن إجراء هذه الطرق بتلامس نخاع العظم أو PB مع WA 7 من هذا القبيل في ظروف © ولفترة زمنية كافية لإتاحة تقليل عدد الخلايا التي تعبر عن 1771 بنسبة تصل إلى أقل من ٠ ويفضل أقل من 965 والأفضل أقل من 961 من العدد الكلي من WA نخاعية أو لمفية في نخاع العظم أو الدم المحيطي. ويمكن تحديد المدى الذي ينبغي إزالة هذه الخلايا إليه بسهولة بطرق قياسية مثل؛ إجراء تحليل بتفاعل بلمرة أنزيمية متسلسلة نوعي وكمي وتحليل المورفولوجي وتحليل بكيمياء الأنسجة المناعية وتحليل باستخدام جهاز فراز لخلايا متشطة YRAY to (أو جزء منهما) لمريض PB ومن ثم يمكن إعطاء نخاع العظم أو ٠ (FACS) بالتفلور بتقنيات قياسية.
ويقدم الاختراع الراهن كذلك طرق للكشف عن مرض خبيث مقترن بتعبير 77171 ولمراقبة فعالية التمنيع أو علاج هذا المرض. وتعتمد هذه الطرق على الاكتضاف Lay للاختراع الراهن المتمثل في أنه يمكن الكشف عن الاستجابة المناعية المتخصصة ببروتين 1 في مرضى مصابين بهذه الأمراض. ويمكن أن تزود الطرق التي تعزز استجابات
مناعية من هذا القبيل فائدة وقائية أو علاجية. ولتحديد وجود أو عدم وجود مرض خبيث مقترن بتعبير (WT وقد يفحص مريض المعرفة مستوى خلايا 7 المتخصصة ب WT وفي طرق chime تحضن عينة إحيائية تشتمل على خلايا 7 004 و/أو CDS" معزولة من مريض مع متعدد ببتيد WTI و/أو متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد WTT و/أو APC يعبر عن متعدد ببتيد 1711 ويكشضف عن وجود أو عدم وجود تنشيط نوعي لخلايا 7 كما هو موصوف في هذا البيان. وتتضمن عينات إحيائية ملائمة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ خلايا 7 معزولة. فعلى سبيل المثال؛ قد تعزل ا خلايا 1 من مريض بتقنيات روتينية (مثلا عن طريق فرز فيكول/هيباكيو للخلايا اللمفية المأخوذة من دم محيطي بالطرد المركزي متدرج الكثافة). وقد تحضن خلايا 7 في أنابيب الاختبار لمدة يومين إلى 9 أيام (نموذجياً ؛ أيام) عند TV د.م مع متعدد ببتيد 1711 (يتراوح تركيزه مثلاً من YOO ميكروجرام/مل). وقد يكون من المنشود حضن جزء صغير آخر من die خلية 7 في عدم وجود متعدد ببتيد 1711 لتعمل كضابط. وبالنسبة لخلايا7 «CD4" يفضل © الكشف عن التنشيط بتقدير تشعب خلايا 7. وبالنسبة لخلايا 7 *008؛ يفضل a 3S عن التنشيط بتقدير الفعالية الحالية للخلايا. ويدل مستوى تشعب أكبر بضعفين على الأقل و/أو مستوى فعالية حالة للخلايا يكون أكبر ب 9670 على الأقل منه في أشخاص يخلون من المرض على وجود مرض خبيث مقترن بتعبير 1711. وقد يجرى ارتباط بشكل إضافيء باستخدام طرق معروفة Ta في التقنية؛ بين مستوى التشعب و/أو الفعالية الحالة للخلايا
١ لام
والاستجابة المتوقعة للعلاج. وبشكل ald قد يتوقع أن يظهر مرضى يبدون استجابة جسم مضاد و/أو استجابة تشعبية و/أو استجابة حالة للخلايا أعلى استجابة أكبر للعلاج. وفي طرق أخرى؛ تختبر عينة إحيائية مأخوذة من مريض لمعرفة مستوى الجسم المضاد المنخفض ب 17171. وتحضن العينة الإحيائية مع متعدد الببتيد WIT و/أو متعدد ٠ نوويتيد يحمل شفرة متعدد الببتيد WTI و/أو APC يعبر عن 17711 في ظروف ولفترة زمنية كافية لإتاحة تشكل متراكبات مناعية. ومن ثم يكشف عن المتراكبات المناعية المتشكلة بين متعدد الببتيد 1711 والأجسام المضادة في العينة الإحيائية التي ترتبط بمتعدد الببتيد 1771 بشكل متخصص»؛ وقد تكون العينة الإحيائية المستخدمة في هذه الطرق أي عينة مأخوذة من مريض يتوقع أن يحتوي على أجسام مضادة. وتتضمن العينات الإحيائية الملائمة دم وأمصال - ونواتج حبن ونخاع عظم وصبيب جنبي وسائل مخي شوكي. وتحضن العينة الإحيائية مع متعدد ببتيد 1711 في مزيج Jeli في ظروف ولفترة زمنية كافية لإتاحة تشكل متراكبات مناعية بين متعدد الببتيد والأجسام المضادة المتخصصة ب 1711. فعلى سبيل المثال؛ قد تحضن عينة إحيائية ومتعدد ببتيد 1711 عند § د.م لمدة تتراوح من 4 48-7 ساعة. vo وبعد الحضن؛ يختبر مزيج التفاعل لفحص وجود متراكبات مناعية. ويمكن الكشسف عن تشكل متراكبات مناعية بين متعدد الببتيد WTT والأجسام المضادة الموجودة في العينة الإحيائية بتقنيات معروفة مختلفة؛ Jie معايرات إشعاعية مناعية (RIA) ومعايرات اشراب مناعي مرتبط بإنزيم (ELISA) وتكون المعايرات الملائمة معروفة جيدآ في التقنية وموصوفة بشكل موسع في المقالة العلمية والبراءة (مثلاآً كتاب هارلو ولين بعنوان الأجسام © - المضادة: دليل مرشد لإجراءات المختبرات؛ كولد سبرنج هاربرلا بوراتوري» VAAN وتتضمن المعايرات التي قد تستخدم؛على سبيل المثال لا الحصرء تقنية معايرة مناعية لطبقة بين طبقتين لجسم مضاد أحادي النسيلة مزدوجة باسم ديفيد ومن معه (في البراءة الأمريكية رقم ١٠54,7976,1)؛ معايرات طبقة بين طبقتين لجسم مضاد أحادي النسيلة متعدد النسيلة (ينظر ما جاء عن وايد ومن معه في طبعة كيرهام وهنتر في كتاب طرق معايرة ele) ve مناعية؛ ثي و إس ليفينجستون؛ ايدنبيرج» 970١)؛ طريقة Aa وستيرن" باسم جوردن ومن ا ev معه (في البراءة الأمريكية رقم )£07,80,£(¢ الترسيب المناعي لربيطة موسومة (ينظر ما جاء عن براون ومن معه في مجلة الكيمياء الإحيائية؛ مجلد EAAT—£3A Ga (YOO ٠)؛ معايرات اشراب elie مرتبط بإنزيم كما هو موصوف عن راينزوروس على سبيل المثال (في مجلة الكيمياء الإحيائية؛ مجلد (TOV ص81760-8164؛ ¢(VAAY تقنيات ٠ - مناعية خلوية كيميائية تتضمن استخدام الألوان المفلورة (ينظر ما جاء عن بروكس ومن axa في مجلة علم المناعة التجريبي الإكلينيكي؛ مجلد (EVV a FR 980١)؛ ومعادلة الفعالية (ينظر ما جاء عن بوون-بوب ومن معه في مجلة محاضر أعمال أكاديمية العلوم الوطنية الأمريكية؛ AY ala ص 7460-7795 (VAAL وتتضمن المعايرات المناعية الأخرى»؛ على سبيل المثال لا الحصرء تلك المعايرات الموصوفة في البراءات الأمريكية أرقام ٠ اللاتخرلااخرا رادلا دارا 5 401,708,¥ ¥,4Y0, VE وأ ركفا , 297,¥£0,¥
CE واللاارغة TE, VE موسوم أو غير موسوم. وقد Ld WTI ولأغراض الكشف؛ قد يكون متعدد الببتيد غير الموسوم في معايرات تراص أو في توليفة مع مفاعلات WTT يستخدم متعدد الببتيد جلوبيلين مناعي مضاد أو بروتين 6 أو Wie) كشف موسومة ترتبط بالمتراكبات المناعية بروتينه أو لستين وأجسام مضادة ثانوية أو أجزاء منها ترتبط بمولد مضاد قادرة على ve الارتباط بالأجسام المضادة التي ترتبط بشكل متخصص بمتعدد الببتيد 1711). وإذا كان متعدد مقررة معروفة في التقنية de gana فإن المجموعة المقررة قد تكون أي cle gorse 1711 الببتيد تتضمن نظائر مشعة ومجموعات مفلورة ومجموعات متألقة وأنزيمات وبيوتين وجسيمات وفي معايرات معينة؛ يثبت متعدد الببتيد 1711 غير الموسوم على حامل صلب. وقد Ye يكون الحامل الصلب أي مادة معروفة لأولئك الملمين في التقنية والتي يرتبط بها متعدد الببتيد. فعلى سبيل المثال؛ قد يكون الحامل الصلب عين اختبار في لوح معايرة دقيقة أو نيتروسليلوز أو غشاء آخر ملائم. وبدلاً من ذلك؛ قد يكون الحامل الصلب خرزة أو قرص متعدد ستيرين أو Jie مثل الزجاج أو الزجاج الليفي أو عصارة الشجر أو مادة بلاستيكية بصرياً ليفياً Lina مغناطيسياً أو Lapua كلوريد متعدد فينيل. وقد يكون الحامل الصلب كذلك ve ١ لا
Jia تلك الموصوفة في البراءة الأمريكية رقم 0,709,7481. وقد يثبت متعدد الببتيد على الحامل الصلب بتقنيات مختلفة معروفة لأوائك الملمين في التقنية توصف بشكل موسع في البراءة والمقالة العلمية. وفي سياق الاختراع الراهن؛ يشير المصطلح "تثبيت" إلى الاققران غير الإسهامي مثل الإمتزاز والارتباط الإسهامي (والذي قد يكون رابطة مباشرة بين المولد ٠ المضاد والمجموعات الوظيفية على الحامل أو قد يكون رابطة عن طريق عامل ترابط تقاطعي) . ويفضل التثبيت بالامتزاز على عين في لوح معايرة دقيقة أو على غشاء. وفي هذه الحالات؛ يمكن إجراء الامتزاز بتلامس متعدد الببتيد 7711 في محلول منظم ملائم؛ مع الحامل الصلب لفترة زمنية ملائمة. ويختلف زمن التلامس باختلاف درجة الحرارة. ولككة يكون نموذجياً بين نحو ساعة ونحو يوم. وعمومآً؛ يعتبر تلامس عين من لوح معايرة دقيق © بلاستيكي (مثل متعدد ستيرين أو كلوريد متعدد فينيل) مع مقدار من متعدد الببتيد يتراوح من نحو ٠١ نانوجرام إلى نحو ٠١ ميكروجرام ويفضل من نحو ٠٠١ نانوجرام إلى نحو ١ ميكروجرام؛ يكون كاف لتثبيت مقدار مناسب من متعدد الببتيد. وبعد التثبيت؛ تعاق Bale مواقع ارتباط البروتين المتبقي على الحامل. وقد يكون عامل الإعاقة أي عامل إعاقة ملائم معروف لأولئك الملمين في التقنية Jae ألبومين مصل بقري أو توين Yo (علامة تجارية) (يحصل عليه من شركة سيجما كيميكال كو.؛ سانت لوس» ولاية ميسوري) أو مصل من ماعز سوي مثبط بالحرارة (NGS) أو 310170 (محلول منظم من حليب جاف غير دهني يحتوي كذلك على مادة حافظة وأملاح وعامل مضاد لتكون الرغوة). ومن ثم يحضن الحامل مع عينة إحيائية يشتبه بأنها تحتوي على جسم مضاد خاص. ويمكن استخدام العينة بصورة نقية؛ أو في أغلب الأحيان ؛ يمكن أن تخفف عادةً في محلول منظم ©“ -- يحتوي على مقدار ضئيل (يتراوح من 960.1 إلى 965,0 بالوزن) من بروتين مثل BSA أو أو BLOTTO وعمومآً يكون زمن التلامس الملائم (أي زمن الحضن) هو الفترة الزمنية الكافية للكشف عن وجود جسم مضاد يربط بشكل خاص ب WTI داخل عينة تحتوي على الجسم المضاد هذا. ويفضل أن يكون زمن التلامس كاف لتحقيق مستوى من الربط يبلغ نحو 9655 على الأقل من المستوى الناتج عند حدوث اتزان بين جسم مضاد مرتبط وجسم ve مضاد غير مرتبط. وسيدرك أولئك الملمين في التقنية أنه يمكن تحديد الزمن اللازم Gail ا
اتزان بسهولة عن طريق معايرة مستوى الربط الذي يظهر خلال فترة من الزمن. وعند
درجة حرارة الغرفة؛ يكون زمن حضن يبلغ حوالي "٠0 دقيقة Lager GAS ومن ثم يمكن إزالة عينة غير مرتبطة بغسل الحامل الصلب بمحلول منظم ملائم مثل يحتوي على 70001 توين ٠١ (علامة تجارية). ومن ثم يمكن إضافة مفاعل كشف ٠ يرتبط بالمتراكبات المناعية ويشتمل على مجموعة مقررة. ويحضن مفاعل الكشف مع متراكب مناعي لفترة زمنية كافية للكشف عن الجسم المضاد المرتبط. ويمكن تحديد فترة زمنية ملائمة Bale بمعايرة مستوى الربط الذي يظهر خلال فترة من الزمن. ومن ثم يزال مفاعل الكشف غير المرتبط ويكشف عن وجود مفاعل الكشف المرتبط باستخدام المجموعة المقررة. وتعتمد الطريقة المستخدمة للكشف عن المجموعة المقررة على طبيعة المجموعة - المقررة. وبالنسبة للمجموعات المشعة؛ تعتبر طرق عداد الومضان أو طرق التصوير الإشعاعي الذاتي Losec ملائمة. ويمكن استخدام طرق مطيافية للكشف عن الأصباغ ومجموعات متألقة ومجموعات مفلورة. ويمكن الكشف عن البيوتين باستخدام افيدين مقترن بمجموعة مقررة مختلفة de sana Bale) مشعة أو مفلورة أو أنزيم). ويمكن الكششف عن مجموعات مقررة أنزيمية (مثلاً أنزيم بيروكسيداز الفجل الحار وأنزيم بيتا-جلاكتوسيداز
ve وأنزيم فسفاتاز قلوي واكسيداز الجلوكوز) بإضافة مادة أساس (عمومآً لفترة زمنية محددة) ومن ثم إجراء تحليل طيفي أو تحليل AT لمنتجات التفاعل. وبغض النظطر عن الطريقة الخاصة المستخدمة؛ يدل مستوى مفاعل كشف مرتبط أعلى من مستوى مرجعي بضعفين على الأقل (أي المستوى الملاحظ لعينة إحيائية ناتج من شخص يخلو من المرض) على وجود مرض خبيث مقترن مع تعبير 1711.
r وعموماً تتضمن طرق مراقبة فعالية التمنيع أو العلاج مراقبة التغيرات في مستوى الأجسام المضادة أو مستوى T WIA متخصصة ب 1711 في مريض. وقد تشتمل الطرق التي تراقب فيها مستويات الجسم المضاد على الخطوات التالية: )1( حضن عينة إحيائية أولى؛ مأخوذة من مريض قبل العلاج أو إجراء التمنيع؛ مع متعدد ببتيد Cua WTI يجبرى التمنيع في ظروف ولفترة زمنية كافية لإتاحة تشكل متراكبات مناعية؛ (ب) الكشف عن
ve المتراكبات المناعية المتشكلة بين متعدد الببتيد 1771 والأجسام المضادة في العينة الإحيائية
١ لام
التي ترتبط بشكل متخصص بمتعدد الببتيد 1771؛ (ج) إعادة إجراء الخطوتين (أ) و(ب) باستخدام عينة إحيائية ثانية مأخوذة من مريض بعد العلاج أو التمنيع؛ و(د) مقارنة عدد المتراكبات المناعية التي كشف عنها في العينتين الإحيائيتين الأولى والثانية. وبدلً من ذلكء قد يستخدم متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد 1771 APC يعبر عن متعدد ببتيد WT1 ٠ - بدلا من متعدد الببتيد WTI وفي هذه الطرق؛ يكشف عن المتراكبات المناعية بين متعدد ببتيد WTI يحمل شفرته متعدد النوويتيد أو يعبر عنه APC والأجسام المضادة في العينة الإحيائية. وقد تشتمل الطرق التي يراقب Led تشيط خلايا 7 و/أو عدد الأسلاف المتخصصة ب 1 على الخطوات التالية: (أ) حضن عينه إحيائية أولى تشمل خلايا “004 و/أو خلايا Ji) 6087 نخاع العظم أو الدم المحيطي أو جزء منهما) مأخوذ من مريض قبل العلاج أو التمنيع؛ مع متعدد ببتيد 17711 حيث يجرى الحضن في ظروف ولفترة زمنية كافية لإتاحة تنشيط و/أو تشعب و/أو انحلال نوعي لخلايا 7؛ (ب) الكشف عن مقدار تنشيط و/أو تشعب و/أو انحلال خلايا 7؛ (ج) إعادة إجراء الخطوتين )1( و(ب) باستخدام عينة إحيائية ثانية تشتمل على خلايا 004 و/أو خلايا CDE مأخوذة من مريض بعد العلاج أو التمتيع و(د) jee التنشيط و/أو التشعب و/أو الانحلال لخلايا 7 في العينتين الإحيائيتين الأولى Ally وبدلاً من ذلك؛ قد يستخدم متعدد نوويتيد يحمل شفرة متعدد ببتيد 1711 أو APC يعبر عن متعدد afin 1711 بدلا من متعدد الببتيد 1711. وقد تكون العينة الإحيائية المستخدمة في هذه الطرق أي عينة مأخوذة من مريض يتوقع أن يحتوي على أجسام مضادة و/أو خلايا 7 CDA" و/أو Lda 7 0787. وتتضمن © العينات إحيائية الملائمة دم وأمصال ونواتج حبن ونخاع عظم وصبيب جنبي وسائل مخي شوكي. ويمكن أخذ عينة إحيائية أولى قبل بدء العلاج أو التمنيع أو خلال نظام العلاج أو التلقيح. وينبغي أن تأخذ العينة الإحيائية الثانية بكيفية مماثلة؛ ولكن عند زمن بعد علاج أو تمنيع إضافيان. ويمكن أخذ العينة الإحيائية الثانية عند اكتمال؛ أو خلال العلاج أو التمنيع. شريطة أن جزء على الأقل من العلاج أو التمنيع يجرى بين عملية فصل العينتان الإحيائيتان ve الأولى والثانية. لام ١
ويمكن إجراء خطوتا الحضن والكشف للعينتين عمومآً كما هو موصوف أعلاه. في عدد المتراكبات المناعية في العينة الثانية بالنسبة للعينة Lilian) وتعكس الزيادة الواضحة الأولى علاج أو تمنيع ناجح. وتقدم الأمثلة التالية على سبيل التوضيح وليس الحصر. الأمثلة )١( المثال في مرضي مصابين بأورام خبيثة متعلقة بالدم WTI تمييز استجابة مناعية يوضح هذا المثال تمييز استجابة مناعية موجودة في مرضى مصابين بأورام خبيثة متعلقة بالدم.
6 ولتقييم وجود استجابات أجسام مضادة متخصصة ب 1711 موجودة مسبقاآء حللت أمصال مرضى يعانون من CML ALL 3 AML وفقر دم لا تكويني حاد باستخدام تحليل بقعة ويسترن. واختبرت قابلية الأمصال لترسيب 1711 مناعياً من خط الخلايا البشرية المصابة باللوكيميا K562 (مجموعة المزارع النمطية الأمريكية (700م)؛ مدينة ماناساس ولاية فيرجينيا). وفي كل Alla فصلت الرواسب المناعية باستخدام التحليل بالهجرة الكهربائية على
ae هلام ونقلت إلى غشاء وسبرت بالجسم المضد 171180 ضد WTI (شركة سانتاكروز بيوتيكنولوجي إنك؛ مدينة سانتاكروز؛ ولاية كاليفورنيا). وقد ميز تحليل بقعة ويسترن هذا أجسام مضادة متخصصة ب 1711 فعالة في مرضى مصابين بورم متعلق بالدم. وتبين في الشكل [Y] بقعة ويسترن تمثيلية تظهر النتائج لمريض مصاب ب Fay AML بروتين وزنه الجزيئي oY كيلو دالتون في الراسب المناعي المتولد باستخدام أمصال من مرضى من
٠ قبل الجسم المضاد المتخصص ب WTI ونقل البروتين الذي يبلغ وزنه الجزيئي oY كيلو دالتون بنفس الوزن بصفته الضابط الإيجابي.
المثال )١( حث أجسام مضادة متخصصة ب 1711 فئران ممنعة بخطوط LA تعبر عن 17711 يوضح هذا المثال استخدام WIA تعبر عن WTI لحث استجابة جسم مضاد متخصص ve 1711 في الجسم الحي. ا ov وقد دل الكشف عن الأجسام المضادة ل 17171 الموجودة في مرضى مصابين لاستثارة المناعة WTI بشكل قوي على أنه من الممكن التمنيع ضد بروتين Lada باللوكيميا عن طريق التلقيح؛ حقنت WTI إذا كان من الممكن توليد مناعة ضد Lad ضد 1711. ولاختبار .36 من المصدر WTI ورمية موجبة LDA وهو عبارة عن خط (TRAMP-C ب of all تحت الجلد TRAMP-C من خلايا 4X0 باستخدام 36 (Ji وبعبارة مختصرة؛ منعت ذكور ٠+ من الخلايا خلال فترات زمنية بلغت ثلاثة أسابيع. وبعد '٠١*© وعززت مرتين باستخدام ثلاثة أسابيع من التمنيع النهائي» حصل على أمصال وحضرت معلقات خلايا مفردة من
VO مع بيتا-“-مركبتواثانول تركيزه (GIBCO (من شركة RPMI 1640 طحالات في وسط ملي جزيئي ٠١ ميكرو جزيئي و١٠7٠ وحدة من بنسيلين لكل مل وش-جلوتامين تركيزه .70٠١ ومصل بقري جنيني تركيزه في WTI كانت استجابة الجسم المضاد المتخنصص ب «TRAMP-C وبعد التمنيع ب وتبين هذه النتائج [VY] الحيوانات الممنعة قابلة للكشف. وتبين بقعة ويسترن تمثيلية في الشكل
WT قد تستثير استجابة مناعية ضد بروتين WTI أن التمنيعم ضد بروتين )7( المثال 15711 وأجسام مضادة في فئران ممنعة ببتيدات Th حث استجابات vo لاستثارة استجابة مناعية WTI يوضح هذا المثال القدرة على التمنيع باستخدام ببتيدات .1711 متخصصة ب لبرنامج Lady وخلايا 7 المتشعبة Ab وميزت الببتيدات الملائمة لاستثارة استجابات
Vom مجلد 7: ص (EMBO (ينظر ما جاء عن روثارد وتيلور في مجلة 65
VEO وما جاء عن ديفين ومن معه في مجلة علم المناعة الجزيئي؛ مجلد '؟: ص ؛)١468( © -Th الذي يبحث عن محفزات ببتيدية تمتلك القدرة على استثارة استجابات »))٠995( veo وتتبعت سياقاتها. )١( وأجري تخليق الببتيدات المبينة في الجدول
Yo
YIAY oy (1) الجدول 17711 ببتيدات RDLNALLPAVSSLGGGG p6-22 : ii لسياق 11711 بشري (VF (سياق تمييز رقم: )١ (سياقات تمييز رقم:
PSQASSGQARMFPNAPYLPSCLE p117-139 إنسان/ قار: (F و fall (سياقا تمييز
GATLKGMAAGSSSSVKWTE p244-262 : J لسياق 157711 بشري (Vf (سياق تمييز رقم:
GATLKGVAAGSSSSVKWTE p244-262 إنسان: (2 (سياق تمييز رقم:
RIHTHGVFRGIQDVR p287-301 إنسان/فأر: و16) ١ (سياقا تمييز أرقام:
VRRVSGVAPTLVRS p299-313 : لسياق 15711 بشري (OY (سياق تمييز رقم:
CQKKFARSDELVRHH p421-435 إنسان/فار: )٠١و ٠4 (سياقا تمييز أرقام: وللتمنيع؛ جمعت الببتيدات في مجموعات كما يلي: ٠ مجموعة أ: p6-22 بشري: 4 مجم من ١ مل ٠١( ميكرولتر = ٠٠١ ميكروجرام) 0117-9 بشري /فأري: 1,3 مجم في ١ مل VE) ميكرولتر- ٠٠١ ميكروجرام) VAY ot ميكروجرام) ٠٠١ = al 0a YY) مل ١ بشري: £7 مجم في p244-262
Voom ميكروتر VE) مل ١ مجم في ١,7 بشري/فأري: p287-301 مجموعة ب: ميكروجرام) ميكروجرام) ٠٠١< مل )10 ميكرولتر ١ فأري: 1:7 مجم في 0299-3 ٠٠١ ميك رولتر- Ve) مل ١ مجم في YoY 4215م بشري/فأري: o ميكروجرام) CFA/IFA + (FBL fin مجموعة ضابطة: (١٠٠ميكروجرام من
CFA/IFA +(CD45 ميكروجرام من ببتيد ٠٠١( مجموعة ضابطة: 17711 وكانت المجموعة أ تحتوي على ببتيدات توجد ضمن الجزء الأميني الطرفي ل وكانت المجموعة ب تحتوي على ببتيدات توجد ضمن الطرف الكربوكسي؛ )١ (خرجون © الذي يحتوي على أربع مناطق خارصينية على شكل إصبع ذات سياق مناظر لبروتينات ربط والمنطقة oY و299-313م من الخرجون p287-301 دنا أخرى. وفي المجموعة ب؛ اشتقت واشتق 421-435م من الخرجون (١٠)؛ المنطقة الخارصينية )١( الخارصينية أصبعية الشكل .)4( إصبعية الشكل ومنعت الفئران 36 باستخدام مجموعة من ببتيدات 1711 أو باستخدام ببتيد ضابط. vo مل من ماء معقم للحقن؛ ومنعت فئران 36 ثلاث مرات على ١ وأذيبت الببتيدات في
CFA/IFA المساعدة المستخدمة عبارة عن of gall فترات زمنية بلغت ثلاثة أسابيع. وكانت بالكيفية WTI ومونتينيد. ومن ثم حدد وجود أجسام مضادة متخصصة ب GM-CSF و(7) وقدرت استجابات خلايا 7 المتشعبة باستخدام معايرة دمج )١( الموصوفة في المثالين ثيميدين قياسية؛ حيث زرعت الخلايا في وجود مولد مضاد وقدر التشعب عن طريق قياس © النشاط الإشعاعي المدمج (ينظر ما جاء عن تشين ومن معه في مجلة أبحاث السرطان؛ مجلد وبصفة خاصة؛ زرعت الخلايا اللمفاوية في ألواح بها (1998) ٠١70-٠١50 ص 0d من خلايا طحال متماثلة جينياً معالجبة TV eX 8 خلية لكل عين مع TY XY عين بتركيز 7 راد) والببتيد المشار إليه. Fee) بالأشعة YAY
وأثار تمنيع الفثران باستخدام مجموعة من ببتيدات رمز إليها بالمجموعة أ استجابة جسم مضاد ضد 7711 (ينظر الشكل [4]). ولم يكشف عن A أجسام مضادة بعد التمنيع باللقاح co وهذا يتوافق مع الافتقار إلى استجابة الخلايا 7 المساعدة في التمنيع باستخدام اللقاح ب؛ وأثار 117-139م استجابات الخلايا 7 المتشعبة (ينظر الأشسكال من [5أ] إلى ٠ [دج]) . وقد تفاوتت معاملات التنبيه (ST) بين A و77. وقد تبين أن ببتيدات أخرى كذلك p6-22) و299-313م) تستثير استجابات خلايا 7 متشعبة. وقد أدى التمنيع باستخدام 86-22 إلى معامل تنبيه (SI) مقداره 7,7 وأدى إلى التمنيع باستخدام p299-313 إلى معامل تنبيه (ST) مقداره FF وقد تضمنت الضوابط الإيجابية T LOA منبهة ب ConA بالإضافة إلى خلايا T منبهة بمولدات مضاد معروفة؛ CD45 Jie و1781 وخطوط خلايا T متباينة الجينات (ينظر ما © جاء عن ديبرويجن من معه في مجلة علم المناعة الأوروبية؛ مجلد :7١ ص “YAY ٠٠ح .))٠99( ويبين الشكلان [IN] و["ب] الاستجابة المتشعبة الملاحظة لكل من الببتيدات الثلاث في التمنيع بلقاح أ (ينظر الشكل [١ا]) ولقاح ب (ينظر الشكل [7ب]). وأثار اللقاح أ استجابات الخلايا 7 المتشعبة لببتيدات التمنيع p6-22 و0117-139؛ مع معاملات تنبيه (ST) تتفاوت بين ؟ Ay vo (خطوط مصمتة). ولم يكشف عن أي استجابة خلايا 7 متشعبة ل p244-262 (ينظر الشكل [7أ]). وأجريت تنبيهات لاحقة في أنابيب الاختبار في صورة عمليات تنبيه ب ببتيد مفردة باستخدام .p117-139 5 p6-22 وقد أدى تتبيه خط خلايا 7 متخصصة بلقاح أ باستخدام 1179م إلى التشعب بالنسبة إلى p117-139 مع عدم استجابة ل 06-22 (ينظر الشكل IV] © وكانت النسائل المشتقة من الخط متخصصة ب p117-139 (ينظر الشكل [لاب]). وعلى النقيض من ذلك؛ أدى تنبيه خط خلايا 7 المتخصصة باللقاح أ باستخدام p6-22 إلى التفعب بالنسبة إلى 06-22 مع عدم استجابة ل 117-139 (ينظر الشكل [/اج]). وكانت التسائل المشتقة من الخط متخصصة ب 06-22 (ينظر الشكل [av] وتبين هذه النتائج أن التلقيح باستخدام ببتيدات 1771 قد يستثير استجابات الأجسام Yo المضادة ضد بروتين 1711 واستجابات الخلايا 7 المتشعبة لببتيدات التمنيع. YAY
المثال (4) حث استجابات CTL في of J ممنعة باستخدام ببتيدات 17711 يوضح هذا المثال قدرة ببتيدات 1711 على استثارة مناعة 011. وميزت ببتيدات (9-mers) مع محفزات ملائمة للارتباط مع MHC من النوع ١
٠ باستخدام تحليل تنبؤ ارتباط الببتيدات ب ببتيد Gy HLA ل BIMAS (ينظر ما ela عن باركير ومن معه؛ في مجلة ale المناعة؛ مجلد VOY ص .))١994( OTF وتبين الببتيدات المميزة في تحاليل من هذا القبيل في الجدول 44-7. وفي كل جدول من هذه الجدوال؛ تعكس نقاط التسجيل ألفة الارتباط النظرية (نصف الوقت للتحلل) للببتيد بالجزيء MHC المذكور.
١ وتبين كذلك الببتيدات المميزة باستخدام البرنامج Tsites (ينظر ما ela عن روثبارد وتيلور في مجلة (EMBO مجلد :١ ص ٠٠١-47 (9448١)؛ وما جاء عن ديفين ومن معه في مجلة علم المناعة الجزيئي؛ مجلد FY ص 100-120 )1997( الذي يبحث عن محفزات ببتيدية لها قدرة على استثارة استجابات Th في الشكلين [A] [IA] والجدول 40 .
ل ov (Y) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gis HLA نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA Al البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الجزة EV رقم: Jud سياق ااا AY سياق تمييز رقم: ا VE سياق تمييز رقم:
I
VIY سياق تمييز رقم: a. ٠١١ سياق تمييز رقم:
YEE سياق تمييز رقم: 7 57 سياق تمييز رقم: 77١ سياق تمييز رقم: ٠76 سياق تمييز رقم: ٠74 سياق تمييز رقم:
VEY سياق تمييز رقم: £8 tad) سياق تمييز
EER لي VV سياق تمييز رقم: ال١ سياق تمييز رقم:
VAY سياق تمييز رقم: 7١١7 سياق تمييز رقم:
YO سياق تمييز رقم:
VAY سياق تمييز رقم:
YVY سياق تمييز رقم: بسي | ا ٠٠١ سياق تمييز رقم:
YAY oA (¥) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنيؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA A 0201 البشرية ب 1 الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الجزة YAY, ATA RMFPNAPYL 17 ١
VAG سياق تمييز رقم: 7م17 SLGEQQYSV YAY
YVE سياق تمييز رقم: م1 ALLPAVPSL ٠١
TE سياق تمييز رقم: ٠46 NLGATLKGV yey 0
VER سياق تمييز رقم:
TAY. NLYQMTSQL YYo om tL 81/8 GVFRGIQDV Yay 1
A
YY, ot QQYSVPPPV 51 ل ١7١ سياق تمييز رقم: 17,7 ILCGAQYRI YA. A ١١76 سياق تمييز رقم: ٠مم CMTWNQMNL Yvo 4 £9 سياق تمييز رقم: 74 NMTKLQLAL £4) ١ ١69 سياق تمييز رقم: 1,444 DLNALLPAV ل ١١ ese, اا “الاقم YQMTSQLEC YYV VY en LL
IY NQMNLGATL 9 Vy
Vol سياق تمييز رقم: ملا TLVRSASET 84 Ve ess 7 ل KTSEKPFSC 8 Yo ٠4 سياق تمييز رقم: ل LQMHSRKHT ve. 5 ١74 سياق تمييز رقم:
VTA سياق تمييز رقم:
Yo سياق تمبيز رقم: ١4١ رقم: add سياق 14 سياق تمييز رقم:
VTAY of (8) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS 3G, HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA A 0205 البشرية ب 1 الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الجزدٌ TE سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم:
YAO سياق تمييز رقم:
VEY تمبيز رقم: Sh
Ce الك ال ل ١5١ سياق تمييز رقم: 140 سياق تمييز رقم:
YER أسياق تمييز رقم: £4 سياق تمبيز رقم: ١١6 سياق تمييز رقم: ١77١ سياق تمييز رقم:
VTA أسياق تمبيز رقم:
VET أسياق تمييز رقم: 7250١ سياق تمييز رقم: 718 سياق تمييز رقم:
YVO سياق تمييز رقم: ١١6 سياق تمييز رقم: 19 سياق تمييز رقم: 777 سياق تمييز رقم: “١ أسياق تمييز رقم:
YYO تمسر ؛ قم: [re
YAY
الجدول )0( نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب HLA A24 بشري لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الحا سياق judd رقم: ١96 سياق تمييز رقم: ١94 سياق 2 ييز 1.3 00 سياق تمييز رقم: ١858 ا الس ااا ا سياق تمييز رقم: EY سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم: )10 سياق تمييز Ye: سياق تمييز رقم: VEE سياق تمييز رقم: +١ سياق تمبيز رقم: ١957 أسباق تمبيز رقم: 1١ سياق تمييز رقم: 54 ا مسقي oo سياق تمييز رقم: TY اي | سام ا اا ا سياق ud رقم: VO اسيم سبد aE سياق تمييز ١76 : i, سياق تمبيز TY: سباق ١4 : wd سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: £9
YAY
WN
(1) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gi, HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA A3 البشرية ب 1 التسجيل (حساب نصف الوقت lily الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق
YEA سياق تمييز رقم:
VIA سياق تمييز رقم: $A سياق تمييز رقم:
YAO سياق تمييز رقم: بلي سا اا ا 7 سياق تمييز رقم:
YE أسياق تمييز رقم: £Y سياق تمييز رقم:
VEY سياق تمييز رقم:
TV أسياق تمييز رقم: ١١7 سياق تمييز رقم:
YYA تمييز رقم: (dhs £9 أسياق تمييز رقم: ١54 تمييز رقم: Bl 744 رقم: ud She
YVE سياق تمييز رقم:
A سياق تمييز رقم:
YoY رقم: Sad سياق 718 أسياق تمييز رقم:
VAY سياق تمييز رقم: ٠٠١ تمييز رقم: Gh ااا
الجدول (V) نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب BIMAS Gi HLA لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب HLA A68.1 بشري لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الجزد سياق تمييز رقم: 44 |e سياق تمييز رقم: VYA سياق تمييز رقم: 1٠١ سياق تمييز رقم: ٠5١ اا تس oe سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: AY eee سياق تمييز رقم: TYY سياق Sud رقم: 7+ سياق تمييز رقم: YN سياق تمييز رقم: ١١١ سياق تمييز رقم: © سياق تمييز رقم: ٠١٠ سياق تمييز رقم: £4 سياق تمييز رقم: VO سياق تمييز رقم: ٠57 سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: YA سياق تمييز رقم: Vet ET سياق تمييز رقم: EY VAY
17> الجدول (A) نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب Gi HLA ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 1101 HLA A بشري لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الح سياق تمييز رقم: YYA سياق تمييز رقم: 776 سياق تمييز رقم: VEA سياق تمبيز )3 ١: لب سياق تمييز رقم: ٠١4 سياق تمبيز رقم: Av سياق تمييز رقم: ١١778 [ae سياق تمييز رقم: VIA سياق تمييز رقم: YAY سياق تمييز رقم: AE سياق تمييز : YEY سياق تمييز رقم: YA سياق تمبيز YoY: سياق تمييز 7١١: سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم: EY سياق تمييز رقم: VO سياق تمبيز :1 سياق تمييز : ١6٠ سياق تمييز you: oe ye. YIAY
الجدول )4( نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 3101 HLA A شري الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق سياق تمييز رقم: YYA سياق تمييز رقم: VAY سياق تمييز رقم: 697 سياق تمبيز رقم: YA اد | لم ااا ا سياق تمبيز رقم: To سياق تمبيز عم سياق تمييز رقم: YYA أسياق تمييز رقم: 4 سياق تمبيز رقم: YU سياق ud رقم: 100 سياق تمييز رقم: VEA سياق Yo : urd سياق تمبيز رقم: YY سياق تمييز رقم: ١18 سياق تمييز رقم: ١١7 سياق تمييز رقم: Ved سياق تمييز رقم: Av سياق تمبيز Yay: سياق تمييز رقم: VIA سياق تمييز رقم: YY لاا
أ“ الجدول )٠١( نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 3302 HLA A بشري لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الجزدٌ سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: 77 سياق تمييز رقم: AY سياق تمييز رقم: LY ا لضفم ا ااا سياق تمييز رقم: Te سياق تمييز رقم: YAY سياق تمبيز YYY: سياق تمييز رقم: Vo سياق تمبيز رقم: VAY سياق تمييز رقم: YYA سياق تمييز رقم: YAY سياق تمبيز Af: سياق تمييز رقم: YA سياق تمبيز tf: سياق تمييز رقم: +6١ سياق تمييز رقم: YY سياق تمييز رقم: IV سياق تمييز رقم: 1٠54 سياق تمييز رقم: YY سياق تمييز رقم: 767 لاا ١
الجدول )١١( نتائج تحليل 5:5 ارتباط afi ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 814 HLA بشري لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 86 سياق Sud رقم: YAY سياق تمييز رقم: ١٠١١7 سياق تمييز رقم: ١١77 سياق تمييز رقم: YAY ااا سام ل ااا سياق تمبيز رقم: ١١77 سياق تمييز a: سياق تمييز رقم: ؟ سياق تمبيز :59 سياق تمييز رقم: ١84 ا | سه ل" ااا سياق تمييز رقم: YAO EER ب اا سياق تمبيز رقم: ١١7١ ee سياق Sud رقم: VEY سياق Jud : 117 سياق تمييز رقم: oY سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: TA سياق تمييز رقم: )10 سياق YoY : Jud سياق تمبيز ١٠٠: سياق تمبيز لم1 و
لاي الجدول (LY) نتائج تحليل تنبو ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب srw HLA B40 الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب تصف الوقت Pla جزيء يحتوي على هذا السياق eee | سياق judd رقم: Yo سياق تمييز رقم: OF سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم: ٠١68 ov Eee [7 سياق تمييز رقم: ١١ سياق تمييز رقم: 7١ سياق تمييز رقم: 41 ليها سام ا ااا اا سياق تمييز رقم: ١77 سياق تمييز رقم: 10 سياق تمييز رقم: Yel سياق ud رقم: 77١1 سياق تمييز رقم: 84 سياق تمييز رقم: ١١ سياق تمبيز رقم: ؛ ٠٠ سياق تمييز رقم: 77١ سياق تمبيز :7 سياق تمييز رقم: 19 سياق تمييز رقم: 87 سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم: ١١8 YAY
TA
(17) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gig HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA 1360 البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 86 سياق تمبيز رقم: ٠١ سياق تمييز رقم: ٠.03 سياق تمييز رقم: OF سياق تمييز رقم: ١١ ااا ل ل سياق تمييز رقم: 704 سياق تمييز رقم: OF سياق تمبيز رقم: AT سياق تمييز رقم: YoA سياق تمييز رقم: 549 Shu تمييز رقم: ٠١7 سياق تمييز رقم: ١5١ سياق تمبيز Ae tal) سياق تمبيز رقم: YEE سياق تمييز رقم: 10 ان ا ل ل ل أسياق تمييز رقم: ٠١7
IE RY ل I NA 1١ سياق تمييز رقم: ١٠54 سياق تمييز رقم: 7١ : ad سياق ١؟؛ سياق تمييز رقم:
Yor سياق تمييز رقم: ©
YAY
الجدول )¢ 1( نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ay ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب HLAB61 بشري لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق yall 5 سياق تمييز رقم: YA سياق تمييز رقم: OF سياق تمييز رقم: VUE سياق تمبيز رقم: Yo 7 ا أ ا ااا ا سياق تمييز رقم: ١١ ايه سه ا ااا ا سياق تمييز رقم: ١77 سياق تمبيز رقم: 71269 سياق تمييز رقم: 77١ سياق تمييز رقم: 770 سياق تمييز رقم: ١79 سياق تمييز رقم: You سياق تمييز رقم: YY سياق تمييز رقم: YAY Gud Gh رقم: ٠04 سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز AA: سياق تمييز :7 أسياق تمييز رقم: VAT سياق تمييز رقم: 84 سياق تمييز رقم: ١71 YAY
الجدول (Yo) نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقآا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 1362 HLA بشري لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الحا د سياق تمييز رقم: YOu سياق تمييز رقم: 7١7 سياق تمييز رقم: ٠٠١ أسياق تمييز رقم: 448 بل بال سه | ااا اا سياق تمييز رقم: 1١٠ سياق judd رقم: YO) سياق تمييز رقم: WY سياق تمييز رقم: 445 سياق تمييز رقم: VAY سياق تمييز رقم: VE سياق تمبيز رقم: YOu سياق تمييز 7١6 fab سياق ud رقم: TA سياق تمييز رقم: YEE اا ا ل سياق judd رقم: 774 سياق تمييز رقم: VET سياق تمييز رقم: AO سياق تمبيز oA: سياق Sud رقم: AA سياق تمييز رقم: ١١6 لاا
الا الجدول )01( نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 37 HLA بشري الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق سياق تمييز رقم: 08 سياق تمييز رقم: TY سياق تمييز رقم: ١55 سياق تمييز رقم: AT ابا سا ا اا اا Bl تمييز رقم: ١٠١ سياق تمييز رقم: VEE أسياق تمييز رقم: Yi اي ا ب ا اا ااا Bl تمييز رقم: NY هايا سي ا ااا ا سياق تمبيز رقم: ٠٠١ سياق تمبيز رقم: YEY ha تمييز رقم: VE سياق ١ : Jaa سياق تمييز رقم: TY اب ل لام ا ااا اا سياق تمييز رقم: oF ا يي oe سياق تمييز رقم: 1٠١ سياق تمييز رقم: £9 أسياق تمييز رقم: YER سنن لسلس اس ا ل ل سياق YAO Jud أسياق تمييز رقم: VEY أسياق تمييز رقم: YY YAY
YY
( VY ) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA 38 البشرية ب 21 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الحا 0 سياق تمييز رقم: ا mT 17 سياق تمييز رقم:
VY سياق تمييز رقم: اا pees 7 09 : سياق تمييز اا ee
YoY سياق تمييز رقم:
YEE سياق تمييز رقم: تمبيز رقم: م Sl
AT: سياق تمييز
IY سياق تمييز رقم:
Yoo سياق تمييز رقم: ee م 7٠9 سياق تمييز رقم: ل ا سم ا بيب
VEY : سياق تمييز ان ا ااا TT TT سياق تمييز ب .ا
I ا سم ا
VE سياق تمييز رقم: ا سم ا ااا 1 ١ . 3 يبز al سياق eT] ٠١١ : i) asad سياق ١ 8 سياق تمييز رقم: ١١١ تمييز رقم: hua ١١ : سياق تمييز ٠7 : سياق تمييز °
YAY
لا الجدول (VA) نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات WTL البشرية ب 2702 HLA B بشري بدء قائمة بشقات سياق جزدٌ بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت الحا الي ا سه ا اا أسياق تمييز رقم: ١١7١7 أسياق تمييز رقم: VAY سياق تمييز رقم: YOY ١ | 7 | صاش ve سياق تمييز رقم: TA TERE, |7707 اسياق تمييز رقم: ١448 Gl تمييز رقم: TV سياق تمبيز رقم: ١84 سياق Sud رقم: WY سياق تمبيز YAO : iy سياق تمييز رقم: TA سياق تمييز رقم: Vor سياق ١٠ : Jud سياق تمبيز رقم: ١١77 سياق تمبيز Yoo سياق تمييز رقم: 50 سياق Sud رقم: WY سياق تمييز رقم: ٠50 سباق تمبيز oy: سياق تمبيز رقم: 99 سياق تمييز Voy: لا ١ ve (09) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS HLA نتائج تحليل توقع ) بط ببتيد بشري HLA 13 2705 البشر ية ب 1 بدء قائمة بشقات سياق جزدٌ بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت ١ لذ ١7١7 سياق تمييز رقم:
VAY سياق تمييز رقم: + سياق تمييز رقم: ve ا بس ١7 تمييز رقم: Bl ا سس ا اب
YOY سياق تمييز رقم:
YA سياق تمييز رقم:
AY سياق تمبيز رقم:
VEY رقم: Sud سياق 1: i, سياق 3 ييز
VAA رقم: ud أسياق VAS سياق تمييز رقم: ١١7 سياق تمييز رقم:
YAS سياق تمبيز رقم:
Ae سيد FV سياق تمييز رقم: ١7١ سياق تمييز رقم: ٠١1 سياق تمييز رقم: ٠4 سياق تمييز رقم:
Av: سياق تمييز ١٠١ سياق تمييز رقم: ١77 سياق تمييز رقم: و
Vo )٠١( الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS Gi, HLA نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA B 3501 البشرية ب 1 موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي [JN التسجيل (حساب نصف الوقت لاتحلال جزيء Sl يحتوي على هذا السياق الجزئي)
TPILCGAQY YYA ١ )77١7 (سياق تمييز رقم:
QPAIRNQGY YE) Y )١7١ (سياق تمييز رقم:
TPYSSDNLY 171 7 (YF) (سياق تمييز رقم:
YPGCNKRYF YY ¢
Yo, een (Yor (سياق تمييز رقم:
TPSHHAAQF yar
Yo,ene (YYA (سياق تمييز رقم:
DPMGQQGSL YA. 1
Yo ene (09 (سياق تمييز رقم:
YSSDNLYQM 77١ 7 ك١ مج (Yor (سياق تمييز رقم:
LPVSGAAQW 7 A
Yo, one (VFA (سياق تمييز رقم:
HSFKHEDPM VV q
Yoon (VY (سياق تمييز رقم:
Nees EPHEEQCLS AY Ye
TA سياق تمييز رقم:
Tees QALLLRTPY Yiy ١١ ٠0١ سياق تمييز رقم: eee QASSGQARM 14 VY ١١١ سياق تمييز رقم: اح DVRDLNALL ¢ VY 17 رقم: ud سياق م FAPPGASAY V¢ سياق تمبيز :علا ل £0 سياق تمييز رقم:
DSCTGSQAL Y.v 5 ١ سياق تمييز رقم:
VPGVAPTLV Y.v VY
VEY سياق تمييز رقم: م ETSEKRPFM 1 م VY: سياق تمبيز م VTFDGTPSY YoY 119
YEE سياق تمييز رقم:
KPFSCRWPS ل Y.
YYY سياق تمبيز رقم:
YAY
الجدول (Y)) نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 3705 HLA B بشري لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق Jl سياق تمييز رقم: ٠٠7 [TT ] اس سياق تمييز رقم: Yof سياق تمييز رقم: Vo سياق تمييز رقم: VUE ل سياق Sud رقم: ٠١7 ا ا سيم اال سياق تمييز رقم: 6+ eT سياق تمييز رقم: ٠١١ ا ee سياق تمييز رقم: TY شي ا ااا سياق تمييز رقم: OF سياق تمييز رقم: We سياق تمييز ٠١٠ tad) اي ا ل ا ااا Sud (Gh رقم: TE سياق تمييز رقم: 77١ سياق تمييز رقم: ١797 سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم: YY سياق تمييز رقم: OF سياق تمييز رقم: Yo سياق تمييز رقم: AY سياق تمييز رقم: ١56 اا vv (YY) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA B 3801 البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 7) سياق تمييز رقم: YEY سياق تمييز رقم: ٠١78
VAY تمييز رقم: Bla ese 08 سياق تمييز رقم: ااا اسه اس ال ل ل ا سياق تمييز رقم: ٠8١8 سياق تمييز رقم: YAY سياق تمييز رقم: £0
OV رقم: ud سياق سياق تمييز رقم: 14 سياق تمييز رقم: 140 أسياق تمييز رقم: VAT
You تمييز رقم: law سياق تمبيز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم: YYA سياق تمييز رقم: £2 سياق تمييز رقم: YE سياق تمبيز ١7١٠ ١١: ju سياق سياق تمبيز Ye: سياق تمييز رقم: VEY ااا
VA
(YY) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA B 3901 البشرية ب 1
VEY سياق تمييز رقم: ١١١7 اسياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمبيز قم:
VAY رقم: Sud سياق ل YAY سياق تمييز رقم:
YE سياق تمييز رقم:
YY: سياق تمبيز سياق تمبيز : م8
OY سياق تمييز رقم: 10) أسياق تمييز رقم:
YYY سياق تمييز رقم:
YAS سياق تمييز رقم:
VEY سياق تمييز رقم: 08 سياق تمييز رقم:
Eee ا ١١١7 سياق تمييز رقم:
Ee
VAA أسياق تمييز رقم:
VY سياق تمييز رقم: ٠ : سياق تمبيز ٠١١7 سياق تمييز رقم: 1١ سياق تمييز رقم:
TAY v4 (Y€) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنبو ارتباط ببتيد ب بشري HLA B 3902 البشرية ب 1 نصف الوقت lua) البدء قائمة بشقات سياق جزدٌ بيانات التسجيل
Ti) سياق تمييز رقم: ١59١ سياق تمييز رقم: YAY سياق تمييز : ١77 اا بأ ا ااا سياق Sud رقم: YY ال [ee سياق تمييز رقم: ١5١ سياق تمييز رقم: VEE سياق تمييز رقم: VEY سياق تمبيز رقم: AT سياق تمييز : 4 سياق تمبيز : ١95 سياق تمييز رقم: YAO ١٠94 رقم: judd سياق oy : jad سياق سياق تمييز رقم: YYY سياق تمييز رقم: 09
VEY رقم: Sud سياق سياق تمييز رقم: 71١ سياق ٠١١ : Jud سياق تمبيز a. سياق تمييز Ye:
YAY
اح الجدول ) Yo ( نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات WTL 3,50 ب 4403 111.813 بشري . الح + سباق ته L زْ قم: ٠١9 سياق تمييز رقم: AY سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز )3 YoY: eee سياق تمبيز : oy judd Sl رقم: 77١7 سياق pad ز رقم: ١٠١7٠١ سياق تمييز رقم: YE سياق تمييز رقم: ٠6١ سياق Sud رقم: ٠١ سياق تمييز رقم: ٠١ سياق تمييز رقم: YEE ا سا ا اا ا سياق ual :1 سياق تمبيز رقم: ٠ سياق تمبيز رقم: YY) سياق Sud رقم: 10 سياق تمييز رقم: YY سياق YY: Jad سياق تمييز رقم: ٠٠١6 سياق تمييز رقم: ١763 VAY
ل الجدول (Y1) نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 5101 HLA B بشري
سياق تمييز رقم: 747 سياق تمييز رقم: 04 أسياق تمييز رقم: YY
ا بس ا ااا ا سياق تمبيز رقم: VEE
ا لس ا ااا ا سياق تمييز رقم: AT سياق تمييز رقم: AY
اا سي ا اا أسياق ud رقم: ١6١7 سياق Sud رقم: 7١١ (hu تمييز رقم: IVE سياق تمييز رقم: ١74 سياق تمييز رقم: VO سياق تمييز رقم: YE سياق تمييز رقم: TA سياق تمييز رقم: AN سياق تمييز رقم: ١لا سياق تمييز رقم: YYV سياق تمييز رقم: ١١7 سياق تمييز رقم: 73١ سياق تمبيز رقم: Ya سياق تمييز رقم: YY
لا
AY
(YY) الجدول lady لارتباط BIMAS ل Gig HLA نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA B 5102 البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق لد IVA تمييز رقم: (Bl
YEY اسياق تمييز رقم: 59 رقم: Jud سياق 773 تمييز رقم: She ا AT سياق تمييز رقم: بال سيق اا ا
VEE سياق تمييز رقم: 97 رقم: jue) أسياق YAY سياق تمييز رقم:
VOV سياق تمييز رقم: ١6١ سياق تمييز رقم: 156 تمييز رقم: Bl
YYW سياق تمييز رقم:
IVE سياق تمييز رقم:
EY سياق تمييز رقم: 77١ سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم:
YAA سياق تمييز رقم:
YET تمييز رقم: (Bl
YYo : سياق تمبيز ١١7 سياق تمييز رقم: ؛
YAY
AY
(YA) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA B 5201 البشرية ب 1 لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الج د ١١7١ تمييز رقم: (dhe
TV سياق تمييز رقم:
YY سياق تمييز رقم: بايا سه ال ب ب سياق تمييز رقم: VEY eRe 14 سياق تمييز رقم: ١١796 سياق تمبيز رقم: 19 سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمبيز رقم: 7١١ سياق تمييز رقم: pee | سياق تمييز رقم: Yor با بم ا ااا ا سياق تمييز cad 17 اميس eRe Te سياق تمبيز ٠١١٠: سياق تمبيز : ov سياق تمييز رقم: ؛ ٠٠ سياق تمييز رقم: YOY سياق تمييز رقم: YYO سياق تمييز رقم: 777 سياق ف إِ 3 ١ قم: YOu سياق تمييز OA: سياق تمييز رقم: YY YAY
At (Y3) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA B 5801 البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الجزدٌ سياق تمبيز ف سياق تمبيز رقم: AO سياق تمييز رقم: © سياق تمييز رقم: 75 ل سياق ad :7 سياق تمييز رقم: ١57 سياق تمييز رقم: ١١٠ سياق ud رقم: ١945 سياق تمييز رقم: YEE با ا سم ا IE سياق تمييز رقم: VE سياق تمييز رقم: ٠٠١ سياق تمييز رقم: ١١١ سياق تمبيز YY: سياق تمييز رقم: ٠١١ اي ا لام | الم سياق تمييز رقم: ٠٠١ سياق تمييز رقم: YOY سياق تمييز رقم: YYA سياق تمبيز NY: سياق تمبيز iV: سياق تمييز رقم: AY
YAY
Ao (Yr) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقآا ل HLA نتائج تحليل تنب ارتباط ببتيد ب بشري HLA CW 0301 البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الجزدٌ
سياق تمييز رقم: VE سياق تمييز رقم: ١7١7 سياق تمييز رقم: ١86 سياق ud رقم: ٠١١
ا سياق تمييز رقم: YO) سياق تمييز :7 سياق تمييز رقم: 549 سياق judd رقم: VAY سياق تمييز رقم: +٠ سياق تمييز رقم: YOY سياق تمييز رقم: YAY Sud (ala رقم: £Y اسياق تمييز رقم: YAA سياق تمييز رقم: VEY سياق ard كام سياق تمييز رقم: DY
سم | ااا ا سياق تمييز رقم: AO
يا ال سه ا ااا ا سياق تمبيز oy: سياق تمييز رقم: VEE سياق تمبيز A:
لاما
حم الجدول 1 79 ( نتائج تحليل توقع ربط ببتيد BIMAS HLA لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب 0401 HLA CW بشري لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 53a 00 د قم: 3 + ala
YEA سياق تمييز رقم: 59 سياق تمييز رقم:
YYA سياق تمييز رقم:
I
You سياق تمييز رقم: ١١7٠0 سياق تمييز رقم: ١١9 سياق تمييز رقم: £Y سياق تمييز رقم: سن الس سياق Sud رقم: ١١776 سياق تمييز رقم: ١17 سياق تمبيز رقم: 77١ سياق تمييز رقم: YE سياق تمبيز رقم: ١7١ سياق Jud رقم: YEY سياق تمييز رقم: 77١ سياق تمييز : of سياق ٠١ : Jad سياق تمبيز : 7“ ضرق oe سياق تمييز 7٠: سياق تمبيز ٠١:
YAY
AY
(YY) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقآا ل HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA CW 0602 البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق al ١١١7 سياق تمبيز رقم:
Voy سياق تمييز رقم: ٠64 سياق تمييز رقم:
I
OA سياق تمبيز رقم: ل ١٠464 سياق تمييز رقم:
VEY سياق تمييز رقم:
IY سياق تمييز رقم:
Yo سياق تمييز رقم:
YE سياق تمبيز رقم: ٠٠١ سياق تمييز رقم: 77 سياق تمييز رقم:
AT سياق تمييز رقم:
YET سياق تمبيز رقم:
VoX سياق تمييز رقم:
TY تمبيز رقم: ba
YAY سياق تمييز رقم:
WY سياق تمييز رقم: 7 : سياق تمييز ١77 : سياق تمبيز 04 سياق تمييز رقم:
YIAY
AA
(YY) الجدول lady لارتباط BIMAS ل Gig HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب بشري HLA CW 0702 البشرية ب 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الحا ل
TY سياق تمييز رقم: £Y سياق تمبيز رقم:
VE سياق تمييز رقم: لك ١١776 رقم: ud سياق ته 7797 : سياق تمييز 7١ سياق تمييز رقم: ٠٠6٠١ سياق تمييز رقم:
YA سياق تمييز رقم:
YOu رقم: ud سياق YEE رقم: ud سياق ١7١ سياق تمبيز رقم: أسياق تمبيز كه
Yi: سياق تمييز 77 سياق تمييز رقم: ؛
YAA سياق تمييز رقم: ٠٠١ سياق تمييز رقم: سياق تمييز نا ١١7 رقم: ؛ Sud سياق VEE سياق تمييز رقم: ٠١ : Judd سياق ١ لا
AQ
(v€) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب فأري ١ من النوع MHC البشرية ب 10 ل 1 جزيء يحتوي على هذا السياق aay
J
£9 سياق تمييز رقم: ٠4 نري RMFPNAPYL 1 ¥ مس | ov Ee سياق تمييز رقم: Yor ا تسم oo سياق تمييز رقم: ١164 بلي | لأ ااا ا سياق تمييز رقم: ١5١ سياق تمييز رقم: ١64 سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: ١98 سياق تمييز رقم: ٠٠١ سياق تمبيز رقم: ١526 سياق تمييز رقم: VEE سياق تمييز رقم: YE سياق ud رقم: ٠١١ سياق dd رقم: OF سياق تمييز رقم: YE0 RTPYSSDNL 78 1 مغل ا لصفم ا ااا سياق تمييز رقم: EV سياق تمييز رقم: WWE سياق judd رقم: VOY سياق تمييز رقم: AT YAY q. (v 2) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gis HLA نتائج تحليل تنبو ارتباط ببتيد ب si) من النوع MHC البشرية ب 100ل 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق لح سياق تمبيز vi: سياق تمبيز رقم: 7٠١ سياق تمييز YY:
Ese ٠54 سياق تمييز رقم:
Re
VEE سياق تمييز رقم: 140 سياق تمييز رقم:
WWE تمييز رقم: (Bl
Ye سياق تمبيز رقم: 7١١ سياق تمبيز رقم: ١١7 تمييز رقم: Gh ١79 أسياق تمييز رقم:
VAY سياق تمييز رقم: ١7١ : سياق تمبيز
YAY سياق تمييز رقم: ١57 سياق تمييز رقم:
YE4 سياق تمييز رقم: ay : Sad سياق EER LT ا اا سياق تمبيز رقم: 90 أ ب ا سه ا اا ا سياق تمييز رقم: YAY سياق تمييز ay: YAY
( 1 ) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب فار ١ من النوع MHC البشرية ب 1605 ل 1 لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 86
Av سياق تمييز رقم:
VEY سياق تمييز رقم:
Yoo سياق تمييز رقم:
Tl eas ١44 سياق تمييز رقم:
VEY سياق تمييز رقم: 7١9 سياق تمييز رقم: 140 سياق تمييز رقم: ١4: سياق تمبيز
NY سياق تمييز رقم:
Yor رقم: ud سياق 5 سياق تمييز رقم: ٠٠62 سياق تمييز رقم:
YAS سياق تمييز رقم:
Va سياق تمييز رقم:
You سياق تمييز رقم:
TY سياق تمبيز رقم: ١١١7 سياق تمييز رقم:
YE سياق تمييز رقم: ١١ أسياق تمييز رقم:
VER سياق تمييز رقم: و ay (YY) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب فأري ١ من النوع MHC البشرية ب 160 ل 1 لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 55a) سياق تمييز رقم: ١١769 سياق تمييز رقم: ١١9 سياق تمييز رقم: YEA ايا بسن ا ااا ا Gh تمييز رقم: ١94 eee
YO) أسياق تمييز رقم:
Yo رقم: judd (la £) سياق تمييز رقم: 08 سياق تمييز رقم: ٠١١ سياق تمييز رقم: 7: سياق تمبيز ١76 أسياق تمييز رقم: 7١ tal) سياق تمييز ١١١ رقم: Saad سياق 17 سياق تمييز رقم: ا سياق تمييز رقم: OF سياق تمبيز رقم: YoY سياق تمييز رقم: VES سياق ud رقم: TY سياق VES: aad سياق judi :8 ١ اا ar (YA) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS وفقا ل HLA نتائج تحليل تنب ارتباط ببتيد ب فأاري ١ من النوع MHC البشرية ب ل16 ل 1 بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت Aa البدء قائمة بشقات سياق
Yo تمبيز رقم: Sw "6 سياق تمييز رقم:
OF سياق تمييز رقم: لبلا سكم | ا ا ٠١46 سياق تمييز رقم: ves اتا 77١1 سياق تمبيز رقم:
Yov: Saad سياق VY سياق تمييز رقم:
YeA ز رقم: oY سيأ ١7 سياق تمييز رقم: ٠١ سياق تمييز رقم:
VUE سياق تمييز رقم: ٠١١ أسياق تمييز رقم: 91١ سياق تمييز رقم:
IF سياق تمييز رقم: “٠ : i, ييز a سياق يسيس ا ل ل
VAA سياق تمييز رقم:
IEC | يل سام NA ١١75 سياق تمييز رقم:
Yet سياق تمييز رقم: 707 سياق تمييز رقم: ٠03 سياق تمييز رقم: لالحا q¢ (Y4) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gig HLA نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب فأري ١ من النوع MHC البشرية ب 1,1 ل 1 الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق
سياق تمييز رقم: YYA
سياق تمييز رقم: You
سياق تمييز رقم: 549
سياق تمييز رقم: ١68
الا ا ب ا ا
سياق تمييز رقم: 777
سياق تمييز رقم: ١١7١
سياق تمييز رقم: 771
سياق تمييز رقم: 747
لاي ل Ca
سياق تمييز رقم: 56
سياق تمييز رقم: ١٠/8
سياق تمييز رقم: AY
سياق تمييز رقم: 749؟
سياق تمييز رقم: +١
سياق تمييز رقم: AT
سياق تمييز رقم: TA
سياق تمييز رقم: ١١7
سياق تمييز رقم: YET
سياق تمبيز رقم: YOY
7٠١ رقم: judd سياق
سياق تمييز رقم: YA
و
الجدول ) 1x { نتائج تحليل تنبو ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 البشرية ب HLA A20 من الماشية لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الْجزْدٌ سياق تمييز رقم: 17 LT الت ا ا لسن ا ال سياق تمييز رقم: TY ee Ee سياق تمييز رقم: ١١7 يليا بهي ا ااا ا أسياق تمييز رقم: ١84 يليا سه | ee سياق Jud أ سياق تمييز رقم: LY أسياق تمييز رقم: 774 سياق ud رقم: 40 ااا بصم ل ا سياق تمييز رقم: VA سياق تمييز رقم: IYO سياق تمييز رقم: ١37 سياق تمبيز : 6 سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: ١65 سياق تمييز رقم: YY سياق تمييز رقم: 46 سياق تمييز رقم: AY سياق تمييز ١: سياق تمييز رقم: VEY سياق تمييز رقم: 716 YAY an (£Y) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gig HLA نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب فأري ١ من النوع MHC JA 0201 فارية ب WTI لانحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 86
YAY سياق تمييز رقم: 794 سياق تمييز رقم:
Yoo : سياق تمييز
YALE سياق تمييز رقم: 7١7١ سياق تمييز رقم: ٠١١7 سياق تمييز رقم: ٠95٠0 سياق تمييز رقم: 7١74 سياق تمييز رقم:
YAO رقم: judd سياق YoA : i, aad سياق YY سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم: ٠١: سياق تمبيز
YAT سياق تمبيز رقم: ١٠ : سياق تمبيز
YVY سياق تمييز رقم: 780 سياق تمييز رقم: نتم Jud سياق Yet: jad سياق YA40 سياق تمييز رقم: ١٠ لا ay (£Y) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gi, HLA نتائج تحليل تتبؤ ارتباط ببتيد ب فأاري ١ من النوع MHC فارية ب 100 ل 1 لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق الْجِزْدٌ ٠١8 سياق تمبيز رقم:
YAY سياق تمييز رقم:
YOA سياق تمييز رقم:
YAY أسياق تمييز رقم: لج ٠٠56 سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم:
YAA أسياق تمييز رقم: 197 تمييز رقم: he 7064 سياق تمييز رقم:
Y00 تمييز رقم: Glu 7494 أسياق تمييز رقم:
YAS سياق تمييز رقم: 7849 رقم: judd سياق 7١77 سياق تمييز رقم:
YAY : 3, سياق تمييز
Yo أسياق تمييز رقم: 184 رقم: Sud سياق 737 سياق تمييز رقم:
YAA سياق تمييز رقم: 774 سياق تمييز رقم: ان aA (£7) الجدول لارتباط ببتيدات BIMAS ل Gy HLA ب ag نتائج تحليل تتبؤ ارتباط فاري ١ من النوع MHC فا ية ب 160 ل 1 الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت لاتحلال جزيء يحتوي على هذا السياق 17648 سياق تمييز رقم: 784 سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم: 744 سياق تمييز رقم:
Cem ليا YAY سياق تمييز رقم:
Yoo سياق تمبيز رقم: 777 سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم: 79680 سياق تمييز رقم: 797 سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم: 7448 سياق تمييز رقم: 779 سياق تمبيز رقم: 77/8 سياق تمييز رقم: 7749 سياق تمييز رقم:
YAY سياق تمييز رقم: 164 رقم: judd سياق YAO سياق تمييز رقم:
YAY
الجدول )££( نتائج تحليل تنبؤ ارتباط ببتيد ب HLA وفقا ل BIMAS لارتباط ببتيدات 1 فارية ب 160ل MHC من النوع si) الرقم موقع البدء قائمة بشقات سياق جزئي بيانات التسجيل (حساب نصف الوقت لانحلال جزيء gr على هذا السياق سياق تمييز رقم: YAY سياق judd رقم: 7١75 سياق تمييز رقم: Vol سياق تمييز رقم: 793 سياق تمييز رقم: YAN سياق judd رقم: ٠595 سياق تمييز رقم: YOu Gh تمييز رقم: YY سياق تمييز رقم: 771١ Gh تمييز رقم: YAY سياق تمييز رقم: YOV سياق تمييز رقم: YYY سياق تمييز رقم: YUE أسياق تمييز رقم: YAY سياق تمييز رقم: YOR سياق تمييز رقم: Y10 سياق تمييز رقم: Y40 سياق تمييز رقم: 744 سياق judd رقم: 777 سياق تمييز رقم: YAS YAY yor (£0) الجدول لارتباط ببتيدات Tsites ب aby نتائج تحليل تتبؤ ارتباط المساعدة T بشرية قادرة على إستثارة استجابة خلايا 1 معينة (مبينة في الجدول (47)) لإجراء دراسة أخرى. ولكل CTL واختيرت ببتيدات ببتيد في الجدول )£7( تزود بيانات لتسجيل التي حصل عليها باستخدام تحليل تنبؤ ارتباط .BIMAS ونتقاً ل HLA ببتيد ب 6 ا
٠١١ (£1) الجدول HLA سياقات ببتيد 1771 وتتبؤات ارتباط ببتيد ب ١4,550 عدد النقاط المسجلة GCNKRYFKL p329-337 سياقا تمييز أرقام: 98 و7148 من النوع ؟ و Kd ترتبط كذلك ب NLYQMTSQL 225-233 ٠.٠٠١0 عدد النقاط المسجلة HLA و7854 2ه VEY سياق تمييز أرقام: ؛ عدد النقاط المسجلة HLA ترتبط كذلك ب 2ه CMTWNQMNL p235-243 o,Yoo,V\Y YOA £9 سياقا تمييز أرقام: عدد HLA AZ, 7 من النوع Kd ترتبط كذلك ب RMFPNAPYL p126-134 1,346,800 و7197 النقاط المسجلة YAO سياقا تمبيز أرقام:
PAY, ese النقاط المسجلة sae Ld ترتبط كذلك ب YSSDNLYQM p221-229
Ye Ag Yov : سياقا تمييز أرقا
YAY عدد التقاط المسجلة QMTSQLECM p228-236 سياقا تمييز أرقام: 11648 و7184 عدد النقاط Kd, HLA A 0201 ترتبط كذلك ب NQMNLGATL 0239-247
A, eNO وما المسجلة ٠2٠: سياقا تمييز أرقا قراءة واحدة على متطابقة مع (Kd ترتبط كذلك ب SCLESQPTI فاري 0136-4 البشر YA) سياق تمييز 7,7٠0 عدد النقاط المسجلة SCLESQPAI بشري 0136-4
VIA سياق تمييز رقم: قراءة واحدة غير HLA و2 Kd ترتبط كذلك ب ALLPAVSSL pl0-18 سياق تمييز رقم: 355 متطابقة مع البشر 100 عدد النقاط المسجلة ALLPAVPSL بشري 010-8 3 سياق تمييز رقم: من جرذ 5781/6 باستخدام خط خلايا مصابة MHC وأثبت ارتباط الببتيد ب
YET بالكيفية التي وصفها لجونجرن ومن معه؛ في مجلة الطبيعة؛ مجلد RMA-S باللوكيميا ٠ 17 ساعات عند ١ لمدة RMA-S WA وبعبارة مختصرة؛ استنبتت (149+) 4080-7 تركيزه 961. وأضيف مقدار كلي من خلايا 8248-8 بلغ FCS د.م في وسط كامل مزود ب ب .. - . - . 1 مجم/مل) من YO) وحضتت إما منفردة أو مع (pe VE إلى كل عين للوح يحتوي على ٠ د.م في TY ساعة عند 77 د.م ولمدة “ ساعات إضافية عند ١١ الببتيد المخصص لمدة
KP أو ضد DP ومن ثم غسلت الخلايا ثلاث مرات وصبغت بجسم مضاد ضد ٠ وسط كامل ١ مقترن بأيزوثيوسينات الفلوريسين (من شركة فارمينجين؛ مدينة سان دييجوء ولاية ميكرولتر من 50٠0 كاليفورنيا). وغسلت الخلايا الموسومة مرتين؛ وأعيد تعليقها وثبتت في وحللت لشدة التفلور فى جهاز تعداد خلايا متدفقة 96١ مع بارافورمالدهيد تركيزه PBS
YRAY
Vx (بيكتون-ديكينسون :«نله78.05©0 (علامة تجارية مسجلة)). وقيست النسبة المثوية لزيادة جزيئات "0 أو ”18 على السطح لخلايا 8248-5 عن طريق زيادة متوسط شدة التفلور للخلايا المحضونة مع ببتيد مقارنة بالخلايا المحضونة في وسط لوحده. من )١( من النوع MHC ومنعت الفئران باستخدام ببتيدات قادرة على الارتباط ب
WIA جرذ وبعد التمنيع نبهت خلايا الطحال في أنبوب الاختبار واختبرت قدرتها على تحليل ٠ بمعايرة إطلاق كروم قياسية (ينظر ما CTL مستهدفة محضونة مع ببتيدات 1711. وقيمت ١٠7-٠١5 [aot جاء عن تشن ومن معه في مجلة أبحاث السرطان. مجلد
Cr ميكرو كوري من 5١ د.م مع TY من خلايا مستهدفة عند ٠١ وحضن .))٠995( الصوديوم لمدة 0 دقيقة في وجود أو عدم وجود ببتيدات نوعية. وغسلت الخلايا ثلاث باستخدام مصل بقري جنيني تركيزه %0. وللمعايرة» حضنت RPMI مرات وأعيد تعليقها في © مع تراكيز مختلفة من خلايا مؤثرة في حجم ٠١ خلايا مستهدفة موسوعة ب ©" عددها وأزيلت U يكون قاعها على شكل حرف lie 17 ميكرولتر في ألواح بها Yee نهائي بلغ د.م؛ وحددت النسبة المئوية للتحلل النوعي TV ساعات عند ١ السوائل الطافية بعد ؛ إلى بالمعادلة: (الإطلاق التجريبي-الإطلاق التلقائي)/ (الحد X ٠٠١ = النسبة المئوية للتحلل النوعي - الأقصى للإطلاق-الإطلاق التلقائي). الارتباط ب WTI أنه يمكن لبعض ببتيدات o(£V) وتبين النتائج الموجودة في الجدول وعلاوة على ذلك؛ كانت غالبية (CTL التي تعتبر أساسية لتوليد )١( من النوع MHC جزيئات كما حدد [i]s متخصص ببتيد (ينظر الشكلان [4أ] CTL الببتيدات قادرة على استثارة p136-144 5 بشري p10-18 «CTL باستخدام معايرات إطلاق الكروم. وبعد التمنيع ب ببتيدات Y. وحصل على afin متخصصة CTL فأري 5 235-243 تولدت خطوط p136-144 بشري و
Atal المتخصص ب ببتيد قتل الخلايا CTL النسائل. وتشير هذه النتائج إلى أنه يمكن ل .1711 التي تعبر عن
Yo
YRAY
Vay (£Y) الجدول B6 من فأر ١ متخصصة ب 11711 بمولدات مضاد من النوع CTL ارتباط ببتيدات ( 8 ) المثال J في WTI متخصص ب CTL لاستثارة WTI استخدام متعدد ببتيد . على 3% CTL تمثيلي على استثارة مناعة WTI يوضح هذا المثال قدرة متعدد ببتيد
WT ورمية موجبة WA قتل خطوط من MHC 117-139م وهو عبارة عن ببتيد مع حوافز ملائمة للارتباط ب Fas
HLA والنوع (7)؛ بالكيفية الموصوفة أعلاه باستخدام تحاليل تنب ارتباط ببتيد ب )١( النوع و81085. ومنعت الفئران بالكيفية الموصوفة في المثال (7). وبعد التمنيع؛ TSITES وفقآً ل | < لا vot نبهت خلايا الطحال في أنبوب الاختبار واختبرت قدرتها على تحليل خلايا مستهدفة محضونة .1711 بالإضافة إلى خلايا ورمية موجبة وسالبة WT مع ببتيدات باستخدام معايرة إطلاق الكروم القياسية. وتبين النتائج الموجودة في CTL وقيمت قادر WTI متخصص ب CTL إلى [١٠د]؛ أنه يمكن ل 117م استثارة [Ve] الأشكال من بينما لم يلاحظ أي قتل لخلايا سالبة 1711. وتوضح هذه (WT على قتل خلايا ورمية موجبة © المتخصص ب ببتيد يقتل في الحقيقة خلايا خبيثة تعبر عن 1771 وأن العلاج CTL النتائج أن .1711 ضد الخلايا الخبيثة التي تعبر عن Yad بالتطعيم وخلايا 1 يكون مرتبطة ب 9-mer )١( من النوع MHC وأجريت عمليات تمنيع مماثلة باستخدام وبعد .pl17-139 23-mer بالإضافة إلى الببتيد p235-243 p225-233 ¢p136-144 ببتيدات التمنيع؛ نبهت خلايا الطحال في أنبوب الاختبار بكل من الببتيدات الأربع واختبرت قدرتها - © متخصصة ب CTL على تحليل الخلايا المستهدفة المحضونة مع ببتيدات 1711. وتولدت
CTL و0117-139؛ ولكن غير متخصصة ب 225-232م. وتبين بيانات p235-243 و 0136-4
Gla sal ولم توصف بيانات .]ب١١[و [VY] و117-139م في الشكلين p235-243 ل .p225-233 و 0136-4 معالجة ببتيدات 1711 المستهدفة معالجة داخلية وأن تكون موجودة CTL ويتطلب تحلل المتخنصصة CTL لخلايا ورمية؛» وفحصت قدرة )١( من النوع MHC بالاقتران مع جزيئات
LA مقابل خطوط WTI ببتيد 1711 المذكورة أعلاه على تحليل خطوط خلايا ورمية موجبة الخلايا المستهدفة المحضونة مع p235-243 المتخصصة ب CTL ورمية سالبة 1711. وحللت 1711 الببتيدات 235-243 لكنها فشلت في تحليل خطوط الخلايا التي تعبر عن بروتينات p117-130 المتخصصة ب CTL Cilla وعلى العكس بشكل ملحوظ [IVY] (ينظر الشكل | “© 1711 وحللت كذلك خلايا خبيثة تعبر عن p117-139 مستهدفة محضونة مع ببتيدات LA المتخصصة ب 117-139م 21-4 سالبة CTL (ينظر الشكل [١١ب]). وكضابط سلبي؛ لم تحلل (E10 (يشار إليها كذلك في هذا البيان ب 1 وأثبتت نوعية التحلل المتخصص ب 7771 بتثبيط الخلايا المستهدفة بالتبريد (ينظطر المؤثرة بنسب مختلفة من الخلايا المؤثرة : الخلايا LOAD وطليت of) YI Y] الشكلان we ل
Veo عيناً. وأضيف مقدار فائض ب 976 LU المستهدفة في ألواح يكون قاعها على شكل حرف أضعاف (مقارنة بالخلايا المستهدفة بالتسخين) من الخلايا المستهدفة المطلية ب ببتيد ٠ من خلايا مستهدفة موسومة ب © لكل ٠١ بدون الوسم ب ©". وفي النهاية؛ أضيف ٠٠١ د.م لمدة ؛ ساعات. وكان الحجم الكلي لكل عين YY عين وحضتت الألواح عند ميكرولتر. - ٠ المتخصص ب 117-139م من 96598 إلى CTL عن طريق TRAMP-C وأعيق انحلال المحضونة مع الببتيد وثيق الصلة 117-139 ولكن ليس عن طريق EL4 عن طريق 7 أعيق (Flas المحضونة مع ببتيد غير وثيق الصلة (ينظر الشكل ["7]). وعلى نحو 4 المحضونة مع الببتيد وثيق EL4 عن طريق % ia انحلال 8112-5740 من 7618 إلى المتخصصة ببتيد CTL الصلة 117-139 (ينظر الشكل [7١ب]). وأثبتت النتائج صحة أن المعالج. WTT تقتل الخلايا الخبيثة بشكل خاص بتمييز 1 مفترضة في 117-139م ولتحديد السياق الدقيق CTL وتوجد أجزاء متعددة مع حوافز المحتملة في 117-139 (ينظر 9-mer أجري تخليق جميع ببتيدات CTL لمغير الخاصية يرتبطان (p130-138 5 p126-134) وتبين أن ببتيدين من هذه الببتيدات (EA) الجدول المتولدة بالتمنيم ب CTL (ينظر الجدول (48)). وحللت )١( بجزيئات "112 من النوع vo ولكن ليس مع الببتيدات ¢p130-138 5 p126-134 الخلايا المستهدفة المحضونة مع 0117-9
AVY] الأخرى ضمن 117-139 (ينظر الشكل 9-mer إما باستخدام 0126-134 أو pl17-139 المتخصص ب CTL وأعيد تتبيه خط
T وبعد إعادة التتبيه ب 126-134م أو 0130-8 واظهر كل من خطي الخلايا .p130-138 المتخصصة ب 130-138م انحلال CTL الانحلال المتخصص بالببتيد؛ ولكن أظهرت فقط - © وهكذاء يظهر أن [= YI [VY] لخط خلايا ورمية موجبة 17711 (ينظر الشكلان هو عبارة عن مغير الخاصية المعالج طبيعياً. 0130-8 ا ye (£A) الجدول p117-139 ضمن WTI متخصصة ب CTL 9mer ار تباط ببتيدات
B6 من فأر )١( بمولدات مضاد من النوع سياق تمييز رقم: 77١ سياق تمييز رقم: YI سياقا تمييز أرقام: YAAS ١6١ سياق تمييز رقم: Ee سياق تمييز رقم: YYY سياق تمييز رقم: 7١٠١ سياقا تمييز أرقام: AA و1145 سياق تمييز رقم: YYY سياق تمييز رقم: YA سياقا تمييز أرقام: 188 و1757 سياق تمييز رقم: YYE سياقا تمييز أرقام: 74 YY سياق تمييز رقم: YYO
YAY 5168 تمييز أرقام: Ww
YY سياق تمييز رقم: : المثال (1) تمييز رنا رسول متخصص ب 711 فٍِ خطوط Wa ورمية فأرية يوضح هذا المثال استخدام RT-PCR للكشف عن رنا رسول متخصص ب 1711 في خلايا وخطوط خلايا. اا ١
Voy وعزلت خلايا أحادية النواة عن طريق فرز بالطرد المركزي متدرج الكثافة وجمدت مباشرة وخزنت عند Ave د.م تحت الصفر إلى أن حللت باستخدام RT-PCR لوجودرنا رسول متخصص ب WTI وأجري RT-PCR عمومآً بالكيفية التي وصفها فريزر ومن معه في مجلة الدم مجلد tAT ص 4 4707-4970 1490 واستخلص الرنا الكلي من "٠١ خلية وفقآً لإجراءات قياسية. وأعيد تعليق كريات الرنا في YO ميكرولتر من ماء معالج ب بيروكربونات ثاني اثيل واستخدمت مباشرة للنسخ العكسي. وضخمت منطقة خارصينية على شكل إصبع (خرجونات 7 إلى )٠١ عن طريق 708 كدنا مكمل فأري يحتوي على YY أزواج قواعد. وأجريت عملية التضخيم في جهاز تدوير حراري أثناء دورة واحدة أو دورتين متسلسلتين حسب الحاجة؛ ل PCR واستخدم بوليمراز دنا AmpliTag (من شركة بيركين المير سيتس؛ مدينة نوروالك؛ ولاية كونيكتيكت و,14801 تركيزه 7,8 ملي جزيئثي و١٠ بيكومول من كل بادئ في حجم تفاعل JS مقداره 5٠ ميكرولتر. وحللت أجزاء صغيرة مقدار كل منها ٠١ ميكرولتر من نواتج PCR بالهجرة الكهربائية على هلامات أجاروز تركيزه 767 مصبوغ ببروميد الإثيديوم. وصورت الهلامات Cdl ja id باستخدام فيلم بولارويد (بولارويد ANY شركة بولارويد iad مقاطعة هرتفورشير؛ انجلترا). واتخذت إجراءات وقائية ضد التلوث المختلط باتباع توصيات وك وهيجوشي في مجلة الطبيعة؛ مجلا .١84- 77-7١7 4 ومزجت الضوابط السالبة التي تحتوي على كاشف دنا مكمل وكاشف PCR مع الماء بدلا من الدنا المكمل في كل تجربة. ولتفادي الضوابط السالبة الخاطئة؛ قدر وجود الرنا غير المنقوص وتولد الدنا المكمل بمقدار كاف لكل عينة ب PCR ضابط باستخدام بوادئ بيتا-أكتين.واستثنيت العينات التي لم تتضخم بهذه البوادئ من التحليل. ' وكانت البوادئ لتضخيم 1711 في خطوط خلايا فأرية عبارة عن: 115م: 1648 -١ AGG CTG CAA TAA GAG ATA-3':1 £VA 5-206 (بادئ تقدمي؛ سياق تمييز رقم: (YY و116م: 5'-ATG TTG TGA TGG CGG ACC AAT-3" 2) VAY=VVY (بادئ عكسي؛ سياق تمييز رقم: (YY (ينطر ما جاء عن اينوي ومن معه في مجلة الدم؛ مجلد tAA ص YY 77/4 £1397 وما ela عن فريزر ومن معه في مجلة الدم؛ مجلد AT ص 9764؛-
RARE ATR SES
YAY
Vor وكانت بوادئ بيتا أكتين المستخدمة في التفاعلات الضابطة عبارة عن: (YY (بادئ في اتجاه القراءة؛ سياق تمييز رقم: 5-010 GGG CGC CCC AGG CAC CA-3' (بادئ في عكس اتجاه القراءة؛ سياق 5-0170 CTT AAT GTC ACG CAC GAT TTC-3' 4
YE تمييز رقم: :974-964 وتشتمل البوادئ التي تستخدم في تضخيم 1711 البشري على: 117م: -١ 74 رقم: ١7)؛ و 118م: Hua (سياق 5-000 ATC TGA GAC CAG TGA GAA-3' (سياق تمييز رقم :8). ول 5-080 AGT CAG ACT TGA AAG 01-3ه :1 84 :٠١7-177 متداخل؛ قد تكون البوادئ عبارة عن: 119م؛ RT-PCR -١3 4٠ (سياق تمييز رقم: 77)؛ و120م: 5-007 GTC CCA CTT ACA GAT GCA-3' AAG CGC CAG 016 64061113 :17190 0 0 ه©7-'5 (سياق تمييز رقم: (YY ويبين الجدول )£4( نتائج تحليل PCR ل WTI لخطوط خلايا ورمية فأرية. وضمن الجدول o(€) تشير )+++( إلى ناتج تضخيم PCR ل WITT قوي في الخطوة الأولى من (RT-PCR وتشير )++( إلى ناتج تضخيم 1711 قابل للكشف من الخطوة الأولى من RT-PCR ل 721؛ وتشير )+( إلى ناتج (Say الكشف aie فقط في shall الثانية من 1110 .17711 PCR وتشير (-) إلى نتيجة سالبة في WTL ve ١ لا
الجدول )£9( الكشف عن رنا رسول ل 177171 في خطوط خلايا ورمية فأرية 2 (لوكيميا بشرية؛ :(ATCC ضابط إيجابي؛ (ينظر ما ela عن لوزيو ولوزيوء مجلة الدم؛ +t daa 46: ص )١76 74-77١ TRAMPC (بروستات محول ب 51740؛ ¢(B6 ينظر ما جاء عن فوستر ومن معه في مجلة +++ أبحاث السرطانء YAAY 77-7776 (ov alas ++ مجلة الطبيعة؛ مجلد (ATCC <B6 SV40 (أرومة ليمفية محولة ب BLK-SV40 HD2
YAVA فا١-0٠١ :ص + ص YA ينظر ما جاء عن جيليس في مجلة الطبيعة؛ مجلد (ATCC (خلايا 7؛ 86؛ CTLL (YaVY Yo-yos + عن جلين وفيفرء مجلة أبحاث السرطان؛ ela ينظر ما ¢(B6 لوكيمياء FBL-3 جزيئي hi) FM
VATA 14-1474 aA alas + عن آروستون وتودارو في مجلة فسيولوجيا الخلاياء مجلد ela ينظر ما ¢ (ATCC) BALB 3T3
VATA OV EA-Y EY "لاص 1 (ورم لمفي؛ خلايا مشابهة لخلايا 7 (ATCC B/C ينظر ما جاء عن هوريباتا وهاريس + في مجلة أبحاث الخلايا التجريبية؛ مجلد rte ص 01 1970 MethA (ورم >= خبيث؛ ¢(B/C ينظر ما جاء عن أولد ومن axe في حوليات أكاديمية العلوم في VATY VTA Gai) e) نيويورك مجلد (ATTCC B/C «elas 5) P3.6.2.8.1 محاضر أعمال أكاديمية العلوم الوطنية الأمريكية مجلد 17: ص ١476 (PEE wpa 08002 0300 رما جا عن طق ون معد قي ميل علم Lr YAY
" ene BCL1 (ورم (ATCC B/C «sia ينظر ما جاء عن سلافين وستروبر في مجلة الطبيعة؛ مجلد 777 : ص ) ات حتحتتت YAVY LSTRA (ورم لمفي؛ (B/C ينظر ما ela عن جلين ومن معه في مجلة أبحاث السرطان؛ مجلد :YA ل VATA E10/EL-4 (ورم «id 36)؛ ينظر ما جاء عن جلين ومن معه في مجلة أبحاث السرطان؛ مجلد 78 :نص 74:-1ة ىف YATRA ومن الشرح السابق؛ سيدرك أنه بالرغم من وصف تجسيدات خاصة وفقآً للاختراع في هذا البيان لأغراض التوضيح؛ إلا أنه قد تجرى تعديلات مختلفة بدون الخروج عن مبدأ ونطاق الاختراع. Gy, لذلك؛ لا ينحصر الاختراع إلا بعناصر الحماية الملحقة. YAY
Claims (1)
- ١١١ عناصر الحماية‘ طبيعي WT1 ل immunogenic portion يتكون من جزء مولد للمناعة polypeptide متعدد ببتيد -١ ١ amino acids من الأحماض الأمينية immunogenic portion حيث يتكون الجزء المولد للمناعة Yo المتجاورة فى سياق التمييز رقم rv١ "- تركيب يتكون من جزء مولد للمناعة immunogenic portion ل WT1 طبيعي ¢ حيث يتكون 7 الجزء Al gall للمناعة immunogenic portion من الأحماض الأمينية المتجاورة amino acids في و سياق التمييز رقم: .YTAY١ : : قائمة بيان السياقات جايجرء ألكسندر > ١٠١٠١< شيفر؛ مارتن إيه. ا WTI تراكيب وطرق لعلاج مناعي متخصص ب > ٠١7١ ١< : A سئي YY NYY 200 <\V.> : أمريكا. <\Viv> مأصحح حي ا < V&V > 0 FYT< Tes 7 فاست سيك لنسخة النوافذ رقم > VY ١ > YY YY > ؟١< PRT < Y)Y> الجنس البشري > YY YS ١٠ > Ee وعة Asp Leu Asn م Leu Leu Pro Ala val Prc Ser Leu Gly Glv G1: Gly 10 15 ١ > ؟٠١< 77 > "١< وY PRT > YY Y> الجنس البشري > YY VS NX > يفرع Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro: 1 5 : 10 15 Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu 20 Y<YYe> ١ <YV\> PRT > YY Y> الفأر المتزلي > YY YS ٍ Y<tee> Pro Ser Gln ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro 1 : 5 10 15 Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu 20 > ١٠١< ١٠١ > ؟١١< PRT > YY Y> الجنس البشري > ؟١< E<fe> Sly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala ala Gly Ser Ser Ser Ser Val LysTrp Thr Glu 0 > 7٠١< YY > ١ ١< ١ ْ v دنا > YYY> ض nll الجنس > ؟١< : © > te gagagtcaga cttgaaagca gt أ > ١٠١< Ye <YV\> دنا > YYY> الجنس البشري م > 17 ١< : T< tv ctgagcctca gcaaatggge لا > ٠ ١< YY > 7١< دنا > YYY> الجنس البشري > 7١< م > لا gagcatgcat gggctccgac gtgeggg A<YYeo> Yo <YV\> دنا > YVY> الجنس البشري > YAY م > ١١ 99992380003 ctgaacggte cccga$ F<YYe> YA < YY > : دنا > YYY> الفأر المنتزلي > 7٠< <tt> tecgagecge acctcatg ٠١ > ؟٠١< - YA > ١1 دنا > ؟١7< الفأر المنزلي > 7١< ٠١ > ١. gcctgggatg ctggactg YY > YY o> YV<Yiy> دنا > YYY> الفأر المنزلي > vas ١٠١ > ge gagcatgcga tgggttccga cgtgegg ١٠١ > YY ٍِ ١> 7١١< دنا > YYY> الفأر المتزلي > ؟١< لا© IN > gee ggggtacctc aaagcgccac gtggagttt . ١١ > YY o> ٠١7 > ١ ١١< PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > Yves : Wc Arg Asp L 1? P Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Ser Ser Leu Gly Gly Gly YE > YY 19 > ؟١١< PRT < 7١١< الفأر المنزلي > YAY YE > taa> Gly 1 r ~ n ٠ ب | 4 a Thr Leu وي Gly Met Ala Ala Sly Ser Ser Ser Ser Val Lys . Trp Thr Glu 15 Yo > ؟٠١< : Yo < YY > PRT < Y\Y¥> . الجنس البشري > ؟١؟< ١ o < 2 «* ده Arg Ile His Thr His Gly val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg 1 5° 10 15 YAYٍ :٠١ > ؟٠١< Yo > ؟١١< : PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > Ys ٠١“ > vr Arg Ile His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg "10 : "15 . | ٠١7 > YY o> YE > + ١١< PRT < 7١١< الفأر المنتزلي <Y\Y> ١٠7 > حجري val Arg Arg val Ser Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg SerYA<YY o>YE <YVY> PRT > YYY> الجنس البشرى > YY Y> YA< Eve val Arg Arg Val Fro Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser10 19 > YY o>VAYYo > ؟١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > ؟١< ّ ١٠ > << Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His His 1 5 10 15 Ye > ؟٠١< : Yo > YY i> PRT < Y\Y> الفأر المنزلي > Yrs 7٠ > 6١ <ه Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His His 1 5 10 i 15 YY > ؟٠١< YY > YY > دنا > YYY> الفأر المنتزلي > Ys YY > <ه.5 cccaggctge aataagagat a YY > YY ١ > YY > دنا > YYY> YAYA7١< > الفأر المنزلي YY > fos ّ| : atgttgtgat ggcggaccaa t YY < ٠١:Ye <¥YVY>YYY> > دنا|ّ dull الجنس > YY YS- 1١ <taa>9 t ggggcgcece ccaggcaccaYE <YYe><١١ا > لYYY> > دنا<١؟ > الجنس البشرىYe < $a ’gtccttaatg ctacgcacga tttcYo <¥Y\e>YY > +١<<7١؟ > دنا7١< > الجنس البشسريYo > ةي +<ggcatctgag accagtgaga aVTAY١ > ؟7٠١< YY > ١< ١ دنا > YYY> الجنس البشري > ؟١٠١< ١ > 5 <ه gctgtcccac ttacagatge a YY > YY o> ١ YY > "١< دنا > ؟١7< الجنس البشري <Yi¥> YY <€ve> tcaaagcgece agctggagtt t YA <YYe> > ١١< ٍ PRT > Y\Y> . الجنس البشري > YAY YA< حرم Ala Ala Gly Ser Ser Ser Ser Val Lys1 > ١٠١< > ا١١< PRT > 7١١< ١ اا: Vo الجنس البشري > YY Yad > €e> Ala Ala Gln Phe Pro Asn Eis Ser Phe٠١ > ١١٠١< > ١١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > ؟١7< 7١ > << Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu 1 5 YY > YY 1 <YV\> PRT < Y\YY> الجنس البشرىي > ؟٠١< - YY <g> Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe 1 5 YY > YY T<YV\> PRT > Y\Y> الجنس البشري > ؟٠١< لاّ ١١ YY > و١ ا Ala Gly Ser Ser Ser Ser Val Lys Trp. 5 : YY > ١٠١< ١ 1A <YYY> PRT < Y\Y> الجنس البشرى > ؟١< : YY <g> : Ala Ile Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Ye > YY ’ <YVY> PRT < YY Y> الجنس البشري > ؟١< ٍ YE > gre> Ala Leu Leu Pro Ala Val Proc Ser Leu ١ 1 5 Yo >» ١1١٠١< > ١١١< PRT < Y\Y> الجنس البشري > ٠ ١< Yo <u> Ala Leu Leu Pro Ala Val Ser Ser Leu 1 5 : VTAY١ 7١ > YY 1> ١١< PRT > 7١ 7< الجنس البشري > ؟١< Y1<éve> Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe Lys . 1 5 FY < YY ل > آ١١< PRT > YY ١7< الجنس البشري <Y\Y> YY > ge Ala Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe 1 5 م > YY >» ١١< ا PRT < Y\Y> الجنس البشرى > YY YS YA < ¢ ه٠ ده : Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr : 5 Ya <YY > ااا\Y > ١١< PRT < ٠١< الجنس البشرىي > ؟١< ٍ Ye > €ev> Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His 1 5 tr > ١ “> , T<YV > or PRT > YY Y> الجنس البشرىي > YYYS> Ee 0> <ه ةي Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe 1 5 £Y > YY o> > ١١< PRT < ا١١7< } الجنس البشري > YAY £1 > £00 Ala Tyr Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala 1 5 EY > 7٠١< > ؟١١< TAY٠PRT > Y\Y> الجنس البشري > ؟٠١< 7 > 6.١ Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr1 5 iY > YY o> 1 > ؟١١< ْ PRT > YY Y> الجنس البشري > YAY EY > 6ة١< Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala1 5 te < 7١ “> > ؟١١< ّ PRT > 7١ 7< الجنس البشري > YTS . tf < Eee Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg£0 > ل٠١< 1> YY > PRT > YY Y>YAY‘eo الجنس البشسرى > YY 0 > <م ةي Cys His Thr Pro Thr Asp Ser Cys Thr 1 5 1 > ١٠١< > ١١< PRT > Y\Y> الجنس البشرىي > ؟١< EN > <ف .م5 Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser 1 5EY > 7٠١< : : > ؟١١< PRT > 7٠١< الجنس البشري > 7١٠١< EY > €va> Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile Arg.1 5 EA > YY > T<YY > PRT > Y\Y> الجنس البشرى > YY YS ١ لاغ2> Ere Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe 1 5 £1 > YY o> ١> 7١١< PRT > ١7١ 7< الجنس البشرى > YTS £4 < $a > Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 ov < YY > > ا١١< PRT > YYY> الجنس البشري > ١١7< Ov > روي 275 Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys 1 5 ه١ > YY > ١١< PRT > ؟١١7< ٍِ الجنس البشري > 7١< 0) > tre Cys Arg Tyr Gly Pro Phe Gly Pro Pro 1 5 YAYيل ٠١< > 7ه ١١< > PRT > Y\Y> YYY> > الجنس البشرىي <ه6 .6 > oY Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu : 1 5| . oY > YY > > ١١< PRT > ¥Y\Y> الجنس البشري > YY YS oY > £4 > Asp Glu Leu Val Arg His His Asn Met 1 5 : ه؛>7٠١< > ١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > 7١< ١ 0f < te> Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala 1 5 00 <YY.> YIAY :ها YY > > PRT > ١١ 7< <١؟ > الجنس البشسري uv v> § < 00 Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe1 5 5ه > YY o> > YY \> PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAY of < م > Asp Gly Thr Pro Ser Tyr Gly His Thr 1 5 oY > YY o> > YY > PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAY ٍ oV < 6. : Asp His Leu Lys Thr His Thr Arg Thr 1 5 oA > YYv> > YY > YAYPRT < Y\Y> الجنس البشري > YAY OA < £va> Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val1 5 04 > ٠١< > ؟١١< ْ PRT < ١١٠١< الجنس البشري > 1١< 59 > Lv > Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu1 5 Te > YY o> > ا١١< PRT > ١١ ١7< الجنس البشري > ؟١< : Te > Ev e> Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg TY > ؟٠١< > ا١١< PRT > ١٠١١7<و oll الجنس > ؟١١< إ: TY > Eo Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu 1 5 : IY > ١٠١< 1 <YV\> PRT > Y)Y> الجنس البشري > ؟١< TY > ديف Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu 1 5 WW <YYe> > YY \> PRT < YYY> الجنس البشرى > ؟١٠١< Wien Asp Val Arg Arg Val Pro Gly Val Ala 1 5 “> > ١٠١< > ا١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > YY YS الاTE > gv > Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser1 5 10 > ؟٠١< ا > ١١< PRT < 7١١< الجنس البشري > YAY ١ أ > 5: +< Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr1 5 TN > YY o> 1 <YV\\> PRT < Y\Y> sll <؟ > الجنس TV <€ev> Glu Lys Pro Tyr Gln Cys Asp Phe LysIY > 1١ ١< > ا7١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > YYY> TY > 5.7 Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala TyrYTAYYY TA <YY o> > ١١< ْ PRT > YY Y> الجنس البشسرى > YY YS 4 A < ¢ «٠ ده Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser 1 : 5 ا 1 > 7٠١< > ١١< ٍ PRT > YY Y> الجنس البشرىي > YY YS TY > 5. <م Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val5 . Ye > ١ ٠١< > ا١١< PRT > YY Y> الجنس البشري > YY Y>.لا > toa Glu Ser Asp Asn His Thr Ala Pro Ile 1 5 : YY > 1٠ ١< لا> ؟١١< PRT > ١ ¥> الجنس البشرى > 717< YY > هف Glu Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Iie:1 5. YY > YY ١< > 7١١< PRT > YY Y> الجنس البشري > YAY YY > 6.+< Glu Ser Gln Pro Ala Ile Arg Asn Gln 1 5 YY > ١ ١< 1 <YV\> PRT > YYY> الجنس البشري <YIY> : يم < “إل Gu Thr Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met لا > ٠١< > ١١< |ّ وY¢ PRT > YY Y> الجنس البشري > ؟١< Y¢ < ge > Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr 1 5 Yo > YY > ١١< oo PRT > Y\Y¥> الجنس البشري > YYY> Yo < $e “> Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg 1 5 كلا > ؟٠١< > ؟١١< PRT > YYY> الجنس البشري > YAY كلا > go> "Phe Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala 1 5 YY > 7 ١< > ١١< PRT > Y\Y> YAYYo الجنس البسري > ١٠١< YY < Cve> Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser 1 5 YA > YY > > ١١< PRT > 7١ 7< |ّ ّ الجنس البشري > ؟١١< YA < $ > i Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His 1 5 لا > ؟٠١< > ؟١١ا< PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAS Ya < ¢ “> Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser: 1 5 Av > YY > ١١< PRT > +١ ١١7< الجنس البشري > YAY YAYAv < جف Phe Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys 1 5 AY > XY > 1 < YY V> PRT > YY Y> الجنس البشرى > YY YS AY > جرم Phe Arg Gly Ile Gln Asp val Arg Arg 1 5 : AY > XY o> > ١١< PRT > 7١ 7< الجنس البشرى > 7١< AY < ¢ «> Phe Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala 1 5 . AY > XY) o> P< YY > PRT > YY Y> الجنس البشر يي <Y\Y> YAY yy ‘ A Y < ¢ > Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg 1 5 AL > ١٠١< 1 <Y\V\> PRT > ١7١ 7< الجنس البشري > ؟١< 1 A ¢ < ¢ * ده Phe Thr Gly Thr Ala Giy Ala Cys Arg 1 5 عم > YY > > ا ١١< PRT > ١7١ 7< الجنس البشري > YAY عم > 2:7 Fhe Thr Val His Phe Ser Gly Gln Phe 7 5 AT < YY o> > ١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAY A 1 < ¢ «> Gly Rla Ala Gln Trp Ala Pro Val Leu 1 5 YAYYA AY > ٠ ١< > ١١< : ْ PRT > Y\Y> الجنس البشري > ١١7< AY > 5. <ف Gly Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys1 . 3 AN > YY o> P< YVY> PRT > Y\Y> cs ull الجنس > ؟١٠١< A > Eo Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala 1 5 كم > YY > ١١< PRT > YYY> ؟ > الجنس البشري ١7< A > جر Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Qe > YY o> YAY: > ١١< PRT > YY Y> الجنس البشري > IFS9. > $v Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe ‘Lys Leu 1 5 ١ > ؟1١٠١< > ؟١١< PRT > YY 7< YAY > الجنس البشري NN <tr> Gly Glu Lys Pro Tyr Gln Cys Asp Phe 1 5 97 > YY o> > ١١< PRT > Y\Y> <١؟ > الجنس البشسري AY > tv Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Prc Val 1 5 7 > ؟٠١< ا > ١١< VAY r.PRT < Y\Y> الجنس البشرى > YY YS W<tr> Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro 1 5 Qe < YY o> 1 <YV\> PRT > YYY¥> الجنس البشرى > ؟١١< QE < 00> Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala 1 5 0 < 7٠١< 1 <YV\\> PRT < Y\Y> الجنس البشري > YY YS 0 > £v o> Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe SerTV > Ye >» 7١١< ٍ PRT > Y\Y> YAYالجنس البشرى > ؟١< 56 > ev e> Gly Pro Phe Gly Pro Pro Pro Pro Ser 1 5 597 > YY o> > 7١١< PRT > Y\Y> الجنس البشرى > YAY AV > 68. <ه Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser ! 8 AA > YY o> > ١١< PRT > YYY> } الجنس البشرى > YYY> 186 > te Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala 1 5 14 <YY o> > ١١< PRT < 7١٠١< الجنس البشري > YAY لا9 > Lv r> Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala 1 5 ٠٠١ <YYa> } 1 <YV\\> PRT < YY Y> الجنس البشرى > YAY . ١ ve < رون 0 ع Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr 1 5 ٠١١ > YY o> > ١١< PRT < 7١١7< الجنس البشري > YA Y> ١ ٠ ١ < ¢ "> Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala 1 5 ٠ Y < 7 ١٠١< ١> ١١< PRT > YY Y> الجنس البشري > YV¥> وYoY > 5٠ه ١ه< Sly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr٠١١ > ؟٠١< > 7١١< PRT < 7١١< الجنس البشرى > YYY> ّ: ا ١ ا > << Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val 1 5 ٠١ > YY > ١١< PRT < Y\Y> الجنس البشري > YYYS> Yel > <ه.هي Gly Val Lys Pro Phe Gln Cys Lys Thr 5 ٠١٠١ > YY o> 1T<YV\> PRT < YY Y> all الجنس > YAY : ٠١١ > 5 <ه Gly Tyr Glu Ser Asp Asn His Thr Ala 1 5 YAYYel > YY P< YY > PRT < YY Y> الجنس البشرى <Y\Y> ٠١١ > << ريع Tyr Glu Ser Asp Asn His Thr Thr : 1 ا آٍ eV > ؟٠١< > ١١< : PRT > 7١٠١١< الجنس البشرىي > ١٠١< ٠١١١ > Eva His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe 1 5 YVeA< YY ee 1A <YV\> PRT > Y\Y> الجنس البشري > ؟١< ٠١# > 2 ١< H : 5 His Asn Met و : S Gln Arg Asn Met ٠١١ > YY o>Yo <> PRT < YY Y> الجنس البشرى > ؟١7< ٠١١ > ١ ١< His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys 1 5 ١٠١٠١ > ؟١٠١< ؟ > ا١١< PRT < ١١١< الجنس البشرى > YAY ١٠١٠١ > Eva H : s Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met١٠١٠ > ؟٠١< 9 > ؟١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري <Y\Y> : YY > Eve His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys 1 5 ١١١ > YY : > ١١< ااأذ PRT < ١١١7< <١؟ > الجنس البشرىي YAY > €ve> His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Gln Cys 1 ١٠١ > 7 o> ١١< > ض oo PRT > YY Y> <Y\Y> الجنس البشرىي <ه م6 > " ١١ His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile 5 1 Y Yo> < ع ١١ <YV\\> 1 PRT > YYY> Y\Y> > الجنس البشري ١ < ¢ * > Als Thr Arg Thr Als Thr Gly Lys Thr Yo > YY o> ١١< > PRT > ¥\Y> : VAY ry الجنس البشرىي > ؟١١< ْ Yo > £va> Als Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala ١٠١ > YY o> 1 <YY\> PRT < Y\Y> sal الجنس > ١١<. ١٠١ > gee Ile Leu Cys Gly Ala Gin Tyr Arg Ile 1 5 ١١ > Y Y o> TR <YVY> PRT > YY Y> ١١ 7< > الجنس البشري IY <g> Ile Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr val 1 5 YY o> كملا 2 <YVY> PRT < Y\Y> <7١؟ > الجنس البشرىي YAYYA ١١ A< ف << Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg 1 5١٠9 > YY o> > 7١١< PRT < ١١١< الجنس البشسري > ؟١١< 0 ١١ > £00 Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val1 5 ١١7١ > XY o> > ١١< PRT < Y\Y> الجنس البشري > YAY \ ١ > 2 «* <ه : Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys1 5 ١7١ > YY > > ١١< PRT > YY Y> الجنس البشسري > YY ١ ١١7١ > £0 >Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln 1 5 YAY va ١77 > YY o> > ١١١< : PRT > YY Y> الجنس البشرى <Y\V> ١77 > £0 e> Lys Lys ‘Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu1 5 ا ١77 > YY > ١١٠< i PRT > Y\Y> الجنس البشري > ؟١١'< ١77 > go> L ys Pro Phe Ser Cys Arg Trp Pro Ser١775 < YY > YY > PRT < YYY> الجنس البشري > YAY> INE > <هه# L ys Pro Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp5١١ > YY > YAY> 7١١< PRT > YY ١< ْ dl الجنس > YAY ا INO > £0 o> Lvs Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly Ala 1 5 ١7١ > YY o> ٍ > ١١٠< PRT >7١١< : . الجنس البشري > ١٠١< ١7١ > 00> Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly 1 5 ١7١7 > XY o> > ا١١< PRT < 7١١< sll الجنس > 7١٠١< ٍ ٠77 > .يع a> Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu 5 ١786 > YY o> 1 <YV > YAYا PRT < YYY> ْ YAY > الجنس البشرى ١6 > £0 : Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg 1 ١79 > YY o> <١١؟ > PRT > Y\Y> YAY > الجنس البشسري ١١ > ee Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys 5 ٠7١ > XY o> ١١< > PRT < 7١١< <١١؟ > الجنس البشري .و © ١7١ Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser 5 1 <١٠؟ > ١7١ <١١؟ > PRT > Y\Y> ّ YAYالجنس البشرى > ١١١< ١7١ > €ve> Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln Met 1 5 IVY > YY > ١١< PRT > Y\Y> ] الجنس البشري > YAY ١7١7 > ve : Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile Arg Asn 1 5 ١١ > YY > ١١< PRT > 7 ١< : الجنس البشري > YAY> IVY > $v Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala 1 5 : IVE > YY > > ا١١< PRT < 7١١7< الجنس البشري > YAY لIVE > 5 <ه |ّ Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu 1 5 ١٠0 > YY o> 1 <YV\> PRT < Y\Y> : الجنس البشرى > YY ب AYO > $v o> hea Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Serٍ ١7١ > YY > ١١< PRT > YVY> sll الجنس > YAY ١7١ > 5. > Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr YY > YY o> > YY > PRT > Y\Y> الجنس البشري <Y\Y> YAY ض٠7 > £0 << Leu Lys Thr His Thr Arg Thr His Thr 10000000 5 IVA <YY o> : > YVY\> PRT < Y\Y> الجنس البشرىي > YAY ١ ٠786 > 5.١ Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala Gln Trp 1 5 - ١ > ؟٠١< > ا١١< PRT > YYY> الجنس البشري > ؟١١7< ١7 > ge e> Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr٠5٠١ > XY o> > ١١< PRT < YYY> الجنس البشري > YAY ) ٠5١ > 5 <ه Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp Asn : 5 و :رد <١٠؟ > Y€Y <١١؟ > PRT < ٠١7< 0 <Y\Y> الجنس البشرى YEY > Eee Leu Ser His Leu Gln Met His Ser ArgVEY > YY o> P< YY Y\> PRT > YY Y> Y\Y> > الجنس البشرىي YEY > £0 o> Met Cys Ala Tyr Fro Gly Cys Asn Lys ٠7 > XY o> YY > > PRT > YY Y> Y\Y> > الجنس البشري : a> ه65 > ١٠ Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu 5 1 <١٠؟ > YEE ٍ ا ١£1 T<YYYy> PRT > Y\Y> الجنس البشري > ؟١7< VEE < fu Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu1 5 VEo > ؟٠١< ا > ١١< ب ٍ PRT > YY Y> الجنس البتشرىي > ؟١١< ٠0 > <ه5.6 Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His1 5 ٠١ > YY o> > 7١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAY> YEU > 4٠ a> Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly ValYEY > YY o> > ا١١ا<YAYلا PRT < 7١١< ١٠١< > الجنس البشري<ي. > YEY Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu 3 1 YEA > YY o> >)< PRT < YYY> <Y\V\Y> الجنس البتشري YEA > Ee Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys ١٠١< > 169 ١١< > | ' PRT > Y\Y> ٍ <١؟ > الجنس البشري ١٠5 > €v a> : Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala Leu 5 You > YY > ا <١١؟ > PRT > Y\Y> YAYم<Y\Y> الجنس البشري ١٠٠١ > $e e> to Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe ١ 5 <١٠١؟ > Yo) YY > > PRT < YVY¥> YA YS > الجنس البشري A ١٠٠١١ > Ev o> ٍ Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu1 5 YoY > YY o> > ١١< PRT < Y\Y> ؟ > الجنس البشري ١< YoY > £0 v> Fro Ala Ile Arg Asn Gln Gly Tyr Ser5 Yo¥ > YY. o> 2 <YY\> PRT < YY Y> الجنس البشري > YAY>ٍ و£9 YoY > £4 a> pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu 1 5 : ٠١: > YY e> 1<YY\> PRT > YYY> الجنس البشرى > YY YS ١٠٠6 > a> ِ Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala 1 5 Yoo < XY o> P< YY > PRT < Y\Y> الجنس البشرىي > 1١ < ١٠0 > فم Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg١٠٠١6 > YY o> 1 <Y\\> PRT < Y\Y> الجنس البشرى > ؟١< YAYYol > 56 a> Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys 1 5 YoY > YY o> P< YY > PRT > 7١ 7< الجنس البشرى <Y\Y> YoY < £4 o> . Fro Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ils٠١# > YY o> > ؟١١< PRT > 7١ ١7< : sill الجنس > ؟١< ١٠8 > ف o> Pro Pro Pro Pro Proc Pro His Ser Phe 1 5 Yod > XY o> > YY \> PRT > YY Y> الجنس البشرى > YY YS ١٠٠١ > << Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg 1 5 ١ لاا٠١١ > YY > ١١٠< ٍِ PRT > ؟١7< الجنس البشرى > YAY ٠6١ > 800 Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr 1 5 ١٠١١ > ل٠١< > ١١< ْ PRT > Y\Y> الجنس البشري > YY YS ١٠١١ > fev Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met 1 5 IY > YY. > ١١< PRT < 7١١< الجنس البشري > ؟١٠١< YAY > 5٠. > G : n Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Ar g١٠١١7 > ؟٠١< YAY oY > ا١1< PRT > ١١ 7< الجنس البشرى > YV¥> ١ ٠١7 > ge e> Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe 1 5 ١٠١ > ١٠١< > ا١١<. | PRT > Y\Y> 7١7< > الجنس البشري |ّ ٠١5 > £00> G I n Asp Val Arg Arg Val Pro Gly Val 5 Yio > YY es > ؟١١< PRT > 7١ ١7< ١< ؟ > الجنس البشري ٠١٠ > <م.؟؛ Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys 1 5 11 > YY o> > ١١< : ا oy PRT > Y\Y> الجنس البشري > 7١< ٠١١ > vv Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tvr 1 5 YAY > Yi o> <> PRT < Y\'%> الجنس البشري > 17١ < YY > 5. 6< Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln 1 5 YMA > YY o> 1 <YV\> PRT > YY Y> الجنس البشري > YY YS VIA < vv e> Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys 1 5 ١٠١1 > YY o> > ؟١١< : PRT > Y\Y> YAY ot الجنس البشري > YA YS ٠١ > £4 0> Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met 1 5 ١7٠١ > YY > ١١< PRT > 7١ 7< الجنس البشري > ؟٠١< ١١ > <ه.ة Gn Pro Ala Ile Arg &sn Gln Gly Tyr١٠7١ > YY» 1 <YV\> PRT < Y\Y> الجنس البشرىي > 17 ١< IVY > Se Gln Gln Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val 1 5 ا IVY > ١1٠١< <> PRT < Y\Y> wsdl الجنس > 7١١< YAYIVY > <ة ف Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His 1 5 IVE < YY as 1 <YVY> PRT > YY Y> الجنس البشسرى > YY IVY > 00> Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu 1 5 YE > YY o> A <YV > PRT > YY Y> الجنس البشري > ؟١١< 27 > فوج م9 Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala١750 > YY o> > ١١< PRT > YYY> الجنس البشري > YA YS ١ لاا on دلا > £4 0> Gln Tyr Arg Ile His Thr His Gly Val 1 5 ٠١7١ <YYe> 2 <YV\> PRT > Y\Y> الجنس البشرى > YAY ٠٠7١ > << 2 Gln Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr 1 5 YY > YY o> > ١١< PRT < YYY> الجنس البشرى > 7 ١7< ْ YVY > ف 0> Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala١86 > YY o> > 7١١< PRT < YY ١7< الجنس البشرى > YAY AYA > 5٠ ١< : Arg Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys 1 5 YAY ov ١79 > YY : T<YV > PRT > YVY>. الجنس البشري > ١١< ٠79 > és Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val. YA > YY o> T<YV\\> PRT > YYY> الجنس البشري > 7 ١< YAY > 00> Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn 5 YAY > YY o> > ١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > ١١7< YAY > £0 Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val 1 5 : YAY > XY o> YTAY oA 1> ١١< PRT > YY Y> الجنس اليبشسرى > ؟١7< YAY > £0 ١< وح Ile His Thr His Gly Val Phe ArgYAY > YY o> > YY \> PRT > Y\YY> الجنس البشري > ؟١< YAY > 5. a> Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu 1 5 : YALE < ١٠١< 1 <YV\> PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAY ما < Eve Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 1 5 YAO > YY o> P< ؟١١٠< VAY04 PRT > Y\Y> الجنس البشرى > YAY YAO > Eve Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 YAT > YY a> : . > ؟١١< : PRT > YYY> الجنس البشسرى > ؟١< كما > 5.١ Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu AlaYAY > YY o> > ١١< : PRT < ٠ ١< الجنس البشرىي > YYY> YAY > ف > Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu 1 5 YAA > XY o> > ١١< ْ PRT > Y\YY> VAY+4 الجنس البشرى > ؟١< |ّ : ىا o> Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe 1 3 YA > ؟٠١< 1 <YY\> : PRT < YYY> i الجنس البشرى > ؟١7< ٠804 > Eee arg Arg Val Pro Gly Val Ala Pro Thr١٠١ > ٠١< > 7١١< PRT > YY Y> الجنس البشرى > 7 ١7< ١٠١١ > £0 e> ٍ Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys 1 5 ١٠91 > ١١< 2 < ١١< PRT < Y\Y> YAYYAY > ١ e> Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His His: 14Y > XY o> 9 <YV > PRT > YY Y> الجنس البشرىي > YAS ١٠١7 > £0 Arg Ser Asp His Leu Lys Thr His Thr 1 5 : YAY > YY +> > ١١< PRT > Y\Y> الجنس البشرى > YYY> YAY > £0 e> Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln 5 ١٠١5 > YY o> 1 < YY \> PRT < Y\Y> ١ الجنس البشرى <Y\Y> ١ لا>“١95 > €ve> Erg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp Asn Leu1 : 5 ١٠١١50 > YY o> > ١ > PRT < Y\Y> الجنس البشري > ؟١٠١< ٍ ١٠0 > <م.؛ Arg Val Pro Gly Val Ala Pro Thr Leu1 ] 5 ١٠56 > YY o> 1 <YV\ > PRT > Y\Y> الجنس البشرى > ؟١١< ١٠76 > ري Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe YAY > YY o> > ١١ا< PRT > Y\Y>: <١؟ > الجنس البشسرىي: ١٠٠7 > <م5.6 Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys Argوّ ir YAA > YY o> T<YV\> PRT < YY Y¥> <Y\Y> الجنس البشرى YAA > Eve Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile 1 5 : : 199 > YY o> 4 <YV)\> PRT > Y\Y¥> YAY > الجنس البشرى 149 > <فة؟ 5 5 r Cys Leu Glu Ser Gln Pro Thr Ile 5٠.١. > YY > P< YVY\> PRT > Y\Y> YAY > الجنس البشري Yoo > ريج 5 5 r Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser 5 ٠١١ > YY o> YAYمخ ١> ١١< PRT > 7٠١ 7< <7١؟ > الجنس البشرى Yel > $v e> Ser Cys Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys. 1 5. +٠١١ > YY o> 1 <YV > : PRT > Y\Y> <7١؟ > الجنس البشسرى ١ YoY > gv 5 r Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu 2 5 ٠١١ > ١٠١< 1 < YYW \> PRT > YYY> YV\Y> > الجنس البشرى ٠١١ > <رءةء Ser As p Glu Leu Val Arg His His Asn 1 5 Yet > YY o> 1 <YYY> VAY ve PRT > YY Y> الجنس البشرى > YAYS Yel > <ف ف 5 r Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu 5 Yeo > XY > 2 <YV > PRT < Y\Y> الجنس البشرى > ؟١7< NaO > ةي ١< 5 5 r Asp Asn Leu Tyr Gln Met T hr Ser 5 Yel > YY o> 9 <YY\> PRT < ١٠١< الجنس البشرى > ؟١٠١< Yel > toe } 5 ِ r Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu 1 5 YeV > YY o> P< YY \> PRT < YY Y> YAYالجنس البشري > ؟١< ١ا > فم Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg Trp 1 5 Ye A< YY o> 1 <YV\> PRT > YYY> sll الجنس > TAY Yo A < 4. <ف ١ Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala 1 5 Yel > YY > > YY > PRT > YYY> الجنس البشري > YAY.ل <tr> Ser Glu Thr Ser Glu Lys Arg Pro Phe 1 5 ل٠١ > XY o> <)> PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAY لام1v ل٠١ > £0 a> Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp 1 5 ١١ > YY > ١١< . PRT > YY Y> الجنس البشري > YAY ال١١ > <ف. 5 5 r Gly Ala Ala Gln Trp Ala Pro Val7١٠١ > XY > ١١< : PRT < Y\Y> الجنس البشسري > YAY ١١ > <ه.5 Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn 1 5 YIV > ٠٠< > 7١١< PRT > YY ١7< الجنس البشري <Y\Y> VAYTA YIV > iv Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn1 . 5 ١ > ٠١< > ؟١١< PRT < Y\Y¥> الجنس البشرىي > YY V> ١2 > <ء.ة# 5 ٍ r Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val ذلا <Y\ > <> PRT < ¥\Y> الجنس البشرىي > ١١١7< ١٠١ > “<< Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala 1 5 7١٠١ < ١٠١< > ١١< : PRT > Y\Y> الجنس البشري > YY YS 7 > £ee> Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg 5 و٠ > ؟٠١< > ١١< : |ّ PRT > Y\Y> الجنس البشرى > ؟١٠١< لاالا > £0 a> Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met Thr . 1 5 YYA< YY o> P< YY) > PRT > Y\Y> الجنس البشر ى > ؟١7< حر .ل عملا Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys 1 5 19 > YY o> > ١١< PRT > YYY> الجنس البشرى > YAY ١9 > <ة يف5 hr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser+١ > ١٠١< ١ملVe> ١١ا< PRT > YY 7< الجنس البشرى ا > ؟١< ل7٠١ > 80> Thr Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala1 5 YY) > ل٠١< > ١١< ١ PRT > YY 7< الجنس البشري > ؟١7< 77١ > <ةية5 Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr1 5 777 < YY > TR <YV > PRT > YY Y> الجنس البشسري > YAY YYY > 5٠ o> Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe1 5 17ل > ١٠١< : > ١١<إ7اPRT > Y\Y> الجنس البشسرى > YAY ٍْ 7١ > 5+< Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg1 5 4لا > ١٠١< : 1 <YV\> : PRT > Y\)Y> . الجنس البشرى < 7 ١ رد 7714 < <ف يف5 The Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg TyrYYo > ١٠١< > ١١ا< PRT < YYY> ’ الجنس البشري > ١١< YYo > 6 <ه Thr Gly Tyr Glu Ser Asp Asn His Thr1 5 7717 < YY 1 <YYV > PRT < Y\Y>VAY<١١؟ > الجنس البشرى حبر > 716 Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr1 5 YYY > YY o> 1 <Y¥V > PRT > Y\Y> - الجنس البشرىي <Y\Y> 77١ > £4v0> Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr YYA < XY o> > ١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > ١١٠١7< : YYA > £4 << Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe719 > YY 9 > ؟١١< PRT > 7١ 7< الجنس البشرى <Y\Y> لام<7 771 > <6ه؛ | Thr Pro Ser Tyr Gly His Thr Pro Ser’ 1 5.نبلا < YY 1 <YYVY\>. PRT < Y\Y> الجنس البشرى > ؟١١<.نإل < fons 0 Thr Pro Thr Asp Ser Cys Thr Gly Ser 1 5 7١ > ١٠١< > ا١١< PRT > ١7٠١ 7< YAY > الجنس البشري 77١ > £0 v> The Pro Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr 5 YYY < YY. P<YVY\> PRT > YY Y> الجنس البشري > ١٠١< ١ لا |ّ ْ77 > £er> Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg 1 : 5 77 > YY o> q <¥V\> PRT < YyY> الجنس البشرى > ؟١< لإسإل < foe 03 Thr Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys 1 5 72 < YY o> ١ > ١١< PRT > Y\Y> cs sll الجنس > ١١< <هف5 > 76ل Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp . 5 70 < YY > 1 <YV\> PRT < YY Y¥> الجنس البشرى > YY 70لا > §v o> Thr Val His Phe Ser Gly Gln Phe Thr 1 5 اYeo 777 > ١٠١< ْ > ا١١< : PRT < 7١١< الجنس البشرى > YY 776 > &ve> ٍ Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser Ser Val 1 5 : YYY > ١٠١< > 7١١< PRT > Y\Y> } الجنس البشرى <Y\Y> XYY > &ve> val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala78 > YY o> > 7١١< PRT > Y\Y> الجنس البشري > YAY 76 > o> val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg 5 77115 > 7٠١< لاغA!1 <YV > PRT > YY Y¥> : الجنس البشرى > YAY> الف Ee Val Lys Pro Phe Gln Cys Lys Thr Cys1 5 . Yr > XY o> : A <YV\> PRT > Y\Y> الجنس البشرى > ؟١"< Yer > Ev e> val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser AsnYY > YY : 1 <YY > PRT > Y\Y> الجنس البشسرى > YY YS ١ > tve> val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala5 YEY > 71٠< 1 <YVY>YAY vv PRT > YY 7< الجنس البشرى > YAY> YEY > €v o> Val Pro GLy val Ala- Pro Thr Leu Val 1 5 YEY > YY o> 1 <Y\V\> PRT < Y\Y> الجنس البشري > YAY> 27 > £0 0> : Val Arg His His Asn Met His Gln Ar 1 5 9 Yee < YY > ؟١١< : PRT > Y\Y> الجنس البشرى > YAY> 6> <ف ف val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser TyrYeo > Y\ > > ١١٠< PRT < YY Y> : لاحYA الجنس البشرىي > YY : Yéo > <ه566 ا Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr 1 5YEU > YY o> > ١١< PRT < Y\Y> الجنس البشسري > YAY YEU > Ev e> re Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe AlaYEV > ؟٠١< > ١١< PRT < 7١١< ؟ > الجنس البشري. ١< YEY > 5.6< [ح Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser5 YEA > YY o> > YV\> - PRT > ؟١7< ull الجنس <Y\Y¥>YAY va YEA > Ev e> Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met 1 5 YE > YY» > ١١< PRT > ¥Y\Y> الجنس البشرى > YAY : Ye > &v o> عل Gly His Thr Pro Ser His His Ala 1 5 You > ١٠١< > ١١< PRT > Y\Y> all الجنس > ؟١٠١< You > Eo e> Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe1 5. Yo > ١٠١< > 7١١< PRT > YYY> الجنس البشرىي > YYY> YAYنم Yoel > €ve> Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys } . 5 , 1 Yo¥ > ١٠١< 7١١< > ا PRT > Y\Y> <١١؟ > الجنس البشسرى<ه .54 > YoY ٍ Tyr Arg Ile His Thr His Gly Val Phe 1 YoY > ١٠١< <١١؟ > PRT > Y\Y> YY > الجنس oad) Yo¥ > ¢va> Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met 5 1YY.» > دا <١١؟ > PRT < Y\Y> YAY > الجنس البشرىي ٍ <ف :ف >6 Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu 5 1 YAYA Yoo > YY» 1 <YV\> PRT < YY Y¥> الفأر المنزلي > YY Yoo > ££ > . Ala Leu Leu Pro Ala Val Ser Ser Leu - : 1 5 You > ؟7٠١< : 1 <YV\> PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > Yrs Yo < ge > Bla Tyr Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala 1 5 . YoY > 71٠١< > ١١< PRT > ؟١١7< الفأر المنتزلي > Yrs YoY > و2 © Ala Tyr ‘Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr1 . 5 YoA > ١٠١< االAY . A <YVY\> PRT > YY Y> الفأر المنزلي > YF لأفلا > 5 ١< Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu. 1 5 Yod > YY o> > ؟١١< PRT < YY Y> الفأر المنزلي > ؟١< 9ه > 4. +< Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu 1 5 ١١١ > YY o> > ١١< PRT > ١7١ 7< الفأر المنتزلي > YAY حرف > ردكلا Asp Gly Ala Pro Ser Tyr Gly His Thr 1 S الحلا > YY o> > 7١١< YAYAY PRT < Y\Y> الفأر المنتزلي > Ya vs ١١ > <+ه5 Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val 1 5 YY > YY o> S<YV\> - PRT > 7٠١ Y> الفأر المتزلى > Yas : YAY > £2 0> Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu. اكلا < YY o> > ؟١١< PRT < YY Y> الفأر المنزلي < ١٠< ا 7 < £0 o> Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu 1 5 ١ > YY o> > YY \> PRT > YY Y> YAYعم YY > الفأر المنتزلي : 6لا > €v> Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu 5 م Y10 > ١٠١< > ١١< |ّ PRT < 7١١< YAY > الفأر المنزلي | | ض.4 > فح : Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Leu : YY > تكح > ١١ا< PRT > Y\Y> Yas > الفأر المتزلي 71١١ > ve Glu Ser Asp Asn His Thr Ala Pro Ile 1 5 YY > YY o> > 7١١< PRT < Y\Y> Yrs > الفأر المنزلي ض YAYAeXY > 5 > Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser1 5 مكل < YY o> P< YY Y> PRT > ١١ Y> الفأر المنزلي > ؟١< : مأك €v o> Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu1 5 111 > ؟٠١< > ١١< ْ PRT < 7١٠١< الفأر المنزلي > Ys ١١ > ov e> Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala1 5 YYe > YY o> <YY > PRT > 7١ 7< الفأر المنتزلي > YrsYAYحمo> .و > .لال Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val :ِ١ 5 ل7١ > ؟٠١< > ١١ PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > YAY ١ YYY > ٠. <ف Gly Tyr Glu Ser Asp Asn His Thr Ala1 5 YYY > ؟٠١< - 4١ > ١١< PRT < YVY> الفأر المتزلي > ؟١٠< ١ > €eo> His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met1 5 YYY > ؟٠١< > ١١< PRT > Y\Y> الفأر المتزلي > Yas YYY > 5٠ ١< His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile 1 5YAYAY لال > ١١٠١< |ّ > ١١ا< ا PRT >7١١< الفأر المتزلي > YAY YYE > <ة يف5 . Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile 1 5 ْ ب YYo > XY o> > ؟١١< PRT > ١7١ 7< الفأر المنتزلي > YY YVYo > £v > Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val 1 5 7١ > YY e> 1 <YV > PRT > YY Y> الفأر المتزلي > YA Ys 7١ > 5 <ه Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu 1 5 YYY > YY >هم ١١< > PRT > YY 7< <71 > الفأر Sal YYY < $e “> Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys : 1 YYA > XY o> <YY > 9 PRT > Y\Y> : YAY > القأر المنزلي << ف > YYA Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln Met 5 1 YY o> > 4 لألا <YY\> 9 : PRT > Y\Y> : Yas > الفأر Sad) ٠79 > 5٠ ١< Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Leu 5 1 XV o> > ييا ١١< > YAYكم PRT < 7١ 7< <١؟ > الفأر المتزلى جف > يالا Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr 1 YAY > YY o> YY) > PRT > Y\¥> YAY > الفأر المنزلي fees > لم Mec His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu 5 YAY > ١٠١< ١١< > PRT > Y\Y> 7١< > الفأر المتزلي YAY > << Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu 5 1 YAY > YY > <YY\> 1 PRT < Y\Y> YAY q. الفأر المنزلي > ؟١< YAY < ف o> Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Met1 . 5 YAEL > ١٠١< > ا١١< PRT > ١١ ١7< الفأر المنزلي > ؟١< YAEL > 5 ١< Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu YAS > ١٠١< > ١١< PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > YY YAO > <ف ف Asn Met Thr Lys Leu His Val Ala Leu 5 YAT > YY o> 1 <YV > PRT < Y\Y> الفأر المتزلي > YAY VAYكما < 42> ‘ Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu 1 5 ; YAY > YY o> 1> ؟١١< PRT > YYY> 0 الفأر المنزلي > ؟7١< YAY > £40» Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu 1 5 YAA < XY) o> 9 <YY)\> PRT < Y\)Y> الفأر المنزلي > YAY مألا << Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met 1 5 ٍ YAY > ١٠١< > ؟١١< PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > YAY و ْكما > 5. o> Go Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met : ’ 5.ل > YY > 7١١< PRT <YYY> الفأر المنزلي > YvesYa. > fou Gln Gln Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val 1 5 1١ > ؟٠١< > ؟١١< PRT > ؟١١7< الفأر المنتزلي > Ys “YAY > <ف.؟ Gln Tyr Arg Ile His Thr His Gly Val 1 5 YAY > Y) o> 1 <YV > PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > Yrs 7 > £ve> Gln Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr 1 5 YAYاكلا > YY o> > ١١< . PRT > Y\Y> oo الفأر المنزلي > ؟١٠١7< YAY > £v o> Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu L 5 . So 4> YY.> P< YY > PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > ؟١< يف5 > 4لا o> وحة Thr Pro Tyr Ser Ser Asp Asn Leuمحا > ؟٠١< > ١١< PRT > 7١7< Salt الفأر > Yas 0 > 5. v> Arg Val Ser Gly Val Ala Pro Thr Leu 1 5 ولا > YVe> YAY qt 1 <YV\> PRT > Y1Y> الفأر المتزلي ض > Yrs 776 > £v o> Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Thr Ile1 5 YAY > YY o> A <YYY> PRT < YY Y> الفأر المنتزلي > Ys YAY > 5. ١< Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser 1 5 ٠106 > YY o> 1 <XV\> PRT > Y\Y> الفأر المتزلي > Yrs YAA > 5. o> Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu 1 5 19 > YY o> > ا١١٠< و qe PRT < Y\Y¥> الفأر المنزلي > YA Ys 9 > << Sex Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser 1. Yee <YY o> 1 <YV i> PRT > Y1Y> الفأر المنزلي > Yas 7 «* > 5 «> Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser 1 5 Ye) > XY > ب > ؟١١< . PRT > Y\Y> الفأر المنزلي > Ys Yel > 5 6< Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Gly Ile 5 YoY > ١٠١< > 7١١< : PRT > Y\Y> YAYالفأر المتزلي > YAY ‘ YoY > io Thr Leu His Phe Ser Gly Gln Phe Thr L 5 7١١ > YY o> 1<YYV > PRT > Y\Y> ‘ | الفأر المنزلي > ؟١< YeV > or Thr Leu val Arg Ser Ala Ser Glu Thr 1 5 Yet <YYa> 1 <YV > PRT > Y\Y> الفأر المنزلي ض > YY Ys Yel > حجرو Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala 1 5 Yeo > YY o> > ١١< PRT < YYY> الفأر المنزلي > 1١7< و av7.0 > فرع | Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr 1 5 Yel > ١ | «> 1 <YY\> PRT > Y\Y> الفأر المنتزلي > ١ ١< ٠١١ > toe Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met 1 5 Yeo¥ > YY o> P< YY > PRT > YY Y> الفأر المنزلي > Yas YW ive Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys 1 5 YeA<YYe> 1 <YY\> PRT > Y\YY> الفأر المتزلي > Yves ١ لاKA ‘ Ye A< tre Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met 1 ' 5 Yea > ١٠١< ٍ 1T<YV > PRT > Y\Y> الجنس البشرى > ؟١< : ٍِ Yel > tv Gly Ala Ala Gln Trp Ala 1 5. YY > YY v> ١١ > ١ ١٠< PRT > YYY> YAY> |ّ > الجنس البشرى 7١١ > $v Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pra 5 10 ١١ < YY oe Yo > YY > PRT < Y\YY> الجنس البشرى > XY\Y> 7١١ > ve Ala Phe Thr Val His Phe 3er Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly 1 : 5 10 15 ا١١ > YY 0 <YV\> PRT > YY Y> الجنس البشرى > YY YS 7١١ > go> His Ala Ala Gln Phe1 5. FIV > ؟٠١< 0 FY <اال ب PRT > YY Y> الجنس البشرى > 7١< ١١ > ine Cys His Thr Pro Thr Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu 20 25 30 ١6 < ؟٠١< YY > ؟١١< PRT > ١7١١7< الجنس البشسرى > YY YS 7١2 <a> Arg Ile His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser VTAYYen ٠ >» YYa> > ١١< : PRT > Y\V> al الجنس > YAY ١٠١ >» <ه6ة؛ Arg Tyr Phe Lys : 1 : Co PIT < YY o> ب YE > + ١< ّ PRT < 7١٠١< الجنس البشري > YAY 7١٠١ > Eee Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg His GlnYIV > YY o> YY > "١< ٍ PRT > YYY> الجنس البشري > ١ < YIV<ine> Gln Arg ‘Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr His Thr Arg Thr1 5 10 15His Thr Gly Lys Thr SerYAY٠١١ ١6 > YY o> YY > YY)» PRT > Y\Y> رى Sy I الجنس > ١ ١< 6 > Ee Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His His Asn 1 5 10 15 Met His Gln Arg Asn ] ١1 > YY es : £9 > YY > PRT < YY Y> ) الجنس اليس رى << Y \ دكا Yi <g> Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro 1 5 10 15 Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala 20 25 30 Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala TyrGly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro 60 Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly 65 70 75 80 Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe 85 90 95 Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe 100 105 110 Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe 115 120 125 Pro Asn ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile 130 135 140 Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr 145 150 155 160 Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe 165 170 175 Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln 180 185 190 Tyr Ser Val Pro Pro Pro val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser YAYYoY 195 200 205 Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp 210 215 220 Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln 225 230 235 240 Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser . 245 250 255 Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu 260 265 270 Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile 275 280 285 His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro 290 295 300 Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys 305 310 315 320 ٍ Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys 325 330 335 Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro 340 345 350 Tyr Gln Cys Azp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp 335 360 ; 365 Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly 1 Lys Pro Phe Gln 370 375 380 Cys Lys Thr Cvs Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr 385 390 385 400 His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys 405 410 415 Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val 420 425 430 Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala 435 440 445 Leu : YYe > ١٠١< td > ١١< PRT > ١١7< الفأر المنزلي > 7١< 7١ > <..؛ Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Ser 15° Ser Leu Gly ed Gly Gly Gly Cys Gly Leu Pro 1 Ser Gly Ala alaGln Trp pr Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala TyrGly hed Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro 60 5د Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Gly Pro Ser Trp Gly Gly 70 75 80 Ala Glu Pro His uu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Leu His Phe 90 95 Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe 100 105 110 ١٠ لا :: ا Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe 115 120 125 Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Thr Ile 130 135 140 Arg Asn Glan Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Ala Pro Ser Tyr 145 150 , 155 160 Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe 165 170 175 Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln 180 185 190 Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser 195 200 205 Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp 210 215 °° 220 Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln 225 230 235 240 Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Met Ala Ala Gly Ser Ser Ser . 245 250 25% Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Gly Ile Gly Tyr Glu 260 265 270 Ser Asp Asn His Thr Ala Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile 275 280 285 His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Ser 290 295 300 Gly Val Ala Pro Thr Leu val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu 5 305 310 315 320 وعم Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys 325 330 ٠ 335 Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro 340 345 350 Tyr Gin Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Rrg Ser Asp 355 360 365 Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln 370 } 375 380 Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr 385 390 395 400 His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys 405, 410 415 Arg Trp His Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val 420 425 430 Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu His Val Ala 435 440 445 Leu YY > YY e> 2 <YVY\> YAYVet PRT > Y\Y> الجنس البشري والفأر المنزلي > Yaw 77١٠ > 6:6 Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala 1 5 77١7 > ١٠١< > ا١١< : PRT > 7١٠١< الجنس البشري والفأر المنزلي > YY vs 77١7 > Eva> Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro 1 5 77١7 > YY TY) > PRT > Y\Y> الجنس البشري والفأر المنزلي > YY TS 777 > <ء..# Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro 1 5 771 > YY» > 7١١٠< : PRT > Y\Y> YRAY. ١٠١ه7١7< > الجنس البشري والفأر المنتزلي <ف يف5 >72 ”7 Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro5 77١ > YY o> > ا١١< PRT > Y\Y> i | . الجنس البشري والفأر المنزلي > YAY 7١ > ve Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys1 5 YY1< ١٠١< 1 <YV\> PRT > YY Y> الجنس البشري والفأر المنزلي > YAY 7717“ > fee Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu1 5VTAY
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/164,223 US7063854B1 (en) | 1998-09-30 | 1998-09-30 | Composition and methods for WTI specific immunotherapy |
| US27648499A | 1999-03-25 | 1999-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA00200872B1 true SA00200872B1 (ar) | 2007-01-30 |
Family
ID=26860363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA00200872A SA00200872B1 (ar) | 1998-09-30 | 2000-01-22 | تراكيب وطرق للعلاج المناعي المتخصص ب wti |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1117687B1 (ar) |
| JP (3) | JP4243792B2 (ar) |
| KR (1) | KR100752065B1 (ar) |
| CN (1) | CN100486995C (ar) |
| AR (1) | AR021849A1 (ar) |
| AT (1) | ATE399179T1 (ar) |
| AU (1) | AU6407899A (ar) |
| BR (1) | BR9914116A (ar) |
| CA (1) | CA2349442C (ar) |
| CZ (1) | CZ20011144A3 (ar) |
| DE (1) | DE69938970D1 (ar) |
| ES (1) | ES2310052T3 (ar) |
| HK (1) | HK1039782B (ar) |
| HU (1) | HUP0103598A3 (ar) |
| IL (2) | IL142216A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA01003344A (ar) |
| MY (1) | MY139226A (ar) |
| NO (1) | NO325839B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ510600A (ar) |
| PL (1) | PL201881B1 (ar) |
| RU (1) | RU2237674C2 (ar) |
| SA (1) | SA00200872B1 (ar) |
| TR (1) | TR200101482T2 (ar) |
| TW (1) | TWI285648B (ar) |
| WO (1) | WO2000018795A2 (ar) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT879282E (pt) | 1996-01-17 | 2003-11-28 | Imp College Innovations Ltd | Imunoterapia utilizando linfocitos t citotoxicos (ctl) |
| JP4422903B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2010-03-03 | 株式会社癌免疫研究所 | 癌抑制遺伝子ｗｔ１の産物に基づく癌抗原 |
| US7655249B2 (en) | 1998-09-30 | 2010-02-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US7144581B2 (en) | 2000-10-09 | 2006-12-05 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US7063854B1 (en) | 1998-09-30 | 2006-06-20 | Corixa Corporation | Composition and methods for WTI specific immunotherapy |
| US20030235557A1 (en) * | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US7115272B1 (en) | 1998-09-30 | 2006-10-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US7901693B2 (en) | 1998-09-30 | 2011-03-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US20030072767A1 (en) * | 1998-09-30 | 2003-04-17 | Alexander Gaiger | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| US7329410B1 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-12 | Corixa Corporation | Compositions and method for WT1 specific immunotherapy |
| GB9823897D0 (en) * | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Imp College Innovations Ltd | Immunotherapeutic methods and molecules |
| AU7859900A (en) * | 1999-10-04 | 2001-05-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for wt1 specific immunotherapy |
| JP2003524021A (ja) * | 2000-02-22 | 2003-08-12 | コリクサ コーポレイション | 悪性中皮腫の診断および治療のための組成物および方法 |
| JP3846199B2 (ja) | 2000-05-24 | 2006-11-15 | 治夫 杉山 | Ｗｔ１関連疾患の検査方法 |
| JP4592641B2 (ja) * | 2000-05-24 | 2010-12-01 | 治夫 杉山 | Ｗｔ１関連疾患の検査方法 |
| KR100863853B1 (ko) | 2001-03-22 | 2008-10-15 | 인터내셔널 인스티튜트 오브 캔서 이무놀로지 인코퍼레이티드 | 더블유티1 개변 펩티드 |
| EP2014300B1 (en) * | 2001-06-29 | 2011-01-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cancer vaccine comprising a cancer antigen based on the product of a tumor suppressor gene WT1 and a cationic liposome |
| US7553494B2 (en) | 2001-08-24 | 2009-06-30 | Corixa Corporation | WT1 fusion proteins |
| JP5230891B2 (ja) * | 2001-09-28 | 2013-07-10 | 株式会社癌免疫研究所 | 抗原特異的ｔ細胞の新規な誘導方法 |
| US20050002951A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-01-06 | Haruo Sugiyama | Novel method of inducing antigen-specific t cells |
| CA2489227C (en) | 2002-06-12 | 2012-03-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hla-a24-restricted cancer antigen peptides |
| JP4611022B2 (ja) * | 2002-09-12 | 2011-01-12 | 株式会社癌免疫研究所 | 癌抗原ペプチド製剤 |
| AU2003264514A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Wt1 substitution peptides |
| KR20120054644A (ko) * | 2003-01-15 | 2012-05-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 이량체화 펩티드 |
| EP1640458B1 (en) | 2003-06-27 | 2011-12-28 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Method of selecting patients suitable for wt1 vaccine |
| KR101213015B1 (ko) * | 2003-11-05 | 2012-12-26 | 인터내셔널 인스티튜트 오브 캔서 이무놀로지 인코퍼레이티드 | Ｗｔ１ 로부터 유도된 ｈｌａ-ｄｒ 결합성 항원 펩티드 |
| DK2186896T3 (en) | 2004-03-31 | 2015-12-21 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Cancer antigen peptides derived from WT1 |
| EP1657250A1 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-17 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | HLA-A *01-binding T-cell epitope of WT1 |
| ES2352855T3 (es) | 2005-11-30 | 2011-02-23 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Nuevos compuestos peptídicos del tumor de wilms. |
| ES2558330T3 (es) | 2006-02-22 | 2016-02-03 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Péptido WT1 restringido por HLA-A*3303 y composición farmacéutica que comprende el mismo |
| EP2687540A1 (en) * | 2006-10-17 | 2014-01-22 | Oncotherapy Science, Inc. | Peptide vaccines for cancers expressing MPHOSPH1 or DEPDC1 polypeptides |
| RU2481398C2 (ru) * | 2006-12-28 | 2013-05-10 | Интернешнл Инститьют Оф Кэнсер Иммунолоджи, Инк. | Hla-a*1101-ограниченный пептид wt1 и содержащая его фармацевтическая композиция |
| CN104774910B (zh) * | 2007-02-27 | 2018-04-10 | 株式会社癌免疫研究所 | 活化辅助t细胞的方法以及用于该方法的组合物 |
| EP2444410A3 (en) * | 2007-02-28 | 2012-08-08 | The Govt. Of U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Brachyury polypeptides and methods for use |
| KR101773690B1 (ko) | 2007-03-05 | 2017-08-31 | 인터내셔널 인스티튜트 오브 캔서 이무놀로지 인코퍼레이티드 | 암 항원 특이적 ｔ 세포의 수용체 유전자 및 그것에 따라 코드되는 펩티드 및 이들의 사용 |
| US20100255020A1 (en) * | 2007-11-20 | 2010-10-07 | Nec Corporation | Method for inducing cytotoxic t-cells, cytotoxic t-cell inducers, and pharmaceutical compositions and vaccines employing them |
| TWI504407B (zh) * | 2007-12-05 | 2015-10-21 | Int Inst Cancer Immunology Inc | 癌疫苗組合物 |
| AR076349A1 (es) | 2009-04-23 | 2011-06-01 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Peptido auxiliar del antigeno del cancer |
| CN110542754A (zh) * | 2009-05-19 | 2019-12-06 | 迈阿密大学 | 用于体外抗原呈递、评估疫苗功效及生物制剂和药物的免疫毒性的组合物、试剂盒和方法 |
| MY170306A (en) | 2010-10-05 | 2019-07-17 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Method for activating helper t cell |
| KR20140033029A (ko) * | 2011-04-01 | 2014-03-17 | 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 | 에이치엘에이 에이2에 의해 제공된 더블유티1 펩타이드에 특이적인 티 세포 수용체 유사 항체 |
| CN107238706A (zh) | 2011-06-28 | 2017-10-10 | 株式会社癌免疫研究所 | 肽癌抗原‑特异性t细胞的受体基因 |
| US20150150975A1 (en) | 2012-07-02 | 2015-06-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Transdermal cancer antigen peptide preparation |
| MX2015007745A (es) | 2012-12-17 | 2015-12-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Metodo para activar la celula t auxiliar. |
| KR20150126042A (ko) | 2013-03-12 | 2015-11-10 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 액체 수성 조성물 |
| RU2668560C2 (ru) | 2013-03-29 | 2018-10-02 | Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. | Конъюгированная вакцина на основе пептида антигена wt1 |
| WO2014157704A1 (ja) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | 大日本住友製薬株式会社 | Ｅｒａｐ１によるトリミング機能をきっかけとしたコンジュゲートワクチン |
| US10408840B2 (en) | 2013-05-13 | 2019-09-10 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Method for predicting clinical effect of immunotherapy |
| CN106170297A (zh) * | 2013-09-20 | 2016-11-30 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于wt‑1‑阳性疾病的组合/辅助疗法 |
| KR101804343B1 (ko) | 2014-02-26 | 2017-12-04 | 텔라 가부시키가이샤 | Ｗｔ１ 항원성 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드를 포함하는 항종양제 |
| AU2015362379B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-05-14 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Immunotherapy for angiogenic disease |
| RU2743381C2 (ru) * | 2015-09-10 | 2021-02-17 | Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер | Способы лечения множественной миеломы и плазмоклеточного лейкоза посредством т-клеточной терапии |
| MD3377516T2 (ro) * | 2015-11-20 | 2022-10-31 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Metode și compoziții pentru tratarea cancerului |
| CN105254760B (zh) * | 2015-11-21 | 2018-08-17 | 福州迈新生物技术开发有限公司 | 一株分泌抗wt1蛋白的单克隆抗体及其应用 |
| US20200016255A1 (en) | 2016-11-30 | 2020-01-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Wt1 helper peptides and combinations of wt1 helper peptide and conjugate of cancer antigen peptides |
| EP3604325A4 (en) | 2017-03-30 | 2021-01-13 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | WT1 CANCER ANTIGEN PEPTIDE AND PEPTIDE CONJUGATE BODY WITH IT |
| MA49122A (fr) * | 2017-04-10 | 2021-03-24 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Peptides et combinaisons de peptides destinés à être utilisés en immunothérapie anticancéreuse |
| CN109758575B (zh) * | 2018-02-14 | 2022-08-30 | 上海微球生物科技有限公司 | 充分多样的双亲性mhc ii结合多肽、免疫载体微球及其制备方法和应用 |
| JP7162675B2 (ja) | 2018-09-28 | 2022-10-28 | 住友ファーマ株式会社 | 注射用組成物 |
| TW202045528A (zh) | 2019-02-28 | 2020-12-16 | 日商大日本住友製藥股份有限公司 | 選擇可期待用於治療或預防癌之醫藥組合物之效果之對象之方法 |
| MX2022014249A (es) | 2020-05-12 | 2023-02-22 | Sumitomo Pharma Co Ltd | Composición farmacéutica para tratar el cáncer. |
| CA3169949A1 (en) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Cue Biopharma, Inc. | Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof |
| CN111647066B (zh) * | 2020-07-01 | 2020-12-18 | 维肽瀛(上海)生物技术有限公司 | Wt1多肽肿瘤抑制剂 |
| KR102476515B1 (ko) * | 2020-09-11 | 2022-12-12 | 한국생명공학연구원 | 치주 질환 특이 항체 및 이의 용도 |
| KR20220034563A (ko) * | 2020-09-11 | 2022-03-18 | 한국생명공학연구원 | 신규 치주 질환 특이 항체 및 이의 용도 |
| CN118076382A (zh) | 2021-08-12 | 2024-05-24 | 株式会社癌免疫研究所 | 用于治疗或预防癌症的药用组合物和方法 |
| WO2023048530A1 (ko) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | 주식회사 차백신연구소 | 종양 연관 항원으로부터 유래된 펩타이드 및 리포펩타이드와 면역활성물질로 구성되는 아쥬번트를 포함하는 항암 백신 조성물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0453560B1 (en) * | 1989-11-13 | 1999-05-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Localization and characterization of the wilms' tumor gene |
| US5705159A (en) * | 1993-08-31 | 1998-01-06 | John Wayne Cancer Institute | Immunoreactive peptide sequence from a 43 KD human cancer antigen |
| US5622835A (en) * | 1994-04-28 | 1997-04-22 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | WT1 monoclonal antibodies |
| WO1999058135A1 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Compositions for the treatment of tumors, and uses thereof |
| JP4422903B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2010-03-03 | 株式会社癌免疫研究所 | 癌抑制遺伝子ｗｔ１の産物に基づく癌抗原 |
-
1999
- 1999-09-30 MX MXPA01003344A patent/MXPA01003344A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 DE DE69938970T patent/DE69938970D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 AR ARP990104969A patent/AR021849A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-30 AT AT99951690T patent/ATE399179T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 KR KR1020017004049A patent/KR100752065B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 RU RU2001111834A patent/RU2237674C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 WO PCT/US1999/022819 patent/WO2000018795A2/en active Application Filing
- 1999-09-30 AU AU64078/99A patent/AU6407899A/en not_active Abandoned
- 1999-09-30 CN CNB998133493A patent/CN100486995C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 TR TR2001/01482T patent/TR200101482T2/xx unknown
- 1999-09-30 MY MYPI99004243A patent/MY139226A/en unknown
- 1999-09-30 BR BR9914116-7A patent/BR9914116A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 PL PL348595A patent/PL201881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 HU HU0103598A patent/HUP0103598A3/hu unknown
- 1999-09-30 EP EP99951690A patent/EP1117687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 NZ NZ510600A patent/NZ510600A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 JP JP2000572253A patent/JP4243792B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 CA CA2349442A patent/CA2349442C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 ES ES99951690T patent/ES2310052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 CZ CZ20011144A patent/CZ20011144A3/cs unknown
- 1999-09-30 IL IL14221699A patent/IL142216A0/xx unknown
- 1999-12-22 TW TW094123744A patent/TWI285648B/zh active
-
2000
- 2000-01-22 SA SA00200872A patent/SA00200872B1/ar unknown
-
2001
- 2001-03-22 IL IL142216A patent/IL142216A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-29 NO NO20011613A patent/NO325839B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-24 HK HK02100544.9A patent/HK1039782B/zh unknown
-
2006
- 2006-08-23 JP JP2006227215A patent/JP2007001984A/ja active Pending
-
2007
- 2007-10-26 JP JP2007279673A patent/JP4235984B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA00200872B1 (ar) | تراكيب وطرق للعلاج المناعي المتخصص ب wti | |
| JP7097943B2 (ja) | 免疫原性ｗｔ－１ペプチドおよびその使用法 | |
| JP6298101B2 (ja) | ヘルパーｔ細胞の活性化方法 | |
| TWI517859B (zh) | 癌抗原輔助肽 | |
| KR101525261B1 (ko) | Ｈｌａ-ａ*1101 구속성 ｗｔ1 펩티드 및 이를 포함하는 의약 조성물 | |
| US20030194739A1 (en) | Method of diagnosing, monitoring, staging, imaging and treating prostate cancer | |
| RU2435782C2 (ru) | Hla-a*3303-рестриктированный пептид wt1 и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| US6730477B1 (en) | Method of diagnosing, monitoring and staging breast cancer | |
| EP0804483B1 (en) | Isolated peptides derived from mage tumor rejection antigen precursors which complex with hla-a2 molecules | |
| JP2003520606A5 (ar) | ||
| US20120177669A1 (en) | Phosphopeptides as melanoma vaccines | |
| US20090104177A1 (en) | Peptides for inhibiting the interaction of protein kinase a and protein kinase a anchor proteins | |
| JP2010000083A (ja) | 腫瘍抗原タンパク質及びその利用 | |
| JP2003502273A (ja) | 正常な前立腺、精巣、および子宮ならびに新生物性の前立腺、精巣、および子宮に発現されたｘ連鎖ｇａｇｅ様遺伝子であるｐａｇｅ−４、ならびにその使用 | |
| CA3080835A1 (en) | Immunotherapeutic methods for treating and/or preventing lung cancer | |
| EP2182005B1 (en) | A gene encoding a multidrug resistance human P-glycoprotein homologue on chromosome 7p15-21 and uses thereof | |
| US20040210035A1 (en) | Survivin-derived peptides and use thereof | |
| US20040259084A1 (en) | Diagnostic and therapeutic methods based on the l1 adhesion molecule for ovarian and endometrial tumors | |
| RU2307666C2 (ru) | Полинуклеотид, модулирующий пролиферацию раковых клеток (варианты), полипептид, моноклональное антитело, вектор экспрессии, клетка-хозяин, лекарственное средство для лечения пролиферативного заболевания, фармацевтическая композиция, применение полипептида для получения лекарственного средства | |
| WO2004013311A2 (en) | Compositions and methods relating to ovarian specific genes and proteins | |
| US20040071726A1 (en) | Peptide epitopes recognized by antigen specific cd4lymphocytes | |
| WO2004015390A2 (en) | Lung cancer target proteins and use thereof | |
| De Leo et al. | Properties of a M r 110,000 Tumor Rejection Antigen of the Chemically Induced BALB/c Meth A Sarcoma | |
| AU714884B2 (en) | Tumor rejection antigens presented by hla-b44 molecules, and uses thereof | |
| WO2022210863A1 (ja) | ヒト膀胱がん幹細胞に発現する抗原ペプチド |