RU99122032A - Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами - Google Patents
Производные доластатина-15 в комбинации с таксанамиInfo
- Publication number
- RU99122032A RU99122032A RU99122032/14A RU99122032A RU99122032A RU 99122032 A RU99122032 A RU 99122032A RU 99122032/14 A RU99122032/14 A RU 99122032/14A RU 99122032 A RU99122032 A RU 99122032A RU 99122032 A RU99122032 A RU 99122032A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- tert
- carbonyl
- ethylglycyl
- formula
- Prior art date
Links
- -1 alloisoleicyl Chemical group 0.000 claims 231
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 45
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 22
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 18
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 12
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 12
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 9
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 claims 9
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 claims 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 7
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 claims 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 claims 3
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims 3
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 claims 3
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 claims 3
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 claims 3
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 claims 3
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 claims 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003211 malignant Effects 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 claims 2
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000005454 tryptophanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
Claims (32)
1. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество первого соединения, выбранного из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида; и эффективное количество второго соединения, причем второе соединение представляет собой соединение формулы I:
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-К
в которой R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;
R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;
R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;
А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизолейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;
В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексилглицила;
D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;
X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СH2-циклогексил или арилалкил;
s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;
К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу; и их соли с физиологически переносимыми кислотами.
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-К
в которой R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;
R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;
R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;
А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизолейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;
В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексилглицила;
D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;
X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СH2-циклогексил или арилалкил;
s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;
К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу; и их соли с физиологически переносимыми кислотами.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически пригодный носитель.
3. Композиция по п.1, в которой для соединения формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород; гидрокси; C1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-7-алкил; линейный или разветвленный С1-С12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-C4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила, циано, гидрокси, N(CH3)2, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH2, R6 представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-12-алкил; линейный или разветвленный C1-12 гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил -(CH2)v-С3-7-циклоалкил (v= 0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -СН2-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -CH2-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметилбензил; -(CH2)v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(CH3)2, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -(CH2)m нафтил (m=0 или 1); или -(СН2)w-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН2)m-флуоренил (m= 0 или 1); пиримидил; -(СН2)m, инданил (m=0 или 1); -(СН2СН2O)y-СН3 (y=0, 1, 2, 3, 4 или 5); -(СН2СН2О)y-СН2-СН3 (y=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -NCH3-С6Н5; -NH-СН2-С6Н5; NCH3-СН2-С6Н5; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, тиометила, тиоэтила, С3-6-циклоалкила, -CH2-COOEt и группы С3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -CHR7-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, циано, галогена, СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или C1-7-алкилсульфонила; и R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-5-алкил, бензил, или R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3- или -(СН2)4-.
4. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-С4-алкокси, а R6 представляет собой группу линейного или разветвленного алкила C1-C12, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из:
-C(CH3)3;
-C(CH3)2-CH(CH3)2;
-CH(CH3)2;
-CH(CH3)CH2CH3; и
-CH(CH3)CH(CH3)2.
-C(CH3)3;
-C(CH3)2-CH(CH3)2;
-CH(CH3)2;
-CH(CH3)CH2CH3; и
-CH(CH3)CH(CH3)2.
5. Композиция по п.4, в которой одновалентный радикал представляет собой -СН(СН3)3.
6. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N- метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-С4-алкокси, а R6 выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из: (СН2)v-фенила (в котором v=1) и α,α-диметилбензила.
7. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-C4-алкокси, а R6 представляет собой линейный или разветвленный С1-С12-гидроксиалкил.
8. Композиция по п.7, в которой R6 представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.
9. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-С4-алкокси, а R6 представляет собой С3-С10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из: (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.
10. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; Х представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.
11. Способ лечения рака у млекопитающих, выбранного из группы, состоящей из: рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови, включающий: введение указанному млекопитающему эффективного количества первого соединения, выбранного из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера или аналогов модифицированного таксана или таксоида; и введение указанному млекопитающему эффективного количества второго соединения, представляющего собой соединение формулы I:
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-К
в которой R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;
R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;
R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;
А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизолейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;
В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексилглицила;
D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;
Х представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СН2-циклогексил или арилалкил;
s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;
К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу; и их соли с физиологически переносимыми кислотами.
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-К
в которой R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;
R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;
R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;
А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизолейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;
В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексилглицила;
D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;
Х представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СН2-циклогексил или арилалкил;
s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;
К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу; и их соли с физиологически переносимыми кислотами.
12. Способ по п.11, в котором сначала вводят соединение формулы I, а после него вводят первое соединение.
13. Способ по п.11, в котором сначала вводят первое соединение, а после него вводят соединение формулы I.
14. Способ по п.11, в котором первое соединение и соединение формулы I вводят одновременно.
15. Способ по п.11, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.
16. Способ по п.15, в котором для соединения формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород; гидрокси; C1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-7-алкил; линейный или разветвленный С1-С12-гидроксиалкил; С3-С10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-C4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила, циано, гидрокси, N(CH3)2, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH2; R6 представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-12-алкил; линейный или разветвленный C1-12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил -(CH2)v-С3-7-циклоалкил (v= 0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -СН2-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СН2-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметилбензил; -(СН2)v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(CH3)2, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -(CH2)m нафтил (m=0 или 1); или -(СН2)w-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(CH2)m-флуоренил (m= 0 или 1); пиримидил; -(СН2)m, -инданил (m=0 или 1); -(СН2СН2О)y-СН3 (y=0, 1, 2, 3, 4 или 5); -(СН2СН2О)y-СН2-СН3 (y=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; NCH3-СН2-С6Н5; 5-членный гетероарил незамещенной или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, тиометила, тиоэтила, С3-6-циклоалкила, -CH2-COOEt и группы С3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -CHR7-5-члeнный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: CF3, нитро, циано, галогена, СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или C1-7-алкилсульфонила; и R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-5-алкил, бензил, или R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3- или -(СН2)4-.
17. Способ по п.16, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-С4-алкокси, a R6 представляет собой группу линейного или разветвленного C1-С12-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из:
-C(CH3)3;
-C(CH3)2-CH(CH3)2;
-CH(CH3)2;
-CH(CH3)CH2CH3;
-CH(CH3)CH(CH3)2.
-C(CH3)3;
-C(CH3)2-CH(CH3)2;
-CH(CH3)2;
-CH(CH3)CH2CH3;
-CH(CH3)CH(CH3)2.
18. Способ по п.17, в котором одновалентный радикал представляет собой -(СН3)3.
19. Способ по п.16, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-С4-алкокси, a R6 выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СН2)v-фенила (в котором v=1) и α,α-диметилбензила.
20. Способ по п.16, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-C4-алкокси, а R6 представляет собой линейный или разветвленный C1-C12-гидроксиалкил.
21. Способ по п.20, в котором R6 представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.
22. Способ по п.16, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-C4-алкокси, а R6 представляет собой С3-С10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из: (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.
23. Способ по п.16, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; Х представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.
24. Способ по п.16, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; Х представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород, а первое соединение представляет собой паклитаксел.
25. Композиция по п.3, в которой первое соединение представляет собой паклитаксел, и в которой для второго соединения, представляющего собой соединение формулы I, каждый из R1 и R2 представляет собой метил; Х представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.
26. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.
27. Способ по п.16, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; Х представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.
28. Использование первого соединения, выбранного из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, и второго соединения, которое представляет собой соединение формулы I, как определено в любом из пп. 1 - 27, для изготовления лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих, например, выбранного из рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови.
29. Использование первого соединения, выбранного из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана и таксоида для изготовления лекарственного средства для комбинационной терапии совместно со вторым соединением, причем второе соединение представляет собой соединение формулы I, как определено в любом из пп.1 - 27, для лечения рака у млекопитающих, причем рак выбирают, например, из рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови.
30. Использование в соответствии с п.29, в котором лечение путем комбинационной терапии включает введение сначала первого соединения, выбранного из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, а затем введение соединения формулы I.
31. Использование в соответствии с п.29, в котором лечение путем комбинационной терапии включает введение сначала соединения формулы I, а затем первого соединения, выбранного из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.
32. Использование в соответствии с любым из пп.28 и 29, в котором лечение путем комбинационной терапии включает введение соединения формулы I и первого соединения, выбранного из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, одновременно.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/819,101 US6103698A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US08/819,101 | 1997-03-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99122032A true RU99122032A (ru) | 2001-08-10 |
| RU2218174C2 RU2218174C2 (ru) | 2003-12-10 |
Family
ID=25227196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99122032/14A RU2218174C2 (ru) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103698A (ru) |
| EP (1) | EP0981358B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001514659A (ru) |
| KR (1) | KR100555604B1 (ru) |
| CN (1) | CN1157223C (ru) |
| AT (1) | ATE241376T1 (ru) |
| AU (1) | AU728027B2 (ru) |
| BG (1) | BG64338B1 (ru) |
| BR (1) | BR9808249A (ru) |
| CA (1) | CA2282720C (ru) |
| CO (1) | CO4940498A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ293905B6 (ru) |
| DE (1) | DE69815100T2 (ru) |
| DK (1) | DK0981358T3 (ru) |
| ES (1) | ES2200317T3 (ru) |
| HK (1) | HK1026851A1 (ru) |
| HR (1) | HRP980125A2 (ru) |
| HU (1) | HU228860B1 (ru) |
| ID (1) | ID23900A (ru) |
| IL (2) | IL131597A0 (ru) |
| NO (1) | NO323894B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ337416A (ru) |
| PL (1) | PL197834B1 (ru) |
| PT (1) | PT981358E (ru) |
| RU (1) | RU2218174C2 (ru) |
| SK (1) | SK285133B6 (ru) |
| TR (1) | TR199902244T2 (ru) |
| TW (1) | TWI277426B (ru) |
| WO (1) | WO1998040092A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA982093B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US20050192443A1 (en) * | 2000-11-08 | 2005-09-01 | Lorus Therapeutics Inc. | Biological response modifier for the treatment of cancer |
| EP1333847A1 (en) * | 2000-11-08 | 2003-08-13 | Lorus Therapeutics Inc. | Combination preparation of a biological response modidier and an anticancer agent and uses thereof |
| EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
| NZ572836A (en) | 2006-05-16 | 2011-12-22 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| WO2011100403A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc | Cd20 antibodies and uses thereof |
| SG10201501095WA (en) | 2010-02-12 | 2015-04-29 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| KR20230019120A (ko) * | 2020-06-03 | 2023-02-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 고난도 서열의 효율적 펩티드 축합법 |
| AU2022338463A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-03-21 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5676978A (en) | 1989-02-14 | 1997-10-14 | Amira, Inc. | Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| DK0934950T3 (da) | 1991-08-09 | 2002-07-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Tetrapeptidderivat |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| SG67935A1 (en) * | 1992-12-16 | 1999-10-19 | Basf Ag | Novel peptides the preparation and use thereof |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| CA2129282A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-03-30 | George Weber | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5494930A (en) * | 1994-06-02 | 1996-02-27 | Shimizu; Yuzuru | Caribenolide I |
| US5525613A (en) * | 1994-06-16 | 1996-06-11 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| JPH10510812A (ja) | 1994-12-15 | 1998-10-20 | ベーカー ノートン ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | タクサン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の併用により腫瘍の発育を減少させるための方法および組成物 |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/819,101 patent/US6103698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-09 KR KR1019997008305A patent/KR100555604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 RU RU99122032/14A patent/RU2218174C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 NZ NZ337416A patent/NZ337416A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 CN CNB988033089A patent/CN1157223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 DK DK98909066T patent/DK0981358T3/da active
- 1998-03-09 AU AU66945/98A patent/AU728027B2/en not_active Ceased
- 1998-03-09 SK SK1251-99A patent/SK285133B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 CZ CZ19993211A patent/CZ293905B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 AT AT98909066T patent/ATE241376T1/de active
- 1998-03-09 DE DE69815100T patent/DE69815100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 CA CA002282720A patent/CA2282720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 HU HU0001381A patent/HU228860B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 ID IDW991020A patent/ID23900A/id unknown
- 1998-03-09 EP EP98909066A patent/EP0981358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 TR TR1999/02244T patent/TR199902244T2/xx unknown
- 1998-03-09 PT PT98909066T patent/PT981358E/pt unknown
- 1998-03-09 PL PL335579A patent/PL197834B1/pl unknown
- 1998-03-09 IL IL13159798A patent/IL131597A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-09 BR BR9808249-3A patent/BR9808249A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 WO PCT/US1998/004594 patent/WO1998040092A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-09 ES ES98909066T patent/ES2200317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 JP JP53967998A patent/JP2001514659A/ja active Pending
- 1998-03-10 HR HR08/819,101A patent/HRP980125A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 CO CO98013903A patent/CO4940498A1/es unknown
- 1998-03-12 ZA ZA9802093A patent/ZA982093B/xx unknown
- 1998-03-13 TW TW087103777A patent/TWI277426B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131597A patent/IL131597A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NO NO19994408A patent/NO323894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 BG BG103728A patent/BG64338B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 US US09/520,254 patent/US6632795B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HK HK00106074A patent/HK1026851A1/xx not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2521672T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer | |
| ES2367028T3 (es) | Composiciones sinérgicas con fk-228. | |
| RU2220143C2 (ru) | Оптически активные производные бензопирана, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения чувствительных к эстрогенам заболеваний | |
| RU2004116472A (ru) | Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3 | |
| RU2003102389A (ru) | Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов | |
| RU97118591A (ru) | Производные ацетамида, способ его получения и содержащие его фармацевтические композиции | |
| RU97115713A (ru) | Соединения, содержащие бензопиран и способ их применения | |
| KR920700200A (ko) | 19-노르-비타민 d 화합물 | |
| HUP0300027A2 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base and process for their use | |
| RU2006122853A (ru) | Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы | |
| DE69713526D1 (de) | Lösliche prodrugs von paclitaxel | |
| JP2021152063A5 (ru) | ||
| RU2011146005A (ru) | Композиции для лечения воспаления и способы лечения воспаления | |
| RU99122032A (ru) | Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами | |
| KR20160067118A (ko) | (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제제 | |
| RU2218174C2 (ru) | Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами | |
| CA2302568A1 (en) | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents | |
| RU2221788C2 (ru) | Оксоциклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| RU2002101622A (ru) | Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом | |
| RU2004122427A (ru) | Пирролидин-2-оны в качестве ингибиторов фактора ха | |
| RU2002128917A (ru) | Полиаминные аналоги в качестве цитотоксических агентов | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| RU2334517C2 (ru) | Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство | |
| EA006295B1 (ru) | Применение производных дистамицина для противоопухолевой терапии | |
| CA2435611A1 (en) | Alpha-amino-n-hydroxy-acetamide derivatives |