ES2200317T3 - Derivados de dolastatina-15 en combinacion con taxanos. - Google Patents
Derivados de dolastatina-15 en combinacion con taxanos.Info
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Abstract
La invención suministra composiciones y procedimientos para el tratamiento del cáncer en un sujeto en donde los compuestos de la fórmula (I) aquí definidos en combinación paclitaxel, taxotero o taxano modificado o análogos taxoides suministran efectos anticancerígenos mejorados sobre los efectos conseguidos con los compuestos individuales.
Description
Derivados de dolastatina-15 en
combinación con taxanos.
El cáncer es una enfermedad para la que están
disponibles muchos tratamientos potencialmente eficaces. Sin
embargo, debido a la prevalencia de los cánceres de diversos tipos
y a los graves efectos que tienen, se necesitan tratamientos más
eficaces, especialmente con menos efectos secundarios que las formas
de tratamiento disponibles actualmente.
El documento WO 94/10995 se refiere a
combinaciones de taxol, taxotere y sus análogos y sustancias que son
terapéuticamente útiles en el tratamiento de enfermedades
neoplásticas. Se cree que la eficacia del taxol, taxotere y sus
análogos puede mejorarse considerablemente cuando se administran en
combinación con al menos una sustancia que es terapéuticamente útil
en tratamientos anticancerígenos y tiene un mecanismo idéntico a o
diferente de los derivados de taxano tales como vinblastina,
vincristina o análogos sintéticos del mismo.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas útiles en el tratamiento del cáncer en un mamífero.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden
dos compuestos: un primer compuesto que es paclitaxel, taxotere o un
análogo de taxano o taxoide modificado y un segundo compuesto, que
es un compuesto de Fórmula I:
(I)R^{1}R^{2}N-CHX-CO-A-B-D-(E)_{s}-(F)_{t}-(G)_{u}-K
La Fórmula I se describe en detalle a
continuación. Algunos ejemplos de compuestos de Fórmula I se
presentan específicamente en este documento. Por ejemplo, los
compuestos de Fórmula I pueden ser aquellos en los que cada uno de
R^{1} y R^{2} es metilo o etilo; X es isopropilo,
sec-butilo o terc-butilo; s es 1;
cada uno de t y u es 0; A es valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; D es
tiazolidinil-carbonilo,
3,4-deshidropropilo o propilo; E es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, hidroxiprolilo o 3,4-deshidroprolilo;
y K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6}, en la que R^{5}
es hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} es
un radical monovalente tal como (1)- o
(2)-adamantilo;
(CH_{2})v-fenilo con v = 1;
\alpha,\alpha-dimetilbencilo; un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado,
tal como
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
también denominado
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo;
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10} tal como
biciclo[3,3,0]octa-1-ilo,
1-metilciclopentilo o
-C(CH_{3})_{3}, también denominado
terc-butilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{(CH _{3} ) _{2} }}--CH_{2}--CH_{3},
también denominado
1,1-dimetilpropilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}(CH_{2}--CH_{3})_{2},
también denominado
1-metil-1-etilpropilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H--C(CH_{3})_{3},
también denominado (S)- o
(R)-1-metil-2,2
dimetil-propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{C _{2} H _{5} }}H--CH(CH_{3})_{2},
también denominado (S)- o
(R)-1-etil-2-metilpropilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}H--CH(CH_{3})_{2},
también denominado
1-isopropil-2-metil-propilo;
o
-C(CH_{3})_{2}-CH(CH_{3})_{2},
también denominado
1,1-dimetil-2-metilpropilo;
-CH(CH_{3})_{2}, también
denominado isopropilo;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
sec-butilo [(S) o (R)]; o
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
también denominado 1,2-dimetilpropilo.
Cada compuesto está presente en la composición
farmacéutica en una cantidad eficaz. La composición farmacéutica
puede incluir uno o más de cada tipo de compuestos (por ejemplo, uno
o más del primer tipo de compuestos, tal como paclitaxel o
paclitaxel y taxotere y uno o más compuestos de Fórmula I).
Esta invención también se refiere al uso de un
primer componente seleccionado entre paclitaxel, taxotere y un
análogo de taxano o taxoide modificado y una cantidad sinérgica de
un segundo compuesto de Fórmula I para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer. En el medicamento de la
presente invención, los dos compuestos se administran en la
composición farmacéutica como compuestos individuales/separados que
se proporcionan suficientemente próximos en tiempo para que tengan
el efecto deseado.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
combinación de paclitaxel, taxotere o un análogo de taxano o taxoide
modificado tal como se describen en este documento y un compuesto
que tiene la Fórmula I como se describe en este documento
proporciona efectos anticancerígenos mejorados o terapéuticamente
sinérgicos in vivo. Para los fines de esta invención, dos
fármacos se consideran terapéuticamente sinérgicos si un régimen de
combinación produce la destrucción de una célula tumoral
significativamente mejor que el mejor constituyente cuando se
administra solo a dosis óptimas o a las máximas toleradas.
Diferencias en la destrucción de células tumorales menores de cinco
no se consideran significativas.
Las figuras representan los compuestos
i-xvii, como ejemplos de compuestos de Fórmula
I.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas útiles en el tratamiento del cáncer en un mamífero. La
composición farmacéutica de la presente invención comprende dos
compuestos: un primer compuesto que es paclitaxel, taxotere o un
análogo de taxano o taxoide modificado y un segundo compuesto de
Fórmula I como se describe adicionalmente a continuación. Cada
compuesto está presente en la composición farmacéutica en una
cantidad eficaz. En la composición farmacéutica pueden estar
presentes uno o más de cada tipo de compuestos o administrarse en el
presente método. Como se usa en este documento, el término "una
cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para
producir la respuesta biológica deseada. En la presente invención,
la respuesta biológica deseada es la inhibición (parcial o total) de
la formación de un tumor o una malignidad hematológica, la
inversión del desarrollo de un tumor sólido u otra malignidad o la
prevención o reducción de su progresión.
Paclitaxel (Taxol®), que es un ejemplo de un
primer compuesto de la composición farmacéutica, es un aislado de
diterpeno a partir de la corteza del tejo del Oeste (Pacífico),
Taxus brevifolia y es representativo de una clase de agente
terapéutico que tiene un sistema de anillo de taxano. Para los fines
de esta invención, cualquier agente terapéutico que tiene un sistema
de anillo de taxano se define como un "taxano". La fórmula para
paclitaxel es:
Se han producido paclitaxel y sus análogos
mediante síntesis parcial de 10-desacetilbacatina
III, un precursor obtenido de acículas y ramas de tejos, y por una
síntesis total. Véase Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:
1597-1601 (1994) y Nicolaou, et al., Nature
367: 630 (1994). Se ha demostrado que el paclitaxel posee actividad
antineoplástica. Más recientemente, se ha demostrado que la
actividad antitumoral del paclitaxel se debe a una promoción de
polimerización de microtúbulos. Véase Kumar, N., J. Biol.
Chem. 256: 10435-10441 (1981); Rowinsky, et
al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1247-1259 (1990);
y Schiff, et al., Nature 277: 655-667
(1979). Ahora se ha demostrado la eficacia del paclitaxel en varios
tumores humanos en ensayos clínicos. Véase McGuire, et al., Ann.
Int. Med. 111: 237-279 (1989); Holmes, et
al., J. Natl. Cancer Inst. 83: 1797-1805 (1991);
Kohn et al., J. Natl. Cancer Inst. 86:
18-24 (1994); y Kohn, et al., American Society
for Clinical Oncology 12 (1993). El paclitaxel está disponible
de Bristol-Myers Squibb Company, Nueva York, NY por
la marca registrada Taxol®.
El primer compuesto en la composición
farmacéutica es típicamente paclitaxel (Taxol®), taxotere o un
análogo de taxano o taxoide modificado. Los análogos de taxano o
taxoide modificados son aquellos compuestos que tienen un anillo de
taxano que lleva una cadena lateral modificada. Varios de estos
análogos tienen propiedades mejoradas, tales como mayor solubilidad
en agua y estabilidad que el paclitaxel que se encuentra de forma
natural. Por ejemplo, RPR109881 es un nuevo análogo de taxoide oral
e iv activo desarrollado por Rhone-Poulenc Rhorer y
que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase I. Estos
análogos son conocidos por los especialistas en la técnica y se
describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.278.324; 5.272.171; 5.254.580; 5.250.683; 5.248.796; y 5.227.400.
Puede prepararse taxotere por el método descrito en el documento WO
93/18210. En las realizaciones particulares, el primer compuesto en
la composición farmacéutica es paclitaxel o taxotere.
Compuestos de fórmula
I
Se han aislado varios péptidos con una actividad
significativa como inhibidores del crecimiento celular a partir de
huevos de pulpo Dolabella auricularia del Océano Índico (Bai,
et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864
(1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85:
483-488 (1993) y las referencias citadas en ese
documento). Éstos incluyen Dolastatinas 1-10
(Patente de Estados Unidos Nº 4.816.444, expedida a Pettit et
al.) y Dolastatina-15 (Solicitud de Patente
Europea Nº 398558). La dolastatina 15, por ejemplo, inhibe de forma
pronunciada el crecimiento de la línea celular de leucemia
linfocítica P388 del Instituto Nacional del Cáncer, un fuerte
predictor de eficacia frente a varios tipos de malignidades
humanas. Este compuesto, sin embargo, sólo está presente en pequeñas
cantidades en los huevos de pulpo y es difícil de aislar, caro de
sintetizar y tiene una baja solubilidad acuosa.
Los compuestos de Fórmula I son derivados de
Dolastatina-15, que solucionan las desventajas
mencionadas anteriormente de la Dolastatina-15,
mientras que retienen la actividad antineoplástica o muestran una
mayor actividad neoplástica que el producto natural. Los derivados
de Dolastatina-15 de Fórmula I, que se emplean en
combinación con paclitaxel, taxotere o un análogo de taxano o
taxoide modificado en la presente invención, pueden sintetizarse
como se describe en este documento y en la solicitud en trámite
junto con la presente U. S. S. N. 08/472.453, presentada el 7 de
junio de 1995.
Los derivados de Dolastatina-15
de Fórmula I generalmente comprenden L-aminoácidos,
pero pueden contener uno o más D-aminoácidos, como
se describe en la solicitud en trámite junto con la presente U. S.
S. N. 08/472.453 presentada el 7 de junio de 1995. Los compuestos de
Fórmula I también pueden estar presentes en forma de sales con
ácidos fisiológicamente compatibles tales como, pero sin limitación,
ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
succínico, ácido malónico, ácido sulfúrico, ácido
L-glutámico, ácido L-aspártico,
ácido pirúvico, ácido múcico, ácido benzoico, ácido glucurónico,
ácido oxálico, ácido ascórbico y acetilglicina.
Para los fines de la presente invención, el
término "radical monovalente" se entiende que significa un
fragmento molecular eléctricamente neutro capaz de formar un enlace
covalente con un segundo fragmento molecular neutro. Los radicales
monovalentes incluyen el átomo de hidrógeno, grupos alquilo (por
ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo y
terc-butilo), grupos cicloalquilo, grupos
hidroxialquilo, grupos adamantilo, átomos de halógeno (por ejemplo,
átomos de flúor, cloro y bromo), grupos arilo (por ejemplo, grupos
fenilo, bencilo y naftilo) y grupos alcoxi (por ejemplo, grupos
metoxi y etoxi). Dos radicales monovalentes en átomos adyacentes
sigma-unidos también pueden formar un enlace pi
entre los átomos adyacentes. Dos radicales monovalentes también
pueden estar unidos conjuntamente, por ejemplo, por una unidad de
polimetileno para formar una estructura cíclica. Por ejemplo, la
unidad -N(R)R', en la que R y R' son radicales
monovalentes puede, junto con el átomo de nitrógeno, formar un
anillo heterocíclico. Además, dos radicales monovalentes unidos al
mismo átomo también pueden formar un radical monovalente, tal como
un grupo alquilideno, por ejemplo, un grupo propilideno, o un átomo
de oxígeno.
Más específicamente, para los compuestos de
Fórmula I:
R^{1} es alquilo, tal como
C_{1}-C_{3}; cicloalquilo, tal como
ciclopropilo; alquilsulfonilo, tal como
C_{1}-C_{3}; fluoroalquilo, tal como
fluoroetilo, difluoroetilo, fluoroisopropilo; aminosulfonilo que
puede estar sustituido con alquilo, tal como metilo;
R^{2} es hidrógeno; alquilo, tal como
C_{1}-C_{3}; fluoroalquilo, tal como
fluoroetilo, difluoroetilo, fluoroisopropilo; cicloalquilo, tal como
ciclopropilo;
R^{1}-N-R^{2}
conjuntamente pueden formar un residuo pirrolidino o
piperidino.
A es un residuo valilo, isoleucilo, leucilo,
alo-isoleucilo, 2,2-dimetilglicilo,
2-ciclopropilglicilo,
2-ciclopentilglicilo,
3-terc-butilalanilo,
2-terc-butilglicilo,
3-ciclohexilalanilo, 2-etilglicilo,
2-ciclohexilglicilo, norleucilo o norvalilo;
B es un residuo
N-alquil-valilo, -norvalilo,
-leucilo, -isoleucilo,
-2-terc-butilglicilo,
-3-terc-butilalanilo,
-2-etilglicilo,
-2-ciclopropilglicilo,
-2-ciclopentilglicilo, norleucilo o
-2-ciclohexilglicilo donde N-alquilo
es preferiblemente N-metilo o
N-etilo;
D es un residuo prolilo, homoprolilo,
hidroxiprolilo, 3,4-deshidroprolilo,
4-fluoroprolilo, 3-metilprolilo,
4-metilprolilo, 5-metilprolilo,
azetidina-2-carbonilo,
3,3-dimetilprolilo,
4,4-difluoroprolilo,
oxazolidina-4-carbonilo o
tiazolidina-4-carbonilo;
E es un residuo prolilo, homoprolilo,
hidroxiprolilo, 3,4-deshidroprolilo,
4-fluoroprolilo, 3-metilprolilo,
4-metilprolilo, 5-metilprolilio,
azetidina-2-carbonilo,
3,3-dimetilprolilo,
4,4-difluoroprolilo,
oxazolidina-4-carbonilo o
tiazolidina-4-carbonilo;
F y G se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por residuos prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
1-aminopentil-1-carbonilo,
valilo, 2-terc-butilglicilo,
isoleucilo, leucilo, 3-ciclohexilalanilo,
fenilalanilo, N-metilfenilalanilo,
tetrahidrosioquinolil-2-histidilo,
1-aminoindil-I-carbonilo,
3-piridilalanilo,
2-ciclohexilglicilo, norleucilo, norvalilo,
neopentilglicilo, triptofanilo, glicilo,
2,2-dimetilglicil alanilo,
\beta-alanilo y
3-naftilalanilo;
X es hidrógeno, alquilo (tal como
C_{1}-C_{3}), cicloalquilo (tal como
C_{3}-C_{7}),
-CH_{2}-ciclohexilo o arilalquilo (tal como
bencilo o fenetilo);
s, t y u son independientemente 0 ó 1; y
K es hidroxi, alcoxi (tal como
C_{1}-C_{4}), fenoxi, benciloxi o un resto
amino sustituido o no sustituido.
Además, los compuestos de Fórmula I pueden estar
presentes en forma de sales de los mismos con ácidos
fisiológicamente tolerados.
Una subclase de compuestos de esta invención
incluye compuestos de Fórmula I en la que
R^{1}-N-R^{2} es un resto
pirrolidinilo o piperidinilo.
Otra subclase de compuestos de esta invención
incluye compuestos de Fórmula I en la que K es un resto amino de la
fórmula R^{5}-N-R^{6}, en la
que:
R^{5} es hidrógeno o hidroxi, o alcoxi
C_{1-7}, o benciloxi, o feniloxi o hidroxialquilo
C_{1-12} lineal o ramificado, tal como
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
o alquilo C_{1-7} lineal o ramificado (que puede
estar sustituido con uno o más átomos de flúor), o cicloalquilo
C_{3-10}, tal como,
biciclo[3,3,0]octa-lilo,
1-metilciclopentilo o
1-metilciclohexilo; o bencilo (que puede estar
sustituido con hasta tres sustituyentes que pueden ser
independientemente CF_{3}, nitro, alquilsulfonilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-4},
fenoxi, benzoxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano,
hidroxi, N(CH_{3})_{2}, COOMe, COOEt, COOiPr, o
COONH_{2});
R^{6} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-12} lineal o ramificado (que puede estar
sustituido con uno o más átomos de flúor), o hidroxialquilo lineal o
ramificado, tal como
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
o cicloalquilo C_{3-10}, tal como
biciclo[3,3,0]octa-1-ilo,
o 1-metilciclopentilo o
1-metilciclohexilo; o
-(CH_{2})v-cicloalquilo
C_{3-7} (v = 0, 1, 2 ó 3), o norefedrilo, o
norpseudoefedrilo, o quinolilo, o piracilo, o
-CH_{2}-bencimidazolilo, o
(1)-adamantilo, o
(2)-adamantil-CH_{2}-adamantilo,
o alfa-metil-bencilo, o
alfa-dimetilbencilo, o
-(CH_{2})v-fenilo (v = 0, 1, 2 ó 3; que
puede estar sustituido con hasta dos sustituyentes que pueden ser
independientemente CF_{3}, nitro, alquilsulfonilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi,
benzoxi, halógeno, alquilo C_{1-4} que puede
formar un sistema cíclico, ciano, hidroxi,
N(CH_{3})_{2}, COOMe, COOEt, COOiPr, o
COONH_{2}), o -(CH_{2})_{m}-naftilo (m
= 0 ó 1); o -(CH_{2})_{w}-benzhidrilo (w
= 0, 1 ó 2); o bifenilo o picolilo o benzotiazolilo o
benzoisotiazolilo o benzopirazolilo o benzoxazolilo o
-(CH_{2})_{m}-fluorenilo (m = 0 ó 1); o
pirimidilo o -(CH_{2})_{m}-indanilo (m =
0 ó 1); o -(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-CH_{3}
(y = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5), o
-(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-CH_{2}CH_{3}
(y = 0, 1, 2, 3 ó 5), o NH-C_{6}H_{5} (que puede
estar sustituido con dos o más sustituyentes que pueden ser
independientemente CF_{3}, nitro, alquilsulfonilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, alquilo C_{1-4} que puede formar un
sistema cíclico, ciano, hidroxi, COOMe, COOEt, COOiPr, o
COONH_{2}), o -NCH_{3}-C_{6}H_{5} o
-NH-CH_{2}-C_{6}H_{5} o
-NCH_{3}-CH_{2}-C_{6}H_{5} o
heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido con hasta dos
sustituyentes que pueden ser independientemente CF_{3}, nitro,
tiometilo, tioetilo, cicloalquilo C_{3-6},
-CH_{2}-COOEt, grupo alquileno
C_{3-4} que forma un sistema bicíclico con el
heterociclo, fenilo; o -CHR^{7}-heteroarilo de 5
miembros (que puede estar sustituido con hasta dos sustituyentes
que pueden ser independientemente CF_{3}, nitro, ciano, halógeno,
COOMe, COOEt, COOiPr, CONH_{2}, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, naftilo o
alquilsulfonilo C_{1-7} [R^{7} = hidrógeno,
alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, bencilo; o
R^{7} y R^{5} forman conjuntamente un grupo
-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-).
\newpage
Esta subclase incluye compuestos de Fórmula I en
la que s, t y u son independientemente 0 ó 1; R^{1}, R^{2} y X
son alquilo inferior, A es un alquil inferior aminoácido, B es un
alquil inferior aminoácido N-alquilado inferior; D,
E, F, G y K son como se han definido anteriormente. Con lo anterior
en mente, pueden definirse tres bloques de tales compuestos por la
siguientes fórmulas II, III y IV:
IIR^{1}R^{2}N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K
IIIR^{1}R^{2}N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K
IVR^{1}R^{2}N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-K
Puede representarse, por ejemplo,
-CHR^{7}-heteroarilo de 5 miembros, mediante uno
de los siguientes restos:
Puede representarse, por ejemplo,
NR^{5}CHR^{7}-heteroarilo de 5 miembros,
mediante uno de los siguientes restos:
Puede representarse, por ejemplo, heteroarilo de
5 miembros, mediante uno de los siguientes restos:
En otra subclase de compuestos de esta invención
R^{5}-N-R^{6} pueden formar
conjuntamente estructuras seleccionadas entre el grupo compuesto
por:
Otra subclase más de compuestos de esta invención
incluye, por ejemplo, compuestos de Fórmula I en la que s, t y u son
1 y K es un resto hidroxi, alcoxi, fenoxi o benciloxi.
Otra subclase de compuestos de esta invención
incluye, por ejemplo, compuestos de Fórmula I en la que s y t son 1,
u es 0 y K es un resto hidroxi, alcoxi, fenoxi o benciloxi.
Otra subclase de compuestos de esta invención
incluye, por ejemplo, compuestos de Fórmula I en la que s es 1, t y
u son 0 y K es un resto hidroxi, alcoxi, fenoxi o benciloxi.
En las realizaciones preferidas, el segundo
compuesto en la composición farmacéutica de la invención es un
compuesto de Fórmula I en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo o
-2-terc-butilglicilo; D es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo o
3,4-deshidroprolilo; E es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo; y
K es un resto amino sustituido o no sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6}.
En una realización adicional, el segundo
compuesto en la composición farmacéutica es un compuesto de Fórmula
I en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es metilo o etilo; X es
isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo o
2-tercbutilglicilo; D es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo o
3,4-deshidroprolilo; E es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo;
y K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6} en la que R^{5}
es hidrógeno o alcoxi
\hbox{C _{1} -C _{4} } y R^{6} es un
grupo alquilo lineal o ramificado o un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado representado,
por ejemplo, por los siguientes radicales monovalentes:
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
también denominado como
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo;
-C(CH_{3})_{3}, también
denominado como terc-butilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{(CH _{3} ) _{2} }}--CH_{2}--CH_{3},
también denominado como
1,1-dimetil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}(CH_{2}--CH_{3})_{2},
también denominado como
1-metil-1-etil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H--C(CH_{3})_{3},
también denominado como (S)- o
(R)-1-metil-2,2-dimetil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{C _{2} H _{5} }}H--CH(CH_{3})_{2},
también denominado como (S)- o
(R)-1-etil-2-metil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}H--CH(CH_{3})_{2},
también denominado como
1-isopropil-2-metil
butilo;
o
-C(CH_{3})_{2}-CH(CH_{3})_{2},
también denominado como
1,1-dimetil-2-metil
propilo
CH(CH_{3})_{2}, también
denominado como isopropilo
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
también denominado como sec-butilo, (S)- o (R)-
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
también denominado como 1,2-dimetilpropilo.
En otra realización, el segundo compuesto en la
composición farmacéutica de la invención es un compuesto de Fórmula
I en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es metilo o etilo; X es
isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; D es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
3,4-deshidroprolilo; E es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo; y
K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6} en la que R^{5}
es hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} es
un radical monovalente tal como un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} (por ejemplo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o 1-metilciclopentilo o
1-metilciclohexilo o
biciclo[3,3,0]octa-1-ilo);
un grupo (1)- o (2)-adamantilo;
(CH_{2})v-fenilo con v = 1 o
\alpha,\alpha-dimetilbencilo.
En una realización adicional, el segundo
compuesto en la composición farmacéutica de la invención es un
compuesto de Fórmula I en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo; X es isopropilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo; B es N-metilvalilo; D es prolilo; E es
prolilo; y K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6} en la que R^{5}
es bencilo y R^{6} es hidrógeno. Este compuesto corresponde al
compuesto (xvii) representado en la Figura. Los resultados del uso
del compuesto (xvii) de Fórmula I, en combinación con paclitaxel se
representan en las Tablas 1-4.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede contener opcionalmente un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien
conocidos por los especialistas en la técnica. La selección de un
vehículo se determinará en parte por los compuestos particulares en
la combinación, así como por el método particular usado para
administrar la composición farmacéutica. Por consiguiente, hay una
gran variedad de formulaciones adecuadas de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención. Por ejemplo, paclitaxel
(Taxol®) está disponible como una solución no pirogénica estéril que
incluye aceite de ricino polioxietilado (Cremophor® EL) y alcohol
deshidratado, USP.
En otro aspecto, la presente invención comprende
el uso de una cantidad eficaz de un primer compuesto que es
paclitaxel, taxotere o un análogo de taxano o taxoide modificado y
una cantidad sinérgica de un segundo compuesto, que es un compuesto
de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para inhibir
parcial o totalmente la formación de, o tratar de otro modo (por
ejemplo, invertir o inhibir el desarrollo adicional de) tumores
sólidos (por ejemplo, tumores de pulmón, mama, colon, próstata,
vejiga, recto o endometrio) o malignidades hematológicas (por
ejemplo, leucemias, linfomas) en un mamífero, por ejemplo un ser
humano.
Los dos compuestos se administran en combinación
de acuerdo con la invención. El término en combinación en este
contexto significa que los fármacos se administran simultánea o
secuencialmente. Si se administran secuencialmente, uno de los dos
compuestos normalmente es detectable en el suero del sujeto al
comienzo de la administración del otro compuesto. En una
realización, un compuesto de Fórmula I se administra primero,
seguido de la administración del primer compuesto descrito
anteriormente, tal como paclitaxel. En una realización específica,
se administra paclitaxel durante aproximadamente una hora después de
la administración de un compuesto de Fórmula I. Como alternativa, el
primer compuesto y el segundo compuesto pueden administrarse
simultáneamente, o el primer compuesto podría administrarse primero,
seguido de la administración del segundo compuesto, que es un
compuesto de
\hbox{Fórmula I.}
El primer y el segundo compuestos pueden
administrarse solos o con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptables apropiados para la ruta de administración deseada. La
administración puede realizarse por cualquier medio convencional
para agentes farmacéuticos, preferiblemente oncológicos, incluyendo
los medios oral y parenteral tales como por vía subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, nasal o rectal. Tales
composiciones farmacéuticas también pueden contener otros
ingredientes activos.
La dosis administrada a un mamífero, tal como un
ser humano, incluye una combinación de una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula I y una cantidad eficaz de paclitaxel, taxotere
o análogo de taxano o taxoide modificado, como se describe en este
documento. Para una afección o método de tratamiento particular, la
dosis puede determinarse empíricamente, usando métodos conocidos, y
dependerá de factores tales como la actividad biológica, el
mecanismo de acción, la resistencia cruzada, la toxicidad de
solapamiento y el perfil de toxicidad de los compuestos particulares
empleados; los medios de administración; la edad, salud y peso
corporal del receptor; la naturaleza y gravedad de los síntomas; la
frecuencia de tratamiento; la administración de otras terapias; y
el efecto deseado.
Una dosis diaria típica de los compuestos de
Fórmula I será de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 miligramos
por kilogramo de peso corporal por administración oral y de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso
corporal por administración parenteral. Una dosis diaria típica de
paclitaxel, taxotere o un análogo de taxano o taxoide modificado
generalmente será de 5 a aproximadamente 250 miligramos por
kilogramo.
El primer y segundo compuestos de la presente
invención pueden administrarse en formas de administración
farmacéuticas sólidas o líquidas, por ejemplo, comprimidos sin
recubrir o recubiertos con película, cápsulas, polvos, gránulos,
supositorios o soluciones. Éstos se producen de una manera
convencional. Las sustancias activas pueden procesarse para este fin
con adyuvantes farmacéuticos convencionales tales como aglutinantes
de comprimidos, cargas, conservantes, disgregantes de comprimidos,
reguladores de flujo, plastificantes, agentes humectantes,
dispersantes, emulsionantes, disolventes, composiciones de
liberación sostenida, antioxidantes y/o gases propelentes (véase H.
Sücker et al.: Pharmazeutische Technologie,
Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Las formas de
administración obtenidas de esta manera típicamente contienen de
aproximadamente un 1 a aproximadamente un 90% en peso del
ingrediente activo.
Los compuestos de Fórmula I se has descrito con
detalle anteriormente. En una realización particular, el método de
la invención usa un compuesto de Fórmula I en la que cada uno de
R^{1} y R^{2} es metilo o etilo; X es isopropilo,
sec-butilo o terc-butilo; s es 1;
cada uno de t y u es 0; A es valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; D es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo o
3,4-deshidroprolilo; E es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo; y
K es un resto amino sustituido o no sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6}.
En una realización adicional, el método de la
invención usa un compuesto de Fórmula I en la que cada uno de
R^{1} y R^{2} es metilo o etilo; X es isopropilo,
sec-butilo o terc-butilo; s es 1;
cada uno de t y u es 0; A es valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; D es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo o
3,4-deshidroprolilo; E es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo; y
K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6} en la que R^{5}
es hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} es
un grupo alquilo C_{1}-C_{12} lineal o
ramificado o un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado representado,
por ejemplo, por los siguientes radicales monovalentes:
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
también denominado como
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo;
-C(CH_{3})_{3}, también
denominado como terc-butilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{(CH _{3} ) _{2} }}-CH_{2}--CH_{3},
también denominado como
1,1-dimetil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}(CH_{2}--CH_{3})_{2},
también denominado como
1-metil-1-etil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H--C(CH_{3})_{3},
también denominado como (S)- o
(R)-1-metil-2,2-dimetil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{C _{2} H _{5} }}H--CH(CH_{3})_{2},
también denominado como (S)- o
(R)-1-etil-2-metil
propilo;
--
\delm{C}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}H--CH(CH_{3})_{2},
también denominado como
1-isopropil-2-metil
butilo;
o
-C(CH_{3})_{2}-CH(CH_{3})_{2},
también denominado como
1,1-dimetil-2-metil
propilo
CH(CH_{3})_{2}, también
denominado como isopropilo
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
también denominado como sec-butilo, (S)- o (R)-
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
también denominado como 1,2-dimetilpropilo
En otra realización, el método de la invención
usa un compuesto de Fórmula I en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es metilo o etilo; X es isopropilo,
sec-butilo o terc-butilo; es 1; cada
uno de t y u es 0; A es valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; D es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
3,4-deshidroprolilo; E es prolilo,
tiazolidinil-4-carbonil-homoprolilo,
3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es un
resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6} en la que R^{5}
es hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} es
un radical monovalente tal como un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} (por ejemplo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo o
biciclo[3,3,0]octa-1-ilo);
un grupo (1)- o (2)-adamantilo;
(CH_{2})v-fenilo con v = 1 o
\alpha,\alpha-dimetilbencilo.
En una realización adicional, el método de la
invención usa un compuesto de Fórmula I en la que cada uno de
R^{1} y R^{2} es metilo; X es isopropilo; s es 1; cada uno de t
y u es 0; A es valilo; B es N-metilvalilo; D es
prolilo; E es prolilo; y K es un resto amino sustituido que tiene
la fórmula R^{5}-N-R^{6} en la
que R^{5} es bencilo y R^{6} es hidrógeno. Este compuesto
corresponde al compuesto (xvii) representado en la Figura. Los
resultados del uso del compuesto (xvii) de Fórmula I, en combinación
con paclitaxel se presentan en las Tablas 1-4.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por
métodos conocidos de síntesis de péptidos tales como los descritos
en este documento y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº
de serie 08/470.453 presentada el 7 de junio de 1995, cuyas
enseñanzas se incorporan en este documento como referencia. Los
péptidos pueden unirse secuencialmente a partir de aminoácidos
individuales o mediante pequeños fragmentos de unión de péptidos
adecuados. En la unión secuencial, la cadena de péptidos se extiende
por etapas, partiendo en el extremo C por un aminoácido por etapa.
En el acoplamiento de fragmentos, los fragmentos de diferentes
longitudes pueden unirse conjuntamente, y los fragmentos también
pueden obtenerse por unión secuencial a partir de aminoácidos o por
acoplamiento de fragmentos de péptidos aún más cortos.
Tanto en la unión secuencial como en el
acoplamiento de fragmentos es necesario unir las unidades formando
un enlace de amida, que puede realizarse mediante una variedad de
métodos enzimáticos y químicos. Los métodos descritos en este
documento para la formación de enlaces de amidas peptídicos también
son adecuados para la formación de enlaces de amida no
peptídicos.
Se describen métodos químicos para la formación
de enlaces de amida con detalle en las referencias convencionales
sobre química de péptidos, incluyendo Muller, Methoden der
organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme
Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart y Young, Solid Phase Peptide
Synthesis, 31-34 y 71-82,
Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et
al., Peptide Synthesis, 85-128, John
Wiley y Sons, Nueva York, (1976); Practice of Peptide
Synthesis, M. Bodansky, A. Bodansky,
Springer-Verlag, 1994 y otros trabajos
convencionales en la química de péptidos. Los métodos preferidos
incluyen el método de azida, el método simétrico y de anhídrido
mixto, el uso de ésteres activos generados o preformados in
situ, el uso de N-carboxi anhídridos uretano
protegidos de aminoácidos y la formación del enlace de amida usando
reactivos de acoplamiento, tales como diciclohexilcarbodiimida
(DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC),
1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), cloruro de pivaloílo, clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDCl), anhídrido
n-propano-fosfónico (PPA), cloruro
de
N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)amido
fosforilo (BOP-Cl), hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidinofosfonio
(PyBrop), difenilfosforilazida (DPPA), reactivo de Castro (BOP,
PyBop), sales de
O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), sales de
O-azabenzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TATU), cianuro de dietilfosforilo (DEPCN), dióxido de
2,5-difenil-2,3-dihidro-3-oxo-4-hidroxitiofeno
(reactivo de Steglich; HOTDO), y
1,1'-carbonildiimidazol (CDI). Los reactivos de
acoplamiento pueden emplearse solos o en combinación con aditivos
tales como
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(DMAP), N-hidroxi-benzotriazol
(HOBt), N-hidroxibenzotriazina (HOOBt),
N-hidroxisuccinimida (HOSu) o
2-hidroxipiridina.
Aunque generalmente no es necesario el uso de
grupos protectores en la síntesis de péptidos enzimática, la
protección reversible de grupos reactivos no implicados en la
formación del enlace de amida es necesaria para ambos reactivos en
la síntesis química. Tres técnicas convencionales de grupos
protectores típicamente usadas para la síntesis química de péptidos
son: las técnicas benciloxicarbonilo (Z),
t-butoxicarbonilo (Boc) y 9-
fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). El grupo protector está
identificado en cada caso sobre el grupo
\alpha-amino de la unidad de extensión de la
cadena. Una revisión detallada de grupos protectores de aminoácidos
se proporciona por Müller, Methoden der organischen Chemie
Vol XV/1, págs 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart
(1974).
Las unidades empleadas para unir la cadena de
péptidos pueden reaccionar en solución, en suspensión o por un
método similar al descrito por Merrifield en J. Amer. Chem.
Soc. 85 (1963) 2149. En otro método, los péptidos se unen
secuencialmente o por acoplamiento de fragmentos usando la técnica
de grupo protector Z, Boc o Fmoc, enlazándose uno de los reactivos
en la técnica de Merrifield a un soporte polimérico insoluble
(también llamado resina en lo sucesivo). Esto típicamente sustituye
la unión del péptido secuencialmente sobre el soporte polimérico
usando la técnica de grupo protector Boc o Fmoc, con la cadena de
péptido creciente unida covalentemente al extremo C a las partículas
de resina insolubles. Este procedimiento permite la retirada de los
reactivos y los subproductos por filtración, eliminando la
necesidad de recristalizar los intermedios.
Los aminoácidos protegidos pueden unirse a
cualquier polímero adecuado, que debe ser insoluble en los
disolventes usados y tiene una forma física estable que permite la
filtración. El polímero debe contener un grupo funcional al que
puede unirse covalentemente el primer aminoácido protegido. Una gran
variedad de polímeros son adecuados para este propósito, por
ejemplo, celulosa, alcohol polivinílico, polimetacrilato,
polietileno sulfonado, copolímero de estireno
clorometilado/divinilbenceno (resina de Merrifield), resina de
4-metilbenzhidrilamina (resina de MBHA), resina de
fenilacetamidometilo (resina de Pam), resina de
p-benciloxi-bencil-alcohol,
resina de benzhidril-amina (resina de BHA), resina
de 4-(hidroximetil)benzoil-oximetilo, la
resina de Breipohl et al. (Tetahedron Letters 28 (1987) 565;
suministrada por BACHEM), resina de
4-(2,4-dimetoxifenilaminometil)fenoxi
(suministrada por Novabiochem) o resina de
o-clorotritilo (suministrada por Biohellas).
Los disolventes adecuados para la síntesis de
péptidos incluyen cualquier disolvente que es inerte en las
condiciones de reacción, por ejemplo, agua, N,N- dimetilformamida
(DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, diclorometano (DCM),
1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF),
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) y mezclas de estos disolventes.
La síntesis de péptidos sobre el soporte
polimérico puede realizarse en un disolvente orgánico inerte
adecuado en el que los derivados de aminoácidos y los materiales de
partida empleados son solubles. Los disolventes particularmente
útiles son, por ejemplo, DMF, DCM, NMP, acetonitrilo, DMSO y mezclas
de los mismos, debido a sus propiedades de aumento de volumen de
resinas.
Después de la síntesis, el péptido se retira
(comúnmente denominado separación) del soporte polimérico. Las
condiciones en las que se realiza esta separación son bien conocidas
en la técnica de la síntesis de péptidos y dependen en parte del
tipo de resina empleada. Las reacciones de separación más comúnmente
usadas son la separación catalizada con ácido o con paladio,
realizándose la separación catalizada con ácido en, por ejemplo,
fluoruro de hidrógeno anhidro líquido, ácido
trifluorometanosulfónico anhidro, ácido trifluoroacético diluido o
concentrado y mezclas de ácido
acético/diclorometano/trifluoroetanol. La separación catalizada con
paladio puede realizarse en THF o mezclas de
THF-DCM en presencia de una base débil tal como
morfolina. Ciertos grupos protectores también se retiran por
separación en estas condiciones.
La desprotección parcial del péptido también
puede ser necesaria antes de ciertas reacciones de derivación. Por
ejemplo, los péptidos dialquilados en el extremo N pueden prepararse
por acoplamiento del
N,N-di-alquilaminoácido apropiado al
péptido en solución o sobre el soporte polimérico o por alquilación
reductora del péptido unido a la resina en DMF/ácido acético al 1%
con NaCNBH_{3} y el aldehído apropiado o por hidrogenación del
péptido en solución en presencia de un aldehído o cetona y Pd/C.
Los diversos aminoácidos naturales así como los
diversos restos no aminoacídicos descritos en este documento pueden
obtenerse a partir de fuentes comerciales o sintetizarse a partir de
materiales disponibles en el mercado usando métodos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los aminoácidos de construcción de bloques con
restos R^{1} y R^{2} pueden prepararse de acuerdo con E.
Wuensch, Huben Weyl, Methoden der organischen Chemie Vol.
XV/1, pág 306, Thieme Verlag, Stuttgart (1974) y la bibliografía
citada en ese documento. Los péptidos con enlaces gamma- o
delta-lactama pueden prepararse incorporando las
unidades dipeptídicas apropiadas (p. Jouin et al., Tetrahedron
Letters (1992), págs. 2087-2810; P. Wipf et
al., Tetrahedron Letters (1992), págs. 907-910;
W. R. Tully, J. Med. Chem. (1991), pág. 2065;
Synthesis (1987), pág 235) en la cadena peptídica.
Los siguientes procedimientos se proporcionan
para ilustrar métodos útiles para la preparación de compuestos de
Fórmula I. Cuando se aplican, los aminoácidos se abrevian usando los
códigos conocidos de tres letras. Otros significados usados son:
Me_{2}Val = N,N-dimetilvalina, MeVal =
N-metilvalina, TFA = ácido trifluoroacético, Ac =
ácido acético, Bu = butilo, Et = etilo, Me = metilo, Bzl = bencilo,
Nal = 3-naftilalanina, Cha =
3-ciclohexilalanina, Npg = neopentilglicina, Abu =
2-amino-butirilo, Dab =
2,4-diaminobutirilo, iPr = isopropilo.
I. Los compuestos de fórmula I de la presente
invención se sintetizan por síntesis de solución clásica usando la
metodología Z y Boc convencional como se ha descrito anteriormente o
por métodos convencionales de síntesis de fase sólida en un
sintetizador completamente automático modelo 431A suministrado por
APPLIED BIOSYSTEMS. El aparato usa ciclos sintéticos diferentes para
las técnicas de grupo protector Boc y Fmoc.
En el caso de la síntesis de fase sólida, los
ácidos N,N-dialquil-penta- o
hexapéptidos se liberan del soporte sólido y se acoplan
adicionalmente con las correspondientes aminas en el extremo C en
solución. Se usaron BOP-C1 y PyBrop como reactivos
para el acoplamiento del aminoácido seguido de los
N-metilaminoácidos. Los tiempos de reacción se
incrementaron correspondientemente. Para la alquilación reductora
del extremo N, la resina peptídica se desprotegió en el extremo N y
después se hizo reaccionar con un exceso molar de 3 veces el
aldehído o la cetona en DMF/ácido acético al 1% con la adición de 3
equivalentes de NaCNBH_{3}. Después de que se completase la
reacción (ensayo de Kaiser negativo) la resina se lavó varias veces
con agua, isopropanol, DMF y diclorometano.
En la síntesis de solución, el uso del aminoácido
Boc-protegido NCAs
(N-terc-butiloxicarbonil-aminoácido-N-carboxi-anhídridos),
aminoácido Z-protegido NCAs
(N-benciloxicarbonil-aminoácido-N-carboxi-anhídridos)
o el uso de cloruro de pivaloílo como agente de condensación
respectivamente es más ventajoso para el acoplamiento del
aminoácido, seguido de los N-metilaminoácidos.
La alquilación reductora del extremo N puede
realizarse, por ejemplo, por reacción de los péptidos desprotegidos
en el extremo N con los correspondientes aldehídos o cetonas usando
NaCNBH_{3} o hidrógeno, Pd/C.
| 1. | ácido trifluoroacético al 30% en DCM | 1 x 3 min |
| 2. | ácido trifluoroacético al 50% en DCM | 1 x 1 min |
| 3. | lavado con DCM | |
| 4. | diisopropiletilamina al 5% en DCM | 5 x 1 min |
| 5. | diisopropiletilamina al 5% en NMP | 1 x 1 min |
| 6. | lavado con NMP | 5 x 1 min |
| 7. | Adición de aminoácido protegido preactivado (DCC) y 1 equivalente de HOBt en | |
| NMP/DCM); | ||
| 8. | Acoplamiento de péptidos (1ª parte) | 1 x 16 min |
| 9. | Adición de DMSO a la mezcla de reacción hasta que ésta contenga DMSO al 20% | 1 x 7 min |
| en volumen; acoplamiento de péptidos (2ª parte) | ||
| 10. | lavado con DCM | 3 x 1 min |
| 11. | si la conversión es incompleta, repetición del acoplamiento (volver a 6) |
(Continuación)
| 12. | anhídrido acético al 10%, diisopropiletilamina al 5% en DCM | 1 x 2 min |
| 13. | anhídrido acético al 10% en DCM | 1 x 4 min |
| 14. | lavado con DCM | 4 x 1 min |
| 15. | volver a 1 |
Se usaron BOP-Cl y PyBrop como
reactivos para el acoplamiento del aminoácido seguido de los
N-metilaminoácidos. Los tiempos de reacción se
incrementaron de forma correspondiente. En la síntesis en solución,
el uso de aminoácidos Boc-protegidos NCAs
(N-terc-butiloxicarbonil-aminoácido-N-carboxi-anhídridos)
o aminoácidos Z-protegidos NCAs respectivamente es
más ventajosa para este tipo de acoplamiento.
| 1. | lavado con DMF | 1 x 1 min |
| 2. | piperidina al 20% en DMF | 1 x 4 min |
| 3. | piperidina al 20% en DMF | 1 x 16 min |
| 4. | lavado con DMF | 5 x 1 min |
| 5. | Adición del aminoácido protegido preactivado (activación mediante 1 equivalente de | 1 x 61 min |
| TBTU y 5 equivalentes de DIPEA en DMF); acoplamiento de péptidos | ||
| 6. | lavado con DMF | 3 x 1 min |
| 7. | si la conversión es incompleta, repetición del acoplamiento (volver a 5) | |
| 8. | anhídrido acético al 10% en DMF | 1 x 8 min |
| 9. | lavado con DMF | 3 x 1 min |
| 10. | Volver a 2 |
Se usaron BOP-Cl y PyBrop como
reactivos para el acoplamiento sobre el aminoácido seguido de los
N-metilaminoácidos. Los tiempos de reacción se
incrementaron de forma correspondiente.
La resina peptídica preparada en las etapas
anteriores Ia o Ib se desprotege en el extremo N (etapas
2-4 en Ib o 1-6 en 1a) y después se
hace reaccionar con un exceso molar de 3 veces el aldehído o la
cetona en DMF/ácido acético al 1% con la adición de 3 equivalentes
de NaCNBH_{3}. Después de que se complete la reacción (ensayo de
Kaiser negativo), la resina se lava varias veces con agua,
isopropanol, DMF y diclorometano.
La resina peptídica se secó a presión reducida y
se transfirió a un recipiente de reacción de un aparato TEFLON HF
(suministrado por PENINSULA). La adición de un eliminador, por
ejemplo anisol (1 ml/g de resina) y, en el caso de péptidos que
contienen triptófano, de un tiol para retirar del grupo formilo
indólico, por ejemplo, etanoditiol (0,5 ml/g de resina), se continua
por la condensación en fluoruro de hidrógeno (10 ml/g de resina)
mientras se enfría con N_{2} líquido. La mezcla se deja calentar
a 0ºC y se agita a esta temperatura durante 45 minutos. Después, el
fluoruro de hidrógeno se retira por destilación a presión reducida y
el residuo se lava con acetato de etilo con el fin de retirar el
eliminador restante. El péptido se extrae con ácido acético al 30% y
se filtra, y el filtrado se liofiliza.
\newpage
La resina peptídica se seca a presión reducida y
después se somete a uno de los siguientes procedimientos de
escisión, dependiendo de la composición del aminoácido (Wade,
Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
| Condiciones de separación: | |||
| TFA | Eliminador | Tiempo de reacción | |
| 1. | 95% | agua al 5% | 1,5 h |
| 2. | 95% | etanodiol al 5%/anisol (1:3) | 1,5 h |
La suspensión de la resina peptídica en la mezcla
en TFA adecuada se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo
establecido y después la resina se retiró por filtración y se lavó
con TFA y DCM. El filtrado y los lavados se concentraron, y el
péptido se precipitó por la adición de éter dietílico. Después de
enfriar en un baño de hielo, el precipitado se retiró por
filtración, se recogió en ácido acético al 30% y se liofilizó.
V. Cuando se usa una resina de
o-clorotritilo (suministrada por Biohellas), la
suspensión de la resina peptídica en una mezcla de ácido
acético/trifluoroetanol/diclorometano (1:1:3) se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después, la resina se retira por filtración
con succión y se lava minuciosamente con la solución de escisión.
Los filtrados combinados se concentran al vacío y se tratan con
agua. El sólido precipitado se retira por filtración o
centrifugación, se lava con éter dietílico y se seca a presión
reducida.
La purificación se realizó por cromatografía
sobre gel (SEPHADEX G-10, G-15/HOAc
al 15%, SEPHADEX LH20/MeOH), cromatografía de media presión (fase
estacionaria: HD-SIL C-18,
20-45 micrómetros, 100 Angstrom, fase móvil:
gradiente con A = TFA al 0,1%/MeOH, B = TFA al 0,1%/agua) o HPLC
preparativa (fase estacionaria: agua Delta-Pak
C-18, 15 micrómetros, 100 Angstrom; fase móvil:
gradiente con A = TFA al 0,1%/MeOH, B = TFA al 0,1%/agua).
La pureza de los productos resultantes se
determinó por HPLC analítica (fase estacionaria: 100 2.1 mm VYDAC
C-18, 51, 300 Angstrom; fase móvil: gradiente de
acetonitrilo-agua, tamponado con TFA al 0,1%,
40ºC).
La caracterización se hizo por análisis del
aminoácido y espectroscopía de masas de bombardeo de átomos
rápidos.
Ejemplo
1A
Se hicieron reaccionar 1,98 g de resina de
Fmoc-RINK (sustitución de 0,46 mmol/g),
correspondientes a un tamaño de lote de 0,84 mmol, como en la etapa
Ib anterior con 1,26 mmol de cada uno de
Fmoc-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-metil-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
El aminoácido seguido del
N-metilaminoácido se acopló con PyBrop como reactivo
de acoplamiento. Después de que se completasen los ciclos sintéticos
iterativos, la resina peptídica experimentó la desprotección del
extremo N (etapas 2-4 en Ib), y se hizo reaccionar
adicionalmente con una solución acuosa de formaldehído como en la
etapa II y después se secó a presión reducida. La resina resultante
se sometió a separación con TFA como en IV. El producto bruto (590
mg) se purificó por filtración con gel
(SEPHADEX-LH-20). El rendimiento fue
de 295 mg.
Ejemplo
1A
El ejemplo 1 también puede prepararse por
metodología de fase de solución clásica. La síntesis de
N,N-dimetil-Val-Val-N-metil-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH_{2}
y sus intermedios asociados se describen en el siguiente
párrafo.
Se disolvieron 66,25 g (250 mmol) de
Z-MeVal-OH en 250 ml de
diclorometano seco. Después de la adición de 36,41 ml (262,5 mmol)
de trietilamina, la mezcla de reacción se enfrió a -25ºC y se
añadieron 32,37 ml (262,5 mmol) de cloruro de pivaloílo. Después de
agitar durante 2,5 horas, a la mezcla de reacción se le añadieron
41,89 g (250 mmol) de
H-Pro-OMe-HCl en 250
ml de diclorometano, neutralizado con 36,41 ml (262,5 mmol) de
trietilamina a 0ºC. La agitación se continuó durante 2 horas a -25ºC
y durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano y se lavó minuciosamente con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x), agua (1 x), ácido cítrico al
5% (3 x) y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo
(91,24 g) se agitó con éter de petróleo durante una noche y se
filtró. Se obtuvieron 62,3 g de producto.
Se disolvieron 48,9 g (130 mmol) de
Z-MeVal-Pro-OMe en
490 ml de metanol. Después de la adición de 10,9 ml (130 mmol) de
ácido clorhídrico concentrado y 2,43 g de paladio al 10%/carbón, la
mezcla de reacción se hidrogenó. La filtración y la evaporación a
sequedad produjeron 36,43 g de producto.
Se agitaron 18,1 g (65 mmol) de
H-MeVal-Pro-OMe,
21,6 g (78 mmol) de
Z-Val-N-carboxianhídrido
y 22,8 ml (130 mmol) de diisopropiletilamina en 110 ml de DMF a 40ºC
durante 2 días. Después de la evaporación de la DMF, se añadió
diclorometano y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (3 x), agua (1 x), ácido cítrico al 5% (3 x)
y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto (29,3
g) se obtuvo en forma de un aceite viscoso.
Se disolvieron 29,3 g (61,6 mmol) de
Z-Val-MeVal-Pro-OMe
en 230 ml de metanol. Después de la adición de 1,15 g de paladio al
10%/carbón, la mezcla de reacción se hidrogenó. La filtración y la
evaporación a sequedad produjeron 21,96 g de producto.
Se disolvieron 15,29 g (61 mmol) de
Z-Val-OH y 21,96 g (61 mmol) de
H-Val-MeVal-Pro-OMe
en 610 ml de diclorometano y se enfrió a 0ºC. Después de la adición
de 8,16 mol (73,2 mmol) de N-metilmorfolina, 2,77 g
(20,3 mmol) de HOBt y 11,74 g (61 mmol) de EDCl, la mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se
diluyó con diclorometano y se lavó minuciosamente con una solución
acuosa saturada de MaHCO_{3} (3 x), agua (1 x), ácido cítrico al
5% (3 x) y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad para
producir 31,96 g del producto.
Se disolvieron 31,96 g (57 mmol) de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
en 250 ml de metanol, se añadieron 102,6 ml de una solución 1 N de
LiOH y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
Después de la adición de 500 ml de agua, la fase acuosa se lavó tres
veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo 30,62 g del
producto deseado en forma de un sólido blanco.
Se suspendieron 25 g (43,3 mmol) de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
y 15,59 g (43,3 mmol) de
H-Pro-Val-Phe-NH_{2}
en 430 ml de diclorometano seco. Después de enfriar a 0ºC, se
añadieron 5,81 ml (52 mmol) de N-metilmorfolina,
1,97 g (15 mmol) de HOBt y 8,33 g (43,3 mmol) de EDCl y la mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los
disolventes se evaporaron, el residuo se disolvió en 640 ml de
diclorometano y se lavó minuciosamente con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (4 x), agua (1 x), ácido cítrico al 5% (3
x) y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad para producir
33,04 g del producto. El producto bruto se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice con MeOH al 20%/hexano. Se obtuvieron 18,32
g del producto deseado.
\newpage
Se disolvieron 18,32 g de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH_{2}
en 80 ml de metanol, se añadieron 0,4 g de paladio al 10%/carbono
en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se hidrogenó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 6,2
ml (81,24 mmol) de una solución acuosa al 37% de formaldehído, la
hidrogenación se continuó durante 5 horas. La filtración y la
evaporación del disolvente dieron un incremento de producto bruto
de 15,6 g. La purificación adicional se realizó disolviendo el
péptido en agua, ajustando el pH a 2 y extrayendo la fase acuosa
tres veces con acetato de etilo. La fase acuosa después se ajustó a
pH 8-9 y se extrajo cuatro veces con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se evaporó para producir 11,3 g de producto
purificado en forma de un polvo blanco. El compuesto se caracterizó
por espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos
([M+H]^{+} = 797).
Ejemplo
2A
Se hicieron reaccionar 4,11 g de resina de
Fmoc-Pro-p-alcoxibencil-alcohol
(sustitución de 0,73 mmol/g), correspondientes al tamaño de lote de
3 mmol, como en la etapa Ib con 4,5 mmol de cada uno de
Fmoc-N-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
El aminoácido seguido del
N-metilaminoácido en este caso se hizo reaccionar
con acoplamiento doble usando PyBrop o Bop-Cl con
los tiempos de reacción incrementados. Después de que se completase
la síntesis, la resina peptídica experimentó la desprotección del
extremo N (Etapas 2-4 en Ib) y se hizo reaccionar
adicionalmente con una solución acuosa de formaldehído como en la
etapa II y después se secó a presión reducida. La resina obtenida de
esta manera se sometió a separación con TFA como en la etapa IV. El
producto bruto (750 mg) se empleó directamente para el siguiente
acoplamiento. Se hicieron reaccionar 100 mg de este compuesto con 45
mg de
(S)-2-[1-amino-2-feniletil]tiazol
y 230 mg de PyBop con la adición de 192 microlitros de DIPEA en DMF
a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se
purificó por cromatografía sobre gel (SEPHADEX
LH-20, metanol) y las fracciones del producto se
combinaron. Se obtuvieron 83 mg de producto.
Ejemplo
1B
Se disolvieron 66,25 g (250 mmol) de
Z-MeVal-OH en 250 ml de
diclorometano seco. Después de la adición de 36,41 ml (262,5 mmol)
de trietilamina, la mezcla de reacción se enfrió a -25ºC y se le
añadieron 32,27 ml (262,5 mmol) de cloruro de pivaloílo. Después de
agitar durante 2,5 horas, a la mezcla de reacción se le añadieron
41,89 g (250 mmol) de H-Pro-OMe x
HC1 en 250 ml de diclorometano, neutralizado con 36,41 ml (262,5
mmol) de trietilamina a 0ºC. La agitación continuó durante 2 horas a
-25ºC y durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó minuciosamente con
una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x), agua (1 x), ácido
cítrico al 5% (3 x) y una solución saturada de NaCl. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a
sequedad. El residuo (91,24 g) se agitó con éter de petróleo
durante una noche y se filtró. Se obtuvieron 62,3 g de
producto.
Se disolvieron 48,9 g (130 mmol) de
Z-MeVal-Pro-OMe en
490 ml de metanol. Después de la adición de 10,9 ml (130 mmol) de
ácido clorhídrico concentrado y 2,43 g de paladio al 10%/carbón, la
mezcla de reacción se hidrogenó. La filtración y la evaporación a
sequedad produjeron 36,43 g del producto.
Se agitaron 18,1 g (65 mmol) de
H-MeVal-Pro-OMe,
21,6 g (78 mmol) de
Z-Val-N-carboxianhídrido
y 22,8 ml (130 mmol) de diisopropiletilamina en 110 ml de DMF a 40ºC
durante 2 días. Después de la evaporación de la DMF, se añadió
diclorometano y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (3 x), agua (1 x), ácido cítrico al 5% (3 x)
y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto (29,3 g) se
obtuvo en forma de un aceite viscoso.
\newpage
Se disolvieron 29,3 g (61,9 mmol) de
Z-Val-MeVal-Pro-OMe
en 230 ml de metanol. Después de la adición de
\hbox{1,15
g} de paladio al 10%/carbón, la mezcla de reacción se
hidrogenó. La filtración y la evaporación a sequedad produjeron
21,96 g del producto.
Se disolvieron 15,29 g (61 mmol) de
Z-Val-OH y 21,96 g (61 mmol) de
H-Val-MeVal-Pro-OMe
en 610 ml de diclorometano y se enfrió a 0ºC. Después de la adición
de 8,16 ml (73,2 mmol) de N-Metilmorfolina, 2,77 g
(20,3 mmol) de HOBt y 11,74 g (61 mmol) de EDCl, la mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se
diluyó con diclorometano y se lavó minuciosamente con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x), agua (1 x), ácido cítrico al
5% (3 x) y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad para
producir 31,96 g del producto.
Se disolvieron 31,96 g (57 mmol) de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
en 250 ml de metanol. Se añadieron 102,6 ml de una solución 1 N de
LiOH y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
Después de la adición de 500 ml de agua, la fase acuosa se lavó tres
veces con acetato de etilo, se ajustó el pH a 2 a 0ºC y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad produciendo 30,62
g del producto deseado en forma de un sólido blanco.
Se disolvieron 2 g (3,35 mmol) de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
y 0,664 g (3,35 mmol) de
H-Pro-NHCH(CH_{3})_{2}
en 34 ml de diclorometano seco. Después de enfriar a 0ºC, se
añadieron 1,35 ml (12,1 mmol) de N-metilmorfolina,
0,114 g (0,84 mmol) de HOBt y 0,645 g (3,35 mmol) de EDCl y la
mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Se añadieron 80 ml de diclorometano y la fase orgánica se
lavó minuciosamente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(3 x), agua (1 x), ácido cítrico al 5% (3 x) y una solución saturada
de NaCl (1 x). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se evaporó a sequedad para producir 1,96 g del producto
que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se disolvieron 1,96 g de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH_{3})_{2}
en 11 ml de metanol, se añadieron 0,0554 g de Pd al 10%/C en una
atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se hidrogenó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 0,86
ml (11,24 mmol) de una solución acuosa al 37% de formaldehído y
0,281 g de Pd al 17%/C, la hidrogenación se continuó durante 5
horas. La filtración y la evaporación del disolvente dieron un
incremento de 2,77 g de producto bruto. La purificación adicional
se realizó disolviendo el péptido en agua, ajustando el pH a 2 y
extrayendo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. La fase
acuosa después se ajustó a pH 8-9 y se extrajo
cuatro veces con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir 1,37 g de
producto purificado en forma de una espuma blanca. El compuesto se
purificó adicionalmente usando cromatografía líquida de media
presión (A al 10-50% en 10 min; A al
50-90% en 320 min). Las fracciones que contenían el
producto se combinaron, se liofilizaron, se disolvieron de nuevo en
agua y el pH se ajustó a 9 con LiOH 1 N. Después de la extracción
con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se evaporó a sequedad. La liofilización produjo 500 mg de
producto puro, que se caracterizó por espectrometría de masas de
bombardeo de átomos rápidos ([M+H]^{+} = 593).
Ejemplo
2B
Se disolvieron 2 g (3,35 mmol) de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
y 0,692 g (3,35 mmol) de
H-Pro-NHC(CH_{3})_{3}
en 34 ml de diclorometano seco. Después de enfriar a 0ºC, se
añadieron 1,35 ml (12,1 mmol) de N-metilmorfolina,
0,114 g (0,84 mmol) de HOBt y 0,645 g (3,35 mmol) de EDCl y la
mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Se añadieron 80 ml de diclorometano y la fase orgánica se
lavó minuciosamente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(3 x), agua (1 x), ácido cítrico al 5% (3 x) y una solución saturada
de NaCl (1 x). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se vaporó a sequedad para producir 1,8 g del producto que
se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se disolvieron 1,8 g de
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH_{3})_{3}
en 10 ml de metanol. Se añadieron 0,045 g de Pd al 10%/C en una
atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se hidrogenó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 0,86
ml (11,24 mmol) de una solución acuosa al 37% de formaldehído y
0,252 g de Pd al 10%/C, la hidrogenación se continuó durante 5
horas. La filtración y la evaporación del disolvente dieron 1,82 g
más de producto bruto. El compuesto se purificó adicionalmente
usando cromatografía líquida de media presión (A al
10-50% en 10 min; A al 50-90% en 320
min). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se
liofilizaron, se disolvieron de nuevo en agua y el pH se ajustó a 9
con LiOH 1 N. Después de la extracción con diclorometano, la fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La
liofilización produjo 547 mg de producto bruto que se caracterizó
por espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos
([M+H]^{+} = 607).
La combinación de un compuesto de Fórmula I y
paclitaxel, taxotere o un análogo de taxano o taxoide modificado se
ensayó adicionalmente en varios ensayos preclínicos para la
actividad in vivo, que son indicativos de la utilidad
clínica. Todos los modelos tumorales P388 (modelo ascites),
LX-1, CX-1 y PC-3
(modelos de xenoinjertos tumorales humanos para pulmón, colon y
próstata) son adecuados para el uso en esta invención.
En general, es adecuado cualquier régimen de
dosificación que parezca proporcionar un nivel aceptable de
actividad antitumoral para ambos agentes. Puede utilizarse cualquier
método aceptable de administración de fármacos en la terapia de
combinación de esta invención y puede determinarse usando técnicas
bien conocidas por los especialista en la técnica. Además, los
fármacos pueden administrarse simultánea o secuencialmente, en
cualquier orden.
El modelo tumoral P388 emplea una línea celular
de leucemia linfocítica murina (véase Schabel et al., Pharmac.
Ther. A. 1: 411-435). Las células tumorales P388
usadas en esta invención, se recogieron de los ratones donadores por
lavado peritoneal en el día 7 después del transplante. Después, se
implantaron 1 x 10^{6} células tumorales P388 intraperitonealmente
en un volumen de 0,5 ml en ratones.
Un régimen de dosificación típico incluye el
inicio del tratamiento aproximadamente un día después del
transplante seguido del tratamiento en los días 5 y 9 después del
trasplante. Generalmente, los compuestos de Fórmula I se administran
intravenosamente (i.v.) y el paclitaxel, taxotere o análogo de
taxano o taxoide modificado se administra intraperitonealmente
(i.p.).
Los resultados terapéuticos de las combinaciones
de la invención frente a células P388 se presentan en términos de
incremento de la duración de la vida reflejados por el tiempo de
supervivencia medio relativo (MST) del grupo tratado (T) frente al
de control (C) (el periodo de supervivencia para los ratones no
tratados generalmente varía de 11 a 13 días) y se representa como
valores de % de T/C. De acuerdo con las directrices del Instituto
Nacional del Cáncer un % de T/C en el intervalo de
128-190% indica un fármaco con una actividad de
moderada a buena. Además, el Log neto de destrucción de células se
usa para comparar la eficacia de diferentes esquemas y
combinaciones, y se calcula como se indica a continuación:
Log \ neto \ de \
destruccion \ de \ células \ = \frac{[(T-C) \ - \
duración \ del \ tratamiento] \ x \ 0,332}{Tiempo \ de \
duplicación}
Donde,
Tiempo de duplicación = tiempo requerido para que
se dupliquen los tumores de control (0,4 días)
T y C = el tiempo medio de supervivencia (días)
para los ratones de control (C) y tratados (T).
Duración del tratamiento con fármaco
0,332 = constante de derivación
Un número Log neto de destrucción de células
positivo indica que están presentes menos células tumorales al final
del tratamiento. Un número negativo indica que el tumor todavía está
creciendo durante el tratamiento.
Se transplantaron 1 x 10^{6} células tumorales
P388 intraperitonealmente en un volumen de 0,5 ml en ratones. El
tratamiento se inició aproximadamente 1 día después, seguido del
tratamiento en el día 5 y el día 9 después del trasplante. Se
administró IV el compuesto (xvii) mientras se administraba
paclitaxel IP. El compuesto (xvii) se administró a 20, 40 ó 60 mg/kg
y el paclitaxel a 10, 20 ó 30 mg/kg. La dosis fue secuencial,
administrándose primero el compuesto (xvii) seguido del paclitaxel
una hora después.
Los resultados del Ejemplo 3 se muestran en la
Tabla 1. Los datos de la Tabla 1 muestran el tratamiento sólo con
fármaco, que da como resultado un % de T/C óptimo del 175% para el
compuesto (xvii) correspondiente a un Log neto de destrucción de
células (NICK) de 0,66 cuando se administra por vía intravenosa a
una dosis de 60 mg/kg y un % de T/C óptimo del 183% correspondiente
a un NICK de 1,33 para el paclitaxel cuando se administra por vía
intraperitoneal a una dosis de 10 mg/kg. Para el tratamiento de
fármacos de combinación los datos de la Tabla 1 muestran que la
combinación de 60 mg/kg (xvii) y 20 mg/kg de paclitaxel da como
resultado un incremento significativo de la vida (Valores P menores
de 0,001, como se determinó por el Ensayo de
Mann-Whitney) y un valor del % de T/C óptimo del
242% correspondiente a un NICK de 5,98, sobreviviendo un 38% de los
animales más de 60 días.
Los tumores humanos de pulmón
(LX-1), colon (CX-1) y próstata
(PC-3) que se han desarrollado en ratones desnudos
atímicos se transplantaron (xenoinjertaron) en nuevos ratones
receptores, como es bien conocido en la técnica. Los fragmentos
tumorales transplantados fueron de un tamaño de aproximadamente 50
mg. El día del transplante se denominó como día 0. Se evaluó la
terapia de combinación de la presente invención para la eficacia
antitumoral después de la administración a los ratones
xenoinjertados.
La terapia de combinación se realizó por
administración intravenosa de ambos fármacos. Los esquemas de
inyección Q2dx3; 5, 12 y 19 se continuaron con la administración de
paclitaxel una hora después que el Compuesto (xvii). En otras
palabras, el tratamiento consistió en 3 ciclos, partiendo en los
días 5, 12 y 19 después del implante tumoral. Un ciclo de
tratamiento consistió en el tratamiento durante todos los días
durante un total de tres veces. La dosis óptima ensayada para la
administración de una sola dosis del Compuesto (xvii) y paclitaxel
usada en los tipos LX-1 y CX-1 de
modelos xenoinjertados humanos ensayados puede encontrarse en las
Tablas 2-3, determinándose una dosis no óptima con
el modelo PC-3.
Los diámetros de los tumores y los pesos
corporales se midieron dos veces a la semana. Los volúmenes
tumorales se calcularon usando los diámetros medidos con compás de
gruesos Vernier, y la fórmula:
(longitud \ x \
anchura^{2}) / 2 \ = \ mg \ de \ peso \
tumoral
Los pesos tumorales principales (MTW) se
calcularon para cada grupo de tratamiento, y los valores T/C se
determinaron para cada grupo con respecto a los tumores de control
sin tratar.
Los resultados también se presentan como Log neto
de destrucción de células y se calculan como se indica a
continuación:
Log \ neto \ de \
destruccion \ de \ células \ = \frac{[(T-C) \ - \
duración \ del \ tratamiento] \ x \ 0,332}{Tiempo \ de \
duplicación}
T y C = Los días medios requeridos para los
tumores de control y tratados para alcanzar un tamaño tumoral
específico, en este caso 2000 mm^{3}.
Tiempo de duplicación = Tiempo requerido para que
los tumores de control dupliquen su tamaño.
0,332 = Constante de derivación
En este ejemplo se usaron los regímenes de
dosificación Q2dx3; 5, 12 y 19 descritos anteriormente. Se
administró paclitaxel IV una hora después de que se adminstrase el
Compuesto (xvii). Puede determinarse la dosis óptima de una sola
dosis de paclitaxel y el Compuesto (xvii) a partir de la Tabla
2.
| Fármacos | ||||||
| Dosis (mg/kg) | ||||||
| (xvii) IV | Paclitaxel IP | % de muerte | % de T/C | Log neto de | % de curados a | Nº total de |
| tóxica | destrucción de | los 60 días | animales | |||
| células | ||||||
| 0 | 30 | 8 | 204 | 2,99 | 3 | 36 |
| 0 | 20 | 0 | 175 | 0,66 | 4 | 24 |
| 0 | 10 | 0 | 183 | 1,33 | 24 | |
| 60 | 0 | 0 | 175 | 0,66 | 42 | |
| 40 | 0 | 0 | 158 | -0,66 | 2 | 42 |
| 20 | 0 | 0 | 158 | -0,66 | 42 | |
| 60 | 30 | 25 | 217 | 3,98 | 25 | 24 |
| 60 | 20 | 4 | 242 | 5,98 | 38 | 24 |
| 60 | 10 | 0 | 204 | 2,99 | 24 | |
| 40 | 30 | 21 | 212 | 3,65 | 8 | 24 |
| 40 | 20 | 0 | 212 | 3,65 | 12 | 24 |
| 40 | 10 | 0 | 183 | 1,33 | 24 | |
| 20 | 30 | 8 | 217 | 3,98 | 25 | 24 |
| 20 | 20 | 8 | 217 | 3,98 | 14 | 22 |
| 20 | 10 | 0 | 183 | 1,33 | 4 | 24 |
| Paclitaxel Q4Dx3; 1 inyectado una hora después que (xvii) |
En este ejemplo se usó el régimen de dosificación
Q2dx3; 5, 12 y 19 descrito anteriormente. Se administró paclitaxel
IP una hora después de que se administrase IV el Compuesto (xvii).
No se determinó la dosis óptima de una sola dosis de paclitaxel y el
Compuesto (xvii).
Los resultados obtenidos usando el Modelo de
xenoinjerto Humano para evaluar la eficacia de la terapia de
combinación de la presente invención se presentan en las Tablas
2-4. Los datos representados indican los resultados
de los experimentos preliminares. Los datos de la Tabla 2 muestran
que la combinación óptima del compuesto (xvii) y paclitaxel fue de
15 mg/kg y 10 mg/kg respectivamente, en el modelo
LX-1. La combinación dio como resultado algunas
regresiones y retrasos del crecimiento tumoral. Sin embargo, el
mismo esquema de combinación en el modelo CX-1 no
dio como resultado ninguna ventaja sobre el tratamiento de un solo
fármaco que se muestra en la Tabla 3.
En el modelo PC-3, no hay ningún
efecto beneficioso de la combinación en comparación con el
tratamiento de una sola dosis. Sin embargo, no se determinó la dosis
óptima para la administración de una sola dosis.
| Fármacos | Regresiones | |||||||
| Compuesto | Paclitaxel | % de | % de T/C de | Log neto de | Nº total de | Parcial | Completa | Curados |
| (xvii) (IV) | (IV) | muerte | MTW d27 | destrucción | animales | |||
| tóxica | de células | |||||||
| Dosis (mg/kg) | ||||||||
| 0 | 10 | 0 | 10,5 | -0,374 | 6 | 2 | ||
| 25 | 0 | 0 | 3,94 | -0,42 | 6 | |||
| 15 | 0 | 0 | 12,24 | -0,465 | ||||
| 7,5 | 0 | 0 | 19,06 | -0,581 | 6 | |||
| 25 | 10 | 0 | 1,28 | 0,382 | 6 | 4 | ||
| 15 | 10 | 17 | 1,92 | 0,589 | 6 | 1 | ||
| 7,5 | 10 | 4,57 | -0,33 | 6 | ||||
| *Paclitaxel Q2Dx3; 5, 12, 19 inyectado una hora después del Compuesto (xvii). |
| Fármacos | Regresiones | |||||||
| Compuesto | Paclitaxel | % de | % de T/C de | Log neto de | Nº total de | Parcial | Completa | Curados |
| (xvii) (IV) | (IV) | muerte | MTW d55 | destrucción | animales | |||
| tóxica | de células | |||||||
| Dosis (mg/kg) | ||||||||
| 0 | 10 | 38,12 | -0,124 | 6 | 2 | |||
| 25 | 0 | 83 | 6 | |||||
| 15 | 0 | 52,87 | -0,313 | 6 | ||||
| 7,5 | 0 | 109,7 | -0,763 | 6 | ||||
| 25 | 10 | 47,64 | -0,354 | 6 | 2 |
| Fármacos | Regresiones | |||||||
| Compuesto | Paclitaxel | % de | % de T/C de | Log neto de | Nº total de | Parcial | Completa | Curados |
| (xvii) (IV) | (IV) | muerte | MTW d55 | destrucción | animales | |||
| tóxica | de células | |||||||
| Dosis (mg/kg) | ||||||||
| 15 | 10 | 51,61 | -0,39 | 6 | 2 | |||
| 7,5 | 10 | 73,85 | -0,531 | 6 | 1 | |||
| *Paclitaxel Q2Dx3; 5, 12, 19 inyectado una hora después del Compuesto (xvii). |
| Fármacos | Regresiones | |||||||
| Compuesto | Paclitaxel | % de | % de T/C de | Log neto de | Nº total de | Parcial | Completa | Curados |
| (xvii) (IV) | (IV) | muerte | MTW d35 | destrucción | animales | |||
| tóxica | de células | |||||||
| Dosis (mg/kg) | ||||||||
| 0 | 30 | 17 | 2 | tóxico | 6 | 5 | ||
| 0 | 20 | 0 | 2,86 | 1,98 | 6 | 5 | 1 | |
| 0 | 10 | 0 | 55,12 | -0,672 | 6 | 2 | ||
| 30 | 0 | 33 | 0,09 | 0,967 | 6 | 3 | 1 | |
| 30 | 30 | 33 | 0,09 | 0,603 | 6 | 4 | ||
| 30 | 20 | 0 | 0,09 | 1,07 | 6 | 4 | 2 | |
| 30 | 10 | 17 | 0,09 | 1,98 | 6 | 3 | 2 | |
| *Paclitaxel Q2Dx3; 5, 12, 19 inyectado una hora después del Compuesto (xvii). |
Los siguientes compuestos se prepararon y pueden
prepararse de acuerdo con los Ejemplos:
- 3.
- Xaa Val Xab Pro Xac
- 4.
- Xaa Val Xab Pro Xad
- 5.
- Xaa Val Xab Pro Xae
- 6.
- Xaa Val Xab Pro Xaf
- 7.
- Xaa Val Xab Pro Xag
- 8.
- Xaa Val Xab Pro Xah
- 9.
- Xaa Val Xab Pro Xai
- 10.
- Xaa Val Xab Pro Xak
- 11.
- Xaa Val Xab Pro Xal
- 12.
- Xaa Val Xab Pro Xam
- 13.
- Xaa Val Xab Pro Xan
- 14.
- Xaa Val Xab Pro Xao
- 15.
- Xaa Val Xab Pro Xap
- 16.
- Xaa Val Xab Pro Xaq
- 17.
- Xaa Val Xab Pro Xar
- 18.
- Xaa Val Xab Pro Xas
- 19.
- Xaa Val Xab Pro Xat
- 20.
- Xaa Val Xab Pro Xau
- 21.
- Xaa Val Xab Pro Xav
- 22.
- Xaa Val Xab Pro Xaw
- 23.
- Xaa Val Xab Pro Xax
- 24.
- Xaa Val Xab Pro Xay
- 25.
- Xaa Val Xab Pro Xaz
- 26.
- Xaa Val Xab Pro Xba
- 27.
- Xaa Val Xab Pro Xbb
- 28.
- Xaa Val Xbc Pro Xay
- 29.
- Xaa Val Xab Pro Xbd
- 30.
- Xaa Val Xab Pro Xbe
- 31.
- Xaa Val Xab Pro Xbf
- 32.
- Xaa Val Xab Pro Xbg
- 33.
- Xaa Val Xab Pro Xbh
- 34.
- Xaa Val Xab Pro Xbi
- 35.
- Xaa Val Xab Pro Xbk
- 36.
- Xaa Val Xab Pro Xbl
- 37.
- Xaa Val Xab Pro Xbm
- 38.
- Xaa Val Xab Pro Xbn
- 39.
- Xaa Val Xab Pro Xbo
- 40.
- Xaa Val Xab Pro Xbp
- 41.
- Xaa Val Xab Pro Xbq
- 42.
- Xaa Val Xab Pro Xbr
- 43.
- Xaa Val Xab Pro Xbs
- 44.
- Xaa Val Xab Pro Xbt
- 45.
- Xaa Val Xab Pro Xbu
- 46.
- Xaa Val Xab Pro Xbv
- 47.
- Xaa Val Xab Pro Xbw
- 48.
- Xaa Val Xab Pro Xbx
- 49.
- Xaa Val Xab Pro Xby
- 50.
- Xaa Val Xab Pro Xbz
- 51.
- Xaa Val Xab Pro Xca
- 52.
- Xaa Val Xab Pro Xcb
- 53.
- Xaa Val Xab Pro Xcc
- 54.
- Xaa Val Xab Pro Xcd
- 55.
- Xaa Val Xab Pro Xce
- 56.
- Xaa Val Xab Pro Xcf
- 57.
- Xaa Xdf Xab Pro Xay
- 58.
- Xaa Val Xab Pro Xch
- 59.
- Xaa Val Xab Pro Xci
- 60.
- Xaa Val Xab Pro Xck
- 61.
- Xaa Val Xab Pro Xcl
- 62.
- Xaa Val Xab Pro Xcm
- 63.
- Xaa Val Xab Pro Xcn
- 64.
- Xaa Val Xab Pro Xco
- 65.
- Xaa Val Xab Pro Xcp
- 66.
- Xaa Val Xab Pro Xcq
- 67.
- Xaa Val Xab Pro Xcr
- 68.
- Xaa Val Xab Pro Xcs
- 69.
- Xaa Val Xab Pro Xct
- 70.
- Xaa Val Xab Pro Xcu
- 71.
- Xcw Val Xab Pro Xcv
- 72.
- Xcv Val Xab Pro Xcv
- 73.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xcy
- 74.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xcz
- 75.
- Xaa Val Xda Pro Xcv
- 76.
- Xaa Xdb Xab Pro Xcv
- 77.
- Xdc Val Xab Pro Xcv
- 78.
- Xaa Ile Xab Pro Xcv
- 79.
- Xdd Val Xab Pro Xcv
- 80.
- Xde Val Xab Pro Xcv
- 81.
- Xaa Xdf XabPro Xcv
- 82.
- Xaa Val Xab Pro Xcg
- 83.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xdg
- 84.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xdh
- 85.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xdi
- 86.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xdk
- 87.
- Xaa Val Xdl Pro Xcv
- 88.
- Xde Val Xab Pro Xay
- 89.
- Xaa Val Xdl Pro Xay
- 90.
- Xaa Val Xab Pro Xdm
- 91.
- Xaa Val Xab Pro Xdn
- 92.
- Xaa Val Xab Pro Xdo
- 93.
- Xaa Val Xab Pro Xdp
- 94.
- Xaa Val Xab Pro Xdq
- 95.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xdr
- 96.
- Xaa Val Xab Pro Xds
- 97.
- Xaa Val Xbc Pro Xcv
- 98.
- Xaa Ile Xab Pro Xay
- 99.
- Xcw Val Xab Pro Xay
- 100.
- Xaa Val Xbc Pro Xal
- 101.
- Xaa Val Xdl Pro Xal
- 102.
- Xaa Xdf Xab Pro Xal
- 103.
- Xaa Ile Xab Pro Xal
- 104.
- Xdd Val Xab Pro Xal
- 105.
- Xde Val Xab Pro Xal
- 106.
- Xcx Val Xab Pro Xcy
- 107.
- Cxw Val Xab Pro Xal
- 108.
- Xcx Val Xab Pro Xal
- 109.
- Xcw Val Xab Pro Xav
- 110.
- Xcx Val Xab Pro Xav
- 111.
- Xcw Val Xab Pro Xaw
- 112.
- Xcx Val Xab Pro Xaw
- 113.
- Xab Val Xab Pro Xay
- 114.
- Xab Val Xab Pro Xcv
- 115.
- Xab Val Xab Pro Xal
- 116.
- Xab Val Xab Pro Xam
- 117.
- Xab Val Xab Pro Xan
- 118.
- Xab Val Xab Pro Xao
- 119.
- Xab Val Xab Pro Xav
- 120.
- Xab Val Xab Pro Xaw
- 121.
- Xab Val Xab Pro Xat
- 122.
- Xab Val Xab Pro Xau
- 123.
- Xab Val Xab Pro Xbf
- 124.
- Xab Val Xab Pro Xbm
- 125.
- Xab Val Xab Pro Xbn
- 126.
- Xab Val Xab Pro Xbo
- 127.
- Xab Val Xab Pro Xch
- 128.
- Xaa Val Xab Pro Xdt
- 129.
- Xaa Val Xab Pro Xdu
- 130.
- Xaa Val Xab Pro Xdv
- 131.
- Xaa Val Xab Pro Xdw
- 132.
- Xaa Val Xab Pro Xdx
- 133.
- Xaa Val Xab Pro Xdy
- 134.
- Xaa Val Xab Pro Xdz
- 135.
- Xaa Val Xab Pro Xea
- 136.
- Xaa Val Xab Pro Xeb
- 137.
- Xaa Val Xab Pro Xec
- 138.
- Xaa Val Xab Pro Xed
- 139.
- Xaa Val Xab Pro Xef
- 140.
- Xaa Val Xab Pro Xeg
- 141.
- Xaa Val Xab Pro Xeh
- 142.
- Xaa Val Xab Pro Xei
- 143.
- Xaa Val Xab Pro Xek
- 144.
- Xaa Val Xab Pro Xel
- 145.
- Xaa Val Xab Pro Xem
- 146.
- Xaa Val Xab Pro Xen
- 147.
- Xaa Val Xab Pro Xeo
- 148.
- Xaa Val Xab Pro Xep
- 149.
- Xaa Val Xab Pro Xeq
- 150.
- Xaa Val Xab Pro Xer
- 151.
- Xaa Val Xab Pro Xcq
- 152.
- Xaa Val Xab Pro Pro Val Phe
- 153.
- Xaa Val Xab Pro Xet Val Phe NH_{2}
- 154.
- Xaa Val Xer Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 155.
- Xaa Val Xbc Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 156.
- Xaa Ile Xab Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 157.
- Xaa Leu Xab Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 158.
- Xde Val Xab Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 159.
- Xdd Val Xab Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 160.
- Xes Val Xab Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 161.
- Xeu Val Xab Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 162.
- Xaa Val Xab Pro Pro Phe Phe NH_{2}
- 163.
- Xaa Val Xab Pro Pro Val NH_{2}
- 163.
- Xaa Val Xab Pro Xev
- 165.
- Xaa Val Xab Pro Pro NH_{2}
- 166.
- Xaa Val Xab Pro Pro
- 167.
- Xaa Val Xab Pro Xwe
- 168.
- Xaa Val Xab Xex
- 169.
- Xdd Val Xab Pro Pro NH_{2}
- 170.
- Xaa Xdf Xab Pro Pro NH_{2}
- 171.
- Xaa Val Xab Pro Xey
- 172.
- Xaa Val Xab Pro Xez
- 173.
- Xfa Val Xab Pro Pro Val Phe NH_{2}
- 174.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xfb
- 175.
- Xaa Val Xab Pro Xfc
- 176.
- Xaa Val Xab Pro Xfd
- 177.
- Xaa Val Xab Pro Xfe
- 178.
- Xaa Val Xab Pro Xff
- 179.
- Xaa Val Xab Pro Xfg
- 180.
- Xaa Val Xab Pro Xfh
- 181.
- Xaa Val Xab Pro Xfi
- 182.
- Xaa Val Xab Pro Xfj
- 183.
- Xaa Val Xdl Pro Pro NH_{2}
- 184.
- Xaa Val Xfk Pro Pro NH_{2}
- 185.
- Xaa Val Xfl Pro Xfh
- 186.
- Xaa Val Xfk Pro Xfh
- 187.
- Xcx Val Xab Pro Xfh
- 188.
- Xaa Val Xab Pro Pro Xdf Phe NH_{2}
- 189.
- Xaa Val Xab Pro Pro Leu Phe NH_{2}
- 190.
- Xaa Val Xab Pro Pro Ile Phe NH_{2}
Los Ejemplos para la caracterización MS de los
nuevos compuestos sintetizados se muestra a continuación:
| Ejemplo | Análisis de MS de bombardeo de átomos rápidos |
| 3. | 565 |
| 4. | 579 |
| 5. | 593 |
| 6. | 607 |
| 7. | 621 |
| 8. | 635 |
| 11. | 607 |
| 12. | 607 |
| 13. | 621 |
| 14. | 649 |
| 15. | 635 |
| 16. | 635 |
| 17. | 635 |
| 18. | 635 |
| 19. | 621 |
| 20. | 621 |
| 21. | 635 |
| 22. | 635 |
| 25. | 633 |
| 26. | 647 |
| 27. | 661 |
| 31. | 623 |
| 32. | 671 |
| 33. | 667 |
| 34. | 681 |
| 35. | 655 |
| 36. | 655 |
(Continuación)
| Ejemplo | Análisis de MS de bombardeo de átomos rápidos |
| 37. | 669 |
| 38. | 621 |
| 39. | 635 |
| 41. | 649 |
| 42. | 621 |
| 43. | 633 |
| 44. | 667 |
| 45. | 607 |
| 46. | 647 |
| 47. | 668 |
| 48. | 655 |
| 49. | 669 |
| 50. | 685 |
| 51. | 629 |
| 52. | 625 |
| 53. | 721 |
| 55. | 579 |
| 58. | 623 |
| 61. | 597 |
| 62. | 621 |
| 63. | 609 |
| 64. | 625 |
| 65. | 635 |
| 66. | 591 |
| 67. | 715 |
| 68. | 685 |
| 69. | 685 |
| 70. | 591 |
| 71. | 607 |
| 72. | 621 |
| 74. | 706 |
| 75. | 579 |
| 76. | 579 |
| 77. | 579 |
| 78. | 607 |
| 79. | 607 |
| 80. | 607 |
| 81. | 607 |
| 82. | 637 |
| 83. | 692 |
| 84. | 706 |
| 85. | 706 |
| 86. | 706 |
| 87. | 607 |
| 90. | 635 |
| 92. | 659 |
| 93. | 617 |
| 94. | 636 |
| 95. | 678 |
| 128. | 671 |
| 131. | 625 |
| 139. | 625 |
(Continuación)
| Ejemplo | Análisis de MS de bombardeo de átomos rápidos |
| 151. | 637 |
| 152. | 798 |
| 153. | 810 |
| 154. | 812 |
| 155. | 812 |
| 156. | 812 |
| 157. | 812 |
| 258. | 812 |
| 159. | 811 |
| 160. | 825 |
| 161. | 881 |
| 162. | 845 |
| 163. | 649 |
| 164. | 737 |
| 165. | 550 |
| 166. | 551 |
| 167. | 731 |
| 168. | 550 |
| 169. | 566 |
| 170. | 566 |
| 171. | 635 |
| 172. | 704 |
| 173. | 853 |
| 174. | 740 |
| 175. | 619 |
| 176. | 845 |
| 177. | 649 |
| 178. | 691 |
| 179. | 717 |
| 180. | 641 |
| 181. | 579 |
| 182. | 595 |
| 183. | 566 |
| 184. | 566 |
| 185. | 669 |
| 186. | 656 |
| 187. | 669 |
| 188. | 811 |
| 189. | 812 |
| 190. | 812 |
Los símbolos usados en la descripción de los
compuestos de Fórmula I tienen los siguientes significados:
Xaa: N,N-Dimetilvalina
Xab: N-Metilvalina
\newpage
\hskip4.5cmXac:
Xcw:
N-Metil-N-etil-valina
Xcx: N,N-Dietilvalina
Xda:
N-Metil-2-aminobutiroílo
Xdb: 2-aminobutiroílo
Xdc:
N,N-Dimetil-2-aminobutiroílo
Xdd:
N,N-Dimetil-2-terc.butilglicina
Xde:
N,N-Dimetil-isoleucina
Xdf: 2-terc.butilglicina
Xer: N-Metilleucina
Xes:
N-Acetil-N-metilvalina
Xet: ácido pipecolínico
Xeu: N,N-Dibutilvalina
Xfk: N-Etilvalina
Xfl:
N-Metil-3-terc-butilalanina
Claims (20)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
una cantidad eficaz de un primer compuesto
seleccionado entre el grupo compuesto por paclitaxel, taxotere y
análogos de taxano o taxoide modificados; y
un segundo compuesto de Fórmula I en una cantidad
suficiente para proporcionar un efecto sinérgico cuando se combina
con el primer compuesto
(I)R^{1}R^{2}N-CHX-CO-A-B-D-(E)_{s}-(F)_{t}-(G)_{u}-K
en la
que:
R^{1} es alquilo, tal como
C_{1}-C_{3}; cicloalquilo, tal como
ciclopropilo; alquilsulfonilo, tal como
C_{1}-C_{3}; fluoroalquilo, tal como
fluoroetilo, difluoroetilo, fluoroisopropilo; aminosulfonilo que
puede estar sustituido con alquilo, tal como metilo;
R^{2} es hidrógeno; alquilo, tal como
C_{1}-C_{3}; fluoroalquilo, tal como
fluoroetilo, difluoroetilo, fluoroisopropilo; cicloalquilo, tal como
ciclopropilo;
R^{1}-N-R^{2}
conjuntamente pueden formar un residuo pirrolidino o
piperidino.
A es un residuo valilo, isoleucilo, leucilo,
alo-isoleucilo, 2,2-dimetilglicilo,
2-ciclopropilglicilo,
2-ciclopentilglicilo,
3-terc-butilalanilo,
2-terc-butilglicilo,
3-ciclohexilalanilo, 2-etilglicilo,
2-ciclohexilglicilo, norleucilo o norvalilo;
B es un residuo
N-alquil-valilo, -norvalilo,
-leucilo, -isoleucilo,
-2-terc-butilglicilo,
-3-terc-butilalanilo,
-2-etilglicilo,
-2-ciclopropilglicilo,
-2-ciclopentilglicilo, norleucilo o
-2-ciclohexilglicilo donde N-alquilo
es preferiblemente N-metilo o
N-etilo;
D es un residuo prolilo, homoprolilo,
hidroxiprolilo, 3,4-deshidroprolilo,
4-fluoroprolilo, 3-metilprolilo,
4-metilprolilo, 5-metilprolilo,
azetidina-2-carbonilo,
3,3-dimetilprolilo,
4,4-difluoroprolilo,
oxazolidina-4-carbonilo o
tiazolidina-4-carbonilo;
E es un residuo prolilo, homoprolilo,
hidroxiprolilo, 3,4-deshidroprolilo,
4-fluoroprolilo, 3-metilprolilo,
4-metilprolilo, 5-metilprolilo,
azetidina-2-carbonilo,
3,3-dimetilprolilo,
4,4-difluoroprolilo,
oxazolidina-4-carbonilo o
tiazolidina-4-carbonilo;
F y G se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por residuos prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
1-aminopentil-1-carbonilo,
valilo, 2-terc-butilglicilo,
isoleucilo, leucilo, 3-ciclohexilalanilo,
fenilalanilo, N-metilfenilalanilo,
tetrahidrosioquinolil-2-histidilo,
1-aminoindil-I-carbonilo,
3-piridilalanilo,
2-ciclohexilglicilo, norleucilo, norvalilo,
neopentilglicilo, triptofanilo, glicilo,
2,2-dimetilglicil alanilo,
\beta-alanilo y
3-naftilalanilo;
X es hidrógeno, alquilo (tal como
C_{1}-C_{3}), cicloalquilo (tal como
C_{3}-C_{7}),
-CH_{2}-ciclohexilo o arilalquilo (tal como
bencilo o fenetilo);
s, t y u son independientemente 0 ó 1; y
K es hidroxi, alcoxi (tal como
C_{1}-C_{4}), fenoxi, benciloxi o un resto
amino sustituido o no sustituido,
y las sales del mismo con ácidos fisiológicamente
tolerables.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 que comprende además un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. Una composición de la reivindicación 1, donde
para el compuesto de Fórmula I, K es un resto amino sustituido que
tiene la fórmula R^{5}-N-R^{6},
donde:
R^{5} es hidrógeno o hidroxi, o alcoxi
C_{1-7}, o benciloxi, o feniloxi o hidroxialquilo
C_{1-12} lineal o ramificado, tal como
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
o alquilo C_{1-7} lineal o ramificado (que puede
estar sustituido con uno o más átomos de flúor), o cicloalquilo
C_{3-10}, tal como,
biciclo[3,3,0]octa-lilo,
1-metilciclopentilo o
1-metilciclohexilo; o bencilo (que puede estar
sustituido con hasta tres sustituyentes que pueden ser
independientemente CF_{3}, nitro, alquilsulfonilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-4},
fenoxi, benzoxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano,
hidroxi, N(CH_{3})_{2}, COOMe,COOEt, COOiPr, o
COONH_{2});
\newpage
R^{6} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-12} lineal o ramificado (que puede estar
sustituido con uno o más átomos de flúor), o hidroxialquilo lineal o
ramificado, tal como
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
o cicloalquilo C_{3-10}, tal como
biciclo[3,3,0]octa-1-ilo,
o 1-metilciclopentilo o
1-metilciclohexilo; o
-(CH_{2})v-cicloalquilo
C_{3-7} (v = 0, 1, 2 ó 3), o norefedrilo, o
norpseudoefedrilo, o quinolilo, o piracilo, o
-CH_{2}-bencimidazolilo, o
(1)-adamantilo, o
(2)-adamantil-CH_{2}-adamantilo,
o alfa-metil-bencilo, o
alfa-dimetilbencilo, o
-(CH_{2})v-fenilo (v = 0, 1, 2 ó 3; que
puede estar sustituido con hasta dos sustituyentes que pueden ser
independientemente CF_{3}, nitro, alquilsulfonilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-4}, fenoxi,
benzoxi, halógeno, alquilo C_{1-4} que puede
formar un sistema cíclico, ciano, hidroxi,
N(CH_{3})_{2}, COOMe, COOEt, COOiPr, o
COONH_{2}), o -(CH_{2})_{m}-naftilo (m
= 0 ó 1); o -(CH_{2})_{w}-benzhidrilo (w
= 0, 1 ó 2); o bifenilo o picolilo o benzotiazolilo o
benzoisotiazolilo o benzopirazolilo o benzoxazolilo o
-(CH_{2})_{m}-fluorenilo (m = 0 o 1); o
pirimidilo o -(CH_{2})_{m}-indanilo (m =
0 ó 1); o -(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-CH_{3}
(y = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5), o
-(CH_{2}CH_{2}O)_{y}-CH_{2}CH_{3}
(y = 0, 1, 2, 3 ó 5), o NH-C_{6}H_{5} (que puede
estar sustituido con dos o más sustituyentes que pueden ser
independientemente CF_{3}, nitro, alquilsulfonilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, alquilo C_{1-4} que puede formar un
sistema cíclico, ciano, hidroxi, COOMe, COOEt, COOiPr, o
COONH_{2}), o -NCH_{3}-C_{6}H_{5} o
-NH-CH_{2}-C_{6}H_{5} o
-NCH_{3}-CH_{2}-C_{6}H_{5} o
heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido con hasta dos
sustituyentes que pueden ser independientemente CF_{3}, nitro,
tiometilo, tioetilo, cicloalquilo C_{3-6},
-CH_{2}-COOEt, grupo alquileno
C_{3-4} que forma un sistema bicíclico con el
heterociclo, fenilo; o -CHR^{7}-heteroarilo de 5
miembros (que puede estar sustituido con hasta dos sustituyentes
que pueden ser independientemente CF_{3}, nitro, ciano, halógeno,
COOMe, COOEt, COOiPr, CONH_{2}, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, fenilo, bencilo, naftilo o
alquilsulfonilo C_{1-7} [R^{7} = hidrógeno,
alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, bencilo; o
R^{7} y R^{5} forman conjuntamente un grupo
-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-).
4. Una composición de la reivindicación 3, donde
para el compuesto de Fórmula I, cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 2-etilglicilo,
1-isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; D es prolilo,
4-fluoropropilo,
tiazolidinil-carbonilo o
3,4-deshidropropilo; E es prolilo,
4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo;
y K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6}, en la que R^{5}
es hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} es
un grupo alquilo C_{1}-C_{12} lineal o
ramificado seleccionado entre el grupo de radicales monovalentes
compuesto por:
-C(CH_{3})_{3};
--
\delm{C}{\delm{\para}{(CH _{3} ) _{3} }}--CH_{2}--CH_{3};--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}(CH_{2}--CH_{3})_{2};--
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H_C(CH_{3})_{3};--
\delm{C}{\delm{\para}{C _{2} H _{5} }}H--CH(CH_{3})_{2};--
\delm{C}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}H--CH(CH_{3})_{2};-C(CH_{3})_{2}-CH(CH_{3})_{2};
-CH(CH_{3})_{2};
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3};
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}.
5. Una composición de la reivindicación 4, donde
el radical monovalente es -C(CH_{3})_{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 3, donde
para el compuesto de Fórmula I, cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, 2-etilglicilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, 2-etilglicilo,
1-isoleucilo o 2-tercbutilglicilo; D
es prolilo, 4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo, o
3,4-deshidroproilo; E es prolilo,
4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo;
y K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6}, donde R^{5} es
hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} se
selecciona entre de radicales monovalentes compuesto por:
(CH_{2})_{v}-fenilo (donde v es 1) y
\alpha,\alpha-dimetilbencilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 3, donde
para el compuesto de Fórmula I cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, 2-etilglicilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, -2-etilglicilo,
1-isoleucilo o 2-tercbutilglicilo; D
es prolilo, 4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo o
3,4-deshidroproilo; E es prolilo,
4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo;
y K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6}, donde R^{5} es
hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} es un
hidroxialquilo C_{1}-C_{12} lineal o
ramificado.
8. Una composición de la reivindicación 7, donde
R^{6} es
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo.
9. Una composición de la reivindicación 3, donde
para el compuesto de fórmula I cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, 2-etilglicilo, isoleucilo o
2-terc-butilglicilo; B es
N-metilvalilo, -2-etilglicilo,
1-isoleucilo o 2-tercbutilglicilo; D
es prolilo, 4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo o
3,4-deshidroproilo; E es prolilo,
4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o hidroxiprolilo;
y K es un resto amino sustituido que tiene la fórmula
R^{5}-N-R^{6}, donde R^{5} es
hidrógeno o alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{6} es un
cicloalquilo C_{3-10} seleccionado entre el grupo
compuesto por: (1)-adamantilo, (2) -adamantilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo y
[3.3.0]oct-1-ilo.
10. Una composición de la reivindicación 3, donde
para el compuesto de fórmula I cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo; X es isopropilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo; B es N-metilvalilo; D es prolilo; R^{5} es
bencilo y R^{6} es hidrógeno.
11. Una composición de la reivindicación 3, donde
el primer compuesto es paclitaxel y donde para el segundo compuesto
de Fórmula I, cada uno de R^{1} y R^{2} es metilo; X es
isopropilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es valilo; B es
N-metilvalilo; D es prolilo; E es prolilo; R^{5}
es bencilo y R^{6} es hidrógeno.
12. Una composición de la reivindicación 3, donde
para el compuesto de Fórmula I, cada uno de R^{1} y R^{2} es
metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o
terc-butilo; s es 1; cada uno de t y u es 0; A es
valilo, isoleucilo, 2-etilglicilo o
2-tercbutilglicilo; B es
N-metilvalilo, 1-isoleucilo,
2-etilglicilo o 2-tercbutilglicilo;
D es prolilo, 4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo o 3,4-deshidroprolilo; y E es prolilo,
3-metilprolilo, 4-fluoroprolilo,
tiazolidinil-4-carbonilo,
homoprolilo, 3,4-deshidroprolilo o
hidroxiprolilo.
13. El uso de un primer compuesto seleccionado
entre paclitaxel, taxotere y análogos de taxano o taxoide
modificados y un segundo compuesto que es un compuesto de la Fórmula
I como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer
en un mamífero, seleccionándose el cáncer, por ejemplo, entre
cánceres de pulmón, de mama, de próstata, de vejiga, de recto, de
endometrio y hematológico, donde el segundo compuesto está presente
en una cantidad suficiente para producir un efecto sinérgico cuando
se administra en combinación con el primer compuesto.
14. El uso de un primer compuesto seleccionado
entre paclitaxel, taxotere y análogos de taxano o taxoide
modificados para la fabricación de un medicamento para una terapia
de combinación junto con un segundo compuesto, siendo el segundo
compuesto un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, en el tratamiento del cáncer en un
mamífero, seleccionándose el cáncer, por ejemplo, entre cánceres de
pulmón, de mama, de próstata, de vejiga, de recto, de endometrio y
hematológico, donde el segundo compuesto está presente en una
cantidad suficiente para producir un efecto sinérgico cuando se
administra en combinación con el primer compuesto.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde el tratamiento o terapia de combinación implica la
administración en primer lugar de un primer compuesto seleccionado
entre paclitaxel, taxotere, y análogos de taxano o taxoide
modificados, seguido de la administración del compuesto de Fórmula
I.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde el tratamiento o terapia de combinación incluye la
administración en primer lugar del compuesto de Fórmula I, seguido
de la administración de un primer compuesto seleccionado entre
paclitaxel, taxotere y análogos de taxano o taxoide modificados.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, donde el tratamiento o terapia de combinación incluye la
administración del compuesto de Fórmula I y un primer compuesto
seleccionado entre paclitaxel, taxotere y análogos de taxano o
taxoide modificados, simultáneamente.
\newpage
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, donde el medicamento fabricado contiene el primer compuesto de
forma separada del segundo compuesto para la administración de los
dos compuestos por separado.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, donde el medicamento fabricado contiene el primer compuesto
junto con el segundo compuesto para la administración simultánea de
los dos compuestos.
20. Un proceso para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero,
seleccionándose el cáncer, por ejemplo, entre cánceres de pulmón, de
mama, de próstata, de vejiga, de recto, de endometrio y hematológico
(por ejemplo, leucemias y linfomas); caracterizándose el
proceso en el uso, como constituyentes esenciales de dicho
medicamento, de un primer compuesto seleccionado entre paclitaxel,
taxotere y análogos de taxano o taxoide modificados y un segundo
compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12,
donde el segundo compuesto está presente en una
cantidad suficiente para producir un efecto sinérgico cuando se
administra en combinación con el primer compuesto.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US819101 | 1997-03-13 | ||
| US08/819,101 US6103698A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98909066T Expired - Lifetime ES2200317T3 (es) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Derivados de dolastatina-15 en combinacion con taxanos. |
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