CZ321199A3 - Deriváty dolastatinu-15 v kombinaci s taxany - Google Patents

Deriváty dolastatinu-15 v kombinaci s taxany Download PDF

Info

Publication number
CZ321199A3
CZ321199A3 CZ19993211A CZ321199A CZ321199A3 CZ 321199 A3 CZ321199 A3 CZ 321199A3 CZ 19993211 A CZ19993211 A CZ 19993211A CZ 321199 A CZ321199 A CZ 321199A CZ 321199 A3 CZ321199 A3 CZ 321199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
tert
carbonyl
formula
prolyl
Prior art date
Application number
CZ19993211A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293905B6 (cs
Inventor
Teresa Barlozzari
Andreas Haupt
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ321199A3 publication Critical patent/CZ321199A3/cs
Publication of CZ293905B6 publication Critical patent/CZ293905B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků užitečných v léčbě rakoviny savců.
Dosavadní stav techniky
Rakovina je nemoc pro jejíž léčbu je mnoho potenciálně účinných postupů. Avšak z důvod rozšíření rakoviny různých typů a různých závažných účinků, které tyto typy můžou mít, jsou potřebné účinnější způsoby léčby, zvláště ty, které mají zmenšené nepříznivé vedlejší účinky oproti současně dostupným způsobům léčby.
Podstata vynálezu
Vynález se týká farmaceutických prostředků užitečných v léčbě rakoviny savců. Farmaceutické prostředky z předloženého vynálezu obsahují dvě látky: první sloučeninou je paclitaxel, taxoter nebo modifikovaný taxan nebo taxoidní analog a druhá sloučenina je sloučenina obecného vzorce I:
R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)r(G)u-K (I)
Vzorec I je diskutován dále v textu. Některé příklady sloučenin obecného vzorce I jsou specifikovány na tomto místě. Např. sloučeniny obecného vzorce jsou ty, v kterých R1 a R2jsou methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; D je thiazolidinyl-karbonyl, 3,4-dehydroprolyl nebo propyl; E je proryl, thiazolidinyM-karbonyl, homoprolyl, hydroxyprolyl nebo 3,4-dehydroprolyl; Kje substituovaná aminoskupina, která má obecný vzorec R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo Ci-Cralkoxy a R6 je monovalentní substituent jako (1)-nebo (2)- adamantyl; (CH2)v-fenyl kde v=1; α,α-dimethylbenzyl; Ci-Ci2-lineámí nebo rozvětvená hydroxyalkyl skupina, jako C(CH3)2-CH2-OH což je 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl; CrC4-cykloalkyl skupina jako bicyklo[3.3.0jokta-1-yl, 1-methylcyklopentyl nebo 1-methylcyklohexyl; nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvená alkylová skupiny jako
-C(CH3)3 což je tert-butyl;
• · · · • · · · • · · · • · · · · · · • ·
-C-CH2-CH3 což je 1,1 -dimethylpropyl;
(CH3)2
-C(CH2-CH3) což je 1 -methyl- 1-ethylpropyl;
CH3
-CH-C(CH3)3což je (S)- nebo (R)-1-methyl-2,2dimethyl-propyl CH3
- CH-C(CH3)2Což je (S)- nebo (R)-1-ethyl-2-methyl-propyl C2H5
- CH-C(CH3)2což je 1-isopropyl-2-methyl-propyl; nebo CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2 což je 1,1-dimethyl-2-methyl-propyl; -C(CH3)2, což je isopropyi;
-CH(CH3)-CH2CH3, sec. Butyl [(S) nebo (R)j; nebo -CH(CH3)-CH(CH3)2, což je 1,2-dimethypropyl.
Každá sloučenina je přítomná ve farmaceutickém prostředku v účinném množství. Farmaceutický prostředek může obsahovat jeden nebo více typů sloučeniny (např. jeden nebo více typů první sloučeniny, jako je paclitaxel nebo paclitaxel a taxoter a jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I),
Tento vynález se také týká způsobu léčby rakoviny savců, při kterém jsou použity zde popsané farmaceutické sloučeniny. Podle způsobu z předloženého vynálezu jsou ve farmaceutickém prostředku podávány dvě sloučeniny nebo jsou tyto dvě sloučeniny podávány individuálně/separátně v dostatečně krátkém časovém rozmezí, tak aby měly požadovaný účinek.
Bylo překvapivě objeveno, že kombinace paclitaxelu, taxoteru nebo modifikovaného taxanu nebo taxoidového analogu, zde popsaných, a sloučeniny obecného vzorce I, zde popsané, poskytují zlepšený nebo terapeutický synergický protirakovinový účinek in vivo. Pro účel tohoto vynálezu jsou dvě podávaná léčiva považována za synergická, jestliže kombinovaný režim produkuje více zabitých tumrových buněk, než jeho nejlepší složka, když je podávána samostatně v optimální nebo maximálně tolerované dávce. Rozdíly v množství zabitých tumorových buněk, ktré jsou nižší než je polovina desetiny, nejsou považovány za signifikantní.
Krátký popis obrázků
Obrázek zobrazuje sloučeniny i-xvii, které jsou příklady sloučenin obecného vzorce I
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká farmaceutických prostředků užitečných v léčbě rakoviny savců. Farmaceutické prostředky z předloženého vynálezu obsahují dvě látky: první sloučeninou je paclitaxel, taxoter nebo modifikovaný taxan nebo taxoidní analog a druhá sloučenina je sloučenina obecného vzorce I, který je níže popsán. Každá sloučenina je přítomná ve farmaceutickém prostředku v účinném množství. Farmaceutický prostředek může obsahovat jeden nebo více typů sloučeniny, nebo může být podáván podle předloženého způsobu. Zde použitý termín „účinné množství“ se týká takového dostatečného množství, které vyvolá žádoucí biologickou odezvu. V tomto vynálezu je žádoucí biologická odezva inhibice (částečná nebo totální) vzniku tumoru nebo zhoubných nemocí krve, zvrácení vývoje z tumoru nebo další zhoubného projevu, nebo prevenci nebo redukci jeho dalšího vývoje.
Paclitaxel, taxoter nebo modifikovaný taxan nebo taxoidní analog
Paclitaxel (Taxol®), který je jedním příkladem první sloučeniny farmaceutického prostředku, je diterpen izolovaný z kůry tisu západního (pacifického), Taxus brevifolia, a je representativním třídy terapeutického agens, která má systém taxanového kruhu. Pro cíle tohoto vynálezu je jakékoliv terapeutické
agens, které má taxanový kruh, definováno jako „taxan“. Vzorec paclitaxelu je:
9 9 9 ··· 999
999 999
Paclitaxel a jeho analoga mohou být vyrobeny částečnou synthesou z 10deacetylbaccatinu III, prekursoru, který je získán jehliček a větviček tisu, a dále mohou být získána totální synthesou. Viz. Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:1597-1601 (1994) a Nicolaou, et al., Nátuře 367:630 (1994). U paclitaxelu byla prokázána antineoplasmická aktivita. V poslední době bylo prokázáno, že tato aktivity je důsledkem podpory polymerace mikrotubul. Viz. Kumar, N., J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J. Nati. Cancer Inst. 82:1247-1259 (1990); a Schiff, et al., Nátuře 277:656-667 (1997). Byla prokázaná účinnost paclitaxelu na některé lidské tumory v klinických případech. Viz McGuire, et. al., Ann. Int. Med. 111: 237-279 (1989); Holmes, et al., J. Nati. Cancer Inst 83: 1797-1805 (1991); Kohn et al., J. Nati. Cancer Inst. 836: 18-24 (1994); a Kohn, et al., American Society for Clinical Oncology 12 (1993).
Paclitaxel je dostupný pod obchodním jménem Taxol ® od Bristol-Myers Squibb Company, New York, NY.
První sloučeninou ve farmaceutickém prostředku je obvykle paclitaxel (Taxol ®), taxoter nebo modifikovaný taxan nebo taxoidní analog. Modifikovaný taxan nebo taxoidní analogy jsou takové sloučeniny, které mají taxanový kruh s modifikovanými postraními řetězci. Velký počet těchto analog má zlepšené vlastnosti, jako např. vyšší rozpustnost ve vodě a stabilitu oproti přírodně vyskytujícímu se paclitaxelu. Např., RPR109881 je nový orální a iv aktivní taxoidní analog, který je vyvíjen Rhone.Poulenc Rhoreer a v současnosti je vl fázi klinických testů. Tyto analogy jsou známé odborníkům, kteří se pohybují na tomto poli vědy a jsou popsány např. v U.S. Patent Nos. 5,278,324; 5,272,171; 5,254,580; 5,250,683; 5,248,769; a 5,227,400 popisy těchto vynálezů jsou zde zahrnuty v referencích, Taxoter může být připraven způsobem, který je popsán v WO 93/18210, popis vynálezu je zde zahrnut v referencích. Ve konkrétních provedeních vynálezu je první sloučenina ve farmaceutickém prostředku paclitaxel nebo taxoter.
Sloučeniny obecného vzorce I
Počet krátkých peptidů se signifikantní aktivitou jako inhibitory růstu buněk byly izolovány z mořského zajíce z indického oceánu Dolabella auricularía (Bai, et.
al. , Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beckwith et al., J. Nati. Cancer
Inst., 85:483-488 (1993) a reference zde uvedené). Tyto zahrnují Dolastatiny 1-10 «·· 9 99 (U.S. Patent No. 4,816,444, vydaný Pettit et al.) a Dolastatin-15 (European Patent Application No. 3985558). Dolastatin-15 např. nepochybně inhibuje růst buněk rodu National Cancer Institute P388 lymfatické leukemie, což silně předpovídá účinnost proti různým lidským karcinomům. Tato sloučenina bohužel je přítomna v mořském zajíci pouze v stopových množstvích a je obtížné ji izolovat, je drahé ji syntetizovat a má špatnou rozpustnost ve vodě.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty Dolastatinu-15, které netrpí výše zmíněnými nevýhodami, i když si zachovaly antíneoplasmickou aktivitu nebo jí vykazují větší v porovnáním s přírodním produktem. Deriváty Dolastatinu-15 obecného vzorce I, které jsou kombinovány s paclitaxelem, taxoterem nebo s modifikovaným taxanem nebo s taxoidním analogem v předloženém vynálezu, jsou syntetizovány tak jak bylo popsáno v souhrnné aplikaci U.S.S.N. 08/472,453 z 7. Června 1995, poznatky z této aplikace jsou zde inkorporované v jejich celistvosti.
Deriváty Dolastatinu-15 obecného vzorce obvykle obsahují L-amino kyseliny, ale mohou také obsahovat jednu nebo více D-amino kyselin, jak je popsáno v souhrnné aplikaci U.S.S.N. 08/472,453 z 7. června 1995. Sloučeniny obecného vzorce mohou být přítomny jako soli s fyziologicky přijatelným kyselinami jako jsou, ale neomezují použití dalších, kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina sírová, kyselina L-glutámová, kyselina L-asparagová, pyrohroznová, kyselina galaktarová, kyselina benzoová, kyselina glukuronová, kyselina šťavelová, kyselina askorbová a acetylglycin.
Ve smyslu předloženého vynálezu termín „monovalentní radikál“ znamená elektricky neutrální molekulární fragment schopný vytvořit jednu kovalentní vazbu s druhým neutrálním molekulárním fragmentem. Monovalentní radikály zahrnují atom vodíku, alkylové skupiny (např. methylovou, ethylovou, propylovou a tertbutylovou skupinu), cykloalkylové skupiny, hydroxy alkylové skupiny, adamantylové skupiny, atomy halogenů (např. atomy fluoru, chloru a bromu), arylové skupiny (např. fenyl, benzyl a naftyl skupina) a alkoxy skupiny (např. methoxy a ethoxy skupina). Dva monovalentní radikály na dvou sousedních atomech, které jsou spojené sigma vazbou, mohou tvořit pi vazbu sousedících atomů. Dva monovalentní radikály mohou být také spojené spolu např. polymethylenovou jednotkou, a tak tvořit cyklickou strukturu. Např., jednotka -N(R)R', kde R a R' jsou monovalentní radikály, <«a 4 • 4 může společně s atomem dusíku tvořit heterocyklický kruh. Dva monovalentní radikály s vazbou na jeden atom tvoří divalentní radikál jako je alkylidenová skupina, např. propylídenová skupina nebo atom kyslíku.
Blíže v sloučeninách obecného vzorce I:
R1 je alkyl, jako Ci-C3; cykloalkyl, jako je cyklopropyl; alkylsulfonyl, jako je
Ci-C3; fluoroalkyl, jako je fluoroethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl; aminosulfonyl, který může být substituován alkylem, jako je methyl;
R2 je vodík; alkyl jako je CrC5; fluoroalkyl jako je fluoroethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl; cykloalkyl, jako je cyklopropyl;
R1-N-R2 dohromady mohou být pyrrolidinové nebo piperidinové segmenty;
A je valyl, isoleucyl, leucyl, allo-isoleucyl, 2,2-dimethylglycyl, 2cyklopropylglycyl, 2-cyklopentylglycyl, 3-tert-butylalanyl, 2-tertbutylglycyl, 3-cyklohexylalanyl, 2-ethylglycyl, 2-cyklohexylglycyl, norleucylové nebo norvalylové segmenty;
B je N-alkyl-valyl, -norvalyl, -leucyl, -isoleucyl, -2-tert-butylglycyl, -3-tert butylalanyl, -2-ethylglycyl, -2cyklopropylglycyl, -2-cyklopentylgiycyl, norleucylové nebo -2-cyklohexylglycylové segmenty, kde A-alkyl je s výhodou N-methyl nebo N-ethyl;
D je prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, 3,4- dehydroprolyl, 4-fluoroprolyl, 3methylprolyl, 4-methylprolyl, 5-methylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3dimethylprolyl, 4,4-difluoroprolyl, oxazolidin-4-karbonyl nebo thiazolidin4-karbonyl-ové segmenty;
E je prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, 3,4-dehydroprolyl, 4-fluoroprolyl, 3methylprolyl, 4-methylpropyl, 5-methylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3dimethylprolyl, 4,4-difluoroprolyl, oxazolidin-4-karbonyl nebo thiazolidin4-karbonyl-segmenty;.
F a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, která obsahuje prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, 1-aminopentyl-1karbonyl, valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 3-cyklohexylalanyl,
fenylalanyl, N-methylfenylalanyl, tetrahydrosichinolyl-2-histidyl, 1aminoindyl-lkarbonyl, 3-pyridylalanyl, 2-cyklohexylglycyl, norleucyl, norvalyl, neopentylglycyl, trytophanyl, glycyl, 2,2-dimethylglycyl alanyl, β-alanylové a 3-naftylalanylové segmenty;
X je vodík, alkyl (jako je C1-C5), cykloaikyl (jako je C3-C5). -CH2-cyklohexyl nebo arylalkyl (jako je benzyl nebo fenethyl);
s, t a u jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1; a
K je hydroxy, alkoxy (jako je C1-C4), fenoxy, benzyloxy nebo substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I mohou být soli s fyziologicky přijatelným kyselinami.
Jedna podskupina sloučenin z předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I kde R1-N-R2 je pyrrolidinylový nebo piperidinylový segment.
Další podskupina sloučenin z předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde K je aminoskupina obecného vzorce R1-N-R2, kde :
R5 je vodík, nebo hydroxy, nebo C1-7 alkoxy, nebo benzyloxy, nebo fenyloxy nebo C1-12 lineární nebo rozvětvený hydroxyalkyl, jako je 3-hydroxy-1,1dimethylpropyl, nebo C1-7 lineární nebo rozvětvený alkyl (který může být substituován jedním nebo více atomy fluoru), nebo C3-10 cykloaikyl, jako je, bicyklo[3.3.0]octa-lyl, 1-methylcyklopentyl nebo 1-methyIcyklohexyl; nebo benzyl (který může být substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle na sobě CF3) nitro skupina, C1.7 alkylsulfonyl, Cm alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, CM-alkyl, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2);
R6 je vodík, nebo C1-7 lineární nebo rozvětvený alkyl (který může být substituován jedním nebo více atomy fluoru),, nebo C1-12 lineami nebo rozvětvený hydroxyalkyl, jako je 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl„ or C3.10 cykloaikyl, jako je, bicyklo[3.3.0]octa-lyl, 1-methylcyklopentyl nebo 1-methylcyklohexyl; nebo -(CH2)vC37- cykloaikyl (v=0,1,2, nebo 3), nebo norefedryl, nebo norpseudoefedryl.; nebo • 9 9 9 99 9 9 · 9 9 · • · · · · 9 9 9 9
9·9 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 g .......* .......
chinolyH, nebo pyrazyl, nebo -CH2-benzimidazolyl, nebo (l)-adamantyl, nebo (2)adamantyl- -CH2-adamantyl, nebo alfa-methyl-benzyt, nebo alfa-dimethylbenzyl, nebo (CH2)vfenyl (v=O,1,2, nebo 3; který může být substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, Cm alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, CM-alkyl, který může tvořit cyklický systém, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2) nebo -(CH2)mnaftyl (m=0 nebo 1); nebo -(CH2)W benzhydryl (w=0, 1, nebo 2); nebo bifenyl nebo pikolyl nebo benzothiazolyl nebo benzoisothiazolyl nebo benzopyrazolyl nebo benzoxazolyl nebo -(CH2)m-fluorenyl (m=0 nebo 1); nebo pyrimidyl nebo -(θΗ2)στ indanyl (m=0 nebo 1); nebo -(CH2CH2O)y-CH3 (y=0,1,2,3,4, nebo 5), nebo (CH2CH2O)Y-CH2CH3 (y=0,1,2,3,4, nebo 5), nebo NH-C6H5 (který může být substituován až dvěma substituenty, které jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, Cm alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, CM-alkyl,který může tvořit cyklický systém, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2), nebo -NCH3-C6H5 nebo -NH-CH2-C6H5 nebo -NCH3-CH2-C6H5 nebo 5členným heteroaryl, který může být substituován až dvěma substituenty, které jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, thiomethyl, thioethyl, C3-e-cykloalkyl, -CH2COOEt, CM-alkylenová skupina , která tvoří bicylický systém s heterocyklem, fenyl; nebo -CHR7-5- členným heteroaryl (který může být substituován až dvěma substituenty, které jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, kyano skupina, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, CM-alkyl, CM-alkoxy, fenyl, benzyi, naftyl, nebo C1.7 alkylsulfonyl, [R7 = vodík, lineární nebo rozvětvený C1-5 alkyl, benzyi; nebo R7 a R5 společně tvoří a skupinu -(CH2)3- nebo -(CH2)4-).
Tato podskupina zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I kde s, t a u jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1; R1, R2 a X jsou nižší alkyly, A je amino kyselina s nižším alkylem, B je N-alkylovaná nižšm alkylem je amino kyselina s nižším alkylem; D,E,F,G a Kjsou podle předchozí definice. Dle předloženého popisu jsou tri sady takovýchto sloučenin popsány následujícími obecnými vzorci II, III, a IV:
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K R*R2N -CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K R1R2N -CXH-CC-A-B-Pro-Pro-K
IV
-CHR7-5-členný segmentů:
CH.:
A
• to · * • toto ··
·· to · • to • · • · • ·
• · · • • • to • to
• ··· to • • • ··· ···
• · • • • •
• · · · · • · · • · to • · • to
jedním z následujících heteroaryl může být representován např.
CK;
SA
Z ^ch2 ch2 SA SA \—/ \=/ ^CONHBzl CONH:
COOEt
COOMe
COOBzl
► 4 4 4
444 444 • 4
444 4 • 44 4
44
-CHR7-5-členný heteroaryl může být representován např. jedním z následujících segmentů:
5-členný heteroaryl může být representován následujícími segmenty:
COOEt
• · 0 · ·
0 0 · ·· 0 0 • · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 ·
000 00 000 000
0
0 0 000 000
0 0 0 0 0
s /?
Ν -N
. N-N
C(CH3)3
Ν -N
SEt
Ν -N
Ν -N
CK<CH352 i
,N
Ύ' sch<ch3>2 Λ
Ν -N
• · • * • ·
Cl
V další podskupině sloučen z tohoto vynálezu R5-N-R6 společně mohou tvořit struktury, které jsou vybrány z následující skupin:
/—\ / \ / \ —N S — N, Q -n^p-0 ~~N
Další podskupina sloučenin z tohoto vynálezu zahrnuje např. sloučeniny obecného vzorce I, kde s, t a u jsou 1 a K je hydroxy, alkoxy, fenoxy nebo benzyloxy skupina.
Další podskupina sloučenin z tohoto vynálezu zahrnuje např.sloučeniny obecného vzorce I, kde s a t jsou 1, u je 0 a K je hydroxy, alkoxy, fenoxy nebo benzyloxy skupina.
• · ·
Další podskupina sloučenin z tohoto vynálezu zahrnuje např.sloučeniny obecného vzorce I, kde s je 1, t a u jsou 0 a K je hydroxy, alkoxy, fenoxy nebo benzyloxy skupina.
V jednotlivých provedeních vynálezu je druhá sloučenina ve farmaceutickém prostředku sloučenina obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl nebo
2-tert-butylglycyl; B je N-methylvalyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6.
V dalším provedeních vynálezu je druhá sloučenina ve farmaceutickém prostředku sloučenina obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je N-methylvalyl, l-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo CiC5 alkoxy a R6 je C1-C12 lineární nebo rozvětvená alkyl skupina nebo C1-C12 lineární nebo rozvětvená hydroxyalkyl skupina reperesentována např. následujícími monovaletními radikály:
-C(CH3)3 což je tert-butyl;
-C-CH2-CH3 což je 1,1 -dimethylpropyl;
(CH3)2
-C(CH2-CH3) což je 1-methyl-1-ethylpropyl;
CH3
-CH-C(CH3)3 což je (S)- nebo (R)-1-methyl-2,2dimethyl-propyl
CH3
- C(H-C(CH3)2COž je (S)- nebo (R)-1-ethyl-2-methyl-propyl
C2H5
- CH-C(CH3)2což je 1-isopryl-2-methyl-propyl; nebo
CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2 což je 1,1-dimetyl-2-methyl-propyl;
-C(CH3)2, což je isopropyl;
-CH(CH3)-CH2CH3, sec. Butyl [(S) nebo (R)J; nebo • tttt tttt ·· ·· • · · · · · · * · ·· · ··· · · · · · · • tt··· · · tt ······ • · tttt tttt
..... ........ ··
-CH(CH3)-CH(CH3)2, což je 1,2-dimethypropyl.
V dalším provedeních vynálezu je druhá sloučenina ve farmaceutickém prostředku sloučenina obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl;
X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyI; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je N-methylvalyl, l-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo Cr C5 alkoxy a R6 je monovalentní radikál jako je C3-Cio cykloalkyl skupina (např. cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo 1-methylcyklopentyl, nebo 1methvlcyklohexyl nebo bicyklo[3.3.0]octa-1-yl); a (1)- or (2)-adamantyl skupina; (CH2)v-fenyl s v=1 nebo α,a dimethybenzyl.
V dalším provedeních vynálezu je druhá sloučenina ve farmaceutickém prostředku sloučenina obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methylová skupina;
X je isopropyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl; B je N-methylvalyl; D je prolyl; E je prolyl; a K je substituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je benzyl a R6 je vodík. Tato sloučenina odpovídá sloučenině (xvii), která je zobrazená v obázku.
Výsledky použití sloučeniny (xvii) obecného vzorce I v kombinaci s paclitaxelem jsou presentovány v tabulkách 1-4.
Farmaceutické prostředky z předloženého vynálezu mohou výhodně obsahovat farmaceutický přijatelný nosič. Odborníkůn z tohoto oboru jsou tyto farmaceuticky přijatelné nosiče dobře známy, Výběr nosiče je určen zčásti jednotlivými sloučeninami v kombinaci, tak jako i jednotlivým použitým způsobem podávání farmaceutikého prostředku. Tudíž je velké množství variant vhodných prostředků z farmaceutických prostředků z předloženého vynálezu. Např. paclitaxel (Taxol ®) je dostupný jako sterilní nepyrogenní rozotk, kteří obsahuje polyoxyethylovaný ricínový olej (Cremophor ®) a suchý alkohol, USP).
Další stránkou předloženého vynalezu je způsob částečné nebo úplné inhibice tvorby, nebo jiný způsopb léčby (např, zvrácení nebo inhibice dalšíhio vývoje) pevných nádorů (např. nádory plic, prsu, tlustého střeva, prostaty, močového měchýře, konečníku nebo sliznice děložní) nebo hematologických zhoubností (např. leukemie, lymfatické choroby) savců např. člověka podáním účinného množství první sloučeniny, která je paclitaxel, taxoter nebo modifikovaný taxan nebo taxoidní • · · · · • · ··· ··· • · · • · · · · · · analog, a podáním účinného množství druhé sloučeniny, která je sloučenina obecného vzorce I.
Dvě sloučeniny jsou podávány v kombinaci v souladu s vynálezem. Termín v kombinaci v tomto smyslu znamená to, že léky jsou podávaná buď současně, nebo následně po sobě. Jestliže jsou podávány následně po sobě, je jedna ze dvou sloučenin obvykle detekovatelná v séru subjektu při počátku podávání další sloučeniny. V jednom provedení je sloučeniny obecného vzorce I podávána první a podání výše popsané sloučeniny, jako je paclitaxel, následuje za tímto podáním. V určitém provedení je paclitaxel podán hodinu po podání součeniny obecného vzorce i. Alternativně první sloučenina a druhá sloučenina mohou být podány současně, nebo může být jako první podána první sloučenina apa té může být přidána druhá sloučenina, což je sloučenina obecného vzorce I.
První a druhá sloučenina mohou být podány jako takové, nebo s farmaceuticky přijatelným nosičem, nebo v diluentu příslušně k žádanému způsobu podání. Podání může být konvečním způsobem podáváním farmaceutických, s výhodou onkologických, prostředků, což je orální způsob a parenterální způsob, jako například subkutánní, intravenosní, intramuskulární intraperitonální, nasální, nebo rektální. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat další terapeuticky aktivní přísady.
Podávaná dávka savcům, jako je člověk, zahrnuje kombinaci účinné množství ke paclitaxelu, taxoteru nebo modifikovaného taxanu nebo taxoidního analogu, tak jak je zde popsáno. Pro jednotlivé podmínky a pro způsob léčby, je dávka určena empiricky a závisí na faktorech jako biologická aktivita, mechanismus účinku, nepříznivé resistence, překrývání toxicity a profil toxicity jednotlivých použitých sloučenin; prostředky podání; věk, zdravotní stav a tělesná hmotnost příjemce; povaha a rozsah symptomů; četnost léčby; na způsobu další léčby; a požadovaný účinek.
Obvyklá denní dávka sloučenin obecného vzorce I je od 5 do 250 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti při orálním způsobu podání a 1 až 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti při parenterálním způsobu podávání. Běžná denní dávka paclitaxelu, taxoteru nebo modifikovaného taxanu nebo taxoidního analogu je obvykle 5 do 250 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti.
První a druhá sloučenina z předloženého vynálezu může být podávána v běžném pevné nebo kapalné formě farmaceutického podávání- např. nepotažené • · • ·« «
9 9 9 9 9
9 9 9
999 9 · • · · • · » · · · · · nebo potažené tablety, kapsle, prášky, granule, čípky nebo roztoky. Tyto jsou vyráběny běžnými způsoby. Aktivní látky mohou být pro tento účel spojeny běžnými farmaceutickými pomocnými látkami jako jsou pojidla tablet, plnidla, konzervační látky, tabletové disintegranty, regulátory tečení, palstifikátory, smáčedla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, prostředky umožňující postupné uvolňování, antioxidanty a/nebo propelentní plyny (cf. H.Sůcker et, al.: Pharmazeutishe Technologie, ThimeVerlag, Stuttgart, 1978). Podávači formy tako získáné obvykle obsahují 1 až 90 hmot. % aktivní látky.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou detailněji popsány výše. V určitém provedení způsob podle vynálezu používá sloučeninu obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyi nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je N-methylvalyl, l-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituované amino skupina obecného vzorce R5-N-R6.
V určitém provedení způsob podle vynálezu používá sloučeninu obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tertbutyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, l-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, thiazolidinyí-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituované amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C4 alkoxy a R6 je C1-C12 lineární nebo rozvětvená alkyl skupina nebo C1-C12 lineární nebo rozvětvená hydroxyalkyl skupina representována např. následujícími monovaletními radikály: -C(CH3)3 což je tert-butyl;
-C-CH2-CH3 což je 1,1 -dimethylpropyl;
(CH3)2
-C(CH2-CH3) což je 1-methyl-1-ethylpropyl;
CH3
-CH-C(CH3)3což je (S)- nebo (R)-1-methyl-2,2dimethyl-propyl
CH3
- CH-C(CH3)2což je (S)- nebo (R)-1-ethyl-2-methyl-propyl
C2H5 • · · · · ·
- CH-C(CH3)2což je 1-isopryl-2-methyl-propyl; nebo CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2 což je 1,1-dimetyl-2-methyl-propyl;
-C(CH3)2, což je isopropyl;
-CH(CH3)-CH2CH3, sec. Butyl [(S) nebo (R)]; nebo
-CH(CH3)-CH(CH3)2, což je 1,2-dimethypropyl.
V určitém provedení způsob podle vynálezu používá sloučeninu obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl; Xje isopropyl, sec-butyl nebo tertbutyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, l-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituované amino skupina obecného vzorce Rs-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C4 alkoxy a R6 je monovalentní radikál jako je C3-Ci0 cykloalkyl skupina (např. cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo 1-methylcyklopentyl, nebo Imethvlcyklohexyl nebo bicyklo[3.3.0]octa-1-yl); a (1)- or (2)-adamantyl skupina; (CHZ)v-fenyl s v=1 nebo α,α dimethybenzyl.
V určitém provedení způsob podle vynálezu používá sloučeninu obecného vzorce I, v kterém R1 a R2 jsou methylová skupina; Xje isopropyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl; B je N-methylvalyl; D je prolyl; E je prolyl; a K je substituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je benzyl a R6 je vodík. Tato sloučenina odpovídá sloučenině (xvii), která je zobrazená v obázku. Výsledky použití sloučeniny (xvii) obecného vzorce I v kombinaci s paclitaxelem jsou presentovány v tabulkách 14.
Synthetické metody
Sloučeny obecného vzorce mohou být připraveny známými způsoby synthesi peptidů tak jak je zde popsáno a v U.S: Patent Application Seriál No.08/470,453 z 7. června 1995, jehož poznatky jsou zde inkorporovány a citovány. Peptidy mohou být sestavovány sekvenčně z jednotlivých aminokyselin nebo spojováním vhodných malých peptidových fragmentů. V sekvenčním skládáním se peptidový řetězec zvětšuje postupně od C-konce o jednu aminokyselinu při jednom kroku. Při spojování fragmentů jsou spojovány fragmenty různé délky a tyto fragmenty mohou být
získány sekvenčním skládáním z aminokyselin nebo spojováním fragmentů z ještě kratších peptidů.
Jak při sekvenčním skládáním tak i při spojování fragmentů je nezbytné spojovat jednotky tvorbou amidové vazby, která může být vytvořena různými enzymatickými nebo chemickými způsoby. Způsoby zde popsané pro tvorbu peptidových amidových vazeb, jsou také vhodné pro tvorbu peptidových amidových vazeb.
Chemické způsoby tvorbu amidové vazby jsou detailně popsány v standardních pramenech peptidové chemie, včetně Můller, Methoden der organische Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgat, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Svnthesis, 31-34 a 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et al. Peptide Svnthesis 85-128. John Wiley & Sons, New York, (1976); Practice of Peptide Svnthesis. M. Bodansky, A. Bodansky, Springer-Verlag, 1994 a další standardní práce v peptidové chemii. Výhodné způsoby zahrnují azidový způsob, způsob pomocí symetrických a smíšených anhydridú, použití in šitu generovaných nebo předpřipravených aktivních esterů, použití urethanem chráněných N-karboxy anhydridú aminokyselin a tvorbu amidové vazby kondenzačních činidel jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), disopropylkarbodiimid (DIC), -etoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), pivaloyl chlorid, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (PPA), N,N-bis(2-oxo3-oxazollidinyl)amido fosforyl chlorid (BOP-CI), brom-tris-pyrrolodinofosfonium hexafluorofosfát (PyBrop), difenylfosforyl azid (DPPA), Castrovo činidlo (BOP, PyBop), 0-benzotriazolyl-N,N,N‘,N‘-tetramethyluronium soli (HBTU), Oazabezotriazolyl-N,N,N‘,N‘-tetramethyluronium soli (TÁTU), diethylfosforyl kyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-oxo-hydroxythifen dioxid (Steglichovo činidlo; HOTDO), a 1,T-karbonyldiimidazol (CDI). Kondenzační! činidla mohou být použita jako taková nebo ve spojení s aditivy jako je N,N-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroxy-benzotriazol (HOBt), N-hydroxy-benzotriazin (HOOBt), Nhydroxysukcinimid (HOSu) nebo 2- hydroxypyridin.
Ačkoliv použití chránících skupin není obecně nutné v enzymatické synthese peptidů, reverzibilní ochrana reaktivních skupin, které nejsou zapojeny do tvorby amidové vazby, je nezbytná pro oba reaktanty. Tři běžné chránící skupiny jsou typicky použity v chemické synthese peptidů: benzyloxykarbony (Z), tbutyloxykamonyl (Boc) a 9-fluomylmethoxykarbonyl (Fmoc). V každém případě je • β ·
Φ· • ·· ·· φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ
ΦΦΦ · Φ Φ9 chránící skupina na α-amino skupině jednotky rozšiřující řetězec. Detailní článek o chránících skupinách pro aminokyselina je v Můller, Methoden der organische Chemie Vol. XV/1, pp 20-906, Thieme Verlag, Stuttgat, (1974).
Jednotky z nichž je sestavován peptidový řetězec mohou reagovat v roztoku, vsuspensi nebo způsobem podobným tomu, který popsal Merrifield v J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149. V jednom způsobu jsou peptidy skládaný sekvenčně nebo spojováním fragmentů použitím Z, Boc nebo Fmoc chránících skupin,s jedním reaktantů zaktoveným na nerozpustném polymerním nosiči (také zde nazývané pryskyřice). Tento obvykle vyžaduje skládání peptidů sekvenčně na polymerním nosiči použitím Boc nebo Fmoc chránících skupin s tím, že narůstající řetězec je zakotven C-koncem na nerozpustných částicích pryskyřice. Tato metoda dovoluje odstranění reagetů a vedlejších produktů filtrací, což odstraňuje potřebu rekrystalizace meziproduktů.
Chráněné aminokyseliny mohou být zakotveny na jakýkoliv vhodný polymer, který musí být nerozpustný v použitých rozpouštědlech a musí mít stabilní fyzikální formu, která umožňuje filtraci. Polymer musí obsahovat funkční skupinu, za kterou je první aminokyselina na něj kovalentně zakotvena. Pro tento účel je vhodné široké pole polymerů např. celulosa, polyvinyl alkohol, polymethakrylát, sulfonovaný polystyren, chlormethylovaná kopolymer styren/divinylbenzen (merrifieldova pryskyřice), 4-methylbenzhydrylamin pryskyřice (MBHA-pryskyřice), fenylacetamidomethyl pryskyřice (Pam-pryskyřice), p-benzyloxy-benzyl-alkohol pryskyřice, benzhydryl-amin- pryskyřice (BHA- pryskyřice), 4-(hydrxymethyl)-benzoyloxymetyl- pryskyřice, pryskyřice podle Breipohla et al. (Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; dodávaná fy BACHEM), 4-(2,4-dimethoxyfenylaminomethyl)fenoxy pryskyřice (dodávaná fy Novabiochem) nebo o-chlortrityl- pryskyřice (dodávaná fy Biohellas).
Vhdoné rozpouštědla pro synthesu peptidů jsou ty rozpouštědla, které jsou inertní za podmínek reakce např. voda, Ν,Ν-dimethylformamid , dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril, dichlormethan (DCM), 1,4-dioxan, tetrahydrofuran (THF), Nmethyl-2-pyrrolidon (NMP) a směsi těchto rozpouštědel.
Synthesa peptidů na polymerním nosiči je prováděna ve vhodném inertím organickém rozpouštědle, v kterém jsou deriváty aminokyselin a použité výchozí látky rozpustné. Zejména vhodné rozpouštědla jsou např. DMF, DCM, NMP, acetonitril, DMSO a směsi těchto rozpouštědel, důvod jsou jejich vlastnosti vzhledem k bobtnání pryskyřice.
φφφ · • β φφ ·· ♦ · φ φ φ φφ φ • φ · φ φ φ • φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ • · φ «·· φφ φφ
Po dokončení synthesi je peptid odstraněn z polymemího nosiče ( toto se běžně nazývá odštěpení). Podmínky, za kterých dochází k odštěpení jsou dobře známy zpeptidové chemie a synthesi peptidů, a závisí zčásti druhu použité pryskyřice. Odštěpení jsou nejběžněji katalyzovány kysele nebo pomocí paládia, kysele katalyzované odštěpení může být vyvoláno např. kapalným bezvodým fluorovodíkem, bezvodou trifluormethasulfonovou kyselinou, ředěnou nebo koncetrovanou trifluoroctovou kyselinou a směsmi octová kyselina/dichlormethan/trifluorethanol. Paládiem katalyzované odštěpení může být vyvoláno v THF nebo směsích THF/DCM v přítomnosti slabé base jako je morfolín. Za těchto podmínek dochází i jednoznačnému odstranění chránících skupin.
Před dalšími derivatizačními reakceni může být také nezbytná částečná deprotekce peptidu. Např. dialkylované peptidy na N-konci může být připraveny kondenzací příslušné Ν,Ν-dialkylaminokyseliny k peptidu v roztoku, nebo k peptidu, který je zakotvený polymerním nosiči, nebo reduktivní alkylací petidu zakotveného na pryskyřici vDMF/1% octové kyselině sNaCNBH3 a příslušného aldehydu nebo hydrogenací peptidu v roztoku v přítomnosti aldehydu nebo ketonu a Pd/C.
Zde popsané různé nepřírodní aminokyseliny tak jako i různé neaminokyselinové skupiny mohou být získány z komerčních zdrojů nebo mohou být připraveny způsoby, které jsou známy. Např. aminokyselinové stavební bloky s R1 a R2 skupinami mohou být připraveny podle E.Wuensch, Huben Weyl, Methoden der organishen Chemie Vol. XV/1, p. 306 Thieme Verlag, Stuttgart (1974) a tam uvedené citace. Peptidy sgama- nebo delta- laktmovými spojy mohou být připraveny zapojením příslušných laktamem spojených dipeptidových jednotek (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109) do peptidového řetězce. Peptidy s dipeptidovými stavebními jednotkami s thiazolem, thiazolinem neo oxazolinem mohou být připraveny zapojením příslušné dipeptidové jednotky (P.Jouin et al., Tetrahedron Letters (1992), pp. 2087-2810; P. Wipf et al. Tetrahedron Letters (1992), pp. 907910; W.R. Tully J. Med. Chem. (1991) p. 2065; Synthesis (1987), p. 235) do peptidového řetězce.
Příklady provedení vynálezu
Následující postupy mají v úmyslu ilustrovat užitečné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Kde je to možné, jsou aminokyseliny zkráceny použitím • 9 ·· * · · 4 » · · 4 známým způsobem pomocí tří písmenového kódu. Další zkratky znamenají: MezValΝ,Ν-dimethylvalin, MeVal = N-methylvalin, TFA = trifluoroctová kyselina, Ac = octová kyselina, Bu = butyl, Et = ethyl, Me = methyl, Bzl = benzyl, Nal = 3-nafthylalanln, Cha = 3-cyklohexylalanin, Npg = neopentyl glycin, Abu = 2-amino butyryl, Dab = 2,4diaminobutyryl, iPr ® isopropyl.
Obecné synthetické postupy
I. Sloučeniny obecného vzorce I z vynálezu jsou synthetisovány buďklasiskou synthesou v roztiku použitím standartních Z- a Boc- metodologie , jak bylo popsáno výše, a nebo standartními způsoby synthesy na pevné fázi na plně automatickém syntetizátoru model 413A, který dodábá firma APPLIED BIOSYSTEMS. Aparatura používá odlišné synthetické cykly pro chránění pomocí Bos a Fmoc.
V případě synthesi na pevné fázi jsou Ν,Ν-dialkyl-penta nebo hexapeptidy uvolněny z pevného nosiče a dále kondenzovány s odpovídajícím C.koncem aminu v roztoku. Jako činidla pro kondenzaci aminokyselin a aminokyseliny, která ke kondenzována k N-methylaminokyseliné jsou použity BOP-CI a Py Brop. Pro reduktivní alkylaci N konce je odchráněn N-konec v systému peptidpryskyřice, a pak je reagován s trojnásobným molárním přebytkem aldehydu nebo ketonu v DMF/1% octová kyselina s přidánkem 3 ekvivalentů NaCNBH3. Po dokončení rekce (negativní Kaiser test) je pryskyřice několikrát omyta vodou, isopropanolem, DMF a dichlormethanem.
Pro synthesy v roztoku je nejvýhodnější použít buď Boc -chráněné amino kyseliny NCAs (N-tert-butyloxykarbonyl-amino kyselina-N-karboxy-anhydridy), Z-chráněné amino kyseliny NCAs (N-benzyloxykarbonyl-amino kyselina-Nkarboxy-anhydridy) nebo použít jako kondenzační činidla pivaloylchlorid pro kondenzaci aminokyseliny a aminokyseliny, která ke kondenzována k Nmethylaminokyselině. Reduktivní alkylace může být provedena např. reakcí Nkonce peptidu po deprotekci nebo aminokyselin s aldehydy nebo ketony za použití NaCNBH3 nebo vodíku, Pd/C.
a) Synthetický cyklus při chránění pomocí Boc.
··* · · · ·· * · · · • « · · · · · · · • lili 1 1 1 111 111
11 11
111 19 111 111 11 11
1. 30% triflouroctová kyselina v DCM 1 x 3 min
2. 50% triflouroctová kyselina v DCM 3. DCM oplach 1 x 1 min
4. 5% diisopropylethylamin v DCM 5 x 1 min
5. 5% diisopropylethylamin v NMP 1x1 min
6. NPM oplach 7. přídavek aktivované chráněné kyseliny (DCC a 1 ekvivalent HOBt v NPM/DCM); 5x1 min
kondenzace peptidu (1. část) 8. přídavek DMSO do reakční směsi tak, aby obsahovala 20 obj. % DMSO 1 x 30 min
kondenzace peptidu (2. část) 9. Přídavek 3,8 ekvivalentu diisopropylethylaminu do reakční směsi 1x16 min
kondenzace peptidu (3. část) 1 x 7 min
10. DCM oplach 11. jestliže není konverze úplná, tak opakování kondenzace (od bodu 6) 12.10% acetanhydrid, 3 x 1 min
5% diisopropylethylamin v DCM 1x2 min
13. 10% acetanhydrid v DCM 1 x 4 min
14. DCM oplach 15. zpět k bodu 1. 4 x 1 min
BOP-CI a PyBrop byly použity jako činidla pro kondenzaci aminokyseliny a následně N-methylaminokyselin. Tomu odpovídají zvýšené reakční časy. Při synthese v roztoku je nevýhodnější pro tento typ kondenzace použít Boc -chráněné amino kyseliny NCAs (N-tert-butyloxykarbonyl-amino kyselina-N-karboxy-anhydridy).
b) Synthetický cyklus při chránění pomocí Fmoc.
1. DMF oplach
2. 20% piperidin v DMF 3.20% piperidin v DMF x 1 min x 4 min
1x16 min
0 0
0 0 0 0
0* *
4. DMF oplach
5. přídavek aktivované chráněné kyseliny (aktivace 1 ekvivalent TBTU a 5 ekvivalenty DIPEA v DMF));
kondenzace peptidu (1. část)
6. DMF oplach
7. jestliže není konverze úplná, tak opakování kondenzace (od bodu 6) 8.10% acetanhydrid v DMF
9. DMF oplach x 1 min x 61 min 3 x 1 min x 8 min 3x1 min
10. zpět k bodu 2
BOP-CI a PyBrop byly použity jako činidla pro kondenzaci aminokyseliny a následně N-methylaminokyselin. Tomu odpovídají zvýšené reakční časy.
11. Reduktivní alkylace N.konce
V připraveném peptidu na pryskyřici podle la nebo la byl odchráněn Nkonec ( kroky 2-4 v lb nebo 1-6 v la) a ten byl reagován s trojnásobným moiárním přebytkem aldehydu nebo ketonu v DMF/1% octová kyselina s přidánkem 3 ekvivalentů NaCNBH3. Po dokončení rekce (negativní Kaiser test) byla pryskyřice několikrát omyta vodou , isopropanolem, DMF a dichlormethanem.
III. Zpracování peptidu na pryskyřice , které byly získány v la a II
Peptid na pryskyřici byl vysušen za sníženého tlaku a vložen do reakční nádoby z Teflon HF aparatury ( dodávané firmou PENINSULA). Po přidání čistící látky např. anisolu ( 1 ml/g pryskyřice) a v případě peptidů, které obsahují tryptofan, je přidán thíol k odstranění indolylformylové skupiny např. ethandithiol (0,5 ml/ g pryskyřice), a pak je do reakční nádoby kondezován fluorovodík (10 ml/ g pryskyřice ) za chlazení kapalným dusíkem. Směs byla temperována na 0 °C a míchána 45 minut. Pak byl ostraněn za sníženého tlaku a odparek byl promyt ethylacetátem pro odstraněné zbytků scavengeru. Peptid byl vytřepán do 30% octové kyseliny a odfiltrován, a pak byl filtrát lyofilizován.
φφφ » · φφφφ φ · φ φ φφ · · φ φφ φ φφφ φ φ φφφφ φ «φφ · φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφ φφφ φφφ φφ φφ
IV. Zpracování peptidu na pryskyřice, které byly získány v lb a II
Peptid na pryskyřici byl vysušen za sníženého tlaku a pak podroben jedomu z následujících postupů odštěpení, který závisí na obsahu aminokyselin (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
Podmínky odštěpení:
TFA Scavenger Doba reakce
1. 95% 5% vody 1,5 hod
2. 95% 5% ethanthiol/anisol (1:3) 1,5 hod
Suspenze peptidu na pryskyřici ve vhodném smsi TFA byla míchána při teplotě místnosti po udanou dobu, a pak byla pryskyřice odfiltrována a promyta TFA a DCM. Filtrát a rozpouštědlo použité pro oplach byly zakoncentovány a peptid vyl precipitován diethyetherm. Po ochlazení ledovou lázní byl precipitát odfiltrován a rozpuštění v 30 % kyselině octové lyofilizován.
V. Jestliže byla použita o-chlortrityl- pryskyřice (dodávaná fy Biohellas) suspenze peptidu na pryskyřici v směsi octová kyselina/trifluorethanol/dichlormethan (1:1:3) byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Pryskyřice byla pomocí vakua odfiltrována a důkladně promyta štěpícín roztokem. Kombinováné filtráty byly zakoncentrovány ve vakuu a zpracovány vodou. Precipitát byl získán filtrací nebo v centrifuze, promyt diethyletherm a vysušen za sníženého tlaku.
VI. Purifikace a charakterizace peptid ů.
Purifikace byla uskutečněna gelovou chromatografií (SEPHDEX G-10, G15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), středně tlaká chromatografie ( stacionární fáze: HD-SIL C-18, 20-45 mikronů, 10 nm; mobilní fáze: gradient sA% 0,1%TFA/meOH, B%0,1 % TFA/voda) nebo preparativní HPLC (stacionární fáze: voda Delta-Pak C-18, 15 mikron, 10 nm; mobilní fáze: gradient s A% 0,1%TFA/meOH, B%0,1 % TFA/voda).
Čistota výsledných produktů byla určena analytickou HPLC (stacionární fáze 100 2,1 mm VYDAC C-18, 51, 30 nm; mobilní fáze gradient acetonitrilvoda, pufrováno 0,4% TFA, 40 °C).
FAB hmotností to · • · to · ··» * toto to · • · to to • · · to t tototo «toto • · to toto ·<
což odpovídá
Produkt byl charakterizován analýzou aminokyselin a spektroskopií.
Specifické synthetické postupy
Příklad 1 A: N, N-dimethyl-Val-Val-N-methyl-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NHž
1,98 g Fmoc-Rink-pryskyňce (substituce 0,46 mmol/g) počátečnímu množství 0,84 mmol) reagovalo postupem lb s 1,26 mmol
Fmoo-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-methyl-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Aminokyselina, která následovala za N-methyl aminokyselinou, byla kondenzována s PyBrop jako kondenzačním činidlem. Po vzájemných synthetických cyklech byla provedena deprotekce N-konce peptidů na pryskyřici ( kroky 2-4 v lb) a ten byl dále reagován s vodným roztokem formaldehydu, jak bylo popsáno v II, a pak byla pryskyřice vysušena za sníženého tlaku. Výsledná pryskyřice byla podrobena TFA odštěpení, tak jak bylo popsáno v IV. Surový produkt (590 mg) byl purifikován gelovou filtrací (SEPHADEX-LH-20). Výtěžek byl 295 mg.
Příklad 1A:
Látka z příkladu 1 může být také připravena klasický způsobem synthesy v roztoku. Synthesa N,N-dimethyl-Val-Val-N-methyl-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 a jeho příslušných meziproduktů je popsána v následujícím odstavci.
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (mmol) Z-MeVal-Oh bylo rozpuštěno v 250 ml suchého dichlormethanu.
Po přidání 36,41 ml (262,5) triethylaminu byla reakční směs ochlazena na -25 °C bylo k ní přidáno 32,37 ml (26,2,5 mmol) pivaloyl chloridu. PO 2,5 hodinách miííchání bylo do reakční směsi přidáno 41,89 (250 mmol) H-Pro-OMe-HCI ve • 0 00
0 0 0
0 0 0
000 000
0
00 00 • 00
0
250 ml dichlormethanu, volná báze byla uvolněna přídavkem 36,41 ml (262,5) triethylaminu. Reakční směs byla míchána další 2 hodiny při -25 °C a přes noc při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs naředěna dichlormethanem a důkladně promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X), 5% cltronovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena. Odparek (91,24 g) byl míchán s petroleterm přes noc a odfiltrován. Bylo získáno 62,3 g produktu.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-Ome bylo rozpuštěno ve 490 ml methanolu. Po přidání 10,9 ml (130 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2,43 10% Pd/C byla reakční směs hydrogenována. Filtrací a odpařením bylo získáno 36,43 g produktu.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-karboxyanhydrid a
22,8 ml (130 mmol) dlisopropylethylaminu bylo mícháno 2 dny při 40 °C. Po odpaření DMF byl k odparku přidám dichlormethan a organická fáze byla důkladně promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X), 5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena. Produkt (29,3 g) byl získán jako viskosní olej.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno ve 230 ml methanolu. Po přidání 1,15 10% Pd/C byla reakční směs hydrogenována. Filtrací a odpařením bylo získáno 21,96 g produktu.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 (61 mmol) Z-Val-OH a 21,96 g (61,6 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno v 610 ml dichlormetanu a ochlazeno na 0 °C. Po přidání 8,16 ml (73,2 mmol) N-methylmorfolinu, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt a 11,74 g (61 mmol) EDCI byla reakční směs míchána přes noc při teplotě místnosti, pak byla reakční směs naředěna dichlormethanem a důkladně promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X), 5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem • ·· φ φ φφ φ· φφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φφφ φφ φφ
NaCI. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 31,96 g produktu.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno v 250ml rnethanolu.K roztoku bylo přidán 1N roztok LiOH reakční směs byla míchána přes nos při teplotě místnosti. Po přidání 500 ml vody byla vodní fáze 3 krát vytřepána ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 30,62 g bílého pevného produktu.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 g (43,3 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 15,59 g (43,3 mmol) H-Pro-ValPhe-NH2 bylo suspendováno v 430 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 5,81 ml (52mmol) N-methylmorfolinu, 1,94 g (15 mmol) HOBt a 8,33 g (43,3 mmol) EDCI byla reakční směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak byly odpařeny rozpouštědla a odparek byl v 640 ml dichlormethanu a ten důkladně promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X),
5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCI. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 33,04 g produktu. Surový produkt byl čištěn chromatograficky na silikagelu mobliní fází 20 % MeOH/hexan. Bylo získáno 18,32 čistého produktu.
h) N,N-dimethyl- Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
18,32 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 bylo rozpuštěno v 80 ml MeOH.
Pod atmosférou dusíku bylo k roztoku přidáno 0,4 g 10% Pd/C reakční směs byla 4 hodiny hydrogenována. Po přidání 6,22 ml (81,24 mmol) 37 % vodného roztoku formaldehydu hydrogenace pokračovala 5 hodin. Filtrací a odpařením bylo získáno 15,6 g surového produktu. Další purifikace byla provedena rozpuštěním peptidu ve vodě a úpravou pH roztoku na 2 a extrakcí vodné fáze 3 krát ethylacetátem. Pak bylo pH vodné fáze upraveno na 8-9 a dále byla extrahována 4 krát ethylacetátem. Organická fáze byla extrahována vodou a sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena, Bylo získáno 11,3 g produktu jako bílého prášku. Sloučenina byla charakterizována MS-FAB ([M+Hf = 797).
Příklad 2A: Ν,Ν-dimethyl- Val-Val-MeVal-Pro-{1/[thiayol-(2)-yl]-2-fenyl}-ethylamid
4,11 g Fmoc-Pro-p-alkoxylbenzyl-alkohol-pryskyřice (substituce 0,73 mmol/g), což odpovídá počátečnímu množství 3 mmol, reagovalo postupem lb s 4,5 mmol
Fmoc-N-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Aminokyselina, která následovala za N-methyl aminokyselinou byla dvojnásobně kondenzována s PyBrop jako kondenzačním činidlem v prodlouženém reakčním čase. Po dokončení synthesi byla provedena deprotekce N-konce peptidu na pryskyřici (kroky 2-4 v lb) a ten byl dále reagován s vodným roztokem formaldehydu, jak bylo popsáno v II, a pak byla pryskyřice vysušena za sníženého tlaku. Výsledná pryskyřice byla podrobena TFA odštěpení, tak jak bylo popsáno VIV. Surový produkt (750 mg) byl hned použit pro další kondenzaci. 100 mg této sloučeniny reagovalo s 45 mg (S)-2-[1-amino-2-fenylethyl]thiazol a 230 mg PyBop s přídavkem 192 mikrolitrů v DMF po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs byla čištěna gelovou filtrací (SEPHADEX-LH-20, methanol) a frakce, kde byl produkt byly kombinovány. Bylo získáno 83 mg produktu.
Příklad 1B
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (mmol) Z-MeVal-Oh bylo rozpuštěno v 250 ml suchého dichlormethanu. Po přidání 36,41 ml (262,5) triethylaminu byla reakční směs ochlazena na -25 °C bylo kní přidáno 32,37 ml (26,2,5 mmol) pivaloyl chloridu. PO 2,5 hodinách míchání bylo do reakční směsi přidáno 41,89 (250 mmol) H-Pro-OMe-HCI ve 250 ml dichlormethanu, volná báze byla uvolněna přídavkem 36,41 ml (262,5) triethylaminu. Reakční směs byla míchána další 2 hodiny při -25 °C a přes noc při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs naředěna dichlormethanem a důkladně promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X), 5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena. Odparek (91,24 g) byl míchán s petroleterm přes noc a odfiltrován. Bylo získáno 62,3 g produktu.
··· · ··· ··<
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-Ome bylo rozpuštěno ve 490 ml methanolu. Po přidání 10,9 ml (130 mmol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2,43 10% Pd/C byla reakční směs hydrogenována. Filtrací a odpařením bylo získáno 36,43 g produktu.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-karboxyanhydrid a
22,8 ml (130 mmol) diisopropylethylaminu bylo mícháno 2 dny při 40 °C. Po odpaření DMF byl k odparku přidám dichlormethan a organická fáze byla důkladně promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X), 5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena. Produkt (29,3 g) byl získán jako viskosní olej.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno ve 230 ml methanolu. Po přidání 1,15 10% Pd/C byla reakční směs hydrogenována. Filtrací a odpařením bylo získáno 21,96 g produktu.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 (61 mmol) Z-Val-OH a 21,96 g (61,6 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno v 610 ml dichlormetanu a ochlazeno na 0 °C. Po přidání 8,16 ml (73,2 mmol) N-methylmorfolinu, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt a 11,74 g (61 mmol) EDCI byla reakční směs míchána přes noc pň teplotě místnosti, pak byla reakční směs naředěna dichlormethanem a důkladně promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X), 5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 31,96 g produktu.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno v 250ml methanolu.K roztoku bylo pňdán 1N roztok LiOH reakční směs byla míchána přes nos při teplotě místnosti. Po pňdání 500 ml vody byla vodní fáze 3 krát vytřepána
* 1 # • • • 1
• · · • • • · ·
• ··· · • • • ···
• · • •
·«· ·· ··· ··· • ·
ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 30,62 g bílého pevného produktu.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0,664 g (3,35 mmol) H-ProNHCH(CH3)2 bylo rozpuštěno v 34 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 1,35 ml (12,1 mmol) N-methylmorfolinu, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt a 0,645 g (3,35 mmol) EDCI byla reakční směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak bylo k reakční směsi přidáno 80 ml dichlormethanu a organické fáze důkladně promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO3 ( 3X), vodou (1X), 5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 1,96 g produktu, který byl použit pro další reakční krok bez dalšího čištění.
h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1,96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 bylo rozpuštěno v 11 ml MeOH. Pod atmosférou dusíku bylo k roztoku přidáno 0,054 g 10% Pd/C reakční směs byla 4 hodiny hydrogenována. Po přidání 0,86 ml (11,24 mmol) 37 % vodného roztoku formaldehydu a 0,281 g 10% Pd/C hydrogenace pokračovala 5 hodin. Filtrací a odpařením bylo získáno 2,77 g surového produktu. Další purifikace byla provedena rozpuštěním peptidu ve vodě a úpravou pH roztoku na 2 a extrakcí vodné fáze 3 krát ethylacetátem. Pak bylo pH vodné fáze upraveno na 8-9 a dále byla extrahována 4 krát dichlormethanem. Organická fáze byla extrahována vodou a sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena, Bylo získáno 1,37 g čištěného produktu ve formě bílé pěny. Dalšíčistící operace byla středně tlaká kapalinová chromatografie (10-50 % A v 10 minutách.; 50-90% A v 320 minutách.). Frakce, které obsahovaly produkt, byly kombinovány, lyofilizovány, znovu rozpuštěny ve vodě a pH roztoku bylo upraveno na 9 1N LiOH. Po extrakci dichlomethanem byla organická fáze sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Lyofilizací bylo získáno 500 mg čistého produktu, který byl charakterizován MS-FAB ([M+Hf = 593).
Příklad 2B
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)3 • ·« 9 9 ·· ·«
9 9 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 · t 9 999 999
9 9 9 9 9
999 99 999 999 99 99
a) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)3 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0,664 g (3,35 mmol) H-ProNHCH(CH3)3 bylo rozpuštěno v 34 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 1,35 ml (12,1 mmol) N-methylmorfolinu, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt a 0,645 g (3,35 mmol) EDCI byla reakční směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak bylo k reakční směsi přidáno 80 ml dichlormethanu a organické fáze důkladně promyt nasyceným vodným roztokem NaHCCh ( 3X), vodou (1X), 5% citrónovou kyselinou (3X) a nasyceným roztokem NaCI. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Bylo získáno 1,8 g produktu, který byl použit pro další reakční krok bez dalšího čištění.
b) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)3
1,8 g Z-Vaf-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)3bylo rozpuštěno v 10 ml MeOH. Pod atmosférou dusíku bylo k roztoku přidáno 0,045 g 10% Pd/C reakční směs byla 4 hodiny hydrogenována. Po přidání 0,86 ml (11,24 mmol) 37 % vodného roztoku formaldehydu a 0,252 g 10% Pd/C hydrogenace pokračovala 5 hodin. Filtrací a odpařením bylo získáno 1,82 g surového produktu. Čistící operace byla středně tlaká kapalinová chromatografie (10-50 % A v 10 minutách.; 50-90% A v 320 minutách.). Frakce, které obsahovaly produkt, byly kombinovány, lyofilizovány, znovu rozpuštěny ve vodě a pH roztoku bylo upraveno na 9 1N LiOH. Po extrakci dichlomethanem byla organická fáze sušena nad síranem sodným, zfiltrována a pak odpařena do sucha. Lyofilizací bylo získáno 547 mg čistého produktu, který byl charakterizován MS-FAB ([M+Hf = 607).
Testy biologické aktivity
Metodologie In vivo
Kombinace Sloučeniny obecného vzorce I a paclitaxelu, taxoteru nebo modifikovaného taxanu nebo taxoidního analogu byly dále testována různými předklinickými zkouškami na in vivo aktivitu, která indikuje klinickou použitelnost. Pro ·0
0 0 0
0 0 0
000 000
0
00 « 00
0 0
0 0
000 0 »
000 00 • ·
0·
0
0 0
0
000 000 použití v tomto vynálezu jsou vhodné tyto modelové tumory P388 (ascites model), LX-1, CX-1 a PC-3 (modely s naroubovanými lidskými tumory plic, tlustého střeva a prostaty).
Obecně jakýkoliv režim dávkování, který zajišťuje přijatelnou hodnotu antitumorové aktivity obou účinných látek je vhodný. Jakýkoli způsob podávání léku může být použit v kombinované terapii podle tohoto vynálezu a může být určen použitím technik, které jsou známy z tohoto oboru. Dále léky mohou být podávaná buď současně nebo sekvenčně v jakémkoliv pořadí.
Jako P388 tumorový model je použit rod myších leukemických buněk (viz. Schabel et al. Pharmac. Ther. A, 1:411-435). P388 tumorové buňky použité v tomto vynálezu byla získány od donorních myších peritoneálním odběrem 7 dní po přenesení. 1x106 P388 turových buněk bylo implantováno intraperitoneálně v objemu 0,5 ml do myši.
Typický režim podávání zahrnoval počátek léčby přibližně jeden den po přenesení tumorových buněk další pokračování 5 a 9 dne po přenesení tumorových buněk. Sloučeniny obecného vzorce byly podávány intravenosně (i.v.) a paclitaxel, taxoter nebo modifikovaný taxan nebo taxoidní analog byly podávány intraperitoneálně (i.p.).
Terapeutické výsledky kombinací podle vynálezu proti P388 buňkám jsou presentovány v době vzrůstu doby života, což odpovídá relativní střední době přežití (MST) léčené (T) a kontrolní (C ) skupiny (doba přežití neléčených myších byla zpravidla v rozmezí 11-13 dnů) a je presentována jako % T/C hodnotách. Podle direktiv National Cancer Institute hodnoty % T/C v rozmezí 128-190 % indikují to, že lék má průměrnou až dobrou aktivitu. Dále Net log Cell Kíll ( logaritmus (počtu) zabitých buněk) je použit pro porovnání účinnosti různých kombinací a je vypočten takto:
Net log Cell Kill = f(T-C)-délka léčbvl x 0.322 doba zdvojnásobení kde, doba zdvojnásobení = čas nutný aby kontrolní tumor zdvojnásobil svojí velikost (0,4 dnu)
• r· • • ·· ··
• · · • • • · • 4
• ··· ♦ • • • ··· ··«
• · • • • tt
··· ·· ·· · ··· ·· • tt
T a C = relativní střední době přežití (dny) léčené (T) a kontrolní (C) myši.
Délka léčby lékem 0,322 odvozená konstanta
Positivní číslo Net log Cell Kill znamená, že na konci léčby je méně tumorových buněk. Negativní číslo znamená, že tumor během léčby stále rostl. Příklad 3: Kombinovaná léčba použití, sloučeniny (xvii) a paclitaxelu v modelu P388 tumoru.
1x10® P388 turových buněk bylo implantováno intraperitoneálně v objemu 0,5 ml do myši. Léčba byla zahájena přibližně jeden den po přenesení tumorových buněk další pokračování 5 a 9 dne po přenesení tumorových buněk. Sloučenina (xvii) byla podávána IV, zatím co paclitaxel byl podáván IP. Sloučenina (xvii) byla podávána buď ve 20, 40 nebo 60 mg/kg a paclitaxel buď v 10, 20 nebo 30 mg/kg. Podávání bylo sekvenční s tím, že jako první byla podávána sloučenina (xvii) a paclitaxel byl podáván hodinu po ní.
Výsledky:
Výsledky příkladu 3 jsou presentovány v tabulce 1. Data z tabulky 1 ukazují, že léčba nekombinovaným lékem rezultuje ve výhodném %T/C 175 % pro sloučeninu (xvii), což odpovídá Net lof Cell Kill (NICK) 0,66 při intravenosním podávání v dávce 60 mg/kg, a ve výhodném %T/C 183 % pro paclitaxel, což odpovídá NICK 1,33 při intraperitoneálním podávání v dávce 10 mg/kg. Pro léčbou kombinovaným lékem data v tabulce I ukazují, že kombinace 60 mg/kg (xvii) a 20 mg/kg paclitaxelu rezultuje v signifikantní vzrůst doby přežití (P hodnota nižší než 0,001, určena MannWhitney testem a ve výhodném %T/C 242 %, což odpovídá NICK 5,98 s tím, že 38 % zvířat přežilo víc než 60 dnů.
Modely s naroubovanými lidskými tumory
Lidské tumory plic (LX-1), tlustého střeva (CX-1) a prostaty (PC-3), které vyrostly na athymických bez srstnatých myších byly přeneseny (naroubovány) na novou myš (příjemce) podle běžného postupu v tomto oboru. Transplantované části tumoru byly přibližně 50 miligramové. Den přenosu byl označen jako den 0. Kombinovaná terapie podle předloženého vynálezu měla určit antiumorovou aktivitu podáváním léku myši, která nesla naroubovaný tumor.
Při kombinované terapii byly oba léky podávány intravenosně. Hodinu po podání sloučeniny (xvii) byl podán injektován paclitaxel podle plánu Q2dx3;5,12 a 19.
• · ··· ··· • · ··· ·
Jinými slovy se léčba skládala ze 23 cyklu počínaje 5,12 a 19 dnem po implantaci tumoru. Jeden cyklus léčby se skládal léčby každý další den v celovém počtu 3 dnů. Optimální dávka pro jednotlivou dávku podání jak sloučeniny (xvii) tak i paclitaxelu pro LX-1 CX-1 typů testovaných modelů s naroubovanými lidskými tumory lze najít v tabulkách 2-3, nebyla určena optimální dávka pro PC-3 model.
Rozměry tumoru a hmotnost tumorů byly měřeny dvakrát týdně. Objem tumoru byl počítám použitím rozměrů, které byly změřeny Vernierova posuvného měřítka, podle vzorce:
(délka x šířka2)/2 = mg hmotnost tumoru
Střední hmotnosti tumoru (MTW) byly vypočteny pro každou léčenou skupinu a T/C hodnoty byly určeny v každé skupině ae vztažením na nelóčené kontrolní tumory.
Výsledky jsou dále presentovány jako Net log Cell Kill a byly takto vypočteny:
Net log Cell Kill = r(T-C)-délka léčbvl x 0,322 doba zdvojnásobení
T a C = střední počet dnů, kdy léčené i kontrolní tumory dosáhly specifikované velikost, v tomto případě 2000 mm3 doba zdvojnásobení = čas nutný aby kontrolní tumor zdvojnásobil svojí velikost (0,4 dnu)
0,322 odvozená konstanta
Příklad 4: Kombinovaná léčba použití, sloučeniny (xvii) a paclitaxelu v LX-1 modelu s naroubovanými lidskými tumory
Byl použit výše popsaný režim dávkování Q2dx3;5,12 a 19. Paclitaxel byl podáván IV hodinu po IV podání sloučeniny (xvii). Optimální dávka pro jednotlivou dávku podání jak sloučeniny (xvii) tak i paclitaxelu byla určena z tabulky 2.
Příklad 5: Kombinovaná léčba použití, sloučeniny (xvii) a paclitaxelu v CX-1 modelu s naroubovanými lidskými tumory • ·
Byl použit výše popsaný režim dávkování Q2dx3;5,12 a 19. Paclitaxel byl podáván IV hodinu po IV podání sloučeniny (xvii). Optimální dávka pro jednotlivou dávku podání jak sloučeniny (xvii) tak i paclitaxelu byla určena z tabulky 3.
Příklad 6: Kombinovaná léčba použití, sloučeniny 103793 a paclitaxelu v LX-1 modelu s naroubovanými lidskými tumory
Byl použit výše popsaný režim dávkování Q2dx3;5,12 a 19. Paclitaxel byl podáván Ivhidinu po IV podání sloučeniny (xvii). Optimální dávka pro jednotlivou dávku podání jak sloučeniny (xvii) tak i paclitaxelu nebyla určena .
Výsledky:
Výsledky získané modely s naroubovanými lidskými tumory, které měly určit antitumorovou aktivitu kombinované terapie podle předloženého vynálezu, jsou presntovány v tabulkách 2-4. Data představují výsledky s předběžných experimentů. Data z tabulky 2 ukazují, že optimální kombinace sloučeniny (xvii) a paclitaxelu je 15 mg/kg a respektivelO mg/kg pro model LX-1. Kombinace rezultuje v regresi a v zpomalení růstu tumoru. Avšak ta samá kombinace pro model CX-1 nevykazuje v žádnou výhodu oproti léčbě nekombinovaným lékem, jak je ukázáno v tabulce 3.
Pro model PC-3 nebyl nalezen žádný prospěšný účinek kombinace v porovnání s léčbou nekombinovaným lékem. Nicméně nebyla určena optimální dávka pro jednotlivou dávku podání.
• · · ·>
Q4x3;1 paclitaxel injektován hodinu po sloučenině (xvii)
20 20 20 40 40 I 40 60 60 60 20 40 60 o o o (xvii) IV Léky dávka (mg/kg)
o 20 ω o O 20 ω o o 20 ω o o o o o 20 30 Paclitaxel IP
o o 00 o o IO o .u IO Ol o o o o o 00 % smrti otravou
183 217 217 183 212 212 j 204 242 217 158 158 175 183 175 204 % T/C
w w 3,98 3,98 -A 8 3,65 3,65 ] 2,99 5,98 3,98 -0,66 99Ό- 99'0 ω ω 0,66 2,99 Net log Cell Kíll
A 25 ΙΌ oo 38 25 to u ω % 60 dnů léčby
24 22 24 24 24 24 24 24 24 ío 42 42 24 24 36 Celkový počet zvířat i í
Tabulka 1
Odezva na dávku sloučeniny (xvii) s nebo bez paclitaxelu proti tumorovému modelu P388 in vivo
• · · · · · • · ·· ·· 'Q2Dx3;5,12,19 paclitaxel injektován hodinu po sloučenině (xvii)
7,5 tn 25 7,5 cí 25 o Dávka (mg/kg) Sloučenina (xvii) (IV) Léky Odezva na dávku sloučeniny (xvii) s nebo bez paclitaxelu proti tumorovému modelu LX-1 in vivo. LX-1#16
o o o o o o o <5 U J-5 Ol §
o o o o o % smrti otravou
4,57 1,92 1,28 19,06 12,24 3,94 10,5 MTW d27 %T/C
-0,033 0,589 0,382 -0,581 -0,465 -0,042 -0,374 Net Log Cell Kill
co a> co co co co co Celkový počet zvířat
—x -U N) částečná Regrese
úplná
vyléčení
Tabulka 2 • · «
I ’Q2Dx3;5,12,19 paclitaxel injektován hodinu po sloučenině (xvii)
*4 Ol σι 25 ->4 Ol Ol 25 o Dávka l Sloučenina (xvii) (IV) Léky Odezva na dávku sloučeniny (xvii) s nebo bez paclitaxelu proti tumorovému modelu CX-1 in vivo. CX-1 #9
O «χ o o O o o o 3 <Q <cí <5 < » O o i Sl
83 % smrti otravou
73,85 51,61 47,64 109,7 52,87 38,12 MTW d27 %T/C
-0,531 -0,39 -0,354 -0,763 -0,313 ! -0,124 Net Log Cell Kill
<0 di CO co co co <o Celkový počet zvířat
- K) N> ΙΌ částečná i - .. -........ Regrese
úplná
vyléčení
Tabulka 3 « ·
Q2Dx3;5,12,19 paclitaxel injektován hodinu po sloučenině (xvii)
30 30 30 30 o o o Dávka (mg/kg) Sloučenina (xvii) (IV) Léky Odezva na dávku sloučeniny (xvii) s nebo bez paclitaxelu proti tumorovému modelu PC-3 in vivo. PC-3#8
o 20 30 o -Jk o 20 30 Paclitaxel (IV)
o 33 33 o o «Jk % smrti otravou
600 o o co 0,09 o o co Cíl Cíl —X Ní 2,86 to aČ s H -j o < o. to
1,98 1,07 0,603 0,967 -0,672 co 00 toxické Net Log Cell Klll
O) <3> o> cn O> a> cn Celkový počet zvířat
o -U U GJ ro Ol Cíl Částečná Regrese
IO úplná
tO vyléčení
Tabulka 4 • · ·
Následující sloučeniny byly připraveny mohou být připraveny v souladu s příklady:
3. Xaa Val Xab Pro Xac
4. Xaa Val Xab Pro Xad
5. Xaa Val Xab Pro Xae
6. Xaa Val Xab Pro Xaf
7. Xaa Val Xab Pro Xag
8. Xaa Val Xab Pro Xah
9. Xaa Val Xab Pro Xai
10. Xaa Val Xab ProXak
11. Xaa Val Xab ProXal
12. Xaa Val Xab Pro Xam
13. Xaa Val Xab Pro Xan
14. Xaa Val Xab Pro Xao
15. Xaa Val Xab Pro Xap
16. Xaa Val Xab Pro Xaq
17. Xaa Val Xab Pro Xar
18. Xaa Val Xab Pro Xas
19. Xaa Val Xab Pro Xat
20. Xaa Val Xab Pro Xau
21. Xaa Val Xab Pro Xav
22. Xaa Val Xab Pro Xaw
23. Xaa Val Xab Pro Xax
24. Xaa Val Xab Pro Xay
25. Xaa Val Xab Pro Xaz
26. Xaa Val Xab Pro Xba
27. Xaa Val Xab Pro Xbb
28. Xaa Val Xbc Pro Xay
29. Xaa Val Xab Pro Xbd
30. Xaa Val Xab Pro Xbe
31. Xaa Val Xab Pro Xbf
32. Xaa Val Xab Pro Xbg
33. Xaa Val Xab Pro Xbh
34. Xaa Val Xab Pro Xbi
35. Xaa Val Xab Pro Xbk • · ► · » · ··· « ·· ·· > · · ·
I · · · ·· · ·* *
36. XaaValXab ProXbl
37. Xaa Val Xab Pro Xbm
38. Xaa Val Xab Pro Xbn
39. Xaa Val Xab Pro Xbo
40. Xaa Val Xab ProXbp
41. Xaa Val Xab Pro Xbq
42. Xaa Val Xab Pro Xbr
43. Xaa Va1 Xab Pro Xbs
44. Xaa Val Xab PYoXbt
45. Xaa Val Xab Pro Xbu
46. Xaa Val Xab PrO Xbv
47. Xaa Val Xab Pro Xbw
48. Xaa Val Xab Pro Xbx
49. XaaValXab ProXby
50. Xaa Val Xab Pro Xbz
51. XaaValXab ProXca
52. Xaa Val Xab Pro Xcb
53. Xaa Val XabProXcc
54. Xaa Val Xab Pro Xcd
55. Xaa Val Xab Pro Xce
56. Xaa Vai Xab Pro Xcf
57. Xaa Xáf Xab Pro Xay
58. Xaa Val Xab Pro Xch
59. XaaValXab PYcXci
60. Xaa Val Xab Pro Xck
61. Xaa Val Xab ProXcl
62. Xaa Val Xab Pro Xcm
63. Xaa Val Xab Pro Xcn
64. Xaa Val Xab Pro Xco
65. Xaa Val Xab Pro Xcp
66. Xaa Val Xab ProXcq
67. Xaa Val Xab Pro Xcr
68. Xaa Val Xab ProXcs
69. Xaa Val Xab Pro Xct • · ► ·
I · ··· ·
70. Xaa Val Xab Pro Xcu
71. Xcw Val Xab Pro Xcv
72. XcxValXab Pro Xcv
73. Xaa Val Xab Pro Pro Xcy
74. Xaa Val Xab Pro Pro Xcz
75. Xaa Val Xda Pro Xcv 7ó. Xaa Xdb Xab Pro Xcv
77. XdcValXab Pro Xcv
78. Xaa Ile Xab Pro Xcv
79. Xdd Val Xab Pro Xcv
80. Xde Val Xab Pro Xcv
81. Xaa Xdf Xab Pro Xcv
82. Xaa Val Xab Pro Xcg
83. Xaa Val Xab Pro Pro Xdg
84. Xaa Val Xab Pro Pro Xdh
85. Xaa Val Xab Pro Pro Xdi
86. Xaa Val Xab Pro Pro Xdk
87. Xaa Val Xd1 Fro Xcv
88. Xde Val Xab Pro Xay
89. Xaa Val Xdl Pro Xay
90. Xaa Val Xab Pro Xdm
91. Xaa Val Xab ProXdn
92. Xaa Val Xab Pro Xdo
93. Xaa Val Xab Pro Xdp
94. Xaa Val Xab Pro Xdq
95. Xaa Val Xab Pro Pro Xdr
96. Xaa Val Xab Pro Xds
97. Xaa Val Xbc P1ro Xcv
98. Xaa Ile Xab Pro Xay
99. Xcw Val Xab Pro Xay
100. Xaa Val Xbc Pro Xal
101. Xaa Val Xdl Pro Xal
102. Xaa Xdf Xab Pro Xal
103. Xaa Ile Xab Pro Xal
104. Xdd Val Xab Pro Xal
105. Xde Val Xab Pro Xal
106. Xcx Val Xab Pro Xcy
107. Xcw Val Xab Pro Xal
108. Xcx Val Xab Pro Xal
109. Xcw Val Xab Pro Xav
110. Xcx Val Xab Pro Xav
111. Xcw Val Xab Pro Xaw
112. Xcx Val Xab Pro Xaw
113. Xab Val Xab Pro Xay
114. Xab Val Xab Pro Xcv
115. Xab Val Xab Pro Xal
116. Xab Val Xab Pro Xam
117. Xab Val Xab ProXan
118. Xab Val Xab Pro Xao
119. Xab Val Xab Pro Xav
120. Xab Val Xab Pro Xaw
121. Xab Val Xab ProXat
122. Xab Val Xab Pro Xau
123. Xab Val Xab Pro Xbf
124. Xab Val Xab Pro Xbm
125. Xab Val Xab Pro Xbn
126. Xab Val Xab Pro Xbo
127. Xab Val Xab Pro Xch
128. Xaa Val Xab Pro Xdt
129. Xaa Val Xab Pro Xdu
130. Xaa Val Xab Pro Xdv
131. Xaa Val Xab Pro Xdw
132. Xaa Val Xab Pro Xdx
133. Xaa Vai Xab Pro Xdy
134. Xaa Val Xab Pro Xdz
135. Xaa Val Xab Pro Xea
136. Xaa Val Xab Pro Xeb
137. Xaa Val Xab Pro Xec ·· toto • · · · • · · · ·9· ··· • · ·· ·· • · · • · ·
138. Xaa Val Xab Pro Xed
139. Xaa Val Xab Pro Xef
140. Xaa Val Xab Pro Xeg
141. Xaa Val Xab Pro Xeh
142. Xaa Val Xab Pro Xei
143. Xaa Val Xab Pro Xek
144. Xaa Val Xab Pro Xel
145. Xaa Val Xab Pro Xem
146. Xaa Val Xab Pro Xen
147. Xaa Val Xab Pro Xeo
148. Xaa Val Xab Pro Xep
149. Xaa Val Xab Pro Xeq
150. Xaa Val Xab Prc Xer
151. Xaa Val Xab Pro Xcq
152. Xaa Val Xab Pro Pro Val Phe
153. Xaa Val Xab Pro Xet Val Phe NH2
154. Xaa Val Xer Pro Pro Val Phe NH2
155. Xaa Val Xbc Pro Pro Val Phe NH2
156. Xaa lle Xab Pro Pro Val Phe NH2
157. Xaa Leu Xab Pro Pro Val Phe NH2
158. Xde Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
159. Xdd Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
160. Xes Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
161. Xeu Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
162. Xaa Val Xab Pro Pro Phe Phe NH2
163. Xaa Val Xab Pro Pro Val NH2 163. Xaa Val Xab Pro Xev
165. Xaa Val Xab Pro Pro NH2
166. Xaa Val Xab Pro Pro
167. Xaa Val Xab Pro Xew
168. Xaa Va1 Xab Xex
169. Xdd Val Xab Pro Pro NH2
170. Xaa Xdf Xab Pro Pro NH2
171. Xaa Val Xab Pro Xey # · · · φ · · · φ·· ··· φ · • · ·· « * φφφ ··
172. Xaa Val Xab Pro Xez
173. Xfa Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
174. Xaa Val Xab Pro Pro Xfb
175. Xaa Val Xab ProXfc
176. Xaa Val Xab ProXfd
177. Xaa Val Xab Pro Xfe
178. Xaa Val Xab Pro Xff
179. Xaa Val Xab Pro Xfg
180. Xaa Val Xab Pro Xfh
181. Xaa Val Xab ProXfi
182. Xaa Val Xab Pro Xfj
183. Xaa Val Xdl ProProNH2
184. Xaa Val Xfk Pro Pro NH2
185. Xaa Val Xfl Pro Xfh
186. Xaa Val Xfk Pro Xfh
187. Xcx Val Xab Pro Xfh
188. Xaa Val Xab Pro Pro Xdf Phe NH2
189. Xaa Val Xab Pro Pro Leu Phe NH2
190. Xaa Val Xab Pro Pro Ile Phe NH2 charakterizace pomocí MS připravených původních sloučenin podle příkladů
příklad MS-Fab
3. 565
4. 579
5. 593
6. 607
7. 621
8. 635
11. 607
12. 607
13. 621
14. 649
15. 635
16. 635
2WÉWusr
Tabulka 5: Identifikace sekvencí sloučenin připravených podle příkladů a uvedených na obrázku
Číslo sloučeniny Číslo identifikace sekvence
2A, 3-59,58-72, 75,77,79-80,82,8794,96-97,99-101, 104-151, 164, 171-172, 175-182, 185-187 a sloučeniny i-xvii z obrázku 1
57 2
73-74,83-86,95,174 3
76, 81,102 4
78, 81,102 5
1A, 152, 154-155, 158-161, 173 6
153 7
156 8
157 9
162 10
163 11
1B, 2B, 165-166, 169, 183 12
168 13
170 14
188 15
189 16
190 17
49
17. 635
18. 635
19. 621
20. 621
21. 635
22. .635
25. 633
26. 647
27. 661
31. 623
32. 671
33. 667
34. 681
35. 655
36. 655
37. 669
38. 621
39. 635
41. 649
42. 621
43. 633
44. 667
45. 607
46. 647
47. 668
48. 655
49. 669
50. 685
51. 629
52. 625
53. 721
55. 579
58. 623
61. 597
• 4* • · · • • 4 4 4
• 4 4 •
• 444 · •
• 4 •
• 4 · · • 44 4 4
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
52
186. 656
187. 669
188. 811
189. 812
190. 812
Symboly použité v popisu sloučeniny obecného vzorce I mají následující význam
Xaa: Ν,Ν-Dimethylvalin
Xab: N-Methylvalin
Xac
Xad:
Xae:
Xaf:
Xag:
CH3
o ·· ·· · · « , · · · ··· ··· * * ·> ··
Xao
NH
Xaq
Xar
Xas
CH3
•ch3
Xay:
X&2:
Xfaa:
Xbb:
Xbc:
N-Methyl ísoleucin
Xbd:
« 00 0 0 0 0 00 0 0
0 0· 0
0 000 0 0
• 0 0
00 0« 00 0 00
·* ·· • · · · • tl · · ttt ttt t * ·· tt ch3
Xbe:
J.
• · · · • ·· · ··· ch3 ch3
Xbl
Xbn:
Xho:
Xbp:
Xbq:
Xbr:
Xbs:
Xbt:
Xbu:
Xbv:
CK3
o
Xcb:
Xcc;
Xce;
Xcg:
• · ·
4 ·
4 444
4
Proline adamantyl(1)amid
O
CH3 ^oh
Xck:
.Cl:
xcm:
Xcn c
XCO:
Xcq:
Xcr:
Xcs:
Xct:
Xcu:
Xcv:
N -Methyl -N - ethyl - váli*
XCW:
Xcx:
Xcy:
<cz
0 0 · 0 0 0 0 0 ♦ · · · 0 0 · · 0 0 0 · «00 · · · · · · 0 0·0 · * · 0 000000 • 0 0 0 0 0 • 00 00 000 ·00 00 00
Xda: N-Methyl-2-arainobutyroyl
Xdb: 2 - aminobu tyroy1
: Xde: N,N-Dimethyl-2-aminobutyroyl
Xdd: N,N-Dimethyl-2-tert.bucylglycin-
Xde: N(N-Dimethyl-isoleuc.’’nv
Xdf: 2-1 er t.bu tylglyciru
Xdg: H3C\__^CH3
\n^Ynh^ch3 0 ch3
Xdh: ch3 h3C\|^ch3
'ΧΝ'^ΛγΝΚγ^ςΗ3 0 ch3 .
ch3 1
Xdi: h3c^>
^Ν·''ΛγΝΗγ'<Η3 0 ch3
Xdk: ch3 X h3ct j —jí '^p^'CH3 0 ch3
• * • · ···
·· · • ·· ·· ··
Xdl: N-Mefchyl-2-tert.butylglycin?
Xdm:
Χάη:
Χάο:
Xdp:
Xdg:
CH3
Xdr:
Xds
Xdt:
XdU:
O
Xdv:
XdW'
Cří3
CH3 ch3
P ch3
Xdx:
,NH ch3
Xdy:
Xdz:
ch3
o • ftft 9 9
9 » · · ft ftftft ftftft
o
4·· *
4
44 ► 4 4 4 > 4 4 4
444 444
Áeo:
Xep:
Xeq • tttt · tt · · · tttt tt • · » · * tttt· tt tt • · · ··· ·♦ tttt· ·
• tt tttt • · · • · · • tt · tt · · • · ·· ·· • 9 • · • 9 «•I
99 • 9 9 9 • 9 9 9 • 999 999
9
99
Xer: Xes : Xet : Xeu:
N-Methylleucir. N-Acetyl-N-mechyl valím, pipecolinic acid N,N-Dibutylvalin
Xev:
Xew:
N(Bzl)2
Xex:
NH //
Xey:
xfa:
Ν, N- áipropylval in v,
Xfb:
O
NH
i • · e • · »· • · · ·♦· · * • · • · · • · · ··· ···
Xf c
Xff
N,
O
• · ··
Xfh
Xfk:
Xfl:
N-Ethyl
N-Methyl-3-tert-butylalanin • ·· ·· · · • · · • ··» 4 • · ·♦·
999
99 99
9999 • 9 8 9 9
8 988 898
9 9
988 89 98
Průmyslová využitelnost
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy léku a způsob léčby rakoviny, který zahrnuje kombinovanou! terapii s použitím první sloučeniny což jsou taxoidní analoga a druhé sloučeniny, která je representovaná sloučeninou obecného vzorce I Seznam sekvencí
Informace pro sekvenci č.1:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 5 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.1:
Xaa Val Xaa Pro Xaa 1 5
Informace pro sekvenci č.2:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 5 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii)typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.2:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.3:
(i) charakteristika sekvence
• 99 9 0
9 9 9 9 0 9 99 9 99
9 999 9 9
9 9
00 09 *·· 9 9
·· ·· • · · · * 9 9 9
999 999
9
09 (A) délka: 5 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.3: Xaa Val Xaa Pro Xaa Pro 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.4:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 5 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.4:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.5:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 5 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: lineární (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.4:
Xaa Ile Xaa Pro Xaa 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.6:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 7 aminokyselin
(B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.6: Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.7:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 7 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.7:
Xaa Val Xaa Pro Xaa Val Phe 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.8:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 7 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.8:
Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.9:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 7 aminokyselin (B) typ: aminokyselina
(C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.9:
Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.10:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 7 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.10:
Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.11:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 6 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.11:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.12:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 5 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken • · • · ··· • · · · · · • · ·· ·· (D) topologie: linemí (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.12:
Xaa Val Xaa Pro Pro 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.13:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 4 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.13: Xaa Val Xaa Xaa 1 (2) Informace pro sekvenci č.14:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 5 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.14: Xaa Xaa Xaa Pro Pro 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.15:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 7 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: lineární (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.15:
• · ·
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.16:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 7 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.16: Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe 1 5 (2) Informace pro sekvenci č.17:
(i) charakteristika sekvence (A) délka: 6 aminokyselin (B) typ: aminokyselina (C) počet vláken (D) topologie: linerní (ii) typ molekuly: peptid (xi) popis sekvence: sekvence č.17: Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe 1 5
Ekvivalenty
Odborníci z této oblasti techniky rozpoznají a mohou zjistit požití ne více než rutinním experimentováním mnoho eekvivalentům k specifickým provedením, které jsou popsány ve vynálezu. Tyto ekvivalenty jsou také zahrnuty v nárocích.

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství první sloučeniny, která se vybere z paclitaxelu, taxoteru modifikovaného taxanu nebo taxoidných analogů; a účinné množství druhé sloučeniny obecného vzorce I
    R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)r(G)u-K (I) kde
    R1 je alkyl, cykloalkyl, alkylysulfonyl, fluoroalkyl nebo aminosulfonyt;
    R2 je vodík, alkyl, fluoroalkyl nebo cykloalkyl;
    R1-N-R2 mohou společně tvořit pyrrolidinový nebo piperidinový segment;
    A je valyl, isoleucyl, leucyl, allo-isoleucyl, 2,2-dimethylglycyl, 2cyklopropylglycyl, 2-cyklopentylglycyl, 3-tert-butylalanyl, 2-tertbutylglycyl, 3-cyklohexylalanyl, 2-ethylglycyl, 2-cyklohexylglycyl, norleucylové nebo norvalylové segmenty;
    B je N-alkyl-valyl, -norvalyl, -leucyl, -isoleucyl, -2-tert-butylglycyl, -3-tertbutylalanyl, -2-ethylglycyl, -2-cyklopropylglycyl, -2-cyklopentylglycyl, norleucylové nebo -2-cyklohexylglycylové segmenty,
    D je prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, 3,4- dehydroprolyl, 4-fluoroprolyl, 3methylprolyl, 4-methylprolyl, 5-methylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3dimethylprolyl, 4,4-difluoroprolyl, oxazolidin-4-karbonyl nebo thiazolidin4-karbonyl-ové segmenty;
    E je prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, 3,4-dehydroprolyl, 4-fluoroprolyl, 3methylprolyl, 4-methylpropyl, 5-methylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3dimethylprolyl, 4,4-difluoroprolyl, oxazolidin-4-karbonyl nebo thiazolidin4-karbonyl-segmenty;.
    F a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, která obsahuje prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, 1-aminopentyl-11
    80 ·Ζ· ··* *·· ··· ·· *· karbonyl, valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 3-cyklohexylalanyl, fenylalanyl, N-methylfenylalanyl, tetrahydrosichinolyl-2-histidyl, 1aminoindyl-1 -karbonyl, 3-pyridylalanyl, 2-cyklohexylglycyl, norleucyl, norvalyl, neopentyiglycyl, trytofanyl, glycyl, 2,2-dimethylglycyl alanyl, palanylové a 3-naftylalanylové segmenty;
    X je vodík, alkyl, cykloalkyl, -CH2-cyklohexyl nebo arylalkyl;
    s, t a u jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1; a
    K je hydroxy, alkoxy, fenoxy, benzyloxy nebo substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina.
    a jejich soli s fyziologicky přijatelným kyselinami.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky akceptovatelný nosič.
  3. 3. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I je K substituovaná aminoskupina obecného vzorce R5-N-R6 kde:
    R5 je vodík; hydroxy, nebo C1-7 alkoxy, nebo benzyloxy, nebo fenyloxy; fluorem substituovaný nebo nesubstituovaný C1-7 lineární nebo rozvětvený alkyl; C1-12 lineární nebo rozvětvený hydroxyalkyl; C3~io cykloalkyl; nesubstituovaný benzyl nebo di- nebo tri-násobně substituovaný benzyl a substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, C1-4 alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, CM-alkyl, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2i COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2);
    R6 je vodík; fluorem substituovaný nebo nesubstituovaný C1.7 lineární nebo rozvětvený alkyl; Cm2 lineární nebo rozvětvený hydroxyalkyl; C>1 o cykloalkyl; -(CH2)yC3-7- cykloalkyl (v=0,1,2, nebo 3); norefedryl; norpseudoefedryl.; chinolyl; pyrazyl;-CH2-benzimidazolyl; (l)-adamantyl; (2)-adamantyl-; -CH2-adamantyl; alfa-methyl-benzyl; alfa-dimethylbenzyl; (CH2)v-fenyl (v=O,1,2, nebo 3), kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný a substituenty jsou
    • · · • · 0 • · * • · • · • 000 · • 0 • 0 · · • 0 · • ·
    nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, Cm alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, Ci-4-alkyl nebo spojený alkyl, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2) nebo -(CH2)m-naftyl (m=0 nebo 1); nebo (CH2)w benzhydryl (w=0, 1, nebo 2); nebo bifenyl nebo pikolyl nebo benzothiazolyl nebo benzoisothiazolyl nebo benzopyrazolyl nebo benzoxazolyl nebo -(CH2)m-fluorenyl (m=0 nebo 1); nebo pyrimidyl nebo -(CH2)m-indanyl (m=0 nebo 1); nebo -(CH2CH2O)y-CH3 (y=0,1,2,3,4, nebo 5), nebo -(CH2CH2O)yCH2CH3 (y=0,1,2,3,4, nebo 5), nebo NH-fenyl, kde fenyi je nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný a substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, Cm alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, C^-alkyl nebo spojený alkyl, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2), nebo -NCH3-C6H5 nebo -NH-CH2-C6H5 nebo -NCH3-CH2-C6H5 nebo 5-členný nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný heteroaryí, kde substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, thiomethyl, thioethyl, C3^-cykloalkyl, -CH2-COOEt, C^-alkylenová skupina , která tvoří bicylický systém s heterocyklem, fenyi; nebo -CHR7-5- nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný heteroaryí, kde substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, kyano skupina, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, Ci-4-alkyl, Cm-alkoxy, fenyi, benzyl, naftyl, nebo C1-7 alkylsulfonyl, [R7 = vodík, lineární nebo rozvětvený C1.5 alkyl, benzyl; nebo R7 a R5 společně tvoří a skupinu -(CH2)3- nebo -(CH2)4-).
  4. 4. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethyllglycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C5 alkoxy a R6 je Ci-Ci2 lineární nebo rozvětvená alkyl, který je vybrán z monovalentních radikálů:
    -C(CH3)3;
    ΦΦΦ φ φφ φφ • φ • φ
    -C-CH2-CH3;
    (CH3)2
    -C(CH2-CH3);
    CH3
    -CH-C(CH3)3;
    ch3
    -CH-C(CH3)2; c2h5
    -CH-C(CH3)2;
    CH(CH3)2
    -C(CH3)2-CH(CH3)2;
    -C(CH3)2;
    -CH(CH3)-CH2CH3;
    -CH(CH3)-CH(CH3)2;
  5. 5. Prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že monovalentní radikál je C(CH3)3.
  6. 6. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethylgIycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 2-ethylglycyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyM-karbonyl nebo 3,4 dehydroproiyl; E je prolyl, 4-fIuorprofyl, thiazolidinyM-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C5 aikoxy a R6 je vybráno ze skupiny monovalentní radikálů jako jsou (CH2)v-fenyl, kde v=1, nebo α,αdimethybenzyl.
  7. 7. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethylglycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 2-ethylglycyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyM-karbonyl nebo 3,4 dehydroproiyl; E je prolyl,
    4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná amino skupina obecného vzorce Rs-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C4 alkoxy a R6 je C1-C12 lineární nebo rozvětvená hydroxyalkyl skupina.
  8. 8. Prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že R6 je 3-hydroxy-1,1dimetylpropyl.
  9. 9. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethylglycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 2-ethylglycyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C4 alkoxy a R6 je C3-C10 cykloalkyl skupina, která se vybere ze skupiny obsahující (l)-adamantyl, nebo (2)adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo 1-methylcyklopentyl, nebo 1methylcyklohexyl a (3.3.0]octa-1-yl).
  10. 10. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methylová skupina; X je isopropyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl; B je N-methylvalyl; D je prolyl; E je prolyl; R5 je benzyl a R6 je vodík.
  11. 11. Způsob léčby rakoviny savců, která je vybrána ze skupiny obsahující rakovinu plic, prsu, tlustého střeva, močového měchýře, konečníku, karcinomů děložní sliznice a krve, vyznačující se tím, že, se podá savcům účinné množství první sloučeniny, která se vybere ze skupiny obsahující paclitaxel, taxoter modifikovaný taxan nebo taxoidní analoga; a že, se podá účinné množství druhé sloučeniny obecného vzorce I
    R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)r(G)u-K (I) kde
    R1 je alkyl, cykloalkyl, alkylysulfonyl, fluoroalkyl nebo aminosulfonyl;
    R2 je vodík, alkyl, fluoroalkyl nebo cykloalkyl;
    Rt-N-R2 mohou společně tvořit pyrrolidinový nebo piperidinový segment;
    A je valyl, isoleucyl, leucyl, allo-isoleucyl, 2,2-dimethylglycyl, 2cyklopropylglycyl, 2-cyklopentylglycyl, 3-tert-butylalanyl, 2-tertbutylglycyl, 3-cyklohexylalanyl, 2-ethylglycyl, 2-cyklohexylglycyl, norleucylové nebo norvalylové segmenty;
    B je N-alkyl-valyl, -norvalyl, -leucyl, -isoleucyl, -2-tert-butylglycyl, -3-tertbutylalanyl, -2-ethylglycyl, -2-cyklopropylglycyl, -2-cyklopentylglycyl, norleucylové nebo -2-cyklohexylglycylové segmenty,
    D je prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, 3,4- dehydroprolyl, 4-fluoroprolyl, 3methylprolyl, 4-methylprolyl, 5-methylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3dimethylprolyl, 4,4-difluoroprolyl, oxazolidin-4-karbonyl nebo thiazolidin4-karbonyl-ové segmenty;
    E je prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, 3,4-dehydroprolyl, 4-fluoroprolyl, 3methylprolyl, 4-methylpropyl, 5-methylprolyl, azetidin-2-karbónyl, 3,3dimethylprolyl, 4,4-difluoroprolyl, oxazolidin-4-karbonyl nebo thiazolidin4-karbonyl-seg menty;.
    F a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, která obsahuje prolyl, homoprolyl, hydroxyprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, 1-aminopentyl-1karbonyl, valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 3-cyklohexylalanyl, fenylalanyl, N-methylfenylalanyl, tetrahydrosichinolyl-2-histidyl, 1aminoindyl-1-karbonyl, 3-pyridylalanyl, 2-cyklohexylglycyl, norleucyl, norvalyl, neopentyiglycyl, trytofanyl, glycyl, 2,2-dimethylglycyl alanyl, βalanylové a 3-naftylalanylové segmenty;
    X je vodík, alkyl, cykloalkyl ,-CH2-cyklohexyl nebo arylalkyl;
    • Φ ·* s, t a u jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1; a
    K je hydroxy, alkoxy, fenoxy, benzyloxy nebo substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina.
    a jejich soli s fyziologicky přijatelným kyselinami.
  12. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že jako první se podá sloučenina obecného vzorce 1 a poté se podá první sloučenina.
  13. 13. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že jako první se podá první sloučenina a poté se podá sloučenina obecného vzorce 1.
  14. 14. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že se podá první sloučenina a sloučenina obecného vzorce simultánně.
  15. 15. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že savec je člověk.
  16. 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I je K substituovaná aminoskupina obecného vzorce R5-N-R6 kde:
    R5 je vodík; hydroxy, nebo C1.7 alkoxy, nebo benzyloxy, nebo fenyloxy; fluorem substituovaný nebo nesubstituovaný C1-7 lineární nebo rozvětvený alkyl; C1-12 lineární nebo rozvětvený hydroxyalkyl; C3.10 cykloaikyl; nesubstituovaný benzyl nebo di- nebo tri-násobně substituovaný benzyl a substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, Cm alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, CM-alkyl, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2);
    R6 je vodík; fluorem substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_7 lineární nebo rozvětvený alkyl; C1-12 lineární nebo rozvětvený hydroxyalkyl; C3.10 cykloaikyl;
    Φ *· φ Φ · φ φ Φ φ Φ φ Φ • ··· · φ Φ φφ φφ φφφ φ Φ
    ΦΦ ·· » · φ · » · · · • φ φ · φ φ φφ
    -(CH2)v-C3-7- cykioalkyl (ν=0,1,2, nebo 3); norefedryl; norpseudoefedryl.; chinolyl; pyrazyl;-CH2-benzimidazolyl; (l)-adamantyl; (2)-adamantyl-; -CH2-adamantyl; alfa-methyl-benzyl; alfa-dimethylbenzyl; (CH2)vfenyl (v=O,1,2, nebo 3), kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný a substituenty jsou nezávisle na sobě CF3) nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, Cm alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, Cw-alkyl nebo spojený alkyl, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2) nebo -(CH2)m-naftyl (m=0 nebo 1); nebo -(CH2)W benzhydryl (w=0, 1, nebo 2); nebo bifenyl nebo pikolyl nebo benzothiazolyl nebo benzoisothiazolyl nebo benzopyrazoly, nebo benzoxazolyl nebo -(CH2)m-fluorenyl (m=0 nebo 1); nebo pyrimidyl nebo -(CH2)m-indanyl (m=0 nebo 1); nebo -(CH2CH2O)y-CH3 (y=0,1,2,3,4, nebo 5), nebo -(CH2CH2O)y~ CH2CH3 (y=0,1,2,3,4, nebo 5), nebo NH-fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný a substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, C1-7 alkylsulfonyl, Cu alkoxy, fenoxy, benzoxy, halogen, CM-alkyl nebo spojený alkyl, kyano skupina, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, nebo COONH2), nebo -NCH3-C6H5 nebo -NH-CH2-C6H5 nebo -NCH3-CH2-C6H5 nebo S-členný nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, thiomethyl, thioethyl, C3_6-cykloalkyl, -CH2-COOEt, CM-alkylenová skupina , která tvoří bicylický systém s heterocyklem, fenyl; nebo -CHR7-5- nesubstituovaný nebo mono- nebo di-násobně substituovaný heteroaryl, kde substituenty jsou nezávisle na sobě CF3, nitro skupina, kyano skupina, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, Cm-alkyl, CM-alkoxy, fenyl, benzyl, naftyl, nebo C1-7 alkylsulfonyl, [R7 = vodík, lineární nebo rozvětvený C1-5 alkyl, benzyl; nebo R7 a R5 společně tvoří a skupinu -(CH2)3- nebo -(CH2)4-).
  17. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 jsou methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethylglycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyi; B je Nmethylvalyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je proiyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je proiyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoproiyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, • 9 ·· • · · • · ·
    999 ··· ft· ·· kde R5 je vodík nebo CrC4 alkoxy a R® je CrCi2 lineární nebo rozvětvená alkyl, který je vybrán z monovalentních radikálů:
    -C(CH3)3;
    -C-CH2-CH3;
    (CH3)2
    -C(CH2-ch3) ; ch3
    -CH-C(CH3)3;
    ch3
    -CH-C(CH3)2:
    C2Hs
    -CH-C(CH3)2;
    CH(CH3)2
    -C(CH3)2-CH(CH3)2; -C(CH3)2;
    -CH(CH3)-CH2CH3;
    -CH(CH3)-CH(CH3)2;
  18. 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že monovalentní radikál je C(CH3)3 což je tert-butyl.
  19. 19. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethylglycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 2-ethylglycyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná nebo nesubstituované amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C4 alkoxy a R6 je vybráno ze skupiny monovalentní radikálů jako jsou (CH2)v-fenyl, kde v=1, nebo α,αdimethybenzyl.
    9 ·· 999 99· 9 9 9 9 9 ··· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    ·* ·· • 9 9 ·
    9 9 9 ·
  20. 20. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyi nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethylglycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 2-ethylglycyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná amino skupina obecného vzorce R5-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C4 alkoxy a R6 je Ci-C12 lineární nebo rozvětvená hydroxyalkyl skupina.
  21. 21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že R6 je 3-hydroxy-1,1-dimetylpropyl.
  22. 22. Způsob k podle nároku 16 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, 2-ethylglycyl, isoleucyl nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 2-ethylglycyl, 1-isoleucyl nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl; a K je substituovaná amino skupina obecného vzorce Rs-N-R6, kde R5 je vodík nebo C1-C4 alkoxy a R6 je C3-C10 cykloalkyl skupina, která se vybere ze skupiny obsahující (l)-adamantyl, nebo (2)-adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo 1-methylcyklopentyl, nebo Imethylcyklohexyl a [3.3.0]octa-1-yl).
  23. 23. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methylová skupina; X je isopropyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl; B je N-methylvalyl; D je prolyl; E je prolyl; R5 je benzyl a R6 je vodík.
  24. 24. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methylová skupina; X je isopropyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl; B je N-methylvalyl; D je prolyl; E je prolyl; R5 je benzyl a R6 je vodík a první sloučenina je paclitaxel.
  25. 25. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že první sloučenina je paclitaxel a druhá sloučenina je sloučenina obecného I, kde jsou R1 a R2 methylová skupina;
    • 99 • 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 99 9 • 9 99 99 9 99 9 9
    • 9 99
    9 9 9
    9 9 9
    999 999
    9 9
    9 9 9 9
    X je isopropyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl; B je N-methylvalyl; D je prolyl; E je prolyl; R5 je benzyl a R6 je vodík.
  26. 26. Prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; Xje isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl, 2-ethylglycyl, nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 1-isoleucyl, 2-ethylglycyl, nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, 3metylprolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl.
  27. 27. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že v sloučenině obecného vzorce I jsou R1 a R2 methyl nebo ethyl; X je isopropyl, sec-butyl nebo tert-butyl; s je 1; t a u jsou 0; A je valyl, isoleucyl, 2-ethylglycyl, nebo 2-tert-butylglycyl; B je Nmethylvalyl, 1-isoleucyl, 2-ethylglycyl, nebo -2-tert-butylglycyl; D je prolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl nebo 3,4 dehydroprolyl; E je prolyl, 3metylprolyl, 4-fluorprolyl, thiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl nebo hydroxyprolyl.
  28. 28. Použití první sloučeniny, která se vybere z sloučeniny, která se vybere z paclitaxelu, taxoteru modifikovaného taxanu nebo taxoidných analog, a druhé sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 27 pro výrobu léku pro léčbu rakoviny savců například rakoviny plic, prsu, tlustého střeva, močového měchýře, konečníku a karcinomy děložní sliznice a krve.
  29. 29. Použití první sloučeniny, která se vybere z paclitaxelu, taxoteru modifikovaného taxanu nebo taxoidných analog pro výrobu léku pro kombinovanou terapii ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 až 27 pro léčbu rakoviny savců například rakoviny plic, prsu, tlustého střeva, močového měchýře, konečníku, děložní sliznice a hematolofických zhoubností, což je leukemie a rakovina lymfatických uzlin.
    44 44
    I 4 4 4 » 4 4 4 •44 444 • *
  30. 30. Použití podle nároků 29 léčby kombinovanou terapií, která zahrnuje podávání první sloučeniny , která se vybere z paclitaxelu, taxoteru modifikovaného taxanu nebo taxoidných analog, jako první a následným podáním sloučeniny obecného vzorce I.
  31. 31. Použití podle nároků 29 léčby kombinovanou terapií, která zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I, jako první a následným podáním první sloučeniny, která se vybere z paclitaxelu, taxoteru modifikovaného taxanu nebo taxoidných analog.
  32. 32. Použití podle nároků 29 léčby kombinovanou terapií léčba kombinovanou terapií, která zahrnuje simultánní podávání sloučeniny obecného vzorce I a první sloučeniny, která se vybere z paclitaxelu, taxoteru modifikovaného taxanu nebo taxoidných analog.
CZ19993211A 1997-03-13 1998-03-09 Deriváty dolastatinu@�Q v kombinaci s taxany CZ293905B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/819,101 US6103698A (en) 1997-03-13 1997-03-13 Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ321199A3 true CZ321199A3 (cs) 2000-02-16
CZ293905B6 CZ293905B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=25227196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993211A CZ293905B6 (cs) 1997-03-13 1998-03-09 Deriváty dolastatinu@�Q v kombinaci s taxany

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6103698A (cs)
EP (1) EP0981358B1 (cs)
JP (1) JP2001514659A (cs)
KR (1) KR100555604B1 (cs)
CN (1) CN1157223C (cs)
AT (1) ATE241376T1 (cs)
AU (1) AU728027B2 (cs)
BG (1) BG64338B1 (cs)
BR (1) BR9808249A (cs)
CA (1) CA2282720C (cs)
CO (1) CO4940498A1 (cs)
CZ (1) CZ293905B6 (cs)
DE (1) DE69815100T2 (cs)
DK (1) DK0981358T3 (cs)
ES (1) ES2200317T3 (cs)
HK (1) HK1026851A1 (cs)
HR (1) HRP980125A2 (cs)
HU (1) HU228860B1 (cs)
ID (1) ID23900A (cs)
IL (2) IL131597A0 (cs)
NO (1) NO323894B1 (cs)
NZ (1) NZ337416A (cs)
PL (1) PL197834B1 (cs)
PT (1) PT981358E (cs)
RU (1) RU2218174C2 (cs)
SK (1) SK285133B6 (cs)
TR (1) TR199902244T2 (cs)
TW (1) TWI277426B (cs)
WO (1) WO1998040092A1 (cs)
ZA (1) ZA982093B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010009901A1 (en) 1996-12-11 2001-07-26 Basf Aktiengesellschaft Germany Antineoplastic peptides
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20050192443A1 (en) * 2000-11-08 2005-09-01 Lorus Therapeutics Inc. Biological response modifier for the treatment of cancer
AU2002214876A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-21 Lorus Therapeutics Inc. Combination preparation of a biological response modifier and an anticancer agent and uses thereof
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
KR20230019120A (ko) * 2020-06-03 2023-02-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 고난도 서열의 효율적 펩티드 축합법
CA3230737A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816444A (en) * 1987-07-10 1989-03-28 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Cell growth inhibitory substance
US5676978A (en) 1989-02-14 1997-10-14 Amira, Inc. Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent
US4879278A (en) 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
DE69230824T2 (de) 1991-08-09 2000-07-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Neue tetrapeptidderivate
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
FR2688518B1 (fr) * 1992-03-13 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane.
US5831002A (en) * 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
US5248796A (en) * 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
DE69329425T2 (de) * 1992-12-16 2001-01-18 Basf Ag Dolastatin analog
US5484612A (en) * 1993-09-22 1996-01-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin
CA2129282A1 (en) 1993-09-29 1995-03-30 George Weber Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
US5494930A (en) * 1994-06-02 1996-02-27 Shimizu; Yuzuru Caribenolide I
US5525613A (en) * 1994-06-16 1996-06-11 Entropin, Inc. Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine
US5504191A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters
US5530097A (en) * 1994-08-01 1996-06-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory peptide amides
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
AU699442B2 (en) 1994-12-15 1998-12-03 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for reducing tumor development with a combination of a taxane compound and a tellurium and/or selenium compound

Also Published As

Publication number Publication date
TWI277426B (en) 2007-04-01
PT981358E (pt) 2003-09-30
DE69815100T2 (de) 2004-02-05
AU728027B2 (en) 2001-01-04
NO994408L (no) 1999-11-10
BG64338B1 (bg) 2004-10-29
CN1157223C (zh) 2004-07-14
BG103728A (en) 2000-04-28
CA2282720A1 (en) 1998-09-17
RU2218174C2 (ru) 2003-12-10
ATE241376T1 (de) 2003-06-15
DE69815100D1 (de) 2003-07-03
US6103698A (en) 2000-08-15
NO323894B1 (no) 2007-07-16
HK1026851A1 (en) 2000-12-29
HUP0001381A2 (hu) 2000-10-28
US6632795B1 (en) 2003-10-14
NO994408D0 (no) 1999-09-10
IL131597A0 (en) 2001-01-28
KR100555604B1 (ko) 2006-03-03
WO1998040092A1 (en) 1998-09-17
CA2282720C (en) 2009-12-29
EP0981358B1 (en) 2003-05-28
PL335579A1 (en) 2000-05-08
ID23900A (id) 2000-05-25
AU6694598A (en) 1998-09-29
IL131597A (en) 2006-06-11
DK0981358T3 (da) 2003-09-22
BR9808249A (pt) 2000-05-16
HU228860B1 (en) 2013-06-28
CO4940498A1 (es) 2000-07-24
HRP980125A2 (en) 1999-02-28
SK125199A3 (en) 2000-08-14
HUP0001381A3 (en) 2001-12-28
KR20000076211A (ko) 2000-12-26
NZ337416A (en) 2001-05-25
TR199902244T2 (xx) 1999-12-21
SK285133B6 (sk) 2006-07-07
EP0981358A1 (en) 2000-03-01
ES2200317T3 (es) 2004-03-01
ZA982093B (en) 1999-09-12
CZ293905B6 (cs) 2004-08-18
JP2001514659A (ja) 2001-09-11
PL197834B1 (pl) 2008-04-30
CN1252728A (zh) 2000-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ157595A3 (en) Novel peptides, process of their preparation and use
PL185763B1 (pl) Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna
CZ292612B6 (cs) Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu
CZ321199A3 (cs) Deriváty dolastatinu-15 v kombinaci s taxany
US8440626B2 (en) Antineoplastic peptides
EP0866800B1 (en) Antineoplastic peptides
AU775090B2 (en) Antineoplastic peptides
CZ20001211A3 (cs) Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy
MXPA99008066A (en) Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150309