HRP980125A2 - Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes - Google Patents
Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanesInfo
- Publication number
- HRP980125A2 HRP980125A2 HR08/819,101A HRP980125A HRP980125A2 HR P980125 A2 HRP980125 A2 HR P980125A2 HR P980125 A HRP980125 A HR P980125A HR P980125 A2 HRP980125 A2 HR P980125A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tert
- carbonyl
- formula
- compound
- butyl
- Prior art date
Links
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 53
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 53
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims abstract description 17
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- -1 2,2-dimethyl-glycyl Chemical group 0.000 claims description 250
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 24
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 claims description 5
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 10
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 36
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BCCGKQFZUUQSEX-WBPXWQEISA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O1CCN(C)C(C)C1C1=CC=CC=C1 BCCGKQFZUUQSEX-WBPXWQEISA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N (2s)-2-(ethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000237379 Dolabella Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N [2h-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-VAZQATRQSA-N s1150_selleck Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-VAZQATRQSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Stanje tehnike
Rak je bolest za koju je dostupno mnogo učinkovitih mogućnosti liječenja. Međutim, zbog prevlasti različitih tipova raka i njegovih ozbiljnih učinaka, potrebna su učinkovitija liječenja, posebno ona s manje sporednih učinaka od zasad dostupnih oblika liječenja.
Kratki opis izuma
Ovaj izum odnosi se na farmaceutske sastave koji se mogu upotrijebiti za liječenje raka u sisavaca. Farmaceutski sastavi predloženog izuma uključuju dva spoja: prvi spoj, koji je paklitaksel, taksoter ili modificirani analog taksana ili taksanoida, i drugi spoj, koji ima formulu I
R1R2-N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
Formula I objašnjena je dolje u pojedinostima. Ovdje su posebno prikazani neki primjeri spojeva formule I. Na primjer, spojevi formule I mogu biti oni u kojima svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sekbutil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0: A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metil-valil, 1-izoleucil ili 2.terc.butilglicil; D je tiazolidinilkarbonil; 3,4-dehidropropil ili propil, hidroksipropil ili 3,4-dehidropropilil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formule R5-N-R6, u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal kao (1)-adamantil ili (2)-adamantil; (CH2)v-fenil sa v=1; α,α-dimetilbenzil; C1-C12 linearna ili razgranata hidroksi-alkilna skupina kao -C(CH3)2-CH2-CH2-OH, što se također odnosi na 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil; C3-C10-cikloalkilna skupina kao biciklo[3.3.0]okta-1-il, 1-metilciklopentil ili 1-metilcikloheksil; ili C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina, kao
-C(CH3)3, što se odnosi također i na terc.butil;
-C-CH2-CH3, što se odnosi također i na 1,1-dimetilpropil;
|
(CH3)2
- C(CH3)2, što se odnosi također i na 1-metil-1-etil-propil;
|
CH3
-CH-C (CH3)3, što se odnosi također na (S) - ili (R)-1-metil-2,2-dimetil-propil;
|
CH3
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također () - ili (R)-1-etil-2-metipropil;
|
C2H5
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1-izopropil-2-metil-propil; ili
|
CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2, što se odnosi također 1,1-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, što se odnosi također na izopropil;
-CH(CH3)-CH2CH3, sek.butil[(S) ili (R)]; ili
-CH(CH3)CH(CH3)2, što se odnosi također 1,2-dimetilpropil.
Svaki spoj je prisutan u farmaceutskom sastavu učinkovitom količinom. Farmaceutski sastav može uključiti jedan ili više jednog tipa svakog spoja (npr. jedan ili više tipova prvog spoja, kao što je paklitaksel ili paklitaksel i taksoter i jedan ili više spojeva formule I).
Ovaj izum odnosi se također na metodu za liječenje raka sisavaca, po kojoj se upotrebljavaju ovdje opisani farmaceutski spojevi. Po metodi predloženog izuma dva spoja daju se u farmaceutskom sastavu kao pojedinačni/odvojeni spojevi, koji se daju u dovoljno kratkim vremenskim razmacima da imaju željeni učinak.
Iznenađujuće je otkriveno da kombinacija paklitaksela, taksotera ili modificiranog analoga taksana ili taksoida, kako su ovdje opisani, i spoja formule I, kako je ovdje opisan, osigurava poboljšane ili terapeutski sinergističke antikancer učinke in vivo. U okviru ovog izuma, dva lijeka se smatraju terapeutski sinergističkim ako kombinirani režim dovodi do značajno boljeg ubijanja stanica tumora nego najbolji sastojak ako se dade sam u optimalnoj ili maksimalno podnošljivoj dozi. Razlike kod ubijanja stanica tumora manje od pola desetine ne smatraju se signifikantnim.
Kratak opis crteža
Slike prikazuju spojeve i-xvii, kao primjere spojeva formule I.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi izum odnosi se na farmaceutske sastave koji se mogu upotrijebiti za liječenje raka u sisavaca. Farmaceutski sastav predloženog izuma sadrži dva spoja: prvi spoje je paklitaksel, taksoter ili modificirani analog taksana ili taksoida, a drugi spoj je spoj formule I kako je dalje opisan u nastavku. Svaki spoj prisutan je u farmaceutskom sastavu učinkovitom količinom. U farmaceutskom sastavu može biti prisutan jedan ili više od jednog tipa svakog spoja ili se može dati po predloženoj metodi. Kako se ovdje rabi pojam "učinkovite količine" odnosi se na količinu dovoljnu za izazivanje željenog biološkog odgovora. U predloženom izumu, željeni biološki odgovor je inhibicija (djelomična ili potpuna) stvaranja tumora ili hematološke malignacije, poništenje razvoja krutog tumora ili druge malignacije ili prevencije ili redukcija daljnje progresije.
Paklitaksel, taksoter ili modificirani analog taksana ili taksoida
Paklitaksel (Taxol®), koji je jedan primjer prvog spoja farmaceutskog sastava, je dipterpen izoliran iz kore zapadne (pacifičke) tise, Taxus brevifolia i predstavlja razred terapeutskih sredstava koja imaju sistem taksanskog prstena. Formula paklitaksela je
[image]
Paklitaksel i njegovi analozi proizvedeni su djelomičnom sintezom iz 10-deacetilbakatina III, prekurzora koji je dobiven iz beziglične tise i grančica, i potpunom sintezom. Vidi Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116: 1597-1601 (1994) i Nicolaou, et al., Nature 367:630 (1994). Pokazalo se je da paklitaksel ima antineoplastično djelovanje. U novije vrijeme se je pokazalo da do antitumorsko djelovanje paklitaksela dolazi zbog razvijanja mikrotubularne polimerizacije. Vidi Kumar, N., J. Biol. Chem. 256:1043-10441 (19981): i Schiff, et al., Nature 277:655-667 (1970). Paklitaksel je sada u kliničkim pokusima pokazao učinkovitost u nekoliko humanih tumora. Vidi McGuire, et al., Ann. Int. Med. 111:237-279 (1989); Holmes, et al., J. Natl. Cancer Inst. 83:1797-1805 (1991); Kohn et al., J. Natl. Cancer Inst. 86:18-24 (1994); i Kohn et al., American Society for Clinical Oncology 12 (1993). Paklitaksel se može dobiti od tvrtke Bristol-Myera Squibb Company, New Jork, NY, pod komercijalnim nazivom Taxol®.
Prvi spoj u farmaceutskom sastavu je tipičan paklitaksel Taxol®, taksoter ili modificirani analog taksana ili taksoida. Modificirani analozi taksana ili taksoida su oni spojevi koji imaju taksanski prsten koji nosi modificirane bočne lance. Neki od tih analoga imaju poboljšana svojstva, kao što je veća topivost u vodi i postojanost nego prirodno nastali paklitaksel. Na primjer, RPR109881 je novi oralni i i.v. aktivan analog taksoida u razvoju tvrtke Rhone-Poulence Rhorer i zasad je u fazi I kliničkih pokusa. Ti analozi su poznati stručnjacima i obznanjeni su na primjer u U.S. patentima br. 5,278,324; 5,272,171; 5,254,580; 5,250,683; 5,248,796; i 5,227,400, i te su publikacije ovdje ugrađene kao reference. Taksoter se može proizvesti metodom opisanom u WO 93/18210, publikaciji koja je ovdje ugrađena kao reference. U posebnim izvedbama, prvi spoj farmaceutskog sastava je paklitaksel ili taksoter.
Spojevi formule I
Brojni kratki peptidi, sa značajnim djelovanjem inhibitori rasta stanice, izolirani su iz gastropoda iz Indijskog oceana Dolabella auricularica (Bai et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864); Beckwith et. al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 485-488 (1993) i tamo citirana literatura). Oni uključuju dolastatine 1-10 (U.S. patent br. 4,816,444, koji su izdali Pettit el al.) i dolastatin-15 (Europska patentna prijava br. 398558). Dolastatin 15, na primjer, značajno inhibira rast stanične linije limfocitne leukemije National Cancer Institute's P388, jakog sredstva koje predskazuje učinkovitost protiv raznih tipova humanih malignacija. Međutim, taj spoj prisutan je tek količinama u trgovinama u morskom gastropodu i teško ga je izolirati, skup je za sintezu i pati od slabe topivosti u vodi.
Spojevi formule I su derivati dolastatina 15, koji prevladavaju gore spomenute nedostatke dolastatina 15, a zadržavaju antineoplastičko djelovanje ili pokazuju veće antineoplastičko djelovanje od prirodnog proizvoda. Derivati dolastatina formule I, koji su upotrijebljeni u kombinaciji s paklitakselom, taksoterom ili modificiranim analogom taksana ili taksoida u predloženom izumu, mogu se sintetizirati kako je opisano ovdje i u prethodnoj patentnoj prijavi U.S.S.N. 08/472,453, podnesenoj 7. lipnja 1995, koja je povezana s ovom prijavom i čiji sadržaj je ovdje ugrađen u cijelosti.
Derivati dolastatina-15 formule I općenito uključuju L-amino kiselina, ali oni mogu sadržavati jednu ili više D-amino kiselina, kako je opisano u odnosnoj pretnodnoj patentnoj priajvi U.S.S.N. 08/472,453, podnesenoj 7. lipnja 1995. Spojevi formule I također mogu biti prisutni kao soli s fiziološki podnošljivim kiselinama, kao što je, ali ne ograničavajući se samo na klorovodičnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, fosfornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, octenu kiselinu, mravlju kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sumpornu kiselinu, L-glutaminsku kiselinu, L-aspartinsku kiselinu, piruvinsku kiselinu, mucinsku kiselinu, benzojevu kiselinu, glukuronsku kiselinu, oksalnu kiselinu, askorbinsku kiselinu i N-acetilglicin.
U okviru predloženog izuma pojam "jednovalentni radikal" znači električki neutralni fragment molekule koji može stvarati kovalentnu vezu s drugim neutralnim fragmentom molekule. Jednovalentni radikali uključuju vodikov atom, alkilne skupine (npr. metilnu, etilnu, propilnu i terc.butilnu skupinu), cikloalkilne skupine, hidroksialkilne skupine, adamantilne skupine, halogene atome (npr. atome fluora, klora i broma), arilne skupine (npr. fenilne, benzilne i naftilne skupine) i alkoksi skupine (npr. metoksi i etoksi skupine). Dva jednovalentna radikala na susjednim sigma-povezanim atomima mogu također tvoriti pi vezi između susjednih atoma. Dva jednovalentna radikala mogu također biti povezani zajedno, na primjer s polimetilenskom jedinicom i oblikovati cikličku strukturu. Na primjer, jedinica -N(R)R', u kojoj R i R' predstavljaju jednovalentne radikale, može zajedno s dušikovim atomom oblikvoati heterociklički prsten. Dodatno, dva jednovalentna radikala, povezana na isti atom, također mogu oblikovati dvovalentni radikal, kao što je alkilidenska skupina, na primjer, propilidenska skupina, ili kisikov atom.
Pobliže, u svim spojevima formule I
R1 je alkil, kao C1-C3; cikloalkil, kao ciklopropil; alkilsulfonil kao C1-C3; fluoralkil kao fluoretil, difluoretil, fluorizopropil; aminosulfonil koji može biti supstituiran s alkilom, kao metilom;
R2 je vodik; alkil, kao C1-C3; fluoralkil kao fluoretil, difluoretil, fluorizopropil; cikloalkil kao ciklopropil;
R1-N-R2 zajedno mogu tvoriti pirolidino ili piperidino ostatak;
A je valil, izoleucil, leucil, alo-izoleucil, 2,2-dimetilglicil, 2-ciklopropilglicil, 2-ciklopentil-glicil, 3-terc.butilalanil, 2-terc.butilglicil, 3-cikloheksil-alanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksil-glicil, norleucil ili norvalilni ostatak;
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izo-leucil, -2-terc.butilglicil, -3-terc.butilalanil, -2-etilglicil, -2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentil-glicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak gdje N-alkil predstavlja ponajprije N-metil ili N-etil;
D je prolil, komoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dejidro-prolil, 4-fluorpropil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5- ,etilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidinil-4-karbonil, 1-aminopentil-1-karbonil, valil, 2-terc.butil-glicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenil-alanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroksikinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piridilalanil, 2-cikoheksilglicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2,2-dimetilglicil alanil, β-alanil i 3-naftilalanilni ostatak;
X je vodik, alkil (kao C1-C5), cikoalkil, (kao C3-C7), -CH2-cikloheksil ili arilalkil (kao benzil ili feniletil);
s, t i u međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1; i K je hidroksi, alkoksi (kao C1-C4), fenoksi, benziloksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina.
Dodatno, spojevi formule I mogu biti prisutni kao njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.
Jedan podrazred spojeva ovog izuma uključuje spojeve formule I u kojoj R1-N-R2 predstavlja pirolidinil ili pipridinilni ostatak.
Drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje spojeve formule I u kojoj K predstavlja amino skupinu formule R5-N-R6, u kojoj
R5 predstavlja vodik, ili hidroksi ili C1-7 alkoksi, ili benziloksi, ili feniloksi ili C1-12 linearni ili razgranati hidroksialkil, kao što je 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil, ili C1-7 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C3-10-cikloalkil, kao što je biciklo[3.3.0]okta-1-il, 1-metilciklopentil ili 1-metilcikloheksil; ili benzil (koji može biti supstituiran sa do tri supstiuenta koji mogu biti neovisno CF3, nitro, C1-7 lkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoksi, halogen, C1-4-alkil, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2);
R6 predstavlja vodik, ili C1-12 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora) ili C1-2 linearni ili razgranati hidroksialkil, kao što je 3-hdiroksi-1,1-dimetilpropil, ili C3-10-cikloalkil kao što je biciklo[3.3.0]okta-1-il, 1-metilciklopentil ili 1-metilcikloheksil; ili -(CH2)v-C3-7-cikloalkil, (v = 0, 1, 2 ili 3), ili norefedril, ili norpsudoefedril, ili kinolil, ili pirazil, ili -CH2-benzimidazolil, ili (1)-adamantil, ili (2)-adamantil-, -CH2-adamantil, ili alfa-metil-benzil, ili alfa-dimetilbenzil, ili -(CH2)v-fenil (v = 0, 1, 2, ili 3; koji može biti supstituiran s do dva supstituenta kojineovisno mogu biti CF3,nitro, C1-7 alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, halogen C1-4-alkil koji može oblikovati ciklički sistem, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2); ili -(CH2)m-naftil (m = 0 ili 1); ili -(CH2)w-benzhidril ( w = 0, 1, ili 2); ili bifenil ili pikolil ili benoksazolil ili benzoizotiazolil ili benzopirazolil ili benzoksazolil ili -(CH2)m-fluorenil (m = 0 ili 1); ili pirimidil ili -(CH2)m-indalil (m = 0 ili 1; ili -(CH2CH2O)y-CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili -(CH2CH2O)y-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili -NH-C6H5 (koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, C1-7 alkil-sulfonil, C1-4-alkoksi, halogen, C1-4 alkil koji može oblikovati ciklički sistem, cijano, hidroksi, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2); ili -NCH3-C6-H5 ili -NH-CH2-C6-H5 ili -NCH3-CH2-C6-H5 ili peteročlani heteroaril koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, tiometil, tioetil, C3-6-cikloalkil, -CH2-COOEt, C3-4-alkilenska skupina koja tvori biicklički sistem s heterociklom, fenil; ili -CHR7-peteročlani heteroaril (koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, cijano. halogen, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, fenil, benzil, naftil, ili C1-7-alkilsulfonil [R7 je vodik, linearni ili razgranati C1-C5 alkil, benzil; ili R7 i R5 zajedno tvore skupinu -(CH2)3- ili -(CH2)4-).
Ovaj podrazred uključuje spojeve formule I u kojoj s, t i u neovisno predstavljaju 0 ili 1; R1, R2 i X predstavljaju niži alkil, A je niža alkil amino kiselina, B je N-niže-alkilirana niži alkil amino ksielina; D, E, F, G i K su kao prethodno definirani. Imajući na umu prethodno, pomoću slijedećih formula II, III i IV mogu se prikazati tri skupine takovih spojeva:
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K II
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K III
R1R2N-CXX-CO-A-B-Pro-Pro-K IV
-CHR7 -peteročlani heteroaril može se, na primjer, prikazati pomoću jednog od slijedećih ostataka:
[image]
[image]
-NR5CHR7-peteročlani heteroaril može se, na primjer, prikazati pomoću jednog od slijedećih ostataka:
[image]
Peteročlani heteroaril može se, na primjer prikazati pomoću jednog od slijedećih ostataka:
[image]
[image]
[image]
U drugom podrazredu spojevi ovog izuma R5-N-R6 zajedno mogu oblikovati strukture odabrane iz skupine koju čine:
[image]
Drugi podrazred spojeva ovog izuma također uključuje, na primjer, spojeve formule I u kojoj, s, t, i u predstavljaju 1, a K je hidroksi, alkoksi, fenoksi ili benziloksi skupina.
Također, drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje, na primjer spojeve formule I u kojoj s i t predstavljaju 1, u je 0, a K je hdiroksi, alkoksi, fenoksi ili benziloksi skupina.
Drugi podrazred spojeva ovog izuma također uključuje, na primjer, spojeve formule I u kojoj s je 1, t i u predstavljaju 0, a K je hidroksi, alkoksi, fenoksi, ili benziloksi skupina.
U posebnim izvedbama, drugi spoj u farmaceutskom sastavu prema izumu je spoj formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili -2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidro-prolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana ili nesupstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6.
U daljnjoj izvedbi drugi spoj u farmaceutskom sastavu je spoj formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina ili C1-C12 linearna ili razgranata hidroksialkilna skupina koju se može prikazati, na primjer, sa slijedećim jednovalentnim radikalima:
C(CH3)2-CH2-CH2-OH, što se također odnosi na 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil;
-C-(CH3)3, što se odnosi također i na terc.butil;
-C-CH2-CH3, što se odnosi također i na 1,1-dimetilpropil;
|
(CH3)2
-C(CH2-CH3)2, što se odnosi također i na 1-metil-1-etil-propil;
|
CH3
-CH-C(CH3)3, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-metil-2,2-dimetil-propil;
|
CH3
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-etil-2-metilpropil;
|
C2H5
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1-izopropil-2-metil-butil; ili
|
CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,1-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, što se odnosi također na izopropil;
-CH(CH3)-CH2CH3, što se također odnosi na sek.butil (S)- ili (R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,2-dimetilpropil.
U drugoj izvedbi, drugi spoj u farmaceutskom sastavu prema izumu je spoj formule I u kojoj svaki do R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1- izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazilidin-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidropolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal kao što je C3-C10 cikoalkilna skupina (npr. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili 1-metilciklopentil, ili 1-metilcikloheksil ili biciklo[3.3.0]okta-1-il); (1)- ili (2)-adamantilna skupina; (CH2)v-fenil sa v = 1 ili α,α-dimetil-benzil.
U daljnjoj izvedbi, drugi spoj u farmaceutskom sastavu prema izumu je spoj formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja benzil, a R6 je vodik. Taj spoj odgovara spoju formule (xvii), koja je prikazana na slici. Rezultati upotrebe spoja (xvii) formule I u kombinaciji s paklitakselom prikazani su u tablicama 1-4.
Farmaceutski sastavi predloženog izuma mogu po potrebi sadržavati farmaceutski prihvatljive nosače. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati stručnjacima. Izbor nosača određuju djelomično pojedinačni spojevi u kombinaciji, kao i posebna metoda koja se primjenjuje za davanje farmaceutskog sastava. S tim u skladu postoji veliko mnoštvo prikladnih formulacija farmaceutskih sastava predloženog izuma. Na primjer, paklitaksel (Taxol®) je dostupan kao sterilna nepirogenska otopina koja sadrži polioksietilirano ricinusovo ulje (Cremophor® EL) i dehidratirani alkohol, USP.
U drugom aspektu, predloženi izum uključuje metodu za djelomičnu ili potpunu inhibiciju stvaranja ili drugačijeg liječenja (npr. poništavanja ili inhibicije daljnjeg razvoja) krutih tumora (npr. tumora pluća, dojke, debelog crijeva, prostate, mjehura, rektuma ili endotermija) ili hematoloških malignacija (npr. leukemije, limfoma) u sisavaca, na primjer ljudi, davanjem sisavcu učinkovite količine prvog spoja, koji je paklitaksel, taksoter ili modificirani analog taksana ili taksoida i davanjem učinkovite količine drugog spoja, koji je spoj formule I.
Dva spoja se daju u kombinaciji prema izumu. Pojam kombinacije u ovom kontekstu znači da se lijekovi daju istovremeno ili uzastopce. Ako se daju uzastopce, jedan od dva spoja se obično može dokazati u serumu subjekta na početku davanja drugo spoja. U jedno izvedbi izuma najprije se daje spoj formule I, a zatim se daje gore opisani prvi spoj, kao što je paklitaksel. U posebnoj izvedbi paklitaksel se daje otprilike jedan sat nakon davanja spoja formule I. alternativno, prvi spoj i drugi spoj mogu se dati istovremeno, ili se najprije može dati prvi spoj, a zatim se daje drugi spoj, koji je spoj formule I.
Prvi i drugi spoj mogu se dati sami ili s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili sredstvom za razrjeđivanje prikaldnim za željeni način davanja. Davanje se može izvršiti na bilo koji način uobičajen za farmaceutska, ponajprije onkološka sredstva, intravenski, intramuskularno, intraperitonealno, nazalno ili rektalno. Takovi farmaceutski sastavi mogu također sadržavati i druge terapeutski učinkovite sastojke.
Doziranje za davanje sisavcu, kao što je čovjek, uključuje kombinaciju učinkovite količine spoja formule I i učinkovitu količinu paklitaksela, taksotera ili modificiranog analoga taksana ili taksoida, kako je ovdje opisano. Za posebne uvjete ili metodu liječenja, doziranje se može odrediti empirijski primjerom poznatih metoda, i ovisit će o faktorima kao što je biološko djelovanje, mehanizam djelovanja, suprotni otpor, preklapanje toksičnosti i profila toksičnosti pojedinačnih upotrijebljenih spojeva; sredstva za davanje, starost i tjelesna težina primatelja; o narav i raširenost simptoma; učestalost liječenja; davanje drugih terapija; i željeni učinak.
Tipična dnevna doza spojeva formule I bit će od pribl. 5 do pribl. 250 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod oralnog davanja i od pribl. 1 do pribl, 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod parenteralnog davanja. Tipična dnevna doza paklitaksela, taksotera ili modificiranog analoga taksana ili taksoida bit će općenito od 5 do pribl. 250 miligrama po kilogramu.
Prvi i drugi spojevi predloženog izuma mogu se dati u konvencionalnim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima za davanje, na primjer kao neprevučene ili (s filmom) prevučene tablete, kapsule, prašci, granule, čepići ili otopine. Oni se proizvode na uobičajen način. Aktivne tvari za tu svrhu prerade se s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, sredstva za regulaciju tečenja, plasitfikatori, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sastavi za trajno oslobađanje, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thime-Verlag, Stuttgart, 1978). Oblici davanja dobiveni na ovaj način tipično sadrže od pribl. 1 do pribl. 90 mas% aktivne tvari.
Spojevi formule I opisani su gore u pojedinostima. U posebnoj izvedbi od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana ili nesupstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6.
U daljnjoj izvedbi, za metodu prema izumu koristi se spoj formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata hidroksialkilna skupina koju prikazuju, na primjer, slijedeći jednovalentni radikali:
C(CH3)2-CH2-CH2-OH, što se također odnosi na 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil;
-C-(CH3)3, što se odnosi također i na terc.butil;
-C-CH2-CH3, što se odnosi također i na 1,1-dimetilpropil;
|
(CH3)2
-C(CH2-CH3)2, što se odnosi također i na 1-metil-1-etil-propil;
|
CH3
-CH-C(CH3)3, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-metil-2,2-dimetil-propil;
|
CH3
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-etil-2-metilpropil;
|
C2H5
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1-izopropil-2-metil-butil; ili
|
CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,1-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, što se odnosi također na izopropil;
-CH(CH3)-CH2CH3, što se također odnosi na sek.butil (S)- ili (R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,2-dimetilpropil.
U drugoj izvedbi, metoda prema izumu koristi spoj formule I u kojoj svaki do R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1- izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazilidin-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidropolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal kao što je C3-C10 cikoalkilna skupina (npr. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-metilciklopentil, 1-metilcikloheksil ili biciklo[3.3.0]okta-1-il); (1)- ili (2)-adamantilna skupina; (CH2)v-fenil sa v = 1 ili α,α-dimetil-benzil.
U daljnjoj izvedbi, metoda prema izumu koristi spoj formule I u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja benzil, a R6 je vodik. Taj spoj odgovara spoju formule (xvii), koja je prikazana na slici. Rezultati upotrebe spoja (xvii) formule I u kombinaciji s paklitakselom prikazani su u tablicama 1-4.
Metode sinteze
Spojevi formule I mogu se proizvesti poznatim metodama sinteze peptida kao što su one koje se opisane ovdje. u U.S. patentnoj prijavi rednog broja 08/470,453, podnesenoj 7. lipnja 1995. g., čiji se sadržaj vode smatra referencom. Peptidi se mogu sastavljati sekvencno od pojedinačnih amino kiselina ili povezivanjem prikladnih malih peptidnih fragmenata. kod sekvencnog sastavljanja peptidni lanac se postupno produljuje, počevši na C-kraju s jednom amino kiselinom po stupnju. Kod fragmentnog povezivanja, fragmenti različitih duljina mogu se povezati zajedno, a fragmenti se mogu dobiti po redu sekvencnim povezivanjem od amino kiselina ili fragmentnim povezivanjem kraćih peptida.
U obadva slučaja, kod sekvencnog povezivanja i kod fragmentnog povezivanja, jedinice treba povezati tvorbom amidne veze, koja se može ostvariti pomoću mnogih enzimskih i kemijskih metoda. Ovdje opisane metode za tvorbu peptidnih amidnih veza također su prikladne i za tvorbu ne-peptidnih amidnih veza.
Kemijske metode za tvorbu amidne veze opisane su u pojedinostima u standardnoj literaturi peptidne kemije, uključiv Müller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 i 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky, et al., Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976); Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, A Bodanszky, Springer-Verlag, 1994 i u drugim standardnim radovima iz kemije peptida. Prednosne metode uključuju azidne metode, simetrične metode i metode miješanih anhidrida, upotrebu in situ stvorenih ili prednosnih aktivnih estera, upotrebu uretanskih zaštićenih N-karboksi anhidrida amino kiselina i tvorbu amidne veze upotrebom reagenata za povezivanje, kao što su dicikloheksilkarodimid (DCC), diizopropil-karbodiimid (DIC), 1-etoksi-karobnil-2-etoksi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), pivaloil klorid, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (EDCl), anhidrid n-propan-fosfonske kiseline (PPA), N,N-bis-(2-okso-3-oksazolidinil)imido-fosforil klorid (BOP-Cl), brom-tris-pirolidin-fosfonijev heksafluorfosfat (PyBrop), difenilfosforil azid (DPPA), Castrov reagent (BOP, ByBop), O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronijeve soli (HBTU), O-azabenzotriazolil- N,N,N',N'-tetrametiluronijeve soli (TATU), dietilfosforil cijanid (DEPCN), 2,5-difenil-2,3-dihidro-3-oks4-hidroksi-tiofen dioksid (CDI). Reagenti za povezivanje mogu se upotriejbiti sami ili u kombinaciji s dodacima kao što su N,N-dimetil-4-hidroksibenzotriazin (HOOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu) ili 2-hidroksipiridin.
Iako u enzimskoj sintezi peptida upotreba zaštitnih skupina općenito nije potrebna, reverzibilna zaštita reaktivnih skupina koje nisu uključene u tvorbu amidnih veza je nužna za obadva reaktanta u kemijskoj sintezi. Tro uobičajena postupka sa zaštitnim skupinama preporučuju se za kemijsku sintezu peptida. postupak s benzloksikarbonilom (Z), s t-butoksikarbonilom (Boc) i 9-fluorenilmetoksikarbonilom (Fmoc). U svakom slučaju zaštitna skupina identificirana je na α-amino skupini jedinice koja produljuje lanac. Pregled zaštitnih skupina amino ksielina u pojedinostima dat je u Müller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974).
Upotrebljene jedinice za povezivanje peptidnog lanca mogu reagirati u otopini, u suspenziji ili metodama sličnim onima koje je opisao Merrifield u J. Am. Chem. Soc., 85:2149 (1963). Posebnu prednost daje se onim metodama po kojima se peptidi povezuju sevencno ili po kojima se pri povezivanju fragemata primjenjuje postupak sa zaštitnom skupinom Z, Boc ili Fmoc, pri čemu se jedan od reaktanta po spomenutom Merrifieldovom postupku povezuje na netopivu polimernu podlogu (koja se u nastavku također naziva smola). On tipično uključuje povezivanje peptida sekvencno na polimernu podlogu primjenom postupka s Boc ili Fmoc zaštitnom skupinom, s rastućim peptidnim lancem kovalentno vezanim C-krajem na netopive čestice smole. Taj postupak omogućuje odstranjivanje reagenata i sporednim proizvoda filtracijom, pri čemu nije potrebna prekristalizacija intermedijata.
Zaštićene amino skupine mogu se povezati na bilo koji prikladan polimer, koji mora biti netopiv u upotrijebljenim otapalima i mora imati postojan fizički oblik koji omogućuje filtraciju. Polimer mora sadržavati funkcionalnu skupinu na koju se najprije može kovalentno vezati zaštićenu amino kiselinu. U tu svrhu prikladan je velik broj različitih polimera, uključiv celulozu, polivinil alkohol, polimetakrilat, sulfonirani polistiren, klormetilirani koplimer stirena i divnilbenezena (Merrifieldova smola) 4-metilbenzhidrilaminska smola (MBHA-smola), feniacetamidometilna smola (Pam-smola), p-benziloksibenzil-alkoholna smola, benzhidril-aminska smola (BHA-smola, 4-(hidroksimetil)-benzoil-oksimetilna smola, smola prema Breipohl-u et al., (Tetrahedron Letters, 28:565 (1987); koju isporučuje BACHEM), 4-(2-dimetoksi-fenilaminometil)fenoksi smola (koju isporučujeNovabiochem) ili o-klortritilna smola (koju isporučuje Biohellas).
Otapala prikaldna za sintezu peptida uključuju svako otapalo koej je inertno pod reakcijskim uvjetima, posebno vodu, N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMO), acetanitril, diklormetan (DM), 1,4-dioksan, tetrahidrofuran (THF), N-metil-2-pirolidon (NMP) i mješavine tih otapala.
Sinteza peptida na polimernoj podlozi može se provesti u prikaldnom inertnom organskom otapalu u kojem su topivi derivati polaznih amino kiselina. Posebno se mogu upotrijebiti otapala, na primjer, DMF, DCM, NMP, acotonitril, DMSO i njihove mješavine zbog njihovih svojstava da u njima smola bubri.
Nakon sinteze, peptid se skida s polimerne podloge (što se općenito navodi kao odcjepljivanje). Uvjeti pod kojima se vrši to odcjepljivanje dobro je poznato u struci sinteze peptida i djelomično ovisi o tipu upotrebljene smole. Reakcije odcjepljivanja, koje se najčešće primjenjuju katalizirane su s kiselinom ili s paladijem, pri čemu se kiselo kratalizirano odcjepljivanje provodi, na primjer, u tekućem bezvodnom fluorovodiku, bezvodnoj trifluormetansulfonskoj kiselini, razrijeđenoj ili koncentriranoj trifluoroctenoj kiselini i mješavini octena kiselina/diklormetan/trifluoretanola. Odcjepljivanje katalizirano paladijem može se provesti u THF-u ili u mješavinama THF-DCM u prisutnosti slabe baze kao što je morfolin. Određene zaštitne skupine se također odcjepljuju pod tim uvjetima.
Djelomična zaštita peptida također može biti potrebna prije određenih reakcija derivatizacije. Na primjer, peptidi dialkilirani na N-kraju, mogu se proizvesti povezivanjem odgovarajuće N,N-dialkilamino kiseline na peptid u otopini ili na polimernu otopinu redukcijskim alkiliranjem peptida vezanog na smolu u DMF/1%-tnoj octenoj kiselini s NaCNBH3 i odgovarajućim aldehidom ili hidrogeniranjem peptida u otopini u prisutnosti aldehida ili ketona i Pd/C.
Različite amino kiseline koje nastaju ne-prirodnim putem kao i različite, ovdje objavljene, ne-amino-kiselinske skupine mogu se dobiti od komercijalnih dobavljača ili sintetizirati iz komercijalno dostupnih materijala primjenom u struci poznatih metoda. Na primjer, aminokiselinski dogradni blokovi sa skupinama R1 i R2 mogu se proizvesti prema E. Wuensch, Huben Weyl. Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1 str. 306, Thime Verlag, Stuttgart, (1974) i tamo navedenoj literaturi. Peptidi s mostom gama- i li delta-laktama mogu se proizvesti ugradnjom odgovarajućeg mosta dipeptidne skupine (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109) u peptidni lanac. Peptidi s dipeptidnim dogradnim blokovima koji sadrže tiazolnu, oksazolnu, tiazolinsku ili oksazolinsku skupinu, mogu se proizvesti ugradnjom odgovarajućih dipeptidnih jedinica (P. Jouin et al., Tetrahedron Letters (1992), str. 907-910; W. R. Tully, J. Med. Chem. (1991), str. 2065; Synthesis (1987),s tr. 235) u peptidni lanac.
Slijedeći postupci imaju za cilj prikazati metode koje se mogu primijeniti za pripravljanje spojeva formule I. Ako se može primijeniti, amino kiseline se navode pisane karticama upotrebom poznatog troslovnog koda. Ostale upotrijebljene kartice jesu: Me2Val = N,N-dimetilvalin, MeVal = N-metilvalin, TFA = trifluoroctena kiselina, Ac = octena kiselina, Bu = butil, Et = etil, Me = metil, Bzl = benzil, Nal = 3-naftilalanin, Cha = 3-cikooheksilalanin, Npg = neopentil glicin, Abu = 1-amino butiril, Dab = 2,4-diaminobutiril, iPr = izopropil.
Opći postupci sinteze
I
Spojevi formule I predloženog izuma sintetizirani su klasičnom sintezom u otopini primjenom standardne Z- i Boc-metodologije na krutoj fazi na potpuno automatskom modelu 431A sintetizera kojeg isporučuje APPLIED BIOSYSTEMS. Aparat koristi različite sintetičke cikluse za Boc i Fmoc zaštitne postupke.
U slučaju sinteze na krutoj fazi, N,N-dialkilpentaili heksapeptidne kiseline oslobađaju se od krute podloge i zatim se povezuju s odgovarajućim C-terminalnim aminima u otopini. Bop-Cl i PyBrop koriste se kao reagenti za povezivanje amino kiseline nakon N-metilamino kiseline. Vrijeme reakcije je odgovarajuće dulje. Za redukcijsko alkiliranje na N-kraju, peptidna smola se deprotektira na N-kraju i zatim reagira s trostrukim molarnim suviškom aldehida ili ketona u DMF/1%-tnoj octenoj kiselini s dodatkom 3 ekvivalenta NaCNBH3. Po završetku reakcije (negativan Kaiserov test) smola se ispere nekoliko puta s vodom, izopropanolom, DMF-om i diklormetanom.
Kod sinteze u otopini, za povezivanje amino kiseline iza N-metilamino kiseline najbolje je primijeniti postupak Boc.zaštićene amino kiseline NCAs (N-terc.butiloksikarbonil-amino kiselina-N-karboksi-anhidrid), Z-zaštićene amino kiseline NCAs (N-benziloksikarbonil-amino kiselina-N-karboksi-anhidrid), ili upotrijebiti pivaloil klorid kao sredstvo za kondenzaciju. Reduktivno alkiliranje N-kraja može se provesti, na primjer, reakcijskom N-terminalno deprotektiranog peptida ili amino kiseline s odgovarajućim aldehidrom ili ketonom upotrebom NaCNBH3 ili vodika Pd/C.
a) Ciklus sinteze za postupak Boc zaštitne skupine:
1. 30% trifluoroctena kiselina u DCM-u, 1 x 3 min,
2. 50% trifluoroctena kiselina u DCM-u, 1 x 1 min,
3. DCM, ispiranje,
4. 5% diizopropiletilamin u DCM-u, 5 x 1 min,
5. 5% diizopropiletilamin u NMP-u, 1 x 1 min,
6. NMP, ispiranje,
7. dodatak prethodno aktivne zaštićene amino kiseline (DCC-a i 1 ekvivalent HOBt-a u NMP/DCM-u); peptidno povezivanje (prvi dio), 1 x 30 min,
8. dodatak DMSO k reakcijskoj smjesi količinom da ona sadrži 20 vol.% DMSO-a; peptidno povezivanje (drugi dio), 1 x 16 min,
9. dodatak 3,8 ekvivalenata diizopropiletilamina k reakcijskoj smjesi; peptidno povezivanje (treći dio), 1 x 7 min,
10. DCM, ispiranje, 3 x 1 min,
11. Ako pretvorba nije potpuna povezivanje se ponavlja (ponovno od stupnja 6),
12. 10% octeni anhidrid, 5% diizopropiletilamin u DCM-u, 1 x 2 min,
13. 10% octeni anhidrid u DCM-u, 1 x 4 min,
14. DCM, ispiranje 4 x 1 min,
15. ponovo od stupnja 1.
Za povezivanje amino kiseline na N-metilamino kiselinu kao reagenti se upotrebljavaju BOP-Cl i PyBrop.
Vrijeme reakcije je odgovarajuće dulje. Kod siteze u otopini, za povezivanje ovog tipa najbolje je upotrijebiti Boc-zaštićenu amino kiselinu NCAs (n-terc.butiloksikarbonil-amino kiselina-N-karboksi-anhidrid) ili Z-zaštićenu amino kiselinu.
b) Ciklus sinteze za postupak s Fmoc zaštitnom skupinom
1. DMF, ispiranje, 1 x 1 min,
2. 20% piperidin u DMF-u, 1 x 4 min,
3. 20% piperidin u DMF-u, 1 x 16 min,
4. DMF, ispiranje, 5 x 1 min,
5. dodatak prethodno aktivirane zaštićene amino kiseline (aktivacija s 1 ekvivalentom TBTU i 5 ekvivalenata DIPEA u DMF-u); peptidno povezivanje, 1 x 61 min,
6. DMF, ispiranje 2 x 1 min,
7. Ako pretvorba nije potpuna, povezivanje se ponavlja (ponovno od stupnja 5),
8. 10% octeni anhidrid u DMF-u, 1 x 8 min,
9. DMF, ispiranje, 3 x 1 min,
10. ponovno od stupnja 2.
Za povezivanje amino kiselina na N-metilamino kiselinu kao reagenti se upotrebljavaju BOP-Cl i PyBrop. Vrijeme reakcije je odgovarajuće dulje.
II Reduktino alikiliranje N-kraja
Peptidna smola, pripravljena kako je opisano gore u Ia ili Ib, deprotekrira se na N-kraju (stupnejvi 2-4 u Ib ili 1-6 u 1a) i zatim reagira s trostrukim molarnim suviškom aldehida ili ketona u DMF/1% octenoj kiselini s dodatkom 3 ekvivalenta NaCNBH3. Po završetku reakcije (negativan Kaiserov test), smola se ispere nekoliko puta svodom, izopropanolom, D>MF-om i s diklormetanom.
III Obrada peptidnih smola dobivenih postupkom Ia i II
Peptidna smola se osuši pod smanjenim tlakom i prenese u reakcijsku posudu TEFLON HF aparata (isporučuje PENINSULA). Zatim se doda sredstvo za čišćenje, na primjer anisol (1 ml/g smole), a u slučaju peptida koji sadrže triptofan, doda se (0,5 ml/g smole) etanditiol za odstranjivanje indolne formilne skupine. Zatim se kondenzira u fluorovodiku (10 ml/g smole) u kupelji tekućeg dušika. Smjesu se pusti zagrijati na 0°C i miješa se pri toj temperaturi 45 minuta. Zatim se pod smanjenim tlakom odstrani fluorovodik i ostatak se ispere s etil acetatom da se odstrani zaostalo sredstvo za čišćenje. Peptid se ekstrahira s 30%-tnom octenom kiselinom, profiltrira i filtrat se liofilizira.
IV Obrada peptidne smole dobivene postupkom Ib i II
Peptidna smola se osuši pod smanjenim tlakom i zatim se podvrgne slijedećim postupcima odcjepljenja ovisno o sastavu amino kiselina (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
[image]
Suspenzija peptidne smole u prikladnoj TFA smjesi miješa se utvrđeno vrijeme pri sobnoj temperaturi i zatim se smolu odfiltrira i ispere u THF-om i DCM-om. Filtrat i eluati se zgusnu i peptid se istaloži dodatkom dietil etera. Nakon hlađenja na ledenoj kupelji talog se odfiltrira, preuzme u 30%-tnu octenu kiselinu i liofilizira.
V.
Ako se upotrebljava o-klor-tirtilnu smolu (koju isporučuje Biohellas) suspenziju peptidne smole u mješavini octena kiselin/trifluoretanol/diklormetana (1:1:3) miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Smolu se zatim odfiltrira odsisavanjem i temeljito ispere s otopinom za odcjepljenje. Sjedinjeni filtrati se zgusnu u vakuumu i obrade s vodom. Istaložena kruta tvar se odvoji filtracijom ili centrifugiranjem, ispere s dietil eterom i osuši pod smanjenim tlakom.
VI. Čišćenje i karakterizacija peptida
Či ęenje se provodi gel kromatografijom 8SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) sa ili bez naknadne srednjetlačne kromatografije (Stacionarna faza: HD-SIL C-18, 20-45 m, 100A; mobilna faza: gradijent s Å = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/H2O) ili preparativnom HPLC (Stacionarna faza: voda Delta-Pak C-18, 15 mikrona, Ĺ 100 ; mobilna faza: gradijent s A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/H2O).
Čistoća dobivenih proizvoda određena je analitičkom HPLC (Stacionarna faza: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 1, 300 A; mobilna faza: acetonitril-voda gradijent, puferirano s 0,1% TFA, 40%)-
Karakterizacija je izvršena analizom amino kiselina i masenih sprektroskopijom bombardiranjem s brzim atomima.
Specifični postupci sinteze
Primjer 1A
N,N-dimetil-Val-Val-N-metil-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
1,98 g Fmoc-RINK-smole (supstitucija 00,46 mmol/g), što odgovara veličini šarže od 0,84 mola, reagirala je kao u gornjem primjeru Ib s 1,26 mmola svakog od slijedećih spojeva
Fmoc-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-metil-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Amino kiselina iza N-metil kiseline poveže se s PyBrop kao reagentom za povezivanje. Po završetku ponovljenih ciklusa sinteze peptidna smola podvrgne se N-terminalnoj deprotekciji (stupnjevi 2-4 u Ib), i dalje reagira s vodenom otopinom formaldehida kao u II i zatim se osuši pod smanjenim tlakom. Dobivena smola podvrgne se sa TFA odcjepljenju kao u IV. Sirov proizvod (590 mg) očisti se gel filtracijom 8SEHADEX-LH-20). Dobiveno je 295 mg.
Primjer 1A
Primjer 1 može se također proizvesti i klasičnom metodologijom u fazi otopine. Sinteza N,N-dimetil- Val-Val-N- metil-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 i njegovih pripadnih intermedijata opisana je u slijedećem paragrafu.
a) Z-MeVal-Pro-Z- OMe
66,25 g (250 mmolova) MeVal-OH ootpi se u 250 ml suhog diklormetana. Nakon dodatka 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina, reakcijsku smjesu se ohladi na -25°C i doda se 32,37 ml (262,5 mmola) pivaloil klorida. Miješa se 2,5 sata i zatim se k reakcijskoj smjesi pri 0°C doda 41,89 g (250 mmolova) H-Pro-OMe-HCl u 250 ml diklormetana, neutralizirano s 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina. Miješanje se nastavi još 2 sata pri -25°C i preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razdijeli s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom i osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Ostatak (91,24 g) se miješa preko noći s petrol eterom i profiltrira. Dobiveno je 62,3 g proizvoda.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmolova) Z-MeVal-Pro-OMe otopi se u 490 ml metanola. Nakon dodatka 10,9 ml (130 mmolova) koncentrirane solne ksieline i 2,43 g 10%-tnog paladij/ugljena, i reakcijski smejsu se hidrira. Filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 36,43 g proivzoda.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmolova) Z-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmolova) Z-Val-N-karboksianhidrida i 22,8 gml (130 mmolova) diizopropiletilamina miješa se 2 dana pri 40°C u 110 ml DMF-a. Nakon isparavanja DMF-a doda se diklormetan i organsku fazu se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Proizvod (29,3 g) je dobiven kao viskozno ulje.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmola) Z-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 230 ml metanola. Nakon dodatka 1,15 g 10%-tnog paladij/ugljena rekacijsku smjese se hidrira. filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 21,96 g proizvoda.
e) Z-Val-MeVal-ProOMe
15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH i 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 610 ml diklormetana i ohladi se na 0°C. Nakon dodatka 8,16 ml (73,2 mola) N-metil-morfolina, 2,77 g (20,3 mmola) HOBt-a i 11,74 g (61 mmola) EDCI, reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, razrijedi s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 31,96 g proizvoda.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmolova) Z-Val-Val-Me-Val-Pro-OMe otopi se u 250 ml metanola. Doda se 102,6 ml 1N otopine LiOH i smjesa se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 500 ml vode, vodenu fazu se ispere tri puta s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 30,62 g željenog proizvoda kao bijele krute tvari.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
25 g (43,3 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH i 15,59 g (43,3 mmola) H-Pro-Val-Phe-NH2 suspendira se u 430 ml suhog diklormetana. Kad se ohladi na 0°C doda se 5,81 ml (52 mmola) N-metilmorfolina, 1,97 g (15 mmolova) HOBt_a i 8,33 g (43,3 mmola) EDCI i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari, ostatak se otopi u 640 ml diklormetana i temeljito se ispere sa zasićenom vodneom otopinom NaHCO3 (4x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 33,04 g proizvoda. Sirov proizvod se kromatografira na koloni silika gela s 20% MeOH/heksana. Dobiveno je 18,32 g željenog proizvoda.
h) N,N-diemtil-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
18,32 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 otopi se u 80 ml metanola. Doda se 0,4 g 10%-tnog paladij/ugljena i reakcijsku smjesu se hidrogenira 4 sata u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 6,22 ml (81, 24 mmola) 37%-tne vodene otopine formaldehida, hidrogeniranje se nastavi još 5 sati. Filtracijom i isparavanjem otapala dobije se 15,6 g sirovog proizvoda. Daljnje čišćenje vrši se otapanjem peptida u vodi, namještanjem pH na 2 i ekstrakcijom vodene faze tri puta s etil acetatom. Zatim se vodenu fazu namjesti na pH 8-9 i ekstrahira 4 puta s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari, čime se dobije 11,3 g čistog proizvoda kao bijelog praha. Spoj je karakteriziran masenom spektrometrijom bombardiranjem s brzim atomima ([M+H]+ = 797).
Primjer 2A
N,N-dimetil-Val-Val-NMe-Val-Pro-Pro{1-[tiazol-2(2)-ol[-2-fenil}etilamid
4,11 g Fmoc-Pro-p-alkoksibenzil-alkoholne smole (supstitucija 0,73 mmola/g), što odgovara veličini šarže od 3 mmola, reagira kao u Ib sa 4,5 mmola svakog od
Fmoc-N-MeVal-Oh
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-Oh
Amino kiselina koja slijedi iza N-metilamino kiseline reagira u tom slučaju s dvostrukim povezivanje upotrebom PyBrop ili Bop-Cl s produljenim vremenima reakcija. Po završetku sinteze peptidna smola se podvrgava N-terminalnoj deprotekciji (stupnjevi 2-4 u Ib) i zatim reagira s vodenom otopinom formaldehida kao u II, a zatim se osuši pdo smanjenim tlakom. Smola dobivena na taj način se podvrgava TFA odcjepljenju kao u IV. Sirov proizvod (750 m) koristi se izravno za slijedeće povezivanje. 100 mg tog spoja reagira sa 45 mg (S)-2-[1-amino-2-feniletil[-tiazola i 230 mg PyBop dodatkom 192 mikrolitara DIPEA u DMF-u 2 dana pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se očisti gel kromatografijom (SEHADEX LH-20, metanol) i dobije se kombinaciju frakcija proizvoda. Dobiveno je 83 mg proizvoda.
Primjer 1B
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmolova) Z-MeVal-OH otopi se u 250 ml suhog diklormetana. Nakon dodatka 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina, reakcijsku smjesu se ohladi na -25°C i doda se 32,27 ml (262,5 mmola) pivaloil klorida. Nakon miješanja 2,5 sata, k reakcijskoj smjesi se doda 41,89 g (250 mmolova) H-Pro-OMe · HCl u 250 ml diklormetana, neutraliziranog s 36,41 ml (262,5 mmola) trietilamina pri 0°C i preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razdijeli s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog.
Ostatak (91,24 g) se miješa s petrol eterom preko noći i profiltrira. Dobiveno je 62,3 g proizvoda.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmolova) Z-MeVal-Pro-OMe otopi se u 490 ml metanola. Nakon dodatka 10,9 ml (130 mmolova) koncentrirane solne kiseline i 2,43 g 10%-tnog paladij/ugljena, reakcijsku smjesu se hidrogenira. Filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 36,43 g proizvoda.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmolova) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmolova) Z-Val-N-karboksianhidrida i 22,8 ml (130 mmolova) diizoprpiletilamina u 110 ml DMF-a miješa se 2 dana pri 40°C. Nakon isparavanja DMF-a doda se diklormetan i organsku fazu se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Proizvod (29,3 g) je dobiven kao viskozno ulje.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 230 ml metanola. Nakon dodatka 1,15 g 10%-tnog paladij/ugljena reakcijsku smjesu se hidrogenira. filtracijom i isparavanjem do suhog dobiveno je 21,96 g proizvoda.
e) Z-Val-Val-Me-Val-Pro-OMe
15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH i 21,96 g (61 mmola) H-Val-Me-Val-Pro-OMe otopi se u 610 ml diklormetana i ohladi na 0°C. Nakon dodatka 8,16 ml (73,2 mmola) N-metil-morfolina, 2,77 g (20,3 mmola) HOBt-a i 11,74 g (61 mmol) EDCI, reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, razrijedi se s diklormetanom i temeljito se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 31,96 g proizvoda.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmolova) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe otopi se u 250 ml metanola. Doda se 102,6 ml 1N otopine LiOH i smejsu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 500 ml vode, vodenu fazu se ispere tri puta s etil acetatom, namjesti na pH 2 pri 0°C i ekstrahira pri puta s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 30,62 g željenog proizvoda kao bijele krute tvari.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
2 g (3,35 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH i 0,664 g (3,35 mmola) H-Pro-NHCH(CH3)2 otopi se u 34 ml suhog diklormetana. Kad se ohladi na 0°C doda se 1,35 ml (12,1 mmolova) N-metilmorfolina, 0,114 g (0,84 mmola) HOBt-a i 0,645 g (3,35 mmola) EDCI i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se 80 ml diklormetana i organsku fazu se temeljito ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 1,96 g proizvoda koji se upotrebljava za slijedeću reakciju bez daljnjeg čišćenja.
h) Me2-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1,96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 otopi se u 11 ml metanola. U atmosferi dušika doda se 0,054 g (10%-tnog Pd/C i reakcijsku smjesu se hidrogenira 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 0,86 ml (11,24 mmolova) 38%-tne vodene otopine formaldehida i 0,281 ml 10%-tnog Pd/C hidrogeniranje se nastavi još 5 sati. Filtracijom i isparavanjem otapala dobije se 2,77 g sirovog proizvoda. Daljnje čišćenje vrši se otapanjem peptida u vodi, namještanjem pH na 2 i ekstrakcijom vodene faze tri puta s etil acetatom. Vodenu fazu se zatim namjesti na pH 8-9 i ekstrahira tri puta s diklormetanom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari, čime se dobije 1,37 g pročišćenog proizvoda kao bijele pjene. Spoj se dalje čisti primjenom srednjetlačne tekućinske kromatografije (10-50% A za 10 min; 50-90% A za 320 min). Frakcije koje sadrže proizvod se sjedine, liofiliziraju, ponovno otope u vodi i pH se namjesti na 9 s 1N LiOH. Nakon ekstrakcije s diklormetanom, organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Liofilizaicjom se dobije 500 mg čistog proizvoda koji je karakteriziran masenom spektrometrijom bombardiranjem s brzim atomima ([M+H]+ = 593).
Primjer 2B
Me2-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
a) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
2 g (3,35 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH i 0,692 g (3,35 mmola) H-Pro-NCH(CH3)3 otopi se u 34 ml suhog diklormetana. Kad se ohladi na 0°C doda se 1,35 ml (12,1 mmolova) N-metilmorfolina, 0,114 g (0,84 mmola) HOBt-a i 0,645 g (3,35 mmola EDCI i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se 80 ml diklormetana i organsku fazu se temeljito ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x) s vodom (1x), 5%-tnom limunskom kiselinom (3x) i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog, čime se dobije 1,8 g proizvoda koji se upotrebljava za slijedeću reakciju bez daljnjeg čišćenja.
b) Me2-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
1,8 g Z-Val-Va-Me-Val-Pro-Pro-NHC(CH3)3otopi se u 10 ml metanola. U atmosferi dušika doda se 0,045 g 10%-tnog Pd/C i reakcijsku smjesu se hidrogenira 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 0,86 ml (11, 24 mmolova) 37%-tne vodene otopine formaldehida i 0,252 g 10%-tnog Pd/C hidrogeniranje se nastavi još 5 sati. Filtracijom i isparavanjem otapala dobije se 1,82 g sirovog proizvoda. Spoj se dalje čisti primjenom srednjetlačne tekućinske kromatografije (10-50% A za 10 min; 50-90% A za 320 min.). Frakcije koje sadrže proizvod se sjedine, liofiliziraju, ponovno otope u vodi i pH se namjesti na 9 s 1N LiOH. Nakon ekstrakcije s diklormetanom organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Liofilizacijom se dobije 547 mg čistog proizvoda koji je karakteriziran masenom spektrometrijom bombardiranjem s brzim atomima ([M+H]+ = 607).
Ispitivanje biološkog djelovanja
Metodologija in vivo
Kombinacija spoja formule I i paklitaksela, taksotera ili modificiranog analoga taksana ili taksoida ispitana je dalje u raznim predkliničkim pokusima za djelovanje in vivo, koji su indikativni za kliničku upotrebljivost. Za ovo ispitivanje mogu se primijeniti P388 (model ascitesa), modelu tumora LX-1, CX-1 i PC-3 (modeli humanog ksenografiranog tumora pluća, debelog crijeva i prostate).
Općenito, prikladan je svaki režim doziranja koji pokazuje prihvatljivu razinu antitumorskog djelovanja za obadva sredstva. U kombiniranoj terapiji ovog izuma može se primijeniti bilo koja prihvatljiva metoda davanja lijekova, a može se odrediti primjenom postupaka koji su stručnjacima dobro poznati. K tome, lijekovi se mogu dati istovremeno ili sekvencno bilo kojim redom.
Model P388
Model tumora P388 koristi stanični liniju leukemije limfocita murine (Vidi Schabel et al., Pharmac. Ther. A, 1:411-435). Stanice tumora P388 upotrijebljene u ovom izumu, pobrane su s miševa donora peritonealnim ispitivanjem 7 dan nakon transplantacije. Zatim je 1x106 stanica tumora P388 implantirano intraperitonealno u volumen od 0,5 ml u miševe.
Tipičan režim doziranja uključuje početak liječenja približno jedan dan nakon transplantacije i zatim obradu petog i devetog dana nakon transplantacije. Općenito spojevi formule I daju se intravenski (i.v.), a paklitaksel, taksoter ili modificirani analog taksana ili taksoida daje se intrapeitonealno (i.p.).
Terapeutski rezultati kombinacije prema izumu protiv stanica P388 predstavljeni su kao produljenje života koje se odražava pomoću relativno prosječnog vremena preživljavanja (MST) liječenje (T) u usporedbi s kontrolnom (C) skupinom (period preživljavanja za neliječene miševe općenito je u rasponu od 11 do 13 dana) i on predstavlja vrijednosti %T/C. Prema Smjernicama National Vancer Institute, T/C% u rasponu od 128-190% dokazuje lijek blage do dobre učinkovitosti. K tome, za usporedbu učinkovitosti različitih dodataka i kombinacija upotrebljen je Net log Cell Kill, i izračunat je kako slijedi:
[(T-C) - trajanje liječenja] x 0,332
Net log Cell Kill = -------------------------------------------------
podvostručena vremena
gdje je
podvostručenje vremena = vrijeme potrebno za suzbijanje tumora za dvostruko (0,4 dana9,
T i C = prosječno vrijeme preživljavanja (dani) za kontrolne (C) i liječene miševe.
Trajanje liječenja s lijekom
0,332 = derivirana konstanta
Pozitivan Net log Cell Kill pokazuje da na kraju liječenja postoji još nekoliko stanica tumora. Negativan broj pokazuje da je tijekom liječenja tumor dalje rastao.
Primjer 3
Kombinirano liječenje upotrebom spoja (xvii) i paklitaksela u modelu tumora P388
1x106 stanica tumora P388 transplantirano je u miševe intraperitonealno volumenom od 0,5 ml. Liječenje je započeto približno 1 dan kasnije nakon obrade petog i devetog dana nakon transplantacije. Spoj (xvii) dat je i.v., dok je paklitaksel dat i.p. Spoj (xvii) dat je količinom 20, 40 ili 60 mg/kg, a paklitaksel je dat količinom od 10, 20 ili 30 mg/kg. Doziranje je bilo sekvencno sa spojem (xvii) koji je dat prvi, a paklitaksel je dat jedan sat kasnije.
Rezultati
Rezultati iz primjera 3 prikazani su u tablici 1. Podaci u tablici 1 pokazuju da liječenje s jednim lijekom ima za posljedicu optimalni %T/C od 175% za spoj (xvii), što odgovara za Net log Cell Killing (N1CK) od 0,66 kad se dade intravenski dozom od 60 mg/kg i optimalni %T/C od 183% što odgovara za N1CK od 1,33 kad se paklitaksel dade intraperitonealno dozom od 10 mg/kg. Za kombinirano liječenje podaci u tablici 1 pokazuju da kombinacija od 60 mg/kg spoja (xvii) i 20 mg/kg paklitaksela ima za posljedicu povećanje trajanja života (P vrijednost manja od 0,001 kako je određeno ispitivanjem po Mann-Whitney-u) i optimalnu %T/C vrijednost od 242%, što odgovara za N1CK od 5,98 s 38% životinja koje preživljavaju dulje od 60 dana.
Model ksenografta humanih tumora
Humani tumori pluća (LX-1), debelog crijeva (CX-1) i prostate (PC-3), koji su rasli u atimičkim bezdlakim miševima, transplantirani su (ksenografirani) u nove miševe primaoce, postupkom koji je dobro poznat u struci. Fragmenti transplantiranih tumora imali su veličinu od 50 mg. Dan presađivanja označen je kao dan 0. Kombinirana terapija predloženog izuma ispitana je u pogledu antitumorske učinkovitosti nakon davanja miševima koji su nosili ksenograft.
Kombinirana terapija provedena je intravenskim davanjem obaju lijekova. Q2dx3; 5, 12 i 19 raspored injekcija popraćen je s paklitakselom koji je dat jedan sat nakon spoja (xvii). Drugim riječima, liječenje je provedeno u 3 ciklusa, počevši petog dana, dvanaestog i devetnaestog dana nakon implantacije tumora. Jedan ciklus liječenja sastojao se je od liječenja od ukupno tri obrade svaki drugi dan. Optimalna jednostruka doza davanja obojeg, spoja (xvii) i paklitaksela, upotrijebljenog za ispitane modele humanih tipova LX-1 i CX-1, može se naći u tablicama 2-3, pri čemu nije određena optimalna doza za model PC-3.
Promjeri tumora i tjelesne težine mjereni su dva puta tjedno. Volumeni tumora izračunati su mjerenjem promjera s Vernierovim kaliperom i pomoću formule:
(duljina x širina2(/ 2 = mg težine tumora
Za svaku liječenu skupinu izračunate su prosječne težine tumora i za svaku skupinu određene su vrijednosti T/C u usporedbi s neobrađenim kontrolnim tumorima.
Rezultati su također prikazani kao Net log Cell Kill i izračunati su kako slijedi:
[(T-C) - trajanje liječenja] x 0,332
Net log Cell Kill = -------------------------------------------------
podvostručena vremena
gdje je
T i C = prosječno vrijeme u danima potrebno za suzbijanje i liječenje tumora za dosizanje specifične veličine tumora, u ovom slučaju 2000 mm3,
podvostručenje vremena = vrijeme potrebno za suzbijanje veličine tumora za dvostruko,
0,332 = derivirana konstanta.
Primjer 4
Kombinirano liječenje upotrebom spoja 102793 i paklitaksela u modelu ksenografta humanog tumora LX-1
Q2dx3; u ovom primjeru primijenjen je gore opisani režim doziranja 5, 12 i 19. Paklitaksel je dat i.v. jedan sat nakon spoja (xvii), koji je dat i.v. Optimalna jednostruka doza paklitaksela i spoja (xvii) može se naći u tablici 2.
Primjer 5
Kombinirano liječenje upotrebom spoja 103793 i paklitaksela u modelu ksenografta humanog tumora CX-1
Q2dx3; u ovom primjeru primijenjen je gore opisani režim doziranja 5, 12 i 19. Paklitaksel je dat i.v. jedan sat nakon spoja (xvii), koji je dat i.v. Optimalna jednostruka doza paklitaksela i spoja (xvii) može se naći u tablici 3.
Primjer 6
Kombinirano liječenje upotrebom spoja 103793 i paklitaksela u modelu ksenografta humanog tumora PC-3
Q2dx3; u ovom primjeru primijenjen je gore opisani režim doziranja 5, 12 i 19. Paklitaksel je dat i.p. jedan sat nakon spoja (xvii), koji je dat i.v. Optimalna jednostruka doza paklitaksela i spoja (xvii) nije određena.
Rezultati:
Rezultati dobiveni primjenom modela humanog ksenografta za ispitivanje anti-tumorske učinkovitosti kombinirane terapije predloženog izuma prikazani su u tablicama 2-4. Navedeni podaci prikazuju rezultate iz preliminarnih pokusa. Podaci u tablici 2 pokazuju da je optimalna kombinacija spoja (xvii) i paklitaksela bila 15 mg/kg i 10 mg/kg, u modelu LX-1. Kombinacija je rezultirala nekim regresijama i usporavanjem rasta tumora. Međutim, ista kombinacija data u modelu CX-1 nije dala nikakvo poboljšanje tijekom liječenja jednostrukom dozom, kako se vidi u tablici 3.
U modelu PC-3 nije bilo korisnog učinka kombinacije u usporedbi s liječenjem s jednostrukim lijekom. Međutim, nije određena optimalna doza za davanje jednostruke doze.
Tablica 1. Doza odgovara spoja (xvii) sa i bez paklitaksela u modelu tumora in vivo protiv P388
[image]
Q4Dx3; 1 Pakliteksel ubrizgan jedan sat nakon spoja (xvii).
Tablica 2
[image]
* Q2Dx3; 5, 12, 19, paklitaksel ubrizgan jedan sat nakon spoja (xvii).
Tablica 3
[image]
* Q2Dx3; 5, 12, 19, paklitaksel ubrizgan jedan sat nakon spoja (xvii).
Tablica 4
[image]
* Q2Dx3; 5, 12, 19, paklitaksel ubrizgan jedan sat nakon spoja (xvii).
Slijedeći spojevi proizvedeni su ili se mogu proizvesti u skladu s primjerima:
3. Xaa Val Xab Pro Xac
4. Xaa Val Xab Pro Xad
5. Xaa Val Xab Pro Xae
6. Xaa Val Xab Pro Xaf
7. Xaa Val Xab Pro Xag
8. Xaa Val Xab Pro Xah
9. Xaa Val Xab Pro Xai
10. Xaa Val Xab Pro Xak
11. Xaa Val Xab Pro Xal
12. Xaa Val Xab Pro Xam
13. Xaa Val Xab ProXan
14. Xaa Val Xab Pro Xao
15. Xaa Val Xab Pro Xap
16. Xaa Val Xab Pro Xaq
17. Xaa Val Xab Pro Xar
18. Xaa Val Xab Pro Xas
19. Xaa Val Xab Pro Xat
20. Xaa Val Xab Pro Xau
21. Xaa Val Xab Pro Xav
22. Xaa Val Xab Pro Xaw
23. Xaa Val Xab Pro Xax
24. Xaa Val Xab Pro Xay
25. Xaa Val Xab Pro Xaz
26. Xaa Val Xab Pro Xba
27. Xaa Val Xab Pro Xbb
28. Xaa Val Xab Pro Xay
29. Xaa Val Xab Pro Xbd
30. Xaa Val Xab Pro Xbe
31. Xaa Val Xab Pro Xbf
32. Xaa Val Xab Pro Xbg
33. Xaa Val Xab Pro Xbh
34. Xaa Val Xab Pro Xbi
35. Xaa Val Xab ProXbk
36. Xaa Val Xab Pro Xbl
37. Xaa Val Xab Pro Xbm
38. Xaa Val Xab Pro Xbn
39. Xaa Val Xab Pro Xbo
40. Xaa Val Xab Pro Xbo
41. Xaa Val Xab Pro Xbq
42. Xaa Val Xab Pro Xbr
43. Xaa Val Xab ProXbs
44. Xaa Val Xab Pro Xbt
45 Xaa Val Xab Pro Xbu
46. Xaa Val Xab Pro Xbv
47. Xaa Val Xab Pro Xbw
48. Xaa Val Xab Pro Xby
50. Xaa Val Xab Pro Xbz
51. Xaa Val Xab ProXca
52. Xaa Val Xab Pro Xcb
53. Xaa Val Xab Pro Xcc
54. Xaa Val Xab Pro Xcd
55. Xaa Val Xab Pro Xce
56. Xaa Val Xab Pro Xcf
57. Xaa Val Xab Pro Xay
58. Xaa Val Xab Pro Xch
59. Xaa Val Xab Pro Xci
60. Xaa Val Xab Pro Xck
61. Xaa Val Xab Pro Xcl
62. Xaa Val Xab Pro Xcm
63. Xaa Val Xab Pro Xcn
64. Xaa Val Xab Pro Xco
65. Xaa Val Xab Pro Xcp
66. Xaa Val Xab Pro Xcq
67. Xaa Val Xab Pro Xcr
68. Xaa Val Xab Pro Xcs
69. Xaa Val Xab Pro Xct
70. Xaa Val Xab Pro Xcu
71. Xcw Val Xab Pro Xcv
72. Xcx Val Xab Pro Xcv
73. Xaa Val Xab Pro Pro Xcy
74. Xaa Val Xab Pro Pro Xcz
75. Xaa Val Xda Pro Xcv
76. Xaa Xdb Xab Pro Xcv
77. Xdc Val Xab Pro Xcv
78. Xaa Ile Xab Pro Xcv
79. Xdd Val Xab Pro Xcv
80. Xde Val Xab Pro Xcv
81. Xaa Xgf Xab Pro Xcv
82. Xaa Val Xab Pro Xcg
83. Xaa Val Xab Pro Pro Xdg
84. Xaa Val Xab pro Pro Xdh
85. Xaa Val Xab Pro Pro Xdi
86. Xaa Val Xab Pro Pro Xdk
87. Xaa Val Xab Pro Xcv
88. Xde Val Xab Pro Xay
89. Xaa Val Xdl Pro Xay
90. Xaa Val Xab Pro Xdm
91. Xaa Val Xab Pro Xdn
92. Xaa Val Xab Pro Xdo
93. Xaa Val Xab Proo Xdp
94. Xaa Val Xab Pro Xdq
95. Xaa ValxAB Pro Pro Xdr
96. Xaa Val Xab Pro Xds
97. Xaa Val Xbc Pro Xcv
98. Xaa Ile Xab Pro Xay
99. Xcw Val Xab Pro Xay
100. Xaa Val Xbc Pro Xal
101. Xaa Val Xdl Pro Xal
102. Xaa Xdf Xab Pro Xal
103. Xaa Ile Xab Pro Xal
104. Xdd Val Xab Pro Xal
105. Xde Val Xab Pro Xal
106. Xcx Val Xab Pro Xcy
107. Xcw Val Xab Pro Xal
108. Xcx Val Xab Pro Xal
109. Xcw Val Xab Pro Xav
110. XcX Val Xab Pro Xav
111. Xcw Val Xab Pro Xaw
112. Xcx Val Xab Pro Xaw
113. Xab Val Xab Pro Xay
114. Xab Val Xab Pro Xcv
115. Xab Val Xab Pro Xal
116. Xab Val Xab Pro Xam
117. Xab Val Xab Pro Xan
118. Xab Val Xab Pro Xao
119. Xab Val Xab Pro Xav
120. Xab Val Xab Pro Xaw
121. Xab Val Xab Pro Xat
122. Xab Val Xab Pro Xau
123. Xab Val Xab Pro Xbf
124. Xab Val Xab Pro Xbm
125. Xab Val Xab Pro Xbn
126. Xab Val Xab Pro Xbo
127. Xab Val Xab Pro Xch
128. Xaa Val Xab Pro Xdt
129. Xaa Val Xab Pro Xdu
130. Xaa Val Xab Pro Xdv
131. Xaa Val Xab Pro Xdw
132. Xaa Val Xab Pro Xdx
133. Xaa Val Xab Pro Xdy
134. Xaa Val Xab Pro Xdz
135. Xaa Val Xab Pro Xea
136. Xaa Val Xab Pro Xeb
137. Xaa Val Xab Pro Xec
138. Xaa Val Xab Pro Xed
139. Xaa Val Xab Pro Xef
140. Xaa Val Xab Pro Xeg
141. Xaa Val Xab Pro Xeh
142. Xaa Val Xab Pro Xei
143. Xaa Val Xab ProXek
144. Xaa Val Xab Pro Xel
145. Xaa Val Xab Pro Xem
146. Xaa Val Xab Pro Xen
147. Xaa Val Xab Pro Xeo
148. Xaa Val Xab Pro Xep
149. Xaa Val Xab Pro Xeq
150. Xaa Val Xab Pro Xer
151. Xaa Val Xab Pro Xcq
152. Xaa Val Xab Pro Pro Val Phe
153. Xaa Val Xab Pro Xet Val Phe NH2
154. Xaa Val Xer Pro Pro Val Phe NH2
155. Xaa Val Xbc Pro Pro Val Phe NH2
156. Xaa Ile Xab Pro Pro Val Phe NH2
157. Xaa Leu Xab Pro Pro Val Phe NH2
158. Xde Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
159. Xdd Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
160. Xes Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
161. Xeu Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
162. Xaa Val Xab Pro Pro Phe Phe NH2
163. Xaa Val Xab Pro Pro Val NH2
164. Xaa Val Xab Pro Xev
165. Xaa Val Xab Pro Pro NH2
166. Xaa Val Xab Pro Pro
167. Xaa Val Xab Pro Xew
168. Xaa Val Xab Xex
169. Xdd Val Xab Pro Pro NH2
170. Xaa Xdf Xab Pro Pro NH2
171. Xaa Val Xab Pro Xey
172. Xaa Val Xab Pro Xez
173. Xfa Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
174. Xaa Val Xab Pro Pro XFb
175. Xaa Val Xab Pro Xfc
176. Xaa Val Xab Pro Xfd
177. Xaa Val Xab Pro Xfe
178. Xaa Val Xab Pro Xff
179. Xaa Val Xab Pro Xfg
180. Xaa Val Xab Pro Xfh
181. Xaa Val Xab Pro Xfi
182. Xaa Val Xab Pro Xfj
183. Xaa Val Xab Pro Pro NH2
184. Xaa Val Xfk Pro Pro NH2
185. Xaa Val Xfl Pro Xfh
186. Xaa Val Xfk Pro Xfh
187. Xcx Val Xab Pro Xfh
188. Xaa Val Xab Pro Pro Xdf Phe NH2
189. Xaa Val Xab Pro Pro Leu Phe NH2
190. Xaa Val Xab Pro Pro Ile Phe NH2
Dolje su popisani primjeri MS-karakterizacije sintetiziranih novi spojeva:
Primjer MS analiza bombardiranjem s brzim atomima
3. 565
4. 579
5. 593
6. 607
7. 621
8. 635
11. 607
12. 607
13. 621
14. 649
15. 635
16. 635
17. 635
18. 635
19. 621
20. 621
21. 635
22. 635
25. 633
26. 647
27. 661
31. 623
32. 661
33. 667
34. 681
35. 655
36. 655
37. 669
38. 621
39. 635
41. 649
42. 621
43. 633
44. 667
45. 607
46. 647
47. 668
48. 655
49. 669
50. 685
51. 629
52. 625
53. 721
55. 579
58. 623
61. 597
62. 621
63. 609
64. 625
65. 635
66. 591
67. 715
68. 685
69. 685
70. 591
71. 607
72. 621
74. 706
75. 579
76. 579
77. 579
78. 607
79. 607
80. 607
81. 607
82. 637
83. 692
84. 705
85. 706
86. 706
87. 607
90. 635
92. 659
93. 617
94. 636
95. 678
128. 671
131. 625
139. 625
151. 637
152. 798
153. 810
154. 812
155. 812
156. 812
157. 812
158. 812
159. 811
160. 825
161 881
162. 845
163. 649
164. 737
165. 550
166. 551
167. 731
168. 550
169. 566
170. 566
171. 635
172. 704
173. 853
174. 740
175. 619
176. 845
177. 649
178. 691
179. 717
180. 641
181 579
182. 595
183. 566
184. 566
185. 669
186. 656
187. 669
188. 811
189. 812
190. 812
Simboli upotrijebljeni u opisu spojeva formule I imaju slijedeća značenja:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Xfk: N-etilvalin
Xfl: N-metil-3-terc.butilalanin
Ekvivalenti
Stručnjak s će vidjeti ili moći utvrditi, primjenom ne više od rutinskih pokusa, mnoge ekvivalente za specifične izvedbe ovdje opisanog izuma. Smatra se da su takovi ekvivalenti obuhvaćeni okvirom slijedećih patentnih zahtjeva.
Claims (24)
1. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu prvog spoja odabranog iz skupine koju čine paklitaksel, taksoter ili modificirani analog taksana ili taksanoida; i učinkovitu količinu drugog spoja, pri čemu drugi spoj ima formulu I
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
u kojoj
R1 je alkil, cikloalkil, alkilsulfonil, fluoralkil ili aminosulfonil;
R2 je vodik; alkil, fluoralkil ili cikloalkil;
R1-N-R2 zajedno mogut voriti pirolidino ili piperidino ostatak;
A je valil, izoleucil, alo-izoleucil 2,2-dimetil-glicil, 2-ciklopropilglicil, 2-ciklopentilglicil, 3-terc.butilalanil, 2-terc.butilglicil, 3-cikloheksilalanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksilglicil, norleucil ili norvalilni ostatak;
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izoleucil, -2-terc.butil-glicil, -3-terc.butilalanil, -2-etilglicil, -2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentilglicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak;
D je propil, homopropil, hidroksipropil, 3,4-dehidro-propil, 4-fluorpropil, 3-metilpropil, 4-metilpropil, 5-metilpropil, azetidin-2-karbolil, 3,3-dimetilpropil, 4,4-difluorpropil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je propil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprlil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidinil-4-karbonil, 1-aminopentil-1-karbonil, valil, 2-terc.butil-glicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenil-alanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroksikinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piridilalanil, 2-cikloheksilglicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2,2-dimetilglicil, alanil, β-alanil i 3-naftilalanilni ostatak;
X je vodik, alkil, ciklooalkil, -CH2-cikloalkil ili arilalkil;
s, t i u međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1; i
K je hidroksi, alkoksi, fenoksi, benziloksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina;
i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.
2. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da nadalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da sadrži spoj formule I, u kojoj K je supstituirana amino skupina formule R5-N-R6, u kojoj
R5 predstavlja vodik, ili hidroksi ili C1-7 alkoksi, ili benziloksi, ili feniloksi ili C1-7 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C1-12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-10-cikloalkil ili benzil (koji može biti supstituiran sa do tri supstiuenta koji mogu biti neovisno CF3, nitro, C1-7 alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoksi, halogen, C1-4-alkil, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2);
R6 predstavlja vodik, ili C1-12 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora) ili C1-12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-10-cikloalkil ili -(CH2)v-C3-7-cikloalkil, (v = 0, 1, 2 ili 3), ili norefedril, ili norpsudoefedril, ili kinolil, ili pirazil, ili -CH2-benzimidazolil, ili (1)-adamantil, ili (2)-adamantil-, -CH2-adamantil, ili alfa-metil-benzil, ili alfa-dimetilbenzil, ili -(CH2)v-fenil (v = 0, 1, 2, ili 3; koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3,nitro, C1-7 alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, halogen C1-4-alkil koji može oblikovati ciklički sistem, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2); ili -(CH2)m-naftil (m = 0 ili 1); ili -(CH2)w-benzhidril ( w = 0, 1, ili 2); ili bifenil ili pikolil ili benoksazolil ili benzoizotiazolil ili benzopirazolil ili benzoksazolil ili -(CH2)m-fluorenil (m = 0 ili 1); ili pirimidil ili -(CH2)m-indalil (m = 0 ili 1; ili -(CH2CH2O)y-CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili -(CH2CH2O)y-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili -NH-C6H5 (koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, C1-7 alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, halogen, C1-4 alkil koji može oblikovati ciklički sistem, cijano, hidroksi, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2); ili -NCH3-C6-H5 ili -NH-CH2-C6-H5 ili -NCH3-CH2-C6-H5 ili peteročlani heteroaril koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, tiometil, tioetil, C3-6-cikloalkil, -CH2-COOEt, C3-4-alkilenska skupina koja tvori bicklički sistem s heterociklom, fenil; ili -CHR7-peteročlani heteroaril (koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, cijano. halogen, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, fenil, benzil, naftil, ili C1-7-alkilsulfonil [R7 je vodik, linearni ili razgranati C1-C5 alkil, benzil; ili R7 i R5 zajedno tvore skupinu -(CH2)3- ili -(CH2)4-).
4. Sastav prema zahtjevu 3, naznačen time, da sadrži spoj formule I, u kojoj svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina ili C1-C12 linearna ili razgranata hidroksialkilna skupina odabrana iz skupine jednovalentnih radikala koju čine:
C(CH3)3, što se odnosi također i na terc.butil;
-C-CH2-CH3, što se odnosi također i na 1,1-dimetilpropil;
|
(CH3)2
-C(CH2-CH3)2, što se odnosi također i na 1-metil-1-etil-propil;
|
CH3
-CH-C(CH3)3, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-metil-2,2-dimetil-propil;
|
CH3
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-etil-2-metilpropil;
|
C2H5
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1-izopropil-2-metil-butil; ili
|
CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,1-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, što se odnosi također na izopropil;
-CH(CH3)-CH2CH3, sek.butil (S)- ili (R)-
-CH(CH3)-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,2-dimetilpropil.
5. Sastav prema zahtjevu 4, naznačen time, da je jednovalentni radikal -C(CH3)3, što se odnosi također na terc.butil.
6. Sastav prema zahtjevu 3, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1- izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazilidin-4-karbonil; 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidropolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je odabran iz skupine jednovalentnih radikala koju čine (CH2)v-fenil sa v = 1 ili α,α-dimetilbenzil.
7. Sastav prema zahtjevu 3, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1- izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazilidin-4-karbonil; 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidropolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je odabran iz skupine C1-12 linearni ili razgranati hidroksialkil.
8. Sastav prema zahtjevu 7, naznačen time, da je R6 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil.
9. Sastav prema zahtjevu 3, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1- izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazilidin-4-karbonil; 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidropolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C3-C10-cikloalkil odabran iz skupine koju čine: (1)-adamantil, (2)-adamantil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-metilciklopentil, 1-metilcikloheksil i [3.30]okta-1-il.
10. Sastav prema zahtjevu 3, naznačen time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; R5 je benzil i R6 je vodik.
11. Metoda za liječenje raka u sisavaca, odabranih iz skupine koju čine rak, pluća, rak dojke, rak debelog crijeva, rak prostate, rak mjehura, rak rektuma, endometrijalni i hematološke vrste (npr. leukemija, limfomi) raka, naznačen time, da uključuju davanje spomenutom sisavcu učinkovite količine spoja odabranog iz skupine koju čine paklitaksel, taksoter i modificirani analozi taksana ili taksoida; i davanje spomenutom sisavcu učinkovite količine drugog spoja formule I:
R1R2-N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
u kojoj
R1 je alkil, cikloalkil, alkilsulfonil, fluoralakil ili aminosulfonil;
R2 je vodik, alkil, fluoralkil ili cikloalkil;
R1-N-R2 zajedno mogu tvoriti pirolidino ili piperidino ostatak;
A je valil, izoleucil, leucil, alo-izoleucil, 2,2-dimetilglicil, 2-cikloprpilglicil, 2-ciklopentilglicil, 3-terc-butilalanil, 2-terc.butilglicil, 3-cikloheksilalanil, 2-etilglicil, 2-cikloheksilglicil, norleucil ili norvalilni sotatak
B je N-alkil-valil, -norvalil, -leucil, -izoleucil, -2terc.butilglicil, -3-terc.butilalanil, -2-etilglicil, -2-ciklopropilglicil, -2-ciklopentilglicil, norleucil ili -2-cikloheksilglicilni ostatak;
D je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 23,4-dehidro-prolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-,etilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
E je prolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-dehidroprolil, 4-fluorprolil, 3-metilprolil, 4-metilprolil, 5-metilprolil, azetidin-2-karbonil, 3,3-dimetilprolil, 4,4-difluorprolil, oksazolidin-4-karbonil ili tiazolidin-4-karbonilni ostatak;
F i G su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine prolil, homoprolil, hidroksiprolil, tiazolidinil-4-karbonil, 1-aminopentil-1-larbonil, valil, 2-terc.butil-glicil, izoleucil, leucil, 3-cikloheksilalanil, fenilalanil, N-metilfenilalanil, tetrahidroksikinolil-2-histidil, 1-aminoindil-1-karbonil, 3-piperidilalanil, 2- cikloheksilglicil, norleucil, norvalil, neopentilglicil, tritofanil, glicil, 2,2-dimetilglicil alanil, β-alanil i 3-naftilalanilni ostatak;
X je vodik, alkil, cikloalkil, -CH2-cikloalkil ili arilalkil;
s, t i u međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1; i
K je hdiroksi, alkoksi, fenoksi, benziloksi ili supstituirana ili nesupstituirana amino skupina;
i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.
12. Metoda prema zahtjevu 11, naznačen time, da se najprije daje spoj formule I, zatim se daje prvi spoj.
13. Metoda prema zahtjevu 11, naznačen time, da se najprije daje prvi spoj, a zatim se daje spoj formule I.
14. Metoda prema zahtjevu 11, naznačen time, da se prvi spoj i spoj formule I daju istovremeno.
15. Metoda prema zahtjevu 11, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.
16. Metoda prema zahtjevu 11, naznačen time, da je K u spoju formule I supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6, u kojoj
R5 predstavlja vodik, ili hidroksi ili C1-7 alkoksi, ili benziloksi, ili feniloksi ili C1-7 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora), ili C1-12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-10-cikloalkil ili benzil (koji može biti supstituiran sa do tri supstiuenta koji mogu biti neovisno CF3, nitro, C1-7 alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoksi, halogen, C1-4-alkil, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2);
R6 predstavlja vodik, ili C1-12 linearni ili razgranati alkil (koji može biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora) ili C1-12 linearni ili razgranati hidroksialkil, ili C3-10-cikloalkil ili -(CH2)v-C3-7-cikloalkil, (v = 0, 1, 2 ili 3), ili norefedril, ili norpsudoefedril, ili kinolil, ili pirazil, ili -CH2-benzimidazolil, ili (1)-adamantil, ili (2)-adamantil-, -CH2-adamantil, ili alfa-metil-benzil, ili alfa-dimetilbenzil, ili -(CH2)v-fenil (v = 0, 1, 2, ili 3; koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3,nitro, C1-7 alkilsulfonil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benziloksi, halogen C1-4-alkil koji može oblikovati ciklički sistem, cijano, hidroksi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2); ili -(CH2)m-naftil (m = 0 ili 1); ili -(CH2)w-benzhidril ( w = 0, 1, ili 2); ili bifenil ili pikolil ili benzotiazolil ili benzoizotiazolil ili benzopirazolil ili benzoksazolil ili -(CH2)m-fluorenil (m = 0 ili 1); ili pirimidil ili -(CH2)m-indalil (m = 0 ili 1; ili -(CH2CH2O)y-CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili -(CH2CH2O)y-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5), ili -NH-C6H5 (koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, C1-7 alkil-sulfonil, C1-4-alkoksi, halogen, C1-4 alkil koji može oblikovati ciklički sistem, cijano, hidroksi, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2); ili -NCH3-C6-H5 ili -NH-CH2-C6-H5 ili -NCH3-CH2-C6-H5 ili peteročlani heteroaril koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, tiometil, tioetil, C3-6-cikloalkil, -CH2-COOEt, C3-4-alkilenska skupina koja tvori biicklički sistem s heterociklom, fenil; ili -CHR7-peteročlani heteroaril (koji može biti supstituiran s do dva supstituenta koji neovisno mogu biti CF3, nitro, cijano. halogen, COOMe, COOEt, COOiPr ili COONH2, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, fenil, benzil, naftil, ili C1-7-alkilsulfonil [R7 je vodik, linearni ili razgranati C1-C5 alkil, benzil; ili R7 i R5 zajedno tvore skupinu -(CH2)3- ili -(CH2)4-).
17. Metoda prema zahtjevu 16, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C1-C12 linearna ili razgranata alkilna skupina odabrana iz skupine jednovalentnih radikala koju čine:
-C(CH3)3, što se odnosi također i na terc.butil;
-C-CH2-CH3, što se odnosi također i na 1,1-dimetilpropil;
|
(CH3)2
-C(CH2-CH3)2, što se odnosi također i na 1-metil-1-etil-propil;
|
CH3
-CH-C(CH3)3, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-metil-2,2-dimetil-propil;
|
CH3
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na (S)- ili (R)-1-etil-2-metilpropil;
|
C2H5
-CH-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1-izopropil-2-metil-butil; ili
|
CH(CH3)2
-C(CH3)2-CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,1-dimetil-2-metilpropil;
-CH(CH3)2, što se odnosi također na izopropil;
-CH(CH3)-CH2CH3, što se također odnosi na sek.butil (S)- ili (R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2, što se odnosi također na 1,2-dimetilpropil
18. Metoda prema zahtjevu 17, naznačena time, da je spomenuti jednovalentni radikal (CH3)3 što se također odnosi na terc.butil.
19. Metoda prema zahtjevu 16, naznačena time, da u spoju formule I u kojoj svaki do R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil; B je N-metilvalil, 1- izoleucil ili 2-terc.butilglicil; D je prolil, tiazilidin-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidropolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je jednovalentni radikal odabran iz skupine koju čine(CH2)v-fenil sa v = 1 ili α,α-dimetilbenzil.
20. Metoda prema zahtjevu 16, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 jelinearni ili razgranati C1-C12 hidroksialkil.
21. Metoda prema zahtjevu 20, naznačena time, da je R6 3-hidroksi-1,1-dimetilpropil.
22. Metoda prema zahtjevu 16, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil ili etil; X je izopropil, sek.butil ili terc.butil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil, izoleucil ili 2-terc-butilglicil; B je N-metilvalil, 1-izoleucil ili 2-terc-butilglicil; D je prolil, tiazolidinil-4-karbonil ili 3,4-dehidroprolil; E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil, 3,4-dehidroprolil ili hidroksiprolil; i K je supstituirana amino skupina koja ima formulu R5-N-R6 u kojoj R5 predstavlja vodik ili C1-C4-alkoksi, a R6 je C3-C10 cikloheksil, 1-metilciklopentil, 1-metilcikloheksil i [3.3.0]okta-1-il.
23. Metoda prema zahtjevu 16, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; R5 je benzil i R6 je vodik.
24. Metoda prema zahtjevu 16, naznačena time, da u spoju formule I svaki od R1 i R2 predstavlja metil; X je izopropil; s je 1; svaki od t i u je 0; A je valil; B je N-metilvalil; D je prolil; E je prolil; R5 je benzil i R6 je vodik, a prvi spoj je paklitaksel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/819,101 US6103698A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980125A2 true HRP980125A2 (en) | 1999-02-28 |
Family
ID=25227196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/819,101A HRP980125A2 (en) | 1997-03-13 | 1998-03-10 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103698A (hr) |
| EP (1) | EP0981358B1 (hr) |
| JP (1) | JP2001514659A (hr) |
| KR (1) | KR100555604B1 (hr) |
| CN (1) | CN1157223C (hr) |
| AT (1) | ATE241376T1 (hr) |
| AU (1) | AU728027B2 (hr) |
| BG (1) | BG64338B1 (hr) |
| BR (1) | BR9808249A (hr) |
| CA (1) | CA2282720C (hr) |
| CO (1) | CO4940498A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ293905B6 (hr) |
| DE (1) | DE69815100T2 (hr) |
| DK (1) | DK0981358T3 (hr) |
| ES (1) | ES2200317T3 (hr) |
| HK (1) | HK1026851A1 (hr) |
| HR (1) | HRP980125A2 (hr) |
| HU (1) | HU228860B1 (hr) |
| ID (1) | ID23900A (hr) |
| IL (2) | IL131597A0 (hr) |
| NO (1) | NO323894B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ337416A (hr) |
| PL (1) | PL197834B1 (hr) |
| PT (1) | PT981358E (hr) |
| RU (1) | RU2218174C2 (hr) |
| SK (1) | SK285133B6 (hr) |
| TR (1) | TR199902244T2 (hr) |
| TW (1) | TWI277426B (hr) |
| WO (1) | WO1998040092A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA982093B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US20050192443A1 (en) * | 2000-11-08 | 2005-09-01 | Lorus Therapeutics Inc. | Biological response modifier for the treatment of cancer |
| AU2002214876A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Lorus Therapeutics Inc. | Combination preparation of a biological response modifier and an anticancer agent and uses thereof |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
| TW201129384A (en) | 2010-02-10 | 2011-09-01 | Immunogen Inc | CD20 antibodies and uses thereof |
| SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| KR20230019120A (ko) * | 2020-06-03 | 2023-02-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 고난도 서열의 효율적 펩티드 축합법 |
| CA3230737A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5676978A (en) | 1989-02-14 | 1997-10-14 | Amira, Inc. | Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent |
| US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| DE69230824T2 (de) | 1991-08-09 | 2000-07-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| DE69329425T2 (de) * | 1992-12-16 | 2001-01-18 | Basf Ag | Dolastatin analog |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| CA2129282A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-03-30 | George Weber | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5494930A (en) * | 1994-06-02 | 1996-02-27 | Shimizu; Yuzuru | Caribenolide I |
| US5525613A (en) * | 1994-06-16 | 1996-06-11 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| AU699442B2 (en) | 1994-12-15 | 1998-12-03 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for reducing tumor development with a combination of a taxane compound and a tellurium and/or selenium compound |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/819,101 patent/US6103698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-09 PT PT98909066T patent/PT981358E/pt unknown
- 1998-03-09 CZ CZ19993211A patent/CZ293905B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 BR BR9808249-3A patent/BR9808249A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 PL PL335579A patent/PL197834B1/pl unknown
- 1998-03-09 SK SK1251-99A patent/SK285133B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 WO PCT/US1998/004594 patent/WO1998040092A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-09 HU HU0001381A patent/HU228860B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 AT AT98909066T patent/ATE241376T1/de active
- 1998-03-09 DK DK98909066T patent/DK0981358T3/da active
- 1998-03-09 CA CA002282720A patent/CA2282720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 AU AU66945/98A patent/AU728027B2/en not_active Ceased
- 1998-03-09 ID IDW991020A patent/ID23900A/id unknown
- 1998-03-09 KR KR1019997008305A patent/KR100555604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 IL IL13159798A patent/IL131597A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-09 JP JP53967998A patent/JP2001514659A/ja active Pending
- 1998-03-09 DE DE69815100T patent/DE69815100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 TR TR1999/02244T patent/TR199902244T2/xx unknown
- 1998-03-09 ES ES98909066T patent/ES2200317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 CN CNB988033089A patent/CN1157223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 EP EP98909066A patent/EP0981358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 RU RU99122032/14A patent/RU2218174C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 NZ NZ337416A patent/NZ337416A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 HR HR08/819,101A patent/HRP980125A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 CO CO98013903A patent/CO4940498A1/es unknown
- 1998-03-12 ZA ZA9802093A patent/ZA982093B/xx unknown
- 1998-03-13 TW TW087103777A patent/TWI277426B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131597A patent/IL131597A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NO NO19994408A patent/NO323894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 BG BG103728A patent/BG64338B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 US US09/520,254 patent/US6632795B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HK HK00106074A patent/HK1026851A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| AU669710B2 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| EP0981358B1 (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| EP1021200B1 (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| US7807779B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| MXPA99008066A (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| CZ20001211A3 (cs) | Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |