HU228860B1 - Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes - Google Patents
Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes Download PDFInfo
- Publication number
- HU228860B1 HU228860B1 HU0001381A HUP0001381A HU228860B1 HU 228860 B1 HU228860 B1 HU 228860B1 HU 0001381 A HU0001381 A HU 0001381A HU P0001381 A HUP0001381 A HU P0001381A HU 228860 B1 HU228860 B1 HU 228860B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- pro
- residue
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title description 7
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title description 4
- -1 alioisoleucyl Chemical group 0.000 claims description 159
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 137
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004599 benzpyrazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 101100445525 Lysinibacillus sphaericus ermG gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 24
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000011205 glycine encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N (2s)-4,4-dimethyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)(C)C XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPSIUMUNHNUPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpropane Chemical compound CCCS(C)(=O)=O QAPSIUMUNHNUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 241000237964 Aplysiomorpha Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101000782236 Bothrops leucurus Thrombin-like enzyme leucurobin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100162703 Caenorhabditis elegans ani-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100396523 Caenorhabditis elegans ife-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100065878 Caenorhabditis elegans sec-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- FRWDHMWMHYXNLW-UHFFFAOYSA-N boron(3+) Chemical compound [B+3] FRWDHMWMHYXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001965 gamma-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVBGNPTQNFDQV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN1CCCC1=O.CCN(C(C)C)C(C)C QXVBGNPTQNFDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930189271 taxine Natural products 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 125000003508 trans-4-hydroxy-L-proline group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A rák olyan betegség, amelynek kezelésére számos potenciálisan hatékony gyógymóddal rendelkezőnk. Ugyanakkor, a rákbefcegs^ különböző típusainak elterjedtsége és azok súlyos következményekkel járó hatása miatt még hatékonyabb gyógymódokra lenne szükség, különösen olyanokra, amelyek a jelenleg alkalmazott gyógymódoknál kevesebb mellékhatást okoznak.
A találmány tárgyát emlősökben rákos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények képezik, A találmány szerinti gyógyszerkészítmények két vegyületet tartalmaznak: az első vegyület paclitaxel, taxoter vagy egy módosított taxán vagy taxoid analóg és a második vegyület egy
R^^-CHX-CO-A-ü-D- {Ej s- (F) t- i G) :.-K általános képletű vegyület.
Az (I) általános képletet a továbbiakban részletesen tárgyaljuk, Az {1} általános képletű vegyüietek néhány példáját kifejezetten bemutatjuk. Például az (1) általános képletű vegyületek lehetnek azok, amelyekben ?/ és Rz' jelentése egyaránt metál- vagy etilesoport;
X jelentése izopropil-, szek-butil- vagy zero-butilcsoport;
s értéke 1:
t és a értéke egyaránt 0;
A jelentése valíl-, izoieucii- vagy 2-tere-fcutilgIiei.l-maradó k ;
B jelentése X-metil-valíl-, -izoieucii- vagy -2-terc-but11-glicíi-maradék;
« φ φ * .» Φ X · φ
Φ·χ Φ * * χ *Φ ·♦»·»» ** jelentése tiazoiidinílkarhonii-, 3,4-dehidroproii1- vagy prolii-maradék;
jelentése prolii-, tiazoIidin-4-karbon.il-, homoproiil-, hidroxiprolil- vagy 3,4~dehidroproiil~maradék; és jelentése Rd~H~R~ általános képletü szubsztituált aminocsoport, — amely képletben
E' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxícsoport; és
R* jelentése egy vegyértékű csoport, mint például 1- vagy
2-adamant 11 csoport, ~ (Ci-g) v~fsnil (v - 1) általános képletü csoport, a,α-dímetilbenzil-, vagy adott esetben elágazd láncú 1-12 szánatomos hidroxislkilesoport, mint például 3-hidroKÍ-l,l~dímetilpropiiesoport; 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, például bieiklo[3,3,0jokt-1~ -Ü-, 1-met ilciklopentil- vagy 1 -metí iciklohexiicsoport; vagy egy adott esetben elágazd láncú alkilcsoport, mint például
-C(CH3í3 , a továbbiakban.:: terc-but11csoport;
~C{CHb^CH^CHs, a továbbiakban: 1,1-dimetilpropil-csoport; -CH (CR-j; (CHíClbí 2, a továbbiakban l-metil-l-etílpropilcsöpört
-CH.(C.H3>~C:(CR;j>3., a továbbiakban: (S}~ vagy (R)-l~metil~2,2-dimetilpropilcsoport;
-CH. i C3H3) -CH :(CH3) 3, a továbbiakban; (S)~ vagy (R}-1-eti1-2-metíloropilesepert;
-CH ÍCd (CHs; G ~CH (CHjb 2, a továbbiakban : 1-izopropi1-2-me111propí1cs ορ ort; vagy •t CPíí/EEipZ » » φ
*♦ *
-C (CH3; 2~CH ÍCK3; 2, a továbbiakban: 1, l-dim.etil~2~metil~ propilcsoport;
~CH(CHy)2, a továbbiakban: 1zopropilesöpört?
~CH (CHFCíbCbte a továbbiakban: szék-butilesöpört US) vagy (H)); vagy
-CH (CH3)-CH : CH3i 2, a továbbiakban: 1,2-dimetilpropí1csóport.
A gyógy-szerkészítményben mindegyik vegyüiet ségben van jelen, A gyógyszerkészítmény mindkét egyet vagy többet tartalmazhat [például, egyet első vegyüiettípusból, Így paclitaxeit vagy hatékony mennyive g yő1e1t. 1 pa sbő1 vagy többet az paclitaxeit és taxofert és egy vagy több vegyu letet az íI) általános képlető vegyületek közülj.
A találmány tárgyát képezi továbbá az itt leírt gyógyászati hatóanyagok alkalmazása emlősökben rákbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására., A találmány szerinti al~ kalmazás során a két vegyületet gyógyszerkészítmény formájában vagy egyedi/elkülönült vegyületekként -egymás után alkalmazzuk a kívánt hatást eredményező kielégítő időtartamon belől.
Felfedeztük, hogy ·- meglepő módon - az itt leírt psclitaxel, taxoter vagy egy módosított taxán vagy faxaid analóg és egy itt leirt (I) általános vegyüiet kombinációja fokozott vagy terápiásán szinergetikus tumoréi lenes hatást mutat in vivő körülmények között. A találmány szempontjából· két gyógyszert akkor tekintünk szinergetikus hatásúnak, ha. kombinációjuk szlgnifíkánsan jobb (erősebb) tumorsejt-pusztulást eredményez, mint a legjobb alkotó-rész, ha azt egyedül optimális vagy a maximálisan tolerált dóun ne/ szí * « zisban adjuk. A tumorsejtek pusztulásában a dekád, felénél kisebb különbségeket nem tekintjük szignifikánsnak.
Az ÁBRÁK RÖVID LEÍRÁSA
Az ábrák az <i)-{xvii) képiéin vegyületek szerkezetét mutatják be, mint az (I) általános képiéin vegyületek példáit.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
A találmány tárgyát emlősökben rákbetegség kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények képezik, A találmány szerinti, gyógyszerkészítmények két vegyületet tartalmaznak; az első vegyület paclltaxei, taxoter vagy egy módosított taxán vagy taxoid analóg és a második vegyület egy (1) általános képletü vegyület, amelyet a továbbiakban részletesen ismertetünk. A gyógyszerkészítményben mindkét vegyület hatékony mennyiségben van jelen. A gyógyszerkészítményben mindkét, vegyüietiipnsból egy vagy több lehet jelen vagy adható a találmány szerinti eljárásban. Az itt alkkalmazott „hatékony mennyiség' kifejezés azt a mennyiséget jelenti,, amely a kívánt biológiai válasz kiváltásához elegendő. A találmány szerint a kívánt biológiai válasz a daganat képződés vagy egy rosszindulatú hematológiai rendellenesség {részleges vagy teljes) gátlása vagy egy .szolid tumor vagy egyéb rosszindulatú megbetegedés visszafordítása vagy megelőzése vagy további p r o g r e s s z i ó j á n a k .lassítása.
PACXXTAMEL, TAXOTER VAGY EGY MÓDOSÍTOTT TAXÁM VAGY TAXOXD AMALÓG
A Paclítezel (Taxol*') , amely a gyógyszerkészítményben lévő első vegyületcsoport egyik példája, egy diterpén, amelyet a nyugati (paoifíkus; tiszafa, a Taxus brevifólia kérgéből izoláltak, és amely a taxán gyürűrendszert tartalmazó terápiás hatóanyagok.
SS,
X ** * « « » * ♦ * « * x* *x osztályának képviselője. A találmány szerint bármely terápiás hatóanyagot., amely a taxán györűrendszert tartalmazza, mint. „taxán ~t nevezünk, meg. A paciitaxel szerkezetét az (A) szerkezeti képlet ábrázolja.
A. paclitaxelt és analógjait a (III) szerkezeti képletű
XO-dezacetil-baccatin előanyagbői Cprekurzorból·)·, amelyet a tiszafa tűiből és hajtásaiból nyernek, részleges (parciális) szintézissel, illetve totálszintézissel állítják elő [lásd: Holton et al., J. Am, Chem.. Sec·., 116f 1597-1601 (1994) és Nicolac-u et al.f Natúré, 367f 630 (1994}]. Kimutatták, hogy a paciitaxel daganatellenes hatású. Legújabban igazolták, hogy a paciitaxel daganatellenes hatását úgy fejti ki, hogy a mikrotubulus polimer!zációt elősegíti (lásd: N. Kurnar, J. Bioi. Chem., 256, 1043510441 (1981); Rowinsky et al., J, háti. Csncer Inst., 32, 12971259 (1990; és Schiff et el., Natúré, 27 7, 655-667 (19799 ] .
Ojabban klinikai vizsgálatokban igazolták a paciitaxel néhány emberi daganatféleséggel szembeni hatékonyságát [lásd: MeGuire et al., Ann. Int. ded,, 111, 237-279 (1989); Holmes et al.« J.
háti. Cancer Inst., 83 , 1797-1B05 (1991;; Kohn et al,, J. Natl. Cancer Inat., Bő, 13-24 (1.9949 és Kohn et al., American Society fór Clinicai Gncology, 12, (19939]. A Paclitaxelt a BristolMyers Squibb Compeny New York, NY cégtől lehet beszerezni, bejegyzett védjegyzett neve: 7ax<d9.
| A | gyógyszerkészítményben | az | első | vegyüiet | jeliemzően |
| paciitaxel (laxol^?, taxoter | vagy | egy | módosított | taxán vagy | |
| tarold | analóg. A módosított taxánok | vagy | taxoid analógok olyan |
vegyületek, amelyekben a taxán gyűrű módosított oldalláncokat í®,73t/£Sip3
X X* ♦ « Φ * * # « Φ «- « # Φ- ΧΦΦ Φ Φ :φ Φ Φ Φ * Φ * * * · »φφ Φϊ ΦΦ» X* ΦΦ **·Φ ΦΦ hordoz. Számos ilyen· analóg vegyület a természetben előforduló padi taxeinéi jobb tulajdonságokkal, például nagyobb vizoidhatóSággal és nagyobb -stabilitással rendelkezik. Például, az RPR103881 jelű új, orálisan és intravénásán hatékony tarold analóg a Rhone-Poulenc Rhorer cégnél fejlesztés alatt áll, jelenleg bázis I klinikai vizsgálatokat végeznek vele. Ezek. az analógok a szakterületen járatosak számára ismertek, és- például az üSP 5,278,324; 5, 272, 1.71; 5,254,580; 5,250,683 és az 5,227,400 .számú szabadalmi iratokban leírták ezeket; ezekre az ismertetésekre mint referenciára hivatkozunk, A taxotert a WO 33/18210 számé szabadalmi iratban, leírt -eljárással lehat előállítani; erre a leírásra mint referenciára hivatkozunk. Különleges megvalósulás esetén a gyógyszerkészítményben az első vegyület paolitaxei vagy taxo-ter.
AZ (I> ÁLTALÁNOS KÉPLETÜ VESTÖLETEK
Számos rövid láncú, a sejtek növekedését szignifikánsan gátló hatású centidet különítettek el a -Ooiabdia auríonlaria nevű indiai-óceáni tengeri nyűiből (Bal et al., Bioehem Pharmacology, 40, 1853-1864 (1930); Beckwith et al>, >J. Kati. Cancer Inst.,
85, 483-488 {13935 és az ott megadott hivatkozások!. Ezek közé tartoznak az 1-10 jelű dolasztatínok (P-ettit et al., US Patent
4,8X6,444) és a -dola.sztatin-15 <.EP-A 338558 számú szabadalmi irat; , A dolas:ztatin-15 például kifejezetten gátolja a National
Cancer Institute-böl származó P388 limfocitás leukémia sejtvonal (PS rendszer) növekedését, és ebből arra lehet következtetni, hogy a különböző humán rosszindulatú folyamatokkal szemben is hatékonyságot fog mutatni. Ez a vegyület azonban csak nyomnyí menyzs, tm/esirü ' φ X Φ φχ »«r χ« χ «χ φφ > X Φ φ Φ χ
Λ χ »· Φ »·♦♦ Φ * φ » * > Φ ♦ β Φ Φ Φ ίφφ φ« φφφ X* *Φ ΦΦΧφ »* nyiségfoen fordul elő a tengeri nyálban, nehéz izolálni, szintézise költséges és vízben igen rosszéi oldódik.
Az (I) általános képíetö vegyületek a dolasztatin-15 származékai, amelyek mentesek a dolasztatin-15 fentebb említett hátrányos tulajdonságaitól, eközben azonban megőrzik daganatellenes hatékonyságukat, sőt a természetes anyagnál nagyobb daganatellenes hatékonyságot mutatnak. Az ií; általános képíetö doiasztatin~15-származékokat, amelyeket a találmány szerint paolítazellel, tánctérré! vagy egy módosított taxán vagy taxoíd analóggal, kombinálunk, az itt és az ezzel rokon U.S. S.'h. 08/472,453 {benyújtva: 1985. június 7,; szabadalmi iratban leírt módon, amely leírást itt a maga teljességében adjuk meg, lehet szintetizálni.
Az (1) általános képletu dolasztatin-15-származékok általában L-aminosavakat tartalmaznak, azonban tartalmazhatnak egy vagy több D-aminosavat is, amint azt az ú.S.S.N. 087472,453 számú szabadalmi irat {benyújtva: 1995. június 7.) ismerteti. Az.
(I) általános képíetö vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sók formájában is létezhetnek. Ilyen savak, de ezekre nem korlátozódva, a hidrogén-klóriá {sósav;, citromsav, borkosav, tej sav, foszforsav, metánszulfonsav, ecstsav, hangyasav, maieinsav, fumársav, almasav, borostyánkósav, malonsav, kénsav, L-glutaminsav, L-aszparaginsav, piroszőlősav, nyál ka sav., benzoesav, glükuronsav, oxáisav, aszkorbínsav és acetilglioin.
A találmány értelmezése szerint az „egy vegyértékű csoport kifejezés olyan elektromosan semleges molekuláris fragmentumot jelent, amely egy második semleges molekuláris fragmentummal kovalens kötés kialakítására képes. As egy vegyértékű csoportok közé
o.-r e.r » 51* 4«
X* v X 4 4 4 9
V x**· 4 9 4
4 4 « « *4 ΛΧ, «44 4 ♦« tartóznák a hidrogénatom, az aikilcsoportok (például a metil-, etil-, propii- és terc-butiicsoportok5 , a eikloalkilesoportok, a hidroxialkilcsoportok, az adamanfe íi-csoportok, a halogénatomok {például a fluor-, klór- és a brőmatömök) , az ári lesöpörtök (például a ienii-, bentil- és naftilcsoportok} és az alkoxicsoportok (például a metexi- és etoxiesoportok) . Két agy vegyértékű csoport szomszédos szigms-kötésű atomjai a szomszédos atomok között pi-kötés kialakítására képesek. Két. egy vegyértékű gyök egymáshoz is kapcsolódhat, például, egy polimetilan-egységen keresztül, ezáltal gyűrűs szerkezetet képezhetnek. Például az -P(R;hű egység, amelyben R és R' jelentése egyaránt egy vegyértékű csoport, a nitregénatómmal együtt egy heterociklusos gyűrűt képezhetnek, Továbbá, ugyanehhez az atomhoz kapcsolódó két egy vegyértékű csoport két vegyértékű csoportot, például egy alkilidéncsoportot, például egy propilidéncsoportot vagy egy oxigénatomot képezhet.
Speciálisan az (15 általános képletű vegyületekre vonatkozóan
R4 jelentése alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, cl kicsik! lesöpört, így ciklopropiicsoport, alkilszulf onücsoport, így 1-3 szénatomos alkíiszuifonilcsoport, fluoralkilcsoport, így fluorétól-, difiuoretíi~ vagy fluorízoprepílesöpört, szuifamoíicsoport, amely aikilcsoporttal, például Betűcsoporttal., szubsztituált lehet;
R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, fiucralkilcsoportr igy fluorétól-, difluoretíl- vagy fluorizopropilcsoport, oikioaikílesöpört, igy cikiopropilesöpört;
R^-N-R4 jelentése együtt pirrolldino- vagy piperidino-maradék ie9 hét;
A jelentése valíl-, izoleuci.1-, leu.ci.l-, allo-izo'leucil-, 2,2- d 1 me t i 1 g 1 i c 11 - , 2 - e 1 ki op r op 1 1 g I i c 1 1 -, 2 - c 1 k 1 op e n t i 1 g 1 i c i 1 -,
-1 e re - hu t i 1 a 1 a n i 1 -, 2 - te r c - fon t i 1 g I i c i 1 -, 3 -ο1k1oh a x i1a1a ~ nil~, 2-etilglicil-, 2-cik.lohexíiglicil-, no-rleuc.il- vagy no rvaIi1 -ma r a dé k;
B jelentése N~alk.il-valíl-, -norvalíl-, -leucil-, -ixoleucíl-,
- 2 ~ t erc~.hutilglicil-,· ~3 ~ t e rc-hutilalaníl-, ~ 2 - eti 1 - g 1 íciI-, -2-ci klopropí1-gllcil-, ~2~cikiopentíl-giicii-, -nox leucilvagy -i-clklohexil-glieí i-maradék, ahol az N-alkilcsoport előnyösen N-metil- vagy N-aiilesöpört;
D jelentése prolii-, homoprolil-, hidroxiprolil.-, 3,4-dehidroprolíl-, 4-fluorprol.il-', 3-metíÍprolil-, 4-metilp.rolil-, 5-mefc.ilpro.lil-, azetidin-2-karbenii-, 3,3-dimetilproiil-, 4,4-difiuorprolii-, oxazolídin-4-karbonil- vagy tíazolidin-4-karfeoní1-máradék;
E jelentése prolii-, homoprolil-, hidroxiprolil-, 3,4-dehídroprolil-, 4-fiuorprolil-, 3~metí iproiil-, 4-metiiproiil-, 5-mefl.lpro.lil-, s.zetidin~2~fcarbonil~, 3,3-dimetilprolíl-, 4, 4-dífluorp.roli.l~, oxazoiidin-4-karboniu - vagy ti.azolid.in~
-4-karbοn i1-maradé k;
? és G jelentése, egymástól függetlenül, a prolii-, homoprolil-, h1d rexiprο111-, t ia so1idίn-4-karboni1-, 1- am 1nope n111-1-karbofiíl.-, valíl-, terc-butilglicii-, izoieucil-, leucil-, 3-ciklohexílalanil-, renilalanil-, N-metilfenilalanil-, tétr ah i d r o i z o k 1 no 111 - 2: - h i s z 11 d i 1 -, 1 - a mi η o i nd i 1 -1 - ka rb on i 1 -,
- p í r i d ί i a 1 a n i 1 -, 2 - cl k 1 oh ex i 1 g 1 i c i1 -, no r .1 e uci. .1 -, η o r v a 1 ί 1 -,
6S.73.0/SSÍp3
ΙΟ
neopentilglicil-, triptofenil~, glicil···, 2.,2-dimetiigij.czIalanil-, p-ala.nil- ás 3-naftiialani l-maradétkok közül, kiválasztott csoport;
X jelentése hidrogénatom, alkiicsoport, (így 1-5 szénatomon alkiicsoport} , cikioslkilcsoport, (Így 3~7 szénatoraos eikzoalkiicsoport), cikiohexíXmetil- vagy aríiaiklicsoport, {így benzil- vagy fenet il csoport;};
s, t és u értéke, egymástól függetlenül, ö vagy 1; és
K jelentése hidroxi-, alkoxi- {így 1-4 szénatomos alkoxi-}., fenoxi-, benziloxi- vagy adott esetben sznfosztituáit aminocsoport,
Továbbá, a2 í X; általános képletü vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik formájában. 1» jelen lehetnek..
A találmány szerinti vegyületek egyik alosztályát képezik azok az {1} általános képlett vegyületek, amelyekben az Pd-N-R2 általános· képletü csoport jelentése egy pirrolidinil- vagy píperidinii-maradék,
A találmány szerinti vegyületek egy másik alosztályát képezik azok az (!) általános képletü vegyületek, amelyekben K jelentése egy Td-L-Rd általános képletü csoport, — amely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy bidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benziloxi- vagy fenoxi- vagy 1-12 szénstoraos, adott esetben elágazó láncú, hldroxialkilcsoport, így 3-nidroxí~l, l-óimetilpropil-csoport, vagy .1-7 szénatomos, adott esetben elágazó láncú, alkiicsoport (amelyek egy vagy több fluoratommal szubsztltuáitafc lehetnek), vagy 3-10 szénatomos cikioslkilcsoport, például biciklo(3,3.0]okt-l-il-, »« « «
1-metil-ciklopentil- vagy 1-mefilciklohexilcsopo-rt vagy foenzilcs-oport (amely, egymástól függetlenül, .legfeljebb három, szubsztituenseel, trifluormetíl-, nitro-, 1-7 szénatomé a alkilszulfonil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, fenoxi- vagy benz.i.lox.ics-op-o-rtta.1, haiogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, •ciano-, hiároxi-, N,d-dimetilamino™, me-toxikarbon.il-, et.ox.ikarfoonii-, Izopropoxlkarbon!1- vagy ~CO-ONH2 csoporttal szubsztituált lehet);
jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos-, adott esetben elágazd láncú alkílcsoport {amely egy vagy több fluoratómmal szobsztrtuált lehet), vagy 1-12 szénatomos, adott esetben elágazó- láncú hidro-xialkilcsoport, például 3~hidroxí~l, .1-dímetilpropilcsoport, vagy 3-10' szénatomos olkloalkilcaoport, például fo.ioik.lo (3.3-. öj okt-l-i.l~, 1 -met 1.1 -clklopentil- vagy 1-metiIcikio-hexi 1-csoport vagy - (Cü2; v- (3-7 szénatomos cikloaikil) , (v - ö, 1, 2 vagy 3) általános képletü csoport, vagy norefedril- vagy norpszeudoefedríl- vagy kinő .11.1- vagy pira-z.il- vagy foenzimldazolilmet 11- vagy 1-adama.nt.il- vagy 2-adamantii- vagy adamant ilmet 11- vagy a-metíl-benzil- vagy a,-a-dimetilbenzilcsoport vagy -(Cí-bj.,-feni! (v - 0, 1 2 vagy 3) általános képletü csoport, (amely, egymástól függetlenül, legfeljebb két, a trifluormetil-, nitro-, 1-7 szénatomos aikil.szulfoni.l-, 1-4 szénatomos aikoxi-, fenoxi- vagy benzíl-oxícsoport, halogén-atom, 1-4 szénatomos alkílcsoport, amely agy gyűrűs rendszert képezhet, cru.no-, hidroxí-, b,h-dimetii-amino-, metoxikarbonil-, etoxikarbcnil-, izopropoxikarfoc-nil- vagy -COONH? csoportok
63.7 m/3Sip3 közül kiválasztott csoporttal
szubsztituált leheti, vagy
- (Cigi jR-naf til (m ~ 0 vagy 1) általános képlete csoport, vagy - iCH?i «-benzhidril iw ~ 0, 1 vagy 2) általános képlete csoport, vagy bifenllll- vagy pikoiil- vagy benzo-tiazolilvagy benzizotiazoiil- vagy benzpirszolii- vagy benzoxazolíiceoport, vagy - (CHb.„-f luorenii (m *= 0 vagy li általános képletü csoport, vagy pirimidil-csoport vagy
- {ÜH5i ,K~indanil (m. ~ 0 vagy 1) általános képlete csoport, vagy (CrbCHsOi-./-0¾ íy ~ 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5} általános képletü csoport, vagy -(CibCHyüi ,-ΟίόΠ-ύ: (y - 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; általános képletü csoport vagy fenilaminocsoporf (amely, egymástól függetlenül, legfeljebb két, a trifluormetil-, nitro-, 1-7 szénatomos aikilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxlvagy benziloxicsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkílcsoport, amely egy gyűrűs rendszert képezhet, ciano-, hielroxí-, metoxikarbonii-, etoxikarbonil-, ízopropoxikarbonil- vagy -COONHj. csoportok közül kiválasztott csoporttal szabsztitoált lehet}, vagy -H-metii-fenilaminc— vagy henzilamíno- vagy M-metílbenzil-amlnocsoport vagy öttagú heteroarilesepert (amely, egymástól függetlenül, legfeljebb két, a trif luormetilnítro-, metiltio-, etiltio-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, etoxikarbonilmet.il- vagy 3-4 szénatomos aiküéncsoportt al, amely a heterocíklussai bicíkiusos rendszert képez, szubsztituált leheti, továbbá feniiesoport vagy a (öttagú heteroarü) általános képletü csoport (amely, egymástól függetlenül, legfeljebb két, a tr.ifluormetilnitro- vagy oianocsoport, halogénatom.
δδ.73β·/3εΐρ3· metoxíkarbonil-, etoxikarfoonil.-# isopropox.1 karbon! 1---, -COhü?, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxí-, feni!-, benzíi-, naftái- vagy 1-7 széna bemos alkiiszulfonilcsoport közül kiválasztott csoporttal szubsztitaalt lehet) [Rl jelentése hidrogénatom, adott esetben elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil- vagy benti lesöpört; vagy R7 és R” együtt trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képesnek].
Ebbe az alosztályba tartoznak azok az (I) általános képleté vegyületek, amelyekben s, t és υ értéke, egymástól függetlenül, ö vagy 1;
R\ R'; és X jelentése rövid szénláncú aikilcsoport;
A jelentése rövid széniáncú alkil-sminosav;
B jelentése ü-roviö széniáncú alkilezett rövid széniáncú aIkiI-ami no s a v ?
D, E, F, G és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal,
Az előzőekből következően az ilyen vegyületek három csoportját ábrázolhatjuk a következő (II), (III) és (IV) általános képletekkel :
Ü^R^-CSX-ÜO-A-B-Pro-Pro-F-G-K (11)
R^R^b-CHX-CO-A-B-Rro-Rro-F-K (TII)
K’R^-CHX-CO-A-ő-Pro-Pro-K (IV) .
A -CHRl-(öttagú heteroari!)-csoport jelentheti például a következő képletö maradékokat:
‘Οί2 'CHí 'CÜ2 ‘CH:
\ / \ «βββοβοβ» / \
£ χΝ
χ Ν
CÖNH-s
COOBt
OKO^b Ν
CRCCHsH \ J
CHCCHjb
** .XONÍCK3}
<53. 7.3OZŐ8
* »
'.>Λ· ; iO /' SS·
azok a
A találmány szerinti vegyüietek egy másik alosztályát képezik vegyüietek, amelyekben az &5~Ν~Εδ általános képletű molekul&rész együtt a következő képletű csoportok egyikét képezi:
A találmány szerinti vegyüietek még egy másik alosztályát képviselik azok az 11) általános képletű vegyüietek, amelyekben s, t és u értéke 1 és K jelentése hidroxí-, alkoxl-, fenoxivagy bensiloxi-csoport.
A találmány szerinti vegyüietek még egy másik alosztályát képviselik azok az {;} általános képletű vegyüietek, amelyekben •s és t értéke '1, u értéke 0 és K jelentése hidrcxi--, alkoxi-, fenoxi- vagy benziioxicscport.
♦ «r
A találmány szerinti vegyületek még egy másik alosztályát képviselik azok az (I) általános· képletű vegyületek, amelyekben s érteke 1, t és u értéke ö és K jelentése hidroxi-., alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxicsoport.
A találmány egyik megvalósulása esetében a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a második vegyüiet olyan (1) általános képletű vegyüiet, amelyben és 8r jelentése egyaránt Kiet.il- vagy etil csoport;
X jelentése izopropíl-, szek-butii- vagy terc-batílesöpört;
s értéke 1;
t és n értéke 0;
A jelentése valói-, izo.lenci.l~ vagy z-tero-butilgiioll-maradék;
B jelentése N-metíl-valil~, -izoieocii- vagy ~2-~terc~butilgli ~ cil-maradék
D jelentése prolii-, tíazolidin-é-karbonil- vagy 1,4-dehidropxcli1-ma radé k;
E jelentése prolii-, tiazoliűin-j-karbonil~, homoprolil-,
3,9-dehidroprolil- vagy hidroxitroiii-maradék; és K jelentése adott esetben szubsztituált R’-P-íb általános képletű. amirsoo söpört.
A találmány egy másik megvalósulása esetében a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a második vegyüiet olyan (1; általános képletű vegyüiet, amelyben
Bű és 9b jelentése egyaránt metíl- vagy etílesoport;
X jelentése izopropíl-, szek-butii- vagy terc-butilcsoport;
s értéke 1;
t és u értéke 0;
SS, 7pO./BS:ip3 jelentése va.li.l-, ízoleucil- vagy 2-terc-butiigiicii~maradék? jelentése b~metii-vaiil-, -Ízoleucil- vagy -2-terc~butíIglicil-maradék jelentése prolii-, tiazoiidin-í-karbonil- vagy 3,4-dehídroprolii-maradék?
jelentése prolii-, tíazoiídin-4-karfooníi-, nomoproiil-, 3,4-dehídroprolil- vagy hiároxiproiil-maradék; és jelentése egy szubsztituált általános képietű amínoosöpört, amelyben
R': jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aIkoxicsoport ; és
R* jelentése adott esetben elágazó láncú 1-12 saénatomos alkil- vagy adott esetben elágazó láncú 1-12 szénat.omos· hidroxíalkilesöpört, mint amilyenek például a következő egy vegyértékű csoportok;
-2 {CHy i-Crú-CH^-OH, a továbbiakban; 3-hídroxi-l, l-dimetilpropilesöpört;
—CíCHj'ij, a továbbiakban; tere-butilesoport?
-C(CHp 2CH2CH3., a továbbiakban: 1,i-dimetilproplicsöpört;
-CH (CH3) (CHjCHs) 2, a továbbiakban 1 -met.il- 1-etil.propilcsöpört
-CH CCH3) -C (CHj) 3, a továbbiakban: (SH vagy ÍR)-1-metil- 2, 2 - díma fi 1 prop i.l csoport;
-CH (23¾) ~Cfí (CH3 s, a továbbiakban: (S)~ vagy CR)--1-- e t i 1 - 2 ~m e t í 1 p r op 1 1 cs opo r t;
-CH [CH{CHJu] “CH (CH.3) s, a továbbiakban: l~izopropil-2/as/aEipS ·;>1
-roetiIpropilesöpört; vagy —C(CH3) 2~CHICH3)2, a továbbiakban: 1, l-diroetil~2-meti.lp r o-p 11 c s ο p o r t;
“CH íCü/ í, a továbbiakban: izopropílesöpört;
-CH (CH3) CH2CH3, a továbbiakban; szek-butíicsoport 1 < S) vagy $β; vagy ~CH ÍCH3} ~CH íCin) ?f a továbbiakban: 1,2--dimetilpropílcsoport,
A találmány egy másik megvalósítása esetében a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a második vegyület olyan íli általános képíetö vegyület, amelyben.
és Pb jelentése egyaránt metál- vagy etilcsoport;
X jelentése izopropil.-, szek-butil~ vagy terc-bufci.lesöpört;
s értéke 1;
t és u értéke ö;
A jelentése valil-, izoieucíi- vagy 2-terc-batiIglicíi-maradék;
B jelentése N-roeti.i-va.lil-, -izöleucil- vagy ~2~terc~buti.Igrici! -maradék
D jelentése prolii-, tiasoiidi.n-4-karbonil- vagy 3,4~dehid.roprolli-maradék;
E jelentése prolii-, tlatoIidin-4-karbon.il-, homoprolil-,
3,4-dahidroprolil- vagy hidroxiproiil-maraáék; és K jelentése egy sznbsstltuált Pd-N-P? általános képíetö aminocsoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-i szénatomos alkoxicsoport; és
P? jielentése egy egy vegyértékű, csoport, mint például egy 63.7S0/aEi»3 ** X «« « * * * φ * > φ * * ·-♦'* ♦· »·♦♦ ·»>
3--10 szénatomos cikloalkilesöpört (például oifclobutil-, cíklopentil-, cíklohexil- vagy 1-metiloikiopenti1- vagy 1-mstilci klohexil- vagy blciklo[3.3,01 okta-l-ii-esoport, illetve 1-adámantii vagy 2-adamantilesoport vagy - (CH.2) v-xsnil általános képietü csoport vagy α,α-dimetílbenzi lesöpört.
A találmány egy további megvalósítása esetében a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a második vegyüiet olyan (1} általános képietü vegyüiet, amelyben üt és 2Ü jelentése egyaránt metilesöpört;
X jelentése izopropilcsoport;
s értéke 1;
t és t értéke 0;
A jelentése valil-maraöéfc;
jelentése k-metil-valil-maradék jelentése proiil-maradék;
E jelentése prolii-maradék; és
K jelentése egy .szubsztitnálfc R-k~R“ általános képietü aminocsoport, amelyben El jelentése hen.z i lesöpört; és
El jelentése hidrogénatom.
Ez a vegyüiet megfelel az ábrán látható (xvii; képietü vagyaiét nek. Az (I) általános képietü vegyületek közé tartozó (xvii) képletö vegyüiet eaoiitaxellel való kombinációjának eredményeit az 1-4. táblázatokban tüntetjük fel.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adott esetben gybgyássatilag elfogadható vivőanyagot is tartalmazhatnak. A
S8.73O/!?.:5ip3 gyógyászati.lag elfogadható víműanyagok a szakterületen járatosak számára jól ismertek. A. vivőanyag megválasztását egyrészt a kombinációba kerülő jellegzetes vegyületek, másrészt pedig a gyógyszer készítmény adásának módja, határozza meg. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a gyógyszerfornniiák széles választéka szerint készíthetők el. Például, a paclítaxel (’TaxolÁ) steril, pírogénmentes: oldatban áll rendelkezésre, amely poiioxietilezett kasztot olajat (Cremophor* EL) és az USP szerinti vízmentes alkoholt tartalmaz.
Egy másik szempontból a találmány tárgyát képezi eljárás szolid tumorok (például tüdő-, mell-, vastagbél-, prosztata-, hólyag-, végbél- vagy endometrralis tumorok) vagy rosszindulatú hematológiai rendellenességek (például leukémiák, iimfomák) képződésének részleges vagy teljes gátlására vagy egyéb módon veid kezelésére (például a folyamat visszafordítása vagy előrehaladásának gátlása) emlősben, például emberben szolgáld gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény alkotórészeiként; egy első vegyület, amely paclítaxel, taxoter vagy egy módosított tarán vagy taxoid analóg, hatékony mennyiségét és egy második vegyület, amely egy (I) általános képletü vegyület, hatékony mennyiségét használjuk.
A két vegyületet a találmány szerinti kombinációban alkalmazzuk. A „kombináció kifejezés az itt használt értelemben azt jelenti, hogy a gyógyszereket vagy egyszerre (simultans-ously) vagy egymást követően (seguent.iai.iy) adjuk. Ha az adás egymást követően történik, a két vegyület közül az egyik vegyület az alany széruméban a másik vegyület adásának kezdetén már kínra tata6.'?3ö/as-:.»a »* *** ható. Az egyik megvalósítás esetében először egy (1)· általános képletű vegyüle-fcet adjak, majd ezt követően adjak a fentebb leírt első vegyületet, például a paelitaxelt. Speciális esetben a paelitaxelt az (!) általános képletű vegyület adását követően egy óra múlva adjak. Alternatívaként, az első és a második vegyaietét adhatjuk -egyszerre -{egyidejűleg;, vagy először adhatjuk az első- veg.yületet, majd ezután a második vegyüietek, amely egy (I) általános képletű vegyület..
Az első és a második vegyüieteket egyedül (tiszta formában.) vagy a kívánt adásmódnak megfelelő, gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy higítóan-yaggal együtt lehet adni. Az adás bármely, a. gyógyszerek, előnyösen az onkológiában alkalmazott gyógyszerek adásának szokásos módján, tehát például orálisan, parenterálísan, például szubkután, intravénásán, intramaszkuiárisan, intraperitoneáiisan, íntranazálisan. vagy rektálisan történhet. Szék a gyógyszerkészítmények egyéb más, terápiásán aktív alkotórészt is tartalmazhatnak.
Az emlősnek, így az embernek, adandó dózis egy (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségének és az itt leirt paclitaxel, taxoter vagy egy módosított taxán vagy taxoid analóg hatékony mennyiségének kombinációja, különleges állapot, vagy terápia esetén a dózist, ismert eljárásokat alkalmazva, empirikusan (tapasztalati úton) határozzuk meg, amely olyan tényezőktől függ, mint -a biológiai aktivitás, a hatásmechanizmus, keresztrezisztencia, az alkalmazott különös vegyüietek toxicitásának és toxicitási profiljának átlapolodása, az adás módja, a páciens életkora, egészségi állapota és testtömege, a tünetek természete
SS . noo/ssire
V * <fr és kitérjedettsége, a kezelések gyakoriságé, egyéb alkalmazott terápiás kezelések és az elérni kívánt hatás.
Az (1) általános képletű vegyületek 'jellemző napi dózisa orális adás esetén 5-250 mg/testtömeg kg, psrenterális adás esetén pedig 1-100 mg/testtömeg kg, A. paciitaxel, taxoter vagy egy módosított taxán vagy taxoid analóg jellemző napi dózisa 5--250 mg/test tömeg kg,
A találmány szerinti első és második vegyüieteket a szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszerformákban, például bevonat nélküli vagy (film)bevonatos tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, kúpok vagy oldatok formájában lehet adni. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. Erre a célra a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, például tabletta kötő-, töltőés konzerválőanyagokkai, a tabletták szétesését elősegítő anyagokkal, a folyékonyságot szabályozó anyagokkal, lágyitő-, nedvesítő-- , diszpergáló- és emuigeáiőszerekkel, oldószerekkel, szabályozott hatőanyagleadást biztosító kompozíciókkal, antioxiőánsokkal és/vagy hajfőgázokkal keverik össze (lásd: H. Süoker et al,, Pharmazeutisohe Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978), Az ezen a módon kapott adagolási formák jellemzően 1-SÖ tömeg % hatőanyagmennyiségez tartalmaznak,
Az (1) általános képleté vegyüieteket fentebb már részletesen ismertettük. Különleges esetben a találmány szerint olyan (!) általános képletű vegyüíetet alkalmazunk, amelyben
P? és FŐ jelentése egyaránt metíl- vagy etilcsoport;
X jelentése izopropii-, szek-butil- vagy tero-foutilosoport;
s értéke 1;
~ν“?·η·η:.η. ?
** t és u értéke ö;
& jelentése valil-, izoleucil- vagy 2-tero-butiigiicii-m.aradék;
jelentése H-meti 1-vel 11-, -izoieuoil- vagy ~2~terc~butiiglicii-maradék
D jelentése prolii-, tiazolidin-4-karbonil- vagy 3,4~dehidrop roi í i-ma radé k;
S jelentése prolii-, tiazoiid.in-4~karboniihomoprolii-, 3,1 ~dehid.roproi.il- vagy hidroxiprol.il-maradék; és
K jelentése egy adott esetben s-zubsztituáit Pd-M-Pd általános
A találmány egy másik megvalósítása esetében, a találmány szerint olyan (!) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben
Pd és Pd jelentése egyaránt metél- vagy etílcsoport;
X jelentése izopropil-, szek-haéil- vagy terc-butilesöpört;
s értéke 1?
t és n értéke ö;
A jelentése valil-, izoleucil- vagy 2-terc-bntilglioü.i-maradék;
B jelentése b~metíl-vaiil-, -izoi-suc.il- vagy -2-terc-foutiiglisíi-maradék
D jelentése prolii-, tiazoildín-4-karboníi- vagy 3,4-dehídroprolil-maradék;
B jelentése prolii-, tiazolidin-i-karbonii-, homoprolii
3,4-dehidroprolii- vagy hidroxiprcdil-maradék; és
K jelentése egy szufcszticuált Pd~14~Pd általános képletü arai nocsoport, amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomon aikoxicsoport; és pd' jelentése adott esetben elágazó láncú 1-1.2 szénatomos S3.tí0/3£ip3 ♦ X »Χ* Φ vagy adott esetben elágazó· láncú 1-12 szénatomos hidroxialkilesöpört, mint amilyenek például a következő egy vegyértékű csoportok:
-C (CHS) g“Cü2--CH?-OHf a továbbiakban: 3-hidro-xi-l, l-dín-etiipropilosoport;
-C (CH3) .5, a továbbiakban: terc-butilcsoport;
-CuCKy) íCKyCüy, a továbbiakban: 1,1-dimeti.Ipropilcsoport; -CH (CH3) íCHjCHj) 2f ü továbbiakban l-metiX-X-etiipropilcsoport
-CH (CH3) -C (CH3) 3, a továbbiakban: ÚS}~ vagy (R)-l-metil-2 f2-dimet1Ipropilesöpört;
-CH (C2H5) -CH {CK/5;.3, a továbbiakban; (S). - vagy -ÍR>~1- e 111 ~ 2 -roa 111 p r op i 1 c s ο ρο r t;
-CH fCH (CH, j]-CH (Ciy; a továbbiakban: l-izopropil~2-metllpropilcsoport; vagy —C íCHj)-2-CH CCH3) 2# 3 továbbiakban: 1,1-dimeti.l-2~metil~ propilesöpört;
-CH(CH.d.2f a továbbiakban: izopropiiesoport;
-CH .(CH3) CH2CH.3, a továbbiakban: szak-buti lesöpört US) vagy (P)j; vagy
-CH(CHo) ~CH (CH3) 2, a továbbiakban: 1,2-óímetilprcpilcsoport & találmány egy másik megvalő-sítása esetében a találmány szerint olyan (is általános képletü vegyöletet alkalmazunk, amelyben
R és R2 jelentése· egyaránt metil- vagy etílosoport;
X jelentése izopropil-, szek-butil- vagy terc-butilesoport;
b , · 30/ S&i p .$
Μ* s értéke I;
t és u értéke 0;
A jelentése veiéi-, izoieucii·- vagy 2-terc~butiigiicil~msradék;
B jelentése N-metil-valli-, -izoieucii- vagy ~2~terc~batilglíoil-maradék
D jelentése prolii-, tiazolidin-4-karbonil- vagy 3,4-debidropro 1 i 1. - ma radé k;
E jelentése proi.il-, tiazolídin-4-karbonil-, homoproiil-,,
3,4-dehidroprolil- vagy hidroxiprolii-maradék; és K jelentése egy szubsztituált Fd-N-R* általános képletű aminoosöpört, amelyben
R? jelentése hidrogénatom vagy i-4 szénatomos alkoxicsoport; éS
R;<i jelentése egy egy vegyértékű gyök, mint például egy 3-10 szénatomos cikioalkilcsoport (például ciklobutil-, ciklopentil-, eiklobexil- vagy 1-metiloiklopent11- vagy l-metilcikiohexi.l- vagy biciklo (3.3 . ö j okt-l-íl-csoport, illetve i-adamantil vagy 2-adamantílesöpört vagy - (CH?) v-ienii. ív ;;; Íj általános képletű csoport vagy a, a-dimet11benzilesöpört.
A találmány egy további megvalósítása esetében a találmány szerint olyan ÍI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben
RA és R* jelentése egyaránt sieti lesöpöri;
X jelentése i.zopropilesöpört;
s értéke 1;
t és n értéke 0;
a?.
A jelentése val11-maradék;
B jelentése N-meti 1-valíi-maradék
D jelentése prolil-maradék;
E jelentése prolii-maradék,* és
K jelentése egy szubsztituált általános képletü aminocsoport, amelyben E~' jelentése bérűi lesöpört; és
Fú jelentése hidrogénatom,
Sz a vegyület megfelel a ízvlli képletü vegyüietnek. Az. (1; általános képletü vegyületek közé tartozó (xvíi) képletü vegyület paclitaxellel való kombinációjának eredményeit az 1-4. táblázatokban tüntetjük fel.
Az (I) általános képletü vegyületeket a peptidszintézlsek ismert eljárásaival állíthatjuk elő, amelyeket itt ismertetünk, illetve amelyek az u.S, Patent Application 08/470,453 (benyújtva: 1995. június 7.) számú szabadalmi iratban vannak leírva, és amelyre mint referenciára hivatkozunk, A peptideket felépíthetjük lépésenként az egyes aminosavakból vagy összekapcsolhatjók a megfeleld kisebb peptideket. A lépésenként történő felépítés esetén a peptioláncot lépésenként növeljük a C-termináiistól kiindulva úgy, hogy minden egyes lépésben egy aminosavat kapcsolunk. Fragmentumok (kisebb peptidláncok} összekapcsolása esetén különböző hosszúságú peptid~fragmentumokat lehet összekapcsolni, és a fragmentumokat aminosavakböl lépésenkénti színtézissel, vagy még rbvídebb láncú peptidek összekapcsolásával kaphatjuk meg.
Oi.'OGt&£i3Sj
Mind a lépésenkénti felépítés, mind pedig a fragmentumok kapcsolása esetében fontos, hogy az egységek egymással, amid kötéseket képezzenek, amelyeket a különböző enzimes és kémiai eljárások széles körével hozhatunk létre. A peptides amid kötések kialakítására itt leírt eljárások a nem-pepfides amid kötések kialakítására is alkalmasak.
Az amid kötések kialakítására megfelelő kémiai eljárásokat a peptidkémia sztenderd hivatkozásai részletesen ismertetik; ilyenek például a következők: Műi let, Mattodén dér otganrschen Chemie, XV/2 kötet, 1-364. oldal, Thieme-Verlag, Stuttgart,
Ci974): Stewart and Young, Borid Phase Peptide Synthesís, 31-34. és 71-32. oldalak, Piarcé Chemical Company, üockford, IL (1984); Bodanszky et al., Pepiidé Synthesis, 35-128. oldal, John Miiem & Sons, New York, (1976}; M. Bodansky, A. Bodansky, Practice of Pépeidé Synthesis, Springer-Vetiag, (1994) és a peptidkémia más sztenderd munkái. Az előnyös eljárások közé tartozik az szid módszer, a szimmetrikus és a vegyes anhídrid módszer, az in situ generált vagy előre elkészített aktív észterek alkalmazása, az aminosavak uretánnal védett b-karboKianbidrídjeí és az amidkötés kialakítása kapcsoló reagensek, például díciklohexilkarbodiimid (DCC;, l-etoxikarbonií-2-etoxi-i,2-dihidrokinoiin iESBQ), 1-efii-3-{3-dimetilamínopropíI}karbodíimrd-hidroklorid iEDCIi, propánfoszfonsavanhídrid (PFAi , 17, d~bisz i2~oxo-3-oxazoiidinil; -imádófoszforil-klorid (BOP-Ci), bróm-trisz(pírrolidino)foszfónium-hexafiuorofoszfát (PyBropl, difenílfoszforii-azíd (DPáA) , Castro-féle reagens (BOB, PySrop), ö-benztriazcir l~h, N~N' , 17' -tetrametii-nrónrum-sök ÍESTu), O-szabenztriazolii-M, N, Ν' , Ν' -fetramerrlöv. nusffi urőnium-sck (TATÜ), dietilfoszforíl-oianíd (DEPCN), 2,5-difenrI~2,l-dihidro-l-oxo-á-hidroxltíofén-dioxid íStegl.ich-féie reagens;
HOIDO) és az 1,1' -karbonildiimidazol (CDI) alkalmazásával. A kapcsoló reagenseket alkalmazhatjuk egyedül vagy olyan adalékanyagokkal együtt, mint a A- (E,N-dimetílamino)piridin (DMA?), b-hidroxi-beaztriazol <.RöBfc), ü-hidroxi-tenztriasin (HOOSt), N“hidroxi-szükcinimid hüOSuj vagy a 2~hidroxí™piridin.
Bér az enzimes peptidszintezisekben védőcsoportok alkalmazása általában nem szükséges, a kémiai szintézisnél mindkét reaktáns esetében szükséges reverzibilisen megvédeni mindazokat a csoportokat, amelyek az amid kötés kialakításában nem vesznek részt. A kémiai peptidszintézis esetében három szokásos védőcsőport-technikát alkalmaznak: a benziloxikarbonil (2) , a tere-bütoxikarbcnil- (Hoc) és a 9-fIuorenil-metoxikarboniI- {Fmooí technikákat. Az azonosítás minden esetben a lánchosszabítő egység a-aminocsoportján lévő védőcsoport szerint történik. Az aminosavak védőcsoportjalt részletesen ismerteti a következő szakirodalom: MüIIer, Methoden dér organischen ühemie, XV/1 kőmet, 20-900 oldal, Thieme Veriag, Stuttgart (1974 i .
A peptidlánc kialakítására szolgáló molekulaegységeket reagál, tathatjuk oldatban, szuszpanzióban vagy olyan eljáráshoz hasonlóan, amelyet Merrifield Ismertet a u. Am. Chem. Soc., SS, 2149 (1933) -beli közleményében. Az egyik eljárás szerint a pept.rd.eket lépésenként vagy fragmentumok kapcsolásával a 2, Soc vagy Fmoc védőcsoport technikát az egyik, a Merrifíeid techn.lkában szokásos reaktánssal, amely oldhatatlan polimer hordozóhoz íezt a kővetkezőkben gyantának nevezzük; van kötve,
SS. .3O/8S együtt alkaimazva. építjük fai. Sz tipikusan együtt jár azzal, hogy a 800 ás Fmoc védő-csoport technikákat alkalmazva a pe.ptidek. polimer hordozón való lépésenként! felépítése esetén a növekvő peptidlánc a C-termináiisnál fogva kovalens kötéssel kapcsolódik az oldhatatlan gyanfarészecskékhez. Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy a reagenseket és a melléktermékeket szűréssel távolítsuk el, ezáltal nem less szükség a köztitermékek átkristályosímására A védett aminosavakat bármilyen megfelelő polimerhez hozzá lehet kapcsolni, amely az alkalmazott oldószerben oldhatatlan, és amely a szűrést lehetővé tevő stabil fizikai formával rendelkezik, Fontos, hogy a polimer tartalmazzon olyan funkciós csoportot, amelyhez az első védett aminosavat kovalens kötéssel lehet hozzákapcsolni, A polimerek széles köre alkalmas erre a célra; ilyenek például a cellulóz, polivinil-alkohol, polimetakrilát, ssulfonált poliszéiról, kiórmetilesett sztirol/divinilbenzol kopolimer (Merrifíeld-gynntaj, 4-metil-benzhidrií-amin-gyanta (MBHA-gyanta), fenilacetamidometil-gyanta (Pam-gyanta), p~benziloxibeaz.il -alkohol-gyanta, ben shidril-ami n-gyant a (8HA-gyanta}, 4-(hidro-xime-tili benzoiloximetil-gyanta, a Sreipohi ás munkatársai által leírt gyanta ( Sréipohl et sí., Tetrahedron Letters, 2S, 565 ii987i; szél Ütő cég: BACHEMj, 4-(2,4-dlmetoxífenilaminemeti 1} f-enoxi-gyanta (szállító cég: Novabiochem? vagy az o-klórtritil-gyanta (szállító cég: Biohellas) .A peptidsk szintézisére alkalmas oldószerek azok, amelyek a reakciók körülményei között ínertek; ilyenek különösen a víz, h,tí~dimetilformamid drmsüi-szulfcxrd (DMSO) , aoetonitrii, metilén-díklorid íöChB -, 1,4-dioxán, tetrahidrofurán (TBF; , h-meifi. uvsm tíi-2'~p.irrolidon és ezeknek az oldószereknek a keverékei.
A peptidssi ntéziseket a polimer hordozón olyan megfelelő· inért oldószerben lehet végezni, amelyben a kiindulásai anyagként szolgáló aminosav-származék oldódik. Különösen alkalmas oldószerek oldószerek az h,M-dimetilformamid, metilén-diklorid, N~ metiI-2-ρίrroiidon, acetonitrír és a dimetil-ssulfoxid, valamint ezen· oldószerek keverékei, tekintettel esek gyantát duzzasztó tulajdonságukra.
A szintézist követően a pépeidét a polimer hordozóról eltávolítjuk (általános szóhasználat szerint lehasítjuk;. Azokat a körülményeket, amelyek között ez a hasítás a különböző gyantatípusok esetében elvégezhető, a peptidszintézisekben ismertek, és részben az alkalmazott gyanta típusától függnek, A hasítási reakciók leggyakrabban sav- vagy palládium-katalizáltak, a savval katalizált hasítást például folyékony vízmentes hídrogén-fluoridban, vízmentes trifiuormetánszulfonsavban, hígított vagy koncentrált trifluorecetsavban és ecetsav/metilén-dikiorid/trifluor-etanol elegyben végzik, A palládium által katalizált hasítást tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurán/metílén—díkioríd elegyben gyenge bázis, például mörfolin jelenlétében lehet végezni. Ezek között a körülmények között különböző védőcsoportok is lehasadnak .
A különböző származékképzési (derivatízárási) reakciókat megelőzően a peptidek részleges vsdőosoport-mentesifősére is szükség lehet. Például, az h-terminálison, di.aikiiez.ett péptídekát vagy úgy állítjuk elő, hogy a psptidhsz oldatban hozzákapcsoljuk a megfelelő N, N~d.iaikii.aminos.avat, vagy a gyantához ko~
5%. uaov'as tött pép kidet reduktív íródon aikílezzük a megfelelő aldehid és nátrium~í eiano-trihid.ridohorát í Ilii] -reagens jelenlétében N,h-dimstiiformamid/1 % ecetsav oldószerkeverékben, vagy a pepiidet aldehid vagy keton és Fd/C katalizátor jelenlétében oldatban hidrogénezzük.
A különböző, nem-természetes {a természeten elő nem fordulói amisósavakat, valamint a különböző nem-aminosav eredetű maradékokat a kereskedelemből lehat beszerezni, vagy a kereskedelemben beszerezhető· anyagokból ismert eljárásokkal lehat azokat előállítani, Például, azokat az aminosav-épitököveket, .amelyekben 9? és FŰ szubsztit'uense'k találhatók, S. Wuensch, Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XV/I kötet, 306, Thieme-veriag, Stuttgart <.1.974} és az abban idézett szakirodalmi helyeken leírt eljárásokkal lehet előállítani, A gamma- vagy delta-iaktám hidakat úgy állítjuk elő, hogy a peptidiáncba beépítjük a megfelelő laktám-hidat tartalmazó dipeptid-egys'égekst [ R. Freidinger, J. Crg. Chem,, 101-109 {198211 , a elázol-, oxazoi-, tlasoiin- vagy oxazolln-tartaimú dipeptid építő-blokkokat tartalmazó péptidekét a megfelelő dipeptid-egységeknek a peptidiáncfca való beépítésével lehet előállítani [ P, Jouin et al., Tetrahedron Üstters, 2087-2810 {19921; P. Wipf et ai,, űetraheáron Letter.s, 907-910 (19-92)·/ W.R. ’lully, J. űed, Chem., 2005 ii391) ; Synthesís, 535 (1987)] ,
A. következő eljárások szándékunk szerint bemutatják az Ili általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat. Ha ez lehetséges, az amínosavakat a szokásos hárombetűs kóddal.
rövidítjük, Az egyéb jelzések jelentése a kővetkező:
he:,Vel ~ N, N-dimetilvaiin, MeVal - N-metíivalin, ·>& . “3<VSK
5'
TFA = trifluorecetsav, Ac - ecetsav, Su = butii, St - etil, be ~ metál, Bzl ~ fcenzil, kai - 3-nafti isisein,
Cha 3~ciklohexiiaianin, bpg = neopenti.l~gii.cin,
Abu - 2~amrnobutirii-, Dab - 2,4™díaminobutírii-, i.Pr ~ izopropii,
ÁLTALÁNOS SZINTETIKUS ELJÁRÁSOK
I. A találmány szerinti (X) általános képietü vegyületeket vagy a sztenderd 2- és Soc-mödszertan szerint, amint azt lentebb leírtuk, a klasszikus oldatban végzett szintézissel, vagy az APPLIED B-.IO SYSTEMS cég által szállított 431A jelű teljesen automatizált szintetizátorral a szilárd fázisú szintézis sztenderd eljárásaival szintetizáljuk. A berendezés a Soc és a Fmcc védőcsoport technikák esetében különböző szintetikus ciklusokat alkalmaz. ..
A szilárd fázisú szintézis esetében az N,b~diaiklipentavagy -hexapepfcidsavakat a szilárd hordozóról lehasitjuk, majd. a megfelelő ü~terminális aminnal oldatban kapcsoljuk. Az N-metiiaminosavakat követő aminosav kapcsolását BOP-Cl és PySrop reagensek segítségévei végezzük. A reakcióidőket ennek meg felelően megnöveljük. Az N-terminális reduktív aikilezése céljából a peptid-gyanta komplexumban az N-terminális védöcsoportját ienasitjuk, majd háromszoros moláris fölöslegben vett aldehiddel vagy ketonnal reagálhatjuk 1 % eoetsavat tartalmazó b,b-dimetiiformamidban 3 ekvivalens nátrium! ciano-trihidridoborát{III)t) reagensét adva hozzá. Amint a reakció teljesen végbement (negatív Kaíser-teszt), a gyantát vízzel, izopropíi-aikohoilal, b,N-dimetrlformamiddal és metilén-díkioriddai néhányszor mossuk.
eu'Cö/Ks
Oldatban végzett -szintézis esetén vagy a Boc-védett amlnosav NKA~t ( N- tere -fcu toxíkarbon!1-ami nos a v-N-ka.rboxi-anhidrid) (angol nyelvű rövidítése: NCAsj vagy a 2-védett aminosav KKA-t íN-heaziloxikarbenil-amínosav-N-karboxi-anhidríd? vagy pivaloiikiétidet alkalmazunk kondenzáló ágensként, amely a legelőnyösebb az N-metilaminesavakat követő aminosav kapcsolására. Az N-termí-nálls reduktív a1kilezését például ágy lehet végezni, hogy az N-terminálison szabaddá tett pepiidet vagy aminosavat a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal nátrium; ciano-trihidrido-borát (111b; reagens vagy Pd/C katalizátor és hidrogéngáz segítségével rea~ gáltatjuk,
a) Ixictetikcs ciklus a Soc-védőcsoport-technika esetében
1. 30 % trifiuorecetsav metílén-dikloridfoan
2. 50 % trióiuoreeezsav metílén—diklorídban,
3. Mosás metiién-dikloriddal
4, 5 % diizopropiletil-smin métilén-dikioridban
5, 5 % diizopropiletil-amin N-metiIpirrolidonba.n
6. Mosás N-metilpirrolidonnal
7. ' Az élő-aktivált védett ami.nosav hozzáadása (aktiválás I ekvivalens DCC-vel és 1 ekvivalens HOSt-vei NMP/DCM elegyoen); Aeptibkapcsolás il. rész?
DMSO hozzáadása a reakötőélégyhez 20 térfogat % DMSO-tartalom eléréséig Beptídkapcsolás (2. rész)
3,8 ekvivalens aiizopropii-etil-amln hozzáadása a reakciőelegyhez
1x3 perc
1x1. perc χ I perc x 1 perc
5x1 perc ix 30 perc <S8. vm/as
V* 'Pept iákapcsolás (3. rész)
10. Mosás metiién-dikloriddal
11. Ha az átalakulás nem teljes, a kapcsolás
1x7 perc x 1 perc megismétlése (vissza a 6. lépéshez;
12. 10 % ecetsav-anhidrid és 5 % diizopropí1etíl-amin metiián-dlkloridban 1x2 perc
13. 10 2 ecetsav-anhldrid metilén-dikloridfoan 1 x 4 perc
14. Mosás metilén-dikloriddai 4x1 perc
15. Vissza az .1. lépéshez.
Az d-metilAminosavakat kővető aminosav kapcsolásához SOH-Ci és PyBrop reagenseket, alkalmasunk. A reakcióidőket megfelelően megnöveljük. Oldatban végzett szintézis esetében az ilyen típusú
kapcsoláshoz vagy a Boc-védett aminosav ΝΧΆ-k {N-terc-butoxikarfoonil-ambnosav-N-karboxianhidridsk· .vagy a S-védett aminosav
NKA~k (K~be nz í loxí karbon íl-aminosav-N-karboxianhi.br ide k) alkalmazása a. legelőnyösebb b) Szintetikus ciklus az Fmoc védócsnpcrt-tccbnrka esetében
1, .Mosás d, N-dímetíiform.am.idda.1 1x1 perc % piperidin H,H-diceei Ír ormamlóban 20 % piperidin d,d-dicetíIformamidban Mosás N, N-dzmetilformamidda.l
5-. Az eiőaktivált védett amino-sav hozzáadása (aktiválás 1 ekvivalens TBTU-val és 1,5 ekvivalens D.XFEA-val DMF oldatban?
Peptídkapcsolás
Mosás N,N-dÍme 111fo rmamióda1
Ha az átalakulás nem teljes, a. kapcsolás x 4 perc ix 16 perc
5x1 nerc
Ix 61 perc 3x1 perc frV'Cö/KB *r megismétlése (vissza az 5. lépéshez) •3. 10 % ecetsav-anhidríd h, N--dimetilformamídb«n
9. Mosás b,h-dimetiiformamiddal
10. Vissza a 2. lépéshez.
x 8 perc
3x1 perc
Az M-metilaminosavakat kővető aminosa.v való kapcsolásához
SÖP-Ci és PySrop reagenseket alkalmazunk. A reakcióidőket megfelelően megnöveljük.
XX, Az ^-terminális reduktív alkiierése
Az la vagy Ib eljárásokban előállított peptid-gyanta kompi-exumből az N~terminálison lévő védőcsoportot lehasitjuk (az lb eljárásban a 2-4 lépések vagy az la eljárásban az 1-6 lépések), majd 1 % ecetsavat tartalmazó Ν,Ν-dímetiIiormamidos oldatban hozzáadunk háromszoros moláris fölöslegben vett aldehidet vagy ketont és 3 ekvivalens nátríum~{ ciano-trihidridoborát(III)I reagenst. Miután a reakció teljesen végbement (negatív Kaísertesztá , a. gyantát vízzel, izopropil-aikoboliai, N, N-diraetilformamíddai és met.ilén-dikloriddal néhányszor mossuk.
JÍX. Az Ja és XI eljárásokban kapott: peptid-gyanta komplexumok feidolgorása
A peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson szárítjuk, majd egy TEFLON HF jelű reakció-edénybe -(szállító cég: PENINSULA.) átvisszük. Hozzáadunk még gyökbefogó (soavenger) anyagot, rendszerint anizoit (I mlZg gyanta mennyiségben.), majd - triptofántartalmú pep-tidek esetében ..... még egy elolt, előnyösen etánditiolt (0,5 mi/g gyanta mennyiségben) is. Ezután cseppfolyós nitrogénnel végzett hűtés közben hidrogén-fluorid-gázt kondenzál tatunk az edényben (10 ml/g gyanta mennyiségben) . Az elegyet
33, 30/3?:
»»ί« * * t· *♦·* * engedjük felmelegedni 0 *C hőmérsékletre, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 45 percig keverjük. A 'hidrogén-fluoridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, {sztríppeijük}, a maradékot etilacetáttal mossuk, hogy a visszamaradt gyökbe .fogó anyagot eltávoirtsuk. A peptidet 30 %-os vizes, ecefcsavoldatfcal extraháljuk, majd a szűrletet iiorilizáljuk.
XV. Az Xb és XX reakciókban kapott peptid-gyanta komplexumok ife 1 dói gosás a
Λ peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson szárítjuk, majd - az aminosav-összetételtől függően - a következő hasitási folyamatok egyikének vetjük alá íűsde, Tregear, Howard Florey Fmoc űorkshop Manual, Melbourne, .19-35).
Ha sífcásí körülmények üyokrogo % víz:
Reakciótok
1, 5 őrá
1. 95 %
2. 95 % 5 % efcántí.ol/a.n.izo.i (1:3) 1,5 óra.
A peptid-gyanta komplexum szuszpenzióját a megfelelő TFA~ -keverékben meghatározott, ideig szobahőmérsékleten keverjük, majd a gyantát szűrjük, trifluorecetsavval és metilén-dikloriddal mossuk. A szűrietet és a mosófolyadékokat egyesítjük, az illő anyagokat részben leöesztilláljuk, majd a peptidet diétái-éter hozzáadásával kicsapjuk, ueges fürdővel végzett hűtés után a csapadékot szűrjük, feloldjuk 3Ό %-os vizes ecetsavoldstban,
V. Ha o-kiórtritil-gvantát (szállító cég:
zunk, a oeptid-gvam k ; Q CV’ : : <1 ' <’Á 1 «’\'3Í liÜCv komplexumot ece t s av/1r if1uor etaηο1/metí.egyben szobahőmérsékleten 1 órán kérésztül keverjük. A gyantát szívatással s tűrj ük, és a a hasító oldattal alaposan kimossuk, át egyesített stürletből az 1X16 anyagokat csökkentett nyomáson ledes zt'illa Íjuk, majd a maradékhoz vitat adunk. A kicsapódó stíiárd anyagot szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük, dietil-étertel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.
VT. A pepfcÁdek tisztítása ás asonosltása
A pe-ptideket gál-kromatográfiával (SEPRAOEX G~iö, €-15/10 %-os vizes ecetsav, S.EPHADEX LH20/metanolí és azt követően kerepes nyomású foiyadékkromstográfiával iáilö fázis: HD-S1L C~18, 20-45 mikron, 100 Angstrom.; morgó fá.sis: grádíens eiúció, A « 0,1 % trifluorecetsav/metanol, S ~ 0,1 % trifluorecetsav/vlz elegyekkel) vagy preparativ H'PLC-vel tisztítjuk (álló fázis: viz DeltaFák C-18, 15 mikron, 100 Angstrom,· mozgó fázis: A ~ 0,1 %
TWMeOH, S « 0,1 % TfA/vít) .
A kapott termékek tisztaságát analitikai HPLC-vei (álló fázis: 100 2.1 VYDAC €-18, 5-1, 300 Angstrom; morgó fázis: 0,1 % trifiuorecatsavvai pufferezett acetonitril/viz elegyekkel grádiens elúorc, 40 °C) .
A polipeptideket gyors atomos tömegspefctrószkópiával ΙΕΆ3-KSi azonosítjuk.
SPECIFIKUS SZINTETIKUS ELJÁRÁSOK példa;
N, N -D íme ti 1 - Val-Val ~U~me ti 1 - Val - Pro - Pro-Va 1 - Phe - US,
1,98' g Emoc-RINX gyantát isrubsttítáoiő: 0,46 mmol/gá , amely 0,84 mmol anyagmennyiségnek felel meg, at Ib eljárás szerint reárs. ‘Uö/bs *
:.
**r gáltatunk a következő anyagok egyformán 1,26 mmol mennyiségével;:
Fmoc-Pne-OH
Fmoc~Vai~Oü
Fmoc~Pro~OH
Fmoc-Pro-OH
Fmo o ~ d -marii ~ Vs 1 ~ö H
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH,
Az F-matii-aminosavac követő aminosavat PySrop kapcsoló reagens segítségével kapcsoljuk. Miután az ismétlődő szintetikus ciklusok befejeződtek, a peptid-gyanza komplexumból az d-tarmináiis védőcsoportot iehasitjuk (az Ib eljárás 2-4 lépései), stajd a II reakció szerint vizes formaldehid-oldattal reagáltakjak, végül csökkentett nyomáson szárítjuk, A kapott gyantát a IV reakciónak megfelelően TEA-hasitásnak vetjük alá. A nyersterméket {mennyisége 590 mg) gélszUréssel ( SEP.HAD.EX-LH-20) tisztítjuk, Kitermelés; 295 mg.
1A példa;
Az 1. példa termékét a klasszikus, oldatban végzett eljárás-módszertan szerint is elő lehet állítani. Az N,N-dimstiÍ~Va.l-Val-Vai-h-metii-val-Fro-Fro-Val-Phe-FH^ képietű vegyület és a vele kapcsolatos köztitermékek szintézisét a következőkben ismertetjük .
aj E-AfeVal-Px-ö-CiMe €6,25 g .(250 mmoi) S-MeV'al-Oh-t feloldunk 2 50 ml vízmentes matrten-diktovauban. Hozzáadunk 36,41 ml (262,5 mmol) trietil-amint, a reakcióelegyet lehűtjük -25 °C hőmérsékletre, majd
SS. OC/SZ ,Λ ·) V « » *' s i. »» *« » «
5 »*.«.*- »«>♦
«.»< 32,2” m.l (262,5 mmol) pivaloil-kioridot adunk hozzá. 2,5 órán keresztül végzett keverés után. hozzáadjuk 41,89 g <2 50 omolt
H-Pro-OMe-HCI 2.50 ml matilén-dikloriddai készített oldatát, amelyet 0 *C hőmérsékleten 36,41 ml <262,5 omol) trietil-amin hozzáadásával semlegesítettünk, A. keverést még 2 órán keresztül -25 °C hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk, A reakoicielegyet matiién-diklóriddal hígítjuk, majd alaposan mossuk háromszor telített tizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal, egyszer vízzel, háromszor 5 %~os vizes citromsavoidalsal végűi telített vizes nátrzum-klorid-oldattal, A szerves fázisú nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illő anyagokat teljesen iedesztilláljuk, A kapott maradékot (mennyisége 91,24 g) éjjelen át petroléterrel keverjük majd szűrjük. Kitermelést 62,3 g termék.
48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-öMe-t feloldunk 490 ml metanolban. Hozzáadunk 10,9 mi (130 mól) tömény vizes sössvoldatot és 2,43 g 10 %-os Pd/C katalizátort, majd a reakcíóelegyet hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrlétből az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk. Kitermelés: 36,43 g kívánt termék. ej K-Val-lfeVal-Pro-OMe
13,1 g (65 jmol} H-MeVai-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmol) 2~Val~N~ -karhoxianhidrid és 22,8 ml (130 mmol) tíiizopropil-etii-amin 110 ml N,H-dimetilforma.middal készített elegyet 40 °C hőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük. Az K,ű-dimetilformamídot ledesztliiáljuk, a maradékhoz metilén-dikioridot adunk, majd a szerves fázist telített vizes nát.rium-hidrogén-karbonáttai háromszor, viszel egyszer, 5 %-os vizes oitromsavoldattal háromszor és teliSS »$ Λ S X .» - «*» tett vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton száritjuk, szűrj ük, majd a szürietbol az ülő anyagokat teljesen ledesztilláljuk, A termék sűrűn folyó {viszkózus) olaj:. Kitermelés: 29,3 g.
dj Η-Fal -MeFal -Pro-OMe
23,3 g {61,6 mmol) 2~VsI~MeVsi-Pro~QKe™t feloldunk 230 ml. metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 1,15 g 10 3-os Pd/C katalizátort, majd a reakciéeiegyet hidrogénezzük. A katalizátort szúrjuk, a szűr-létből az üld anyagokat falj esen iede.szt.il iái juk. Kitermelés: 21,96 g termék, ej ^-Fal-Fal-MeFal-Pro-OMe
15,23 g (61 mmol) S-Vai-OB-t és 21,36 g (61 mmol) K~7ai~
-dévai-Pro~OHe köztiterméket feloldunk 610 mi metilén-diklo™ rídban, majd a kapott oldatot lehűtjük 0 °ü hőmérsékletre. Hozzáadunk 8,16 g {73,2 mmol) h-metümorfoiint, 2,77 g {20,3 mmol)
HöSt-t és 11,74 g {61 mmol) EDCI-t, majd a reakciéeiegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap matüén-díkioriddal hígítjuk, majd a kapott oldatot alaposan mossuk telített vizes natrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os vizes oltromsavoidsttal háromszor, végül telített vizes nátrium-klorid-oidattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrlétből az ülő anyagokat teljesen iedesztiliáijuk. Kitermelés: 31,96 g termék.
ü K-Fel -Fal -MeFal -Pro-OH
31,96 g (57 mmol) 2-Val-Vai-MeVai-Pro-OMe köztiterméket feloldunk 250 ml metanolban. Hozzáadunk 102,6 ml I M vizes lítiumhid.roxid-oid.atot, majd a reakoióelegyet éjjelen át szobahömér68.?JÖ/SS ο*« *** sékleten keverjük. Hozzáadunk 500 ml vizet, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfátom szárítjuk, szűrjük, majd a szűri étből az ülő anyagokat teljesen iedesztiliáijuk. A kívánt termék fehér színű szilárd anyag. Kitermelés; 30,62 g.
§r; 2-Val-Val -MáVal -Pro-Pro-Val -Phe-m,
2.5 g (43,3 mmol) Z-Vai-Val-MeVai-Pro-OH-t és 15,59 g (43,3 mmol; n-Pro-Val~Phe-NH,-t 430 mi vízmentes metiién-dikloridban szuszpendáiunk, a szuszpensíót lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 5,81 g (52 mmol) N-metiimorfolínt, 1,97 g (15 mmol) HOSt-t és 3,33 g (43,3 mmol) A reakoíóelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, Az oldószereket iadesztiliáljuk, a maradékot feloldjuk 640 ml metilén-dikloridhan, és a kapott oldatot alaposan mossuk telített.. vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal négyszer, vízzel egyszer, 5 %-os· vizes oítromsavoldattel háromszor és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szőrzetből az illő anyagokat teljesen iedesztiliáijuk, A kapott termék mennyisége 33,04 g. Ezt a nyersterméket szílikagéz oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: 20 % metanolt tartalmazó hexán.) tisztítjuk. A kívánt termék kitermelése:: 18,32 g. h) Aj .d-Plríeiii -Val -Val -MeVal -Pro-Pro-Val-Phe-^Hj
18,32 g Z-Val-'Val-ó:eVai-Bro-'ProűZai-Phe-dH; közt i terméket feloldunk 30 mi metanolban, hítrogénqáz-atmoszférában hozzáadunk 0,4 g 10 %~os Pd/C katalizátort, majd a reakolőelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül hidrogénezzük. Hozzáadunk 0,22 mi (81.,24 mmol) 37 %~os vzzes formaldehid-oldatot, majd a hiorogé»a. zm/sz
X ♦ nézést még további 5 órán keresztül folytatjuk. A katalizátort szűrjük, a szűrletböi az oldószert iedesztilláljük, ekkor 15,6 g nyersterméket kapunk. A további tisztítás céljából a pepiidet vízben feloldjuk, az oldat pH-ját 2-re állítjuk, majd a vizes fázist etii-acetáttai háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH— ját 3-9 közé állítjuk, majd etil-acetáttal négyszer extraháljük. A szerves fázist vízzel mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szürietbdl az illő anyagokat ledesztilláijuk. A tisztított termék fehér színű por. Kitermelés; 11,3 g. A vegyületet FAB-MS segítségével azonosítjuk.
Tömsgspektrum: FAS-MS {M+H}f « 737,
N,M-Sím@tíl-Val-Val-.N“Hö~Val~gro- {í-JtiazöX-2-il) ~2~£eniX] ~e tálasaid •4,11 g Fmoc-Pro-p-alkoxibenzii-alkohoI-gyantát {szubsztitúció: 0,73 mg/g), amely 3 mmol anyagmennyiségnek felei meg, az lb eljárás szerint a következő komponensek mindegyikének 4,5 mmol mennyiségével reagáltatunk:
Fmoc-á-Ve-Val-OH
Fmoc~Vai~OH
Fmoc-val-OH.
Az N-metilaminosavat követő aminosavat ebben az esetben kettős kapcsolással, FyBrop és BOP'-Cl. reagenseket alkalmazva, megnövelt reakcióidővel reagál tatj uk. A szintézis befejezése után a peptid-gyanta komplexumból az d~termináiís védőcsoporlet ieüasitjak (az 1b reakcióban a 2-4 lenéz·, majd a 11 reakciónak megö-s. oevöí:
* r *
♦ ♦ X felelően továbbréa-gáltat juk vizes formaldehid-oldattal, végül csökkentett nyomáson .szárítjuk. As ezen az úton kapott gyantát a IV reakciónak megfelelően TEA hasításnak vetjük alá. A kapott nyersterméket (mennyisége 75G mg; közvetlenül visszük be a következő kapcsolási reakcióba. Ebből a vegyülethől 100 mg mennyiséget 45 mg (S)-2-(l~amino~2-feniletii}tiazoilai 230 mg PySrop és 192. mikrolitsr D13EA jelenlétében kg N-dimetilförmamídos oldatban szobahőmérsékleten 2 napon keresztül reagál tatunk. A reakcióeiegyet gél ~k roma to-gráf iával (SErHADEX LH-20·, metanol} tisztítjuk, és a terméket tartalmasé frakciókat egyesítjük. Ezen a módon 83 mg terméket kapunk,
IS: példa:
MesVal-Val-öíeVal-FrO“Pro-NHCH (CS3) a} £~M©VaJ~Pro-OMe
66,25 g (250 mmol) E-KeVal-OH köztiterméket feloldunk vízmentes metiién-dikloridöan. Hozzáadunk 36,41 mi (262,5 mmol) trístil-amint, a reakcióelegyet lehűtjük -25 °C hőmérsékletre, majd 32,27 mi (262,5 mmol) pivaloil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 41,33 g (250 mmol; H-Pro-QMe x HCi 250 mi metiién-dikloriddal készített oldatát, amelyet 0 eC hőmérsékleten 36,41 ml (262, 5· mmol} tríetil-amin hozzáadásával semlegesítettünk. A keverést még 2 órán keresztül -2 5 ÖC .hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet metiién-dikloriddal hígítjuk, majd alaposan mossuk telített vizes nátríum-hidrogén-karbcnát-oldattal háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os vizes citromsavSS.?3Ö/®8 ♦ ♦.·»«
-oldattal háromszor, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat teljesen iedesrtilXáljuk. A kapott nyersterméket (mennyisége: 91,24 g) éjjelen át petroléterrei keverjük, majd másnap szűrjük. A kapott termék kitermelése: 6.2,3 g.
éj R-AfeVél-Prö-ÖMe
48,9 g (130 mmol) 2-MeVai-Pro-GMe-t feloldunk 490 ml metanolban. Hozzáadunk lö, 9 ml (130 mmol) tömény vizes sósav-oldatot és 2,43 g lö %~os Pd/C katalizátort, majd a reakciőeiegyet hidrogénezzük, A katalizátort szűrjük, a szőriéiből az ülő anyagokat teljesen ledasztílIáijuk, Kitermelés: 36,43 g kívánt termék, ej Z-Val -AfeVéi-Pro-dtfe
13,1 g (65 mmol) K-íkeVal-Prc-Ohe, 21,6 g <7.8 mmol) S-Val-N~karhcxia.nhidr.id és 22,8 ml (130 mmol) diizopropii-etíl-amin 110 mi N,M-dimetilformamiddal készített elegyét 40 ®C hőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük. Az Ű,K-dimetilformamidot ledesztiiláljuk, a maradékhoz metiién-díkloridot adunk, majd a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal háromszor, vízzel egyszer, 5 %-cs vizes eitromsavoidattal háromszor és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítják, szűrjük, majd a szűriétből az Ilié anyagokat teljesen ledesztilláljuk. A termék sűrűn folyó (viszkózus) olaj. Kitermelés: 29,3 g.
dj R-Val-MeVai-PzO-CMe
29,3 g (61,6 mmol) S-Val-MeVai-Pro-Ofée-1 feloldunk 230 mi metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 1,15 g lö %-os Pd/C katalizátort, majd a reakoiöelegyet hidrogénezzük. A katalizátort szűrsz . rm.ms
| * | X |
| 40 * * * 2 tí 0 ♦»***♦ . « X Φ * * * A *♦♦> « A .« ♦ ♦ * * * |
| -j ? í V J vK y | a ssűtletből az illő anyagokat teljesen ledesztillálju'k. |
K i t’1 é s v 21*96 o
| e) | £ - Val - Val -MeVal ~Fro-CWé |
| -Hév' ti db. | 15,29 g (61 mmol) S-Val-OH-t ás 21,96 g (61 mmol) H-Val- al-iro-CMe köz ti terméket feloldunk 610 .ml metilén-dikio- an, majd a kapott oldatot lehűtjük ö *C hőmérsékletre, Hozzá- |
| adun | k 3,16 g 673,2 mmol) N-mstíimorforint, 2,7? g (20,3 mmol) |
| «np r XXíw mwií tv | ~t és 11,74 g (61 mmol; SDCl-t, majd a reakoióelegyet áj je- |
| X β Π | lt szobahőmérsékleten keverjük. Másnap matllan-dlk.ioríddai |
| b ή p ·* | tjük, majd a kapott oldatot alaposan mossuk telített vizes |
| r\ <>. t- t* > i < Λ <· | ium-hidrogén-karoonát-oldattai háromszor, vízzel egyszer, |
| 5 1- | •os vizes citromsavoldattal háromszor, végül telített vizes |
| £~ Val - Vad -j&feVal -Prö-ÖH | |
| OldU | 31,96 g (57 mmol) l-Val-Val-MeVai-Pro-öMe köztiterméket fáink 250 ml metanolban. Hozzáadunk 102,6 mi vizes 1 M lítium- |
| H ·: ;-p' | oxiá-oldatot, majd a reakoióelegyet éjjelen át szobahdmér- |
| sékl | eten keverjük. Hozzáadunk 500 mi vizet., a vizes fázist etil- |
| ••aee | tóttal háromszor mossuk. A vizes fázis pH-iát 0 0 homérsékle- |
| m r~. | 2-re állítjuk, majd etii~a.eetattal háromszor extránáljuk. A |
| 0: £ p ·;·' · | vés fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a |
| s zűr | létből az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk. A kívánt |
| gü | §k fshéi? S's£rf?3 szilárd .^nv^c. í 30^6? - Var - Val -MeVái -?w~Pro-Fal ~TOí fCH J 2 |
| 2 g (3,35 mmol) 2-Val-Vei-MeVai-uro-OB köztiterméket és |
0,664 g (3/35 mmoi; H-Pro-NHÜH (CH,) 3 közt iterméket 34 mi vízmentes metilén-dikloridban feloldunk. Az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 1,35 ml (12,1 mmol) N-matiimorfoíínt,
0,114 g (0,84 mmol) KOBt-t és 0,645 g (3,35 mmol; EDCl-t, maid a reakoióeiegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 80 mi metiién-dikioridőt, maid a kapott oldatot alaposan mossuk telitett vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oidazzai háromszor, viszel egyszer, 5 %-on vizes citromsavoidattai háromszor, végűi telített vizes nátrium-klorid-oidattsl. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szürletböi az ifié anyagokat teljesen ledesztilláljuk. Kitermelés: 1,96 g termék, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be s következő reakciólépésbe .
h j MejVal -Mai -WVal ~j»rö~Prö~;&BCH fCáj.) a
1,96 g Z-Val-Vai-MeVal-Pro-Pro-HHCH (CH:i), köstiterméket feloldunk 11 mi metanolban. Nítrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 0, 054 g 10 k-os Bd/C katalizátort, majd a reakoióeiegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül hidrogénezzük. Hozzáadunk 0,36 ml (11,24 mmoi) 37 %-os vizes formaldehid-oldatot és 0,281 g 10 áos rd/C katalizátort, majd a hidrogénezést még további 5 órán keresztül folytatjuk. A katalizátort szűrjük, a szürletböi az oldószert ledeszt.iliáljnk, ekkor 2,77 g nyersterméket kapunk. A további tisztítás oéljáboi a pereidet vízben feloldjuk, az oldat pH-ját 2-re állítjuk, majd a vizes fázist etii-acetatts.i háromszor extraháljuk, A vizes fázis pH-ját 8-9 közé állítjuk, majd étii-acetóttal négyszer extraháljuk. A szerves fázist vrzzei mossuk nátrium-sxul.fáto:n szárítjuk, szűrjük, mard a szürletböi or tnvss
SÖ:
«· * az illó anyagokat ledesztilláljuk. A tisztított termék fehér színű hah. Kitermelés: 1,-3? g. λ .vegyül-etét tovább tisztítjuk közepes nyomású folyadékkrom-atográfiával (10-50 % A 10 percben; 50-90 % A 320 percben) .. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az egyesített oldatot iiofilizáljuk, a maradó ko-s vízben újra feloldjuk, és a ρΚ-t 1 H vizes iítium-hidroxid-oldsttal 9™ re állítjuk. A vizes elegyet metiién-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szörletbői az Ilié anyagokat teljesen iedesztiiláljuk. .Liofiiizálá-s után 500 mg tiszta terméket kapunk, amelyet FAS-MS segítségével azonosítunk.
Tömegspektrum:: FAS-MS (MtH)' - 593.
2B példa:
Me2VaX-VaX-MeVaX-Pro-Pxo-NSC (CS3) 3 a 1 á -Mai -Vél -MeVál -Pro ~P.ro“MAC fay 3 g -(3,35 mmol) Z-Val-Vai-MeVal-Pro-CH közti terméket és 0,692 g (.3,3.5 mm-olj H-aro-NHC(CH..Í, köztiterméket 3-4 ml vízmentes .metilén-diklori-dban feloldunk. Az oldatot lehűtjük 0 °ü hőmérsékletre, hozzáadunk 1,35 mi (12,1 omol: N-metilmorfolint, 0,114 g -(0-,84 mm-oll .HOBt-t és 0,-645 g (3,-35- mmol) £Dül-t, majd a reakcióé legyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 80 ml metilén-dikloridot, majd a kapott oldatot alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os vizes oifcromsavoldattal háromszor, végül telített vizes nátrium-klorid-oidattai. A szerves fázist nátriumszulfáton számítjuk, szűrjük, majd a szürletfcol az iil-ó anyago65, mo.ms kát teljesen ledesztilláljuk, Kitermelés: 1,8 g termék, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a következő reakciólépésbe. ö) - Val -Me Vél -Pro -Pro -2®C (CHS;,
1,8 g S-Val-Val-MeVai-Pro-Pro-NHC tCíh) 2 közti terméket fel oldunk 10 ml metanolban. ditrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 0,045 g 10 %-os Fd/C katalizátort, majd a reakoiőalegyet szoba hőmérsékleten 4 órán keresztül hidrogénezzük. Hozzáadunk 0,85 ml (11,24 omol) 37 %-os vizes formaldehid-oldatot és 0,252 g 10 z-os Pd/C katalizátort, majd a hí drogén e zést még további 5 órán keresztül folytatjuk. A katalizátort szűrjük, a szőriéiből az oldószert ledesztilláijuk, ekkor 1,82 g nyersterméket kapunk. A vegyüietet tovább tisztítjuk közepes nyomású folyadékkromatográfiával 010-50 % A 10 percben; 50-90 % A 320 percben)> A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az egyesített oldatot ilofilizárjuk, a maradékot vízben újra feloldjuk, és a pH~t 1 M vizes íitium-hidroxíd-oldattal 9-re állítjuk, A vizes elegyes metiléndikloriddai extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szúrletből az illő anyagokat teljesen ledes.zt.il Iái juk. Liof ilizálás után 547 mg tiszta terméket kapunk, amelyet FAB-M.S segítségével azonosítunk,
Tömegspektrum: FAB-dS CdaHŰ' ~ 807.
A BIOLÓGIAI HATÁSOSSÁG ERIEEZLESE
En vivő .módszertan
Sgy íIl általános képletű vegyűlet és a paclitaxel, taxoter vagy egy módosított taxán vagy tarold analóg kombinációját az in vivő hatékonyság .szempontjából olyan különböző preklinikai vizsaruivar * .y : :
·*·* «' * *
gálatoknak vetjük alá, amelyek azok klinikai alkalmazhatóságára utalnak. A P3SS (ascítes modell.}, LX-l, CX-1 és P€~3 tumor modellek (ezek humán, tumor xeno-gzaft modellek, éspedig tüdő-, vastagbél· és prosztatstumorok modelljei) erre a célra alkalmasak.
Általában véve, bármely olyan dózis-összeállítás (terápiás eljárás) megfelelő, amely mindkét hatóanyag elfogadható szintű tumorellenes hatékonyságát eredményezi, A találmány szerinti kombinációs terápiában bármilyen elfogadható gyógyszer adási eljárás alkalmazható, és ezt a .szakterületen járatosak számára jól ismert technikák alkalmazásával lehet meghatározni. Továbbá, a gyógyszereket vagy egyszerre vagy egymás után., bármilyen sorrendben lehet adni.
A P.3'88 tumor modell egy rágcsáló eredetű limfocítás leukémia sejtvonaiat alkalmaz (lásd: Schabei et al., Pharmac. Ther. A, 1, 411-435} . A találmány szerinti vizsgálatokban alkalmazott P383 tumor sejteket a transzplantációt követően 7 nap murva donor egerekből peritoneáíis öblítéssel nyerjük, Az egerekbe 0,5 ml térfogatban 1x10* számú P388 tumorsejtet implantáiunk intraperí-toneálisan,
Öeilemzó kezelési eljárás szerint a kezelést, a transzplantációt követően mintegy egy nap múlva kezdjük el, majd a transzplantációt követően még az 5, és a 9, napokon történik kezelés, .Általában, az (1) általános képletű vegyül eteket intravénásán íi.v.}, míg a pacl.ita.xet, taxotert vagy a módosított taxán vagy tarold analógokat intraperitoneáíísan (i.p.) adjuk.
A találmány szerinti kombinációkkal kapcsolatosan a P388 sejtekkel szembeni terápiás eredményeket az élettartam növekedésével jellemezzük, amelyet a kezelt (treafed, T) és a kontroll (control.
Λ .♦ ♦
G) csoportok átlagos túlélési idejének (médián survíval time, MST) egymáshoz viszonyított aranyában, %T/C értékekben adjuk meg (a kezeletlen egerek átlagos túlélési ideje 11—13 nap), A National Cancer Instítute irányelvei szerint 'na a %T/C érték a 128-190 % tartományba esik azt jelenti, hogy a gyógyszer mérséke konyságú, Továbbá, a nettó sejtpusztulás logaritmusát (Net lóg Coll Ki.ll) is felhasználjuk arra, hogy a különböző kezelési eljárások és kombinációk hatékonyságát összehasonlítsuk, Ezt az értéket a következő képiét alapján számítjuk ki:
nettó lóg sejtpusztuiás » ( (T-C)-a kezelés időtartama x 0, 382 · ,n ·> i «’XxA sX tx Km -4v vx Xm \v4-\x. w .4* x* W-Z amely képletben duplázódás! idő - az az időtartam, amely alatt a kontroli tumorok egyszer megkettőződnek (0,4 nap)
T és C ~ a kezelt (T) és a kontroll (C) egerek átlagos túlélési ideje (napokban) a kezelés időtartama « a gyógyszerrel történő kezelés időtartama
0,332 származtatott állandó,
A pozitív nettó Iog sejtpvsztudási érték azt jelenti, hogy a kezelés végén kevesebb tumorsajt van jelen, mint a kezelés kezdetén. A neoativ nettó loo seitpusztulási érték azt mutatja.
a tumor a kezelés során is növekszik.
3, példa:
Kombinációs kezelés a (xvii) képletö vegyül-e t és paclitaxel alkalmazásával a P383 modellben «S. íU/SE φ X
Egerekbe intraperítoneálisan 1 x 10” számú P338 tumorsej tét implantáiunk 0,5 ml térfogatban. A kezelést mintegy egy nappal, később kezdjük el, és a transzplantációt követő 5. és 9. napon folytatjuk. A íxvii) képletu vegyületet intravénásán, a paclitaxelt intraperítoneálisan adjuk, A (xvíi) képlett vegyületet 20, 40 vagy 60 mg/testtömeg kg dózisban, míg a paelitaxelt 10, 20 vagy 30 mg/testtömeg kg dózisban adjuk. Az adást szekvenciálisán •egymás után) végezzük; először a (xvií) képletű vegyületet, majd egy órával később a paelitaxelt adjuk be,
A 3. példa eredményeit az 1, táblázat mutatja. Az 1. táblázatban feltüntetett adatok azt mutatják, hogy a (xviii képletü vegyület esetében az egyszeri gyógyszeres kezelés, ha azt intravénásán 60 mg/testtömeg kg dózisban adjuk, az optimális %T/C - 175 % értéket eredményezi, ami a nettó lóg sejtpusztulás (bet lóg Üell Kill, röviden:: NICKi 0,65 értéknek felel meg,· és ha a paelitaxelt intraperítoneálisan 10 mg/testtömeg kg dózisban adjuk, az optimális %T/C - 183 % értéket kapjuk, amely 1,33 biCK értéknek felel meg. A kombinációs gyógyszeres kezelésre vonatkozó 1. táblázat-beli adatok azt mutatják, hogy a 60 mg/testtömeg kg ixvii) képletü vegyület és 20 mg/testtömeg kg paclitaxei kombináod.őja az élettartamot szignifikánsan megnöveli. ÓP értéke kisebb, mént 0,001 a Mann-Whitney teszt szerint meghatározva;, optimális óT/C ~ 242 % értéket kapunk, amely 5,93 01CK értéknek felei meg, és az állatok 33 %:-a 60 napnál is tovább él.
L t&blciZdt
A íxvu) képlet» vegyüist dózis-hatás értékei paditaxeliei együtt vagy anélkül adva
nettó lóg na^on összes
3S
3j«
1,33 lő
1;33 x »' «««««
Q4Dx3;1 paclítaxel a ttviíí vegyölet után l órával injektálva
I *
HUMÁN TUMOR XHNOGRAFT MODELLEK
Támaszuktól megfosztott meztelen egerekben növesztett humán tüdő iLX-1), vastagbél (CX-li és prosztata (£€-3) tumorokat transzplantálunk (xenograftokát képezünk) ) önmagában ismert módon új recipiens egetekbe. A transz.» lant ált tumor-fragmentumok mérete mintegy 50 mg. A transzplantáció napját a 0-dik napnak tekintjük. A találmány szerinti kombinációk tumoréilenes hatékonyságát úgy értékeljük, hogy azokat ilyen xernogrsótokat hordozó egereknek adjuk,
A kombinációé terápia során mindkét hatóanyagot intravénásán adjuk. A Q2dx3 kezelési séma szerint az 5, 12 és 19 injekciós rendet követjük, és a paolitaxeit a ixvii) képietű vegyület beadását követően egy óra eltelte után adjuk. Más szóval, a kezelés 3 ciklust ölel fai, amelyek,a tumor implantációt követő 5., 12, és 19. napon kezdődnek.. Sgy kezelési cikluson belül minden második napon, összesen három, kezelés történik. Az LX-1 és CX~1 típusú humán xenograft modelleken történő vizsgálatoknál mindkét vegyület, a (xvíi) képletü vegyület és a paolitaxei, egyszeri dózisban való adásának optimális dózisait a 2. ea 3. táblázatban találhatjuk meg; a Pü-3 modell esetében optimális dózist nem határoztunk meg.
A tumorok átmérőjét és az állatok testtömegét hetenként kétszer mértük. A tumor tömegéi a Vernier-féle mérőkörzővel mért átmérő alapján a következő képlettel számítjuk ki;
(hosszúság x szélességé/2 - a tumor tömege mg~ban.
Mindegyik kezeit állatcsoport esetében kiszára.! tjük az átlagos tumortömeg értékét (mean tumor weights, MTW), és mindegyek •m. ‘Uö/Ks ϊ :.ί.
kezelt állatcsoport esetében meghatározzuk a kezeletlen kontroll tumorokhoz viszonyított T/C értékeket..
Az eredményeket nettó lóg sejtpnsztuiás értékekben adjak meg, amelyeket a következő képlet alapján számítunk ki:
netté iog sejtpusztulás = [ (T-C)-a kezelés időtartama x Cg 332 duplázódás! idő
T és C ~ azoknak a napoknak az átlaga, amelyek ahhoz szükségesek, hogy a kontroli és a kezeit tumorok meghatározott tumornagyságot, jelen esetben 2300 mm' nagyságot, érjenek el;
Duplázódás! idő: az az időtartam amely a kontroll tumorok kétszeres nagyságának eléréséhez szükséges;
0,332 - származtatott állandó,
Kombinációs kexelés a 103793 jelű vegyület és paolitaxel alkalmazásával LX~1 humán tumor xenograit modellben
A példában a fentebb már ismertetett Q2dx3: 5, 12 és 19 kezelési séma szerint végezzük a kísérleteket. A paol.i.taxa! t a (xvií) képietű vegyület i.v. adását követően i éra eltelte után i.v. adjuk. Az optimális egyedüli dózisokat mind a paoiitaxeire, mind pedig a (xvild jelű vegyüietre nézve a 2. táblázatból lehet meghatározni.
ss. som
* «
5. példa:
Kombinációs kezelés a 103793 jelű vegyület és paclitaxel alkalmazásával CX~1 humán tumor xeoograft modellben
A példában a fentebb már ismertetett Q2dx3:: 5, 12 és 19 kezelési séma szerint végezzük a kísérleteket. A paclitaxelt a (xviij képleté vegyület l.v. beadását követően 1 óra elteltével, í.v. adjak be. Az optimális egyedi dózisokat mind a paciítaxeire, mind pedig a (xvii) jelű vegyületre nézve a 3. táblázatból lehet meghatározni.
6. példa:
Kombinációs kezelés a 103733 jelű vegyület és peolitexel alkalmazásával PC-3 humán tumor xenograft modellben
A példában a fentebb már ismertetett Q2dx3: 5, 12 és 19 kezelési séma szerint végezzük a kísérleteket. A paci.itaxelt a (xvii) képlete vegyület i.v. adását követően 1 óra eltelte után i.v. adjuk. Az optimális egyszeri dózisokat sem a psclifcax.elre, sem pedig a (xvii) jelű vegyületre nézve nem határoztuk meg,
KKEDMÉN1SK
A találmány szerinti kombinációs terápia tumorellenes hatékonyságának eredményei humán xenograft modelleken a 2-4, táblázatokban találhatók. A táblázatok adatai az előzetes kísérletekből származó adatokat ábrázolják. A 2. táblázat adatai szerint az LX-1 modellben a íxvii) képletü vegyület és a paeiítaxei optimális kombinációja: 15 mg/testtömeg-kg, illetve 10 mg/tt-kg, A kombináció a tumor bizonyos mértékű visszafejlődését és a tumor növekedésének lassulását eredményezi. Ugyanakkor, ugyanez a kombinációs kezelési rend az egyedüli gyógyszeres kezeléshez viszonyítva a CX-1 modell esetében semmilyen előnyös hatást sem: fejt ki, amint a 3. táblázat adataiból látható,
A Pü-3 modellben a kombináció az egyedüli gyógyszeres kezeléssel szemben nem mutat jótékony hatást. Ugyanakkor, az egyedüli adások optimális dózisait nem határoztuk meg.
Oj . 73®/ S S
αΖ Β VIVŐ ΙίίίίϊΟΓ
ί « |Μ*>
»«ί ♦ «»»
**»<
.♦ ··* <·Ό
X; X
| A | fenti kiviteli példák alapján |
| elő, illetve lehet eldáliitan | |
| Xaa Val Xab Pro Xao | |
| Λ •i . | Xaa Val Xab Pro Xad |
| 5 _ | Xaa Val Xab Pro Xae |
| S . | Xaa Val Xab Pro Xaf |
| *fe i < 8 . | Xaa VaX Xab Pro Xag Xaa Val Xah Pro Xab |
| <3 | Xaa Val Xab Pro Xai |
| fe .fe .fe fe | . Xaa Val Xab Pro Xak |
| X $ fe «V» | , Xaa Val Xab Pro Xai |
| «*. fe fe. fe | . Xaa Val Xab Pro Xam |
| fe fe •fe | . Xaa Val Xab Pro Xan |
| 14 | . Xaa Val Xab Pro Xao |
| * s< -*A fe ' | , Xaa VaX Xab Pro Xap |
| lő . | . Xaa VaX Xab Pro Xaq |
| «X <«*> fe / i | . Xaa VaX Xab Pro Xar |
| IS , | Xaa VaX .Xab Pro Xaa |
| X | Xaa Val Xab Pro Xah |
| •fe ,fe fe fe* > | Xaa VaX Xab Pro; Xau |
| 21. | Xaa VaX Xab Pro Xav |
| 22 , | Xaa Val Xab Pro Xaw |
| fe fe | Xaa Val Xab Pro Xax |
| 24 . | Xaa Val Xab Pro Xay |
| fe fe fe fe , | Xaa Val Xab Pro Xaa |
| 2 S „ | Xaa Val Xab Pro Xba |
| 2? . | .Xaa Val Xab Pro Xbb |
| 28 . | Xaa Val Xbo Pro Xay |
| 23„ | Xaa Val Xab Pro Xbd |
| *3 A fe \/ v | Xaa Val Xab Pro Xba |
| fe ·» fe fe | Xaa Val Xab Pro Xbf |
| fe *·> » | Xaa Val Xab Pro Xbg |
| 32 . | Xaa Val Xab Pro Xbb |
| fe 4 , | Xaa Val Xab Pro Xbl |
« «»Χ ♦ St «
35. Xaa Val Xab Pro xbk 38, Xaa Val Xab Pro Xbl 3 7, Xaa Val Xab Pro Xbm
| 3 8 , | Xaa | ,. Val Xab Pro Xbn |
| .*x «i 3' « | Xaa | Val Xab Pro .Xbo |
| 4 íj < | Xaa | Val Xab Pro Xfcp |
| 41 | Xaa | Val Xab Pro Xbg |
| A *· , | Xaa | Val Xab Pro Xbr |
| 43 < | Xaa | Val Xab Pro Xbs |
| 44 , | Xaa | Val Xab Pro Xbb |
| 45 . | Xaa | Val Xab Pro Xbu |
| .A >X * W A | Xaa | Val Xab Pro Xbv |
| 47 , | Xaa | Val Xab Pro Xbw |
| 43 . | xaa | Val Xab Pro Xbx |
| 4 3 > | Xaa | Val Xab Pro Xbv |
| S Q: . | Xaa | Val Xab Pro Xbr |
| í* -s | Xaa | Val Xab Pro Xca |
| 52 . | Xaa | Val Xab Pro Xob |
| 53 , | Xaa | Val Xab Pro Xoo |
| 54 . | Xaa | Val Xab Pro Xod |
| 55 , | Xaa | Val Xab Pro Xee |
| 58 , | Xaa | Val Xab Pro Xcf |
| 57 . | Xaa | Xdf Xab Pro Xay |
| 58 . | Xaa | Val Xab Pro Xoh |
| V* ,·Λ »Λ -A | Xaa | Val Xab Pro Xol |
| Λ» í*. n u . | Xaa | Val Xab Pro Xck |
| «3 X . | Xaa | Val Xab Pro Xol |
| 82 , | Xaa | Val Xab Pro Xom |
| 83 . | Val Xab Pro Xcn | |
| 64 . | Xaa | Val Xab Pro Xoo |
| 6:5 > | XoxB | Val Xab Pro Xop |
| 8 8 , | Val Xab Pro Xcq | |
| 67 . | Xaa | Val Xab Pro Xor |
| >«*» S*\ Κν 'v· » | Xaa | Val Xab Pro Xcs |
| /* .-X 5s V . | Xít | Val Xab Pro Xob |
| ·*» Λ Ζ V | . Xaa Val Xab | Pro | Xou | |
| Λ ?· £ | . Xcw Val Xab | a ·** ·*χ· | Xov | |
| ·\ Ζ ώ , | , Xcx Val Xab | Pro | Xov | |
| 73 , | X a a Va a Xab | Pro | Pro | Xov |
| t s | Xaa Val Xab | Pro | Pro | Xoe |
| 75 . | Xaa Val Xda | Pro | Xcv | |
| *7 ía • w « | Xaa Xdb Xab | Pro | Xcv | |
| J·*· | Xdc Val Xab | Pxo | Xcv | |
| 78 , | Xaa Zlő Xao | Pro | Xov | |
| 7 3 s | Xdd Val Xab | Pro | Xcv | |
| 80. | Xde Val Xab | Pro | Xcv | |
| SÍ, | Xaa Xdf Xab | Pro | Xov | |
| & -!w \ | Xaa Val Xab | Pro | ,<Λ^ | |
| 8 *5 Ά» Λ | A.aa Val Xab | £ skt, ΧλΛ | Pro | Xdc |
| 84 . | Xaa Var Xab | Pro | Pro | Xd.h |
| Λ Λ·» 8 2 * | Xaa Val Xao | Pro: | Pro | Xdl |
| 83 . | Xaa Val Xab | Pro | Pro | Xdk |
| 87 . | Xaa Val Xdl | Pro | Xcv | |
| ö & ÍJ 2* < | Xde Vad Xab | Pro | Xay | |
| Λ /A 8 2.» | Xaa Vaa Xdl | ,... „ £<2*0 | Xay | |
| <3 A ->· v > | Xaa Val Xab | Pro | Xdc |
| Z\ A 2 -4. v | Xaa Var | Xab | Pro | Xdn |
| 0 n *0 » | Xaa Var | Xab | Pro | |
| 53 , | Xaa Val | Xab | Xdp | |
| 54 , | Xaa Var | Xab | £} yv'-, | Aoq |
| s | V--.-* VT' -' Χλ,ΟΙΟλ V CxX | Xab | Pro | Pro |
| SS„ | Xaa Val | aab | Pro | Xds |
| <2 r? | Xaa Val | Xbo | Pro | Xcv |
| 0 Ö 2 & , | Xaa r1a | Xab | Pro | Xay |
| λ 22 , | Xcw Val | Xab | Pro | Xay |
| 10 c | . Xaa Val | Pro | Xar | |
| η -t | Xaa Var | Xdl | Pro | Ya T AíXu. |
| t ΛΟ •4v λΖ X, < | Xaa Xor | Xao | Pro | V~> ’t |
| ’ϊ-Χ Λ ·* | ||||
| 1Q 3 | Xaa rra | aao | ν\Λ ^e. | |
| 104 . | Xdd Val | Xao | P iTO | Xal |
| ΣΟ 5 | . Xds Val | . Xab | Xal | |
| -? ά, ζ3 λ | Χοχ Val | Xab | Pro | Xoy |
| 13 7, | Xcw Val | Xab | Pro | Xal |
| η η a S-k· %υί Α | Xcx Val | Xab | Pro | Xal |
| « Λ Λ χυ 9 , | Xcw Val | Xab | Pro | Xav |
| ΊΊ Λ λα ν ν | Xoa Val | Xab | &<**<*« Φ. «k> '«aa* | Xav |
| 1 ί * | X c w V a x | Xab | Pro | Xaw |
| 112. | Xcx Val | Xab | θΎ*Γ*ί Αα ·ΑΑ | Xaw |
| 113 . | Xao V au. | Xab | Pro | Xay |
| 1 χ a, | Is.a Va 1 | Xab | s>ro | Xcv |
| 115. | Xab 7a1 | Xab | Pro | Xal |
| 11 δ < | γ-X Vs1 ifitt lUk Jesí 8/ A>> | Xab | Pro | Xam |
| ΧΧ7 . | Xab Val | Xab | Pt*.A fe \>y | Xao. |
| XXS . | Xit vau. | Xab | Pro | Xao |
| 119 , | Xab Val | Xab | Pro | Xav |
| 120 . | Xab 7a.1 | Xab | Pro | Xaw |
| 7 0 7 <*Φ ·Φφ >ΦΦ V | Xab Val | Xab | Pro | Xab |
| 10 0 Ά* Φ»·ί ·)&. ♦. | Xab 7a 1 | Xab | O'p'W Φί ΦΧ W | XS,ca |
| b *5 *5 | Xao 7a a | Xab | Pro | Xbf |
| ·*: *?· Λ | Xao Val | Xab | Pro | Xbm |
| 12 S * | Xab 7a 1 | Xab | Pro | Xbn |
| 12 δ < | A, 5, íl .Á. | Xab | Pro | Xbo |
| 127 , | Xab Val | Xab | Pro | Xcb |
| 128 . | Assisi | Val Xab | Pro | V.WÍ* ΦλΦ.'μΦ*^ |
| 129 . | V-S ~V AC3><£ | Val Xab | Pro | Xdu |
| 13 0 . | Xcv 3 | Val Xab | Pro | Xdv |
| 1.31. | j(Cd3, | Val Xab | Pro | Xdw |
| 'í ·> A^J aÍv A | Xaa | Val Xab | Pro | V* .«^v* |
| V *> X U | Xaa | Val Xab | Ώ·φ*·λ*\ •J7 X W | Xdy |
| * 2 Λ « | Xaa | Val Xab· | Pro: | Xdr |
| 13 5 , | Xaa | Val Xab | Pro | Xea |
| ώ.«' A | Xaa | Val Xab | Pro | Xab |
| -v -S | *7 | d | Val | Xab | Ar ** 'ma* | Xao |
| 13 | S < | Xaa | Val | V £5 >*; | Pro | Xad |
| 1 | C | Xaa | Val | V A-'k | Pr^ | Xaf |
* ♦ «♦'··' κ * * ♦ » ♦* κ« * * » ♦» κ * «
| 14 0 . | Xaa '/&.» | Xab | Pro | Xeg |
| 141, | Xaa Val | Xab | Pro | Xab |
| Ά· ιΛοί ν | Xaa Val | Xao | P jto | Xe x |
| X*« W κ | Xaa Val | Xab | Pro | Xek |
| Í44 , | Xaa Var | Xab | Pro | Xel |
| 14 5. | Xaa Val | Xab | Pro | Xern |
| 146 . | Xaa Vau | . Xab | t Pro | Xer, |
| 147 . | Xaa Val | Xab | r r, v | Xao |
| 148 . | Xaa Val | Xab | Pro | Xep |
| í4 5 v | Xaa Var | Xab | Ϊ0* kV. O | Xeq |
| ISO , | Xaa Val | Xab | Λ» Αν | Xar |
| ISI, | Xaa Val | Tah | Pro | Xoq |
| 152. | Xaa Val | OT’V't JW ΑΛ w | Pro Val Phe | |
| 1S3 , | Xaa Val | Xab | Pro | Xao Val Phe XH, |
| IS 4 . | Xaa Var | V/őx?** | Pro | Pro Val Phe NH2 |
| 15S , | Xaa Val | Xbc | Pro | Pro Val Phe NPb |
| » Ki? Í2t3 » | Xaa Ile | Xab | ör>,»3 | Pro Val Phe XH. |
| 1S7 . | Xaa lati | Xab | Pro | Pro Val Phe NH2 |
| 158 , | Xde Val | Xab | Pro | Pro Val Phe NK2 |
| 15 5 > | Xdd Val | Xao | Pro | Pro Val Phe W3 |
| ISO , | Xaa Val | V ss | r-r^fk As «Κ· w | Pro Val Phe /7¾ |
| 1 £7 <*e v/ 4» v | Xsv val | Xab | Pro | Pro Val Phe PHS |
| -t '~J | Xaa Val | V 3 >k 4 a, | Pro | Pro Phe Phe NPX |
| 163 , | Xaa Vai | Xab | Pro | Pro Val NK, |
| ISI. | Xaa Val | Xab | Pro | Xev |
| 16 S , | Xaa var | V* <«*v | Pro | Pro Npr2 |
| 168 . | ihi νΛ V nt | Xab | Pro | Pro |
| 167 . | Xaa Var | Xab | Pro | Xsw |
| la 8 . | Xaa Val | Xab | Xer | |
| 14 P | Xdd Val | Xab | S3rn r. «λ* w | Pro NH2 |
| x G . | Xa~ XdF X M* Ox- X*x- Φ Φ '.«'X Ά | Xab | Pro | Pro KP, |
| *í . *7 n )’ λΧ. t | V — — V*' ? V Cx-aÍa | Xab | Xey | |
| Λ W ·**, •X >' Z < | Xaa Val | Xab | Ο*ί*Λ | Xer |
| —7 / w > | Xra Var | Xab | pr,-\ 4v. SAX W | Pro: Val Phe /7¾ |
| -t 7 * X ·' k; | Xaa Val | Xab | Pro | Pro Xfb |
| 175. Xaa Val Xab Pro Xfo | |||||||
| 176. Xaa | Val | Xab | Pro | Xfd | |||
| 177. Xaa | Val | Xab | Pro | Xfs | |||
| 173. Xaa | Val | Xab | Pro | Xff | |||
| 17«. Xaa | Val | Xab | Pro | Xfg | |||
| ISO. Xaa | Val | Xab | Pro | Xfh | |||
| 131, Xaa | Val | Sah | Pro | Xfí | |||
| 132 . Xaa | Val | Xab | Pro | Xfj | |||
| 183, Xaa | Val | Xdl | Pro | Pro | NPX | ||
| 134. Xaa | Val | Xfk | Pro | Pro | |||
| 185. Xaa | Val | Xfl | Pro | Xfh | |||
| 136. Xaa | Val | Xfk | Pro | Xfh | |||
| 187, Xc;< | Val | Xab | Pro | Xfh | |||
| 183, Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdf | Pha | ΝΉ- |
| 183. Xaa | Val | Xab | pro | Pro | Lev | Phe | XHS |
| 190, Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Ils | Pha | HPI2 |
5, táblázat
A példák szerint eiőáiiitott és az 1Ά - IC. ábrákon bemut.itett vegyületek szekvencia azonosítási adatai:
| V..j | gyű letek számai | Ί ΐΓϊΛ f Π ^ÍQ · | |
| i 2Δ, k-58, | 58-72, 75, 77, 70-80, | ||
| í 82, 87-24, 86-97, 99-101, 104- | |||
| 151, 104, | ΙΟΊ, i7.t-i.72, 175-182, | ||
| 185-137 | és ez lé.-10. ábrákon | ||
| szótoplő | Oii-irvil) vegyületek | ||
| 57 | z i | ||
| 7 1 | 4, 83-80, 95, 104 | 3 | i í |
| 70, 81, 102' | X | i | |
| 1 | |||
| - A., 0 2 , | X X 4- X 5 5·., X 58~151y X?3 | 5 | ‘1 |
| ! | |||
| i;? .í |
Λ szintetizált új vegyüietek tomagepekf cum (MG? a lapján. való azonos utásznak példái as alábbi lista szerint:
Ρ-'sLda Gyors atombombázásos (FA3 Ma analízis í MMb * .
. 5.
->U> 13 .
. 1 a .
* n X\z .
585
575
533
507
621
535 bu ? 607 <3 —,—.
549
635
835
635
535
621
ŐSIK • * · X * « * * * ♦ ♦ X -> χ β «
| Λ-'V * | s2i |
| ζ X * | 83 5 |
| 83 S | |
| 2 5 . | £* ·Λ ·* Ö .3 25 |
| 2S ν | £? * Τ |
| Χ\ A-J ί „ | X* /* Ά ÖÖÍ |
| 31, | S23 |
| «5 J 4 * | C3 f |
| 3 3 < | .V* ,<* dMp <2 $ Z |
| J 4 . 2 | A* -A Ö & X £ ϊζ %£ <A> XA> z«y |
| 3S > | •Z*£ A* |
| 37. | 889 |
| 3 8 . | 821 |
| ,Ά Α | 835 |
| 4 ώ . 42 , | 54 5 821 |
| 43 . | 833 |
| 4 4 . | 557 |
| 45 , | Crt-? \A> V? t |
| 48. | /f * *? fe'S / |
| 4 7 . | 8 8 3 |
| 48 . | 555 |
| 4 9 . | 889 |
| 5 ΰ < | 535 |
| 01 a^VrXi·. α | 829 |
| Λ*1 | 525 |
| 33 . | <*Ta> λ / ti. |
| ΑΧ «X ' | 579 |
| ~ Λ -αΧ \V Α | £ *7 7 •X «JÍA a^ |
| SX λ | 5 37 |
| 82 ,. | £ *5 -x |
| 8 3 , | 509 |
| ζ* .χ 0¾ . | £~< £ •J a, |
| ο X y | n© ~ vy aX αΧ |
a ..:
SIS ζτο
SST
LSI
SSS
S£S 5 SS
X,·. ζχ.
U5 8S9 3 £9
TST £ f?
V/ «X- >*
T CT
S£9
SOS
3« y O εδ ' ss ' OS ’ S8 a a
V·'
SOS sss S£S SOS SOS SOS SOS SS s SS s sss
SS
SS
Πδ «/
309 Τδ S 989
SIS
SS
IS
OS δ9
SS * ♦ >
»*♦ ♦
>
»>' ♦
ÍM* ♦
M4x<
♦ ♦ η π κ η tn οι h ο η η ο iö iö 0 <? η ο η η η ni $ <? D 0 in 0 in 0 0 η ο ww a? í35 0 <33 φ ® w h 0 0 l· in 0 0 0 0 m Pi h b rí 0 m 10 10 m 0 m Η π ni rHOrlOOOO H rí ri 0 0 W 0 íl· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 r
rí ' ’ * ' ' > * ' ' < X x X < < < 1 S » , < V > V < 1 < » t· !· > > ' aj in ο η π n 0 0 rv 0 ¢1 ο ο n 0 in 0 is 0 0 ο η 0 0 <$ 0 0 l· 03 in 0
01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 h r* h f' s> i> r r r> 0 0 0 0 0 w <0 0 05 0 m
Öí rí rí Η Η Η Η H rí Η rí H rlHHríHHHHHH rí rí rí Η Η rl H rl Η Η H
V/ Κ > v. Λ \ ~· Τ' vUí < >»,· ~· ·\^ : >;oze>r ν y yu»' V τν>:τζ} Ύ^υν$??ιτ9ΐ >*&3 8τηΛ&$>Λ ♦♦·»« ♦ ♦ ·> X
·> « X « «
X * « « «♦ «Α φ χ.
Κ « « * « Μ
Χ· ♦ ♦ ♦
Κ « V *♦ * * x
xac
Xar
Φ V
Xau;
Xaw;
Xav:
Za:
Xba.
* <fc « φ φ * * *φφ* ♦* « « Κ »« « φ λ
***♦ *♦♦> 4 * « ♦ » « *
*
* «
f 2 »*««<
X ♦
ο
> **·'Α * ♦
(»«« Χ«»Χ £ 8
Xcu
Xcw
Xcx
A -SS t .1 .L
-ama no-but:
AOG
N, N-dimet.il -2-amino~'óutiril~
N; d-d.imetil-2-cerc-butii-glicin
N, X~ Izma111 ·- izc leuc 1 r
Xets « ♦ X «
Xd<
H3C\~
Xdh cs3
H3C'\J^CÍ%
II 0 i
CH·. .
ca3
Xdi:
CKj
Xdk:
&3u
NK ,h3
Xdro:
Χάη:
i'*.'·«γη:3 $* ·? ;
CH,
\ . á _ CK3 t,~ 3
S7
»»♦ ί
$9
Ο
> <
Ί.
* > >χ»« m» .♦
Η» <«♦* r *»’
Xfk: K-etii-vaiin.
Xf I: N~metíl“3“terc~butil~alanin
ΒΚ7ΊVALENCIÁK
A szakterületen járatosak nem több mint rutin kísérletek alapján képesek felismerni vagy kideríteni számos, a találmány specifikus tárgykörébe tartóté ekvivalenseket (egyenértékű hatéanyagokat i . Eteket at ekvivalensek azonban, mind a kővetkező szobadalmi igénypontok oltalmi körébe tartoznak.
se . 3ü / £ &
(SZEKVENCIÁK JEGYZÉKE)
SEQOENCE LIST TNG
1.5 GENERAL INFORMATION:
| APPLICANT: | ||
| (A) | NAME; BASF AKTTENGESELLSCHAFT | |
| 0B) | STREET: | 6/056 Ludwlgshafen |
| (05 | CITY: | 8 h e i η 1 a n.d ~ P .£ a i z |
| (Ui | STATE/PROVINCE: | |
| (£) | COUNTRY | : Germany |
| íe; | ROSTÁL ’ | C0DE/2IP: |
| (S Ι- | TELEPHONÉ: | |
| ΟΙ) | TELEFAX | |
| ABRLICANT; | ||
| (A) | NAME : | Terese SARLÓ22ARI |
| 05 | STREET: | 24 South Noodside Avenua |
| ÍC) | CITY : | Wellaalay |
| (05 | S I A T E / P RO VIN C E: Ma s S a c h a s e t1S | |
| {£) | COUNTRY | : USA |
| (E) | POSTÁÉ » | CODE/EIP: 02181 |
| OS) | TELERHONE: | |
| ti) | TELEFAX |
(15 APPLICANT:
(A) NAME: Andraas HAUPT
(.8) STREET: 33 Catberine Drlve íC) CITY: Northborovgh (0) STATE/BPOVINOE: Maesachnsetts (B) COUNTRY: USA (Fi FOSTÁL CO0S7 2IP: 01532 (G) TELEPHONÉ: ti) TELEFAX:
íli> TITLE OY INVENCIÓN: Dolastalin-15 derlvstzven in comblnatlon ·.·<;. O: Taxa.nes
ÜLJ NUM3ER OE 5EQUENCES : 17 íiv) OCRRESPONDENCE ADDEESS:
(Ai ADDRESSEE; Hamiiton, Ernők, Smit.h & Reynolds·, P.C (B) STREET: Two Miki fia Őrivé (Ci CITY: Lexington (D) STATE: MA (E? COUNTRY; US (F: 31?: 02421-4799 (v! COMPUTER READABLE FORR:
(A) MÉDIUM ΤΥΡΕ: Floppy di.sk •CB) COMPUTER: IBM PC coMpatibla (C) GPERATING SYSTEM: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTNAREu Patentln Release #1..0, Version 0.30 x **♦ „A A*.* * * ívi) CURRENT APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NCMSSR: PCT/US9S/04594 ÍB) FILING DATE: 9-MAR-I998 (C) CLASSIFICATION:
ívd) PRIOR APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMES.R: US QS/819,101 <20 FTLING DATE: 13-MAR-I9S7 (Vili) ÁTTÖRNEY7AGENT INFORMATION:
ÍA) NAME; Granarsan, Patrícia (S) REG1GTRATI0N NGMSER: 32,227
d) REFERENCE7DOCKET NLMEER; 3BC-Ö33
Xx' TELSCOMMNNICATION INFORMATION:
(A) TELEPHONÉ: 781-861-6290 CB? TELEFAX: 781-S6I-S540 i2; INFORMATION FÓR GEO ID NO: 1:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTE: 5 amino adds .(8} ΤΥΡΕ: amint acid <C) STRANDSDNEGS:
(0) TOPOLOGY: linear (ii> MOLECOLE ΤΥΡΕ: pepdde íxi) SEQUENCE DSGCRIPT10N; SEQ ID NO ; 1::
Xaa V'al Xaa Pro Xaa 1 S (2) INFORMATION FÓR SEQ ID NO:2:
U ) SEQUENCE CHARACTERIGTICS:
(A) LENGTE: 5 erc.no acids 03) ΤΥΡΕ: amino acid (C) STRANDEDNE3S:
ÍDí TOPOLOGY: dcear fii) MGLECULE ΤΥΡΕ; pepd.de fxi) SEQUENCE DESCRIPTION; GEO ID NO:2:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 G . ? 033 /35-0 (2; INFORMATION FÓR SEQ 10 NO : 3 :
íi) SEQCENCE CHARACIER.ISTICS:
(A)· LENGTE: 6 ami no acíds (8) ΤΥΡΕ: amino aoid (Ci STRANDEDNESS:
(0} TOPOLOGY; liasax (íi) MOLECOEE ΤΥΡΕ: peptide (xi) SEQOSNCE DESCRIPTION: SEQ ID NO : 3 :
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa.
I 5 •2i INFORMATION FÓR SEQ IQ NO:4:
(i; SEQÜENCE CRARACTERISTICS:
{A? LENGTE: 5 ami.no aoids (3? ΤΥΡΕ: aeii.no acíd (C) STRANDEDNESS:
(0 ; TO PO LO 0 Y: 1 i .n e a r (rí! MOLECüLE ΤΥΡΕ: peptid® (xi; SEQÜENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO : 4 :
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa I 5 (2; INFORMATION FÓR SEQ ID NO : 5 :
(i) SEQÜENCE CEARAOTERISTICS:
(A; LENGTH: 5 artino acids (3) ΤΥΡΕ: araoo acio (G? STRANDEDNESS:
(D:i TOPOLOGY: linear (í i; MO LSCüLS IYPE: pepii de (xi; SEQÜENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:5:
Xaa Ile Xaa Pro Xaa 1 5 (2? INFORMATION POR SEQ ID NO:6:
(rí SEQDENOS CHARACIEEISTICS: (a; LENGTE: ? amino aoids (S; ΤΥΡΕ; aoioo acíd (c; STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
•ii} HOEECüLE ΤΥΡΕ; peptide •x;J SEQüENCE DESCRTPTION; EEG IE KG;5:
Xaa Va.l Xaa Pro Pro Vad. Phe 1 5 (2/ NPCRKATICN EOF. SEQ IS NO;?:
í i) SEQGENCE CRARACTERISTTCS:
(A.) LENGTE: ? ama n o acids iB) ΤΥΡΕ; amino acid (C) GTRANDEBNESS:
(S) IOPGLOGY; iinear {iI) MG LECGEE ΤΥΡΕ: pep 0 i de (xi) SEQGENCE DESGRSRTIOK; SEQ 1D NO:?;
Xaa Vai Xaa Pro Xaa Vai Phe 1 5 (2? IY FORMÁT 10 POR SEQ TD NO : 3 ;
í i} SEQGEYCE CHARACTERISTICH:
(A) LENGTE; 7 amino acids (Bj ΤΥΡΕ: arcíno acid í€: STRAYDEDYRSS:
;D) TGPűLGGY: lanaar (ii) MOLSCÜLE ΤΥΡΕ: pepiidé (xi) SEGUEYCE SEGGRIPTIGN: SEQ ΙΏ VG : S ;
Xaa He Xaa Pro Pro Vai Phe 1 S (2; TNEORMATIQN EGE SEQ IS ?C:9;
(i) 5EQGBNCE CHAFACTEPTSTiCS:
(A) LEYGTH: ? amino acids (8) ΤΥΡΕ: aminc acid ÍG) STRANDESNESS:
LG? TOPÖLGGY: Iinear íií) MGLECULE ΤΥΡΕ; papáidé
Í'xí) SEQUEYCE DESCRIPTION: SEQ ID YG : 9:
Xaa Len Xaa Pro Pro Vad. Phe 1 d
a. nos·.
V * * * * ♦ ..r ...» i2; INFORMATION PCP SEQ ΙΟ NO: 10:
í.i) SEQOENCE CHARACTEPISTICE:
(A;· LENGTE: 7 amino acids (3) ΤΥΡΕ: amino acid (C) STRANCSONESS:
MM TO POLCOT: linear <ii> MOLSCNLE ΤΥΡΕ; pépeidé (xi) SSQNENCE DESCPIPTION: SEQ ID NOilö:
Xaa V'al Xaa Pro Pro Pho Phe I 5 í?} INFORMATION POP SEQ 10 NO:II:
(i) 3EQMENCE CHARACTERTSTICE:
(A> LENGTE: 6 amino acids (B) TIRE: amino acid MM 3TRANCELNE5S:
MM 10POLCOT; linear fii) MOLSCNLE ΤΥΡΕ: pentide íxi) SSQNSNCE DESOPTPTION; SEC 10 NOMM:
Xaa V'al Xaa Pro Pro val 1 S (2) INFORMATION POR SEQ 10 NO: 12:
U) 3FQNENCE CPARACTERISTIOS:
(A) LENGTE: 5 amino acids (3) ΤΥΡΕ: amimé acid í:' 5 0 T η ΑΝ Ο E eN E 3 3 :
{Ni TOPOLCOT: linear η:; MOLECNLS ΤΥΡΕ: peptíde
MM SEQNENCS DESCRIPTION: SEQ IC NO:12:
Xaa Vai Xaa Pro Pro 1 5
02) INFORMATION FÓR SEQ IC NO: 13:
f iI 3 EQBENCE CBARACTEE1STIOS:
ÍA) LENGTE: « amino acids (B) ΤΥΡΕ: amino acid MM STRANDÉONESS: íOf TOPOLOGT: Lioear .: .:
ϊ ί uí) MOLEGGLE ΤΥΡΕ: pépeidé χίί SEQÜENCE DESCRIPTIGN: SEQ IS NO:15:
Xaa Vei Xaa Xaa I (2) INFORMATION FÓR SEQ IS NO:14;
{ij SEQÜENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTE: 5 amino aoids ÍB) ΤΥΡΕ; amino acid <C) STRA.NOEDNESS:
(D) TOPGLQGY; linaar
(.:.1.} XOLECGLE ΤΥΡΕ: pepeide (xij SEQÜENCE SSSCEIPTTON: SEQ IB NO:14:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro I 5 (2j INFORMATION POR SEQ IS NO : 1 5 :
(ij SEQOENCE CEARACTSRISTICS:
(Aj LENGTE; 7 amino acída (B) ΤΥΡΕ: amino acid (C) 3TRANDEONESS:
{D> TOPOLOGY: linesr
Íiií MöLSCVLS ΤΥΡΙ: pépeidé (κίί SEQNENCE DESORIPTIGN: 3E0 ID NO : I 5 :
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe 1 5 <2; INFORMATION EOF EEG ID NO: 16:
(ij SEQÜENCE CHARAGTERI3TTCS;
(A) LENGTE: 7 amino aeios (Bj ΤΥΡΕ; amino aerd (CG STR.ANGEBNESS :
(D) TORGGGGY; iinear (iij MGLECCLE ΤΥΡΕ: pest ide íxi) SEQÜENCE BESCRIPIIQN: EEG IG NO:I6;
Xaa Val Xaa Pro Pro Geo Phe I 5 (2; INFORMATION FÓR SEQ IC NO:17:
(i) SEQUENCS CHARACTSRISTICS: (A) LENGTE: 7 amino acids íB) ΤΥΡΕ: amino aoid (C) STRANDEDNESS:
(D) TOPQ.LOGY: iinear
Ui) ÓöLECULE ΤΥΡΕ: peptido <xi) SEQUENOE DESCRIPTION: SEQ 1D Nö:X~:
Xaa Val Xaa Pro Pro Iie Phe
Claims (21)
1.
Gyógyszerkészítmény, amely egy, a psclítaxel, taxoter és módosított taxán vagy taxoid analógok közül kiválasztott els-5 vegyület hatásos mennyiségét; és egy R*R2K-CHX-CO-A-S-D~ (1} ε~ < F) g- {Gy-K Π;
általános képietű második vegyület - amely képletben RA jelentése alkil-, cikloalkil-, alkilszulfonil-, f'luoraiki'lvagy .szülíamoilesöpört;
R jelentése hidrogénatom, alkil-, fluoraik.il- vagy cikioalkilosoport;
R'-d-ib együtt pirrolidino- vagy pípsridinocsoport lehet;
A jelentése valíl.-, ízoleucíi-, leucil-, alio-izoieucil-, 2,2-dl me t i 1 g i i c i 1 -, 2 - c i k 1 ex ο ρ i 1 g 1 i c i 1 -, 2 - ο í k 1 ο ρ e n t i i g 11 o i 1 ,
-2 ~ t e r c ~but í1gIlei1-ma radé k;
D jelentése prolii-, 4-f inorproiil-, tiazoiidin-4-karbonil.-, homoprolil- vagy 3,4~áehidroproiii~maradék; és
E jelentése prolii-, 3-metilprolil-, 4-fluorprolil-, tiazol.idin-4-karhoni.1 -, homoprol.il-, 3,4-dehidroprolil-, vagy hidr οχ 1 pro 1.11 -ma radé k.
-2-1e rc-but ϊIg1i c i1-ma r adé k;
D jelentése prolii-, 4-tinorprolíi-, tiazoiidín-4-karboní1ís . 'nozasipr vagy 3,4-dehidroprolil-maradék;
jelentése proli 1--, 4-fluorpro.li.l-, tiazolidin-4-karfconíl-, homoproiii-, 3,4-dehidroproiii-, vagy hidrcxiprolll-marsdék; ás jelentése R’-N-RÓ általános képletű sznbsztiéuált arai nocs sportr eme1y ben
Ró jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiessport; és
R* jelentése az l-adamant.il-, 2—aáamantí1-, cikl.obati.l-, oikiopentil-, cikl.ohexi.l-, l-metileikiopen.ti.l-, 1-metii-eiklohexil- és a biciklo (3.3.0]okt-l-ii-csop-ortok közül kiválasztott 3-10 szénatomos cíkloalkilcsoport.
-2-terc-butiiglicii-maradék;
D jelentése prolii-, i-f luorprolil-, tiazclidiu-i-karbcnzlvagy 3, l~dehídroprol11-maradék;
E jelentése prolii-, 4-tioorprolíi-, tiazoiidin-é-karbonil-, horaoprolii-, 3,i-denidroprolii- vagy hídroxiprolil-maradék; ás
K jelentése Fd-N-Fl általános képletű szabsztituált aminocsoport, — amely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsepert; és
E* jelentése adott esetben elágazó láncú, 1-12 szénatomos h i d r ο x 1 a 1. k 11 c s ο ρ o r t.
- 2-terc-butilglic.il -maradék;
D jelentése prolii-, 4-f Inorprolí 1-, tiazolidin-4~karbon.il vagy 3,4-dehidroproIIi-maradék;
E jelentése prolii-, 4-£iucrprol11-, tiazoiidin-4-karbonii-, homoprolil-, 3, 4-deh.IdreproIiI- vagy hidroxiproiil-maradék; és
K jelentése BA-X-Bl’ általános képletű szubsztituált aminocsoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénát mos alkcxíosoport; és
R* jelentése a - ÍCüc v~£'eníi (ahol v értéke 1} általános képletű csoport és az a,a-dimetilbenzzlesöpört közül kiválasztott egy vegyértékű csoport,
2) általános képletü csoport; bifenil.il-, pikolil-, benzotiazol.il-, benzo-izot iazolii™-, benzpirazolil-, benzoxa.zolilcsoport; - (Üíp)«-fluorenil (m 0 vagy 1) általános képletü csoport; pírimidi 1-csoport; - (CH?}»-indán.íl (m - 0 vagy 1) általános képletü csoport; - (CíüCíbö) v~CHj ív - Q, .1, 2, 3, 4 vagy 5) általános képletü csoport; ~gGH^CKvO; y-CHali-h (y ~ 0:, 1, 2, 3-, 4 vagy 5? általános képletü csoport? fenilaminocsoport, amelyben a fenilesöpört adott esetben -egymástól függetlenül, legfeljebb két,· a trifluor-metil-, nitro-, 1-7 szénatomos alkilszolfoníl-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, haiogenatom, 1-4 szénatomos alkílcsoport, amely egy gyűrűs rendszert is képezhet, ciaao-, hidroxi-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izopropoxikarbonil- és -COONH? csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituáit lehet; N-metil-f eni1-aai ηo-, ben z i1-ami no-, b ~ me t i1-ben z i1-ami ηo-csοpo rt; öttagú heteroariloso-port, amely adott esetben egymástól függetlenül, legfeljebb két, a trifluor-metii-, nitro-, metáltio-,· etiltio-, 3—6 szénatomos cikloaikil-, etoaí-karbonil-metil- vagy a heterooikiássál biciklusos rendszert képezd 3-4 szénatomos aikilénoeoporttal szubsztituáit lehet; továbbá feni lesöpört vagy (öttagú beteroaril) általános képletü csoport, amely adott esetben egymástól függetlenül, legfeljebb- két, a trifluormetíl-, nitro- vagy cianocsoport? halogéna-tom, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izoprcpoxikarbon!1-, -üOKH?, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, fenil-, benzíi-, naft.il- vagy 1-7 szénatomos alkil·szültonil-csoport közül kiválasztott csoporttal sznbsztíteáit lehet; és ¢3 .'? 53/SZÍR < ό
Π t.
104 jelentése hidrogénetem, adott, esetben elágazó láncú 1-5 szénatomos alk.il- vagy benzílesöpört; vagy és P? együtt trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek,
2. Az 1. igénypont szerinti, gyógyszerkészítmény, amely még egy gyogyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz.
-2-oiklopropilglioil-, -2-eí kispest ilgiicii -, -nor.leue.ilvagy -2-ciklohexiigiieil-maradék;
D jelentése prolii-, homoprolil-, hidroxiprolil”, 3,4-dehidroprolii-, 4-f luo.rproli.i-, 3-mstilprolil-, 4-metiiproli.l-, 5-metiiprolrl-, ecetidin-2-karbonil-, 3,3-dimetiiprolil-, 4,4-di.f'luorp.rolii-, ox.azolidin-4-karbonil- vagy tiazoiidin- 4 -karboni1-mar adé k;
E jelentése prolii-, homoprolil-, hidroxiprolil-, 3,4-dehidroprolii-, 4-fiuorprolli-, 3-metiiprolil-, 4-metiiprolil-,
SS. SS/íOifU
-2-terc-butilglicii-, - 3-1 erc-but i laiani I -, -2~etilglici.l~,
3. As 1< igénypont szerinti készítmény, amelyben az (1) általános képletü vegyületben K jelentése egy Rb~d~R° általános képletü S'zubsstituáit aminocsoport — amoly képletben
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxí-, 1-7 szénatomos aikoxi-, benzíloxí-, fenoxí-, 1-7 szénatomos, adott esetben elágazó láncú alkilcsoport (amely adott esetben egy vagy több fluor™
SS.z ' n:m:
atommal szubsztztuáit lehet), 1-12 szénatomon, adott esetben elágazó láncú hidroxislkiicsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcscport, adott esetben mono-, di- vagy triszabsztitualt benzilcsoport, amelynek szobsztituensei egymástól függetlenül: trif loormetii-, nit.ro-, 1-7 szénatomos c> Ο K, alkilszulfon.il-, 1-4 szénatomom alkoxi-, fenoxi-, benziloxicsoport, halogén-atom, 1-4 szénatomos alkil-, eiano-, hidrox.i·-, N, h-dimetii-amino-, metoxikarbonil-, etoxikarbonii~, izopropoxi-karbonii- vagy -COONH2 csoport;
jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáit, egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos aikílesöpört; 1-12 szénatomos, adott esetben elágazó láncú hiároxislkiicsoport; 3~lű szénatomos oikioaikilosoport; ~{CH2)v~;3-7 szénatomos oikloalkil; (amelyben v - 0, 1, 2 vagy 3) általános képletű csoport; no.refed.ril~, norpsseudoefedril-, kinolii-, pirazil-, benzimidazolí1-mstil-, l-adamantii-, 2-adamanti1-, adamantii-metll-, a-metii-benzil- vagy α,α-dimetíi-benziiosoport; - <C«2)v~fenii (v ·- 0, 1, 2 vagy 3) általános képletű csoport, amelyben a fenilgyürű adott esetben egymástól függetlenül legfeljebb két, a trifluor-metii-, hitte-, 1-7 szénatomos alkilsz.uifoni.i~, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxicsoport, halogénatom., 1-4 szénatomos aikilosoport, amely egy gyűrűs rendszert is képezhet, oia.no-, 'hídroxi.-, ü, N-dimet íl-amino-, metoxikarbonil-, etoxi karbon il~, izopropoxikarbonil- vagy -00017¾ csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituáit lehet; - (0¾)K~naftil (m ~ ö vagy 1) általános képletű csoport; - CC:H2) „-benzhidril (w - 0, 1 vagy
68. /OO/HKipZ
3-terc~Putilaianii~, 2-t ere-butiigiieii-, 3-ciklohex.ílaia ~ nil~, 2-etíiglioil-, 2-ciklohexilgiicíi-, norleucil- vagy norvaliI-maradó k;
B jelentése Ν-alkíl-valil-, -norvalil-, -leucil-, -izoieucil-,
4, A 3, igénypont szerinti készítmény, amelyben az. (I) álalános képletü vegyületre vonatkozóan és R<: jelentése egyaránt metál- vagy etílesoport;
jelentése 1zopropi1szsk-botil- vagy tere-botalcsoport?
értéke i;
és u értéke egyaránt 0;
jelentése valil-, r-etilglicii-, ízoleueil- vagy 2-terc-b t i 1 g 1 i ci 1 -mar a oá k;
jelentése b-metil-valil-, -2-etilglioii-, -izoleucil- vagy -2-1 e r ο-Pu 111g1i o i1-maradó k;
: jelentése prolii-, 4-fluorprolil·-, tiazoiidin-é-karbonilvagy 3,4-dehidroproiil-maradék;
, jelentése prolii-, 4-fluorprolil--, tiazo±idin~4~karbonil~, homoprolil-, 3, 4~dehidroprolii-, vagy hioroxiorolil-maradék; és jelentése rd-N-ld általános képletö szobsztltnált aminocs opőrt, amsÍvben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikoxicsöpört; és
RB jelentése adott esetben elágazó láncú, az alábbi csoportok kézül kiválasztott egy vegyértékű csoport:; terc-butilcsoport, 1,1-dimetiipropilosoport, 1-metil-l-etil-propil-csoport, 1,2,2-trimetil-propilcsoport, 1-e111~2~meti1-propi1-esop ort, l-izopropil-2-raeti1-propi1-csoport, 1,l~dimetii~2~mstii-propilcsoport, izopropiicsoport, szek-fcntll-csoport és 1,2~dimotilpropil.osoport.
o. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben az egy vegyértékű csoport terc-butilcsoport,
5-metilprolil·-, azétidin-2-k.arbonil-, 3,3-dimetilproiil·-, 4,4-difluorprolll-, oxazoiidín~4~karbonil~ vagy tiazolidin~4-k arbon iI-aar a dé k;
? és G jelentése egymástól függetlenül e prolii-, homoproli1-, h i dr ο κ i pr ο 1 i 1 -, t i « z ο 1 í d.i n ~ 4 - kar honi 1 ~, 1 - ami n open t í 1 -1 - ka r bonil-, ráül--, 2-terc-butilgl.iciI-, izoleueil-, leucil-, 3-ciklohexiia.ian.il- , fenilalanil-, N~met ilfení lalanil-, téttahidrólzokinoiií~2“hisztidői-, 1-aminoindii-l-karbonü-, 3~piridilalan.il-, 2-ciklohexilgiicii-, norieucil-, nervalíl-, neopentilglicii-, triptofar.nl-, glicil-., 2,2-di.metiiglicii-, alanti-, β-alanil- és 3-naftilaianfl~maradékok közül kiválasztott csoport;
X jelentése hidrogénatom, alkií-, cikloalkii-, ciklonénál-metil- vagy ariialkiicsoport;
s, t és u értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; és
K jelentése hidroxí-, aikoxi-, fenoxi--, benziloxi- vagy adott esetben sznbsztituált aminocsoport — az első vegyülettei kombinációban szinergetikns hatást mutató mennyiségét vagy ezek fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sóit tartalmazza.
6. A 3, igénypont szerinti készítmény, amelyben az (1} általános képletű vegyüietre vonatkozóan tó és PA jelentése egyaránt metíl- vagy etilcsoport;
X jelentése izopropíl-, szek-butii- vagy terc-butilcsoport;
s értéke I;
t és u értéke egyaránt 0;
A jelentése val.il~, 2-stiIglíeil-, izoleucil- vagy 2-terc—buti lg! ie.il -maradék;
B jelentése b-metii-vslíi-, -2-etiIglicil-, -izoleucil- vagy
7. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (1) általános képletű vegyüietre vonatkozóan
R‘ és B' jelentése egyaránt metíl- vagy etílesoport;
X. jelentése izopropíl-, szek-butii- vagy terc-butilcsoport; s értéke I;
S8, 7 3 ö /SK.ipZ t és u értéke egyaránt 0;
A jelentése valíi-, 2~etiiglicii-, izoleucil- vagy 2-terc- b a t i 1 g 1 i c i 1 -ma r a d e k;
B jelentése R-metil-vaiil-, ~2~etilglic.il-, -izoleucil- vagy
8. A 7. Igénypont szerinti készítmény, amelyben R* jelentése 3-hidroxí~l,l-dimetiipropiicsoport.
9. A 3- Igénypont szerinti készítmény, amelyben az il) általános képletö vegyűletre vonatkozóan
R; és R jelentése egyaránt met.il- vagy éti lesöpört;
X jelentése izopropii-, szek-butil- vagy tere-butilesoport;
s értéke 1;
t és u értéke egyaránt ö;
A jelentése vaiil···,- 2-etiiglicii-, izoleucil- vagy 2-terc b u 111 g i i c í 1 - ma r a d é k;
B jelentése N-metii-vaiii-, ~2~etílglicil~, -izoleucil- vagy
10. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (!) általános képletű vegyületre vonatkozóan íV és R'; jelentése egyaránt metélcsoport;
X jelentése izopropilesöpört;
s értéke 1;
t és u értéke egyaránt 0;
A jelentése való1-maradék;
B jelentése N-metil-valil-maradék?
0 jelentése proli1-maradék;
E jelentése prolii-maradék?
K jelentése R'-X-R5’ általános képletű szubszt ituál.t aminocsoport, - amely képletben R'·' jelentése benxilesöpört; és
Ró jelentése hidrogénatom.
11. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben az első vegyület paciitaxei, a második vegyület pedig egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben ermG/sziíe
R és Jd jelentése egyaránt metalcsoport; X jelentése izopropílesöpört;
s érteke 1;
t és u értéke egyaránt ö;
A
B
D
E
K jelentése jelentése j elöntése j eientése jelentése vaiil-maradék;
E - .ee 111 - v a 1 i 1 -ma r a d á k;
prolii-maradék;
proIli-maradék;
R~b~Rc általános képleté srabsrtltuált aminocsoport, amelyben
R jelentése benzilcsoport; és
Rc jelentése hidrogénatom.
12. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben az fi) általános képletű vegyületre vonatkozóan 'R4 és Ró jelentése egyaránt metii- vagy éti lesöpört;
X jelentése izopropil-, szek-batil- vagy terc-botílesöpört;
s érteke I;
t és o értéke egyaránt 0;
A jelentése valil-, izoieaedi-. 2-etilglioii- vagy 2-terc-botilgllei1-maradék;
B jelentése b-meti 1-val 11-, -izoieucii-, ~2-etll~gIic.il vagy
13, A paclitaxel, taxoter és módosított taxán- vagy taxoidS8, ms?w.p2
-analógok közül kiválasztott első vegyüiet és egy, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti í1} általános képietü második vegyüiet az első vegyülettei kombinációban szinergikus hatást kiváltó mennyiségének alkalmazása emlősben rákos megbetegedések, például tton-, mell-, vastagbél-, prosztata-, hólyag-, végből-, enöometriális és hematológiai rák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
14, A. paoiitaxei, taxoter és módosított taxán- vagy taxoid-analógok közöd, kiválasztott első vegyüiet alkalmazása egy, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti ii; általános képietü második vegyületnek az első vegyülettei kombinációban szinergikus hatás kiváltására elegendő mennyiségével együtt emlősben rákos megbetegedések, például tüdő-, mell-, vastagbél-, prosztata-, hólyag-, végből-, enőometxiális és hematológiai rák kombinációs terápiájára szolgáló gyógyszerkészitmény előállítására.
15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás egy, a paoiitaxei, taxoter és módosított taxán- vagy taxoid-analógok közül választott első vegyüiet, majd ezt követően az (I) általános képietü vegyüiet beadásából álló kombinációs terápiára szolgáló gyógyszerkészítmény eiöálli kására,
16. A 14. igénypont szerinti alkalmazás először az {1} általános képietü vegyüiet, majd ezt követően egy, a paoiitaxei, taxoter és módosított taxán- vagy taxoid-analógok közül választott első vegyüiet beadásából álló kezelésre vagy kombinációs terápiára, szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,
17, A 13, vagy 14, igénypont szerinti alkalmazás az (1) általános képietü vegyüiet és agy, a paoiitaxei, taxoter és módésitott taxán- vagy taxoid-analógok közül választott első vegyüea.'?rm/BEUpz «« A, * * * ♦« ♦ ♦ < X > > * 4 X •í 5 * Jf
Μ let egyidejű beadásából álló kezelésre vagy kombinációs terápiára .szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
18. A. 13, vagy 14, igénypont szerinti alkalmazás az első vegyületet a második vegyül ettől elkülönítve tartalmazó, a két vegyüiet elkülönítetten való beadására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
19. A 13. vagy 14. igénypont szerinti alkalmazás az első vegyületet a második vagyüiettel együtt tartalmazó, a két vegyüiet egyidejű beadására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
20. Eljárás emlősben rákos megbetegedések, például tüdő-, mell-, vastagbél-, prosztata-, hólyag-, végcél- vagy endometriáirs és hematológiai rák (Így leukémiák, iimfőm.ák; kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény lényeges (esszenciális) alkotórészeiként egy, a paoiítazel, tazoter és módosított taxán- vagy taxoía-analógok közül kiválasztott első vegyületet és egy, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü másodok vegyuíetnek az első vegyülettel kombináltan szinergikos hatás kiváltásához elégséges mennyiségét használjuk.
21. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a második vegyüiet az 11i általános képíetu vegyületek közé tartozó (i) képletü vegyüiet, amelyben P?~pA«CH3,· X«CH A-Val,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/819,101 US6103698A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| PCT/US1998/004594 WO1998040092A1 (en) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001381A2 HUP0001381A2 (hu) | 2000-10-28 |
| HUP0001381A3 HUP0001381A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU228860B1 true HU228860B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=25227196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001381A HU228860B1 (en) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103698A (hu) |
| EP (1) | EP0981358B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001514659A (hu) |
| KR (1) | KR100555604B1 (hu) |
| CN (1) | CN1157223C (hu) |
| AT (1) | ATE241376T1 (hu) |
| AU (1) | AU728027B2 (hu) |
| BG (1) | BG64338B1 (hu) |
| BR (1) | BR9808249A (hu) |
| CA (1) | CA2282720C (hu) |
| CO (1) | CO4940498A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293905B6 (hu) |
| DE (1) | DE69815100T2 (hu) |
| DK (1) | DK0981358T3 (hu) |
| ES (1) | ES2200317T3 (hu) |
| HK (1) | HK1026851A1 (hu) |
| HR (1) | HRP980125A2 (hu) |
| HU (1) | HU228860B1 (hu) |
| ID (1) | ID23900A (hu) |
| IL (2) | IL131597A0 (hu) |
| NO (1) | NO323894B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ337416A (hu) |
| PL (1) | PL197834B1 (hu) |
| PT (1) | PT981358E (hu) |
| RU (1) | RU2218174C2 (hu) |
| SK (1) | SK285133B6 (hu) |
| TR (1) | TR199902244T2 (hu) |
| TW (1) | TWI277426B (hu) |
| WO (1) | WO1998040092A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA982093B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US20050192443A1 (en) * | 2000-11-08 | 2005-09-01 | Lorus Therapeutics Inc. | Biological response modifier for the treatment of cancer |
| AU2002214876A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Lorus Therapeutics Inc. | Combination preparation of a biological response modifier and an anticancer agent and uses thereof |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
| TW201129384A (en) | 2010-02-10 | 2011-09-01 | Immunogen Inc | CD20 antibodies and uses thereof |
| SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| KR20230019120A (ko) * | 2020-06-03 | 2023-02-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 고난도 서열의 효율적 펩티드 축합법 |
| CA3230737A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5676978A (en) | 1989-02-14 | 1997-10-14 | Amira, Inc. | Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent |
| US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| DE69230824T2 (de) | 1991-08-09 | 2000-07-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| DE69329425T2 (de) * | 1992-12-16 | 2001-01-18 | Basf Ag | Dolastatin analog |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| CA2129282A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-03-30 | George Weber | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5494930A (en) * | 1994-06-02 | 1996-02-27 | Shimizu; Yuzuru | Caribenolide I |
| US5525613A (en) * | 1994-06-16 | 1996-06-11 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| AU699442B2 (en) | 1994-12-15 | 1998-12-03 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for reducing tumor development with a combination of a taxane compound and a tellurium and/or selenium compound |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/819,101 patent/US6103698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-09 PT PT98909066T patent/PT981358E/pt unknown
- 1998-03-09 CZ CZ19993211A patent/CZ293905B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 BR BR9808249-3A patent/BR9808249A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 PL PL335579A patent/PL197834B1/pl unknown
- 1998-03-09 SK SK1251-99A patent/SK285133B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 WO PCT/US1998/004594 patent/WO1998040092A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-09 HU HU0001381A patent/HU228860B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 AT AT98909066T patent/ATE241376T1/de active
- 1998-03-09 DK DK98909066T patent/DK0981358T3/da active
- 1998-03-09 CA CA002282720A patent/CA2282720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 AU AU66945/98A patent/AU728027B2/en not_active Ceased
- 1998-03-09 ID IDW991020A patent/ID23900A/id unknown
- 1998-03-09 KR KR1019997008305A patent/KR100555604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 IL IL13159798A patent/IL131597A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-09 JP JP53967998A patent/JP2001514659A/ja active Pending
- 1998-03-09 DE DE69815100T patent/DE69815100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 TR TR1999/02244T patent/TR199902244T2/xx unknown
- 1998-03-09 ES ES98909066T patent/ES2200317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 CN CNB988033089A patent/CN1157223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 EP EP98909066A patent/EP0981358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 RU RU99122032/14A patent/RU2218174C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 NZ NZ337416A patent/NZ337416A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 HR HR08/819,101A patent/HRP980125A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 CO CO98013903A patent/CO4940498A1/es unknown
- 1998-03-12 ZA ZA9802093A patent/ZA982093B/xx unknown
- 1998-03-13 TW TW087103777A patent/TWI277426B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131597A patent/IL131597A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NO NO19994408A patent/NO323894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 BG BG103728A patent/BG64338B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 US US09/520,254 patent/US6632795B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HK HK00106074A patent/HK1026851A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11065339B2 (en) | FAP-activated proteasome inhibitors for treating solid tumors | |
| AU2016358324B2 (en) | Peptide compounds and peptide conjugates for the treatment of cancer through receptor-mediated chemotherapy | |
| CN105451743B (zh) | 用于在活体中递送RNAi触发子至肿瘤细胞的聚偶联物 | |
| CN102232082B (zh) | 具有抗肿瘤活性的九肽 | |
| HU228073B1 (hu) | Új dolasztatin-származékok, elõállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HU228860B1 (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| JPH07507330A (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
| CN101516404B (zh) | 喜树碱-细胞渗透肽缀合物和含有其的药物组合物 | |
| EP3970801A1 (en) | Ras inhibitory peptide | |
| CN100467482C (zh) | 新型抗肿瘤化合物 | |
| KR100463739B1 (ko) | 항신생물성펩티드 | |
| CA2088166A1 (en) | Peptides | |
| Tripodi | Development of a novel class of cyclic NGR peptides for targeted drug delivery | |
| AU2017214321A1 (en) | Methods of generating populations of tumour-infiltrating T cells | |
| CZ200132A3 (cs) | Podávači systém |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKO, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BASF AKTIENGESELLSCHAFT, DE; ABBOTT GMBH & CO. KG, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |