PL197834B1 - Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL197834B1 PL197834B1 PL335579A PL33557998A PL197834B1 PL 197834 B1 PL197834 B1 PL 197834B1 PL 335579 A PL335579 A PL 335579A PL 33557998 A PL33557998 A PL 33557998A PL 197834 B1 PL197834 B1 PL 197834B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- carbonyl
- tert
- formula
- prolyl
- Prior art date
Links
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title description 7
- -1 2,2-dimethylglycyl Chemical group 0.000 claims abstract description 509
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 202
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 83
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 72
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 72
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 68
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 44
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims abstract description 35
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims abstract 15
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 43
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 36
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 claims description 7
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 abstract description 10
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract description 10
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 27
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 22
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N (2s)-2-(ethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237373 Aplysia sp. Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237379 Dolabella Species 0.000 description 1
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera skuteczn a ilosc pierwszego zwi azku wybranego z grupy sk ladaj acej si e z paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego i skuteczn a ilosc drugiego zwi azku, przy czym drugi zwi azek stanowi zwi azek o wzorze I: R 1 R 2 N-CHX-CO-A-B-D-(E) s - (F) t - (G) u -K (I) w którym R 1 oznacza C 1 -C 3 alkil, cyklopropyl, C 1 -C 3 alkilosulfonyl, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub aminosulfonyl; R 2 oznacza wodór, C 1 -C 3 alkil, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub cyklopropyl; R 1 -N-R 2 razem mog a stanowi c reszt e pirolidynow a lub piperydynow a; A oznacza reszt e walilu, izoleucylu, leucylu, alloizoleucylu, 2,2-dimetyloglicylu, 2-cyklopropyloglicylu, 2-cyklopentyloglicylu, 3-tert-butyloalanylu, 2-tert-butyloglicylu, 3-cykloheksyloalanylu, 2-ety-loglicylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu lub norwalilu; B oznacza reszt e N-metylowalilu, -norwalilu, -leucylu, -izoleucylu, -2-tert-butyloglicylu, -3-tert-butyloalanylu, -2-etyloglicylu, -2-cyklopropyloglicylu, -2-cyklopentyloglicylu, norleucylu lub -2-cykloheksyloglicylu; D oznacza reszt e prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu, 3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4- -karbonylu; E oznacza reszt e prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu-3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4- -karbonylu; F i G s a niezale znie wybrane z grupy sk ladaj acej si e z reszt prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-me- tylofenylo-alanylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, ß-alanylu i 3-naftyloalanylu; X oznacza wodór, C 1 -C 5 alkil, C 3 -C 7 cykloalkil, -CH 2 -cykloheksyl, benzyl lub fenetyl; s, t i u wynosz a niezale znie 0 lub 1; i K oznacza grup e hydroksy, C 1 -C 4 alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grup e aminow a o wzorze R 5 -N-R 6 , w której ………….. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanie. Ta kompozycja farmaceutyczna jest użyteczna w leczeniu raka u ssaków.
Rak jest chorobą, w której istnieje wiele potencjalnie skutecznych metod leczenia. Jednak ze względu na rozpowszechnienie raków różnych typów i poważnych skutków, jakie one mogą pociągać za sobą, potrzebne są bardziej skuteczne metody leczenia, szczególnie takie, które wykazują mniej niekorzystnych efektów ubocznych niż w przypadku obecnie dostępnych sposobów leczenia.
Dokument WO 94/10995 ujawnia kompozycje przeciwnowotworowe składające się z kombinacji taksolu, taksoteru lub ich analogów, oraz przynajmniej jednej substancji o zastosowaniu leczniczym (przykładowo, leku przeciwnowotworowego), które stosowane są w przeciwnowotworowym leczeniu chorób.
Jednakże, ta publikacja WO 94/10995 ani nie sugeruje, ani nie ujawnia wiedzy dotyczącej: zastosowania dolastyny-15 lub jej analogów, możliwości połączenia dolastyny-15 lub jej analogów z taksolem lub jego analogami, stwierdzenia, iż kombinacja z dolastyną-15 mogłaby polepszyć skuteczność taksolu lub jego analogów.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dwa związki: pierwszy związek stanowiący paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy i drugi związek, stanowiący związek o wzorze I:
R1 R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s - (F) - (G)u-K (I)
Wzór I omówiony jest szczegółowo poniżej. Podano tam kilka przykładów szczególnych związków o wzorze I. Na przykład związki o wzorze I mogą stanowić związki, w których każdy R1 i r2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s wynosi 1; każdy t i u wynosi 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza tiazolidynylokarbonyl, 3,4-dehydroprolil lub prolil, E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, hydroksyprolil lub 3,4-dehydroprolil; zaś K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-Rs, w którym R6 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl, a R6 oznacza rodnik jednowartościowy, taki jak (1)- lub (2)-adamantyl; (CH2)v-fenyl o v = 1; α ,α-dimetylobenzyl; liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C12-hydroksyalkilową, taką jak -C(CH3)2-CH2CH2-OH, powoływaną także jako 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl; grupę C3-C10-cykloalkilową, taką jak bicyklo[3.3.0]okta-1-yl, 1-metylocyklopentyl lub
1-metylocykloheksyl albo liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową, taką jak:
-C(CH3)3, powoływaną także jako tert.-butyl;
-C-CH3CH3, powoływaną także jako 1,1-dimetylopropyl;
I (CH3)2
-C-(CH2CH3)2, powoływaną także jako 1-metylo-1-etylopropyl;
I
CH3
-CH-C(CH3)3, powoływaną także jako (S) lub (R)-1-metylo-2,2-dimetylopropyl;
I
CH3
-CH-CH(CH3)2, powoływaną także jako (S) lub (R)-1-etylo-2-metylopropyl;
I
C2H5
-CH-CH(CH3)2, powoływaną także jako 1-izopropylo-2-metylopropyl;
I
CH(CH3)2
-C(CH3)2CH(CH3)2 powoływaną także jako 1,1-dimetylo-2-metylopropyl;
-CH(CH3)2 powoływaną także jako izopropyl;
-CH(CH3)CH2CH3 sec.-butyl [(S) lub (R)]; lub
-CH(CH3)CH(CH3)2 powoływaną także jako 1,2-dimetylopropyl.
Każdy związek jest obecny w kompozycji farmaceutycznej w ilości skutecznie czynnej. Kompozycja farmaceutyczna może zawierać jeden lub więcej związku każdego typu (np. jeden lub więcej
PL 197 834 B1 związków pierwszego typu, takiego jak paklitaksel lub paklitaksel i taksoter i jeden lub więcej związków o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie opisanych kompozycji farmaceutycznych do leczenia raka u ssaków. Dwa związki podawane są w postaci kompozycji farmaceutycznej lub w postaci oddzielnych/indywidualnych związków, podawanych w czasie wystarczająco bliskim do uzyskania pożądanego efektu.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że połączenie paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego, jakie tu opisano i związku o wzorze I, jaki tu opisano zapewnia wzmocnione lub synergicznie lecznicze działanie przeciwrakowe in vivo. Dla celów niniejszego wynalazku, dwa leki uważane są jako działające synergicznie, jeśli sposób zażywania kombinacji powoduje znacznie lepsze niszczenie komórek rakowych, niż najlepszy składnik podawany sam w dawce optymalnej lub maksymalnie tolerowanej. Różnice w niszczeniu komórek rakowych mniejsze niż połowa dziesiętnych nie są uważane jako znaczne.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość pierwszego związku wybranego z grupy składającej się z paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego i skuteczną ilość drugiego związku, przy czym drugi związek stanowi związek o wzorze I:
R1 R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s - (F) - (G)u-K (I) w którym
Ri c^^r^^c^^a Ci-C3alkl, , , Ci-C3alkllosulfony,, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropyl lub aminosulfonyl;
r2 oznacza wodór,C1-C3alki,, ίΜο^^, , ό^ΐΜο^^, , I Mb cyklopropy;;
Ri-N-R2 razem mogą stanowić resztę pirolidynową lub piperydynową;
A resztę waiHu, żzoleucyM, leucylu, , 2,2-όί^^^^Μ, propyloglicylu, 2-cyklopentyloglicylu, 3-tert-butyloalanylu, 2-tert-butyloglicylu, 3-cykloheksyloalanylu, 2-etyloglicylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu lub norwalilu;
B oznacza resztę N-metylowalilu, -norwalilu, -leucylu, -izoleucylu, -2-tert-butyloglicylu,
-3-tert-butyloalanylu, -2-etyloglicylu, -2-cyklopropyloglicylu, -2-cyklopentyloglicylu, norleucylu lub -2-cykloheksyloglicylu;
D resztęproiNu , homoproiNu , hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolllu, 4-fluoroprolilu,
3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu;
E oznacza resztęproiNu , l^(^nr(^|rrollkι, hydroksyprolilu , 3,4-dehydroprolllu, ^-^L^oo^|roflikι,
3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu;
F i G są wybrane z grupy składającej się z reszt prroilkj, t^c^m^c^Frroilkj, hydroksyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-metylofenylo-alanylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu,
2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, β-alanylu i 3-naftyloalanylu;
X oznacza wodór. Ci-C5alkil, C:,-C-cykloalkil, -CH2-cykloheksyl, benzyl lub fenetyl;
s, t i u wynoszą niezależnie 0 Mb 1 , i
K oznacza grupę hydroksy, Ci-C4alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której
R5 oznacza wodór, Mb hydrossy,, Mb C-_7-alkoSsyI , Mb benzylossy,, Mb fenossy, , Mb liniowy albo rozgałęziony Ci-12-hydroksyalkil, lub liniowy albo rozgałęziony Ci-7-alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub C3-10-cykloalkil, lub benzyl, który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C1-7-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2;
r6 oznacza wodór, Mb ikiK^w^y Mb C1122-alklI, Mosy może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, lub C3-10-cykloalkil, lub -(CH2)v-C3-7-cykloalkil, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3, lub nore4
PL 197 834 B1 fedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH2-benzimidazoil, lub (l)-adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CH2-adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CH2)v-fenyl, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3; które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C^-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C^-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; lub -(CH2)m-naftyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2)v-benzhydryl, gdzie w oznacza 0, 1 lub 2; lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub benzopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH2)m-fluorenyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub pirymidyl lub -(CH2)m-indanyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2CH2O)v-CH3, gdzie y oznacza 0, 1,2, 3, 4 lub 5, lub -(CH2CH2O)y-CH2CH3, gdzie y oznacza 0, 1,2, 3, 4 lub 5, lub NH-C6H5, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C^-alkoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2, lub NCH3-C6H5, lub -NH-CH2-C6H5, lub NCH3-CH2-C6H5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, tiometyl, tioetyl, C3-6-cykloalkil, -CH2-COOEt, grupę C3-4-alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub -CHR7-5 członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH2, C^-alkil, C- 4-alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl lub C1-7-alkilosulfonyl, gdzie (R7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C^-alkil, benzyl; lub R7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-, oraz jego sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera dodatkowo akceptowalny farmaceutycznie nośnik.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze I, w którym:
K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w którym:
R5 oznacza wodór; hydroksyl; C-77-alkoksy; ; benzyloksy;; fenoksy;; liniowy albo rozgałęziony C1-7-alkil podstawiony lub niepodstawiony fluorem; liniowy lub rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil; C3-10-cykloalkil; niepodstawiony benzyl lub mono- di- lub tri- podstawiony benzyl, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C^-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1-4-alkilu, grupy cyjano, hydroksylu, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; r6 oznacza wodór podstawiony fluce^m lub niepodstawiony liniowy lub rozgałęziony
C1-12-alkil; liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil; C3-10-cykloalkil; -(CH2)v-C3-7-cykloalkil (v=0,1,2 lub 3); norefedryl; norpseudoefedryl; chinolil; pirazyl; -CH2-benzimidazoil; (1)-adamantyl; (2)-adamantyl; -CH2-adamantyl; alfa-metylobenzyl; alfadimetylobenzyl; - (CH2)v-fenyl (v=0, 1,2 lub 3), przy czy grupa fenylowa może być niepodstawiona lub mono- lub dipodstawiona a podstawniki niezależnie od siebie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C^-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1-4-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; -(CH2)m-naftyl (m=0 lub 1); -(CH2)w-benzhydryl (w=0, 1 lub 2); bifenyl; pikolil benzotiazolil; benzoizotiazolil; benzopirazolil; benzoksazolil; -(CH2)m-fluorenyl (m=0 lub 1); pirymidyl; -(CH2)m-indanyl (m=0 lub 1); -(CH2CH2O)y-CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); -(d-bCRCT-CRCH;, (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona zaś podstawniki są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C^-alkoksylu, chlorowca, C^-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; -NCH3-CH2-C6H5 lub 5-członowy niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony heteroaryl, przy czym podstawniki wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, tiometylu, tioetylu, C3-6-cykloalkilu, -CH2-COOEt i grupy C3-4-alkilenowej, tworzącej układ bicykliczny z heterocyklem; fenyl; -CHR7 - 5 członowy heteroaryl, w którym grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, cyjano, chloPL 197 834 B1 rowca, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH2, C1.4-alkilu, C1.4-alkoksylu, fenylu, benzylu, naftylu i C1-7-alkilosulfonylu; R7 stanowi wodór, liniowy lub rozgałęziony C1-5-alkil, benzyl; lub r7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-.
Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl a r6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C^C^-alkilową wybraną z grupy jednowartościowych rodników obejmujących:
-C(CH3)3;
-C-CH2-CH3;
I (CHa>2
-C-(CH2CH3)2;
I
CH3
-CH-C(CH3)3,
I
CH3
-ch-ch(ch3)2;
C2H5
-ch-ch(ch3)2;
I
CH(CH3)2
-C(CH3)2CH(CH3)2;
-ch(ch3)2;
-CH(CH3)CH2CH3 ; i
-CH(CH3)CH(CH3)2.
Najkorzystniej, monowartościowy rodnik oznacza -C(CH3)3.
Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl a r6 wybrany jest z grupy jednowartościowych rodników obejmujących: (CH2)v-fenyl (w którym małe v wynosi 1) i α ,α-dimetylobenzyl.
Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl, B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl a r6 oznacza liniowy lub rozgałęziony C1-C12-hydroksyalkil.
Najkorzystniej, r6 oznacza 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl.
Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór
PL 197 834 B1 lub C1-C4-alkoksyl a R6 oznacza C3-C10-cykloksyalkil wybrany z grupy obejmującej: (l)-adamantyl, (2)-adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylocyklopentyl, 1-metylocykloheksyl i [3.3.0]okta-1-yl.
Korzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; R5 oznacza benzyl, a r6 oznacza wodór.
Zastosowanie skutecznej ilości pierwszego związku wybranego z grupy składającej się z paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu lub analogu taksanowego i skutecznej ilości drugiego związku o wzorze I:
R1 R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s - (F)t - (G)u - K (I) w którym
R1 oznacza C1-C3alkll, cyklopropyl, C--C3alkllosuHOnyl, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizo-propyl lub aminosulfonyl;
r2 oznaczawodór, Ci-C3alkll, fluoroetyl, difluoroetyl, fluoroizopropy I lubcyklopropy;;
R1-N-R2 razem mogą stanowić resztę pirolidynową lub piperydynową;
A oznacza resztę walilu, izoleucylu, leucylu, alloizoleucylu, 2,2-dimetyloglicylu, 2-cyklopropyloglicylu, 2-cyklopentyloglicylu, 3-tert-butyloalanylu, 2-tert-butyloglicylu, 3-cykloheksyloalanylu, 2-etyloglicylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu lub norwalilu;
B oznacza resztę N-metylowalilu, -norwalilu, -leucylu, -izoleucylu, -2-tert-butyloglicylu,
-3-tert-butyloalanylu, -2-etyloglicylu, -2-cyklopropyloglicylu, -2-cyklopentyloglicylu, norleucylu lub -2-cykloheksyloglicylu;
D oznacza resztę proMu, homoproiHu, hydroksyproiNu, 3.4-dehydroproilu. 4-fluoroproiHu,
3-metylo-prolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu;
E oznacza resztę promu, homoproiHu, hydroksyproiHu, 3.4-dehydroproillιι, 4-fluoroproiNu,
3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu;
F i G są niezależnie wybrane z grupy składającej się z reszt prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-metylofenylo-alanylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, β-alanylu i 3-naftyloalanylu;
X oznacza wodór. C1-C5alkil, C3-C7cykloalkil, -CH2-cykloheksyl, benzyl lub fenetyl;
s, t i u wynoszą niezależnie 0 lub 1, i
K oznacza grupę hydroksy, C1-C4alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grupę aminową o wzorze r5-IM-r6, w której r5 oznacza wodo,, ub hydroksyl, ub , ub benzyloksyl, ub fenoksyl, ub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, lub liniowy albo rozgałęziony C1-2-alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub C3-10-cykloalkil, lub benzyl, który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C1-4-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2;
r6 oznacza wodól, ub liniowy ub rozgałęziony Ci1?-alkll, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, lub C3-10-cykloalkil, lub -(CH2)v-C3-7-cykloalkil, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3, lub norefedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH2-benzimidazoil, lub (l)-adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CH-adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CH2)v-fenyl, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3; które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C1-4-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C^-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; lub -(CH2)m-naftyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2)w-benzhydryl, gdzie w oznacza 0, 1 lub 2; lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub benPL 197 834 B1 zopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH2)m-fluorenyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub pirymidyl lub -(CH2)m-indanyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2CH2O)y-CH3, gdzie y oznacza 0, 1,2, 3, 4 lub 5, lub -(CH2CH2O)y-CH2CH3, gdzie y oznacza 0, 1,2, 3, 4 lub 5, lub NH-C6H5, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C^-alkoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2, lub NCH3-C6H5, lub -NH-CH2-C6H5, lub NCH3-CH2-C6H5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, tiometyl, tioetyl, C3-6-cykloalkil, -CH2-COOEt, grupę C3-4-alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub -CHR7- 5 członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH2, C^-alkil, C^-alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl lub C1-7-alkilosulfonyl, gdzie (R7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C^-alkil, benzyl; lub R7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-;
oraz jego soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związki te stosuje do wytwarzania leku do leczenia nowotworu u ssaków, wybranego z grupy składającej się z nowotworów płuc, piersi, jelita, prostaty, pęcherza, okrężnicy, śluzówki macicy i nowotworów hematologicznych.
Korzystnie, podczas leczenia związek o wzorze I jest przyjmowany jako pierwszy, po czym podawany jest związek pierwszy.
Korzystnie, podczas leczenia związek pierwszy jest przyjmowany jako pierwszy, po czym podawany jest związek o wzorze I.
Korzystnie, podczas leczenia związek pierwszy i związek o wzorze I są podawane równocześnie. Korzystnie, lek podaje się człowiekowi.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym K oznacza podstawioną jednostkę aminową o wzorze R5-N-R6, w którym:
R5 oznacza wodór; hydroksy;; C-77-alkoksy; ; benzyloksy;; fenoksy;; podstawiony fluorem lub niepodstawiony, liniowy albo rozgałęziony C1-7-alkil; liniowy lub rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil; C3-10-cykloalkil; niepodstawiony benzyl lub mono-, di- lub tri- podstawiony benzyl, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C^-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1-4-alkilu, grupy cyjano, hydroksylu, NiCHf, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2;
r6 oznacza wodór podstawiony fluofem lub niepodstawiony, iiniowy lub rozgałęziony C1-12-alkil; liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil; C3-10-cykloalkil; -(CH2KC3-7-cykloalkil (v=0, 1, 2 lub 3); norefedryl; norpseudoefedryl; chinolil; pirazyl; -CH2-benzimidazolil; (1)-adamantyl; (2)-adamantyl; -CH2-adamantyl; alfa-metylobenzyl; alfa-dimetylobenzyl; -(CH2)v-fenyl (v=0, 1, 2 lub 3), przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona a podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C^-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1-4-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr i COONH2; -(CH2)m-naftyl (m=0 lub 1); -(CH^w benzhydryl (w=0, 1 lub 2); bifenyl; pikolil; benzotiazolil; benzoizotiazolil; benzopirazolil; benzoksazolil; -(CH2)m-fluorenyl (m=0 lub 1); pirymidyl; -(CH2)m-indanyl (m=0 lub 1); -(CH2CH2O)y-CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); -(CH2CH2O)y-CH2CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, a podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C^-alkoksylu, chlorowca, C^-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; -NCH3-CH2-C6H5; 5-członowy niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony heteroaryl, przy czym podstawniki są wybrane z grupy składającej się z: CF3, nitro, tiometylu, tioetylu, C3-6-cykloalkilu, -CH2-COOEt, grupy C3-4-alkilenowej tworzącej układ bicykliczny z heterocyklem; fenyl; -CHR7 - 5 członowy heteroaryl, w którym grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, przy czym podstawniki są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: CF3, nitro, cyjano, chlorowca, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C^-alkilu, C^-alkoksylu, fenylu, benzylu, naftylu
PL 197 834 B1 i Ci_7-alkilosulfonylu; i R7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C1.5-alkil, benzyl; lub R7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-.
Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl, a r6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C^C^-alkilową wybraną z grupy jednowartościowych rodników oznaczających:
-C(CH3)3;
-C-CH2-CH3;
I (CH3)2
-CH-(CH2CH3)2;
I
CH3
-ch-C(CH3)3;
I
CH3
-ch-ch(ch3)2;
C2H5
-ch-ch(ch3)2;
I
CH(CH3)2
-C(CH3)2CH(CH3);
-CH(CH3)2;
-CH(CH3)CH2CH3 i
-CH(CH3)CH(CH3)2.
Najkorzystniej, stosuje się związek, w którym monowartościowy rodnik oznacza -C(CH3)3.
Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl a r6 wybrany jest z grupy jednowartościowych rodników obejmujących: (CH2)v-fenyl (w którym małe v wynosi 1) i α ,α-dimetylobenzyl.
Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl, 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl, a r6 oznacza liniowy lub rozgałęziony C1-C12-hydroksyalkil.
Najkorzystniej, stosuje się związek, w którym r6 oznacza 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl.
Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izo-propyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl, B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl, a r6 oznacza C3-Cw-cykloksyalkil wybrany z grupy obejmująPL 197 834 B1 cej: (l)-adamantyl, (2)-adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylocyklopentyl, 1-metylocykloheksyl i [3.3.0] okta-1-yl.
Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; R5oznacza benzyl, a R6 oznacza wodór.
Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; R5 oznacza benzyl, a r6 oznacza wodór i pierwszy związek stanowi paklitaksel.
Korzystnie, w kompozycji pierwszy związek stanowi paklitaksel, zaś w drugim związku o wzorze I każdy z R1 i r2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; r5 oznacza benzyl, a r6 oznacza wodór.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 3-metyloprolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil.
Bardziej korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl, 2-etylo-glicyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 3-metyloprolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil.
Zastosowanie pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu lub analogów taksoidowych do wytwarzania leku do terapii złożonej w zestawie z drugim związkiem będącym związkiem o wzorze I, określonym wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że lek ten stosuje się do leczenia nowotworów u ssaków, przy czym nowotwór jest wybrany spośród nowotworów płuc, piersi, jelita, prostaty, pęcherza, okrężnicy, błony śluzowej macicy i nowotworów hematologicznych.
Korzystnie, leczenie w leczeniu złożonym obejmuje podawanie pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych jako pierwszego, z następującym dalej podawaniem związku o wzorze I.
Korzystnie, leczenie lub leczenie złożone obejmuje podawanie związku o wzorze I jako pierwszego, z następującym dalej podawaniem pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych.
Korzystnie, leczenie lub leczenie złożone obejmuje równoczesne podawanie związku o wzorze I i pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek o wzorze I wybrany z grupy obejmującej następujące związki
PL 197 834 Β1
PL 197 834 B1
PL 197 834 B1
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne użyteczne w leczeniu raka u ssaków. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera dwa związki: pierwszy związek stanowiący paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy i drugi związek, stanowiący
PL 197 834 B1 związek o wzorze I. Każdy związek jest obecny w kompozycji farmaceutycznej w ilości skutecznej. W kompozycji farmaceutycznej lub sposobie przyjmowania według niniejszego opisu może być obecny jeden lub więcej każdego ze związków. Stosowane tu określenie „skuteczna ilość” odnosi się do ilości wystarczającej do wywołania pożądanej odpowiedzi biologicznej. W niniejszym wynalazku, pożądana odpowiedź biologiczna stanowi hamowanie (częściowe lub całkowite) tworzenia się raka lub złośliwości hematologicznej, odwrócenie rozrostu stałego raka lub innej złośliwości lub zapobieżenie lub zmniejszanie jego dalszego rozwoju.
Paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analogi taksoidowe
Paklitaksel (Taxol®), który jest jednym z przykładów pierwszego związku z kompozycji farmaceutycznej, jest diterpenem wyizolowanym z kory cisa zachodniego (pacyficznego), Taxus brevifolia i jest reprezentantem klasy środków leczniczych posiadających układ pierścieniowy taksanu. Dla celów niniejszego wynalazku dowolny środek leczniczy, posiadający taksanowy układ pierścieni określany jest jako „taksan”. Wzór paklitakselu jest następujący:
Paklitaksel i jego analogi wytwarzane są przez częściową syntezę z prekursora w postaci 10-deacetylobakkatyny III, prekursora otrzymywanego z igieł i gałązek, oraz na drodze zupełnej syntezy. Patrz Holton i in., J. Am. Chem. Soc. 116; 1597-1601 (1994) i Nicolau i in., Nature 367, 630 (1994). Paklitaksel jest przedstawiany, jako posiadający własności przeciwnowotworowe. Niedawno, pokazano, że oddziaływanie przeciwnowotworowe paklitakselu spowodowane jest promocją polimeryzacji mikrokanalikowej. Patrz Kumar, N., J. Biol. Chem., 256, 10435-10441 (1981); Rowinsky, i in., J. Natl. Cancer Inst., 82, 1247-1259, (1990) i Schiff i in. Nature, 277, 655-667 (1979). Przedstawiono skuteczność paklitakselu w stosunku do szeregu ludzkich raków w badaniach klinicznych. Patrz McGuire i in., Ann. Int. Med. 111, 237-279 (1989); Holmes i in., J. Natl. Cancer. Inst., 83, 1797-1805 (1991); Kohn i in., J. Natl. Cancerlnst. 86, 18-24, (1994) i Kohn i in., American Society for Clinical Oncology, 12 (1993). Paklitaksel jest dostępny z firmy Bristol-Meyers Squibb Company, Nowy Jork, NY, pod zastrzeżoną nazwą Taxol®.
Pierwszy związek w kompozycji farmaceutycznej stanowi typowo paklitaksel (Taxol®), taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy. Modyfikowane taksany lub analogi taksoidowe stanowią związki, posiadające układ pierścieni taksanowych z modyfikowanymi łańcuchami bocznymi. Szereg tych analogów wykazuje ulepszone własności, takie jak większa rozpuszczalność w wodzie i trwałość w stosunku do własności naturalnego paklitakselu. Na przykład RPR109881 jest nowym aktywnym analogiem taksoidowym doustnym i dożylnym opracowanym przez Rhone-Poulenc Rhorer i obecnie będącym w I fazie badań klinicznych. Analogi te są znane fachowcom i są ujawnione na przykład w opisach patentowych US-Nr 5 278 324; 5 272 171; 5 254 580; 5 250 683; 5 248 796; i 5 227 400, ujawnienie których jest niniejszym włączone jako referencje. Taksoter może być wytwarzany sposobem według dokumentu WO 93/18210, ujawnienie którego jest niniejszym włączone jako referencje. W szczególnym wykonaniu, pierwszy związek w kompozycji farmaceutycznej stanowi paklitaksel lub taksoter.
Związki o wzorze I
Szereg krótkich peptydów o znacznej aktywności jako inhibitorów wzrostu komórek wyizolowano z rośliny Dolabella auricularia (Indian ocean sea hare) (Bai, i in., Biochem. Pharmacology; 40; 1859-1864 (1990); Beckwith i in., J. Natl. Cancer Inst., 85, 483-488 (1993) i referencje tam podane). Obejmują one dolastatyny 1-10 (opis patentowy US-Nr 4 816 444 na rzecz Pettit'a i in.) i dolastatyny-15
PL 197 834 B1 (zgłoszenie patentu europejskiego Nr 398 558). Dolastatyna-15, na przykład, znacznie hamuje wzrost linii komórek białaczki limfocytowej P388 z National Cancer Institut/Narodowego Instytutu Rakowego z silnie przewidywaną skutecznością przeciw różnym typom złośliwych postaci u ludzi. Związek ten jest obecny jednak w roślinie Dolabella tylko w ilościach śladowych i jest trudny do wyizolowania, drogi do zsyntetyzowania i posiada wadę w postaci złej rozpuszczalności w wodzie.
Związki o wzorze I są pochodnymi dolastatyny-15, niemającymi wyżej wspomnianych wad dolastatyny-15 z zachowaniem aktywności przeciwnowotworowej lub, które wykazują większą aktywność przeciwnowotworową niż produkt naturalny. Pochodne dolastatyny-15 o wzorze I, stosowane w połączeniu z paklitakselem, taksoterem lub modyfikowanym taksanem albo analogami taksoidowymi według obecnego wynalazku mogą być syntetyzowane jak opisano w niniejszym opisie i związanym równoległym zgłoszeniu US.S.N 08/472/453, złożonym 7 czerwca 1995, którego zawartość jest tu niniejszym włączona w całości.
Pochodne dolastatyny-15 o wzorze I generalnie zawierają L-aminokwasy, lecz mogą one także zawierać jeden lub więcej D-aminokwasów, jak to opisano w związanym równoległym zgłoszeniu U.S.S.N. 08/472,453, złożonym 7 czerwca 1995. Związki o wzorze I mogą być także obecne w postaci soli z kwasami dopuszczalnymi fizjologicznie, takimi jak: kwas chlorowodorowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas siarkowy, kwas L-glutaminowy, kwas asparaginowy, kwas pirogronowy, kwas śluzowy, kwas benzoesowy, kwas glukuronowy, kwas szczawiowy, kwas askorbinowy i acetyloglicyna, lecz nieograniczonymi tylko do nich.
Dla celów niniejszego wynalazku, określenie „rodnik jednowartościowy” pomyślane jest jako oznaczające fragment cząsteczki obojętny elektrycznie, zdolny do tworzenia jednego wiązania kowalencyjnego z drugim obojętnym fragmentem cząsteczki. Jednowartościowe rodniki obejmują atom wodoru, grupy alkilowe (np. grupę metylową, etylową, propylową i tert-butylową), grupy cykloalkilowe, grupy hydroksyalkilowe, grupy adamantylowe, atomy chlorowca (np. atomy chloru, fluoru i bromu), grupy arylowe (np. grupę fenylową, benzylową lub naftylową) i grupy alkoksylowe (np. grupy metoksylowe i etoksylowe). Dwa jednowartościowe rodniki na przylegających atomach związanych wiązaniem sigma mogą tworzyć także wiązanie pi między przyległymi atomami. Rodniki jednowartościowe mogą być złączone między sobą, na przykład grupami polimetylenowymi z utworzeniem struktury cyklicznej. Na przykład grupa -N(R)R', w której R i R' oznaczają rodniki jednowartościowe mogą razem z atomem azotu tworzyć pierścień heterocykliczny. Dodatkowo, dwa rodniki jednowartościowe związane z tym samym atomem mogą także utworzyć rodnik dwuwartościowy, taki jak grupa alkilidenowa, na przykład grupa propylidenowa lub atom tlenu.
Jedna z podklas związków według niniejszego wynalazku obejmuje związki o wzorze I, w których K oznacza grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której:
R5 wodór, lub hydroksyl, lub C- -alkoksy, , lub benzyloksy,, lub fenoksy,, lub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, taki jak 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl, lub liniowy albo rozgałęziony C1-7-alkil (który może być podstawiony przez jeden albo więcej atomów fluoru), lub C3-10-cykloalkil, taki jak bicyklo[3.3.0]okta-1-yl, 1-metylocylklopentyl lub 1-metylocykloheksyl; lub benzyl (który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro C1-7-alkilosulfonyl, C1-4-alkoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, chlorowiec, C^-alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CHs)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2);
r6 wodór lub liniowy lub rozgałęziony C1.12aaHd, (który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru) lub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, taki jak 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl lub C3-10-cykloalkil, taki jak bicyklo[3.3.0]okta-1-yl, 1-metylocyklopentyl lub 1-metylocykloheksyl; lub -(CH2)v-C3-7-cykloalkil (v=0, 1, 2 lub 3), lub norefedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH2-benzimidazoil, lub (1) -adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CHi-adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CH2)v-fenyl (v=0, 1,2 lub 3); które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C1-4-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C^-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CHa)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2); lub -(CH2)m-naftyl (m=0 lub 1); lub -(CH2)w-benzhydryl (w=0, 1 lub 2); lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub benzopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH2)m-fluorenyl (m=0 lub 1); lub pirymidyl lub lub -(CH2)m-indanyl (m=0 lub 1); lub
PL 197 834 B1
-(CH2CH2O)y-CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5) lub -(CI-hCI-hCOy-CI-hCHa (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5) lub NH-C6H5 (który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C1-4-alkoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2) lub NCH3-C6H5 lub -NH-CH2-C6H5 lub NCH3-CH2-C6H5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, tiometyl, tioetyl, C3-6-cykloalkil, -CH2-COOEt, grupę C3-4-alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub CHR7 - 5 członowy heteroaryl (który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH2, C^-alkil, C^-alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl, lub C—alkilosulfonyl (R7=wodór, liniowy lub rozgałęziony C1-5-alkil, benzyl; lub r7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-).
?
Ta podklasa obejmuje związki o wzorze I, w którym s, t i u niezależnie wynoszą 0 lub 1; R , R oraz X oznaczają niższy alkil, A jest niższym alkilo aminokwasem; B jest niższym N-alkilo aminokwasem; D, E, F, G i K mają znaczenia, jak to poprzednio określono. Biorąc powyższe pod uwagę, można w ten sposób przedstawić trzy zestawy związków o następujących wzorach II, III i IV:
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K II
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K III
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-K IV
-CHR7-5-członowy heteroaryl, może, na przykład, obejmować jedną z następujących reszt:
PL 197 834 B1
-CHR7-5-członowy heteroaryl, może, na przykład, obejmować jedną z następujących reszt:
PL 197 834 Β1
CHR7-5-członowy heteroaryl, może, na przykład, obejmować jedną z następujących reszt:
PL 197 834 B1
PL197 834 Β1
W innej podklasie związków według wynalazku R5-N-R6 mogą razem tworzyć struktury wybrane z grupy składającej się z:
PL 197 834 B1
Jeszcze inna podklasa związków według wynalazku obejmuje, na przykład, związki o wzorze I, w których s, t i u oznaczają 1 a K oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową.
Następna inna podklasa związków według wynalazku obejmuje, na przykład, związki o wzorze I, w których s i t oznaczają 1, u oznacza 0 a K oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową.
Następna inna podklasa związków według wynalazku obejmuje, na przykład, związki o wzorze I, w których s oznacza 1 a t i u oznacza 0 zaś K oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową, fenoksylową lub benzyloksylową.
W szczególnych postaciach wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R1i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową o wzorze r5-n-r6.
W dalszej postaci wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i r2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tertbutyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl a r6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C12-alkilową lub liniową albo rozgałęzioną grupę CrC^-hydroksyalkilową reprezentowaną na przykład przez następujące jednowartościowe rodniki:
-C(CH3)2-CH2CH2-OH, powoływany także jako 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl;
-C(CH3)3, powoływany także jako tert-butyl;
-C-CH2-CH3, powoływany także jako 1,1-dimetylopropyl;
I (CH3)2
-C-(CH2CH3)2, powoływany także jako 1-metylo-1-etylopropyl;
I
CH3
-C-C(CH3)3, powoływany także jako (S) lub (R)-1-metylo-2,2-dimetylopropyl;
I
CH3
-C-CH(CH3)2, powoływany także jako (S) lub (R)-1-etylo-2-metylopropyl;
C2H5
-C-CH(CH3)2, powoływany także jako 1-izopropylo-2-metylobutyl;
I
CH(CH3)2
-C(CH3)2CH(CH3)2 powoływany także jako 1,1-dimetylo-2-metylopropyl;
PL 197 834 B1
-ΟΗ(ΟΗ3)2 powoływany także jako izopropyl;
-CH(CH3)CH2CH3, powoływany także jako sec.-butyl [(S) lub (R)]; lub
-CH(CH3)CH(CH3)2 powoływany także jako 1,2-dimetylopropyl.
W dalszej postaci wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tertbutyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której R5 oznacza wodór lub C-C-alkoksyl a r6 oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak grupa C3-C10-cykloalkilowa (np. cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub 1-metylocyklopentyl, lub 1-metylocykloheksyl lub bicyklo[3.3.0]okta-1-yl; grupę (1)- lub (2)-adamantylową; (CH2)v-fenylową, z v=1 lub α,α-dimetylobenzyl.
W dalszej postaci wykonania, drugim związkiem w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; zaś K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza benzyl a r6 oznacza wodór. Związek ten odpowiada związkowi (xvii) przedstawionemu na figurze. Wyniki zastosowania związku (xvii) o wzorze I, w kombinacji z paklitakselem są podane w tabelach 1-4.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą opcjonalnie zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki są dobrze znane fachowcom. Wybór nośnika jest ograniczony po części przez określone związki z zestawu oraz przez określony sposób podawania kompozycji farmaceutycznej. Stosownie do tego istnieje duża różnorodność odpowiednich preparatów kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku. Na przykład, pakli-taksel (Taxol®) jest dostępny w postaci sterylnego, niegorączkotwórczego roztworu, który zawiera polioksyetylenowany olej rycynowy (Cremophor® EL) i odwodniony alkohol, USP (Farmakopea Amerykańska).
W innym aspekcie, niniejszy wynalazek obejmuje sposób częściowej lub całkowitej inhibicji tworzenia, lub inaczej leczenia (np. tłumienia lub hamowania dalszego rozwoju) litych nowotworów (np. nowotworów płuc, nowotworów sutka, nowotworów okrężnicy, nowotworów prostaty, nowotworów pęcherza, nowotworów odbytnicy lub nowotworów błony macicy) lub złośliwych chorób hematologicznych (np. białaczek, chłoniaków) u ssaków, na przykład u ludzi, przez podawanie ssakom skutecznej ilości pierwszego związku, który stanowi paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy oraz przyjmowanie skutecznej ilości drugiego związku, stanowiącego związek o wzorze I.
Dwa związki podaje się w zestawie zgodnie z wynalazkiem. Określenie w zestawie, oznacza w tym kontekście, że lekarstwa podawane są albo równocześnie albo kolejno po sobie. Jeśli podawane są one kolejno, jeden z tych dwu związków jest zwykle wykrywalny w surowicy krwi pacjenta, gdy podaje się drugie lekarstwo. W jednej z postaci wykonania, związek o wzorze I podawany jest jako pierwszy, z następującym dalej podawaniem opisanego powyżej pierwszego związku, takiego jak paklitaksel. W szczególnej postaci wykonania, paklitaksel podaje się około jednej godziny po podaniu związku o wzorze I. Alternatywnie, pierwszy związek i drugi związek mogą być podawane rónocześnie, lub też pierwszy związek może być podawany jako pierwszy, z następującym dalej podawaniem drugiego związku, stanowiącego związek o wzorze I.
Związki pierwszy i drugi mogą być podawane same lub z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem odpowiednim dla pożądanej drogi podawania. Podawanie może stanowić dowolny sposób podawania, konwencjonalny dla środków leczniczych korzystnie podawanych w onkologii, obejmujący sposób doustny i sposoby pozajelitowe, takie jak podskórny, dożylny, domięśniowy, dootrzewnowy, donosowy lub doodbytniczy. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą także zawierać inne składniki leczniczo czynne.
Dawka podawana ssakom, takim jak ludzie, zawiera zestaw skutecznej ilości związku o wzorze I i skuteczną ilość paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego, jak to tu opisano. Dla określonych warunków lub sposobów podawania, dawka może być określona doświadczalnie, z wykorzystaniem znanych sposobów, i będzie zależeć od czynników takich, jak aktywność biologiczna, mechanizm działania, opór krzyżowy, profil toksyczności i ominięcie problemu toksyczności określonego, stosowanego związku; sposobu podawania, wieku, stanu zdrowia i masy
PL 197 834 B1 ciała przyjmującego; natury i rozległości symptomów; częstotliwości podawania, stosowania innych terapii; i pożądanego efektu.
Typowa dawka dzienna związku o wzorze I wynosi od około 5 do około 250 miligramów na kilogram masy ciała przy przyjmowaniu doustnym i od około 1 do około 100 miligramów na kilogram masy ciała przy przyjmowaniu pozajelitowym. Typowa dawka dzienna paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksanowego wynosi ogólnie od 5 do około 250 miligramów na kilogram.
Pierwszy i drugi związek według niniejszego wynalazku mogą być podawane w konwencjonalnych, stałych lub ciekłych farmaceutycznych postaciach podawania leku, na przykład w postaci tabletek niepowlekanych lub powlekanych (powłoką), kapsułek, proszków, granulatów, czopków lub roztworów. Są one wytwarzane w konwencjonalny sposób. Substancje czynne mogą w tym celu być przetwarzane z konwencjonalnymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące do tabletek, napełniacze, środki konserwujące, środki rozsadzające do tabletek, modyfikatory płynięcia, plastyfikatory, środki zwilżające, środki dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, kompozycje do środków o przedłużonym działaniu, środki przeciwutleniające i/lub gazy nośnikowe (por. z H. Suecker i in.: Pharmazeutische Technologie/Technologia Farmaceutyczna, Wyd. Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Postaci podawania leku otrzymywane w ten sposób zawierają typowo od około 1 do około 90% substancji czynnej.
Związki o wzorze I opisane są szczegółowo powyżej. W określonym wykonaniu, sposób według wynalazku wykorzystuje związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawiony lub niepodstawioną grupę aminową o wzorze r5-n-r6.
W dalszej postaci wykonania, sposób według wynalazku wykorzystuje związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-r6, w której R5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl a r6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę CrC12-alkilową lub liniową albo rozgałęzioną grupę C1-C12-hydroksyalkilową reprezentowaną na przykład przez następujące jednowartościowe rodniki:.
-C(CH3)2-CH2CH2-OH, powoływany także jako 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl;
-C(CH3)3, powoływany także jako tert-butyl;
-C-CH2-CH3, powoływany także jako 1,1-dimetylopropyl;
I (CH3)2
-C-(CH2CH3)2, powoływany także jako 1-metylo-1-etylo-propyl;
I
CH3
-C-C(CH3)3, powoływany także jako (S) lub (R)-1-metylo-2,2-dimetylopropyl;
I
CH3
-C-CH(CH3)2, powoływany także jako (S) lub (R)-1-etylo-2-metylopropyl;
C2H5
-C-CH(CH3)2, powoływany także jako 1-izopropylo-2-metylobutyl;
I
CH(CH3)2
-C(CH3)2CH(CH3)2 powoływany także jako 1,1-dimetylo-2-metylopropyl; -CH(CH3)2 powoływany także jako izopropyl;
-CH(CH3)CH2CH3, powoływany także jako sec-butyl [(S) lub (R)]; lub -CH(CH3)CH(CH3)2 powoływany także jako 1,2-dimetylopropyl.
PL 197 834 B1
W dalszej postaci wykonania, sposób według wynalazku wykorzystuje związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl lub -2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której R5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl a r6 oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak grupa C3-C10-cykloalkilowa (np. cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub 1-metylocyklopentyl, lub 1-metylocykloheksyl lub bicyklo-[3.3.0]okta-1-yl); lub grupa (1)- lub (2)-adamantylowa; (CH2)v-fenylowa, z v=1 lub α ,α-dimetylobenzyl.
W dalszej postaci wykonania, sposób według wynalazku wykorzystuje związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; zaś K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza benzyl a r6 oznacza wodór. Związek ten odpowiada związkowi (xvii) przedstawionemu na figurze. Wyniki zastosowania związku (xvii) o wzorze l, w kombinacji z paklitakselem przedstawiono w tabelach 1-4.
Sposoby syntezy
Związki o wzorze I mogą być wytwarzane znanymi sposobami syntezy peptydów, takimi jak opisane w niniejszym zgłoszeniu i w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Nr seryjny 08/470,453 złożonym 7 czerwca 1995, którego treść jest niniejszym włączona jako referencja. Peptydy mogą być zestawiane sekwencyjnie z indywidualnych aminokwasów lub na drodze przedłużania łańcucha odpowiednich małych fragmentów peptydowych. W sekwencyjnym sposobie łączenia, łańcuch peptydowy jest przedłużany stopniowo, wychodząc ze startowego końca C po jednym aminokwasie w każdym etapie. W przypadku łączenia fragmentów, fragmenty o różnej długości mogą być łączone ze sobą, przy czym fragmenty mogą być otrzymywane także na drodze sekwencyjnego łączenia aminokwasów lub przez łączenie fragmentów jeszcze krótszych peptydów.
Zarówno przy przyłączaniu sekwencyjnym jak i łączeniu fragmentów konieczne jest łączenie jednostek przez tworzenie łańcucha amidowego, które może być realizowane za pomocą szeregu sposobów enzymatycznych i chemicznych. Sposoby tu opisane dla tworzenia peptydowych wiązań amidowych są odpowiednie także dla tworzenia nie-peptydowych łańcuchów amidowych.
Chemiczne sposoby tworzenia łańcucha amidowego są opisane szczegółowo w standartowych referencjach dotyczących chemii peptydów, obejmujących: Mueller, Methoden der Organischen Chemie/Metody chemii organicznej, Tom XV/2, str. 1-364, Wyd. Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart i Young, Solid Phase Peptide Synthesis/Synteza peptydów w fazie stałej, str. 31-34 i 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford IL (1984); Bodanszky i in. Peptide Synthesis/Synteza peptydów, str. 85128, wyd. John Wiley & Sons, Nowy Jork (1976); M.Bodansky, A.Bodansky, Practice of Peptide Synthesis/Praktyka syntezy peptydów, Wyd. Springer Verlag, 1994 i inne typowe dzieła dotyczące chemii peptydów. Zalecane sposoby obejmują: metodę azydową, metodę symetryczną i mieszanych bezwodników, zastosowanie aktywnych estrów wytwarzanych in situ lub przygotowanych wcześniej, zastosowanie N-karboksy bezwodników aminokwasów chronionych uretanami i tworzenie łańcuchów amidowych z zastosowaniem reagentów sprzęgających, takich jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), diizopropylokarbodiimid (DIC), 1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina (EEDQ), chlorek piwaloilu, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimidu (EDCI), bezwodnik n-propanofosfoniowy (PPA), chlorek N.N-bis(2-okso-3-oksazolidynylo)amido-fosforylowy (BOP-Cl), heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidyno-fosfoniowy (PyBrop), azydek difenylofosforylowy (DPPA), reagent Casto (BOP, PyBop), sole O-benzotriazoilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowe (HBTU), sole O-azabenzotriazoilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowe (TATU), cyjanek dietylofosforylowy (DEPCN), dwutlenek 2,5-difenylo-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksytiofenu (reagenty Steglicha; HOTODO) i 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI). Reagent sprzęgający może być stosowany pojedynczo lub w kombinacji z dodatkami, takimi jak N.N-dimetylo-4-aminopirydyna (DMAP), N-hydroksybenzotriazol (HOBt), N-hydroksybenzotriazyna (HOOBt), N-hydroksyimid kwasu bursztynowego (HOSu) lub 2-hydroksypirydyna.
Chociaż zastosowanie grup ochronnych nie jest generalnie potrzebne przy enzymatycznej syntezie peptydów, odwracalna ochrona grup reaktywnych nie zaangażowanych w tworzenie łańcucha peptydowego jest potrzebna dla obydwu reagentów w syntezie chemicznej. Trzy technologie konwencjonalnych grup ochronnych typowo stosowanych w chemicznej syntezie peptydów stanowią: technika z benzyloksykarbonylem (Z), z t-butoksykarbonylem (Boc) i 9-fluorenylometoksykarbonylem (Fmoc). W każdym przypadku określana jest grupa ochronna na grupie α-aminowej jednostki przedłużającej
PL 197 834 B1 łańcuch. Szczegółowy przegląd grup ochronnych dla aminokwasów podany jest przez Muellera, Methoden der Organischen Chemie Tom XV/I, str. 20-906, Wyd. Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
Jednostki stosowane do składania łańcucha peptydowego mogą być poddane reakcji w roztworze, w zawiesinie lub sposobem podobnym do opisanego w pracy Merrifield'a w J. Am. Chem. Soc.; 85, (1963) 2149. W jednym sposobie, peptydy są dobudo-wywane kolejno lub łączone z fragmentów z zastosowaniem techniki grup ochronnych z Z, Boć lub Fmoc, przy czym jeden z reagentów w technologii Merrifielda związany jest z nieruchomym polimerycznym podłożem (zwanym dalej także żywicą). Pociąga to zwykle za sobą łączenie peptydów poprzez kolejne przyłączanie na polimerowym podłożu z zastosowaniem techniki grup ochronnych Boć lub Fmoc, ze wzrostem łańcucha peptydowego związanego kowalencyjnie na końcowym C do nierozpuszczalnych cząstek żywicy. Ta procedura umożliwia usuwanie reagentów i produktów ubocznych przez odsączanie, eliminując potrzebę rekrystalizacji produktów pośrednich.
Zabezpieczone aminokwasy mogą być sprzęgnięte z dowolnym odpowiednim polimerem, który musi być nierozpuszczalny w stosowanym rozpuszczalniku i musi posiadać trwałą postać fizyczną umożliwiającą odsączanie. Polimer musi zawierać grupy funkcyjne, do których pierwszy zabezpieczany aminokwas może być przyłączony kowalencyjnie. Wiele różnorodnych polimerów nadaje się do tego celu, na przykład celuloza, poli(alkohol winylowy), polimetakrylany, sulfonowany polistyren, chlorometylowany kopolimer styrenu z diwinylobenzenem (żywica Merrifielda), żywica 4-metylobenzhydryloaminowa (żywica MBHA), żywica fenyloacetyloamidometylowa (żywica Pam), żywica z p-benzyloksybenzylowego alkoholu, żywica benzhydryloaminowa (żywica BEA), żywica 4-(hydroksymetylo)-benzoilooksy-metylowa, żywica Breipohl'a i in. (Tetrahedron Letters, 28, (1987), 565; dostarczana przez BACHEM), żywica 4-(2,4-dimetoksyfenylo-aminometylo)-fenoksylowa (dostarczana przez Novabiochem) lub żywica o-chlorotritylowa (dostarczana przez Biohellas).
Rozpuszczalniki odpowiednie w syntezie peptydów obejmują dowolny rozpuszczalnik, obojętny w warunkach reakcji, na przykład wodę, N.N-dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), acetonitryl, dichlorometan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metylo-2-pirolidon (NMP) i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Synteza peptydów na polimerycznym podłożu może być prowadzona w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, w którym rozpuszczalne są pochodne aminokwasu i materiały wyjściowe. Szczególnie użytecznymi rozpuszczalnikami są na przykład, DMF, DCM, NMP, acetonitryl, DMSO i ich mieszaniny, ze względu na ich własności spęczniania żywic.
Po syntezie, peptyd usuwa się (zwykle określa się to jako odszczepienie) z podłoża żywicznego. Warunki w jakich prowadzi się to odszczepianie są dobrze znane w technice syntezy peptydów i zależą po części od typu stosowanej żywicy. Reakcje odszczepiania najczęściej prowadzone są z katalizowaniem kwasem lub palladem, przy czym odszczepianie katalizowane kwasem prowadzone jest, na przykład w ciekłym bezwodnym fluorowodorze, bezwodnym kwasie trifluorometanowym, rozcieńczonym lub stężonym kwasie trifluorooctowym i mieszaninach kwas octowy/dichlorometan/trifluoroetanol. Odszczepianie katalizowane palladem może być prowadzone w THF lub mieszaninach THF-DCM w obecności słabych zasad, takich jak morfolina. W tych warunkach może być odszczepione także szereg grup zabezpieczających.
Częściowe usunięcie grupy ochronnej dipeptydu może być potrzebne także przed kilkoma reakcjami wytwarzania pochodnych. Na przykład peptydy dialkilowane na końcowym N, mogą być wytwarzane albo przez sprzęganie odpowiedniego N,N-dialkilo-aminokwasu do peptydu w roztworze lub na polimerowym podłożu albo też przez redukcyjne alkilowanie peptydu związanego z żywicą w rozpuszczalniku DMF/1% kwas octowy z NaCNBH3 i odpowiednim aldehydem lub przez uwodornienie peptydu w roztworze w obecności aldehydu lub ketonu i Pd/C.
Szereg aminokwasów nie występujących w naturze oraz różne jednostki nie-aminokwasowe tu ujawnione może być uzyskane ze źródeł handlowych lub zsyntetyzowane z materiałów dostępnych handlowo z zastosowaniem metod znanych w technice. Na przykład aminokwasowy element budowy z jednostkami R1 i R2 może być wytworzony według metody opisanej przez E. Wuensch'a, Huben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom XV/1 str. 306, wyd. Thieme Verlag, Stuttgart (1974) i cytowanej tam literaturze. Peptydy z mostkami gamma- lub delta-laktamowymi mogą być wytworzone przez włączenie do łańcucha peptydowego odpowiedniej jednostki dipeptydowej z mostkiem laktamowym (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982), str. 104-109). Peptydy z dipeptydowymi elementami budowy zawierającymi bloki tiazolowe, oksazolowe, tiazolinowe lub oksazolinowe mogą być wytworzone przez włączenie odpowiednich jednostek dipeptydowych do łańcucha peptydowego (P. Jouin i in.,
PL 197 834 B1
Tetrahedron Letters, (1992) str. 2087-2810; P. Wipf i in., Tetrahedron Letters, (1992), str. 907-910; W.R. Tully, J. Med.Chem. (1991) str. 2065; Synthesis (1987), str. 235).
Następujące procedury są pomyślane dla zilustrowania metod użytecznych do wytwarzania związków o wzorze I. Jeśli to możliwe, aminokwasy określane są w skrócie z zastosowaniem znanego kodu trzyliterowego. Inne stosowane określenia przedstawiają się następująco: Me2Wal = N,N-dimetylowalina, Mewal = metylowalina, TFA = kwas trifluorooctowy, Ac = kwas octowy, Bu = butyl, Et = etyl, Me = metyl, Bzl = benzyl, Nal = 3-naftyloalanina, Cha = 3-cykloheksyloalanina, Npg = neopentyloglicyna, Abu = 2-aminobutyryl, Dab = 2,4-diaminobutyryl, iPr = izopropyl.
Ogólne procedury syntezy
I. Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku są syntetyzowane albo na drodze klasycznej syntezy w roztworze z zastosowaniem standartowej metodologii Z i Boc jak to opisano powyżej lub standartowymi sposobami syntezy w fazie stałej na całkowicie zautomatyzowanym urządzeniu do syntezy, model 431A firmy APPLIED BIOSYSTEM. Aparatura wykorzystuje różne cykle syntezy dla technik z grupami ochronnymi Boc i Fmoc. W przypadku syntezy w fazie stałej, kwasy N,N-dialkilopenta- lub heksapeptydowe uwalniane są ze stałego podłoża i sprzęgane dalej z odpowiednią aminą C-końcową w roztworze. BOP-Cl i PyBrop stosowano jako reagenty do sprzęgania aminokwasów za N-metyloaminokwasami. Czas reakcji był odpowiednio zwiększony. Do redukcyjnego alkilowania N-zakończenia, usuwano grupę ochronną z żywicopeptydu na N-zakończeniu i następnie poddawano reakcji z 3-krotnym molowym nadmiarem aldehydu lub ketonu w DMF/1% kwas octowy z dodatkiem równoważnika NaCN.BH3. Po ukończeniu reakcji (negatywny wynik testu Kaisera), żywicę odmywano wielokrotnie wodą, izopropanolem, DMF i dichlorometanem. Podczas syntezy w roztworze, zastosowanie odpowiednio Boc-zabezpieczonego aminokwasu NCAs (N-tert-butyloksykarbonyloaminokwas-N-karboksybezwodnik) albo Z-zabezpieczonego aminokwasu NCAs (N-benzyloksykarbonylo-aminokwas-N-karboksybezwodnik) albo zastosowanie chlorku piwaloilu jako czynnika kondensującego jest najbardziej korzystne do sprzęgania aminokwasu po wytworzeniu N-metyloaminokwasów. Alkilacja redukcyjna N-zakończenia może być na przykład prowadzona w reakcji peptydu z odsłoniętą grupą N-końcową lub aminokwasów z odpowiednimi aldehydami i ketonami z zastosowaniem NaCN.BH3 lub wodoru, Pd/C.
a) Cykl syntezy dla techniki grup ochronnych Boc 1.30% kwas trifluorooctowy w DCM 1x3 min
2. 50% kwas trifluorooctowy w DCM 1x3min
3. mycie DCM
4. 5% diizopropyloamina w DCM 5x1 min
6. 5% diizopropyloamina w NMP 1x1 min
7. Dodawanie aktywowanego aminokwasu z grupami ochronnymi (DCC i 1 równoważnik Hot w NMP/DCM);
sprzęganie peptydu (1-sza część) 1303 min
8. Dodawanie DMSO do mieszaniny reakcyjnej aż do uzyskania 20% objętościowych zawartości DMSO;
sprzęganie peptydu (2-ga część) 1116 min
9. Dodawanie 3,8 równoważnika diizopropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej;
Sprzęganie peptydu (3-cia część) 1x7 min
10. Mycie DCM 311 min
II. Jeśli konwersja jest niepełna powtarzanie sprzęgania (powrót do etapu 6)
12. 10% bezwodnik octowy, 5% diizopropyloamina w DCM 1x3 min
13. 10% bezwodnik octowy w DCM 144 min
14. Mycie DCM 411 min
15. Powrót do etapu 1.
Jako reagenty do sprzęgania aminokwasu po wytworzeniu N-metyloaminokwasu stosowane były BOP-Cl i PyBrop. Czas reakcji odpowiednio zwiększano. Przy syntezie w roztworze, zastosowanie odpowiedno Boc-chronionych aminokwasów NCAs (N-tert.-butyloksykarbonyloaminokwasu-N-karboksybezwodnika) lub Z-chronionego aminokwasu NCAs jest najbardziej korzystne przy tego typu sprzęganiu,
PL 197 834 B1
b) Cykl syntezydla techniki grupochronnychFmoc:
1. Myhiz DMF 1x1 min
2. 20% pipzucdcnc w DMF 1x4 min.
4. 20% pipzucdcnc w DMF 1x16 min.
5. Myciz DMF 5x1 min
5. Dcdawaniz aktywcwanzgc aminokwasu y grupami chrucnncmi (aktcwcwaniz 1 uówncważnikizm TBTU i 5 uówncważnikami DIPEA w DMF);
ypuyęganiz pzptcdu 1x61 min.
6. Myciz DMF 3xdmin
7. Jzśii kcnweryja jzst nizcałkcwita pcwtóryzniz ypryęgania (pcwrót dc etapu 5)
8. 10%-cwc bzzcwcdnik cctcwc w DMF 1x8 011..
9. Myciz DMF 3x1 min.
10. Poiwrót do stapu d.
Jakc uzagzntc dc sprzęgania aminckwayu pcwctwcurzniu N-mztylcaminckwayu ytcycwanz bcłc BOP-yi i PcBucp. yray uzakcji cdpcwizdnic rwiękyyanc.
II. Rzdukccjnz alkilcwaniz N-yakcńcyznia
Z żcwicc-pzptcdu wctwcuycnzgc wzdług ztapów la lub Ib pcwcżzj uyuwana bcła ccrucnna grupa N-kcńccwa (ztap 2-4z Ib lub 1-6 w la) i naytępniz pcddawanc gc uzakcji y 3-kuctncm nadmiauzm aldzhcdu lub kztcnu w DMF/1% kway cctcwc s dcdatkizm 3 uówncważników NayN.BF3. Pc ukcńcyzniu uzakcji (nzgatywny wcnik tzytu Kaiyzua) żcwicę cdmcwanc wizlz uayc wcdą, iycpucpanclzm, DMF i dicrlcucmztanzm.
III. Obuóbka żcwicc-pzptcdu ctuycmanzgc jak w la i II.
Żcwicc-pzptcd yuyycnc pcd ymnizjyycncm ciśniznizm i puyznizyicnc dc uzaktcua apauatuucwzgc y Tzflcnu HF (dcytaucyanzgc puyzy fiumę Pzniyula). Naytępniz dcdawanc śucdka ucyyycyzpiajączgc, na puyckład aniyclu (1 mg/g żcwicc) i w puycpadku pzptcdów yawizuająccch tucptcfan dcdawanc ticlu dc uyuwania guup indclincwc-fcumclcwccr, na puyckład ztancditiclu (0,5 ml/g żcwicc) y naytępującą dalzj kcndznyacją wz HucucwcOcusz (10 ml/g żcwicc) y yaytcycwanizm cyiębiania cizktym N2. Mizyyaninę pcycytawicnc dc cguyania dc 0°y i mizyyanc w tzj tzmpzuatuuyz puyzy 45 minut. Flucucwcdóu cdpędyanc naytępniz pcd ymnizjyycncm ciśniznizm a pcycytałcść cdmcwanc cctanzm ztclu w czlu uyunięcia pcycytałzgc śucdka ucyyycyzpiajączgc. Pzptcd zkytuarcwanc 30% kwayzm cctcwcm i yącycnc, yaś puyzyący licfiliycwanc.
IV Obuóbka żcwicc-pzptcdu cuycmanzgc wzdług ychzmatu Ib i II.
Żcwicc-pzptcd yuyycnc pcd ymnizjyycncm ciśniznizm i pcddawanc naytępniz jzdnzj y naytępującccr mztcd ucyyycyzpiania, yalzżnzj cd ykładu aminckwayów (Wadz, Tuzgzau, Hcwaud Flcuzc Fmcc Wcukyhcp Manual/Pcduęcynik y ycmpcyjum Fmcc, Mzlbcuunz, 1985).
Wauunki cdyycyzpiania:
TFA urodekrazscyzepiający yaaszaacjiji
1.95% 5% wodg 1,5h
2. 95% 5% etanotiol/anico111:3) 1,5 godz
Zawizyinę żcwicc-pzptcdu w cdpcwizdnizj mizyyaniniz TFA mizyyanc w pckcjcwzj tzmpzuatuusz w uytalcncm cyayiz a naytępniz żcwicę cdyącyanc i cdmcwanc ya pcmccą TFA i DyM. Puyzyący i cizcyz y mccia yatężanc i wctuącanc pzptcd puyzy dcdawaniz ztzuu diztclcwzgc. Pc cyiębizniu w kąpizli wcdc y lcdzm, wctuąccną yubytancję yącycnc, puyzncyycnc dc 30% kwayu cctcwzgc i licfiliycwanc.
V. Gdc ytcyujz yię żcwicę c-crlcuctuitylcwą (dcytaucyaną puyzy Bicrzllay), yawizyinę żcwiccpzptcdu w mizyyaniniz kwayu cctcwzgc/tuiflucucztanclu/dicrlcucmztanu (1:1:3) mizyyanc w tzmpzuatuuyz pckcjcwzj puyzy 1 gcdyinę. Żcwicę naytępniz cdyącyanc pcd puóżnią i dckładniz cdmcwanc ucytwcuzm ucyyycyzpiająccm. Pcłącycnz puyzyącyz yatężanc pcd puóżnią i cbuabianc wcdą. Wc^ąc^z ciałc ytałz uyuwanc puyzy yącyzniz lub cdwiucwcwaniz, cdmcwanc ztzuzm diztylcwcm i yuyycnc pcd ymnizjyycncm ciśniznizm.
VI. Ocycyycyaniz i ckuzślaniz pzptcdu
Ocycyycyaniz pucwadycnc mztcdą crucmatcguafii żzlcwzj (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc), SEPHADEX LH20/MzOH), crucmatcguafii pcd umiaukcwancm ciśniznizm (faya ytacjcnauna: HD-SIL y-18, 20-45 mikucmztuów, 100 angytuzmów; faya uucrcma: guadiznt
PL 197 834 B1 o A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/woda) lub preparacyjną HPLC (faza stacjonarna: woda Delta-Pak C-18, 15 mikrometrów, 100 angstremów; faza ruchoma: gradient o A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1 TFA/woda).
Czystość uzyskanego produktu określano za pomocą analitycznej HPLC (faza stacjonarna: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 51, 300 angstremów; faza ruchoma: gradient acetonitryl/woda, buforowany 0,1% TFA, 40°C).
Ocenę prowadzono analizując aminokwasy i za pomocą spektroskopii masowej bombardowania prędkimi atomami.
Szczególne procedury syntezy
P r z y k ł a d 1A: N,N-dimetylo-Wal-Wal-N-metylo-Wal-Pro-Pro-Wal-Fen-NH2
1,98 g żywicy-Fmoc-RINK (o stopniu podstawienia 0,46 mmol/g) odpowiadającego liczności partii 0,84 mmola poddaje się reakcji według procedury Ib podanej wyŻej z 1,26 mmola kaŻdej z substancji:
Fmoc-Fen-OH
Fmoc-Wal-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-metylo-Wal-OH
Fmoc-Wal-OH
Fmoc-Wal-OH.
Aminokwas uzyskany z N-metyloaminokwasu sprzęgano na Py-Brop, jako reagencie sprzęgającym. Po zakończeniu powtarzającego się cyklu syntez, Żywico-peptyd poddaje się usuwaniu N-końcowej grupy zabezpieczającej (etapy 2-4 w Ib), dalszej reakcji z wodnym roztworem formaldehydu według procedury II i suszy się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną żywicę poddaje się rozszczepianiu za pomocą TFA jak to opisano w IV. Surowy produkt (590 mg) oczyszczano metodą chromatografii na Żelu (SEPHADEX-LH-20). Wydajność wynosiła 295 mg.
P r z y k ł a d 1A
Przykład 1 może być także przeprowadzony sposobem klasycznym w fazie roztworu. Synteza N,N-dimetylo-Wal-Wal-N-metylo-Wal-Pro-Pro-Wal-Fen-NH2 i związanych z tym pochodnych opisana została w następującycm dalej ustępie,
a) Z-MeWal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmoli) Z-MeVal-OH rozpuszcza się w 250 mg suchego dichlorometanu. Po dodaniu 36,41 ml (262,5 mmola) trietyloaminy, mieszaninę reakcyjną oziębia się do -25°C i dodaje 32,37 ml (262,5 mmola) chlorku piwaloilu. Po czasie mieszania 2,5 godzin, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się w temperaturze 0°C 41,89 g (250 mmola) H-pro-OMe-HCl w 250 ml dichlorometanu, zneutralizowanego za pomocą 36,41 ml (262,5 mmola) trietyloaminy. Kontynuuje się mieszanie przez 2 godziny w temperaturze -25°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem i dokładnie myje nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości. Pozostałość (91,24 g) miesza się z ropą naftową przez noc i sączy. Otrzymuje się 62,3 g produktu.
b) H-MeWal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmoli) Z-MeWal-Pro-OMe rozpuszcza się w 490 ml metanolu. Po dodaniu 10,9 ml (130 mmola) stężonego kwasu chlorowodorowego i 2,43 g 10%-wego palladu na węglu, mieszaninę reakcyjną uwodarnia się. Sączenie i odparowywanie do suchości daję 36,43 g produktu.
c) Z-Wal-MeWal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmoli) H-MeWal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmoli) bezwodnika Z-WAL-N-karboksylowego
22,8 ml (130 mmoli) diizopropyloetyloaminy miesza się w 110 ml DMF w temperaturze 40°C przez dni. Po odparowaniu DMF dodaje się dichlorometanu i fazę organiczną myje się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości. Otrzymuje się produkt (29,3 g) w postaci lepkiego oleju.
d) H-Wal-MeWal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmola) Z-Wal-MeWal-Pro-OMe rozpuszcza się w 230 ml metanolu. Po dodaniu 1,15 g 10%-wego palladu na węglu, mieszaninę reakcyjną uwodarnia się. Sączenie i odparowywanie do suchości daje 21,96 g produktu.
PL 197 834 B1
e) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmoli) Z-Wal-OH i 21,96 g (61 ramoli) H-Wal-MeWal-Pro-OMe rozpuszcza się w 610 ml dichlorometanu i oziębia się do 0°C. Po dodaniu 8,16 mola (73,2 mmola) N-metylomorfoliny, 2,77 g (20,3 mmola) HOBt i 11,74 g (61 mmoli) EDCI mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńcza dichlorometanem i myje dokładnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości otrzymując 31,96 g produktu.
f) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OH
31,96 g (57mmola) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OMerozpuszczasię w 250 ml metanolu. Dodaje się 102,6 ml 1N roztworu LiOH i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 500 ml wody, fazę wodną myje się trzykrotnie octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości otrzymując 30,62 g pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego.
g) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-Ppro-Wal-Fen-NH2 g (43,3 mmola) Z-wal-wal-Mewal-pro-OH i 15,59 g (43,3 mmola) H-pro-wal-fen-NH2 zawiesza się w 430 ml suchego dichlorometanu. Po oziębieniu do 0°C dodaje się 5,81 ml (52 mmole) N-metylomorfoliny, 1,97 g (15 mmoli) HOBt i 8,33 g (43,3 mmola) EDCI i miesza się mieszaninę reakcyjną przez noc w temperaturze pokojowej. Odpędza się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w 640 ml dichlorometanu i myje dokładnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (4x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości otrzymując 33,04 g produktu. Surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym z 20% MeOH/heksan. Otrzymuje się 18,32 g pożądanego produktu,
h) N,N-dimetylo-Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-Wal-Fen-NH2
18,32 g Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-Wal-Fen-NH2 rozpuszcza się w 80 ml metanolu. Dodaje się 0,4 g 10%-wego palladu na węglu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną uwodarnia się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po dodaniu 6,22 ml (81,24 mmola) 37%-wego wodnego roztworu formaldehydu, kontynuuje się uwodornianie przez 5 godzin. Sączenie i odparowanie rozpuszczalnika daje wzrost do 15,6 g surowego produktu. Dalsze oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczanie peptydu w wodzie, nastawienie pH na 2 i ekstrachowanie trzykrotne fazy wodnej octanem etylu. Fazę wodną nastawia się następnie na pH 8-9 i czterokrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną myje się wodą i suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje otrzymując 11,3 g oczyszczonego produktu w postaci białego proszku. Związek sprawdzano metodą spektrometrii masowej bombardowania prędkimi atomami ([M+H]+ = 797).
P r z y k ł a d 2A N,N-dimetylo-Wal-Wal-NMe-Wal-Pro-{1-[tiazolo-(2)-ilo]-2-fenylo}etyloamid
4,11 g Fmoc-Pro-p-alkoksybenzylowy alkohol-żywica (podstawienie 0,73 mmola/g), odpowiadającego liczności partii 3 mmola, poddaje się reakcji jak to opisano w Ib z każdym ze związków
Fmoc-N-MeWal-OH
Fmoc-Wal-OH
Fmoc-Wal-OH.
Aminokwas otrzymany z N-metyloaminokwasu poddaje się w tym przypadku reakcji z dwoma reagentami sprzęgającymi z zastosowaniem PyBrop lub Bop-Cl w zwiększonym czasie reakcji. Po ukończeniu reakcji żywico-peptyd poddaje się usuwaniu zabezpieczenia grupy N-końcowej (etapy 2-4 w Ib, i dalej poddaje reakcji z wodnym roztworem formaldehydu, według II i suszy się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Żywicę otrzymaną w ten sposób poddaje się rozszczepianiu w TFA według
IV. Surowy produkt (750 mg) stosuje się bezpośrednio do następnego sprzęgania. 100 mg tego związku poddaje się reakcji z 45 mg (S)-2-[1-amino-2-(fenyloetylo)]tiazolu i 230 mg PyBop z dodatkiem 192 mikrolitrów DIPEA w DMF w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną oczyszcza się metodą chromatografii żelowej (SEPHADEX LH-20, metanol) i łączy się frakcje produktu. Otrzymuje się 83 mg produktu.
P r z y k ł a d 1B Me2Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 a) Z-MeWal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmoli) Z-MeWal-OH rozpuszcza się w 250 ml suchego dichlorometanu. Po dodaniu 36,41 ml (262,5 mmola) trietyloaminy, mieszaninę reakcyjną oziębia się do -25°C i dodaje 32,27 ml (262,5 mmola) chlorku piwaloilu. Po wymieszaniu przez 2,5 godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodaje
PL 197 834 B1 się 41,89 g (250 mmoli) H-pro-OMe x HCl w 250 ml dichlorometanu, zneutralizowanego za pomocą 36,41 ml (262,5 mmola) trietyloaminy w temperaturze 0°C. Kontynuuje się mieszanie przez 2 godziny w temperaturze -25°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem i dokładnie myje nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości. Pozostałość (91,24 g) miesza się z ropą naftową przez noc i sączy. Otrzymuje się 62,3 g produktu.
b) H-MeWal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmoli) Z-MeWal-Pro-OMe rozpuszcza się w 490 ml metanolu. Po dodaniu 10,9 ml (130 mmola) stężonego kwasu chlorowodorowego i 2,43 g 10%-wego palladu na węglu, mieszaninę reakcyjną uwodarnia się. Sączenie i odparowywanie do suchości daje 36,43 g produktu.
c) Z-wal-MeWal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmoli) H-MeWal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmoli) bezwodnika Z-Wal-N-karboksylowego
22,8 ml (130 mmoli) diizopropyloetyloaminy mieszano w 110 ml DMF w temperaturze 40°C przez dni. Po odparowaniu DMF dodaje się dichlorometanu i fazę organiczną myje się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości. Otrzymuje się produkt (29,3 g) w postaci lepkiego oleju.
d) H-Wal-MeWal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmola) Z-Wal-MeWal-Pro-OMe rozpuszcza się w 230 ml metanolu. Po dodaniu 1,15 g 10%-wego palladu na węglu, mieszaninę reakcyjną uwodarnia się. Sączenie i odparowywanie do suchości daje 21,96 g produktu.
e) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmoli) Z-Wal-OH i 21,96 g (61 mmoli) H-Wal-MeWal-pro-OMe rozpuszcza się w 610 ml dichlorometanu i oziębia się do 0°C. Po dodaniu 8,16 mola (73,2 mmola) N-metylomorfoliny, 2,77 g (20,3 mmola) HOBt i 11,74 g (61 mmoli) EDCI mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńcza dichlorometanem i myje dokładnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości otrzymując 31,96 g produktu.
f) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OH
31.96 g (57mmola) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OMe rozpuszczasię w 250 ml metanolu. Dodajesię 102,6 ml 1N roztworu LiOH i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 500 ml wody, fazę wodną myje się trzykrotnie octanem etylu, nastawia pH na 2 w temperaturze 0°C i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości otrzymując 30,62 g pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego.
g) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 g (3,35 mmob) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OH i 0,664 g (3,35 mmola) H-pro-NHCH(CH3)2 rozpuszcza się w 34 ml suchego dichlorometanu. Po oziębieniu do 0°C dodaje się 1,35 ml (12,1 mmole) N-metylomorfoliny, 0,114 g (0,84 mmola) HOBt i 0,645 g (3,35 mmola) EDCI i miesza się mieszaninę reakcyjną przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się 80 ml dichlorometanu i fazę organiczną myje się dokładnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl (1x). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości otrzymując 1,96 g produktu, który stosuje się w następnej reakcji bez oczyszczania.
h) Me2-Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1.96 g Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH:3l· rozpuszcza się w 11 ml metanolu. Dodaje się 0,054 g 10%-wego palladu na węglu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną uwodarnia się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po dodaniu 0,86 ml (11,24 mmola) 37%-wego wodnego roztworu formaldehydu i 0,281 g 10%-wego Pd/C, kontynuuje się uwodornianie przez 5 godzin. Sączenie i odparowanie rozpuszczalnika daje wzrost do 2,77 g surowego produktu. Dalsze oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie peptydu w wodzie, nastawienie pH na 2 i ekstrahowanie trzykrotne fazy wodnej octanem etylu. Fazę wodną nastawia się następnie na pH 8-9 i czterokrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje otrzymując 1,37 g oczyszczonego produktu w postaci białej piany. Związek oczyszcza się dalej z zastosowaniem chromatografii cieczowej pod średnim ciśnieniem (10-50% A w 10 min.; 50-90% A w 320 min.). Frak30
PL 197 834 B1 cje zawierające produkt łączy się, liofilizuje, ponownie rozpuszcza w wodzie i nastawia pH na 9 za pomocą 1 N LiOH. Po ekstrakcji dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości. Liofilizacja prowadzi do uzyskania 500 mg czystego produktu, który sprawdzano metodą spektrometrii masowej bombardowania prędkimi atomami ([M+H]+ = 593).
P r z y k ł a d 2B
Me2Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 g (3,35 mmola) Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-OH i 0,664 g (3,35 mmola) H-pro-NHCH(CHs)2 rozpuszcza się w 34 ml suchego dichlorometanu. Po oziębieniu do 0°C dodaje się 1,35 ml (12,1 mmole) N-metylomorfoliny, 0,114 g (0,84 mmola) HOBt i 0,645 g (3,35 mmola) EDCI i miesza się mieszaninę reakcyjną przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się 80 ml dichlorometanu i fazę organiczną myje się dokładnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5%-owym kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl (1x). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości otrzymując 1,8 g produktu, który stosuje się w następnej reakcji bez oczyszczania.
b) Me2Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1,8 g Z-Wal-Wal-MeWal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Dodaje się 0,045 g 10%-wego palladu na węglu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną uwodarnia się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po dodaniu 0,86 ml (11,24 mmola) 37%-wego wodnego roztworu formaldehydu i 0,252 g 10%-wego Pd/C, kontynuuje się uwodornianie przez 5 godzin. Sączenie i odparowanie rozpuszczalnika daje wzrost do 1,82 g surowego produktu. Związek oczyszcza się dalej z zastosowaniem chromatografii cieczowej pod średnim ciśnieniem (10-50% A w 10 min.; 50-90% A w 320 min.). Frakcje zawierające produkt łączy się, liofilizuje, ponownie rozpuszcza w wodzie i nastawia pH na 9 za pomocą 1 N LiOH. Po ekstrakcji dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje do suchości. Liofilizacja prowadzi do uzyskania 547 mg czystego produktu, który sprawdzano metodą spektrometrii masowej bombardowania prędkimi atomami ([M+H]+ = 607).
Porównanie aktywności biologicznej
Metodologia in vivo
Zestaw związku o wzorze I i paklitakselu, taksoteru lub modyfikowanego taksanu albo analogu taksoidowego badano następnie w różnych wstępnych próbach klinicznych na aktywność in vivo, które są wskaźnikami przydatności klinicznej. Modele nowotworów P388 (model puchlinowy), LX-1, CX-1 i PC-3 (modele ksenoprzeszczepowe ludzkiego nowotworu płuc, okrężnicy i prostaty) są wszystkie przydatne do stosowania w niniejszym wynalazku.
Ogólnie, nadaje się dowolny reżim dozowania, który wydaje się zapewniać dopuszczalny poziom aktywności przeciwrakowej dla obu czynników. Każdy akceptowalny sposób podawania leku może być stosowany w leczeniu złożonym według niniejszego wynalazku i może być określany z zastosowaniem technik dobrze znanych fachowcom. Dodatkowo, lekarstwa mogą być podawane równocześnie albo kolejno w dowolnej kolejności.
Model P388
Model nowotworu P388 wykorzystuje linię komórek mysiej białaczki limfocytowej (patrz Schabel i in., Pharmac. Ther. A, 1:411-435). Komórki nowotworowe P388 stosowane w niniejszym wynalazku były zbierane z myszy donorowych przez płukanie otrzewnej w 7 dniu po transplantacji 1 x 106 komórek nowotworowych implantowano następnie myszom dootrzewnowo w objętości 0,5 ml.
Typowy reżim podawania obejmuje rozpoczęcie podawania około jednego dnia po transplantacji z następującym dalej podawaniem w 5 i 9 dniu po transplantacji. Generalnie związki o wzorze I są podawane dożylnie (i.v.) a paklitaksel, taksoter lub modyfikowany taksan albo analog taksoidowy podawany jest dootrzewnowo (i.p.).
Wyniki leczenia zestawem według wynalazku przeciw komórkom P388 są przedstawiane w kategorii zwiększenia czasu przeżycia odzwierciedlającego się we względnym średnim czasie przeżycia (MST) grupy leczonej (T) w stosunku do grupy kontrolnej (C) (czas przeżycia dla nieleczonych myszy generalnie wynosi w zakresie 11 do 13 dni) i jest przedstawiany jako % wartość T/C. Zgodnie z wytycznymi National Cancer Institute/Narodowy Instytut Raka, wartości %T/C w zakresie 128-190% wskazują, że lek posiada aktywność umiarkowaną do dobrej. Ponadto stosuje się ciąg logarytmiczny niszczenia komórek dla porównywania skuteczności różnych reżimów i zestawów, który obliczany jest następująco:
PL 197 834 B1
[(T-C) - czas leczenia] x 0,332 ciąg loq. niszcz. kom. = -n—:—:ły a czas podwajania gdzie:
czas podwajania = czas wymagany do podwojenia kontolnego nowotworu (0,4 dnia);
T i C = średni czas przeżyć (w dniach) dla myszy kontolnych (C) i leczonych (T)
Czas leczenia lekami
0,332 stała pochodna.
Dodatnia wartość ciągu logarytmicznego niszczenia komórek wskazuje, że mniej komórek nowotworowych występuje na końcu leczenia. Liczba ujemna wskazuje, że nowotwór stale rósł podczas leczenia.
P r z y k ł a d 3 Leczenie złożone z zastosowaniem związku (xvii) i paklitakselu dla nowotworu model P388
1x106 komórek nowotworowych P388 transplantuje się dootrzewnowo myszom w objętości 0,5 ml. Leczenie rozpoczęto około 1 dzień później i ponowiono w 5 i 9 dniu po transplantacji. Związek (xvii) podawano i.v., podczas gdy paklitaksel podawano i.p.. Związek (xvii) podawano w dawkach 20, 40 lub 60 mg/kg a paklitaksel w dawkach 10, 20 lub 30 mg/kg. Dozowanie prowadzono kolejno, przy czym związek (xvii) podawano najpierw a następnie paklitaksel 1 godzinę później.
Wyniki:
Wyniki z przykładu 3 zestawiono w tabeli 1. Dane w tabeli 1 pokazują, że pojedyncze podanie leku prowadzi do optymalnego % T/C wynoszącego 175% dla związku (xvii) odpowiadającego ciągowi logarytmicznemu niszczenia komórek (NlCK) wynoszącemu 0,66 przy podawaniu dożylnym w dawce 60 mg/kg i optymalnemu % T/C wynoszącemu 183%, odpowiadającemu NlCK 1,33 dla paklitakselu przy podawaniu dootrzewnowym w dawce 10 mg/kg. Dla leczenia złożonego dane z tabeli 1 pokazują, że kombinacja 60 mg/kg (xvii) i 20 mg/kg paklitakselu daje znacznie zwiększenie czasu przeżycia (wartość P mniejsza niż 0,001, określana w teście Mann-Whitney) przy optymalnej wartości % T/C wynoszącej 242%, odpowiadającej NlCK 5,98 z 38% zwierząt przeżywających dłużej niż 60 dni.
Model ksenoprzeszczepowy raka ludzkiego
Raki ludzkie płuc (LX-1), okrężnicy (CX-1) i prostaty (PC-3), które wyhodowano w nagich myszach pozbawionych grasicy, transplantowano (ksenoprzeszcz) nowym myszom biorcom, znanym sposobem. Transplantowane fragmenty raka posiadały rozmiar około 50 mg. Dzień transplantacji oznaczano jako dzień 0. Leczenie złożone według niniejszego wynalazku porównywano pod względem skuteczności przeciwrakowej po podawaniu leków myszom otrzymującym przeszczep.
Leczenie złożone prowadzono podając dożylnie obydwa leki. Reżim wstrzyknięć realizowano jako Q2dx3; 5, 12 i 19 z podawaniem paklitakselu po jednej godzinie po podaniu związku (xvii). Innymi słowy, leczenie składało się z 3 cykli, począwszy od 5, 12 i 19 dnia po implantacji nowotworu. Jeden cykl leczenia składał się z podawania leku każdego innego dnia dla wszystkich tych trzech okresów. Optymalna dawka dla pojedynczej dawki przy podawaniu zarówno związku (xvii) i paklitakselu stosowana w przypadku badanych modeli ludzkich ksenoprzeszczepów typów LX-1 i CX-1 może być znaleziona w tabelach 2-3, przy czym dla modelu PC-3 nie określono dawki optymalnej.
Wymiary nowotworu i masę ciała mierzono dwa razy na tydzień. Obliczano objętość nowotworu wykorzystując wymiary mierzone za pomocą przyrządu Verniera i wzoru:
(długość x szerokość2)/2 = mg masy raka.
Dla każdej grupy leczonej obliczano średnią masę nowotworu (MTW) i dla każdej grupy określano wartości T/C w stosunku do nieleczonych raków kontrolnych.
Wyniki przedstawiane są także jako ciąg log. niszczonych komórek i są obliczane jak niżej:
[(T-C) - czas leczenia] x 0,332 ciąg log. niszcz. kom. = -ί—:—:ły a czas podwajania gdzie:
T i C = średnie dni wymagane dla raków kontrolnych i leczonych do osiągnięcia określonego rozmiaru raka, w tym przypadku 2000 mm3.
Czas podwajania = czas wymagany dla raków kontrolnych do podwojenia jego rozmiaru.
0,332 = stała
PL 197 834 B1
P r z y k ł a d 4. Leczenie złożone z zastosowaniem związku 103793 i paklitakselu w modelu ksenoprzeszczepowym raka ludzkiego LX-1.
W tym przykładzie stosowano reżim dawkowania Q2d x 3; 5; 12 i 19 opisany wyżej. Paklitaksel podawano i.v. jedną godzinę po podaniu i.v. związku (xvii). Zarówno dla paklitakselu i związku (xvii) z tabeli 2 może być określona optymalna dawka pojedyncza.
T a b e l a 1.:
Odpowiedź na dawkę związku (xvii) z i bez paklitakselu w stosunku do modelu nowotworu P388 in vivo
| Lek Dawka (mg/ kg) | % śmierci toksycznych | % T/C | Ciąg logarytmiczny niszczenia komórek | % 60 dniowych wyleczeń | Całkowita ilość zwierząt | |
| (xvii) | paklitaksel i.p. | |||||
| 0 | 30 | 8 | 204 | 2,99 | 3 | 36 |
| 0 | 20 | 0 | 175 | 0,66 | 4 | 24 |
| 0 | 10 | 0 | 183 | 1,33 | 24 | |
| 60 | 0 | 0 | 175 | 0,66 | 42 | |
| 40 | 0 | 0 | 158 | -0,66 | 2 | 42 |
| 20 | 0 | 0 | 158 | -0,66 | 42 | |
| 60 | 30 | 25 | 217 | 3,98 | 25 | 24 |
| 60 | 20 | 4 | 242 | 5,98 | 38 | 24 |
| 60 | 10 | 0 | 204 | 2,99 | 24 | |
| 40 | 30 | 21 | 212 | 3,65 | 8 | 24 |
| 40 | 20 | 0 | 212 | 3,65 | 12 | 24 |
| 40 | 10 | 0 | 183 | 1,33 | 24 | |
| 20 | 30 | 8 | 217 | 3,98 | 25 | 24 |
| 20 | 20 | 0 | 217 | 3,98 | 14 | 22 |
| 20 | 10 | 0 | 183 | 1,33 | 4 | 24 |
Q4Dx3;1 paklitaksel wstrzykiwany jedną godzinę po (xvii)
P r z y k ł a d 5. Leczenie złożone z zastosowaniem związku 103793 i paklitakselu w modelu przeszczepowym raka ludzkiego CX-1.
W tym przykładzie stosowano reżim dawkowania Q2d x 3; 5; 12 i 19 opisany wyżej. Paklitaksel podawano i.v. jedną godzinę po i.v. podaniu związku (xvii). Zarówno dla paklitakselu jak i związku (xvii) z tabeli 3 może być określona optymalna dawka pojedyncza.
P r z y k ł a d 6. Leczenie złożone z zastosowaniem związku 103793 i paklitakselu w modelu przeszczepowym raka ludzkiego PC-3.
W tym przykładzie stosowano reżim dawkowania Q2d x 3; 5; 12 i 19 opisany wyżej. Paklitaksel podawano i.v. jedną godzinę po podaniu i.v. związku (xvii). Optymalna dawka pojedyncza nie była określana zarówno dla paklitakselu jak i dla związku (xvii).
Wyniki:
Wyniki uzyskane z zastosowaniem modelu ludzkiego kseno-przeszczepu do badania skuteczności przeciwrakowej leczenia złożonego według niniejszego wynalazku przedstawione zostały w tabelach 2-4. Przedstawione dane podają wyniki uzyskane we wstępnych doświadczeniach. Dane z tabeli 2 pokazują, że optymalna kombinacja związku (xvii) i paklitakselu dla modelu LX-1 wynosiła odpowiednio 15 mg/kg i 10 mg/kg. Zestaw powodował niewielkie cofnięcie i opóźnienie wzrostu raka. Jednak ten sam reżim podawania zestawu w modelu CX-1 nie prowadził do żadnych korzyści w stosunku do leczenia pojedynczym związkiem jak to pokazano w tabeli 3.
W modelu PC-3 nie wystąpił korzystny efekt zestawu w porównaniu do leczenia pojedynczymi związkami. Jednak nie określono optymalnej dawki dla leczenia pojedynczym związkiem.
PL 197 834 B1
T a b e l a 2.:
Odpowiedź na dawkę związku (xvii) z i bez paklitakselu w stosunku do modelu nowotworu LX-1 in vivo; LX-1 # 16
| Lek dawka (mg/ kg) | Regresja | |||||||
| Związek (xvii) (iv) | Pakli- taksel (iv) | % śmierci toksycznych | MTW d27 % T/C | Ciąg log. niszczenia komórek | Całkowita ilość zwierząt | częściowa | całkowita | leczenie |
| 0 | 10 | 0 | 10,5 | -0,374 | 6 | 2 | ||
| 25 | 0 | 0 | 3,94 | -0,042 | 6 | |||
| 15 | 0 | 0 | 12,24 | -0,465 | 6 | |||
| 7,5 | 0 | 0 | 19,06 | -0,581 | 6 | |||
| 25 | 10 | 0 | 1,28 | 0,382 | 6 | 4 | ||
| 15 | 10 | 17 | 1,92 | 0,589 | 6 | 1 | ||
| 7,5 | 10 | 4,57 | -0,033 | 6 |
Q2Dx3; 5, 12, 19; paklitaksel wstrzykiwany jedną godzinę po związku (xvii)
T a b e l a 3.:
Odpowiedź na dawkę związku (xvii) z i bez paklitakselu w stosunku do modelu nowotworu CX-1 in vivo; CX-1 # 9
| Lek dawka (mg/ kg) | Regresja | |||||||
| Związek (xvii) (iv) | Pakli- taksel (iv) | % śmierci toksycznych | MTW d55 % T/C | Ciąg log. niszczenia komórek | Całkowita ilość zwierząt | częściowa | całkowita | leczenie |
| 0 | 10 | 38,12 | -0,124 | 6 | 2 | |||
| 25 | 0 | 83 | 6 | |||||
| 15 | 0 | 52,87 | -0,313 | 6 | ||||
| 7,5 | 0 | 109,7 | -0,763 | 6 | ||||
| 25 | 10 | 47,64 | 0,354 | 6 | 2 | |||
| 15 | 10 | 51,61 | -0,39 | 6 | 2 | |||
| 7,5 | 10 | 73,85 | -0,531 | 6 | 1 |
Q2Dx3; 5, 12, 19; paklitaksel wstrzykiwany jedną godzinę po związku (xvii)
T a b e l a 4.:
Odpowiedź na dawkę związku (xvii) z i bez paklitakselu w stosunku do modelu nowotworu PC-3 in vivo; PC-3 # 8
| Lek dawka (mg/ kg) | Regresja | |||||||
| Związek (xvii) (iv) | Pakli- taksel (iv) | % śmierci toksycznych | MTW d35; % T/C | Ciąg log. niszczenia komórek | Całkowita ilość zwierząt | częściowa | całkowita | leczenie |
| 0 | 30 | 17 | 2 | toksyczny | 6 | 5 | ||
| 0 | 20 | 0 | 2,86 | 1,98 | 6 | 5 | 1 | |
| 0 | 10 | 0 | 55,12 | -0,672 | 6 | 2 | ||
| 30 | 0 | 33 | 0,09 | 0,967 | 6 | 3 | 1 | |
| 30 | 30 | 33 | 0,09 | 0,603 | 6 | 4 | ||
| 30 | 20 | 0 | 0,09 | 1,07 | 6 | 4 | 2 | |
| 30 | 10 | 17 | 0,09 | 1,98 | 6 | 3 | 2 |
Q2Dx3; 5, 12, 19; paklitaksel wstrzykiwany jedną godzinę po związku (xvii)
PL 197 834 B1
Wytworzono następujące związki i mogą być one wytwarzane zgodnie z przykładami:
| 3. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xac |
| 4. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xad |
| 5. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xae |
| 6. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xaf |
| 7. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xag |
| 8. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xah |
| 9. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xai |
| 10. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xak |
| 11. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xal |
| 12. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xam |
| 13. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xan |
| 14. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xao |
| 15. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xap |
| 16. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xaq |
| 17. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xar |
| 18. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xas |
| 19. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xat |
| 20. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xau |
| 21. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xav |
| 22. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xaw |
| 23. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xax |
| 24. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xay |
| 25 | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xaz |
| 26. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xba |
| 27. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbb |
| 28. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbc |
| 29. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbd |
| 30. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbe |
| 31. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbf |
| 32. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbg |
| 33. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbh |
| 34. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbi |
| 35. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbk |
| 36. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbl |
| 37. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbm |
| 38. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbn |
| 39. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbo |
| 40. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbp |
| 41. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbq |
| 42. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbr |
| 43. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbs |
| 44. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbt |
| 45. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbu |
| 46. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbv |
| 47. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbw |
| 48. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbx |
| 49. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xby |
| 50. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xbz |
| 51. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xca |
| 52. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xcb |
| 53. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xcc |
| 54. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xcd |
| 55. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xce |
| 56. | Xaa | Wal | Xab | Pro | Xcf |
| 57. | Xaa | Xdf | Xab | Pro | Xay |
PL 197 834 B1
Xaa Wal Xab Pro Xch Xaa Wal Xab Pro Xci Xaa Wal Xab Pro Xck Xaa Wal Xab Pro Xci Xaa Wal Xab Pro Xcm Xaa Wal Xab Pro Xcn Xaa Wal Xab Pro Xco Xaa Wal Xab Pro Xcp Xaa Wal Xab Pro Xcq Xaa Wal Xab Pro Xcr Xaa Wal Xab Pro Xcs Xaa Wal Xab Pro Xct Xaa Wal Xab Pro Xcu Xcw Wal Xab Pro Xcv Xcx Wal Xab Pro Xcv Xaa Wal Xab Pro Pro Xcy Xaa Wal Xab Pro Pro Xcz Xaa Wal Xda Pro Xcv Xaa Xdb Xab Pro Xcv Xdc Wal Xab Pro Xcv Xaa Ile Xab Pro Xcv Xdd Wal Xab Pro Xcv Xde Wal Xab Pro Xcv Xaa Xdf Xab Pro Xcv Xaa Wal Xab Pro Xcg Xaa Wal Xab Pro Pro Xdg Xaa Wal Xab Pro Pro Xdh Xaa Wal Xab Pro Pro Xdi Xaa Wal Xab Pro Pro Xdk Xaa Wal Xdl Pro Xcv Xde Wal Xab Pro Xay Xaa Wal Xdl Pro Xay Xaa Wal Xab Pro Xdm Xaa Wal Xab Pro Xdn Xaa Wal Xab Pro Xdo Xaa Wal Xab Pro Xdp Xaa Wal Xab Pro Xdq Xaa Wal Xab Pro Pro Xdr Xaa Wal Xab Pro Xds Xaa Wal Xbc Pro Xcv Xaa Ile Xab Pro Xay Xcw Wal Xab Pro Xay Xaa Wal Xbc Pro Xal Xaa Wal Xdl Pro Xal Xaa Xdf Xab Pro Xal Xaa Ile Xab Pro Xal Xdd Wal Xab Pro Xal Xde Wal Xab Pro Xal Xcx Wal Xab Pro Xcy Xcw Wal Xab Pro Xal Xcx Wal Xab Pro Xal Xcw Wal Xab Pro Xav Xcx Wal Xab Pro Xav Xcw Wal Xab Pro Xw Xcx Wal Xab Pro Xaw Xab Wal Xab Pro Xay
PL 197 834 B1
114
115
116
117
118
119
120 121 122
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
137
138
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160 161 162
163
164
165
166
167
168
169
170
Xab Wal Xab Pro Xcv
Xab Wal Xab Pro Xal
Xab Wal Xab Pro Xam
Xab Wal Xab Pro Xan
Xab Wal Xab Pro Xao
Xab Wal Xab Pro Xav
Xab Wal Xab Pro Xaw
Xab Wal Xab Pro Xat
Xab Wal Xab Pro Xau
Xab Wal Xab Pro Xbm
Xab Wal Xab Pro Xbn
Xab Wal Xab Pro Xbo
Xab Wal Xab Pro Xch
Xab Wal Xab Pro Xdt
Xab Wal Xab Pro Xdu
Xab Wal Xab Pro Xdv
Xab Wal Xab Pro Xdw
Xab Wal Xab Pro Xdx
Xab Wal Xab Pro Xdy
Xab Wal Xab Pro Xdz
Xab Wal Xab Pro Xea
Xab Wal Xab Pro Xeb
Xab Wal Xab Pro Xec
Xab Wal Xab Pro Xed
Xab Wal Xab Pro Xef
Xab Wal Xab Pro Xeg
Xab Wal Xab Pro Xeh
Xab Wal Xab Pro Xei
Xab Wal Xab Pro Xek
Xab Wal Xab Pro Xel
Xab Wal Xab Pro Xem
Xab Wal Xab Pro Xen
Xab Wal Xab Pro Xeo
Xab Wal Xab Pro Xep
Xab Wal Xab Pro Xeq
Xab Wal Xab Pro Xer
Xab Wal Xab Pro Xeq
Xab Wal Xab Pro Pro Wal Fen
Xab Wal Xab Pro Xet Wal Fen NH2
Xab Wal Xer Pro Pro Wal Fen NH2
Xab Wal Xbc Pro Pro Wal Fen NH2
Xab Ile Xab Pro Pro Wal Fen NH2
Xab Leu Xab Pro Pro Wal Fen NH2
Xde Wal Xab Pro Pro Wal Fen NH2
Xdd Wal Xab Pro Pro Wal Fen NH2
Xes Wal Xab Pro Pro Wal Fen NH2
Xeu Wal Xab Pro Pro Wal Fen NH2
Xaa Wal Xab Pro Pro Fen Fen NH2
Xaa Wal Xab Pro Pro Wal NH2
Xaa Wal Xab Pro Xew
Xaa Wal Xab Pro Pro NH2
Xaa Wal Xab Pro Pro
Xaa Wal Xab Pro Pro Xew
Xaa Wal Xab Xex
Xdd Wal Xab Pro Pro NH2
Xaa Xdf Xab Pro Pro NH2
PL 197 834 B1
171. XaaWaI Xab Pro Xey
172. )^i^aV«aI XabPro Xez
173. KlaWla I XabPro Pro Wa I FenNH2
174. Xaa WaI Xab Pro Pro Xbf
175. XaaWaI XabPro bfc
176. XaaWa I Xab Pro Xfd
177. XaaWa I Xab Pro Xfe
178. XaaWa I Xab Pro Xbf
179. XaaWa I Xab Pro Xfg
180. XaaWa I Xab Pro Xfh
181. XaaWa I Xab Xfi
182. XaaWa I Xab Pro Xfj
183. XaaWa I XdI Pro Pro NH2
184. XaaWa I Xfk Pro Pro NH2
185. XaaWaI XfI Pro Xfh
186. XaaWa I Xfk Pro Xfh
187. XxxWa I Xab Pro Xfh
188. Xaa WaI Xab Pro Pro XX f FenNH2
189. XaaWaI Xab Pro Pro Leu Fen NH2
190. Xaa Wa I Xab Pro Pro He FenN H2
Przykłady charakterystyki MS dla nowych wytworzonych związków podane są poniżej:
Przykład
3.
4.
5.
6.
7.
8.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
25.
26.
27.
31.
Analiza bombardowania prędkimi atomami 565 579
593
607
621
635
607
607
621
649
635
635
635
635
621
621
635
635
633
647
661
623
PL 197 834 B1
| 32. | 671 |
| 33. | 667 |
| 34. | 681 |
| 35. | 655 |
| 36. | 655 |
| 37. | 669 |
| 38. | 621 |
| 39. | 635 |
| 41. | 649 |
| 42. | 621 |
| 43. | 633 |
| 44. | 667 |
| 45. | 607 |
| 46. | 647 |
| 47. | 668 |
| 48. | 655 |
| 49. | 669 |
| 50. | 685 |
| 51. | 629 |
| 52. | 625 |
| 53. | 721 |
| 55. | 579 |
| 58. | 623 |
| 61. | 597 |
| 62. | 621 |
| 63. | 609 |
| 64. | 625 |
| 65. | 635 |
| 66. | 591 |
| 67. | 715 |
| 68. | 685 |
| 69. | 685 |
| 70. | 591 |
| 71. | 607 |
| 72. | 621 |
| 74. | 706 |
| 75. | 579 |
PL 197 834 B1
| 76. | 579 |
| 77. | 579 |
| 78. | 607 |
| 79. | 607 |
| 80. | 607 |
| 81. | 607 |
| 82. | 637 |
| 83. | 692 |
| 84. | 706 |
| 85. | 706 |
| 86. | 706 |
| 87. | 607 |
| 90. | 635 |
| 92. | 659 |
| 93. | 617 |
| 94. | 636 |
| 95. | 678 |
| 128. | 671 |
| 131. | 625 |
| 139. | 625 |
| 151. | 637 |
| 152. | 798 |
| 153. | 810 |
| 154. | 812 |
| 155. | 812 |
| 156. | 812 |
| 157. | 812 |
| 158. | 812 |
| 159. | 811 |
| 160. | 825 |
| 161. | 881 |
| 162. | 845 |
| 163. | 649 |
| 164. | 737 |
| 165. | 550 |
| 166. | 551 |
| 167. | 731 |
PL 197 834 B1
| 168. | 550 |
| 169. | 566 |
| 170. | 566 |
| 171. | 635 |
| 172. | 704 |
| 173. | 853 |
| 174. | 740 |
| 175. | 619 |
| 176. | 845 |
| 177. | 649 |
| 178. | 691 |
| 179. | 717 |
| 180. | 641 |
| 181. | 579 |
| 182. | 595 |
| 183. | 566 |
| 184. | 566 |
| 185. | 669 |
| 186. | 656 |
| 187. | 669 |
| 188. | 811 |
| 189. | 812 |
| 190. | 812 |
Symbole stosowane w opisie związków o wzorze I posiadają następujące znaczenie: Xaa: N,N-dimetylowaiina
Xab: N-metylowaiina
PL 197 834 Β1
Xaa:
Xab:
Xac:
Xad:
Xae:
Xaf:
Xag:
N,N-dimetylowalina
N-metylowalina
O
PL 197 834 B1
PL 197 834 B1
PL197 834 Β1 xat:
Xau:
Xav:
Xax
CH3
PL 197 834 B1
PL 197 834 Β1
CH3
PL 197 834 Β1
Xbp:
PL 197 834 B1
PL 197 834 B1
PL 197 834 B1
PL 197 834 B1
PL197 834 Β1
XCO
Xcp:
XCQ:
Xcr:
XCS
N
PL 197 834 B1
PL 197 834 Β1
Xda :
Xdb:
Xdc:
Xdd:
Xde:
Xdf:
Xdg:
N-metylo-2-aminobutyroil
2-aminobutyroil
N,N-dimetylo-2-aminobutyroil
N,N-dimetylo-2-tert.-butyloglicyna
N,N-dimetylo-izoleucyna
2-tert.-butyloglicyna h3C\
N
CH3
NH.
CH3 ch3
Xdh:
ch3 H3C\L^CH3
NH
CH3
Xdi:
-N
CH3
Xdk:
NH.^-CH3 0 CH3
ch3
PL197 834 Β1
Xdl:
N-metylo-2-tert.-butyloglicyna
Xdm:
Xdn:
Xdo:
Xdp:
Xdq:
Xdr:
o
PL 197 834 B1
PL197 834 Β1
ο
PL 197 834 B1
PL 197 834 Β1
Xeo:
Xep:
Xeq
Xer
Xes
Xet
Xeu
N-metyloleucyna
N-acetylo-N-metylowalina kwas pipekolinowy
Xev:
Xew:
NH //
PL 197 834 B1
PL 197 834 B1
Xfk: N-etylowalina
Xf1: N-metylo-3-tert.-butyloalanina
Claims (31)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycjafarmaceutyczna,z znmieenntym, że zawieras kuteczną il ość p ieievszegozwiązku ąybrcauoz n grupy kUłcdcjzccj kię n ocUlitcUkulu, tcUszturu lub mzdyfiUzącauoz tcUkcau clbz caclzgu tcUkzidząuoz i kUutucnaz ilzśp druoiuoz nsiznUu, przy cnym drugi nsiznuU ktcazsi nsiznuU z ąnzrnu I:R1 R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s - (F)t - (G)u-0 (I) ą UtórymRi oznacza C-Ocalk,! , yyklopśopy1 , , fluozoizoprzpyl lub cmiazsulfzayl;r2 oąsawsa wodór, CiC3^^l^ili i Uśośoiśopśopyl lιJbykklopśopyl;R^N-R2 rcnum mzoz ktcazsip rusntę pirzlidyaząz lub pipurydyaząz;A znaccnc rusntę sclilu, inzluucylu, luucylu, cllzinzluucylu, 2,2-dimutylzolicylu, 2-cyUlzprzpylzolicylu, 2-cyUlzpuatylzolicylu, 3-turt-butylzclcaylu, 2-turt-butylzolicylu, 3-cyUlzhuUkylzclcaylu, 2-uty-lzolicylu, 2-cyUlzhuUkylzolicylu, azrluucylu lub azrąclilu;B oznacza resztę N-mejylowalilu , ^ο^βΙϊ^ , -leucylu , -śzoleucylu, -2-^1---01^1031^11,,-3-turt-butylzclcaylu, -2-utylzolicylu, -2-cyUlzprzpylzolicylu, -2-cyUlzpuatylzolicylu, azrluucylu lub -2-cyUlzhuUkylzolicylu;D oznacza resztę pzcililu, homopśolilu, hydreksyprelilu , 344dr^l^j^(dś^|^ś^lihz, 4-1Ίuośoprolilu,3-mutylzprzlilu, 4-mutylzprzlilu, 5-mutylzprzlilu, ccutydyaz-2-Ucrbzaylu, 3,3-dimutylzprzlilu, 4,4-difluzrzprzlilu, zUkcnzlidyaz-4-Ucrbzaylu lub ticnzlidyaz-4-Ucrbzaylu;PL 197 834 B1E oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu,3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu;F i G są niezależnie wybrane z grupy składającej się z reszt prolilu, homoproillu, hydroSsyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-metylofenylo-alanylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, β-alanylu i 3-naftyloalanylu;X oznacza wodór. C1-C5alkil, C3-C7cykloalkil, -CH2-cykloheksyl, benzyl lub fenetyl;s, t i u wynoszą niezależnie 0^0 1 ; iK oznacza grupę hydroksy, C1-C4alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w którejR5 oznacza wodór, lub hydroksyl· lub C- -alkoksyl· lub benzyloksy,, lub fenoksy,, lub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, lub liniowy albo rozgałęziony C^-alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub C3-10-cykloalkil, lub benzyl, który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C^-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2;r6 oznacza wodór, lub liniowy lub rozgałęziony C^1.12-akiH, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, lub C3-10-cykloalkil, lub -(CH2)V- C3-7-cykloalkil, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3, lub norefedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH2-benzimidazoil, lub (l)-adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CH2-adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CHK-fenyl, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3; które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C·· -alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C^-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; lub -(CH2)m-naftyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2)w-benzhydryl, gdzie w oznacza 0, 1 lub 2; lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub benzopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH2)m-fluorenyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub pirymidyl lub -(CH2)m-indanyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2CH2O)y-CH3, gdzie y oznacza 0, 1,2, 3, 4 lub 5, lub -(CH2CH2O)y-CH2CH3, gdzie y oznacza 0, 1,2, 3, 4 lub 5, lub NH-C6H5, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C1-4-alkoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2, lub NCH3-C5H5, lub -NH-CH2-C6H5, lub NCH3-CH2-C6H5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, tiometyl, tioetyl, C3-6-cykloalkil, -CH3-COOEt, grupę C3-4-alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub -CHR7-5 członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH2, C^-alkil, C1-4-alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl lub C1-7-alkilosulfonyl, gdzie (R7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C^-alkil, benzyl; lub R7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-, oraz jego sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo akceptowalny farmaceutycznie nośnik.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w związku o wzorze I, K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w którym:r5 oznacza wodór, hydroksy;, C·· -alkoksyl· benzyloksy;, fenoksy;, liniowy albo rozgałęziony C1-7-alkil podstawiony lub niepodstawiony fluorem; liniowy lub rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil; C3-10-cykloalkil; niepodstawiony benzyl lub mono- di- lub tri- podstawiony benzyl, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającejPL 197 834 B1 się z: CF3, nitro, C1.7-alkilosulfonylu, C1.4-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1.4-alkilu, grupy cyjano, hydroksylu, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2;R6 oznacza wodór; podstawiony fluorem lub niepodstawiony liniowy lub rozgałęziony Ci-12-alkil; liniowy albo rozgałęziony Ci-12-hydroksyalkil; C3-i0-cykloalkil; -(CH2K-, C3-7-cykloalkil (v=0, 1, 2 lub 3); norefedryl; norpseudoefedryl; chinolil; pirazyl; -CH2-benzimidazoil; (1)-adamantyl; (2)-adamantyl; -CH2-adamantyl; alfa-metylobenzyl; alfa-dimetylobenzyl; -(CH2)v-fenyl (v=0, 1,2 lub 3), przy czy grupa fenylowa może być niepodstawiona lub mono- lub di-podstawiona a podstawniki niezależnie od siebie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C^-alkilosulfonylu, C^-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1-7-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; -(CH2)m-naftyl (m=0 lub 1); -(CH2)w-benzhydryl (w=0, 1 lub 2); bifenyl; pikolil benzotiazolil; benzoizotiazolil; benzopirazolil; benzoksazolil; -(CH2)m-fluorenyl (m=0 lub 1); pirymidyl; - (CH2)m-indanyl (m=0 lub 1); -(CH2CH2O)y-CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); -(CHfC^COy-CI-fCH;, (y=0, 1, 2, 3, 4 lub 5); NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona zaś podstawniki są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C- 4-alkoksylu, chlorowca, C14-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; -NCH3-CH2-C6H5 lub 5-członowy niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony heteroaryl, przy czym podstawniki wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, tiometylu, tioetylu, C3-6-cykloalkilu, -CH2-COOEt i grupy C3-4-alkilenowej, tworzącej układ bicykliczny z heterocyklem; fenyl; -CHR7 - 5 członowy heteroaryl, w którym grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, cyjano, chlorowca, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH2, C^-alkilu, C^-alkoksylu, fenylu, benzylu, naftylu i C1-7-alkilosulfonylu; r7 stanowi wodór, liniowy lub rozgałęziony C^-alkil, benzyl; lub r7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna że w związku o wzooze I, każdy z R1 ; R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl a r6 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C12-alkilową wybraną z grupy jednowartościowych rodników obejmujących:-C(CH3)3;-C-CH2-CH3;I (CH3)2-C-(CH2CH3)2;ICH3 -ch-C(CH3)3;ICH3-ch-ch(ch3)2;i C2H5-ch-ch(ch3)2;iCH(CH3)2 -C(CH3)2CH(CH3)2; -ch(ch3)2; -CH(CH3)CH2CH3 ; i -CH(CH3)CH(CH3)2.PL 197 834 B1
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że mono-wartościowy rodnik oznacza -C(CH3)3.
- 6. Komppozyja weełuu zzatrz. 3, zznmieenn tym, żż w związzk o wzzrzz I kkażd z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której R5 oznacza wodór lub Ci-C4-alkoksyl a r6 wybrany jest z grupy jednowartościowych rodników obejmujących: (CH2)v-fenyl (w którym małe v wynosi 1) i α ,α-dimetylobenzyl.
- 7. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że w związku o wzorze I każdy z Ri i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl a r6 oznacza liniowy lub rozgałęziony C1-C12-hydroksyalkil.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że r6 oznacza 3-hydroksy-1,1-dimetylopropyl.
- 9. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że w związku o wzorze I każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl a r6 oznacza C3-C10-cykloksyalkil wybrany z grupy obejmującej: (1)-adamantyl, (2)-adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylocyklopentyl, 1-metylocykloheksyl i [3.3.0]okta-1-yl.
- 10. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że w związku o wzorze I każdy z R1 i R2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; r5 oznacza benzyl, a r6 oznacza wodór.
- 11. Zastosowanie skutecznej ilości pierwszego związku wybranego z grupy składającej się z paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu lub analogu taksanowego i skutecznej ilości drugiego związku o wzorze I:R1 R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s - (F)t - (G)u - K (I) w którymR1 oznacza Ci-C3alkH| cyklopropyk C--C:,alkllosulfc^r^y/,i fluoroetyh difluoroety,| fluoroizopropyl lub aminosulfonyl;r2 oznacza wodór C-CalkU| | difluorΌetyli fluoroizopiropyI lub cyklopropy;;R1N-R2 razem mogą stanowić resztę pirolidynową lub piperydynową;A oznacza resztę walilu, izoleucylu, leucylu, alloizoleucylu, 2,2-dimetyloglicylu, 2-cyklopropyloglicylu, 2-cyklopentyloglicylu, 3-tert-butyloalanylu, 2-tert-butyloglicylu, 3-cykloheksyloalanylu, 2-etyloglicylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu lub norwalilu;B oznacza resztę N-metylowalilu, -norwalilu, -leucylu, -izoleucylu, -2-tert-butyloglicylu,-3-tert-butyloalanylu, -2-etyloglicylu, -2-cyklopropyloglicylu, -2-cyklopentyloglicylu, norleucylu lub -2-cykloheksyloglicylu;D oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu,3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu;E oznacza resztę prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, 3,4-dehydroprolilu, 4-fluoroprolilu,3-metyloprolilu, 4-metyloprolilu, 5-metyloprolilu, acetydyno-2-karbonylu, 3,3-dimetyloprolilu, 4,4-difluoroprolilu, oksazolidyno-4-karbonylu lub tiazolidyno-4-karbonylu;F i G są niezależnie wybrane z grupy składającej się z reszt prolilu, homoprolilu, hydroksyprolilu, tiazolidyno-4-karbonylu, 1-aminopentylo-1-karbonylu, walilu, 2-tert-butyloglicylu, izoleucylu, leucylu, 3-cykloheksyloalanylu, fenyloalanylu, N-metylofenylo-alaPL 197 834 B1 nylu, tetrahydroizochinoilo-2-histydylu, 1-aminoindylo-1-karbonylu, 3-pirydyloalanylu, 2-cykloheksyloglicylu, norleucylu, norwalilu, neopetyloglicylu, trytofanylu, glicylu, 2,2-dimetyloglicylu, alanylu, β-alanylu i 3-naftyloalanylu;X oznacza wodór. C1-C5alkil, C3-C7cykloalkil, -CH2-cykloheksyl, benzyl lub fenetyl;s, t i u wynoszą niezależnie 0 lub 1 ; iK oznacza grupę hydroksy, Ci-C4alkoksy, fenoksy, benzyloksy lub grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w którejR5 oznacza wodór, k^b hydrossy; , ^b C-_7-alkossy; , ^b benzylossy; , ^b fenossy; , ^b liniowy albo rozgałęziony Ci-12-hydroksyalkil, lub liniowy albo rozgałęziony Ci-7-alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub C3-10-cykloalkil, lub benzyl, który może być podstawiony przez do trzech podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C1-4-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, grupę cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2;r6 oznacza wodór; tób liniowy K^b rozgałęziony C-^-alk,;, który może być podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, lub liniowy albo rozgałęziony C1-12-hydroksyalkil, lub C3-10-cykloalkil, lub -(CH2)v-C3-7-cykloalkil, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3, lub norefedryl, lub norpseudoefedryl lub chinolil, lub pirazyl, lub -CH2-benzimidazoil, lub (l)-adamantyl, lub (2)-adamantyl, -CH2-adamantyl, lub α-metylobenzyl, lub α-dimetylobenzyl, lub -(CH2)v-fenyl, gdzie v oznacza 0, 1,2 lub 3; które mogą być podstawione przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C^-alkoksyl, fenoksyl, benzoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; lub -(CH2)m-naftyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2)w-benzhydryl, gdzie w oznacza 0, 1 lub 2; lub bifenyl lub pikoil lub benzotiazoil lub benzoizotiazoil lub benzopirazoil, lub benzoksazoil, lub -(CH2)m-fluorenyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub pirymidyl lub -(CH2)m-indanyl, gdzie m oznacza 0 lub 1; lub -(CH2CH2O)s-CH3, gdzie y oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, lub -(CH2CH2O)s-CH2CH3, gdzie y oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, lub NH-C3H5, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonyl, C^-alkoksyl, chlorowiec, C1-4-alkil, który może tworzyć układ cykliczny, cyjano, hydroksyl, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2, lub NCH3-C6H5, lub -NH-CH2-C6H5, lub NCH3-CH2-C6H5 lub 5-członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, tiometyl, tioetyl, C3-6-cykloalkil, -CH2-COOEt, grupę C3-4-alkilenową, tworzącą układ bicykliczny z heterocyklem, fenyl; lub -CHR7-5 członowy heteroaryl, który może być podstawiony przez do dwóch podstawników, które niezależnie mogą oznaczać CF3, nitro, cyjano, chlorowiec, COOMe, COOEt, COOiPr lub CONH2, C^-alkil, C^-alkoksyl, fenyl, benzyl, naftyl lub C1-7-alkilosulfonyl, gdzie (R7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C^-alkil, benzyl; lub R7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-;oraz jego soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, do wytwarzania leku do leczenia nowotworu u ssaków, wybranego z grupy składającej się z nowotworów płuc, piersi, jelita, prostaty, pęcherza, okrężnicy, śluzówki macicy i nowotworów hematologicznych.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że podczas leczenia związek o wzorze I jest przyjmowany jako pierwszy, po czym podawany jest związek pierwszy.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że podczas leczenia związek pierwszy jest przyjmowany jako pierwszy, po czym podawany jest związek o wzorze I.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że podczas leczenia związek pierwszy i związek o wzorze I są podawane równocześnie.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że lek podaje się człowiekowi.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym K oznacza podstawioną jednostkę aminową o wzorze R5-N-R6, w którym:r5 oznacza wodór; hydrokyyl; Ci.y-alOokyyl; benzylosyy;; eenokyyl; podstawiony fluorem lub niepodstawiony, liniowy albo rozgałęziony C1-7-alkil; liniowy lub rozgałęziony C1.12. -hydroksyalkil; C3-10-cykloalkil; niepodstawiony benzyl lub mono-, di- lub tri- podstawiony benzyl, przy czym podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej sięPL 197 834 B1 z: CF3, nitro, C1.7-alkilosulfonylu, C1.4-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1.4-alkilu, grupy cyjano, hydroksylu, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2);R6 oznacza wodór; podstawiony fluorem lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęzionyCi-12-alkil; liniowy albo rozgałęziony Ci-12-hydroksyalkil; C3-i0-cykloalkil; -(CH2K-C3-7-cykloalkil (v=0, 1, 2 lub 3); norefedryl; norpseudoefedryl; chinolil; pirazyl; -CH2-benzimidazolil; (1)-adamantyl; (2)-adamantyl; -CH2-adamantyl; alfa-metylobenzyl; alfa-dimetylobenzyl; -(CH2)v-fenyl (v=0, 1, 2 lub 3), przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona a podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C1-4-alkoksylu, fenoksylu, benzoksylu, chlorowca, C1-4-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr i COONH2; -(CH2)m-naftyl (m=0 lub 1); -(CH2)w-benzhydryl (w=0, 1 lub 2); bifenyl; pikolil; benzotiazolil; benzoizotiazolil; benzopirazolil; benzoksazolil; -(CH2)m-fluorenyl (m=0 lub 1); pirymidyl; -(CH2)m-indanyl (m=0 lub 1); -(CH2CH2O)y-CH (y=0, 1,2, 3, 4 lub 5); -(C^C^OL-CI-fCH;, (y=0, 1,2, 3, 4 lub 5); NH-fenyl, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub mono- lub dipodstawiona, a podstawniki niezależnie wybrane są z grupy składającej się z: CF3, nitro, C1-7-alkilosulfonylu, C1-4-alkoksylu, chlorowca, C^-alkilu lub skondensowanego alkilu, cyjano, hydroksylu, COOMe, COOEt, COOiPr lub COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; -NCH3-CH2-C6H5; 5-członowy niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony heteroaryl, przy czym podstawniki są wybrane z grupy składającej się z: CF3, nitro, tiometylu, tioetylu, C3-6-cykloalkilu, -CH2-COOEt, grupy C3-4-alkilenowej tworzącej układ bicykliczny z heterocyklem; fenyl; -CHR7 - 5 członowy heteroaryl, w którym grupa heteroarylowa jest niepodstawiona lub mono- lub di- podstawiona, przy czym podstawniki są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: CF3, nitro, cyjano, chlorowca, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C^-alkilu, C^-alkoksylu, fenylu, benzylu, naftylu i C1-7-alkilosulfonylu; i r7 oznacza wodór, liniowy lub rozgałęziony C^-alkil, benzyl; lub r7 i R5 tworzą razem ugrupowanie -(CH2)3- lub -(CH2)4-.
- 17. Zastosowanie weeług zzstrz. 16, znamiennetym, Zż stosuje się; związzk o wzzmz ,, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec.-butyl lub tert.-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub C1-C4-alkoksyl, a R, oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C12-alkilową wybraną z grupy jednowartościowych rodników oznaczających:-C(CH3)3;-C-CH2-CH3;(CHa>2-C-(CH2CH3)2;ICH3-ch-C(CH3)3;ICH3-ch-ch(ch3)2;C2H5-ch-ch(ch3)2; CH(CH3)2 -C(CH3)2CH(CH3); -CH(CH3)2; -CH(CH3)CH2CH3 i -CH(CH3)CH(CH3)2.PL 197 834 B1
- 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek, w którym monowartościowy rodnik oznacza -C(CH3)3.
- 19. Zastosowaniewedług zastrz. 16, że stosuje się związek o wzorzel, w którym każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tertbutyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolii; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której R5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl a R, wybrany jest z grupy jednowartościowych rodników obejmujących: (CH2)v-fenyl (w którym małe v wynosi 1) i α ,α-dimetylobenzyl.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i r2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl, 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl, a R, oznacza liniowy lub rozgałęziony CrC12-hydroksyalkil.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że stosuje się związek, w którym R, oznacza 3-hydroksy-1,1-dimetylopro>pyl.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i r2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, 2-etyloglicyl, izoleucyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 2-etyloglicyl, 1-izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil; i K oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze R5-N-R6, w której r5 oznacza wodór lub CrC4-alkoksyl, a R, oznacza C3-C10-cykloksyalkil wybrany z grupy obejmującej: (1)-adamantyl, (2)-adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylocyklopentyl, 1-metylocykloheksyl i [3.3.0]okta-1-yl.
- 23. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i r2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; r5 oznacza benzyl, a R, oznacza wodór.
- 24. Zastosowanie według zastrz. W, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i r2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; r5 oznacza benzyl, a R, oznacza wodór i pierwszy związek stanowi paklitaksel.
- 25. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że pierwszy związek stanowi paklitaksel, zaś w drugim związku o wzorze I każdy z R1 i R2 oznacza metyl; X oznacza izopropyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil; B oznacza N-metylowalil; D oznacza prolil; E oznacza prolil; r5 oznacza benzyl, a R, oznacza wodór.2,. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że w związku o wzorze I każdy z R1 i R2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub3.4- dehydropropyl; E oznacza prolil, 3-metyloprolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil,3.4- dehydroprolil lub hydroksyprolil.
- 27. Zastosowanie według zastrz. W, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym każdy z R1 i r2 oznacza metyl lub etyl; X oznacza izopropyl, sec-butyl lub tert-butyl; s równe jest 1; t i u, każde równe jest 0; A oznacza walil, izoleucyl, 2-etylo-glicyl lub 2-tert.-butyloglicyl; B oznacza N-metylowalil, 1-izoleucyl, 2-etyloglicyl lub 2-tert-butyloglicyl; D oznacza prolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl lub 3,4-dehydropropyl; E oznacza prolil, 3-metyloprolil, 4-fluoroprolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil, 3,4-dehydroprolil lub hydroksyprolil.
- 28. Zastosowanie pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu lub analogów taksoidowych do wytwarzania leku do terapii złożonej w zestawie z drugim związkiem będącym związkiem o wzorze I, określonym w zastrz. 1, do leczenia nowotworówPL 197 834 B1 u ssaków, przy czym nowotwór jest wybrany spośród nowotworów płuc, piersi, jelita, prostaty, pęcherza, okrężnicy, błony śluzowej macicy i nowotworów hematologicznych.
- 29. Zastosowanie według zastrz. 28, znamienne tym, że leczenie w leczeniu złożonym obejmuje podawanie pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych jako pierwszego, z następującym dalej podawaniem związku o wzorze I.
- 30. Za^t^<^^(^\^^ni^ według zastrz. 28, znamienne tym, że leczenie lub leczenie złożone obejmuje podawanie związku o wzorze I jako pierwszego, z następującym dalej podawaniem pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych.
- 31. Zastosowanie według zasfrz. 28, znamienne tym, że I eczeniel ubleczenie złożone obejmuje równoczesne podawanie związku o wzorze I i pierwszego związku wybranego spośród paklitakselu, taksoteru i modyfikowanego taksanu albo analogów taksoidowych.
- 32. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I wybrany z grupy obejmującej następujące związki
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/819,101 US6103698A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| PCT/US1998/004594 WO1998040092A1 (en) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335579A1 PL335579A1 (en) | 2000-05-08 |
| PL197834B1 true PL197834B1 (pl) | 2008-04-30 |
Family
ID=25227196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335579A PL197834B1 (pl) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103698A (pl) |
| EP (1) | EP0981358B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001514659A (pl) |
| KR (1) | KR100555604B1 (pl) |
| CN (1) | CN1157223C (pl) |
| AT (1) | ATE241376T1 (pl) |
| AU (1) | AU728027B2 (pl) |
| BG (1) | BG64338B1 (pl) |
| BR (1) | BR9808249A (pl) |
| CA (1) | CA2282720C (pl) |
| CO (1) | CO4940498A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293905B6 (pl) |
| DE (1) | DE69815100T2 (pl) |
| DK (1) | DK0981358T3 (pl) |
| ES (1) | ES2200317T3 (pl) |
| HK (1) | HK1026851A1 (pl) |
| HR (1) | HRP980125A2 (pl) |
| HU (1) | HU228860B1 (pl) |
| ID (1) | ID23900A (pl) |
| IL (2) | IL131597A0 (pl) |
| NO (1) | NO323894B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337416A (pl) |
| PL (1) | PL197834B1 (pl) |
| PT (1) | PT981358E (pl) |
| RU (1) | RU2218174C2 (pl) |
| SK (1) | SK285133B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902244T2 (pl) |
| TW (1) | TWI277426B (pl) |
| WO (1) | WO1998040092A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA982093B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US20050192443A1 (en) * | 2000-11-08 | 2005-09-01 | Lorus Therapeutics Inc. | Biological response modifier for the treatment of cancer |
| AU2002214876A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Lorus Therapeutics Inc. | Combination preparation of a biological response modifier and an anticancer agent and uses thereof |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
| TW201129384A (en) | 2010-02-10 | 2011-09-01 | Immunogen Inc | CD20 antibodies and uses thereof |
| SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| KR20230019120A (ko) * | 2020-06-03 | 2023-02-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 고난도 서열의 효율적 펩티드 축합법 |
| CA3230737A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5676978A (en) | 1989-02-14 | 1997-10-14 | Amira, Inc. | Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent |
| US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| DE69230824T2 (de) | 1991-08-09 | 2000-07-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| DE69329425T2 (de) * | 1992-12-16 | 2001-01-18 | Basf Ag | Dolastatin analog |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| CA2129282A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-03-30 | George Weber | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5494930A (en) * | 1994-06-02 | 1996-02-27 | Shimizu; Yuzuru | Caribenolide I |
| US5525613A (en) * | 1994-06-16 | 1996-06-11 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| AU699442B2 (en) | 1994-12-15 | 1998-12-03 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for reducing tumor development with a combination of a taxane compound and a tellurium and/or selenium compound |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/819,101 patent/US6103698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-09 PT PT98909066T patent/PT981358E/pt unknown
- 1998-03-09 CZ CZ19993211A patent/CZ293905B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 BR BR9808249-3A patent/BR9808249A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 PL PL335579A patent/PL197834B1/pl unknown
- 1998-03-09 SK SK1251-99A patent/SK285133B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 WO PCT/US1998/004594 patent/WO1998040092A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-09 HU HU0001381A patent/HU228860B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 AT AT98909066T patent/ATE241376T1/de active
- 1998-03-09 DK DK98909066T patent/DK0981358T3/da active
- 1998-03-09 CA CA002282720A patent/CA2282720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 AU AU66945/98A patent/AU728027B2/en not_active Ceased
- 1998-03-09 ID IDW991020A patent/ID23900A/id unknown
- 1998-03-09 KR KR1019997008305A patent/KR100555604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 IL IL13159798A patent/IL131597A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-09 JP JP53967998A patent/JP2001514659A/ja active Pending
- 1998-03-09 DE DE69815100T patent/DE69815100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 TR TR1999/02244T patent/TR199902244T2/xx unknown
- 1998-03-09 ES ES98909066T patent/ES2200317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 CN CNB988033089A patent/CN1157223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 EP EP98909066A patent/EP0981358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 RU RU99122032/14A patent/RU2218174C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 NZ NZ337416A patent/NZ337416A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 HR HR08/819,101A patent/HRP980125A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 CO CO98013903A patent/CO4940498A1/es unknown
- 1998-03-12 ZA ZA9802093A patent/ZA982093B/xx unknown
- 1998-03-13 TW TW087103777A patent/TWI277426B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131597A patent/IL131597A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NO NO19994408A patent/NO323894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 BG BG103728A patent/BG64338B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 US US09/520,254 patent/US6632795B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HK HK00106074A patent/HK1026851A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185763B1 (pl) | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| CZ292612B6 (cs) | Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu | |
| PL197834B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanie | |
| EP1021200B1 (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| US8440626B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| ES2229287T3 (es) | Peptidos antineoplasicos. | |
| MXPA99008066A (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| CZ20001211A3 (cs) | Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy |