RU2218174C2 - Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами - Google Patents
Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2218174C2 RU2218174C2 RU99122032/14A RU99122032A RU2218174C2 RU 2218174 C2 RU2218174 C2 RU 2218174C2 RU 99122032/14 A RU99122032/14 A RU 99122032/14A RU 99122032 A RU99122032 A RU 99122032A RU 2218174 C2 RU2218174 C2 RU 2218174C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tert
- carbonyl
- group
- formula
- butylglycyl
- Prior art date
Links
- ABTWIFUBIXMGQC-UHFFFAOYSA-N CC(S/C(/NC(C1N(C)CCC1)=O)=N\C)=C1CC1 Chemical compound CC(S/C(/NC(C1N(C)CCC1)=O)=N\C)=C1CC1 ABTWIFUBIXMGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEMCFKSPOULNQY-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)C1C(NC1CCCC1)=O Chemical compound CN(CCC1)C1C(NC1CCCC1)=O SEMCFKSPOULNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESPCHJUJYDIES-MRXNPFEDSA-N CN(CCC1)[C@H]1C(NCc1cccc2c1cccc2)=O Chemical compound CN(CCC1)[C@H]1C(NCc1cccc2c1cccc2)=O QESPCHJUJYDIES-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается композиций и способов лечения рака у субъекта, в котором соединения формулы (1), являющиеся производными доластатина в комбинации с паклитакселом, таксотером или аналогами модифицированного токсана или таксоида обеспечивают повышенное противораковое действие по сравнению с противораковым действием, получаемым при использовании этих соединении по отдельности. 2 с. и 28 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
Description
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Claims (30)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью включающая эффективное количество первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, и эффективное количество второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I
где R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;
R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;
R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;
А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2- этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;
В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;
D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексил-аланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметил-глицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;
X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СН2-циклогексил или арилалкил;
s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;
К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,
и их соли с физиологически переносимыми кислотами.
2. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически пригодный носитель.
3. Композиция по п.1, где в соединении формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой
R5 представляет собой водород; гидрокси; C1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-7-алкил; линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, С1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила, циано, гидрокси, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH2; R6 представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С1-12-алкил; линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил; С3-10-пиклоалкил, -(СН2)v-С3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -СН2-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СН2-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СH2)v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН3)2, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH2; -(СН2)m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH2)W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН2)m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН2)m- инданил (m=0 или 1); -(СН2СН2O)У-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН2СН2O)У-СН2-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; NCH3-CH2-C6H5; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из: СF3, нитро, тиометила, тиоэтила, С3-6-циклоалкила, -CH2-COOEt и группы С3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -CHR7-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, циано, галогена, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-а ила, С1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или С1-7-алкилсульфонила; и R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-5-алкил, бензил, или R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3- или -(СН2)4-.
4. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой группу линейного или разветвленного С1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из
-С(СН3)3
-С(СН3)2-СН(СН3)2
-СН(СН3)2
-СН(СН3)СН2СН3
-СН(СН3)СН(СН3)2
5. Композиция по п.4, в которой одновалентный радикал представляет собой -СН(СН3)3.
6. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; B представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-4-алкокси, a R6 выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СH2)v-фенила (в котором v=l) и α,α-диметилбензила.
7. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-4-алкокси, a R6 представляет собой линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил.
8. Композиция по п.7, в которой R6 представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.
9. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой С3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.
10. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.
11. Композиция по п.3, в которой первое соединение представляет собой паклитаксел, и в которой для второго соединения, представляющего собой соединение формулы I, каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; E представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.
12. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.
13. Способ лечения рака у млекопитающих, выбранного из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида; и введение эффективного количества второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I
где R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;
R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;
R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;
А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;
В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;
D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;
F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, β-аланила и 3-нафтилаланила;
X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СH2-циклогексил или арилалкил;
s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;
К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,
и их соли с физиологически переносимыми кислотами.
14. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, a после него вводят первое соединение.
15. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, а после него вводят соединение формулы I.
16. Способ по п.13, в котором первое соединение и соединение формулы I вводят одновременно.
17. Способ по п.13, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.
18. Способ по п.17, в котором для соединения формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород; гидрокси; C1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-7-алкил; линейный или разветвленный C1-12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила, циано, гидрокси, М(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH2;
R6 представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С1-12алкил; линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил, -(СН2)v-С3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -CH2-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СH2-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СН2)v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, С1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -(СН2)m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH2)W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН2)m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН2)m- инданил (m=0 или 1); -(СН2СН2O)У-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН2СН2O)У-СН2-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -NCH3-С6Н5; -NH-CH2-C6H5; NCH3-CH2-C6H5; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, тиометила, тиоэтила, С3-6-циклоалкила, -CH2 COOEt и группы С3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -СНК7-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из CF3, нитро, циано, галогена, СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или C1-7-алкилсульфонила; и R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-5-алкил, бензил, или R7 и R5 вместе образуют группу -(СH2)3- или -(СН2)4-.
19. Способ по п.18 в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой группу линейного или разветвленного C1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из
-С(СН3)3
-С(СН3)2-СН(СН3)2
-СН(СН3)2
-СН(СН3)СН2СН3
-СН(СН3)СН(СН3)2
20. Способ по п.19, в котором одновалентный радикал представляет собой -(СН3)3.
21. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1;
каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СН2)v-фенила (в котором v=l) и α,α-диметилбензила.
22. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил.
23. Способ по п.22, в котором R6 представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.
24. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5- N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой С3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.
25. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.
26. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород, а первое соединение представляет собой паклитаксел.
27. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.
28. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, а затем вводят соединения общей формулы I.
29. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, а затем первое соединения, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.
30. Способ по п.13, в котором одновременно вводят соединение формулы I и первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/819,101 US6103698A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US08/819,101 | 1997-03-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99122032A RU99122032A (ru) | 2001-08-10 |
| RU2218174C2 true RU2218174C2 (ru) | 2003-12-10 |
Family
ID=25227196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99122032/14A RU2218174C2 (ru) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103698A (ru) |
| EP (1) | EP0981358B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001514659A (ru) |
| KR (1) | KR100555604B1 (ru) |
| CN (1) | CN1157223C (ru) |
| AT (1) | ATE241376T1 (ru) |
| AU (1) | AU728027B2 (ru) |
| BG (1) | BG64338B1 (ru) |
| BR (1) | BR9808249A (ru) |
| CA (1) | CA2282720C (ru) |
| CO (1) | CO4940498A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ293905B6 (ru) |
| DE (1) | DE69815100T2 (ru) |
| DK (1) | DK0981358T3 (ru) |
| ES (1) | ES2200317T3 (ru) |
| HK (1) | HK1026851A1 (ru) |
| HR (1) | HRP980125A2 (ru) |
| HU (1) | HU228860B1 (ru) |
| ID (1) | ID23900A (ru) |
| IL (2) | IL131597A0 (ru) |
| NO (1) | NO323894B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ337416A (ru) |
| PL (1) | PL197834B1 (ru) |
| PT (1) | PT981358E (ru) |
| RU (1) | RU2218174C2 (ru) |
| SK (1) | SK285133B6 (ru) |
| TR (1) | TR199902244T2 (ru) |
| TW (1) | TWI277426B (ru) |
| WO (1) | WO1998040092A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA982093B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US20050192443A1 (en) * | 2000-11-08 | 2005-09-01 | Lorus Therapeutics Inc. | Biological response modifier for the treatment of cancer |
| EP1333847A1 (en) * | 2000-11-08 | 2003-08-13 | Lorus Therapeutics Inc. | Combination preparation of a biological response modidier and an anticancer agent and uses thereof |
| EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
| NZ572836A (en) | 2006-05-16 | 2011-12-22 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| WO2011100403A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc | Cd20 antibodies and uses thereof |
| SG10201501095WA (en) | 2010-02-12 | 2015-04-29 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| KR20230019120A (ko) * | 2020-06-03 | 2023-02-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 고난도 서열의 효율적 펩티드 축합법 |
| AU2022338463A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-03-21 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5676978A (en) | 1989-02-14 | 1997-10-14 | Amira, Inc. | Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| DK0934950T3 (da) | 1991-08-09 | 2002-07-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Tetrapeptidderivat |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| SG67935A1 (en) * | 1992-12-16 | 1999-10-19 | Basf Ag | Novel peptides the preparation and use thereof |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| CA2129282A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-03-30 | George Weber | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5494930A (en) * | 1994-06-02 | 1996-02-27 | Shimizu; Yuzuru | Caribenolide I |
| US5525613A (en) * | 1994-06-16 | 1996-06-11 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| JPH10510812A (ja) | 1994-12-15 | 1998-10-20 | ベーカー ノートン ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | タクサン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の併用により腫瘍の発育を減少させるための方法および組成物 |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/819,101 patent/US6103698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-09 KR KR1019997008305A patent/KR100555604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 RU RU99122032/14A patent/RU2218174C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 NZ NZ337416A patent/NZ337416A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 CN CNB988033089A patent/CN1157223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 DK DK98909066T patent/DK0981358T3/da active
- 1998-03-09 AU AU66945/98A patent/AU728027B2/en not_active Ceased
- 1998-03-09 SK SK1251-99A patent/SK285133B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 CZ CZ19993211A patent/CZ293905B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 AT AT98909066T patent/ATE241376T1/de active
- 1998-03-09 DE DE69815100T patent/DE69815100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 CA CA002282720A patent/CA2282720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 HU HU0001381A patent/HU228860B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 ID IDW991020A patent/ID23900A/id unknown
- 1998-03-09 EP EP98909066A patent/EP0981358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 TR TR1999/02244T patent/TR199902244T2/xx unknown
- 1998-03-09 PT PT98909066T patent/PT981358E/pt unknown
- 1998-03-09 PL PL335579A patent/PL197834B1/pl unknown
- 1998-03-09 IL IL13159798A patent/IL131597A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-09 BR BR9808249-3A patent/BR9808249A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 WO PCT/US1998/004594 patent/WO1998040092A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-09 ES ES98909066T patent/ES2200317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 JP JP53967998A patent/JP2001514659A/ja active Pending
- 1998-03-10 HR HR08/819,101A patent/HRP980125A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 CO CO98013903A patent/CO4940498A1/es unknown
- 1998-03-12 ZA ZA9802093A patent/ZA982093B/xx unknown
- 1998-03-13 TW TW087103777A patent/TWI277426B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131597A patent/IL131597A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NO NO19994408A patent/NO323894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 BG BG103728A patent/BG64338B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 US US09/520,254 patent/US6632795B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HK HK00106074A patent/HK1026851A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2218174C2 (ru) | Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами | |
| ES2367028T3 (es) | Composiciones sinérgicas con fk-228. | |
| RU2479307C1 (ru) | Композиция 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона | |
| RU2004116472A (ru) | Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3 | |
| RU93053760A (ru) | 6,7-модифицирование паклитакселы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| RU2005130767A (ru) | Противоопухолевые композиции, содержащие производное рапамицина и ингибитор ароматазы | |
| RU2006122853A (ru) | Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы | |
| RU2003102389A (ru) | Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов | |
| CA2997671A1 (en) | Combination therapies for treating cancer | |
| FR2762843B1 (fr) | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| ECSP045301A (es) | Uso de derivado de indolopirrolocarbazol y otro agente anticancerosos en combinacion | |
| IL274444B2 (en) | Chemokine receptor modulators for the treatment of Epstein-Barr virus-positive cancer | |
| EA200701780A1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| ES2746105T3 (es) | Profármacos de 5-aza-pirimidina sililada útiles para tratar el cáncer | |
| KR20190077476A (ko) | 상글리페린 거대고리 유사체의 항암 화합물로서의 용도 | |
| RU2002123641A (ru) | С-4 карбонатсодержащие таксаны | |
| RU99122032A (ru) | Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами | |
| LV10717A (lv) | Triazolpirimidina atvasinajumi to iegusanas panemieni sos atvasinajumus saturosas farmaceitiskas kompozicijas un panemieni sadu kompoziciju iegusanai | |
| RU96111012A (ru) | Пролекарства производных паклитаксела | |
| RU2221788C2 (ru) | Оксоциклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| JP2013511526A5 (ru) | ||
| AU2005265155A1 (en) | Cancer chemotherapy | |
| RU2325159C2 (ru) | Применение производных изохинолина для лечения рака и заболеваний, связанных с киназой мар | |
| HUP0401562A2 (hu) | Kinolinszármazékok és alkalmazásuk tumorellenes szerekként és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| KR970703152A (ko) | 치료제 용도의 피리딜비스인산염(pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20141128 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150310 |