RU2003102389A - Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов - Google Patents

Claims (16)

1. Применение соединения формулы (I)

или его соли, сложного эфира или амида,

где Х является О, или S, S(O), или S(O)₂, или NR⁶, где R⁶ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁵ представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо;

R¹, R², R³, R⁴ независимо выбраны из галогена, циано, нитро, трифторметила, С_1-3алкила, -NR⁷R⁸ (где каждый из R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород или С_1-3 алкил), или -Х¹R⁹ (где Х¹ представляет непосредственную связь, -О-, -СН₂-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁰CO-, -CONR¹¹-, -SO₂NR¹²-, -NR¹³SO₂-, или -NR¹⁴- (где каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R⁹ выбирают из одной из следующих групп:

1) водорода или С_1-5алкила, который может быть незамещенным, или который может быть замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, фтор или амино;

2) С_1-5алкилХ²COR¹⁵ (где Х² представляет -О-, или -NR¹⁶- (в которой R¹⁵ представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3 алкил), а R¹⁶ представляет С_1-3алкил, -NR¹⁷R¹⁸, или -OR¹⁹ (где каждый из R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

3) С_1-5алкилХ³R²⁰ (где Х³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²¹CO-, -CONR²²-, -SO₂NR²³-, -NR²⁴SO₂-, или -NR²⁵- (где каждый из R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²⁰ представляет водород, С_1-3алкил, циклопентил, циклогексил, или 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N, при этом С_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, при этом циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси);

4) С_1-5алкилХ⁴С_1-5алкилХ⁵R²⁶ (где каждый из Х⁴ и Х⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁷CO-, -CONR²⁸-, -SO₂NR²⁹-, -NR³⁰SO₂-, или -NR³¹- (где каждый из R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ и R³¹ независимо представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²⁶ представляет водород или С_1-3алкил);

5) R³² (где R³² представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила и С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила);

6) С_1-5алкилR³² (где R³² определен выше);

7) С_2-5алкенилR³² (где R³² определен выше);

8) С_2-5алкинилR³² (где R³² определен выше);

9) R³³ (где R³³ представляет пиридоновую группу, фенильную группу, или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, (связанную через углерод или азот) с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, при этом пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать вплоть до 5 заместителей на доступном атоме углерода, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -CONR³⁴R³⁵ и -NR³⁶COR³⁷ (где каждый из R³⁴, R³⁵, R³⁶ и R³⁷, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С_1-4алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

10) С_1-5алкилR³³ (где R³³ определен выше);

11) С_2-5алкенилR³³ (где R³³ определен выше);

12) С_2-5алкинилR³³ (где R³³ определен выше);

13) С_1-5алкилХ⁶R³³ (где Х⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁸CO-, -CONR³⁹-, -SO₂NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂-, или -NR⁴²- (где каждый из R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

14) С_2-5алкенилХ⁷R³³ (где Х⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO₂NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO₂-, или -NR⁴⁷- (где каждый из R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

15) С_2-5алкинилХ⁸R³³ (где Х⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO₂NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO₂-, или -NR⁵²- (где каждый из R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

16) С_1-3алкилХ⁹С_1-3алкилR³³ (где Х⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO₂NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO₂-, или -NR⁵⁷- (где каждый из R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо представляет водород, С_1-3алкил, или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше); и

17) С_1-3алкилХ⁹С_1-3алкилR³² (где Х⁹ и R³² определены выше),

при получении лекарственного средства для использования для ингибирования aurora 2 киназы.

2. Способ ингибирования киназы aurora 2 у теплокровного животного, такого, как человек, при необходимости в подобном лечении, который включает в себя введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), определенного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого n vivo сложного эфира.

3. Соединение формулы (IA)

или его соль, сложный эфир, или амид,

где Х определен в отношении к формуле (I);

R^1’, R^2’, R^3’, R^4’ эквивалентны R¹, R², R³, R⁴, определенным в отношении к формуле (I);

R^5a представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо,

при условии, (i) что в случае, когда R^5a представляет пиразольную группу, она содержит заместитель формулы (к), (II) из приведенного выше (VI), (ii) что в случае, когда Х представляет NH, а R^5a представляет замещенную пиразолоновую или тетразолильную группу, по меньшей мере, один из R^1’, R^2’, R^3’, R^4’ отличается от водорода, или (iii) что в случае, когда Х представляет О, а R^5a представляет 1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил, по меньшей мере, один из R^1’, R^2’, R^3’, R^4’ отличается от водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир.

4. Способ ингибирования киназы aurora 2 у теплокровного животного, такого, как человек, при необходимости подобного лечения, который включает в себя введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), определенного в п.3, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого in vivo сложного эфира.

5. Соединение по п.1 или 3 для использования в способе лечения тела человека или животного путем терапии.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 3, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

7. Композиция по п.3, в которой R^5a выбирают из группы, состоящей из

где R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² независимо выбраны из водорода или замещающей группы;

* указывает место присоединения к группе Х в формуле (IA).

8. Композиция по п.7, в которой R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² представляют группу формулы (к)

где р и q независимо равны 0 или 1;

R₁’ и R₁’’ независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, или необязательно замещенный алкиенил, где R₁’ может образовывать с R₁’’ 3-6-членный цикл;

Т представляет C=O, SO_n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, или CV=NO, где n=0, 1, или 2;

V независимо представляет R⁶³ или N(R⁶³)R⁶⁴, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного углеводородного радикала, или необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо.

9. Композиция по п.7, где R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² представляют группу формулы

где р и q независимо равны 0 или 1;

r=0, 1, 2, 3, или 4;

R и R’ независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, или необязательно замещенный алкиенил, где R может образовывать с R’ 3-6-членный цикл;

Т представляет C=O, SO_n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, или CV=NO, где n=0, 1, или 2, а V независимо представляет R⁶³, или N(R⁶³)R⁶⁴, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного углеводородного радикала, или необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;

R⁷⁰ представляет водород, гидрокси (кроме случая, когда q равно 0), С_1-6алкил, С_1-6алкокси, амино, N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, гидроксиС_2-6алкокси, С_1-6алкоксиС_2-6алкокси, аминоС_2-6алкокси, N-С_1-6алкиламиноС_2-6алкокси, N,N-(С_1-6алкил)₂аминоС_2-6алкокси, или С_3-7циклоалкил, или R⁷⁰ представлен формулой (III):

-K-J, (III)

где J представляет арил, гетероарил, или гетероциклил;

К представляет связь, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино, оксиС_1-6алкилен, иминоС_1-6алкилен, N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, -NHC(O)-, -SO₂NH-, -NHSO₂- или -NHC(O)-C_1-6алкилен.

10. Композиция по п.7, где R^5a представлен

где R⁶⁰ представляет галоген, CN, или CONR⁶³R⁶⁴;

R⁶¹ имеет формулу (к)

где р и q независимо равны 0 или 1;

R₁’ и R₁’’ независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, или необязательно замещенный алкиенил, R₁’ может образовывать с R₁’’ 3-6-членный цикл;

Т представляет C=O, SO_n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, или CV=NO, где n=0, 1, или 2;

V независимо представляет R⁶³ или N(R⁶³)R⁶⁴, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного углеводородного радикала, или необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо.

11. Композиция по п.7, где R^5a представлен

где R⁶⁰ представляет галоген, CN, или CONR⁶³R⁶⁴;

R⁶¹ имеет формулу (к)

где р и q независимо равны 0 или 1;

r=0, 1, 2, 3, или 4;

R и R’ независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, или необязательно замещенный алкиенил, R может образовывать с другой R группой 3-6-членный цикл;

Т представляет C=O, SO_n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, или V=NO, или где n=0, 1, или 2, а V независимо представляет R⁶³ или N(R⁶³)R⁶⁴, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного углеводородного радикала, или необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;

R⁷⁰ представляет водород, гидрокси (кроме случая, когда q равно 0), С_1-6алкил, С_1-6алкокси, амино, N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, гидроксиС_2-6алкокси, С_1-6алкоксиС_2-6алкокси, аминоС_2-6алкокси, N-С_1-6алкиламиноС_2-6алкокси, N,N-(С_1-6алкил)₂аминоС_2-6алкокси, или С_3-7циклоалкил.

12. Композиция по п.7, где R^5a представлен

и где R⁶⁰ представляет галоген, CN, или CONR⁶³R⁶⁴;

R⁶¹ имеет формулу (к)

где р и q независимо равны 0 или 1;

r=0, 1, 2, 3, или 4;

R и R’ независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, или необязательно замещенный алкиенил, R может образовывать с другой R группой 3-6-членный цикл;

Т представляет C=O, SO_n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, или V=NO, где n=0, 1, или 2, а V независимо представляет R⁶³ или N(R⁶³)R⁶⁴, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного углеводородного радикала, или необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶³ и R⁶⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;

R⁷⁰ представлен формулой (III)

-K-J, (III)

где J представляет арил, гетероарил, или гетероциклил;

К представляет связь, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино, оксиС_1-6алкилен, иминоС_1-6алкилен, N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, -NHC(O)-, -SO₂NH-, -NHSO₂- или -NHC(O)-C_1-6алкилен-,

и любая арильная, гетероарильная, или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галоген, трифторметила, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоила, формила, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, -О-(С_1-3алкил)-О-, С_1-6алкилS(O)_n- (где n равно 0-2), N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкоксикарбонила, N-С_1-6алкилкарбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_2-6алканоила, С_1-6алканоилокси, С_1-6алканоиламино, N-С_1-6алкилсульфамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, С_1-6алкилсульфониламино и С_1-6алкилсульфонил-N-(С_1-6алкил)амино, или любая арильная, гетероарильная, или гетероциклическая группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (IV)

-В¹-(СН₂)_р-А¹, (IV)

где А¹ представляет галоген, гидрокси, C_1-6алкокси, циано, амино, N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, карбокси, С_1-6алкоксикарбонил, карбамоил, N-С_1-6алкилкарбамоил, или N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоил;

р=1-6;

В¹ представляет связь, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино, или -NHC(O)-, при условии, что р=2, или более, если В¹ не является связью, или -NHC(O)-,

или любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (V)

-Е¹-D¹, (V)

где D¹ представляет арил, гетероарил, или гетероциклил;

Е¹ представляет связь, С_1-6алкилен, оксиС_1-6алкилен, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино, иминоС_1-6алкилен, N-(С_1-6алкил)-иминоС_1-6алкилен, С_1-6алкилен-оксиС_1-6алкилен, С_1-6алкилен-иминоС_1-6алкилен, С_1-6алкилен-N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, -NHC(O)-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, или -NHC(O)-С_1-6алкилен,

и любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе при D¹ может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галоген, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, карбокси, С_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, N-С_1-6алкилкарбамоила, N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_2-6алканоила, амино, N-С_1-6алкиламино, и N,N-(С_1-6алкил)₂амино, и любая С_3-7циклоалкильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одним или двумя оксо- или тиоксо-заместителями, и любая из определенных выше групп R⁷⁰, содержащая СН₂ группу, которая связана с 2 атомами углерода, или СН₃ группу, которая связана с атомом углерода, может необязательно иметь в каждой из указанных СН₂ или СН₃ групп заместитель, выбранный из гидрокси, амино, С_1-6алкокси, N-С_1-6алкиламино, и N,N-(С_1-6алкил)₂амино и гетероциклила.

13. Способ ингибирования киназы aurora 2 у теплокровного животного, такого, как человек, при необходимости в подобном лечении, который включает в себя введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), определенного по любому из пп.7-12, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого in vivo сложного эфира.

14. Соединение по любому из пп.7-12 для использования в способе лечения тела человека или животного путем терапии.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.7-12, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

16. Способ ингибирования киназы aurora 2 у теплокровного животного, такого, как человек, при необходимости в подобном лечении, который включает в себя введение указанному животному эффективного количества соединения по пп.7-12, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого in vivo сложного эфира.