NO323894B1 - Farmasoytisk blanding og sammensetning av dolastatinderivater, samt anvendelse og fremstilling derav. - Google Patents
Farmasoytisk blanding og sammensetning av dolastatinderivater, samt anvendelse og fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323894B1 NO323894B1 NO19994408A NO994408A NO323894B1 NO 323894 B1 NO323894 B1 NO 323894B1 NO 19994408 A NO19994408 A NO 19994408A NO 994408 A NO994408 A NO 994408A NO 323894 B1 NO323894 B1 NO 323894B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pro
- formula
- prolyl
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 33
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical group CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 59
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 59
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- -1 2,2-dimethylglycyl Chemical group 0.000 claims description 196
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 58
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 36
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 15
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N (1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1SC=CN=1)C1=CC=CC=C1 ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237373 Aplysia sp. Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Cancer er en sykdom med mange potensielt effektive behandlinger. På grunn av forekomsten av cancer av forskjellige typer og de alvorlige effektene de kan ha, er det nødvendig med mer effektive behandlinger, spesielt med færre negative bivirkninger enn for tiden tilgjengelige behandlingsformer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske blandinger nyttige for behandling av cancer i et pattedyr. Farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en effektiv mengde av en første forbindelse valgt fra gruppen bestående av paclitaxel, taxotær og modifisert taxan eller taxoidanaloger; og
en effektiv mengde av en andre forbindelse med formel I som er et dolastatinderivat i en mengde som gir en synergistisk effekt når i kombinasjon med den første forbindelsen
hvor:
R<1> er alkyl, cykloalkyl, alkylsulfonyl, fluoralkyl eller aminosulfonyl;
R<2> er hydrogen, alkyl, fluoralkyl eller cykloalkyl;
R<1->N-R<2> sammen kan være en pyrrolidino eller piperidino rest;
A er en valyl, isoleucyl, leucyl, alloisoleucyl, 2,2-dimetylglycyl, 2-cyklo-propylglycyl, 2-cyklopentylglycyl, 3-tert-butylalanyl, 2-tert-butylglycy1, 3-cykloheksylalanyl, 2-etylglycyl, 2-cykloheksylglycyl, norleucyl eller norvalyl rest;
B er en N-alkyl-valyl, -norvalyl, -leucyl, -isolucyl, -2-tert-buty lg lycy I, -3-tert-butylalanyl, -2-etylglycyl, -2-cyklopropylglycyl, -norleucyl eller -2-cyklo-heksylglycyl rest;
D er en prolyl, homoprolyl, hydroksyprolyl, 3,4-dehydroprolyl, 4-fluorprolyl, 3-metylprolyl, 4-metylprolyl, 5-metylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3-di-metylprolyl, 4,4-difluorprolyl, oksazolidin-4-karbonyl eller tiazolidin-4-karbonyl rest;
E er en prolyl, homoprolyl, hydroksyprolyl, 3,4-dehydropolyl, 4-fluorprolyl, 3-metylprolyl, 4-metylprolyl, 5-metylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3-di-metylprolyl, 4,4-difluorprolyl, oksazolidin-4-karbonyl eller tiazolidin-4-karbonyl rest;
F og G er uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl, homoprolyl, hydroksyprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, 1-aminopentyl-1-karbonyl, valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 3-cykloheksylalanyl, fenylalanyl, N-metylfenylalanyl, tetrahydrosiokvinolyl-2-histidyl, 1-aminoindyl-1-karbonyl, 3-pyridylalanyl, 2-cykloheksylglycyl, norleucyl, norvalyl, neopentylglycyl, trytofanyl, glycyl, 2,2-dimetylglycyl, alanyl, p-alanyl og 3-naftylalanyl rester;
X er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, -Chb-cykloheksyl eller arylalkyl;
s, t og u er uavhengig 0 eller 1; og
K er hydroksy, alkoksy, fenoksy, benzyloksy eller en substituert eller usubstituert aminodel;
og salter derav med fysiologiske tålbare syrer.
Formel I er diskutert i detalj nedenfor. Noen eksempler på forbindelser med formel I er spesifikt presentert heri. For eksempel i forbindelsen med formel I er K en substituert aminodel med formelen R5-N-R6 hvori: R<5> er hydrogen; hydroksy; Ci-7alkoksy; benzyloksy; fenyloksy; fluor- substituert eller usubstituert C1-7 lineær eller forgrenet alkyl; C1-12 lineær eller forgrenet hydroksyalkyl; C3-iocykloalkyl; usubstituert benzyl eller mono-, di- eller trisubstituert benzyl, hvori substituentene blir uavhengig valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, Ci-7alkylsulfonyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, halogen, Ci-4alkyl, cyano, hydroksy,
N (CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2;
R<6> er hydrogen; fluorsubstituert eller usubstituert C1-12 lineær eller forgrenet alkyl; C1-12 lineær eller forgrenet hydroksyalkyl; C3-iocykloalkyl; -(CH2)V-C3-7cykloalkyl (v= 0, 1, 2 eller 3); norefedryl; norpseudofedryl; kvinolyl; pyrazyl; -CH2-benzimidazolyl; (1) - adamantyl; (2) - adamantyl; -Chb-admantyl; alfa-metylbenzyl; alfa-dimetylbenzyl; -(CH2)v-fenyl (v=0, 1, 2 eller 3) hvori fenylgruppen er usubstituert eller mono- eller di-sub-stituert, og substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, Ci-7alkylsulfonyl, Ci-4alkoksy, fenoksy, benzoksy, halogen, Ci-4alkyl eller fusjonert alkyl, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr og COONH2; - (CH2)mnaftyl (m = 0 eller 1); -(CH2)W- benzhydryl (w=0, 1 eller 2); bifenyl; picolyl; benzotiazolyl; benzoisotia-zolyl; benzoksazolyl; -(CH2)mfluorenyl (m=0 eller 1); pyrimidyl; -(CH2)m-indanyl (m=0 eller 1); -(CH2CH20)y-CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 eller 5); -(CH2CH20)y -CH2CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 eller 5); NH-fenyl hvori fenyl-gruppen er usubstituert eller mono- eller di-substituert, og substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, Cwalkyl-sulfonyl, Ci-4alkoksy, halogen, Ci-4alkyl eller fusjonert alkyl, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr og COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; -NCH3-CH2-C6H5; 5-leddet usubstituert eller mono- eller disubstituert heteroaryl hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, tiometyl, tioetyl, C3-6cykloalkyl, -Chb-COOEt og C3-4alkylengruppen som danner et bicyklisk system med hetero-cykelen; fenyl;eller -CHR<7->5-leddet heteroaryl hvori heteroarylgruppen er usubstituert eller mono- eller di-substituert hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, cyano, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, Ci.4alkyl, Ci.4alkoksy, fenyl, benzyl, naftyl og Ci-7alkylsulfonyl; og R7 er hydrogen, lineær eller forgrenet Ci-5-alkyl, benzyl, eller R<7> og R<5> danner sammen en gruppe -(Chbb- eller
-CH2)4-.
Hver forbindelse er til stede i en effektiv mengde i den farmasøytiske blandingen. Den farmasøytiske blandingen kan innbefatte en eller flere av hver type av forbindelse (f.eks. en eller flere av den første typen av forbindelsen, så som paclitaxel eller paclitaxel og taxotær og en eller flere forbindelser med formel I).
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse. Det er videre beskrevet anvendelse av en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær og modifisert taxan eller taxoidanaloger for fremstililng av et medikament for kombinasjonsterapi i sammenheng med den andre forbindelse, idet den andre forbindelsen er en forbindelse med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 12 for behandling av cancer i pattedyr, idet canceren for eksempel er valgt fra lunge, bryst, tarm, prostata, blære, rektum, endometrie og hematolgiske cancerformer.
Det er også beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av cancer i et pattedyr, idet cancer-formen for eksempel er valgt fra lunge, bryst, tarm, prostata, blære, rektum, endometrie og hematologisk (for eksempel leukemi og lymfomer) cancer-former, kjennetegnet ved anvendelse, som vesentlige bestand-deler av nevnte medikament i en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær, modifisert taxan eller taxonidanaloger, og en andre forbindelse ifølge formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 12.
Det er overraskende blitt oppdaget at kombinasjonen av paclitaxel, taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog som beskrevet heri, og en forbindelse med formel I som beskrevet heri, tilveiebringer forsterket eller terapeutisk synergistisk anticancereffekter in vivo. For formålet i foreliggende oppfinnelse blir to medikamenter betraktet som terapeutisk synergistiske dersom et kombinasjons-regime produserer en betydelig bedre tumorcelledreping enn den beste bestand-delen når den blir administrert alene ved optimalt eller maksimalt tolererte doser. Forskjeller i tumorcelledreping i mindre enn et halvt tiår er ikke betraktet å være signifikant.
Figuren angir forbindelsene i-xvii, som eksempler på forbindelser med formel I.
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske blandinger nyttige for
behandling av cancer i et pattedyr. Den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter to forbindelser: en første forbindelse som er paclitaxel, taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog og en andre forbindelse med formel I som ytterligere beskrevet nedenfor. Hver forbindelse er til stede i den farmasøytiske blandingen i en effektiv mengde. En eller flere av hver type av forbindelse kan være til stede i den farmasøytiske blandingen eller administrert i foreliggende fremgangsmåte. Som anvendt heri, angir betegnelsen "en effektiv mengde" en mengde som er tisltrekkelig for å utløse den ønskete biologiske responsen. I foreliggende oppfinnelse utgjør ønsket biologisk respons inhibisjon (delvis eller total) av dannelsen av en tumor eller en hematologisk malignhet, reversering av utviklingen av en fast tumor eller annen malignhet eller forhindring eller reduksjon av dets ytterligere progresjon.
Paclitaxel, taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog
Paclitaxel (Taxol<®>), som er et eksempel på en første forbindelse til den farmasøytiske blandingen, er en diterpen isolert fra barken til Western (Pacific) barlind, Taxus brevifolia og er representativ for en klasse av terapeutisk middel som har et taxanringsystem. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse er et hvilket som helst terapeutisk middel som har et taxanringsystem definert som en "taxan". Formelen til paclitaxel er:
Paclitaxel og analoger derav er blitt produsert ved delsyntese fra 10-deacetylbaccatin III, en forløper oppnådd fra barlindnåler og grener, og ved totalsyntese. Se Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116: 1597-1601 (1994) og Nicolaou, et al., Nature 367: 630
(1994). Paclitaxel er blitt demonstrert å inneha antineoplastisk aktivitet. I den senere tiden er det blitt vist at antitumoraktiviteten til paclitaxel er forårsaket av en fremm ing av mikrotubepolymerisering. Se Kumar, N., J. Biol. Chem. 256: 10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J. Nati. Cancer Inst. 82: 1247-1259 (1990); og Schiff, et al., Nature 277: 655-667 (1979). Paclitaxel har nå demonstrert effektivitet i flere humane tumorer i kliniske forsøk. Se McGuire, et al., Ann. Int. Med. 111: 237-279 (1989); Holmes, et al., J. Nati. Cancer Inst. 83: 1797-1805 (1991); Kohn et al., J. Nati. Cancer Inst, 86: 18-24 (1994) og Kohn, et al., American Society for Clinical Oncology 12 (1993). Paclitaxel er tilgjengelig fra Bristol-Myers Squibb Company, New York, NY med registrert varemerke Taxol<®>.
Den første forbindelsen i den farmasøytiske blandingen er vanligvis paclitaxel (Taxol<®>), taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog. Modifisert taxan eller taxoidanaloger er forbindelser med en taxanring som bærer modifiserte sidekjeder. Et antall av disse analogene har forbedrete egenskaper, så som høyere oppløse-lighet i vann og stabilitet enn de til naturlig forekommende paclitaxel. For eksempel er RPR109881 en ny oral og iv-aktiv taxoidanalog under utvikling av Rhone-Poulenc Rhorer og for tiden i fase I kliniske forsøk. Disse analogene er kjent for fagfolk innenfor dette området og er for eksempel beskrevet i US-patent nr. 5,278,324; 5,272,171; 5,254,580; 5,250,683; 5,248,796; og 5,227,400, idet beskrivelsen derav er inkorporert heri som referanse. Taxotær kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåten i WO 93/18210, og beskrivelsen er inkorporert heri som referanse. I spesielle utførelsesformer er den første forbindelsen i den farmasøytiske blandingen paclitaxel eller taxotær.
Forbindelse med formel I
Et antall korte peptider med betydelig aktivitet som inhibitorer av celleveksten er blitt isolert fra indisk havsjøhare Dolabella auricularia (Bai, et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beckwith et al., J. Nati. Cancer Inst, 85: 483-488 (1993) og referansene sitert deri). Disse innbefatter Dolastatiner 1-10 (US-patent nr. 4,816,444, utstedt til Pettit et al.) og Dolastatin-15 (europeisk patensøknad nr. 398558). Dolastatin-15, for eksempel, inhiberer i betydelig grad veksten av P388 lymfocytisk leukemicellelinje fra National Cancer Institute, som er en sterk prediktor av effektiviteten overfor forskjellige typer av humane maligne tilstander. Denne forbindelsen er derimot bare til stede i spormengder i sjøhare, og er vanskelige å isolere, dyr å fremstille og lider av dårlig oppløselighet i vann.
Forbindelser med formel I er derivater av Dolastatin-15, som har løst ovennevnte ulemper ved Dolastatin-15, men har beholdt antineoplastisk aktivitet eller som utviser høyere antinetoplastisk aktivitet enn det naturlige produktet. Dolastatin-15 derivater ifølge formel I, som blir anvendt i kombinasjon med paclitaxel, taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog i foreliggende oppfinnelse kan bli syntetisert, som beskrevet heri og i beslektet inngitte søknad U.S.S.N. 08/472,453, inngitt 7. juni 1995, og beskrivelsene derav er inkorporert heri i sin helhet.
Dolastatin-15 derivatene med formel I omfatter generelt L-aminosyrer, men de kan også inneholde en eller flere D-aminosyrer, som beskrevet i beslektet inngitt søknad U.S.S.N. 08/472,453 inngitt 7. juni 1995. Forbindelser med formel I kan også være til stede som salter med fysiologisk-kompatible syrer, så som - men ikke begrenset til - saltsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, maursyre, maleinsyre, fumarsyre, malinsyre, ravsyre, malonsyre, svovelsyre, L-glutaminsyre, L-asparaginsyre, pyrudruesyre, musinsyre, benzosyre, glucuronsyre, oksalsyre, askorbinsyre og acetylglycin.
For formålet i foreliggende oppfinnelse angir betegnelsen "enverdig rest" et elektrisk nøytralt molekylært fragment som har evne til å danne en kovalent binding med et andre nøytralt molekylært fragment. Enverdige rester innbefatter hydrogen-atomet, alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl og tert-butyl grupper), cykloalkylgrupper, hydroksylalkylgrupper, adamantylgrupper, halogenatomer (f.eks. fluor, klor og bromatomer), arylgrupper (f.eks. fenyl, benzyl og naftyl grupper) og alkoksygrupper (f.eks. metoksy og etoksygrupper). To enverdige rester på ved siden av liggende sigma-bundete atomer kan også danne en pi-binding mellom ved siden av liggende atomer. To enverdige rester kan også bli koblet sammen, for eksempel med en polymetylenhet for å danne en cyklisk struktur. For eksempel kan enheten
-N (R) R', hvori R og R' er enverdige rester, sammen med nitrogenatomet danne en heterocyklisk ring. I tillegg kan to enverdige rester bundet til samme atom også danne en toverdig rest, så som en alkylidengruppe, for eksempel en propyliden-gruppe eller et oksygenatom. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en farmasøytisk blanding idet i forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-butylglycyl; B er N-metylvalyl, 2-etylglycyl, 1-isoleucyl eller 2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluor-prolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyil-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er en substituert aminodel med formelen R<5->N-R<6> hvor R<5> er hydrogen eller Ci^alkoksy og R<6> er en C1-12 lineær eller forgrenet alkylgruppe valgt fra gruppen av enverdige rester bestående av:
I tillegg kan forbindelser ifølge formel I være til stede som et salt derav med fysiologiske tolererbare syrer.
En underklasse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser kjennetegnet ved at den enverdige resten er -C(CH3)3-
En annen underklasse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser med formel I hvori R<1> og R2 er hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl; s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-buty lg lycy I; B er N-metylvalvyl, -2-etylglycyl, -1-isoleucyl eller -2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorpropyl, tiaxolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er substituert aminogruppe med formelen R<5->N-R<6> hvori R<5> er hydrogen eller C1-C4 alkoksy og R<6> er valgt fra gruppen av enverdige rester bestående av: (Chbjv-fenyl (hvori v er 1) og a,a-dimetylbenzyl.
Således er det beskrevet forbindelser med formel I hvori s, t og u uavhengig er 0 eller 1; R<1>, R2 og X er lavere alkyl, A er en lavere alkylaminosyre; B er en N-lavere alkylert lavere alkylaminosyre; D, E, F, G og K er som tidligere definert. Med det foregående i tankene kan tre sett av slike forbindelser dermed bli vist med følgende formler II, III og IV:
-CHR<7->5-leddet heteroaryl kan for eksempel bli representert ved en av følgende rester: -NR<5>CHR<7->5-leddet heteroaryl kan for eksempel være representert ved følgende rester:
5-leddet heteroaryl kan for eksempel være representert ved følgende rester:
I en annen underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan R5-N-R6 sammen danne strukturer valgt fra gruppen bestående av:
En ytterligere underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter at i forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-buty lg lycy I; B er N-metylvalyl, -2-etylglycyl, -1-isoleucyl eller 2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluorpropyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er en substituert aminodel med formelen R<5->N-R<6> hvori R5 er hydrogen eller Ci-C4alkoksy og R<6> er en Ci-12-Iineær eller forgrenet hydroksyalkyl.
En ytterligere underklasse av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen innbefatter for eksempel forbindelser hvor R<6> er 3-hydroksy-1,1-dimetylpropyl.
En annen underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter for eksempel forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-buty lg lycy I; B er N-metylvalyl, -2-etylglycyl, -1-isoleucyl eller -2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluor-prolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er en substituert aminogruppe med formelen R5-N-R6 hvori R<5> er hydrogen eller Ci-C4alkoksy og R<6> er en C3-iocykloalkyl valgt fra gruppen bestående av: (1) -adamantyl, (2) -adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylcyklo-pentyl, 1-metylcykloheksyl og [3.3.0]okta-1-yl.
I spesielle utførelsesformer er blandingen kjennetegnet ved at forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl; X er isopropyl; s er 1; t og u er hver 0; A er valyl; B er N-metylvalyl; D er prolyl; E er prolyl; R<5> er benzyl og R<6> er hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform er den første forbindelsen paclitaxel og hvori den andre forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl;
X er isopropyl; s er 1; t og u er hver 0; A er valyl; B er N-metylvalyl; D er prolyl;
E er prolyl; R<5> er benzyl og R<6> er hydrogen.
I en annen utførelsesform er forbindelsen med formel I R<1> og R<2> hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, isoleucyl, 2-etylglycyl eller 2-tertbutylglycyl;
B er N-metylvalyl, -1-isoleucyl, -2-etylglycyl eller -2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; og E er prolyl, 3-metylprolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl.
Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan eventuelt inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytisk akseptable bærere er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Valg av en bærer vil bli bestemt delvis av de bestemte forbindelsene i kombinasjon, samt ifølge bestemte fremgangsmåter anvendt for å administrere den farmasøytiske blandingen. Det er følgelig en mengde egnete formuleringer av de farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel er paclitaxel (Taxol<®>) tilgjengelig som en steril ikke-pyrogen løsning som innbefatter polyoksyetylert lakserolje (Cremophor<®> EL) og dehydrert alkohol, USP.
De farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes for delvis eller total inhibering av dannelsen av, eller på annen måte behandling av (f.eks. reversering eller inhibering av den ytterligere utviklingen av) faste tumorer (f.eks. tumorer i lunge, bryst, tarm, prostata, blære, rektum eller endometrium) eller hematologiske maligne tilstander (f.eks. leukemier, lymfomer) i et pattedyr, for eksempel et menneske, ved administrering til pattedyret en effektiv mengde av den første forbindeslen som er paclitaxel, taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog ved administrering av en effektiv mengde av en andre forbindelse, som er en forbindelse med formel I.
De to forbindelsene bør bli administrert i kombinasjon. Betegnelsen i kombinasjon i denne sammenhengen betyr at medikamentene blir gitt enten samtidig eller sekvensielt. Dersom de blir gitt sekvensielt, er en av de to forbindelsene vanligvis detekbar i serum til individet ved begynnende administrering av den andre forbindelsen. I en utførelsesform blir en forbindelse med formel I adminstrert først, etterfulgt av administrering av ovennevnte første forbindelse, så som paclitaxel. I en spesifikk utførelsesform blir paclitaxel administrert omtrernt 1 time etter administrering av en forbindelse med formel I. Alternativt kan den første forbindelsen og den andre forbindelsen bli administrert samtidig, eller så kan den første forbindelsen bli administrert først, etterfulgt av administrering av en andre forbindelse, som er en forbindelse ifølge formel I.
Første og andre forbindelse kan bli administrert alene eller med en farmasøy-tisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel hensiktsmessig for ønsket administre-ringsvei. Administreringen kan være hvilken som helst av metodene som er konvensjonelle for farmasøytiske, fortrinnsvis onkologiske midler, inkludert orale og paren-terale midler så som subcutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt, nasalt eller rektalt. Slike farmasøytiske blandinger kan også inneholde andre terapeutiske aktive ingredienser.
Doseringen som blir administrert til pattedyret, så som menneske, innbefatter en kombinasjon av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en effektiv mengde paclitaxel, taxotær eller modifisert taxan eller taxoidanalog, som beskrevet heri. For en bestemt tilstand eller fremgangsmåte for behandling, kan doseringen bli bestemt empirisk ved anvendelse av kjente metoder, og vil avhenge av faktorer så som biologisk aktivitet, virkningsmekanisme, kryssresistens, overlappende toxisitet og toxisitetsprofilen til de bestemte forbindelsene som blir anvendt; metode for administrering; alder, helse og kroppsvekt til mottakeren; naturen og grad av symptomer; frekvens av behandling; administrering av andre terapier; og ønsket effekt.
En typisk daglig dose av forbindelsene med formel I vil være fra omtrent 5 til omtrent 250 milligram pr. kilogram kroppsvekt ved oral administrering og fra omtrent 1 til omtrent 100 milligram pr. kilogram kroppsvekt ved parenteral administrering. En typisk daglig dose av paclitaxel, taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog vil generelt være fra 5 til omtrent 250 milligram pr. kilogram.
Første og andre forbindelser kan bli administrert i konvensjonelle faste eller flytende farmasøytiske administrerings-former, for eksempel ubelagte eller (film)belagte tabletter, kapsler, pulvere, granuler, suppositorier eller oppløsninger. Disse blir produsert ved hjelp av en konvensjonell metode. De aktive forbindelsene kan for dette formålet bli bearbeidet ved hjelp av konvensjonelle farmasøytiske hjelpemidler så som tablettbindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, tablettoppløsningsmidler, strømningsregulatoriske midler, plastifiseringsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, oppløsningsmidler, blandinger med vedvarende frigjøring, antioksidanter og/eller drivmiddelgasser (jfr. H. Sucker et al. ; Pharmazutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Administreringsformene oppnådd på denne måten inneholder vanligvis fra omtrent 1 til omtrent 90 vekt-% av den aktive forbindelsen.
Forbindelsene med formel I kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter for peptidsyntese så som de som er beskrevet heri, og i US-patentsøknad serie nr.
08/470,453 inngitt 7. juni 1995, og beskrivelsen derav er inkorporert heri som referanse. Peptidene kan bli oppstilt sekvensielt fra individuelle aminosyrer eller ved
kobling av egnete små peptidfragmenter. Ved sekvensiell oppstilling blir peptidkjeden utvidet trinnvis, begynnende ved den C-terminale enden, med en aminosyre pr. trinn. Ved fragmentkobling kan fragmenter med forskjellige lengder blir koblet sammen, og fragmentene kan også bli oppnådd ved sekvensiell oppstilling fra aminosyrer eller ved fragmentkobling av enda kortere peptider.
Ved både sekvensiell oppstilling og fragmentkobling er det nødvendig å koble enhetene ved å danne en amidbinding som kan bli oppnådd ved hjelp av forskjellige enzymatiske og kjemiske metoder. Fremgangsmåtene beskrevet heri for dannelse av peptidamidbindinger, er også egnete for dannelsen av ikke-peptidamidbindinger.
Kjemiske fremgangsmåter for dannelse av amidbindingen er beskrevet i detalj
i standardreferanser av peptidkjemi, inkludert Muller, Methoden der or<q>anischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart og Young, Solid Phase Peptide Svnthesis, 31-34 og 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL
(1984); Bodanszky et al., Peptide Svnthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York,
(1976); Practice of Pe<p>tide Svnthesis, M. Bodansky, A. Bodansky, Springer-Verlag, 1994 og andre standardarbeider innen peptidkjemi. Foretrukne fremgangsmåter innbefatter azid-fremgangsmåten, symmetrisk og blandet anhydrid fremgangsmåte, anvendelse av in situ dannet eller fordannete aktive estere, anvendelse av uretan beskyttete N-karboksyanhydrider av aminosyrer og dannelse av amidbinding ved anvendelse av koblingsreagenser, så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), 1-etoksycarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokvinolin (EEDQ), pivaloylklorid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidhydroklorid (EDCI), n-propanfosfonanhydrid (PPA), N,N-bis (2-okso-3-oksazolidinyl) amidofosforylklorid (BOP-CI), brom-tris-pyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat (PyBrop), difenylfosforylazid (DPPA), Castro's reagens (BOP, PyBop), 0-benzo-triazolyl-N,N,N',N' ,N'-tetrametyluronuimsalter (TATU), dietylfosforylcyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3okso-4-hydroksytiofendioksid (Steglich's reagens; HOTDO), og 1,1' - karbonyldiimidazol (DCI). Koblingsreagensene kan bli anvendt alene eller i kombinasjon med additiver så som N,N-dimetyl- 4-aminopyridin (DMAP), N-hydroksybenzotriazol (HOBt), N-hydroksybenzotriazin (HOOBt), N-hydroksysuksinimid (HOSu) eller 2-hydroksypyridin.
Til tross for at anvendelse av beskyttelsesgrupper generelt ikke er nødvendig innen enzymatisk peptidsyntese, er reversibel beskyttelse av reaktive grupper som ikke er involvert i dannelsen av amidbindingen, nødvendig for begge reaktantene ved kjemisk syntese. Tre konvensjonelle beskyttelsesgruppeteknikker vanligvis anvendt for kjemisk peptidsyntese er: benzyloksykarbonyl (Z), t-butoksykarbonyl (Boe) og de 9-fluorenylmetoksykarbonyl- (Fmoc) teknikker. Identifisert i hvert tilfelle er beskyttelsesgruppen på a-aminogruppen til den kjede-forlengende enheten. En detaljert oversikt over aminosyrebeskyttelsesgrupper er gitt av Muller, Methoden der orqanischen Chemie Vol, XV/1, s. 20-906, Tierne Verlag, Stuttgart (1974).
Enheter anvendt for oppstilling av peptidkjeden kan bli omsatt i oppløsning, i suspensjon eller ifølge en fremgangsmåte som ligner den som beskrevet av Merrifield i J. Amer. Chem. Soc, 85 (1963) 2149. I en fremgangsmåte blir peptider opstilt sekvensielt eller ved fragmentkobling ved anvendelse av Z, Boe eller Fmoc beskyttelsesgruppeteknikken, idet en av reaktantene i Merrifield-teknikken blir bundet til en uoppløselig polymerbærer (også betegnet harpiks nedenfor). Dette omfatter vanligvis oppstilling av peptider sekvensielt på polymerbæreren ved anvendelse av Boe eller Fmoc beskyttelsesgruppeteknikken, med voksende peptidkjede kovalentlig bundet til den C-terminale enden til uoppløselige harpikspartikler.
Denne prosedyren muliggjør fjerning av reagenser og biprodukter ved filtrering, og eliminerer behovet av omkrystallisering av mellomproduktene.
Beskyttete aminosyrer kan bli koblet til hvilke som helst egnete polymerer som må være uoppløselige i oppløsningsmidlene som blir anvendt, og som har en stabil fysisk form som muliggjør filtrering. Polymeren må inneholde en funksjonell gruppe hvortil den første beskyttete aminosyren kan bli kovalentlig koblet. En mengde polymerer er egnete for dette formålet, for eksempel cellulose, polyvinylalkohol, polymetacrylat, sulfonert polystyren, klormetylert styren/divinylbenzenkopolymer (Merrifield harpiks), 4-metylbenzhydrylamin-harpiks (MBHA-harpiks), fenylacetamido-metylharpiks (Pam-harpiks), p-benzyloksy-benzyl-alkohol-harpiks, benzhydryl-amin-harpiks (BHA-harpiks), 4-(hydroksymetyl) -benzoyl-oksymetyl-harpiks, harpiks fra Breipohl et al. ( Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; tilført av BACHEM), 4- (2,4-dimetyoksyfenylaminometyl) fenoksyharpiks (tilført av Novabiochem) eller o-klortrityl-harpiks (tilført av Biohellas).
Oppløsningsmidler egnete for peptidsyntese innbefatter et hvilket som helst oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel vann, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), acetonitril, diklormetan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metyl-2-pyrrolidon (NMP) og blandinger av disse oppløsningsmidlene.
Peptidsyntese på polymerbæreren kan bli utført i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel hvor aminosyrederivatene og utgangsmaterialene som blir anvendt, er oppløselige. Spesielt nyttige oppløsningsmidler er for eksempel DMF, DCM, NMP, acetonitril, DMSO og blandinger derav, på grunn av deres harpiks-svellende egenskaper.
Etter syntese blir peptidet fjernet (vanligvis referert til som spaltet) fra polymerbæreren. Betingelsene hvorved denne spaltningen blir oppnådd, er velkjente innenfor området peptidsyntese og avhenger delvis av type harpiks som blir anvendt. Spaltningsreaksjonene som vanligvis blir anvendt, er syre- eller palladium-katalyserte, idet sur katalysert spaltning blir utført i for eksempel flytende vannfri hydrogen fluorid, vannfri trifluormetansulfonsyre, fortynnet eller konsentrert trilfuoreddiksyre og eddiksyre/diklormetan/trifluoretanolblandinger. Palladium-katalysert spaltning kan bli utført i THF eller THF-DCM-blandinger i nærvær av en svak base så som morfolin. Visse beskyttelsesgrupper blir også avspaltet under disse betingelsene.
Delvis avbeskyttelse av peptidet kan også være nødvendig før visse derivatiseringsreaksjoner. For eksempel kan peptider dialkulert ved den N-terminale enden bli fremstilt enten ved kobling av hensiktsmessig N,N-di-alkylaminosyre til peptidet i oppløsning eller på polymerbæreren eller ved reduktiv alkylering av det harpiks-bundete peptidet i DMF/1% eddiksyre med NaCNBH3 og hensiktsmessig aldehyd eller ved hydrogenering av peptidet i oppløsning i nærvær av aldehyd eller keton og Pd/C.
De forskjellige ikke-naturligforekommende aminosyrene samt forskjellige ikke-aminosyredeler beskrevet heri, kan bli oppnådd fra kommersielle kilder eller syntetisert fra kommersielt-tilgjengelige materialer ved anvendelse av fremgangsmåter kjent innenfor fagområdet. For eksempel kan aminosyrebyggeblokker med R<1 >og R2 grupper bli fremstilt ifølge E. Wuensch, Huben Weyl, Methoden der or<q>anischen Chemie Vol, XV/1, s. 306, Thieme Verlag, Stuttgart (1974) og litteratur sitert deri. Peptider med gamma- eller delta-laktanbroer kan bli fremstilt ved inkorporering av hensiktsmessige laktan-brodannete dipeptidenheter (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109) inn i peptidkjeden. Peptider med tiazol-, oksazol-, thiazolin- eller oksazolin-inneholdende dipeptidbyggeklosser kan bli fremstilt ved inkorporering av hensiktsmessige dipeptidenheter (P. Jouin et al., Tetrahedon Letters
(1992), s. 2087-2810; P. Wipf et al., Tetrahedon Letters (1992), s. 907-910; W. R. Tully, J. Med. Chem. (1991), s. 2065; Synthesis (1987), s. 235) inn i peptidkjeden.
Følgende prosedyrer illustrerer fremgangsmåter nyttige for fremstilling av forbindelsene med formel I. Når anvendbart, er aminosyrene forkortet ved anvendelse av kjente trebokstavkoder. Andre anvendte betydninger er: Me2Val=N,N-dimetylvalin, MeVal=N-metylvalin, TFA = trifluoreddiksyre, Ac = eddiksyre, Bu = butyl, Et = etyl, Me = metyl, Bzl = benzyl, Nal = 3-naftylalanin, Cha = 3-cykloheksylalanin, Npg = neopentylglycin, Abu = 2-aminobutyryl, Dab = 2,4-diaminobutyryl, iPr = isopropyl.
GENERELLE SYN TES EP ROSE DYRE R
I. Forbindelser med formel I blir enten syntetisert ved klassisk oppløsningssyntese ved anvendelse av standard Z- og Boc-metodologi som beskrevet ovenfor, eller ved standardmetoder for fast-fase syntese på en fullstendig automatisk modell 431A syntetisator tilført av APPLIED BIOSYSTEMS. Apparaturen anvender forskjellige syntescykluser for Boe og Fmoc beskyttelsesgruppeteknikker.
I tilfelle med fast fasesyntese blir N,N-dialkylpenta- eller heksapeptidsyrer frigjort fra den faste bæreren og ytterligere koblet med tilsvarende C-terminale aminer i løsning. BOP-CI og PyBrop ble anvendt som reagenser for kobling av aminosyren etter N-metylaminosyrer. Reaksjonstider ble tilsvarende øket. For reduktiv alkylering av den N-terminale enden, ble peptidharpiksen avbeskyttet ved den N-terminale enden og deretter omsatt med et 3-ganger molart overskudd av aldehyd eller keton i DMF/1% eddiksyre med tilsetning av 3 ekvivalenter NaCNBH3. Etter at reaksjonen var fullført (negativ Kaiser-test), ble harpiksen vasket flere ganger med vann, isopropanol, DMF og diklormetan.
Ved løsningssyntese er anvendelse av enten Boc-beskyttet aminosyre NCA (N-tert-butyloksykarbonyl-aminosyre-N-karboksy-anhydrider), Z-beskyttet aminosyre NCA (N-benzyloksykarbonyl-aminosyre-N-karboksy-anhydrider), eller anvendelse av pivaloylklorid som kondenserimgsmidel er mest fordelaktig for kobling av aminosyren etter N-metylaminosyrer. Reduktiv alkylering av den N-terminale enden kan for eksempel bli oppnådd ved omsetning av N-terminalt avbeskyttete peptider eller aminosyrer med tilsvarende aldehyder eller ketoner
ved anvendelse av NaCNBH3 eller hydrogen, Pd/D.
a) Syntesecyklen for Boc-beskyttelsesgruppeteknikken;
BOP-CI og PyBrop ble anvendt som reagenser for kobling av aminosyren etter
N-metylaminosyrer. Reaksjonstidene ble tilsvarende forøket. I løsningssyntese er anvendelse av enten Boc-beskyttet aminosyre NCA (N-tert-butyloksykarbonylamino-syre-N-karboksy-anhydrider) eller Z-beskyttete aminosyrer NCA mest fordelaktig for denne koblingstypen.
b) Syntesecyklus for Fmoc beskyttelsesgruppeteknikk:
BOP-CI og PyBrop ble anvendt som reagenser for kobling på aminosyren etter
N-metylaminosyrer. Reaksjonstidene ble tilsvarende forøket.
II. REDUKTIV ALKYLERING AV N-TERMINALE ENDE
Peptid-harpiks fremstilt i la eller Ib ovenfor ble avbeskyttet ved den N-terminale enden (trinnene 2-4 i Ib eller 1-6 i la) og deretter omsatt med et 3-ganger molart overskudd av aldehyd eller keton i DMF/1% eddiksyre ved tilsetning av 3 ekvivalenter NaCNBH3. Etter at reaksjonen var fullført (negativ Kaiser-test), ble harpiksen vasket flere ganger med vann, isopropanol, DMF og diklormetan.
III. OPPARBEIDNING AV PEPTID-HARPIKSER OPPNÅDD SOM I IA OG II
Peptid-harpiksen ble tørket under redusert trykk og overført til en reaksjonsbeholder av en TEFLON HF-apparatur (tilført av PENINSULA). Tilsetning av en oppfanger, for eksempel anisol (1 ml/g harpiks), og i tilfelle av tryptofan-inneholdende peptider av en tiol for å fjerne indolformylgruppen, for eksempel etanditiol (0,5 ml/g harpiks), ble etterfulgt av kondensering i hydrogenfluorid (10 ml/g harpiks) med avkjøling med flytende N2. Blandingen ble varmet til 0°C og omrørt ved denne temperaturen i 45 minutter. Hydrogenfluorid ble deretter fjernet under redusert trykk, og resten ble vasket med etylacetat for å fjerne gjenværende oppfanger. Peptidet ble ekstrahert med 30% eddiksyre og filtrert, og fitlratet ble lyofilisert.
IV. OPPARBEIDNING AV PEPTID-HARPIKSER OPPNÅDD SOM I IB OG II
Peptid-harpiksen ble tørket under redusert trykk og deretter utsatt for en av følgende spaltningsprosedyrer, avhengig av aminosyresammen-setningen (Wade, Tregear, Howard, Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
Spaltningsbetingelser:
Suspensjon av peptid-harpiksen i egnet TFA blanding ble omrørt ved romtemperatur i angitt tid, og deretter ble harpiksen filtrert ut og vasket med TFA og DCM. Filtratet og vaskingene ble konsentrert, og peptidet ble presipitert ved tilsetning av dietyleter. Etter avkjøling i et isbad, ble presipitatet filtert ut, tatt opp i 30% eddiksyre og lyofilisert. V. Når en o-klortrityl-harpiks (tilført av Biohellas) blir anvendt, blir suspensjonen av peptid-harpiksen i en eddiksyre/trifluoretanol/diklormetan-blanding (1:1:3) omrørt ved romtemperatur i 1 t. Harpiksen blir deretter filtrert av med sug og grundig vasket med spaltningsløsningen. Kombinerte filtrater blir konsentrert /' vakuum og behandlet med vann. Presipitert fast stoff blir fjernet ved filtrering og sentrifugering, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk.
VI. RENSING OG KARAKTERISERING AV PEPTIDENE
Rensingen ble utført ved gelkromatografi (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) mediumtrykk-kromatografi (stasjonær fase: HD-SIL C-18, 20-45 mikron., 100 Ångstrøm, mobilfase; gradient med A=0,1% TFA/MeOH, B=0,1% TFA/vann) eller preparativ HPLC (stasjonær fase: vann Delta-Pak C-18, 15 mikron., 100 Ångstrøm; mobilfase; gradient med A= 0,1% TFA/MeOH, B= 0,1% TFA/vann.
Renheten til de resulterende produktene ble bestemt ved analytisk HPLC (stasjonær fase: 100 2,1 mm NYDAC C-18, 51, 300 Ångstrøm; mobil fase; acetonitril-vanngradient, bufret med 0,1% TFA, 40°C).
Karakterisering var ved aminosyreanalyse og fast atom bombardement massespektroskopi.
SPESIFIKKE SYNTESEPROSEDYRER
EKSEMPEL 1A: N,N-dimetyl-Val-Val-N-metyl-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
1,98 g Fmoc-RINK-harpiks (substitusjon 0,46 mmol/g), tilsvarende en batch-størrelse på 0,84 mmol, ble omsatt som i Ib ovenfor med 1,26 mmol av hver av Fmoc-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-metyl-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Aminosyren etter N-metylaminosyre ble koblet med PyBrop som koblings reagens. Etter at de gjentakende syntesesyklusene var fullført, gjennomgikk peptidharpiksen N-terminal avbeskyttelse (trinnene 2-4 i Ib), og ble ytterligere omsatt med vandig formaldehyd-løsning som i II og deretter tørket under redusert trykk. Den resulterende harpiksen ble utsatt for TFA spaltning som i IV. Råproduktet (590 mg) ble renset ved gelfiltrering (SEPHADEX-LH-20). Utbyttet var 295 mg.
EKSEMPEL1A:
Eksempel 1 kan også bli fremstilt via klassisk løsningsfasemetodologi.
Syntese av N,N-dimetyl-Val-Val-N-metyl-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 og dets assosierte mellomprodukter er beskrevet i følgende paragraf.
a) Z-MeVal-Pro-OMe 66,25 g (250 mmol) Z-MeVal-OH ble oppløst i 250 ml tørr diklormetan. Etter
tilsetning av 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin, ble reaksjonsblandingen avkjølt til -25°C, og 32,37 ml (262,5 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt. Etter omrøring i 2,5 timer, ble 41,89 g (250 mmol) H-Pro-OMe-HCI i 250 ml diklormetan nøytralisert med 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin ved 0°C, tilsatt til reaksjosnblandingen. Omrøring ble fortsatt i 2 t. ved -25°C og over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3X), vann (1X), 5% sitronsyre (3X) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten (91,24 g ) ble omrørt med
petroleumeter over natt og filtrert. 62,3 g av produktet ble oppnådd.
b) H-MeVal-Pro-OMe 48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-OMe ble løst opp i 490 ml metanol. Etter
tilsetning av 10,9 ml (130 mmol) konsentrert saltsyre og 2,45 g 10% palladium/trekull ble reaksjonsblandingen hydrogenert. Filtrering og avdamping til tørrhet ga 36,43 g produkt. c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe 18,1 g (75 mmol) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (79 mmol) Z-Val-N-karboksy-anhydrid og 22,8 ml (130 mmol) diisopropyletylamin ble omrørt i 110 ml110 ml DMF ved 40°C i 2 dager. Etter avdampning av DMF, ble diklormetan tilsatt og den organiske fasen vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3X), vann (1X) 5% sitronsyre (3X) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. filtrert og avdampet til tørrhet. Produktet (29,1 3 g) ble oppnådd som en viskøs olje.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-OMe ble oppløst i 230 ml metanol. Etter tilsetning av 1,15 g 10% palladium/trekull ble reaksjonsblandingen hydrogener! Fitlrering og avdampning til tørrhet ga 21,96 g produkt.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Ome 15,29 g (61 mmol) Z-Val-LOH og 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe
ble løst opp i 610 ml diklormetan og avkjølt til 0°C. Etter tilsetning av 8,16 mol (73,2 mmol) N-metylmorfolin, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt og 11,74 g (61 mmol) EDCI, ble reaksjonsblandingen omrørt over natt ved romtemperatur, fortynnet med diklormetan og grundig vasket med mettet vandig NaHCCvløsning (3X), vann (1X), 5% sitronsyre (3X) og mettet NaCL-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 31,96 g produkt.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
32,96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe ble løst opp i 250 ml metanol.
102,6 ml av en 1N LiOH-løsning ble tilsatt og blandingen omrørt over natt ved romtemperatur. Etter tilsetning av 500 ml vann ble den vandige fasen vasket tre ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulflat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 30,62 g av ønsket pordukt som et hvitt fast stoff.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
25 g (43,4 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH og 15,59 g (43,3 mmol) H-Pro-Val-Phe-NH2 ble suspendert i 430 ml tørr diklormetan. Etter avkjøling til 0°C ble 5,81 ml (52 mmol) N-metylmorfolin, 1,97 g (15 mmol) HOBt og 8,33 g (43,3 mmol) EDCI tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natt ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble avdampet, resten løst opp i 640 ml diklormetan og grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (4X), vann (1X), 5% sitronsyre (3X) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, fitlrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 33,04 g produkt. Råproduktet ble kromatografert på en silica gel-kolonne med 20% MeOH/heksan. 18,32 g av ønsket produkt ble oppnådd.
h) N,N-dimetyl-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
18,32 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 ble løst opp i 80 ml metanol.
0,4 g 10% palladium/karbon ble tilsatt under nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen hydrogener! ved romtemperatur i 4 timer. Etter tilsetning av 6,22 ml (81,24 mmol) av en vandig 37% formaldehydløsning, ble hydrogeneringen fortsatt i 5 timer. Filtrering og avdampning av løsningsmidlet tilveiebrakte 15,6 g råprodukt. Ytterligere rensing ble oppnådd ved oppløsning av peptidet i vann, justering av pH til 2 og ekstrahering av den vandige fasen tre ganger med etylacetat. Den vandige fasen ble deretter justert til pH 8-9 og ekstrahert fire ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet for tilveiebringing av 11,3 g renset produkt som et hvitt pulver. Forbindelsen ble karakterisert ved fast atombombardement massespektrometri ([M+H]<+> = 797).
EKSEMPEL 2A: N,N-dimetyl-Val-Val-NMe-Val-Pro-{1-[tiazol-(2) -yl] -2-fenyl}
-etylamid
4,11 g Fmoc-Pro-p-alkoksybenzyl-alkohol-harpiks (substitusjon 0,73 mmol/g), tilsvarende en batch-størelse på 3 mmol, ble omsatt som i Ib med 4,5 mmol av hver av Fmoc-N-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Aminosyren etter N-metylaminosyre ble i dette tilfelle omsatt med dobbelt-kobling ved anvendelse av PyBrop eller Bop-CI med økte reaksjonstider. Etter at syntesen var fullført, gjennomgikk peptid-harpiksen N-terminal avbeskyttelse (trinnene 2-4 i Ib), og ble ytterligere omsatt med vandig formaldehyd-løsning som i II og deretter tørket under redusert trykk. Harpiksen oppnådd på denne måten ble utsatt for FTA-spaltning som i IV. Råproduktet (750 mg) ble anvendt direkte i neste kobling. 100 mg av denne forbindelsen ble omsatt med 45 mg (S) -2- [1-amino-2-fenyletyl] tiazol og 230 mg PyBop ved tilsetning av 192 mikroliter av DIPEA i DMF ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsbglandingen ble renset ved gel-kromatografi
(SEPHADEX LH-20, metanol) og produktfraksjonene ble kombienrt. 83 mg produkt ble oppnådd.
EKSEMPEL 1B Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH (CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe 66,25 g (250 mmol) Z-MeVal-OH ble løst opp i 250 ml tørr diklormetan. Etter
tilsetning av 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin ble reaksjonsblandingen avkjølt til -25°C, og 32,37 ml (262,5 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt. Etter omrøring i 2,51, ble 41,89 g (250 mmol) H-Pro-OMe x HCI i 250 ml diklormetan, nøytrali-sert med 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin ved 0°C, tilsatt til reaksjonsblandingen. Omrøringen ble fortsatt i 2 t. ved -25°C og over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sintronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten (91,24 g) ble omrørt med
petroleumeter over natt og filtrert. 62,3 g produkt ble oppnådd.
b) H-MeVal-Pro-OMe 48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-OMe ble løst opp i 490 ml metanol. Etter
tilsetning av 10,9 ml (130 mmol) konsentrert saltsyre og 2,43 g 10% palladium/ trekull, ble reaksjonsblandingen hydrogenerert. Filtrering og avdampning til tørrhet ga 36,43 g av produktet. c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe 18.1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-N-karboksy-anhydrid og 22,8 ml (230 mmol) diisopropyletylamin ble omrørt i 110 ml DMF ved 40°C i 2 d. Etter avdampning av DMF, ble diklormetan tilsatt, og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og avdampet til tørrhet. Produktet (29,3 g) ble oppnådd som en viskøs olje.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-OMe ble oppløst i 230 ml metanol. Etter tilsetning av 1,15 g 10% palladium/trekull, ble reaksjonsblandingen hydrogener! Filtrering og avdampning til tørrhet ga 21,96 g av produktet.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe 15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH og 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe ble
oppløst i 610 ml diklormetan og avkjølt til 0°C. Etter tilsetning av 8,16 ml (73,2 mmol) N-metylmorfolin, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt og 11,74 g (61 mmol) EDCI, ble reaksjonsblandingen omrørt over natt ved romtemperatur, fortynnet med diklormetan og grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 31,96 gav produktet.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe ble løst opp i 250 ml metanol.
102,6 ml av en 1 N LiOH-løsning ble tilsatt og blandingen omrørt over natt ved romtemperatur. Etter tilsetning av 500 ml vann, ble den vandige fasen vasket tre ganger med etylacetat, justert til pH 2 ved 0°C og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 30,62 g av ønsket produkt som et hvitt fast stoff.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH (CH3)2
2 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH og 0,664 g (3,35 mmol) H-Pro-NHCH (CH3)2 ble oppløst i 34 ml tørr diklormetan. Etter avkjøling til 0°C ble 1,35 ml (12,1 mmol) N-metylmorfolin, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt og 0,645 g (3,35 mmol) EDCI tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt over natt ved romtemperatur. 80 ml diklormetan ble tilsatt, og den organiske fasen grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning (1x). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 1,96 g av produktet som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH (CH3)2
1,96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH (CH3)2 ble løst opp i 11 ml metanol.
0,054 g 10% Pd/C ble tilsatt under nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen hydrogener! ved romtemperatur i 41. Etter tilsetning av 0,86 ml (11,24 mmol) av en 37% vandig formaldehyd-løsning og 0,281 g 10% Pd/C, ble hydrogeneringen fortsatt i 51. Filtrering og avdampning av løsningsmidlet tilveiebrakte 2,77 g råprodukt. Ytterligere rensing ble oppnådd ved oppløsning av peptidet i vann, justering av pH til 2 og ekstrahering av den vandige vasen tre ganger med etylacetat. Den vandige fasen ble deretter justert til pH 8-9 og ekstrahert fire ganger med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet for tilveiebringing av 1,37 g renset produkt som et hvitt skum. Forbindelsen ble ytterligere renset ved anvendelse av middelstrykk væskekromatografi (10-50% A i 10 min.; 50-90% A i 320 min.). Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert, lyofilisert, på ny oppløst i vann og pH justert til 9 med 1 N LiOH. Etter ekstrahering med diklormetan ble den organiske fasen tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Lyofilisering førte til 500 mg rent produkt, som ble karakterisert ved fast atom bombardement massespektrometri ([M+H]<+> = 593).
EKSEMPEL 2B Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC (CH3)3
a) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC (CH3)3
2 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH og 0,692 g (3,35 mmol) H-Pro-NHC
(CH3)3 ble oppløst i 34 ml tørr diklormetan. Etter avkjøling til 0°C ble 1,35 ml (12,1 mmol) N-metylmorfolin, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt og 0,645 g (3,35 mmol) EDCI tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt over natt ved romtemperatur. 80 ml diklormetan ble tilsatt, og den organiske fasen ble grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning (1x). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 1,8 g produkt som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
b) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC (CH3)3
1,8 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NCH (CH3)3 ble oppløst i 10 ml metanol. 0,045 g 10% Pd/C ble tilsatt under nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen hydrogener! ved romtemperatur i 41. Etter tilsetning av 0,86 ml (11,24 mmol) av en 37% vandig formaldehyd-løsning og 0,252 g 10% Pd/C, ble hydrogeneringen fortsatt i 51. Filtrering og avdampning av oppløsnings-midlet ga opphav til 1,82 g av råproduktet. Forbindelsen ble ytterligere renset ved anvendelse av middelstrykk væskekromatografi (10-50% A i 10 min.;
50-90% A i 320 min.). Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert, lyofilisert, på ny oppløst i vann og pH justert til 9 med 1 N LiOH. Etter ekstrahering med diklormetan ble den organiske fasen tørket over natriumsulfat og avdampet til tørrhet. Lyofilisering førte til 547 mg rent produkt som ble kjennetegnet ved fast atom bombardement massespektrometri ([M+H]<+>
= 607).
VURDERING AV BIOLOGISK AKTIVITET
In vivo metodologi
Kombinasjonen av en forbindelse med formel I og paclitaxel, taxotær eller en modifisert taxan eller taxoidanalog ble ytterligere testet i forskjellige prekliniske analyser for in vivo aktivitet som indikerer klinisk anvendbarhet. P388 (ascites model), LX-1, CX-1 og PC-3 (human tumor xenograftmodeller for lunge, tarm og prostata) tumormodeller er alle egnete for anvendelse i denne oppfinnelsen.
Generelt er et hvilket som helst doseringsregime som ser ut til å tilveiebringe et akseptabelt nivå av antitumoraktiviteten for begge midlene, egnet. En hvilken som helst akseptabel fremgangsmåte for medikamentadministrering kan bli anvendt i kombinasjonsterapien ifølge denne oppfinnelsen, og kan bli bestemt ved anvendelse av teknikker som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. I tillegg kan medikamentene bli administrert enten samtidig eller sekvensielt, i en hvilken som helst rekkefølge.
P388 MODELL
P388 tumormodellen anvender en murin lymfocytisk leukemicellelinje (se Schabel et al., Pharmac. Ther. A, 1:411-435). P388 tumorceller anvendt i denne oppfinnelsen ble høstet fra donormus ved peritoneal føring dag 7 etter transplantering. 1x10<6> P388 tumorcellene ble deretter implantert intraperitonealt i et volum på 0,5 ml i mus.
Et typisk doseringsregime innbefatter initiering av behandlingen omtrent en dag etter transplanteringen etterfulgt av behandling på dagene 5 og 9 etter transplanteringen. Generelt blir forbindelsene med formel I administrert intravenøst (i.v.), og paclitaxel, taxotær eller modifisert taxan eller taxoidanalog blir administrert intraperitonealt (i.p.).
Terapeutiske resultater av kombinasjonene ifølge oppfinnelsen overfor P388-celler er presentert med hensyn på økning i livslengde reflektert ved relativ middels overlevelsestid (MST) av behandlet (T) mot kontroll (C)-gruppe (overlevelsesperiode for ubehandlete mus er generelt i området 11 til 13 dager), og er representert som %T/C-verdier. Ifølge retningslinjene til National Cancer Institute indikerer en %T/C i området 128-190% et medikament med moderat til god aktivitet. I tillegg blir netto log celledreping anvendt for å sammenligne effektiviteten til forskjellige skjemaer og kombinasjoner, og er beregnet som følger:
Netto log celledreping = [ ( T- C) - varighet av behandling] x 0, 332
doblingstid
hvor:
doblingstiden = tid nødvendig for at kontrolltumorer dobles en gang (0,4 dager). T og C = middel overlevelsestid (dager) for kontroll (C) og behandlete (T) mus. Behandlingsvarighet med medikament
0,332 = Oppnådd konstant
Et positivt netto log celledrepetall indikerer at færre tumorceller er til stede ved endt behandling. Et negativt tall indikerer at tumoren fortsatt vokste i løpet av behandlingen.
EKSEMPEL 3: Kombinasjonsbehandling ved anvendelse av forbindelse (xvii) og paclitaxel i P388 tumormodellen 1 x 10<6> P388 tumorceller ble transplantert intraperitonealt i et volum på 0,5 ml i mus. Behandlingen ble initiert omtrent 1 dag senere etterfulgt av behandling på både dag 5 og dag 9 etter transplantering. Forbindelse (xvii) ble administrert IV, mens paclitaxel ble administrert IP. Forbindelse (xvii) ble administrert ved enten 20, 40 eller 60 mg/kg og paclitaxel ved enten 10, 20 eller 30 mg/kg. Doseringen var sekvensiell og forbindelse (xvii) ble administrert først etterfulgt av paclitaxel en time senere.
RESULTATER:
Resultatene fra eksempel 3 er vist i tabell 1. Data i tabell 1 viser at enkel medikamentbehandling resulterte i en optimal %T/C på 175% for forbindelse (xvii) tilsvarende en netto log celledreping (NICK) på 0,66 når administrert intravenøst i en dose på 60 mg/kg og optimal %T/C på 183% tilsvarende en NICK på 1,33 for paclitaxel når administrert intraperitonealt i en dose på 10 mg/kg. For kombinasjons-medikamentbehandling viser data i tabell 1 at kombinasjonen av 60 mg/kg (xvii) og 20 mg/kg paclitaxel resulterte i en betydelig økning i livslengde (P-verdi mindre enn 0,001, som bestemt ifølge Mann-Whitney Test) og en optimal %T/C-verdi på 242% tilsvarende en NICK på 5,98 med 38% av dyrene som overlever mer enn 60 dager.
HUMAN TUMOR XENOGRAFTS MODELL
Humane tumorer fra lunge (LX-1), tarm (CX-1) og prostata (PC-3) som var blitt dyrket i atymiske nakne mus, ble transplantert (xenopodet) inn i nye mottakermus, som velkjent innenfor fagområdet. Transplanterte tumorfragmenter hadde en størrelse på omtrent 50 mg. Transplanteringsdagen ble betegnet som dag 0. Kombinasjonsterapien ifølge foreliggende oppfinnelse ble vurdert for anti-tumor-effektivitet etter adminsitrering til xenograft-bærende mus.
Kombinasjonsterapien ble oppnådd ved intravenøs administrering av begge medikamentene. Q2dx3; 5, 12 og 19 injeksjonsskjemaet ble fulgt idet pacilitaxel ble administrert en time etter forbindelse (xvii). Med andre ord besto behandlingen av 3 cykluser, begynnende på dag 5, 12 og 19 etter tumorimplantering. En behandlings-cyklus besto av behandling annenhver dag totalt tre ganger. Den optimale dosen for enkeltdoseadministrering av både forbindelse (xvii) og paclitaxel anvendt i LX-1 og CX-1 typer av humane xenograftmodeller som er blitt testet, kan finnes i tabellene 2-3, idet ingen optimal dose er bestemt i PC-3 modellen.
Tumordiametere og kroppsvekter ble bestemt to ganger pr. uke. Tumor-volumene ble beregnet ved anvendelse av diametrene målt med Vernier klyper, og formelen:
(lengde x bredde<2>) / 2 = mg av tumorvekt
Gjennomsnittlige tumorvekter (MTW) ble beregnet for hver behandlingsgruppe og T/C-verdier bestemt for hver gruppe i forhold til ubehandlete kontrolltumorer.
Resultatene er også presentert som netto log celledreping og er beregnet som følger:
Netto log celledreping = r ( T- C) - varighet av behandling! x 0, 332
doblingstid
T og C = gjennomsnittlige dager nødvendig for at kontroll og behandlete tumorer når en spesifisert tumorstørrelse, i dette tilfelle 2000 mm<3>.
Doblingstid = tid for nødvendig for at kontrolltumorer blir doblet i størrelse.
0,332 = Oppnådd konstant
EKSEMPEL 4: Kombinasjonsbehandling ved anvendelse av forbindelse 103793 og paclitaxel i LX-1 human tumor xengraft modell
Q2dx3; 5, 12 og 19 doseringsregime beskrevet ovenfor ble anvendt i dette eksemplet. Paclitaxel ble administrert IV en time etter at forbindelse (xvii) ble administrert IV. Optimal enkeltldose av både paclitaxel og forbindelse (xvii) kan bli bestemt ut fra tabell 2.
EKSEMPEL 5: Kombinasjonsbehandling ved anvendelse av forbindelse 103793 og paclitaxel i CX-1 human tumor zenograft modell
Q2dx3; 5, 12 og 19 doseringsregime beskrevet ovenfor ble anvendt i dette eksemplet. Paclitaxel ble administrert IV en time etter at forbindelse (xvii) ble adminsitrert IV. Optimal enkeltdose av både paclitaxel og forbindelse (xvii) kan bli bestemt ut fra tabell 3.
EKSEMPEL 6: Kombinasjonsbehandling ved anvendelse av forbindelse 103793 og paclitaxel i PC-3 human tumor xenograft modell
Q2dx3; 5, 12 og 19 doseringsregime beskrevet ovenfor ble anvendt i dette eksemplet. Paclitaxel ble administrert IP en time etter forbindelse (xvii) ble administrert IV. Optimal enkeltdose av både paclitaxel og forbindelse (xvii) ble ikke bestemt.
RESULTATER:
Oppnådde resultater ved anvendelse av human xenograft modell for vurdering av anti-tumoreffektiviteten av kombinasjonsterapi ifølge foreliggende oppfinnelse er presentert i tabellene 2-4. Presenterte data representerer resultater fra preliminære eksperimenter. Data i tabell 2 viser at optimal kombinasjon av forbindelse (xvii) og paclitaxel var henholdsvis 15 mg/kg og 10 mg/kg, i LX-1 modellen. Kombinasjonen resulterte i visse regresjoner og tumorvekstforsinkelse. Samme kombinasjonsskjema i CX-1 modellen resulterte derimot ikke i noen fordel i forhold til enkeltmedikament-behandling som vist i tabell 3.
I PC-3 modellen var det ingen fordelaktig effekt av kombinasjonen sammen-lignet med enkel medikamentbehandling. Optimal dose for enkeltdoseadministrering ble derimot ikke bestemt.
Følgende forbindelser ble fremstilt og kan bli fremstilt ifølge eksemplene: 3. Xaa Val Xab Pro Xac
4. Xaa Val Xab Pro Xad
5. Xaa Val Xab Pro Xae
6. Xaa Val Xab Pro Xaf
7. Xaa Val Xab Pro Xag
8. Xaa Val Xab Pro Xah
9. Xaa Val Xab Pro Xai
10. Xaa Val Xab Pro Xak
11. Xaa Val Xab Pro Xal
12. Xaa Val Xab Pro Xam
13. Xaa Val Xab Pro Xan
14. Xaa Val Xab Pro Xao
15. Xaa Val Xab Pro Xap
16. Xaa Val Xab Pro Xaq
17. Xaa Val Xab Pro Xar
18. Xaa Val Xab Pro Xas
19. Xaa Val Xab Pro Xat
20. Xaa Val Xab Pro Xau
21. Xaa Val Xab Pro Xav
22. Xaa Val Xab Pro Xaw
23. Xaa Val Xab Pro Xax
24. Xaa Val Xab Pro Xay
25. Xaa Val Xab Pro Xaz
26. Xaa Val Xab Pro Xba
27. Xaa Val Xab Pro Xbb
28. Xaa Val Xbc Pro Xay
29. Xaa Val Xab Pro Xbd
30. Xaa Val Xab Pro Xbe
31. Xaa Val Xab Pro Xbf
32. Xaa Val Xab Pro Xbg
33. Xaa Val Xab Pro Xbh
34. Xaa Val Xab Pro Xbi
35. Xaa Val Xab Pro Xbk
36. Xaa Val Xab Pro Xbl 37. Xaa Val Xab Pro Xbm 38. Xaa Val Xab Pro Xbn 39. Xaa Val Xab Pro Xbo 40. Xaa Val Xab Pro Xbp 41. Xaa Val Xab Pro Xbq 42. Xaa Val Xab Pro Xbr 43. Xaa Val Xab Pro Xbs 44. Xaa Val Xab Pro Xbt 45. Xaa Val Xab Pro Xbu 46. Xaa Val Xab Pro Xbv 47. Xaa Val Xab Pro Xbw 48. Xaa Val Xab Pro Xbx 49. Xaa Val Xab Pro Xby 50. Xaa Val Xab Pro Xbz 51. Xaa Val Xab Pro Xca 52. Xaa Val Xab Pro Xcb 53. Xaa Val Xab Pro Xcc 54. Xaa Val Xab Pro Xcd 55. Xaa Val Xab Pro Xce 56. Xaa Val Xab Pro Xcf 57. Xaa Xdf Xab Pro Xay 58. Xaa Val Xab Pro Xch 59. Xaa Val Xab Pro Xci 60. Xaa Val Xab Pro Xck 61. Xaa Val Xab Pro Xcl 62. Xaa Val Xab Pro Xcm 63. Xaa Val Xab Pro Xcn 64. Xaa Val Xab Pro Xco 65. Xaa Val Xab Pro Xcp 66. Xaa Val Xab Pro Xcq 67. Xaa Val Xab Pro Xcr 68. Xaa Val Xab Pro Xcs 69. Xaa Val Xab Pro Xct
70. Xaa Val Xab Pro Xcu
71. Xcw Val Xab Pro Xcv
72. Xcx Val Xab Pro Xcv
73. Xaa Val Xab Pro Pro Xcy 74. Xaa Val Xab Pro Pro Xcz
75. Xaa Val Xda Pro Xcv
76. Xaa XdbXab Pro Xcv
77. Xdc Val Xab Pro Xcv
78. Xaa Ile Xab Pro Xcv
79. Xdd Val Xab Pro Xcv
80. Xde Val Xab Pro Xcv
81. Xaa Xdf Xab Pro Xcv
82. Xaa Val Xab Pro Xcg
83. Xaa Val Xab Pro Pro Xdg 84. Xaa Val Xab Pro Pro Xdh 85. Xaa Val Xab Pro Pro Xdi 86. Xaa Val Xab Pro Pro Xdk
87. Xaa Val Xdl Pro Xcv
88. Xaa Val Xab Pro Xay
89. Xaa Val Xdl Pro Xay
90. Xaa Val Xab Pro Xdm
91. Xaa Val Xab Pro Xdn
92. Xaa Val Xab Pro Xdo
93. Xaa Val Xab Pro Xdp
94. Xaa Val Xab Pro Xdq
95. Xaa Val Xab Pro Pro Xdr
96. Xaa Val Xab Pro Xds
97. Xaa Val Xbc Pro Xcv
98. Xaa Ile Xab Pro Xay
99. Xcw Val Xab Pro Xay 100. Xaa Val Xbc Pro Xal 101. Xaa Val Xdl Pro Xal 102. Xaa Xdf Xab Pro Xal 103. Xaa Ile Xab Pro Xal 104. Xdd Val Xab Pro Xal 105. Xde Val Xab Pro Xal 106. Xcx Val Xab Pro Xcy 107. Xcw Val Xab Pro Xal 108. Xcx Val Xab Pro Xal 109. Xcw Val Xab Pro Xav 110. Xcx Val Xab Pro Xav 111. Xcw Val Xab Pro Xaw 112. Xcx Val Xab Pro Xaw 113. Xab Val Xab Pro Xay 114. Xab Val Xab Pro Xcv 115. Xab Val Xab Pro Xal
116. Xab Val Xab Pro Xam 117. Xab Val Xab Pro Xan 118. Xab Val Xab Pro Xao 119. Xab Val Xab Pro Xav 120. Xab Val Xab Pro Xaw 121. Xab Val Xab Pro Xat 122. Xab Val Xab Pro Xau 123. Xab Val Xab Pro Xbf 124. Xab Val Xab Pro Xbm 125. Xab Val Xab Pro Xbn 126. Xab Val Xab Pro Xbo 127. Xab Val Xab Pro Xch 128. Xaa Val Xab Pro Xdt 129. Xaa Val Xab Pro Xdu 130. Xaa Val Xab Pro Xdv 131. Xaa Val Xab Pro Xdw 132. Xaa Val Xab Pro Xdx 133. Xaa Val Xab Pro Xdy 134. Xaa Val Xab Pro Xdz 135. Xaa Val Xab Pro Xea 136. Xaa Val Xab Pro Xeb 137. Xaa Val Xab Pro Xec
138. Xaa Val Xab Pro Xed 139. Xaa Val Xab Pro Xef 140. Xaa Val Xab Pro Xeg 141. Xaa Val Xab Pro Xeh 142. Xaa Val Xab Pro Xei 143. Xaa Val Xab Pro Xek 144. Xaa Val Xab Pro Xel 145. Xaa Val Xab Pro Xem 146. Xaa Val Xab Pro Xen 147. Xaa Val Xab Pro Xeo 148. Xaa Val Xab Pro Xep 149. Xaa Val Xab Pro Xeq 150. Xaa Val Xab Pro Xer 151. Xaa Val Xab Pro Xcq 152. Xaa Val Xab Pro Pro Val Phe
153. Xaa Val Xab Pro Xet Val Phe NH2 154. Xaa Val Xer Pro Pro Val Phe NH2 155. Xaa Val Xbc Pro Pro Val Phe NH2 156. Xaa Ile Xab Pro Pro Val Phe NH2 157. Xaa LeuXab Pro Pro Val Phe NH2 158. Xde Val Xab Pro Pro Val Phe NH2 159. Xdd Val Xab Pro Pro Val Phe NH2 160. Xes Val Xab Pro Pro Val Phe NH2 161. Xeu Val Xab Pro Pro Val Phe NH2 162. Xaa Val Xab Pro Pro Phe Phe NH2 163. Xaa Val Xab Pro Pro Val NH2
164. Xaa Val Xab Pro Xev 165. Xaa Val Xab Pro Pro NH2
166. Xaa Val Xab Pro Pro 167. Xaa Val Xab Pro Xew 168. Xaa Val Xab Xex 169. Xdd Val Xab Pro Pro NH2
170. Xaa Xdf Xab Pro Pro NH2
171. Xaa Val Xab Pro Xey
172. Xaa Val Xab Pro Xez 173. Xfa Val Xab Pro Pro Val Phe NH2 174. Xaa Val Xab Pro Pro Xfb 175. Xaa Val Xab Pro Xfc 176. Xaa Val Xab Pro Xfd 177. Xaa Val Xab Pro Xfe 178. Xaa Val Xab Pro Xff 179. Xaa Val Xab Pro Xfg 180. Xaa Val Xab Pro Xfh 181. Xaa Val Xab Pro Xfi 182. Xaa Val Xab Pro Xfj 183. Xaa Val Xdl Pro Pro NH2
184. Xaa Val Xfk Pro Pro NH2
185. Xaa Val Xfl Pro Xfh 186. Xaa Val Xfk Pro Xfh 187. Xcx Val Xab Pro Xfh
188. Xaa Val Xab Pro Pro Xdf Phe NH2 189. Xaa Val Xab Pro Pro Leu Phe NH2 190. Xaa Val Xab Pro Pro Ile Phe NH2
Eksempler for MS-karakterisering av syntetiserte nye forbindelser er oppført nedenfor:
Symboler anvendt i beskrivelsen av forbindelsene med formel I har følgende betydninger:
EKVIVALENTER
Fagfolk innenfor dette området vil oppdage eller bestemme ved anvendelse av rutinemessig eksperimentering at mange ekvivalenter til de spesifikke utførelses-formene ifølge oppfinnelsen beskrevet heri. Slike ekvivalenter er omfattet i rammen av følgende krav.
SEQUENCE LISTING
(1) GENERAL INFORMATION:
(i) APPLICANT:
(A) NAME: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
(B) STREET: 67056 Ludwigshafen (C) CITY: Rheinland-Pfalz
(D) STATE/PROVINCE:
(E) COUNTRY:Germany
(F) POSTAL CODE/ZIP:
(G) TELEPHONE:
(I) TELEFAX:
(i) APPLICANT:
(A) NAME: Teresa BARLOZZARI (B) STREET: 24 South Woodside Avenue
(C) CITY: Wellesley
(D) STATE/PROVINCE: Massachusetts
(E) COUNTRY: USA
(F) POSTAL CODE/ZIP: 02181
(G) TELEPHONE:
(I) TELEFAX:
(i) APPLICANT:
(A) NAME: Andreas HAUPT
(B) STREET: 33 Catherine Drive
(C) CITY: Northborough
(D) STATE/PROVINCE: Massachusetts
(E) COUNTRY: USA
(F) POSTAL CODE/ZIP: 01532
(G) TELEPHONE:
(I) TELEFAX:
(ii) TITLE OF INVENTION: Dolastatin-15 Derivatives in Combination With Taxanes
(iii) NUMBER OF SEQUENCES: 17
(iv) CORRESPONDENCE ADDRESS:
(A) ADDRESSEE: Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P.C. (B) STREET: Two Militia Drive
(C) CITY: Lexington
(D) STATE: MA
(E) COUNTRY: US
(F) ZIP: 02421-4799
(v) COMPUTER READABLE FORM:
(A) MEDIUM TYPE: Floppy disk (B) COMPUTER: IBM PC compatible (C) OPERATING SYSTEM: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: Patentln Release #1.0, Version #1.30
(vi) CURRENT APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMBER: PCT/US98/04594 (B) FILING DATE: 9-MAR-1998
(C) CLASSIFICATION:
(vii) PRIOR APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMBER: US 08/819,101 (B) FILING DATE: 13-MAR-1997 (viii) ATTORNEY/AGENT INFORMATION: (A) NAME: Granahan, Patricia (B) REGISTRATION NUMBER: 32,227 (C) REFERENCE/DOCKET NUMBER: BBC-038
(ix) TELECOMMUNICATION INFORMATION:
(A) TELEPHONE: 781-861-6240 (B) TELEFAX: 781-861-9540
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:l:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 5 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:l:
Xaa Val Xaa Pro Xaa
1 5
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:2:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 5 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:2:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 3:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:3:
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa
1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 4: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 5 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:4:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:5: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 5 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 5:
Xaa Ile Xaa Pro Xaa
1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:6: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:6: Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:7: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:7: Xaa Val Xaa Pro Xaa Val Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:8: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:8: Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:9: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:9: Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:10: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:10: Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:11: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:11:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val
1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:12: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 5 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:12:
Xaa Val Xaa Pro Pro
1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:13: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 4 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:13:
Xaa Val Xaa Xaa
1
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:14: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 5 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:14:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro
1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:15: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:15: Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:16: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:16: Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:17: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 7 amino acids (B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:17: Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe 1 5
Claims (21)
1. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en første forbindelse valgt fra gruppen bestående av paclitaxel, taxotær og modifisert taxan eller taxoidanaloger; og
en effektiv mengde av en andre forbindelse med formel I som er et dolastatinderivat i en mengde som gir en synergistisk effekt når i kombinasjon med den første forbindelsen
hvor: R<1> er alkyl, cykloalkyl, alkylsulfonyl, fluoralkyl eller aminosulfonyl; R<2> er hydrogen, alkyl, fluoralkyl eller cykloalkyl; R<1->N-R<2> sammen kan være en pyrrolidino eller piperidino rest; A er en valyl, isoleucyl, leucyl, alloisoleucyl, 2,2-dimetylglycyl, 2-cyklo-
propylglycyl, 2-cyklopentylglycyl, 3-tert-butylalanyl, 2-tert-buty lg lycy I, 3-cykloheksylalanyl, 2-etylglycyl, 2-cykloheksylglycyl, norleucyl eller norvalyl rest; B er en N-alkyl-valyl, -norvalyl, -leucyl, -isolucyl, -2-tert-buty lg lycy I, -3-tert-
butylalanyl, -2-etylglycyl, -2-cyklopropylglycyl, -norleucyl eller -2-cykloheksylglycyl rest; D er en prolyl, homoprolyl, hydroksyprolyl, 3,4-dehydroprolyl, 4-fluorprolyl,
3-metylprolyl, 4-metylprolyl, 5-metylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3-di-metylprolyl, 4,4-difluorprolyl, oksazolidin-4-karbonyl eller tiazolidin-4-karbonyl rest; E er en prolyl, homoprolyl, hydroksyprolyl, 3,4-dehydropolyl, 4-fluorprolyl,
3-metylprolyl, 4-metylprolyl, 5-metylprolyl, azetidin-2-karbonyl, 3,3-di-metylprolyl, 4,4-difluorprolyl, oksazolidin-4-karbonyl eller tiazolidin-4-karbonyl rest; F og G er uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl, homoprolyl,
hydroksyprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, 1-aminopentyl-1-karbonyl, valyl, 2-tert-buty lg lycy I, isoleucyl, leucyl, 3-cykloheksylalanyl, fenylalanyl, N-metylfenylalanyl, tetrahydrosiokvinolyl-2-histidyl, 1 -aminoindyl-1 - karbonyl, 3-pyridylalanyl, 2-cykloheksylglycyl, norleucyl, norvalyl, neopentylglycyl, trytofanyl, glycyl, 2,2-dimetylglycyl, alanyl, p-alanyl og 3-naftylalanyl rester; X er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, -CH2-cykloheksyl eller arylalkyl; s, t og u er uavhengig 0 eller 1; og K er hydroksy, alkoksy, fenoksy, benzyloksy eller en substituert eller
usubstituert aminodel; og salter derav med fysiologiske tålbare syrer.
2. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at for forbindelse med formel I, er K en substituert aminodel med formelen R<5->N-R<6> hvori: R<5> er hydrogen; hydroksy; Ci-7alkoksy; benzyloksy; fenyloksy; fluor
substituert eller usubstituert C1.7 lineær eller forgrenet alkyl; C1-12 lineær eller forgrenet hydroksyalkyl; C3-iocykloalkyl; usubstituert benzyl eller mono-, di- eller trisubstituert benzyl, hvori substituentene blir uavhengig valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, Ci-7alkylsulfonyl, C1-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, halogen, d^alkyl, cyano, hydroksy,
N (CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONhfe; R<6> er hydrogen; fluorsubstituert eller usubstituert C1-12 lineær eller
forgrenet alkyl; C1-12 lineær eller forgrenet hydroksyalkyl; C3-iocykloalkyl; -(CH2)v-C3-7cykloalkyl (v= 0, 1, 2 eller 3); norefedryl; norpseudofedryl;
kvinolyl; pyrazyl; -CH2-benzimidazolyl; (1) - adamantyl; (2) - adamantyl; -CH2-admantyl; alfa-metylbenzyl; alfa-dimetylbenzyl; -(CH2)v-fenyl (v=0, 1, 2 eller 3) hvori fenylgruppen er usubstituert eller mono- eller di-sub-stituert, og substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:
CF3, nitro, Ci-7alkylsulfonyl, Ci-4alkoksy, fenoksy, benzoksy, halogen, Ci-4alkyl eller fusjonert alkyl, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr og COONhfe; -(CH2)mnaftyl (m = 0 eller 1); -(CH2)W-benzhydryl (w=0, 1 eller 2); bifenyl; picolyl; benzotiazolyl; benzoisotia-zolyl; benzoksazolyl; -(CH2)mfluorenyl (m=0 eller 1); pyrimidyl; -(CH2)m-indanyl (m=0 eller 1); -(CH2CH20)y-CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 eller 5); -(CH2CH20)y-CH2CH3 (y=0, 1, 2, 3, 4 eller 5); NH-fenyl hvori fenyl-gruppen er usubstituert eller mono- eller di-substituert, og substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro,
Ci-7alkyl-sulfonyl, Ci-4alkoksy, halogen, Ci-4alkyl eller fusjonert alkyl, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr og COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; -NCH3-CH2-C6H5; 5-leddet usubstituert eller mono- eller disubstituert heteroaryl hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, tiometyl, tioetyl, C3-6cykloalkyl, -CH2-COOEt og C3.4alkylengruppen som danner et bicyklisk system med hetero-cykelen; fenyl;eller -CHR<7->5-leddet heteroaryl hvori heteroarylgruppen er usubstituert eller mono- eller di-substituert hvori substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: CF3, nitro, cyano, halogen,
COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, Ci.4alkyl, Ci.4alkoksy, fenyl, benzyl, naftyl og Ci-7alkylsulfonyl; og R7 er hydrogen, lineær eller forgrenet C1-5-alkyl, benzyl, eller R7 og R5 danner sammen en gruppe -(CH2)3- eller -CH2)4-.
4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at i forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-butylglycyl;
B er N-metylvalyl, 2-etylglycyl, 1-isoleucyl eller 2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluor-prolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyil-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er en substituert aminodel med formelen R5-N-R6 hvor R<5> er hydrogen eller Ci-4alkoksy og R<6> er en C1-12 lineær eller forgrenet alkylgruppe valgt fra gruppen av enverdige rester bestående av:
5. Blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at den enverdige resten er -C(CH3)3.
6. Blanding ifølge krav 3, hvori for forbindelsen med formel I R<1> og R2 er hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl; s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-buty lg lycy I; B er N-metylvalvyl, -2-etylglycyl, -1-isoleucyl eller -2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorpropyl, tiaxolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er substituert aminogruppe med formelen R5-N-R6 hvori R5 er hydrogen eller C1-C4 alkoksy og R6 er valgt fra gruppen av enverdige rester bestående av: (Chbjv-fenyl (hvori v er 1) og a,a-dimetylbenzyl.
7. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at i forbindelsen med formel I er R<1> og R2 hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-buty lg lycy I; B er N-metylvalyl, -2-etylglycyl, -1-isoleucyl eller 2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluorpropyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er en substituert aminodel med formelen R5-N-R6 hvori R5 er hydrogen eller Ci-C4alkoksy og R6 er en Ci-12-lineær eller forgrenet hydroksyalkyl.
8. Blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at R<6> er 3-hydroksy-1,1 - dimetylpropyl.
9. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at i forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl 2-etylglycyl, isoleucyl eller 2-tert-buty lg lycy I; B er N-metylvalyl, -2-etylglycyl, -1-isoleucyl eller -2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; E er prolyl, 4-fluor-prolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl; og K er en substituert aminogruppe med formelen R5-N-R6 hvori R<5> er hydrogen eller Ci-C4alkoksy og R<6> er en C3-iocykloalkyl valgt fra gruppen bestående av: (1) -adamantyl, (2) -adamantyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylcyklo-pentyl, 1-metylcykloheksyl og [3.3.0]okta-1-yl.
10. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl; X er isopropyl; s er 1; t og u er hver 0; A er valyl;
B er N-metylvalyl; D er prolyl; E er prolyl; R<5> er benzyl og R6 er hydrogen.
11. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at den første forbindelsen er paclitaxel og hvori den andre forbindelsen med formel I er R<1> og R2 hver metyl;
X er isopropyl; s er 1; t og u er hver 0; A er valyl; B er N-metylvalyl; D er prolyl;
E er prolyl; R5 er benzyl og R<6> er hydrogen.
12. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at i forbindelsen med formel I er R<1> og R<2> hver metyl eller etyl; X er isopropyl, sec-butyl eller tert-butyl;
s er 1; t og u er hver 0; A er valyl, isoleucyl, 2-etylglycyl eller 2-tertbutylglycyl;
B er N-metylvalyl, -1-isoleucyl, -2-etylglycyl eller -2-tertbutylglycyl; D er prolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl eller 3,4-dehydroprolyl; og E er prolyl, 3-metylprolyl, 4-fluorprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl, homoprolyl, 3,4-dehydroprolyl eller hydroksyprolyl.
13. Anvendelse av en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær og modfisert taxan eller taxoidanaloger og en andre forbindelse som er en forbindelse med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av et medikament for behandling av cancer i pattedyr, idet canceren for eksempel er valgt fra lunge, bryst, tarm, prostata, blære, rektum, endometrie og hematologiske cancer-former.
14. Anvendelse av en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær og modifisert taxan eller taxoidanaloger for fremstililng av et medikament for kombinasjonsterapi i sammenheng med den andre forbindelse, idet den andre forbindelsen er en forbindelse med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 12 for behandling av cancer i pattedyr, idet canceren for eksempel er valgt fra lunge, bryst, tarm, prostata, blære, rektum, endometrie og hematolgiske cancerformer.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvori behandlingen med kombinasjonsterapi innbefatter administrering av en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær og modifisert taxan eller taxoidanaloger, først etterfulgt ved administrering av forbindelsen med formel I.
16. Anvendelse ifølge krav 14, hvori behandlingen eller kombinasjonsterapien innbefatter administrering av forbindelsen med formel I, først etterfulgt av administrering av en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær og modifisert taxan eller taxoidanaloger.
17. Anvendelse ifølge krav 14, hvori behandlingen eller kombinasjonsterapien innbefatter administrering av forbindelsen med formel I og en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær og modifisert taxan eller taxoidanloger, samtidig.
18. Anvendelse ifølge krav 13 eller 14, hvori det fremstilte medikamentet inneholder første forbindelsen separert fra andre forbindelsen for separat administrering av de to forbindelsene.
19. Anvendelse ifølge krav 13 eller 14, hvori det fremstilte medikamentet inneholder første forbindelsen sammen med andre forbindelsen for samtidig administrering av de to forbindelsene.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av cancer i et pattedyr, idet cancer-formen for eksempel er valgt fra lunge, bryst, tarm, prostata, blære, rektum, endometrie og hematologisk (for eksempel leukemi og lymfomer) cancer-former, karakterisert ved anvendelse, som vesentlige bestand-deler av nevnte medikament i en første forbindelse valgt fra paclitaxel, taxotær, modifisert taxan eller taxonidanaloger, og en andre forbindelse ifølge formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 12.
21. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at forbindelsene ifølge Formel 1 er valgt fra gruppen bestående av:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/819,101 US6103698A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| PCT/US1998/004594 WO1998040092A1 (en) | 1997-03-13 | 1998-03-09 | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994408D0 NO994408D0 (no) | 1999-09-10 |
| NO994408L NO994408L (no) | 1999-11-10 |
| NO323894B1 true NO323894B1 (no) | 2007-07-16 |
Family
ID=25227196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994408A NO323894B1 (no) | 1997-03-13 | 1999-09-10 | Farmasoytisk blanding og sammensetning av dolastatinderivater, samt anvendelse og fremstilling derav. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103698A (no) |
| EP (1) | EP0981358B1 (no) |
| JP (1) | JP2001514659A (no) |
| KR (1) | KR100555604B1 (no) |
| CN (1) | CN1157223C (no) |
| AT (1) | ATE241376T1 (no) |
| AU (1) | AU728027B2 (no) |
| BG (1) | BG64338B1 (no) |
| BR (1) | BR9808249A (no) |
| CA (1) | CA2282720C (no) |
| CO (1) | CO4940498A1 (no) |
| CZ (1) | CZ293905B6 (no) |
| DE (1) | DE69815100T2 (no) |
| DK (1) | DK0981358T3 (no) |
| ES (1) | ES2200317T3 (no) |
| HK (1) | HK1026851A1 (no) |
| HR (1) | HRP980125A2 (no) |
| HU (1) | HU228860B1 (no) |
| ID (1) | ID23900A (no) |
| IL (2) | IL131597A0 (no) |
| NO (1) | NO323894B1 (no) |
| NZ (1) | NZ337416A (no) |
| PL (1) | PL197834B1 (no) |
| PT (1) | PT981358E (no) |
| RU (1) | RU2218174C2 (no) |
| SK (1) | SK285133B6 (no) |
| TR (1) | TR199902244T2 (no) |
| TW (1) | TWI277426B (no) |
| WO (1) | WO1998040092A1 (no) |
| ZA (1) | ZA982093B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| WO2002038164A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Lorus Therapeutics Inc. | Combination preparation of a biological response modifier and an anticancer agent and uses thereof |
| US20050192443A1 (en) * | 2000-11-08 | 2005-09-01 | Lorus Therapeutics Inc. | Biological response modifier for the treatment of cancer |
| EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
| AU2007250443B2 (en) | 2006-05-16 | 2013-06-13 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| MX341687B (es) | 2010-02-10 | 2016-08-30 | Immunogen Inc | "anticuerpos cd20 y su utilización". |
| ES2625637T3 (es) | 2010-02-12 | 2017-07-20 | Pharmascience Inc. | Compuestos de unión al dominio BIR IAP |
| TW202210498A (zh) * | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 高難度序列之有效率的胜肽縮合法 |
| AU2022338463A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-03-21 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5676978A (en) | 1989-02-14 | 1997-10-14 | Amira, Inc. | Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent |
| US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| DK0934950T3 (da) | 1991-08-09 | 2002-07-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Tetrapeptidderivat |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| ATE196296T1 (de) * | 1992-12-16 | 2000-09-15 | Basf Ag | Dolastatin analog |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| CA2129282A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-03-30 | George Weber | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5494930A (en) * | 1994-06-02 | 1996-02-27 | Shimizu; Yuzuru | Caribenolide I |
| US5525613A (en) * | 1994-06-16 | 1996-06-11 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| DE69534535T2 (de) | 1994-12-15 | 2006-07-06 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., Miami | Verfahren und mittel zur verminderung der tumorentwicklung mittels einer kombination aus einer taxanverbindung und einer tellur und/oder selenverbindung |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/819,101 patent/US6103698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-09 EP EP98909066A patent/EP0981358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 IL IL13159798A patent/IL131597A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-09 KR KR1019997008305A patent/KR100555604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 NZ NZ337416A patent/NZ337416A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 ID IDW991020A patent/ID23900A/id unknown
- 1998-03-09 PL PL335579A patent/PL197834B1/pl unknown
- 1998-03-09 WO PCT/US1998/004594 patent/WO1998040092A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-09 CA CA002282720A patent/CA2282720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 JP JP53967998A patent/JP2001514659A/ja active Pending
- 1998-03-09 CN CNB988033089A patent/CN1157223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-09 BR BR9808249-3A patent/BR9808249A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 CZ CZ19993211A patent/CZ293905B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 AU AU66945/98A patent/AU728027B2/en not_active Ceased
- 1998-03-09 HU HU0001381A patent/HU228860B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 SK SK1251-99A patent/SK285133B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 AT AT98909066T patent/ATE241376T1/de active
- 1998-03-09 DK DK98909066T patent/DK0981358T3/da active
- 1998-03-09 RU RU99122032/14A patent/RU2218174C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-09 PT PT98909066T patent/PT981358E/pt unknown
- 1998-03-09 TR TR1999/02244T patent/TR199902244T2/xx unknown
- 1998-03-09 DE DE69815100T patent/DE69815100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 ES ES98909066T patent/ES2200317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-10 HR HR08/819,101A patent/HRP980125A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 ZA ZA9802093A patent/ZA982093B/xx unknown
- 1998-03-12 CO CO98013903A patent/CO4940498A1/es unknown
- 1998-03-13 TW TW087103777A patent/TWI277426B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131597A patent/IL131597A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NO NO19994408A patent/NO323894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 BG BG103728A patent/BG64338B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 US US09/520,254 patent/US6632795B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HK HK00106074A patent/HK1026851A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318384B1 (no) | Nye Dolastatinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasoytiske blandinger inneholdende disse. | |
| EP0642530A1 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| EP0981358B1 (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| EP1021200B1 (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| US8440626B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| EP0866800B1 (en) | Antineoplastic peptides | |
| MXPA99008066A (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| CZ20001211A3 (cs) | Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO AG, DE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |