MXPA99008066A - Derivados de la dolastatina-15 en combinacion con taxanos - Google Patents
Derivados de la dolastatina-15 en combinacion con taxanosInfo
- Publication number
- MXPA99008066A MXPA99008066A MXPA/A/1999/008066A MX9908066A MXPA99008066A MX PA99008066 A MXPA99008066 A MX PA99008066A MX 9908066 A MX9908066 A MX 9908066A MX PA99008066 A MXPA99008066 A MX PA99008066A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- prolyl
- tert
- formula
- carbonyl
- Prior art date
Links
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2S)-1-[(2S)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2H-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2S)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title description 5
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- -1 2,2-dimethylglycyl Chemical group 0.000 claims description 319
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 8
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims 5
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000005454 tryptophanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 17
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000012 isoleucine group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-UHFFFAOYSA-N N-methylvaline Chemical compound CNC(C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2S)-1-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2S)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl alcohol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APGLTERDKORUHK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N Anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N N,N'-Diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N Ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-[ethyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCN(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N (2S)-4,4-dimethyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)(C)C XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2S,3S)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-Ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKYYCCJMBUIFV-UHFFFAOYSA-N 1,3$l^{2}-thiazolidin-2-ylidenemethanone Chemical group O=C=C1[N]CCS1 IEKYYCCJMBUIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIYQJITPCEFGT-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(ethenyl)benzene;(4-methylphenyl)-phenylmethanamine;styrene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=C(C=C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 WWIYQJITPCEFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDLYVBMRUIQCX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1O UXDLYVBMRUIQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2H-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-2-carbaldehyde Chemical group C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C(C)(C)C IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UEOYFCIGZWQXTP-UHFFFAOYSA-N 5,5-dioxo-4,6-diphenylthieno[3,4-d][1,3]dioxol-2-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C2OC(=O)OC2=C1C1=CC=CC=C1 UEOYFCIGZWQXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N Aceturic acid Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237373 Aplysia sp. Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N BOP reagent Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N Benzisothiazolinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000935 Dehydrated Alcohol Drugs 0.000 description 1
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000334154 Isatis tinctoria Species 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N L-mannaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 Lymphoid Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N NAPHTHALEN-2-YL-3-ALANINE Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N Pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 240000003670 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N Thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCUZDIEKKTHCH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile oxide Chemical compound CC#N=O PFCUZDIEKKTHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930004069 diterpenes Natural products 0.000 description 1
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-1,2-dihydro-1-quinolinecarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CF BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010501 iterative synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 101710002703 nmp-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000771 oncological Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002758 oxo-lambda(3)-iodanyloxy group Chemical group *OI=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-Cyclohexyl-Alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Abstract
La presente invención proporciona las composiciones y métodos para el tratamiento de cáncer en un individuo, en donde los compuestos de la fórmula (I), como se define en la presente invención, en combinación con paclitaxel, taxotere o taxano modificado o análogos taxoides proporcionan mejores efectos contra el cáncer en comparación conlos efectos observados con los compuestos individuales.
Description
DERIVADOS DE LA DOLASTATINA-15 EN COMBINACIÓN CON TAXANOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una enfermedad para la cual se encuentran disponibles muchos tratamientos potencialmente efectivos. Sin embargo, debido a la frecuencia de distintos tipos de cánceres y los efectos serios que pueden tener, se necesitan tratamientos más efectivos, en especial aquellos con menos efectos colaterales adversos que los de las formas de tratamiento disponibles en la actualidad. .COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que son de utilidad en el tratamiento del cáncer en un mamífero. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden dos compuestos: un primer compuesto que es paclitaxel, taxotere o un taxano modificado o anáiogo taxoide y un segundo compuesto, que es un compuesto de Fórmula i: R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F),-(G)u-K (I) La Fórmula I se discute detalladamente más adelante. Algunos ejemplos de compuestos de Fórmula I se presentan específicamente en la presente documentación. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden ser aquellos en los cuales R1 y R2 son, cada uno, metilo o etilo; X es ¡s'opropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1 ; t y u son, cada uno, 0; A es valilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 1 -isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; D es tiazolidinil-carbonilo, 3,4-dehidropropilo o prolilo; E es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, hidroxiprolilo o 3,4-dehidroprolilo; y K es una porción amina sustituida que posee la fórmula R5-N-Rs, donde R5 es hidrógeno o alcoxi-d-d y Re es un radical monovalente tal como (1 ) o (2)-adamantilo;
(CH2)v-fen?lo, donde v = 1 ; a,a-dimetilbepcilo; un grupo hidroxialquilo-C?-C12 lineal o ramificado, tal como -C(CH3)2-CH2-CH2-OH, también denominado 3-hidroxi-1 ,1-dimetilpropllo; un grupo cicloalquilo-C3-C10, tal como biciclo[3,3,0]octa-1-ilo, 1-metilciclo?entilo o 1-metilciclohexilo; o un grupo alquilo-C?-Ci2 lineal o ramificado, como por ejemplo: -C(CH3)3, también denominado ter-butilo; -C-CH2-CH3, también denominado 1,1-dimetilpropilo; (CH3)2 -C(CH2-CH3)2, también denominado 1-metilo-1-et¡lprop¡lo; CH3 -CH-C(CH3)3, también denominado (S)- o (R)-1-metÍI-2,2-dimetil-propilo; CH3 -CH-CH(CH3)2, también denominado (S)- o (R)-1-etiI-2-metilpropilo;
-CH-CH(CH3)2, también denominado 1-isopropil-2-metil-propilo; o
CH(CH3)2 -C(CH3)2-CH(CH3)2, también denominado 1 ,1 -dimeti!-2-metilpropilo; -CH(CH3)2 , también denominado isopropilo; -CH(CH3)CH2CH3, sec-butilo [(S) o (R)]; o -CH(CH3)CH(CH3)2, también denominado 1 ,2-dimetilpropilo. Cada compuesto está presente en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva. La composición farmacéutica puede incluir uno o más de cada tipo de compuesto (por ejemplo, uno o más del primer tipo de compuesto, tal como paclitaxel o paclitaxel y taxotere y uno o más de los compuestos de Fórmula I). Esta invención también se relaciona con métodos para tratar el cáncer en un mamífero, en el cual se emplean los compuestos farmacéuticos descriptos en la presente documentación. En el método de la presente invención, los dos compuestos son administrados en la composición farmacéutica 6 como compuestos individuales/separados suficientemente cerca en el tiempo como para lograr el efecto deseado. Se ha descubierto inesperadamente que la combinación de paclitaxel, taxotere o un taxano modificado o análogo taxoide, descriptos en la presente documentación, y un compuesto que posee la Fórmula I, también descripto en la presente documentación, proveen efectos anticancerígenos mejorados o sinérgicamente terapéuticos in vivo. A los fines de esta invención, dos drogas se consideran terapéuticamente sinérgicas si un régimen combinado produce una muerte de células tumorales significativamente mejorada con respecto al mejor constituyente cuando éste es administrado solo a las dosis máximas u óptimas toleradas. Las diferencias en muerte de células tumorales menores que diez no son consideradas significativas. DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS La Figura representa los compuestos i-xvii como ejemplos de compuestos de Fórmula I. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que son de utilidad en el tratamiento del cáncer en un mamífero. La composición farmacéutica de la presente invención comprende dos compuestos: un primer compuesto que es paclitaxel, taxotere o un taxano modificado o un análogo taxoide y un segundo compuesto de Fórmula I que se describirá más adelante. Cada compuesto está presente en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva. Uno o varios de cada tipo de compuesto puede estar presente en_ la composición farmacéutica o administrarse con el presente método. Tal como se usa en la presente documentación! el término "una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad suficiente como para provocar la respuesta biológica deseada. En ¡a presente invención, la respuesta biológica deseada es la inhibición (parcial o total) de formación de un tumor o una afección hematológica maligna, la inversión del desarrollo de un tumor sólido u otra afección maligna o la prevención o reducción de la progresión del mismo. PACLITAXEL, TAXOTERE O UN TAXANO MODIFICADO O UN ANÁLOGO TAXOIDE El paclitaxel (Taxol®), que es un ejemplo de un primer compuesto de la composición farmacéutica, es un diterpeno aislado de la corteza del tejo occidental (Pacífico), Taxus brevifolia y es representativo de una clase de agentes terapéuticos que poseen un sistema en anillo taxano. La fórmula del paciitaxel es:
El paclitaxel y sus análogos han sido producidos por síntesis parcial a partir de la 10-deacetilbacatina lll, un precursor obtenido de agujas y ramas de tejo, y por síntesis total. Véase Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 1 16: 1597-1601 (1994) y Nicolaou, et al., Nature 367:630 (1994). Se ha demostrado que el paclitaxel presenta actividad antineoplásica. Más recientemente, se demostró que la actividad antitumoral del paclitaxel se debe a una promoción de la polimerización de microtúbulos. Véase Kumar, N., J. Biol. Chem. 256: 10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J. Nati. Cáncer Inst. 82:1247-1259 (1990); y Schiff, et al., Nature 277:655-667 (1979). Ahora se ha demostrado la eficacia del paclitaxel en varios tumores humanos en ensayos clínicos. Véase
McGuire, et al., Ann. Int. Med. 111:237-279 (1989); Holmes, et al., J. Nati. Cáncer inst. 83:1797-1805 (1991 ); Kohn et al., J. Nati. Cáncer Inst. 86:18-24 (1994); y Kohn, et al., American Society for Clinical Oncology 12 (1993). Se puede adquirir el paclitaxel de Bristol-Myers Squibb Company, New York, NY bajo el nombre comercial Taxol®. El primer compuesto en la composición farmacéutica habitualmente es paclitaxel (Taxol®); taxotere o un taxano modificado o un análogo taxoide. El taxarió modificado o análogos taxo?des son aquellos compuestos que poseen un anillo taxapo que lleva cadenas laterales modificadas. Una cantidad de estos análogos presentan propiedades mejoradas, tales como una mayor solubilidad y estabilidad en agua, que las del paclitaxel natural. Por ejemplo, RPR109881 es un nuevo análogo taxoide oral y activo iv que se encuentra en etapa de desarrollo por Rhone-Poulenc Rhorer y actualmente se halla en la Fase I de los Ensayos clínicos. Estos análogos son conocidos por los expertos en el arte y están descriptos, por ejemplo, en las Patentes de los EE.UU. N°: 5.278.324; 5.272.171 ; 5.254.580; 5.250.683; 5.248.796; y 5.227.400, cuyos contenidos se incorporan a la presente a modo de referencia. El taxotere se puede preparar por el método descripto en la publicación WO 93/18210, cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia. En realizaciones particulares, el primer compuesto de la composición farmacéutica es paclitaxel o taxotere. COMPUESTOS DE FÓRMULA I Se ha aislado una cantidad de péptidos cortos con significativa actividad como inhibidores del crecimiento celular de la liebre marina del Océano índico Dolabella auricularia (Bai, et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864
(1990); Beckwith et al., J. Nati. Cáncer Inst, 85: 483-488 (1993) y las referencias citadas en las mismas). Estos incluyen las dolastatinas 1-10 (Patente de los EE.UU. N°: 4.816.444, depositada por Petit et al.) y la dolastatina 15 (Solicitud de Patente Europea N°: 398558). La dolastatina-15, por ejemplo, inhibe marcadamente el crecimiento de la línea celular de la leucemia linfocítica P388 (sistema PS) de la National Cáncer Institute, un indicador fuerte de la eficacia contra varios tipos de afecciones humanas malignas. Este compuesto, sin embargo, solamente está presente en trazas en la liebre marina y es difícil de aislar, costoso para sintetizar y adolece de una solubilidad acuosa pobre. " Los compuestos de Fórmula I son derivados de la dolastatipa-15, que superan las desventajas mencionadas anteriormente de la dolastatina-15 en tanto retienen la actividad antineoplásica o exhiben una mayor actividad antineoplásica que el producto natural. Los derivados de la dolastatina-15 de Fórmula I, que se emplean en combinación con paclitaxel, taxotere o un taxano modificado o un análogo taxoide en la presente invención, pueden ser sintetizados, como se describe en la presente documentación y en la Solicitud de Patente copendiente N°: 08/472.453, depositada el 7 de junio, 1995, cuyas explicaciones se incorporan por completo a la presente documentación a modo de referencia. Los derivados de la dolastatina-15 de Fórmula I comprenden, en general, L-aminoácidos, pero también pueden contener uno o más D-aminoácidos, como se describe en la Solicitud de patente copendiente relacionada N° 08/472.453, depositada el 7 de junio, 1995. Los compuestos de Fórmula I también pueden estar presentes como sales con ácidos fisiológicamente compatibles, tales como, sin limitaciones a ios mismos, el ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido sulfúrico, ácido L-glutámico, ácido L-aspártico, ácido pirúvico, ácido múcico, ácido benzoico, ácido glucurónico, ácido oxálico, ácido ascórbico y acetilglicina. A los fines de la presente invención, el término "radical monovalente" pretende significar un fragmento molecular eléctricamente neutro capaz de formar un enlace covalente con un segundo fragmento molecular neutro. Los radicales monovalentes incluyen el átomo de hidrógeno, grupos alquilo (por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo y ter-butilo); grupos cicloalquilo, grupos hidroxialquilo, grupos adamantilo, átomos de halógeno (por ejemplo átomos de flúor, cloro y bromo); grupos arilo (por ejemplo grupos fenilo, bencilo y naftilo) y grupos alcoxi (por ejemplo grupos metoxi y etoxi). Dos radicales monovalentes en átomos unidos con enlaces sigma adyacentes también pueden formar un enlace pi entre dichos átomos adyacentes. Dos radicales monovalentes también se pueden unir entre sí, por ejemplo, mediante una unidad de polimetileno para formar una estructura cíclica. Por ejemplo, la unidad -N(R)R', donde R y R' son radicales monovalentes, puede formar, junto con un átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico. Además, dos radicales monovalentes unidos al mismo átomo también pueden formar un radical divalente, tal como un grupo alquilideno, por ejemplo, un grupo propilideno, o un átomo de oxígeno. Más específicamente, para los compuestos de Fórmula I: R1 es un alquilo, tal como de C-?-C3; un cicloalquilo, tal como ciclopropilo; alquilsulfonilo, tal como de C1-C3; un fluoroalquilo, tal como fluoroetilo, difluoroetilo, fluoroisopropilo; aminsulfopilo que puede ser sustituido por un alquilo, tal como un metilo; R2 es hidrógeno; un alquilo, tal como de C1-C3; fluoroalquilo, tal como fluoroetilo, difluoroetilo, fluoroisopropilo; cicloalquilo, tal como ciclopropilo; R1-N-R2 puede formar conjuntamente un residuo pirrolidino o piperidino; A es un residuo valilo, ¡soleucilo, leucilo, allo-isoleucilo, 2,2-dimetilglicilo, 2-ciclopropilglicilo, 2-ciclopentiloglicilo, 3-ter-butilalanilo, 2-ter-butilglicilo, 3-ciclohexilalanilo, 2-etilgIicilo, 2-ciclohexilgIicilo, norleucilo o norvalilo; B es un residuo N-alquil-vaiilo, -norvalilo, -leucilo, -¡soleucilo, -2-ter-butilglicilo, -3-ter-butilalanilo, -2-etilglicilo, -2-ciclopropilglicilo, -2-ciclopentilglicilo, norleucilo o -2-ciclohexilglicilo, donde el N-alquilo es, con preferencia, N-metilo o N-etilo; D es un residuo prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3,4-dehidroprolilo, 4-fluoroprolilo, 3-metilprolilo, 4-metilprolilo, 5-metilproIilo, azetidin-2-carbonilo, 3,3-dimetilprolilo, 4,4-difluoroproIilo, oxazolidin-4-carbonilo o tiazolidin-4-carbonilo; E es* un prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3,4-dehidroprolilo, 4-fluoroprolilo, 3-met¡lprolilo, 4-metilprolilo, 5-metilprolllo, azetidin-2-carbonilo, 3,3-dimetilprolilo, 4,4-difluoroprolilo, oxazolidin-4-carbonilo o tiazolidin-4-carbonilo; F y G se seleccionan independientemente del grupo formado por residuos proiilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, tiazoIidinil-4-carbonilo, . 1-aminopentil-1 -carbonilo, valilo, 2-ter-butilglicilo, isoleucilo, leucilo, 3-ciclohexilalanilo, fenilalanilo, N-metilfenilalanilo, tetrahidrosioquinolil-2-histidilo, 1-aminoindil-1 -carbonilo, 3-piridilalanilo, 2-ciclohexilgIicilo, norleucilo, norvalilo, neopentilglicilo, triptofenilo, glicilo, 2,2-dimetilglicilalanilo, ß-alanilo y 3-naftilalapiio; X es hidrógeno, alquilo (tal como de C1-C5); cicloaiquilo (tal como de C3-C7); -CH2-ciclohexilo o arilalquilo (tal como bencilo o fenetilo); ? s, t y u son, independientemente entre sí, 0 ó 1 ; y K es hidroxilo, alcoxi (tal como de C1-C4); fenoxi, benciloxi o una porción ammo sustituida o no sustituida. Además, los compuestos de Fórmula I pueden estar presentes como una sal de los mismos con ácidos tolerados fisiológicamente. Una subclase de los compuestos de esta invención comprende compuestos de Fórmula I, donde R1-N-R2 es un residuo pirroiidinilo o piperidinilo. Otra subclase de compuestos de esta invención comprende compuestos de Fórmula I, donde K es una porción amina de fórmula R -N-Re, donde: R5 es hidrógeno o hidroxilo, o alcoxilo-C?.7, o benciloxi, o feniloxi o hidroxialquilo-C?-7 lineal o ramificado, tal como 3-hidroxi-1 ,1-dimetilpropilo o alquilo-C?-7 lineal o ramificado (que puede estar sustituido por uno o más átomos de flúor); o cicloalquilo-C3-10, tal como, biciclo[3,3,0]octa-1 -iio, 1-metilciclopentilo o 1-metllciclohexilo; o bencilo (que puede estar sustituido por un máximo de tres sustituyentes que pueden ser, independientemente entre sí, CF3, nitro, aiquilsulfonilo-C?-7, alcoxi-C?.4, fenoxi, bepzoxi, halógeno, alquilo-d.
4l ciaño, hidroxi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr o COONH2); R6 es hidrógeno o un alquilo-C?-?2 lineal o ramificado (que puede estar sustituido por uno o más átomos de flúor); o hidroxialquilo-C?.?2 lineal o ramificado, tal como 3-hidroxi-1 ,1-dimetilpropilo o cicloalqu¡l-C3-?o, tal como biciclo[3,3,0]octa-1 -ilo o 1 -metilciclopentilo o 1-metilciclohexilo; o -(CH2)v-C3-7-cicloalquilo (v = 0, 1 , 2 ó 3); o norefedrilo o nor-pseudoefedrilo o quinolilo o pirazilo o CFVbepzimidazolilo o (l )-adamantilo o (2)-adamantilo-, CH2-adamantilo o alfa-metilbencilo o alfa-dimetilbencilo o -(CH2)v-fenilo (v = 0, 1 , 2 ó 3; que puede estar sustituido por un máximo de dos sustituyeptes que pueden ser, independientemente entre sí, CF3, nitro, C -alquüsulfonilo, alcoxi- C?-4, fenoxi, benzoxi, halógeno, alquilo-C1-4 que puede formar un sistema cíclico, ciano, hidroxi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, o COONH2); o (CH2)m-naftilo (m = 0 ó 1 ); o (CH2)w-benzhidrilo (w = 0, 1 ó 2); o bifenilo o picolilo o benzotiazolilo o benzoisotiazolilo o bepzopirazolilo o benzoxazolilo o (CH2)m-fluorenilo (m = 0 ó 1 ); o pirimidilo o (CH2)m-!ndanilo (m = 0 ó 1 ); o (CH2CH2O)y-CH3 (y = 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5); o -(CH2CH20)y-CH2CH3 (y = 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5); o NH-C2H5 (que puede estar sustituido por un máximo de dos sustituyentes que pueden ser, independientemente entre sí, CF3, nitro, alquilsulfon¡lo-C?- , alcoxi-C?-4, halógeno, alquilo-C1-4 que puede formar un sistema cíclico, ciano, hidroxi, COOMe, COOEt, COOiPr, o COONH2); o -NCH3-C6H5 o - H-CH2-C6H5 o -NCH3-CH2-C6H5 o un heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por un máximo de dos sustituyentes que pueden ser, independientemente entre sí, CF3, nitro, tiometilo, tioetilo, cicloalquilo-C3.6, -CH2-COOEt, un grupo alquileno-C^ que forma un sistema bicíclico con el heterociclo, fenilo; o -heteroarilo-CHR7 de 5 miembros (que puede estar sustituido por un máximo de dos sustituyentes que pueden ser, independientemente entre sí, CF3, nitro, ciano, halógeno, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, alquilo-C?-4, alcoxi- C1-4, fenilo, bencilo, naftilo o -alquilsulfonüo-d-7 [R7 = hidrógeno, alquiio-d-s lineal o ramificado, bencilo; o R7 y R5 forman juntos un grupo -(CH2)3- o -(CH2)4-). - Esta subclase incluye compuestos de Fórmula I donde el valor de s, t y u es, independientemente entre sí, 0 ó 1 ; R1, R2 y X son alquilos inferiores, A es un alquilaminoácido inferior, B es un alquilaminoácido inferior N-alquilado con un alquilo inferior; D,E,F,G y K son como se definieron anteriormente. Teniendo en cuenta estas definiciones, se pueden representar entonces tres conjuntos de dichos compuestos con las siguientes fórmulas II, lll y IV: R ,1 'n R2¿?N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K II R1R N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K lll , 1 D2, RT^N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-K IV el heteroarilo-CHR7- de 5 miembros se puede representar, por ejemplo, mediante uno de los siguientes residuos:
el heteroarilo-NR5CHR7- de 5 miembros se puede representar, por ejemplo, mediante uno de los siguientes residuos:
el heteroarilo de 5 miembros se puede representar, por ejemplo, mediante uno de los siguientes residuos: CK3
En otra subclase de compuestos de esta invención R5-N-Rd puede formar estructuras seleccionadas del grupo formado por:
Aún otra subclase de compuestos de esta invención incluye, por ejemplo, compuestos de Fórmula I donde el valor de s, t y u es 1 y K es una porción hidroxilo, alcoxi, fepoxi o benciloxi. Aún otra subclase de compuestos de esta invención incluye, por ejemplo, compuestos de Fórmula I donde el valor de s y t es 1 , el valor de u es 0 y K es una porción hidroxilo, aicoxi, fenoxi o benciloxi Otra subclase de compuestos de esta invención incluye, por ejemplo, compuestos de Fórmula I donde el valor de s es 1 , el valor de t y u es 0 y K es una porción hidroxilo, alcoxi, fenoxi o benciioxi En realizaciones particulares, el segundo compuesto de la composición farmacéutica de la invención es un compuesto de Fórmula I en el cual R1 y R2 son, cada uno, metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; el valor de s es 1 ; el valor de t y u es, para cada uno, 0; A es valílo, isoleucilo o 2-ter- butilglicilo; B es N-metilvalilo, 1 -¡soleucilo o -2-ter-butilglicilo; D es prolilo, tiazolidinil-4-carbopilo o 3,4 dehidroprolilo; E es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3,'4-dehidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amina sustituida o no sustituida que posee la fórmula R5-N-Rs. En una realización adicional, el segundo compuesto de la composición farmacéutica es un compuesto de Fórmula I en el cual R1 y R2 son, cada uno, metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; el valor de s es 1 ; el valor de t y u es, para cada uno, 0; A es valilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, -isoleucilo o 2-teríbutilglicilo; D es prolilo, tiazolidinil-4-carbonílo o 3,4-dehidroprolilo; E es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3,4-dehidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amina sustituida que posee la fórmula R5-N-Re, donde R5 es hidrógeno o alcoxi-Ci-d y Rs es un grupo alquilo-C?-Ci2 lineal o ramificado o un grupo hidroxiaIqu¡lo-C?-Ci2 lineal o ramificado representado, por ejemplo, mediante los siguientes radicales monovalentes: -C(CH3)2-CH2-OH, también denominado 3-hidroxi-1 ,1-dimetilpropilo; -C(CH3)3, también denominado ter-butilo; -C-CH2-CH3, también denominado 1 ,1-dimetilpropilo; (CH3)2 -C(CH2-CH3)2, también denominado 1-metilo-1-etilpropií;
CH3 -CH-C(CH3)3t también denominado (S)- o (R)-1-metil-2,2-dimetil-propilo;
CH3 -CH-CH(CH3)2, también denominado (S)- o (R)-1-etil-2-metilpropilo; C2Hs -C,H-CH(CH3)2, también denominado 1 -isopropil-2-metil-propilo; o CH(CH3)2 -C(CH3)2-CH(CH3)2, también denominado 1 ,1-dimetil-2-metilpropilo; -CH(CH3)2 , también denominado isopropilo; -CH(CH3)CH2CH3, también denominado sec-butilo, (S) o (R); -CH(CH3)CH(CH3)2, también denominado 1,2-dimetilpropilo. En otra realización, el segundo compuesto de la composición farmacéutica de la invención es un compuesto de Fórmula I en el cual R1 y R2 son, cada uno, metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; el valor de s es 1 ; el valor de t y u es, para cada uno, 0; A es valilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 1-isoieucilo o 2-ter-butilglicilo; D es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, 3,4-dehidroprolilo; E es prolilo, tiazolidinil-4-carbopilo, homoprolilo, 3,4-deh?droprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amina sustituida que posee la fórmula R5-N-R6, donde R5 es hidrógeno o alcoxi-d-C4 y R6 es un radical monovalente, tal como un grupo cicloalquilo-C3-C?0 (por ejemplo ciclobutilo, ciclopentiio, ciclohexilo o -metilciclopentilo o 1 -metilciciohexilo o biciclo[3,3,0]octa-1-ilo); un grupo (1)- o (2)-adamantilo;
(CH2)v-fenilo, siendo v = 1 , o a.oc-dimetilbencilo. En una realización adicional, el segundo compuesto de la composición farmacéutica de la invención es un compuesto de Fórmula I en el cual R1 y R2 son, cada uno, metilo; X es isopropilo; el valor de s es 1 ; el valor de t y u es, para cada uno, 0; A es valilo; B es N-metilvaliio; D es prolilo; E es prolils; y K es una porción amina sustituida que posee la fórmula R5-N-R6, donde R5 es bencilo y Rs es hidrógeno. Este compuesto corresponde ai compuesto (xvü) representado en la Figura. Los resultados del uso del compuesto (xvii) de Fórmula l, en combinación con paclitaxel, se muestran en las Tablas 1-4. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener, de forma optativa, un transportador aceptable para uso farmacéutico. Los transportadores aceptables para uso farmacéutico son bien conocidos por los expertos en el arte. La elección del transportador se determinará en parte por los compuestos particulares de la combinación, así como por el método particular empleado para administrar la composición farmacéutica. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Por ejemplo, el paclitaxel (Taxol®) se encuentra disponible como una solución estéril no pirogénica, que incluye aceite de castor polioxietilado (Cremophor® EL) y alcohol deshidratado, USP. En otro aspecto, ia presente invención comprende un método para inhibir parcial o totalmente, la formación, u otra forma de tratar (por ejemplo, revertir o inhibir el mayor desarrollo) de tumores sólidos (por ejemplo, tumores de pulmón, pecho, colon, próstata, vejiga, recto o endometrio) o afecciones hematológicas malignas (por ejemplo, leucemias, linfomas) en una mamífero, por ejemplo, un ser humano, mediante la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un primer compuesto que es paclitaxel, taxotere o un taxano modificado o un análogo taxoide y la administración de una cantidad efectiva de un segundo compuesto, que es un compuesto de Fórmula I.
De acuerdo con la invención los dos compuestos se administran en combinación. En este contexto, el término en combinación significa que las drogas son administradas ya sea simultáneamente o secuencialmente. Si es administrado de forma secuencial, uno de ios dos compuestos habitualmente es detectable en el suero del sujeto al comenzar la administración del otro compuesto. En una realización, primero se administra un compuesto de Fórmula I, seguido de la administración del primer compuesto descripto anteriormente, tal como paclitaxel. En una realización específica, se administra paclltaxel aproximadamente una hora después de la administración de un compuesto de Fórmula I. Como alternativa, el primer compuesto y el segundo compuesto pueden ser administrados simultáneamente o el primer compuesto se puede administrar primero, seguido de la administración de un segundo compuesto, que es un compuesto de Fórmula I. El primer y segundo compuesto pueden ser administrados solos o con un transportador o diluyente aceptable para uso farmacéutico apropiado para la ruta de administración deseada. La administración puede ser por cualquier medio que sea convencional para los agentes farmacéuticos, con preferencia oncológicos, incluyendo medios para la administración por vía oral y parenteral, tales como las vías subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal, nasal o rectal. Dichas composiciones farmacéuticas también pueden contener otros ingredientes terapéuticamente activos. La dosis que será administrada al mamífero, como un ser humano, incluye una combinación de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I y una cantidad efectiva de paclitaxel, taxotere o taxano modificado o un análogo taxoide, descpptas en la presente documentación. Para una afección o método de tratamiento particular, la dosificación se determina empíricamente, utilizando métodos conocidos, y dependerá de factores tales como la actividad biológica, mecanismo de acción; resistencia cruzada; toxicidad superpuesta y perfil de toxicidad de los compuestos particulares empleados; ios medios de administración; la edad, estado de salud y peso corporal del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; la frecuencia del tratamiento; la administración de otras terapias; y el efecto deseado. La dosis diaria típica de los compuestos de Fórmula I será de 5 a 250 miligramos aproximadamente por kilogramo de peso corporal por administración oral y de 1 a 100 miligramos aproximadamente por kilogramo de peso corporal por administración parenteral. • La dosis diaria típica de paclitaxel, taxotere o un taxano modificado o un análogo taxoide será en general de 5 a 250 miligramos por kilogramo. El primer y segundo compuesto de la presente invención se pueden administrar en las formas farmacéuticas sólidas o líquidas convencionales, por ejemplo, tabletas recubiertas (películas) o sin recubrir, cápsulas, polvos, granulos, supositorios o soluciones. Estos se producen utilizando los métodos convencionales. Las sustancias activas se pueden procesar, para este fin, con adyuvantes farmacéuticos convencionales, tales como aglutinantes de tabletas, rellenos, conservadores, desintegradores de tabletas, reguiadores del flujo, plastifícadores, agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes, solventes, composiciones de liberación sostenida, antioxidantes y/o gases propelentes (cf. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technoloaie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Las formas de administración obtenidas de esta manera contienen típicamente de 1 a 90% en peso aproximadamente de la sustancia activa. Los compuestos de Fórmula I se describieron con detalle anteriormente. En una realización particular, el método de la invención emplea un compuesto de Fórmula I en el cual R y R2 son, cada uno, metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; el valor de s es 1; el valor de t y u es, para cada uno, 0;
A es valilo, isoléuciio o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 1 -isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; D es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo o 3,4-dehidroprolilo; E es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3,4-dehidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amina sustituida o no sustituida que posee la fórmula R5-N-R6. En una realización adicional, el método de la invención emplea un compuesto de Fórmula I en ei cual R1 y R2 son, cada uno, metilo o etilo; X es isoprópilo, sec-butilo o ter-butilo; el valor de s es 1; el valor de t y u son, para cada uno, 0; A es valilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 1-isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; D es prolilo, tiazol¡dinil-4-carbon¡lo o 3,4-dehidroproliio; E es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3,4-dehidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amina sustituida que posee la fórmula R5-N-R6 donde R5 es hidrógeno o alcoxi-d-d y R5 es un grupo alqu¡lo-d-Ci2 lineal o ramificado o un grupo h¡drox¡alqu¡lo-C?-C?2 lineal o ramificado representado, por ejemplo, mediante los siguientes radicales monovalentes: -C(CH3)2-CH2-OH, también denominado 3-hidroxi-1 ,1-dimetilprop¡lo, -C(CH3)3, también denominado ter-butilo, -C-CH2-CH3, también denominado 1 ,1 -dimetilpropilo; (CHA -C(CH2-CH3)2, también denominado 1 -metilo-1 -etilprspil; CH3 -CH-C(CH3)3, también denominado (S)- o (R)-1-metil-2,2-dimetil-propilo; CH3 -CH-CH(CH3)2, también denominado (S)- o (R)-1-etil-2-metilpropilo; C2H5 -C,H-CH(CH3)2, también denominado 1-isopropil-2-met¡I-propilo; o I ? CH(CH3)2 -C(CH3)2-CH(CH3)2, también denominado 1 ,1 -dimetil-2 -metilpropilo; -CH(CH3)2 , también denominado isopropilo; -CHGCH3)CH2CH3, también denominado sec-butilo, (S) o (R); -CH(CH3)CH(CH3)2, también denominado 1,2-dimetilpropilo. En otra realización, el método de la invención emplea un. compuesto de Fórmula I en el cual R1 y R2 son, cada uno, metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; el valor de s es 1; el valor de t y u es, para cada uno, 0; A es valilo, isoleucils o 2-ter-butilgücilo; B es N-metilvalilo, 1-isoleucílo o 2-ter-butilglicilo; D es prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, 3,4-dehidroprolilo; E es prolilo, tiazoHdinil-4-carbopilo, homoprolilo, 3,4-dehidroproIilo o hidroxíprolilo; y K es a porción amina sustituida que posee la fórmula R5-N-Rs, donde R5 es hidrógeno o a!cox¡-C?-d y Re es un radical monovalente, tal como un grupo cicloaiquilo-C3-C?0 (por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, 1-metilciclopeptilo, 1-metilciclohexilo o biciclo[3,3,0]octa-1-il); un grupo(1)- o (2)-adamantilo; (CH2)v-fenilo, siendo v = 1 , o a,a-dimetilbenc¡lo. En una realización adicional, el método de la invención emplea un compuesto de Fórmula I en el cual R1 y R2 son, cada uno, metilo; X es isopropilo; el valor de s es 1 ; el valor de t y u es, para cada uno, 0; A es valilo; B es N-metilvalilo; D es prolilo; E es prolilo; y K es una porción amina sustituida que posee la fórmula R5-N-R6, donde R5 es bencilo y R6 es hidrógeno. Este compuesto corresponde al compuesto (xvii) representado en la Figura. Los resultados del uso del compuesto (xvii) de Fórmula I en combinación con el paclitaxel se muestran en las Tablas 1-4. MÉTODOS DE SÍNTESIS Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante los métodos conocidos de síntesis de péptidos, tales como los que se describen en la presente documentación y en la Solicitud de Patente de EE.UU. N° de serie 08/470.453, depositada el 7 de junio, 1995, cuyas explicaciones se incorporan a la presente documentación a modo de referencia. Los péptidos se pueden armar secuencialmente a partir de aminoácidos individuales o ligando pequeños fragmentos de péptidos adecuados. En el armado secuencial, la cadena de péptidos se va extendiendo paso a paso, comenzando en el C-terminal, en un aminoácido por paso. En el acopiamiento de fragmentos, dichos fragmentos de diferentes longitudes pueden ser ligados entre sí y los fragmentos a su vez se pueden obtener por ensamblaje secuencial a partir de aminoácidos o por acoplamiento de fragmentos de péptidos aún más cortos. Tanto en el ensamblaje secuencial como en el acoplamiento de fragmentos es necesario ligar las unidades formando un enlace amida, que se puede llevar a cabo por medio de diversos métodos enzimáíicos y químicos.
Los métodos descriptos en la presente documentación para la formación de amidas con enlaces peptídicos, también son adecuados para la formación de enlaces amidas no peptídicos. Los métodos químicos para formar el enlace amida están descriptos con detalle en las referencias estándar de la química de péptidos, entre ellas las que se mencionan a continuación: Müller, Methoden der orqanischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart y Young, Solid Phase Peotide Synthesis, 31-34 y 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky, et al., Peptide Svnthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976); Practice of Peptide Svnthesis, M. Bodansky, A. Bodansky,
Springer-Verlag", 1994 y otros trabajos que son estándar en la química de péptidos. Los métodos preferidos incluyen el método de la azida, el método del anhídrido simétrico y mixto, el uso de esteres activos generados o preformados in situ, el uso de anhídridos N-carboxilo protegidos con uretano de aminoácidos y la formación del enlace amida utilizando reactivos de acoplamiento, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC); diisopropilcarbodiimida (DIC); 1 -etoxicarboni!-2-etoxi-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), cloruro de pivaloílo, clorhidrato de 1-etil-3-(3-d?metíTaminpropil)carbodiimida (EDCI); anhídrido n-propan-fosfónico (PPA); cloruro de N,N-b¡ (2-oxo-3-oxazolidinil)imido-fosforilo (BOP-CI), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinfosfonio (PyBrop), difenilfosforil azida (DPPA), reactivo de Castro (BOP, PyBop), sales de 0-benzotriazol¡l-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), cianuro de dietilfosforilo (DEPCN), dióxido de 2,5-difenil-2,3-dihidro-3-oxo-4-hidroxi-tiofeno (reactivo de Steglich; HOTDO) y 1 ,1 '-carbonil-diimidazol (CDI). Los reactivos de acoplamiento se pueden emplear solos o en combinación con aditivos tales como N,N-dimetil-4-amin?iridina (DMAP), N-hidroxi-benzotriazol (HOBt), N-hidroxibenzotriazina (HOOBt), N-hidroxisuccínimida (HOSu) o 2-h?droxipiridina. Si bien el uso de grupos protectores generalmente no es necesario en las síntesis enzimáticas de péptidos, la protección reversible de grupos reactivos que no están involucrados en la formación de los enlaces amida es necesaria para ambos reactivos en las síntesis químicas. Existen tres técnicas de grupos protectores convencionales que son preferidos para las síntesis químicas de péptidos: las técnicas del benciloxicarbonilo (Z), del t-butoxicarbonilo (Boc) y del 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). En cada caso se identifica el grupo protector en el grupo amino de la unidad de extensión de cadena. Un revisión detallada de los grupos protectores de aminoácidos fue hecha por Müller, Methoden der orqanischen Chemie Vol. XV/1 , págs. 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Las unidades empleadas para el ensamblaje de la cadena de péptidos se pueden hacer reaccionar en solución, en suspensión o por un método similar ai descripto por Merrifield en el J. Am. Chem. Soc, 85: (1963) 2149. En un método, los péptidos son ensamblados secuencialmente o por medio del acoplamiento de fragmentos utilizando la técnica del grupo protector Z, Boc o Fmoc, estando uno de los reactivos en dicha técnica de Merrifield unido a un soporte polimérico insoluble (también denominado resina de aquí en adelante). Esto lleva habitualmente al ensamblaje de los péptido de forma secuencial en el soporte polimérico utilizando la técnica de los grupos protectores Boc o Fmoc, estando fa cadena del péptido en crecimiento unido de forma covalente en el C terminal a las partículas insolubles de resina. Este procedimiento permite la eliminación de reactivos y productos secundarios por filtración, eliminando la necesidad de recristalizar los intermediarios. Los aminoácidos protegidos pueden ser ligados a cualquier polímero, que debe ser insoluble en los solventes utilizados y presentar una forma física estable que permita la filtración. El polímero debe contener un grupo funcional al cual el primer aminoácido protegido se pueda unir de forma covalepte. Una amplia variedad de polímeros son adecuados para este propósito, inclusive celulosa, alcohol polivinílico, polimetacrilato, poliestireno sulfonado, copólímero de estireno/divinilbenceno clorometilado (resina Merrifield), 4- metilbenzhidrilamina resina (Resina MBHA), resina de fenilacetamidometilo
(resina Pam), resina del alcohol p-benciloxibencílico, resina de benzhidrilamina (resina BHA), resina de 4-(hidroximetil)-benzoíl-oximetilo, la resina de Breipohl, et al. (Tetrahedron Letters,-28: 565 (1987); suministrada por BACHEM), resina de 4-(2,4-dimetoxifenilaminometil)fenoxi (suministrada por Novabiochem) o resina de o-clorotritilo (suministrada por Biohellas). Los solventes adecuados para la síntesis de péptidos incluyen cualquier solvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, en especial agua, N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, diciorometano (DCM), 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), N-metil-2-pirrolidona (NMP) y mezclas de estos solventes. La síntesis de péptidos sobre el soporte polimérico se puede llevar a cabo en un solvente orgánico inerte adecuado en el cual los materiales iniciales derivados de aminoácidos sean solubles. Los solventes que son de particular utilidad son, por ejemplo, DMF, DCM, NMP, acetonitrilo y DMSO y mezclas de estos solventes debido a sus propiedades de hinchamiento de la resina. Después de la síntesis, el péptido es eliminado del soporte polimérico.
Las condiciones bajo las cuales se efectúa este clivaje están descriptas en la literatura para varios tipos de resina. Las reacciones de clivaje más comúnmente utilizadas son catalizadas con ácidos o paladio, llevándose a cabo el primero en, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno anhidro líquido, ácido tr?fluorometansulfónico anhidro, ácido trifluoroacético diluido o concentrado y mezclas de ácido acético/diclorometano/trifluoroetanol. El clivaje catalizado con paladio se puede llevar a cabo en THF o mezclas de THF-DCM en presencia de una base débil, tal como morfolina. Ciertos grupos protectores también son olivados bajo estas condiciones. También es posible que sea necesaria una desprotección parcial del péptido ' antes de ciertas reacciones de derivatización. Por ejemplo, los péptidos dialquilados en el N-terminal se pueden preparar ya sea acoplando el N,N-di-alquilaminoácido apropiado al péptido en solución, por alquilación reductora del péptido unido a la resina en DMF/ácido acético 1 % con NaCNBH3 y el aldehido apropiado o por hidrogenación del péptido en solución en presencia de un aldehido o una cetona y Pd/C. Los distintos aminoácidos no naturales así como las diferentes porciones no aminoacídicas descriptas en la presente documentación se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden sintetizar a partir de materiales disponibles comercialmente utilizando los métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, los bloques de construcción de aminoácidos con porciones R1 y R2 se pueden preparar de acuerdo con E. Wuensch, Huben Weyl, Methoden der orqanischen Chemie Vol. XV/1 , p 306, Thieme Verlag, Stuttgart
(1974) y la literatura citada en la misma. Los péptidos con puentes gamma o delta-lactama se pueden preparar mediante la incorporación de las unidades dipeptídicas con puentes lactama apropiadas (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109) en la cadena de péptidos. Los péptidos con bloques de construcción que contienen tiazol, oxazol, tiazolina u oxazoiina se pueden preparar mediante la incorporación de las unidades de dipéptidos apropiadas (P. Jouin eí al., Tetrahedron Letters (1992); págs. 2087-2810; P. Wipf et 21., Tetrahedon Letters (1992); págs. 907-9IOÍ W R. Tully, J. Ned. Chem. (1991 ); p 2065; Síntesis (1987); p 235) en la cadena de péptidos. Los siguientes procedimientos pretenden ilustrar ios métodos que son de utilidad en la preparación de compuestos de Fórmula I. Cuando corresponda, los aminoácidos se abrevian utilizando el conocido código de tres letras. Otras abreviaturas utilizadas son: Me2Val = N,N-dímetilvalina, MeVal = N-metilvalina, TFA = ácido trifluoroacético, Ac = ácido acético, Bu = butilo, Et = etilo, Me = metilo, Bzl = bencilo, Nal = 3-naftilalanina, Cha = 3-ciclohexilalanina, Npg = neopentilglicina, Abu = 2-aminbutirilo, Dab = 2,4-diaminbutirilo, ¡Pr = isopropilo PROCEDIMIENTOS GENERALES DE SÍNTESIS I. Los compuestos de Fórmula I de la presente invención se sintetizan mediante la clásica síntesis en solución con la metodología Z- o Boc- estándar como se discutió anteriormente o mediante los métodos estándar de síntesis en fase sólida en un sintetizador 431 A completamente automático suministrado por APPLIED BIOSYSTEMS. El equipo emplea diferentes ciclos de síntesis para las técnicas con los grupos protectores Boc y Fmoc. En el caso de una síntesis en fase sólida, los ácidos N.N-diaiquil-penta-o hexapeptídicos son liberados del soporte sólido y acoplados con (as correspondientes aminas C-terminales en solución. Se utilizó BOP-C1 y PyBrop como reactivos para el acoplamiento de los aminoácidos luego de los N-metilaminoácidos. Los tiempos de reacción se incrementaron de forma correspondiente. Para la alquilación reductora del N-terminal, la resina-péptido se desprotegió en el N terminal y luego se hizo reaccionar con un exceso molar de 3 veces de aldehido o cetona en DMF/ácido acético 1 % con ia adición de 3 equivalentes de NaCNBH3. Una vez completada la reacción (prueba de Kaiser negativa), la resina se lavó varias veces con agua, isoprópanol, DMF y diclorometano. En la síntesis en solución, el uso de NCA (anhídridos N-ter-butiloxicarbonil-aminoácido-N-carboxílicos) de aminoácidos protegidos con Boc o NCA (anhídridos N-ter-butiloxicarbonil-aminoácido-N-carboxílicos) de aminoácidos protegidos con Z, respectivamente; o el uso de cloruro de pivaloílo como agente de condensación, respectivamente, resulta más ventajoso para el acoplamiento de los aminoácidos después de los N-metilaminoácidos. La alquiiación reductora del N-terminal se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción de péptidos o aminoácidos desprotegidos en el N-terminal con los aldehidos o las cetonas correspondientes utilizando NaCNBH3 o hidrógeno, Pd/C. a) Ciclo de síntesis para la técnica con el grupo protector Boc. 1. Ácido trifluoroacético 30% en DCM 1 x 3 min. 2. ., Ácido trifluoroacético 50% en DCM 1 x 1 min. 3. Lavado con DCM 4. — Düsopropiletifamina 5% en DCM 5 x 1 min 5. Diisopropiletilamina 5% en NMP 1 x 1 min. 6 Lavado con NMP 5 x 1 min 7 Adición de aminoácidos preactivados " protegidos (activación con 1 equivalente de DCC y 1 equivalente de HOBt en NMP/DCM);
Acoplamiento de péptidos (1 parte) 1 x 30 min. 8. Adición de DMSO a la mezcla de reacción hasta que contenga DMSO 20% en volumen Acoplamiento de péptidos (2a parte) 1 x 16 min. 9. Adición de 3,8 equivalentes de diisoprbpiletiiamina a la mezcla de reacción Acoplamiento de péptidos (3a parte) 1 x 7 min. 10. Lavado con DCM ' 3 x 1 min. 11. Si la conversión es incompleta, se repite el acoplamiento (volver al paso 6) 12. Anhídrido acético 10%, diisopropiletilamina 5% en DCM 1 x 2 min. 13. Anhídrido acético 10% en DCM 1 x 4 min. 14. Lavado con DCM 4 x 1 min. 15. Se vuelve al paso 1. Se utilizó BOP-CI y PyBrop como reactivos para el acoplamiento de un aminoácido a un N-metilaminoácido. Los tiempos de reacción se incrementaron de forma correspondiente. En la síntesis en solución, se prefiere el uso de NCA (anhídridos N-ter-butiloxicarbonil-aminoácido-N-carboxílicos) de aminoácidos protegidos con Boc o NCA (anhídridos N-ter-butiloxicarbonil-aminoácido-N-carboxíiicos) de aminoácidos protegidos con Z, respectivamente, para este tipo de acoplamiento, b) Ciclo de síntesis para la técnica con el grupo protector Fmoc: 1. Lavado con DMF - 1 x 1 min. 2. Piperidina 20% en DMF 1 x 4 min.
3. Piperidina 20% en DMF 1 x 16 min. 4. Lavado con DMF 5 x 1 min. 5. Adición del aminoácido preactivado protegido (activación con 1 equivalente de TBTU y 1,5 equivalentes de DIPEA en DMF); Acoplamiento de péptidos 1 x 61 min. 6. Lavado con DMF 3 x min. 7. Si la conversión es incompleta, se repite el acoplamiento (volver a 5.) 8 Anhídrido acético 10% en DMF 1 x 8 min. 9. Lavado con DMF - 3 x 1 min. 10. Se vuelve a 2. Se empleó BOP-CI y PyBrop como reactivos para ei acoplamiento de un aminoácido con un N-metilaminoácido. Los tiempos de reacción se incrementaron de forma correspondiente. 11. Alquiiación reductora del N-terminai La resipa-péptido preparada en la sección la o Ib anterior se desprotegió en el N-terminal (pasos 2-4 en Ib o 1-6 en la) y luego se hizo reaccionar con un exceso molar de 3 veces de aldehido o cetona en DMF/ácido acético 1 % con la adición de 3 equivalentes de NaCNBH3. Una vez completada la reacción (prueba de Kaiser negativa), la resina se lavó varias veces con agua, ¡sopropapol, DMF y diciorometano. lll. Procesamiento de las resinas-péptido obtenidas en la y il La resina-péptido se secó bajo presión reducida y se transfirió a un recipiente de reacción de un equipo de TEFLON HF (suministrada por PENÍNSULA). Luego se añadió un secuestrante, habitualmente anisol (1 ml/g de resina), y además, en el caso de ios péptidos que contienen triptofano, se agregó un tiol (0,5 ml/g de resina), con preferencia etanditiol, para eliminar el grupo formil indólico, seguido de condensación en fluoruro de hidrógeno (10 ml/g de resina) en un baño de N2 líquido. Se permitió que la mezcla se calentara hasta'O °C y se agitó a esta temperatura durante 45 min. Luego se eliminó el fluoruro de hidrógeno bajo presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo para eliminar todo resto de secuestrante. El péptido se extrajo con ácido acético 30%, se filtró y el filtrado fue liofilizado. IV. Procesamiento de las resinas-péptido obtenidas en Ib y II La resina-péptido se secó bajo presión reducida y luego fue sometida a uno de los siguientes procedimientos de clivaje, dependiendo de la composición de aminoácidos (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985). Condiciones del clivaje: TFA Secuestrante Tiempo de Reacción 1. 95% 5% agua 1 ,5 horas 2. 95% 5% etanotíol/anisol (1 :3) 1 ,5 horas La suspensión de la resina-péptido en la mezcla TFA adecuada se agitó a temperatura ambiente por el tiempo establecido, luego se filtró la resina y se lavó con TFA y DCM. El filtrado y los lavados fueron concentrados y el péptido fue precipitado por adición de dietiléter. Después de su enfriamiento sobre baño de hielo, el precipitado se separó por filtración, se tomó en ácido acético 30%¡ y se liofilizó. V. Cuando se empleaba una resina de o-clorotritilo (suministrada por Biohellas), la suspensión de la resina-péptido en una mezcla de ácido acético/trifluoroetanol/diclorometano (1:1:3) se agitaba a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró luego con succión y la resina-péptido se lavó cuidadosamente con la solución de clivaje. Los filtrados combinados se concentraron bajo vacío y se trataron con agua. El sólido precipitado se separó por filtración o 'centrifugación, se lavó con dietiléter y se secó bajo presión reducida. VI. Purificación y caracterización de los péptidos La purificación se llevó a cabo por cromatografía sobre gel (SEPHADEX G-10, G-15/HOAc 10%, SEPHADEX LH20/MeOH) con o sin una subsiguiente cromatografía a presión media (fase estacionaria: HD-SIL C-18, 20-45 m, 100 A: fase móvil: gradiente con A = TFA/MeOH 0,1%, B = TFA/H20 0,1 %). La pureza de los productos resultantes fue determinada por HPLC analítica (fase estacionaria: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 1, 300 A; fase móvil: gradiente de CH3CN/H20, con TFA 0,1 % como buffer, 40%C). Los polipéptidos fueron caracterizados por espectroscopia de masa con bombardeo atómico rápido. PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS ESPECÍFICOS EJEMPLO 1A: N,N-dimetil-Val-Val-N-metilo-Val-Pro-Pro-Val- Phe-NH2 Se hicieron reaccionar 1 ,98 g de Fmoc-RINK-resina (0,46 mmol/g sustitución); correspondientes un tamaño de lote de 0,84 mmol, como en Ib con 1 ,26 mmol de cada uno de los siguientes elementos: Fmoc-Phe-OH Fmoc-Val-OH Fmoc-Pro-OH Fmoc-Pro-OH Fmoc-N-metil-Val-OH Fmoc-Val-OH Fmoc-Val-OH El aminoácido que le sigue al N-metilaminoácido se acopló con PyBrop como reactivo de acoplamiento. Una vez completado el ciclo de síntesis iterativo, la resina-péptido fue sometida a desprotección del N-terminal (pasos 2-4 en Ib); y se hizo reaccionar además con solución acuosa de formaldehído como en II y luego se secó bajo presión reducida. La resina resultante fue sometida a clivaje en TFA como en IV. El producto crudo (590 mg) fue purificado por filtración sobre gel (SEPHADEX-LH-20). El rendimiento fue de 295 mg. EJEMPLO 1A: El ejemplo 1 también se puede preparar mediante la metodología clásica en fase de solución. La síntesis de N,N-d¡met¡l-Val-Val-N-metil-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 y sus intermediarios asociados se describe en el siguiente párrafo. a) Z-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron 66,25 g (250 mmol) de Z-MeVal-OH en 250 mi de diclorometano seco. Después de la adición de 36,41 mi (262,5 mmol) de tpetilamina, la mezcla de reacción se enfrió hasta -25 DC y se añadieron 32,37 mi (262,5 mmol) de cloruro de pivaloílo. Después de agitar durante 2,5 horas, se agregaron 41 ,89 g (250 mmol) de H-Pro-OMe-HCI en 250 mi de diclorometano, neutralizado con 36,41 mi (262,5 mmol) de trietilamina a 0 °C, a la mezcla de reacción. Se continuó agitando durante 2 horas a -25 °C y durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó cuidadosamente con solución NaHC02 acuosa saturada (3X); agua (1X); ácido cítrico 5%(3X) y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (91 ,24 g) se agitó con éter de petróleo durante toda la noche y se filtró. Se obtuvieron 62,3 g de producto. b) H-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron 48,9 g (130 mmol) de 2-MeVal-Pro-OMe en 990 mi de metanol. Después de la adición de 10,9 mi (130 mmol) de ácido clorhídrico concentrado y 2,43 g de 10% paladio/carbón, la mezcla de reacción fue hidrogenada. La filtración y evaporación hasta sequedad permitió obtener
36,43 g de producto. c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron con agitación 18,1 g (65 mmoí) de H-MeVal-Pro-OMe,
21 ,6 g (78 mmol) de anhídrido Z-Val-N-carboxílico y 22,8 mi (130 mmol) de diisopropiletilamina en 110 mi de DMF a 40 °C durante 2 días. Después de evaporar DMF, se añadió diclorometano y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (3X); agua (1X) ácido cítrico 5%(3X) y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto (29,3 g) se obtuvo en la forma de un aceite viscoso. d) Z-Val-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron 29,3 g (61,6 mmol) de Z-Val-MeVal-Pro-OMe en 230 mi de metanol. Después de la adición de 1,15 g de 10% paladio/carbón, la mezcla de reacción fue hidrogenada. La filtración y evaporación hasta sequedad permitieron obtener 21 ,96 g de producto. e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron 15,29 g (61 mmol) de Z-Val-OH y 21 ,96 g (61 mmol) de Z-Val-MeVal-Pro-OMe en 610 mi de diclorometano y se enfrió hasta 0 °C.
Después de la 'adición de 8,16 mol (73,2 mmol) de N-metilmorfolipa, 2,77 g (20,3 mmol) de HOBt y 11 ,74 g (61 mmol) de EDCI, la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHC03 (3X); agua (1X); ácido cítrico 5% (3X) y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 31 ,96 g del producto. f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH Se disolvieron 31,96 g (57 mmol) de Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe en 250 mi de metanol. Se añadieron 102,6 mi de una solución de EtOH 1N y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 500 mi de agua, la fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad dando 30,62 g del producto deseado como un sólido blanco. g) Z-Val-Val-MeVa!-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 Se suspendieron 25 g (43,3 mmol) de Z-Val-Vzl-MeVal-Pro-OH y 15,59 g (43,3 mmol) de H-Pro-Val-Phe-NH2 en 430 mi de diclorometano seco.
Después de enfriar hasta 0 °C, se agregaron 5,81 mi (52 mmol) de N-meíilmorfolina, 1 ,97 g (15 mmol) de HOBt y 8,33 g (43,3 mmol) de EDCI y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
Los solventes fueron evaporados, el residuo se disolvió en 640 mi de diclorometano y se lavó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHC03 (4X); agua (1X); ácido cítrico 5% (3X) y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 33,04 g de producto. El producto crudo fue sometido a cromatografía sobre una columna de silica gel con 20% MeOH/hexano. Se obtuvieron 18,32 g del producto deseado, h) N,N-dimetil-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 Se disolvieron 18,32 g de Z-Val-Val-MeVa!-Pro~Pro-Val-Phe-NH2 en 80 mi de metanol. Se agregaron 0,4 g de 10% paladio/carbón bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 6,22 mi (81 ,24 mmol) de una solución acuosa de formaldehíds 37%, se continuó con la hidrogenación durante 5 horas. La filtración y evaporación del solvente permitió obtener 15,6 g de producto crudo. Se purificó adicionalmente disolviendo el péptido en agua, ajustando el pH en 2 y extrayendo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Luego se ajustó el pH de la fase acuosa en 8-9 y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando 11 ,3 g de producto purificado en la forma de un polvo blanco. El compuesto fue caracterizado por espectrometría de masa con bombardeo atómico rápido ([M+H]+ = 797). EJEMPLO 2A N,N-d?metil-Val-Vai-NMe-Val-Pro-{1-t¡azol-(2)-¡lj- 2-feniI}-etilamida Se hicieron reaccionar 4,1 1 g de Fmoc-Pro-p-alcoxibencil-alcohol-resina (0,73 mmol sustitución) correspondientes a un tamaño de lote de 3 mmol, como en Ib con 4,5 mmol de cada uno de los siguientes elementos: Fmoc-N-MeVaí-OH Fmoc-Val-OH Fmoc-Val-OH En este caso el aminoácido que sigue al N-metilaminoácido se hizo reaccionar con acoplamiento doble utilizando PyBrop o Bop-CI con tiempos de reacción incrementados de forma correspondiente. Una vez completada la síntesis, la resina-péptido fue sometida a desprotección N-terminal (pasos 2-4 en Ib); y se hizo reaccionar además con solución acuosa de formaldehído como en II y luego se secó bajo presión reducida. La resina obtenida de esta manera fue sometida a clivaje en TFA como en IV. El producto crudo (750 mg) se empleó directamente para el acoplamiento siguiente. Se hicieron reaccionar 100 mg de este compuesto con 45 mg de (S)-2-[1-amin-2-feniletilltiazol y 230 mg de PyBop con la adición de 192 microlitros de DIPEA en DMF a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía sobre gel (SEPHADEX LH-20, metanol) y se combinaron las fracciones de producto. Se obtuvieron 83 mg de producto. EJEMPLO 1 B Me2Val-Val-MeVaI-Pro-Pro-NECH(CH3)2 a) Z-MeVal.Pro-OMe Se disolvieron 66,25 g (250 mmol) de Z-MeVal-OH en 250 mi de diclorometano seco. Después de la adición de 36,41 mi (262,5 mmol) de tnetilarñTna, la mezcla de reacción se enfrió hasta -25 °C y se añadieron 32,27 mi (262,5 mmol) de cloruro de pivaloílo. Después de agitar durante 2,5 horas, se agregaron 41 ,89 g (250 mmol) H-Pro-OMe x HCl en 250 mi de diclorometano, neutralizado con 36,41 mi (262,5 mmol) de trietilamina a 0 °C, a la mezcla de reacción. Se continuó agitando durante 2 horas a -25 °C y durante toda ia noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHC03 (3x); agua (Ix); ácido cítrico 5% (3x) y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (91 ,24 g) se agitó con éter de petróleo durante toda la noche y se filtró. Se obtuvieron 62,3 g de producto, b) H-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron 48,9 g (130 mmo!) de Z-MeVal-Pro-OMe en 490 mi de metanol. Después de la adición de 10,9 mí (130 mmol) de ácido clorhídrico concentrado y 2,43 g de 10% paiadio/carbón, la mezcla de reacción fue hidrogenada. La filtración y evaporación hasta sequedad permitió obtener 36,43 g de producto. c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe Se agitaron 18,1 g (65 mmoi) de H-MeVal-Pro-OMe, 21 ,6 g (78 mmol) de anhídrido Z-Val-N-carboxílico y 22,8 mi (130 mmol) de diisopropiletilamina en 110 mi DMF a 40 °C durante 2 días. Después de evaporar el DMF, se añadió diclorometapo y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (3X); agua (1X); ácido cítrico 5% (3X) y solución saturada de NaCI
La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El producto (29,3 g) se obtuvo como un aceite viscoso d) H-Val-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron 29,3 g (61 ,6 mmol) de Z-Val-MeVal-Pro-OMe en 230 mi de metanol. Después de la adición de 1 ,15 g de 10% paladio/carbón, la mezcla de reacción fue hidrogenada. La filtración y evaporación hasta sequedad permitió obtener 21 ,96 g de producto. e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe Se disolvieron 15,29 g (61 mmol) de Z-Val-OH y 21 ,96 g (61 mmol) de H-Val-MeVal-Pro-OMe en 610 mi de diclorometano y se enfrió hasta 0 °C.
Después de la adición de 8,16 mi (73,2 mmol) de N-metiimorfolina, 2,77 g (20,3 mmol) de EOBt y 11 ,74 g (61 mmol) de EDCl, la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHC03 (3X); agua (1X); ácido cítrico 5% (3X) y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 31 ,96 g de producto. f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH Se disolvieron 31,96 g (57 mmol) de Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe en 250 mi de metanol. Se añadieron 102,6 mi de una solución LiOH 1 N y ¡a mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 500 mi de agua, la fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo, se ajustó "el pH 2 a 0 °C y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad dando 30,62 g del producto deseado como un sólido blanco. g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 Se disolvieron 2 g (3,35 mmol) de Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH y 0,664 g
(3,35 mmol) de H-Pro-NHCH(CH3)2 en 34 mi de diclorometano seco. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadieron 1 ,35 mi (12,1 mmol) de N-metilmorfolina, 0,114 g (0.84 mmol) de HOBt y 0,645 g (3,35 mmol) de EDCl y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 80 mi de diclorometano y la fase orgánica se lavó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHC03 (3X); agua (1X); ácido cítrico 5% (3X) y solución saturada de NaCI (1X). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad dando 1 ,96 g de producto que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional, h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 Se disolvieron 1 ,96 g de Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 en '11 mi de metanol. Se añadieron 0,054 g de 10% Pd/C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 0,86 mi (11 ,24 mmol) de una solución acuosa de formaldehído 37% y 0,281 g de 10% Pd/C, se continuó con la hidrogenación durante 5 horas. La filtración y evaporación del solvente permitió obtener 2,77 g de producto crudo. Se efectuó una purificación adicional disolviendo el en agua, ajustando el pH en 2 y extrayendo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Luego se ajustó el pH de la fase acuosa en 8-9 y se extrajo cuatro veces con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando 1 ,37 g de producto purificado como una espuma blanca. El compuesto se purificó adicionalmente utilizando cromatografía líquida a presión media (10-50% de A en 10 min.; 50- 90% A en 320 min ). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, liofilizadas, disueltas nuevamente en agua y luego se ajustó el pH en 9 con LiOH 1 N Después de extracción con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La liofilización permitió obtener 500 mg de producto puro, que fue caracterizado por espectrometría de masa con bombardeo atómico rápido ([M-¡-HI* = 593) . EJEMPLO 2B -Me2Val-Vai-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 a) Z-Vai-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 - Se disolvieron 2 g (3,35 mmol) de Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH y 0,692 g (3,35 mmol) de'H-Pro-NHC(CH3)3 en 34 mi de diclorometano seco. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadieron 1 ,35 mi (12,1 mmol) de N-metilmorfolina, 0,114 g (0,84 mmol) de HOBt y 0,645 g (3,35 mmol) de EDCl y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 80 mi de diclorometano y la fase orgánica se lavó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHC03 (3X); agua (1X); ácido cítrico 5% (3X) y solución saturada de NaCI (1X). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad dando 1 ,8 g de producto que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. b) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 Se disolvieron 1 ,8 g de Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 en 10 mi de métanol. Se añadieron 0,045 g de 10% de Pd/C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 0,86 mi (1 1 ,24 mmol) de una solución acuosa de formaldehído 37% y 0,252 g de 10% de Pd/C, se continuó con la hidrogenación durante 5 horas. La filtración y evaporación del solvente permitió obtener 1 ,82 g de producto crudo. El compuesto se purificó adicionalmente utilizando cromatografía líquida a presión media (10-50% de A en 10 min.; 50-90% A en 320 min.). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, liofilizadas, se volvieron a disolver en agua y el pH se ajustó en 9 con LiOH 1 . Después de extracción con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. La liofilización permitió obtener 547 mg de producto puro, que fue caracterizado por espectrometría de masa con bombardeo atómico rápido ([M+H]+ = 607). EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA Metodología in vivo La combinación de un compuesto de Fórmula I y paclitaxel, taxotere o un taxano modificado o análogo taxoide fue evaluada adicionalmente mediante cualquiera de los distintos ensayos preclínicos por su actividad in vivo, que es indicativa de su utilidad clínica. Los modelos P388 (modelo ascites); LX-1 , CX- 1 y PC-3 (modelos de aloinjertos de tumores humanos para pulmón, colon y próstata) son todos apropiados para su uso en esta invención. En general, se considera que cualquier régimen de dosificación que provea un nivel aceptable de actividad antitumoral para ambos agentes es adecuado. Se puede emplear cualquier método aceptable de administración de drogas en la terapia combinada de esta invención y se puede determinar utilizando las técnicas bien conocidas por los expertos en el arte. Además, las drogas pueden ser administradas, ya sea de forma simultánea o secuencial, en cualquier orden. MODELO P388 El modelo de tumores P388 emplea una línea celular de leucemia linfocítica de murinos (Véase Schabel et al., Pharmac. Ther. A, 1-411-435). Las células P388 utilizadas en esta invención, fueron cosechadas de ratones donantes por lavaje peritoneal el día 7 después del transplante. Luego se implantaron 1 x 106 células tumorales P388 ¡ntraperitonealmente en un volumen de 0,5 mi en ratones. Un régimen de dosificación típico comprende la iniciación del tratamiento aproximadamente un día después del transplante seguido de tratamiento los días 5 y 9 después del mismo. En general, los compuestos de Fórmula 1 se administran por vía intravenosa (i.v.) y el paclitaxel, taxotere o taxano modificado o análogo toxoide es administrado por vía intraperitoneal (i p.). Los resultados terapéuticos de las combinaciones de la invención contra células P388, se muestran en términos de la expectativa de vida reflejada por el tiempo de sobrevida mediano relativo (MST) del grupo tratado (T) versus control (C) (el período de sobrevida para los ratones no tratados se encuentra, en general, en el rango de 11 a 13 días) y se representa como valores %T/C.
De acuerdo con los lineamientos de la National Cáncer Institute un %T/C en el rango de 128-190% es indicativo de una droga con actividad moderada a buena. Además, el log neto de Muerte celular se utiliza para comparar la eficacia de los diferentes programas y combinaciones, y se calcula de la siguiente manera: log neto de Muerte celular = 1YT-C) - duración del tratamiento] x 0.332 Tiempo de duplicación donde, Tiempo de duplicación = tiempo requerido para que los tumores control se dupliquen una vez (0,4 días). T y C = tiempo de sobrevida mediano (días) para ratones control (C) y tratados (T) Duración del tratamiento con la droga 0,332 = constante de la derivada Un número positivo de log neto de Muerte celular indica la presencia de menos células tumorales al final del tratamiento Un número negativo indica que el tumor continuaba creciendo durante el tratamiento. EJEMPLO 3: Tratamiento combinado utilizando el compuesto (xvii) y paclitaxel en el modelo de' tumores P388 Se transplantaron 1 x 106 células tumorales P388 intraperitonealmente y en un volumen de 0 5 mi en ratones. El tratamiento se inició aproximadamente 1 día después, seguido de tratamiento tanto el día 5 como el día 9, después del transplante. El compuesto (xvii) fue administrado por vía IV, en tanto el paclitaxel se administró por vía IP. El compuesto (xvii) se administró a razón de 20, 40 ó 60 mg/kg y el paclitaxel a razón de 10, 20 ó 30 mg/kg. La dosificación fue secuencial, siendo el compuesto (xvii) administrado primero seguido de la administración de paciítaxel una hora más tarde. RESULTADOS: Los resultados del Ejemplo 3 se muestran en la Tabla 1. Los datos en la Tabla 1 muestran que un solo tratamiento con la droga dio como resultado un %T/C óptimo de 175% para el compuesto (xvii), correspondiente a un log neto de Muerte celular (NICK) de 0,66 cuando era administrado por vía intravenosa a una dosis de 60 mg/kg y un %T/C óptimo de 183% correspondiente a un NICK de 1 ,33 para el paclitaxel cuando era administrado por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg. Con respecto al tratamiento combinado con las drogas los datos de la Tabla 1 muestran que la combinación de 60 mg/kg (xvii) y 20 mg/kg de paclitaxel dieron como resultado un incremento significativo en la expectativa de vida (valor P menor que 0,001 , determinado con la Prueba Mann-Whitney) y un valor de %T/C óptimo de 242%, correspondiente a un NICK de 5,98 con un 38% de los animales sobreviviendo más de 60 días. MODELO DE ALOINJERTOS DE TUMORES HUMANOS Se transplantaron (aloinjertaron) tumores humanos de pulmón (LX-1); colon (CX-1) y próstata (PC-3), que habían crecido en ratones atímicos en nuevos ratones? receptores, como es de conocimiento general en el arte. Los fragmentos tumorales transplantados eran de un tamaño de 50 mg aproximadamente. El día del transplanfe se designó como el día 0. Se evaluó la terapia combinada de la presente invención por su eficacia antitumoral, luego de su administración a los ratones portadores de los aloinjertos. La terapia combinada se llevó a cabo por administración intravenosa de ambas drogas. Se cumplió con el programa de inyecciones Q2dx3; 5, 12 y 19, administrándose el paclitaxel una hora después del compuesto (xvii). En otras palabras, el tratamiento consistió de 3 ciclos, comenzando los días 5, 12 y 19 después del implante del tumor. Un ciclo de tratamiento consistió de tratamiento cada día por medio durante un total de tres veces. La dosis óptima para la administración de una sola dosis del compuesto (xvii) y de paclitaxel utilizados en los modelos de aloinjertos humanos de los tipos LX-1 y CX-1 , se muestra en las Tablas 2-3, no habiéndose determinado una dosis óptima con el modelo PC-3. Los diámetros de los tumores y los pesos corporales se midieron dos veces por semana. Los volúmenes de los tumores fueron calculados utilizando los diámetros medidos con calibres Vernier y la siguiente fórmula: (longitud x anchos) / 2 = mg de peso tumoral Los pesos tumorales medios (MTW) fueron calculados para cada grupo de tratamiento y los valores T/C se determinaron para cada grupo con relación a los tumores control no tratados. Los resultados también se muestran como el log neto de Muerte celular y se calcularon de la siguiente manera: Log neto de Muerte celular = ITT-C) - duración del tratamiento x 0.332 Tiempo de duplicación T y C = La mediana de los días requeridos para que los tumores control y tratados alcancen un tamaño tumoral especificado, en este caso 2000 mm3. Tiempo de duplicación = Tiempo requerido para que los tumores control dupliquen su tamaño. 0,332 = constante de la derivada EJEMPLO 4: Tratamiento combinado utilizando el compuesto 103793 y paclitaxel en el modelo de aloinjerto de tumor humano LX-1 En este ejemplo se utilizó el régimen de dosificación Q2dx3; 5, 12 y 19 descripto anteriormente. El paclitaxel fue administrado por vía IV una hora después de la administración por vía IV del compuesto (xvii). La dosis única óptima de paclitaxel y del compuesto (xvii) se puede determinar con los datos de la Tabla 2.
TABLA 1 DOSIS RESPUESTA DEL COMPUESTO (xyii) CON Y SIN PACLITAXEL CONTRA EL MODELO DE TUMOR P388 IN VIVO
DROGAS Dosis (mg/kg) (xvii) Paclitaxel % Muerte tóxica % T/C Log neto de % Curas en 60 Días N° total de
IV IP Muerte celular -. animales
0 30 8 204 2,99 3 36
0 20 0 175 0,66 4 24
0 10 0 183 1 ,33 24
60 0 0 175 0,66 42
40 0 0 158 -0,66 42
0 0 158 -0,66 42
60 30 25 217 3,98 25 24
' 60 - 20 4 242 5,98 38 24
60 10 0 204 2,99 24
40 30 21 212 3,65 8 24
40 20 0 212 3,65 12 24
40 10 0 183 1 ,33 24
30 8 217 3,98 25 24
20 0 217 3,98 14 22
10 0 183 1,33 4 24 Q4Dx3,1 Paclitaxel inyectada una hora después del (xvii)
EJEMPLO 5: Tratamiento combinado utilizando el compuesto 103793 y paclitaxel en el Modelo de aloinjerto de tumor humano CX-1 En este ejemplo se utilizó el régimen de dosificación Q2dx3; 5, 12 y 19 descripto anteriormente. El paclitaxel se administró por vía IV una hora después que el compuesto (xvii) fuera administrado por vía IV. La dosis única óptima del paclitaxei y del compuesto (xvii) se puede determinar con los datos de la Tabla 3. EJEMPLO 6: Tratamiento combinado utilizando el compuesto 103793 y paclitaxel en el Modelo de aloinjerto de tumor humano PC-3 En este ejemplo se utilizó el régimen de dosificación Q2dx3; 5, 12 y 19 descripto anteriormente. El paclitaxel se administró por vía (P una hora después que el compuesto (xvii) fuera administrado por vía IV. No se determinó la dosis única óptima del paclitaxel y del compuesto (xvii). RESULTADOS: Los resultados obtenidos con el Modelo de aloinjerto humano para evaluar la eficacia antitumoral de la terapia combinada de la presente invención se muestran en las Tablas 2-4. Los datos que se muestran representan los resultados de experimentos preliminares. Los datos de la Tabla 2 muestran que ia combinación óptima del compuesto (xvii) y paclitaxel era de 15 mg/kg y 10 mg/kg respectivamente, en el modelo LX-1. La combinación dio como resultado algunas regresiones y demoras en el crecimiento tumoral. Sin embargo, el mismo programa de combinación en el modelo CX-1 no dio como resultado ninguna ventaja con respecto al tratamiento con dosis única, tal como se muestra en la Tabla 3. En el modelo PC-3, no se observó un efecto benéfico de la combinación en comparación con el tratamiento con una sola droga. Sin embargo, no se determinaren las dosis óptimas para la administración de una sola dosis.
TABLA 2 DOSIS RESPUESTA DEL COMPUESTO (xvii) CON Y SIN PACLITAXEL CONTRA EL MODELO DE TUMORES LX-1 IN VIVO. LX-1#16
Q2Dx3,5,12,19: paclitaxel inyectado una hora después del compuesto (xvii).
TABLA 3 DOSIS RESPUESTA DEL COMPUESTO (xvii) CON Y SIN PACLITAXEL CONTRA EL Q2Dx3;5,12,19 Paclitaxel inyectado una hora después del compuesto (xvii).
TABLA 4 DOSIS RESPUESTA DEL COMPUESTO (xvii) CON Y SIN PACLITAXEL CONTRA EL MODELO DE TUMORES PC-3 IN VIVO. PC-3#8
Q3Dx3; 5,12,19. Paclitaxel inyectado después del compuesto (xvii).
pararon los siguientes compuestos y pueden ser preparados de acuerdo Ejemplos: 3. Xaa Val Xab Pro Xac 4. Xaa Val Xab Pro Xad 5. Xaa Val Xab Pro Xae 6. Xaa Val Xab Pro Xaf 7. < Xaa Val Xab Pro Xag 8. Xaa Val Xab Pro Xah 9. Xaa Val Xab Pro Xai 10. Xaa Val Xab Pro Xak 11. Xaa Val Xab Pro Xal 12. Xaa Val Xab Pro Xam 13. Xaa Val Xab Pro Xan 14. Xaa Val Xab Pro Xao 15. Xaa Val Xab Pro Xap 16. Xaa Val Xab Pro Xaq 17. Xaa Val Xab Pro Xar " 18. Xaa Val Xab Pro Xas - 19. Xaa Val Xab Pro Xat 20. Xaa Val Xab Pro Xau 21. Xaa Val Xab Pro Xav 22. Xaa Val Xab Pro Xaw 23. Xaa Val Xab Pro Xax 24. Xaa Val Xab Pro Xay 25. Xaa Val Xab Pro Xaz 26. Xaa Val Xab Pro Xba " 27. Xaa Val Xab Pro Xbb 28. Xaa Val Xbc Pro Xay 29. Xaa Val Xab Pro Xbd 30. Xaa Val Xab Pro Xbe "31. Xaa Val Xab Pro Xbf 32 Xaa Val Xab Pro Xbg 33. Xaa Val Xab Pro Xbh 34. Xaa Val Xab Pro Xbi
. Xaa Val Xab Pro Xbk
36. Xaa Val Xab Pro Xbl
37. Xaa Val Xab Pro Xbm
38. Xaa Val Xab Pro Xbn
39. Xaa Val Xab Pro Xbo
40. Xaa Val Xab Pro Xbp
41. ? Xaa Val Xab Pro xbq
42. Xaa Val Xab Pro Xbr
43. Xaa Val Xab Pro Xbs
44. Xaa Val Xab Pro Xbt
45. Xaa Val Xab Pro Xbu
46. Xaa Val Xab Pro Xbv
47. Xaa Val Xab Pro Xbw
48. Xaa Val Xab Pro Xbx
49. Xaa Val Xab Pro Xby
50. Xaa Val Xab Pro Xbz
51. Xaa Val Xab Pro Xca
52. Xaa Val Xab Pro Xcb
53. Xaa Val Xab Pro Xcc
54. Xaa Val Xab Pro Xcd
55. Xaa Val Xab Pro Xce
56. Xaa Val Xab Pro Xcf
57. Xaa Xdf Xab Pro Xay
58. Xaa Va! Xab Pro Xch
59. Xaa Val Xab Pro Xci
60. Xaa Val Xab Pro Xck
61. Xaa Va! Xab Pro Xcl
62. Xaa Val Xab Pro Xcm
63. Xaa Val Xab Pro Xcn
64. Xaa Val Xab Pro Xco
65. Xaa Val Xab Pro Xcp
66. Xaa Val Xab Pro Xcq
67. Xaa Val Xab Pro Xcr 68. Xaa Val Xab Pro Xcs
69. Xaa Val Xab Pro Xct
70. Xaa Va! Xab Pro Xcu
71. Xc Val Xab Pro Xcv
72. Xcx Val Xab Pro Xcv
73. Xaa Va! Xab Pro Pro Xcy
74. Xaa Val Xab Pro Pro Xcz
75. f Xaa Val Xda Pro Xcv
76. Xaa Xdb Xab Pro Xcv
77. Xdc Val Xab Pro Xcv
78. Xaa lie Xab Pro Xcv
79. Xdd Val Xab Pro Xcv
80. Xde Va! Xab Pro Xcv
81. Xaa Xdf Xab Pro Xcv
82. Xaa Val Xab Pro Xcg
83. Xaa Val Xab Pro Pro Xdg
84. Xaa Va! Xab Pro Pro Xdh
85. Xaa Val Xab Pro Pro Xdi
86. Xaa Va! Xab Pro Pro Xdk
87. Xaa Val Xd! Pro Xcv
88. Xde Va! Xab Pro Xay
89. Xaa Val Xdl Pro Xay
90. Xaa Val Xab Pro Xdm
91. Xaa Val Xab Pro Xdn
92 Xaa Val Xab Pro Xdo
93 Xaa Va! Xab Pro Xdp 94. Xaa Va! Xab Pro Xdq
95 Xaa Val Xab Pro Pro Xdr
96. Xaa Val Xab Pro Xds
97. Xaa Val Xbc Pro Xcv
98. Xaa lie Xab Pro Xay 99 Xc Val Xab Pro Xay
100. Xaa Val Xbc Pro Xal
101. Xaa Val Xdl Pro Xal 102. Xaa Xdf Xab Pro Xal
103. Xaa He Xab Pro Xal
104. Xdd Val Xab Pro Xal
105. Xde Val Xab Pro Xal
106. Xcx Val Xab Pro Xcy
107. Xcw Val Xab Pro Xal
108. Xcx Val Xab Pro Xa! 5
109. - Xcw Val Xab Pro Xav
110. Xcx Val Xab Pro Xav
111. Xcw Val Xab Pro Xaw
112. Xcx Val Xab Pro Xaw
113. Xab Val Xab Pro Xay
114. Xab Val Xab Pro Xcv
115. Xab Val Xab Pro Xal
116. Xab Val Xab Pro Xam
117. Xab Val Xab Pro Xan
118. Xab Val Xab Pro Xao
119. Xab Val Xab Pro Xav
120. Xab Val Xab Pro Xaw
121. Xab Val Xab Pro Xat
122. Xab Va! Xab Pro Xau
123. Xab Val Xab Pro Xbf
124. Xab Va! Xab Pro Xbm 125 Xab Val Xab Pro Xbn 26. Xab Val Xab Pro Xbo
127. Xab Val Xab Pro Xch
128. Xaa Val Xab Pro Xdt
129. Xaa Val Xab Pro Xdu
130. Xaa Val Xab Pro Xdv
131. Xaa Val Xab Pro Xdw
132. Xaa Va! Xab Pro Xdx
133. Xaa Val Xab Pro Xdy
134. Xaa Val Xab Pro Xdz
135. Xaa Val Xab Pro Xea 136. Xaa Val Xab Pro Xeb 137. Xaa Val Xab Pro Xec 138. Xaa Val Xab Pro Xed 139. Xaa Val Xab Pro Xef 140. Xaa Val Xab Pro Xeg 141. Xaa Val Xab Pro Xeh 142. Xaa Val Xab Pro Xei 143. { Xaa Val Xab Pro Xek 144. Xaa Val Xab Pro Xel 145. Xaa Val Xab Pro Xem 146. Xaa Val Xab Pro Xen 47. Xaa Val Xab Pro Xeo 148. Xaa Val Xab Pro Xep 149. Xaa Val Xab Pro Xeq 150. Xaa Val Xab Pro Xer 151. Xaa Val Xab Pro Xcq 152. Xaa Val Xab Pro Pro Val Phe
153. Xaa Val Xab Pro Xet Val Phe NH2
154. Xaa Val Xer Pro Pro Val Phe NH2
155. Xaa Val Xbc Pro Pro Val Phe NH2
156. Xaa lie Xab Pro Pro Val Phe NH2
157. Xaa Leu Xab Pro Pro Val Phe NH2
158. Xde Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
159. Xdd Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
160. Xes Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
161. Xeu Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
162. Xaa Val Xab Pro Pro Phe Phe NH2
163. Xaa Val Xab Pro Pro Val NH2 163. Xaa Val Xab Pro Xev 165 Xaa Va! Xab Pro Pro NH2 166 Xaa Val Xab Pro Pro 167. Xaa Val Xab Pro Xew 168. Xaa Val Xab Xex 169. Xdd Va! Xab Pro Pro NH2 170. Xaa Xdf Xab Pro Pro NH2 171. Xaa Val Xab Pro Xey 172. Xaa Val Xab Pro Xez 173. Xfa Val Xab Pro Pro val Phe NH2 174. Xaa Val Xab Pro Pro Xfb 175. Xaa Va! Xab Pro Xfc 176. Xaa Val Xab Pro Xfd • 177. r Xaa Val xab Pro Xfe 178. Xaa Val Xab Pro Xff 179. Xaa Val Xab Pro Xfg 180. Xaa Val Xab Pro Xfh 181. Xaa Val Xab Pro Xfi 182. Xaa Va! Xab Pro Xfj 183. Xaa Val Xdl Pro Pro NH2 184. Xaa Val Xfk Pro Pro NH2 185. Xaa Val Xfl Pro Xfh ' 186. Xaa Val Xfk Pro Xfh 187. Xcx Val Xab Pro Xfh 188. Xaa Val Xab Pro Pro Xdf Phe NH2 189. Xaa Val Xab Pro Pro Leu Phe NH2 190. Xaa Val Xab Pro Pro lie Phe NH2 A continuación se enumeran ejemplos de la caracterización MS de los nuevos compuestos sintetizados: EJEMPLO Análisis MS con bombardeo atómico rápido 3. 565 4. 579 5. 593 6. 607 7 621 8. 635 13. 621 14. 649
. 635 16. 635 17. 635 18 635
19 t 621 20. 621 21. 635 22. 635 25. 633 26. 647 27. 661 31. 623 32. 671 33. 667 34. 681 35. 655 36. 655 37. 669 38. 621 39 635 41. 649 42. 621 43. 633 44 667 45 607 46 647 47. 668 48. 655 49. 669 t o
G0 tIl ffl O) O) a) C0 | vi 'Nl I s| N ?) 0) O) O) (I) 0) O) 0) C8 Ül Ül Ül t>l Ol t¡l CO Ül ^ U J -' O íO ffl vI CU tn ík M -' O ? ffl Ol Ül Jv W I -' ffl Üi U I J p
cn v| vi Ni ?) s) s) CB ?) ?) n u? (Ji vi ?) ?) Ü1 0) 0) -NI H O) C5 0) CI) 01 (I) Ü1 NI O) 0) 0 o o o co ? o o o o -vi -vi -vi o r o (O OJ O) J (O t?) | O M (O M ^ M M ai c cr) f -vj -vj -vj -vJ -| CD 0 (D n --»- -| -i ?i cn ?? -i üi cn co ->- -vi co co -?- cn cD cn
87. 607
90. 635 92. 659 93. - 617 94. 636 95 678
128. t 671 131. 625 139. _625 151. 637 152. 798 153. 810 154. 812 155 812 156. 812 157. 812 258. 812 159. _811 160. 825 161. 881 162. 45 163. 649 164. 737 165. 550. 166. 551 167 731 168 550 169 566 170 566 171 635 172 704 t t o o en
(O OD ffl CD CD CO CO CO CD CO CD -vI vJ vI vl vj O (0 C0 N| fl) Cn J- ? M -» O (fl (10 M CB Ül Ji W
cn co 8 8 oo ro ro ro cn cn üi cn ro -vj cn cn co cn -^i co •^ -«• -1 0 (? ?) 0) 0) CO Js. -v (D ? Ji -' 4i. Ül ? ro ->- cD cn cD cn cn cn cD -j- -vi _- co cn cD ? co
Los símbolos utilizados en la descripción de los compuestos de Fórmula I poseen los siguientes significados: Xaa: N,N-dimetilvalina Xab: N-metilvalina
O
?3c
^bC: N-met¡l-isoleucina
H3C
Xca:
*
amida
OH
Xcr Xco:
Xcw: N-metil-N-etil-valina Xcx: N-N-dietilvalina
O
Xcz:
Xda: N-meti-2-aminbutiroílo Xdb- 2-aminbutiroílo Xdc: N,N-dimetil-2-aminbutiroílo Xdd: N, N-dimetil-2-ter-butilglicina Xde: N, N-dimetil-isoleucina Xdf: 2-ter-butilglicina Xdg : H3C\_^CH3 CH3
0 CH3
CH3 Xdh :
,N- -NH, -CH3
CK3 .
CH3 Xdk : K3C -N NK^ ^CH3
CH3 Xdl: N-metil-2-ter-butilglicina
CH3 Xdr "NH-v -- CONHCH2CK2CH3 CH3
Xds: rí¿ Cl •4.
Xer N-met?l!euc?na
Xes N-acetil-N-metilvalma
Xet ácido pipecolínico
Xeu N N-d?but>lval?na
Xfa N N-dipropilvalma
Xff :
Xfk- N-etiivalina Xfi: N-metil-3-ter-butilalanina
Claims (3)
- REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica que contiene: una cantidad efectiva de un primer compuesto seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, taxotere y taxano modificado o análogos taxoides; y una cantidad efectiva de un segundo compuesto, en donde el segundo compuesto es de la fórmula I : R >l-T-nT2tN.-CHX-CO-A-B-D- (E) s- (F) t- (G) u-K (i) en donde: R1 es alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, fluoroalquilo o aminosulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo o cicloalquilo; R1-N-R2 juntos pueden ser un residuo 'pirrolidino o piperidino; A es un residuo valilo, isoleucilo, leucilo, alo- isoleucilo, 2, 2-dimetilglicilo, 2- ciclopropilglicilo, 2-ciclopentilglicilo, 3-ter- butilalanilo, 2-ter-butilglicilo, 3- ciclohexilalanilo, norleucilo o norvalilo; B es un residuo N-álquil-valilo, -norvalilo, - leucilo, -isoleucilo, -2-ter-butilglicilo, -3-ter- butilalanilo, -2-etilglicilo, -2- ciclopropilglicilo, -2-ciclopentilglicilo, - norleucilo ó -2-ciclohexilglicilo; D es un residuo prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3, 4-dihidroprolilo, 4-fluoroprolilo, 3- metilprolilo, 4-metilprolilo, 5-metilprolilo, - acetidin-2-carbonilo, 3, 3-dimetilprolilo, 4,4- difluoroprolilo, oxazolidin-4-carbonilo o tiazolidin-4-carbonilo; E es un residuo prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3, 4-dihidroprolilo, _. 4-fluoroprolilo, 3- metilprolilo, 4-métilprolilo, 5-metilprolilo, acetidin-2-carbonilo, 3, 3-dimetilprolilo, 4,4- difluoroprolilo, oxazolidin-4-carbonilo o tiazolidin-4-carbonilo; F y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, 1-aminopentil-l- carbonilo, valilo, 2-ter-butilglicilo, isoleucilo, leucilo, 3-ciclohexilalanilo, fenilalanilo, N- metilfenilalanilo, tetrahidrosioquinolil—2- histidilo [sic] , 1-aminoindil-l-carbonilo, 3- piridilalanilo, 2-ciclohexilglicidilo, norleucilo, norvalilo, neopentilglicilo, triptofanilo, glicilo, 2, 2-dimetilglicilo, ^alanilo, ß-alanilo y 3- naftilalanilo; X es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -CH3- ciciohexilo o arilalquilo; s, t y u son independientemente 0 ó 1; y K es hidroxi, alcoxi, fenoxi, benciloxi o una porción amino sustituida o no sustituida; Y las sales de los mismos con ácidos fisiológicamente tolerados. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 además contiene un _ portador farmacéuticamente aceptable. La composición de la reivindicación 1, en donde para el compuesto de la fórmula I, K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6 R5 es hidrógeno; hidroxi; alcoxi de C1-7; benciloxi; feniloxi, alquilo de C1-7, sustituido o no sustituido con flúor lineal o ramificado; hidroxialquilo de C1-12, lineal o ramificado; cicloalquilo de C3-?0; bencilo no sustituido o bencilo mono-, di- o trisustituido,- en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CF3, nitro, alquilsulfonilo de C1-.7, alcoxi de C?_4, fenoxi, benzoxi, halógeno, alquilo de C?-4, ciano, hidroxi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr ó C00NH2. R6 es hidrógeno; alquilo de C?-12 lineal o ramificado, sustituido por flúor o no sustituido; hidroxialquilo de C1-12 lineal o ramificado; cicloalquilo de C3-10/ (CH2) v-cicloalquilo de C3-7 (v = 0, 1, 2 ó 3); norefedrilo; norseudoefedrilo, quinolilo; pirazilo; -CH2-bencimidazolilo; (1)- adamantilo; (2) -adamantilo; -CH2-adamantilo; alfa- metilbencilo; alfa-dimetilbencilo; - (CH2) v-fenilo (v = 0, 1, 2 ó 3) en donde el grupo fenilo es no sustituido o mono- o disustituido y los sustituyentes se seleccionan independientemente del 10 grupo que consiste en: CF3, nitro, alquilsulfonilo de C1-7, alcoxi de C?- , fenoxi, benzoxi, halógeno, alquilo de C?_4 o alquilo fusionado, ciano, hidroxi, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr y C00NH2; -(CH2)m- naftilo (m= 0 ó 1); - (CH2) w-benzhidrilo ( = 0, 1 ó 15 2) bifenilo, picolilo, benzotiazolilo; benzoisotiazolilo; benzopirazolilo; benzoxazolilo; - (CH2)m_flúorenilo (m = 0 ó 1); pirimidilo; -(CH2)m- indanilo (m= 0 ó 1); - (CH2CH20) y-CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5); - (CH2CH2O) y-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ó 20 5) ; NH-fenilo, en donde el grupo fenilo es no sustituido o mono- o disustituido y los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CF3, nitro, alquilsulfonilo de C1-.7, alcoxi de C?_4, halógeno, alquilo de C1-4 o 25 alquilo fusionado, ciano, hidroxi, COOMe, COOEt, COOiPr y COONH2; -NCH3-C6H5; -NHCH2-C6H5; -NCH3-CH2-CßH5; heteroarilo de cinco miembros, no sustituido o mono- o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: CF3, nitro, tiometilo, tioetilo, cicloalquilo de C3-6, CH2- COOEt y el grupo alquileno de C-4 formando un sistema biciclico con el heterociclo, fenilo; o -CHR-heteroarilo de cinco miembros en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o mono- o disustituido, en' donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en CF3, nitro, ciano, halógeno, COOMe, COOEt, COOiPr, C0NH2, alquilo de Ca-4, alcoxi de C?-4; fenilo, bencilo, naftilo y alquilsúlfonilo de C?_7; y R7 es hidrógeno, alquilo de C1-5 lineal o ramificado, bencilo, o R7 y R5 juntos forman un grupo -(CH2)3- ó -C(CH2)4-, La composición de la reivindicación 3, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2-etilglicilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2-terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3,4- dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3,4- dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C?- y R6 es un grupo- alquilo lineal o ramificado de C?_?2 seleccionado del grupo de los radicales monovalentes que consiste en -C(CH3 ; -C-CH,-CH3; (CH,), -C(CEa-CK3)2; CH3 -CH-C(CH3}3; ¿H, -CK-CH{CH3}2; C2K5 -CtCHsJí-CHÍCH,),; ~CH(CH3}CHjCH3; and -CH(CH,)CH(CHa)a. La composición de la reivindicación 1, en donde el radical monovalente es -C(CH3)3. La composición de la reivindicación 3, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2-etilglicilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N- etilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2-terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3, 4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C?_4 y R6 se selecciona del grupo de radicales monovalentes que consiste en: (CH2)V-fenilo [sic] (en donde v es 1) y aa-dimetilbencilo . La composición de la reivindicación 3, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es' 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2-etilglicilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2-terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3, 4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-Rd, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C1-4 y R5 es un hidroxialquilo de C1-12, lineal o ramificado. La composición de la reivindicación 7, en donde R6 es 3-hidroxi-l, 1-dimetilpropilo. La composición de la reivindicación 3, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es- isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2-etilglicilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2-terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3, 4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C1-4 y R6 es un cicloalquilo de C3-10/ seleccionado del grupo que consiste en: (1) -ada antilo, (2) -adamantilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 1- etilciclopentilo, 1-metilciclohexilo y [3.3.0]octa-1-ilo. La composición de la reivindicación 3, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo; X es isopropilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; B es N-metilvalilo, D es prolilo; E es prolilo; R5 es bencilo y Rd es hidrógeno. . Un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero, seleccionado del grupo que consiste en cánceres de pulmón, mama, colon, próstata, vejiga, recto, endometrio y hematológico, que consiste en: - administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un primer compuesto seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, taxotere y taxano modificado o análogos taxoides; y administrar al mamífero una cantidad eficaz de un segundo compuesto de la fórmula I R1R2N-CHX-CO-A-B-D- (E) s- (F) t- (G) u~ (I) en donde: R1 es alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, fluoroalquilo o a inosulfonilo; _ R2 es hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo o cicloalquilo; R1-N-R2 juntos pueden ser un residuo pirrolidino o piperidino; A es un residuo valilo, isoleucilo, leucilo, alo- isoleucilo, 2, 2-dimetilglicilo, 2- ciclopropilglicilo, 2-ciclopentilglicilo, 3-ter- butilalanilo, 2-ter-butilglicilo, 3- ciclohexilalanilo, norleucilo o norvalilo; B es un residuo N-alquil-valilo, -norvalilo, leucilo, -isoleucilo, -2-ter-butilglicilo, -3-ter- naftilalanilo; X es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -CH3- ciclohexilo o arilalquilo; s, t y u son independientemente 0 ó 1; y K es hidroxi, alcoxi, fenoxi, benciloxi o una porción amino sustituida o no sustituida; -Y las sales de los mismos con ácidos fisiológicamente tolerados. El método de la reivindicación 11, en donde el compuesto de la fórmula 1 se administra primero seguido por la administración del primer compuesto [sic] . El método de la reivindicación 11, en donde el primer compuesto se administra primero seguido por la administración del compuesto de la fórmula I. El método de la reivindicación 11, en donde el primer compuesto y el compuesto de la fórmula I se administran al mismo tiempo. El método de la reivindicación 11, en donde el mamífero es humano. El método de la reivindicación 15, en donde para el compuesto de la fórmula I, K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-Rd en donde R5 es hidrógeno; hidroxi; alcoxi de ?-? ; benciloxi; butilalanilo, -2-etilglicilo, -2- ciclopropilglicilo, -2-ciclopentilglicilo, norleucilo ó -2-ciclohexilglicilo; D es un residuo prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3, 4-dihidroprolilo, 4-fluoroprolilo, 3- metilprolilo, 4-metilprolilo, 5-metilprolilo, acetidin-2-carbonilo, 3, 3-dimetilprolilo, 4,4- difluoroprolilo, oxazolidin-4-carbonilo q tiazolidin-4-carbonilo; E es un residuo prolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3, 4-dihidroprolilo, 4-fluoroprolilo, 3- metilprolilo, 4-metilprolilo, 5-metilprolilo, acetidin-2-carbonilo, 3, 3-dimetilprolilo, 4,4- difluoroprolilo, oxazolidin-4-carbonilo o tiazolidin-4-carboniló; F y" G se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: prolilo, homoprolilo, h'idroxiprolilo, tiazolidini1-4-carbonilo, 1-aminopentil-l- carbonilo, valilo, 2-ter-butilglicilo, isoleucilo, leucilo, 3-ciclohexilalanilo, fenilalanilo, N- etilfenilalanilo, tetrahidrosioquinolil-2- histidilo [sic] , 1-aminoindil-l-carbonilo, 3- piridilalanilo, 2-ciclohexilglicidilo, norleucilo, norvalilo, neopentilglicilo, triptofanilo, glicilo, 2, 2-dimetilglicilo, alanilo, ß-alanilo y 3- feniloxi, alquilo de C1-7, sustituido o no sustituido con flúor lineal o ramificado; hidroxialquilo de C1-12, lineal o ramificado; cicloalquilo de C3-?0; bencilo no sustituido o bencilo mono-, di- o trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CF3, nitro, alquilsulfonilo de C1-7, alcoxi de C1-4, fenoxi, benzoxi, halógeno, alquilo de C?-4, ciano, hidroxi, N(CH3)2/ COOMe, 10 COOEt, COOiPr ó C00NH2. R6 es hidrógeno; alquilo de C1-12 lineal o ramificado, sustituido por flúor o no sustituido; hidroxialquilo de C1-12 lineal o ramificado; cicloalquilo de C3-?0, (CH2) v-cicloalquilo de C3_7 (v, 15 = 0, 1, 3) ; norefedrilo; norseudoefedrilo, quinolilo; pirazilo; -CEk-bencimidazolilo; (1)- adamantilo; (2) -áda antilo; -CH2-adamantilo; alfa- metilbencilo; alfa-dimetilbencilo; - (CH2) v~fenilo (v = 0, 1, 2 ó 3) en donde el grupo fenilo es no 20 sustituido o mono- o disustituido y los sustituyentes ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CF3, nitro, alquilsulfonilo de C1-.7, alcoxi de C?_ , fenoxi, benzoxi, halógeno, alquilo de C1-4 o alquilo fusionado, ciano, hidroxi, 25 N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr y COONH2; -(CH2)m- naftilo (m= 0 ó 1); - (CH2) w-benzhidrilo (w = 0, 1 ó 2) bifenilo, picolilo, benzotiazolilo; benzoisotiazolilo; benzopirazolilo; benzoxazolilo; - (CH2)ra-fluorenilo (m ~== 0 ó 1); pirimidilo; -(CH2)m- indanilo (m= 0 ó 1); - (CH2CH20) y-CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5); - (CH2CH2?ry-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5) ; NH-fenilo, en donde el grupo fenilo es no sustituido o mono- o disustituido y los sustituyentes se seleccionan independientemente del 10 grupo que consiste en: CF3, nitro, alquilsulfonilo de C?_7, alcoxi de C1-4, halógeno, alquilo de C?_ o alquilo fusionado, ciano, hidroxi, COOMe, COOEt, COOiPr y COONH2; -NCH3-C6H5; -NHCH2-C6H5; -NCH3-CH2- C6H5; heteroarilo de cinco miembros, no sustituido 15 o mono- o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del -grupo que consiste en: CF3, nitro, tiometiló, tioetilo, cicloalquilo de C3-6, CH2- COOEt y el grupo alquileno de C3_4 formando un sistema bicíclico con el heterociclo, fenilo; o - 20 CHR7-heteroarilo de _cinco miembros en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o mono- o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en CF3, nitro, ciano, halógeno, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, 25 alquilo de C?-4, alcoxi de C?- ; fenilo, bencilo, naftilo y alquilsulfonilo de C?_7; y R7 es hidrógeno, alquilo de C?_5 lineal o ramificado, bencilo, o R7 y R5 juntos forman un grupo -{CH2)3- ó -C(CH2)4-. El método de la reivindicación 16, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2-etilglicilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N-metilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2-terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3, 4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C?-4 y R6 es un grupo alquilo de C1-12, lineal o ramificado seleccionado del grupo de los radicales monovalentes que consiste en -C(CH3 ; -C-CH,-CHS;. ( (CCHHOO i? J -C(CH3-CH3)2; -CH-C(CH3)3; ¿H3 -CK-CH(CH3)2; C2HS - -C<CH3)2-CH(CH3)3; -CH(CH3)2; -CH(CH3)CH2CH3; and -CH(CHO H.(CH3)2. 18. El método de la reivindicación 17, en donde el radical monovalente es -(CH3)3 [sic]. 19. El método de la reivindicación 16, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2- etilglicilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N- metilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2- terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3, 4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C?_ y R6 se selecciona del grupo "de radicales monovalentes que consiste en: (CH2) v-fenilo [sic] (en donde v es 1), y a, a-dimetilbencilo . 20, El método de la reivindicación 16, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2- etilglicilo, isoleucilo o 2-ter-butilglicilo; B es N- metilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2- terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3, 4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C?_4 y R6 es un hidroxialquilo de C?_?2, lineal o ramificado. 21. El método de la reivindicación 20, en donde R6 es 3- hidroxi-1, 1-dimetilpropilo . 22 El método de la reivindicación 16, en donde para el compuesto de la fórmula_I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; 2- etilglicilo, isoleucilo _o 2-ter-butilglicilo; B es N- etilvalilo, 2-etilglicilo, 1-isoleucilo o 2- terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; E es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo, 3, 4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo; y K es una porción amino sustituida que tiene la fórmula R5-N-R6, en donde R5 es hidrógeno o alcoxi de C?_4 y R6 es un cicloalquilo de C3-?o, seleccionado del grupo que consiste en: (1) -adamantilo, (2) -adamantilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 1- metilciclopentilo, 1-metilciclohexilo y [3.3.0]octa- 1-ilo. 3 El método de la reivindicación 16, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo; X es isopropilo; s es ~1; t y u cada uno es 0; A es valilo; B es N-metilvalilo, D es prolilo; E es prolilo; R5 es bencilo y R6 es hidrógeno. 24 El método de la reivindicación 16, en donde para el compuesto de la fórmula: I, R1 y R2 cada uno es metilo; X es isopropilo; s es _1; t y u cada uno es 0; A es valilo; B es N-metilvalilo, D es prolilo; E es prolilo; R5 es bencilo y R6 es hidrógeno y el primer compuesto es paclitaxel. 25. La composición de la reivindicación 3 [sic], en donde el primer compuesto es paclitaxel y en donde para el segundo compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo; X es isopropilo; s es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo; B es N-metilvalilo, D es prolilo; E es prolilo; R5 es bencilo y R6 es hidrógeno. . La composición de la reivindicación 3 [sic], en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter- butilo; s es 1; t y u_ cada uno es 0; A es valilo, isoleucilo, 2-etilglicilo ó 2-terbutilglicilo; B es N-metilvalilo, -1-isoleucilo, -2-etilglicilo ó -2- terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; y E es prolilo, 3-metilprolilo, 4-fluoroprolíio, - tiazolidinil-4-carbonilo homoprolilo, 3,4- dihidroprolilo o hidroxiprolilo. . El método de la reivindicación 16, en donde para el compuesto de la fórmula I, R1 y R2 cada uno es metilo o etilo; X es isopropilo, sec-butilo o ter-butilo; s ~~ es 1; t y u cada uno es 0; A es valilo, isoleucilo, 2-etilglicilo ó 2-terbutilglicilo; B es N- metilvalilo, -1-isoleucilo, -2-etilglicilo ó —2- terbutilglicilo; D es prolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo ó 3, 4-dihidroprolilo; y E es prolilo, 3-metilprolilo, 4-fluoroprolilo, tiazolidinil-4-carbonilo homoprolilo, 3,4-dihidroprolilo o hidroxiprolilo. El uso de un primer compuesto seleccionado de paclitaxel, taxotere y taxane modificado o análogos taxoides y un segundo compuesto que es un compuesto de la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un mamífero, siendo el cáncer por ejemplo seleccionado de cánceres de pulmón, mama, colon, próstata, vejiga, recto, endometrio y hematológico. El uso de un primer compuesto seleccionado de paclitaxel, taxotere y taxane modificado o análogos taxoides para la fabricación de un medicamento para la terapia en combinación junto con un segundo compuesto que es un compuesto de la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en el tratamiento de cáncer en un mamífero, siendo el cáncer por ejemplo seleccionado de cánceres de pulmón, mama, colon," próstata, vejiga, recto, endometrio y hematológico. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el tratamiento de terapia en combinación incluye primero la administración de un primer compuesto seleccionado de paclitaxel, taxotere y taxane modificado o análogos taxoides, seguido por la administración del compuesto de la fórmula I. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el tratamiento o de terapia en combinación incluye primero la administración del compuesto de la fórmula I, seguido por la administración de un primer compuesto seleccionado_ de paclitaxel, taxotere y taxane modificado o análogos taxoides. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 29, en donde el tratamiento o terapia en combinación incluye la administración del compuesto de la fórmula I y un primer compuesto seleccionado de paclitaxel, taxotere y taxane modificado o análogos taxoides, en forma simultánea.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08819101 | 1997-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99008066A true MXPA99008066A (es) | 2000-06-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL107987A (en) | Dolastatin analogs their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU669710B2 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| EP0981358B1 (en) | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes | |
| AU748465B2 (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| MXPA99008066A (es) | Derivados de la dolastatina-15 en combinacion con taxanos | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| US20010009901A1 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| CZ20001211A3 (cs) | Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy | |
| MXPA00003289A (es) | Metodos y composiciones para el tratamiento de artritis reumatoide |