RU96105392A - Способ получения ингибиторов вич-протеазы - Google Patents
Способ получения ингибиторов вич-протеазыInfo
- Publication number
- RU96105392A RU96105392A RU96105392/04A RU96105392A RU96105392A RU 96105392 A RU96105392 A RU 96105392A RU 96105392/04 A RU96105392/04 A RU 96105392/04A RU 96105392 A RU96105392 A RU 96105392A RU 96105392 A RU96105392 A RU 96105392A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- substituted
- unsubstituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 14
- -1 C 1 -C 3 - alkoxy Chemical group 0.000 claims 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 12
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 8
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 8
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N Pyroglutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N (+)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N (-)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NZSVOBJOGBEKHP-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Cl)C1C2(C)C NZSVOBJOGBEKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2R,3R)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims 2
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2S,3S)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 claims 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3S)-3-(tert-butylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSXLCTPHDAEPLK-UHFFFAOYSA-N CC(C)[Mg] Chemical compound CC(C)[Mg] PSXLCTPHDAEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N DMPU Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N Lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N Phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N Tert-Amyl alcohol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- CVIXQIYWHDHIPM-KWCCSABGSA-N CC(C)N(C1)[C@H](C)CN1C(OCC1CC=CCC1)=O Chemical compound CC(C)N(C1)[C@H](C)CN1C(OCC1CC=CCC1)=O CVIXQIYWHDHIPM-KWCCSABGSA-N 0.000 description 1
Claims (1)
1. Способ получения соединения формулы I
предусматривающий осуществление реакции соединения формулы II
с амидом формулы VIII
в присутствии сильного основания при низкой температуре,
где стереоцентр
имеет либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, либо является рацемическим;
r является целым числом от 0 до 5 включительно;
R1 и R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 - C4-алкила, гидрокси или арила, W-арил или W-бензил, где W является -O- или -S-; 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил, гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, C1 - C4-алкила, C1 - C4-алкила, замещенного гидроксигруппой или Boc, -NH-COOC1 - C3-алкил, -NH-CO-C1 - C3-алкил, -NH-SO2C1 - C3-алкил, -COOP или -((CH2)mO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или обоими из -OH и C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -CF3, -NHCOR, арил-C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O) (ORx)2 или -R5, определенный ниже, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2 - 9 атомов углерода и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: 1) гидрокси, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, или арил, или гетероцикл; 3) C1 - C3-алкокси, 4) -NH-COOC1 - C3-алкил, 5) -NH-CO-C1 - C3-алкил, 6) -NH-SO2C1 - C3-алкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил, или 9) -W-CO-арил, где W определен выше; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1 - 8 атомов углерода и одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из
где V отсутствует, либо является -CO-Q- или SO2-Q-;
R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2,
Q либо отсутствует, либо является -O-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным C1 - C4-алкилом;
незамещенный или замещенный арилом,
незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)p-, где p = 0, 1 или 2; или 6) -O-,
R3 выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) C1 - C4-алкил, 3) C5 - C1 0-циклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, 4) C6 - C1 0-арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя из -OH и C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -CF3, -NHCOR, арил C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O) (ORx)2 или -R5, определенный ниже; или 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и который является незамещенным или замещенным R5 и необязательно одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкокси,
m = 2, 3, 4 или 5;
n = 0, 1, 2 или 3;
R - водород или C1 - C4-алкил;
Rx - H или арил;
R4 - C1 - C5-алкил с прямой или разветвленной цепью;
R5 - 1) -W-(CH2)m -NR6R7, где W и m являются такими, как они были определены выше, а R6 и R7, в каждом случае независимо выбирают из: водорода, C1 - C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями из C1 - C3-алкокси, -OH или -N(R)2, ароматического гетероцикла, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями из: C1 - C4-алкила и -N(R)2, либо R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5 - 7-членный гетероцикл, содержащий по 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из -N(R), -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, причем указанный гетероцикл необязательно замещен C1 - C4-алкилом; 2) -(CH2)q-NR6R7, где q является целым числом от 1 до 5, а R6 и R7 являются такими, как они были определены выше, за исключением того, что R6 или R7 не являются H или незамещенным C1 - C6-алкилом, или 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло-C7 - C1 1-циклоалкил или бензопиперидинил, незамещенный или замещенный C1 - C4-алкилом, где указанный арил представляет собой фенил или нафтил, а указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5 - 7-членную моно- или бициклическую либо стабильную 7 - 10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и которая состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S.
предусматривающий осуществление реакции соединения формулы II
с амидом формулы VIII
в присутствии сильного основания при низкой температуре,
где стереоцентр
r является целым числом от 0 до 5 включительно;
R1 и R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 - C4-алкила, гидрокси или арила, W-арил или W-бензил, где W является -O- или -S-; 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил, гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, C1 - C4-алкила, C1 - C4-алкила, замещенного гидроксигруппой или Boc, -NH-COOC1 - C3-алкил, -NH-CO-C1 - C3-алкил, -NH-SO2C1 - C3-алкил, -COOP или -((CH2)mO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или обоими из -OH и C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -CF3, -NHCOR, арил-C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O) (ORx)2 или -R5, определенный ниже, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2 - 9 атомов углерода и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: 1) гидрокси, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, или арил, или гетероцикл; 3) C1 - C3-алкокси, 4) -NH-COOC1 - C3-алкил, 5) -NH-CO-C1 - C3-алкил, 6) -NH-SO2C1 - C3-алкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил, или 9) -W-CO-арил, где W определен выше; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1 - 8 атомов углерода и одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из
где V отсутствует, либо является -CO-Q- или SO2-Q-;
R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2,
Q либо отсутствует, либо является -O-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным C1 - C4-алкилом;
незамещенный или замещенный арилом,
незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)p-, где p = 0, 1 или 2; или 6) -O-,
R3 выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) C1 - C4-алкил, 3) C5 - C1 0-циклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, 4) C6 - C1 0-арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя из -OH и C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -CF3, -NHCOR, арил C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O) (ORx)2 или -R5, определенный ниже; или 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и который является незамещенным или замещенным R5 и необязательно одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкокси,
m = 2, 3, 4 или 5;
n = 0, 1, 2 или 3;
R - водород или C1 - C4-алкил;
Rx - H или арил;
R4 - C1 - C5-алкил с прямой или разветвленной цепью;
R5 - 1) -W-(CH2)m -NR6R7, где W и m являются такими, как они были определены выше, а R6 и R7, в каждом случае независимо выбирают из: водорода, C1 - C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями из C1 - C3-алкокси, -OH или -N(R)2, ароматического гетероцикла, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями из: C1 - C4-алкила и -N(R)2, либо R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5 - 7-членный гетероцикл, содержащий по 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из -N(R), -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, причем указанный гетероцикл необязательно замещен C1 - C4-алкилом; 2) -(CH2)q-NR6R7, где q является целым числом от 1 до 5, а R6 и R7 являются такими, как они были определены выше, за исключением того, что R6 или R7 не являются H или незамещенным C1 - C6-алкилом, или 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло-C7 - C1 1-циклоалкил или бензопиперидинил, незамещенный или замещенный C1 - C4-алкилом, где указанный арил представляет собой фенил или нафтил, а указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5 - 7-членную моно- или бициклическую либо стабильную 7 - 10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и которая состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S.
2. Способ по п.1, где сильное основание выбирают их группы, включающей в себя н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, изопропилциклогексиламид лития, пирролидид лития, тетраметилпиперидид лития, фениллитий, хлорид изопропилмагния, и хлорид изобутилмагния.
3. Способ по п.2, где для металлирования амида формулы VIII используют низкую температуру в пределах от около -82 до -40oС, а для осуществления реакции металлированного производного формул VIII и II используют температуру в пределах от около -50 до -10oС.
4. Способ по п.3, где стереоцентр 
имеет S-конфигурацию, r = 1, R1 и R2, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из
R3 выбирают из группы, состоящей из фенила,
R4 представляет собой трет-бутил.
R3 выбирают из группы, состоящей из фенила,
R4 представляет собой трет-бутил.
5. Способ по п. 4, где сильным основанием является н-бутиллитий, R3 представляет собой фенил, а R1 и R2, взятые вместе, образуют
6. Способ по п.1, включающий, кроме того, стадию получения соединения формулы II посредством реакции амина формулы III
с глицидолом формулы IV
в присутствии основания
где G является защитной группой, выбранной из 3-нитробензолсульфонила и трифторометансульфонила.
6. Способ по п.1, включающий, кроме того, стадию получения соединения формулы II посредством реакции амина формулы III
с глицидолом формулы IV
в присутствии основания
где G является защитной группой, выбранной из 3-нитробензолсульфонила и трифторометансульфонила.
7. Способ по п.6, где G представляет собой 3-нитробензолсульфонил.
8. Способ по п. 7, где амином формулы III является (S)-2-трет -бутилкарбоксамид-4-трет -бутоксикарбонилпиперазин.
9. Способ по п.8, который, кроме того, включает в себя следующие стадии: (a) взаимодействие раствора (S) (R)-2-трет -бутилкарбоксамидпиперазина с кислотой в водно-органической смеси растворителей, где кислоту выбирают из группы, включающей в себя (+) или (-)винную кислоту, (+) или (-)миндальную кислоту, (+) или (-)дибензоилвинную кислоту, D- или L-пироглутаминовую кислоту, (+) или (-)ди-О,О'-п-толуолвинную кислоту, (+) или (-)яблочную кислоту, (+) или (-)-10-камфорсульфоновую кислоту, (+) или (-)-3-бромо-10-камфорсульфоновую кислоту и (+) или (-)-3-хлоро-10-камфорсульфоновую кислоту, (b) нагревание смеси для растворения любых образующихся твердых веществ, (c) охлаждение смеси, (d) выделение (S)-2-трет-бутилкарбоксамид пиперазина в виде осажденных кристаллов или из маточного раствора (e) и обработка выделенного (S)-энантиомера основанием, а затем Boc2O, с продуцированием (S)-2-трет -бутилкарбоксамид-4-трет -бутоксикарбонилпиперазина.
10. Способ по п.1, который, кроме того, включает в себя следующие стадии: a) проведение реакции амина формулы III
с глицидолом формулы V
с получением соединения формулы VI
(b) обработка соединения формулы VI активирующим агентом, выбранным из группы, включающей в себя п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид и ангидрид трифторометансульфоновой кислоты, с получением соединения формулы VII
(c) обработка соединения формулы VII сильным основанием с получением соединения формулы II, где X является группой, выбранной из п-толуолсульфонила, метансульфонила и трифторометансульфонила.
с глицидолом формулы V
с получением соединения формулы VI
(b) обработка соединения формулы VI активирующим агентом, выбранным из группы, включающей в себя п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид и ангидрид трифторометансульфоновой кислоты, с получением соединения формулы VII
(c) обработка соединения формулы VII сильным основанием с получением соединения формулы II, где X является группой, выбранной из п-толуолсульфонила, метансульфонила и трифторометансульфонила.
11. Способ по п.10, где сильное основание в стадии (c) выбирают из группы, включающей в себя NaH, KOC(CH3)3, KOC(CH3)2CH2CH3, NaOC(CH3)2CH2CH3, диизопропиламид лития, н-бутиллитий и бис(триметилсилил)амид лития, а X представляет собой п-толуолсульфонил.
12. Способ получения соединения формулы II
предусматривающий проведение реакции амина формулы III
с глицидолом формулы IV
в присутствии основания,
где стереоцентр
имеет либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, либо является рацемическим;
G является защитной группой, выбранной из 3-нитробензолсульфонила, и трифторометансульфонила;
R1 и R2 в каждом случае выбирают из группы, включающей в себя: 1) водород, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 - C4-алкила, гидрокси, или арила, -W-арил, или -W-бензил, где W является -O- или -S-, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими заместителями из гидрокси, C1 - C3-алкокси или арила, гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, C1 - C4-алкила и C1 - C4-алкила, замещенного гидроксигруппой или Boc, -NH-COOC1 - C3-алкил, -NH-CO-C1 - C3-алкил, -NH-SO2C1 - C3-алкил, -COOR или -((CH2)mO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя заместителями: -OH или C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -CF3, -NHCOR, арил-C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O)(ORx)2, или -R5, определенный ниже, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2 - 9 атомов углерода и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: 1) гидрокси, 2) C1 - C4-алкил, незамещенной или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил, или гетероцикл, 3) C1 - C3-алкокси, 4) -NH-COOC1 - C3-алкил, 5) -NH-CO-O1S3-алкил, 6) -NH-SO2C1S3-алкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил или 9) -W-CO-арил, где W определен выше; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1 - 8 атомов углерода и одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из:
где V отсутствует или является -CO-Q- или -SO2-Q-;
R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2;
Q либо отсутствует, либо является -O-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным C1 - C4-алкилом,
незамещенный или замещенный арилом,
незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)p-, где p = 0, 1 или 2, или 6) -O-,
m = 2, 3, 4 или 5;
n = 0, 1, 2 или 3;
R - водород или C1 - C4-алкил;
Rx - H или арил;
R4 - C1 - C5-алкил с прямой или разветвленной цепью;
указанный арил представляет собой фенил или нафтил,
указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5 - 7-членную моно- или бициклическую, либо стабильную 7 - 10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и которая состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S.
предусматривающий проведение реакции амина формулы III
с глицидолом формулы IV
в присутствии основания,
где стереоцентр
G является защитной группой, выбранной из 3-нитробензолсульфонила, и трифторометансульфонила;
R1 и R2 в каждом случае выбирают из группы, включающей в себя: 1) водород, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 - C4-алкила, гидрокси, или арила, -W-арил, или -W-бензил, где W является -O- или -S-, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими заместителями из гидрокси, C1 - C3-алкокси или арила, гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, C1 - C4-алкила и C1 - C4-алкила, замещенного гидроксигруппой или Boc, -NH-COOC1 - C3-алкил, -NH-CO-C1 - C3-алкил, -NH-SO2C1 - C3-алкил, -COOR или -((CH2)mO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя заместителями: -OH или C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -CF3, -NHCOR, арил-C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O)(ORx)2, или -R5, определенный ниже, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2 - 9 атомов углерода и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: 1) гидрокси, 2) C1 - C4-алкил, незамещенной или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил, или гетероцикл, 3) C1 - C3-алкокси, 4) -NH-COOC1 - C3-алкил, 5) -NH-CO-O1S3-алкил, 6) -NH-SO2C1S3-алкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил или 9) -W-CO-арил, где W определен выше; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1 - 8 атомов углерода и одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из:
где V отсутствует или является -CO-Q- или -SO2-Q-;
R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2;
Q либо отсутствует, либо является -O-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным C1 - C4-алкилом,
незамещенный или замещенный арилом,
незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)p-, где p = 0, 1 или 2, или 6) -O-,
m = 2, 3, 4 или 5;
n = 0, 1, 2 или 3;
R - водород или C1 - C4-алкил;
Rx - H или арил;
R4 - C1 - C5-алкил с прямой или разветвленной цепью;
указанный арил представляет собой фенил или нафтил,
указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5 - 7-членную моно- или бициклическую, либо стабильную 7 - 10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и которая состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S.
13. Способ по п.12, где основание выбирают из группы, включающей в себя диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, триэтиламин, пиридин и диметиланилин.
14. Способ по п.13, где реакцию осуществляют в растворителе, выбранном из группы, включающей в себя диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетон, бутанон, ацетонитрил, трет-бутиловый спирт, трет-амиловый спирт, 2-пропанол, N-этилпирролидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, диметилсульфоксид, 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидро-2(1H)-пиримидинон, тетраметилсульфон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пиридин, воду или их комбинации.
15. Способ по п. 14, где основание выбирают из диизопропилэтиламина и карбоната калия, а растворитель выбирают из диметилформамида, N-метилпирролидинона, ацетона, 2-бутанона и ацетонитрила.
16. Способ по п.15, где стереоцентр 
имеет S-конфигурацию, G - 3-нитробензолсульфонил, R1 и R2, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из
а R4 представляет собой трет-бутил.
а R4 представляет собой трет-бутил.
17. Способ по п.16, где растворителем является диметилформамид, а основанием является диизопропилэтиламин.
18. Способ по п.17, где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой
19. Соединение формулы II
где стереоцентр
имеет либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, либо является рацемическим;
R1 и R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) C2 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 - C4-алкила, гидрокси и арила, -W-арил или -W-бензил, где W является -O- или -S-, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил, гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, C1 - C4-алкила, C1 - C4-алкила, замещенного гидроксигруппой, или Boc, -NH-COOC1 - C3-алкил, -NH-CO-C1 - C3-алкил, -NH-SO2C1 - C3-алкил, -COOR, или -((CH2)mO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя из -OH и C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -NHCOR, арил-C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O)(ORx)2 или -R5, определенный ниже; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2 - 9 атомов углерода, и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: 1) гидрокси, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил; или гетероцикл, 3) C1 - C3-алкокси, 4) -NH-COOC1 - C3-алкил, 5) -NH-CO-C1 - C3-алкил, 6) -NH-SO2C1 - C3-алкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил или 9) -W-CO-арил, где W определен выше; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1 - 8 атомов углерода и одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из
где V либо отсутствует, либо является -CO-Q- или -SO2Q-;
R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2;
Q либо отсутствует, либо является -O-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным C1 - C4-алкилом;
незамещенный или замещенный арилом,
незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)p-, где p = 0, 1, 2, или 6) -O-;
m = 2, 3, 4 или 5;
n = 0, 1, 2 или 3;
R - водород или C1 - C4-алкил;
Rx - H или арил;
R4 - C1 - C5-алкил с прямой или разветвленной цепью;
указанный арил представляет собой фенил или нафтил;
указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5 - 7-членную моно- или бициклическую либо 7 - 10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и которая состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S.
19. Соединение формулы II
где стереоцентр
R1 и R2 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) C2 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 - C4-алкила, гидрокси и арила, -W-арил или -W-бензил, где W является -O- или -S-, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил, гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, C1 - C4-алкила, C1 - C4-алкила, замещенного гидроксигруппой, или Boc, -NH-COOC1 - C3-алкил, -NH-CO-C1 - C3-алкил, -NH-SO2C1 - C3-алкил, -COOR, или -((CH2)mO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, -NO2 или -N(R)2, C1 - C4-алкил, C1 - C3-алкоксигруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя из -OH и C1 - C3-алкокси, -COOR, -CON(R)2, -CH2N(R)2, -CH2NHCOR, -CN, -NHCOR, арил-C1 - C3-алкокси, арил, -NRSO2R, -OP(O)(ORx)2 или -R5, определенный ниже; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2 - 9 атомов углерода, и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: 1) гидрокси, 2) C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, гидрокси, C1 - C3-алкокси, арил, 5 - 7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей: гидрокси, C1 - C3-алкокси или арил; или гетероцикл, 3) C1 - C3-алкокси, 4) -NH-COOC1 - C3-алкил, 5) -NH-CO-C1 - C3-алкил, 6) -NH-SO2C1 - C3-алкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил или 9) -W-CO-арил, где W определен выше; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1 - 8 атомов углерода и одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из
где V либо отсутствует, либо является -CO-Q- или -SO2Q-;
R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2;
Q либо отсутствует, либо является -O-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным C1 - C4-алкилом;
незамещенный или замещенный арилом,
незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)p-, где p = 0, 1, 2, или 6) -O-;
m = 2, 3, 4 или 5;
n = 0, 1, 2 или 3;
R - водород или C1 - C4-алкил;
Rx - H или арил;
R4 - C1 - C5-алкил с прямой или разветвленной цепью;
указанный арил представляет собой фенил или нафтил;
указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5 - 7-членную моно- или бициклическую либо 7 - 10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и которая состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S.
20. Соединение по п.19, в котором стереоцентр 
имеет S-конфигурацию, R4 представляет собой трет-бутил, а R1 и R2, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из
21. Соединение формулы
22. Способ получения и выделения (S)-2-трет-бутоксикарбоксамидпиперазина, включающий в себя следующие стадии: (a) взаимодействие раствора (S)(R)-2-трет-бутилкарбоксамид -пиперазина с кислотой в водно-органической смеси растворителей, где кислоту выбирают из группы, включающей в себя (+) или (-)винную кислоту, (+) или (-)миндальную кислоту, (+) или (-)дибензоилвинную кислоту, D- или L-пироглутаминовую кислоту, или (+) или (-)ди-О, О'-п -толуол-винную кислоту, (+) или (-)яблочную кислоту, (+) или (-)-10-камфорсульфоновую кислоту, (+) или (-)-3-бромо-10-камфорсульфоновую кислоту, и (+) или (-)-3-хлоро-10-камфорсульфоновую кислоту; (b) нагревание смеси для растворения любых образующихся твердых веществ; (c) охлаждение смеси; (d) в случае, если осажденные кристаллы состоят преимущественно из (S)-антипода, то выделение осажденных кристаллов из маточного раствора, и (e) в случае, если маточный раствор состоит преимущественно из (S)-антипода, то выделение осажденных кристаллов из этого маточного раствора и выделение (S)-антипода.
21. Соединение формулы
22. Способ получения и выделения (S)-2-трет-бутоксикарбоксамидпиперазина, включающий в себя следующие стадии: (a) взаимодействие раствора (S)(R)-2-трет-бутилкарбоксамид -пиперазина с кислотой в водно-органической смеси растворителей, где кислоту выбирают из группы, включающей в себя (+) или (-)винную кислоту, (+) или (-)миндальную кислоту, (+) или (-)дибензоилвинную кислоту, D- или L-пироглутаминовую кислоту, или (+) или (-)ди-О, О'-п -толуол-винную кислоту, (+) или (-)яблочную кислоту, (+) или (-)-10-камфорсульфоновую кислоту, (+) или (-)-3-бромо-10-камфорсульфоновую кислоту, и (+) или (-)-3-хлоро-10-камфорсульфоновую кислоту; (b) нагревание смеси для растворения любых образующихся твердых веществ; (c) охлаждение смеси; (d) в случае, если осажденные кристаллы состоят преимущественно из (S)-антипода, то выделение осажденных кристаллов из маточного раствора, и (e) в случае, если маточный раствор состоит преимущественно из (S)-антипода, то выделение осажденных кристаллов из этого маточного раствора и выделение (S)-антипода.
23. Способ по п.22, где кислоту выбирают из (L)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты и (L)-пироглутаминовой кислоты.
24. Способ по п.23, где органический растворитель в водно-органической смеси растворителей выбирают из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, диметилформамида, 1-метил-2-пирролидинона, диметоксиэтана, этилацетата, C1 - C4-спирта или их комбинаций.
25. Способ по п. 24, где органический растворитель выбирают из C1 - C4-спирта или комбинации C1 - C4-спирта и ацетонитрила.
26. Способ по п.25, где C1 - C4-спирт выбирают из 1-пропанола и этанола.
27. Способ по п.26, где объем воды составляет 15% или менее.
28. Способ по п.27, где объем воды составляет 5% или менее.
29. Способ по п.28, где охлаждение в стадии (c) осуществляют при температуре от около 20oС до комнатной температуры.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9262793A | 1993-07-16 | 1993-07-16 | |
| US092627 | 1993-07-16 | ||
| US092,627 | 1993-07-16 | ||
| PCT/US1994/007695 WO1995002583A1 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-11 | Process for making hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96105392A true RU96105392A (ru) | 1998-05-20 |
| RU2134263C1 RU2134263C1 (ru) | 1999-08-10 |
Family
ID=22234214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96105392A RU2134263C1 (ru) | 1993-07-16 | 1994-07-11 | Способ получения промежуточных соединений, используемых для синтеза ингибиторов вич-протеазы |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5637711A (ru) |
| EP (2) | EP0708763B1 (ru) |
| JP (1) | JPH09500131A (ru) |
| KR (2) | KR100362800B1 (ru) |
| CN (1) | CN1046715C (ru) |
| AT (1) | ATE233249T1 (ru) |
| AU (1) | AU679770B2 (ru) |
| CA (1) | CA2167408C (ru) |
| CZ (1) | CZ13096A3 (ru) |
| DE (1) | DE69432176T2 (ru) |
| ES (1) | ES2191683T3 (ru) |
| FI (1) | FI960206A (ru) |
| HU (1) | HUT76789A (ru) |
| IL (1) | IL110255A (ru) |
| NZ (1) | NZ269400A (ru) |
| RO (3) | RO117175B1 (ru) |
| RU (1) | RU2134263C1 (ru) |
| UA (1) | UA45317C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995002583A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA945194B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0560268T3 (da) * | 1992-03-13 | 1995-06-12 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituerede pipecolinsyrederivater som HIV-proteasehæmmere |
| US5734055A (en) * | 1993-11-22 | 1998-03-31 | Koei Chemical Co. Ltd. | Process for preparing N-tert-butyl-2-pyrazinecarboxamide and N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide |
| US5792869A (en) * | 1994-11-04 | 1998-08-11 | Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd | Process for preparing optically active piperazine derivatives and Intermediates for preparation |
| EP1125930A1 (de) * | 1995-05-23 | 2001-08-22 | Lonza Ag | Optisch aktive 2-Piperazincarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE209190T1 (de) * | 1995-05-23 | 2001-12-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2- piperazincarbonsäurederivaten |
| CA2201218C (en) * | 1996-04-23 | 2004-09-28 | Rudolf Fuchs | Process for the preparation of optically active piperazine-2-carboxylic acid derivatives |
| US5981759A (en) * | 1997-06-20 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Process for indinavir intermediate |
| GB9808069D0 (en) * | 1998-04-16 | 1998-06-17 | Vanguard Medica Ltd | Novel processes |
| JP2003514910A (ja) | 1999-11-24 | 2003-04-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類 |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097490A (en) * | 1975-09-25 | 1978-06-27 | Merck & Co., Inc. | Pyroglutamic acid salts of t-butylamino-2,3-dihydroxypropane |
| US5026853A (en) * | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| US5075337A (en) * | 1989-07-26 | 1991-12-24 | G. D. Searle & Co. | Alpha-deuterated 2-alkylaminoacetamide derivatives having reduced toxicity for treatment of CNS disorders |
| US5218114A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| CA2072237A1 (en) * | 1991-07-02 | 1993-01-03 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral -amino epoxides |
| US5169952A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-08 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides |
| IL103613A (en) * | 1991-11-08 | 1999-05-09 | Merck & Co Inc | VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them. |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5463067A (en) * | 1993-07-16 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Process for making HIV protease inhibitors |
| CZ293953B6 (cs) * | 1993-07-16 | 2004-08-18 | Mercká@Áco@Źáinc | Způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitorů HIV@proteázy a příslušné meziprodukty |
| US5461154A (en) * | 1994-02-02 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Intermediate and process for making |
| TW472047B (en) * | 1994-02-04 | 2002-01-11 | Merck & Co Inc | Process for making HIV protease inhibitors |
-
1994
- 1994-07-08 IL IL11025594A patent/IL110255A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 HU HU9600078A patent/HUT76789A/hu unknown
- 1994-07-11 RO ROA200100412A patent/RO117175B1/ro unknown
- 1994-07-11 RO ROA200100414A patent/RO117176B1/ro unknown
- 1994-07-11 RO RO96-00068A patent/RO117019B1/ro unknown
- 1994-07-11 DE DE69432176T patent/DE69432176T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 ES ES94923392T patent/ES2191683T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-11 RU RU96105392A patent/RU2134263C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 JP JP7504630A patent/JPH09500131A/ja active Pending
- 1994-07-11 CZ CZ96130A patent/CZ13096A3/cs unknown
- 1994-07-11 CA CA002167408A patent/CA2167408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 AT AT94923392T patent/ATE233249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 WO PCT/US1994/007695 patent/WO1995002583A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-11 CN CN94193331A patent/CN1046715C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 UA UA96010308A patent/UA45317C2/uk unknown
- 1994-07-11 KR KR1020017010994A patent/KR100362800B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 EP EP94923392A patent/EP0708763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-11 EP EP03075406A patent/EP1310495A3/en not_active Withdrawn
- 1994-07-11 KR KR1019960700292A patent/KR100325279B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 AU AU73267/94A patent/AU679770B2/en not_active Ceased
- 1994-07-11 NZ NZ269400A patent/NZ269400A/en unknown
- 1994-07-15 ZA ZA945194A patent/ZA945194B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,626 patent/US5637711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,800 patent/US5693803A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,926 patent/US5618939A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-16 FI FI960206A patent/FI960206A/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-16 US US08/929,970 patent/US5861512A/en not_active Expired - Fee Related
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU96105392A (ru) | Способ получения ингибиторов вич-протеазы | |
| EA002622B1 (ru) | Способ получения производных класса таксоидов | |
| EA201070437A2 (ru) | Способ получения 2'-дезокси -5-азацитидина (децитабина) | |
| DK1601653T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede nikotinsyreestre | |
| Naresh et al. | Molecular iodine mediated synthesis of polysubstituted oxazoles by oxidative domino cyclization in water | |
| SU1498385A3 (ru) | Способ получени производных пирролидинона | |
| RU2004139100A (ru) | Способ получения производных пенама из производных цефама | |
| RU94041212A (ru) | Способ получения производных 0-[4-(4-пиперидинил)бутил]тирозина | |
| KR960703879A (ko) | HIV 프로테아제 억제제를 제조하는 방법(Process for making HIV protease inhibitors) | |
| MXPA05003812A (es) | Intermediario quimico. | |
| SU593669A3 (ru) | Способ получени тиено (3,2-с) пиридина | |
| CZ296507B6 (cs) | Zpusob výroby oxazolylethanolových derivátu | |
| CN114605361B (zh) | 一种合成γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法 | |
| CN111393393A (zh) | 一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法 | |
| EA002547B1 (ru) | Способ селективного эпоксидирования для получения лекарственных соединений | |
| AR013833A1 (es) | Proceso para la preparacion de indoles 2-sililo y nuevos intermediarios. | |
| RU2005111600A (ru) | Способ получения промежуточных соединений | |
| EP1066284A1 (en) | Benzo c]quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors | |
| Tsizorik et al. | Electrophilic intramolecular cyclization of functional dervatives of unsaturated compounds: VII. Synthesis of 5-arylsulfanyl-6-phenylpiperidin-2-ones in the absence of salt additives and their selective reduction and oxidation | |
| JPS6047264B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| AU2020101052A4 (en) | Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors and their application in medicine | |
| Glushkov et al. | Synthesis and anticoagulant activity of 1-aryl derivatives of tetrahydroisoquinolines | |
| RU2008127984A (ru) | Способ получения 2,2,-дифторнуклеозида и его промежуточных соединений | |
| RU2000124761A (ru) | Антибиотики группы карбаматкетолидов, способы их получения, промежуточные продукты | |
| JPS5930704B2 (ja) | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |