RU2674757C1 - Очищенный экстракт (атс2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и фармацевтическая композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы - Google Patents
Очищенный экстракт (атс2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и фармацевтическая композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674757C1 RU2674757C1 RU2016128789A RU2016128789A RU2674757C1 RU 2674757 C1 RU2674757 C1 RU 2674757C1 RU 2016128789 A RU2016128789 A RU 2016128789A RU 2016128789 A RU2016128789 A RU 2016128789A RU 2674757 C1 RU2674757 C1 RU 2674757C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- extract
- butanol
- rotundum var
- pseudolysimachion rotundum
- var subintegrum
- Prior art date
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 181
- 240000003161 Veronica rotunda Species 0.000 title claims abstract description 68
- 235000014336 Veronica rotunda Nutrition 0.000 title claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims description 44
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 22
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N catalposide Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(OC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C2C=CO1 UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N methyl iridoid glycoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(O)C2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- UXSACQOOWZMGSE-RWORTQBESA-N [(1as,1bs,2s,5ar,6s,6as)-1a-(hydroxymethyl)-2-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,5a,6,6a-tetrahydro-1bh-oxireno[5,6]cyclopenta[1,3-c]pyran-6-yl] 4-hydroxybenzoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](OC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@@H]2C=CO1 UXSACQOOWZMGSE-RWORTQBESA-N 0.000 claims abstract description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- JPLOCWOFCUFHBG-UHFFFAOYSA-N 6-O-Veratroyl-catalpol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C(C=COC2OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2C2(CO)OC21 JPLOCWOFCUFHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- JPLOCWOFCUFHBG-PIAIVMLOSA-N [(1as,1bs,2s,5ar,6s,6as)-1a-(hydroxymethyl)-2-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,5a,6,6a-tetrahydro-1bh-oxireno[5,6]cyclopenta[1,3-c]pyran-6-yl] 3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@H]1[C@H](C=CO[C@H]2O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]2[C@@]2(CO)O[C@H]21 JPLOCWOFCUFHBG-PIAIVMLOSA-N 0.000 claims abstract description 38
- ZSVGHBSAINKGKE-UHFFFAOYSA-N pakiside A Natural products COc1ccc(cc1OC)C(=O)OCC23OC2C(O)C4C=COC(OC5OC(CO)C(O)C(O)C5O)C34 ZSVGHBSAINKGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N picroside II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)OC2C3C(C(OC=C3)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3(CO)OC32)=C1 AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- AKNILCMFRRDTEY-NUGKWEEESA-N [(1as,1bs,2s,5ar,6s,6as)-1a-(hydroxymethyl)-2-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,5a,6,6a-tetrahydro-1bh-oxireno[5,6]cyclopenta[1,3-c]pyran-6-yl] 4-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)O[C@H]2[C@H]3[C@H]([C@@H](OC=C3)O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@]3(CO)O[C@H]32)=C1 AKNILCMFRRDTEY-NUGKWEEESA-N 0.000 claims abstract description 35
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims abstract description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N catalpol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N 0.000 claims description 34
- QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N Catalpol Natural products OCC1OC(OC2OC=CC3C(O)C(=C(CO)C23)O)C(O)C(O)C1O QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 air pollution Substances 0.000 claims description 25
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 19
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 14
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- DSVKJARKMOAAKJ-UHFFFAOYSA-N isovanillyl catalpol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C(C=COC2OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2C2(CO)OC21 DSVKJARKMOAAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- DBUOUVZMYWYRRI-YWEKDMGLSA-N verproside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)[C@@H]2C=CO1 DBUOUVZMYWYRRI-YWEKDMGLSA-N 0.000 claims description 5
- BVBJSLWZAPVJKX-UHFFFAOYSA-N verproside Natural products OCC1OC(OC2OC=CC3C(O)C4OC4(COC(=O)c5ccc(O)c(O)c5)C23)C(O)C(O)C1O BVBJSLWZAPVJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims description 2
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 claims description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 claims 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract description 20
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 14
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 13
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 13
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 10
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 8
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 8
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 4
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 244000262907 Veronica longifolia Species 0.000 description 3
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000001384 fluorosyl group Chemical group O=F[*] 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHHPZILMPIMIY-KZOWKLRMSA-N minecoside Natural products COc1ccc(C=CC(=O)O[C@@H]2[C@@H]3O[C@]3(CO)[C@@H]3[C@H]2C=CO[C@H]3O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)cc1O LRHHPZILMPIMIY-KZOWKLRMSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- LEVVMZZBTOYKSC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-hydroxybutane-2-sulfonic acid Chemical compound NCC(S(O)(=O)=O)CCO LEVVMZZBTOYKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028164 Multiple allergies Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028311 Muscle hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 101100022466 Rattus norvegicus Mboat4 gene Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940037769 calcium carbonate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069647 citric acid 1000 mg Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- LRHHPZILMPIMIY-GGKKSNITSA-N minecoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@H]1[C@H](C=CO[C@H]2O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]2[C@@]2(CO)O[C@H]21 LRHHPZILMPIMIY-GGKKSNITSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000012042 muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229930195126 picroside Natural products 0.000 description 1
- KEUKDVIGAVVGLF-RUYHYXBRSA-N picroside I Natural products OC[C@]12O[C@H]1[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]4O[C@H](COC(=O)C=Cc5ccccc5)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)C=C[C@@H]3[C@H]2O KEUKDVIGAVVGLF-RUYHYXBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- MZQXNUBTVLKMLP-QOEJBJAYSA-N verminoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](OC(=O)\C=C\C=3C=C(O)C(O)=CC=3)[C@@H]2C=CO1 MZQXNUBTVLKMLP-QOEJBJAYSA-N 0.000 description 1
- SRWGFCAEAIUWSK-UHFFFAOYSA-N verminoside Natural products CC12OC1C(OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3)C4C=COC(OC5OC(CO)C(O)C(O)C5O)C24 SRWGFCAEAIUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940033203 vitamin b6 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/68—Plantaginaceae (Plantain Family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/10—Natural spices, flavouring agents or condiments; Extracts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/80—Scrophulariaceae (Figwort family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/10—Preparation or pretreatment of starting material
- A61K2236/15—Preparation or pretreatment of starting material involving mechanical treatment, e.g. chopping up, cutting or grinding
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/331—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using water, e.g. cold water, infusion, tea, steam distillation, decoction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/51—Concentration or drying of the extract, e.g. Lyophilisation, freeze-drying or spray-drying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/55—Liquid-liquid separation; Phase separation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Botany (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physiology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту Pseudolysimachion rotundum var subintegrum для предотвращения и лечения воспалительного заболевания. Экстракт Pseudolysimachion rotundum var subintegrum для предотвращения и лечения воспалительного заболевания, содержащий 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, где указанный экстракт получен по способу, включающему: добавление водного этанола к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; проведение экстракции холодной водой и затем проведение экстракции с обратным холодильником; повторение указанных этапов с получением 1-го экстракта на 2-м этапе; суспендирование указанного 1-го экстракта в приблизительно 1-5-кратном объеме воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; добавление 1-10-кратного объема бутанола, фракционирование с получением водного слоя и бутанольного слоя и сбор бутанольного слоя с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), на 3-м этапе и очистка указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), с помощью обращенно-фазовой распределительной хроматографии с использованием неподвижной фазы, выбранной из неподвижной фазы на основе силикагеля или неподвижной фазы на основе полимера, и подвижной фазы, выбранной из группы, состоящей из воды, ацетонитрила, метанола, этанола, бутанола, тетрагидрофурана (ТГФ) и их смеси, при определенных условиях. Предлагается способ получения экстракта, а также фармацевтическая композиция. Вышеописанный экстракт обладает выраженным противовоспалительным действием. 3 н.п. ф-лы, 15 ил., 10 табл., 8 пр.
Description
Область техники
[1] Настоящее изобретение относится к очищенному экстракту, выделенному из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, содержащему большое количество активного ингредиента, его получению и композиции, содержащей указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы.
Уровень техники
[2] В целом, воспалительная реакция является нормальной реакцией человеческого организма, вызванной отеком, болью и т.д., в том случае, если произошло какое-либо проникновение в ткань или клетку, которое вызывало некоторые органические изменения в данной ткани или клетке. Недавно было установлено, что в патогенез воспалительного заболевания вовлечены различные виды цитокинов.
[3] Аллергические реакции могут быть разделены на четыре категории, а именно на реакции I, II, III и IV типа в соответствии с разновидностями ответов, или на две категории, а именно на аллергическую реакцию немедленного типа, такого как тип I, II или III, и аллергическую реакцию замедленного типа, такого как тип IV, в соответствии с продолжительностью периода времени, прошедшего с момента повторной сенсибилизации, вызванной аллергеном, до времени начала реакции.
[4] Из всех перечисленных аллергических реакций аллергия I типа, которая протекает с участием антител IgE и называется аллергией анафилактического типа, вызывает бронхиальную астму, атопические заболевания, такие как дерматит или гастроэнтерит и т.д., аллергический ринит, такой как сенная лихорадка, аллергический конъюнктивит, пищевую аллергию и тому подобное.
[5] Астма считается сложным синдромом, поражающим дыхательные пути, который характеризуется различными клиническими симптомами, например, кашлем, одышкой, вызванной обструкцией дыхательных путей, острым или хроническим воспалением дыхательных путей, гиперчувствительностью дыхательных путей (AHR) и их структурной перестройкой, и может поддаваться обратимому или необратимому излечению. В большинстве случаев астма представляет собой аллергическое заболевание и характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей и гиперчувствительностью бронхов (Minoguchi K and Adachi М., Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I. editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp 97-104).
[6] Астма может быть разделена на два типа, а именно на приобретенную бронхиальную астму и эндогенную бронхиальную астму. Приобретенная астма вызывается воздействием антигена и имеет положительную реакцию при аллергической кожной пробе или бронхопровокационном аллерготесте на антиген. В целом, снижается возраст, при котором начинает развиваться это заболевание. Такой тип астмы в основном вызывается клещами домашней пыли из рода Dermatophagoides, пыльцой, эпителием животных, грибками и т.п. Эндогенная астма вызывается инфекциями верхних дыхательных путей, физическим упражнением, эмоциональной неустойчивостью, изменением климата и влажности и наиболее распространена у взрослых пациентов. Помимо этого при приобретенной астме комплекс IgE-антиген можно обнаружить с помощью аллергической кожной пробы вследствие увеличения уровня IgE в сыворотке крови.
[7] С точки зрения патофизиологии астма рассматривается как хроническое воспаление, обусловленное Т-хелперами 2 типа (Th2), и различные медиаторы воспаления, такие как цитокины, хемокины, сигнальные молекулы, молекулы адгезии и факторы роста, иммунные клетки и структурные клетки в дыхательных путях, участвуют в различных стадиях патогенеза астмы (Elias JA et al., J Clin Invest., 111, pp 291-7, 2003). Активированные воспалительные клетки, такие как эозинофилы, тучные клетки, альвеолярные макрофаги и т.д., в бронхах пациентов, страдающих астмой, высвобождают различные медиаторы воспаления, такие как содержащие цистеин лейкотриены, простагландины и т.д., и принимают участие в мощном сужении бронхов (Maggi Е., Immunotechnology 3, рр 233-244, 1998; Pawankar R. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, рр 3-6, 2001; Barnes PJ et al., Phamacol. Rev. 50, pp 515-596, 1998).
[8] Соответственно, ввиду того, что выработка различных цитокинов, участвующих в активации воспалительных клеток, таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т.д., и IgE, и выработка цистеинсодержащих лейкотриенов, которые высвобождаются из воспалительных клеток, являются основными причинами воспаления, аллергической реакции и астмы, вплоть до настоящего времени проводились активные исследования этих соединений, направленные на разработку агентов, ингибирующих их выработку.
[9] Авторы настоящего изобретения сосредоточили свои усилия на разработке сильного терапевтического агента, полученного безопасно и эффективно из природных ресурсов, таких как растения, животные и т.д., где указанный терапевтический агент обладает сильной ингибиторной активностью в отношении выработки воспалительных клеток, и, наконец, обнаружили, что экстракт Pseudolysimachion longifolium продемонстрировал сильную противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность (патент Кореи №10-860080), и различные соединения, выделенные из указанного экстракта, такие как верпрозид (6-O-3,4-дигидроксибензоилкаталпол), пикрозид II (6-O-4-гидрокси-3-метоксибензоилкаталпол), верминозид (6-O-3,4-дигидроксициннамоилкаталпол), 6-O-вератроилкаталпол (6-O-3,4-диметоксибензоилкаталпол), минекозид (6-O-3-гидрокси-4-метоксициннамоилкаталпол), каталпол и т.п., также продемонстрировали сильную противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность (публикация заявки на патент Кореи №10-2006-125499).
[10] Тем не менее, при массовом производстве и промышленном применении экстракта Pseudolysimachion longifolium возникает ряд трудностей, поскольку растительный экстракт содержит очень небольшое количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола.
[11] Pseudolysimachion rotundum var subintegrum представляет собой многолетнее травянистое растение, распространенное в Корее, Китае, Японии, на острове Сахалин и в России.
[12] Основываясь на результатах предыдущих исследований, направленных на изучение противовоспалительной, противоаллергической и противоастматической активности экстракта Pseudolysimachion longifolium, раскрытого в патенте Кореи №10-860080, авторы настоящего изобретения предприняли попытку разработать более эффективный способ получения более сильных и более концентрированных ингредиентов, демонстрирующих противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность, выделенных из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
[13] Однако сообщения или описания эффективного способа получения более сильных и более концентрированных ингредиентов, демонстрирующих противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность, выделенных из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, в сравнении со способами, раскрытыми в приведенных выше литературных источниках, принципы изобретения которых включены в настоящую заявку посредством ссылки, отсутствовали.
[14] В связи с этим авторы настоящего изобретения обнаружили новый пригодный к применению в промышленности способ получения очищенного экстракта, содержащего большее количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола, из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, при этом указанный очищенный экстракт продемонстрировал более сильную противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность, чем экстракт, полученный с помощью стандартного способа получения, раскрытого в уровне техники, согласно результатам различных исследований в условиях in vivo, таких как исследование ингибирования выработки эозинофилов, высвобождения иммуноглобулина и воспалительных хемокинов в плазму крови и бронхоальвеолярную жидкость, а также исследование подавления гиперчувствительности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной модели на мышах.
Сущность изобретения
Техническая задача
[15] В настоящем изобретении предложен новый способ получения очищенного экстракта, содержащего большое количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола, из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, и экстракт, полученный в соответствии с указанным способом.
[16] В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция и диетический пищевой продукт, содержащий в качестве активного ингредиента указанный очищенный экстракт, содержащий большое количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum в качестве активного ингредиента, в количестве, эффективном для лечения и профилактики воспалительных, аллергических или астматических заболеваний.
[17] В настоящем изобретении также предложено применение указанного очищенного экстракта, содержащего большое количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола, из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, демонстрирующих противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность.
[18] В настоящем изобретении также предложен способ лечения или предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества указанного очищенного экстракта, содержащего большое количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола, из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
Решение задачи
[19] Соответственно, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить новый очищенный экстракт, содержащий большое количество производных каталпола, выделенный из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
[20] В настоящем документе термин «производные каталпола» включает верпрозид, каталпозид, пикрозид II, изованиллоилкаталпол, 6-O-вератроилкаталпол и т.д.
[21] В настоящем документе термин «Pseudolysimachion rotundum var subintegrum» включает культивированное или выращенное в природных условиях растение и коммерчески доступное растение, но не ограничивается такими растениями, описанными в настоящем документе.
[22] В настоящем документе термин «новый очищенный экстракт» включает: (а) очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (в дальнейшем обозначенный как «АТС1»), и (b) очищенный экстракт после вторичного фракционирования (в дальнейшем обозначенный как «АТС2»).
[23] В частности, термин «очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (АТС1)», характеризуется содержанием 15-50% (масс./масс.) верпрозида, 0,3-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 0,5-10% (масс./масс.) каталпозида, 0,3-10% (масс./масс.) пикрозида II, 0,3-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 0,3-10% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum; предпочтительно 20-25% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-5% (масс./масс.) вератровой кислоты, 1-5% (масс./масс.) каталпозида, 0,5-5% (масс./масс.) пикрозида II, 0,5-5% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 1-5% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum;
[24] или характеризуется содержанием производных каталпозида 12,3-47% (масс./масс.) в общем экстракте (100%) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum и относительным смешанным отношением (масс./масс.) каждого из производных каталпозида, составляющим 15,0-18,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,10-2,60 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,00-1,30 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,00-2,30 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; предпочтительно 16,0-17,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,20-2,50 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,10-1,20 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,10-2,20 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; более предпочтительно 16,20-16,99 (масс./масс.) верпрозида, 2,40-2,45 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,10-1,19 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,10-2,19 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола.
[25] Более конкретно термин «очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (АТС1)» характеризуется тем, что указанный экстракт получают способом, согласно которому: добавляют по меньшей мере один экстрагирующий растворитель, выбранный из воды, С1-С4-низшего спирта, такого как метанол, этанол, бутанол и т.д. или их смеси, предпочтительно смесь воды и этанола, более предпочтительно 30-80 (масс./масс.) этанола в воде, к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; экстрагируют по меньшей мере одним способом экстракции, выбранным из экстракции горячей водой с обратным холодильником, экстракции холодной водой, экстракции ультразвуком или обычной экстракции, предпочтительно экстрагируют холодной водой с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, предпочтительно от 20 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, более предпочтительно экстрагируют холодной водой при температуре в диапазоне от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 50°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре от 40 до 120°С, предпочтительно от 60 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, повторяют указанные этапы, чтобы получить указанный 1-й экстракт на 2-м этапе; суспендируют указанный 1-й экстракт в приблизительно 0,5-10-кратном объеме (об./об.), предпочтительно в приблизительно 1-5-кратном объеме (об./об.) воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; и добавляют приблизительно 0,5-20-кратный объем (об./об.), предпочтительно приблизительно 1-10-кратный объем (об./об.) бутанола, фракционируют в водном слое и бутанольном слое, и собирают бутанольный слой с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), содержащего 15-50% (масс./масс.) верпрозида, 0,3-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 0,5-10% (масс./масс.) каталпозида, 0,3-10% (масс./масс.) пикрозида II, 0,3-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 0,3-10% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
[26] Соответственно, в другом варианте реализации, настоящее изобретение также относится к способу получения указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), выделенного из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, согласно которому: добавляют по меньшей мере один экстрагирующий растворитель, выбранный из воды, С1-С4-низшего спирта, такого как метанол, этанол, бутанол и т.д. или их смеси, предпочтительно смесь воды и этанола, более предпочтительно 30-80 (масс./масс.) этанола в воде, к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; экстрагируют по меньшей мере одним способом экстракции, выбранным из экстракции горячей водой с обратным холодильником, экстракции холодной водой, экстракции ультразвуком или обычной экстракции, предпочтительно экстрагируют холодной водой с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, предпочтительно от 20 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, более предпочтительно экстрагируют холодной водой при температуре в диапазоне от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 50°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре от 40 до 120°С, предпочтительно от 60 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, повторяют указанные этапы, чтобы получить указанный 1-й экстракт на 2-м этапе; суспендируют указанный 1-й экстракт в приблизительно 0,5-10-кратном объеме (об./об.), предпочтительно в приблизительно 1-5-кратном объеме (об./об.) воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; и добавляют приблизительно 0,5-20-кратный объем (об./об.), предпочтительно приблизительно 1-10-кратный объем (об./об.) бутанола, фракционируют в водном слое и бутанольном слое, и собирают бутанольный слой с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), содержащего 15-50% (масс./масс.) верпрозида, 0,3-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 0,5-10% (масс./масс.) каталпозида, 0,3-10% (масс./масс.) пикрозида II, 0,3-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 0,3-10% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
[27] В частности, термин «очищенный экстракт после вторичного фракционирования (АТС2)» характеризуется содержанием 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum; предпочтительно 40-50% (масс./масс.) верпрозида, 1-5% (масс/масс.) вератровой кислоты, 3-10% (масс./масс.) каталпозида, 2-5% (масс./масс.) пикрозида II, 2-8% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 3-8% (масс./масс.) 6-O-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum;
[28] или характеризуется содержанием 36,5-91% (масс./масс.) производных каталпозида в общем экстракте (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum и относительным смешанным отношением (масс./масс.) каждого из производных каталпозида равным 13,0-16,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,20-2,50 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,10-1,40 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,00-2,20 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; предпочтительно 14,0-15,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,30-2,45 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,20-1,35 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,00-2,10 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; более предпочтительно 14,50-14,99 (масс./масс.) верпрозида, 2,35-2,43 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,25-1,34 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,01-2,09 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола.
[29] Более конкретно, термин «очищенный экстракт после вторичного фракционирования (АТС2)» характеризуется тем, что в соответствии со способом его получения: добавляют по меньшей мере один экстрагирующий растворитель, выбранный из воды, С1-С4-низшего спирта, такого как метанол, этанол, бутанол и т.д. или их смеси, предпочтительно смесь воды и этанола, более предпочтительно 30-80% (масс./масс.) этанола в воде, к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; экстрагируют по меньшей мере одним способом экстракции, выбранным из экстракции горячей водой с обратным холодильником, экстракции холодной водой, экстракции ультразвуком или обычной экстракции, предпочтительно экстрагируют холодной водой с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, предпочтительно от 20 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, более предпочтительно экстрагируют холодной водой при температуре в диапазоне от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 50°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре от 40 до 120°С, предпочтительно от 60 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, повторяют указанные этапы, чтобы получить указанный 1-й экстракт на 2-м этапе; суспендируют указанный 1-й экстракт в приблизительно 0,5-10-кратном объеме (об./об.), предпочтительно в приблизительно 1-5-кратном объеме (об./об.) воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; добавляют приблизительно 0,5-20-кратный объем (об./об.), предпочтительно приблизительно 1-10-кратный объем (об./об.) бутанола, фракционируют в водном слое и бутанольном слое, и собирают бутанольный слой с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), на 3-м этапе; и очищают указанный очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (АТС1), по меньшей мере одним способом очистки, выбранным из группы, состоящей из распределительной хроматографии с обращенной фазой, распределительной хроматографии с нормальной фазой, ионообменной хроматографии и гель-проникающей хроматографии, чтобы получить указанный очищенный экстракт после вторичного фракционирования (АТС2), содержащий 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
[30] Соответственно, в другом варианте реализации, настоящее изобретение также относится к способу получения указанного очищенного экстракта после вторичного фракционирования (АТС2), выделенного из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, в соответствии с которым: добавляют по меньшей мере один экстрагирующий растворитель, выбранный из воды, С1-С4-низшего спирта, такого как метанол, этанол, бутанол и т.д. или их смеси, предпочтительно смесь воды и этанола, более предпочтительно 30-80% (масс./масс.) этанола в воде, к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; экстрагируют по меньшей мере одним способом экстракции, выбранным из экстракции горячей водой с обратным холодильником, экстракции холодной водой, экстракции ультразвуком или обычной экстракции, предпочтительно экстрагируют холодной водой с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, предпочтительно от 20 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, более предпочтительно экстрагируют холодной водой при температуре в диапазоне от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 50°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, с последующей экстракцией с обратным холодильником при температуре от 40 до 120°С, предпочтительно от 60 до 90°С, в течение периода от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 48 часов, повторяют указанные этапы, чтобы получить указанный 1-й экстракт на 2-м этапе; суспендируют указанный 1-й экстракт в приблизительно 0,5-10-кратном объеме (об./об.), предпочтительно в приблизительно 1-5-кратном объеме (об./об.) воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; добавляют приблизительно 0,5-20-кратный объем (об./об.), предпочтительно приблизительно 1-10-кратный объем (об./об.) бутанола, фракционируют в водном слое и бутанольном слое, и собирают бутанольный слой с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), на 3-м этапе; и очищают указанный очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (АТС1), по меньшей мере одним способом очистки, выбранным из группы, состоящей из распределительной хроматографии с обращенной фазой, распределительной хроматографии с нормальной фазой, ионообменной хроматографии и гель-проникающей хроматографии, с получением указанного очищенного экстракта после вторичного фракционирования (АТС2), содержащего 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
[31] В частности, термин «дополнительный способ очистки» выбран из (i) распределительной хроматографии с обращенной фазой, (ii) распределительной хроматографии с нормальной фазой, (iii) ионообменной хроматографии или (iv) гель-проникающей хроматографии, предпочтительно распределительной хроматографии с обращенной фазой или любого хроматографического метода, в котором в качестве неподвижной фазы используется любая смола, которая может удерживать неполярное вещество во время элюирования полярного вещества, например, смола сефадекс, такая как сефадекс, сефадекс LH20, сефадекс G-25, сефадекс G-10, сефароза, супердекс, метилакрилатная смола, карбоксиметилцеллюлоза, сульфопропилцеллюлоза, карбоксиметилсефадекс, сульфопропилсефадекс, карбоксиметилсефароза, сульфопропилсефароза и т.п.; смола на основе обратного полимера, в которой используется сополимер стирена-дивинилбензола, такой как полимер X, НР20, полимер PRP-h1 и т.п., или смола-носитель на основе метакрилата и т.д.; стандартный силикагель, такой как продукт ВРС (хроматография на неподвижной фазе), продукт диоксида кремния, закупленный у YMC Co. Ltd, продукт диоксида кремния, закупленный у DAISO Co. Ltd, продукт диоксида кремния, закупленный у ASAHI Co. Ltd, продукт диоксида кремния, закупленный у COSMOSYL Co. Ltd и т.п.; продукт октадецилсиликагеля, использованный в качестве наполнителя для ВЭЖХ, такой как продукт октадецилсиликагеля, закупленный у YMC Co. Ltd, продукт октадецилсиликагеля, закупленный у DAISO Co. Ltd, продукт октадецилсиликагеля, закупленный у ASAHI Со. Ltd, продукт октадецилсиликагеля, закупленный у СНЕМСО Co. Ltd, продукт октадецилсиликагеля, закупленный у Merck Co. Ltd, продукт октадецилсиликагеля, закупленный у COSMOSYL Co. Ltd, продукт октадецилсиликагеля, закупленный у FUJI Co. Ltd и т.п.
[32] В предпочтительном варианте реализации, в соответствии с которым в качестве дополнительного процесса очистки согласно настоящему изобретению используется (i) распределительная хроматография с обращенной фазой, «неподвижная фаза вышеописанной распределительной хроматографии с обращенной фазой» может представлять собой любые неподвижные фазы, например, неподвижной фазой может быть вещество, используемое в качестве обращенной фазы, которое может удерживать неполярное вещество во время элюирования полярного вещества, предпочтительно неподвижная фаза на основе силикагеля, неподвижная фаза на основе полимера, такого как полистирол и т.д., и т.п., более предпочтительно неподвижная фаза на основе производных силикагеля, таких как С2, С4, С6, С8, С10, С12, С14, С16, С18 и т.п.; или неподвижная фаза на основе полимера, такого как PS-2, Oasis HLB и т.п., более предпочтительно в качестве обращенной фазы используют силикагель (C18(IV)-D), продукт ODS-A/ODS-AQ от YMC Co. Ltd., продукт SP-C-ODS от СНЕМСО Co. Ltd., продукт SP-ODS-RPS от DAISO Co. Ltd., продукт 5С18 от COSMOSYL Co. Ltd., продукт Chromatorex от FUJI Co. Ltd., и т.д.
[33] В предпочтительном варианте реализации, в соответствии с которым в качестве дополнительного способа очистки согласно настоящему изобретению используется (i) распределительная хроматография с обращенной фазой, «подвижная фаза в вышеописанной (i) распределительной хроматографии с обращенной фазой» может представлять собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из воды, ацетонитрила, низшего спирта, такого как метанол, этанол, бутанол и т.д., тетрагидрофурана (ТГФ) или его смеси, предпочтительно представляет собой воду, низший спирт, такой как метанол, этанол, бутанол и т.д., или их смесь, более предпочтительно смесь из растворителей воды и метанола, более предпочтительно смесь из растворителей воды и метанола в соотношении от 90:10 (об./об.) до 60:40 (об./об.), для элюирования полярного вещества.
[34] В предпочтительном варианте реализации, в соответствии с которым в качестве дополнительного способа очистки согласно настоящему изобретению используется (ii) распределительная хроматография с нормальной фазой, «неподвижная фаза в вышеописанной распределительной хроматографии с нормальной фазой» может представлять собой любые неподвижные фазы, например, в качестве неподвижной фазы можно использовать вещество с нормальной фазой, которое может задерживать полярное вещество во время элюирования неполярного вещества, предпочтительно может быть использована неподвижная фаза на основе силикагеля, Fluorosyl® или глинозема, или неподвижная фаза на основе полимера, содержащего фрагменты -CN, диол, -NH2, и т.п., более предпочтительно неподвижная фаза на основе силикагеля, Fluorosyl® или глинозема и т.д.
[35] В предпочтительном варианте реализации, в соответствии с которым в качестве дополнительного способа очистки согласно настоящему изобретению используется распределительная хроматография с нормальной фазой (ii), «подвижная фаза в вышеописанной (ii) распределительной хроматографии с нормально фазой» может представлять собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из гексана, гептана, этилацетата, этанола, диэтилового эфира, 2-пропанола или их смеси, предпочтительно гексан, гептан, этилацетат или их смесь, для элюирования неполярного вещества.
[36] В предпочтительном варианте реализации, в соответствии с которым в качестве дополнительного способа очистки согласно настоящему изобретению используется (iii) ионообменная хроматография, «неподвижная фаза в вышеописанной (iii) ионообменной хроматографии» может представлять собой любые высокомолекулярные неподвижные фазы, которые содержат заряженный сшивающий фрагмент, предпочтительно катионообменную смолу, анионообменную смолу или синтетический адсорбент и т.п., более предпочтительно сильно кислую катионообменную смолу, такую как Amberlite IR-120, Dowex 60W-x8, SKIB и т.д.; слабокислую катионообменную смолу, такую как Amberlite IRA-67, Dowex 3-х4А и т.д.; сильно основную катионообменную смолу, такую как DIAION SKIB, DIAION PK216, DIAION CR20, DIAION UBK555 (Mitsubishi Chemical Co.), TRILITE SPC 160H, TRILITE SPC 180H, TRILITE SPC 400JH (Samyang Co. Ltd.), AMBERLITE 200C Na, AMBERLITE CG50, AMBERLITE CR1310 Na, AMBERJET 200H, AMBERLYST 131 WET, ALBERLYST 232 WET (ROHM и HAAS Co. Ltd.), Lewatit VP ОС 1800, Lewatit VP ОС 1812, Lewatit MDS1368 Na, Lewaitit K1221 (Bayer Co. Ltd.), PUROLITE PCR833CA, PUROLITE С145 (Purolite Co. Ltd.), MFG210, MFG 250 (Finex Co. Ltd.) и т.д.; сильно основную анионообменную смолу, такую как SA11A, SA20A, SA21A и т.д.; или CaptoQ (GE Healthcare Co. Ltd.), или смолу, обладающую аналогичными свойствами, такую как Toyopearl QEA (Tosoh Co. Ltd.), Q Sepharose FF (GE Healthcare Co. Ltd.), Fractogel EMD, Fractogel TMAE, Fractogel HICAP (Merck KGaA Co. Ltd или Darmstadt Co. Ltd.); более предпочтительно SA21A; адсорбент, такой как SP207, HP20SS, НР20 и т.д., более предпочтительно НР20.
[37] В предпочтительном варианте реализации, в соответствии с которым в качестве дополнительного способа очистки согласно настоящему изобретению используется (iv) гель-проникающая хроматография, «неподвижная фаза в вышеописанной (iv) гель-проникающей хроматографии» может представлять собой неподвижные фазы на основе любого типа геля, который может осуществлять разделение в зависимости от размера образца, предпочтительно гель на основе декстрана, такой как сефадекс (например, сефадекс G-25), гель на основе полиакриламида, такой как сефакрил (например, сефакрил-S400), гель на основе агарозы, такой как супероза или сефароза (например, сефароза CL-4В) или их комбинации, такие как супердекс 200, комбинированный декстран (например, Sephadex™) или сшитый агарозный гель (Superose™) и т.п., однако подходящие гели не ограничиваются теми, которые перечислены в настоящем документе. «Подвижная фаза в вышеописанной (iv) гель-проникающей хроматографии» может представлять собой буферный раствор, выбранный из группы, состоящей из натрий-ацетатного буфера, натрий-фосфатного буфера, аммоний-ацетатного буфера, MES (2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты), Бис-Трис[2-бис(2-гидроксиэтил)амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола], ADA (N-(2-ацетамидо)иминодиацетата), PIPES [пипераксин-N,N'-бис(2-этансульфоновой кислоты)], BES (N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты), MOPS [3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты)], TES (N-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновой кислоты), HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты) и т.п.; предпочтительно натрий-ацетатный буфер, натрий-фосфатный буфер или аммоний-ацетатный буфер.
[38] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в дополнение к (i) распределительной хроматографии с обращенной фазой, (ii) распределительной хроматографии с нормальной фазой, (iii) ионообменной хроматографии, (iv) гель-проникающей хроматографии или их комбинации, может быть проведена (v) гель-проникающая хроматография или гель-фильтрационная хроматография, в качестве еще одного способа очистки, раскрытого в настоящем документе.
[39] В настоящем изобретении также предложен новый очищенный экстракт, такой как (а) очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (в дальнейшем обозначенный как «АТС1»), или (b) очищенный экстракт после вторичного фракционирования (в дальнейшем обозначенный как «АТС2»), полученный в соответствии со способами получения, описанными выше.
[40] В настоящем изобретении также предложен новый очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (АТС1) из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученный в соответствии со способами получения, описанными выше, который содержит 12,3-47% (масс./масс.) производных каталпозида в общем экстракте (100%) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, при этом указанные производные каталпозида состоят из 15-50% (масс./масс.) верпрозида, 0,3-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 0,5-10% (масс./масс.) каталпозида, 0,3-10% (масс./масс.) пикрозида II, 0,3-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 0,3-10% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола, предпочтительно 20-25% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-5% (масс./масс.) вератровой кислоты, 1-5% (масс./масс.) каталпозида, 0,5-5% (масс./масс.) пикрозида II, 0,5-5% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 1-5% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
[41] В настоящем изобретении также предложен новый очищенный экстракт, фракционированный с использованием бутанола (АТС1) из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученный в соответствии со способами получения, описанными выше, который характеризуется относительным смешанным отношением (масс./масс.) каждого из производных каталпозида, составляющим 15,0-18,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,10-2,60 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,00-1,30 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,00-2,30 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; предпочтительно 16,0-17,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,20-2,50 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,10-1,20 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,10-2,20 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; более предпочтительно 16,20-16,99 (масс./масс.) верпрозида, 2,40-2,45 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,10-1,19 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,10-2,19 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола.
[42] В настоящем изобретении также предложен новый очищенный экстракт после вторичного фракционирования (АТС2) из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученный в соответствии со способами получения, описанными выше, который содержит 36,5-91% (масс./масс.) производных каталпозида в общем экстракте (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, при этом указанные производные каталпозида состоят из 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum; предпочтительно 40-50% (масс./масс.) верпрозида, 1-5% (масс./масс.) вератровой кислоты, 3-10% (масс./масс.) каталпозида, 2-5% (масс./масс.) пикрозида II, 2-8% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 3-8% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
[43] В настоящем изобретении также предложен новый очищенный экстракт после вторичного фракционирования (АТС2) из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученный в соответствии со способами получения, описанными выше, который характеризуется относительным смешанным отношением (масс./масс.) каждого из производных каталпозида, составляющим 13,0-16,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,20-2,50 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,10-1,40 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,00-2,20 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; предпочтительно 14,0-15,0 (масс./масс.) верпрозида, 2,30-2,45 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,20-1,35 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,00-2,10 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола; более предпочтительно 14,50-14,99 (масс./масс.) верпрозида, 2,35-2,43 (масс./масс.) каталпозида, 1 (масс./масс.) пикрозида II, 1,15-1,24 (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,01-2,09 (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола.
[44] «Очищенный экстракт», раскрытый в настоящем документе, можно использовать в сухой форме, полученной методом вакуумного испарения, методом сублимационной сушки или методом высушивания горячим воздухом и т.д.
[45] В настоящем документе термин «воспалительное заболевание» включает экзему, атопический дерматит, конъюнктивит, пародонтоз, ринит, отит среднего уха, ларингофарингит, тонзиллит, пневмонию, язву желудка, гастрит, болезнь Крона, колит, геморрой, подагру, анкилозирующий спондилоартрит, ревматическую лихорадку, системную красную волчанку, фибромиалгию, псориатический артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, периартрит плеча, тендинит, тендосиновит, тендовагинит, миозит, гепатит, цистит, нефрит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, хроническое воспалительное заболевание, острое воспалительное заболевание и т.д., но не ограничивается заболеваниями, перечисленными в настоящем документе, предпочтительно включает экзему, атопический дерматит, ревматоидный артрит, хроническое воспалительное заболевание, острое воспалительное заболевание и т.д.
[46] В настоящем документе термин «аллергическое заболевание» включает аллергический ринит, аллергический дерматит, контактный дерматит, крапивницу, аллергию на укусы насекомых, пищевую аллергию, лекарственную аллергию, аллергический конъюнктивит, гиперчувствительность и т.д., но не ограничиваются заболеваниями, перечисленными в настоящем документе, предпочтительно включает аллергический ринит, аллергический дерматит, контактный дерматит, крапивницу, аллергию на укусы насекомых, пищевую аллергию, лекарственную аллергию, более предпочтительно аллергический дерматит, контактный дерматит.
[47] В настоящем документе термин «астматическое заболевание» включает астму любого типа, вызванную различными внешними факторами, но не ограничивается теми, которые перечислены в настоящем документе, например, пылевыми клещами, шерстью или перхотью животных, тараканами, пищевым продуктом, лекарственным препаратом, кашлем, сигаретным дымом, загрязнением воздуха, пищевой добавкой, физической активностью, такой как упражнение и т.д., изменением погоды, желтым песком, стрессом и т.д.
[48] В настоящем документе термин «предотвращать» включает любое действие, направленное на ингибирование или задержку возникновения определенного заболевания или расстройства, раскрытого в настоящем документе, путем введения композиции согласно настоящему изобретению; в настоящем документе термин «лечить» включает любое действие, направленное на облегчение или благоприятное изменение симптомов, связанных с определенным заболеванием или расстройством, раскрытым в настоящем документе, путем введения композиции согласно настоящему изобретению.
[49] Авторы настоящего изобретения установили, что новый промышленный способ получения очищенного экстракта может обеспечить большее количество активных ингредиентов, т.е. от 36,5% до 91,0% (масс./масс), таких как производные каталпола, из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, по сравнению с неочищенным экстрактом, который получен стандартным способом, описанным в предшествующем уровне техники, в котором содержание производных каталпола составляет всего 8,49% (масс./масс), согласно результатам различных исследований методом ВЭЖХ, например, очищенный экстракт согласно настоящему изобретению (АТС1) содержит 17,60% (масс./масс.) верпрозида, 0,72% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2,62% (масс./масс.) каталпозида, 1,08% (масс./масс.) пикрозида II, 1,26% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2,36% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола (см. пример 2), и очищенный экстракт согласно настоящему изобретению (АТС2) содержит 43,83% (масс./масс.) верпрозида, 1,80% (масс./масс.) вератровой кислоты, 7,07% (масс./масс.) каталпозида, 2,93% (масс./масс.) пикрозида II, 3,85% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 6,15% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола, тогда как неочищенный экстракт (НЭ), полученный стандартным способом, раскрытым в предшествующем уровне техники, содержит только 5,9% (масс./масс.) верпрозида, 0,21% (масс./масс.) вератровой кислоты, 0,82% (масс./масс.) каталпозида, 0,40% (масс./масс.) пикрозида II, 0,42% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 0,74% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum; неочищенный экстракт; а также очищенный экстракт согласно настоящему изобретению проявил более сильную противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность, по сравнению с экстрактом, полученным с помощью стандартного способа получения, согласно результатам различных исследований в условиях in vivo, таких как исследование ингибирования выработки эозинофилов, высвобождения иммуноглобулина и воспалительных хемокинов в плазму крови и бронхоальвеолярную жидкость, а также исследование подавления гиперчувствительности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной мышиной модели.
[50] Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанный очищенный экстракт, содержащий большое количество активных ингредиентов, полученный в соответствии с вышеописанными способами из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
[51] В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанный очищенный экстракт, содержащий большое количество активных ингредиентов, полученный в соответствии с вышеописанными способами из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, и фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
[52] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, в настоящем изобретении также предложено применение указанного очищенного экстракта, содержащего большое количество активных ингредиентов, полученного в соответствии с вышеописанными способами из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для изготовления лекарственных средств, используемых для лечения или предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
[53] В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества» включает фармацевтические добавки, неактивные ингредиенты, используемые для изготовления лекарственного средства. Такие добавки включают красители, ароматизаторы, связующие вещества, смягчающие вещества, наполнители, смазывающие вещества, консерванты и многие другие классы. Обычные вспомогательные вещества включают кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, сахарозу, желатин, стеарат кальция, диоксид кремния, шеллак и глазурь, которая хорошо известна в данной области техники (см. главную страницу веб-сайта Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США: www.fda.gov или веб-сайт, содержащий информацию о лекарственных препаратах: www.drugs.com) или из более ранних литературных источников (например, Rowe, Raymond С et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 7th Edition, 2012).
[54] Композиция согласно настоящему изобретению для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания может содержать вышеуказанные экстракты в количестве 0,1~99%, предпочтительно 0,1~50% по массе в расчете на общую массу композиции.
[55] Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечена в форме фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмалы, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно содержать наполнители, предотвращающие агглютинацию агенты, смазывающие агенты, смачивающие агенты, ароматизаторы, эмульгаторы, консерванты и т.п. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить быстрое, устойчивое или замедленное высвобождение активного ингредиента после их введения пациенту с использованием любого из способов, хорошо известных в данной области техники.
[56] Например, композиции согласно настоящему изобретению могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, которые обычно используются для проведения инъекции. Подходящие примеры носителей включают физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительные масла, изопропилмиристат и т.п., но не ограничиваются ими. Экстракт согласно настоящему изобретению, пригодный для местного введения, может быть приготовлен в виде мазей и кремов.
[57] Фармацевтические композиции, содержащие композицию согласно настоящему изобретению, могут быть получены в любой форме, такой как лекарственная форма для приема внутрь (порошок, таблетка, капсула, мягкая капсула, лекарственное средство на водной основе, сироп, эликсиры, пилюля, порошок, саше, гранулы) или для местного применения (крем, мазь, лосьон, гель, бальзам, пластырь, паста, спрей, аэрозоль и т.п.), или препарат для инъекций (раствор, суспензия, эмульсия).
[58] Композиция согласно настоящему изобретению, предложенная в виде фармацевтических лекарственных форм, может быть использована в виде ее фармацевтически приемлемых солей, и может быть использована по отдельности или в соответствующей комбинации, а также в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями.
[59] Желательная доза экстракта согласно настоящему изобретению изменяется в зависимости от заболевания и массы субъекта, степени тяжести заболевания, лекарственной формы, способа и периода введения, и может быть выбрана специалистом в данной области техники. Однако для получения желаемых результатов, как правило, рекомендуют вводить экстракт согласно настоящему изобретению в количестве от 0,0001 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела/сутки. Доза может быть введена в виде однократной дозы или разделена на несколько введений в сутки.
[60] Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту-животному, такому как млекопитающие (крыса, мышь, домашние животные или человек) с помощью различных путей введения. Все способы введения включены в область настоящего изобретения, например, введение можно осуществлять перорально, ректально или с помощью внутривенной, внутримышечной, подкожной, внутрикожной, интратекальной, эпидуральной или интрацеребровентрикулярной инъекции.
[61] Указанный экстракт, описанный выше, также может быть добавлен к пищевому продукту или напитку для предотвращения и улучшения течения заболевания, описанного в настоящем документе. Количество экстракта, описанного выше, в пищевом продукте или напитке, используемом в качестве функционального диетического пищевого продукта или пищевого продукта для медицинского ухода, обычно может варьироваться от приблизительно 0,01 до 100% (масс./масс.) от общей массы пищевого продукта в отношении композиции функционального диетического продукта. В частности, несмотря на то, что предпочтительное количество экстракта согласно настоящему изобретению в функциональном диетическом пищевом продукте, пищевом продукте для медицинского ухода или специальном питательном продукте может варьироваться в соответствии с предполагаемым назначением каждого пищевого продукта, экстракт согласно настоящему изобретению предпочтительно используют главным образом в качестве добавки, при этом количество экстракта согласно настоящему изобретению в пищевом продукте находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до 5%, например, в лапше и т.п., от 40 до 100% в пищевых продуктах для медицинского ухода в расчете на 100% композиции пищевого продукта.
[62] При условии, что композиция диетического напитка согласно настоящему изобретению содержит вышеописанный экстракт или его соединение в качестве основного компонента в указанном соотношении, отсутствуют какие-либо конкретные ограничения в отношении другого жидкого компонента, при этом другой компонент может представлять собой различные отдушки или природные углеводы и т.д., например, обычный напиток. Примеры вышеупомянутого природного углевода включают моносахарид, такой как глюкоза, фруктоза и т.д.; дисахарид, такой как мальтоза, сахароза и т.д.; обычный сахар, такой как декстрин, циклодекстрин; и сахарный спирт, такой как ксилит, эритрит и т.д. Помимо отдушек, упомянутых выше, предпочтительными являются природные отдушки, такие как тауматин, экстракт стевии, такой как леводиозид А, глицирризин и др., а также синтетические отдушки, такие как сахарин, аспартам и др. Количество природного углевода, описанного выше, обычно находится в диапазоне от приблизительно 1 до 20 г, предпочтительно от 5 до 12 г в расчете на 100% композиции указанного напитка.
[63] Другие компоненты, помимо указанной композиции, представляют собой различные питательные вещества, витамин, минерал или электролит, синтетический ароматизатор, краситель и улучшающий свойства агент, в случае сыра, шоколада и др., пектиновую кислоту и ее соль, альгиновую кислоту и ее соль, органическую кислоту, защитный коллоидный клей, регулирующий рН агент, стабилизатор, консервант, глицерин, спирт, способствующий карбонизации агент, используемый в газированном напитке, и др. Другой компонент, помимо тех, которые описаны выше, может представлять собой фруктовый сок для приготовления натурального фруктового сока, напиток с фруктовым соком и овощной напиток, в котором компонент может быть использован самостоятельно или в комбинации. Соотношение компонентов не имеет большого значения, но, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 0 до 20% (масс./масс.) в расчете на 100% (масс./масс.) композиции согласно настоящему изобретению. Примеры пищевых продуктов, содержащих вышеописанный экстракт или соединение, входящее в указанный экстракт, которые можно добавлять к другим продуктам, включают различные пищевые продукты, напитки, жевательную резинку, витаминный комплекс, оздоровительный пищевой продукт и т.п.
[64] Оригинальный экстракт согласно настоящему изобретению не имеет токсического действия и, следовательно, не вызывает нежелательных явлений; использование данного экстракта является безопасным.
[65] Специалисты в данной области техники поймут, что различные модификации и варианты могут быть осуществлены в композициях, способах применения и препаратах согласно настоящему изобретению, не отступая от сущности или объема настоящего изобретения.
[66] Настоящее изобретение более конкретно описано в примерах ниже. Тем не менее, следует понимать, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается указанными примерами.
Преимущества настоящего изобретения
[67] В соответствии с описанием настоящего изобретения, в настоящем документе предложен новый промышленный способ получения очищенного экстракта, содержащего большее количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола, из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, при этом очищенный экстракт имел более сильную противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность, по сравнению с экстрактом, полученным с помощью стандартного способа получения, раскрытого в данной области техники, согласно результатам различных исследований в условиях in vivo, таких как исследование ингибирования выработки эозинофилов, высвобождения иммуноглобулина и воспалительных хемокинов в плазму крови и бронхоальвеолярную жидкость, а также исследование подавления гиперчувствительности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной мышиной модели. Следовательно, указанный экстракт может быть использован в качестве терапевтического лекарственного средства или функционального диетического пищевого продукта для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
Краткое описание чертежей
[68] Описанные выше и дополнительные цели, признаки и другие преимущества настоящего изобретения будут более понятны из следующего ниже подробного описания в совокупности с прилагаемыми чертежами, где:
[69] на фиг. 1 показаны результаты исследования методом ВЭЖХ неочищенного экстракта из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученного в сравнительном примере 1;
[70] на фиг. 2 показаны результаты исследования методом ВЭЖХ очищенного экстракта согласно настоящему изобретению (АТС1) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученного в примере 1;
[71] на фиг. 3 показаны результаты исследования методом ВЭЖХ очищенного экстракта согласно настоящему изобретению (АТС2) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученного в примере 2;
[72] на фиг. 4 показано подавляющее действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на гиперчувствительность дыхательных путей в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной мышиной модели;
[73] на фиг. 5 показано ингибиторное действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на привлечение воспалительных клеток в жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ);
[74] на фиг. 6 показано ингибиторное действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на высвобождение иммуноглобулина (общий IgE) в сыворотку крови;
[75] на фиг. 7 показано ингибиторное действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на высвобождение ОВА-специфичного IgE в сыворотку крови;
[76] на фиг. 8 показано ингибиторное действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на высвобождении ИЛ-1 бета;
[77] на фиг. 9-11 показано ингибиторное действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на высвобождение воспалительных хемокинов;
[78] на фиг. 12, 13 показано ингибиторное действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на привлечение воспалительных клеток в клетки легочной ткани согласно результатам гистологического исследования бронхоальвеолярного лаважа;
[79] на фиг. 14, 15 показано ингибиторное действие очищенного экстракта согласно настоящему изобретению на секрецию слизи в легочной ткани согласно результатам гистологического исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа.
Наиболее предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения
[80] Специалисты в данной области техники поймут, что различные модификации и варианты могут быть осуществлены в композициях, способах применения и препаратах согласно настоящему изобретению, не отступая от сущности или объема настоящего изобретения.
[81] Настоящее изобретение более конкретно описано в примерах ниже. Тем не менее, следует понимать, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается указанными примерами.
[82] ПРИМЕРЫ
[83] Представленные далее справочный пример, примеры и экспериментальные примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
[84] Сравнительный пример 1. Получение неочищенного экстракта из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum
[85] 1-1. Получение неочищенного экстракта (ATE)
[86] 1 кг высушенного Pseudolysimachion rotundum var subintegrum (выращенного в 244, Soi-myeon Eumseong-gun Chungcheongbuk-do в Корее в соответствии с требованиями Надлежащей сельскохозяйственной практики (НСХП)) нарезали на небольшие куски и смешивали с 10 л 40% этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и экстрагировали с помощью метода экстракции с обратным холодильником при 78°С в течение 12 часов, чтобы собрать фильтрат три раза. Экстракт фильтровали через фильтровальную бумагу, чтобы удалить твердые частицы. Собранный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя (EYELA, N-2100, Япония) при 55~65°С при пониженном давлении и сушили с использованием устройства для сублимационной сушки, чтобы получить 202 г сухого неочищенного экстракта (в дальнейшем обозначенного «АСЕ») для использования в качестве сравнительного примера.
[87] 1-2. Получение неочищенного экстракта (ATM)
[88] 1,1 кг высушенного Pseudolysimachion rotundum var subintegrum (выращенного по адресу 244, Soi-myeon Eumseong-gun Chungcheongbuk-do в Корее в соответствии с требованиями Надлежащей сельскохозяйственной практики (НСХП)) нарезали на небольшие куски и смешивали с 5 л метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и экстрагировали с помощью метода экстракции с обратным холодильником при 78°С в течение 12 часов, чтобы собрать фильтрат три раза. Экстракт фильтровали через фильтровальную бумагу, чтобы удалить твердые частицы. Собранный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя (EYELA, N-2100, Япония) при 55~65°С при пониженном давлении и сушили с использованием устройства для сублимационной сушки, чтобы получить 100,5 г сухого неочищенного экстракта (в дальнейшем обозначенного «АСМ») для использования в качестве сравнительного примера.
[89] 1-3. Исследование компонентного состава
[90] Исследование компонентного состава проводили с использованием ВЭЖХ (модель Agilent 1260, США) в соответствии с условием, указанным в таблице 1, и результаты приведены на Фиг. 1.
[91] Как следует из Фиг. 1, было подтверждено, что каждый ингредиент детектировали на 9,548 мин (верпрозид), 10,817 мин (вератровая кислота), 16,728 мин (каталпозид), 20,346 мин (пикрозид II), 21,853 мин (изованиллоилкаталпол) и 30,462 мин (6-O-вератроилкаталпол), соответственно.
[92] Содержание каждого ингредиента (%) в образце рассчитывали на основании хроматограммы ВЭЖХ (время удерживания) в соответствии с математической формулой 1.
[93] [Математическая формула 1]
[94] Содержание каждого ингредиента = концентрация стандарта (мг/мл) / концентрация исследуемого образца (мг/мл) × At/As × чистота стандарта (%),
[95] где «At» обозначает площадь пика для ингредиента в исследуемом образце и «As» обозначает площадь пика для стандарта, при условии, что отобранный объем исследуемого образца был идентичен объему стандарта.
[96] Таблица 1
[97] В результате, было подтверждено, что неочищенный экстракт из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum содержит всего 8,49% (масс./масс.) производных каталпозида, т.е., 5,9% (масс./масс.) верпрозида, 0,21% (масс./масс.) вератровой кислоты, 0,82% (масс./масс.) каталпозида, 0,40% (масс./масс.) пикрозида II, 0,42% (масс./масс.) изованиллилкаталпола и 0,74% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола, соответственно, как следует из таблицы 2.
[98] Таблица 2
[99] Пример 1. Получение очищенного экстракта (АТС1) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum
[100] Неочищенный экстракт (АСЕ) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, полученный стандартным способом в соответствии со сравнительным примером 1, суспендировали в 2 л дистиллированной воды, и в суспензию добавляли 2 л бутанола для фракционирования в бутанолрастворимой фракции и водорастворимой фракции. Бутанолрастворимую фракцию собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 82 г очищенного экстракта согласно настоящему изобретению, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), который использовали в качестве исследуемого примера.
[101] Исследование компонентного состава проводили с использованием ВЭЖХ (модель Agilent 1260, США) в соответствии с условием, указанным в таблице 1, и результаты показаны на Фиг. 2.
[102] Как следует из фиг. 2, было подтверждено, что каждый ингредиент детектировали на 9,545 мин (верпрозид), 10,821 мин (вератровая кислота), 16,727 мин (каталпозид), 20,345 мин (пикрозид II), 21,853 мин (изованиллоилкаталпол) и 30,462 мин (6-O-вератроилкаталпол), соответственно.
[103] Содержание каждого ингредиента (%) в образце рассчитывали на основании хроматограммы ВЭЖХ (время удерживания) в соответствии с математической формулой 1.
[104] В результате, было подтверждено, что очищенный экстракт согласно настоящему изобретению, фракционированный с использованием бутанола (АТС1) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, содержит 25,64% (масс./масс.) производных каталпозида, т.е. 17,60% (масс./масс.) верпрозида, 0,72% (мас/масс.) вератровой кислоты, 2,62% (масс./масс.) каталпозида, 1,08% (масс./масс.) пикрозида II, 1,26% (масс./масс.) изованиллилкаталпола и 2,36% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола, соответственно, как следует из таблицы 3.
[105] Таблица 3
[106] Пример 2. Получение очищенного экстракта (АТС2) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum
[107] Очищенный экстракт согласно настоящему изобретению, фракционированный с использованием бутанола (АТС1) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum в соответствии с примером 1, растворяли в 75 мл смешанного растворителя (дистиллированная вода : метанол = 1:0,003), и 75 г раствора наносили на колонку с обращенной фазой (С18 (IV) D 75-120 нм, AGC Si-Tech Co. Ltd., Япония, 450), элюировали суспензию с помощью растворителя для элюирования (дистиллированная вода : метанол = 90:10 → 60:40). Элюированный раствор объемом 8,4 л, подвижный в начальной системе элюирующего растворителя (дистиллированная вода : метанол = 90:10), собирали и концентрировали при пониженном давлении. Элюированный раствор объемом 5,6 л, подвижный в последней системе элюирующего растворителя (дистиллированная вода : метанол = 60:40), собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 33 г очищенного экстракта согласно настоящему изобретению после вторичного фракционирования (АТС2), и использовали в качестве исследуемого примера.
[108] Исследование компонентного состава проводили с использованием ВЭЖХ (модель Agilent 1260, США) в соответствии с условием, указанным в таблице 1, и результаты показаны на Фиг. 3.
[109] Как следует из Фиг. 3, было подтверждено, что каждый ингредиент детектировали на 9,525 мин (верпрозид), 10,818 мин (вератровая кислота), 16,721 мин (каталпозид), 20,346 мин (пикрозид II), 21,857 мин (изованиллоилкаталпол) и 30,462 мин (6-O-вератроилкаталпол), соответственно.
[110] Содержание каждого ингредиента (%) в образце рассчитывали на основании хроматограммы ВЭЖХ (время удерживания) в соответствии с математической формулой 1.
[111]
[112] В результате, было подтверждено, что очищенный экстракт согласно настоящему изобретению после вторичного фракционирования (АТС2) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum содержит 65,63% (масс./масс.) производных каталпозида, т.е. 43,83% (масс./масс.) верпрозида, 1,80% (масс./масс.) вератровой кислоты, 7,07% (масс./масс.) каталпозида, 2,93% (масс./масс.) пикрозида II, 3,85% (масс./масс.) изованиллилкаталпола и 6,15% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола, соответственно, как следует из таблицы 4.
[113] Таблица 4
[114] Экспериментальный пример 1. Предварительное определение общего уровня IgE в сыворотке крови в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной мышиной модели
[115] Чтобы установить, имеет ли очищенный экстракт более высокую фармакологическую активность по сравнению с неочищенным экстрактом, полученным в сравнительном примере, описанное далее предварительное исследование проводили в соответствии со способом, раскрытым в литературе (Elias, J.A. et al., J. Clin. Invest., 111. pp 297-297, 2003).
[116] 1-1. Сенсибилизация животных и иммунизация дыхательных путей
[117] Самки мышей линии BALB/C (массой приблизительно 20 г), свободные от патогенной флоры, в возрасте 6 недель, которых рутинно подвергали серологическому скринингу для выявления соответствующих респираторных инфекций, были приобретены у ORIENT Со. (Сеул, Корея) и акклиматизированы к экспериментальному окружению в течение 1 недели.
[118] В общих чертах, мышей сенсибилизировали путем внутрибрюшинной инъекции 20 мкг ОВА (овальбумин; А5503, Sigma, Сент-Луис, Массачусетс, США), который был эмульгирован в 2 мг гидроксида алюминия в 200 мкл фосфатно-солевого буфера (ФСБ) (рН 7,4), один раз в две недели. Мышей иммунизировали ОВА через дыхательные пути (1% ОВА в ФСБ) в течение 30 мин с помощью ультразвукового ингалятора (NE-U12; Omron Corp., Токио, Япония) с 28-го по 34-й день после начальной сенсибилизации. Через 24 часа после обработки антигеном определяли гиперчувствительность дыхательных путей, и мышей умерщвляли через 48 часов после последней иммунизации. Мышей умерщвляли с помощью передозировки пентобарбитала (Энтобал (Entobal)®, Hanrim Pharm. Co. Ltd.) через 24 часа после последней иммунизации, затем проводили трахеотомию. После закапывания в легкие 1,2 мл физиологического раствора (ФСБ), жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) получали три раза путем аспирации (общий объем 1,5 мл) с помощью катетеризации трахеи.
[119] Группы разделяли на несколько подгрупп, т.е., (а) нормальная контрольная группа (НК): группы, получавшие или не получавшие ОВА; (b) группа с индуцированной астмой (ОВА): группы, получавшие ОВА для индукции астмы; и (с) сравнительная группа: группы, получавшие положительный контроль (М30, монтелукаст, 30 мг/кг внутрь, Sigma-Aldrich Co. Ltd., SML-0101) за 1 час до ингаляции ОВА.
[120] Исследуемая группа состоит из 6 мышей в каждой группе, и за 1 час до ингаляции ОВА мышам перорально вводили различные концентрации исследуемого образца, АТС1 (30 мг/кг и 100 мг/кг) и ATM (30 и 100 мг/кг).
[121] Как показано в таблице 5, общий уровень IgE в сыворотке крови в группе с индуцированной астмой (ОВА) был значительно увеличен, тогда как в группе, получавшей исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов (АТС1, 30 мг/кг и 100 мг/кг) вводили перорально, уровень IgE был снижен, по сравнению с группой, получавшей неочищенный экстракт из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum (ATM, 30 и 100 мг/кг). (см. таблицу 5).
[122] Таблица 5
[123] Экспериментальный пример 2. Противоастматическое действие согласно результатам исследования гиперчувствительности дыхательных путей в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной мышиной модели
[124] Чтобы подтвердить противоастматическое действие исследуемых образцов, полученных в примерах с помощью исследования гиперчувствительности дыхательных путей в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной мышиной модели, описанное далее исследование было проведено в соответствии со способом, раскрытым в литературе (Elias, J.A. et al., J. Clin. Invest, 111, pp 297-297, 2003).
[125] 1-1. Сенсибилизация животных и иммунизация дыхательных путей
[126] Самки мышей линии BALB/C (приблизительно 20 г), свободные от патогенной флоры, в возрасте 6 недель, которых рутинно подвергали серологическому скринингу для выявления соответствующих респираторных инфекций, были приобретены у ORIENT Со. (Сеул, Корея) и акклиматизированы к экспериментальному окружению в течение 1 недели.
[127] В общих чертах, мышей сенсибилизировали путем внутрибрюшинной инъекции 20 мкг ОВА (овальбумин; А5503, Sigma, Сент-Луис, Массачусетс, США), который был эмульгирован в 2 мг гидроксида алюминия в 200 мкл фосфатно-солевого буфера (ФСБ) (рН 7,4), один раз в две недели. Мышей иммунизировали ОВА через дыхательные пути (1% ОВА в ФСБ) в течение 30 мин с помощью ультразвукового ингалятора (NE-U12; Omron Corp., Токио, Япония) с 28-го по 34-й день после начальной сенсибилизации. Через 24 часа после введения антигена определяли гиперчувствительность дыхательных путей, и мышей умерщвляли через 48 часов после последней иммунизации. Мышей умерщвляли с помощью передозировки пентобарбитала (Энтобал (Entobal)®, Hanrim Pharm. Co. Ltd.) через 24 часа после последней иммунизации, затем проводили трахеотомию. После закапывания в легкие 1,2 мл физиологического раствора (ФСБ), жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) получали три раза путем аспирации (общий объем 1,5 мл) с помощью катетеризации трахеи.
[128] Была исследована группа мышей (n=6); мыши получили следующее лечение: (1) группа, не получавшая ОВА, использованная в качестве нормальной контрольной группы (НК); (2) контрольная группа, получавшая ОВА путем инъекции и ингаляции, использованная в качестве группы с индуцированной астмой (ОВА); (3) группа положительного контроля, получавшая известный препарат для лечения астмы (монтелукаст; 30 мг/кг, внутрь, Sigma-Aldrich Корея, SML-0101, М30) за 1 час до ингаляции ОВА; (4) группа, получавшая исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов, т.е. 5 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг очищенного экстракта (АТС2), вводили перорально за 1 час до ингаляции ОВА.
[129] 1-2. Оценка гиперчувствительности дыхательных путей
[130] Для того чтобы оценить гиперчувствительность дыхательных путей мышей, резистентность дыхательных путей определяли с использованием аппарата (однокамерная плетизмография всего тела, ОСР3000, All Medicus, Сеул, Корея), и определенное значение статистически рассчитывали с помощью индекса Penh («повышенная пауза»), который отражает степень обструкции дыхательных путей. Индекс Penh определяли в течение 3 минут путем оценки начального значения в фазе нормального дыхания, после чего определяли значение индекса Penh после вдыхания ФСБ, используя ультразвуковой ингалятор (NE-U12, Imron Corp., Токио, Япония) в течение 3 минут.
[131] После этого, чтобы определить индекс Penh, ингаляционным путем вводили различные увеличивающиеся концентрации метахолина (А2251, Sigma, Сент-Луис, Массачусетс, США), 12, 25 и 50 мг/мл. Увеличение индекса Penh после ингаляции метахолина выражали в процентах (%), при этом значение индекса Penh в начальных условиях принимали за 100%. Индекс Penh рассчитывали в соответствии с математической формулой 2, результат показан на Фиг. 4.
[132] [Математическая формула 2]
[133] Penh=(Te/RT-1)×PEF/PIF:
[134] Те: время выдоха (период от ингаляции до следующей ингаляции);
[135] RT: время релаксации (период, в течение которого выдыхаемый объем достигает 30% вдыхаемого объема во время вдоха)
[136] PEF: пиковая скорость форсированного выдоха
[137] PIF: пиковая скорость форсированного вдоха
[138] В результате, было подтверждено, что индекс Penh в контрольной группе, получавшей ОВА путем инъекции и ингаляции, которую использовали в качестве группы с индуцированной астмой (ОВА), резко увеличивался, в то время как в группе, не получавшей ОВА, использованной в качестве нормальной контрольной группы (НК), данный индекс постепенно увеличивался с увеличением концентрации метахолина.
[139]
[140] Изредка индекс Penh в группе положительного контроля, получавшей монтелукаст (МО), а также в группе, получавшей исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов вводили перорально (АТС-10, АТС-25, и АТС-50), был значительно снижен, независимо от концентрации метахолина. (см. таблицу 6).
[141] Таблица 6
[142] Было подтверждено, что изменения индекса Penh были выраженными в группе, получавшей высокие дозы метахолина, но не в группе, получавшей более низкие дозы метахолина, и индекс Penh в группе, получавшей исследуемый образец, при аналогичной концентрации метахолина, был существенно снижен в зависимости от дозы.
[143] Соответственно, было подтверждено, что очищенный экстракт согласно настоящему изобретению эффективно подавляет гиперчувствительность дыхательных путей и, следовательно, является полезным в лечении или предотвращении астматического заболевания и аллергического заболевания дыхательных путей.
[144] Экспериментальный пример 3. Влияние на уровень эозинофилов и воспалительных клеток в БАЛ
[145] Для того чтобы подтвердить ингибиторное действие исследуемых образцов, полученных в примерах, на уровень эозинофилов и воспалительных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), описанное далее исследование выполняли в соответствии со способом, раскрытым в литературе (Chen М. et al., Immunolgy, рр 376-384, 2011).
[146] Жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), полученную в экспериментальном примере 1, выделяли для определения уровня воспалительных клеток.
[147] Общее количество воспалительный клеток оценивали путем подсчета клеток по меньшей мере в пяти квадратах гемоцитометра после исключения мертвых клеток с помощью окрашивания трипановым синим (Daigle I. et al., Swiss Med Wkly, 131, pp 231-7, 2001). По 100 мкл БАЛ наносили на стекло и центрифугировали (200g, 4°С, 10 мин), используя аппарат CellSpin (Cyto12.5+clip5, Hanil Science Industrial, Корея), чтобы зафиксировать клетки на стекле. Клетки окрашивали реагентом Diff-Quick® Stain (Sysmex, каталожный номер 38721, Швейцария) в соответствии с инструкциями изготовителя. Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего t-теста Стьюдента для независимых средних, и критический уровень достоверности устанавливали при р<0,05.
[148] Как показано на Фиг. 5, общее количество эозинофилов и воспалительных клеток в контрольной группе, получавшей ОВА путем инъекции и ингаляции, значительно увеличивалось, по сравнению с количеством в группе, не получавшей ОВА, использованной в качестве нормальной контрольной группы (НК).
[149] Общее количество эозинофилов и воспалительных клеток в группе положительного контроля, получавшей монтелукаст (МО), а также в группе, получавшей исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов вводили перорально (АТС-5, АТС-10, АТС-25 и АТС-50), было значительно снижено. (См. таблицу 7)
[150] Таблица 7
[151] Экспериментальный пример 4. Влияние на уровень IgE и ОВА-специфичного IgE в сыворотке крови
[152] Для того чтобы подтвердить ингибиторное действие исследуемых образцов, полученных в примерах, на уровень IgE и ОВА-специфичного IgE в сыворотке крови, описанное далее исследование проводили в соответствии со способом, раскрытым в литературе (Kay, А.В., The New England Journal of Medicine, 344, pp 30-37, 2001).
[153] Выделяли сыворотку крови и жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), полученную в экспериментальном примере 1, чтобы определить уровень IgE и ОВА-специфичного IgE в сыворотке крови.
[154] Сыворотку крови и жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) вносили в 96-луночные планшеты (планшеты для ИФА) и покрывали 0,1 М NaHCO3 буферным раствором (рН 8,3), содержащим 20 мкг/мл ОВА (Sigma, Миссури, США) в течение ночи при 4°С. После ингибирования неспецифичной реакции с использованием ФСБ, содержащего 1% бычьего сывороточного альбумина, сыворотку для исследования разбавляли в соотношении 1:400 и приводили в контакт для взаимодействия в течение 2 часов при комнатной температуре. После промывки сыворотку приводили в контакт с разбавленным (×300) моноклональным антителом к IgE мыши (МСА419, Serotec, Оксфорд, Великобритания) в течение 2 часов и разбавленным (×4000) конъюгированным с пероксидазой хрена поликлональным антителом козы к IgG крысы (STAR110P, Serotec, Великобритания) в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывки раствор окрашивали с использованием субстрата пероксидазы хрена 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (52-00-02, KPL), и реакцию останавливали добавлением 2 н. H2SO4, чтобы определить оптическую плотность при 450 нм с помощью спектроскопии (VersaMax, Molecular Devices, США).
[155] Как показано на Фиг. 6 и Фиг. 7, уровень IgE и ОВА-специфичного IgE в сыворотке крови в контрольной группе, получавшей ОВА путем инъекции и ингаляции, использованной в качестве группы с индуцированной астмой (ОВА), был значительно увеличен, тогда как в группе положительного контроля, получавшей монтелукаст (МО), а также в группе, получавшей исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов вводили перорально (АТС-5, АТС-10, АТС-25 и АТС-50), уровень был значительно снижен. См. таблицу 8.
[156] Таблица 8
[157] Соответственно, было подтверждено, что очищенный экстракт согласно настоящему изобретению эффективно ингибировал уровень IgE и ОВА-специфичного IgE в сыворотке крови, и, следовательно, указанный экстракт является полезным для лечения или предотвращения аллергического заболевания или астматического заболевания.
[158] Экспериментальный пример 5. Влияние на уровень воспалительных цитокинов в БАЛ
[159] Для того чтобы подтвердить ингибиторное действие исследуемых образцов, полученных в примерах, на уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и ИЛ-1β в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), описанное далее исследование выполняли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа в формате «сэндвич», раскрытого в литературе (Renz Н. et al., J. Exp. Med., 1777, pp 1175-1180, 1993).
[160] Сыворотку крови и жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) вносили в 96-луночные планшеты (планшеты для ИФА), покрытые антителом к цитокину, чтобы индуцировать реакцию антиген-антитело в течение 2 часов при комнатной температуре. Уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и ИЛ-1β в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) определяли с помощью набора для ИФА (Biosource Int., Калифорния, США), специфично взаимодействующего с каждым цитокином, в соответствии с инструкцией производителя.
[161] Как показано на Фиг. 8 и Фиг. 9, через 48 часов после обработки ОВА уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и ИЛ-1β в контрольной группе, получавшей ОВА путем инъекции и ингаляции, использованной в качестве группы с индуцированной астмой (ОВА), был значительно увеличен, по сравнению с группой, не получавшей ОВА, использованной в качестве нормальной контрольной группы (НК).
[162] Увеличенный уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и ИЛ-1β в группе положительного контроля, получавшей монтелукаст (МО, 30 мг/кг), а также в группе, получавшей исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов вводили перорально (АТС-10, АТС-25 и АТС-50), был значительно снижен, (см. таблицу 9)
[163] Таблица9
[164] Соответственно, было подтверждено, что очищенный экстракт согласно настоящему изобретению эффективно ингибирует уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и ИЛ-1β в БАЛ, и, следовательно, указанный экстракт является полезным для лечения или предотвращения аллергического заболевания и астматического заболевания.
[165] Экспериментальный пример 6. Гистологическое исследование ткани легких
[166] Для того чтобы подтвердить противоастматическое действие исследуемых образцов, полученных в примерах, описанное далее гистопатологическое исследование бронхоальвеолярной ткани проводили способом, раскрытым в литературе (Kwak YG. et al., J. Clin. Invest., 111, pp 1083-1092, 2003).
[167] Полученные ткани легких мышей Balb/C, которым не проводили бронхоальвеолярный лаваж, фиксировали в течение 24 часов в 10% нейтральном забуференном растворе формалина. После заливки парафином образцы нарезали на срезы толщиной 4 мкм, ткани окрашивали раствором гематоксилина/эозина (гематоксилин; Sigma MHS-16, и эозин, Sigma НТ110-I-32), и оценивали степень воспаления в пяти областях каждого среза, выбранных случайным образом. (Оценка степени воспаления 0: воспалительные клетки не обнаруживаются в окружающих бронхи тканях, оценка степени воспаления 1: воспалительные клетки спорадически обнаруживаются в окружающих бронхи тканях; оценка степени воспаления 2: тонкий слой воспалительных клеток обнаруживается в большей части окружающих бронхи тканей; оценка степени воспаления 3: толстый слой воспалительных клеток обнаруживается в большей части окружающих бронхи тканей).
[168] Как показано на Фиг. 10, в контрольной группе, получавшей ОВА путем инъекции и ингаляции, которую использовали в качестве группы с индуцированной астмой (ОВА), в тканях, окружающих бронхиолы, были обнаружены многие типы воспалительных клеток, включая эозинофилы, а также гиперплазия эпителиальных клеток и гипертрофия мышц трахеи, тогда как в группе положительного контроля, получавшей монтелукаст (МО, 30 мг/кг), а также в группе, получавшей исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов вводили перорально (АТС-10, АТС-25 и АТС-50), инвазия воспаленных клеток была значительно снижена. (См. таблицу 10)
[169] Таблица 10
[170] Экспериментальный пример 7. Оценка гиперплазии бокаловидных клеток
[171] Для того чтобы подтвердить противоастматическое действие исследуемых образцов, полученных в примерах, описанное далее исследование гиперплазии бокаловидных клеток в бронхоальвеолярной ткани проводили способом, раскрытым в литературе (Lee KS. et al., FASEB J., 20, pp 455-465, 2006).
[172] Полученные ткани легких мышей Balb/C, которым не проводили бронхоальвеолярный лаваж, фиксировали в течение 24 часов в 10% нейтральном забуференном растворе формалина. После заливки парафином образцы нарезали на срезы толщиной 4 мкм, ткань окрашивали реактивом Шиффа (PAS stain kit, Т-K7308, IMEB, Калифорния, США), чтобы определить соотношение бокаловидных клеток и эпителиальных клеток бронхиол.
[173] Как показано на Фиг. 11, соотношение бокаловидных клеток и эпителиальных клеток бронхиол было значительно увеличено в контрольной группе, получавшей ОВА путем инъекции и ингаляции, которую использовали в качестве группы с индуцированной астмой (ОВА), по сравнению с нормальной контрольной группой (НК), тогда как в группе положительного контроля, получавшей монтелукаст (Мо, 30 мг/кг), а также группе, получавшей исследуемый образец, в которой различные концентрации исследуемых образцов вводили перорально (АТС-10, АТС-25 и АТС-50), соотношение бокаловидных клеток и эпителиальных клеток бронхиол было значительно снижено. См. таблицу 9.
[174] Экспериментальный пример 8. Исследование острой токсичности экстракта при пероральном введении у крыс
[175] Исследование острой токсичности проводили путем введения экстракта согласно настоящему изобретению 6-недельным крысам линии SPF Sprague-Dawley.
[176] Экстракт согласно настоящему изобретению в дозах 250 мг/кг, 500 мг/кг, 1000 мг/кг, 5000 мг/кг вводили перорально каждой группе, состоящей из 2 крыс, и наблюдали симптомы у крыс в течение 14 дней. После введения экстракта или его соединений наблюдали все клинические изменения, т.е., смертность, клинические признаки, изменения массы тела, также был проведен анализ крови, такой как общий анализ крови и биохимический анализ крови. После вскрытия наблюдали патологические изменения органов брюшной полости и органов грудной клетки.
[177] Отсутствовали какие-либо отклонения смертности, клинических признаков, изменений массы тела и результатов макроскопических исследований в любой группе или любой половой группе. Отсутствовали какие-либо признаки токсичности в исследуемой группе, получавшей 5000 мг/кг экстракта или соединений согласно настоящему изобретению.
[178] Соответственно, было подтверждено, что оригинальный экстракт, полученный в настоящем изобретении, представлял собой действенное и безопасное вещество с ЛД50 более 5000 мг/кг при введении внутрь.
[179]
Способ реализации изобретения
[180] Далее будут описаны способы приготовления и виды вспомогательных веществ, которые не ограничиваются перечисленными в настоящем документе. Типичные примеры препаратов были описаны следующим образом.
[181] Приготовление инъекционной формы
[182] Экстракт АТС1 100 мг
[183] Метабисульфит натрия 3,0 мг
[184] Метилпарабен 0,8 мг
[185] Пропилпарабен 0,1 мг
[186] Дистиллированная вода для инъекций Оптимальное количество
[187] Препарат для инъекций получали путем растворения активного компонента, доведения значения рН до приблизительно 7,5, с последующим заполнением 2 мл ампулы всеми компонентами и стерилизацией препарата для инъекций стандартным способом.
[188] Приготовление порошка
[189] Экстракт АТС2 500 мг
[190] Кукурузный крахмал 100 мг
[191] Лактоза 100 мг
[192] Тальк 10 мг
[193] Препарат в форме порошка получали путем смешения вышеуказанных компонентов и заполнения запечатанной упаковки.
[194]
[195] Приготовление таблетки
[196] Экстракт АТС1 200 мг
[197] Кукурузный крахмал 100 мг
[198] Лактоза 100 мг
[199] Стеарат магния Оптимальное количество
[200] Препарат в форме таблетки получали путем смешивания вышеупомянутых компонентов и таблетирования.
[201] Приготовление капсулы
[202] Экстракт АТС2 100 мг
[203] Лактоза 50 мг
[204] Кукурузный крахмал 50 мг
[205] Тальк 2 мг
[206] Стеарат магния Оптимальное количество
[207] Препарат в форме капсулы получали путем смешивания вышеупомянутых компонентов и заполнения желатиновой капсулы с помощью стандартного способа получения лекарственных форм на основе желатина.
[208] Приготовление жидкой формы
[209] Экстракт АТС1 1000 мг
[210] Сахар 20 г
[211] Полисахарид 20 г
[212] Лимонный ароматизатор 20 г
[213] Препарат в жидкой форме получали путем растворения активного компонента, с последующим заполнением 1000 мл ампулы всеми компонентами и стерилизацией с помощью стандартного способа для приготовления жидкой лекарственной формы.
[214] Приготовление диетического пищевого продукта
[215] Экстракт АТС2 1000 мг
[216] Смесь витаминов Оптимальное количество
[217] Витамин А, ацетат 70 г
[218] Витамин Е 1,0 мг
[219] Витамин В10 13 мг
[220] Витамин В2 0,15 мг
[221] Витамин В6 0,5 мг
[222] Витамин В1 20,2 г
[223] Витамин С 10 мг
[224] Биотин 10 г
[225] Амид никотиновой кислоты 1,7 мг
[226] Фолиевая кислота 50 г
[227] Кальциевая соль пантотеновой 0,5 мг
кислоты
[228] Минеральная смесь Оптимальное количество
[229] Сульфат железа 1,75 мг
[230] Оксид цинка 0,82 мг
[231] Карбонат магния 25,3 мг
[232] Однозамещенный фосфат калия 15 мг
[233] Двузамещенный фосфат кальция 55 мг
[234] Цитрат калия 90 мг
[235] Карбонат кальция 100 мг
[236] Хлорид магния 24,8 мг
[237] Количество витаминов и смеси минералов, указанных выше, может варьироваться различными способами. Такие варианты не следует рассматривать как отступающие от сущности и объема настоящего изобретения.
[238] Приготовление диетического напитка
[239] Экстракт АТС1 1000 мг
[240] Лимонная кислота 1000 мг
[241] Олигосахарид 100 г
[242] Абрикосовый концентрат 2 г
[243] Таурин 1 г
[244] Дистиллированная вода 900 мл
[245] Диетический напиток получали путем растворения активного компонента, смешивания, перемешивания при 85°С в течение 1 часа, фильтрования с последующим заполнением 1000 мл ампулы всеми компонентами и стерилизацией стандартным способом для приготовления диетического напитка.
[246] Настоящее изобретение было подробно описано выше, и будет очевидно, что настоящее изобретение может быть изменено многими способами. Такие варианты не следует рассматривать как отступающие от сущности и объема настоящего изобретения, и все подобные модификации, как будет понятно специалистам в данной области техники, должны быть включены в объем следующей формулы изобретения.
Промышленная применимость
[247] Как описано в настоящем изобретении, в настоящем изобретении предложен новый оригинальный промышленно применимый способ получения очищенного экстракта, содержащего большее количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола, из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, при этом указанный очищенный экстракт имел более сильную противовоспалительную, противоаллергическую и противоастматическую активность, по сравнению с экстрактом, полученным с помощью стандартного способа получения, раскрытого в данной области техники, согласно результатам различных исследований в условиях in vivo, таких как исследование ингибирования выработки эозинофилов, высвобождения иммуноглобулина и воспалительных хемокинов в плазму крови и бронхоальвеолярную жидкость, а также исследование подавления гиперчувствительности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток в ОВА-сенсибилизированной/иммунизированной мышиной модели. Следовательно, указанный экстракт может быть использован в качестве терапевтического лекарственного средства или функционального диетического пищевого продукта для лечения и предотвращения воспалительного, аллергического или астматического заболевания.
Claims (3)
1. Экстракт Pseudolysimachion rotundum var subintegrum для предотвращения и лечения воспалительного заболевания, содержащий 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс/масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, где указанный экстракт получен по способу, включающему: добавление 30-80 (масс./масс.) водного этанола к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; проведение экстракции холодной водой при температуре в диапазоне от 20 до 50°С в течение периода от 6 до 48 часов и затем проведение экстракции с обратным холодильником при температуре в диапазоне от 60 до 90°С в течение периода от 6 до 48 часов; повторение указанных этапов с получением 1-го экстракта на 2-м этапе; суспендирование указанного 1-го экстракта в приблизительно 1-5-кратном объеме (об./об.) воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; добавление 1-10-кратного объема (об./об.) бутанола, фракционирование с получением водного слоя и бутанольного слоя и сбор бутанольного слоя с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), на 3-м этапе и очистка указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), с помощью обращенно-фазовой распределительной хроматографии с использованием неподвижной фазы, выбранной из неподвижной фазы на основе силикагеля или неподвижной фазы на основе полимера, и подвижной фазы, выбранной из группы, состоящей из воды, ацетонитрила, метанола, этанола, бутанола, тетрагидрофурана (ТГФ) и их смеси.
2. Способ получения экстракта по п. 1, включающий: добавление 30-80 (масс./масс.) водного этанола к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; проведение экстракции холодной водой при температуре в диапазоне от 20 до 50°С в течение периода от 6 до 48 часов и затем проведение экстракции с обратным холодильником при температуре в диапазоне от 60 до 90°С в течение периода от 6 до 48 часов; повторение указанных этапов с получением 1-го экстракта на 2-м этапе; суспендирование указанного 1-го экстракта в приблизительно 1-5-кратном объеме (об./об.) воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; добавление 1-10-кратного объема (об./об.) бутанола, фракционирование с получением водного слоя и бутанольного слоя, и сбор бутанольного слоя с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), на 3-м этапе и очистку указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), с помощью обращенно-фазовой распределительной хроматографии с использованием неподвижной фазы, выбранной из неподвижной фазы на основе силикагеля или неподвижной фазы на основе полимера, и подвижной фазы, выбранной из группы, состоящей из воды, ацетонитрила, метанола, этанола, бутанола, тетрагидрофурана (ТГФ) и их смеси, с получением указанного очищенного экстракта после вторичного фракционирования (АТС2), содержащего 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс/масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс/масс.) каталпозида, 1-10% (масс/масс.) пикрозида II, 1-10% (масс/масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента экстракт по п. 1, выделенный из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, и фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, для лечения и предотвращения воспалительного заболевания, выбранного из экземы, атопического дерматита, ревматоидного артрита, хронического воспалительного заболевания, острого воспалительного заболевания, дерматита, контактного дерматита, астмы, вызванной пылевыми клещами, продуктами питания, лекарственными препаратами, кашлем, сигаретным дымом, загрязнением воздуха, пищевой добавкой, изменениями погоды или желтым песком.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20120158130 | 2012-12-31 | ||
KR10-2012-0158130 | 2012-12-31 | ||
KR10-2013-0084167 | 2013-07-17 | ||
KR1020130084167A KR101476045B1 (ko) | 2012-12-31 | 2013-07-17 | 활성성분을 다량 함유한 산꼬리풀 정제 분획물 (atc2), 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015117410A Division RU2606768C1 (ru) | 2012-12-31 | 2013-12-23 | Очищенный экстракт, выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018110651A Division RU2682653C1 (ru) | 2012-12-31 | 2018-03-26 | Функциональный пищевой продукт, содержащий очищенный экстракт (atc2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2674757C1 true RU2674757C1 (ru) | 2018-12-13 |
Family
ID=51736806
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016128789A RU2674757C1 (ru) | 2012-12-31 | 2013-12-23 | Очищенный экстракт (атс2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и фармацевтическая композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы |
RU2015117410A RU2606768C1 (ru) | 2012-12-31 | 2013-12-23 | Очищенный экстракт, выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы |
RU2018110651A RU2682653C1 (ru) | 2012-12-31 | 2018-03-26 | Функциональный пищевой продукт, содержащий очищенный экстракт (atc2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015117410A RU2606768C1 (ru) | 2012-12-31 | 2013-12-23 | Очищенный экстракт, выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы |
RU2018110651A RU2682653C1 (ru) | 2012-12-31 | 2018-03-26 | Функциональный пищевой продукт, содержащий очищенный экстракт (atc2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9592263B2 (ru) |
EP (2) | EP3498287A1 (ru) |
JP (2) | JP5923222B2 (ru) |
KR (2) | KR101476045B1 (ru) |
CN (2) | CN104822386B (ru) |
AU (1) | AU2013371216B2 (ru) |
BR (2) | BR122019025952B1 (ru) |
CA (2) | CA2951501C (ru) |
EC (1) | ECSP15021216A (ru) |
ES (1) | ES2719265T3 (ru) |
MX (1) | MX361137B (ru) |
PL (1) | PL2941263T3 (ru) |
RU (3) | RU2674757C1 (ru) |
WO (1) | WO2014104672A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101476045B1 (ko) | 2012-12-31 | 2014-12-23 | 영진약품공업주식회사 | 활성성분을 다량 함유한 산꼬리풀 정제 분획물 (atc2), 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 |
US9675658B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-06-13 | Yungjin Pharmaceutical Co., Ltd | Method of treating inflammation, allergy and asthma with a purified extract (ATC2) isolated from Pseudolysimachion rotundam var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient |
KR101476095B1 (ko) * | 2013-04-10 | 2014-12-23 | 영진약품공업주식회사 | 고함량의 카탈폴 유도체를 다량 함유한 산꼬리풀 유래 꼬리풀 신규 정제물 또는 이로부터 분리된 카탈폴 유도체를 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101638795B1 (ko) * | 2014-07-24 | 2016-07-12 | 영진약품공업주식회사 | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101715676B1 (ko) * | 2015-06-17 | 2017-03-13 | 영진약품공업주식회사 | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 (ks 513) 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
CN106353433B (zh) * | 2016-10-13 | 2018-09-14 | 昆明赛诺制药股份有限公司 | 一种治疗乙型肝炎美洲大蠊提取物的检测方法 |
KR20180060201A (ko) * | 2016-11-28 | 2018-06-07 | 한국과학기술연구원 | 땅콩 지상부 추출물 및 분획물을 포함하는 피부염 치료용 조성물 및 그의 용도 |
GB201705403D0 (en) * | 2017-04-04 | 2017-05-17 | Givaudan Sa | Improvements in or relating to organic compounds |
CN107937340B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-06-25 | 大连医科大学附属第一医院 | 梓醇在促进神经干细胞向少突胶质细胞分化中的应用 |
JP7276995B2 (ja) * | 2019-05-08 | 2023-05-18 | ケーティー アンド ジー コーポレイション | クガイソウ抽出物を有効成分として含む炎症、アレルギー及び喘息の予防用または治療用の組成物、及びその用途 |
WO2021071375A1 (ru) * | 2019-10-07 | 2021-04-15 | Александр Иванович Леляк | Функциональная питьевая вода |
KR102309959B1 (ko) | 2020-03-16 | 2021-10-08 | 아주대학교 산학협력단 | 진세노사이드 Rg 5를 포함하는 점액 과다 분비 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
CN112774247A (zh) * | 2020-12-09 | 2021-05-11 | 黄永利 | 一种化妆品生产用原料提取设备及化妆品生产方法 |
CN114432330A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-05-06 | 贵州大学 | 胡黄连苷ii在制备预防和治疗炎症性肠病药物中的用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120184499A1 (en) * | 2005-05-30 | 2012-07-19 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity |
US20120183632A1 (en) * | 2005-05-30 | 2012-07-19 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060125499A (ko) | 2005-05-30 | 2006-12-06 | 한국생명공학연구원 | 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 긴산꼬리풀추출물로부터 분리된 카탈폴 유도체를 함유하는 약학조성물 |
KR100860080B1 (ko) * | 2005-05-30 | 2008-09-24 | 한국생명공학연구원 | 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 꼬리풀속 식물추출물을 함유하는 약학조성물 |
KR101313860B1 (ko) | 2012-01-16 | 2013-10-14 | (주)이오시스템 | 광학장치 |
KR101476045B1 (ko) | 2012-12-31 | 2014-12-23 | 영진약품공업주식회사 | 활성성분을 다량 함유한 산꼬리풀 정제 분획물 (atc2), 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20140136790A (ko) | 2013-05-21 | 2014-12-01 | 김현우 | 차량의 주차 완료 후 주차 안전거리를 확보하는 방법 및 장치 |
-
2013
- 2013-07-17 KR KR1020130084167A patent/KR101476045B1/ko active IP Right Review Request
- 2013-12-23 AU AU2013371216A patent/AU2013371216B2/en active Active
- 2013-12-23 RU RU2016128789A patent/RU2674757C1/ru active
- 2013-12-23 EP EP19154289.3A patent/EP3498287A1/en active Pending
- 2013-12-23 EP EP13869176.1A patent/EP2941263B1/en active Active
- 2013-12-23 ES ES13869176T patent/ES2719265T3/es active Active
- 2013-12-23 US US14/653,852 patent/US9592263B2/en active Active
- 2013-12-23 CN CN201380062681.8A patent/CN104822386B/zh active Active
- 2013-12-23 MX MX2015006929A patent/MX361137B/es active IP Right Grant
- 2013-12-23 CA CA2951501A patent/CA2951501C/en active Active
- 2013-12-23 PL PL13869176T patent/PL2941263T3/pl unknown
- 2013-12-23 CA CA2893410A patent/CA2893410C/en active Active
- 2013-12-23 JP JP2015550305A patent/JP5923222B2/ja active Active
- 2013-12-23 WO PCT/KR2013/011986 patent/WO2014104672A1/en active Application Filing
- 2013-12-23 CN CN201610286764.0A patent/CN105963312B/zh active Active
- 2013-12-23 BR BR122019025952-6A patent/BR122019025952B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-23 BR BR112015012568-9A patent/BR112015012568B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-23 RU RU2015117410A patent/RU2606768C1/ru active
-
2014
- 2014-10-10 KR KR1020140136790A patent/KR101504651B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-05-28 EC ECIEPI201521216A patent/ECSP15021216A/es unknown
-
2016
- 2016-02-29 JP JP2016036960A patent/JP6132942B2/ja active Active
- 2016-09-11 US US15/261,998 patent/US10046019B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-26 RU RU2018110651A patent/RU2682653C1/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120184499A1 (en) * | 2005-05-30 | 2012-07-19 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity |
US20120183632A1 (en) * | 2005-05-30 | 2012-07-19 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KIM, D. Y. Analysis of iridoids from Pseudolysimachion genus in Korea//MASTER'S THESIS, 2007. PARK, E. J. ET AL., Liquid chromatography-mass spectrometry for the simultaneous determination of the catalpol-related iridoid glucosides, verproside, isovanilloylcatalpol, catalposide and 6-o-veratroyl catalpol in rat plasma. vol. 23, 2009, pages 980-986. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2674757C1 (ru) | Очищенный экстракт (атс2), выделенный из pseudolysimachion rotundum var subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, его получение и фармацевтическая композиция, содержащая указанный экстракт в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения воспаления, аллергии и астмы | |
KR20150132654A (ko) | 나한과 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102252126B1 (ko) | 국화 및 황금 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
JP6151454B2 (ja) | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効性分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防または治療用組成物 | |
KR101604347B1 (ko) | 피스타시아 웨인마니폴리아 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
US9999646B2 (en) | Method of treating inflammation, allergy and asthma with a purified extract (ATC1) isolated from Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient | |
KR20190083769A (ko) | 금은화 추출물을 포함하는 호흡기질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101374241B1 (ko) | 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid)또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식 치료용 약학적 조성물 | |
KR20220077317A (ko) | 바이러스성 질환 예방 및 개선용 조성물 | |
KR101879596B1 (ko) | 편백정유를 유효성분으로 함유하는 호흡기 염증 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
KR102356654B1 (ko) | 염증과 통증을 억제하는, 프로폴리스와 구기자 배합물 | |
CA2954371C (en) | Compound isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum | |
KR20150095001A (ko) | 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
KR20200075309A (ko) | 도라지 추출물을 포함하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물 |