RU2465902C2 - Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты - Google Patents

Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты Download PDF

Info

Publication number
RU2465902C2
RU2465902C2 RU2010129940/15A RU2010129940A RU2465902C2 RU 2465902 C2 RU2465902 C2 RU 2465902C2 RU 2010129940/15 A RU2010129940/15 A RU 2010129940/15A RU 2010129940 A RU2010129940 A RU 2010129940A RU 2465902 C2 RU2465902 C2 RU 2465902C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
combination
agonist
antagonist
hydroxy
octane
Prior art date
Application number
RU2010129940/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010129940A (ru
Inventor
ЭСКАРДО Хорди ГРАС (ES)
Эскардо Хорди Грас
КАЛЬВО Хесус ЛЬЕНАС (ES)
КАЛЬВО Хесус ЛЬЕНАС
Хамиш РАЙДЕР (ES)
Хамиш РАЙДЕР
ДИАС Пио ОРВИС (ES)
Диас Пио Орвис
Original Assignee
Альмиралль, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2465902(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альмиралль, С.А. filed Critical Альмиралль, С.А.
Publication of RU2010129940A publication Critical patent/RU2010129940A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2465902C2 publication Critical patent/RU2465902C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Предложены: комбинация, содержащая β2-агонист, исключая формотерол и сальмотерол, и антагонист мускариновых рецепторов М3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (аклинидий) и ее применение для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения для лечения респираторного заболевания, реагирующего на антагонизм М3 (варианты), продукт, набор, упаковка, включающие вышеупомянутую комбинацию и соответствующий способ лечения. Показано, что заявленная комбинация не дает традиционных для сочетаний β2-агониста и антагониста мускариновых рецепторов М3 побочных действий (тахикардии, усиленного сердцебиения, жалоб на боли при стенокардии, аритмий) и ею можно лечить пациента, страдающего от ранее присущей ему болезни сердца или состояния, которое может быть ухудшено тахикардией. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.

Description

По данной заявке запрошен приоритет на основании испанской патентной заявки номер P 200401312, поданной 31 мая 2004 года, включенной в данный документ в качестве ссылки.
Настоящее изобретение относится к новым комбинациям определенных антимускариновых средств с β-адренергическими агонистами и их применению для лечения респираторных нарушений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
β-адренергические агонисты, конкретно β2-адренергические агонисты и антимускариновые средства, конкретно антагонисты мускариновых рецепторов M3, представляют собой два класса бронходилатирующих лекарственных средств, пригодных для лечения респираторных нарушений, таких как астма или хронические обструктивные заболевания легких (COPD).
Известно, что оба класса лекарственных средств можно применять в комбинации. В международных патентных заявках WO 0238154 и WO 03000241 описаны некоторые примеры таких сочетаний.
Известно, что комбинации лекарственных средств, в которых активные ингредиенты действуют различными физиологическими путями, являются терапевтически эффективными. Часто терапевтическое преимущество является результатом того, что комбинация может достигать терапевтически эффективного действия с использованием меньших концентраций каждого активного компонента. Это позволяет минимизировать побочные эффекты лекарственного средства. Таким образом, сочетание можно составлять так, что каждый активный ингредиент присутствует в концентрации, которая в клетках, отличных от клеток-мишеней, при заболевании является субклинической. Тем не менее, комбинация терапевтически эффективна в клетках-мишенях, отвечающих на оба ингредиента.
Вопреки приведенному выше обсуждению, известно, что сочетания известных мускариновых рецепторов M3 и β-адренергических агонистов, которые применяют в комбинации для лечения респираторных нарушений, обладают нежелательным действием на сердце. По-видимому сердечные клетки чувствительны и к известным антагонистам M3 и к β-адренергическим агонистам точно так же, как и клетки дыхательных путей. Сердечные побочные эффекты по-видимому более заметны и часты, когда оба класса лекарственных средств применяют в сочетании. Поэтому применение комбинаций известных антимускариновых средств и β-адренергических агонистов приводит к нежелательным сердечным побочным эффектам, например к тахикардии, усиленному сердцебиению, жалобам на боли, подобные болям при стенокардии, и аритмиям, таким образом, ограничивая терапевтическую ценность, особенно у пациентов с основной болезнью сердца.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно в настоящее время обнаружено, что комбинация определенных конкретных антагонистов мускариновых рецепторов M3 (далее обозначаемых авторами изобретения как антагонисты M3 по изобретению) с β2-адренергическими агонистами (далее обозначаемых авторами изобретения как β2-агонисты) проявляет значительно меньше побочных эффектов на сердце, таких как тахикардия, чем комбинации, предлагаемые в данной области, сохраняя при этом сильную активность в дыхательных путях.
Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, которая содержит (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I)
Figure 00000001
где:
B представляет собой фенильное кольцо, содержащую один или несколько гетероатомов 5-10-членную гетероароматическую группу или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную, бензо[1,3]диоксолильную или бифенильную группу;
R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или гидроксигруппу, или фенил, группу -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 или -CF3, или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена, например, гидрокси- или алкоксигруппой, где R4 и R5, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо, или R1 и R2 вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
A представляет собой группу -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- или -NR6-, где R6 и R7, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, или R6 и R7 вместе формируют алициклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8 при условии, что когда m = 0, A не представляет собой -CH2-;
p представляет собой целое число от 1 до 2, а замещение в азонийбициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;
D представляет собой группу формулы i) или ii):
Figure 00000002
где R10 представляет собой атом водорода, гидрокси- или метильную группу или группу -CH2OH;
R8 представляет собой
Figure 00000003
R9 представляет собой алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 7, алкенильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу с количеством атомов углерода от 3 до 7 или группу, выбранную из:
Figure 00000004
где R11 представляет собой водород или атом галогена, неразветвленную или разветвленную замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CO2R12, -NR12R13, где R12 и R13 являются идентичными или различными и выбраны из водорода и неразветвленных или разветвленных низших алкильных групп;
и Q представляет собой одиночную связь, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- или -CH=CH-; и
X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,
необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.
Представленные описанной выше формулой (I) соединения по настоящему изобретению, которые могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, включают в себя все возможные стереоизомеры. В объем настоящего изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.
В контексте данного описания алкильная группа, как правило, представляет собой низшую алкильную группу. Низшая алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 8, предпочтительно - от 1 до 6, а более предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. В частности, предпочтительно, чтобы такая алкильная группа была представлена метильной, этильной, пропильной, включая изопропильную, или бутильной, включая н-бутильную, втор-бутильную и трет-бутильную, группой. Алкильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, как указано в данном описании, может представлять собой C1-4-алкильную группу, как указано выше, или неразветвленную или разветвленную пентильную, гексильную или гептильную группу.
Указанные в данном описании алкенильные группы с количеством атомов углерода от 2 до 7 представляют собой неразветвленные или разветвленные группы, такие как этенил, или неразветвленные или разветвленные пропенил, бутенил, пентенил, гексенил или гептенил. Двойная связь может находиться в любом положении алкенильной группы, например представлять собой положение концевой связи.
Указанные в данном описании алкинильные группы с количеством атомов углерода от 2 до 7 представляют собой неразветвленные или разветвленные группы, такие как этинил, пропинил, или неразветвленные или разветвленные бутинил, пентинил, гексинил или гептинил. Тройная связь может находиться в любом положении алкинильной группы, например, представлять собой концевую связь.
Указанные в данном описании алкоксигруппы, как правило, представляют собой низшие алкоксигруппы как группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода, где углеводородная цепь является разветвленной или неразветвленной. Предпочтительные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Как указано в данном описании, если не указано иначе, алициклические группы или кольца, как правило, содержат от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 6 атомов углерода. Алициклические кольца, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как указано в данном описании, ароматическое кольцо, как правило, содержит от 5 до 14, предпочтительно - от 5 до 10 атомов углерода. Примеры ароматических групп включают в себя циклопентадиенил, фенил и нафталинил.
Указанная в данном описании гетероциклическая или гетероароматическая группа, как правило, представляет собой 5-10-членную группу, такую как 5-, 6- или 7-членную группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и O. Как правило, присутствуют 1, 2, 3 или 4 гетероатома, предпочтительно - 1 или 2 гетероатома. Гетероциклическая или гетероароматическая группа может представлять собой одиночное кольцо или два или более конденсированных колец, где, по меньшей мере, одно кольцо содержит гетероатом. Примеры гетероциклических групп включают в себя пиперидил, пирролидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил и тиенил. Примеры гетероароматических групп включают в себя пиридил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, бензотиазолил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, триазолил и пиразолил.
В контексте данного описания атом галогена включает в себя атомы фтора, хлора, брома или йода, как правило, атомы фтора, хлора или брома.
Примеры фармацевтически приемлемых анионов моно- или поливалентных кислот представляют собой анионы, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, можно применять смеси указанных выше кислот.
Предпочтительно антагонисты M3 по настоящему изобретению представляют собой антагонисты M3 с формулой (I)
Figure 00000005
где:
- B представляет собой фенильное кольцо, содержащую один или несколько гетероатомов C4-C8 гетероароматическую группу или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу;
- R1, R2 и R3, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или гидроксигруппу, или фенильную группу, группы -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 или -CF3, или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена, например, гидрокси- или алкоксигруппой, где R4 и R5, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо, или R1 и R2 вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;
- n представляет собой целое число от 0 до 4;
- A представляет собой группу -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- или -NR6-, где R6 и R7, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, или R6 и R7 вместе формируют алициклическое кольцо;
- m представляет собой целое число от 0 до 8 при условии, что когда m=0, A не представляет собой -CH2-;
- p представляет собой целое число от 1 до 2, а замещение в азонийбициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;
- D представляет собой группу формулы i) или ii):
Figure 00000006
где R10 представляет собой атом водорода, гидрокси- или метильную группу, а R8 и R9, каждый, независимо представляет собой
Figure 00000007
где R11 представляет собой водород или атом галогена или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, и Q представляет собой одиночную связь, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- или -CH=CH-; и
- X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,
необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация, содержащая (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I)
Figure 00000008
где:
B представляет собой фенильную группу;
R1, R2 и R3 представляют собой атом водорода;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
n является нулем;
A представляет собой группу, выбранную из -O- и -CH2-;
p представляет собой целое число от 1 до 2, замещение в азонийбициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;
-OC(O)D выбрана из 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 9H-ксантен-9-карбонилокси и (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси; и
X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,
необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.
Представленные описанной выше формулой (I) антагонисты M3 по настоящему изобретению, которые могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, включают в себя все возможные стереоизомеры. В объем настоящего изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.
Особенно предпочтительными являются те антагонисты M3, в которых сложноэфирная группа, -OC(O)D, присоединена к кольцу, содержащему атом четвертичного азота в положении 3.
Описанные антагонисты M3 можно необязательно применять в форме их чистых энантиомеров, их смесей или их рацематов. Как правило, атом углерода, несущий группу -OC(O)D, обладает конфигурацией (R).
Особенно предпочтительно, чтобы в качестве антагониста M3 по изобретению применялось одно из следующих соединений: бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.
Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонисту мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, являющимся фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты. Как правило, антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.
Как правило, комбинация содержит активные ингредиенты (a) и (b), образующие часть одной фармацевтической композиции.
Во избежание неопределенности подразумевается, что изображенная выше формула и термин 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан включают в себя соли в диссоциированной, частично диссоциированной или недиссоциированной форме, например в водном растворе. Различные соли соединения могут существовать в форме сольватов, т.е. в форме гидратов, и все эти формы также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены различные соли и сольваты, соединения в аморфной форме или в форме различных полиморфных модификаций.
Также предоставлен продукт, содержащий (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана) в виде комбинированного препарата для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения человека или животного. В основном продукт предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека и животного.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению (a) β2-агониста и (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.
Также предоставлено применение (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (a) β2-агонистом для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.
Также предоставлено применение (a) β2-агониста для получения лекарственного средства для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного посредством одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения с (b) антагонистом мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонистом мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана).
Изобретение также относится к применению (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного посредством одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения с (a) β2-агонистом, конкретно человеку или животному, страдающим от ранее присущей болезни сердца или состояния, которое могло бы осложниться вследствие тахикардии.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения человека или животного, страдающих от респираторного заболевания, которое реагирует на антагонизм M3, или восприимчивых к такому заболеванию, где способ включает в себя одновременное, совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агониста.
В основном указанное респираторное заболевание представляет собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), гиперактивность бронхов или ринит, в частности астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
Как правило, указанный пациент (человек или животное) страдает от ранее присущей болезни сердца или состояния, которое могло бы осложниться вследствие тахикардии, например пациенты с предсуществующей аритмией сердца, гипо- или гипертензией, стенокардией или сходными со стенокардией жалобами, инфарктом миокарда в анамнезе, болезнью коронарных артерий или пожилые пациенты. Предпочтительно указанный пациент является человеком.
Также предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), совместно с (c) фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Изобретение также относится к набору, содержащему (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (a) β2-агонистом для лечения человека или животного, страдающего от реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания или восприимчивого к такому заболеванию.
Дополнительно предоставлена упаковка, содержащая (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агонист для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.
Дополнительно предоставлены комбинация, продукт, набор или упаковка, как описано выше в данном описании, где такие комбинация, продукт, набор или упаковка дополнительно содержат (c) другое активное соединение, выбранное из: (a) ингибиторов PDE IV, (b) кортикостероидов, (c) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (e) ингибиторов киназы p38 и (f) агонистов рецепторов NK1 для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения. Как правило, дополнительное активное соединение (c) выбирают из группы, состоящей из (a) ингибиторов PDE IV и (b) кортикостероидов.
Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, продукт, набор или упаковку, содержащие (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агонист в качестве единственных активных соединений.
Вариант осуществления настоящего изобретения также представляет собой применение (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агониста, без какого-либо другого активного соединения, для получения лекарственного средства для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.
Предпочтительные β2-агонисты для применения в сочетаниях по изобретению представляют собой: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, сальмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, моногидрат гидрохлорида (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.
Предпочтительные β2-агонисты для применения в сочетаниях по изобретению представляют собой: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, (R,R)-формотерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.
Так как антагонисты M3 по изобретению обладают продолжительным временем действия, предпочтительно, чтобы их комбинировали с длительно действующими β2-агонистами (также известными как LABA). Таким образом, комбинированные лекарственные средства можно было бы вводить один раз в сутки.
Особенно предпочтительные LABA представляют собой формотерол, салметерол и GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей. Более предпочтительными являются салметерол, формотерол и QAB-149. Еще более предпочтительными являются салметерол и формотерол, конкретно ксинафоат салметерола и фумарат формотерола.
Представленные далее сведения можно рассматривать как примеры пригодных кислот для формирования аддитивных солей β2-агонистов: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота и трифторуксусная кислота. Кроме того, можно использовать смеси указанных выше кислот.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой сочетание антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.
Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста M3, выбранного из группы, состоящей из бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, бромида (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромида (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.
По одному из вариантов осуществления изобретения антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой соединение формулы (I), в частности, 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), а β2-агонисты представляют собой формотерол, конкретно фумарат формотерола.
По другому варианту осуществления изобретения антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой соединение формулы (I), в частности 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), а β2-агонисты представляют собой салметерол, конкретно ксинафоат салметерола.
Комбинации по изобретению необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, для которых известно, что они пригодны для лечения респираторных нарушений, такие как ингибиторы PDE4, кортикостероиды или глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена D4, ингибиторы киназы egfr, ингибиторы киназы p38 и/или агонисты рецепторов NK1.
Примеры пригодных ингибиторов PDE4, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, арофиллин, филаминаст, пикламиласт, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1H-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, гидрохлорид 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3H-пурина, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1H)-он, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) и вещества, указанные в формуле изобретения в патентных заявках PCT с номерами WO 03/097613 и PCT/EP 03/14722 и в испанской патентной заявке с номером P 200302613.
Примеры пригодных кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, ацетат галопредона, будезонид, дипропионат беклометазона, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутирата пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат и гидрокортизона пробутат.
Примеры пригодных антагонистов LTD4, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой томелукаст, ибудиласт, побилукаст, пранлукаста гидрат, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, иралукаст натрия, монтелукаст натрия, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-оксомасляная кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусная кислота, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-н-пропилфенокси)метил]-3-(1H-тетразол-5-ил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он, натриевая соль 5-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктановой кислоты, натриевая соль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфанил]метилсульфанил]пропановой кислоты, 6-(2-циклогексилэтил)-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-9(1H)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептеновая кислота и соединения, указанные в формуле изобретения в патентной заявке PCT c номером PCT/EP 03/12581.
Примеры пригодных ингибиторов киназы egfr, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, репифермин, эрлотиниба гидрохлорид, канертиниба дигидрохлорид, лапатиниб и N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)-2(E)-бутенамид.
Примеры пригодных ингибиторов киназы p38, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой хлорметиазола эдизилат, дорамапимод, 5-(2,6-дихлорфенил)-2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-6H-пиримидо[3,4-b]пиридазин-6-он, 4-ацетамидо-N-(трет-бутил)бензамид, SCIO-469, описанный в Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7, и VX-702, описанный в Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882.
Примеры пригодных антагонистов рецепторов NK1, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой нолпитантиума безилат, дапитант, ланепитант, вофопитанта гидрохлорид, апрепитант, езлопитант, C-1.7-O-3.1 лактон N-[3-(2-пентилфенил)пропионил]-треонил-N-метил-2,3-дегидротирозиллейцил-D-фенилаланилаллотреониласпарагинилсерина, N-бензил-N-метиламид 1-метилиндол-3-илкарбонил-[4(R)-гидрокси]-L-пролил-[3-(2-нафтил)]-L-аланина, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторметокси)бензиламино]-2-фенилпиперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-карбоксамид, бис(N-метил-D-глутаминовая) соль 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)морфолин-4-илметил]-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-фосфиновой кислоты; 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитоловая (1:2) соль [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинилметил]-2,5-дигидро-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил]фосфоновой кислоты, гидрохлорид 2(S)-оксида 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил]спиро[бензо[c]тиофен-1(3H)-4'-пиперидина] и соединение CS-003, описанное в Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Комбинации по изобретению можно применять для лечения любого нарушения, которое является поддающимся улучшению посредством совместного, раздельного или последовательного антагонистического воздействия на мускариновые рецепторы M3 и стимуляции β-адренергических рецепторов, конкретно β2-адренергических рецепторов. Таким образом, настоящая заявка относится к способам лечения этих нарушений, а также к применению комбинаций по изобретению для получения лекарственного средства для лечения этих нарушений.
Предпочтительные примеры таких заболеваний представляют собой такие заболевания, где ожидается, что применение бронходилатирующих средств окажет благоприятный эффект, например астма, острые или хронические бронхиты, эмфизема или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
Активные соединения в сочетании, т.е. антагонист M3 по изобретению, β2-агонист и любые другие активные соединения, можно вводить вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения одними и теми же или различными маршрутами.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I) совместно с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с β2-адренергическим агонистом, для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), совместно с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с β2-агонистом для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I) и β2-адренергический агонист для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения, для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и β2-агонист для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения в сочетании вводят посредством ингаляции, с применением обычных устройств доставки, где их можно составлять в одной и той же или различных фармацевтических композициях.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления антагонист M3 по изобретению и β2-агонист находятся в одной и той же фармацевтической композиции, и их вводят посредством ингаляции с применением обычных устройств доставки.
В одном из аспектов изобретение относится к сочетанию, как определено в данном документе, отличающемуся тем, что активные ингредиенты (a) и (b) образуют часть одной фармацевтической композиции.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, отличающейся тем, что антагонист мускариновых рецепторов M3, β2-агонист и необязательно другие добавки и/или носители смешаны и обработаны с применением по существу известных способов.
Активные соединения в комбинации, т.е. антагонист M3 по изобретению, β2-агонист и любые другие необязательные активные соединения, можно вводить любым подходящим способом, в зависимости от природы нарушения, которое необходимо лечить, например, перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, пастилок, препаратов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых препаратов и т.д.); топически (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); посредством инъекции (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или посредством ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).
Фармацевтические препараты могут быть представлены в форме стандартной дозы и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Все способы включают в себя стадию приведения активного ингредиента(ов) в сочетание с носителем. Как правило, препараты получают посредством однородного и непосредственного приведения активного ингредиента в сочетание с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими, а затем, если необходимо, придания продукту формы желательного препарата.
Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных единичных форм, таких как капсулы, саше или таблетки, где каждая содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Препарат в виде сиропа, как правило, состоит из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, натуральных, синтетических или полусинтетических маслах, таких как кокосовое масло и оливковое масло, глицерин или вода с ароматизатором, подсластителем и/или красителем.
Когда композиция находится в форме таблетки, можно применять любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения твердых препаратов. Примеры таких носителей включают в себя виды целлюлозы, стеараты, такие как стеарат магния или стеариновая кислота, тальк, желатин, гуммиарабик, крахмалы, лактозу и сахарозу.
Таблетку можно получать посредством прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими веществами, смазками, инертными разбавителями, смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки можно получать посредством формования в подходящем устройстве смеси порошковой композиции, содержащей активные вещества, увлажненные инертным жидким разбавителем и, необязательно, высушенные и просеянные. Таблетки необязательно можно покрывать или наносить бороздки и можно составлять так, чтобы обеспечить модифицированное (т.е. медленное и контролируемое) высвобождение находящегося в них активного ингредиента.
Когда композиция находится в форме капсулы, подходит любой способ инкапсуляции, например, с применением указанных выше носителей в твердую желатиновую капсулу. Когда композиция находится в форме мягкой желатиновой капсулы, можно рассматривать и помещать в мягкую желатиновую капсулу любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, виды целлюлозы, силикаты или масла.
Композиции сухих порошков для топической доставки к легким посредством ингаляции, например, можно предоставлять в различных первичных упаковочных системах (таких как капсулы и картриджи, например, из желатина, или блистеры, например, из ламинированной алюминиевой фольги), для применения в ингаляторе или инсуффляторе.
Способ упаковки препарата может подходить для доставки одной дозы или нескольких доз. В случае доставки нескольких доз препарат можно предварительно дозировать или дозировать при применении. Таким образом, ингаляторы сухих порошков делятся на три группы: (a) однократная доза, (b) многократные единицы дозирования и (c) устройство с несколькими дозами.
Препараты, как правило, содержат порошковую смесь для ингаляции соединений по изобретению и подходящей порошковой основы (вещество-носитель), такой как лактоза или крахмал. Применение лактозы предпочтительней. Каждая капсула или картридж, как правило, могут содержать от 2 мкг до 400 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент(ы) может присутствовать без эксципиентов.
Для ингаляторов с единичной дозой первого типа производитель навешивает единичные дозы в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой желатиновые капсулы. Капсулу необходимо взять из отдельного футляра или контейнера и вставить в приемник ингалятора. Затем капсулу необходимо открыть или проколоть иголками или режущими пластинами, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха проходить через капсулу для захвата порошка или для извлечения порошка из капсулы через эти отверстия посредством центробежной силы в течение ингаляции. После ингаляции пустую капсулу снова необходимо удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки или удаления капсулы необходима разборка ингалятора, которая представляет собой действие, которое является сложным и тяжелым для некоторых пациентов. Другие препятствия, относящиеся к применению твердых желатиновых капсул для ингаляционных порошков, представляют собой (a) плохую защиту от влажности, захватываемой из окружаемого воздуха, (b) проблемы с открыванием или прокалыванием после того, как капсулы ранее подверглись чрезмерной относительной влажности, которая вызывает фрагментацию или сминание, и (c) возможное вдыхание фрагментов капсул. Кроме того, для ряда капсульных ингаляторов сообщалось о неполном опорожнении (например, Nielsen et al, 1997).
У некоторых капсульных ингаляторов есть магазин, из которого отдельные капсулы можно переносить в принимающую камеру, в которой происходит прокалывание и опорожнение, как описано в WO 92/03175. У других капсульных ингаляторов есть вращающиеся магазины с камерами для капсул, которые можно привести в соответствие с воздуховодом для выделения дозы (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Они совместно с блистерными ингаляторами составляют тип ингаляторов с несколькими единицами дозирования, с ограниченным числом единиц дозирования в запасе на диске или ленте.
Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от влажности, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку обеспечивается прокалыванием крышки, а также фольги блистера или посредством снятия покрывающей фольги. Когда вместо диска используют блистерную ленту, количество доз можно увеличить, но для пациента неудобно заменять пустую ленту. Таким образом, такие устройства часто доступны с встроенной системой дозирования, включая сюда способ, применяемый для транспортировки ленты и открытия блистерных упаковок.
Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренных количеств порошкового препарата. Они состоят из относительно большого контейнера и отмеряющего дозу элемента, которым нужно управлять пациенту. В контейнере находится множество доз, рабочим объемом индивидуально изолированных от массы порошка. Существуют различные отмеряющие дозу элементы, включая сюда вращающиеся мембраны (например, EP 0069715) или диски (например, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 и EP 0674533), вращающиеся цилиндры (например, EP 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращающиеся конусы (например, WO 92/00771), все несущие полости, которые необходимо заполнить порошком из контейнера. У других многодозовых устройств есть измерительные выпускные устройства (например, US 5201308 и WO 97/00703) или измерительные поршни с локальным или периферическим углублением для перемещения определенного объема порошка из контейнера в камеру сжатия или воздуховод, например, EP 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928.
Повторяемое отмеривание дозы представляет собой одну из важнейших задач для многодозовых ингалирующих устройств.
Порошковый препарат должен обладать хорошими и стабильными реологическими свойствами, так как наполнение отмеряющих дозу углублений или полостей обычно происходит под действием силы тяжести.
Для перезаряжаемых однодозовых ингаляторов или ингаляторов с несколькими единицами дозирования точность отмеривания дозы и воспроизводимость может быть гарантирована производителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз, тогда как количество операций получения дозы, как правило, является меньшим.
Так как поток вдыхаемого воздуха в многодозовых устройствах часто напрямую проходит через отмеряющую дозу полость, и так как тяжелые и жесткие отмеряющие дозу системы многодозовых устройств невозможно встряхнуть этим потоком вдыхаемого воздуха, масса порошка просто увлекается из полости, и при подаче получают небольшую дезагломерацию.
Таким образом, необходимы отдельные средства для дезинтеграции. Однако на практике они не всегда составляют часть конструкции ингалятора. Вследствие большого количества доз в многодозовых устройствах необходимо минимизировать адгезию порошка на внутренние стенки воздуховодов и средства дезагломерации, и/или должна быть возможной регулярная чистка этих частей без воздействия на оставшиеся дозы в устройстве. У некоторых многодозовых ингаляторов есть одноразовые контейнеры для лекарственных средств, которые можно заменять после того, как принято предписанное количество доз (например, WO 97/000703). Для таких полупостоянных многодозовых ингаляторов с одноразовыми контейнерами для лекарственных средств требование предотвращения накопления лекарственного средства является еще строже.
Кроме применения с помощью ингаляторов сухого порошка композиции по изобретению можно вводить в виде аэрозолей, действующих посредством газов-пропеллентов или посредством так называемых распылителей, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при повышенном давлении так, что образуется аэрозоль вдыхаемых частиц. Достоинство этих распылителей состоит в том, что можно полностью обойтись без применения газов-пропеллентов.
Такие распылители описаны, например, в патентной заявке PCT № WO 91/14468 и международной патентной заявке № WO 97/12687, на содержание которых в этом документе сделана ссылка.
Композиции спреев для топической доставки в легкие посредством ингаляции, например, можно составлять в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, извлекаемых из упаковок под давлением, таких как ингалятор с отмеренными дозами с применением подходящих сжиженных пропеллентов. Пригодные для ингаляции аэрозольные композиции могут быть или суспензией, или раствором и, как правило, содержат активный ингредиент(ы) и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смеси. Также в качестве пропеллента можно использовать диоксид углерода или другой подходящий газ. В аэрозольной композиции могут отсутствовать другие эксципиенты, отличные от пропеллентов, или, необязательно, она может содержать дополнительные хорошо известные в данной области составляющие эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота или лецитин, или сорастворители, например этанол. Препараты под давлением, как правило, должны храниться в баллоне (например, в алюминиевом баллоне), закрытом клапаном (например, дозирующий клапан) и встроенном в механизм, снабженный мундштуком.
Желательно, чтобы лекарственные средства для введения посредством ингаляции обладали контролируемым размером частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в систему бронхов, как правило, составляет 1-10 мкм, предпочтительно - 2-5 мкм. Частицы с размером свыше 20 мкм, как правило, являются слишком большими, чтобы при ингаляции достичь дыхательных путей с малым диаметром. Для достижения таких размеров частиц размер частиц активного ингредиента при получении можно уменьшать традиционными средствами, например, посредством способов тонкого измельчения или сверхкритической жидкости. Желательную фракцию можно отделить посредством воздушной сортировки или просеивания. Предпочтительно частицы являются кристаллическими.
Достижение высокой воспроизводимости дозы с применением тонкоизмельченных порошков является трудным вследствие их плохой сыпучести и экстремальной тенденции к агломерации. Для увеличения эффективности сухих порошковых композиций частицы должны быть большими в ингаляторе, но маленькими при выпускании в дыхательные пути. Таким образом, как правило, применяют такой эксципиент как лактоза, маннит или глюкоза. Размер частиц эксципиента, как правило, существенно больше, чем ингалируемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Когда эксципиент является лактозой, он, как правило, присутствует в виде размолотой лактозы, предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы.
Аэрозольные композиции под давлением, как правило, помещены в баллоны, снабженные клапаном, особенно - дозирующим клапаном. Баллоны необязательно могут быть покрыты пластмассами, например фторуглеродным полимером, как описано в WO 96/32150. Баллоны встраивают в механизм, приспособленный для буккальной доставки.
Типичные композиции для назальной доставки включают в себя композиции, указанные выше для ингаляции и дополнительно включающие в себя не находящиеся под давлением композиции в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в сочетании с традиционными эксципиентами, такими как буферы, противомикробные средства, мукоадгезивные средства, модификаторы тоничности и модификаторы вязкости, которые можно вводить посредством назальной помпы.
Типичные дермальные и трансдермальные препараты содержат традиционный водный или неводный носитель, например крем, мазь, лосьон или пасту или находятся в форме медицинского пластыря, наклейки или мембраны.
Пропорции, в которых можно использовать (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 по изобретению, являются переменной величиной. Активные вещества (a) и (b) возможно могут присутствовать в форме их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора соединений (a) и (b) массовые соотношения, которые можно использовать в объеме настоящего изобретения, изменяются на основании различных молекулярных масс различных форм солей. Фармацевтические сочетания по изобретению могут содержать (a) и (b), как правило, в массовом соотношении (b):(a) в диапазоне от 1:5 до 500:1, предпочтительно - от 1:10 до 400:1.
Указанные ниже массовые соотношения приведены для соединения (b), представляющего собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, и свободных оснований β2-агонистов салметерола и формотерола, которые являются особенно предпочтительными по изобретению.
Например, в случае формотерола, фармацевтические сочетания по изобретению могут содержать (a) и (b) в массовом соотношении (b):(a) в диапазоне от 1:10 до 300:1, предпочтительно - от 1:5 до 200:1, предпочтительно - от 1:3 до 150:1, более предпочтительно - от 1:2 до 100:1.
Содержащие сочетания (a) и (b) фармацевтические композиции по изобретению обычно вводят так, что бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и формотерол вместе находятся в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно - от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно - от 15 до 1000 мкг, еще лучше - от 20 до 800 мкг на одну дозу.
Например, без ограничения, тем самым, объема изобретения, комбинации, в которых в качестве (b) применяют бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (a) применяют фумарат формотерола, представляют собой композиции по изобретению, которые могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и от 2,5 до 30 мкг фумарата формотерола.
Например, в случае салметерола, комбинации активных веществ по изобретению могут содержать бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и (a) в массовом соотношении (b):(a) в диапазоне приблизительно от 1:30 до 400:1, предпочтительно - от 1:25 до 200:1, предпочтительно - от 1:20 до 100:1, более предпочтительно - от 1:15 до 50:1.
Содержащие комбинации (a) и (b) фармацевтические композиции по изобретению, как правило, вводят так, что бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и салметерол вместе находятся в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно - от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно - от 15 до 1000 мкг, даже более предпочтительно - от 20 до 800 мкг на одну единичную дозу.
Например, без ограничения, тем самым, объема изобретения, комбинации, в которых в качестве (b) применяют бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (a) применяют ксинафоат салметерола, могут входить в состав композиции по изобретению, которая может содержать, например, от 20 до 1000 мкг бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и от 15 до 300 мкг ксинафоата салметерола.
Приведенные выше примеры возможных доз, применимых для комбинаций по изобретению, следует рассматривать как дозы на одно единичное применение. Однако эти примеры не следует понимать как исключающие возможность введения комбинаций по изобретению несколько раз. В зависимости от медицинской необходимости пациент может также получать несколько ингалируемых доз. В качестве примера пациенты могут получать комбинации по изобретению, например, два или три раза (например, два или три выпуска с применением порошкового ингалятора, MDI и т.д.) утром каждых суток лечения. Так как приведенные выше примеры доз следует понимать только как примеры доз для единичного применения (т.е. на выпуск), несколько применений комбинаций по изобретению приводят к нескольким дозам из приведенных выше примеров. Применение композиций по изобретению можно проводить, например, однократно в сутки или, в зависимости от длительности действия антихолинергического средства, дважды в сутки или однократно каждые 2 или 3 суток.
Предпочтительно композиция находится в форме стандартной дозы, например в виде таблетки, капсулы или дозы дозированного аэрозоля так, что пациент может вводить одну дозу.
Соответственно каждая единица дозирования содержит от 20 мкг до 1000 мкг, а предпочтительно - от 50 мкг до 300 мкг, антагониста M3 по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 мкг до 300 мкг, а предпочтительно - от 5 мкг до 100 мкг, β2-агониста по изобретению.
Количество каждого активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьировать в зависимости от конкретного активного ингредиента, маршрута введения, подвергаемого лечению субъекта и конкретного подвергаемого лечению нарушения или заболевания.
Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, достаточных для проявления желаемого действия. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки.
Полагают, что все активные средства можно было бы вводить в одно и то же время или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, один или два активных ингредиента можно было бы принимать утром, а другой(ие) - позже в течение суток. Или, по другому сценарию, один или два активных ингредиента можно принимать дважды в сутки, а другой(ие) - один раз в сутки, или в тоже время, как один из двухразового дозирования в сутки, или отдельно. Предпочтительно, по меньшей мере, два, а более предпочтительно - все из активных ингредиентов можно было бы принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно, по меньшей мере, два, а более предпочтительно - все активные ингредиенты можно было бы вводить в виде смеси.
Композиции активных веществ по изобретению предпочтительно вводят в форме композиций для ингаляции, доставляемых с помощью ингаляторов, особенно ингаляторов сухих порошков, однако возможна любая другая форма или парентеральное или пероральное применение. В данном документе применение ингалируемых композиций представляет собой предпочтительную форму применения, особенно для лечения обструктивных легочных заболеваний или для лечения астмы.
Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров составов:
Пример 1
Ингредиент Количество в мкг
Бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 100
Формотерол 10
Лактоза 2,500
Пример 2
Ингредиент Количество в мкг
Бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 100
Салметерол 25
Лактоза 2,500
Пример 3
Ингредиент Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 100
Формотерол 10
Лактоза 2,500
Пример 4
Ингредиент Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 100
Салметерол 25
Лактоза 2,500
Пример 5
Ингредиент Количество в мкг
Бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 100
Формотерол 10
Лактоза 2,500
Пример 7
Ингредиент Количество в мкг
Бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 100
Салметерол 25
Лактоза 2,500
Фармакологическая активность
Указанные выше композиции представляют собой конкретные примеры предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где антагонист M3 формулы I комбинируют с β2-агонистом. Эти новые сочетания предоставляют значительные терапевтические преимущества по отношению к уже известным в данной области сочетаниям антагонистов M3 и β2-агонистов.
Конкретно, сочетание антагониста M3 формулы I с β2-агонистом, таким как салметерол или формотерол, дает значимые и последовательно меньшие побочные эффекты на сердце, такие как тахикардия, чем терапевтически эквивалентное сочетание тиотропия бромида с салметеролом или формотеролом.
Следующие далее сравнительные примеры описывают благоприятные свойства сочетаний, содержащих наиболее предпочтительные антагонисты M3 по изобретению, т.е. бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.
Материалы и методы
Трех самцов собак породы бигль с массой 16-19 кг из "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France) содержали в стандартных условиях температуры, влажности и световых циклов. Животных без ограничений кормили стандартным лабораторным кормом и давали воду.
Перед экспериментом животные голодали в течение 18 часов без ограничения воды. Каждую собаку забирали из ее конуры, взвешивали и переносили в помещение, где проводили эксперимент, с помощью соответствующего ременного фиксатора.
В левую головную вену вводили канюлю для введения тестируемых веществ и животному присоединяли поверхностный электрокардиограф для ведения записи ECG (и подсчета частоты сердцебиений).
В левую головную вену вводили канюлю для введения тестируемых веществ и животному присоединяли поверхностный электрокардиограф для ведения записи ECG (и подсчета частоты сердечных сокращений) с периодом очищения в течение 6 суток как минимум. Сочетания или носитель вводили в общем объеме 0,5 мл/кг в течение 3-минутной перфузии. Воздействия на частоту сердечных сокращений оценивали и в конце введения, и каждые 15 минут вплоть до 5 часов после введения посредством основанной на компьютере системы сбора данных MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA) с программой AcqKnowledge III (версия 3.5.3).
Результаты
Для исследования эффектов бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана (далее называемого соединением 1), бромида (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана (далее называемого соединением 2), тиотропия, салметерола и формотерола на частоту сердечных сокращений для определения наиболее подходящих доз (т.е. доз, обусловливающих субмаксимальные увеличения частоты сердечных сокращений) для введения в сочетании провели предварительный эксперимент (данные не показаны). Выбранные дозы были следующими:
- Соединение 1: 10 и 100 мкг/кг
- Соединение 2: 100 мкг/кг
- Тиотропий: 10 мкг/кг
- Салметерол: 3 мкг/кг
- Формотерол: 0,3 мкг/кг.
Изучали следующие сочетания:
- Соединение 1 при 10 мкг/кг плюс формотерол при 0,3 мкг/кг
- Соединение 1 при 10 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг
- Соединение 1 при 100 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг
- Соединение 2 при 100 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг
- Тиотропий при 10 мкг/кг плюс формотерол при 0,3 мкг/кг
- Тиотропий при 10 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг.
Для каждой обработки также измеряли максимальное увеличение частоты сердечных сокращений и время, прошедшее до того, как этот максимальный хронотропный эффект снизится на 50% (t50%).
Таблица 1
Обработка Максимальная частота сердечных сокращений (сокращений/мин) Продолжительность эффекта - t50% (мин)
Соединение 1 при 10 мкг/кг + формотерол при 0,3 мкг/кг 166±11 40±18 (a)
Тиотропий при 10 мкг/кг + формотерол при 0,3 мкг/кг 206±18 155±26
Соединение 1 при 10 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг 157±14 25±10 (b)
Соединение 1 при 100 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг 214±25 65±18 (c)
Соединение 2 при 100 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг 227±15 35±5 (b)
Тиотропий при 10 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг 206±14 130±10
Статистический анализ данных с применением одностороннего ANOVA с повторной проверкой Ньюмана-Кейлса, приведенный в таблице 1, показывает, что различий между максимальными воздействиями на частоту сердечных сокращений не было, и что длительность воздействия: (a) отлична от тиотропия плюс формотерол p<0,01; (b) отлична от тиотропия плюс салметерол p<0,01; (c) отлична от тиотропия плюс салметерол p<0,05.
Приведенные в таблице 1 и на фигурах с 1 по 4 результаты демонстрируют следующие эффекты:
Комбинация соединения 1 (10 мкг/кг) плюс формотерол дает меньшее увеличение частоты сердечных сокращений, чем тиотропий плюс формотерол, хотя различие не является статистически значимым (фиг.1).
Хронотропные эффекты, вызываемые соединением 1 (10 мкг/кг) плюс формотерол, достигали значений, меньших чем 50% максимального увеличения через 40±18 мин, тогда как тиотропию плюс формотерол требовалось для этого 155±26 мин. Это отличие было статистически значимым (фиг.1).
Комбинация соединения 1 (10 мкг/кг) плюс салметерол также давала меньшее уменьшение частоты сердечных сокращений, чем тиотропий плюс салметерол. Отличие не было статистически значимым (фиг.2).
Хронотропные эффекты, вызываемые соединением 1 (10 мкг/кг) плюс салметерол, достигали значений, меньших чем 50% максимального увеличения через 25±10 мин, тогда как тиотропию плюс салметерол требовалось для этого 130±10 мин. Это отличие было статистически значимым (фиг.2).
Комбинация соединения 1 в большей дозе (100 мкг/кг) плюс салметерол давала максимальный тахикардический эффект только немного больший, чем максимальный тахикардический эффект, вызываемый сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе плюс салметерол. Это небольшое отличие не достигало статистической значимости (фиг.3).
Продолжительность хронотропного эффекта, даваемого сочетанием соединения 1 в этой высокой дозе 100 мкг/кг плюс салметерол, снова было статистически меньшим (t50%=65±18 мин), чем длительность хронотропного эффекта, вызываемого сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе (10 мкг/кг) плюс салметерол (t50%=130±10 мин) (фиг.3).
Как и в случае соединения 1, когда соединение 2 вводили при высокой дозе 100 мкг/кг в сочетании с салметеролом, максимальный тахикардический эффект был немного большим, чем максимальный тахикардический эффект, вызываемый сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе плюс салметерол. И также как и в случае соединения 1, это небольшое различие не достигало статистической значимости (фиг.4).
Примечательно, что в случае сочетания соединения 2 при высокой дозе 100 мкг/кг плюс салметерол хронотропный эффект также продолжался значимо меньшее время (t50%=35±5 мин), чем хронотропный эффект, вызываемый сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе плюс салметерол (t50%=130±10 мин).
Эти результаты демонстрируют, что сочетание антагонистов M3 по изобретению с LABA индуцирует меньшие побочные эффекты в сердце, чем сочетание коммерческих антагонистов M3, подобных тиотропию, с LABA.
Таким образом, сочетания по изобретению обладают терапевтически благоприятными свойствами, которые делают их особенно подходящими для лечения респираторных заболеваний у всех групп пациентов, включая сюда пациентов с основной болезнью сердца.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг.1 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 0,3 мкг/кг формотерола с 10 мкг/кг соединения 1 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.
На фиг.2 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 3 мкг/кг салметерола с 10 мкг/кг соединения 1 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.
На фиг.3 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 3 мкг/кг салметерола со 100 мкг/кг соединения 1 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.
На фиг.4 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 3 мкг/кг салметерола со 100 мкг/кг соединения 2 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.

Claims (19)

1. Комбинация для лечения респираторного заболевания, содержащая (а) β2-агонист, исключая формотерол и сальмотерол, и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
2. Комбинация по п.1, где антагонист мускариновых рецепторов М3 (b) представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.
3. Комбинация по п.1 или 2, где β2-агонист выбран из группы, состоящей из арформотерола, бамбутерола, битолтерола, броксатерола, карбутерола, клен-бутерола, допексамина, фенотерола, гексопреналина, ибутерола, изопреналина, мабутерола, мелуадрина, ноломирола, орципреналина, пирбутерола, прокатерола, репротерола, ритодрина, римотерола, сальбутамола, сибенадета, сульфонте-рола, тербуталина, тулобутерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, ТА-2005 и QAB-1491, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.
4. Комбинация по п.3, где β2-агонист представляет собой QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.
5. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что активные ингредиенты (а) и (b) образуют часть единой фармацевтической композиции.
6. Комбинация по п.3, дополнительно содержащая (с) другое активное соединение, выбранное из: (а) ингибиторов PDE IV, (b) кортикостероидов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (e) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецепторов NK1.
7. Комбинации по п.6, где активное соединение (с) выбрано из группы, состоящей из (а) ингибиторов PDE IV и (b) кортикостероидов.
8. Применение (а) β2-агониста по п.1 или 3 и (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения респираторного заболевания, реагирующего на антагонизм М3, у пациента.
9. Применение по п.8, где респираторное заболевание представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
10. Продукт, содержащий (а) β2-агонист по п.1 или 3 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2, в виде комбинированного препарата для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, определенным в п.8 или 9, или восприимчивого к такому заболеванию.
11. Продукт по п.10, дополнительно содержащий активное соединение (с) определенное в п.6 или 7.
12. Набор, содержащий (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 совместно с инструкциями для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) β2-агонистом по любому из пп.1 и 3-6 для лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, определенным в п.8 или 9, или восприимчивого к такому заболеванию.
13. Набор по п.12, дополнительно содержащий активное соединение (с), определенное в п.6 или 7.
14. Упаковка, содержащая (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 и (а) β2-агонист по п.1 или 3 для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения респираторного заболевания, определенного в п.8 или 9.
15. Упаковка по п.14, дополнительно содержащая активное соединение (с), определенное в п.6 или 7.
16. Применение (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) β2-агонистом по п.1 или 3 для лечения респираторного заболевания, определенного в п.8 или 9.
17. Применение (а) β2-агониста по п.1 или 3 для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (b) антагонистом мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 для лечения респираторного заболевания, определенного в п.8 или 9.
18. Применение по любому из пп.8, 16 и 17, где пациент страдает от ранее присущей ему болезни сердца или состояния, которое может быть ухудшено тахикардией.
19. Способ лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, определенным в п.8 или 9, или восприимчивого к такому заболеванию, где способ включает в себя одновременное, совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 и (а) β2-агониста по любому из пп.1 и 3.
RU2010129940/15A 2004-05-31 2010-07-16 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты RU2465902C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
ESP200401312 2004-05-31

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006147250A Division RU2404771C3 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010129940A RU2010129940A (ru) 2012-01-27
RU2465902C2 true RU2465902C2 (ru) 2012-11-10

Family

ID=34956036

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006147268/15A RU2385721C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, включающие антимускариновые агенты и кортикостероиды
RU2006142331/15A RU2373935C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые агенты и ингибиторы pde4
RU2006147250A RU2404771C3 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
RU2010129940/15A RU2465902C2 (ru) 2004-05-31 2010-07-16 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006147268/15A RU2385721C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, включающие антимускариновые агенты и кортикостероиды
RU2006142331/15A RU2373935C2 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые агенты и ингибиторы pde4
RU2006147250A RU2404771C3 (ru) 2004-05-31 2005-05-31 Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты

Country Status (46)

Country Link
US (41) US20050267078A1 (ru)
EP (14) EP2774622B1 (ru)
JP (8) JP4928258B2 (ru)
KR (3) KR101256417B1 (ru)
CN (8) CN1972716A (ru)
AR (1) AR049066A1 (ru)
AT (3) ATE424847T1 (ru)
AU (3) AU2005247107B2 (ru)
BE (1) BE1016608A5 (ru)
BR (6) BRPI0511656A (ru)
CA (3) CA2568566C (ru)
CH (1) CH696962A5 (ru)
CL (1) CL2011000607A1 (ru)
CY (7) CY1108885T1 (ru)
DE (3) DE602005022497D1 (ru)
DK (5) DK1763369T3 (ru)
EC (6) ECSP067033A (ru)
ES (7) ES2257152B1 (ru)
FR (1) FR2870744B1 (ru)
GB (1) GB2419819B (ru)
GR (1) GR1006045B (ru)
HK (4) HK1090306A1 (ru)
HR (4) HRP20090107T3 (ru)
HU (2) HUP0600139A3 (ru)
IL (3) IL179687A (ru)
IT (1) ITMI20051021A1 (ru)
LT (1) LTC1763368I2 (ru)
LU (1) LU91214B1 (ru)
MC (1) MC200083A1 (ru)
ME (4) ME01670B (ru)
MX (3) MXPA06004124A (ru)
MY (1) MY142095A (ru)
NL (2) NL1029151C2 (ru)
NO (7) NO20065477L (ru)
NZ (3) NZ551668A (ru)
PE (3) PE20081650A1 (ru)
PL (6) PL379660A1 (ru)
PT (4) PT1763368E (ru)
RS (4) RS51386B (ru)
RU (4) RU2385721C2 (ru)
SI (5) SI2292267T1 (ru)
TW (1) TWI404530B (ru)
UA (6) UA89182C2 (ru)
UY (1) UY28933A1 (ru)
WO (3) WO2005115467A1 (ru)
ZA (6) ZA200600261B (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471016B1 (ko) * 1996-08-07 2005-07-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 살충성에어로졸조성물및이를제조하기위한살충조성물
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651236A1 (en) * 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
MXPA06013850A (es) * 2004-05-31 2007-03-02 Almirall Lab Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20100150884A1 (en) * 2005-02-10 2010-06-17 Oncolys Biopharma Inc. Anticancer Agent to Be Combined with Telomelysin
CA2632780C (en) * 2005-12-21 2013-11-12 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
US20090264388A1 (en) * 2006-02-22 2009-10-22 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compounds and Methods of Treating Disorders Associated With Activation of Metachromatic Cells
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
EP2359826B1 (en) 2006-07-05 2013-10-30 Takeda GmbH Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
CN101553493B (zh) 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
AU2008217301B2 (en) * 2007-02-21 2012-10-04 Almirall, S.A. Novel methods
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
BRPI0909288A2 (pt) * 2008-03-14 2015-08-18 Otsuka Pharma Co Ltd Inibidores da mmp-2 e/ou da mmp-9
RU2509077C2 (ru) 2008-05-27 2014-03-10 Астразенека Аб Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
PL3061821T3 (pl) 2009-07-22 2020-01-31 PureTech Health LLC Kompozycje do leczenia zaburzeń łagodzonych przez aktywację receptora muskarynowego
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
SG187258A1 (en) 2010-08-03 2013-03-28 Chiesi Farma Spa Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2012168349A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ES2552538T3 (es) 2011-06-10 2015-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compuestos que tienen una actividad antagonista de un receptor muscarínico y agonista de un receptor beta-2 adrenérgico
LT2806855T (lt) * 2012-01-25 2018-10-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sausų miltelių kompozicija, apimanti kortikosteroidą ir beta-adrenergiką, skirta įvedimui inhaliuojant
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
US9156833B2 (en) 2012-07-16 2015-10-13 Barry University, Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
SG10201704032RA (en) * 2012-12-06 2017-06-29 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
KR102156441B1 (ko) 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
WO2014140648A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Verona Pharma Plc Drug combination
US10711334B2 (en) * 2013-10-09 2020-07-14 Mirus Llc Metal alloy for medical devices
CN105916940B (zh) 2013-11-15 2019-04-09 罗地亚经营管理公司 用于金属涂层的聚酰胺组合物以及涂覆有其的金属部件
MX2016008953A (es) * 2014-01-10 2017-02-02 Dignity Sciences Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden i5-hidroxi-eicosa- 5,8,11,13,17-pentaenoico ( 15-hepe ) y metodos para tratar el asma y trastornos pulmonares que usan las mismas.
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2017120559A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Theron Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US11065235B2 (en) 2017-05-19 2021-07-20 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted methanopyrido [2, 1-a] isoindolones as mAChR modulators for treating various associated pathophysiological conditions and process for preparation thereof
US20210031012A1 (en) 2018-01-26 2021-02-04 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
EA202190356A1 (ru) 2018-09-28 2021-08-13 Каруна Терапеутикс, Инк. Композиции и способы лечения расстройств, ослабляемых активацией мускариновых рецепторов
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP3870261B1 (en) 2019-12-13 2024-01-31 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
IT202000006442A1 (it) * 2020-03-27 2021-09-27 Genetic S P A Budesonide 21-phosphate salts and pharmaceutical compositions containing the same
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) * 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) * 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
DE69324161T2 (de) * 1992-12-09 1999-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
UA27961C2 (ru) 1992-12-18 2000-10-16 Шерінг Корпорейшн Ингалятор для порошковых лекарств
GB9412434D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Inmos Ltd Computer instruction compression
ATE250439T1 (de) 1995-04-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
IL122494A (en) 1995-06-21 2001-08-08 Asta Medica Ag A cartridge for pharmaceutical powder with a measuring device and an integral inhaler for powdered medicines
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) * 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DK1102579T3 (da) * 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) * 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
EP1270577B1 (en) * 2000-03-23 2006-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
BR0015884A (pt) * 2000-05-22 2003-07-08 Chiesi Farma Spa Formulações de soluções farmacêuticas estáveis para inaladores de dose medida pressurizados
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
WO2002000241A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Aventis Pharma S.A. Compositions and methods for regulating the cell cycle using a ki gene or polypeptide
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
JP2004512359A (ja) 2000-10-31 2004-04-22 ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
DK1353919T3 (da) * 2000-12-28 2006-11-20 Almirall Prodesfarma Ag Hidtil ukendte quinuclidinderivater og medicinale sammensætninger indeholdende samme
US20020179087A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
CA2448363A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6974803B2 (en) * 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) * 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2004004629A2 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004039968A1 (ja) * 2002-10-30 2004-05-13 Japan Science And Technology Agency 骨髄由来の不死化樹状細胞株
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
US20060079540A1 (en) * 2002-11-27 2006-04-13 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20040184995A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
WO2004084896A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
EP1610788A1 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 ALTANA Pharma AG Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
KR20060052911A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1718336B1 (en) * 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
CN100569235C (zh) * 2004-02-06 2009-12-16 Meda制药有限及两合公司 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合
CN100512813C (zh) * 2004-02-06 2009-07-15 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
US7375935B2 (en) * 2004-04-12 2008-05-20 Leviton Manufacturing Co., Inc. Ground fault circuit interrupter with enhanced radio frequency interference suppression
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. - СПб.: Фолиант, 2001 с.364, раздел 3 - с.370 строка 27. NEWHOUSE MT et al. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest 1996 Sep.110(3):595-603 Реферат [online] [найдено 2012-04-18] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 8797398). СПРАВОЧНИК ФАРМАЦЕВТА // Под ред. А.И.Тенцовой. - М.: Медицина, 1981, с.181-196. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1960759A (zh) 2007-05-09
AU2005247108B2 (en) 2008-09-11
EP1763368B2 (en) 2013-08-21
UA86976C2 (ru) 2009-06-10
RU2404771C2 (ru) 2010-11-27
EP1761280A1 (en) 2007-03-14
CN102755321B (zh) 2015-07-15
CL2011000607A1 (es) 2011-08-19
EP2002845A2 (en) 2008-12-17
CN102755321A (zh) 2012-10-31
EP1891973B1 (en) 2010-07-21
EP2002845A3 (en) 2009-02-25
PT1763369E (pt) 2009-02-26
CN101018566A (zh) 2007-08-15
NL1029151A1 (nl) 2005-12-05
NO20065476L (no) 2006-12-28
LTC1763368I2 (lt) 2016-12-27
CY1115669T1 (el) 2017-01-25
US20120309726A1 (en) 2012-12-06
ES2322280T3 (es) 2009-06-18
AU2005247103A1 (en) 2005-12-08
SI21784A (sl) 2005-12-31
UA89184C2 (ru) 2010-01-11
US20120309727A1 (en) 2012-12-06
RS50787B2 (sr) 2018-02-28
IL179684A (en) 2011-11-30
CN102085373A (zh) 2011-06-08
HK1198120A1 (en) 2015-03-13
DE602005013220D1 (de) 2009-04-23
HK1125573A1 (en) 2009-08-14
RU2006147250A (ru) 2008-07-20
PT1763368E (pt) 2009-05-14
NO338621B1 (no) 2016-09-19
GB2419819A (en) 2006-05-10
HRP20140864T1 (hr) 2014-12-05
DK1763368T4 (da) 2013-11-04
HUP0600139A3 (en) 2010-12-28
GB0526502D0 (en) 2006-02-08
RU2010129940A (ru) 2012-01-27
US20120302532A1 (en) 2012-11-29
EP2319538A2 (en) 2011-05-11
ITMI20051021A1 (it) 2005-12-01
TW200608971A (en) 2006-03-16
ZA200600261B (en) 2007-04-25
ES2348680T3 (es) 2010-12-10
JP4928258B2 (ja) 2012-05-09
EP1763368B1 (en) 2009-03-11
EP2774622B1 (en) 2015-03-11
US20090093503A1 (en) 2009-04-09
HK1090306A1 (en) 2006-12-22
PL1763369T3 (pl) 2009-06-30
GR1006045B (el) 2008-09-08
NO20065479L (no) 2006-12-22
EP2002844A3 (en) 2009-03-04
ES2257152B1 (es) 2007-07-01
FR2870744A1 (fr) 2005-12-02
PE20060292A1 (es) 2006-04-14
MY142095A (en) 2010-09-15
US20090176751A1 (en) 2009-07-09
WO2005115462A1 (en) 2005-12-08
US20060205702A1 (en) 2006-09-14
BE1016608A5 (fr) 2007-02-06
JP2008500990A (ja) 2008-01-17
SI1763368T1 (sl) 2009-08-31
IE20050366A1 (en) 2005-11-30
US20070167489A1 (en) 2007-07-19
RS51386B (en) 2011-02-28
ZA200609985B (en) 2008-09-25
GB2419819B (en) 2007-02-21
DK1891973T3 (da) 2010-10-18
US20120059031A1 (en) 2012-03-08
CA2569077C (en) 2012-12-18
US20060154934A1 (en) 2006-07-13
WO2005115466A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511662B8 (pt) 2021-05-25
DE602005011803D1 (de) 2009-01-29
ECSP067038A (es) 2006-12-29
EP2292267A3 (en) 2011-06-15
HRP20090215T4 (hr) 2013-12-20
CY1108885T1 (el) 2014-07-02
UY28933A1 (es) 2005-08-31
US20130035319A1 (en) 2013-02-07
CN1960759B (zh) 2011-07-13
EP1763369A1 (en) 2007-03-21
ECSP067033A (es) 2006-12-29
EP2774623B1 (en) 2015-04-08
US20150306079A1 (en) 2015-10-29
US20150202213A1 (en) 2015-07-23
PL1763368T5 (pl) 2014-01-31
EP1891973A1 (en) 2008-02-27
IL179687A (en) 2011-11-30
JP5032984B2 (ja) 2012-09-26
FR2870744B1 (fr) 2006-12-08
US20150080359A1 (en) 2015-03-19
US20090111785A1 (en) 2009-04-30
ZA200609987B (en) 2007-12-27
ES2322280T5 (es) 2013-12-03
RU2385721C2 (ru) 2010-04-10
KR20130027586A (ko) 2013-03-15
BRPI0511656A (pt) 2008-01-02
HRP20090215T1 (en) 2009-05-31
RU2006142331A (ru) 2008-06-20
US20100048615A1 (en) 2010-02-25
JP5107701B2 (ja) 2012-12-26
SI2292267T1 (sl) 2014-11-28
EP2002843A3 (en) 2009-04-08
AU2005247107B2 (en) 2010-10-28
US20100056486A1 (en) 2010-03-04
IL179684A0 (en) 2007-05-15
HRP20100489T1 (hr) 2010-10-31
JP2012012407A (ja) 2012-01-19
US20120040943A1 (en) 2012-02-16
ES2348558T3 (es) 2010-12-09
EP2002843A2 (en) 2008-12-17
DK1763368T3 (da) 2009-05-04
AU2005247108A1 (en) 2005-12-08
NL300720I1 (ru) 2016-01-07
CY1110798T1 (el) 2015-06-10
US20140094442A1 (en) 2014-04-03
PL1891973T3 (pl) 2010-11-30
DK1763369T3 (da) 2009-03-16
US20120088743A1 (en) 2012-04-12
CA2569077A1 (en) 2005-12-08
ZA200609989B (en) 2007-11-28
MC200083A1 (fr) 2005-12-07
ECSP067034A (es) 2006-12-29
US20180200234A1 (en) 2018-07-19
US20200009117A1 (en) 2020-01-09
JP2012184272A (ja) 2012-09-27
US20110021477A1 (en) 2011-01-27
CY1109938T1 (el) 2014-09-10
RU2006147268A (ru) 2008-07-20
JP5049120B2 (ja) 2012-10-17
ECSP067035A (es) 2006-12-29
ES2293849B2 (es) 2009-04-16
NO20065483L (no) 2006-12-22
ZA200609990B (en) 2007-12-27
EP2292267B1 (en) 2014-07-23
CA2533061C (en) 2008-07-08
WO2005115467A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511667A (pt) 2008-01-02
CN1960762A (zh) 2007-05-09
HRP20090107T3 (en) 2009-03-31
EP2319538A3 (en) 2011-06-15
US20100048616A1 (en) 2010-02-25
PL1765404T3 (pl) 2009-06-30
CA2568566C (en) 2012-12-18
BRPI0511662B1 (pt) 2019-02-19
IL179689A (en) 2012-02-29
CY1109139T1 (el) 2014-07-02
AU2005247103B2 (en) 2010-10-28
JP5538485B2 (ja) 2014-07-02
EP1765404B1 (en) 2008-12-31
US20060189651A1 (en) 2006-08-24
US20130252928A1 (en) 2013-09-26
JP5133054B2 (ja) 2013-01-30
EP2774623A1 (en) 2014-09-10
CA2533061A1 (en) 2005-12-08
HK1095757A1 (en) 2007-05-18
MXPA06004124A (es) 2006-06-27
US20140148420A1 (en) 2014-05-29
US20050267135A1 (en) 2005-12-01
PT1891973E (pt) 2010-09-27
CN1960760A (zh) 2007-05-09
ES2257152A1 (es) 2006-07-16
UA89185C2 (ru) 2010-01-11
NZ544539A (en) 2007-09-28
IL179687A0 (en) 2007-05-15
CA2568566A1 (en) 2005-12-08
JP2008500989A (ja) 2008-01-17
JP2008500988A (ja) 2008-01-17
SI1763369T1 (sl) 2009-06-30
JP4966192B2 (ja) 2012-07-04
US20110021478A1 (en) 2011-01-27
JP2006527183A (ja) 2006-11-30
BRPI0511666A (pt) 2008-01-02
UA89183C2 (ru) 2010-01-11
PE20081650A1 (es) 2008-12-06
NZ551667A (en) 2010-07-30
DE602005022497D1 (de) 2010-09-02
JP2008500986A (ja) 2008-01-17
EP2292267A2 (en) 2011-03-09
HUS1500011I1 (hu) 2018-09-28
PL379660A1 (pl) 2006-11-13
ME02779B (me) 2010-06-30
KR101256417B1 (ko) 2013-04-22
EP2774622A1 (en) 2014-09-10
UA89181C2 (ru) 2010-01-11
US20120071452A1 (en) 2012-03-22
ECSP067036A (es) 2006-12-29
AU2005247107A1 (en) 2005-12-08
CY1108902T1 (el) 2014-07-02
PE20081649A1 (es) 2008-11-28
CY2015006I1 (el) 2016-06-22
EP1765404A1 (en) 2007-03-28
KR20070024556A (ko) 2007-03-02
KR20070018105A (ko) 2007-02-13
NO20065482L (no) 2006-12-22
ES2505329T3 (es) 2014-10-09
EP1763368A1 (en) 2007-03-21
NL1029151C2 (nl) 2006-06-22
TWI404530B (zh) 2013-08-11
AR049066A1 (es) 2006-06-21
US20080051378A1 (en) 2008-02-28
RU2373935C2 (ru) 2009-11-27
PL2292267T3 (pl) 2015-03-31
BRPI0511662A (pt) 2008-01-02
PT2292267E (pt) 2014-10-15
MXPA06013847A (es) 2007-03-01
ME01680B (me) 2010-08-31
CY2015006I2 (el) 2016-06-22
ES2318498T3 (es) 2009-05-01
ATE474600T1 (de) 2010-08-15
US20050267078A1 (en) 2005-12-01
IL179689A0 (en) 2007-05-15
US20090099148A1 (en) 2009-04-16
UA89182C2 (ru) 2010-01-11
CH696962A5 (fr) 2008-02-29
ECSP067037A (es) 2006-12-29
KR101174677B1 (ko) 2012-08-17
NO20065477L (no) 2006-12-22
EP2138188A1 (en) 2009-12-30
SI1763368T2 (sl) 2013-12-31
ATE424847T1 (de) 2009-03-15
GR20050100269A (el) 2005-12-31
CN1960761A (zh) 2007-05-09
EP2002844B1 (en) 2010-12-29
JP2008500987A (ja) 2008-01-17
US20160038470A1 (en) 2016-02-11
DK2292267T3 (da) 2014-09-15
EP1763369B1 (en) 2008-12-17
SI1891973T1 (sl) 2010-11-30
NO20065478L (no) 2006-12-28
HUP0600139A2 (en) 2007-06-28
EP2002844A2 (en) 2008-12-17
RS53529B1 (en) 2015-02-27
BRPI0511660A (pt) 2008-01-02
RU2404771C3 (ru) 2018-03-12
CN1972716A (zh) 2007-05-30
ME01670B (me) 2010-06-30
ZA200609986B (en) 2007-11-28
DK1765404T3 (da) 2009-03-16
US20170049756A1 (en) 2017-02-23
US20130310354A1 (en) 2013-11-21
EP2210613A1 (en) 2010-07-28
NO2015007I2 (no) 2015-12-21
ME02134B (me) 2015-02-27
US20050288266A1 (en) 2005-12-29
BRPI0511669A (pt) 2008-01-02
NZ551668A (en) 2010-06-25
RS50787B (sr) 2010-08-31
US20080146603A1 (en) 2008-06-19
PL1763368T3 (pl) 2009-08-31
LU91214B1 (fr) 2006-01-26
RS50717B (sr) 2010-06-30
MXPA06013848A (es) 2007-03-01
WO2005115466A8 (en) 2007-01-04
NO334337B1 (no) 2014-02-10
US20070232637A1 (en) 2007-10-04
ATE417627T1 (de) 2009-01-15
ES2293849A1 (es) 2008-03-16
US20080045565A1 (en) 2008-02-21
US20110021476A1 (en) 2011-01-27
NL300720I2 (ru) 2016-01-07
NO2015007I1 (no) 2015-03-09
US20140296197A1 (en) 2014-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2465902C2 (ru) Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
RU2379033C2 (ru) Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
KR20070018104A (ko) 항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200601