SI21784A - Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergicne agoniste - Google Patents

Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergicne agoniste Download PDF

Info

Publication number
SI21784A
SI21784A SI200500163A SI200500163A SI21784A SI 21784 A SI21784 A SI 21784A SI 200500163 A SI200500163 A SI 200500163A SI 200500163 A SI200500163 A SI 200500163A SI 21784 A SI21784 A SI 21784A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
combination
agonist
simultaneous
antagonist
hydroxy
Prior art date
Application number
SI200500163A
Other languages
English (en)
Inventor
Escardo Jordi Gras
Calvo Jesus Llenas
Hamish Ryder
Diaz Pio Orviz
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI21784(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Prodesfarma Sa filed Critical Almirall Prodesfarma Sa
Publication of SI21784A publication Critical patent/SI21784A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Predlozeni izum se nanasa na nove kombinacije dolocenih antimuskarinskih sredstev z beta-adrenergicnimi agonisti in na njihovo uporabo pri zdravljenju respiratornih motenj. Natancneje ta kombinacija obsega (a) beta2-agonist in (b) antagonist M3 muskarinskih receptorjev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1 azoniabiciklo(2.2.2)oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline.

Description

Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
Pri tej prijavi se zahteva prioriteta španske patentne prijave št. P200401312, vložene 31. maja 2004, kije vključena kot referenca.
Predloženi izum se nanaša na nove kombinacije določenih antimuskarinskih sredstev z beta-adrenergičnimi agonisti in na njihovo uporabo pri zdravljenju respiratornih motenj.
OZADJE IZUMA β-adrenergični agonisti, zlasti β2^Γεηε^^ηΐ agonisti, in antimuskarinska sredstva, zlasti antagonisti M3 muskarinskih receptoijev, sta dva razreda bronhodilatacijskih zdravil, koristnih pri zdravljenju respiratornih motenj, kot je astma ali kronična obstruktivna respiratorna bolezen (COPD).
Znano je, da lahko oba razreda zdravil uporabimo v kombinaciji. Mednarodni patentni prijavi WO0238154 in WO03000241 opisujeta nekatere primere takih kombinacij.
Znano je, da so kombinacije zdravil, pri katerih učinkovine delujejo preko različnih fizioloških poti, terapevtsko koristne. Pogosto nastane terapevtska prednost, ker lahko kombinacija doseže terapevtsko koristen učinek ob uporabi nižjih koncentracij vsake aktivne komponente. To omogoča, da se minimizirajo stranski učinki medikacije. Tako lahko kombinacijo formuliramo tako, da je vsaka učinkovina prisotna pri koncentraciji, ki je podklinična v celicah, ki so različne od tarčnih bolezenskih celic. Kombinacija pa je terapevtsko učinkovita v tarčnih celicah, ki se odzivajo na obe sestavini.
Ne glede na gornjo diskusijo pa je znano, da imajo kombinacije znanih M3 muskarinskih receptoijev in β-adrenergičnih agonistov, ki se uporabljajo v kombinaciji za zdravljenje respiratornih motenj, neželen učinek na srce. Videti je, da so srčne celice občutljive tako na znane M3 antagoniste kot tudi na β-adrenergične agoniste na enak način kot celice v respiratornem traktu. Videti je, da so srčni stranski učinki bolj izraziti in pogosti, kadar oba razreda zdravil uporabimo v kombinaciji. Tako uporaba kombinacij znanih antimuskarinskih sredstev in β-adrenergičnih agonistov vključuje neželene srčne stranske učinke, npr. tahikardijo, palpitacije, angini podobne težave in aritmije, ki tako omejujejo terapevtsko vrednost kombinacije, zlasti pri pacientih s srčnim stanjem kot osnovo.
OPIS IZUMA
Sedaj smo presenetljivo ugotovili, da s kombinacijo določenih specifičnih antagonistov M3 muskarinskih receptoijev (v nadaljevanju imenovani kot M3 antagonisti v smislu izuma) z βζ^Γεηε^ίόηίπιί agonisti (nadalje imenovani kot β2agonisti) nastane znatno manj srčnih stranskih učinkov, kot je tahikardija, kot s kombinacijami, predlaganimi v stroki, vendar se zadrži močna aktivnost v respiratornem traktu.
Torej gre pri predloženem izumu za kombinacijo, ki obsega (a) βζ^οηϊβΐ in (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I)
(CH2)—A-(CH2)-N
(D kjer je • B fenilni obroč, C4-C8 heteroaromatska skupina z enim ali več heteroatomi ali naftalenilna, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilna ali bifenilna skupina;
• R1, R2 in R3 vsakokrat neodvisno predstavljajo atom vodika ali atom halogena ali hidroksi skupino ali fenilno, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, CN, -NO2, -COOR4 ali -CF3 skupino ali ravno ali razvejeno nižjo alkilno skupino, ki je lahko po želji substituirana npr. s hidroksi ali alkoksi skupino, kjer R4 in R5 vsakokrat neodvisno predstavljata atom vodika, ravno ali razvejeno nižjo alkilno skupino ali skupaj tvorita alicikličen obroč; ali R in R skupaj tvorita aromatski, alicikličen ali heterocikličen obroč;
• nje celo število od 0 do 4;
• A predstavlja -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -0-, -S-, -S(0)-, S02- ali -NR6- skupino, kjer R6 in R7 vsakokrat neodvisno predstavljata atom vodika, ravno ali razvejeno nižjo alkilno skupino ali R in R skupaj tvorita alicikličen obroč;
• m je celo število od O do 8, s pridržkom, da kadar je m = O, A ni -CH2-;
• p je celo število od 1 do 2 in je lahko substitucija v azoniabicikličnem obroču v legi 2, 3 ali 4, ki vključuje vse možne konfiguracije asimetričnih ogljikov;
• D predstavlja skupino s formulo i) ali ii):
kjer R10 predstavlja atom vodika, hidroksi ali metilno skupino; ter o q
R in R vsakokrat neodvisno predstavljata
kjer R11 predstavlja atom vodika ali atom halogena ali ravno ali razvejeno nižjo alkilno skupino in Q predstavlja enojno vez, -CH2-, -CH2-CH2-, -0-, -0-CH2-, -S-, -SCH2- ali -CH=CH-; in • X predstavlja farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline, po želji v obliki njihovih racematov, njihovih enantiomerov, njihovih diastereomerov in njihovih zmesi.
Spojine v smislu predloženega izuma, ki jih predstavlja zgoraj opisana formula (I), ki imajo lahko enega ali več asimetričnih ogljikov, vključujejo vse možne stereoizomere. Posamični izomeri in zmesi izomerov spadajo v obseg predloženega izuma.
Kot se tukaj uporablja, je alkilna skupina tipično nižja alkilna skupina. Nižja alkilna skupina prednostno vsebuje 1 do 8, prednostno 1 do 6 in bolj prednostno 1 do 4 atome ogljika. Zlasti je prednostno, da tako alkilno skupino predstavlja metilna, etilna, propilna, vključno i-propilna, ali butilna skupina, vključno n-butilna, sek.butilna in terc.butilna skupina. Alkilna skupina z 1 do 7 atomi ogljika, kot je tukaj omenjeno, je lahko C 1.4 alkilna skupina, kot je omenjena zgoraj, ali ravna ali razvejena pentilna, heksilna ali heptilna skupina.
Alkenilne skupine z 2 do 7 atomi ogljika, omenjene tukaj, so ravne ali razvejene skupine, kot etenil ali raven ali razvejen propenil, butenil, pentenil, heksenil ali heptenil. Dvojna vez je lahko v katerikoli legi v alkenilni skupini, kot na terminalni vezi.
Alkinilne skupine z 2 do 7 atomi ogljika, omenjene tukaj, so ravne ali razvejene skupine, kot etinil, propinil ali raven ali razvejen butinil, pentinil, heksinil ali heptinil. Trojna vezje lahko v katerikoli legi v alkinilni skupini, kot na terminalni vezi.
Tukaj omenjene alkoksi skupine so tipično nižje alkoksi skupine, to je skupine z 1 do 6 atomi ogljika, prednostno z 1 do 4 atomi ogljika, pri čemer je ogljikovodična veriga razvejena ali ravna. Prednostne alkoksi skupine so metoksi, etoksi, n-propoksi, ipropoksi, n-butoksi, sek.butoksi in t-butoksi.
Aliciklične skupine ali obroči, kot so tukaj omenjeni, če ni drugače navedeno, tipično vsebujejo 3 do 8 atomov ogljika, prednostno od 3 do 6 atomov ogljika. Aliciklični obroči s 3 do 6 atomi ogljika so ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil.
Aromatski obroč, kot je tukaj omenjen, tipično vsebuje od 5 do 14, prednostno 5 do 10 atomov ogljika. Primeri aromatskih skupin so ciklopentadienil, fenil in naftalenil.
Tukaj omenjena heterociklična ali heteroaromatska skupina je tipično 5- do 10členska skupina, kot 5-, 6- ali 7-členska skupina z enim ali več heteroatomi, izbranimi izmed N, S in O. Tipično so prisotni 1, 2, 3 ali 4 heteroatomi, prednostno 1 ali 2 heteroatoma. Heterociklična ali heteroaromatska skupina je lahko enojni obroč ali dva ali več kondenziranih obročev, kjer vsaj en obroč vsebuje heteroatom. Primeri heterocikličnih skupin so piperidil, pirolidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, indolinil, izoindolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, kinolizinil, izokinolil, kinolil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, kinuklidinil, triazolil, pirazolil, tetrazolil in tienil. Primeri heteroaromatskih skupin so piridil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, benzotiazolil, piridinil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, purinil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, triazolil in pirazolil.
Kot se tukaj uporablja, atom halogena vključuje atom fluora, klora, broma ali joda, tipično atom fluora, klora ali broma.
Primeri farmacevtsko sprejemljivih anionov mono- ali polivalentnih kislin so anioni, izvedeni iz anorganskih kislin, kot klorovodikove kisline, bromovodikove kisline, žveplove kisline, fosfoijeve kisline, ali iz organskih kislin, kot metansulfonske kisline, ocetne kisline, fumame kisline, jantarne kisline, mlečne kisline, citronske kisline ali maleinske kisline. Nadalje lahko uporabimo zmesi preje omenjenih kislin.
Prednostna izvedba predloženega izuma je kombinacija, ki obsega (a) p2-agonist in (b) antagonist M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I)
kjer
B predstavlja fenilno skupino;
R , R in R predstavljajo atom vodika, m je celo število od 1 do 3;
nje ničla;
A je skupina, izbrana izmed -O- in -CH2-;
p je celo število od 1 do 2; substitucija v azoniabicikličnem obroču je lahko v legi 2, 3 ali 4, ki vključujejo vse možne konfiguracije asimetričnih ogljikov;
-OC(O)D izberemo izmed 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi, 9H-ksanten-9karboniloksi in (2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi; in X predstavlja farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline, po želji v obliki njihovih racematov, njihovih enantiomerov, njihovih diastereomerov in njihovih zmesi.
M3 antagonisti v smislu predloženega izuma, kijih predstavlja zgoraj opisana formula (I), ki imajo lahko enega ali več asimetričnih ogljikov, vključujejo vse možne stereoizomere. Posamični izomeri in zmesi izomerov spadajo v obseg predloženega izuma. Zlasti prednostni so tisti M3 antagonisti, v katerih je estrska skupina, OC(O)D, vezana na obroč, ki obsega kvartemi atom dušika pri legi 3.
Opisani M3 antagonisti se lahko po želji uporabljajo v obliki njihovih čistih enantiomerov, njihovih zmesi ali njihovih racematov. Tipično ima atom ogljika, ki nosi -OC(O)D skupino, (R) konfiguracijo.
Zlasti prednostno je, da kot M3 antagonist v smislu izuma uporabimo enega izmed 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida, (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-lazoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida in (3R)-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien2-ilacetoksi]-l-(2-fenoksietil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida.
Pri predloženem izumu gre torej za kombinacijo, ki obsega (a) p2-agonist in (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I), zlasti antagonist M3 muskarinskih receptoijev, kije 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline. Tipično je antagonist M3 muskarinskih receptoijev 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
Tipično vsebuje kombinacija učinkovini (a) in (b), ki tvorita del enega samega farmacevtskega sestavka.
Da bi se izognili dvomu, je zgoraj prikazana formula in izraz 3(R)-(2-hidroksi-2,2ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan mišljen, da zajema soli v disociirani, delno disociirani ali nedisociirani obliki, npr. v vodni raztopini. Različne soli spojine lahko obstoje v obliki solvatov, t.j. v obliki hidratov, in vse te oblike so tudi v obsegu predloženega izuma. Nadalje lahko različne soli in solvati spojine obstajajo v amorfni obliki ali v obliki različnih polimorfov v obsegu predloženega izuma.
Gre tudi za produkt, ki obsega (a) 32-agonist in (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I), zlasti antagonist M3 muskarinskih receptorjev, ki je 3(R)(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), kot kombiniran pripravek za istočasno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju človeškega ali živalskega pacienta. Tipično je produkt za istočasno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem, pri človeškem ali živalskem pacientu.
Pri predloženem izumu gre nadalje za uporabo (a) p2-agonista in (b) antagonista M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I), zlasti antagonista M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l -(3-fenoksipropil)-1azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)1-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), za pripravo zdravila za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem, pri človeškem ali živalskem pacientu.
Gre tudi za uporabo (b) antagonista M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I), zlasti antagonista M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), za pripravo zdravila za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo v kombinaciji z (a) β2 agonistom za zdravljenje respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem, pri človeškem ali živalskem pacientu.
Gre tudi za uporabo (a) 32-agonista za pripravo zdravila za uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem, pri človeškem ali živalskem pacientu z istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno so-dajanje z (b) antagonistom M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I), zlasti antagonistom M3 muskarinskih receptorjev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-lazoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)1 -(3 -fenoksipropil)-1 -azoniabiciklo [2.2.2] oktan bromid).
Pri izumu gre tudi za uporabo (b) antagonista M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I), zlasti antagonista M3 muskarinskih receptorjev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, kije farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), za pripravo zdravila za uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem, pri človeškem ali živalskem pacientu, z istočasnim, hkratnim, ločenim ali zaporednim so-dajanjem z (a) p2-agonistom, zlasti pri človeškem ali živalskem pacientu, ki trpi zaradi preje obstoječega srčnega stanja ali stanja, ki bi se poslabšalo s tahikardijo.
Pri predloženem izumu gre nadalje za postopek za zdravljenje človeškega ali živalskega pacienta, ki trpi zaradi ali je dovzeten za respiratorno bolezen, ki se odziva na M3 antagonizem, postopek pa obsega istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno dajanje pacientu učinkovite količine (b) antagonista M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I), zlasti antagonista M3 muskarinskih receptorjev, ki je 3(R)-(2-hidroksi2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1 azoniabiciklo[2.2.2]-oktan bromid), in (a) P2-agonista.
Ta tipična respiratorna bolezen je astma, akutni ali kronični bronhitis, emfizem, kronična obstruktivna pljučna bolezen (COPD), bronhialna hiperreaktivnost ali rinitis, zlasti astma ali kronična obstruktivna pljučna bolezen (COPD).
Ta človeški ali živalski pacient tipično trpi zaradi preje obstoječega srčnega stanja ali stanja, ki bi se poslabšalo s tahikardijo, npr. pacienti s preje obstoječo srčno aritmijo, hipo- ali hipertenzijo, angino ali angini podobnimi težavami, z anamnezo srčnega infarkta, s koronarno arterijsko boleznijo ali starejši pacienti. Prednostno je pacient človek.
Gre tudi za farmacevtski sestavek, ki obsega (a) p2-agonist; in (b) antagonist M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I), zlasti antagonist M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-1azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko spremljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), skupaj s (c) farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali razredčilom.
Pri izumu gre tudi za komplet delov, ki obsega (b) antagonist M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I), zlasti antagonist M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), skupaj z navodili za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo v kombinaciji z (a) p2-agonistom za zdravljenje človeškega ali živalskega pacienta, ki trpi zaradi ali je dovzeten za respiratorno bolezen, ki se odziva na M3 antagonizem.
Nadalje gre za pakiranje, ki obsega (b) antagonist M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I), zlasti antagonist M3 muskarinskih receptorjev, ki je 3(R)-(2-hidroksi11
2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), in (a) β2 agonist za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem.
Nadalje gre za kombinacijo, produkt, komplet delov ali pakiranje, kot je zgoraj opisano, kjer taka kombinacija, produkt, komplet delov ali pakiranje nadalje obsega (c) drugo aktivno spojino, izbrano izmed: (a) PDE IV inhibitorji, (b) kortikosteroidi, (c) levkotrien D4 antagonisti, (d) inhibitorji egfr-kinaze, (e) p38 kinazni inhibitorji in (f) NK1 receptorski agonisti, za istočasno, ločeno ali zaporedno uporabo. Tipično izberemo dodatno aktivno spojino (c) iz skupine, v kateri so (a) PDE IV inhibitoiji in (b) kortikosteroidi.
Je izvedba predloženega izuma, da kombinacija, produkt, komplet delov ali pakiranje obsega (b) antagonist M3 muskarinskih receptojev s formulo (I), zlasti antagonist M3 muskarinskih receptojev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), in (a) β2^οηΪ8ΐ kot edine učinkovine.
Uporaba b) antagonista M3 muskarinskih receptojev s formulo (I), zlasti antagonista M3 muskarinskih receptojev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), in (a) β2 agonista brez katerekoli druge aktivne spojine za pripravo zdravila za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem, pri človeškem ali živalskem pacientu, je tudi izvedba predloženega izuma.
Prednostni β2 agonisti, ki jih je treba uporabi v kombinacijah v smislu izuma, so: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoetarin, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalin, tiaramid, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroksi-2(4-hidroksifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi]-N,N-dimetilacetamid hidroklorid monohidrat, karmoterol, QAB-149 in 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-lhidroksietil]-8-hidroksi-lH-kinolin-2-on, 4-hidroksi-7-[2- {[2- {[3-(2feniletoksi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2-(3H)-benzotiazolon, l-(2-fluoro-4hidroksifenil)-2- [4-( 1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] etanol, 1 - [3 -(4metoksibenzilamino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2butilamino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,Ndimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2propilamino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l ,4-benzoksazin-8-il]-2- {4-[3-(4metoksifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino} etanol, 5-hidroksi-8-(lhidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1 -(4-amino-3-kloro5-trifluorometilfenil)-2-terc.butilamino)etanol in 1 -(4-etoksikarbonilamino-3-ciano-5fluorofenil)-2-(terc.butilamino)etanol, po želji v obliki njihovih racematov, njihovih enantiomerov, njihovih diastereomerov in njihovih zmesi ter po želji njihovih farmakološko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.
Prednostni p2-agonisti, ki jih je treba uporabiti v kombinacijah v smislu izuma, so:
arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrm, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 in QAB149, po želji v obliki njihovih racematov, njihovih enantiomerov, njihovih diastereomerov in njihovih zmesi ter po želji njihovih farmakološko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.
Ker imajo M3 antagonisti v smislu izuma dolgotrajen učinek, je prednostno, da jih kombiniramo z dolgo učinkujočimi P2-agonisti (znani tudi kot LABA). Kombinirane droge bi lahko tako dajali enkrat dnevno.
Zlasti prednostni LABA so formoterol, salmeterol in GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 in QAB-149, po želji v obliki njihovih racematov, njihovih enantiomerov, njihovih diastereomerov in njihovih zmesi ter po želji njihovih farmakološko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli. Bolj prednostni so salmeterol, formoterol in QAB-149. Še bolj prednostna sta salmeterol in formoterol, zlasti salmeterol ksinafoat in formoterol fumarat.
Naslednje lahko smatramo, da predstavlja primere primerne kisline za tvorbo adicijskih soli p2-agonistov: klorovodikova kislina, hromo vodikova kislina, žveplova kislina, fosfoijeva kislina, metansulfonska kislina, ocetna kislina, fumama kislina, jantarna kislina, mlečna kislina, citronska kislina, maleinska kislina; in trifluoroocetna kislina. Nadalje lahko uporabimo zmesi preje omenjenih kislin.
Prednostna izvedba v smislu predloženega izuma je kombinacija antagonista M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I), zlasti antagonista M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-lazoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)1-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), z LABA, izbranim izmed formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 in QAB-149.
Zlasti prednostna izvedba v smislu predloženega izuma je kombinacija antagonista M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I), zlasti antagonista M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-1azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, z LABA, izbranim izmed formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 in QAB-149.
Druga izvedba v smislu predloženega izuma je kombinacija M3 antagonista, izbranega iz skupine, v kateri so 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid in (3R)-3-[(2S)-2-ciklopentil-2hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1 -(2-fenoksietil)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, z LABA, izbranim izmed formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL1248, TA-2005 in QAB-149.
V skladu z eno izvedbo v smislu izuma je antagonist M3 muskarinskih receptoijev spojina s formulo (I), zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), in je β2 agonist formoterol, zlasti formoterol fumarat.
V skladu z drugo izvedbo v smislu izuma je antagonist M3 muskarinskih receptoijev spojina s formulo (I), zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(215 hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), in je 32-agonist salmeterol, zlasti salmeterol ksinafoat.
Kombinacije v smislu izuma lahko po želji obsegajo eno ali več dodatnih učinkovin, za katere je znano, da so koristne pri zdravljenju respiratornih motenj, kot so PDE4 inhibitoiji, kortikosteroidi ali glukokortikoidi, levkotrien D4 inhibitorji, inhibitoiji egfr-kinaze, p38 kinazni inhibitoiji in/ali NK 1-receptorski antagonisti.
Primeri ustreznih PDE4 inhibitorjev, ki jih lahko kombiniramo z M3-antagonisti in 32-agonisti, so denbufilin, rolipram, cipamfilin, arofilin, filaminast, piklamilast, mezopram, drotaverin, hidroklorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4dietoksifenil)tiazol-4-il]piridin-2-karboksilna kislina, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin, N-(3,5-dikloro-4-piridinil)-2-[l-(4-fluorobenzil)-5hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2(trifluorometil)adenin, N-(3,5-dikloro-4-piridinil)-8-metoksikinolin-5-karboksamid, N-[9-metil-4-okso-l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-3(R)il]piridin-4-karboksamid, 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8izopropil-3H-purin hidroklorid, 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-l-il]-l(2-metoksietil)piridin-2(lH)-on, 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4difluorometoksifenil)cikloheksan-1 -on, cis [4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4difluorometoksifenil)cikloheksan-l-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) ter spojine, predlagane za zaščito v PCT patentnih prijavah št. W003/097613 in PCT/EP03/14722 in v španski patentni prijavi št. P200302613.
Primeri ustreznih kortikosteroidov in glukokortikoidov, ki jih lahko kombiniramo z M3-antagonisti in P2-agonisti, so prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon, acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon famezilat, ciklezonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetasol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijev fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijev sukcinat, prednizolon natrijev fosfat in hidrokortizon probutat.
Primeri ustreznih LTD4 antagonistov, ki jih lahko kombiniramo z M3 antagonisti in 32-agonisti, so tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast natrij, montelukast natrij, 4-[4-[3(4-acetil-3 -hidroksi-2-propilfenoksi)propilsulfonil] fenil] -4-oksomaslena kislina, [ [5 [[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propil]tio]-l,3,4-tiadiazol-2-il]tio]ocetna kislina, 9-[(4-acetil-3-hidroksi-2-n-propilfenoksi)metil]-3-(lH-tetrazol-5-il)-4Hpirido[l,2-a]-pirimidin-4-on, 5-[3-[2-(7-klorokinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,Ndimetilkarbamoil)-4,6-ditiaoktanojska kislina natrijeva sol, 3-[l-[3-[2-(7-klorokinolin2-il) vinil] fenil] -1 -[3 -(dimetilamino)-3 -oksopropilsulfanil]metilsulfanil]propionska kislina natrijeva sol, 6-(2-cikloheksiletil)-[l,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-l,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-9(lH)-on, 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi]2-propilfenoksi]maslena kislina, (R)-3-metoksi-4-[l-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4trifluorobutil)karbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamid, (R)-3-[2metoksi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)karbamoil]benzil]-l-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2metilbutil)indol-5-karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksifeniltio)-7-[4-(4fenoksibutoksi)fenil]-5(Z)-heptanojska kislina in spojine, predlagane za zaščito v PCT patentni prijavi št. PCT/EP03/12581.
Primeri ustreznih inhibitoijev egfr-kinaze, ki jih lahko kombiniramo z M3 antagonisti in p2-agonisti, so palifermin, cetuksimab, gefitinib, repifermin, erlotinib hidroklorid, kanertinib dihidroklorid, lapatinib in N-[4-(3-kloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7etoksikinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamid.
Primeri ustreznih p38 kinaznih inhibitoijev, ki jih lahko kombiniramo z M3 antagonisti in P2-agonisti, so klormetiazol edizilat, doramapimod, 5-(2,6diklorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-on, 4acetamido-N-(terc.butil)benzamid, SCIO-469 (opisano v Ciin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7, in VX-702, opisano v Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882.
Primeri ustreznih NK 1-receptorskih antagonistov, ki jih lahko kombiniramo z M3 antagonisti in 32-agonisti, so nolpitancijev bezilat, dapitant, lanepitant, vofopitant hidroklorid, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3dehidrotirozil-levcil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serin C-1,7-0-3,1 lakton, 1metilindol-3-ilkarbonil-[4-(R)-hidroksi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanin N-benzil-Nmetilamid, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)benzilamino]-2fenilpiperidin, (2R,4S)-N-[l-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4klorobenzil)piperidin-4-il]kinolin-4-karboksamid, 3-[2(R)-[l(R)-[3,5bis(trifluorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-okso-4,5dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-fosfinska kislina bis(N-metil-D-glukaminska) sol; [3[2(R)-[l(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4morfolinilmetil] -2,5 -dihidro-5-okso-1 H-1,2,4-triazol-1 -il] fosfonska kislina 1 -deoksi1-(metilamino)-D-glucitolna (1:2) sol, l'-[2-[2(R)-(3,4-diklorofenil)-4-(3,4,5trimetoksibenzoil)morfolin-2-il]etil]spiro[benzo[c]tiofen-l(3H)-4'-piperidin] 2(S)oksid hidroklorid in spojina CS-003, opisana v Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Kombinacije v smislu izuma lahko uporabimo pri zdravljenju katerekoli motnje, kije dovzetna za izboljšanje z istočasnim, hkratnim ali zaporednim antagonizmom M3 muskarinskih receptorjev in stimulacijo β-adrenergičnih receptoijev, zlasti β2adrenergičnih receptorjev. Tako predložena prijava zajema postopke za zdravljenje teh motenj kot tudi uporabo kombinacij v smislu izuma pri pripravi zdravila za zdravljenje teh motenj.
Prednostni primeri takih motenj so tiste respiratorne bolezni, kjer se pričakuje, da ima uporaba bronhodilacijskih sredstev ugoden učinek, npr. astma, akuten ali kroničen bronhitis, emfizem ali kronična obstruktivna pljučna bolezen (COPD).
Aktivne spojine v kombinaciji, t.j. M3 antagonist v smislu izuma, p2-agonist in katerekoli druge fakultativne aktivne spojine lahko dajemo skupaj v istem farmacevtskem sestavku ali v različnih sestavkih, namenjenih za ločeno, istočasno, sočasno ali zaporedno dajanje na enak ali različen način.
Pri eni izvedbi predloženega izuma gre za komplet delov, ki obsega antagonist M3 muskarinskih receptoijev s formulo (I) skupaj z navodili za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo v kombinaciji z p2-adrenergičnim agonistom za zdravljenje respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem.
Pri prednostni izvedbi predloženega izuma gre za komplet delov, ki obsega antagonist M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), skupaj z navodili za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo v kombinaciji z p2-agonistom za zdravljenje respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem.
Pri drugi izvedbi gre pri predloženem izumu za pakiranje, ki obsega antagonist M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I) in p2-adrenergični agonist za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem.
Pri drugi izvedbi obstoji predloženi izum iz pakiranja, ki obsega antagonist M3 muskarinskih receptorjev s formulo (I), zlasti antagonist M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-lazoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline (zlasti 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid), in 32-agonist za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem.
Pri prednostni izvedbi izuma aktivne spojine v kombinaciji dajemo z inhalacijo preko običajne dajalne naprave, kjer jih lahko formuliramo v enake ali različne farmacevtske sestavke.
Pri najbolj prednostni izvedbi sta M3 antagonist v smislu izuma in p2-agonist oba prisotna v istem farmacevtskem sestavku in jih dajemo z inhalacijo preko običajne dajalne naprave.
Pri enem vidiku gre pri izumu za kombinacijo, kot je tukaj definirana, označeno s tem, da učinkovini (a) in (b) tvorita del enega samega farmacevtskega sestavka. Pri drugem vidiku gre pri izumu za postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, kot je tukaj definiran, označen s tem, da antagonist M3 muskarinskih receptoijev, p2-agonist in po želji druge dodatke in/ali nosilce pomešamo in predelamo po samih po sebi znanih postopkih.
Aktivne spojine v kombinaciji, t.j. M3 antagonist v smislu izuma, p2-agonist in katerekoli druge fakultativne aktivne spojine lahko dajemo na katerikoli primeren način, odvisno od narave motnje, ki jo je treba zdraviti, npr. oralno (kot sirupi, tablete, kapsule, pastile, pripravki s kontroliranim sproščanjem, hitro se raztapljajoči pripravki, pastile itd.); topično (kot kreme, mazila, losioni, nazalni spreji ali aerosoli itd.); z injekcijo (subkutano, intradermično, intramuskulamo, intravensko itd.) ali z inhalacijo (kot suh prašek, raztopina, disperzija itd.).
Farmacevtske formulacije se lahko ugodno nahajajo v enotski dozirni obliki in jih lahko pripravimo po kateremkoli od postopkov, ki so dobro znani v farmaciji. Vsi postopki vključujejo stopnjo združenja učinkovine (učinkovin) z nosilcem. Na splošno pripravimo formulacije tako, da enakomerno in temeljito združimo učinkovino s tekočimi nosilci ali fino porazdeljenimi trdnimi nosilci ali oboje in nato po potrebi oblikujemo produkt v želeno formulacijo.
Formulacije v smislu predloženega izuma, primerne za oralno dajanje, se lahko nahajajo kot diskretne enote, kot kapsule, vrečke ali tablete, od katerih vsaka vsebuje predhodno določeno količino učinkovine; kot prašek ali granule; kot raztopina ali suspenzija v vodni tekočini ali nevodni tekočini; ali kot tekoča emulzija olje-v-vodi ali tekoča emulzija voda-v-olju. Učinkovina se lahko tudi nahaja kot bolus, elektuarij ali pasta.
Formulacija sirupa bo na splošno iz suspenzije ali raztopine spojine ali soli v tekočem nosilcu, npr. etanolu, naravnih, sintetičnih ali polsintetičnih oljih, kot je arašidovo olje in olivno olje, glicerinu ali vodi z aromo, sladilom in/ali barvilom.
Kjer je sestavek v obliki tablete, lahko uporabimo katerikoli farmacevtski nosilec, ki se rutinsko uporablja za pripravo trdnih formulacij. Primeri takih nosilcev so celuloze, stearati, kot magnezijev stearat ali stearinska kislina, smukec, želatina, akacija, škrobi, laktoza in saharoza.
Tableto lahko izdelamo s komprimiranjem ali vlivanjem v kalupe, po želji z eno ali več pomožnimi sestavinami. Komprimirane tablete lahko pripravimo s komprimiranjem - v primernem stroju - učinkovine v prosto tekoči obliki, kot je prašek ali granule, ki je po želji pomešana z vezivi, mazivi, inertnimi razredčili, mazivnimi, površinsko aktivnimi ali dispergimimi sredstvi. Tablete v kalupih lahko izdelamo z vlivanjem - v primernem stroju - zmesi uprašene mešanice, ki obsega aktivne spojine, navlažene z inertnim tekočim razredčilom, in po želji sušene in presejane. Tablete lahko po želji preslojimo ali jim naredimo zareze in jih lahko formuliramo tako, da zagotovimo modificirano (t.j. počasno ali kontrolirano) sproščanje učinkovine v njih.
Kjer je sestavek v obliki kapsule, je primemo katerokoli rutinsko zakaspuliranje, npr. uporaba preje omenjenih nosilcev v trdi želatinski kapsuli. Kjer je sestavek v obliki mehke želatinske kapsule, lahko pride v poštev katerikoli farmacevtski nosilec, ki se rutinsko uporablja za pripravo disperzij ali suspenzij, npr. vodni gumiji, celuloze, silikati ali olja, in jih vdelamo v mehko želatinsko kapsulo.
Suhi praškasti sestavki za topično dajanje v pljuča z inhalacijo se lahko nahajajo npr. v različnih primarnih pakimih sistemih (kot kapsule in patrone iz npr. želatine ali pretisni omoti iz npr. laminirane aluminijeve folije) za uporabo kot inhalator ali insuflator.
Pakiranje formulacije je lahko primemo za oddajanje enotske doze ali večkratne doze. V primem oddajanja večkratne doze lahko formulacijo predhodno odmerimo ali odmerimo pri uporabi. Inhalatoiji s suhim praškom so tako klasirani v tri skupine: (a) naprave z eno samo dozo (b) naprave z večkratno enotsko dozo in (c) naprave z večkratno dozo.
Formulacije na splošno vsebujejo praškasto zmes za inhalacijo spojin v smislu izuma in primemo praškasto osnovo (nosilno snov), kot laktozo ali škrob. Prednostna je uporaba laktoze. Vsaka kapsula ali patrona lahko na splošno vsebuje med 2 pg in 400 pg vsake terapevtsko učinkovite sestavine. Po drugi strani se lahko učinkovina (učinkovine) nahajajo brez ekscipientov.
Za inhalatorje z eno samo dozo - prvega tipa je posamične doze zatehtal proizvajalec v majhne posode, ki so večinoma trde želatinske kapsule. Kapsulo je treba vzeti iz posebne škatlice ali posode in vstaviti v zbiralno površino inhalatorja. Nato je treba kapsulo odpreti ali perforirati z iglami ali rezalnimi noži, tako da se omogoči, da del inspiracijskega zračnega toka prehaja skozi kapsulo za zajetje praška ali da se oddaja prašek iz kapsule skozi te perforacije s pomočjo centrifugalne sile med inhalacijo. Po inhalaciji je treba spraznjeno kapsulo spet odstraniti iz inhalatoija. Večinoma je za vstavljanje in odstranjevanje kapsule potrebno razstaviti inhalator, ki je operacija, ki je lahko težavna in nadležna za nekatere paciente. Druge hibe v zvezi z uporabo trdih želatinskih kapsul za inhalacij ske praške so (a) slaba zaščita proti navzemu vlage iz okolišnega zraka, (b) problemi z odpiranjem ali perforacijo po tem, ko so bile kapsule predhodno izpostavljene ekstremni relativni vlažnosti, kar povzroča fragmentacijo ali nazobčanje, in (c) možna inhalacija fragmentov kapsule. Nadalje so za številne inhalatoije s kapsulami poročali o nepopolnem oddajanju (npr. Nielsen et al, 1997).
Nekateri inhalatoiji s kapsulami imajo magacin, iz katerega se lahko posamezne kapsule prenesejo v sprejemno komoro, kjer poteka perforacija in spraznjevanje, kot je opisano v WO 92/03175. Drugi inhalatorji s kapsulami imajo rotirajoče magacine s komorami za kapsule, ki se lahko poravnajo z vodom zraka za odvajanje doze (npr. WO 91/02558 in GB 2242134). Obsegajo tip inhalatoijev z večkratno enotsko dozo skupaj z inhalatorji s pretisnimi omoti, ki imajo omejeno število enotskih doz v zalogi na disku ali na traku.
Inhalatorji s pretisnimi omoti zagotavljajo boljšo zaščito zdravila pred vlago kot inhalatorji s kapsulami. Dostop do praška se doseže s perforiranjem pokrova kot tudi folije pretisnega omota ali z oluščenjem pokrivne folije. Kadar namesto diska uporabimo trak pretisnega omota, se lahko število doz poveča, vendar je neugodno za pacienta, da nadomesti prazen trak. Zato so take naprave pogosto na razpolago z vdelanim sistemom doz, vključno s tehniko, uporabljeno za transport traku in odpiranje žepov pretisnih omotov.
Inhalatorji z večkratno dozo ne vsebujejo predhodno odmerjenih količin praškaste formulacije. Obstoje iz relativno velike posode in priprave za merjenje doze, ki jo mora upravljati pacient. Posoda nosi večkratne doze, ki so posamezno izolirane od mase praška z volumetrično premestitvijo. Obstajajo številne priprave za merjenje doze, vključno vrtljive membrane (npr. EP0069715) ali diski (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 in EP 0674533), vrtljivi valji (npr. EP 0166294; GB 2165159 in WO 92/09322) in vrtljivi stožci (npr. WO 92/00771), ki imajo vsi vdolbine, ki jih je treba napolniti s praškom iz posode. Druge naprave za večkratne doze imajo merilna pomikala (npr. US 5201308 in WO 97/00703) ali merilne potopne bate z lokalno ali obodno vdolbino za premestitev določenega volumna praška iz posode v dajalno komoro ali vod zraka, npr. EP 0505321, WO 92/04068 in WO 92/04928.
Reproducibilno meijenje doz je ena od glavnih skrbi za inhalatorske naprave z večkratnimi dozami. Praškasta formulacija mora imeti dobre in stabilne lastnosti tečenja, ker je polnjenje čaš ali vdolbin za merjenje doze večinoma pod vplivom sile težnosti.
Za ponovno polnjene inhalatoije s posamičnimi dozami in večkratnimi enotskimi dozami lahko točnost in reproducibilnost merjenja doz zagotavlja izdelovalec. Po drugi strani lahko inhalatorji z večkratnimi dozami vsebujejo mnogo večje število doz, medtem ko je število rokovanj za polnjenje doze na splošno nižje.
Ker je inspiracijski zračni tok v napravah z večkratnimi dozami pogosto raven preko vdolbine, ki meri doze, in ker ta inspiracijski zračni tok ne more premakniti masivnih in rigidnih sistemov inhalatoijev z večkratnimi dozami, ki merijo doze, se praškasta masa preprosto povleče iz vdolbine in med odvajanjem se doseže malo deaglomeracije.
Torej so potrebna ločena razpadna sredstva. Vendar v praksi niso vedno del zasnove inhalatorja. Zaradi visokega števila doz v napravah z večkratnimi dozami je treba adhezijo prahu na notranje stene zračnih vodov in de-aglomeracijska sredstva minimizirati in/ali mora biti omogočeno redno čiščenje teh delov, ne da bi prizadeli preostale doze v napravi. Nekateri inhalatorji z večkratnimi dozami imajo vsebnike zdravil za enkratno uporabo, ki jih lahko nadomestimo, ko se je vzelo predpisano število doz (npr. WO 97/000703). Za take semi-permanentne inhalatorje z večkratnimi dozami z vsebniki zdravil za enkratno uporabo so zahteve za preprečevanje akumulacije zdravil celo strožje.
Razen aplikacij preko inhalatorjev s suhimi praški lahko dajemo sestavke v smislu izuma v aerosolih, ki delujejo preko poganjalnih plinov ali s pomočjo t.i. atomizatorjev, preko katerih lahko napršujemo raztopine farmakološko učinkovitih snovi pod visokim tlakom, tako da dobimo meglico delcev, ki se dajo inhalirati. Prednost teh atomizatorjev je, da lahko popolnoma shajamo brez uporabe poganjalnih plinov.
Taki atomizatorji so opisani npr. v PCT patentni prijavi št. WO 91/14468 in mednarodni patentni prijavi št. WO 97/12687, pri čemer se tukaj sklicujemo na vsebino le-teh.
Pršilne sestavke za topično dajanje v pljuča z inhalacijo lahko npr. formuliramo kot vodne raztopine ali suspenzije ali kot aerosole, ki jih oddajajo paketi pod tlakom, kot inhalator z odmerjenimi dozami, z uporabo primernega utekočinjenega poganjalnega sredstva. Aerosolni sestavki, primerni za inhalacijo, so lahko bodisi suspenzija ali raztopina in na splošno vsebujejo učinkovino (učinkovine) in primemo poganjalno sredstvo, kot fluoroogljik ali vodik vsebujoč klorofluoroogljik ali njihove zmesi, zlasti hidrofluoroalkane, npr. diklorodifluorometan, triklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, zlasti 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan ali njihove zmesi. Kot poganjalno sredstvo lahko uporabimo tudi ogljikov dioksid ali drug primeren plin. Aerosolni sestavek je lahko brez ekscipientov razen poganjalnega sredstva ali lahko po želji vsebuje dodatne formulacijske ekscipiente, ki so znani v stroki, kot surfaktante, npr. oleinsko kislino ali lecitin, in so-topila, npr. etanol. Formulacije pod tlakom bomo na splošno hranili v kanistru (npr. aluminijevem kanistru), zaprtem z ventilom (npr. dozirnim ventilom), in pritijen v aktuator z ustnikom.
Zdravila za dajanje z inhalacijo imajo zaželeno kontrolirano velikost delcev. Optimalna velikost delcev za inhalacijo v bronhialni sistem je običajno 1-10 pm, prednostno 2-5 pm. Delci z velikostjo nad 20 pm so na splošno preveliki, ko se inhalirajo, da bi dosegli majhne zračne poti. Da bi dosegli te velikosti delcev, lahko delce učinkovine, kot je proizvedena, zmanjšamo po velikosti na običajen način, npr. z mikronizacijo ali superkritičnimi fluidnimi tehnikami. Želeno frakcijo lahko odločimo z zračnim klasiranjem ali sejanjem. Prednostno bodo delci kristalni.
Doseganje reproducibilnosti z visokimi dozami z mikroniziranimi praški je težko zaradi njihove slabe tekočnosti in ekstremne težnje k aglomeraciji. Za izboljšanje učinkovitosti suhih praškastih sestavkov morajo biti delci veliki, ko so v inhalatoiju, vendar majhni, ko se oddajajo v respiratorni trakt. Tako na splošno uporabimo ekscipient, kot laktozo, manitol ali glukozo. Velikost delcev ekscipienta bo običajno mnogo večja kot inhaliranega zdravila v predloženem izumu. Kadar je ekscipient laktoza, bo tipično prisotna kot mleta laktoza, prednostno kristalni alfa laktozni monohidrat.
Aerosolne sestavke pod tlakom bomo na splošno polnili v kanistre, opremljene z ventilom, zlasti dozirnim ventilom. Kanistre lahko po želji preslojimo s plastičnimi materiali, npr. fluoroogljikovim polimerom, kot je opisano v WO 96/32150. Kanistre bomo pritrdili v aktuator, prilagojen za bukalno dajanje.
Tipični sestavki za nazalno dajanje vključujejo tiste, omenjene zgoraj za inhalacijo, in nadalje vključujejo sestavke, ki niso pod tlakom, v obliki raztopine ali suspenzije v inertnem vehiklu, kot je voda, po želji v kombinaciji z običajnimi ekscipienti, kot so pufri, antimikrobna sredstva, mukoadhezivna sredstva, sredstva za modificiranje toničnosti in sredstva za modificiranje viskoznosti, ki jih lahko dajemo z nazalno črpalko.
Tipične dermalne in transdermalne formulacije obsegajo običajen vodni ali ne-vodni vehikel, npr. krema, mazilo, losion ali pasta, ali so v obliki zdravilnega ovitka, obliža ali membrane.
Deleži, v katerih lahko uporabimo (a) 32-agonist in (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev v smislu izuma, so spremenljivi. Učinkovine (a) in (b) so lahko po možnosti prisotne v obliki njihovih sol vato v ali hidratov. Odvisno od izbire spojin (a) in (b) variirajo masna razmeija, ki jih lahko uporabimo v obsegu predloženega izuma, na osnovi različnih molekulskih mas različnih oblik soli. Farmacevtske kombinacije v smislu izuma lahko vsebujejo (a) in (b) na splošno v masnem razmeiju (b):(a) v območju od 1:5 do 500:1, prednostno od 1:10 do 400:1.
Spodaj specificirana masna razmerja so na osnovi spojine (b), izražene kot 3(R)-(2hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, in prostih baz 32-agonistov salmeterola in formoterola, ki so zlasti prednostne v smislu izuma.
Farmacevtske kombinacije v smislu izuma lahko vsebujejo (a) in (b) v primeru formoterola npr. v masnem razmerju (b):(a) v območju od 1:10 do 300:1, prednostno od 1:5 do 200:1, prednostno 1:3 do 150:1, bolj prednostno od 1:2 do 100:1.
Farmacevtske sestavke v smislu izuma, ki vsebujejo kombinacije (a) in (b), normalno dajemo tako, da sta 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l27 azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid in formoterol prisotna skupaj v dozah 5 do 5000 pg, prednostno od 10 do 2000 pg, bolj prednostno od 15 do 1000 pg, še bolj prednostno od 20 do 800 pg na posamično dozo.
Npr., ne da bi omejevali obseg izuma na to, kombinacije, v katerih 3(R)-(2-hidroksi2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid uporabimo kot (b) in formoterol fumarat uporabimo kot (a), lahko sestavki v smislu izuma vsebujejo npr. od 20 do 1000 pg 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida in od 2,5 do 30 pg formoterol fumarata.
Npr. kombinacije aktivnih substanc v smislu izuma lahko vsebujejo 3(R)-(2-hidroksi2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid in (a) v primeru salmeterola v masnem razmerju (b):(a) v območju od okoli 1:30 do 400:1, prednostno 1:25 do 200:1, prednostno 1:20 do 100:1, bolj prednostno od 1:15 do 50:1.
Farmacevtske sestavke v smislu izuma, ki vsebujejo kombinacije (a) in (b), običajno dajemo tako, da sta 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-1azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid in salmeterol prisotna skupaj v dozah 5 do 5000 pg, prednostno od 10 do 2000 pg, bolj prednostno od 15 do 1000 pg, celo bolj prednostno od 20 do 800 pg na posamično dozo.
Npr., ne da bi omejevali obseg izuma na to, kombinacije, v katerih uporabimo 3(R)(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid kot (b) in salmeterol ksinafoat uporabimo kot (a), lahko sestavki v smislu izuma vsebujejo npr. od 20 do 1000 pg 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida in od 15 do 300 pg salmeterol ksinafoata.
Za zgoraj omenjene primere možnih doz, uporabnih za kombinacije v smislu izuma, je mišljeno, da se nanašajo na doze na posamično aplikacijo. Vendar ti primeri niso mišljeni, da bi izključevali možnost večkratnega dajanja kombinacij v smislu izuma. Glede na medicinsko potrebo lahko pacienti prejmejo tudi večkratne inhalativne aplikacije. Kot primer lahko pacienti prejmejo kombinacije v smislu izuma npr. dvakrat ali trikrat (npr. dva ali tri vpihe z inhalatoijem s praškom, MDI itd.) zjutraj vsak dan zdravljenja. Ker je treba zgoraj omenjene primere doz smatrati samo kot primere doz za posamično aplikacijo (t.j. na vpih), vodi večkratna aplikacija kombinacij v smislu izuma do večkratnih doz prej omenjenih primerov. Aplikacija sestavkov v smislu izuma je lahko npr. enkrat dnevno ali glede na trajanje učinka antiholinergičnega sredstva dvakrat dnevno ali enkrat vsake 2 ali 3 dni.
Prednostno je sestavek v enotski dozirni obliki, npr. tableti, kapsuli ali odmeijeni aerosolni dozi, tako da lahko pacient dobi posamično dozo.
Vsaka dozirna enota vsebuje primemo od 20 pg do 1000 pg in prednostno od 50 pg do 300 pg M3 antagonista v smislu izuma ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli in 1 pg do 300 pg in prednostno od 5 pg do 100 pg 32-agonista v smislu izuma.
Količina vsake učinkovine, ki je potrebna za dosego terapevtskega učinka, bo seveda variirala s posamično učinkovino, načinom dajanja, osebkom, ki se zdravi, in posamezno motnjo ali boleznijo, ki se zdravi.
Učinkovine lahko dajemo 1-6-krat dnevno, v zadostni meri, da se pokaže želena aktivnost. Prednostno dajemo učinkovine enkrat ali dvakrat dnevno.
Pričakuje se, da bi vsa učinkovita sredstva dajali istočasno ali zelo blizu po času. Alternativno bi lahko eno ali dve učinkovini vzeli zjutraj in drugo (druge) kasneje čez dan. Ali pri drugem scenariju bi lahko eno ali dve učinkovini vzeli dvakrat dnevno in drugo (druge) enkrat dnevno, bodisi istočasno, ko pride do enega doziranja od dvakrat dnevnega doziranja, ali posebej. Prednostno bi lahko dve in bolj prednostno vse učinkovine vzeli skupaj istočasno. Prednostno bi vsaj dve in bolj prednostno vse učinkovine dajali kot zmes.
Sestavke aktivnih snovi v smislu izuma prednostno dajemo v obliki sestavkov za inhalacijo, ki se oddajajo s pomočjo inhalatorjev, zlasti inhalatorjev s suhim praškom, vendar je možna katerakoli druga oblika ali parenteralna ali oralna aplikacija. Tukaj predstavlja aplikacija inhaliranih sestavkov prednostno aplikacijsko obliko, zlasti pri terapiji obstruktivnih pljučnih bolezni ali za zdravljenje astme.
Kot formulacijski primeri so navedene naslednje oblike pripravkov:
Primer 1
Sestavina Količina v pg
3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1 - azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid 100
formoterol 10
laktoza 2500
Primer 2
Sestavina Količina v pg
3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1 - azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid 100
salmeterol 25
laktoza 2500
Primer 3
Sestavina Količina v gg
3(R)-1 -fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 - azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid 100
formoterol 10
laktoza 2500
Primer 4
Sestavina Količina v gg
3(R)-1 -fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 - azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid 100
salmeterol 25
laktoza 2500
Primer 5
Sestavina Količina v gg
3 (R)-3 - [(2 S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi] -1 -(2- fenoksietil)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid 100
formoterol 10
laktoza 2500
Primer 7
Sestavina Količina v pg
3(R)-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-l-(2- fenoksietil)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid 100
salmeterol 25
laktoza 2500
Farmakološka aktivnost
Sestavki zgoraj so specifični primeri prednostnih izvedb v smislu izuma, kjer je M3 antagonist s formulo I kombiniran z 32-agonistom. Te nove kombinacije predstavljajo znatne terapevtske prednosti glede na kombinacije M3 antagonistov in P2-agonista, ki so že znane v stroki.
Zlasti pri kombinaciji M3 antagonista s formulo I z p2-agonistom, kot je salmeterol ali formoterol, dobimo znatno in dosledno manj srčnih stranskih učinkov, kot je tahikardija, kot pri terapevtsko ekvivalentni kombinaciji tiotropijevega bromida s salmeterolom ali formoterolom.
Naslednji primeijalni primeri opisujejo prednostne lastnosti kombinacij, ki obsegajo najbolj prednostne M3 antagoniste v smislu izuma, t.j. 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid in (3R)-l-fenetil3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
Material in metode
Tri samce psov Beagle s težo 16-19 kg iz Centre d'Elevage du domaine des Souches (CEDS, Mezilles, Francija) smo namestili pri standardnih pogojih temperature, vlažnosti in svetlobnih ciklov. Živali smo hranili s standardno laboratorijsko pasjo hrano in vodo ad libitum.
Živali smo pustili kakih 18 ur z vodo ad libitum pred poskusom. Vsakega psa smo vzeli iz njegove kletke, stehtali in nesli v prostor, kjer smo izvedli poskus s pomočjo omejevalnega oblačila z zankami.
Levo cefalično veno smo kanulirali, da smo dajali testne snovi, in na žival priključili površinske elektrokardiografske vode za registriranje EKG (in izračunanje srčnega utripa).
Vsak pes je prejel vse tretmaje (ali vehikel, t.j. fiziološko raztopino kuhinjske soli pri 0,9 %) s časom izpranja 6 dni kot minimum. Kombinacije ali vehikel smo dali v celotnem volumnu 0,5 ml/kg v 3-minutni perfuziji. Ocenili smo učinke na srčni utrip in konec dajanja ter vsakih 15 minut do 5 ur po dajanju s pomočjo sistema pridobivanja podatkov na računalniški osnovi MP100WSW (Biopac Systems, Inc. Santa Barbara, ZDA, opremljenim s programom AcqKnowledge III (verzija 3.5.3).
Rezultati
Predhoden poskus smo izvedli za preučevanje učinkov 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida (v nadaljevanju spojina 1), (3R)-1 -fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida (v nadaljevanju spojina 2), tiotropija, salmeterola in formoterola na srčni utrip, da bi identificirali najbolj primerne doze (t.j. tiste, ki povzročijo submaksimalna povečanja srčnega utripa), ki naj bi jih dajali v kombinaciji (podatki niso prikazani). Izbrane doze so bile naslednje:
• spojina 1: 10 in 100 pg/kg • spojina 2: 100 μg/kg • tiotropij: 10 μg/kg • salmeterol: 3 pg/kg • formoterol: 0,3 pg/kg.
Preučevali smo naslednje kombinacije:
• spojina 1 pri 10 pg/kg plus formoterol pri 0,3 pg/kg • spojina 1 pri 10 pg/kg plus salmeterol pri 3 pg/kg • spojina 1 pri 100 pg/kg plus salmeterol pri 3 pg/kg • spojina 2 pri 100 pg/kg plus salmeterol pri 3 pg/kg • tiotropij pri 10 pg/kg plus formoterol pri 0,3 pg/kg • tiotropij pri 10 pg/kg plus salmeterol pri 3 pg/kg
Merili smo tudi za vsak tretma maksimalno povečanje srčnega utripa in čas, ki je potekel, preden seje ta maksimalni kronotropični učinek zmanjšal na 50 % (t5o»/0).
Tretma Maksimalen srčni utrip (udarci/min) Trajanje učinka — t50% (min)
spojina 1 pri 10 pg/kg + formoterol pri 0,3 pg/kg 166±11 40±18(a)
tiotropij pri 10 pg/kg + formoterol pri 0,3 pg/kg 206±18 155±26
spojina 1 pri 10 pg/kg + salmeterol pri 3 pg/kg 157±14 25±10 (b)
spojina 1 pri 100 pg/kg + salmeterol pri 3 pg/kg 214±25 65±18 (c)
spojina 2 pri 100 pg/kg + salmeterol pri 3 pg/kg 227±15 35±5 (b)
tiotropij pri 10 pg/kg + salmeterol pri 3 pg/kg 206±14 130±10
Statistična analiza ob uporabi One-way ANOVA z Newman-Keuls post testom podatkov, zbranih v tabeli 1, kaže da ni razlik med maksimalnimi učinki na srčni utrip in da je trajanje učinka: (a) različno od tiotropija plus formoterola p<0,01; (b) je različno od tiotropija plus salmeterola p<0,01; (c) je različno od tiotropija plus salmeterola p<0,05.
Rezultati, zbrani v tabeli 1, in sl. 1 do 4 kažejo naslednje učinke:
Kombinacija spojine 1 (10 pg/kg) plus formoterola je proizvedla manjše povečanje srčnega utripa kot tiotropij plus formoterol, čeprav razlika statistično ni signifikantna. (Sl. 1).
Kronotropični učinki, kijih sproži spojina 1 (10 pg/kg) plus formoterol, so se znižali na vrednosti manj kot 50 % največjega povečanja pri 40±18 minut, medtem ko je za to potreboval tiotropij plus formoterol 155+26 minut. Ta razlika je bila statistično signifikantna. (Sl. 1).
Kombinacija spojine 1 (10 pg/kg) plus salmeterola je tudi proizvedla manjše povečanje srčnega utripa kot tiotropij plus salmeterol. Razlika ni bila statistično signifikantna. (Sl. 2).
Kronotropični učinki, ki jih je sprožila spojina 1 (10 pg/kg) plus salmeterol, so se znižali na vrednosti manj kot 50 % največjega povečanja pri 25±10 minut, medtem ko je bilo potrebno za tiotropij plus salmeterol 130±10 minut. Ta razlika je bila statistično signifikantna. (Sl. 2).
Kombinacija spojine 1 pri višji dozi (100 pg/kg) plus salmeterola je proizvedla maksimalni tahikardičen učinek le rahlo večji kot tisti, ki gaje povzročila kombinacija tiotropija pri dozi, ki je bila 10-krat nižja, plus salmeterola. Ta majhna razlika ni dosegla statistične signifikantnosti (Sl. 3).
Trajanje kronotropičnega učinka, ki ga je proizvedla kombinacija spojine 1 pri tej visoki dozi 100 pg/kg plus salmeterola, je spet statistično krajše (t50%=65±l8 minut) kot tisto, ki ga je proizvedla kombinacija tiotropija pri 10-krat manjši dozi (10 pg/kg) plus salmeterola (t5o%=13O±lO minut) (sl. 3).
Kot v primeru spojine 1, kadar dajemo spojino 2 pri visoki dozi 100 pg/kg v kombinaciji s salmeterolom, je bil maksimalen tahikardičen učinek rahlo večji kot tisti, ki ga je proizvedla kombinacija tiotropija pri 10-krat manjši dozi plus salmeterola. In tudi kot v primeru spojine 1 ta majhna razlika ni dosegla statistične signifikantnosti (sl. 4).
Upoštevanja vredno je, daje tudi v primeru kombinacije spojine 2 pri visoki dozi 100 pg/kg plus salmeterola trajal kronotropičen učinek znatno manj časa (t50%=35±5 minut) kot tisti, ki ga je proizvedla kombinacija tiotropija pri 10-krat manjši dozi plus salmeterola (t50%=l30±l0 minut).
Ti rezultati kažejo, da kombinacija M3 antagonistov v smislu izuma z LABA inducira manj srčnih stranskih učinkov kot kombinacija komercialnih M3 antagonistov, kot tiotropija, z LABA.
Torej imajo kombinacije v smislu izuma terapevtsko koristne lastnosti, zaradi katerih so posebno primerne za zdravljenje respiratornih bolezni pri vseh vrstah pacientov, vključno pri tistih, ki imajo srčno stanje kot osnovo.
KRATEK OPIS RISB
Sl. 1 prikazuje učinke v teku časa na srčni utrip kombinacij 0,3 pg/kg formoterola z bodisi 10 pg/kg spojine 1 ali 10 pg/kg tiotropija. Kot referenca so prikazani tudi učinki vehikla.
Sl. 2 prikazuje učinke v teku časa na srčni utrip kombinacij 3 pg/kg salmeterola z bodisi 10 pg/kg spojine 1 ali 10 pg/kg tiotropija. Kot referenca so prikazani tudi učinki vehikla.
Sl. 3 prikazuje učinke v teku časa na srčni utrip kombinacij 3 pg/kg salmeterola z bodisi 100 pg/kg spojine 1 ali 10 pg/kg tiotropija. Kot referenca so prikazani tudi učinki vehikla.
Sl. 4 prikazuje učinke v teku časa na srčni utrip kombinacij 3 pg/kg salmeterola z bodisi 100 pg/kg spojine 2 ali 10 pg/kg tiotropija. Kot referenca so prikazani tudi učinki vehikla.

Claims (19)

  1. Patentni zahtevki
    1. Kombinacija, ki obsega (a) 32-agonist in (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev, ki je 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-lazoniabiciklo[2.2.2]oktan, v obliki soli z anionom X, ki je farmacevtsko sprejemljiv anion mono- ali polivalentne kisline.
  2. 2. Kombinacija po zahtevku 1, kjer je antagonist M3 muskarinskih receptoijev (b) 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-lazoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
  3. 3. Kombinacija po zahtevku 1 ali 2, kjer p2-agonist izberemo iz skupine, v kateri so arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoprenalin, mabuterol, meluadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 in QAB-149I, po želji v obliki njihovih racematov, njihovih enantiomerov, njihovih diastereomerov in njihovih zmesi in po želji njihovih farmakološko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.
  4. 4. Kombinacija po zahtevku 3, kjer P2-agonist izberemo iz skupine, v kateri so formoterol, salmeterol in QAB-149, po želji v obliki njihovih racematov, njihovih enantiomerov, njihovih diastereomerov in njihovih zmesi in po želji njihovih farmakološko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.
  5. 5. Kombinacija po zahtevku 4, kjer je P2-agonist formoterol fumarat.
  6. 6. Kombinacija po zahtevku 4, kjer je P2-agonist salmeterol ksinafoat.
  7. 7. Kombinacija po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da učinkovini (a) in (b) tvorita del posamičnega farmacevtskega sestavka.
  8. 8. Kombinacija po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, ki nadalje obsega (c) drugo aktivno spojino, izbrano izmed: (a) PDE IV inhibitoiji, (b) kortikosteroidi, (c) levkotrien D4 antagonisti, (d) inhibitoiji egfr-kinaze, (e) p38 kinazni inhibitoiji in (f) NK1 receptorski agonisti.
  9. 9. Kombinacija po zahtevku 8, kjer aktivno spojino (c) izberemo iz skupine, v kateri so (a) PDE IV inhibitorji in (b) kortikosteroidi.
  10. 10. Uporaba (a) p2-agonista, kot je definiran v kateremkoli od zahtevkov 1 in 3 do 6, in (b) antagonista M3 muskarinskih receptoijev, kot je definiran v zahtevku 1 ali 2, za pripravo zdravila za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, ki se odziva na M3 antagonizem, pri pacientu.
  11. 11. Uporaba po zahtevku 10, kjer je respiratorna bolezen astma ali kronična obstruktivna pljučna bolezen (COPD).
  12. 12. Produkt, ki obsega (a) p2-agonist, kot je definiran v kateremkoli od zahtevkov 1 in 3 do 6, in (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev, kot je definiran v zahtevkih 1 ali 2, kot kombiniran pripravek za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju pacienta, ki trpi zaradi ali je dovzeten za respiratorno bolezen, kot je definirana v zahtevku 10 ali 11.
  13. 13. Produkt po zahtevku 12, ki nadalje obsega aktivno spojino (c), kot je definirana v zahtevku 8 ali 9.
  14. 14. Komplet delov, ki obsega (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev, kot je definirano v zahtevku 1 ali 2, skupaj z navodili za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo v kombinaciji z (a) P2-agonistom, kot je definiran v kateremkoli od zahtevkov 1 in 3 do 6, za zdravljenje pacienta, ki trpi zaradi ali je dovzeten za respiratorno bolezen, kot je definirana v zahtevku 10 ali 11.
  15. 15. Komplet po zahtevku 14, ki nadalje obsega aktivno spojino (c), kot je definirana v zahtevku 8 ali 9.
  16. 16. Pakiranje, ki obsega (b) antagonist M3 muskarinskih receptoijev, kot je definiran v zahtevkih 1 ali 2, in (a) p2-agonist, kot je definiran v kateremkoli od zahtevkov 1 in 3 do 6, za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo pri zdravljenju respiratorne bolezni, kot je definirana v zahtevku 10 ali 11.
  17. 17. Pakiranje po zahtevku 16, ki nadalje obsega aktivno spojino (c), kot je definirana v zahtevku 8 ali 9.
  18. 18. Uporaba (b) antagonista M3 muskarinskih receptoijev, kot je definiran v zahtevku 1 ali 2, za pripravo zdravila za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo v kombinaciji z (a) β2 agonistom, kot je definiran v kateremkoli od zahtevkov 1 in 3 do 6, za zdravljenje respiratorne bolezni, kot je definirana v zahtevku 10 ali 11.
  19. 19. Uporaba (a) β2 agonista, kot je definiran v kateremkoli od zahtevkov 1 in 3 do 6, za pripravo zdravila za istočasno, hkratno, ločeno ali zaporedno uporabo v kombinaciji z (b) antagonistom M3 muskarinskih receptoijev, kot je definiran v zahtevku 1 ali 2, za zdravljenje respiratorne bolezni, kot je definirana v zahtevku 10 ali 11.
SI200500163A 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergicne agoniste SI21784A (sl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21784A true SI21784A (sl) 2005-12-31

Family

ID=34956036

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200531895T SI2292267T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
SI200530690T SI1763368T2 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
SI200500163A SI21784A (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergicne agoniste
SI200531114T SI1891973T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain PDE inhibitorje
SI200530611T SI1763369T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in kortikosteroide

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200531895T SI2292267T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
SI200530690T SI1763368T2 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200531114T SI1891973T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije ki obsegajo antimuskarinska sredstvain PDE inhibitorje
SI200530611T SI1763369T1 (sl) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in kortikosteroide

Country Status (46)

Country Link
US (41) US20050267078A1 (sl)
EP (14) EP2774622B1 (sl)
JP (8) JP4928258B2 (sl)
KR (3) KR101256417B1 (sl)
CN (8) CN1972716A (sl)
AR (1) AR049066A1 (sl)
AT (3) ATE424847T1 (sl)
AU (3) AU2005247107B2 (sl)
BE (1) BE1016608A5 (sl)
BR (6) BRPI0511656A (sl)
CA (3) CA2568566C (sl)
CH (1) CH696962A5 (sl)
CL (1) CL2011000607A1 (sl)
CY (7) CY1108885T1 (sl)
DE (3) DE602005022497D1 (sl)
DK (5) DK1763369T3 (sl)
EC (6) ECSP067033A (sl)
ES (7) ES2257152B1 (sl)
FR (1) FR2870744B1 (sl)
GB (1) GB2419819B (sl)
GR (1) GR1006045B (sl)
HK (4) HK1090306A1 (sl)
HR (4) HRP20090107T3 (sl)
HU (2) HUP0600139A3 (sl)
IL (3) IL179687A (sl)
IT (1) ITMI20051021A1 (sl)
LT (1) LTC1763368I2 (sl)
LU (1) LU91214B1 (sl)
MC (1) MC200083A1 (sl)
ME (4) ME01670B (sl)
MX (3) MXPA06004124A (sl)
MY (1) MY142095A (sl)
NL (2) NL1029151C2 (sl)
NO (7) NO20065477L (sl)
NZ (3) NZ551668A (sl)
PE (3) PE20081650A1 (sl)
PL (6) PL379660A1 (sl)
PT (4) PT1763368E (sl)
RS (4) RS51386B (sl)
RU (4) RU2385721C2 (sl)
SI (5) SI2292267T1 (sl)
TW (1) TWI404530B (sl)
UA (6) UA89182C2 (sl)
UY (1) UY28933A1 (sl)
WO (3) WO2005115467A1 (sl)
ZA (6) ZA200600261B (sl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471016B1 (ko) * 1996-08-07 2005-07-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 살충성에어로졸조성물및이를제조하기위한살충조성물
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651236A1 (en) * 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
MXPA06013850A (es) * 2004-05-31 2007-03-02 Almirall Lab Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20100150884A1 (en) * 2005-02-10 2010-06-17 Oncolys Biopharma Inc. Anticancer Agent to Be Combined with Telomelysin
CA2632780C (en) * 2005-12-21 2013-11-12 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
US20090264388A1 (en) * 2006-02-22 2009-10-22 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compounds and Methods of Treating Disorders Associated With Activation of Metachromatic Cells
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
EP2359826B1 (en) 2006-07-05 2013-10-30 Takeda GmbH Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
CN101553493B (zh) 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
AU2008217301B2 (en) * 2007-02-21 2012-10-04 Almirall, S.A. Novel methods
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
BRPI0909288A2 (pt) * 2008-03-14 2015-08-18 Otsuka Pharma Co Ltd Inibidores da mmp-2 e/ou da mmp-9
RU2509077C2 (ru) 2008-05-27 2014-03-10 Астразенека Аб Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
PL3061821T3 (pl) 2009-07-22 2020-01-31 PureTech Health LLC Kompozycje do leczenia zaburzeń łagodzonych przez aktywację receptora muskarynowego
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
SG187258A1 (en) 2010-08-03 2013-03-28 Chiesi Farma Spa Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2012168349A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ES2552538T3 (es) 2011-06-10 2015-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compuestos que tienen una actividad antagonista de un receptor muscarínico y agonista de un receptor beta-2 adrenérgico
LT2806855T (lt) * 2012-01-25 2018-10-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sausų miltelių kompozicija, apimanti kortikosteroidą ir beta-adrenergiką, skirta įvedimui inhaliuojant
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
US9156833B2 (en) 2012-07-16 2015-10-13 Barry University, Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
SG10201704032RA (en) * 2012-12-06 2017-06-29 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
KR102156441B1 (ko) 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
WO2014140648A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Verona Pharma Plc Drug combination
US10711334B2 (en) * 2013-10-09 2020-07-14 Mirus Llc Metal alloy for medical devices
CN105916940B (zh) 2013-11-15 2019-04-09 罗地亚经营管理公司 用于金属涂层的聚酰胺组合物以及涂覆有其的金属部件
MX2016008953A (es) * 2014-01-10 2017-02-02 Dignity Sciences Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden i5-hidroxi-eicosa- 5,8,11,13,17-pentaenoico ( 15-hepe ) y metodos para tratar el asma y trastornos pulmonares que usan las mismas.
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2017120559A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Theron Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US11065235B2 (en) 2017-05-19 2021-07-20 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted methanopyrido [2, 1-a] isoindolones as mAChR modulators for treating various associated pathophysiological conditions and process for preparation thereof
US20210031012A1 (en) 2018-01-26 2021-02-04 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
EA202190356A1 (ru) 2018-09-28 2021-08-13 Каруна Терапеутикс, Инк. Композиции и способы лечения расстройств, ослабляемых активацией мускариновых рецепторов
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP3870261B1 (en) 2019-12-13 2024-01-31 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
IT202000006442A1 (it) * 2020-03-27 2021-09-27 Genetic S P A Budesonide 21-phosphate salts and pharmaceutical compositions containing the same
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) * 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) * 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
DE69324161T2 (de) * 1992-12-09 1999-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
UA27961C2 (uk) 1992-12-18 2000-10-16 Шерінг Корпорейшн Інгалятор для порошкових ліків
GB9412434D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Inmos Ltd Computer instruction compression
ATE250439T1 (de) 1995-04-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
IL122494A (en) 1995-06-21 2001-08-08 Asta Medica Ag A cartridge for pharmaceutical powder with a measuring device and an integral inhaler for powdered medicines
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) * 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DK1102579T3 (da) * 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) * 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
EP1270577B1 (en) * 2000-03-23 2006-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
BR0015884A (pt) * 2000-05-22 2003-07-08 Chiesi Farma Spa Formulações de soluções farmacêuticas estáveis para inaladores de dose medida pressurizados
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
WO2002000241A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Aventis Pharma S.A. Compositions and methods for regulating the cell cycle using a ki gene or polypeptide
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
JP2004512359A (ja) 2000-10-31 2004-04-22 ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
DK1353919T3 (da) * 2000-12-28 2006-11-20 Almirall Prodesfarma Ag Hidtil ukendte quinuclidinderivater og medicinale sammensætninger indeholdende samme
US20020179087A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
CA2448363A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6974803B2 (en) * 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) * 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2004004629A2 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004039968A1 (ja) * 2002-10-30 2004-05-13 Japan Science And Technology Agency 骨髄由来の不死化樹状細胞株
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
US20060079540A1 (en) * 2002-11-27 2006-04-13 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20040184995A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
WO2004084896A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
EP1610788A1 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 ALTANA Pharma AG Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
KR20060052911A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1718336B1 (en) * 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
CN100569235C (zh) * 2004-02-06 2009-12-16 Meda制药有限及两合公司 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合
CN100512813C (zh) * 2004-02-06 2009-07-15 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
US7375935B2 (en) * 2004-04-12 2008-05-20 Leviton Manufacturing Co., Inc. Ground fault circuit interrupter with enhanced radio frequency interference suppression
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens

Also Published As

Publication number Publication date
CN1960759A (zh) 2007-05-09
AU2005247108B2 (en) 2008-09-11
EP1763368B2 (en) 2013-08-21
UA86976C2 (ru) 2009-06-10
RU2404771C2 (ru) 2010-11-27
EP1761280A1 (en) 2007-03-14
CN102755321B (zh) 2015-07-15
CL2011000607A1 (es) 2011-08-19
EP2002845A2 (en) 2008-12-17
CN102755321A (zh) 2012-10-31
EP1891973B1 (en) 2010-07-21
EP2002845A3 (en) 2009-02-25
PT1763369E (pt) 2009-02-26
CN101018566A (zh) 2007-08-15
NL1029151A1 (nl) 2005-12-05
NO20065476L (no) 2006-12-28
LTC1763368I2 (lt) 2016-12-27
CY1115669T1 (el) 2017-01-25
US20120309726A1 (en) 2012-12-06
ES2322280T3 (es) 2009-06-18
AU2005247103A1 (en) 2005-12-08
UA89184C2 (ru) 2010-01-11
US20120309727A1 (en) 2012-12-06
RS50787B2 (sr) 2018-02-28
IL179684A (en) 2011-11-30
CN102085373A (zh) 2011-06-08
HK1198120A1 (en) 2015-03-13
DE602005013220D1 (de) 2009-04-23
HK1125573A1 (en) 2009-08-14
RU2006147250A (ru) 2008-07-20
PT1763368E (pt) 2009-05-14
NO338621B1 (no) 2016-09-19
GB2419819A (en) 2006-05-10
HRP20140864T1 (hr) 2014-12-05
DK1763368T4 (da) 2013-11-04
HUP0600139A3 (en) 2010-12-28
GB0526502D0 (en) 2006-02-08
RU2010129940A (ru) 2012-01-27
US20120302532A1 (en) 2012-11-29
EP2319538A2 (en) 2011-05-11
ITMI20051021A1 (it) 2005-12-01
TW200608971A (en) 2006-03-16
ZA200600261B (en) 2007-04-25
ES2348680T3 (es) 2010-12-10
JP4928258B2 (ja) 2012-05-09
EP1763368B1 (en) 2009-03-11
EP2774622B1 (en) 2015-03-11
US20090093503A1 (en) 2009-04-09
HK1090306A1 (en) 2006-12-22
PL1763369T3 (pl) 2009-06-30
GR1006045B (el) 2008-09-08
NO20065479L (no) 2006-12-22
EP2002844A3 (en) 2009-03-04
ES2257152B1 (es) 2007-07-01
FR2870744A1 (fr) 2005-12-02
PE20060292A1 (es) 2006-04-14
MY142095A (en) 2010-09-15
US20090176751A1 (en) 2009-07-09
WO2005115462A1 (en) 2005-12-08
US20060205702A1 (en) 2006-09-14
BE1016608A5 (fr) 2007-02-06
JP2008500990A (ja) 2008-01-17
SI1763368T1 (sl) 2009-08-31
IE20050366A1 (en) 2005-11-30
US20070167489A1 (en) 2007-07-19
RS51386B (en) 2011-02-28
ZA200609985B (en) 2008-09-25
GB2419819B (en) 2007-02-21
DK1891973T3 (da) 2010-10-18
US20120059031A1 (en) 2012-03-08
CA2569077C (en) 2012-12-18
US20060154934A1 (en) 2006-07-13
WO2005115466A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511662B8 (pt) 2021-05-25
DE602005011803D1 (de) 2009-01-29
ECSP067038A (es) 2006-12-29
EP2292267A3 (en) 2011-06-15
HRP20090215T4 (hr) 2013-12-20
CY1108885T1 (el) 2014-07-02
UY28933A1 (es) 2005-08-31
US20130035319A1 (en) 2013-02-07
CN1960759B (zh) 2011-07-13
EP1763369A1 (en) 2007-03-21
ECSP067033A (es) 2006-12-29
EP2774623B1 (en) 2015-04-08
US20150306079A1 (en) 2015-10-29
US20150202213A1 (en) 2015-07-23
PL1763368T5 (pl) 2014-01-31
EP1891973A1 (en) 2008-02-27
IL179687A (en) 2011-11-30
JP5032984B2 (ja) 2012-09-26
FR2870744B1 (fr) 2006-12-08
US20150080359A1 (en) 2015-03-19
US20090111785A1 (en) 2009-04-30
ZA200609987B (en) 2007-12-27
ES2322280T5 (es) 2013-12-03
RU2385721C2 (ru) 2010-04-10
KR20130027586A (ko) 2013-03-15
BRPI0511656A (pt) 2008-01-02
HRP20090215T1 (en) 2009-05-31
RU2006142331A (ru) 2008-06-20
US20100048615A1 (en) 2010-02-25
JP5107701B2 (ja) 2012-12-26
SI2292267T1 (sl) 2014-11-28
EP2002843A3 (en) 2009-04-08
AU2005247107B2 (en) 2010-10-28
US20100056486A1 (en) 2010-03-04
IL179684A0 (en) 2007-05-15
HRP20100489T1 (hr) 2010-10-31
JP2012012407A (ja) 2012-01-19
US20120040943A1 (en) 2012-02-16
ES2348558T3 (es) 2010-12-09
EP2002843A2 (en) 2008-12-17
DK1763368T3 (da) 2009-05-04
RU2465902C2 (ru) 2012-11-10
AU2005247108A1 (en) 2005-12-08
NL300720I1 (sl) 2016-01-07
CY1110798T1 (el) 2015-06-10
US20140094442A1 (en) 2014-04-03
PL1891973T3 (pl) 2010-11-30
DK1763369T3 (da) 2009-03-16
US20120088743A1 (en) 2012-04-12
CA2569077A1 (en) 2005-12-08
ZA200609989B (en) 2007-11-28
MC200083A1 (fr) 2005-12-07
ECSP067034A (es) 2006-12-29
US20180200234A1 (en) 2018-07-19
US20200009117A1 (en) 2020-01-09
JP2012184272A (ja) 2012-09-27
US20110021477A1 (en) 2011-01-27
CY1109938T1 (el) 2014-09-10
RU2006147268A (ru) 2008-07-20
JP5049120B2 (ja) 2012-10-17
ECSP067035A (es) 2006-12-29
ES2293849B2 (es) 2009-04-16
NO20065483L (no) 2006-12-22
ZA200609990B (en) 2007-12-27
EP2292267B1 (en) 2014-07-23
CA2533061C (en) 2008-07-08
WO2005115467A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511667A (pt) 2008-01-02
CN1960762A (zh) 2007-05-09
HRP20090107T3 (en) 2009-03-31
EP2319538A3 (en) 2011-06-15
US20100048616A1 (en) 2010-02-25
PL1765404T3 (pl) 2009-06-30
CA2568566C (en) 2012-12-18
BRPI0511662B1 (pt) 2019-02-19
IL179689A (en) 2012-02-29
CY1109139T1 (el) 2014-07-02
AU2005247103B2 (en) 2010-10-28
JP5538485B2 (ja) 2014-07-02
EP1765404B1 (en) 2008-12-31
US20060189651A1 (en) 2006-08-24
US20130252928A1 (en) 2013-09-26
JP5133054B2 (ja) 2013-01-30
EP2774623A1 (en) 2014-09-10
CA2533061A1 (en) 2005-12-08
HK1095757A1 (en) 2007-05-18
MXPA06004124A (es) 2006-06-27
US20140148420A1 (en) 2014-05-29
US20050267135A1 (en) 2005-12-01
PT1891973E (pt) 2010-09-27
CN1960760A (zh) 2007-05-09
ES2257152A1 (es) 2006-07-16
UA89185C2 (ru) 2010-01-11
NZ544539A (en) 2007-09-28
IL179687A0 (en) 2007-05-15
CA2568566A1 (en) 2005-12-08
JP2008500989A (ja) 2008-01-17
JP2008500988A (ja) 2008-01-17
SI1763369T1 (sl) 2009-06-30
JP4966192B2 (ja) 2012-07-04
US20110021478A1 (en) 2011-01-27
JP2006527183A (ja) 2006-11-30
BRPI0511666A (pt) 2008-01-02
UA89183C2 (ru) 2010-01-11
PE20081650A1 (es) 2008-12-06
NZ551667A (en) 2010-07-30
DE602005022497D1 (de) 2010-09-02
JP2008500986A (ja) 2008-01-17
EP2292267A2 (en) 2011-03-09
HUS1500011I1 (hu) 2018-09-28
PL379660A1 (pl) 2006-11-13
ME02779B (me) 2010-06-30
KR101256417B1 (ko) 2013-04-22
EP2774622A1 (en) 2014-09-10
UA89181C2 (ru) 2010-01-11
US20120071452A1 (en) 2012-03-22
ECSP067036A (es) 2006-12-29
AU2005247107A1 (en) 2005-12-08
CY1108902T1 (el) 2014-07-02
PE20081649A1 (es) 2008-11-28
CY2015006I1 (el) 2016-06-22
EP1765404A1 (en) 2007-03-28
KR20070024556A (ko) 2007-03-02
KR20070018105A (ko) 2007-02-13
NO20065482L (no) 2006-12-22
ES2505329T3 (es) 2014-10-09
EP1763368A1 (en) 2007-03-21
NL1029151C2 (nl) 2006-06-22
TWI404530B (zh) 2013-08-11
AR049066A1 (es) 2006-06-21
US20080051378A1 (en) 2008-02-28
RU2373935C2 (ru) 2009-11-27
PL2292267T3 (pl) 2015-03-31
BRPI0511662A (pt) 2008-01-02
PT2292267E (pt) 2014-10-15
MXPA06013847A (es) 2007-03-01
ME01680B (me) 2010-08-31
CY2015006I2 (el) 2016-06-22
ES2318498T3 (es) 2009-05-01
ATE474600T1 (de) 2010-08-15
US20050267078A1 (en) 2005-12-01
IL179689A0 (en) 2007-05-15
US20090099148A1 (en) 2009-04-16
UA89182C2 (ru) 2010-01-11
CH696962A5 (fr) 2008-02-29
ECSP067037A (es) 2006-12-29
KR101174677B1 (ko) 2012-08-17
NO20065477L (no) 2006-12-22
EP2138188A1 (en) 2009-12-30
SI1763368T2 (sl) 2013-12-31
ATE424847T1 (de) 2009-03-15
GR20050100269A (el) 2005-12-31
CN1960761A (zh) 2007-05-09
EP2002844B1 (en) 2010-12-29
JP2008500987A (ja) 2008-01-17
US20160038470A1 (en) 2016-02-11
DK2292267T3 (da) 2014-09-15
EP1763369B1 (en) 2008-12-17
SI1891973T1 (sl) 2010-11-30
NO20065478L (no) 2006-12-28
HUP0600139A2 (en) 2007-06-28
EP2002844A2 (en) 2008-12-17
RS53529B1 (en) 2015-02-27
BRPI0511660A (pt) 2008-01-02
RU2404771C3 (ru) 2018-03-12
CN1972716A (zh) 2007-05-30
ME01670B (me) 2010-06-30
ZA200609986B (en) 2007-11-28
DK1765404T3 (da) 2009-03-16
US20170049756A1 (en) 2017-02-23
US20130310354A1 (en) 2013-11-21
EP2210613A1 (en) 2010-07-28
NO2015007I2 (no) 2015-12-21
ME02134B (me) 2015-02-27
US20050288266A1 (en) 2005-12-29
BRPI0511669A (pt) 2008-01-02
NZ551668A (en) 2010-06-25
RS50787B (sr) 2010-08-31
US20080146603A1 (en) 2008-06-19
PL1763368T3 (pl) 2009-08-31
LU91214B1 (fr) 2006-01-26
RS50717B (sr) 2010-06-30
MXPA06013848A (es) 2007-03-01
WO2005115466A8 (en) 2007-01-04
NO334337B1 (no) 2014-02-10
US20070232637A1 (en) 2007-10-04
ATE417627T1 (de) 2009-01-15
ES2293849A1 (es) 2008-03-16
US20080045565A1 (en) 2008-02-21
US20110021476A1 (en) 2011-01-27
NL300720I2 (sl) 2016-01-07
NO2015007I1 (no) 2015-03-09
US20140296197A1 (en) 2014-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200009117A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
CA2568568C (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
KR20070018104A (ko) 항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20051108

SP73 Change of data on owner

Owner name: LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.; ES

Effective date: 20070504

SP73 Change of data on owner

Owner name: ALMIRALL, S.A.; ES

Effective date: 20100226

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20150602