NO334337B1 - Kombinasjon omfattende en ß2-agonist og en muskarinreseptorantagonist til anvendelse for fremstilling av medikamenter mot respiratoriske lidelser. - Google Patents

Kombinasjon omfattende en ß2-agonist og en muskarinreseptorantagonist til anvendelse for fremstilling av medikamenter mot respiratoriske lidelser. Download PDF

Info

Publication number
NO334337B1
NO334337B1 NO20065478A NO20065478A NO334337B1 NO 334337 B1 NO334337 B1 NO 334337B1 NO 20065478 A NO20065478 A NO 20065478A NO 20065478 A NO20065478 A NO 20065478A NO 334337 B1 NO334337 B1 NO 334337B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
agonist
combination
antagonist
hydroxy
muscarinic receptors
Prior art date
Application number
NO20065478A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20065478L (no
Inventor
Hamish Ryder
Jordi Gras Escardo
Jesus Llenas Calvo
Pio Orviz Diaz
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO334337(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
Publication of NO20065478L publication Critical patent/NO20065478L/no
Publication of NO334337B1 publication Critical patent/NO334337B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

En kombinasjon som omfatter (a) en ?2-agonist og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kombinasjoner som omfatter (a) en p2-agonist og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre og deres anvendelse for fremstilling av et legemiddel for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som er astma, akutt eller kronisk bronkitt, emfysem, kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD), bronikal hyperreaktivitet eller rinitt i en pasient.
BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN
P-adrenerge agonister, spesielt 02-adrenerge agonister, og antimuskarine midler, spesielt antagonister av M3-muskarinreseptorer, er to klasser av bronkodilatoriske legemidler som er nyttige ved behandling av respiratoriske forstyrrelser, så som astma eller kroniske obstruktive respiratoriske sykdommer (COPD).
Det er kjent at disse to legemiddelklasser kan brukes i kombinasjoner. De internasjonale patentsøknader WO0238154 og WO 03000241 beskriver noen eksempler på slike kombinasj oner.
Fra WO 0104118 A og WO 02053564 A er det kjent kinuklidin-derivater med antimuskarin effekt til bruk til behandling av respiratoriske sykdommer.
Fra WO 03087094 A er det kjent pyrrolidinderivater og fra WO 2004074276 Al er det kjent bifenylderivater som benyttes til behandling av respiratoriske sykdommer.
Det er kjent at kombinasjoner av legemidler hvor de aktive ingredienser virker via forskjellige fysiologiske baner, er terapeutisk nyttige. Ofte oppstår den terapeutiske fordel fordi kombinasjonen kan oppnå en terapeutisk nyttig virkning ved bruk av lavere konsentrasjoner av hver aktiv kom-ponent. Dette gjør det mulig å minimere bivirkningene av medisineringen. Dermed kan kombinasjonen formuleres slik at hver aktiv ingrediens foreligger i en konsentrasjon som er subklinisk i andre celler enn de tilsiktede celler i syk-dommen. Kombinasjonen er imidlertid terapeutisk virksom i målceller som reagerer på begge ingrediensene.
Til tross for det ovennevnte, er det kjent at kombinasjoner av kjente M3-muskarinreseptorer og p-adrenerge agonister som brukes kombinert for å behandle respiratoriske forstyrrelser, har en uønsket virkning på hjertet. Hjertecellene synes å reagere både på kjente M3-antagonister og på |3-adrenerge agonister på samme måte som cellene i luftveiene. Bivirkningene på hjertet synes å være mer fremtredende og hyppige når disse to legemiddel-klasser brukes kombinert. Dermed omfatter bruken av kombinasjoner av kjente antimuskarine midler og p-adrenerge agonister uønskede bivirkninger på hjertet, f.eks. tachykardi, hjertebank, anginalignende besvær og arytmi, hvilket begrenser den terapeutiske verdi av kombinasjonen, spesielt i pasienter med en underliggende hjertesykdom.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Man har nå overraskende funnet at en kombinasjon av visse bestemte antagonister av M3-muskarinreseptorer (i det føl-gende benevnt M3-antagonistene ifølge oppfinnelsen) med 02-adrenerge agonister (i det følgende benevnt |32-agonister) gir signifikant færre bivirkninger på hjertet, så som tachykardi, enn kombinasjonene som hittil er blitt fore-slått, mens de beholder en robust aktivitet i luftveiene. Som nevnt ovenfor omfatter de forbindelser som benyttes i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen (a) en |32-agonist og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én-eller flerverdig syre.
Eksempler på farmasøytisk akseptable anioner av én- eller flerverdige syrer er anionene avledet fra uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eller organiske syrer så som metansulfonsyre, eddiksyre, fumarinsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre eller maleinsyre. Videre kan blandinger av de ovennevnte syrer brukes.
De beskrevne M3-muskarinreseptor-antagonister kan valgfritt brukes i form av sine rene enantiomerer, blandinger derav eller sine racemater.
3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid brukes som M3-antagonist ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en kombinasjon som omfatter (a) en p2-agonist og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre. Vanligvis er antagonisten av M3-muskarinreseptorer 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacet-oksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid .
Vanligvis inneholder kombinasjonen de aktive ingredienser (a) og (b) som utgjør en del av én enkelt farmasøytisk sammensetning .
For å unngå tvil, skal begrepet 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan omfatte saltene i dissosiert, delvis dissosiert eller udissosiert form, for eksempel i vandig oppløsning. De forskjellige salter av forbindelsen kan foreligge i form av solvater, dvs. i form av hydrater, og alle disse former ligger også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Videre kan de forskjellige salter og solvater av forbindelsen foreligge i amorf form eller i form av forskjellige polymorfer innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Det tilveiebringes et produkt omfattende (a) en J32-agonist og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én-eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanbromid) som et kombinasjonspreparat for simultan, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av et menneske eller en dyrepasient. Vanligvis er produktet for simultan, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som reagerer på M3-antagonisme i et menneske eller en dyrepasient.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten anvendelse av (a) en |32-agonist og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøy-tisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid), for fremstilling av et legemiddel for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som reagerer på M3-antagonisme i et menneske eller en dyrepasient.
Det tilveiebringes også anvendelse av (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid), for fremstilling av et legemiddel, for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk i kombinasjon med (a) en 02-agonist for behandling av en respiratorisk sykdom som er astma, akutt eller kronisk bronkitt, emfysem, kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD), bronkial hyperreaktivitet eller rinitt.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én-eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanbromid), for fremstilling av et legemiddel for bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som nevnt ovenfor, ved simultan, ledsagende, atskilt eller sekvensiell koadministrasjon med (a) en p2-agonist, spesielt i et menneske eller en dyrepasient som lider av en allerede eksisterende hjertesykdom eller en tilstand som ville forverres av tachykardi.
Vanligvis er den respiratoriske sykdom astma, akutt eller kronisk bronkitt, emfysem, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), bronkial hyperreaktivitet eller rhinitt, spesielt astma eller kronisk obstruktiv pulmonær sykdom
(COPD) .
Vanligvis lider mennesket eller dyrepasienten av en allerede eksisterende hjertesykdom eller en tilstand som ville forverres av tachykardi, f.eks. pasienter som har eksisterende hjertearytmi, hypo- eller hypertensjon, angina eller anginalignende besvær, en historie av myokardial-infarkt, koronærarteriesykdom eller eldre pasienter. Fortrinnsvis er pasienten et menneske.
Det tilveiebringes også en farmasøytisk sammensetning omfattende (a) en p2-agonist; og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid), i forbindelse med (c) en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et sett av deler omfattende (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksy-propyl) -1-azoniabicyklo [2 . 2 . 2 ] oktan i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo [2 . 2 . 2 ] oktanbromid) , sammen med veiledning for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk i kombinasjon med (a) en p2-agonist for behandling av et menneske eller en dyrepasient som lider av eller er tilbøyelig for en respiratorisk sykdom som reagerer på M3-antagonisme.
Dessuten tilveiebringes en pakke omfattende (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én-eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2 . 2 . 2 ] oktanbromid) , og (a) en J32-agonist for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som reagerer på M3-antagonisme.
Dessuten tilveiebringes en kombinasjon, et produkt, et sett av deler eller en pakke som beskrevet ovenfor, hvor kombinasjonen, produktet, settet av deler eller pakken ytter ligere omfatter (c) en annen aktiv forbindelse valgt fra: (a) PDE IV-inhibitorer, (b) kortikosteroider, (c) leuko-trien-D4-antagonister, (d) inhibitorer av egfr-kinase, (e) p38-kinaseinhibitorer og (f) NKl-reseptoragonister, for simultan, atskilt eller sekvensiell bruk. Vanligvis er den ytterligere aktive forbindelse (c) valgt fra gruppen omfattende (a) PDE IV-inhibitorer og (b) kortikosteroider.
En utførelse av foreliggende oppfinnelse er at kombinasjonen, produktet, settet av deler eller pakken omfatter (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én-eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2 . 2 . 2 ] oktanbromid) , og (a) en J32-agonist som eneste aktive forbindelser.
En utførelse av foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én-eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2 . 2 . 2 ] oktanbromid) , og (a) en |32-agonist uten noen annen aktiv forbindelse, for fremstilling av et legemiddel for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som reagerer på M3-antagonisme i et menneske eller en dyrepasient.
De foretrukne J32-agonister for anvendelse i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen er: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, isoetarin, isoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, meta-protenerol, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, proka terol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salme-famol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalin, tiaramid, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)etylamino]-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyloksy]-N,N-dimetylacetamidhydroklorid-mono-hydrat, karmoterol, QAB-149 og 5-[2-(5,6-dietylindan-2-yl-amino)-1-hydroksyetyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl}etyl]-amino}etyl]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1- [3-(4-metoksybenzylamino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benz-imidazolyl) -2-metyl-2-butylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-l,4-benz-oksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1, 2, 4-triazol-3-yl] - 2- metyl-2-butylamino}etanol, 5-hydroksy-8-(l-hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetylfenyl)-2-tert-butylamino)etanol og 1-(4-etoksykarbonylamino-3-cyano-5-fluorfenyl)-2-(tert-butylamino)etanol, valgfritt i form av sine racemater, sine enantiomerer, sine diastereomerer, og blandinger derav, og valgfritt deres farmakologisk kompatible syreaddisjonssalter.
De foretrukne (32-agonister for anvendelse i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen er: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, isoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 og QAB-149 valgfritt i form av sine racemater, sine enantiomerer, sine diastereomerer, og blandinger derav, og valgfritt deres farmakologisk kompatible syreaddisjonssalter.
Ettersom M3-antagonisten ifølge oppfinnelsen har en lang virkningsvarighet, foretrekkes det å kombinere den med 02-agonister med lang virkningstid (også kjent som LABA'er). De kombinerte legemidler kunne dermed administreres én gang daglig.
Spesielt foretrukne LABA'er er formoterol, salmeterol og GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 og QAB-149 valgfritt i form av sine racemater, sine enantiomerer, sine diastereomerer og blandinger derav, og valgfritt deres farmakologisk kompatible syreaddisjonssalter. Mer foretrukne er salmeterol, formoterol og QAB-14 9. Enda mer foretrukne er salmeterol og formoterol, spesielt salmeterolxinafoat og formoterolfumarat.
De følgende kan anses å representere eksempler på egnede syrer for å danne addisjonssalter av p2-agonistene: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, fumarinsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, maleinsyre og trifluoreddiksyre. Videre kan blandinger av de ovennevnte syrer brukes.
En foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse er en kombinasjon av en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy) -1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid) med en LABA valgt fra formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 og QAB-149.
En spesielt foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse er en kombinasjon av en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanbromid, med en LABA valgt fra formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 og QAB-149.
I henhold til én utførelse av oppfinnelsen, er antagonisten av M3-muskarinreseptorer 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid), og |32-agonisten er formoterol, spesielt formoterolfumarat.
I henhold til en annen utførelse av oppfinnelsen, er antagonisten av M3-muskarinreseptorer 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanbromid), og P2-agonisten er salmeterol, spesielt salmeterolxinafoat.
Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan valgfritt omfatte én eller flere ytterligere aktive substanser som er kjent for å være nyttige ved behandling av respiratoriske forstyrrelser, så som PDE4-inhibitorer, kortikosteroider eller glukokortikoider, leukotrien-D4-inhibitorer, inhibitorer av egfr-kinase, p38-kinaseinhibitorer og/eller NKl-reseptorantagonister.
Eksempler på egnede PDE4-inhibitorer som kan kombineres med M3-antagonister og P2-agonister, er denbufyllin, rolipram, cipamfyllin, arofyllin, filaminast, piclamilast, mesopram, drotaverinhydroklorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-dietoksyfenyl)tiazol-4-yl]pyridin-2-karboksyl-syre, (R)-(+)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2-fenyletyl]pyridin, N-(3,5-diklor-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-lH-indol-3-yl]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorbenzyl)-N6-metyl-2-(trifluormetyl)adenin, N-(3,5-diklor-4-pyridinyl)-8-metoksykinolin-5-karboksamid, N-[9-metyl-4-okso-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-j k]-[1,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridin-4-karboksamid, 3-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksybenzyl]-6-(etylamino)-8-iso-propyl-3H-purinhydroklorid, 4-[6,7-dietoksy-2,3-bis(hydrok-symetyl)naftalen-1-yl]-1-(2-metoksyetyl)pyridin-2(1H)-on, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3-cyklopropyImetoksy-4-difluor-metoksyfenyl)cykloheksan-l-on, cis-[4-cyano-4-(3-cyklo-propylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-l-ol, 0N0-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) og forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknadene nr. WO03/097613 og PCT/EP03/14722 og i spansk patentsøknad nr.P200302613.
Eksempler på egnede kortikosteroider og glukokortikoider som kan kombineres med M3-antagonister og P2-agonister, er prednisolon, metylprednisolon, deksametason, naflokort, deflazakort, halopredonacetat, budesonid, beklometason-dipropionat, hydrokortison, triamcinolonacetonid, fluocino-lonacetonid, fluocinonid, klokortolonpivalat, metylpredni-solonaceponat, deksametasonpalmitoat, tipredan, hydro-kortisonaceponat, prednikarbat, alklometasondipropionat, halometason, metylprednisolonsuleptanat, mometasonfuroat, rimexolon, prednisolonfarnesylat, ciklesonid, deprodon-propionat, flutikasonpropionat, halobetasolpropionat, lote-prednoletabonat, betametasonbutyratpropionat, flunisolid, prednison, deksametasonnatriumfosfat, triamcinolon, betametason-17-valerat, betametason, betametasondipropionat, hydrokortisonacetat, hydrokortisonnatriumsuksinat, predni-solonnatriumfosfat og hydrokortisonprobutat.
Eksempler på egnede LTD4-antagonister som kan kombineres med M3-antagonister og |32-agonister, er tomelukast, Ibudi- last, pobilukast, pranlukasthydrat, zafirlukast, rito-lukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukastnatrium, montelukastnatrium, 4-[4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propylsulfonyl]fenyl]-4-oksosmørsyre, [ [5-[ [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl]tio]-l,3,4-tia-diazol-2-yl]tio]eddiksyre, 9-[(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)metyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, 5-[3-[2-(7-klorkinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-8-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4,6-ditiaoktansyrenatriumsalt; 3-[1-[3-[2-(7-klorkinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-1-[3-(dimetylamino)-3-oksopropylsulfanyl]metylsulfanyl]propionsyrenatriumsalt,
6-(2-cykloheksyletyl)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-l,2,3-tri-azolo[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-on, 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenyltio)propoksy]-2-propylfenoksy]smør-syre, (R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-[N-(2-metyl-4,4,4-tri-fluorbutyl)karbamoyl]indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenyl-sulfonyl)benzamid, (R)-3-[2-metoksy-4-[N-(2-metylfenyl-sulfonyl)karbamoyl]benzyl]-1-metyl-N-(4,4,4-trifluor-2-metylbutyl)indol-5-karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksyfenyl-tio) -7-[4-(4-fenoksybutoksy)fenyl]-5(Z)-heptensyre og forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknad nr. PCT/EP03/12581.
Eksempler på egnede inhibitorer av egfr-kinase som kan kombineres med M3-antagonister og J32-agonister, er palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin, erlotinibhydroklorid, canertinibdihydroklorid, lapatinib og N-[4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-3-cyano-7-etoksykinolin-6-yl]-4-(dimetylamino)-2(E)-butenamid.
Eksempler på egnede p38-kinaseinhibitorer som kan kombineres med M3-antagonister og P2-agonister, er klormetiazol-edisylat, doramapimod, 5-(2,6-diklorfenyl)-2-(2,4-difluor-fenylsulfanyl)-6H-pyrimido[3,4-b]pyridazin-6-on, 4-acet-amido-N-(tert-butyl)benzamid, SCIO-469 (beskrevet i Clin Pharmacol Ther 2004, 75 (2): Abst PII-7) og VX-702 beskrevet i Circulation 2003, 108 (17, Suppl. 4): Abst 882. Eksempler på egnede NKl-reseptorantagonister som kan kombineres med M3-antagonister og P2-agonister, er nolpitantium-besilat, dapitant, lanepitant, vofopitanthydroklorid, apre-pitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentylfenyl)propionyl]treonyl-N-metyl-2,3-dehydrotyrosyl-leucyl-D-fenylalanylallotreonyl-asparaginylserin-C-1.7-0-3.1-lakton, l-metylindol-3-yl-karbonyl-[4(R)-hydroksy]-L-prolyl-[3-(2-naftyl)]-L-alanin-N-benzyl-N-metylamid, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoksy-5-(trifluor-metoksy)benzylamino]-2-fenylpiperidin, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(4-klorbenzyl)piperidin-4-yl]-kinolin-4-karboksamid, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluor-metyl) fenyl]etoksy]-3(S)-(4-fluorfenyl)morfolin-4-ylmetyl]-5-okso-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-fosfinsyre-bis(N-metyl-D-glukamin)salt; [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluor-metyl) fenyl]etoksy]-3(S)-(4-fluorfenyl)-4-morfolinylmetyl]-2,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]fosfonsyre-1-deoksy-1-(metylamino)-D-glucitol-(l:2)-salt, l'-[2-[2(R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)morfolin-2-yl]etyl]spiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4<1->piperidin]-2(S)-oksidhydroklorid og forbindelsen CS-003 som beskrives i Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst P2664.
Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan brukes ved behandling av en hvilken som helst forstyrrelse som kan lindres ved simultan, parallell eller sekvensiell antagonisering av M3-muskarinreseptorer og stimulering av p-adrenerge reseptorer, spesielt av |32-adrenerge reseptorer. Dermed omfatter foreliggende søknad anvendelse av kombinasjonene ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et legemiddel for behandling av disse forstyrrelser.
Foretrukne eksempler på slike forstyrrelser er slike respiratoriske sykdommer hvor anvendelse av bronkodilatoriske midler forventes å ha en fordelaktig virkning, for eksempel astma, akutt eller kronisk bronkitt, emfysem eller kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD).
De aktive forbindelser i kombinasjonen, dvs. M3-antagonisten ifølge oppfinnelsen, J32-agonisten og hvilke som helst andre valgfrie aktive forbindelser, kan administreres sammen i én og samme farmasøytiske sammensetning eller i forskjellige sammensetninger som er tenkt for atskilt, simultan, parallell eller sekvensiell administrasjon via samme rute eller forskjellige ruter.
I en foretrukken utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et sett av deler omfattende en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et far-masøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid), sammen med veiledning for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk i kombinasjon med en |32-agonist for behandling av en respiratorisk sykdom som angitt ovenfor.
I en annen utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en pakke omfattende den aktuelle antagonist av M3-muskarinreseptorer og en |32-adrenergisk agonist for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som angitt ovenfor.
I en annen utførelse består foreliggende oppfinnelse av en pakke omfattende en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy) -1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre (spesielt 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo [2 . 2 . 2 ] oktanbromid) , og en |32-agonist for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som reagerer på M3-antagonisme.
De aktive forbindelsene kan administreres i kombinasjonen ved inhalasjon gjennom en vanlig leveringsanordning, hvor de kan være formulert i samme eller forskjellige farmasøytiske sammensetninger.
I den mest foretrukne utførelse foreligger både M3-antagonisten ifølge oppfinnelsen og |32-agonisten i samme farma-søytiske sammensetning og administreres ved inhalasjon gjennom en vanlig leveringsanordning.
I ett trekk tilveiebringer oppfinnelsen en kombinasjon som definert heri, kjennetegnet ved at de aktive ingredienser (a) og (b) utgjør en del av én enkelt farmasøytisk sammensetning .
De aktive forbindelser i kombinasjonen, dvs. M3-antagonisten ifølge oppfinnelsen, p2-agonisten eventuelle andre valgfrie aktive forbindelser, kan administreres via en hvilken som helst egnet rute, avhengig av naturen av for-styrrelsen som skal behandles, f.eks. oralt (som sirup, tabletter, kapsler, sugepastiller, preparater med regulert frigivning, raskt oppløselige preparater, sugepastiller osv.); topisk (som kremer, salver, losjoner, nesesprayer eller aerosoler osv.); ved injeksjon (subkutan, intra-dermisk, intramuskulær, intravenøs osv.) eller ved inhalasjon (som tørrpulver, en oppløsning, en dispersjon osv.).
De farmasøytiske formuleringer kan med fordel presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved bruk av en hvilken som helst metode som er velkjent innen farmasifaget. Alle metodene omfatter trinnet å bringe den eller de aktive ingredienser i kontakt med bæreren. Generelt fremstilles formuleringene ved å bringe den aktive ingrediens i enhet-lig og intim kontakt med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge deler og deretter om nødvendig å forme produktet til den ønskede formulering.
Formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrasjon, kan presenteres som atskilte en-heter så som kapsler, pulverposer eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens; som et pulver eller granulat; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive ingrediens kan også presenteres som en boluspille, stikkpille eller pasta.
En sirupformulering vil generelt bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller saltet i en flytende bærer, for eksempel etanol, naturlige, syntetiske eller halvsyntetiske oljer så som jordnøttolje og olivenolje, glycerin eller vann, med smakstoffer, søtstoffer og/eller fargestoffer.
Når sammensetningen har form av en tablett, kan en hvilken som helst farmasøytisk bærer som rutinemessig brukes til å fremstille faste formuleringer, brukes. Eksempler på slike bærere omfatter cellulose, stearater så som magnesium-stearat eller stearinsyre, talkum, gelatin, akasie, sti-velse, melkesukker og sakkarose.
En tablett kan fremstilles ved komprimering eller støping, valgfritt med én eller flere hjelpeingredienser. Kompri-merte tabletter kan fremstilles ved å komprimere, i en egnet maskin, den aktive ingrediens i frittflytende form så som et pulver eller granulat, valgfritt blandet med binde-midler, smøremidler, inerte fortynningsstoffer, smørende, overflateaktive eller dispergerende midler. Støpte tabletter kan fremstilles ved å støpe, i en egnet maskin, en blanding av pulverblandingen omfattende de aktive forbindelser fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel, og valgfritt tørking og sikting. Tablettene kan valgfritt belegges eller forsynes med skår og kan formuleres slik at de gir en modifisert (dvs. langsom eller regulert) frigivning av den aktive ingrediens som foreligger deri.
Når sammensetningen har form av en kapsel, er en hvilken som helst rutinemessig innkapsling egnet, for eksempel ved bruk av de ovennevnte bærere i en hårdgelatinkapsel. Når sammensetningen har form av en bløtgelatinkapsel, kan en hvilken som helst farmasøytisk bærer som rutinemessig brukes for fremstilling av dispersjoner eller suspensjoner, tas i betraktning, for eksempel vandige gummier, cellulose, silikater eller oljer, og innlemmes i en bløtgelatinkapsel.
Tørrpulversammensetninger for topisk levering til lungene ved inhalasjon kan for eksempel presenteres i forskjellige primære forpakningssystemer (så som kapsler og patroner av for eksempel gelatin eller kuler (blistere) av for eksempel laminert aluminiumfolie), for bruk i en inhalator eller insufflator.
Forpakningen av formuleringen kan være egnet for enhets-dose- eller flerdoselevering. I tilfellet av flerdoselevering, kan formuleringen være målt opp på forhånd eller måles opp ved bruk. Tørrpulverinhalatorer klassifiseres dermed i tre grupper: (a) enkeltdose-, (b) flerenhetsdose-og (c) flerdoseanordninger.
Formuleringene inneholder generelt en pulverblanding for inhalasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbasis (bærersubstans) så som melkesukker eller sti-velse. Anvendelse av melkesukker foretrekkes. Hver kapsel eller patron kan generelt inneholde mellom 2 |j,g og 400 |J,g av hver terapeutisk aktiv ingrediens. Alternativt kan den eller de aktive ingredienser presenteres uten eksipienser.
For enkeltdoseinhalatorer av den første type, har produsenten veid opp enkeltdoser i små beholdere, som for det meste er hårdgelatinkapsler. En kapsel må tas ut fra en atskilt boks eller beholder og innføres i et mottaksparti av inhalatoren. Dernest må kapselen åpnes eller perforeres med nål eller skjæreblad for å gjøre det mulig for en del av den innsugde luftstrøm å passere gjennom kapselen for å fange opp pulver eller å frigi pulver fra kapselen gjennom disse perforasjoner ved hjelp av sentrifugalkrefter under inhalasjonen. Etter inhalasjonen, må den tømte kapsel igjen fjer-nes fra inhalatoren. For det meste er det nødvendig å ta fra hverandre inhalatoren for å innføre og fjerne kapselen, hvilket er en prosess som kan være vanskelig og anstreng-ende for enkelte pasienter. Andre ulemper forbundet med bruken av hårdgelatinkapsler for inhalasjonspulvere er (a) dårlig beskyttelse mot opptak av fuktighet fra omgivelses-luften, (b) problemer med å åpne eller perforere etter at kapslene tidligere er blitt utsatt for ekstrem relativ fuktighet, hvilket forårsaker fragmentering eller bulking, og (c) mulig inhalasjon av kapselfragmenter. For et antall kapselinhalatorer er det dessuten blitt rapportert en ufullstendig utstøtning (f.eks. Nielsen et al., 1997).
Enkelte kapselinhalatorer har et magasin fra hvilket kapsler kan overføres enkeltvis til et mottakskammer, hvor per-forasjon og tømming finner sted, slik som det beskrives i WO 92/03175. Andre kapselinhalatorer har roterende maga-siner med kapselkammere som kan bringes i linje med luft-kanalen for doseutstøtning (f.eks. WO91/02558 og GB 2242134). Sammen med blisterinhalatorer utgjør de den type flerenhetsdoseinhalatorer som har et begrenset antall enhetsdoser på lager på en plate eller en strimmel.
Blisterinhalatorer gir en bedre beskyttelse av legemidlet mot fuktighet enn kapselinhalatorer. Tilgang til pulveret oppnås ved å perforere både skallet og blisterfolien, eller ved å skrelle av dekkfolien. Når det brukes en blister-strimmel istedenfor en plate, kan antallet doser heves, men det er ubekvemt for pasienten å erstatte en tom strimmel. Derfor skal slike anordninger ofte kastes sammen med det innlemmede dosesystem, medregnet teknikken som brukes til å transportere strimmelen og åpne blisterlommene.
Flerdoseinhalatorer inneholder ikke forhåndsoppmålte meng-der pulverformulering. De består av en relativt stor behol der og en doseoppmålingsenhet som må betjenes av pasienten. Beholderen bærer flere doser som isoleres enkeltvis fra pulverbulken ved volumetrisk forskyvning. Det finnes forskjellige doseoppmålingsenheter, omfattende roterbare membraner (f.eks. EP0069715) eller plater (f.eks. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 og EP 0674533), roterbare sylindere (f.eks. EP 0166294; GB 2165159 og WO 92/09322) og roterbare kjeglestumper (f.eks. WO 92/00771), som alle har hulrom som må fylles med pulver fra beholderen. Andre flerdosers anordninger har oppmålingsskiver (f.eks. US 5201308 og WO 97/00703) eller oppmålingsstempler med en lokal eller kringgående utsparing for å forskyve et visst pulvervolum fra beholderen til et leveringskammer eller en luftkanal, f.eks. EP 0505321, WO 92/04068 og WO 92/04928.
Reproduserbar doseoppmåling er en av hovedbekymringene for flerdosers inhalatoranordninger.
Pulverformuleringen må oppvise gode og stabile flytegen-skaper, ettersom oppfyllingen av dosemålekoppene eller -hulrommene hovedsakelig skjer under innvirkningen av tyngdekraften.
For gjenoppfylte enkeltdose- og flerenhetsdoseinhalatorer, kan produsenten garantere for nøyaktigheten og reproduser-barheten av doseoppmålingen. Flerdoseinhalatorer kan, på den andre side, inneholde et meget større antall doser, mens antallet håndgrep for å prime en dose generelt er mindre.
Ettersom inhalasjonsluftstrømmen i flerdoseanordningen ofte forløper rett over doseoppmålingshulrommet, og ettersom de massive og stive doseoppmålingssystemer i flerdoseinhalatorer ikke kan forflyttes av denne innsugde luftstrøm, fanges pulvermassen helt enkelt opp fra hulrommet, og det finner sted lite deagglomerasjon under utstøtningen. Dermed er det nødvendig med en atskilt desintegrasjons-anordning. I praksis er denne imidlertid ikke alltid del av inhalatordesignet. På grunn av det høye antall doser i flerdosers anordninger, må pulveradhesjonen på de indre vegger av luftkanalene og deagglomerasjonsanordningen mini-meres og/eller det må være mulig å rengjøre disse delene regelmessig, uten å påvirke restdosene i anordningen. Enkelte flerdosers inhalatorer har éngangs legemiddelbeholdere som kan erstattes etter at det forutbestemte antall doser er blitt inntatt (f.eks. WO 97/000703). For slike halvpermanente flerdosers inhalatorer med éngangs legemiddelbeholdere er kravene til å forhindre legemiddel-oppsamling enda strengere.
Foruten anvendelser ved bruk av tørrpulverinhalatorer, kan kombinasjonene ifølge oppfinnelsen administreres i aerosoler som fungerer ved hjelp av drivgasser eller ved hjelp av såkalte forstøvere, ved hvis hjelp oppløsninger av farmakologisk aktive substanser kan sprøytes under høyt trykk slik at det dannes en støvsky av inhalerbare partikler. Fordelen med disse forstøvere er at man kan klare seg helt uten drivgasser.
Slike forstøvere beskrives for eksempel i PCT-patentsøknad nr. WO 91/14468 og den internasjonale patentsøknad nr. WO 97/12687.
Spraysammensetninger for topisk levering til lungene ved inhalasjon kan for eksempel formuleres som vandige oppløs-ninger eller suspensjoner eller som aerosoler som leveres fra trykksatte pakker, så som en inhalator med oppmålte doser, ved bruk av et egnet drivstoff som er gjort flytende. Aerosolformuleringer som er egnet for inhalasjon, kan være enten en suspensjon eller en oppløsning og inneholder generelt den eller de aktive ingredienser og et egnet drivstoff så som et fluorkarbon eller hydrogenholdig klorfluorkarbon eller blandinger derav, spesielt hydro-fluoralkaner, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, spesielt 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan eller en blanding derav. Kulldioksid eller en annen egnet gass kan også brukes som drivstoff. Aerosolsammensetningen kan være fri for andre eksipienser enn drivstoffet, eller kan valgfritt inneholde ytterligere formuleringseksipienser som er velkjent innen faget, så som overflateaktive midler, f.eks. oleinsyre, eller lecitin og koløsnings-midler, f.eks. etanol. Trykksatte formuleringer blir generelt holdt i en kanister (f.eks. en aluminiumkanister) som er lukket med en ventil (f.eks. en oppmålingsventil), og plassert i en aktuator utstyrt med et munnstykke.
Det er ønskelig at legemidler for administrasjon ved inhalasjon har en regulert partikkelstørrelse. Den optimale partikkelstørrelse for inhalasjon inn i bronkialsystemet er vanligvis 1-10 |jm, fortrinnsvis 2-5 |jm. Partikler med en størrelse over 20 |jm er når de inhaleres, generelt for store til å nå frem til de små luftveiene. For å oppnå disse partikkelstørrelser, kan størrelsen av partiklene av den aktive ingrediens som produseres, reduseres på konven-sjonell måte, f.eks. ved mikronisering eller superkritiske fluidumteknikker. Den ønskede fraksjon kan atskilles ved luftklassifikasjon eller sikting. Fortrinnsvis er partiklene krystallinske.
Det å oppnå en høy dosereproduserbarhet med mikroniserte pulvere, er vanskelig på grunn av deres dårlige flytegen-skaper og ekstreme agglomerasjonstendens. For å forbedre virkningen av tørrpulversammensetninger, bør partiklene være store mens de befinner seg i inhalatoren, men små når de slippes inn i luftveiene. Derfor bruker man generelt en eksipiens så som melkesukker, mannitol eller glukose. Par-tikkelstørrelsen av eksipiensen vil vanligvis være mye større enn det inhalerte legemiddel. Når eksipiensen er melkesukker, vil den vanligvis foreligge som kvernet melkesukker, fortrinnsvis krystallinsk alfa-laktosemonohydrat.
Trykksatte aerosolsammensetninger vil generelt fylles på kanistere utstyrt med en ventil, spesielt en oppmålingsventil. Beholderne kan valgfritt belegges med et plast-materiale, f.eks. en fluorkarbonpolymer slik som det beskrives i WO96/32150. Beholderne vil plasseres i en aktuator tilpasset for bukkal levering.
Typiske sammensetninger for nasal levering omfatter dem som ble nevnt ovenfor for inhalasjon, og omfatter videre ikke-trykksatte sammensetninger i form av en oppløsning eller suspensjon i et inert vehikkel så som vann, valgfritt i kombinasjon med konvensjonelle eksipienser så som buffere, antimikrobielle midler, mukoadhesive midler, tonisitets-modifiserende midler og viskositetsmodifiserende midler som kan administreres med en nasalpumpe.
Typiske dermale og transdermale formuleringer omfatter et konvensjonelt vandig eller ikke-vandig vehikkel, for eksempel en krem, salve, losjon eller pasta, eller foreligger i form av medisinplastere, -lapper eller -membraner.
Forholdene i hvilke (a) |32-agonisten og (b) antagonisten av M3-muskarinreseptorer kan brukes, er variable. De aktive substanser (a) og (b) kan eventuelt foreligge i form av sine solvater eller hydrater. Avhengig av valget av forbindelsene (a) og (b), varierer vektforholdene som kan brukes innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, på grunnlag av de forskjellige molekylvekter av de forskjellige saltformer. De farmasøytiske kombinasjoner ifølge oppfinnelsen kan generelt inneholde (a) og (b) i et vektforhold (b):(a) fra 1:5 til 500:1, fortrinnsvis fra 1:10 til 400:1.
De nedenfor angitte vektforhold baserer seg på forbindelse (b) uttrykt som 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid og de frie baser av J32-agonistene salmeterol og formoterol.
De farmasøytiske kombinasjoner ifølge oppfinnelsen kan inneholde (a) og (b), for eksempel i tilfellet av formoterol, i et vektforhold (b):(a) fra 1:10 til 300:1, fortrinnsvis fra 1:5 til 200:1, fortrinnsvis 1:3 til 150:1, mer foretrukket fra 1:2 til 100:1.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen som inneholder kombinasjonene av (a) og (b), administreres nor-malt slik at 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid og formoterol foreligger sammen i doser fra 5 til 5000 \ iq, fortrinnsvis fra 10 til 2000 [ iq, mer foretrukket fra 15 til 1000 \ iq, enda bedre fra 20 til 800 |j,g pr. enkeltdose.
For eksempel, og uten å begrense oppfinnelsens ramme til dette, kan i tilfellet av kombinasjoner hvor 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid brukes som (b) og formoterolfumarat brukes som (a), sammensetningene ifølge oppfinnelsen for eksempel inneholde fra 20 til 1000 |j,g 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo [2 . 2 . 2 ] oktanbromid og fra 2,5 til 30 |j,g formoterolfumarat.
For eksempel kan kombinasjonene av aktive substanser ifølge oppfinnelsen inneholde 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-yl-acetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid og (a) i tilfellet av salmeterol, i et vektforhold (b):(a) i området fra ca. 1:30 til 400:1, fortrinnsvis 1:25 til 200:1, fortrinnsvis 1:20 til 100:1, mer foretrukket fra 1:15 til 50:1.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen som inneholder kombinasjonene av (a) og (b), administreres vanligvis slik at 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid og salmeterol foreligger sammen i doseringer fra 5 til 5000 \ iq, fortrinnsvis fra 10 til 2000 ug, mer foretrukket fra 15 til 1000 ug, enda mer foretrukket fra 20 til 800 ug pr. enkeltdose.
For eksempel, og uten å begrense oppfinnelsens ramme til dette, kan i tilfellet av kombinasjoner hvor 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid brukes som (b) og salmeterolxinafoat brukes som (a), sammensetningene ifølge oppfinnelsen for eksempel inneholde fra 20 til 1000 |j,g 3 (R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo [2 . 2 . 2 ] oktanbromid og fra 15 til 300 |J.g salmeterolxinafoat
Det bør forstås at de ovennevnte eksempler på mulige doser som kan anvendes for kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, oppgis som dose pr. enkeltanvendelse. Imidlertid bør eksemplene ikke tydes dithen at de utelukker muligheten for å administrere kombinasjonene ifølge oppfinnelsen flere ganger. Avhengig av det medisinske behov, kan pasienter også motta flere inhalative anvendelser. For eksempel kan pasienter motta kombinasjonene ifølge oppfinnelsen eksem-pelvis to eller tre ganger (f.eks. to eller tre sprut med en pulverinhalator, en MDI osv.) om morgenen på hver behandlingsdag. Idet de ovennevnte doseeksempler skal forstås som doseeksempler pr. enkeltanvendelse (dvs. pr. sprut), fører gjentatt anvendelse av kombinasjonene ifølge oppfinnelsen til flere doser i de ovenfor angitte eksempel-vise størrelsesordener. Anvendelsen av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel skje én gang daglig, eller avhengig av virkningsvarigheten av det antikoliner-giske middel, to ganger daglig, eller én gang hver annen eller hver tredje dag.
Fortrinnsvis er sammensetningen i enhetsdoseform, for eksempel en tablett, kapsel eller oppmålt aerosoldose, slik at pasienten kan administrere en enkeltdose.
Hver doseringsenhet inneholder med fordel fra 20 |j,g til 1000 |j,g og fortrinnsvis fra 50 |j,g til 300 |j,g av den aktuelle M3-antagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og 1 |j,g til 300 |j,g, og fortrinnsvis fra 5 |j,g til 100 |j,g J32-agonist ifølge oppfinnelsen.
Mengden av hvert aktive stoff som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk virkning, vil så klart variere avhengig av det bestemte aktive stoff, administrasjonsruten, individet som skal behandles, og den bestemte forstyrrelse eller sykdom som skal behandles.
De aktive ingredienser kan administreres fra 1 til 6 ganger daglig, tilstrekkelig til å oppvise den ønskede aktivitet. Fortrinnsvis administreres de aktive ingredienser én eller to ganger daglig.
Man ser for seg at alle aktive ingredienser skal administreres samtidig, eller i meget kort tidsavstand. Alternativt kunne ett eller to aktive stoffer inntas om morgenen og det eller de øvrige senere på dagen. I et annet scenarium kunne ett eller to aktive stoffer inntas to ganger daglig og den eller de øvrige én gang daglig, enten samtidig som en av de to-ganger-daglig-doseringene fant sted, eller atskilt. Fortrinnsvis vil minst to av, og mer foretrukket alle, de aktive stoffer inntas sammen og samtidig. Fortrinnsvis vil minst to av, og mer foretrukket alle, de aktive stoffer administreres som en blanding.
Sammensetningene av aktive substanser ifølge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis i form av sammensetninger for inhalasjon levert med hjelp av inhalatorer, spesielt tørr-pulverinhalatorer, men imidlertid er en hvilken som helst annen form eller parenteral eller oral anvendelse mulig. Her utgjør anvendelsen av inhalerte sammensetninger den foretrukne anvendelsesform, spesielt ved terapi av obstruktive lungesykdommer eller for behandling av astma.
De følgende preparatformer oppgis som formuleringseksemp-ler:
Eksempel 1
Eksempel 2 Eksempel 3
Eksempel 4
Eksempel 5 Eksempel 7
Farmakologisk aktivitet
De ovennevnte sammensetninger er bestemte eksempler på foretrukne utførelser av oppfinnelsen, hvor den aktuelle M3-antagonist kombineres med en |32-agonist. Disse nye kombinasjoner bringer vesentlige terapeutiske fordeler med hensyn til kombinasjonene av M3-antagonister og en J32-agonist som allerede er kjent innen faget.
Spesielt gir kombinasjonen av den aktuelle M3-antagonist med en p2-agonist, så som salmeterol eller formoterol, signifikant og konsekvent mindre bivirkninger på hjertet, så som tachykardi, enn en terapeutisk likeverdig kombinasjon av tiotropiumbromid med salmeterol eller formoterol.
De følgende sammenlignende eksempler beskriver de fordelaktige egenskaper av kombinasjoner omfattende M3-antagonisten ifølge oppfinnelsen, dvs. 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid og (3R)-1-fenetyl-3-(9H-xanten-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid.
Materialer og metoder
Tre hannlige beagle-hunder med vekt 16-19 kg fra "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, Frank-rike) ble huset i standardiserte temperatur-, fuktighets-og lyssyklusbetingelser. Dyrene ble foret med standardisert laboratoriefor og vann ad libitum.
Dyrene ble fastet i ca. 18 timer med vann ad libitum før eksperimentet. Hver hund ble tatt ut fra sitt bur, veid og båret til rommet hvor eksperimentet ble utført ved hjelp av et holderemsystem.
Venstre kefalvene ble kanylert for å administrere test-substansene, og overflate-elektrokardiografledninger for å registrere ECCene (og beregne hjertefrekvensen) ble festet på dyret.
Hver hund fikk alle behandlingene (eller vehikkel, dvs. 0,9% saltvannoppløsning) med en minste utvaskingsperiode på 6 dager. Kombinasjonene eller vehikkel ble administrert i et samlet volum på 0,5 ml/kg, i en 3-minutters perfusjon. Virkningene på hjertefrekvensen ble bedømt i slutten av administrasjonen og hvert 15. minutt i 5 timer etter administrasjonen ved hjelp av det datamaskinbaserte datainnhen-tingssystem MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA) utstyrt med programmet AcqKnowledge III (versjon 3.5.3) .
Resultater
Et preliminært eksperiment ble utført for å undersøke virkningene av 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid (i det følgende nevnt forbindelse 1), (3R)-1-fenetyl-3-(9H-xanten-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid (i det følgende nevnt forbindelse 2), tiotropium, salmeterol og formoterol på hjertefrekvensen for å identifisere de mest passende doser (dvs. doser som gav submaksimal økning av hjertefrekvensen) til administrasjon i kombinasjon (data ikke vist). De valgte doser var som følger:
Forbindelse 1: 10 og 100 ug/kg
Forbindelse 2: 100 ug/kg
Tiotropium: 10 ug/kg
Salmeterol: 3 ug/kg
Formoterol: 0,3 ug/kg.
De følgende kombinasjoner ble undersøkt:
10 ug/kg forbindelse 1 pluss 0,3 ug/kg formoterol
10 ug/kg forbindelse 1 pluss 3 ug/kg salmeterol 100 ug/kg forbindelse 1 pluss 3 ug/kg salmeterol 100 ug/kg forbindelse 2 pluss 3 ug/kg salmeterol 10 ug/kg tiotropium pluss 0,3 ug/kg formoterol
10 ug/kg tiotropium pluss 3 ug/kg salmeterol
For hver behandling målte man også den maksimale økning i hjertefrekvensen og tiden som gikk før denne maksimale kronotropiske virkning sank til 50% (tso%) .
Den statistiske analyse ved bruk av énveis ANOVA med New-man-Keuls<1>posttest av dataene oppsummert i tabell 1 viser at det ikke er noen forskjell på den maksimale virkning på hjertefrekvensen og at virkningsvarigheten av: (a) er forskjellig fra tiotropium pluss formoterol p<0,01; (b) er forskjellig fra tiotropium pluss salmeterol p<0,01; (c) er forskjellig fra tiotropium pluss salmeterol p<0,05.
Resultatene som sammenfattes i tabell 1 og på fig 1-4, viser følgende virkninger: Kombinasjonen av forbindelse 1 (10 ug/kg) pluss formoterol gav en mindre økning av hjertefrekvensen enn tiotropium pluss formoterol, selv om forskjellen ikke er statistisk signifikant, (fig. 1)
De kronotropiske virkninger som utløses av forbindelse 1 (10 ug/kg) pluss formoterol, falt til verdier under 50% av den maksimale økning på 40+18 min, mens tiotropium pluss formoterol trengte 155+26 min for å gjøre det. Denne forskjell var statistisk signifikant, (fig. 1)
Kombinasjonen av forbindelse 1 (10 ug/kg) pluss salmeterol gav også en mindre økning av hjertefrekvensen enn tiotropium pluss salmeterol. Forskjellen var ikke statistisk signifikant (fig. 2).
De kronotropiske virkninger som utløses av forbindelse 1 (10 ug/kg) pluss salmeterol, falt til verdier under 50% av den maksimale økning på 25+10 min, mens tiotropium pluss salmeterol trengte 130+10 min for å gjøre det. Denne forskjell var statistisk signifikant (fig. 2).
Kombinasjonen av forbindelse 1 i en høyere dose (100 ug/kg) pluss salmeterol gav en maksimal tachykardisk virkning som kun var noe større enn hva som ble utløst av kombinasjonen av tiotropium i en 10 ganger lavere dose pluss salmeterol. Denne lille forskjell var ikke statistisk signifikant (fig.3) .
Varigheten av den kronotropiske virkning som ble forårsaket av en kombinasjon av forbindelse 1 i denne høye dose på 100 ug/kg pluss salmeterol, er igjen statistisk kortere (t5o%=65 + 18 min) enn hva som ble forårsaket av kombinasjonen av tiotropium i en 10 ganger mindre dose (10 ug/kg) pluss salmeterol (t5o%=130 + 10 min) (fig 3) .
Slik som også i tilfellet av forbindelse 1, var, når forbindelse 2 ble administrert i den høye dose 100 ug/kg i kombinasjon med salmeterol, den maksimale tachykardiske virkning noe større enn hva som ble forårsaket av kombinasjonen av tiotropium i en 10 ganger mindre dose pluss salmeterol. Og slik som det også var tilfellet for forbindelse 1, var denne lille forskjell ikke statistisk signifikant (fig. 4).
Det var bemerkningsverdig at også i tilfellet av kombinasjonen av forbindelse 2 i den høye dose 100 ug/kg pluss salmeterol, vedvarte den kronotropiske virkning signifikant kortere tid (t5o%=35 + 5 min) enn hva som ble forårsaket av kombinasjonen av tiotropium i en 10 ganger lavere dose pluss salmeterol (t5o%=130±10 min) .
Disse resultater demonstrerer at kombinasjonen av M3-anta-gonistene ifølge oppfinnelsen med LABA1 er induserer mindre bivirkninger på hjertet enn kombinasjonen av handels-tilgjengelige M3-antagonister, så som tiotropium, med LABA'er.
Dermed har kombinasjonene ifølge oppfinnelsen terapeutisk fordelaktige egenskaper som gjør dem spesielt godt egnet for behandling av respiratoriske sykdommer i alle slags pasienter, også dem som har en underliggende hjertesykdom.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1 viser tidsforløpet av virkningene på hjertefrekvensen, av kombinasjoner av 0,3 |j,g/kg formoterol med enten 10 jig/kg forbindelse 1 eller 10 ug/kg tiotropium. Virkningene av et vehikkel vises også som referanse. Fig. 2 viser tidsforløpet av virkningene på hjertefrekvensen, av kombinasjoner av 3 (J,g/kg salmeterol med enten 10 |j,g/kg forbindelse 1 eller 10 |j,g/kg tiotropium. Virkningene av et vehikkel vises også som referanse. Fig. 3 viser tidsforløpet av virkningene på hjertefrekvensen, av kombinasjoner av 3 |j,g/kg salmeterol med enten 100 |j,g/kg forbindelse 1 eller 10 |j,g/kg tiotropium. Virkningene av et vehikkel vises også som referanse. Fig. 4 viser tidsforløpet av virkningene på hjertefrekvensen, av kombinasjoner av 3 |j,g/kg salmeterol med enten 100 jig/kg forbindelse 2 eller 10 ug/kg tiotropium. Virkningene av et vehikkel vises også som referanse.

Claims (21)

1. Kombinasjon som omfatter (a) en |32-agonist og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer som er 3(R)-(2-hydrok-sy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo [2 . 2 . 2 ] oktan, i form av et salt som har et anion X, som er et farmasøytisk akseptabelt anion av en én- eller flerverdig syre.
2. Kombinasjon ifølge krav 1, hvor antagonisten av M3-muskarinreseptorer (b) er 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid .
3. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2, hvor (32-agonisten er en langtidsvirkende (32-agonist.
4. Kombinasjon ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor |32-agonisten er valgt fra gruppen omfattende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, isoprenalin, mabuterol, meluadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 og QAB-149, valgfritt i form av sine racemater, sine enantiomerer, sine diastereomerer og blandinger derav, og valgfritt deres farmakologisk kompatible syreaddisjonssalter.
5. Kombinasjon ifølge krav 3 eller 4, hvor |32-agonisten er valgt fra gruppen omfattende formoterol, salmeterol og QAB-14 9, valgfritt i form av sine racemater, sine enantiomerer, sine diastereomerer og blandinger derav, og valgfritt deres farmakologisk kompatible syreaddisj onssalter.
6. Kombinasjon ifølge krav 5, hvor p2-agonisten er formoterolfumarat.
7. Kombinasjon ifølge krav 5, hvor p2-agonisten er salmeterolxinafoat.
8. Kombinasjon ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat de aktive ingredienser (a) og (b) utgjør en del av én enkelt farmasøytisk sammensetning .
9. Kombinasjon ifølge ethvert av de foregående krav som ytterligere omfatter (c) en annen aktiv forbindelse valgt fra: (a) PDE IV-inhibitorer, (b) kortikosteroider, (c) leu-kotrien-D4-antagonister, (d) inhibitorer av egfr-kinase, (e) p38-kinaseinhibitorer og (f) NKl-reseptoragonister.
10. Kombinasjon ifølge krav 9, hvor den aktive forbindelse (c) er valgt fra gruppen bestående av (a) PDE IV-inhibitorer og (b) kortikosteroider.
11. Anvendelse av (a) en |32-agonist som definert ifølge ethvert av kravene 1 og 3 til 7 og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av et legemiddel for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som er astma, akutt eller kronisk bronkitt, emfysem, kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD), bronikal hyperreaktivitet eller rinitt i en pasient.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den respiratoriske sykdom er astma eller kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD) .
13. Produkt omfattende (a) en |32-agonist som angitt i ethvert av kravene 1 og 3 til 7 og (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer ifølge kravene 1 eller 2, som et kombinasjonspreparat for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en pasient som lider av eller er tilbøyelig for en respiratorisk sykdom som angitt i kav 11 eller 12.
14. Produkt ifølge krav 13 som ytterligere omfatter en aktiv forbindelse (c) ifølge krav 9 eller 10.
15. Sett av deler omfattende (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer ifølge krav 1 eller 2 sammen med veiledning for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk i kombinasjon med (a) en |32-agonist som angitt i ethvert av kravene 1 og 3 til 7 for behandling av en pasient som lider av eller er tilbøyelig for en respiratorisk sykdom som definert i krav 11 eller 12.
16. Sett ifølge krav 15 som ytterligere omfatter en aktiv forbindelse (c) som definert i krav 9 eller 10.
17. Pakke omfattende (b) en antagonist av M3-muskarin-reseptorer ifølge krav 1 eller 2 og (a) en p2-agonist som definert i ethvert av kravene 1 og 3 til 7 for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en respiratorisk sykdom som definert i krav 11 eller 12.
18. Pakke ifølge krav 16 som ytterligere omfatter en aktiv forbindelse (c) som definert i krav 9 eller 10.
19. Anvendelse av (b) en antagonist av M3-muskarinresepto-rer ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av et legemiddel, for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk i kombinasjon med (a) en |32-agonist som definert i krav 1 eller 3 til 7 for behandling av en respiratorisk sykdom som definert i krav 11 eller 12.
20. Anvendelse av (a) en |32-agonist som definert i krav 1 eller 3 til 7 for fremstilling av et legemiddel, for simultan, parallell, atskilt eller sekvensiell bruk i kombinasjon med (b) en antagonist av M3-muskarinreseptorer ifølge krav 1 eller 2, for behandling av en respiratorisk sykdom som definert i krav 11 eller 12.
21. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 11, 19 og 20, hvor pasienten lider av en på forhånd eksisterende hjerte-lidelse eller en lidelse som ville bli forverret av takykardia.
NO20065478A 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjon omfattende en ß2-agonist og en muskarinreseptorantagonist til anvendelse for fremstilling av medikamenter mot respiratoriske lidelser. NO334337B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PCT/EP2005/005841 WO2005115467A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20065478L NO20065478L (no) 2006-12-28
NO334337B1 true NO334337B1 (no) 2014-02-10

Family

ID=34956036

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065477A NO20065477L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og PDE4-inhibitorer
NO20065483A NO20065483L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og PDE4-inhibitorer
NO20065478A NO334337B1 (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjon omfattende en ß2-agonist og en muskarinreseptorantagonist til anvendelse for fremstilling av medikamenter mot respiratoriske lidelser.
NO20065476A NO20065476L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og beta-adrenerge agonister
NO20065479A NO20065479L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og kortikosteroider
NO20065482A NO338621B1 (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og kortikosteroider
NO2015007C NO2015007I2 (no) 2004-05-31 2015-02-27 Formoterol, eventuelt farmak. kompat. Syreaddisjons-salter derav, spes. formoterolfumarat samt 3(R)-(22-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2,2]oktan som et salt med anion X som er et farm. aksept. anion av monovalent/polyvalent syre (INN aklidinium), spes. 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065477A NO20065477L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og PDE4-inhibitorer
NO20065483A NO20065483L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og PDE4-inhibitorer

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065476A NO20065476L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og beta-adrenerge agonister
NO20065479A NO20065479L (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og kortikosteroider
NO20065482A NO338621B1 (no) 2004-05-31 2006-11-28 Kombinasjoner omfattende antimuskarinmidler og kortikosteroider
NO2015007C NO2015007I2 (no) 2004-05-31 2015-02-27 Formoterol, eventuelt farmak. kompat. Syreaddisjons-salter derav, spes. formoterolfumarat samt 3(R)-(22-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2,2]oktan som et salt med anion X som er et farm. aksept. anion av monovalent/polyvalent syre (INN aklidinium), spes. 3(R)-(2-hydroksy-2,2-ditien-2-ylacetoksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanbromid

Country Status (46)

Country Link
US (41) US20050267078A1 (no)
EP (14) EP2774622B1 (no)
JP (8) JP4928258B2 (no)
KR (3) KR101256417B1 (no)
CN (8) CN1972716A (no)
AR (1) AR049066A1 (no)
AT (3) ATE424847T1 (no)
AU (3) AU2005247107B2 (no)
BE (1) BE1016608A5 (no)
BR (6) BRPI0511656A (no)
CA (3) CA2568566C (no)
CH (1) CH696962A5 (no)
CL (1) CL2011000607A1 (no)
CY (7) CY1108885T1 (no)
DE (3) DE602005022497D1 (no)
DK (5) DK1763369T3 (no)
EC (6) ECSP067033A (no)
ES (7) ES2257152B1 (no)
FR (1) FR2870744B1 (no)
GB (1) GB2419819B (no)
GR (1) GR1006045B (no)
HK (4) HK1090306A1 (no)
HR (4) HRP20090107T3 (no)
HU (2) HUP0600139A3 (no)
IL (3) IL179687A (no)
IT (1) ITMI20051021A1 (no)
LT (1) LTC1763368I2 (no)
LU (1) LU91214B1 (no)
MC (1) MC200083A1 (no)
ME (4) ME01670B (no)
MX (3) MXPA06004124A (no)
MY (1) MY142095A (no)
NL (2) NL1029151C2 (no)
NO (7) NO20065477L (no)
NZ (3) NZ551668A (no)
PE (3) PE20081650A1 (no)
PL (6) PL379660A1 (no)
PT (4) PT1763368E (no)
RS (4) RS51386B (no)
RU (4) RU2385721C2 (no)
SI (5) SI2292267T1 (no)
TW (1) TWI404530B (no)
UA (6) UA89182C2 (no)
UY (1) UY28933A1 (no)
WO (3) WO2005115467A1 (no)
ZA (6) ZA200600261B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471016B1 (ko) * 1996-08-07 2005-07-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 살충성에어로졸조성물및이를제조하기위한살충조성물
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651236A1 (en) * 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
MXPA06013850A (es) * 2004-05-31 2007-03-02 Almirall Lab Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20100150884A1 (en) * 2005-02-10 2010-06-17 Oncolys Biopharma Inc. Anticancer Agent to Be Combined with Telomelysin
CA2632780C (en) * 2005-12-21 2013-11-12 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
US20090264388A1 (en) * 2006-02-22 2009-10-22 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compounds and Methods of Treating Disorders Associated With Activation of Metachromatic Cells
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
EP2359826B1 (en) 2006-07-05 2013-10-30 Takeda GmbH Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
CN101553493B (zh) 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
AU2008217301B2 (en) * 2007-02-21 2012-10-04 Almirall, S.A. Novel methods
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
BRPI0909288A2 (pt) * 2008-03-14 2015-08-18 Otsuka Pharma Co Ltd Inibidores da mmp-2 e/ou da mmp-9
RU2509077C2 (ru) 2008-05-27 2014-03-10 Астразенека Аб Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
PL3061821T3 (pl) 2009-07-22 2020-01-31 PureTech Health LLC Kompozycje do leczenia zaburzeń łagodzonych przez aktywację receptora muskarynowego
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
SG187258A1 (en) 2010-08-03 2013-03-28 Chiesi Farma Spa Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2012168349A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ES2552538T3 (es) 2011-06-10 2015-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compuestos que tienen una actividad antagonista de un receptor muscarínico y agonista de un receptor beta-2 adrenérgico
LT2806855T (lt) * 2012-01-25 2018-10-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sausų miltelių kompozicija, apimanti kortikosteroidą ir beta-adrenergiką, skirta įvedimui inhaliuojant
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
US9156833B2 (en) 2012-07-16 2015-10-13 Barry University, Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
SG10201704032RA (en) * 2012-12-06 2017-06-29 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
KR102156441B1 (ko) 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
WO2014140648A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Verona Pharma Plc Drug combination
US10711334B2 (en) * 2013-10-09 2020-07-14 Mirus Llc Metal alloy for medical devices
CN105916940B (zh) 2013-11-15 2019-04-09 罗地亚经营管理公司 用于金属涂层的聚酰胺组合物以及涂覆有其的金属部件
MX2016008953A (es) * 2014-01-10 2017-02-02 Dignity Sciences Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden i5-hidroxi-eicosa- 5,8,11,13,17-pentaenoico ( 15-hepe ) y metodos para tratar el asma y trastornos pulmonares que usan las mismas.
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2017120559A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Theron Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US11065235B2 (en) 2017-05-19 2021-07-20 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted methanopyrido [2, 1-a] isoindolones as mAChR modulators for treating various associated pathophysiological conditions and process for preparation thereof
US20210031012A1 (en) 2018-01-26 2021-02-04 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
EA202190356A1 (ru) 2018-09-28 2021-08-13 Каруна Терапеутикс, Инк. Композиции и способы лечения расстройств, ослабляемых активацией мускариновых рецепторов
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP3870261B1 (en) 2019-12-13 2024-01-31 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
IT202000006442A1 (it) * 2020-03-27 2021-09-27 Genetic S P A Budesonide 21-phosphate salts and pharmaceutical compositions containing the same
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) * 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) * 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
DE69324161T2 (de) * 1992-12-09 1999-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
UA27961C2 (uk) 1992-12-18 2000-10-16 Шерінг Корпорейшн Інгалятор для порошкових ліків
GB9412434D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Inmos Ltd Computer instruction compression
ATE250439T1 (de) 1995-04-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
IL122494A (en) 1995-06-21 2001-08-08 Asta Medica Ag A cartridge for pharmaceutical powder with a measuring device and an integral inhaler for powdered medicines
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) * 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DK1102579T3 (da) * 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) * 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
EP1270577B1 (en) * 2000-03-23 2006-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
BR0015884A (pt) * 2000-05-22 2003-07-08 Chiesi Farma Spa Formulações de soluções farmacêuticas estáveis para inaladores de dose medida pressurizados
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
WO2002000241A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Aventis Pharma S.A. Compositions and methods for regulating the cell cycle using a ki gene or polypeptide
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
JP2004512359A (ja) 2000-10-31 2004-04-22 ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
DK1353919T3 (da) * 2000-12-28 2006-11-20 Almirall Prodesfarma Ag Hidtil ukendte quinuclidinderivater og medicinale sammensætninger indeholdende samme
US20020179087A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
CA2448363A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6974803B2 (en) * 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) * 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2004004629A2 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004039968A1 (ja) * 2002-10-30 2004-05-13 Japan Science And Technology Agency 骨髄由来の不死化樹状細胞株
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
US20060079540A1 (en) * 2002-11-27 2006-04-13 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20040184995A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
WO2004084896A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
EP1610788A1 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 ALTANA Pharma AG Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
KR20060052911A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1718336B1 (en) * 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
CN100569235C (zh) * 2004-02-06 2009-12-16 Meda制药有限及两合公司 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合
CN100512813C (zh) * 2004-02-06 2009-07-15 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
US7375935B2 (en) * 2004-04-12 2008-05-20 Leviton Manufacturing Co., Inc. Ground fault circuit interrupter with enhanced radio frequency interference suppression
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens

Also Published As

Publication number Publication date
CN1960759A (zh) 2007-05-09
AU2005247108B2 (en) 2008-09-11
EP1763368B2 (en) 2013-08-21
UA86976C2 (ru) 2009-06-10
RU2404771C2 (ru) 2010-11-27
EP1761280A1 (en) 2007-03-14
CN102755321B (zh) 2015-07-15
CL2011000607A1 (es) 2011-08-19
EP2002845A2 (en) 2008-12-17
CN102755321A (zh) 2012-10-31
EP1891973B1 (en) 2010-07-21
EP2002845A3 (en) 2009-02-25
PT1763369E (pt) 2009-02-26
CN101018566A (zh) 2007-08-15
NL1029151A1 (nl) 2005-12-05
NO20065476L (no) 2006-12-28
LTC1763368I2 (lt) 2016-12-27
CY1115669T1 (el) 2017-01-25
US20120309726A1 (en) 2012-12-06
ES2322280T3 (es) 2009-06-18
AU2005247103A1 (en) 2005-12-08
SI21784A (sl) 2005-12-31
UA89184C2 (ru) 2010-01-11
US20120309727A1 (en) 2012-12-06
RS50787B2 (sr) 2018-02-28
IL179684A (en) 2011-11-30
CN102085373A (zh) 2011-06-08
HK1198120A1 (en) 2015-03-13
DE602005013220D1 (de) 2009-04-23
HK1125573A1 (en) 2009-08-14
RU2006147250A (ru) 2008-07-20
PT1763368E (pt) 2009-05-14
NO338621B1 (no) 2016-09-19
GB2419819A (en) 2006-05-10
HRP20140864T1 (hr) 2014-12-05
DK1763368T4 (da) 2013-11-04
HUP0600139A3 (en) 2010-12-28
GB0526502D0 (en) 2006-02-08
RU2010129940A (ru) 2012-01-27
US20120302532A1 (en) 2012-11-29
EP2319538A2 (en) 2011-05-11
ITMI20051021A1 (it) 2005-12-01
TW200608971A (en) 2006-03-16
ZA200600261B (en) 2007-04-25
ES2348680T3 (es) 2010-12-10
JP4928258B2 (ja) 2012-05-09
EP1763368B1 (en) 2009-03-11
EP2774622B1 (en) 2015-03-11
US20090093503A1 (en) 2009-04-09
HK1090306A1 (en) 2006-12-22
PL1763369T3 (pl) 2009-06-30
GR1006045B (el) 2008-09-08
NO20065479L (no) 2006-12-22
EP2002844A3 (en) 2009-03-04
ES2257152B1 (es) 2007-07-01
FR2870744A1 (fr) 2005-12-02
PE20060292A1 (es) 2006-04-14
MY142095A (en) 2010-09-15
US20090176751A1 (en) 2009-07-09
WO2005115462A1 (en) 2005-12-08
US20060205702A1 (en) 2006-09-14
BE1016608A5 (fr) 2007-02-06
JP2008500990A (ja) 2008-01-17
SI1763368T1 (sl) 2009-08-31
IE20050366A1 (en) 2005-11-30
US20070167489A1 (en) 2007-07-19
RS51386B (en) 2011-02-28
ZA200609985B (en) 2008-09-25
GB2419819B (en) 2007-02-21
DK1891973T3 (da) 2010-10-18
US20120059031A1 (en) 2012-03-08
CA2569077C (en) 2012-12-18
US20060154934A1 (en) 2006-07-13
WO2005115466A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511662B8 (pt) 2021-05-25
DE602005011803D1 (de) 2009-01-29
ECSP067038A (es) 2006-12-29
EP2292267A3 (en) 2011-06-15
HRP20090215T4 (hr) 2013-12-20
CY1108885T1 (el) 2014-07-02
UY28933A1 (es) 2005-08-31
US20130035319A1 (en) 2013-02-07
CN1960759B (zh) 2011-07-13
EP1763369A1 (en) 2007-03-21
ECSP067033A (es) 2006-12-29
EP2774623B1 (en) 2015-04-08
US20150306079A1 (en) 2015-10-29
US20150202213A1 (en) 2015-07-23
PL1763368T5 (pl) 2014-01-31
EP1891973A1 (en) 2008-02-27
IL179687A (en) 2011-11-30
JP5032984B2 (ja) 2012-09-26
FR2870744B1 (fr) 2006-12-08
US20150080359A1 (en) 2015-03-19
US20090111785A1 (en) 2009-04-30
ZA200609987B (en) 2007-12-27
ES2322280T5 (es) 2013-12-03
RU2385721C2 (ru) 2010-04-10
KR20130027586A (ko) 2013-03-15
BRPI0511656A (pt) 2008-01-02
HRP20090215T1 (en) 2009-05-31
RU2006142331A (ru) 2008-06-20
US20100048615A1 (en) 2010-02-25
JP5107701B2 (ja) 2012-12-26
SI2292267T1 (sl) 2014-11-28
EP2002843A3 (en) 2009-04-08
AU2005247107B2 (en) 2010-10-28
US20100056486A1 (en) 2010-03-04
IL179684A0 (en) 2007-05-15
HRP20100489T1 (hr) 2010-10-31
JP2012012407A (ja) 2012-01-19
US20120040943A1 (en) 2012-02-16
ES2348558T3 (es) 2010-12-09
EP2002843A2 (en) 2008-12-17
DK1763368T3 (da) 2009-05-04
RU2465902C2 (ru) 2012-11-10
AU2005247108A1 (en) 2005-12-08
NL300720I1 (no) 2016-01-07
CY1110798T1 (el) 2015-06-10
US20140094442A1 (en) 2014-04-03
PL1891973T3 (pl) 2010-11-30
DK1763369T3 (da) 2009-03-16
US20120088743A1 (en) 2012-04-12
CA2569077A1 (en) 2005-12-08
ZA200609989B (en) 2007-11-28
MC200083A1 (fr) 2005-12-07
ECSP067034A (es) 2006-12-29
US20180200234A1 (en) 2018-07-19
US20200009117A1 (en) 2020-01-09
JP2012184272A (ja) 2012-09-27
US20110021477A1 (en) 2011-01-27
CY1109938T1 (el) 2014-09-10
RU2006147268A (ru) 2008-07-20
JP5049120B2 (ja) 2012-10-17
ECSP067035A (es) 2006-12-29
ES2293849B2 (es) 2009-04-16
NO20065483L (no) 2006-12-22
ZA200609990B (en) 2007-12-27
EP2292267B1 (en) 2014-07-23
CA2533061C (en) 2008-07-08
WO2005115467A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511667A (pt) 2008-01-02
CN1960762A (zh) 2007-05-09
HRP20090107T3 (en) 2009-03-31
EP2319538A3 (en) 2011-06-15
US20100048616A1 (en) 2010-02-25
PL1765404T3 (pl) 2009-06-30
CA2568566C (en) 2012-12-18
BRPI0511662B1 (pt) 2019-02-19
IL179689A (en) 2012-02-29
CY1109139T1 (el) 2014-07-02
AU2005247103B2 (en) 2010-10-28
JP5538485B2 (ja) 2014-07-02
EP1765404B1 (en) 2008-12-31
US20060189651A1 (en) 2006-08-24
US20130252928A1 (en) 2013-09-26
JP5133054B2 (ja) 2013-01-30
EP2774623A1 (en) 2014-09-10
CA2533061A1 (en) 2005-12-08
HK1095757A1 (en) 2007-05-18
MXPA06004124A (es) 2006-06-27
US20140148420A1 (en) 2014-05-29
US20050267135A1 (en) 2005-12-01
PT1891973E (pt) 2010-09-27
CN1960760A (zh) 2007-05-09
ES2257152A1 (es) 2006-07-16
UA89185C2 (ru) 2010-01-11
NZ544539A (en) 2007-09-28
IL179687A0 (en) 2007-05-15
CA2568566A1 (en) 2005-12-08
JP2008500989A (ja) 2008-01-17
JP2008500988A (ja) 2008-01-17
SI1763369T1 (sl) 2009-06-30
JP4966192B2 (ja) 2012-07-04
US20110021478A1 (en) 2011-01-27
JP2006527183A (ja) 2006-11-30
BRPI0511666A (pt) 2008-01-02
UA89183C2 (ru) 2010-01-11
PE20081650A1 (es) 2008-12-06
NZ551667A (en) 2010-07-30
DE602005022497D1 (de) 2010-09-02
JP2008500986A (ja) 2008-01-17
EP2292267A2 (en) 2011-03-09
HUS1500011I1 (hu) 2018-09-28
PL379660A1 (pl) 2006-11-13
ME02779B (me) 2010-06-30
KR101256417B1 (ko) 2013-04-22
EP2774622A1 (en) 2014-09-10
UA89181C2 (ru) 2010-01-11
US20120071452A1 (en) 2012-03-22
ECSP067036A (es) 2006-12-29
AU2005247107A1 (en) 2005-12-08
CY1108902T1 (el) 2014-07-02
PE20081649A1 (es) 2008-11-28
CY2015006I1 (el) 2016-06-22
EP1765404A1 (en) 2007-03-28
KR20070024556A (ko) 2007-03-02
KR20070018105A (ko) 2007-02-13
NO20065482L (no) 2006-12-22
ES2505329T3 (es) 2014-10-09
EP1763368A1 (en) 2007-03-21
NL1029151C2 (nl) 2006-06-22
TWI404530B (zh) 2013-08-11
AR049066A1 (es) 2006-06-21
US20080051378A1 (en) 2008-02-28
RU2373935C2 (ru) 2009-11-27
PL2292267T3 (pl) 2015-03-31
BRPI0511662A (pt) 2008-01-02
PT2292267E (pt) 2014-10-15
MXPA06013847A (es) 2007-03-01
ME01680B (me) 2010-08-31
CY2015006I2 (el) 2016-06-22
ES2318498T3 (es) 2009-05-01
ATE474600T1 (de) 2010-08-15
US20050267078A1 (en) 2005-12-01
IL179689A0 (en) 2007-05-15
US20090099148A1 (en) 2009-04-16
UA89182C2 (ru) 2010-01-11
CH696962A5 (fr) 2008-02-29
ECSP067037A (es) 2006-12-29
KR101174677B1 (ko) 2012-08-17
NO20065477L (no) 2006-12-22
EP2138188A1 (en) 2009-12-30
SI1763368T2 (sl) 2013-12-31
ATE424847T1 (de) 2009-03-15
GR20050100269A (el) 2005-12-31
CN1960761A (zh) 2007-05-09
EP2002844B1 (en) 2010-12-29
JP2008500987A (ja) 2008-01-17
US20160038470A1 (en) 2016-02-11
DK2292267T3 (da) 2014-09-15
EP1763369B1 (en) 2008-12-17
SI1891973T1 (sl) 2010-11-30
NO20065478L (no) 2006-12-28
HUP0600139A2 (en) 2007-06-28
EP2002844A2 (en) 2008-12-17
RS53529B1 (en) 2015-02-27
BRPI0511660A (pt) 2008-01-02
RU2404771C3 (ru) 2018-03-12
CN1972716A (zh) 2007-05-30
ME01670B (me) 2010-06-30
ZA200609986B (en) 2007-11-28
DK1765404T3 (da) 2009-03-16
US20170049756A1 (en) 2017-02-23
US20130310354A1 (en) 2013-11-21
EP2210613A1 (en) 2010-07-28
NO2015007I2 (no) 2015-12-21
ME02134B (me) 2015-02-27
US20050288266A1 (en) 2005-12-29
BRPI0511669A (pt) 2008-01-02
NZ551668A (en) 2010-06-25
RS50787B (sr) 2010-08-31
US20080146603A1 (en) 2008-06-19
PL1763368T3 (pl) 2009-08-31
LU91214B1 (fr) 2006-01-26
RS50717B (sr) 2010-06-30
MXPA06013848A (es) 2007-03-01
WO2005115466A8 (en) 2007-01-04
US20070232637A1 (en) 2007-10-04
ATE417627T1 (de) 2009-01-15
ES2293849A1 (es) 2008-03-16
US20080045565A1 (en) 2008-02-21
US20110021476A1 (en) 2011-01-27
NL300720I2 (no) 2016-01-07
NO2015007I1 (no) 2015-03-09
US20140296197A1 (en) 2014-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200009117A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
AU2005247104B2 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BRIMICA/DUAKLIR GENUAIR (SE VEDLAGTE PREPARATOMTALE); NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1/14/964 20141121

Spc suppl protection certif: 2015007

Filing date: 20150227

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BRIMICA/DUAKLIR GENUAIR (SE VEDLAGTE PREPARATOMTALE); NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1/14/964 20141121

Spc suppl protection certif: 2015007

Filing date: 20150227

Extension date: 20291121