MXPA06004124A - Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. - Google Patents

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.

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MXPA06004124A
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MX
Mexico
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hydroxy
receptor antagonist
azoniabicyclo
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MXPA06004124A
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Pio Orviz Diaz
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Almirall Prodesfarma Sa
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Abstract

Se describe una combinacion que comprende (a) un agonista ??2 y (b) un antagonista de los receptores muscarinicos M3 que es 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2- ilacetoxi)-1-(3- fenoxipropil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2] octano, en la forma de una sal que tiene un anion X, que es un anion farmaceuticamente aceptable de un acido mono o polivalente.

Description

COMBINACIONES QUE COMPRENDEN AGENTES ANTIMUSCARINICOS Y AGONISTAS BETA-ADRENERGICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas ß-adrenérgicos y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agonistas ß-adrenérgicos, en particular agonistas p2-adrenérgicos y agentes antimuscarínicos, en particular antagonistas de receptores muscarlnicos M3, son dos clases de fármacos broncodilatadores útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma o enfermedades respiratorias obstructivas crónicas (COPD, por sus siglas en inglés) . Se oonoce que ambas clases de fármacos se pueden utilizar combinadas. Las Solicitudes de Patente Internacional O0238154 y WO03000241 describen algunos ejemplos de tales combinaciones . Las combinaciones de fármacos en las cuales los ingredientes activos actúan a través de diferentes vías fisiológicas se conocen por ser terapéuticamente útiles. Con frecuencia, la ventaja terapéutica se produce porque la combinación puede conseguir un efecto terapéuticamente útil EEF.169335 usando menores concentraciones de cada uno de los componentes activos. Esto permite minimizar los efectos secundarios de la medicación. Así, la combinación se puede formular de modo que cada uno de los ingredientes activos esté presente en una concentración que sea subclínica en células distintas de las células de la enfermedad marcada. No obstante, la combinación es terapéuticamente efectiva en oélulas diana que responden a ambos ingredientes . A pesar de la descripción anterior, las combinaciones de antagonistas de receptores muscarínicos M3 conocidos y agonistas ß-adrenérgicos conocidos que se usan en combinación para tratar trastornos respiratorios, son conocidas por tener un efecto no deseado en el corazón. Las células cardíacas parecen ser sensibles a los antagonistas de M3 así como a los agonistas ß-adrenérgicos conocidos del mismo modo que las células en el tracto respiratorio. Los efectos secundarios cardíacos parecen ser más importantes y frecuentes cuando se usan ambas clases de fármacos combinados. Así, el uso de combinaciones de agentes antimuscarínicos y agonistas ß-adrenérgicos conocidos involucra efectos secundarios cardíacos no deseados, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, dolores del tipo angina y arritmias, limitando así el valor terapéutico de la combinación, en especial en pacientes -con una patología cardiaca subyacente .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION De modo sorprendente, se ha encontrado ahora que una combinación de ciertos antagonistas específicos de receptores muscarinicos M3 (denominados a continuación como los antagonistas M3 de la invención) con agonistas p2-adrenérgicos (denominados a continuación como agonistas ß2) produce efectos secundarios cardíacos significativamente menores tales como taquicardia, que las combinaciones propuestas en la técnica, manteniendo sin embargo una fuerte actividad en el tracto respiratorio. -- Por consiguiente, la presente invención proporciona una combinación que comprende (a) un agonista ß2 y (b) un antagonista de los receptores muscarinicos M3 de fórmula (I) en donde: B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3]dioxolilo o bifenilo; R1, R2 y R3 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno o un grupo hidroxi o un grupo fenilo, -0R4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR , -CONRR5, -CN, -N02, -COOR4 o -CF3 o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R4 y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado o forman juntos un anillo aliciclico; o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático, aliciclico o heterociclico, n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -C0-, -0-, -S-, -S(0)-, -SO2- o -NR6-, en donde R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, —un- grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R6 y R7. juntos forman un anillo aliciclico; m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH2-; p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabiciclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos; D representa un grupo de fórmula i) o ii) : en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi •o metilo o un grupo —?¾0?; representa R representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono,, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo seleccionado de: en donde R representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, -C02R12, -NR12R13, donde R12 y R13 son idénticos o distintos y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior lineal o ramificado. y Q representa un enlace sencillo, -<¾-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- o -CH=CH-; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los posibles estereoisomeros . Los isómeros aislados y mezclas de isómeros se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Como utiliza en la presente, un grupo alquilo es normalmente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene preferiblemente de 1 a 8, preferiblemente de 1 a £ y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que el grupo alquilo esté representado por un grupo metilo,., etilo,.. propilo, que incluye i-propilo o butilo que incluye un grupo n-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Un grupo alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono como se ha citado en la presente puede ser un grupo alquilo Ci_4 como se menciona anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo lineal o ramificado. Grupos ¦ alquenilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono citados en la presente son grupos lineales o ramificados tales como etenilo o propenilo, butenilo, pentenilo, hexenile o heptenilo lineales o ramificados. El doble enlace puede estar -en cualquier posición en el grupo alquenilo, tal como en el enlace terminal. Grupos alquinilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono citados en la presente son grupos lineales o ramificados tales como etinilo, propinilo o butinilo, pentinilo, hexinilo o heptinilo lineales o ramificados. El triple enlace puede estar en cualquier posición en el grupo alquinilo, tal como en el enlace terminal. Grupos alcoxi citados en la presente son normalmente grupos alcoxi inferior, es decir, grupos que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada. Grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Grupos o anillos alicíclicos como los citados en la presente, a menos que se especifique lo contrario, contienen normalmente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Anillos alicíclicos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El anillo aromático como el citado en la presente contiene, normalmente de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo. Un grupo heterocíclico o heteroaromático citado en la presente es normalmente un grupo de 5 a 10 miembros, tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros que -contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Normalmente, están presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos fusionados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos heterocxclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazxnxlo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, guinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y tienilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticps incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo y pirazolilo. Tal y como se usa en la presente un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, normalmente, un átomo de flúor, cloro o bromo. Ejemplos de aniones de ácidos mono o polivalentes farmacéuticamente aceptables son los aniones derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Además, también pueden usarse mezclas de los ácidos anteriormente mencionados . Con preferencia, los antagonistas M3 conforme a la presente invención son los que tienen la fórmula (I) en donde: • B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático C4 a Cs que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5j , 1j 8-tetrahidronajftalenilq o bifenilo; . -R-1 r R2 y- R—cada uno - representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o un grupo fenilo, -0R4, -SR4, -NRR5, -NHCOR4 ,--CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 o -CF3 o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R4 y R5 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o formando juntos un anillo aliciclico; o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático, aliciclico o heterociclico, • n es un número entero de 0 a 4; • ? representa un grupo -CH2-, -CH=CR5-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -0-, -S-, -S(O)-, -S02- o -NR6-, en donde R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o formando R6 y R7 juntos un anillo aliciclico; • m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH2-; • p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, que incluye todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos; • D representa un grupo de fórmula i) o ii) : en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R8 y R9 cada uno representa independientemente; en donde R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado y Q representa un enlace sencillo, -C¾-, -CH2-CH2-, -O-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2- o -CH=CH-; y • X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas. Esta es una modalidad preferida de la presente invención una combinación que comprende (a) un agonista ß2 y (b) un antagonista de receptores muscarinicos M3 de fórmula en donde: B representa un grupo fenilo; • R1, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno m es un número entero de 1 a 3; n es cero; A es un grupo seleccionado de —O- y -C¾-; p es un número entero de 1 a 2/ la sustitución en el anillo azoniabiciclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, que incluye todas las configuraciones posibles de carbonos asimétricos; -OC(0)D se selecciona de 2-hidroxi~2, 2-ditien-2-ilacetixi, 9H-xanteno-9-carboniloxi y (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas. Los antagonistas M3 de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos antes, que pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los posibles estereoisomeros . Los isómeros sencillos y mezclas de los isómeros -están dentro del alcance de la presente invención. Se prefieren de modo especial los antagonistas M3 en los que el grupo éster, -OC(0)D, está unido al anillo que comprende el átomo de nitrógeno cuaternario en la posición 3. Los antagonistas M3 descritos se pueden usar opcionalmente en forma de sus enantiómeros puros, sus mezclas o sus racematos . Normalmente el átomo de carbono que soporta el grupo —OC(0)D tiene la configuración (R) . Se prefiere especialmente que se use como antagonista de M3 de la invención uno de bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -l-fenetil-3- {9H-xanteno-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano y bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- {2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. Por consiguiente, la presente invención proporciona una combinación que comprende (a) un agonista ß2 y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente. Normalmente, el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . Normalmente, la combinación contiene los ingredientes activos (a) y (b) que forman parte de una única composición farmacéutica individual. Para evitar dudas, se desea que la fórmula representada antes y el término 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano incluyan las sales en forma disociada, parcialmente disociada o no disociada, por ejemplo en solución acuosa. Las diferentes sales del compuesto pueden existir en forma de solvatos, es decir, en forma de hidratos y todas estas formas también están dentro del alcance de la presente invención. Además, las diferentes sales y solvatos del compuesto pueden existir en forma amorfa o en forma de diferentes polimorfos dentro del alcance de la presente invención. También se proporciona un producto que comprende (a) un agonista ß2 y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos 3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o animal . Normalmente, el producto es para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3 en un paciente humano o animal . - - La presente -invención -proporciona además el -uso de (a) un agonista ß2 y (b) un antagonista de los receptores muscarinicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarinicos 3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano en forma de una sal que tiene un anión X/ que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) , para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3 en un paciente humano o animal . También se proporciona el uso de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2) octano en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en combinación con (a) un agonista ß2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de 3 en un paciente humano o animal . También se proporciona el uso de (a) un antagonista ß2 para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3 en un paciente humano o animal mediante administración conjunta simultánea, concurrente, por separado o secuencial con (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos 3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) . La invención también proporciona el uso de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) , para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3 en un paciente humano o animal mediante administración conjunta simultánea, concurrente, por separado o secuencial con (a) un agonista ß2, en particular en un paciente humano o animal que padece un estado patológico cardíaco previamente existente o un estado patológico que se agravaría con taquicardia. La presente invención proporciona además un método para tratar un paciente humano o animal que sufre o es susceptible de sufrir una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de 3, que comprende el método para la administración simultánea, concurrente, por separado o secuencial al paciente una cantidad efectiva de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) y (a) un agonista ß2. Normalmente, la enfermedad respiratoria es asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés) , hiperreactividad bronquial o rinitis, en particular asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Normalmente, el citado paciente humano o animal sufre un estado patológico cardíaco previamente existente o un estado patológico que se agravaría con taquicardia, por ejemplo, pacientes que tienen arritmia cardiaca, hipo o hipertensión, angina o molestias del tipo angina, historia de infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria previamente existentes o pacientes ancianos. Con preferencia, el paciente es un ser humano. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un agonista ß2; y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 -de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un acido mono o polivalente (en particular bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) , en asociación con (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un kit de partes que comprende (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en combinación con (a) un agonista ß2 para el tratamiento de un paciente humano o animal que sufre o es susceptible de sufrir una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3. Se proporciona además un- envase que comprende (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3- fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3- fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) y (a) un agonista ß2 para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3. Se proporciona además una combinación, producto, kit -de partes -o—envase como—se han—descrito antes en los que la combinación, producto, kit de partes o envase comprende además (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inhibidores de cinasa del egfr, (e) inhibidores de la cinasa p38 y (f) agonistas del receptor NK1 para uso simultáneo, por separado o secuencial. Normalmente, el compuesto activo adicional (c) se selecciona del grupo que consiste de (a) inhibidores de PDE IV y (b) corticosteroides. Una modalidad de la presente invención es que la combinación, producto, kit de partes o envase comprende (b) un antagonista de los receptores muscarínicos 3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3- fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) y (a) un agonista ß2 como únicos compuestos activos. También es una modalidad de la presente invención el uso de b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal -que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) y (a) un agonista ß2 sin ningún otro compuesto activo para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3 en un paciente humano o animal . Los agonistas ß2 preferidos a usarse en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol , nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiararaida, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKQ-81, clorhidrato monohidrato de (-) -2- [7 (S) - [2 (R) -hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etilamino] -5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftiloxi] -N,N-dimetilacetamida, carmoterol, QAB-149 y 5- [2- (5, 6-dietilindan- 2-ilamino) -1-hidroxietil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil} etil] amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifeni1) -2- [4- (1-benzimidazq1il) -2-raetil-2-butilatnino] etanol, 1- [3- (4-metoxibenzilamino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-benzimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi- 3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , -benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -2- (4- [3- (4-metoxifenil) -1, 2 , 4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-oloro-5-trifluorometilfenil) -2-terc-butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (terc-butilamino) etanol opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas y, opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles . Los agonistas ß2 preferidos a usarse en las combinaciones de la invención son: arformoterol , bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R, ) -formoterol , reproterol, rit drina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK597901, GSK-159797, KUL-124.8?-- TA-2005 y _QABT149 opcionalmente . en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas y, opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles . Puesto que los antagonistas de M3 de la invención tienen una duración prolongada de acción, se prefiere que éstos se combinen con agonistas ß2 de acción prolongada (también conocidos como LABA) . Los fármacos combinados se podrían administrar de este modo una vez al día. LABA particularmente preferidos son formoterol, salmeterol y GSK-597901, GSK-159797, KÜL-1248, TA-2005 y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Son más preferidos salmeterol, formoterol y QAB-149. Son todavía más preferidos salmeterol y formoterol, en particular xinafoato de salmeterol y fumarato de formoterol . Los siguientes se pueden considerar ejemplos representativos de ácidos adecuados para la formación de sales de adición de los agonistas ß2 : ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico; y ácido trifluoroacético . Además, se pueden usar mezclas de los ácidos anteriormente mencionados. Una modalidad preferida de la presente invención es una combinación de un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano) con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-15979-7, KQL-1248, TA-2005 y QAB-149. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es una combinación de un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano con un LASA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149. Otra modalidad de la presente invención es una combinación de un antagonista de M3 seleccionado del grupo que consiste en bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, bromuro de (3R) -1-fenetil-3- (9H-xanteno-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano y bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2- Ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149. De acuerdo con una modalidad de la invención el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es un compuesto de fórmula (I) y en particular 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano) y el agonista ß2 es formoterol, en particular fumarato de formoterol. De acuerdo con otra modalidad de la invención el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es ion compuesto de fórmula (I) y en particular 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2- ilacetoxi) -1- {3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) - 1- (3-fenoxipropil) ) -l-azoniabiciclo [2.2.2]octano) y el agonista ß2 es salmeterol, en particular xinafoato de salmeterol . Las combinaciones de la invención pueden comprender —opc-ionalmente—una o más -sustancias activas adicionales que se conocen por ser útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de cinasa del egfr, inhibidores de cinasa p58 y/o antagonistas del receptor K1. Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas ß2 son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6- [2- (3 , 4-dietoxifenil) tiazol- 4-il]piridin-2-carboxílico/ (R) - (+) -4- [2- (3 -ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -2-feniletil] piridina, N- (3, 5-dicloro-4- piridinil) -2- [1- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-lH-indol-3-il] -2- oxoacetamida, 9- (2-fluorobencil) -N6-metil-2- (trifluorometil) adenina, N- (3 , 5-dicloro-4-piridinil) -8-metoxiquinolin-5-carboxamida, clorhidrato de N- (3 , 5-dicloro-4-piridinil) -8-metoxiquinolin-5-carboxamida, 4- [6, 7-dietoxi-2 , 3-bis (hidroximetil) naftalen-l-il] -1- (2-metoxietil)piridin-2 (1H) -ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil) ciclohexan-l-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-l-ol , 0N0-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT números WO03/097515 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente Española número P200302613. Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas ß2 son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetonido, fluocinolona acetonido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilpredni-solona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sádico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sádico de hidrocortisona, fosfato sádico de prednisolona y probutato de hidrocortisona . Ejemplos de antagonistas de LTD4 adecuados que se pueden combinar con antagonistas M3 y agonistas ß2 son tomelukast, · lbudilast, pobilukast, pranlukast hidrato, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sádico, montelukast sádico, ácido 4- [4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propiltenoxi)propilsulfonil].fenil] -4-oxobutírico, ácido [ [5- [ [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) ropil] tio] -l,3,4-tiadiazol-2-il] tio] acético, 9- [ (4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi) metil] -3- (lH-tetrazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona, sal sádica del ácido 5- [3- [2- (7-cloroquinolin-2-il) inil] fenil] -8- (N,N-dimetilcarbamoil) -4,6-ditiaoctanoico; sal sádica del ácido 3- [1- [3- [2- (7-cloroquinolin-2-il) vinil] fenil] -1- [3- (dimetilamino) -3-oxopropilsulfañil] metilsulfa il] propiónico, ácido 6-(2-ciclohexiletil) - [1,3,4] tiadiazolo [3,2-a] -1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] irim din-9 (1H) -ona, ácido 4- [6-acetil-3- (3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio) propoxi] -2-propilfenoxi] butírico, (R) -3-metoxi-4- [l-metil-5- [N- (2-metil-4 , 4 ,4-trifluorobutil) carbamoil] indol-3-ilmetil] -N- (2-metilfenilsulfonil) benzamida, (R) -3- t2-metoxi-4- [N- {2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil] -1-metil-N- (4,4,4-trifluoro-2-metilbutil) indol-5-carboxamida, ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio) -7- [4- (4-fenoxibutoxi) fenil] -5 (Z) -heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT número PCT/EP03/12581. Ejemplos de inhibidores adecuados de cinasa del egfr que se pueden combinar con antagonistas 3 y agonistas ß2 son palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin, clorhidrato de erlotinib, diclorhidrato de canertinib, lapatinib y N- [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il] -4-(dimetilamino) -2 (E) -butenamida. Ejemplos de inhibidores de cinasa p38 adecuados que se pueden combinar con antagonistas M3 y agonistas ß2 son edisilato de clormetiazol , doramapimod, 5- (2 , 6-diclorofenil) -2- (2 ,4 -difluorofenilsulfañil) -6H-pirimido [3 , 4-b]piridazin-6-ona, 4-acetamido-N- (terc-butil) enzamida, SCIO-469 (descrito en Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7 y VX-702 descrito en Circulation 2003, 108(17, Suppl . 4): Abst 882. Ejemplos de antagonistas del receptor NK1 adecuados que se pueden combinar con antagonistas 3 y agonistas J32 son besilato de nolpitantio, dapitant, lanepitant, clorhidrato -de vofopitant, aprepitant, ezlopitant, N-[3-{2-pentilfenil)propionil] -treonil-N-metil-2, 3-deshidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-allo-treonil-asparaginil-serina C-l .7-0-3.1 lactona, l-metilindol-3-ilcarbonil- [4 (R) -hidroxi] -L-prolil- [3- (2-naftil) ] -L-alanina N-bencil-N-metilamida, (+) - (2S,3S) -3- [2-metoxi-5- (trifiuorometoxi) bencilamino] -2-fenilpiperidina, (2R,4S) -N- [1- [3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (4-clorobencil) piperidin-4-il] quinolina-4-carboxamida, sal bis (N-metil-D-glucamina) del ácido 3- [2 (R) - [1 (R) - [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] etoxi] -3 (S) -( -fluorofeni1)morfolin-4-ilmetil] -5-oxo-4,5-dihidro-1H-1, 2 , 4-triazol-l-fosfínico, clorhidrato de dihidro-1 H-l ,2,4-triazol-l-fosfínico; sal 1-desoxi-l- (metilamino) -D-glucitol (1:2) del ácido [3- [2 (R) - [1 (R) - [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] etoxi] -3 (S) - (4-fluorofenil) -4-morfolinilmetil] -2,5-dihidro-5-_oxo-lH-l, 2 , 4-triazol-l-il] fosfónico, clorhidrato de 1' - [2- [2 (R) - (3, 4-diclorofenil) -4- (3 , 4 , 5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il] etil] espiro [benzo [c] iofen-1 (3H) -4' -piperidina] 2 (S) -óxido y el compuesto CS-003 descrito en Eur Respir J 2003, 22<Suppl. 45): Abst P2664. Las combinaciones de la invención se pueden usar en el tratamiento de cualquier trastorno que sea susceptible de aliviarse por antagonismo simultáneo, concomitante o secuencial de receptores muscarínicos M3 y estimulación de receptores ß adrenérgicos, en particular receptores ß2 adrenérgicos . Así, la presente solicitud incluye un método de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos .
Ejemplos preferidos de tales trastornos son las enfermedades respiratorias, en donde se espera que -el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto benéfico, por ejemplo, asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) . Los compuestos activos en la combinación, es decir, el antagonista de M3 de la invención, el agonista ß2 y cualquier otro compuesto activo opcional se pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas destinadas a la administración por separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma vía o por vía diferente. En una modalidad, la presente invención proporciona un kit de partes que comprende un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en combinación con un agonista ß2-adrenérgico para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un kit de partes que comprende un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en combinación con un agonista ß2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un empaque que comprende un antagonista de los receptores muscarinicos M3 de fórmula (I) y un agonista p2-adrenérgico para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3. En otra modalidad, la presente invención consiste en un envase que comprende un antagonista de los receptores muscarinicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarinicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en particular bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano y un agonista ß2 para -el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad r-espiratoria que responde a un efecto antagonista de M3. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos activos en combinación se administran por inhalación a través de un dispositivo de liberación común, pudiendo estar formulados en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas. En la modalidad más preferida, el antagonista de M3 de la invención y el agonista ß2 están presentes ambos en la misma composición farmacéutica y se administran por inhalación a través de un dispositivo de liberación común. En un aspecto, la invención proporciona una combinación como la que se ha definido en la presente caracterizada" orque" os-ngredientes activos (a) y (b) -forman parte de una única composición farmacéutica. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la producción de una composición farmacéutica como la que se ha definido en la presente, caracterizada porque se mezclan un antagonista de los receptores muscarinicos M3, un agonista ß2 y, opcionalmente otros aditivos y/o vehículos, y se procesan por métodos conocidos per se. Los compuestos activos en la combinación, es decir, el antagonista de M3 de la invención, el agonista ß2 y cualquier otro compuesto activo opcional se pueden administrar por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno que se va a tratar, por ejemplo, oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, tabletas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápi-da, tabletas y similares) ; tópica (como cremas, pomadas, lociones, pulverizadores nasales o aerosoles y similares) ; por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa y similares) ; o por inhalación (como un polvo seco, solución, dispersión y similares) . Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el (los) ingrediente (s) activo (s) en asociación con un vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo el ingrediente activo de forma uniforme e íntima en asociación con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de inyección de gran tamaño, polvo medicinal mezclado con miel o sirope o pomada espesa.
Una formulación de jarabe consistirá por lo general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceites naturales, sintéticos o semisintéticos como aceite de cacahuete y aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante, endulzante y/o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen celulosas, estearatos tales como estearato de magnesio o ácido esteárico, -talco, gelatina, goma arábiga, almidones, lactosa y sacarosa. Se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma fluida libre tal como un polvo o granulado, opcionalmente mezclado con ligantes, lubricantes, diluyentes inertes, agentes tensioactivos o de dispersión. Los comprimidos preparados por moldeo se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla en polvo que comprende los compuestos activos humectado con un diluyente líquido inerte y opcionalmente secando y tamizando. Los comprimidos se pueden recubrir o se puede practicar una ranura opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación modificada (es decir, lenta o controlada) del ingrediente activo en los mismos. Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación de rutina, por ejemplo, usando los vehículos anteriormente citados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas . acuosas , celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en diferentes sistemas de acondicionamiento primario (tales como cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o ampollas de, por ejemplo, una hoja de aluminio laminada) para usar en un inhalador o insuflador. El acondicionamiento o envasado de la formulación puede ser adecuado para la liberación de dosis unitaria o multidosis. En el caso de liberación multidosis, la formulación se puede dosificar previamente o dosificarse en uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican de este modo en tres grupos: dispositivos de (a) dosis única, (b) varias dosis únicas y c) multidosis. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalación de los compuestos de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal -como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener por lo general de 2 g a 400 µ9 de cada uno de los ingredientes terapéuticamente activos. Como alternativa, el ingrediente o ingredientes activos pueden presentarse sin excipientes . Para los inhaladores de dosis única del primer tipo, se han pesado dosis únicas por el fabricante en pequeños receptáculos, que son fundamentalmente cápsulas de gelatina dura. Una cápsula se tiene que extraer de una caja o recipiente _ separado __e,..insertarse en un_área- de- -recepción del inhalador. A- continuación - se debe abrir la cápsula o perforar con agujas o cuchillas con el fin de permitir que parte de la corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para arrastrar polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía tiene que retirarse del inhalador de nuevo. En la mayoría de los casos, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil e inconveniente para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a) una mala protección contra la absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a humedad relativa extrema, que causa fragmentación o entallas y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Por otro lado, para una serie de inhaladores de cápsula, se ha descrito una expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997) . Algunos inhaladores de cápsula tienen un depósito desde el cual pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara de recepción, en la que tiene lugar la perforación y vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsula tienen depósitos giratorios con cámaras para cápsulas que se pueden alinear con el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB . 2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de varias dosis unitarias con inhaladores de ampolla, que tienen un número limitado de dosis unitarias suministradas en un disco o en una tira. Los inhaladores de ampolla proporcionan una mejor protección frente a la humedad del medicamento que los inhaladores de cápsula. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta, así como la lámina de ampolla, o despegando la . lámina de la cubierta. Cuando se usa una tira ampolla en lugar de un disco, puede aumentar el número de dosis, pero resulta inconveniente para el paciente reemplazar una tira vacia. Por tanto, tales dispositivos son con frecuencia -desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir los alvéolos de la ampolla. Los inhaladores de múltiples dosis no contienen cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Estos consisten en un contenedor relativamente grande y un principio de medida de dosis que debe ser accionado por el paciente. El recipiente tiene múltiples dosis que se aislan individualmente del resto del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de la dosis, incluyendo membranas giratorias (por ejemplo, el documento EP0069715) o discos (por ejemplo, los documentos GB 2041763; _EP 0424790; DE 4239402 y EP 0.674533), cilindros giratorios (por ejemplo, los documentos EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo, el documento WO 92/00771) , disponiendo todos ellos de cavidades que tienen que llenarse con polvo desde el contenedor. Otros dispositivos multidosis tienen correderas dosificadoras (por ejemplo, los documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medida con una cavidad local o circunferencial para desplazar cierto volumen de polvo del recipiente a una cámara dé liberación o a un conducto de aire, por ejemplo, los documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928. La medida reproducible de dosis es uno de los problemas principales para los dispositivos de inhalación multidosis.
La formulación de polvo tiene que presentar unas propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de las copas o cavidades de medida de dosis está basado fundamentalmente en la influencia de la fuerza de gravedad. Para la recarga de inhaladores de dosis única y de varias dosis unitarias, la exactitud en la medida de la dosis y la reproducibilidad se pueden garantizar por el fabricante. Por otro lado, los inhaladores de múltiples dosis pueden contener un número mucho mayor de dosis, mientras que el número de manipulaciones para el llenado de una dosis es por lo general menor. -Debido a que la corriente de aire de inspiración en los dispositivos multidosis es con frecuencia dirigida a través de la cavidad de medida de la dosis y, debido a que los sistemas de medida de dosis sólidos y rígidos de los inhaladores multidosis no pueden ser agitados por esta corriente de aire de inspiración, la masa de polvo es arrastrada simplemente de la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga. Por consiguiente, son necesarios medios adicionales de disgregación. No obstante, en la práctica, éstos no forman parte siempre del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, se debe minimizar la adhesión de polvo sobre las paredes internas de los conductos de aire y de los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas partes sin afectar a las dosis restantes en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen contenedores de fármaco desechables que se pueden reemplazar después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, el documento WO 97/000703) . Para tales inhaladores multidosis semi-permanentes con contenedores de fármaco desechables son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación de fármaco. Aparte de las aplicaciones a través de inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención se pueden administrar en aerosoles que funcionan por medio de gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores, por medio de los cuales se pueden pulverizar soluciones de sustancias farmacológicamente activas a alta presión de modo que se produce una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede evitar totalmente el uso de gases propulsores. Tales atomizadores se describen, por ejemplo, en la Solicitud de Patente PCT No. WO 91/14468 y en la Solicitud de Patente Internacional no. WO 97/12687, haciéndose referencia al contenido de las mismas. Las composiciones de pulverizador para liberación tópica al pulmón por inhalación se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados desde envases a presión, tales como un inhalador de dosis medida, usando un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y por lo general contienen el ingrediente (s) activo (s) y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, en especial 1,1,1, 2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano o una de sus mezclas. También se pueden usar como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes además del propulsor o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina o cosolventes comunes tales como etanol . Las formulaciones a presión están contenidas por lo general en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y acoplado a un pulsador dotado de una boquilla. Los medicamentos para administración por inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para inhalación en el sistema bronquial varía normalmente de 1 a 10 µ, con preferencia de 2 a 5 µ. Por lo general, las partículas con un tamaño superior a 20 µ son demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño de las partículas del ingrediente activo producido por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada se puede separar por clasificación con aire o tamizado. Con preferencia, las partículas serán cristalinas. Conseguir una alta reproducibilidad de dosis con polvos micronizados es difícil debido a su baja fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas serán grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan al tracto respiratorio. Así, se usa por lo general un excipiente tal como lactosa, manitol o glucosa. El tamaño de partículas del excipiente normalmente será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará presente típicamente en forma de lactosa molida, con preferencia alfa lactosa cristalina monohidratad . Las composiciones de aerosol a presión se llenarán generalmente en recipientes acoplados a una válvula, en especial una válvula dosificadora. Los recipientes pueden estar opcionalmente recubiertos con un material plástico, por ejemplo, un polímero fluorocarbono como se describe en el documento WO 9€/32150. Se puede acoplar un recipiente a un pulsador adaptado para liberación bucal . Las composiciones típicas para liberación nasal incluyen las mencionadas antes para inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como tampones, antimicrobianos, agentes mucoadhesivos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por bombeo nasal. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta espesa o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicada. Las proporciones en las que (a) el agonista ß2 y (b) el antagonista de los receptores muscarínicos M3 se pueden usar con orme a la invención son variables . Las sustancias activas (a) y (b) pueden estar presentes posiblemente en forma de sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos (a) y -(b) , las relaciones en peso que- se pueden usar dentro del alcance de la presente invención varían en base a los diferentes pesos moleculares de las diversas formas salinas . Las combinaciones farmacéuticas conforme a la invención pueden contener (a) y (b) , por lo general en una relación en peso (b) : (a) que varía de 1 : 5 a 500: 1, preferiblemente de 1:10 a 400:1.
Las relaciones en peso especificadas más adelante se basan en el compuesto (b) expresado como bromuro de 3(R)-(2- hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano y las bases libres de los agonistas ß2 salmeterol y formoterol que se prefieren de forma particular conforme a la invención. Las combinaciones farmacéuticas conforme a la invención pueden contener (a) y (b) en el caso de formoterol, por ejemplo, en una relación en peso (b) : (a) que varia de: 1: 10 a 300:1, preferiblemente de 1:5 a 200:1, preferiblemente l:.3--a 150:1, más-preferiblemente de 1:2 a 100:1. - - '-' ~ - Las composiciones farmacéuticas " conforme a la invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) se administran normalmente de modo que el bromuro de 3(R)-(2- hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano y el formoterol están presentes en dosis de 5 a 5000 iq, preferiblemente de 10 a 2000 µ<3, más preferiblemente de 15 a 1000 µg, mejor todavía de 20 a 800 µ por cada dosis. Por ejemplo, sin limitar el alcance de la invención a las mismas, las combinaciones en las que se usa bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1- azoniabiciclo[2.2.2]octano como (b) y se usa fumarato de formoterol como (a) , las composiciones conforme a la invención pueden contener por ejemplo de 20 a 1000 µ de bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y de 2.5 a 30 µ<3 de fumarato de formoterol . Por ejemplo, las combinaciones de sustancias activas conforme a la invención pueden contener bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano y (a) en el caso de salmeterol, en una relación en peso (b) : (a) en el intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferiblemente 1:25 a 200:1, preferiblemente 1:20 a 100:1, más preferiblemente de 1:15 a 50:1. Las composiciones farmacéuticas conforme a la invención- que- contienen las combinaciones de -(a) y (b) se administran normalmente de modo que el bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano y el salmeterol están presentes juntos en dosis de 5 a 5000 preferiblemente de 10 a 2000 µ<3, más preferiblemente, de 15 a 1000 µg, incluso más preferiblemente de 20 a 800 µg por cada dosis. Por ejemplo, sin limitar el alcance de la presente invención a las mismas, las combinaciones en las que se usa bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano como (b) y se usa xinafoato de salmeterol como (a) , las composiciones conforme a la invención pueden contener por ejemplo, de 20 a 1000 µ9 de bromuro de 3 (R) - {2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano y de 15 a 300 pc¡ de xinafoato de salmeterol. Los ejemplos anteriormente citados de dosis posibles aplicables para las combinaciones conforme a la invención se sobreentiende que se refieren a dosis por cada aplicación. No obstante, no se interpretará que estos ejemplos excluyen la posibilidad de administrar las combinaciones conforme a la invención varias veces. Dependiendo de las necesidades médicas, los pacientes pueden recibir también varias aplicaciones de inhalación. Como un ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones conforme a la invención, por ejemplo, dos ó jtres veces Jpor ejemplo, dos o tres aplicaciones o bombazos con un inhalador de polvo, un MDI y similares) por la mañana de cada día de tratamiento. Como ejemplos de dosis anteriormente citados solo se sobreentienden como ejemplos de dosis por cada aplicación (es decir, por bombazo) , la aplicación múltiple de las combinaciones conforme a la invención conduce a varias dosis de los ejemplos anteriormente citados . La aplicación de las composiciones conforme a la invención puede ser por ejemplo una vez al día o, dependiendo de la duración de la acción del agente anticolinérgico, dos veces al día o una vez dada 2 ó 3 días. Con preferencia, la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrar una única dosis. Cada dosis unitaria contiene adecuadamente de 20 µ9 a 1000 µg y, con preferencia, de 50 µ9 a 300 µg de un antagonista de M3 conforme a la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de 1 µg a 300 µg y, preferiblemente de 5 a 100 ^g de un agonista ß2 conforme a la invención. La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando. Los ingredientes activos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada. Con preferencia, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día. Se contempla que todos los agentes activos se administrarán al mismo tiempo, o con poca diferencia temporal. Como alternativa, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos por la mañana y el (los) otro(s) a lo largo del día. O en otro escenario, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos dos veces al día y el (los) otro(s) una vez al día, bien al mismo tiempo que uno de los que se dosifican dos veces al día o por separado. Con preferencia, se tomarán juntos al mismo tiempo al menos dos y, más preferiblemente todos, los ingredientes activos. Con preferencia, se administrarán en forma de mezcla al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos . Las composiciones de sustancia activa conforme a la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación liberadas con ayuda de inhaladores, en especial inhaladores de polvo seco, no obstante, es posible cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aqui, la aplicación de composiciones inhaladas constituye la modalidad de la forma de aplicación preferida, en especial en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento de asma. Se citan como ejemplos de formulación las siguientes formas de preparación: Ejemplo 1 Ingrediente Cantidad en ig Bromuro de 3(R)-(2-h¡drox¡-2,2-dit¡en-2-ilacetox¡)-1-(3- fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 .
Formoterol 10 Lactosa 2.500 Ejemplo 2 Ingrediente Cantidad en g Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-dit¡en-2-ilacetoxi)-1-(3- fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Formoterol 25 Lactosa 2.500 Ej emplo 3 Ejemplo 4 Ej emplo 5 Ejemplo 7 Ingrediente Cantidad en µg Bromuro de (3R)-3-[(2S)-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]- 1 -(2-fenoxietil)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano 100 Salmeterol 25 Lactosa 2.500 Actividad farmacológica Las composiciones anteriores son ejemplos específicos de modalidades preferidas de la invención, en las que se combina un antagonista de 3 de fórmula I con un agonista ß2. Estas nuevas combinaciones presentan ventajas terapéuticas significativas con respecto a las combinaciones de antagonistas de M3 y un agonista ß2 ya conocidas en la técnica. En particular, la combinación de un antagonista de M3 de fórmula 1 con un agonista ß2, tal como salmeterol o formoterol, produce menores efectos secundarios cardíacos de forma significativa- y consistente, tales como taquicardia, que una combinación terapéuticamente equivalente de bromuro de tiotropio con salmeterol o formoterol . Los siguientes ejemplos comparativos describen las propiedades ventajosas de las combinaciones que comprenden los antagonistas de M3 más preferidos de la invención, es decir, bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano y bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanteno-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. Materiales y métodos Se alojaron tres perros Beagle macho que pesaban 16-19 g del Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, Francia) en condiciones estándares de temperatura, humedad y ciclos lumínicos. Los animales se alimentaron con comida convencional de laboratorio y agua ad libitum. Los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas con agua ad libitum antes del experimento. Cada perro se sacó de su caseta, se registró el peso y se llevó a la sala en la que se realizó el experimento por medio ie una correa adaptada a un cabestrillo. Se canuló la vena cefálica izquierda para administrar las sustancias del ensayo y se fijaron al animal electrodos de superficie electrocardiográficos para registrar el ECG (y calcular la frecuencia cardíaca) . Cada perro recibió todos los tratamientos (o el vehículo, es decir solución salina al 0.9%) con un período de lavado de 6 días como mínimo. Las combinaciones o el vehículo se administraron en un volumen total de 0.5 ml/kg en perfusión de 3 minutos . Se valoraron los efectos sobre la frecuencia cardíaca y el final de la administración, y cada 15 minutos hasta 5 horas después de la administración por medio de un sistema de adquisición de datos por computadora MP100 SW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA) proporcionados con el programa AcqKno ledge III (versión 3.5.3). Resultados Se llevó a cabo un experimento preliminar para estudiar los efectos de bromuro de 3 (R) - {2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano (en lo sucesivo denominado compuesto 1) , bromuro de <3R) -1-fenetil-3- (9H-xanteno-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (en lo sucesivo denominado compuesto 2) , tiotropio, salmeterol y formoterol sobre la frecuencia cardíaca con el fin de identificar las dosis más apropiadas (es decir, aquellas que producen aumentos de la frecuencia cardíaca submáximos) que se van a administrar en combinación (datos no mostrados) . Las dosis seleccionadas fueron tal como sigue: • Compuesto 1: 10 y 100 µg kg • Compuesto 2: 100 µg/'kg • Tiotropio: 10 µg/kg • Salmeterol : 3 µg/kg • Formoterol: 0.3 µg/kg. Se estudiaron las siguientes combinaciones: • Compuesto 1 a 10 µg/kg más formoterol a 0.3 g/kg • Compuesto 1 a 10 µg/kg más salmeterol a 3 µ^/?^ • Compuesto 1 a 100 µg/kg más salmeterol a 3 µ /kg • Compuesto 2 a 100 µg/kg más salmeterol a 3 µg/kg • Tiotropio a 10 µg/kg más formoterol a 0.3 µg/kg • Tiotropio a 10 µg/kg más salmeterol a 3 µg/kg Para cada tratamiento se midieron también el aumento máximo de la frecuencia cardíaca y el tiempo transcurrido antes de que este efecto cronotrópico máximo se redujera al 50% (t50%) . Tabla 1 El análisis estadístico usando ANOVA de una via con una prueba posterior de Newman-Keuls de los datos resumidos en la tabla 1 muestra que no existen diferencias entre los efectos máximos sobre la frecuencia cardiaca y que la duración del efecto de: (a) es diferente de la de tiotropio más formoterol p<0.01; (b) , es diferente de la de tiotropio más salmeterol p<0.01; (c) es diferente de la de tiotropio más salmeterol p<0.05. Los resultados resumidos en la tabla 1 y en las figuras i a 4 muestran los siguientes efectos: La combinación del compuesto 1 (10 µg/kg) más formoterol produjo un menor aumento de la frecuencia cardiaca que tiotropio más formoterol, aunque la diferencia no es estadísticamente significativa. (Fig. 1) Los efectos cronotrópicos obtenidos por el compuesto 1 (10 µg/kg) más formoterol llegan a valores menores del 50% del aumento máximo a 40+18 min, mientras que tiotropio más formoterol requirió 155±26 min para la misma disminución. Esta diferencia fue estadísticamente significativa. (Fig. 1) La combinación del compuesto 1 (10 µg/kg) más salmeterol también produjo un menor aumento en la frecuencia cardíaca que tiotropio más salmeterol . La diferencia no fue estadísticamente significativa (Fig. 2) . Los efectos cronotropicos obtenidos por el compuesto 1(10 µg/kg) más salmeterol están en valores menores del 50 % del aumento máximo a 25+10 min, aunque tiotropio más salmeterol requirió 130+10 min para la misma disminución. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (Fig. 2) . La combinación del compuesto 1 a una mayor dosis (100 g/kg) más salmeterol produjo un efecto taquicárdico máximo solo ligeramente superior que el obtenido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol . Esta pequeña diferencia no tiene importancia estadística <Fig.3) . La duración del efecto cronotrópico producido por una combinación del compuesto 1 a esta dosis alta de 100 µg/kg más salmeterol es de nuevo estadísticamente menor (t50%=65+18 min) que la producida por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor (10 µg/kg) más salmeterol (t50%=130±10 min) (Fig 3) .
Igual que en el caso del compuesto 1, cuando se administro el compuesto 2 a la dosis alta de 100 µg/kg en combinación con salmeterol, el efecto taquicárdico máximo fue ligeramente superior que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol. Y además, también como en el caso del compuesto 1, esta pequeña diferencia no alcanza importancia estadística (Fig. 4) . Cabe destacar también, en el caso de la combinación de compuesto 2 a la dosis alta de 100 g/kg más salmeterol que el efecto cronotrópico duró significativamente menos tiempo (t5o%=35 ± 5 min) que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol (t50%=130 ± 10 mm) . Estos resultados demuestran que la combinación de los antagonistas de M3 de la invención con LABAs induce menos efectos secundarios cardíacos que la combinación de antagonistas de M3 comerciales, como tiotropio, con LABAs. Por consiguiente, las combinaciones de la invención poseen propiedades terapéuticamente ventajosas que las hacen particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades respiratorias en todo tipo de pacientes, incluyendo los que tienen un estado patológico cardíaco subyacente. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los efectos en el tiempo sobre la frecuencia cardíaca de combinaciones de 0.3 ^g/ g de formoterol con 10 µg/Kg de compuesto 1 ó 10 /Kg de tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un vehículo. La Figura 2 muestra los efectos en el tiempo sobre la frecuencia cardíaca de combinaciones de 3 µg/Kg de salmeterol con 10 g/Kg de compuesto 1 ó 10 g/Kg de tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un vehículo. La Figura 3 muestra los efectos en el tiempo sobre la frecuencia cardíaca de combinaciones de 3 µ /Kg de salmeterol con 100 µg/Kg de compuesto. 1 ó 10 µg/ g de tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un vehículo. La Figura 4 muestra los efectos en el tiempo sobre la frecuencia cardíaca de combinaciones de 3 µg/Kg de salmeterol con 100 µg/ g de compuesto 2 ó 10 µg/ g de tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un vehículo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes 5 reivindicaciones : 1. Combinación, caracterizada porgue comprende (a) un agonista ß2 y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es 3 (R) - (2-hidroxi~2,2-ditien-2- ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, en 0 la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente -aceptable de un ácido mono o polivalente. ¦ · - 2.— Combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de los receptores muscarínicos M3 (b) es bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-5 2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . 3. Combinación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agonista ß2 se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, 0 broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, 5 GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-1491, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles. . Combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agonista ß2 se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles . 5. Combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agonista ß2 es fumarato de formoterol . 6. Combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agonista ß2 es xinafoato de salmeterol . 7. Combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una única composición farmacéutica. 8. Combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inhibidores de cinasa de egfr, (e) inhibidores de cinasa p38 y (f) agonistas del receptor NK1. 9. Combinación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porgue el compuesto activo (c) se selecciona del grupo que consiste de (a) inhibidores de PDE IV y (b) corticosteroides . 10. Uso de (a) un agonista ß2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con las reivindicaciones 1 6 2, para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria jque_responde a un_efecto antagonista de-M3 en un paciente. 11.- Uso de conformidad con-"" la-reivindicación 10, en donde la enfermedad respiratoria es asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . 12. Producto, caracterizado porque comprende (a) un agonista ß2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 , como una preparación combinada para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad respiratoria según lo definido en la reivindicación 10 ó 11. 13. Producto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende un compuesto activo (c) , según lo definido en la reivindicación 8 ó 9. 14. Kit de partes, caracterizado porque comprende (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en combinación con (a) un agonista ß2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad respiratoria según lo definido en la reivindicación 10 ó 11. - -- -1-5 Kit de conformidad -con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende un compuesto activo (c) , según lo definido en la reivindicación 8 ó 9. 16. Envase, caracterizado porgue comprende (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 y (a) un agonista ß2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según lo definido en la reivindicación 10 ó 11. 17. Envase de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porgue además comprende un compuesto activo (c) , según lo definido en la reivindicación 8 ó 9. 18. Uso de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, por separado p secuencial en combinación con (a) un agonista ß2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, para el tratamiento de una enfermedad respiratoria según lo definido en la reivindicación 10 ó 11. 19. Uso de (a) un agonista ß2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en combinación con (b) —un a-ntagoni-st-a -—de—-los— receptores muscarínicos M3 de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria según lo definido en la reivindicación 10 ó 11. 20. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, 18 y 19 en donde el paciente sufre de un estado patológico cardíaco previamente existente o un trastorno que podría agravarse por taquicardia.
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