JP4966192B2 - 抗ムスカリン剤およびβ−アドレナリンアゴニストを含む組合せ剤 - Google Patents

抗ムスカリン剤およびβ−アドレナリンアゴニストを含む組合せ剤 Download PDF

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Description

本願は、２００４年５月３１日出願のスペイン特許出願Ｐ２００４０１３１２、２００５年２月２４日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１９６９ならびに両方とも２００５年２月２５日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００７２２およびＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００７４０の優先権を主張し、これらは引用により包含する。
本発明は、ある種の抗ムスカリン剤とβ−アドレナリンアゴニストの新規組合せ剤および呼吸器障害の処置におけるそれらの使用に関する。
β−アドレナリンアゴニスト、特にβ２−アドレナリンアゴニスト、および抗ムスカリン剤、特にＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストは、喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような呼吸器障害の処置に有用な薬剤の２つのクラスである。
両方のクラスの薬剤が組み合わせて使用できることは知られている。国際特許出願ＷＯ０２３８１５４およびＷＯ０３０００２４１は、このような組合せ剤のいくつかの例を記載している。
活性成分が異なる生理学的経路を介して作用する薬剤の組合せは、治療的に有用であることが知られている。しばしば、治療的利点は、該組合せ剤が、低濃度の各活性成分を使用して治療的効果を達成できることに起因する。これは医薬の副作用の減少を可能にする。故に、該組合せ剤は、各活性成分が標的疾患細胞以外の細胞では臨床濃度以下(subclinical)である濃度で存在するように製剤できる。該組合せ剤は、それにも係わらず、両方の成分に応答する標的細胞において治療的に有効である。
上記にもかかわらず、呼吸器障害の処置のために組み合わせて使用される、既知のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ−アドレナリンアゴニストの組合せ剤は、心臓に望ましくない作用を有することが既知である。心臓細胞は、既知のＭ３アンタゴニストおよびβ−アドレナリンアゴニストの両方に、呼吸管における細胞と同じ方法で感受性であるように見える。本心臓副作用は、両クラスの薬剤を組み合わせて使用したときに、より顕著であり、頻繁であるように見える。故に、既知の抗ムスカリン剤およびβ−アドレナリンアゴニストの組合せ剤の使用は、望ましくない心臓副作用、例えば頻脈、動悸、狭心症様愁訴および不整脈を含み、故に、とりわけ根底に心臓病(heart condition)を有する患者において、本組合せ剤の治療的価値が制限される。
驚くべきことに、本発明により、ある種の特異的Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(以後、本発明のＭ３アンタゴニストと呼ぶ)と、β２−アドレナリンアゴニスト(以後β２−アゴニストと呼ぶ)の組合せが、上記文献で提案された組合せ剤よりも著しく少ない頻脈のような心臓副作用をもたらすが、呼吸管においてはまだ強い活性を保持ことが判明した。
本発明は、故に、(ａ)β２−アゴニストおよび(ｂ)式(Ｉ)
Figure 0004966192
 〔式中、
Ｂはフェニル環、１個以上のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロ芳香族基またはナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリルまたはビフェニル基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、またはフェニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ４または−ＣＦ３基、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基(これは、所望により例えば、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていてよい)であり、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基であるか、または一体となって脂環式環を形成するか；またはＲ１およびＲ２は、一体となって芳香族性、脂環式またはヘテロ環式環を形成し、
ｎは０から４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ６−、−ＣＲ６＝ＣＨ−、−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−または−ＮＲ６−基であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７は一体となって脂環式環を形成し；
ｍは０から８の整数である。ただし、ｍ＝０のとき、Ａは−ＣＨ２−ではなく；
ｐは１から２から選択される整数であり、アゾニアビシクロ環における置換基は不斉炭素の全ての可能性のある立体配置を含み、２、３または４位にあってよく；
Ｄは式ｉ)またはii)：
Figure 0004966192
 の基であり：
ここでＲ１０は水素原子、ヒドロキシまたはメチル基または−ＣＨ２ＯＨ基であり；
Ｒ８は
Figure 0004966192
 であり、
Ｒ９は１個から７個の炭素原子のアルキル基、２個から７個の炭素原子を含むアルケニル基、２個から７個の炭素原子を含むアルキニル基、３個から７個の炭素原子のシクロアルキル基、または：
Figure 0004966192
 から選択される基であり、ここで、Ｒ１１は水素またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖置換または非置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は同一または異なり、水素および直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基から選択され、
そしてＱは一重結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
Ｘは一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(所望によりそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物の形である)を含む、組合せ剤を提供する。
１個以上の不斉炭素を含み得る上記の式(Ｉ)により表される本発明の化合物は、全ての可能性のある異性体を含む。単一異性体および異性体混合物は本発明の範囲内である。
本明細書で使用する、アルキル基は典型的に低級アルキル基である。低級アルキル基は好ましくは１個から８個、好ましくは１個から６個およびより好ましくは１個から４個の炭素原子を含む。特にこのようなアルキル基がメチル、エチル、プロピル(ｉ−プロピルを含む)、またはブチル(ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を含む)であることが好ましい。１個から７個の炭素原子を含むここに記載のアルキル基は、上記の通りのＣ１−４アルキル基または直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基であり得る。
ここに記載の２個から７個の炭素原子を有するアルケニル基は、エテニル、または直鎖もしくは分枝鎖プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニルのような直鎖または分枝鎖基である。二重結合は、末端結合上のようなアルケニル基中の任意の位置でよい。
ここに記載の２個から７個の炭素原子を有するアルキニル基は、エチニル、プロピニルまたは直鎖もしくは分枝鎖ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはヘプチニルのような直鎖または分枝鎖基である。三重結合は、末端結合上のようなアルキニル基中の任意の位置でよい。
ここに記載のアルコキシ基は、典型的に低級アルコキシ基、すなわち１個から６個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子を含む基であり、本炭化水素鎖は分枝鎖または直鎖である。好ましいアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
ここに記載の脂環式基または環は、特記されない限り、典型的に３個から８個の炭素原子、好ましくは３個から６個の炭素原子を含む。３個から６個の炭素原子の脂環式環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
ここに記載の芳香環は、典型的に５個から１４個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例はシクロペンタジエニル、フェニルおよびナフタレニルを含む。
ここに記載のヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は、典型的にＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５、６または７員基のような５から１０員基である。典型的に、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式またはヘテロ芳香族基は単環であるか、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個以上の縮合環であり得る。ヘテロ環式基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびチエニルを含む。ヘテロ芳香族基の例はピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリルおよびピラゾリルを含む。
本明細書で使用するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子を含む。
一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンの例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、またはメタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸またはマレイン酸のような有機酸からのアニオンである。さらに、上記酸の混合物を使用できる。
好ましくは、本発明のＭ３アンタゴニストは、式(Ｉ)
Figure 0004966192
 〔式中、
・Ｂはフェニル環、１個以上のヘテロ原子を含むＣ４−Ｃ８ヘテロ芳香族基またはナフタレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニルまたはビフェニル基であり；
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、またはフェニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ４または−ＣＦ３基、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基(これは、所望により例えば、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていてよい)であり、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基であるかまたは一体となって脂環式環を形成するか；またはＲ１およびＲ２は一体となって芳香族性、脂環式またはヘテロ環式環を形成し、
・ｎは０から４の整数であり；
・Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ６−、−ＣＲ６＝ＣＨ−、−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−または−ＮＲ６−基であり、ここでＲ６およびＲ７は、各々独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７は一体となって脂環式環を形成し；
・ｍは０から８の整数である。ただしｍ＝０のとき、Ａは−ＣＨ２−ではなく；
・ｐは１から２の整数であり、アゾニアビシクロ環における置換基は不斉炭素の全ての可能性のある立体配置を含み、２、３または４位にあってよく；
・Ｄは式ｉ)またはii)：
Figure 0004966192
 の基であり：
ここで、Ｒ１０は水素原子、ヒドロキシまたはメチル基であり；そして
Ｒ８およびＲ９は各々独立して
Figure 0004966192
 であり、ここで、Ｒ１１は水素もしくはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基であり、そしてＱは一重結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
・Ｘは一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
を有するもの(所望によりそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物の形である)である。
(ａ)β２−アゴニストおよび(ｂ)式(Ｉ)
Figure 0004966192
 〔式中、
Ｂがフェニル基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；
ｍが１から３の整数であり；
ｎが０であり；
Ａが−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される基であり；
ｐが１から２の整数であり；における置換基は不斉炭素の全ての可能性のある立体配置を含み、２、３または４位にあってよく；
−ＯＣ(Ｏ)Ｄが２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシおよび(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシから選択され；そして
Ｘが一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(所望によりそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物の形である)を含む組合せが本発明の好ましい態様である。
より好ましくは、本発明のＭ３アンタゴニストは、式(Ｉ)：
Figure 0004966192
 〔式中、Ｘは一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
を有する化合物(所望によりそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物の形である)である。
１個以上の不斉炭素を有し得る上記の式(Ｉ)により示される本発明のＭ３アンタゴニストは、全ての可能性のある立体異性体を含む。単一異性体および異性体混合物は本発明の範囲内である。
本発明によって、特に興味深いのは、式１ａ
Figure 0004966192
 〔式中、Ｘ−は上記の意味を有し得る。〕
のエナンチオマーである。
エステル基、−ＯＣ(Ｏ)Ｄが、３位に４級窒素原子を含む環に結合しているＭ３アンタゴニストがとりわけ好ましい。
記載のＭ３アンタゴニストは、所望によりそれらの純粋エナンチオマー、それらの混合物またはそれらのラセミ体の形で使用できる。典型的に、−ＯＣ(Ｏ)Ｄ基を担持する炭素原子は(Ｒ)立体配置を有する。
３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドおよび(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドの１個を本発明のＭ３アンタゴニストとして使用することはとりわけ好ましい。
本発明は、従って、(ａ)β２−アゴニストならびに(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む、組合せ剤を提供する。典型的にＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストは(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである。
典型的に該組合せ剤は、単一医薬組成物の一部を形成する活性成分(ａ)および(ｂ)を含む。
誤解を避けるため、上記の式および用語(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンは、例えば水性溶液中の、解離した、部分的に解離したまたは解離していない形の塩を包含することを意味する。化合物の種々の塩が溶媒和物、すなわち水和物の形で存在でき、これらの形態全て本発明の範囲内である。さらに本化合物の種々の塩および溶媒和物が、本発明の範囲内の非晶形または異なる多形体の形で存在できる。
また提供されるのは、ヒトまたは動物患者の処置において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤としての、(ａ)β２−アゴニストならびに(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)含む製品である。典型的に本製品はヒトまたは動物患者のＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置において同時に、別々にまたは連続して使用するためである。
本発明は、さらに、ヒトまたは動物患者のＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置において同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための医薬の製造のための、(ａ)β２−アゴニストならびに(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)の使用を提供する。
また提供されるのは、ヒトまたは動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置のために(ａ)β２アゴニストと組み合わせて同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための医薬の製造のための、(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)の使用である。
また提供されるのは、(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)との同時の、一緒の、別々のまたは連続した併用投与により、ヒトまたは動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置において使用するための医薬の製造のための、(ａ)β２−アゴニストの使用である。
本発明はまた(ａ)β２−アゴニストとの同時の、一緒の、別々のまたは連続した併用投与により、ヒトまたは動物患者における、特に既存の心臓病または頻脈により悪化するであろう状態に罹患しているヒトまたは動物患者における、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置において使用するための医薬の製造のための、(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)の使用を提供する。
本発明は、さらにヒトまたは動物Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患に罹患しているまたは感受性の患者の処置法であって、該患者に有効量の(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)ならびに(ａ)β２−アゴニストを同時に、一緒に、別々にまたは連続して投与することを含む、方法を提供する。
典型的に該呼吸器疾患は喘息、急性または慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気管支過敏症または鼻炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。
典型的に、該ヒトまたは動物患者は既存の心臓病または頻脈により悪化するであろう状態に罹患しており、例えば、既存の心臓不整脈、低もしくは高血圧、狭心症または狭心症様愁訴、心筋梗塞の病歴、冠動脈疾患を有する患者または高齢患者である。好ましくは該患者はヒトである。
また提供されるのは、(ａ)β２−アゴニスト；ならびに(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)を、(ｃ)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物である。
本発明は、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患に罹患しているまたは感受性のヒトまたは動物患者の処置のための、(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)を、(ａ)β２アゴニストと組み合わせて同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための指示書と共に含む、複数パーツのキットを提供する。
さらに提供されるのは、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患において、同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用に使用するための、(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)ならびに(ａ)β２アゴニストを含む、包装物である。
さらに提供されるのは同時の、別々のまたは連続した使用のための(ｃ)：(ａ)ＰＤＥ IV阻害剤、(ｂ)コルチコステロイド、(ｃ)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(ｄ)ｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤、(ｅ)ｐ３８キナーゼ阻害剤および(ｆ)ＮＫ１受容体アゴニストから選択される別の活性成分をさらに含む、上記の組合せ剤、製品、複数パーツのキットまたは包装物である。典型的に本付加的活性化合物(ｃ)は(ａ)ＰＤＥ IV阻害剤および(ｂ)コルチコステロイドから成る群から選択される。
(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)ならびに(ａ)β２アゴニストのみを活性化合物として含む組合せ剤、製品、複数パーツのキットまたは包装物は本発明の態様である。
ヒトまたは動物患者のＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置において同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための医薬の製造において、何ら他の活性化合物なしに、(ｂ)式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)ならびに(ａ)β２アゴニストを使用することも本発明の態様である。
本発明の組合せ剤において使用するのに好ましいβ２−アゴニストは：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール(broxaterol)、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール(metaprotenerol)、ノロミロール(nolomirole)、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール(rimoterol)、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット(sibenadet)、ソテネロット(sotenerot)、スルフォンテロール(sulfonterol)、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＨＯＫＵ−８１、(−)−２−[７(Ｓ)−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩一水和物、カルモテロール、ＱＡＢ−１４９および５−[２−(５,６−ジエチルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−[２−｛[２−｛[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル｝エチル]アミノ｝エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロン、１−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−[４−(１−ベンゾイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[３−(４−メトキシベンジルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−[４−(１−ベンゾイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−｛４−[３−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−トリアゾル−３−イル]−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル)−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−(４Ｈ)−オン、１−(４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノールおよび１−(４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノール(所望によりそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、およびそれらの混合物の形、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形である)である。
本発明の組合せ剤において使用するのに好ましいβ２−アゴニストは：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール(broxaterol)、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール(nolomirole)、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール(rimoterol)、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット(sibenadet)、スルフォンテロール(sulfonterol)、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９(所望によりそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、およびそれらの混合物の形、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形である)である。
本発明のＭ３アンタゴニストは長時間作用を有するため、それらを長時間作用型β２−アゴニスト(ＬＡＢＡとしても既知)と組み合わせることが好ましい。この組合せた薬剤は、故に、１日１回投与される。
特に好ましいＬＡＢＡは、フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９(所望によりそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、およびそれらの混合物の形、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形である)である。より好ましいのは、サルメテロール、フォルモテロールおよびＱＡＢ−１４９である。さらにより好ましいのは、サルメテロールおよびフォルモテロール、特にキシナホ酸サルメテロールおよびフマル酸フォルモテロールである。
下記は、β２−アゴニストの付加塩の形成のための適当な酸の代表例と見なし得る：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸；およびトリフルオロ酢酸。さらに、上記酸の混合物も使用できる。
本発明の好ましい態様は、式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)と、フォルモテロール、サルメテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９から選択されるＬＡＢＡの組合せ剤である。
本発明の特に好ましい態様は、式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストと、フォルモテロール、サルメテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９から選択されるＬＡＢＡの組合せ剤である。
本発明の他の態様は、３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、および(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドから成る群から選択されるＭ３アンタゴニストと、フォルモテロール、サルメテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＫＵＬ−１２４８、ＴＡ−２００５およびＱＡＢ−１４９から選択されるＬＡＢＡの組合せ剤である。
本発明の一つの態様によって、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストは、式(Ｉ)の化合物および特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)であり、そしてβ２−アゴニストはフォルモテロール、特にフマル酸フォルモテロールである。
本発明の他の態様によって、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストは、式(Ｉ)の化合物および特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)であり、そしてβ２−アゴニストはサルメテロール、特にキシナホ酸サルメテロールである。
本発明の組合せ剤は、所望により、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド、ロイコトリエンＤ４阻害剤、ｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤および／またはＮＫ１−受容体アンタゴニストのような呼吸器障害の処置に有用であることが既知の１個以上の付加的活性物質を含み得る。
Ｍ３−アンタゴニストおよびβ２−アゴニストと組み合わせることができる適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン(cipamfylline)、アロフィリン、フィラミナスト(filaminast)、ピクラミラスト、メソプラム(mesopram)、ドロタベリンヒドロクロライド、リリミラスト(Lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、６−[２−(３,４−ジエトキシフェニル)チアゾル−４−イル]ピリジン−２−カルボン酸、(Ｒ)−(＋)−４−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−３−イル]−２−オキソアセトアミド、９−(２−フルオロベンジル)−Ｎ６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド、３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロライド、４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン、シス[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０９７６１３およびＰＣＴ／ＥＰ０３／１４７２２およびスペイン特許出願Ｐ２００３０２６１３で請求の化合物である。
Ｍ３−アンタゴニストおよびβ２−アゴニストと組み合わせることができる適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、ハロプレドン酢酸塩、ブデソニド、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロコルトロンピバル酸塩、メチルプレドニゾロンアセポナート、デキサメサゾンパルミチン酸塩(palmitoate)、チプレダン(tipredane)、ヒドロコルチゾンアセポナート、プレドニカルベート(prednicarbate)、アルクロメタゾン(alclometasone)二プロピオン酸塩、ハロメタゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート(suleptanate)、モメタゾンフロ酸塩、リメキソロン、プレドニゾロンファルネシル酸塩、シクレソニド、デプロドンプロピオン酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、ハロベタゾールプロピオン酸塩、ロテプレドノールエタボン酸塩、ベタメタゾン酪酸塩プロピオン酸塩、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメサゾンリン酸ナトリウム塩、トリアムシノロン、ベタメタゾン１７−吉草酸塩、ベタメタゾン、ベタメタゾン二プロピオン酸塩、ヒドロコルチゾン酢酸塩、ヒドロコルチゾンナトリウムコハク酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム塩およびヒドロコルチゾンプロブテート(probutate)である。

Ｍ３−アンタゴニストおよびβ２−アゴニストと組み合わせることができる適当なＬＴＤ４アンタゴニストの例は、トメルカスト(tomelukast)、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルカスト、リトルカスト(ritolukast)、ベルルカスト(verlukast)、スルカスト(sulukast)、シナルカスト、イラルカストナトリウム、モンテルカストナトリウム、４−[４−[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル]フェニル]−４−オキソ酪酸、[[５−[[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピル]チオ]−１,３,４−チアジアゾル−２−イル]チオ]酢酸、９−[(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ)メチル]−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、５−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−８−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−４,６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−[１−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−１−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピルスルファニル]メチルスルファニル]プロピオン酸ナトリウム塩、６−(２−シクロヘキシルエチル)−[１,３,４]チアジアゾロ[３,２−ａ]−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−９(１Ｈ)−オン、４−[６−アセチル−３−[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ)プロポキシ]−２−プロピルフェノキシ]酪酸、(Ｒ)−３−メトキシ−４−[１−メチル−５−[Ｎ−(２−メチル−４,４,４−トリフルオロブチル)カルバモイル]インドル−３−イルメチル]−Ｎ−(２−メチルフェニルスルホニル)ベンズアミド、(Ｒ)−３−[２−メトキシ−４−[Ｎ−(２−メチルフェニルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−１−メチル−Ｎ−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル)インドール−５−カルボキサミド、(＋)−４(Ｓ)−(４−カルボキシフェニルチオ)−７−[４−(４−フェノキシブトキシ)フェニル]−５(Ｚ)−ヘプテン酸およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／１２５８１で請求の化合物である。
Ｍ３−アンタゴニストおよびβ２−アゴニストと組み合わせることができる剤適当なｅｇｆｒ−キナーゼ阻害の例は、パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、レピフェルミン、エルロチニブ塩酸塩、カネルチニブ(canertinib)二塩酸塩、ラパチニブ、およびＮ−[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル]−４−(ジメチルアミノ)−２(Ｅ)−ブテンアミドである。
Ｍ３−アンタゴニストおよびβ２−アゴニストと組み合わせることができる適当なｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、クロルメチアゾールエジシレート(edisylate)、ドラマピモド(doramapimod)、５−(２,６−ジクロロフェニル)−２−(２,４−ジフルオロフェニルスルファニル)−６Ｈ−ピリミド[３,４−ｂ]ピリダジン−６−オン、４−アセトアミド−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ベンズアミド、ＳＣＩＯ−４６９(Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7に記載)およびＶＸ−７０２(Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882に記載)である。
Ｍ３−アンタゴニストおよびβ２−アゴニストと組み合わせることができる適当なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、ノルピタンチウムベシル酸塩、ダピタント、ラネピタント、ボフォピタント(vofopitant)塩酸塩、アプレピタント、エズロピタント、Ｎ−[３−(２−ペンチルフェニル)プロピオニル]−スレオニル−Ｎ−メチル−２,３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−スレオニル−アスパラギニル−セリンＣ−１.７−Ｏ−３.１ラクトン、１−メチルインドル−３−イルカルボニル−[４(Ｒ)−ヒドロキシ]−Ｌ−プロリル−[３−(２−ナフチル)]−Ｌ−アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、(＋)−(２Ｓ,３Ｓ)−３−[２−メトキシ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−２−フェニルピペリジン、(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]キノリン−４−カルボキサミド、３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス(Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン)塩；[３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−４−モルホリニルメチル]−２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イル]ホスホン酸１−ｄｅオキシ−１−(メチルアミノ)−Ｄ−グルシトール(１：２)塩、１’−[２−[２(Ｒ)−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(３,４,５−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−２−イル]エチル]スピロ[ベンゾ[ｃ]チオフェン−１(３Ｈ)−４’−ピペリジン]２(Ｓ)−オキシド塩酸塩およびEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載の化合物ＣＳ−００３である。
本発明の組合せ剤は、同時の、一緒のまたは連続的なＭ３ムスカリン受容体拮抗作用およびβ−アドレナリン受容体、特にβ２−アドレナリン受容体の刺激による改善に感受性の全ての障害の処置において使用できる。故に、本発明は、これらの障害の処置法、ならびに、本発明の組合せ剤のこのような障害の処置用医薬の製造における使用を包含する。
このような障害の好ましい例は、気管支拡張剤の使用が有益な効果を有することが期待される呼吸器疾患、例えば喘息、急性または慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。
組合せ剤中の活性化合物、すなわち本発明のＭ３アンタゴニスト、β２−アゴニストおよび所望により任意の他の活性化合物を、一緒に同じ医薬組成物で、または、同じもしくは別経路での別々の、同時の、一緒のまたは連続的投与を意図した異なる組成物で投与できる。
一つの態様において、本発明は、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置ための、式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを、β２−アドレナリンアゴニストと同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための指示書と共に含む、複数パーツのキットを提供する。
好ましい態様において、本発明は、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置のための、アニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)を、β２−アゴニストと同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための指示書と共に含む、複数パーツのキットを提供する。
他の態様において、本発明は、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置において同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための、式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ２−アドレナリンアゴニストを含む、包装物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置において同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための、式(Ｉ)のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび特にアニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(特に(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド)およびβ２−アゴニストを含む、包装物から成る。
本発明の好ましい態様において、組合せ剤中の活性化合物を、一般的な送達装置を介して吸入により投与し、ここで、それらは同じまたは異なる医薬組成物に製剤できる。
最も好ましい態様において、本発明のＭ３アンタゴニストおよびβ２−アゴニスト両方とも同じ医薬組成物中に存在し、一般的な送達デバイスを介して吸入により投与される。
一つの局面において、活性成分(ａ)および(ｂ)が単一医薬組成物の一部を形成することを特徴とする、ここに定義の組合せ剤を提供する。
他の局面において、本発明はＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、β２−アゴニストおよび所望により他の添加剤および／または担体をそれ自体既知の方法で混合し、加工することを特徴とする、ここに定義の医薬組成物の製造法を提供する。
組合せ剤中の活性化合物、すなわち本発明のＭ３アンタゴニスト、β２−アゴニストおよびａおよび所望により任意の他の活性化合物を、処置すべき障害の性質に依存して、任意の適当な経路で、例えば経口的に(シロップ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、制御放出製剤、即溶性製剤、ロゼンジなどとして)；局所的に(クリーム、軟膏、ローション、経鼻スプレーまたはエアロゾルなどとして)；注射(皮下、皮内、筋肉内、静脈内など)によりまたは吸入(乾燥粉末、溶液、分散剤などにより)により投与できる。
本医薬製剤は、簡便には単位投与形態で提供され、薬学の分野において既知の任意の方法により製剤できる。全ての方法は、活性成分(複数もある)を担体と結合させることを含む。一般に、本製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と均一にそして密接に結合させ、その後、必要であれば、本製品を所望の製剤に形作ることにより製造する。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々予定された量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤のような別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。活性成分はまたボーラス、舐剤またはペーストとしても提供され得る。
シロップ製剤は、一般に、例えば、エタノール、ピーナッツ油およびオリーブ油のような天然、合成または半合成油、グリセリンまたは水と、香味剤、甘味剤および／または着色剤の液体担体中の、本化合物または塩の懸濁液または溶液から成る。
組成物が錠剤の形であるとき、固形製剤の製造に慣用的に使用されている任意の医薬担体を使用できる。このような担体の例は、セルロース、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸のようなステアレート、タルク、ゼラチン、アカシア、デンプン、ラクトースおよびスクロースを含む。
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に、圧縮または鋳造することにより製造する。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒のような形の自由に流動する活性成分を、所望により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより製造する。鋳造錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた活性化合物を含む粉末ブレンドの混合物を鋳造し、そして所望により乾燥させ、篩うことにより製造する。本錠剤は、所望により、被覆し、または割線を入れ、そして、その中の活性成分の修飾された(すなわち遅いまたは制御された)放出を提供するように製剤できる。
組成物がカプセルの形であるとき、例えば硬ゼラチンカプセル中の上記担体を使用した、任意の慣用的カプセル封入が適している。組成物が軟ゼラチンカプセルの形であるとき、例えば水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油のような、分散または懸濁液の製造に慣用的に使用される担体が考慮でき、そして、軟ゼラチンカプセル中に封入される。
吸入による肺局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するための、異なる初期包装システム(例えばゼラチンの、例えばカプセルおよびカートリッジまたは例えば薄板アルミニウムホイルのブリスター)で提供される。
本製剤の包装は、単位投与または多回投与送達に適し得る。多回送達の場合、本製剤は、予め定量されるか、使用に際し定量できる。乾燥粉末吸入器は、故に３群：(ａ)１回用量、(ｂ)多回単位用量および(ｃ)多用量送達に分類できる。
製剤は、一般に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤(担体物質)の吸入用粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に２μgから４００μgの各治療活性成分を含み得る。あるいは、本活性成分(複数もある)は、賦形剤なしで提供される。
第一のタイプの１回用量吸入器について、１回用量が、ほとんどゼラチンカプセルである小容器中に製造者により秤量されている。カプセルを別の箱または容器から出し、そして吸入器の貯蔵領域に挿入しなければならない。次に、カプセルを開けるかピンもしくは切刃で孔を開け、吸入中の遠心力の手段によりこれらの孔を通してカプセルから粉末を飛散させるか、排出させるために、吸息性の空気流が通ることを可能にしなければならない。吸入後、空になったカプセルを、再び吸入器から除かなければならない。ほとんどの場合、吸入器の分解がカプセルの挿入および除去に必要であり、これは、ある患者にとっては困難であり、煩わしい操作であり得る。吸入粉末用のゼラチンカプセル使用に関する他の欠点は、(ａ)周囲の空気からの湿度の取り込みに対する保護の不足、(ｂ)カプセルが分裂やくぼみの原因である極度の相対的湿度に以前に曝された後の開口または穿刺に関する問題、および(ｃ)カプセル断片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不完全な駆出が報告されている(例えばNielsen et al, 1997)。
あるカプセル吸入器は、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、貯蔵庫を有し、そこから個々のカプセルが収納チャンバーに移ることができ、その中で穿刺および排出が起こる。他のカプセル吸入器は、それは一回量排出のための空気溝と一列になり得るカプセルチャンバーを備えた回転式貯蔵庫を有する(例えばＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらは、ディスクまたはストリップ上に限られた数の単位用量を提供するブリスター吸入器と一緒に多単位用量吸入器タイプを含む。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも優れた医薬の湿気保護を提供する。粉末へのアクセスは、カバーならびにブリスターホイルの穿刺により、またはカバーホイルを剥ぐことにより成す。ブリスターストリップをディスクの代わりに使用するとき、用量の数を増やすことはできるが、空のストリップを交換することが患者によって不便である。故に、このような装置は、しばしば、ストリップの輸送およびブリスターポケットの開放に使用するための技術を含み、組み入れられた用量決定系と共に使い捨てである。
多用量吸入器は、予め定量された量の粉末製剤を含まない。それらは相対的に大きな容器と、患者により操作される定量原理を含む。本容器は、定量的置換(volumetric displacement)により粉末塊から個々に単離される、多回用量を担持する。回転可能な膜(例えばＥＰ００６９７１５)またはディスク(例えばＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転可能なシリンダー(例えばＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転可能な錐台(例えばＷＯ９２／００７７１)を含む、種々の用量測定原理が存在し、全て、容器からの粉末で充填すべき空洞を有する。他の多回用量装置は、容器から送達チャンバーまたは空気溝へ粉末の一定量を移動させるための、局所的または円周の凹所を備えた、定量シリンダー(例えばＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３)または、定量プランジャーを有する、例えばＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８。
再現性のある用量測定は、多回用量吸入装置の主要な懸念の一つである。
粉末製剤は、用量測定カップまたは空洞への充填が、ほとんど重力の影響下であるため、良好で安定した流動特性を示すべきである。
再充填１回用量および多単位用量吸入器に関して、用量測定精度および再現性は、製造者により保証すべきである。多回用量吸入器は、他方、さらに多い数の用量を含むことができ、一方、服用を準備するための取り扱いの回数は一般的に少ない。
多回用量装置における吸息性空気流が、しばしば、用量測定空洞と平行であるため、そして、この多回用量吸入器の塊状で硬い用量測定系がこの吸息性空気流により撹拌できないため、粉末塊が単に空洞から引き込まれ、わずかな脱凝集しか放出中に得られない。
結果として、別の崩壊手段が必要である。しかしながら、実際、それらは常に吸入器設計の一部ではない。多回用量装置における多い数の用量のため、装置中の残りの薬剤への影響なしに、空気溝の内壁への粉末付着および脱凝集手段を最小化しなければならずおよび／またはこれらの部分の定期的な洗浄を可能にしなければならない。ある多回用量吸入器は、指定された回数の用量の摂取後に置換できる、使い捨て薬剤容器を有する(例えばＷＯ９７／０００７０３)。このような、使い捨て薬剤容器を備えた半永久的多回用量吸入器に関して、薬剤蓄積を防止するための要求はさらに厳しい。
乾燥粉末吸入器を介した投与以外に、本発明の組成物は、噴射剤ガスを介して操作するエアロゾルまたは、それを介して、薬理学的活性物質の溶液が吸入可能粒子の霧をもたらすように高圧下で噴霧できるいわゆるアトマイザーの手段にで投与できる。これらのアトマイザーの利点は、噴射剤ガスの使用が、完全に無くなることである
このようなアトマイザーは、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４４６８および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７に記載され、ここへの言及は、その内容についてである。
吸入による肺への局所送達のための噴霧組成物は、例えば水性溶液もしくは懸濁液として、または適当な液化噴射剤の使用と共に、定量吸入器加圧パックから送達されるエアロゾルとして、製剤される。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であってよく、一般に活性成分(複数もある)およびフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、とりわけ１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物のような適当な噴射剤を含む。二酸化炭素または他の適当なガスも噴射剤として使用できる。本エアロゾル製剤は、噴射剤以外の賦形剤を含まないか、または、所望により、界面活性剤、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールのような当分野で既知の付加的製剤賦形剤を含み得る。加圧製剤は、一般に、バルブ(例えば定量バルブ)で密閉され、マウスピースを備えるアクチュエーターに組み込まれたキャニスター(例えばアルミニウムキャニスター)中に保持される。
吸入により投与するための医薬は、望ましくは制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入のための最適粒子サイズは、通常１−１０μ、好ましくは２−５μである。２０μを超えるサイズの粒子は、吸入したとき、小気道に到達するには一般に大きすぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造した活性成分の粒子を、慣用の手段、例えば、微粉化または超臨界流体技術により、サイズを減少させ得る。所望のフラクションを空気分級または篩により分離できる。好ましくは粒子は結晶である。
微粉化粉末での多回用量再現性の達成は、それらの乏しい流動性および強い凝集傾向のために、困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器中では大きいが、呼吸管に放出されたときには小さくなければならない。故に、ラクトース、マンニトール(manitol)またはグルコースのような賦形剤が一般に用いられる。賦形剤の粒子サイズは、本発明の範囲内で吸入される医薬よりも幾分大きい。賦形剤がラクトースであるとき、それは典型的に製粉されたラクトース、好ましくは結晶性アルファ・ラクトース一水和物として存在する。
加圧エアロゾル組成物は、一般に、バルブ、とりわけ定量バルブを備えたキャニスター中に充填される。キャニスターは、所望により、プラスチック物質、例えばＷ０９６／３２１５０に記載のようなフルオロカーボンポリマーで被覆できる。キャニスターは、口内送達に適するアクチュエーターを備える。
経鼻送達のための典型的組成物は、吸入用に上記のもの、および、さらに、所望により緩衝剤、抗微生物剤、粘膜付着剤、張性修飾剤および粘性修飾剤のような慣用の賦形剤と組み合わせた水のような不活性媒体中の溶液または懸濁液の形の、非加圧組成物を含み、それは経鼻ポンプにより投与できる。
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣用の水性または非水性媒体、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、薬用プラスター、パッチまたは膜の形である。
本発明に従い、(ａ)β２アゴニストおよび(ｂ)Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストを使用できる比率は、可変性である。活性物質(ａ)および(ｂ)は、それらの溶媒和物または水和物で存在し得る。化合物(ａ)および(ｂ)の選択に依存して、本発明の範囲内で使用できる重量比は、種々の塩形の異なる分子量に基づいて変化する。本発明の医薬組合せ剤は、(ａ)および(ｂ)を、一般に、１：５ないし５００：１、好ましくは１：１０ないし４００：１の範囲の(ｂ)：(ａ)重量比で含み得る。
下記に特記の重量比は、本発明によって、特に好ましい(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドとして示される化合物(ｂ)およびβ２アゴニストサルメテロールおよびフォルモテロールに基づく。
本発明の医薬組合せ剤は、(ａ)およびフォルモテロールの場合の(ｂ)を、例えば、１：１０から３００：１、好ましくは１：５から２００：１、好ましくは１：３から１５０：１、より好ましくは１：２から１００：１の範囲の(ｂ)：(ａ)重量比で含む。
(ａ)および(ｂ)の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドおよびフォルモテロールが、一緒に１回用量あたり５から５０００μg、好ましくは１０から２０００μg、より好ましくは１５から１０００μg、さらに良好には２０から８００μgの量存在するように、投与する。
例えば、本発明の範囲をそれに限定するものではないが、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドを(ｂ)として使用し、そしてフマル酸フォルモテロールを(ａ)として使用する組合せ剤において、本発明の組成物は、例えば２０から１０００μgの(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドおよび２,５から３０μgのフマル酸フォルモテロールを含み得る。
例えば、本発明の活性物質組合せ剤は、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドおよびサルメテロールの場合の(ａ)を、約１：３０から４００：１、好ましくは１：２５から２００：１、好ましくは１：２０から１００：１、より好ましくは１：１５から５０：１の範囲の(ｂ)：(ａ)重量比で含む。
(ａ)および(ｂ)の組合せ剤を含む本発明の医薬組成物は、通常、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドおよびサルメテロールが、一緒に１回用量あたり５から５０００μg、好ましくは１０から２０００μg、より好ましくは１５から１０００μg、さらにより好ましくは２０から８００μgの量存在するように、投与する。
例えば、本発明の範囲をそれに限定するものではないが、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドとして使用し、そしてキシナホ酸サルメテロールを(ａ)として使用する組合せ剤において、本発明の組成物は、例えば２０から１０００μgの(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドおよび１５から３００μgのキシナホ酸サルメテロールを含み得る。
本発明の組合せ剤に適用可能な上記の用量の可能性は、１回適用の用量を言及すると理解すべきである。しかしながら、これらの例は複数回での本発明の組合せ剤の投与の可能性を除外すると理解してはならない。医学的必要性に依存して、患者はまた複数回吸入適用を受け得る。例として、患者は、本発明の組合せ剤を、例えば、各処置日の朝に、２回または３回受け得る(例えば粉末吸入器、ＭＤＩなどで２回または３回のパフ)。上記用量例は１回投与(すなわちパフあたり)の例としてのみ理解すべきであるため、本発明の組合せ剤の多回投与は、上記例の複数倍投与に至る。本発明の組成物の適用は、例えば１日１回、または、抗コリン剤の作用期間に依存して、１日２回、または２もしくは３日に１回であり得る。
好ましくは本組成物は、患者が１回用量を投与できるように、単位投与形態、例えば錠剤、カプセルまたは定量エアロゾル用量である。
各投与単位は、適当には２０μgから１０００μgおよび好ましくは５０μgから３００μgの本発明のＭ３アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、ならびに１μgから３００μg、および好ましくは５μgから１００μgの本発明のβ２−アゴニストを含む。
治療効果を達成するのに必要な各活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置下の対象、および処置している特定の障害または疾患に依存して変化する。
本活性成分は、所望の活性を示すのに十分な、１日１回から６回投与できる。好ましくは、本活性成分は１日１回または２回投与する。
全活性剤が同時に、または非常に接近した時間で投与されることを意図する。あるいは、１個または２個の活性剤を朝に摂取し、残り(複数もある)をその日の後の時間に投与する。または、他の筋書きでは、１個または２個の活性剤を１日２回および残り(複数もある)を１日１回、１日２回投与の一方を行うのと同時にまたは別々に投与する。好ましくは少なくとも２個の、およびより好ましくは全ての活性剤を一緒に、同時に摂取する。好ましくは、少なくとも２個の、およびより好ましくは全ての活性剤を混合物として投与する。
本発明の活性物質組成物は、好ましくは、吸入器、とりわけ乾燥粉末吸入器の助けを借りた吸入送達により投与するが、全ての他の形態または非経腸または経口投与が可能である。ここで、吸入組成物の投与は、とりわけ閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置における、好ましい投与形態を具体化する。
下記製剤形態は、製剤例として引用する：
実施例１
Figure 0004966192
実施例２
Figure 0004966192
薬理学的活性
上記組成物は、式(Ｉ)のＭ３アンタゴニストがβ２−アゴニストと組み合わされている、本発明の好ましい態様の具体例である。これらの新規組合せ剤は、当分野で既知のＭ３アンタゴニストとβ２−アゴニストの組合せ剤よりも著しい治療的利点を示す。
特に、式(Ｉ)のＭ３アンタゴニストと、サルメテロールまたはフォルモテロールのようなβ２−アゴニストの組合せは、チオトロピウムブロマイドとサルメテロールまたはフォルモテロールの治療的に等価な組合せ剤と比較して、著しく、そして一貫して少ない頻脈のような心臓副作用をもたらす。
下記比較例は、最も好ましい本発明のＭ３アンタゴニスト、すなわち３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、および(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドを含む、組合せ剤の有利な特性を記載する。
材料および方法
"Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France)からの１６−１９Kgの３匹の雄ビーグル犬を、温度、湿度および明暗サイクルの標準条件下に飼育した。動物は標準実験室餌および水を自由に摂取させた。
動物を、実験前約１８時間、水は自由に飲ませたが、絶食させた。各イヌを犬小屋から出し、秤量し、吊り下げ式のスーツ式拘束具(sling suit restrainer)の手段により実験を行う部屋に運んだ。
左橈側皮静脈に、試験物質投与のためにカニューレ挿入し、ＥＣＧ記録(および心拍数計算)のための表面心電図電極を動物に付けた。
各犬は、最低６日間のウォッシュアウト期間を含み、全処置(または媒体、すなわち０.９％食塩水溶液)を受けた。組合せ剤または媒体を、総量０.５ml／kgで、３分注入で投与した。心拍数に対する効果を、投与の終了時、および投与後５時間までの１５分毎に、コンピューターを利用した、プログラムAcqKnowledge III(version 3.5.3)を備えたデータ獲得系ＭＰ１００ＷＳＷ(Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA)の手段により評価した。
結果
予備実験を、組合せ剤において投与すべき最適な投与量(すなわち最大下(submaximal)心拍数増加をもたらすもの)を同定するために、３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(以後化合物１と呼ぶ)、(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(以後化合物２と呼ぶ)チオトロピウム、サルメテロールおよびフォルモテロールの心拍数に対する効果を試験するために行った(データは示していない)。選択した投与量は下記の通りである：
化合物１：１０および１００μg／kg
化合物２：１００μg／kg
チオトロピウム：１０μg／kg
サルメテロール：３μg／kg
フォルモテロール：０.３μg／kg。
下記組合せを試験した：
・化合物１ １０μg／kg＋フォルモテロール ０.３μg／kg
・化合物１ １０μg／kg＋サルメテロール ３μg／kg
・化合物１ １００μg／kg＋サルメテロール ３μg／kg
・化合物２ １００μg／kg＋サルメテロール ３μg／kg
・チオトロピウム １０μg／kg＋フォルモテロール ０.３μg／kg
・チオトロピウム １０μg／kg＋サルメテロール ３μg／kg
各処置について、心拍数の最大増加およびこの最大変時性効果が５０％(ｔ５０％)に低下するまでの経過時間も測定した。
Figure 0004966192
表１に要約したデータの一元配置ＡＮＯＶＡとニューマン−クールの事後的検定を使用した統計学的解析は、心拍数における最大効果に差異はなく、作用期間は：(ａ)チオトロピウム＋フォルモテロール ｐ＜０.０１；(ｂ)チオトロピウム＋サルメテロール ｐ＜０.０１；(ｃ)チオトロピウム＋サルメテロール ｐ＜０.０５と異なることを示す。
表１および図１から４に要約する結果は、下記の効果を示す：
化合物１(１０μg／kg)＋フォルモテロールの組合せ剤は、チオトロピウム＋フォルモテロールよりも小さい心拍数増加をもたらすが、差異は統計学的有意ではない。(図１)
化合物１(１０μg／kg)＋フォルモテロールにより惹起される変時性効果は、４０±１８分には最大増加の５０％より低い値に低下したが、チオトロピウム＋フォルモテロールは、それには１５５±２６分必要であった。この差異は統計学的有意であった。(図１)
化合物１(１０μg／kg)＋サルメテロールの組合せ剤もチオトロピウム＋サルメテロールより少ない心拍数増加をもたらした。この差異は統計学的有意ではなかった(図２)。
化合物１(１０μg／kg)＋サルメテロールにより惹起される変時性効果は、２５±１０分には最大増加の５０％より低い値に低下したが、チオトロピウム＋サルメテロールは、それには１３０±１０分必要であった。この差異は統計学的有意であった(図２)。
高用量の化合物１(１００μg／kg)＋サルメテロールの組合せ剤によりもたらされる最大頻拍性効果は、１０倍低濃度のチオトロピウム＋サルメテロールの組合せ剤により惹起されるものよりわずかに大きかった。この小さい差異は統計学的有意に達しなかった(図３)。
１００μg／kgのこの高用量での化合物１＋サルメテロールの組合せ剤によりもたらされる変時性作用の期間(ｔ５０％＝６５±１８分)はまた、１０倍低濃度のチオトロピウム(１０μg／kg)＋サルメテロールの組合せ剤によりもたらされるもの(ｔ５０％＝１３０±１０分)よりも統計学的に短かい(図３)。
化合物１の場合と同様、化合物２を１００μg／kgの高濃度でサルメテロールと組み合わせて投与したとき、最大頻拍性効果は、１０倍低濃度のチオトロピウム＋サルメテロールの組合せ剤によりもたらされるものよりわずかに大きかった。そしてまた化合物１の場合と同様、この小さい差異は統計学的有意に達しなかった(図４)。
際だつことに、１００μgの高濃度の化合物２／kg＋サルメテロールの組合せ剤の場合にも、変時性作用は、１０倍低濃度のチオトロピウム＋サルメテロールの組合せ剤によりもたらされる期間(ｔ５０％＝１３０±１０分)よりも持続が著しく短かかった(ｔ５０％＝３５±５分)。
これらの結果は、発明のＭ３アンタゴニストとＬＡＢＡの組合せ剤が、市販のチオトロピウムのようなＭ３アンタゴニストとＬＡＢＡの組合せ剤よりも、少ない心臓副作用を誘発することを証明する。
結果として、本発明の組合せ剤は治療的に有利な特性を有し、それにより、これらは、根底に心臓病を有する患者を含む全種類の患者の呼吸器疾患の処置に特に適する。
図１は、０.３μg／Kgのフォルモテロールと１０μg／Kgの化合物１または１０μg／Kgのチオトロピウムのいずれかとの組合せ剤の心拍数に対する経時的効果を示す。媒体の効果も参考として示す。 図２は、３μg／Kgのサルメテロールと１０μg／Kgの化合物１または１０μg／Kgのチオトロピウムのいずれかとの組合せ剤の心拍数に対する経時的効果を示す。媒体の効果も参考として示す。 図３は３μg／Kgのサルメテロールと１００μg／Kgの化合物１または１０μg／Kgのチオトロピウムのいずれかとの組合せ剤の心拍数に対する経時的効果を示す。媒体の効果も参考として示す。 図４は３μg／Kgのサルメテロールと１００μg／Kgの化合物２または１０μg／Kgのチオトロピウムのいずれかとの組合せ剤の心拍数に対する経時的効果を示す。媒体の効果も参考として示す。

Claims (12)

  1. 喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気管支過敏症または鼻炎の処置のための、(ａ)フォルモテロールおよびサルメテロールから選択されるβ２アゴニストおよび(ｂ)アニオンＸ(これは、一または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである)を有する塩の形の(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む、医薬組成物。
  2. Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト(ｂ)が(３Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. β２アゴニストが、フォルモテロールである、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. β２アゴニストが、サルメテロールである、請求項１または２記載の医薬組成物。
  5. 活性成分(ａ)および(ｂ)が単一医薬組成物の一部を形成することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項記載の医薬組成物。
  6. 喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気管支過敏症または鼻炎の処置のための、同時にまたは一時に使用するための組み合せた製品としての、(ａ)フォルモテロールおよびサルメテロールから選択されるβ２アゴニストおよび(ｂ)請求項１または２で定義の通りのＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む、製品。
  7. 喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気管支過敏症または鼻炎の処置のための医薬の製造のための、(ａ)フォルモテロールおよびサルメテロールから選択されるβ２アゴニストと組み合わせた(ｂ)請求項１または２で定義の通りのＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストの使用。
  8. β２アゴニストが、請求項３または４に定義の通りである、請求項７記載の使用。
  9. 喘息、急性または慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気管支過敏症または鼻炎の処置のための医薬の製造のための、(ｂ)請求項１または２で定義の通りのＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストと組み合わせた(ａ)フォルモテロールおよびサルメテロールから選択されるβ２アゴニストの使用。
  10. β２アゴニストが、請求項３または４に定義の通りである、請求項９記載の使用。
  11. 喘息、急性または慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気管支過敏症または鼻炎の処置のための医薬の製造のための、(ａ)フォルモテロールおよびサルメテロールから選択されるβ２−アゴニストおよび(ｂ)請求項１または２で定義の通りのＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストの使用。
  12. β２アゴニストが、請求項３または４に定義の通りである、請求項１１記載の使用。
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