RU2310445C2 - Применение гидроксиолеиновой кислоты и родственных соединений при производстве лекарственных средств - Google Patents
Применение гидроксиолеиновой кислоты и родственных соединений при производстве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2310445C2 RU2310445C2 RU2004114229/15A RU2004114229A RU2310445C2 RU 2310445 C2 RU2310445 C2 RU 2310445C2 RU 2004114229/15 A RU2004114229/15 A RU 2004114229/15A RU 2004114229 A RU2004114229 A RU 2004114229A RU 2310445 C2 RU2310445 C2 RU 2310445C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- proteins
- hydroxyoleic
- hydroxyoleic acid
- compounds
- Prior art date
Links
- JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyoleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(O)C(O)=O JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 46
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 11
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 10
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ODURFHDFZAVGHC-KTKRTIGZSA-N (z)-2-aminooctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(N)C(O)=O ODURFHDFZAVGHC-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 claims description 4
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- JUUBMADBGZQVFT-KHPPLWFESA-N (z)-2-methyloctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(C)C(O)=O JUUBMADBGZQVFT-KHPPLWFESA-N 0.000 claims description 3
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 claims description 3
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 58
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 18
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 6
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 5
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 4
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-N cis-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DJCQJZKZUCHHAL-UHFFFAOYSA-N (Z)-9-Pentadecensaeure Natural products CCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O DJCQJZKZUCHHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWRBNPKJOOWZPW-GPADLTIESA-N 1,2-di-[(9E)-octadecenoyl]-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-GPADLTIESA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 3
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 2
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 2
- 102000006313 Cyclin D3 Human genes 0.000 description 2
- 108010058545 Cyclin D3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical group C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 229940124096 Oleamide hydrolase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000192036 Psychrobacter urativorans Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-XPWSMXQVSA-N [3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 108010046094 fatty-acid amide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 description 1
- 108091006026 monomeric small GTPases Proteins 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N oleamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- FATBGEAMYMYZAF-UHFFFAOYSA-N oleicacidamide-heptaglycolether Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- LKOVPWSSZFDYPG-WUKNDPDISA-N trans-octadec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O LKOVPWSSZFDYPG-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов при производстве лекарственных средств, которые могут быть использованы при заболеваниях, этиология которых основана на регулировании сигналов, связанных G-белками и опосредованных переходом мембранной структуры от ламеллярной к гексагональной. Описано применение соединений общей формулы I: СООН-CHR-(СН2)m-СН=СН-(СН2)n-СН3, где R представляет собой ОН или NH2, m и n имеют значения 6-11, при производстве лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении рака, и соединений общей формулы I: СООН-CHR-(СН2)m-СН=СН-(СН2)n-СН3, где R выбирают из Н, ОН, NH2 или СН3, m и n имеют значения 6-11, при производстве лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения гипертонии, ожирения. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 11 ил., 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению гидроксиолеиновой (2-гидроксиолеиновой) кислоты и молекул аналогичной структуры в качестве противоопухолевых агентов, в качестве агентов с гипотензивной активностью и в качестве агентов для стимулирования снижения веса тела.
Настоящее изобретение также относится к применению 2-гидроксиолеиновой кислоты и аналогичных соединений для регулирования мембранной структуры, регулирования активности и/или локализации G-белков и регулирования активности рецепторов, связанных с G-белками, за счет регулирования мембранной структуры.
Настоящее изобретение также относится к применению 2-гидроксиолеиновой кислоты и аналогичных соединений для производства лекарственных средств, предназначенных для лечения рака, лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и лекарственных средств для лечения проблем, связанных с весом тела и ожирением.
Жирные кислоты представляют собой молекулы широкого применения как в продуктах питания, так и в промышленности. 2-Гидроксиолеиновая кислота, синтез которой описан ранее (Adam et al., 1998, Eur. J. Org. Chem., 9, 2013-2018), используется в промышленности в качестве эмульгатора при приготовлении косметических средств.
Например, с одной стороны, патент JP 10182338 относится к эмульгирующей композиции масло-в-воде, которая проявляет низкую раздражающую способность и высокую совместимость с солями, которая содержит: [A] неионногенные поверхностно-активные вещества, такие как монолаурат полиоксиэтиленсорбита, моноолеат полиоксиэтиленсорбита и моностеарат полиоксиэтиленсорбита, [В] 2-гидрокси-С10-С22-жирные кислоты, такие как 2-гидроксистеариновая кислота, [C] масла и [D] воду, где отношение А/В находится в интервале от 1:0,01 до 1:2.
Патент JP 09110635 также относится к композициям, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических продуктов, косметических средств и пищевых продуктов и содержат: [A] сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, [В] 2-гидрокси-С10-С22-жирные кислоты, [C] масла и [D] воду, где массовое отношение А/С и В/С составляет 2,0 и 0,5 соответственно, а средний размер частиц находится в интервале от 10 до 300 нм. Эти композиции проявляют хорошую стабильность даже в кислых условиях или при низкой вязкости или в присутствии повышенных количеств солей, а следовательно совместимы с кожей.
С другой стороны, такая жирная кислота также используется в качестве ингибитора олеамидгидролазы, и оказывает снотворное действие (патент США 6096784 и WO 9749667).
Например, патент США 6096784 относится к разработке и синтезу ингибиторов олеамидгидролазы, отвечающей за гидролиз вызывающих сон липидов (цис-9-октадеценамид). Большинство эффективных ингибиторов имеет электрофильную карбонильную группу, способную обратимо образовывать (тио)полуацеталь или (тио)полуацеталь для имитации переходного состояния реакции, катализируемой протеазой цистеинового или серинового типа. Помимо ингибирующей активности некоторые ингибиторы проявляют агонистическую активность, которая вызывает сон у лабораторных животных.
Гексагональные мембранные структуры
Мембранные липиды способны сами распределяться в большее число вторичных структур, чем протеины и нуклеиновые кислоты. Обычный липидный бислой биологических мембран представляет собой как раз одну из таких вторичных конфигураций. Известно немного относительно распространенности и роли других вторичных структур в живых клетках. Одна из функций этих структур описана в предыдущей работе заявителей: повышение сродства к связыванию G-белков с мембранами (Escriba PV., Ozaita A., Ribas С., Miralles A., Fodor E., Farkas and Garcia-Sevilla JA; 1997 Proceedinds of National Academy of Sciences of USA 94, 11375-11380).
Концепция мембранной структуры выходит далеко за рамки концепции, описанной в некоторых патентах данной области техники (WO 87/04926 и WO 89/11286), в которых упоминается только текучесть мембран, и концепция распространяется на много более широкую область: мембранная структура. Молекулы, охватываемые патентом заявителя, действуют на перемещение или переход от ламеллярной к гексагональной структуре (Фиг.1).
Рассмотрение известного уровня техники показывает, что в данной области техники нет других заявок, связанных с 2-гидроксиолеиновой кислотой или подобными соединениями, которые представляли бы конкретный интерес при лечении рака, сердечно-сосудистых заболеваний и/или регулировании веса тела.
Имеются только описания диетических продуктов (GB 2140668, EP 0611568 и WO 02/0042) или экстрактов из культур M.cryophilus (WO 89/11286), состоящих из сложных смесей различных соединений, которые включают некоторые из соединений, описанных в изобретении, такие как жирные кислоты, в особенности, например, олеиновая и пальмитоолеиновая кислоты, и применения этих смесей при лечении артериальной гипертонии, для борьбы с ожирением или в качестве противоопухолевых агентов, но без приписывания любому из компонентов смеси, рассматриваемых в настоящем изобретении, конкретной роли в указанном терапевтическом действии. Только публикации WO 02/051406 и WO 94/01100 описывают применение некоторых жирных кислот (С14-С20) при лечении рака простаты, который не является объектом настоящего изобретения, исключительно при использовании указанных жирных кислот, описанных при рассмотрении уровня техники.
Задачей настоящего изобретения является новое применение 2-гидроксиолеиновой кислоты и аналогичных соединений, которое не связано с применением, описанным в предшествующем уровне техники.
Первая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы показать, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги обладают активностью, позволяющей использовать ее в качестве противоопухолевых агентов.
Вторая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы показать, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги обладают активностью, позволяющей использовать ее в качестве гипотензивных агентов.
Третья задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы показать, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги обладают активностью, позволяющей использовать ее в качестве агентов, которые стимулируют снижение веса тела.
Четвертая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы показать, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги находят применение в качестве агентов, регулирующих переход от ламеллярной к гексагональной структуре клеточных мембран. Такое регулирование структуры мембраны оказывает влияние на активность G-белков, а также на молекулярную природу пути их трансдукции, то есть их путь распространения сигналов. Большое количество лекарственных средств действует на рецепторы, связанные с G-белками, за счет прямого взаимодействия с молекулами этого типа или за счет механизмов, связанных с клеточными сигналами, которые определяются их активностью. 2-Гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги, однако, действуют на структуру мембраны.
Описанные ниже варианты применения 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов ранее не упоминались, и их применение может оказаться полезным для лечения некоторых патологий. В частности, установлено, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги проявляют противоопухолевую активность, гипотензивную (или снижающую артериальное давление) активность и стимулируют снижение веса тела.
В настоящем изобретении новые применения 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов подтверждены путем использования экспериментальных моделей, в особенности систем анализа in vitro, систем клеточных культур или живых организмов. Все эти модели анализа несомненно показывают, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги представляют собой молекулы, которые могут быть использованы при изготовлении лекарственных средств для лечения рака, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и для лечения людей с проблемами веса тела и ожирением, а также других заболеваний или состояний недостаточности на основе регулирования сигналов, связанных с G-белками, опосредуемых переходом мембранной структуры от ламеллярной к гексагональной.
Описание изобретения
В настоящем изобретении определение «2-гидроксиолеиновая кислота» означает α-гидроксиолеиновую кислоту, октадеценовую кислоту С18:1 цис Δ9 или цис-2-гидрокси-9-октадеценовую кислоту. Определение «аналоги» означает такие жирные кислоты, которые имеют двойную связь, перемещенную на одну или две позиции от центральной зоны, и/или которые имеют двойную связь, перемещенную на одну-пять позиций от центральной зоны, и/или имеют на от одного до шести атомов углерода (СН2-группы) больше или меньше на каждой стороне двойной связи, и/или которые имеют остаток (R) в положении 2, отличный от ОН, с небольшой атомной массой (Мw меньше или равна 200 Da). Неважно, имеет ли стереоизомер, соответствующий проекции группы R, R- или S-конфигурацию. Что касается различных испытанных молекул, то установлено, что молекулы, которые имеют общие формулы, представленные ниже, проявляют некоторые эффекты, аналогичные эффектам гидроксиолеиновой кислоты, и поэтому могут быть определены как ее аналоги.
Общая формула I: COOH-CHR-(CH2)m-СН=СН-(СН2)n-CH3, в которой m и n независимо друг от друга имеют значения 0-15, а R может представлять собой Н, ОН, NH2, CH3 или некоторые другие остатки с молекулярной массой ниже 200 Da.
В настоящем изобретении определение «G-белки» означает белки, которые представляют собой белки, связывающие гуанин-нуклеотиды, образованные из трех субъединиц (одна альфа, одна бета и одна гамма), которые передают сигналы от рецепторов, связанных с G-белками, к эффекторам (аденилилциклазе, гуанилилциклазе, фосфолипазе С, ионным каналам и др.).
В настоящем изобретении определение «мембранная структура» означает вторичную структуру или расположение липидов в природных или синтетических мембранах (липосомах).
В настоящем изобретении определение «острый эффект» означает эффект, который продуцируется в интервале времени от минут до нескольких часов после однократного введения лекарственного средства.
В настоящем изобретении определение «хронический эффект» означает эффект, который продуцируется в интервале времени от нескольких дней до нескольких недель постоянного введения лекарственного средства.
В настоящем изобретении определение «фармацевтически приемлемые формы» означает любую из форм, обычно используемую в данной области, включая, но без ограничения: сложные эфиры, в особенности этиловые эфиры, благодаря их свойствам как солюбилизаторов жирных кислот, простые эфиры, амиды, соли и др.
Одним из объектов настоящего изобретения является применение 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов для регулирования перехода от ламеллярной к гексагональной структуре клеточных мембран. Молекулярная основа этого явления лежит во взаимодействии 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов с мембранами и в модуляции мембранной композиции и/или структуры (таблицы 1 и 2).
| Таблица 1 Влияние связывания 2-гидроксиолеиновой кислоты на температуру перехода от ламеллярной к гексагональной структуре (НII) |
|
| ДЭФЭ: 2ОНОК (моль:моль) | Тн а (оС) |
| 1:0 (чистый ДЭФЭ) 40:1 20:1 10:1 |
63 54 48 41 |
| а Тн представляет собой температуру перехода от ламеллярной к гексагональной структуре. | |
В таблице 1 представлены значения температуры перехода от ламеллярной к гексагональной структуре в мембранах диэлаидоил-фосфатидилэтаноламина (ДЭФЭ, DEPE). Контрольное значение (в отсутствие 2-гидроксиолеиновой кислоты) равно 63°С. Понижение (с концентрационной зависимостью), вызываемое 2-гидроксиолеиновой кислотой (2ОНОК), показывает, что эта молекула стабилизирована в присутствии неламеллярных структур. Эта важная модификация клеточной мембраны имеет значимые последствия для молекулярной и клеточной функции. Все аналоги 2-гидроксиолеиновой кислоты, которые имеют терапевтическую активность, также индуцируют эффекты на мембранной структуре (таблица 2).
| Таблица 2 Влияние различных аналогов гидроксиолеиновой кислоты (фосфолипид:аналог, 20:1, моль:моль) на ламеллярный-гексагональный переход фосфолипида диэлаидоилфосфатидилэтаноламина (ДЭФЭ) |
|
| Тн а (оС) | |
| Контроль (только ДЭФЭ) Олеиновая кислота Аминоолеиновая кислота Метилолеиновая кислота цис-Вакценовая кислота Нервоновая кислота |
61 45 49 50 53 55 |
Модуляция перехода от ламеллярной к неламеллярной структуре регулирует активность G-белков.
Гидроксиолеиновая кислота и родственные соединения способны модулировать активность G-белков, которую измеряют с помощью связывания [35S]GTPγS (Фиг.5).
Это происходит, так как эти молекулы оказывают влияние на взаимодействие G-белков с мембранами и, следовательно, на их клеточную локализацию, как это показано на фотографиях конфокальной микроскопии (Фиг.2). Влияние гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов на локализацию и активность G-белков не обусловлено прямым воздействием на них. Фиг.6 иллюстрирует влияние, которое эти молекулы оказывают на активность очищенных G-белков в отсутствие мембраны. В отличие от того, что происходит, когда G-белки связаны с мембранами, дауномицин (DNM) и гидроксиолеиновая кислота (2ОНОК), а также аналоги последней, не оказывают влияния на активность этих белков (которые активированы только тогда, когда они находятся в мембранах в контакте с рецепторами, связанными с G-белками).
Рецепторы, связанные с G-белками, распространены повсеместно, составляя до 80% мембранных рецепторов, которые передают сигналы, инициируемые нейротрансмиттерами, гормонами, нейромодуляторами, цитокинами, факторами роста и др. Наряду с другими физиологическими процессами они регулируют кровяное давление, рост и пролиферацию клеток, а также вес тела. Таким образом, молекулы, описанные в этом изобретении, могут регулировать упомянутые выше процессы.
Испытания на мембранной структуре
Наиболее эффективной и сильной методикой для исследования мембранной структуры является дифракция/рассеивание рентгеновских лучей. С использованием этой методики установлено, что структура мембран меняется с помощью 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов. Понижение температуры перехода от ламеллярной к гексагональной структуре указывает на важный эффект распределения липидных молекул в мембране. Такое регулирование распределения составляет основу для эффекта, оказываемого 2-гидроксиолеиновой кислотой и ее аналогами. Все изученные аналоги, которые согласуются с общей формулой, обладают активностью в отношении модуляции мембраны и регулирования клеточной пролиферации (эффективность при раке), кровяного давления (эффективность при сердечно-сосудистых процессах) и веса тела (эффективность при ожирении).
- Задачей настоящего изобретения является демонстрация того, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги обладают активностью в качестве противоопухолевых агентов.
Во-первых, клеточный цикл регулируется факторами роста, которые связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Связывание указанных факторов роста с рецепторами вызывает каскад реакций, которые предназначены для активации митогенных киназ (cdk), которые образуют димерный комплекс с белками, связанными с клеточным циклом, называемыми циклинами. Комплексы cdk/циклин регулируют фазы клеточного цикла и его развитие для продуцирования митоза и деления клеток.
Много специфических рецепторов на поверхности клеток связывается с G-белками так, что, когда фактор роста взаимодействует с рецептором, G-белок активируется, запуская каскад реакций, упомянутых ранее.
Таким образом, модуляция локализации и активности G-белков делает возможным контроль роста клеток и деления клеток.
Механизм, связанный с противоопухолевыми эффектами 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов, основан на том факте, что они индуцируют модуляцию локализации и активности G-белков и других периферических белков, таких как протеинкиназа С или небольшие G-белки (типа Ras, Raf и др.). Такая модуляция ассоциируется с регулированием структуры мембранных липидов.
Установлено, что 2-гидроксиолеиновая кислота действует как ингибитор транслокации G-белков к ядру (Фиг.2). В этом случае достигается ингибирование пролиферации клеток, что подтверждается заметным и значительным повышением уровней белков р21 и снижением белков клеточного цикла cdk2 и циклинов В и D3 (Фиг.3А и В). Более того, установлено, что в клетках культуры 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги индуцируют значительное повышение протеинкиназы С (повышение в интервале от 40 до 120%).
Отмеченное изменение в клеточной локализации G-белков продуцирует модуляции их функции в большей степени, чем модуляции, продуцируемые лекарством дауномицином, широко используемым при лечении рака. Такие изменения оказывают значительные ингибирующие эффекты на пролиферацию и выживание опухолевых клеток (Фиг.4).
Важным регулятором клеточного цикла является белок р53, который оказывает регулирующее действие отрицательного типа путем замедления деления клеток на уровне G1 (стадия до митоза). Этот белок синтезируется самими клетками в ответ на появление изменений ДНК. Если воспроизведенная ДНК может оказывать отрицательное влияние на дочерние клетки, белок р53 активируется, вызывая апоптоз (запрограммированная гибель клетки). Активация указанного белка р53 означает, что другие гены экспрессируют такой код для регуляторных белков, таких как р21, р27, р16 и др., который ингибирует активность/экспрессию циклинов и cdk (вовлеченных в процесс клеточного цикла).
Во многих типах опухолевых клеток белок р53, как оказывается, мутирует и/или инактивируется, и имеет место пролиферация преобразованных (раковых) клеток. Присутствие 2-гидроксиолеиновой кислоты и/или ее аналогов в клетках индуцирует активацию сигнального пути, связанного с р53, что индуцирует начало апоптоза или остановку клеточного цикла в различных типах опухолевых клеток. С целью осуществления первого объекта настоящего изобретения используют модели in vitro и in vivo. В этой связи 2-гидроксиолеиновая кислота и все структурные аналоги, которые согласуются с общей формулой I, описанной ранее, как показано, обладают значительной противоопухолевой способностью. Были испытаны молекулы, которые являются аналогами 2-гидроксиолеиновой (2-гидрокси-цис-9-октадеценовой) кислоты: 2-метилолеиновая (2-метил-цис-9-октадеценовая) кислота, 2-аминоолеиновая (2-амино-цис-9-октадеценовая) кислота, олеиновая (цис-9-октадеценовая) кислота, пальмитоолеиновая (цис-9-гексадеценовая) кислота, цис-вакценовая (цис-11-октадеценовая) кислота и нервоновая (цис-15-тетракозеновая) кислота. Эти молекулы, как показано, останавливают пролиферацию клеток или вызывают гибель различных типов опухолевых клеток (например, клеток рака легких человека А549, лимфоцитов Jurkat T и др.) (Фиг.4). Полученные результаты демонстрируют противоопухолевую активность описанных жирных кислот и показывают, что основная структура 2-гидроксиолеиновой кислоты может иметь небольшие изменения без изменения их противоопухолевой активности.
Другие молекулярные модели позволяют подтвердить, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги обладают противоопухолевой активностью, которая больше, чем активность, проявляемая другими противоопухолевыми лекарственными средствами, например, антрациклинами, и поэтому они представляют собой соединения, имеющие большой терапевтический интерес. В мембранах 3Т3 фибропластов успешно получено доказательство, что присутствие 200 мкМ 2-гидроксиолеиновой кислоты и/или олеиновой кислоты (одного из аналогов 2-гидроксиолеиновой кислоты), вызывает ингибирование 75-84% активности G-белков в клетках NIH 3Т3, тогда как 200 мкМ дауномицина вызывает ингибирование 46% указанной активности (Фиг.5).
Противоопухолевая эффективность 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналога олеиновой кислоты представлена на Фиг.8, где можно увидеть исчезновение некоторых церебральных опухолевых метастаз, образовавшихся от легочной аденокарциномы, после лечения с помощью 2-гидроксиолеиновой кислоты. Лечение такой 2-гидроксиолеиновой кислотой и олеиновой кислотой вызывает полное исчезновение рака. Эти результаты показывают, что (а) 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги представляют собой молекулы, которые могут быть использованы при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения рака; что (b) они могут иметь широкий спектр действия (они эффективны на различных типах опухолевых клеток в культуре и в живых организмах) и что (с) они превосходят другие молекулы, используемые для лечения рака, по их противоопухолевой эффективности отсутствием побочных эффектов и тем, что они могут быть введены перорально, хотя также возможно внутривенное или подкожное введение.
Противоопухолевые испытания
Антипролиферативная эффективность гидроксиолеиновой кислоты показана на примере клеток рака легких человека А549 и на клетках лейкемии человека (Jurkat). На Фиг.3 показана индукция антипролиферативного белка р21, которую осуществляют уменьшением белков cdk2, циклина В и циклина D3, необходимых, чтобы клетки опухоли были способны к делению. Аналогичные эффекты продуцируются всеми испытанными аналогами, которые согласуются с общей структурной формулой, приведенной ранее. Такой антипролиферативный эффект 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов показан с помощью снижения плотности клеток в опухолевых клетках в культуре (Фиг.4). Этот антипролиферативный эффект также наблюдается при использовании других методик и других типов клеток: в первичных астроцитах крыс эти жирные кислоты проявляют антипролиферативный эффект, который изучен путем введения меченного тритием тимидина. Более того, гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги способны индуцировать апоптоз или запрограммированную гибель клеток в клетках рака человека. С одной стороны, разложение PARP (Фиг.3С) и, с другой стороны, изменение в клеточной морфологии и присутствие клеточных остатков (Фиг.4) показывают эффект 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов как индукторов гибели клеток. С использованием проточной цитометрии показано, что в присутствии 2-гидроксиолеиновой кислоты число живых клеток лейкемии человека (Jurkat) составляет только 10% от числа тех, которые остаются выжившими в случае этопозида, известного противоопухолевого агента.
И, наконец, изучение эффекта на людях показало, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги могут составить семейство противоопухолевых лекарственных средств большого значения. На Фиг.8 представлен эффект лечения с помощью 2-гидроксиолеиновой кислоты и олеиновой кислоты опухолей у человека. Показанный случай относится к больным женщинам, у которых предварительная химиотерапия и радиотерапия не привели к уменьшению опухолей мозга.
Задачей настоящего изобретения является демонстрация того, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги являются агентами с гипотензивной активностью.
Регулирование активности G-белков контролирует кровяное давление
Существует зависимость между лекарственными средствами настоящего изобретения и активностью G-белков и кровяным давлением. Результат, который подтверждает ранее описанное, представляет собой исследование, проведенное на людях, где показано, что у пациентов с гипертонией наблюдаются изменения в уровнях мембранных липидов (таблица 3). Мембранные липиды оказывают влияние на ламеллярный/гексагональный переход, что, в свою очередь, иллюстрирует локализацию и функциональность G-белков. Действительно, у пациентов с гипертонией наблюдается изменение уровней G-белков, связанных с мембраной, которое обусловлено упомянутым выше изменением в мембранных липидах и легкостью образования гексагональных фаз. Если модификация неламеллярной мембранной структуры и последующая релокализация G-белков вызывает гипертонию, за счет регулирования ламеллярного/гексагонального перехода мембранных липидов можно обеспечить регулирование локализации мембранных белков и, в итоге, кровяного давления (Фиг.7).
| Таблица 3 Композиция жирных кислот фосфолипидов и сложных эфиров холестерина в мембранах эритроцитов у людей с нормальным кровяным давлением (контроль) и людей с повышенным кровяным давлением (мг/100 мг) |
||||
| Фосфолипиды | Сложные эфиры | Холестерин | ||
| Жирная кислота | Пациенты с гипертонией | Контроль | Пациенты с гипертонией | Контроль |
| С14:0 | 0,4±0,1 | 0,2±0,1 | 0,9±0,3 | 1,0±0,2 |
| С14:1n-5 | 1,7±0,2 | 2,2±0,3** | 0,7±0,2 | n.d.*** |
| С16:0 | 23,7±0,6 | 23,1±0,5 | 5,1±0,6 | 14,3±0,5* |
| С16:1n-9 | 0,4±0,0 | 0,3±0,0 | 3,1±0,6 | 2,5±0,3** |
| С16:1n-7 | 0,5±0,0 | 0,5±0,1 | 2,4±0,4 | 1,7±0,1*** |
| С16:1n-3 | 2,6±0,3 | 2,5±0,5 | n.d. | n.d. |
| С18:0 | 16,0±0,3 | 17,1±0,6 | 3,2±0,5 | 2,9±0,5 |
| С18:1n-9t | 0,9±0,1 | 0,6±0,0*** | n.d. | n.d. |
| С18:1n-9 | 16,3±0,6 | 16,0±0,8 | 18,4±1,2 | 16,7±0,6** |
| С18:1n-7 | 1,8±0,1 | 2,0±0,2** | 1,5±0,1 | 1,7±0,2** |
| С18:2n-6 | 12,5±0,7 | 13,4±0,7* | 45,8±2,8 | 51,1±1,6*** |
| С18:3n-6 | 0,4±0,0 | n.d.*** | 0,9±0,2 | 0,8±0,1** |
| С18:3n-3 | 0,3±0,0 | 0,4±0,1* | n.d. | n.d. |
| С20:2n-6 | 2,1±0,1 | 2,1±0,2 | 0,9±0,1 | 0,9±0,1 |
| С20:4n-6 | 17,0±0,4 | 16,5±0,4 | 7,0±0,6 | 6,4±0,9* |
| С22:4n-6 | 0,7±0,3 | 0,6±0,1 | n.d. | n.d. |
| С22:6n-3 | 0,7±0,1 | 0,8±0,2 | n.d. | n.d. |
| С24:1n-9 | 1,5±0,1 | 1,6±0,1 | n.d. | n.d. |
| Всего SFA | 41,2±1,1 | 41,1±0,7 | 19,3±1,2 | 18,2±1,1* |
| Всего MUFA | 22,6±0,6 | 21,7±0,7* | 25,9±1,6 | 22,7±0,8*** |
| Всего PUFA | 36,2±1,2 | 38,2±0,9** | 54,8±2,4 | 59,1±1,6*** |
| PUFA:SFA | 0,8±0,04 | 0,9±0,03* | 2,7±0,3 | 3,4±0,3*** |
| PUFA:MUFA | 1,6±0,1 | 1,7±0,1 | 2,2±0,2 | 2,6±0,2*** |
| Цифры соответствуют среднему значению ± стандартная ошибка среднего значения (n=28). SFA (НЖК) - насыщенные жирные кислоты; MUFA (МНЖК) - мононенасыщенные жирные кислоты; PUFA (ПНЖК) - полиненасыщенные жирные кислоты. *Р<0,05, **Р<0,01, ***Р<0,001. n.d. - не определено. |
||||
Показано, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги также обладают заметным гипотензивным эффектом, так как они индуцируют уменьшение систолического и диастолического кровяного давления, не меняя частоту сердечных сокращений (Фиг.9а, 9b и 10). Гипотензивный эффект, продуцируемый 2-гидроксиолеиновой кислотой и ее аналогами, представляет собой эффект, который вызывает понижение кровяного давления в острой форме (который заметен после 2-часового лечения) и хронической форме (который сохраняется в течение дней и недель, пока продолжается лечение). Аминоолеиновая кислота, например, понижает кровяное давление на 15 мм рт.ст при постоянном лечении, длящемся неделю.
Кровяное давление контролируется различными системами рецепторов, связанных с G-белками, такими как рецепторы вазопрессина, адренергические рецепторы и др.
Взаимодействие между гормонами, вовлеченными в регулирование кровяного давления, с рецепторами, связанными со стимулирующими G-белками, модулируется за счет действия 2-гидроксиолеиновой кислоты и аналогичных молекул.
Такие жирные кислоты регулируют сообщение между рецептором, G-белком и эффектором. Результатом является модуляция сигналов циклического АМФ, фосфолипазы С и оксида азота, что вызывает снижение кровяного давления. Этот эффект также связан с регулированием мембранной структуры. Основное фармакологическое преимущество 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов, в отличие от других гипотензивных лекарственных средств, состоит в том, что они не оказывают влияния на частоту сердечных сокращений (то есть, они не повышают или не понижают в значительной степени скорость сердечных сокращений). Дополнительное преимущество этих соединений состоит в том, что они контролируют другие факторы сердечно-сосудистого риска: профиль сывороточные липиды/липопротеин и вес тела (см. ниже). Так как регулирование кровяного давления недостаточно само по себе для продления жизни пациенту и так как необходимо регулировать другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие жирные кислоты превосходят другие молекулы, используемые больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Гипотензивные испытания
2-Гидроксиолеиновая кислота индуцирует значительные снижения кровяного давления у крыс (Фиг.9). Такие снижения имеют острую форму (через 2 часа лечения, 19±6 мм рт.ст., Р<0,01, n=6) и хроническую форму (1 неделя, 26±7 мм рт.ст., Р<0,001, n=6). Более того, лечение в острой и хронической форме в количестве от 1 до 10 мг/кг также дает значительное снижение кровяного давления, которое зависит от концентрации.
У людей 2-гидроксиолеиновая кислота также вызывает значительное снижение кровяного давления (см. Фиг.9).
Более того, аналоги 2-гидроксиолеиновой кислоты, которые соответствуют общей формуле, приведенной выше, обладают гипотензивным эффектом (Фиг.10). Во всех случаях понижение кровяного давления значительно в сравнении с контролем (*Р<0,05, **Р<0,01).
Полученные результаты однозначно показывают, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги являются эффективными агентами для клинического/фармакологического лечения высокого кровяного давления.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы показать, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги обладают активностью в качестве агентов, которые стимулируют снижение веса тела (Фиг.11).
Помимо противоопухолевой и гипотензивной активности 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги стимулируют снижение веса тела.
Снижение веса тела регулируется, наряду с другими обстоятельствами, такими факторами, как метаболическая активность и регулирование потребления пищи индивидуумом.
Регулирование потребления пищи определяют с помощью ощущения сытости, которое, в свою очередь, регулируется на гормональном уровне. Например, дефицит питательных веществ стимулирует секрецию гормонов, которые вызывают чувство аппетита. После еды, как только уровень питательных веществ восстановится, имеет место стимуляция секреции гормонов, которые вызывают ощущение сытости.
Установлено, что 2-гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги дают эффект сытости, вызывая уменьшение поглощения пищи. Такое регулирование также опосредуется рецепторами цитокинов, лептинов, адреноцепторов и других рецепторов, связанных с G-белками, чья активность модулируется такими жирными кислотами.
Для изученных животных такое влияние на сытость означает потребление пищи на 15-30% меньше, чем контрольными животными.
Испытания по регулированию веса тела
Крысы, обработанные этими молекулами, теряют вес тела во время хронического лечения (от 5 до 17 дней). В этих опытах крысы, обработанные 2-гидроксиолеиновой кислотой или ее аналогами, в особенности аминоолеиновой кислотой, имеют свободный доступ к пище и воде, как и контрольная группа крыс, подвергающихся лечению (Фиг.11). В этих условиях наблюдается прогрессивное снижение веса тела крыс, начиная от первого дня лечения до 17 г на седьмой день лечения (5% от нормального веса тела крыс Sprague-Dowley возрастом 2-3 месяца). Пищу, даваемую этим животным, взвешивают, и потребление, как установлено, снижается за время лечения, подтверждая тот факт, что лечение молекулами, относящимися к данному изобретению, вызывает эффект сытости у животных. Аналогичные опыты, проведенные на взрослых мышах, в течение промежутков времени до 28 дней с 2-гидроксиолеиновой кислотой показывают уменьшение веса тела на 15-25% относительно контрольных мышей (обработанных носителем).
Описание чертежей
Фиг.1: показаны некоторые из большого числа структур, помимо ламеллярных, которые могут принимать мембраны.
Фиг.2 показывает клеточную локализацию Gαi2-белков, меченных флуоресцеином, в первичных астроцитах мозга крыс. В контрольных клетках метка указывает на присутствие этих белков по всей клетке, особенно в ядре (стрелка). В клетках, обработанных 2-гидроксиолеиновой кислотой (2ОНОК), метка проявляется в мембране и цитозоле, но не в ядре (стрелка).
Фиг.3 показывает влияние 2-гидроксиолеиновой кислоты в молекулярных маркерах клеточной пролиферации и гибели клеток. Часть А показывает влияние 2-гидроксиолеиновой кислоты (2ОНОК) на белки клеточного цикла cdk2, циклин В и циклин D3 в клетках рака легкого человека А549. Уменьшение этого белка показывает, что жирная кислота индуцирует остановку клеточного цикла, то есть остановку деления клеток. Часть В показывает влияние 2-гидроксиолеиновой кислоты (2ОНОК) на белок р21 в клетках А549 после выдерживания в течение 24 и 48 час. Белок р21 ингибирует клеточный цикл, так как он является антипролиферативным белком. Большие повышения, которые индуцирует 2-гидроксиолеиновая кислота на этом белке, объясняют остановку клеточного цикла и пролиферации опухолевых клеток. Часть С показывает разложение поли-АДФ рибоз-полимеразы (ПАРП) в клетках лейкемии человека (Jurkat) (этопозид: 25 [E1] и 250 мкМ [E2]; 2-гидроксиолеиновая кислота: 10[О1], 100[О2] и 1000 мкМ [О3]). Уменьшение уровней этого фермента или доказательство его разложения указывают на начало апоптоза или запрограммированной гибели клеток. В этих опытах используют этопозид в качестве положительного контроля, и эта молекула, как известно, является индуктором апоптоза и противоопухолевым агентом.
Фиг.4 показывает влияние 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов на пролиферацию клеток рака легких человека А549 (А) и клеток Jurkat лейкемии человека (В). Как 2-гидроксиолеиновая кислота (2ОНОК), так и ее аналоги, которые соответствуют ранее приведенной формуле, индуцируют остановку деления и гибель опухолевых клеток (ОК: олеиновая кислота; ВК: цис-вакценовая кислота; ПОК: пальмитоолеиновая кислота; НК: нервоновая кислота; 2МОК: 2-метилолеиновая кислота; 2АОК: 2-аминоолеиновая кислота).
Фиг.5 показывает связывание [35S]GTPγS с мембранами клеток NIH 3T3, трансфецированных адреноцептором крыс α2A/D. Этот параметр измеряет активность G-белков. Присутствие 2-гидроксиолеиновой кислоты индуцирует понижение функции G-белков даже в большей степени, чем антрациклин дауномицин (DNM). Антрациклины являются эффективными противоопухолевыми лекарственными средствами, следовательно, 2-гидроксиолеиновая кислота потенциально более эффективна в отношении опухолей. Аналоги 2-гидроксиолеиновой кислоты продуцируют эффект, аналогичный эффекту 2-гидроксиолеиновой кислоты.
Фиг.6: гидроксиолеиновая кислота и ее аналоги не оказывают влияния на чистые G-белки (в отсутствие мембраны). Этот результат показывает, что их влияние на активность G-белков опосредуется путем регулирования неламеллярными мембранными структурами. Дауномицин (DNM) проявляет поведение, аналогичное контролю.
Фиг.7: Уровни G-белков в мембранах эритроцитов людей с нормальным кровяным давлением (не закрашенные столбцы) и у людей с повышенным давлением (закрашенные столбцы). Уровни белков Gαi1/2(Gi), Gαо (Go), Gαs (Gs) и G Gβ (Gb) значительно ниже у людей с повышенным давлением. Величины столбцов представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего значения *Р<0,05, **Р<0,01.
Фиг.8 показывает метастазы мозга (опухоли), образовавшиеся от легочной аденокарциномы. Изображение слева (8а) соответствует опухолям до лечения, а изображения справа (8b, 8c и 8d) соответствуют опухолям после лечения с помощью 2-гидроксиолеиновой кислоты на различных датах. Можно увидеть, что одна из опухолей исчезает быстрее, а другая медленнее.
Фиг.9а показывает острый эффект (2 часа, черные столбцы) и хронический эффект (3 ежедневные инъекции в течение 7 дней, белые столбцы) гидроксиолеиновой кислоты (30 мг/кг) на систолическое артериальное давление крыс Sprague-Dowley. Более низкие дозы этой молекулы (1-10 мг/кг) дают аналогичные эффекты, но менее заметные. *Р<0,01.
Фиг.9b показывает влияние 2-гидроксиолеиновой кислоты (30 мг/кг) на кровяное давление у людей. Эта диаграмма показывает систолическое артериальное давление в зависимости от дня лечения. Дни до лечения показаны с помощью отрицательных значений. *Р<0,05, **Р<0,01.
Фиг.10 показывает влияние экстренного лечения с помощью 2-гидроксиолеиновой кислоты (2ОНОК) и ее аналогов 2-метилолеиновой кислоты (2МОК), олеиновой кислоты (ОК), пальмитоолеиновой кислоты (ПОК), цис-вакценовой кислоты (ВК) и нервоновой кислоты (НК). Все обработки, проведенные с помощью 2-гидроксиолеиновой кислоты и ее аналогов, которые соответствуют приведенной ранее общей формуле, индуцируют значительное понижение (*Р<0,05, **Р<0,001) систолического артериального давления у крыс Sprague-Dowley.
Фиг.11 показывает влияние 2-гидроксиолеиновой кислоты (2ОНОК) и ее аналогов, олеиновой кислоты (ОК) и пальмитоолеиновой кислоты (ПОК), на вес тела (3 ежедневные инъекции по 30 мг/кг). Животные (крысы Sprague-Dowley) имеют свободный доступ к пище и воде в любое время.
Claims (8)
1. Применение соединений общей формулы I COOH-CHR-(CH2)m-CH=CH-(СН2)n-СН3, где R представляет собой ОН или NH2, m и n имеют значения 6-11, при производстве лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении рака, путем регулирования сигналов, связанных G-белками и опосредованных переходом мембранной структуры от ламеллярной к гексагональной.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединения общей формулы I представляют собой предпочтительно 2-гидроксиолеиновую кислоту и 2-аминоолеиновую кислоту.
3. Применение соединений общей формулы I COOH-CHR-(CH2)m-CH=CH-(СН2)n-СН3, где R выбирают из Н, ОН, NH2 или СН3, m и n имеют значения 6-11, при производстве лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения гипертонии, путем регулирования сигналов, связанных G-белками и опосредованных переходом мембранной структуры от ламеллярной к гексагональной, за исключением использования пальмитоолеиновой кислоты, когда ее используют при производстве лекарственных средств, которые могут быть применены при лечении церебральной апоплексии.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что соединения общей формулы I представляют собой предпочтительно 2-гидроксиолеиновую кислоту, 2-метилолеиновую кислоту, вакценовую кислоту, нервоновую кислоту, олеиновую кислоту, пальмитоолеиновую кислоту или аминоолеиновую кислоту.
5. Применение соединений общей формулы I COOH-CHR-(CH2)m-CH=CH-(СН2)n-СН3, где R выбирают из Н, ОН, NH2 или СН3, m и n имеют значения 6-11, при производстве лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения ожирения, путем регулирования сигналов, связанных G-белками и опосредованных переходом мембранной структуры от ламеллярной к гексагональной.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что соединения общей формулы I представляют собой предпочтительно 2-гидроксиолеиновую кислоту или аминоолеиновую кислоту.
7. Применение соединений общей формулы I СООН-CHR-(СН2)m-СН=СН-(СН2)n-СН3, где R выбирают из Н, ОН, NH2 или СН3, m и n имеют значения 6-11, при производстве лекарственных средств, которые могут быть использованы при заболеваниях, этиология которых основана на регулировании сигналов, связанных G-белками и опосредованных переходом мембранной структуры от ламеллярной к гексагональной.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что соединения общей формулы I представляют собой предпочтительно 2-гидроксиолеиновую кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200102269A ES2186576B1 (es) | 2001-10-11 | 2001-10-11 | Acido 2-hidroxioleico para utilizar como medicamento. |
| ESP200102269 | 2001-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004114229A RU2004114229A (ru) | 2005-04-20 |
| RU2310445C2 true RU2310445C2 (ru) | 2007-11-20 |
Family
ID=8499164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004114229/15A RU2310445C2 (ru) | 2001-10-11 | 2002-10-09 | Применение гидроксиолеиновой кислоты и родственных соединений при производстве лекарственных средств |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20050014831A1 (ru) |
| EP (1) | EP1435235B1 (ru) |
| JP (1) | JP4737931B2 (ru) |
| CN (3) | CN101259122B (ru) |
| AT (1) | ATE322261T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0213165B8 (ru) |
| CA (1) | CA2463348C (ru) |
| DE (1) | DE60210488T2 (ru) |
| ES (2) | ES2186576B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04003255A (ru) |
| PT (1) | PT1435235E (ru) |
| RU (1) | RU2310445C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003030891A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2513995C2 (ru) * | 2009-03-16 | 2014-04-27 | Липофарма Терапьютикс, С.Л. | Применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2229935B1 (es) * | 2003-10-10 | 2006-10-01 | Universitat De Les Illes Balears | Utilizacion del acido hidroxioleico y compuestos analagos del mismo como aditivos alimentarios funcionales. |
| JP2009051732A (ja) * | 2005-12-13 | 2009-03-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Ｐｐａｒリガンド活性を有する組成物 |
| CN101570481B (zh) * | 2008-04-30 | 2012-02-01 | 上海医药工业研究院 | 一种多羟基长链脂肪酸及其分离提取方法和在抑制芳香化酶活性中的应用 |
| ES2342997B1 (es) * | 2008-12-09 | 2011-06-06 | Universitat De Les Illes Balears | Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento. |
| WO2011089265A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | Bridge Bioresearch Plc | Use of fatty acid compounds for lowering blood glucose levels |
| CN101985420B (zh) * | 2010-01-29 | 2014-04-30 | 苏州润新生物科技有限公司 | 油酸酯及其制备方法和在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用 |
| ES2401629B1 (es) * | 2011-10-07 | 2014-03-04 | Universitat De Les Illes Balears | Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos. |
| WO2013108428A1 (ja) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | 日本水産株式会社 | 食欲抑制剤 |
| WO2013132092A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Pensieve International Plc | Use of monounsaturated fatty acid compounds for controlling the body weight of a dog or a cat |
| EP2900270B1 (en) * | 2012-09-26 | 2019-03-06 | Tangent Reprofiling Limited | Combination of benzo(iso)oxazolepiperidines with conjugated linoleic acid |
| GB201217296D0 (en) | 2012-09-27 | 2012-11-14 | Alta Innovations Ltd | Method of treatment and/or prevention |
| US10047036B2 (en) * | 2014-10-21 | 2018-08-14 | Universitat De Les Illes Balears | Method for the synthesis of hydroxy-triglycerides and uses thereof for the prevention and treatment of diseases |
| US10756968B2 (en) | 2015-01-26 | 2020-08-25 | Rapid7, Inc. | Network resource management devices methods and systems |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61297A (ja) * | 1984-06-12 | 1986-01-06 | 日本油脂株式会社 | オレイン酸の製造法 |
| GB8603621D0 (en) | 1986-02-14 | 1986-03-19 | Habib N | Modifying lipid structure of cell membranes |
| JPS6344843A (ja) * | 1986-08-13 | 1988-02-25 | Kao Corp | 油中水中油型乳化油脂組成物 |
| CN1035925C (zh) * | 1988-11-16 | 1997-09-24 | 许正 | 亲细胞非均质分子脂质的制备方法 |
| US5422371A (en) * | 1992-05-27 | 1995-06-06 | Arch Development Corp. | Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity |
| CN1118218A (zh) * | 1995-03-16 | 1996-03-13 | 姜训书 | 松籽油的制作方法及松籽保健食用油 |
| CN1118228A (zh) * | 1995-03-16 | 1996-03-13 | 姜训书 | 松籽果酱 |
| GB9506837D0 (en) * | 1995-04-03 | 1995-05-24 | Scotia Holdings Plc | Triglycerides |
| ATE235505T1 (de) * | 1995-10-30 | 2003-04-15 | Oleoyl Estrone Developments S | Oleat monoester von estrogenen zur behandlung von fettleibigkeit |
| US5856537A (en) * | 1996-06-26 | 1999-01-05 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of oleamide hydrolase |
| DE19727636C1 (de) * | 1997-06-28 | 1998-11-19 | Rwe Dea Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylcarbonsäuren |
| CN1212867A (zh) * | 1997-09-29 | 1999-04-07 | 宋凤亭 | 防治心脑血管疾病的组合物 |
| EP0948963B1 (en) * | 1998-01-21 | 2003-05-07 | Fideline | Pig appeasing pheromones to decrease stress, anxiety and aggressiveness |
| US6214875B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-04-10 | Zhenhua Yang | Anticancer effects of specific branched-chain fatty acids and related production process |
| GB2389788B (en) * | 2000-12-23 | 2005-07-20 | Univ Creighton | Methods for inducing apoptosis and inhibiting proliferation in cancer cells |
| DE10130491A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-04-17 | Heirler Horst | Verwendung von mittelkettigen Triglyceriden zur Prävention und Therapie von Adipositas |
-
2001
- 2001-10-11 ES ES200102269A patent/ES2186576B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-09 CA CA2463348A patent/CA2463348C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 MX MXPA04003255A patent/MXPA04003255A/es active IP Right Grant
- 2002-10-09 DE DE60210488T patent/DE60210488T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 CN CN2008100917941A patent/CN101259122B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 WO PCT/ES2002/000475 patent/WO2003030891A1/es active IP Right Grant
- 2002-10-09 PT PT02783094T patent/PT1435235E/pt unknown
- 2002-10-09 AT AT02783094T patent/ATE322261T1/de active
- 2002-10-09 ES ES02783094T patent/ES2261752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 CN CN2008100917937A patent/CN101259121B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 BR BRPI0213165A patent/BRPI0213165B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 CN CNB028201132A patent/CN100471492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 JP JP2003533923A patent/JP4737931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 EP EP02783094A patent/EP1435235B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 RU RU2004114229/15A patent/RU2310445C2/ru active
- 2002-10-09 US US10/488,726 patent/US20050014831A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-15 US US12/082,938 patent/US7851507B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-04 US US12/939,641 patent/US8778995B2/en active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BANNI S. et al. Vaccenic acid feeding increases tissue levels of conjugated linoleic acid and suppresses development of premalignant lesions in rat mammary gland. Nutr Cancer. 2001; 41(1-2):91-7. * |
| ДЖЕНКИНС Г., Хартунг У., «Химия органических лекарственных препаратов», М.: Государственное издательство иностранной литературы, 1949, стр.232-233. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2513995C2 (ru) * | 2009-03-16 | 2014-04-27 | Липофарма Терапьютикс, С.Л. | Применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1688302A (zh) | 2005-10-26 |
| JP2005527479A (ja) | 2005-09-15 |
| CN101259121B (zh) | 2011-04-06 |
| MXPA04003255A (es) | 2005-01-25 |
| EP1435235B1 (en) | 2006-04-05 |
| CN101259122A (zh) | 2008-09-10 |
| BRPI0213165B8 (pt) | 2021-05-25 |
| US7851507B2 (en) | 2010-12-14 |
| US20050014831A1 (en) | 2005-01-20 |
| EP1435235A1 (en) | 2004-07-07 |
| CN101259121A (zh) | 2008-09-10 |
| RU2004114229A (ru) | 2005-04-20 |
| US20090082446A1 (en) | 2009-03-26 |
| CN101259122B (zh) | 2011-04-06 |
| PT1435235E (pt) | 2006-08-31 |
| ES2186576B1 (es) | 2004-09-16 |
| CA2463348C (en) | 2011-04-05 |
| CN100471492C (zh) | 2009-03-25 |
| ES2186576A1 (es) | 2003-05-01 |
| ATE322261T1 (de) | 2006-04-15 |
| DE60210488D1 (de) | 2006-05-18 |
| US20110136906A1 (en) | 2011-06-09 |
| ES2261752T3 (es) | 2006-11-16 |
| BR0213165A (pt) | 2004-09-14 |
| WO2003030891A1 (es) | 2003-04-17 |
| DE60210488T2 (de) | 2006-12-14 |
| JP4737931B2 (ja) | 2011-08-03 |
| BRPI0213165B1 (pt) | 2018-01-23 |
| US8778995B2 (en) | 2014-07-15 |
| CA2463348A1 (en) | 2003-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7851507B2 (en) | Use of hydroxyoleic acid and related compounds in the manufacture of drugs | |
| AU2018203976B2 (en) | Use of derivatives of polyunsaturated fatty acids as medicaments | |
| JP6038841B2 (ja) | 腫瘍性疾患の治療のためのドコサヘキサエン酸グリセリドの使用 | |
| KR20030016306A (ko) | 지방산의 치료용 조합 | |
| JP2024010082A (ja) | オートファジーおよびリポファジーを調節するためのβ－ヒドロキシ－β－メチルブチレート（ＨＭＢ）の組成物および使用方法 | |
| EP1696741B1 (en) | Use of hydroxyoleic acid and related compounds as functional food additives | |
| JP3816545B2 (ja) | 人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物 | |
| US20100022444A1 (en) | Combination therapy for modulation of activity and development of cells and tissues | |
| JP5507445B2 (ja) | ２−アミノフェノール又はその誘導体を有効成分とする骨形成促進剤 | |
| JP5931633B2 (ja) | Ｔｒｐｖ４活性抑制剤 | |
| JPH04352720A (ja) | 癌患者用アミノ酸製剤 | |
| JP5923404B2 (ja) | Ｔｒｐｖ４活性抑制剤 | |
| JP4963547B2 (ja) | オキソリン化合物を有効成分とする医薬 | |
| JP2005247871A (ja) | 人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物 | |
| JPH1072345A (ja) | ９−シス−レチノイン酸−α−トコフェロールエステルを含有する白血病治療剤 |