CN101259121B - 羟油酸及相关化合物在制备药物中的应用 - Google Patents

Abstract

羟油酸和它的类似化合物在制备药物中的应用。描述羟油酸和通式I：COOH-CHR-(CH₂)_m-CH＝CH-(CH₂)_n-CH₃的它的类似物在制备药物中的应用，所述药物可用于癌症，高血压，肥胖症或由膜结构的改变和由此导致的G-蛋白或与它们偶联的受体的调节介导的疾病的治疗，其中m和n独立地具有0-15的值，R可以是分子量低于200 Da的任何残基。

Description

羟油酸及相关化合物在制备药物中的应用

本申请是国际申请号为PCT/ES02/00475，国际申请日为2002年10月9日，中国申请号为02820113.2，中国申请日为2004年4月12日，发明名称为“羟油酸及相关化合物在制备药物中的应用”的分案申请。

技术领域

本发明涉及羟油(2-羟油)酸及类似结构的分子作为抗肿瘤剂，作为具有降血压活性的药剂和作为引起体重减轻的药剂的应用。

本发明还涉及2-羟基油酸及类似化合物通过调节膜结构，以控制膜结构、控制G-蛋白的活性和/或定位G-蛋白、和控制与G-蛋白结合的受体的活性的应用。

本发明还涉及2-羟基油酸及类似化合物制备供癌症治疗的药物，治疗心血管疾病的药物和处理体重和肥胖症的问题的药物的应用。

背景技术

脂肪酸是在食品和工业中广泛应用的分子。2-羟基油酸，其合成先前已经描述(Adam等，1998，Eur.J.Org.Chem.9，2013-2018)，在工业上已经被用作化妆品制剂的乳化剂。

例如，在一方面，专利JP 10182338涉及显示低应激性和与盐的高相容性的水包油型乳化组合物，其包含：[A]非离子表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯，[B]2-羟基C10-C22脂肪酸如2-羟基硬脂酸，[C]油和[D]水，其中A/B的比率在1∶0.01和1∶2之间。

专利JP 09110635也涉及可以用作药剂，化妆品和食品的组合物，包含：[A]聚脂肪酸甘油酯，[B]2-羟基C10-C22脂肪酸，[C]油和[D]水，其中A/C和B/C的重量比分别为2.0和0.5，并且具有10-300nm的平均粒径。即使在酸性条件下或在低粘度下或在提高量的盐存在下这些组合物显示良好的稳定性，因此与皮肤相容。

在另一方面，该脂肪酸已经被用作油酰胺水解酶的抑制剂，一种与该物质的诱眠效果有关的作用(专利US 6096784和WO 9749667)。

例如，专利US 6096784涉及设计和合成油酰胺水解酶抑制剂，其负责诱眠脂(顺-9-硬脂酰胺)的水解。最有效的抑制剂具有亲电羰基，其  能够可逆地形成(硫代)半缩醛或(硫代)半缩醛以模仿由半胱氨酸或丝氨酸类型的蛋白酶催化的反应的过渡态。除了抑制活性以外，一些抑制剂显示诱导实验动物睡眠的拮抗活性。

六角膜结构

膜脂自身能够以比蛋白质和核酸更大量的二级结构排列。生物膜的典型脂双层只是这些二级构型中的一种。关于活细胞中其它二级结构的多度和作用了解的很少。这些结构的一种功能在本发明人先前为增加G-蛋白与膜的结合亲和力的工作(EscribáPV，Ozaita A，Ribas C，Miralles A，Fodor E，Farkas和JA；1997 Proceeding of the NationalAcademy ofScience ofUSA 94，11375-11380)中描述。

膜结构的概念超出在有些现有技术的专利中(WO 87/04926和WO80/11286)所描述的范围，在这些专利中只提及膜的流动性，而该概念延伸至广泛得多的领域：膜结构。我们专利包含的分子作用于从片层结构到六角结构的转换或过渡(图1)。

研究现有技术，在现有技术中没有其它与2-羟基油酸或类似化合物有关的应用，所述2-羟基油酸或类似化合物在癌症治疗，心血管疾病和/或控制体重的领域中特别有价值。

只描述食品(GB 2140668，EP 0611568和WO 02/0042)或来自M.cryophilus的提取物(WO 89/11286)，其由各种化合物的复杂混合物组成，所述化合物包括本发明所述中的一些，如脂肪酸，特别是例如油酸和棕榈酸，和这些混合物在治疗动脉性高血压，控制肥胖症或作为抗肿瘤剂中的应用，但未将所述疗效中的具体作用归因于本发明考虑的混合物组分中的任何一种。仅WO 02/051406和WO 94/01100描述某些脂肪酸(C₁₄-C₂₀)在治疗前列腺癌中的应用，其不是本发明的目的，排除当使用现有技术描述的所述脂肪酸的情形。

发明目的

本发明的目的为发现2-羟基油酸及类似化合物的新应用，其与现有技术中所述的那些无关。

本发明的第一个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为抗肿瘤剂的活性。

本发明的第二个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为降血压剂的活性。

本发明的第三个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为引起体重减轻的药剂的活性。

本发明的第四个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为控制细胞膜从片层结构转换成六角结构的药剂的应用。膜结构的这种调节对G-蛋白以及它们转导途径，即它们信号传播途径的分子实体的活性有影响。通过直接与该类型的分子相互作用或以与源于它们活性的细胞信号有关的机理，大量的药物作用于与G-蛋白结合的受体。然而2-羟基油酸和它的类似物作用在膜结构上。

以下所述的关于2-羟基油酸和它的类似物的应用以前还未被任何人提到，它们的使用可能证明对于某些病理学有益。特别是，已经发现2-羟基油酸和它的类似物显示抗肿瘤活性，降血压(或抗高血压)活性和引起体重减轻。

在本发明中通过使用实验模型，特别是体外分析系统，细胞培养系统和生物有机体证明2-羟基油酸和它的类似物的新应用。所有这些分析模型毫无疑问地显示2-羟基油酸和它的类似物是能够用于制备药物的分子，其基于由膜结构从片层到六角的转换介导的G-蛋白相关信号的控制用于癌症治疗、用于心血管疾病的治疗和用于处理有体重和肥胖症问题的受试者。

发明描述

在本发明中，“2-羟基油酸”是指α-羟油酸，十八碳烯酸C18∶1顺Δ9或顺-2-羟基-9-十八碳烯酸。“类似物”是指含有偏移中心区1或2个位置的双键和/或含有偏移中心区1至5个位置和/或在双键的每一侧含有1-6个碳原子(CH₂基团)和/或在位置2含有不同于OH的小原子量(Mw小于或等于200 Da)的残基(R)的那些脂肪酸。对应于R基投影的立体异构体是R或者S无关紧要。关于测试的各种分子，已经观察到具有以下所示通式的那些显示一些类似于羟油酸的效果，因此可以被归类为其类似物。

通式I：COOH-CHR-(CH₂)_m-CH＝CH-(CH₂)_n-CH₃，其中m和n独立地具有0-15的值，R可以是H，OH，NH₂，CH₃，或一些分子量低于200Da的其它残基。

在本发明中“G-蛋白”是指蛋白质鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其由3个亚基(1个α，一个β和一个γ)形成，该亚基将信号从与G-蛋白结合的受体传递到效应器(腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，离子通道等)。

在本发明中“膜结构”是指脂类在天然或人工膜(脂质体)中的二级结构或排列。

在本发明中“急性作用”是指在单次施用药物后数分钟到几小时之间的时间间隔内产生的效应。

在本发明中“慢性作用”是指在连续施用药物的几天和几周之间的时间间隔内产生的效应。

在本发明中“药用形式”是指在本领域常规使用的那些中的任何一种，非限制性地包括：酯，特别是乙酯(因为它们作为脂肪酸增溶剂的性能)，醚，酰胺，盐等。

●本发明的一个目的是将2-羟基油酸和它的类似物用于控制细胞膜从片层到六角结构的转换。该现象的分子基础在于2-羟基油酸和它的类似物与膜的相互作用和膜组成和/或结构的调节(表1和2)。

表1.

2-羟基油酸的结合对从片层转换到六角结构的温度(H_H)的影响。

DEPE∶2OHOA(mol∶mol)	TH a(℃)
		1∶0(纯DEPE)40∶120∶110∶1	63544841

^aT_H表示从片层转换到六角结构的温度。

表1显示二反油酰磷脂酰乙醇胺(DEPE)的膜片层转换到六角结构的温度值。对照值(缺乏2-羟基油酸)为63℃。由2-羟基油酸(20HOA)引起的减少(浓度依赖型)显示该分子稳定非层状结构的存在。这对细胞膜的重要修饰对于分子和细胞功能具有重要意义。所有测试的具有治疗活性的2-羟基油酸类似物也导致对膜结构的作用(表2)。

表2.

2-羟基油酸的各种类似物(磷脂：类似物20∶1 mol∶mol)对磷脂二反油酰磷脂酰乙醇胺(DEPE)的片层-六角转换的影响

TH(℃)

对照(只有DEPE)油酸氨基油酸甲基油酸顺-11-十八碳烯酸神经酸

614549505355

片层到非片层的转换的调控调节了G-蛋白的活性。

羟油酸和相关化合物能够调节G-蛋白的活性，其通过[³⁵S]GTPγS的结合测量(图5)。

这是因为这些分子对G-蛋白与膜的相互作用有影响，因此对它们的细胞定位有影响，如来自聚焦显微镜的照片所示(图2)。羟油酸和它的类似物对G-蛋白的定位和活性的影响不是因为直接作用在它们之上。图6显示在缺乏膜时这些分子对纯化的G-蛋白活性的影响。与当G-蛋白与膜结合时所发生的形成对比，道诺霉素(DNM)和羟油酸(2OHOA)，以及后者的类似物，对这些蛋白质(只有当它们在膜中和与G-蛋白结合的受体接触时其被激活)的活性无影响。

与G-蛋白结合的受体是普遍存在的，组成膜受体中的80％，该膜受体传递由神经递质，激素，神经调质，细胞因子，生长因子等引发的信号。在其它生理过程中，它们调节血压，细胞生长和增殖，和体重。因此，本发明所述分子可以调节上述生理过程。

对膜结构的测试

研究膜结构最有效和强大的技术是X-射线衍射/散射。使用该技术，我们确定膜的结构被2-羟基油酸和它的类似物改变。从片层到六角结构的转换温度的降低显示对膜中脂分子的重排的重要影响。这种重排的调节形成2-羟基油酸和它的类似物施加影响的基础。所有研究的符合通式的类似物具有膜调节和控制细胞增殖(癌症中的功效)，血压(在心血管过程中的功效)和体重(在肥胖症中的功效)的活性。

●本发明的一个目的是举例说明2-羟基油酸和它的类似物具有作为抗肿瘤剂的活性。

首先，细胞周期受到与细胞表面特异受体结合的生长因子的控制。所述生长因子与受体的结合引起级联反应，其是用来激活促有丝分裂激酶(cdk)，该促有丝分裂激酶和与细胞周期有关的被称为细胞周期蛋白的蛋白质形成二聚复合物。cdk/细胞周期蛋白复合物调节细胞周期阶段和它产生有丝分裂和细胞分裂的进展。

许多细胞表面上的特异受体与G-蛋白结合，以致当生长因子与受体结合时G-蛋白被激活，触发前面所述的级联反应。

因此，调节G-蛋白的定位和活性将可以控制细胞生长和细胞分裂。

与2-羟基油酸和它的类似物的抗癌作用有关的机理是基于它们诱导调节G-蛋白和其它周边蛋白，如蛋白激酶C或小G-蛋白(Ras，Raf等类型)的定位和活性的事实。该调节与膜脂结构的调节有关。

已经发现2-羟基油酸作为G-蛋白转运至核的抑制剂(图2)。这样，实现细胞增殖的抑制，如通过蛋白质p21水平的明显和显著的增加和细胞周期蛋白质cdk2和细胞周期蛋白B和D3的减少所证实(图3A和B)。此外，已经观察到在培养物的细胞中，2-羟基油酸和它的类似物导致蛋白激酶C显著的增加(增加40％至120％)。

G-蛋白细胞定位的这种变化产生它们功能的调节，其比在治疗癌症中广泛使用的药物道诺霉素所产生的那些大。这些改变对于肿瘤细胞的增殖和生存具有重要的抑制作用(图4)。

细胞周期的一种重要调节物是蛋白p53，其通过将细胞分离减缓至G1水平(有丝分裂前的阶段)施加负性控制。该蛋白是响应DNA改变的出现由细胞身合成。如果复制的DNA能够对子细胞有负影响，p53蛋白被激活，引起细胞程序死亡(编程性细胞死亡)。激活所述蛋白质p53是指表达编码调节蛋白如p21，p27，p16等的其它基因，所述调节蛋白抑制细胞周期蛋白和cdks(与细胞周期过程有关)的活性/表达。

在多种类型的肿瘤细胞中，p53蛋白似乎是突变的和/或无活性的，转化(癌)细胞发生增殖。细胞中2-羟基油酸和/或它的类似物的存在诱导p53相关信号途径的激活，其在各种类型的肿瘤细胞中诱导编程性细胞死亡的起始或细胞周期的停止。为了实现本发明的第一个目的，使用体外和体内模型。就此而论，2-羟基油酸和所有符合前面所述通式I的结构类似物已经显示具有显著的抗肿瘤能力。测试的2-羟基油酸(2-羟基-顺-9-十八碳烯)酸的类似物分子是：2-甲基-油(2-甲基-顺-9-十八碳烯)酸，2-氨基-油(2-氨基-顺-9-十八碳烯)酸，油(顺-9-十八碳烯)酸，棕榈油(顺-9-十六碳烯)酸，顺-11-十八烯(顺-11-十八碳烯)酸和神经(顺-15-二十四碳烯)酸。这些分子已经显示使细胞增殖停止或诱导各种肿瘤细胞(例如人肺癌细胞A549，Jurkat T淋巴细胞等)的死亡(图4)。这些结果显示所述脂肪酸的抗肿瘤活性，并显示2-羟基油酸的基本结构可以具有小的变化而不改变它的抗肿瘤活性。

其它分子模型使我们能够证实2-羟基油酸和它的类似物具有比其它抗肿瘤药物，例如蒽环类抗生素所显示的更高的抗肿瘤活性，因此它们是有高治疗价值的化合物。在3T3成纤维细胞的膜上，我们成功证明200μM 2-羟基油酸和/或油酸(2-羟基油酸的一个类似物)的存在导致NIH 3T3细胞中G-蛋白活性75-84％的抑制，而200μM道诺霉素导致所述活性46％的抑制(图5)。

2-羟基油酸和它的类似物油酸的抗肿瘤功效在图8中显示，在图8中我们可以看到在用2-羟基油酸治疗后一些由肺腺癌形成的脑肿瘤转移瘤的消失。用该2-羟基油酸和油酸治疗导致癌的完全消失。这些结果证明(a)2-羟基油酸和它的类似物是可以用于制备供治疗癌症的药物的分子；(b)它们具有广泛的作用范围(它们已经对培养物和活体中的各种肿瘤细胞有效)和(c)它们在抗癌效力，它们无副作用和它们口服给药(尽管也可静脉内或皮下给药)方面优于用于治疗癌症的其它分子。

抗肿瘤测试

已经在人肺癌细胞A549和人白血病细胞(Jurkat)中证明羟油酸的抗增殖功效。图3显示抗增殖蛋白p21的诱导，伴随蛋白cdk2、细胞周期蛋白D3的减少，其是肿瘤细胞得以分裂所需。所有测试的符合前面所给结构通式的类似物产生类似效果。通过培养物中肿瘤细胞的细胞密度的减小证明2-羟基油酸和它的类似物的这种抗增殖效果(图4)。使用其它技术和其它细胞类型也观察到这种抗增殖效果：在大鼠初生星形胶质细胞中，这些脂肪酸具有抗增殖效果，我通过结合含氚胸苷研究该抗增殖效果。此外，羟油酸和它的类似物能够在人癌细胞中诱导细胞程序死亡或编程性细胞死亡。在一方面，PARP的降解(图3C)，和在另一方面细胞形态学的改变和细胞残余的存在(图4)显示2-羟基油酸和它的类似物作为细胞死亡的诱导物的效果。使用流式细胞仪实验，确定在2-羟基油酸的存在下活的人白血病细胞(Jurkat)的数量仅为使用依托泊甙，一种知名的抗肿瘤剂存活的那些的10％。

最后，在人中效果的研究已经显示2-羟基油酸和它的类似物可构成一类具有重要价值的抗肿瘤药物。图8显示用2-羟基油酸和油酸治疗对人肿瘤的效果。显示的情形对应于女性患者，其中先前的化学治疗和放射治疗未产生脑瘤的减少。

●本发明的一个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物是具有降血压活性的药剂。

G-蛋白的活性的调节控制血压。

在本发明的药物和G-蛋白活性以及血压之间存在关系。在人中进行的研究是一个证实前面所述的结果，在研究中发现高血压个体具有膜脂水平的变化(表3)。膜脂对片层-六角转换具有影响，该转换依次确定G-蛋白的定位和功能性。实际上，在高血压患者中我们观察到G-蛋白与膜结合水平的改变，这是由于膜脂的上述变化和易于形成六角相。如果非片层膜结构的调节和由此导致的G-蛋白的重定位产生高血压，通过调节膜脂的片层-六角转换可以实现膜蛋白定位和最终血压的调节(图7)。

表3.

在血压正常(对照)和高血压受试者(mg/100mg)的红细胞膜磷脂脂肪酸和胆固醇的酯的组成。

值为平均值±平均值的标准误差(n＝28)。

SFA，饱和脂肪酸；MUFA，单不饱和脂肪酸；PUFA，多不饱和脂肪酸。^*P＜0.05，^**P＜0.01。n.d.：未检测到。

证明2-羟基油酸和它的类似物也具有显著的降血压效果，因为它们导致收缩血压和舒张血压的减小，而不改变心率(图9a，9b和10)。由2-羟基油酸和它的类似物产生的降血压效果是它导致急性形式(从治疗2小时起明显)和慢性(当维持治疗时保持几天和几周)血压的减小。例如氨基油酸在持续1周的慢性治疗中将血压降低15mmHg。

血压受各种受体系统控制，该受体与G-蛋白偶联，如血管升压素受体，肾上腺素能受体等。

与血压控制有关的激素和结合以刺激G-蛋白的受体之间的相互作用受2-羟基油酸和类似化合物的作用调节。

这些脂肪酸调节受体，G-蛋白和效应器之间的联系。结果是环AMP，磷脂酶C和氧化氮的调节，其引起血压降低。该效果还与膜结构的调节有关。2-羟基油酸和它的类似物的主要药理学优势是，与其它降血压药不同，它们对心率无影响(即它们不显著增加或减小心率)。这些化合物一个另外的优势是它们控制其它心血管危险因子：血清脂质/脂蛋白分布图和体重(参见下文)。因为血压控制其本身不足以延长患者生命和需要控制其它心血管危险因子，这些脂肪酸优于在心血管疾病患者中使用的其它分子。

降血压测试

2-羟基油酸在大鼠中引起血压显著降低(图9)。这些降低具有急性形式(在处理2小时时，19±6mmHg，P＜0.01，n＝6)和慢性形式(1周，26±7mmHg，P＜0.001，n＝6)的性质。此外，从1mg/kg至10mg/kg的急性和慢性处理也产生浓度依赖型的血压显著降低。

在人中，2-羟基油酸也产生血压显著的大的降低，参见图9。

此外，符合以上所给通式的2-羟基油酸的类似物具有降血压效果(图10)。在所有情形中，与对照相比血压降低显著(^*P＜0.05，^**P＜0.01)。

这些结果清楚地显示2-羟基油酸和它的类似物是临床/药物治疗高血压的有效药剂。

●本发明的一个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为引起体重减轻的药剂的活性。

除了2-羟基油酸和它的类似物的抗肿瘤和降血压活性以外，它们引起体重减轻。

体重尤其受因素如个体的代谢能力和进食控制调节。

进食控制由饱满感的感觉决定，该饱满感的感觉又受在激素水平上调节。例如，营养的缺乏刺激引起食欲感觉的激素的分泌。在食用后，一旦营养水平已经恢复，刺激引起饱满感感觉的激素的分泌。

已经发现2-羟基油酸和它的类似物产生饱满感效果，引起进食的减少。该控制也由细胞因子受体，leptins，肾上腺素受体，和其它与G-蛋白偶联的受体介导，G-蛋白的活性受这些脂肪酸调节。

在处理的动物中，这种对饱满感的效果是指比对照动物少15％-30％的食物的消耗。

体重控制测试

用这些分子处理的大鼠在慢性处理期间(5-17天)失去体重。在这些实验中，用2-羟基油酸或它的类似物，特别是氨基油酸处理的大鼠，如同处理大鼠的对照组一样地自由接近食物和水(图11)。在这些条件下大鼠体重逐渐减少，从处理的第一天开始，直至处理的第7天的17克(2-3个月大的Sprague-Dowley大鼠正常体重的5％)。称量供应给这些动物的饲料，发现在处理期间消耗更低，证实用与本发明有关的分子的处理在动物中产生饱满感的效果。用2-羟基油酸对成年小鼠进行的长达28天时间的类似实验显示与对照小鼠(用载体处理)相比体重减轻15％-25％。

附图描述

图1：除了片层以外，膜可以采用的多种结构中的一些。

图2显示在大鼠脑初生星形胶质细胞中用荧光素标记的Gαi₂蛋白的细胞定位。在对照细胞中，标记显示该蛋白整个细胞中的存在，特别是在细胞核(箭头)中。在用2-羟基油酸(2OHOA)处理的细胞中，标记似乎在膜和细胞溶胶中，但不在细胞核(箭头)中。

图3显示分子标记的2-羟基油酸对细胞增殖和细胞死亡的影响。A部分显示2-羟基油酸(2OHOA)对人肺癌细胞A549中的细胞周期蛋白cdk2，细胞周期蛋白B和细胞周期蛋白D3的影响。这些蛋白质的减少说明该脂肪酸诱导细胞周期的停止，即使细胞分裂停止。B部分显示在温育24和48小时后2-羟基油酸(2OHOA)对A549细胞中的p21蛋白的影响。蛋白p21抑制细胞周期，因此它是一种抗增殖蛋白。2-羟基油酸对该蛋白质诱导的大的增加解释周期和肿瘤细胞增殖的停止。C部分显示人白血病细胞(Jurkat)中的多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的降解(依托泊甙：25[E1]和250μM[E2]；2-羟基油酸：10[O1]，100[O2]和1000μM[O3])。该酶水平的减小，或它降解的证据说明细胞程序死亡或编程性细胞死亡的开始。在这些实验中依托泊甙被用作阳性对照，因为已知该分子是细胞程序死亡的诱导物和抗肿瘤剂。

图4显示2-羟基油酸和它的类似物对人肺癌细胞A549(A)和人白血病Jurkat细胞(B)的增殖的影响。2-羟基油酸(2OHOA)和所有符合前面所给式的它的类似物诱导分离的停止和肿瘤细胞的死亡(OA：油酸；VA：顺-酸11-十八碳烯酸；POA：顺-9-十六碳烯酸；NA：神经酸；2MOA：2-甲基油酸；2NOA：2-氨基油酸)。

图5显示[³⁵S]GTPγS与用大鼠肾上腺素受体α_2A/D转染的NIH 3T3细胞的膜的结合。该参数测量G-蛋白的活性。2-羟基油酸的存在诱导甚至大于蒽环类抗生素道诺霉素(DNM)的G-蛋白功能的降低，因此2-羟基油酸抗肿瘤可能更有效。2-羟基油酸的类似物产生类似于2-羟基油酸的效果。

图6：羟油酸和它的类似物对纯G-蛋白(缺少膜)无影响。这说明它对G-蛋白活性的影响是由非片层膜结构的调节介导的。道诺霉素(DNM)具有类似于对照的性能。

图7：在血压正常(空条)和高血压受试者(填充条)的红细胞膜G蛋白的水平。在低血压受试者中蛋白Gαi_1/2(Gi)，Gαo(Go)，Gαs(Gs)和G Gβ(Gb)的水平显著较低。条的值是平均值±平均值的标准误差^*P＜0.05，^**P＜0.01。

图8显示由肺腺癌形成的脑转移瘤(肿瘤)。左图(8a)对应于治疗前的肿瘤，右图对应于用2-羟基油酸治疗后的不同日期的肿瘤。可以看出，肿瘤之一消失较快，另一个较慢。

图9a显示羟油酸(30mg/kg)对Sprague-Dowley大鼠动脉收缩血压的急性作用(2小时，黑条)和慢性作用(每日3次注射共7天，白条)。该分子的低剂量(1-10mg/kg)产生类似的效果，但较不显著。^*P＜0.01。

图9b显示2-羟基油酸(30mg/kg)对人血压的影响。该图显示动脉收缩血压为治疗日的函数。治疗前的日子用负值表示。^*P＜0.05，^**P＜0.01。

图10显示用2-羟基油酸(2OHOA)和它的类似物2-甲基油酸(2MOA)，油酸(OA)，顺-9-十六碳烯酸(POA)，顺-11-十八碳烯酸(VA)和神经酸急性治疗的效果。所有用2-羟基油酸和符合以上所给通式的类似物进行的治疗导致Sprague-Dowley大鼠动脉收缩血压的显著减小(^*P＜0.05，^**P＜0.001)。

图11显示2-羟基油酸(OHOA)和它的类似物，油酸(OA)和顺-9-十六碳烯酸(POA)对体重的影响(每日3次30 mg/kg的注射)。动物(Sprague-Dowley大鼠)可以在任何时间自由接近食物和水。

Claims (3)

1.通式I：COOH-CHR-(CH₂)_m-CH＝CH-(CH₂)_n-CH₃的化合物在制备可以用于高血压治疗的药物和药用盐的应用，其中R为OH，m和n独立地具有0-15的值。

2.按照权利要求1的应用，其特征在于所述通式I的化合物含有12-28个碳原子。

3.按照上述权利要求中任何一项的应用，其特征在于所述通式I的化合物为2-羟基油酸。

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