RU2513995C2 - Применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов - Google Patents
Применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2513995C2 RU2513995C2 RU2011141850/04A RU2011141850A RU2513995C2 RU 2513995 C2 RU2513995 C2 RU 2513995C2 RU 2011141850/04 A RU2011141850/04 A RU 2011141850/04A RU 2011141850 A RU2011141850 A RU 2011141850A RU 2513995 C2 RU2513995 C2 RU 2513995C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- och
- diseases
- cells
- lipids
- pufa
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 10
- 238000002483 medication Methods 0.000 title abstract 3
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 title description 51
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 38
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 89
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 64
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 36
- 238000011161 development Methods 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 24
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 24
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 24
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 24
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 24
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 24
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 17
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 17
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 17
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 16
- 230000034994 death Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 6
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 6
- MWRBNPKJOOWZPW-XPWSMXQVSA-N [3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 5
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 4
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 3
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010063629 Hippocampal sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- -1 adrenergic Chemical class 0.000 description 3
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 108091005706 peripheral membrane proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyoleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(O)C(O)=O JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000016515 regulation of signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- SBHCLVQMTBWHCD-METXMMQOSA-N (2e,4e,6e,8e,10e)-icosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O SBHCLVQMTBWHCD-METXMMQOSA-N 0.000 description 1
- WQRBDBUVXZOIFF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyicosa-5,8,11,14,17-pentaenoic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCC(O)C(O)=O WQRBDBUVXZOIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFZUQCTMYDSCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCC(O)C(O)=O YJFZUQCTMYDSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBQGEUEOCKQDP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadeca-6,9,12-trienoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCCCC(O)C(O)=O OPBQGEUEOCKQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDSETGKYZMEEA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCCCCCCC(O)C(O)=O AFDSETGKYZMEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-UHFFFAOYSA-N 9,12-Octadecadienoic Acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000919849 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910003251 Na K Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000003216 Oxystearin Substances 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N Timnodonic acid Natural products CCCC=CC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002555 anti-neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004301 calcium benzoate Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MBMBGCFOFBJSGT-SFGLVEFQSA-N docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-SFGLVEFQSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033287 response to anoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к средству для лечения или предупреждения заболевания, возникшего на основе структурных и/или функциональных, и/или композиционных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранного из рака, сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, ожирения и избыточной массы тела, неврологических или нейродегенеративных расстройств, которое представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и производные, выбранные из сложных эфиров, простых эфиров, алкила, ацила, фосфата, сульфата, этила, метила или пропила: в которой а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7; b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО(О-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I) и фармацевтической композиции его содержащей. Средства на основании указанного соединения являются более эффективными, чем средства предшествующего уровня техники. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 16 табл., 10 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к применению 1,2-производных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов, предпочтительно для лечения заболеваний, этиология которых основана на изменениях липидов клеточных мембран, таких как: изменения уровня, состава или структуры данных липидов и белков, которые взаимодействуют с ними; а также для лечения заболеваний, при которых регуляция состава липидов и структуры мембран, а также белков, взаимодействующих с ними, с обратным развитием патологического состояния.
Таким образом, настоящее изобретение в силу широкого ряда применений, вероятно, в основном относится к области медицины и фармацевтики.
Уровень техники
Клеточные мембраны являются структурами, которые определяют организацию клеток и органелл, которые они содержат. Большинство биологических процессов протекают в мембранах или около них. Липиды играют не только структурную роль, но также регулируют активность важных процессов. Кроме того, регуляция липидного состава мембран также оказывает влияние на локализацию или функцию важных белков, принимающих участие в регуляции физиологии клеток, таких как G-белки или PKC (Escribá et al., 1995, 1997; Yang et al., 2005; Martinez et al., 2005). Результаты данных и других исследований демонстрируют значение липидов в регуляции важных функций клеток. В сущности, многие заболевания человека, такие как рак, сердечно-сосудистое заболевание, нейродегенеративное заболевание, ожирение, метаболические расстройства, воспалительные процессы и заболевания, инфекционные заболевания или аутоиммунные заболевания, среди прочего связаны с изменениями в содержании или составе липидов в биологических мембранах, о чем дополнительно свидетельствуют положительные эффекты лечения жирными кислотами, которые можно использовать для обратного развития данных заболеваний, в дополнении к соединениям по настоящему изобретению, которые регулируют состав и структуру мембранных липидов (Escribá, 2006).
Липиды, потребляемые с пищей, регулируют липидный состав клеточных мембран (Alemany et al., 2007). Кроме того, различные физиологические и патологические ситуации могут вызывать изменения в липидах клеточных мембран (Buda et al., 1994; Escribá, 2006). В качестве примера ситуации, приводящей к физиологическим изменениям в мембранных липидах, можно упомянуть рыб, живущих в реках с изменчивой температурой, у которых липиды подвергаются существенным изменениям (изменениям в количестве и типах мембранных липидов), когда температура опускается с 20°С (летом) до 4°С (зимой) (Buda et al., 1994). Данные изменения позволяют рыбам поддерживать функции в клетках различной природы. Примерами патологических процессов, которые могут оказывать влияние на липидный состав, являются неврологические расстройства или вызванные лекарственными препаратами заболевания (Rapoport, 2008). Следовательно, можно прийти к заключению, что липиды мембран могут определять правильную активность многочисленных механизмов передачи сигналов в клетках.
Изменения в составе мембранных липидов оказывают влияние на передачу сигналов в клетках и могут привести к развитию заболевания или, напротив, его обратному развитию (Escribá, 2006). Результаты различных исследований, проведенных в течение прошедших нескольких лет, показывают, что мембранные липиды играют более важную роль, чем это считалось ранее (Escribá et al., 2008). Классический взгляд на клеточную мембрану отводит липидам чисто структурную роль такую, как основа для мембранных белков, которые, как полагается, являются единственными функциональными элементами мембраны. Плазматическая мембрана должна играть еще одну дополнительную роль, заключающуюся в недопущении проникновения воды, ионов и других молекул из окружающей среды в клетки. Однако мембраны обладают другими важными функциями, которые касаются поддержания здоровья, развития болезни и заживления. Поскольку организм болен, когда больны его клетки, то изменения в мембранных липидах приводят к изменениям в клетках, и последние могут привести к развитию заболевания. Аналогично терапевтические, нутрицевтические или косметические вмешательства, направленные на регуляцию уровня мембранных липидов, могут предупредить и отменить (излечить) патологические процессы. Дополнительно, результаты многочисленных исследований указывают, что потребление насыщенных или транс-мононасыщенных жиров оказывает отрицательное влияние на состояние здоровья. В дополнении к неврологическим заболеваниям, описанным выше, сосудистые заболевания, рак и другие также непосредственно связаны с мембранными липидами (Stender and Dyerberg, 2004). Отрицательное влияние на здоровье выражается в развитии данных и других типов заболеваний, которые включают метаболические заболевания, воспаление, нейродегенерацию и т.д.
Клеточные мембраны представляют собой избирательный барьер, через который клетка получает метаболиты и информацию от других клеток и из внеклеточной среды, которая ее окружает. Однако мембраны выполняют в клетках другие очень важные функции. С другой стороны, они служат в качестве носителя для белков, принимающих участие в получении или инициации сигналов, которые контролируют важные органические функции. Данные сигналы, действие которых опосредуется многими гормонами, нейромедиаторами, цитокинами, ростовыми факторами и т.д., активируют мембранные белки (рецепторы), проводящие полученный сигнал в клетку через другие белки (периферические мембранные белки), некоторые из которых располагаются в мембране. Поскольку (1) данные системы функционируют в качестве каскадов усиления и (2) мембранные липиды могут регулировать локализацию и активность данных периферических белков, то липидный состав мембран может оказывать большое влияние на физиологию клеток. В частности, взаимодействие некоторых периферических белков, таких как G-белки, протеинкиназа С, белок Ras и т.д., с клеточной мембраной зависит от ее липидного состава (Vogler et al., 2004; Vogler et al., 2008). Кроме того, на липидный состав клеточных мембран оказывают влияние тип и количество липидов в пище (Escribá et al., 2003). Фактически нутрицевтические или фармацевтические вмешательства могут регулировать липидный состав мембран, что, в свою очередь, может обеспечить контроль взаимодействия (и, следовательно, активность) важных белков передачи сигналов в клетке (Yang et al., 2005).
На основании того факта, что мембранные липиды способны контролировать передачу сигналов в клетке, также можно предположить, что они способны регулировать физиологический статус клеток и, следовательно, общее состояние здоровья. Действительно описаны как отрицательные, так и положительные эффекты липидов на здоровье (Escribá et al., 2006; Escribá et al., 2008). Результаты предварительных опытов показали, что 2-гидроксиолеиновая кислота, мононенасыщенная жирная кислота, способна давать ход обратному развитию некоторых патологических процессов, таких как избыточная масса, гипертензия или рак (Alemany et al., 2004; Martinez et al., 2005; Vogler et al., 2008).
Часто развитие сердечно-сосудистых заболеваний связывают с избыточной пролиферацией клеток, составляющих ткани сердца и сосудов. Данная гиперпролиферация приводит к сердечно-сосудистым отложениям во внутреннем просвете сосудов и полостях органов сердечно-сосудистой системы, приводя к развитию ряда заболеваний, таких как гипертензия, атеросклероз, ишемия, аневризмы, внезапный приступ, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт (цереброваскулярные события) и т.д. (Schwartz et al., 1986). Фактически было высказано предположение, что разработка лекарственных препаратов, которые предупреждают клеточную пролиферацию, будет хорошей альтернативной для предупреждения или лечения сердечно-сосудистого заболевания (Jackson and Schwartz, 1992).
Причиной ожирения является измененный баланс между приемом пищи и расходом энергии частично за счет изменений в механизмах, регулирующих данные процессы. С другой стороны, данное состояние характеризуется гиперплазией (увеличением числа клеток) или гипертрофией (увеличенным размером) жировых клеток, адипоцитов. Результаты многочисленных опытов показали, что жирные кислоты, свободные или в составе других молекул, могут оказывать влияние на ряд параметров, связанных с энергетическим гомеостазом, среди прочего, таких как масса жировой ткани в теле, обмен липидов, термогенезис и потребление пищи (Vogler et al., 2008). В данном смысле модификация жирных кислот может служить стратегией для регуляции энергетического гомеостаза, т.е. баланса между приемом пищи и расходом энергии и, следовательно, связанных процессов, таких как аппетит или масса тела.
Нейродегенеративные процессы приводят к развитию ряда заболеваний с различными клиническими проявлениями, но с общей характеристикой, заключающейся в том, что их причиной является дегенерация или дисфункция клеток центральной и/или периферической системы. Некоторые такие нейродегенеративные процессы включают существенное снижение когнитивной функции у пациентов или изменения их двигательной активности. Нейродегенеративные, неврологические и нейропсихические расстройства имеют общую основу: дегенерацию нейронов или изменение их компонентов, таких как липиды (например, миелин) или мембранные белки (например, адренергические, серотонинергические рецепторы и т.д.). Такие заболевания центральной нервной системы включают, среди прочего, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, склероз гиппокампа и другие типы эпилепсии, фокальный склероз, адренолейкодистрофию и другие лейкодистрофии, васкулярную деменцию, старческую деменцию, головные боли, включая мигрень, травму центральной нервной системы, расстройства сна, головокружение, боль, инсульт (цереброваскулярные события), депрессию, беспокойство или зависимости. Кроме того, некоторые неврологические и нейродегенеративные заболевания могут привести к развитию таких процессов, которые заканчиваются слепотой, проблемами со слухом, нарушением ориентации, сменой настроения и т.д.
Примером хорошо известного нейродегенеративного расстройства является болезнь Альцгеймера, которая характеризуется образованием старческих бляшек, состоящих из фрагментов мембранных белков (например, β-амилоидного пептида), образующихся в результате неправильного процессинга пептидов, с последующим накоплением с наружной стороны клеток, и образованием нейрофибриллярных клубков тау-белка. Данный процесс связан с изменениями в метаболизме холестерина и последующим изменением уровня некоторых мембранных липидов, таких как холестерин и докозагексаноевая кислота (Sagin and Sozmen, 2008; Rapoport, 2008). Кроме того, некоторые нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческая деменция (или деменция с тельцами Леви), связаны с патологическим накоплением фибриллярных агрегатов белка α-синуклеина, которое приводит к значительному изменению метаболизма триглицеридов в клетках (Coles et al., 2001). В сущности, развитие данных и других нейродегенеративных заболеваний связано с изменениями в сывороточных или клеточных липидах, таких как холестерин, триглицериды, сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин и т.д. На основании этого можно вновь предположить, что липиды играют ключевую роль в правильной активности нейронов, нервов, головного мозга, мозжечка и спинного мозга, что является логичным с учетом высокого содержания липидов в центральной нервной системе. Молекулы по данному изобретению обладают большой или очень большой потенциальной способностью для обратного развития многих процессов, ассоциированных с неврологическими, нейродегенеративными или нейропсихическими расстройствами.
Кроме того, к таким заболеваниям относятся различные типы склероза и другие нейродегенеративные расстройства, связанные с «демиелинизацией», общим последствием которой является потеря липидов в оболочке аксонов нейронов с последующими изменениями в процессе проведения электрических сигналов. Миелин представляет жировой слой, который окружает аксоны многих нейронов и который образован рядом спиральных складок плазматической мембраны глиальных клеток (клеток Шванна). Следовательно, ясно, что липиды играют важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, было установлено, что немодифицированные природные PUFA обладают незначительным защитным действием в отношении развития нейродегенеративных процессов (Lane and Farlow, 2005). Фактически наиболее важным липидом в центральной нервной системе является докозагексаноевая кислота, природная PUFA, и чье содержание изменяется при многих нейродегенеративных процессах.
Метаболические заболевания образуют группу заболеваний, для которых характерно накопление или, напротив, дефицит некоторых молекул. Типичным примером является накопление глюкозы, холестерина и/или триглицеридов выше нормального уровня. Повышенное содержание глюкозы, холестерина и/или триглицеридов как на системном уровне (например, повышенные концентрации в плазме крови), так и на клеточном уровне (например, в клеточных мембранах), связано с изменениями в передаче сигналов в клетке, приводящими к дисфункции на различных уровнях, и обычно возникающими за счет ошибок в активности некоторых ферментов или неадекватной регуляции таких белков. Среди наиболее важных метаболических заболеваний находятся гиперхолестеролемия (высокий уровень холестерина) и гипертриглицеридемия (высокий уровень триглицеридов). Данные заболевания имеют высокие показатели частоты развития, заболеваемости и смертности, и их лечение является необходимостью первого порядка. Другие важные метаболические заболевания включают диабет и резистентность к инсулину, характеризующиеся проблемами с регуляцией содержания глюкозы. Данные метаболические заболевания являются причиной развития других болезней, таких как рак, гипертензия, ожирение, атеросклероз и т.д. Недавно было установлено еще одно заболевание, тесно связанное с метаболическими нарушениями, описанными выше, и которое может представлять новый тип метаболопатии per se, - это метаболический синдром.
Различными исследователями была описана защитная роль некоторых полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) в отношении некоторых заболеваний. Например, PUFA замедляют развитие рака и оказывают положительное действие против развития сердечно-сосудистого заболевания, нейродегенеративных заболеваний, метаболических расстройств, ожирения, воспаления и т.д. (Trombetta et al., 2007; Jung et al., 2008; Florent et al., 2006). Данные побудительные причины указывают на важную роль липидов (PUFA) в этиологии различных заболеваний и их лечении. Однако фармакологическая активность данных соединений (PUFA) проявляется в течение небольшого периода времени за счет быстрого метаболизма и короткого периода полураспада в крови. Следовательно, представляется необходимым разработать PUFA с медленным метаболизмом, что приведет к повышенному нахождению в клеточной мембране по сравнению с PUFA, используемыми до настоящего времени, и облегчит взаимодействие периферических белков в передаче сигналов в клетке. Молекулы по данному изобретению являются синтетическими производными PUFA, обладают более медленным метаболизмом, а также выраженным и существенно более высоким терапевтическим действием по сравнению с природными PUFA.
Основываясь на наличии взаимосвязи между структурными и функциональными изменениями липидов, расположенными в клеточной мембране, с развитием различных заболеваний разной типологии, но с этиологией, унитарно связанной со структурными и/или функциональными изменениями липидов в мембранах клеток, таких как рак, сердечно-сосудистое заболевание, ожирение, воспаление, нейродегенеративные и метаболические заболевания, настоящее изобретение относится к применению новых синтетических полиненасыщенных жирных кислот, способных решать технические проблемы, характерные для известных жирных кислот, указанные выше, и, следовательно, они являются пригодными для эффективного лечения данных заболеваний.
Описание изобретения
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к 1,2-производным полиненасыщенных жирных кислот (далее по тексту: D-PUFA) для применения в лечении распространенных заболеваний, этиология которых связана со структурными и/или функциональными изменениями липидов в мембранах клеток или белков, взаимодействующих с ними, в частности, выбранных: из рака, сосудистых заболеваний, нейродегенеративных и неврологических расстройств, метаболических заболеваний, воспалительных заболеваний, ожирения и избыточной массы тела. D-PUFA обладают низкой скоростью метаболизма по сравнению с природными полиненасыщенными жирными кислотами (далее по тексту: PUFA), поскольку присутствие атомов, отличных от водорода (Н) в 1 и/или 2 атомах углерода, блокирует его деградацию через β-окисление. Это вызывает существенные изменения в составе мембран, регулируя взаимодействие периферических белков в передаче сигналов в клетках. Это может привести, например, к различиям в упаковке поверхности мембраны, модулируя связывание периферических белков, которые принимают участие в распространении клеточных сигналов. Таким образом, молекулы D-PUFA, которые являются предметом данного изобретения, обладают более высокой активностью по сравнению с PUFA, демонстрируя значительно более высокий фармакологический эффект для лечения указанных заболеваний.
Как указывалось выше, заболевания, которые поддаются лечению молекулами D-PUFA по изобретению, имеют одинаковую этиологию, связанную со структурными и/или функциональными (или любой иной природы) изменениями липидов в мембранах клеток, или белков, которые взаимодействуют с ними.
Последующие заболевания приводятся в качестве примера:
- рак: рак печени, рак молочной железы, лейкемия, рак головного мозга, рак легких и т.д.;
- сосудистые заболевания: атеросклероз, ишемия, аневризмы, внезапный приступ, кардиомиопатия, ангиогенез, сердечно-сосудистая гиперплазия, гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт (цереброваскулярные события) и т.д.;
- ожирение, избыточная масса, контроль аппетита и целлюлит;
- метаболические заболевания: гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия, диабет, резистентность к инсулину и т.д.;
- нейродегенеративные заболевания, неврологические и нейропсихические расстройства: болезнь Альцгеймера, васкулярная деменция, синдром Зеллвегера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, склероз гиппокампа и другие типы эпилепсии, фокальный склероз, адренолейкодистрофия и другие типы лейкодистрофии, васкулярная деменция, старческая деменция, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия, прионовое заболевание, головные боли, включая мигрень, повреждение центральной нервной системы, расстройства сна, головокружение, боль, инсульт (цереброваскулярные события), депрессия, беспокойство, зависимости, проблемы с памятью, обучением или когнитивной функцией и общие заболевания, при которых требуется остановка нейродегенерации или нейрорегенерация, которые индуцируются лечением соединениями по изобретению;
- воспалительные заболевания, включая воспаление, сердечно-сосудистое воспаление, вызванное опухолью воспаление, воспаление ревматоидного происхождения, воспаление инфекционного происхождения, респираторное воспаление, острое и хроническое воспаление, гипералгезия воспалительной природы, отек, воспаление в результате травмы или ожогов и т.д.
Производные D-PUFA по настоящему изобретению имеют следующую формулу (I):
COOR
1
-CHR
2
-(CH
2
)
a
-(CH=CH-CH
2
)
b
-(CH
2
)
c
-CH
3
(I)
где a, b и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, и R1 и R2 могут представлять ион, атом или группу атомов с молекулярной массой, которая независимо не превышает 200 Da.
В предпочтительной структуре по изобретению a, b и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, R1 является Н и R2 представляет ОН.
В еще одной предпочтительной структуре по изобретению a, b и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, R1 является Na, R2 представляет ОН.
В еще одной предпочтительной структуре по изобретению a и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, b может иметь независимые значения от 2 до 7, R1 и R2 могут представлять ион, атом или группу атомов, молекулярная масса которых независимо равна или ниже 200 Da.
Введение жирных кислот по изобретению можно проводить любыми способами, например энтерально (внутрибрюшинно), перорально, ректально, местно, ингаляцией или с помощью внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции. Кроме того, можно вводить соединение формулы, приведенной выше, или любое его фармацевтически приемлемое производное, такое как сложные эфиры, простые эфиры, алкилпроизводное, ацилпроизводное, фосфат, сульфат, этилпроизводное, метилпроизводное, пропилпроизводное, соли, комплексы и т.д.
Кроме того, жирные кислоты по изобретению можно вводить самостоятельно или формулировать в фармацевтические или нутрицевтические композиции, в которых их объединяют друг с другом и/или с наполнителями, такими как связующие вещества, заполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, оболочки, подсластители, вкусовые вещества, красители, переносчики и т.д. и комбинации всех приведенных веществ. Также жирные кислоты по изобретению могут представлять часть фармацевтических или нутрицевтических композиций в комбинации с другими активными ингредиентами.
Для целей настоящего изобретения термин «нутрицевтическое соединение» определяется как соединение, которое регулярно потребляют во время еды, и оно функционирует для предупреждения заболеваний, в данном случае заболеваний с этиологией, связанной с изменениями липидов клеточных мембран.
Для целей настоящего изобретения термин «терапевтически эффективное количество» представляет количество, которое дает ход обратному развитию или предупреждает заболевание без проявления побочных эффектов.
Краткое описание чертежей
Фиг.1. Влияние соединений, приведенных в таблице 1, на рост опухолевых клеток. На оси Y представлено число жизнеспособных клеток (% от контроля) в зависимости от использованного соединения (ось Х). Клетки карциномы легких человека (А549) культивировали в среде RPMI-1640 с 10% сыворотки в течение 48 ч в отсутствии (контроль) или в присутствии 250 мкМ соединений по изобретению. На графике указано число жизнеспособных клеток (среднее значение и стандартная ошибка среднего в трех опытах). Пунктирная линия представляет общую элиминацию клеток (0% жизнеспособности).
Фиг.2. Влияние некоторых молекул PUFA и D-PUFA по настоящему изобретению на пролиферацию сосудистых клеток А10. На оси Y представлено число клеток (% от контроля) в зависимости от использованного соединения (ось X). Клетки культивировали в полной среде (контроль, С), неполной среде без добавок (CSS) или полной среде в присутствии PUFA (182, 183А, 183G, 204, 205 и 226) или D-PUFA (182А1, 183А1, 183А2, 204А1, 205А1 и 226А1). Снижение пролиферации, но по-прежнему выше значений для среды CSS, указывает, что данные молекулы обладают способностью регулировать аномальную пролиферацию сердечно-сосудистых клеток, не будучи токсичными.
Фиг.3.
А. Пролиферация адипоцитов, культивированных в отсутствии (контроль, С) или в присутствии различных D-PUFA и PUFA. На оси Y указано число клеток (% от контроля) в зависимости от использованной жирной кислоты (ось X). В качестве непролиферативного контроля использовали среду с дефицитом сыворотки (среду с низким процентным содержанием сыворотки, MSB).
В. На оси Y указана масса тела (% от необработанного контроля) и на горизонтальной оси указаны соединения, использованные для обработки опытных животных. На оси Х слева направо вначале указана обработка растворителем (С) и затем обработка несколькими соединениями по изобретению. Крыс SHR обрабатывали в течение одного месяца каждым из 24 соединений, приведенных на фигуре, в дозе 200 мг/кг. Каждая опытная группа состояла из шести животных, и в каждой серии опытов использовали группу, обработанную носителем (водой), результаты сравнивали с массой тела животных, не подвергшихся какой-либо обработке. Буквы A, B, N и P указывают комбинацию радикалов R1 и R2, приведенных в таблице 3.
Фиг.4.
А. Гибель клеток Р19, культивированных в отсутствии внешних факторов (контроль, С: 0% гибель нейронов) и в присутствии NMDA (100% гибель нейронов). На вертикальной оси указана гибель нейронов (% от контроля) в зависимости от использованной жирной кислоты (ось Х). Присутствие PUFA индуцировало незначительное увеличение выживаемости клеток Р19 в присутствии NMDA. D-PUFA индуцировали достоверное повышение показателей выживаемости клеток, более 200% в случае соединения 226А1. Поскольку количество клеток в культурах обработанных клеток было выше по сравнению с контролем, то можно утверждать, что данные соединения не только предупреждают гибель нейронов, индуцированную NMDA (антинейродегенеративное действие), но также являются соединениями с нейрорегенеративными агентами.
В. Влияние D-226B1 PUFA в улучшении обучения в радиальном лабиринте на модели болезни Альцгеймера на животных. На оси Y на левой фигуре указано время, потраченное для полного обучения, и на вертикальной оси Y на правой фигуре указано общее количество ошибок, сделанных при выполнении запрограммированного обучения (среднее значение±стандартная ошибка среднего) (время пробега). На обеих фигурах слева направо на оси Х приведены результаты испытаний на здоровых мышах (контроль) (первая колонка), на мышах с индуцированной болезнью Альцгеймера и обработанных водой, использованной в качестве растворителя (вторая колонка) или на мышах, обработанных соединением 226В1 (третья колонка). Животные с болезнью Альцгеймера ориентировались дольше и делали больше ошибок по сравнению со здоровыми мышами, при этом различия были статистически достоверными (*, Р<0,05). В противоположность мыши, страдающие болезнью Альцгеймера, которые были обработаны соединением 226B1, не показали существенного отличия от здоровых животных статистически значимым образом.
Фиг.5.
А. На верхней панели представлен иммуноблот, показывающий ингибирование экспрессии провоспалительного белка СОХ-2, ранее индуцированной бактериальным липополисахаридом (LPS) (C +, 100%) в человеческих макрофагах, происходящих из моноцитов U937, под действием различных D-PUFA по настоящему изобретению. На нижней панели показано взаимодействие СОХ-2/СОХ-1 в виде % от контроля (ось Y) для следующих соединений (ось Х): ООА (2-гидроксиолеиновая кислота), OLA (182A1), OALA (183A1), OGLA (183A2), OARA (204A1), OEPA (205A1), ODHA (226A1).
В. Показана противовоспалительная эффективность различных производных D-PUFA по настоящему изобретению на модели воспаления на животных. Было показано ингибирующее действие на концентрацию TNFα (пг/мл), индуцированного у мышей LPS (ось Y), для различных соединений по изобретению (ось Х). Снижение уровня данного фактора непосредственно связано с противовоспалительным лечением. Соединения аналогичны соединениям, приведенным на левой панели.
Фиг.6. Содержание холестерина (А) и общее содержание триглицеридов (В) в клетках 3Т3-L1. На вертикальной оси указана концентрация холестерина (А) или триглицеридов (В) (% от общих липидов) в зависимости от использованной жирной кислоты (ось X). Приведенные значения представляют среднее значение±стандартная ошибка среднего для холестерина и триглицеридов по сравнению с общими липидами в клеточных мембранах по данным спектрофотометрического метода (холестерин) или тонкослойной хроматографии с последующим анализом газовой хроматографией (триглицериды). Графики показывают установленные значения в клетках, культивированных в отсутствии (контроль) или в присутствии D-PUFA или PUFA, приведенных выше.
Фиг.7.
А. Взаимосвязь между структурой мембраны и клеточными эффектами, вызванными D-PUFA. На оси ординат приведены клеточные эффекты (% от контроля) в сравнении с температурой фазового перехода HII (ось Х). Определяли среднее значение эффекта для каждой молекулы D-PUFA (средний эффект каждого липида на моделях всех исследуемых заболеваний и число двойных связей) и строили график зависимости от температуры фазового перехода. Снижение температуры фазового перехода HII указывало на более значительную индукцию нарушения целостности мембран, что приводило к возникновению «якорных» сайтов в мембране для периферических белков и к лучшей регуляции передачи сигналов в клетке и, следовательно, более эффективному контролю некоторых заболеваний.
В. Взаимосвязь между терапевтической эффективностью PUFA (незакрашенные кружки) и D-PUFA (закрашенные кружки). Каждая точка представляет среднее значение эффекта, наблюдаемого для всех исследованных заболеваний (ось Y: изменение в % по отношению к контрольному значению) в зависимости от числа двойных связей, присутствующих в молекуле (горизонтальная ось). В обоих случаях корреляция носила статистический значимый характер (Р<0,05). Наблюдали, что терапевтический эффект зависел от числа двойных связей в молекуле, что, в свою очередь, связано со способностью регулировать структуру мембран. В данном смысле наличие радикала при 1 и 2 атомах углерода, находящихся в D-PUFA, но отсутствующих в PUFA, важно для усиления терапевтического эффекта данных молекул.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффекты липидов, входящих в объем данного изобретения, имеют общую основу. Данные корреляции (со значениями r2, равными 0,77 и 0,90 для D-PUFA и Р<0,05 в обоих случаях) четко указывают, что структура используемых липидов, является основой для их действия и что оно опосредуется через регуляцию структуры мембран, базирующейся на взаимосвязи структура-функция для каждого липида. В действительности имеется ряд исследовательских работ, в которых заболевания человека ассоциируют с изменениями, описанными выше, в содержании PUFA, демонстрируя важную роль липидов в физиологии клеток.
Подробное описание изобретения
Широкий спектр терапевтических применений молекул D-PUFA по настоящему изобретению предполагает, что молекулы D-PUFA придают мембранам специфические структурные свойства, которые обеспечивают правильный процессинг активности, осуществляемой в данных мембранах и через данные мембраны. Другими словами, причиной многих аномалий, являющихся причиной различных заболеваний, являются существенные изменения в содержании некоторых важных для функции клеток липидов и/или белков, взаимодействующих с мембранами и/или связанными с продукцией липидов. Данные патологические изменения, которые могут привести к развитию различных заболеваний, можно предупредить или дать ход их обратному развитию с помощью синтетических жирных кислот, описанных в данном изобретении, которые можно эффективно использовать для лечения или предупреждения любых заболеваний, этиология которых связана с изменениями в составе, структуре или любыми другими изменениями липидов в биологических мембранах, или с нарушением регуляции передачи сигналов в клетке, возникших в результате изменений данных липидов в биологических мембранах. Кроме того, липиды, входящие в объем данного изобретения, также можно использовать в качестве лекарственных препаратов, в том случае, когда заболевание развивается в результате другого изменения, при условии, что модуляция свойств и/или функций мембраны способна отменить патологический процесс.
Для данного исследования терапевтических эффектов жирных кислот по настоящему изобретению использовали культивированные клеточные линии и модели различных заболеваний на животных и исследовали активность D-PUFA и PUFA в лечении различных заболеваний.
Структура молекул по изобретению приведена в таблицах 1, 2 и 3. С учетом формулы (I) соединения по настоящему изобретению предпочтительно представляют комбинации значений a, b и с, приведенных в таблице 1.
Кроме того, в изобретении соединения обозначаются трехзначным числом с последующим символом Х1 или Х2. Цифра 1 означает все использованные D-PUFA, за исключением серий, основанных на С18:3 ω-6 (γ-линолевая кислота), которые обозначены цифрой 2. Первые две цифры данного номера означают количество атомов углерода в молекуле. Третья цифра данного номера представляет количество двойных связей. Буква Х замещается буквами от А до W (таблица 3), данные буквы от А до W обозначают конкретную комбинацию радикалов R1 и R2 в формуле (I).
Таким образом, особо предпочтительное соединение по данному изобретению обозначено сокращениями: 182Х1, 183Х1, 183Х2, 204Х1, 205Х1, 226Х1, и их следует расшифровывать согласно приведенным выше указаниям.
| Таблица 1 | |||
| D-AGPI | a | b | c |
| Серии 182X1 | 6 | 2 | 3 |
| Серии 183X1 | 6 | 3 | 0 |
| Серии 183X2 | 3 | 3 | 3 |
| Серии 204X1 | 2 | 4 | 3 |
| Серии 205X1 | 2 | 5 | 0 |
| Серии 226X1 | 2 | 6 | 0 |
В таблице 2 приведены структуры некоторых молекул D-PUFA по изобретению и PUFA, из которых они получены. Как можно заметить, в таблице приводятся некоторые соединения по изобретению с различными комбинациями значений a, b и с, и в которых радикалы R1 и R2 отмечены буквой А, что означает, как описано выше, что R1 представляет Н, и R2 является ОН (см. таблицу 3).
| Таблица 2 | |||
| Название молекулы | Структура | Свойство | Сокра-щенное обозначение |
| 2-Гидрокси-9,12-октадекадиеновая кислота | COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 | S, OH | 182A1 |
| 2-Гидрокси-9,12,15-октадекатриеновая кислота | COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 | S, OH | 183A1 |
| 2-Гидрокси-6,9,12-октадекатриеновая кислота | COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 | S, OH | 183A2 |
| 2-Гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота | COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 | S, OH | 204A1 |
| 2-Гидрокси-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота | COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 | S, OH | 205A1 |
| 2-Гидрокси-4,8,11,14,17-докозагексаеновая кислота | COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 | S, OH | 226A1 |
| 9,12-Октадекадиеновая кислота | COOH-(CH2)7-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 | N | 182 |
| 9,12,15-Октадекатриеновая кислота | COOH-(CH2)7-(CH=CH-CH2)3-CH3 | N | 183A |
| 6,9,12-Октадекатриеновая кислота | COOH-(CH2)4-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 | N | 183G |
| 5,8,11,14-Эйкозатетраеновая кислота | COOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 | N | 204 |
| 5,8,11,14,17-Эйкозапентаеновая кислота | COOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)5-CH3 | N | 205 |
| 4,7,10,13,16,19-Докозагексаеновая кислота | COOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)6-CH3 | N | 226 |
| Prop: свойство. S: синтетическое соединение. N: природное. ОН: гидроксилированное по 2 атому углерода (α-атом). | |||
В таблице 3 приведены различные комбинации радикалов R1 и R2, которые можно комбинировать со значениями a, b и с, приведенными в таблице 1.
| Таблица 3 | ||||||
| Ri R2 |
H | Na | K | CH3O | CH3-CH2O | OPO(O-CH2-CH3)2 |
| OH | A | B | C | D | E | F |
| OCH3 | G | H | I | |||
| O-CH3COOH | J | K | ||||
| CH3 | L | M | N | |||
| Cl | О | |||||
| CH2OH | P | Q | ||||
| OPO(O-CH2-CH3)2 | R | |||||
| NOH | S | |||||
| F | T | |||||
| HCOO | U | V | ||||
| N(OCH2CH3)2 | W | |||||
Примеры
Пример 1. Общий процент PUFA в мембранах клеток, обработанных D-PUFA и PUFA
Молекулы синтетических D-PUFA являются гидрофобными молекулами, и, следовательно, клетки, подвергшиеся воздействию данных D-PUFA, имеют высокое содержание данных жирных кислот на их поверхности.
В таблице 4 показан общий процент PUFA в мембранах клеток 3Т3, обработанных 100 мкМ данных жирных кислот в течение 48 ч. Для постановки данных опытов мембраны экстрагировали и общую фракцию жирных кислот подвергали гидролизу в щелочной среде. Метанольные производные данных жирных кислот определяли газовой хроматографией. Приведенные данные представляют средние значения четырех независимых определений массы PUFA, деленное на общее количество жирных кислот и выраженное в процентах. Также показана стандартная ошибка среднего. В культурах клеток 3Т3, инкубированных в присутствии данных жирных кислот, обнаруживали более высокие концентрации PUFA (включая D-PUFA) и более низкие концентрации насыщенных жирных кислот.
Контроль соответствует культуре без добавления природных или синтетических жирных кислот. В клетках в их природной форме PUFA находятся в мембранах, но присутствие в среде молекул D-PUFA по изобретению приводит к повышению содержания PUFA в клеточной мембране. Следовательно, на основании данных результатов можно предположить, что нутрицевтические или фармацевтические композиции данных соединений по настоящему изобретению могут эффективно регулировать состав клеточных мембран.
| Таблица 4 | |
| Добавленные липиды | Общий процент PUFA |
| Без липидов (контроль) | 32,4±2,1 |
| 182A1 | 42,3±3,1 |
| 183A1 | 42,8±2,2 |
| 183A2 | 44,0±2,6 |
| 204A1 | 45,5±2,9 |
| 205A1 | 46,7±3,4 |
| 226A1 | 48,9±3,7 |
Пример 2. Переход L (ламеллярной фазы)-в-H
II
(гексагональную фазу) в клеточных мембранах из DEPE (диэлаидоилфосфатидилэтаноламина)
В таблицах 5 и 6 показана температура перехода (ламеллярной фазы)-в-HII (гексагональную фазу) на модели DEPE мембран. Температуру фазового перехода определяли дифференциальной сканирующей калориметрией. Во всех случаях соотношение DEPE:D-PUFA составляло 10:1 (моль:моль). Переход ламеллярная фаза-гексагональная фаза представляет собой важный параметр, отражающий соответствующие свойства клеточных мембран к передаче сигналов. Способность образовывать фазы HII, которая тем выше, чем ниже температура перехода указывает, что давление поверхности мембран ниже, означая, что полярные головки фосфолипидов образуют менее плотную или компактную сеть по сравнению с сетью, образованной ламеллярными структурами (Escribá et al., 2008). Когда это происходит, то некоторые периферические мембранные белки (такие как G-белки, протеикиназа С или белок Ras) легче связываются с мембраной, в то время как другие имеют более слабое взаимодействие (например, Gα-белок); таким образом, изменения в температуре фазового перехода являются важными для регуляции клеточных функций, связанных со здоровьем или лечением человека (Escribá et al., 1995; Vogler et al., 2004; Escribá, 2006).
Контрольные значения соответствуют модельным мембранам в отсутствии жирных кислот. Снижение температуры фазового перехода HII, наблюдаемое при использовании D-PUFA по изобретению, указывает на повышенную индукцию нарушения целостности мембран с обеспечением «якорных» сайтов в мембране для периферических белков, что приводит к лучшей регуляции передачи сигналов в клетке и, следовательно, более высокой эффективности в контроле некоторых заболеваний.
Таким образом, в таблице 5 показана температура фазового перехода TH (гексагональная-ламеллярная фазы в HII) в мембранах из DEPE (4 мМ) в присутствии или отсутствии 200 мкМ различных соединений по настоящему изобретению серии А.
| Таблица 5 | |
| Добавленные липиды | Температура фазового перехода |
| Без липидов (контроль) | 64,5 |
| 182A1 | 51,8 |
| 183A1 | 51,6 |
| 183A2 | 50,1 |
| 204A1 | 49,3 |
| 205A1 | 47,9 |
| 226A1 | 44,4 |
В таблице 6 приведена температура перехода ламеллярной фазы-в-гексагональную фазу в мембранах DEPE в присутствии D-PUFA из нескольких серий.
| Таблица 6 | ||||||
| 182 | 183-1 | 183-2 | 204 | 205 | 226 | |
| B | 52,1 | 51,9 | 51,0 | 50,2 | 48,3 | 45,1 |
| D | 51,0 | 51,1 | 49,4 | 48,7 | 47,5 | 43,9 |
| E | 50,6 | 49,8 | 49,3 | 48,4 | 46,7 | 42,9 |
| G | 51,0 | 50,3 | 50,1 | 49,6 | 47,3 | 44,1 |
| О | 51,7 | 51,2 | 51,3 | 49,7 | 48,6 | 44,2 |
| R | 52,2 | 51,8 | 49,9 | 50,0 | 48,4 | 44,7 |
Пример 3. Связывание Gi
1
-белка (тримера) с модельной клеточной мембраной
Регуляция липидного состава мембран приводила к изменениям в мембранной структуре по данным дифференциальной сканирующей калориметрии, что вызывало изменения в локализации G-белков в модельных клеточных мембранах, как показано в таблице 7. Общий результат выражается в регуляции передачи сигналов, приводящей к обратному развитию различных патологических процессов, как будет показано ниже. В таблице 7 показано связывание гетеротримерного Gi1-белка с модельными мембранами из фосфатидилхолина:фосфатидилэтаноламина (6:4, моль:моль) по данным анализа центрифугированием с последующим иммуноблоттингом, визуализацией хемилюминесценцией и количественным определением визуализирующим анализом. Для данных опытов использовали 2 мМ фосфолипида и 0,1 мкМ различных D-PUFA, приведенных в таблице 7. Контролем служил образец модельных мембран без жирных кислот.
Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что индуцированная модификация структурных и функциональных свойств мембраны приводила к увеличению числа ненасыщенных связей. Присутствие ненасыщенных связей и изменения в 1 и 2 атомах углерода снижали скорость метаболизма PUFA. Данный факт в отношении конкретного воздействия данных липидов на структуру мембран указывает, что действие на аномальные клетки имеет общую природу.
Фактически имела место тесная корреляция между фармакологическим действием и эффектом, который они оказывали на липидную структуру мембран.
| Таблица 7 | |
| Добавленные липиды | Связывание G-белка |
| Без липидов (контроль) | 100±5 |
| 182A1 | 312±12 |
| 183A1 | 328±9 |
| 183A2 | 357±17 |
| 204A1 | 385±22 |
| 205A1 | 406±14 |
| 226A1 | 422±26 |
Пример 4. Применение производных 1,2-PUFA для лечения рака
Рак является заболеванием, для которого характерна неконтролируемая пролиферация трансформированных клеток. Как уже указывалось выше, в дополнении к определенным генетическим изменениям рак характеризуется измененным содержанием мембранных липидов, что может оказывать влияние на передачу сигналов в клетке. В данном смысле природные PUFA проявляли некоторую эффективность в отношении роста раковых клеток человека (А549) в концентрациях, использованных для данного исследования, хотя, с учетом их быстрого метаболизма, вряд ли можно было бы достичь более высокой эффективности в организме (фиг.1). Однако D-PUFA проявляли выраженную и достоверно более высокую эффективность по сравнению с немодифицированными в 1 и 2 атомах углерода молекулами (фиг.1 и таблица 8) в одинаковых концентрациях. Данные результаты указывают, что изменения в природных полиненасыщенных жирных кислотах приводят к появлению молекул с сильным противоопухолевым действием и значительно более высоким действием по сравнению с природными PUFA и, следовательно, они обладают высокой применимостью в лечении и профилактике онкологических заболеваний при применении фармацевтических и нутрицевтических подходов у людей и животных.
Для опытов, результаты которых приведены на фиг.1, использовали культивированные клетки немелкоклеточной карциномы легких человека (А549) в среде RPMI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и антибиотиков при 37°С и в атмосфере с 5% СО2. Клетки поддерживали в культуре в течение 48 ч в присутствии или в отсутствии D-PUFA и PUFA, приведенных в таблице 2, в концентрации 250 мкМ. После обработки подсчитывали количество клеток и исследовали механизм противоопухолевой активности соединений с использованием проточной цитометрии. На фиг.1 показан процент выживаемости клеток (приняв его за 100% по отношению к необработанным опухолевым клеткам). Данные значения представляют средние значения трех независимых опытов.
В отдельной серии опытов соединения, приведенные в таблице 3, использовали против различных типов опухолей, перечисленных в таблицах 8А, 8В и 8С. Данные показывают противоопухолевую эффективность соединений по данному изобретению в отношении роста клеток злокачественной опухоли молочной железы, головного мозга (глиомы) и легких. Данные по эффективности выражены в виде значений IC50 (значения концентрации соединений в мкМ, приводящей к 50% гибели опухолевых клеток) через 72 ч инкубации. Другие экспериментальные условия были идентичны условиям, описанным в предыдущем разделе.
Полученные результаты четко указывают на то, что все D-PUFA проявляли высокую эффективность против роста опухолей. В целом можно отметить, что серии соединений А и В показывали наилучшие результаты, и исходя из этого, тестировали эффективность данных серий против лейкемии и рака печени (таблицы 9 и 10). Также можно утверждать, что соединения серий 204 и 226, т.е. пронумерованные D-PUFA с парными номерами ненасыщенных связей, больше по размеру и являются наиболее эффективными. Данные результаты указывают, что фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению подчиняется зависимости структура-функция, что также подтверждает тезис об общем механизме действия, связанном со структурой каждого соединения, и, следовательно, единстве изобретения в данном разделе.
В таблице 8А приведены данные эффективности соединений по изобретению в отношении роста клеток злокачественной опухоли молочной железы MDA-MB-231, выраженной в значениях IC50 в микромолях.
| Таблица 8А | ||||||
| Серии молекул Субсерии молекул |
182 | 183 (1) | 183 (2) | 204 | 205 | 226 |
| A | 388 | 380 | 347 | 381 | 390 | 187 |
| B | 379 | 267 | 156 | 345 | 208 | 195 |
| C | 386 | 289 | 168 | 389 | 223 | 210 |
| D | 277 | 245 | 175 | 281 | 237 | 224 |
| E | 289 | 319 | 193 | 299 | 284 | 207 |
| F | 311 | 323 | 181 | 326 | 275 | 226 |
| G | 378 | 364 | 159 | 372 | 219 | 213 |
| H | 402 | 308 | 170 | 363 | 282 | 199 |
| I | 411 | 274 | 210 | 315 | 261 | 241 |
| J | 287 | 296 | 221 | 285 | 228 | 235 |
| K | 375 | 381 | 238 | 317 | 240 | 208 |
| L | 343 | 306 | 173 | 332 | 253 | 216 |
| M | 362 | 407 | 164 | 321 | 216 | 267 |
| N | 297 | 278 | 186 | 274 | 289 | 222 |
| О | 286 | 267 | 217 | 298 | 264 | 249 |
| P | 419 | 349 | 214 | 370 | 301 | 250 |
| Q | 328 | 312 | 205 | 306 | 247 | 263 |
| R | 371 | 305 | 172 | 285 | 245 | 204 |
| S | 388 | 291 | 189 | 293 | 270 | 211 |
| T | 391 | 290 | 216 | 317 | 233 | 199 |
| U | 410 | 344 | 228 | 369 | 272 | 227 |
| V | 442 | 326 | 241 | 352 | 298 | 215 |
| W | 391 | 311 | 203 | 311 | 256 | 246 |
В таблице 8В приведены данные эффективности соединений по изобретению в отношении клеток злокачественной опухоли головного мозга (глиомы) U118, выраженной в значениях IC50 в микромолях.
| Таблица 8В | ||||||
| Серии молекул Субсерии молекул |
182 | 183 (1) | 183 (2) | 204 | 205 | 226 |
| A | 197 | 397 | 372 | 197 | 400 | 214 |
| B | 198 | 202 | 377 | 396 | 391 | 196 |
| C | 208 | n.d. | 379 | 287 | 442 | 237 |
| D | 221 | n.d. | 385 | 311 | 467 | 241 |
| E | 213 | n.d. | n.d. | 224 | 513 | 265 |
| F | 236 | 354 | 401 | 275 | 498 | 261 |
| G | 205 | 329 | 394 | 342 | 426 | 278 |
| H | 267 | 408 | 443 | 263 | 439 | 294 |
| I | 240 | 321 | 432 | 328 | 510 | 327 |
| J | 254 | 296 | 426 | 296 | 487 | 283 |
| K | 221 | 257 | 418 | 380 | 474 | 272 |
| L | 229 | 231 | 460 | 247 | 435 | 269 |
| M | 238 | 349 | 407 | 309 | 462 | 306 |
| N | 247 | 324 | 385 | 315 | 513 | 285 |
| О | n.d. | 370 | n.d. | n.d. | n.d. | 277 |
| P | n.d. | 285 | 389 | 291 | 432 | 290 |
| Q | n.d. | 282 | 392 | 324 | 419 | 254 |
| R | 255 | 307 | 454 | 501 | 468 | 267 |
| S | 203 | 316 | 416 | 462 | 475 | 315 |
| T | 214 | 368 | 423 | 385 | 427 | 263 |
| U | 212 | 343 | 380 | 263 | 454 | 342 |
| V | 231 | 274 | 402 | 345 | 510 | 269 |
| W | 246 | n.d. | 438 | 287 | 443 | 318 |
В таблице 8С приведены данные эффективности соединений по изобретению в отношении клеток карциномы легких А549, выраженной в значениях IC50 в микромолях.
| Таблица 8С | ||||||
| Серии молекул Субсерии молекул |
182 | 183 (1) | 183 (2) | 204 | 205 | 226 |
| A | 944 | 200 | 192 | 243 | 394 | 195 |
| B | 196 | 195 | 197 | 413 | 202 | 198 |
| C | 635 | 281 | 241 | 521 | 325 | 214 |
| D | 541 | 326 | 267 | 372 | 364 | 221 |
| E | 387 | 294 | 243 | 475 | 413 | 209 |
| F | 354 | 347 | 259 | 392 | 338 | 286 |
| G | 439 | 273 | 295 | 427 | 407 | 273 |
| H | 462 | 319 | 219 | 398 | 290 | 247 |
| I | 673 | 348 | 276 | 459 | 351 | 298 |
| J | 321 | 281 | 259 | 362 | 416 | 215 |
| K | 274 | 276 | 237 | 414 | 275 | 250 |
| L | 385 | 285 | 283 | 326 | 362 | 221 |
| M | 286 | 322 | 248 | 375 | 293 | 208 |
| N | 329 | 379 | 255 | 420 | 384 | 236 |
| О | 452 | 344 | 318 | 461 | 418 | 264 |
| P | 328 | 317 | 272 | 387 | 339 | 291 |
| Q | 293 | 273 | 314 | 348 | 365 | 252 |
| R | 317 | 258 | 274 | 364 | 417 | 219 |
| S | 458 | 341 | 246 | 439 | 293 | 265 |
| T | 379 | 367 | 279 | 352 | 322 | 243 |
| U | 255 | 294 | 287 | 270 | 426 | 270 |
| V | 340 | 320 | 291 | 326 | 325 | 298 |
| W | 416 | 352 | 212 | 341 | 420 | 302 |
В таблице 9 приведены данные эффективности соединений по изобретению в отношении клеток лейкемии человека (клеток Jurkat), выраженной в значениях IC50 в микромолях через 72 ч.
| Таблица 9 | ||||||
| Серии молекул Субсерии молекул |
182 | 183 (1) | 183 (2) | 204 | 205 | 226 |
| A | 713 | 198 | 184 | 62 | 376 | 85 |
| B | 377 | 196 | 184 | 104 | 294 | 175 |
В таблице 10 приведены данные эффективности соединений по изобретению в отношении клеток карциномы печени (клетки HepG2), выраженной в значениях IC50 в микромолях через 72 ч.
| Таблица 10 | ||||||
| Соединение | 182 | 183 (1) | 183 (2) | 204 | 205 | 226 |
| A | 212 | 380 | 380 | 192 | 401 | 164 |
Все эти результаты указывают, что D-PUFA являются пригодными для предупреждения и лечения рака, будучи включенными в нутрицевтические и фармацевтические композиции, у людей и животных. Также установлено, что эффективность D-PUFA коррелирует с повышенным числом двойных связей и что наличие изменений в 1 и 2 атомах углерода важно для проявления противоопухолевой активности липидов при лечении. Поскольку данные соединения обладают противоопухолевым действием против разных опухолевых клеток, можно утверждать, что они являются молекулами с широким спектром противоопухолевого действия и могут широко применяться при любом виде онкологического заболевания.
Пример 5. Применение производных 1,2-PUFA для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
В целях исследования пригодности D-PUFA для лечения сердечно-сосудистых заболеваний использовали несколько экспериментальных подходов. Вначале, оценивали эффективность соединений по изобретению в культуре клеток аорты (клеточная линия А-10). Данные клетки поддерживали в культуре с полной средой (среда С с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и PDGF) и неполной средой (среда CSS с добавлением 1% фетальной бычьей сыворотки без PDGF). Культивирование проводили в течение 72 ч аналогично тому, как описано в предыдущем разделе. После данного периода инкубации подсчитывали число клеток с использованием проточной цитометрии.
В неполной среде (среда CSS без добавления контрольного PDGF) клетки имели характер пролиферации, аналогичный наблюдаемому в здоровом организме. Характер пролиферации, имеющей место в полной среде, будет аналогичным ситуации, которая имеет место в больном организме. Присутствие D-PUFA приводило к значительному снижению пролиферации нормальных клеток аорты (А-10) в полной культуральной среде без пролиферативных агентов, находящихся в фетальной сыворотке, входящей в состав культуральной среды. В присутствии пролиферативных агентов (цитокинов, ростовых факторов и т.д.) количество клеток А10 было аналогичным количеству в неполной среде (CSS) с внесением D-PUFA по настоящему изобретению (фиг.2). В противоположность, PUFA проявляли незначительную антипролиферативную эффективность или она отсутствовала вовсе, показывая, что изменения, внесенные в молекулы данных жирных кислот, существенно повышали их фармакологическое действие в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, атеросклероз, ишемия, кардиомиопатии, аневризмы, внезапный приступ, ангиогенез, сердечная гиперплазия, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт (цереброваскулярные события) и т.д.
Действие на данной клеточной линии нельзя рассматривать в качестве токсического эффекта по двум причинам: (1) в полной среде D-PUFA никогда не индуцировали снижение пролиферации клеток ниже уровня, характерного для клеток, инкубированных в неполной среде; (2) в клетках аорты (А10), обработанных D-PUFA, отсутствовали признаки молекулярного или клеточного некроза, апоптоза или клеточной гибели другого типа. Поскольку пролиферация сосудистых клеток является компонентом развития многих сердечно-сосудистых заболеваний, D-PUFA являются пригодными для предупреждения и лечения данных заболеваний посредством нутрицевтических и фармацевтических подходов у людей и животных.
В отдельной серии опытов крысиные кардиомиоциты выделяли и культивировали в условиях in vitro в течение 24 ч, после чего определяли ряд параметров. Вначале определяли число, длину и ширину клеток в культуре. Наблюдали, что все соединения серий А и В (182-226) были способны увеличивать число клеток, выживших в культуре (в пределах от 12 до 33%), а также их длину и ширину (в пределах от 18 до 42%). Кроме того, данные соединения снижали высвобождение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в ответ на аноксию (снижение в пределах 9-68% для всех соединений серий А и В). Данные результаты указывают, что молекулы D-PUFA по настоящему изобретению обладают защитным действием для клеток сердца и сосудов и повышают их эластичность, что можно использовать для предупреждения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний различных видов, таких как гипертензия, атеросклероз, ишемия, кардиомиопатия, аневризмы, внезапный приступ, ангиогенез, сердечная гиперплазия, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт (цереброваскулярные события), патологическое кровообращение и т.д.
В отдельной серии опытов исследовали влияние молекул D-PUFA по настоящему изобретению на кровяное давление у крыс SHR. У этих животных определяли кровяное давление и концентрацию аполипопротеина AI (apoA-I). Для данных опытов крыс со спонтанной гипертензией (SHR) обрабатывали в течение 30 суток носителем (водой) или соединениями по изобретению (в дозе 200 мг/кг/сутки, перорально). В конце данного периода определяли кровяное давление и концентрацию аполипопротеина AI в сыворотке крови. Результаты свидетельствовали о наличии у соединений по настоящему изобретению способности снижать кровяное давление и индуцировать экспрессию apoA-I, указывая на то, что данные молекулы являются пригодными для лечения гипертензии и атеросклероза (таблица 11). В данных опытах использовали неинвазивные методы для определения кровяного давления (метод с манжеткой на хвост) и оценку экспрессии гена apoA-I (ОТ-ПЦР), описанные в литературе (Teres et al., 2008). Применимость молекул по настоящему изобретению для лечения сердечно-сосудистых заболеваний подтверждается их способностью снижать концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (см. ниже).
В таблице 11 приведены данные кровяного давления (в мм рт.ст.) и концентрации apoA-I (%) у крыс SHR. Средние значения для крыс SHR до лечения составляли соответственно 214 мм рт.ст. и 100%.
| Таблица 11 | ||||||
| Соединение | 182 | 183 (1) | 183 (2) | 204 | 205 | 226 |
| A | 204 | 201 | 189 | 205 | 193 | 194 |
| 146 | 134 | 311 | 131 | 346 | 324 | |
| B | 201 | 197 | 182 | 202 | 187 | 186 |
| 178 | 151 | 285 | 144 | 264 | 333 | |
| F | 198 | 203 | 191 | 199 | 195 | 202 |
| 192 | 146 | 279 | 163 | 319 | 357 | |
| L | 207 | 205 | 194 | 197 | 198 | 200 |
| 131 | 125 | 268 | 188 | 376 | 296 | |
| N | 187 | 208 | 194 | 201 | 189 | 199 |
| 159 | 189 | 296 | 174 | 293 | 348 | |
| P | 202 | 201 | 187 | 203 | 194 | 193 |
| 184 | 178 | 347 | 153 | 337 | 382 | |
| V | 207 | 199 | 198 | 198 | 191 | 195 |
| 166 | 152 | 282 | 161 | 315 | 324 | |
Пример 6. Применение производных 1,2-PUFA для лечения ожирения
На фиг.3А показано, каким образом PUFA (природные и синтетические соединения) способны подавлять гиперплазию и гипертрофию жировых клеток. Для этого опыта использовали адипоциты 3T3-L1. Данный эффект уже известен и был описан ранее для немодифицированных PUFA (Hill et al., 1993). Однако D-PUFA обладают повышенной способностью ингибировать пролиферацию жировых клеток (фиг.3А). Наблюдаемый эффект в любом случае не является токсическим, поскольку ингибирование роста жировых клеток не приводило к снижению пролиферации клеток ниже уровня для клеток, культивированных в неполной среде (с 1% сыворотки). Использованные клеточные культуральные среды и условия были аналогичны описанным выше.
Полученные результаты показывают, что D-PUFA обладают высокой потенциальной способностью ингибировать рост жировых клеток и, следовательно, пригодны для предупреждения и лечения ожирения и других процессов, связанных с накоплением адипоцитов в организме (например, целлюлита), или изменения аппетита при использовании нутрицевтических или фармацевтических композиций у животных и людей. Вновь наблюдаемый эффект показывал корреляцию с числом двойных связей в использованных молекулах и наличием модификаций в 1 и 2 атомах углерода в липидной молекуле.
Кроме того, несколько соединений по настоящему изобретению использовали для изучения их влияния на массу тела крыс (фиг.3В). В этом отношении у крыс со спонтанной гипертензией (SHR), обработанных соединениями 182-226 (серии А, В, N и Р), наблюдали снижение массы тела через 1 месяц обработки в дозе 200 мг/кг (снижение на 3,2 и 6,9%), частично вызванное уменьшением приема корма и частично подавлением пролиферации жировых клеток (у необработанных животных, которым скармливали такое же количество корма, масса тела снижалась не так заметно, как у обработанных крыс). Результаты опытов свидетельствуют о том, что данные соединения можно использовать для контроля массы тела (развития ожирения и избыточной массы тела), контроля аппетита и регуляции жира тела (целлюлита).
Пример 7. Применение производных 1,2-PUFA для лечения нейродегенеративных заболеваний
В данных опытах использовали различные модели нейродегенерации. Вначале исследовали клетки Р19, когда дифференцировку нейронов индуцировали транс-ретиноевой кислотой. Для этого клетки Р19 инкубировали в минимальной эссенциальной среде (α-МЕМ) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 2 мкМ транс-ретиноевой кислоты при 37°С в атмосфере с 5% СО2. Клетки инкубировали в присутствии или отсутствии нескольких D-PUFA или PUFA в различных концентрациях в течение 24 ч. Нейротоксичность индуцировали 1 мкМ NMDA. Затем подсчитывали количество клеток под оптическим микроскопом после окрашивания трипановым синим. Результаты данных опытов показывали, что PUFA обладают защитным действием в отношении дегенерации нейронов, хотя, эффект, опосредуемый D-PUFA, был значительно выше (фиг.4А и таблица 12). Из данных фигуры и таблицы становится очевидным, что молекулы D-PUFA по настоящему изобретению защищают нейроны от гибели, поскольку они ингибируют индуцированную NMDA гибель нейронов, таким образом, данные соединения могут быть пригодными для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, склероз, болезнь Паркинсона, лейкодистрофия и т.д. Также было показано, что количество клеток в обработанных культурах выше по сравнению с культурами без добавления агентов, вызывающих нейродегенерацию. В частности, отсутствие гибели клеток указывает, что количество клеток Р19 было выше по сравнению с контролем. Следовательно, производные D-PUFA по настоящему изобретению можно использовать для стимуляции нейрорегенеративных процессов, которые имеют место после травм (несчастных случаев) или воздействия токсинов.
В таблице 12 показано защитное действие для нейронов от гибели на клетках Р19: ингибирование гибели нейронов (клеток Р19) с помощью D-PUFA по настоящему изобретению после обработки NMDA (последний вызывает 100% гибель). Гибель контрольных клеток без воздействия NMDA отсутствовала (0% гибель). Все процентные значения ниже 100%, что указывает на защиту нейронов от гибели. Отрицательные значения указывают, что в дополнении к защите нейронов от гибели имеется определенная пролиферация нейронов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению снижали концентрацию α-синуклеина (таблица 13), белка, связанного с нейродегенеративными процессами, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия, прионовые заболевания и т.д. Следовательно, молекулы по настоящему изобретению можно использовать для предупреждения и лечения нейродегенеративных, нейрорегенеративных, неврологических и нейропсихических процессов.
| Таблица 12 | |||||||
| 182 | 183-1 | 183-2 | 204 | 205 | 226 | C (NMDA) | |
| A | -60 | -55 | -70 | -70 | -50 | -230 | 100 |
| B | -62 | -58 | -66 | -71 | -52 | -222 | 100 |
| F | -45 | -35 | -36 | -46 | -44 | -189 | 100 |
| L | -32 | -21 | -29 | -27 | -35 | -117 | 100 |
| V | -17 | -9 | -18 | -11 | -27 | -86 | 100 |
В таблице 13 показана экспрессия α-синуклеина в культивированных нейронах (клетках Р19). С (контроль) представляет процент α-синуклеина в необработанных клетках (100%).
| Таблица 13 | |||||||
| 182 | 183-1 | 183-2 | 204 | 205 | 226 | C | |
| A | 50 | 45 | 40 | 41 | 35 | 23 | 100 |
| B | 61 | 43 | 38 | 36 | 41 | 31 | |
| F | 71 | 61 | 52 | 52 | 57 | 41 | |
| L | 80 | 76 | 73 | 69 | 67 | 64 | |
| V | 83 | 87 | 89 | 82 | 81 | 77 | |
Для тестирования эффективности соединений по настоящему изобретению в индукции нейрорегенерации или подавлении нейродегенерации использовали модель болезни Альцгеймера на животных. На данной модели у мышей развивается нейродегенерация, поскольку они экспрессируют ряд мутантных белков, приводящих к повреждению головного мозга (мыши Alzh). В качестве контрольных животных использовали мышей В6. Животных обеих групп в течение 3 месяцев обрабатывали носителем (водой) или различными D-PUFA (в дозе 20 мг/кг ежедневно перорально), пока они не достигали 3-месячного возраста. Для определения улучшения когнитивной функции после обработки испытуемыми соединениями оценивали поведение животных в радиальном лабиринте. Животных содержали на ограниченном рационе для возбуждения аппетита. В симметричном радиальном лабиринте с 8 отсеками делали визуальные отметки для облегчения ориентации у животных и в четыре отсека помещали корм (15 мг таблетки). Определяли время для каждого животного, необходимое для полного обучения, и число ошибок с использованием камеры, подсоединенной к компьютеру. В данном смысле животные с болезнью Альцгеймера имели показатели примерно на 50% выше по сравнению со здоровыми животными, то есть как по времени, необходимом для обучения, так и по числу сделанных ошибок (фиг.4В). В противоположность мыши с болезнью Альцгеймера, обработанные 226В1 (Alzh+LP226), показывали параметры поведенческих реакций, сходные с контрольными животными, которые были достоверно ниже (P<0,05) по сравнению с животными, обработанными носителем (Alzh). В опыте также тестировали эффективность соединений 183В1, 205А1, 205В1, 226А1, 226В1, 226V1, и результаты этих оценочных опытов показывали улучшение обучения у животных с болезнью Альцгеймера (время соответственно 98, 92, 93, 86 и 89 сек). С другой стороны, также интересно отметить, что эти же соединения (183В1, 205А1, 205В1, 226А1, 226V1) приводили к снижению времени, необходимого для завершения обучения у контрольных мышей (здоровые мыши В6) соответственно 8, 11, 12, 18, 16 и 14 сек. Следовательно, можно прийти к заключению, что данные соединения обладают высокой активностью не только в отношении нейродегенерации, но и нейрорегенерации. Среди нейродегенеративных процессов, которые можно предупреждать и лечить с помощью молекул D-PUFA по настоящему изобретению, находятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Зеллвегера, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, склероз гиппокампа и другие типы эпилепсии, фокальный склероз, адренолейкодистрофия и другие лейкодистрофии, васкулярная деменция, старческая деменция, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия, прионовые заболевания и т.д. Кроме того, нейрорегенеративную активность, судя по эффекту на мышах с болезнью Альцгеймера и здоровых мышах В6, можно использовать для лечения других патологических процессов, при которых имеет место потеря нейронов, например, в результате несчастного случая, хирургической операции, травмы различной природы или действия токсинов. Молекулы D-PUFA по настоящему изобретению также можно использовать для предупреждения или лечения различных неврологических и/или нейропсихических расстройств, таких как головные боли, включая мигрень, повреждение центральной нервной системы, расстройства сна, головокружение, боль, инсульт (цереброваскулярные события), депрессия, беспокойство, аддикции, проблемы с памятью, обучением или когнитивной функцией, и для улучшения памяти и когнитивной функции у людей.
Пример 8. Применение производных 1,2-PUFA для лечения воспалительных заболеваний
Циклооксигеназа (СОХ) является ферментом, который связывается с мембраной, захватывая из нее некоторые липиды, и катализирует их превращение в молекулы, обладающие воспалительной активностью. Связывание данного фермента с мембранными липидами частично зависит от структуры мембранных липидов. Повышенная активность изоформ СОХ1 и СОХ2 связана с этиопатологией ряда воспалительных заболеваний через ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты с образованием провоспалительных липидных медиаторов. Производные D-PUFA по настоящему изобретению воспроизводят серию клеточных сигналов, которые изменяют метаболизм арахидоновой кислоты и в результате этого ингибируют активность и экспрессию СОХ в моноцитах в культуре (таблица 14 и фиг.5). Также D-PUFA по настоящему изобретению ингибировали продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-α) в условиях in vivo (таблица 15 и фиг.5). Для данной цели мышей C57BL6/J обрабатывали различными производными (в дозе 200 мг/кг перорально) после индукции воспалительной реакции внутрибрюшинным введением 20 мкг бактериального липополисахарида (LPS). Результаты опытов четко указывают на эффективность D-PUFA по настоящему изобретению в предупреждении или отмене воспалительных процессов и патологий.
В таблице 14 приведены данные по экспрессии СОХ-2 в культуре моноцитов. Ингибирование экспрессии СОХ-2 в моноцитах. Ингибирование в процентах (по сравнению с положительным контролем в присутствии LPS, 100%) белка СОХ-2 (экспрессия) различными производными жирных кислот.
| Таблица 14 | |||||||
| 182 | 183-1 | 183-2 | 204 | 205 | 226 | C (LPS) | |
| A | 24 | 20 | 23 | 17 | 31 | 23 | 100 |
| B | 39 | 33 | 29 | 28 | 39 | 37 | |
| F | 56 | 46 | 36 | 41 | 47 | 49 | |
| L | 67 | 65 | 48 | 47 | 53 | 69 | |
| V | 81 | 79 | 68 | 43 | 76 | 85 | |
В таблице 15 приведены данные синтеза TNF-α (%) у мышей: процент TNF-α в сыворотке крови после внутрибрюшинного введения LPS (в дозе 20 мкг) у мышей C57BL6/J (100%).
| Таблица 15 | |||||||
| 182 | 183-1 | 183-2 | 204 | 205 | 226 | C (LPS) | |
| A | 64 | 70 | 71 | 24 | 56 | 73 | 100 |
| B | 79 | 81 | 78 | 26 | 69 | 83 | |
| F | 86 | 91 | 86 | 46 | 80 | 91 | |
| L | 85 | 86 | 91 | 49 | 76 | 88 | |
| V | 81 | 84 | 87 | 42 | 84 | 85 | |
Данные результаты показывают, что молекулы по настоящему изобретению могут быть пригодными для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний, включая воспаление, воспаление в сердечно-сосудистой системе, воспаление, вызванное опухолями, воспаление ревматоидной природы, воспаление, вызванное инфекцией, респираторное воспаление, острое и хроническое воспаление, гипералгезию воспалительной природы, отек, воспаление в результате травмы или ожогов и т.д.
Пример 9. Применение производных 1,2-PUFA для лечения метаболических заболеваний
Липиды являются ключевыми молекулами в поддержании метаболических функций. Обработка PUFA приводила к некоторому незначительному снижению концентрации холестерина и триглицеридов в клетках 3T3-L1. Однако обработка D-PUFA приводила к выраженному и достоверному снижению уровня холестерина и триглицеридов в этих клетках. В данных опытах указанные выше клетки инкубировали в среде RPMI 1640 в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки при 37°С в атмосфере 5% СО2 и в присутствии или отсутствии 150 мкМ различных PUFA или D-PUFA. Клетки инкубировали в течение 24 ч и затем экстрагировали липиды и определяли концентрацию холестерина и триглицеридов, следуя методам, описанным ранее (Folch et al., 1951).
В отдельной серии опытов крыс SHR обрабатывали различными соединениями по настоящему изобретению (в дозе 200 мг/кг ежедневно в течение 28 суток, перорально) и определяли концентрацию холестерина, триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови с использованием колориметрических методов. Наблюдали, что данные соединения вызывали достоверное (и во многих случаях выраженное) снижение уровня данных метаболитов (таблица 16).
Результаты, приведенные на фиг.6 и в таблице 16, четко демонстрируют, что D-PUFA можно использовать в качестве лекарственных препаратов для лечения или предупреждения метаболических заболеваний, таких как гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия, диабет и резистентность к инсулину у людей и животных с использованием фармацевтических и нутрицевтических композиций. Одновременное высокое содержание холестерина и триглицеридов, высокая концентрация глюкозы вместе с сердечно-сосудистыми изменениями и/или изменениями массы тела приводят к развитию «метаболического синдрома», частота распространения которого начинает возрастать в западных странах. Соединения по настоящему изобретению обладают высоким терапевтическим потенциалом для лечения метаболического синдрома.
В таблице 16 приведены данные о содержании холестерина, триглицеридов и глюкозы у крыс SHR. В таблице приведены: уровень холестерина (верхние цифры), триглицеридов (средние цифры) и глюкозы (нижние цифры) в сыворотке крови крыс SHR, обработанных молекулами, описанными выше (в дозе 200 мг/кг ежедневно, перорально, в течение 28 суток). Значения выражены в виде процентов, и показатели у необработанных (контрольных) крыс всегда принимали за 100%.
| Таблица 16 | ||||||
| Соединение | 182 | 183(1) | 183(2) | 204 | 205 | 226 |
| A | 78 | 76 | 79 | 72 | 69 | 64 |
| 91 | 81 | 78 | 77 | 74 | 71 | |
| 84 | 87 | 82 | 85 | 82 | 79 | |
| B | 89 | 75 | 77 | 71 | 58 | 59 |
| 72 | 66 | 76 | 69 | 65 | 62 | |
| 87 | 84 | 86 | 89 | 87 | 81 | |
| F | 92 | 78 | 84 | 76 | 71 | 67 |
| 88 | 71 | 87 | 81 | 83 | 78 | |
| 89 | 76 | 85 | 84 | 82 | 86 | |
| L | 89 | 82 | 83 | 83 | 79 | 71 |
| 93 | 77 | 79 | 82 | 78 | 74 | |
| 94 | 85 | 92 | 91 | 85 | 87 | |
| N | 92 | 72 | 89 | 82 | 80 | 75 |
| 93 | 69 | 85 | 81 | 73 | 72 | |
| 90 | 84 | 92 | 82 | 86 | 83 | |
| V | 94 | 75 | 84 | 84 | 85 | 81 |
| 93 | 70 | 92 | 81 | 79 | 84 | |
| 93 | 79 | 88 | 87 | 84 | 89 | |
Пример 10. Структурная основа терапевтических эффектов 1,2-производных PUFA
Результаты многочисленных исследований показали, что прием липидов или обработка ими приводит к изменениям в липидном составе клеточных мембран. Кроме того, состав оказывает непосредственное влияние на липидную структуру мембран, что, в свою очередь, регулирует передачу сигналов и связано с развитием многих заболеваний. На фиг.7 показана корреляция между изменениями в структуре мембран, вызванными различными D-PUFA (по данным определения температуры фазового перехода HII), и клеточными эффектами, наблюдаемыми в данном исследовании. Для этой цели авторы определяли средний эффект каждого из D-PUFA (среднее значение для каждого липида при всех изучаемых заболеваниях по отношению к числу двойных связей) и строили график зависимости от температуры фазового перехода. Снижение температуры фазового перехода HII указывает на высокую индукцию нарушения целостности мембран, создавая «якорные» сайты для белков периферических мембран, что приводит к лучшей регуляции передачи сигналов и, следовательно, более эффективному контролю некоторых заболеваний. До определенной степени на основании того факта, что сложные организмы могут метаболизировать лекарственные препараты и что некоторые дополнительные механизмы могут функционировать при некоторых типах (подтипах) заболеваний, можно предположить, что некоторые молекулы с меньшим количеством двойных связей могут обладать более высокой фармакологической активностью. Однако в целом оказалось, что терапевтическое действие зависит от числа двойных связей в молекуле, что само по себе связано со способностью регулировать структуру мембран. В данном смысле наличие радикалов в 1 и/или 2 атомах углерода в производных D-PUFA по настоящему изобретению, но не в природных PUFA, важно для повышения терапевтического действия данных молекул.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффекты липидов, входящих в объем данного изобретения, имеют общую основу. Данные корреляции (со значениями r2, равными 0,77 и 0,90 для D-PUFA и P<0,05 в обоих случаях) четко указывают, что структура используемых липидов является основой для их действия и что оно проявляется через регуляцию структуры мембраны, вызванной наличием зависимости структура-функция для каждого липида.
Таким образом, настоящее изобретение в первом аспекте относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым производным, в которой a, b и с независимо могут иметь значения от 0 до 7, R1 и R2 могут независимо представлять ион, атом или группу атомов с молекулярной массой, не превышающей 200 Da, для применения в лечении заболеваний, возникших на основе структурных изменений и/или функциональных характеристик липидов клеточной мембраны, выбранных из рака, сосудистых заболеваний, воспаления, метаболических заболеваний, ожирения, нейродегенеративных заболеваний и неврологических расстройств.
Второй аспект настоящего изобретения относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых производных, в которой a, b и с независимо могут иметь значения от 0 до 7, R1 и R2 могут независимо представлять ион, атом или группу атомов с молекулярной массой, не превышающей 200 Da, для получения фармацевтической и/или нутрицевтической композиции для лечения заболеваний, возникших на основе структурных и/или функциональных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранных из рака, сосудистых заболеваний, воспаления, метаболических заболеваний, ожирения, нейродегенеративных заболеваний и неврологических расстройств.
Последний аспект настоящего изобретения относится к способу терапевтического лечения заболеваний у людей и животных, этиология которых связана со структурными и/или функциональными изменениями липидов, расположенных в клеточных мембранах, выбранных из рака, сосудистого заболевания, воспаления, метаболических заболеваний, ожирения, нейродегенеративных и неврологических расстройств, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или производных, в которой a, b и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, R1 и R2 могут независимо представлять ион, атом или группу атомов с молекулярной массой, не превышающей 200 Da.
Литература
• Alemany et al. 2004. Hypertension, 43, 249.
• Alemany et al. 2007. Biochim Biophys Acta, 1768, 964.
• Buda et al. 1994. Proc Natl Acad Sci USA., 91, 8234.
• Coles et al. 2001. J Biol Chem., 277, 6344.
• Escriba et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA., 92, 7595.
• Escriba et al. 1997. Proc. Natl. Acad. Sci USA., 94, 11375.
• Escriba et al 2003. Hypertension, 41, 176.
• Escriba 2006. Trends Mol Med., 12, 34.
• Escriba et al. 2008. J Cell Mol Med., 12, 829.
• Florent et al. 2006. J Neurochem., 96, 385.
• Folchetal. 1951. J Biol Chem, 191, 83.
• Jackson y Shwartz 1992. Hypertension, 20, 713.
• Jung et al. 2008. Am J Clin Nutr 87, 2003S.
• Lane y Farlow 2005. J Lipid Res., 46, 949.
• Martinez et al. 2005. Mol Pharmacol, 67, 531.
• Rapoport 2008. Postraglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 79, 153-156.
• Sagin y Sozmen 2008. J Lipid Res., 46, 949.
• Schwartz et al. 1986. Circ Res. 58, 427.
• Stender y Dyerberg 2004. Ann Nutr Metab., 48, 61.
• Teres et al., 2008. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 13811.
• Trombetta et al. 2007. Chem Biol Interact., 165, 239.
• Vogler et al 2004. J. Biol. Chem., 279, 36540.
• Vogler et al 2008. Biochim Biophys Acta., 1778, 1640.
• Yang et al. 2005. Mol Pharmacol, 68, 210.
Claims (12)
1. Средство для лечения или предупреждения заболевания, возникшего на основе структурных, и/или функциональных, и/или композиционных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранного из рака, сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, ожирения и избыточной массы тела, неврологических или нейродегенеративных расстройств, которое представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и производные, выбранные из сложных эфиров, простых эфиров, алкила, ацила, фосфата, сульфата, этила, метила или пропила:
в которой а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО(О-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2.
в которой а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО(О-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит одну из следующих шести комбинаций значений а, b и с: а=6, b=2 и с=3; а=6, b=3 и с=0; а=3, b=3 и с=3; а=2, b=4 и с=3; а=2, b=5 и с=0 и а=2, b=6 и с=0.
3. Средство по п.2, отличающееся тем, что когда R1 представляет Н, то R2 выбран из: ОН, ОСН3 или СН2ОН; когда R1 представляет Na, то R2 выбран из: ОН или СН3; когда R1 представляет К, то R2 является ОН; когда R1 представляет СН3О, то R2 выбран из: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3 или НСОО; когда R1 представляет СН3-CH2O, то R2 выбран из: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2; и когда R1 представляет ОРО(O-СН2-СН3)2, то R2 является ОН.
4. Средство по п.3, отличающееся тем, что R1 представляет Н, и R2 является ОН.
5. Применение, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), определенного в п.1 или его солей, или фармацевтически приемлемых производных, выбранных из сложных эфиров, простых эфиров, алкила, ацила, фосфата, сульфата, этила, метила или пропила, где а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО(O-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, CH2OH, ОРО(O-СН2-СН3)2. NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2, для приготовления фармацевтической и/или нутрицевтической композиции для лечения или предупреждения заболевания, возникшего на основе структурных, и/или функциональных, и/или композиционных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранного из рака, сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, ожирения и избыточной массы тела, нейродегенеративных или неврологических расстройств.
6. Применение по п.5, в котором соединение формулы (I) отличается тем, что оно содержит одну из следующих шести комбинаций значений а, b и с: а=6, b=2 и с=3; а=6, b=3 и с=0; а=3, b=3 и с=3; а=2, b=4 и с=3; а=2, b=5 и с=0 и а=2, b=6 и с=0.
7. Применение по п.6, отличающееся тем, что когда R1 представляет Н, то R2 выбран из: ОН, ОСН3 или CH2OH; когда R1 представляет Na, то R2 выбран из: ОН или СН3; когда R1 представляет К, то R2 является ОН; когда R1 представляет СН3О, то R2 выбран из: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3 или НСОО; когда R1 представляет СН3-СН2О, то R2 выбран из: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, CH2OH, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО или N(ОСН2СН3)2; и когда R1 представляет ОРО(O-СН2-СН3)2, то R2 является ОН.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что R1 представляет Н, и R2 является ОН.
9. Фармацевтическая или нутрицевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания, возникшего на основе структурных, и/или функциональных, и/или композиционных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранного из рака, сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, ожирения и избыточной массы тела, неврологических или нейродегенеративных расстройств, содержащая, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) определенное в п.1 или его соли, или фармацевтически приемлемые производные, выбранные из сложных эфиров, простых эфиров, алкила, ацила, фосфата, сульфата, этила, метила или пропила, в которой а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7, b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО (O-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(OCH2CH3)2.
10. Композиция по п.9, в которой соединение формулы (I) отличается тем, что оно содержит одну из следующих шести комбинаций значений a, b и с: а=6, b=2 и с=3; а=6, b=3 и с=0; а=3, b=3 и с=3; а=2, b=4 и с=3; а=2, b=5 и с=0 и а=2, b=6 и с=0.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что когда R1 представляет Н, то R2 выбран из: ОН, ОСН3 или CH2OH; когда R1 представляет Na, то R2 выбран из: ОН или СН3; когда R1 представляет К, то R2 является ОН; когда R1 представляет СН3О, то R2 выбран из: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3 или НСОО; когда R1 представляет СН3-СН2О, то R2 выбран из: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, CH2OH, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО или N(ОСН2СН3)2; и когда R1 представляет ОРО (О-СН2-СН3)2, то R2 является ОН.
12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что R1 представляет Н, и R2 является ОН.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200900725 | 2009-03-16 | ||
| ES200900725A ES2345241B1 (es) | 2009-03-16 | 2009-03-16 | Uso de 2-hidroxiderivados de acidos grasos poliinsaturados como medicamentos. |
| PCT/ES2010/070153 WO2010106211A1 (es) | 2009-03-16 | 2010-03-15 | Uso de derivados de ácidos grasos poliinsaturados como medicamentos |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011141850A RU2011141850A (ru) | 2013-04-27 |
| RU2513995C2 true RU2513995C2 (ru) | 2014-04-27 |
Family
ID=42673244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011141850/04A RU2513995C2 (ru) | 2009-03-16 | 2010-03-15 | Применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9161928B2 (ru) |
| EP (2) | EP2409963B1 (ru) |
| JP (1) | JP5904592B2 (ru) |
| KR (4) | KR102233102B1 (ru) |
| CN (4) | CN106420686B (ru) |
| AU (6) | AU2010224749B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1009860A8 (ru) |
| CA (1) | CA2754963C (ru) |
| CL (1) | CL2011002268A1 (ru) |
| DK (2) | DK2409963T3 (ru) |
| ES (3) | ES2345241B1 (ru) |
| HK (1) | HK1232207A1 (ru) |
| HU (2) | HUE051850T2 (ru) |
| MX (1) | MX2011009614A (ru) |
| PL (1) | PL2409963T3 (ru) |
| PT (2) | PT3159329T (ru) |
| RU (1) | RU2513995C2 (ru) |
| SI (1) | SI3159329T1 (ru) |
| WO (1) | WO2010106211A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2345241B1 (es) | 2009-03-16 | 2011-09-08 | Lipopharma Therapeutics | Uso de 2-hidroxiderivados de acidos grasos poliinsaturados como medicamentos. |
| US10052299B2 (en) | 2009-10-30 | 2018-08-21 | Retrotope, Inc. | Alleviating oxidative stress disorders with PUFA derivatives |
| EP3689342A1 (en) | 2011-04-26 | 2020-08-05 | Retrotope, Inc. | Oxidative retinal diseases |
| US10154978B2 (en) | 2011-04-26 | 2018-12-18 | Retrotope, Inc. | Disorders implicating PUFA oxidation |
| WO2012148926A2 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Retrotope, Inc. | Neurodegenerative disorders and muscle diseases implicating pufas |
| EP3730135A1 (en) | 2011-04-26 | 2020-10-28 | Retrotope, Inc. | Impaired energy processing disorders and mitochondrial deficiency |
| ES2401629B1 (es) | 2011-10-07 | 2014-03-04 | Universitat De Les Illes Balears | Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos. |
| RU2679443C2 (ru) * | 2014-10-21 | 2019-02-11 | Университат Де Лес Ильес Балеарс | Способ синтеза гидрокситриглицеридов и их применение для профилактики и лечения заболеваний |
| EP3267200A4 (en) * | 2015-03-06 | 2018-08-22 | Niigata University | Biomarker of dementia with lewy bodies |
| US10730821B2 (en) | 2015-11-23 | 2020-08-04 | Retrotope, Inc. | Site-specific isotopic labeling of 1,4-diene systems |
| GB201521085D0 (en) * | 2015-11-30 | 2016-01-13 | Biozep As | Use |
| ES2955524T3 (es) * | 2017-05-16 | 2023-12-04 | Ability Pharmaceuticals S A | Una combinación farmacéutica para el tratamiento de un cáncer |
| US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
| IL279329B1 (en) | 2018-06-15 | 2024-09-01 | Navitor Pharm Inc | Rapamycin analogs and their uses |
| US11819476B2 (en) | 2019-12-05 | 2023-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rapamycin analogs and uses thereof |
| ES2846824B2 (es) * | 2020-01-29 | 2022-01-19 | Univ Illes Balears | Profarmacos de acidos grasos poliinsaturados y usos medicos de los mismos |
| JP2023518640A (ja) * | 2020-01-29 | 2023-05-08 | ウニバシタット デ レス イレス バレアース | αヒドロキシル化脂肪酸代謝産物、その医学的使用およびバイオマーカーとしての使用 |
| AU2021220258A1 (en) | 2020-02-10 | 2022-06-30 | Ability Pharmaceuticals S.L. | A pharmaceutical combination for the treatment of a cancer |
| JP2023514711A (ja) | 2020-02-21 | 2023-04-07 | レトロトップ、 インコーポレイテッド | 多価不飽和脂肪酸及びその誘導体の同位体修飾方法 |
| US12109194B2 (en) | 2021-02-05 | 2024-10-08 | Biojiva Llc | Synergistic combination therapy for treating ALS |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002064807A2 (de) * | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Nutrinova | Verfahren zur herstellung von η-linolensäure aus einer ciliaten-kultur durch zusatz geeigneter vorläufermoleküle zu dem kulturmedium |
| WO2003084305A2 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-16 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoids |
| WO2007058523A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | N.V. Nutricia | Composition with docosapentaenoic acid |
| RU2310445C2 (ru) * | 2001-10-11 | 2007-11-20 | Университат Де Лез Иль Балеар | Применение гидроксиолеиновой кислоты и родственных соединений при производстве лекарственных средств |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8717816D0 (en) | 1987-07-28 | 1987-09-03 | Manchester Inst Science Tech | Fabric testing apparatus |
| GB2218984B (en) * | 1988-05-27 | 1992-09-23 | Renafield Limited | Process for preparing high-concentration mixtures of polyunsaturated fatty acids & their esters and their prophylactic or therapeutic uses |
| JPH05974A (ja) * | 1991-06-21 | 1993-01-08 | Sagami Chem Res Center | ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体 |
| ES2161146B1 (es) * | 1999-06-29 | 2002-07-01 | Consejo Superior Investigacion | Compuestos antimicrobianos, uso y metodo para inducir resistencia a infecciones de bacterias en plantas. |
| US6344574B1 (en) * | 2000-07-20 | 2002-02-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Solvent fractionation of chicken fat for making lipid compositions enriched in unsaturated fatty acid-containing triacylglycerols |
| US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| CA2588166A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Martek Biosciences Corporation | Oxylipins from long chain polyunsaturated fatty acids and methods of making and using the same |
| GB0428384D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Sla Pharma Ag | Eicosapentaenoic acid |
| US8324276B2 (en) | 2005-01-24 | 2012-12-04 | Pronova Biopharma Norge As | Fatty acid composition for treatment of alzheimer's disease and cognitive dysfunction |
| CN101213281B (zh) * | 2005-05-04 | 2013-03-13 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 新的dha衍生物及其作为药物的用途 |
| JP5337479B2 (ja) * | 2005-05-04 | 2013-11-06 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 新規化合物 |
| US8059805B2 (en) * | 2005-06-30 | 2011-11-15 | Emc Corporation | Enhanced services provided using communication redirection and processing |
| BRPI0613358A8 (pt) | 2005-07-08 | 2017-12-26 | Dsm Ip Assets Bv | ácidos de gordura poli - insaturada para o tratamento da demência e condições relacionadas à pré-demência |
| EP1772146A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-11 | Neuropharma, S.A. | Polyunsaturated fatty acids as bace inhibitors |
| ATE509624T1 (de) | 2005-12-23 | 2011-06-15 | Nutricia Nv | Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz |
| WO2008053331A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pronova Biopharma Norge A/S | Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (ppar). |
| US20110166228A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-07-07 | Anne Kristin Holmeide | Composition |
| WO2008053340A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pronova Biopharma Norge As | A combination product comprising at least one lipid substituted in the alpha position and at least one hypoglycemic agent |
| US20080234377A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-25 | Martek Biosciences Corporation | Polyunsaturated fatty acids for treatment of dementia and pre-dementia-related conditions |
| ES2345241B1 (es) | 2009-03-16 | 2011-09-08 | Lipopharma Therapeutics | Uso de 2-hidroxiderivados de acidos grasos poliinsaturados como medicamentos. |
| ES2401629B1 (es) * | 2011-10-07 | 2014-03-04 | Universitat De Les Illes Balears | Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos. |
-
2009
- 2009-03-16 ES ES200900725A patent/ES2345241B1/es active Active
-
2010
- 2010-03-15 SI SI201032041T patent/SI3159329T1/sl unknown
- 2010-03-15 EP EP10753158.4A patent/EP2409963B1/en active Active
- 2010-03-15 ES ES16201132T patent/ES2820025T3/es active Active
- 2010-03-15 CN CN201610773030.5A patent/CN106420686B/zh active Active
- 2010-03-15 US US13/257,128 patent/US9161928B2/en active Active
- 2010-03-15 RU RU2011141850/04A patent/RU2513995C2/ru active
- 2010-03-15 WO PCT/ES2010/070153 patent/WO2010106211A1/es active Application Filing
- 2010-03-15 PT PT162011324T patent/PT3159329T/pt unknown
- 2010-03-15 MX MX2011009614A patent/MX2011009614A/es active IP Right Grant
- 2010-03-15 HU HUE16201132A patent/HUE051850T2/hu unknown
- 2010-03-15 HU HUE10753158A patent/HUE032027T2/en unknown
- 2010-03-15 AU AU2010224749A patent/AU2010224749B2/en not_active Revoked
- 2010-03-15 DK DK10753158.4T patent/DK2409963T3/en active
- 2010-03-15 JP JP2012500281A patent/JP5904592B2/ja active Active
- 2010-03-15 CN CN201610773061.0A patent/CN106349058B/zh active Active
- 2010-03-15 DK DK16201132.4T patent/DK3159329T3/da active
- 2010-03-15 CN CN2010800119398A patent/CN102356057A/zh active Pending
- 2010-03-15 PL PL10753158T patent/PL2409963T3/pl unknown
- 2010-03-15 BR BRPI1009860A patent/BRPI1009860A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-15 KR KR1020207005917A patent/KR102233102B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-15 KR KR1020117024210A patent/KR101833772B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-15 EP EP16201132.4A patent/EP3159329B1/en active Active
- 2010-03-15 KR KR1020197004239A patent/KR20190018754A/ko active Search and Examination
- 2010-03-15 CA CA2754963A patent/CA2754963C/en active Active
- 2010-03-15 CN CN201910095352.2A patent/CN109999018A/zh active Pending
- 2010-03-15 PT PT107531584T patent/PT2409963T/pt unknown
- 2010-03-15 ES ES10753158.4T patent/ES2613606T3/es active Active
- 2010-03-15 KR KR1020187005245A patent/KR20180021931A/ko not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-09-13 CL CL2011002268A patent/CL2011002268A1/es unknown
-
2015
- 2015-09-29 US US14/869,045 patent/US9763906B2/en active Active
- 2015-09-29 US US14/869,080 patent/US9763907B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-13 US US15/209,540 patent/US9907772B2/en active Active
- 2016-10-07 AU AU2016238970A patent/AU2016238970B2/en not_active Revoked
-
2017
- 2017-06-02 HK HK17105487.0A patent/HK1232207A1/zh unknown
- 2017-08-22 US US15/683,379 patent/US10201515B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-05 AU AU2018203976A patent/AU2018203976B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-18 US US16/224,262 patent/US20190365690A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-09-06 AU AU2019226257A patent/AU2019226257B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-22 US US16/855,463 patent/US11253497B2/en active Active
- 2020-07-13 AU AU2020205214A patent/AU2020205214B2/en active Active
- 2020-07-13 AU AU2020205213A patent/AU2020205213B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002064807A2 (de) * | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Nutrinova | Verfahren zur herstellung von η-linolensäure aus einer ciliaten-kultur durch zusatz geeigneter vorläufermoleküle zu dem kulturmedium |
| RU2310445C2 (ru) * | 2001-10-11 | 2007-11-20 | Университат Де Лез Иль Балеар | Применение гидроксиолеиновой кислоты и родственных соединений при производстве лекарственных средств |
| WO2003084305A2 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-16 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoids |
| WO2007058523A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | N.V. Nutricia | Composition with docosapentaenoic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M.B. BOHANNON and R. KLEIMAN "Unsaturated C18 α-Hydroxy Acids in Salvia nilotica" LIPIDS, Vol. 10, No. 11, Pages: 703-706 (1975). * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2513995C2 (ru) | Применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов |