ES2820025T3 - Uso de derivados 2-hidroxilados de ácidos grasos poliinsaturados como medicamentos - Google Patents
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Abstract
Compuesto, o sus sales, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, en donde dicha enfermedad se selecciona de entre el grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, un desorden neuropsiquiátrico, y una enfermedad inflamatoria, en donde dicho compuesto está seleccionado entre: COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (182A1), COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 (183A1), COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 (183A2), COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 (204A1), COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 (205A1) and COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 (226A1).
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de derivados 2-hidroxilados de ácidos grasos poliinsaturados como medicamentos
CAMPO
La presente invención se refiere al uso de 1,2-derivados de ácidos grasos poliinsaturados. De manera adicional, la presente invención se refiere al uso de 1,2-derivados de ácidos grasos poliinsaturados como medicamentos, preferentemente para el tratamiento de enfermedades cuya etiología está basada en alteraciones de los lípidos de la membrana celular como, por ejemplo: alteraciones en los niveles, en la composición o en la estructura de dichos lípidos y de las proteínas que interaccionan con éstos; así como en el tratamiento de enfermedades en las que la regulación de la composición lipídica y estructura de membrana, y de las proteínas que interaccionan con éstos, resulte en la reversión del estado patológico. Además, la presente invención se refiere a 1,2-derivados de ácidos grasos poliinsaturados para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de entre el grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, un desorden psiquiátrico, y una enfermedad inflamatoria.
Así, la presente invención, debido a su amplio espectro de aplicación, es susceptible de ser englobada en el campo de la medicina y la farmacia de forma general.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Las membranas celulares son estructuras que definen la entidad de las células y de los orgánulos en ellas contenidas. En las membranas o en sus proximidades ocurren la mayoría de los procesos biológicos. Los lípidos no sólo tienen un papel estructural, sino que regulan la actividad de importantes procesos. Es más, la regulación de la composición lipídica de la membrana también influye en la localización o la función de importantes proteínas implicadas en el control de la fisiología celular, como las proteínas G o la PKC (Escribá et al., 1995; 1997; Yang et al; 2005; Martínez et al., 2005). Estos y otros estudios demuestran la importancia que tienen los lípidos en el control de importantes funciones celulares. De hecho, numerosas enfermedades en humanos tales como: el cáncer, enfermedades cardiovasculares, procesos neurodegenerativos, obesidad, desórdenes metabólicos, procesos o enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas o enfermedades autoinmunes, entre otras, se han relacionado con alteraciones en los niveles o en la composición de los lípidos presentes en las membranas biológicas, demostrando además, los efectos beneficiosos que presentan los tratamientos con ácidos grasos pudiendo ser empleados para revertir dichas enfermedades, además de los de la presente invención, que regulan la composición y estructura de los lípidos de membrana (Escribá, 2006).
Los lípidos que se ingieren en la dieta regulan la composición lipídica de las membranas celulares (Alemany y cols., 2007). Asimismo, diferentes situaciones fisiológicas y patológicas pueden cambiar los lípidos presentes en las membranas celulares (Buda y cols., 1994; Escribá, 2006). Un ejemplo de una situación que induce cambios fisiológicos en los lípidos de membrana lo constituyen los peces que viven en ríos con temperatura variable, cuyos lípidos experimentan importantes cambios (cambios en la cantidad y tipos de lípidos de membrana) cuando la temperatura baja desde 20°C (verano) hasta 4°C (invierno) (Buda et al. 1994). Estos cambios permiten el mantenimiento de sus funciones en tipos celulares de muy diversa naturaleza. Ejemplos de procesos patológicos que pueden influenciar la composición lipídica son desórdenes neurológicos o enfermedades inducidas por medicamentos (Rapoport, 2008). Por ello, se podría decir, que los lípidos de membrana pueden determinar el buen o mal funcionamiento de múltiples mecanismos de señalización celular.
Los cambios en la composición lipídica de las membranas influyen sobre la señalización celular, pudiendo dar lugar al desarrollo de enfermedades o bien a revertirlas (Escribá, 2006). Diferentes estudios realizados durante los últimos años indican que los lípidos de membrana desempeñan un papel mucho más importante del que se les había asignado hasta ahora (Escribá et al., 2008). La visión clásica de la membrana celular asigna a los lípidos una función puramente estructural, como soporte para las proteínas de membrana, que se suponen que son los únicos elementos funcionales de la membrana. La membrana plasmática tendría una función adicional, evitando que entren en las células agua, iones y otras moléculas. Sin embargo, las membranas tienen otras funciones de gran importancia en el mantenimiento de la salud, la aparición de enfermedades y la curación. Dado que un organismo enfermo lo es porque sus células están enfermas, las alteraciones en los lípidos de membrana producen alteraciones en las células y éstas pueden dar lugar a la aparición de enfermedades. De forma análoga, intervenciones terapéuticas, nutracéuticas o cosméticas enfocadas a regular los niveles de lípidos de membrana pueden prevenir y revertir (curar) procesos patológicos. Además, numerosos trabajos indican que el consumo de grasas saturadas y trans-monoinsaturadas está relacionado con el deterioro de la salud. Además de las enfermedades neurológicas descritas anteriormente, enfermedades vasculares, cánceres y otras, se han relacionado directamente con lípidos de membrana (Stender y Dyerberg, 2004). El deterioro de un organismo se manifiesta en la aparición de éstos y otros tipos de enfermedades, que pueden incluir enfermedades metabólicas, inflamación, neurodegeneración, etc.
Las membranas celulares constituyen la barrera selectiva a través de la cual una célula recibe metabolitos e información de otras células y del medio extracelular que la rodea. Sin embargo, las membranas desempeñan otras funciones muy importantes a nivel celular. Por una parte, sirven de soporte a proteínas implicadas en la recepción o emisión de mensajes que controlan importantes funciones orgánicas. Dichos mensajes, mediados por numerosas hormonas, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, etc., activan proteínas de membrana (receptores), que propagan la señal recibida al interior celular a través de otras proteínas (proteínas de membrana periféricas), algunas de las cuales también se ubican en la membrana. Dado que (1) estos sistemas funcionan como cascadas de amplificación y (2) que los lípidos de membrana pueden regular la localización y función de dichas proteínas periféricas, la composición lipídica de las membranas puede tener un impacto importante en la fisiología celular. En concreto, la interacción de ciertas proteínas periféricas, como las proteínas G, la proteína quinasa C, la proteína Ras, etc., con la membrana celular depende de la composición lipídica de la misma (Vogler et al., 2004; Vogler et al., 2008). Por otro lado, la composición lipídica de las membranas celulares está influenciada por el tipo y la cantidad de los lípidos en la dieta (Escribá et al., 2003). De hecho, intervenciones nutracéuticas o farmacéuticas lipídicas pueden regular la composición lipídica de las membranas, que a su vez puede controlar la interacción (y por ello la actividad) de importantes proteínas de señalización celular (Yang et al., 2005).
El hecho de que los lípidos de membrana puedan controlar la señalización celular, puede suponer que también puedan regular el estado fisiológico de las células y por tanto el estado de salud general. De hecho, se han descrito efectos tanto negativos, como positivos de los lípidos sobre la salud (Escribá et al., 2006; Escribá et al., 2008). Estudios preliminares han demostrado que el ácido 2-hidroxioleico, que es un ácido graso monoinsaturado, es capaz de revertir ciertos procesos patológicos, como el sobrepeso, la hipertensión o el cáncer (Alemany et al., 2004; Martínez et al., 2005; Vogler et al, 2008).
Las enfermedades cardiovasculares están frecuentemente asociadas a la excesiva proliferación de las células que constituyen los tejidos cardíaco y vascular. Esta hiperproliferación da lugar a depósitos cardiovasculares en el lumen interno de los vasos y cavidades del sistema cardiovascular que se traducen en una amplia gama de enfermedades, como la hipertensión, la aterosclerosis, la isquemia, aneurisma, ictus, infartos, angina, embolia (accidentes cerebrovasculares), etc. (Schwartz et al., 1986). De hecho, se ha sugerido que el desarrollo de medicamentos que eviten la proliferación celular sería una buena alternativa para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Jackson y Schwartz, 1992).
La obesidad se produce por una alteración entre el balance de ingesta y gasto energético que se debe, en parte, a alteraciones en los mecanismos que regulan estos procesos. Por otro lado, esta patología se caracteriza por la hiperplasia (aumento en el número de células) o hipertrofia (aumento en el tamaño) de las células grasas, los adipocitos. Numerosos estudios demuestran que los ácidos grasos, bien libres o como parte de otras moléculas, pueden influir sobre una serie de parámetros relacionados con la homeostasis energética, como la masa de grasa corporal, el metabolismo lipídico, la termogénesis o la ingesta de alimentos, entre otros (Vogler et al., 2008). En este sentido, la modificación de ácidos grasos podría ser una estrategia para regular la homeostasis energética, es decir, el balance entre la ingesta y el consumo de energía, y por ello, procesos relacionados como el apetito o el peso corporal.
Los procesos neurodegenerativos dan lugar a una serie de enfermedades con diferentes manifestaciones, pero con la característica común de estar ocasionadas por degeneración o disfunción de las células del sistema nervioso central y/o periférico. Algunos de estos procesos neurodegenerativos suponen una merma importante de la capacidad cognitiva de los pacientes o alteraciones de sus habilidades de tipo motor. Desórdenes neurodegenerativos, neurológicos y neuropsiquiátricos tienen una base común de degeneración o alteración neuronal o de sus componentes, como los lípidos (p.ej. mielina) o proteínas de membrana (p.ej. receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, etc.). Ejemplos de enfermedades del sistema nervioso central incluyen entre otras la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, ALS, esclerosis del hipocampo y otros tipos de epilepsia, esclerosis focal, adrenoleucodistrofia y otras leucodistrofias, demencia vascular, demencia senil, dolores de cabeza, incluyendo la migraña, traumas del sistema nervioso central, desordenes del sueño, vértigos, dolor, embolias (accidentes cerebrovasculares), depresión, ansiedad o adicciones. Finalmente, ciertas enfermedades neurodegenerativas pueden derivar en procesos que terminan en ceguera, problemas de audición, desorientación, alteraciones en el estado de ánimo, etc.
Un ejemplo de desorden neurodegenerativo bien caracterizado lo constituye la enfermedad de Alzheimer, caracterizado por la formación de placas seniles, formadas por restos de proteínas de membrana (p.ej., el péptido pamiloide) originadas por un procesamiento de péptidos erróneo, seguido por su acumulación en el exterior de las células, y de ovillos de neurofilamentos de proteína Tau. Este proceso se ha asociado a alteraciones en el metabolismo del colesterol y la consecuente alteración de los niveles de ciertos lípidos de membrana como el colesterol y el ácido docosahexaenoico (Sagin y Sozmen, 2008, Rapoport, 2008). Además, varias enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil (o cuerpos de Lewis), han estado asociadas con la acumulación patológica de agregados fibrilares de la proteína a-sinucleina, que resulta en una alteración significativa del metabolismo celular de los triglicéridos. De hecho, el desarrollo de estas enfermedades y de otras enfermedades neurodegenerativas está relacionado con alteraciones del lípidos séricos o celulares, como colesterol, triglicéridos, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, etc. Esto sugiere una vez más que los lípidos desempeñan una función crucial en la actividad correcta de neuronas, nervios, cerebro, cerebelo
y la medula espinal, lo cual es lógico dada la abundancia de los lípidos en el sistema nervioso central. Las moléculas de esta invención tienen un alto o muy alto potencial para revertir muchos de los procesos asociados con desórdenes neurológicos, neurodegenerativos y neuropsiquiátricos.
Por otro lado, diferentes tipos de esclerosis y otros procesos neurodegenerativos se relacionan con la “desmielinización”, cuyo resultado neto es la pérdida de lípidos en la cubierta de los axones neuronales, con las consiguientes alteraciones en el proceso de propagación de señales eléctricas que ello supone. La mielina es una capa lipídica que rodea los axones de muchas neuronas y que está formada por una sucesión de repliegues en espiral de la membrana plasmática de células de la glia (células de Schwann). Por todo ello, está claro que los lípidos juegan un papel importante en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Es más, se ha comprobado que los AGPI naturales no modificados tienen un moderado efecto preventivo sobre el desarrollo de procesos neurodegenerativos (Lane y Farlow, 2005). De hecho, el lípido más importante del sistema nervioso central es el ácido docosahexaenoico, un AGPI natural cuya abundancia se ve alterada en muchos procesos neurodegenerativos.
Las enfermedades metabólicas forman un conjunto de patologías caracterizadas por la acumulación o el déficit de ciertas moléculas. Un ejemplo típico lo constituye la acumulación de glucosa, colesterol y/o de triglicéridos por encima de los niveles normales. El aumento en los niveles de glucosa, colesterol y/o triglicéridos, tanto a nivel sistémico (p.ej., aumento en los niveles plasmáticos) como a nivel celular (p.ej., en las membranas celulares) se asocia a alteraciones en la señalización celular que desembocan en disfunciones a varios niveles, y que se deben normalmente a errores en la actividad de ciertos enzimas o al control inadecuado de dichas proteínas. Entre las enfermedades metabólicas más importantes se encuentran la hipercolesterolemia (elevados niveles de colesterol) y la hipertrigliceridemia (elevados niveles de triglicéridos). Estas enfermedades tienen tasas de incidencia, de morbilidad y mortalidad elevadas, por lo que su tratamiento es una necesidad de primer orden. Otras enfermedades metabólicas importantes incluyen la diabetes y resistencia a la insulina, caracterizadas por problemas en el control de los niveles de glucosa. Estas enfermedades metabólicas están involucradas en la aparición de otras enfermedades, como cáncer, hipertensión, obesidad, arteriosclerosis, etc. Recientemente, se ha definido otro proceso de enfermedad estrechamente relacionado con los desórdenes metabólicos descritos anteriormente y que podría constituir un nuevo tipo de metabolopatía per se, que es el síndrome metabólico.
El papel protector de ciertos ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) sobre ciertas enfermedades ya ha sido descrito por diferentes investigadores. Por ejemplo, los AGPI ralentizan el desarrollo de cáncer y tienen efectos positivos contra el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, patologías neurodegenerativas, metabólicas, obesidad, inflamación, etc. (Trombetta et al., 2007; Jung et al., 2008; Florent et al., 2006).
Estos estímulos indican el papel importante de los lípidos (AGPI) tanto en la etiología de varias enfermedades como en su tratamiento. Sin embargo, la actividad farmacológica de estos compuestos es muy limitada debido a su rápida metabolización y escaso tiempo de vida media en la sangre. Por lo tanto, parece necesario el desarrollo de AGPIs con una metabolización más lenta, consecuencia de la cual su presencia en la membrana celular se vea aumentada, en comparación a los AGPIs hasta ahora utilizados, y que faciliten la interacción de proteínas periféricas de señalización celular. Las moléculas de esta invención son derivados sintéticos de AGPIs, tienen una metabolización más lenta y un efecto terapéutico marcada y significativamente superior al de los AGPIs naturales. WO2008/053331 A1 y US2007/0088170 A1 divulgan ejemplos de derivados sintéticos de AGPIs 2-hidroxilados. En particular, WO2008/053331 A1 divulga el (todo-Z)-2-hidroxi-7,10,13,16,19-docosapentaenoato de etilo, el (todo-Z)-2-hidroxi-
en donde R1 es OH, R2 es H y X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un carboxilato, un anhidro carboxílico o una carboxamida, para uso como medicamentos. US2007/0088170 A1 divulga el ácido docosahexaenoico sustituido en posición alfa con un grupo OH como un intermedio, así como el éster etílico del ácido a-hidroxi docosahexaenoico para uso como medicamento y para uso en terapia.
Debido a la relación existente entre las alteraciones estructurales y funcionales de los lípidos localizados en la membrana celular con el desarrollo de varias enfermedades de diversa tipología, pero con una etiología unitariamente relacionada con alteraciones estructurales y/o funcionales de los lípidos de la membranas celulares, como por ejemplo: cáncer, enfermedades cardiovasculares, obesidad, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y metabólicas; la presente invención se focaliza en el uso de nuevos ácidos grasos poliinsaturados sintéticos capaces de solventar los problemas técnicos asociados a los ácidos grasos conocidos arriba mencionados y, por lo tanto, son útiles para tratar eficazmente dichas enfermedades.
D E S C R I P C I Ó N
B r e v e d e s c r i p c i ó n
La presente invención se focaliza en 1,2-derivados de ácidos grasos poliinsaturados (en lo sucesivo: D-AGPIs) tal como se divulga en las reivindicaciones 8 a10, así como a 1,2-derivados de ácidos grasos poliinsaturados para uso como medicamento tal como se divulga en las reivindicaciones 11 a 13, y a 1,2-derivados de ácidos grasos poliinsaturados para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, en donde dicha enfermedad se selecciona de entre el grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, un desorden neuropsiquiátrico, y una enfermedad inflamatoria, tal como se divulga en las reivindicaciones 1 a 7.
Por otro lado, se describen también en este documento D-AGPI para uso en el tratamiento de enfermedades comunes cuya etiología está relacionada con alteraciones estructurales y/o funcionales de los lípidos celulares de membrana, o de las proteínas que interactúan con éstos, en particular seleccionadas entre: cáncer, enfermedades vasculares, neurodegenerativas y neurológicas, enfermedades metabólicas, enfermedades inflamatorias, obesidad y sobrepeso. Los D-AGPI tienen menor tasa de metabolización que los ácidos grasos poliinsaturados naturales (en lo sucesivo: AGPI), ya que la presencia de átomos diferentes de hidrogeno (H) en los carbonos 1 y/o 2 bloquea su degradación a través de la p-oxidación. Esto causa cambios significativos en la composición de las membranas, regulando la interacción de proteínas periféricas de señalización celular. Esto puede conducir a, por ejemplo, diferencias en el empaquetado de la superficie de la membrana, modulando el anclaje de proteínas periféricas que participan en la propagación de mensajes celulares. Así, las moléculas D-AGPI tienen una actividad mucho mayor que los AGPIs, mostrando efectos farmacológicos significativamente superiores para el tratamiento farmacológico de las enfermedades indicadas.
Como se ha mencionado anteriormente, las enfermedades tratadas con las moléculas D-AGPI descritas en este documento comparten una misma etiología que se relaciona con alteraciones estructurales y/o funcionales (o de cualquier otro origen) de los lípidos de la membrana celular. A modo de ejemplo se exponen las siguientes enfermedades:
• El cáncer: cáncer de hígado, cáncer de mama, leucemia, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, etc.
• Enfermedades vasculares: arteriesclerosis, isquemias, aneurismas, ictus, cardiomiopatías, angiogénesis, hiperplasia cardiaca, hipertensión, infarto, angina, embolia (accidente cerebrovascular), etc.
• Obesidad, sobrepeso, control del apetito y celulitis.
• Enfermedades metabólicas: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes, resistencia a la insulina, etc.
• Enfermedades neurodegenerativas, desórdenes neurológicos y neuropsiquiátricos: enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, síndrome de Zellweger, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis hipocampal y otros tipos de epilepsia, esclerosis focal, adrenoleucodistrofia y otros tipos de leucodistrofias, demencia vascular, demencia senil, demencia de Lewy, atrofia sistémica múltiple, enfermedades de priones, dolores de cabeza incluyendo migraña, daño del sistema nervioso central, desórdenes del sueño, vértigo, dolor, embolia (accidente cerebrovascular), depresión, ansiedad, adicciones, problemas de aprendizaje o cognitivos y enfermedades que requieren en general la detención de la neurodegeneración o la neuroregeneración inducida por el tratamiento con los compuestos de la invención.
• Enfermedades inflamatorias, incluyendo inflamación, inflamación cardiovascular, inflamación inducida por tumores, inflamación de origen reumatoide, inflamación de origen infeccioso, inflamación respiratoria, inflamación crónica y aguda, hiperalgesia de naturaleza inflamatoria, edema, inflamación debida a traumas o quemaduras, etc.
La presente invención se refiere a compuestos, o sus sales, tal como se divulga en las reivindicaciones 8 a 10, así como a compuestos, o sus sales, para uso como medicamento, tal como se divulga en las reivindicaciones 11 a 13, y a compuestos, o sus sales para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad que se selecciona de entre el grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, un desorden neuropsiquiátrico, y una enfermedad inflamatoria, tal como se divulga en las reivindicaciones 1 a 7. Dichos compuestos, o sus sales, pertenecen a una clase de compuestos D-AGPI caracterizados por la siguiente Fórmula (I):
COOR , -CHR 2 -(CH2)a -(CH=CH-CH2)b -(CH2)c -CH3 ( I )
en donde a , b y c pueden tener valores independientes entre 0 y 7, y Ri and R2 pueden ser un ion, átomo, o grupo de átomos con un peso molecular que independientemente no excede 200 Da.
En una estructura preferida de la fórmula (I) a , b y c pueden tener valores independientes entre 0 y 7, Ri es H y R2 es OH.
En otra estructura preferida de la fórmula (I) a, b y c pueden tener valores independientes entre 0 y 7, R i es Na y R 2 es OH.
En otra estructura preferida de la fórmula (I) a y c pueden tener valores independientes entre 0 y 7, b puede tener valores independientes entre 2 y 7, y Ri y R2 pueden ser un ion, átomo, o grupo de átomos cuyo peso molecular es independientemente igual o menos de 200 Da.
La administración de los ácidos grasos de la fórmula (I) puede llevarse a cabo por cualquier vía como, por ejemplo: vía enteral, vía oral, vía rectal, vía tópica, por inhalación o por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. Además, la administración puede realizarse, bien según la fórmula arriba indicada, o bien en cualquier tipo de derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como, por ejemplo: ésteres, éteres, alquilos, acilos, fosfatos, sulfatos, etilos, metilos, propilos, sales, complejos, etc.
Además, los ácidos grasos de fórmula (I) pueden administrarse de forma independiente o formulados en composiciones farmacéuticas o nutracéuticas donde se combinan entre ellos y/o con excipientes como, por ejemplo: ligantes, rellenos, desintegradores, lubricantes, recubridores, edulcorantes, saborizantes, colorantes, transportadores, etc. y combinaciones de los mismos. Asimismo, los ácidos grasos de la fórmula (I) pueden formar parte de composiciones farmacéuticas o nutracéuticas, en combinación con otros principios activos.
A efectos de la presente invención se define el término “nutracéutico” como un compuesto que se ingiere de forma periódica durante la alimentación y que actúa para prevenir enfermedades, en este caso, cuya etiología está unida a alteraciones de los lípidos de la membrana celular.
A efectos de la presente invención el término “cantidad terapéuticamente eficaz” es aquella que revierte la enfermedad o la previene sin mostrar efectos secundarios adversos.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Efecto de los compuestos de la Tabla 1 sobre el crecimiento de células tumorales. Se representa en el eje y el número de células viables (% del control) en función del compuesto utilizado (eje x). Las células de cáncer de pulmón humano (A549) se cultivaron en medio RPMI-1640 con 10% de suero durante 48 horas en ausencia (control) o presencia de 250 pM de los compuestos de la fórmula (I). La gráfica representa el número de células viables (media y error estándar de la media de 3 experimentos). La línea punteada representa la eliminación total de células (0% de viabilidad).
Figura 2. Efecto de ciertas moléculas AGPI y D-AGPI sobre la proliferación de células vasculares A10. Se representa en el eje y el número de células (% del control) en función del ácido graso utilizado (eje horizontal). Las células se incubaron en medio completo (control, C), medio incompleto sin suplemento (CSS) o de medio completo en presencia de AGPIs (182, 183A, 183G, 204, 205 y 226) o de D-AGPIs (182A1, 183A1, 183A2, 204A1, 205A1 y 226A1). La reducción de la proliferación, pero aún por encima de los valores de CSS, indica que estas moléculas tienen capacidad para regular la proliferación anormal de células cardiovasculares sin llegar a ser tóxicas.
Figura 3.
A. Proliferación de adipocitos en cultivo en ausencia (control, C) o presencia de diferentes AGPIs y D-AGPIs. Se representa en el eje y el número de células (% del control) en función del ácido graso utilizado (eje x). Como control de no proliferación se empleó un medio deficiente en suero (medio con suero bajo, MSB).
B. En el eje-Y se representa el peso corporal (% del control sin tratar) y en el eje horizontal los compuestos usados en el tratamiento de animales experimentales. En el eje X, de la izquierda a la derecha, se representa primero el tratamiento con vehículo (C) y después, el tratamiento con varios de los compuestos de fórmula (I). Ratas SHR fueron tratadas durante un mes con 200 mg/kg de cada uno o de los 24 compuestos que muestra la Figura. Cada grupo experimental consistió en 6 animales y para cada serie se usó un grupo de animales tratado con vehículo (agua), y los resultados fueron comparados con el peso de los animales que no habían recibido ningún tratamiento. Las letras A, B, N y P indican la combinación de los radicales R 1 y R 2 de acuerdo con la Tabla 3.
Figura 4.
A. Muerte de células P19 en cultivo en ausencia de factores externos (control, C: 0% de muerte neuronal) y en presencia de NMDA (100% de muerte neuronal). Se representa en el eje vertical la muerte neuronal (% del control) en función del ácido graso utilizado (eje-x) La presencia de AGPIs indujo incrementos modestos en la supervivencia de células P19 en presencia de NMDA. Los D-AGPIs indujeron incrementos importantes en los valores de supervivencia celular, superando en más del 200% en el caso de 226A1. Dado que el número de células en cultivos de células tratadas es mayor que en células de control, puede afirmarse que estos
compuestos no solo previenen muerte neuronal inducida por NMDA (anti-neurodegenerativo) sino que también son agentes neuroregenerativos.
B. Efecto de D-226B1 AGPI en la mejora de la ejecución de un ejercicio en un laberinto radial para un animal modelo de la enfermedad de Alzheimer. En el eje Y de la figura de la izquierda se muestra el tiempo empleado en completar el ejercicio y en el eje vertical Y de la figura de la derecha el número total de errores hechos en la implementación del ejercicio programado (media ± desviación estándar de la media) (tiempo de ejecución). En ambas figuras, de izquierda a derecha, se representa en el eje X los resultados para ratones sanos (control) (primera columna), en ratones con Alzheimer inducido y tratados con agua como vehículo (segunda columna) o en ratones tratados con el compuesto 226B1 (tercera columna). Los animales con la enfermedad de Alzheimer tardaron más y realizaron más errores que ratones sanos, siendo las diferencias significativas estadísticamente (*, P <0,05). Por el contrario, ratones con Alzheimer que fueron tratados con el compuesto 226B1 no mostraron diferencias significativas con los animales sanos.
Figura 5.
A. El panel superior es un inmunoblot que muestra la inhibición de la expresión de la proteína pro-inflamatoria COX-2, inducida previamente por lipopolisacárido bacteriano (LPS) (C+, 100%) en macrófagos humanos derivados de monocitos U937 con diferentes D-AGPI de fórmula (I). En el panel inferior se muestra la relación COX-2/COX-1 como % del control (eje Y) para los siguientes compuestos (eje X): OOA (ácido 2-hidroxioleico), OLA (182A1), OALA (183A1), OGLA (183A2), OARA (204A1), OEPA (205A1), ODHA (226A1).
B. Muestra la eficacia antiinflamatoria de diferentes compuestos D-AGPI de fórmula (I) en un animal modelo para inflamación. Muestra el efecto inhibitorio en niveles de serum de TNFa (pg/ml) inducido por LPS en ratones (eje y) para diferentes compuestos de fórmula (I) (eje x). La reducción de este factor está directamente relacionada con la medicación antiinflamatoria. Los compuestos son los mismos que en el panel izquierdo.
Figura 6. Niveles de colesterol (A) y triglicéridos totales (B) en células 3T3-L1. Se representa en el eje vertical los niveles de colesterol (A) o de triglicéridos (B) (% lípidos totales) en función del ácido graso utilizado (eje x). Los valores mostrados son medias ± error estándar de la media de colesterol y triglicéridos con respecto a los lípidos totales medidos en membranas celulares mediante métodos espectrofotométricos (colesterol) o cromatografía en capa fina seguida de cromatografía de gases (triglicéridos). Los gráficos muestran los valores cuantificados en células cultivadas en ausencia (Control) o presencia de los AGPIs o D-AGPIs listados arriba.
Figura 7.
A. Relación entre la estructura de membrana y los efectos celulares inducidos por los D-AGPIs. Se representa en el eje de ordenadas los efectos celulares (% de control) frente a la Temperatura de Transición Hii (eje-X). Se determinó la media del efecto de cada una de las moléculas D-AGPI (promedio del efecto de cada lípido en todos los modelos de enfermedad estudiados y en función del número de dobles enlaces) y se representó frente a la temperatura de transición. La reducción en la temperatura de transición Hii indica una mayor inducción de discontinuidades de membrana, lo que resulta en la presencia de lugares de anclaje en la membrana para proteínas periféricas y da lugar a una mejor regulación de la señalización celular y, por lo tanto, una mayor eficacia para el control de ciertas enfermedades
B. Relación entre la eficacia terapéutica de los AGPIs (círculos vacíos) y D-AGPIs (círculos rellenos). Cada punto es el promedio del efecto observado para todas las enfermedades estudiadas (eje Y: cambio respecto al control %) en función del número de dobles enlaces que presenta cada molécula (eje horizontal). En ambos casos las correlaciones fueron significativas (P<0,05). Se observó que el efecto terapéutico depende del número de dobles enlaces que tiene la molécula, que a su vez está relacionado con la capacidad de regular la estructura de membrana. En este sentido, la presencia de un radical en los carbonos 1 y 2, presente en los D-AGPI, pero no en los AGPI, es indispensable para potenciar el efecto terapéutico de estas moléculas.
Estos resultados indican que los efectos de los lípidos recogidos en esta invención tienen una base común. Estas correlaciones (con valores de r2 de 0,77 y 0,9 para los D-AGPIs y P<0,05 en ambos casos) indican claramente que la estructura de los lípidos utilizados es la base de su efecto y que se produce a través de la regulación de la estructura de membrana, originada por la relación estructura-función de cada lípido. De hecho, existen varios estudios que asocian enfermedades humanas con alteraciones descritas anteriormente en los niveles de AGPIs, demostrando el papel importante de los lípidos en la fisiología celular.
Descripción detallada
El amplio espectro de aplicaciones terapéuticas que ofrecen las moléculas D-AGPI de la fórmula (I) permite asumir ampliamente que estas moléculas D-AGPI confieren a las membranas unas propiedades estructurales específicas que permiten el proceso correcto de la actividad llevada a cabo en y a través de dichas membranas. Dicho de otro modo, muchas de las anormalidades que dan lugar a diferentes tipos de enfermedades están causadas por
variaciones significativas en los niveles de ciertos lípidos importantes para la función celular y/o de proteínas que interaccionan con las membranas y/o que están relacionadas con la producción de lípidos. Estas alteraciones patológicas que pueden originar diferentes tipos de enfermedades pueden ser prevenidas o revertidas por los ácidos grasos sintéticos descritos por la fórmula (I) , que pueden ser utilizados eficazmente para el tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad cuya etiología esté relacionada, bien con alteraciones de los niveles, de la composición, de la estructura, o de cualquier otro tipo de alteración, de los lípidos de las membranas biológicas, o bien con una regulación alterada de la señalización celular como resultado de dichas alteraciones en dichos lípidos presentes en las membranas biológicas. De forma adicional, los lípidos de fórmula (I) también se pueden emplear como medicamentos cuando una enfermedad se produzca como resultado de otra alteración siempre y cuando el resultado de la modulación de las propiedades y/o funciones de membrana sea capaz de revertir el proceso patológico.
Para este estudio de los efectos terapéuticos de los ácidos grasos de esta fórmula (I) se emplearon líneas celulares en cultivo y modelos animales de varias enfermedades y se investigó la actividad de D-AGPIs y AGPIs para el tratamiento de diferentes enfermedades.
La estructura de las moléculas se muestra en las Tablas 1, 2 y 3. Dada la Fórmula (I), los compuestos presentan preferiblemente combinaciones de los valores de a, b y c tal como se muestra en la Tabla 1.
Además, los compuestos se nombran por un numero de tres dígitos seguido por el símbolo X1 o X2. El número 1 se refiere a todos los D-AGPI usados, excepto la serie basada en C18:3 u>-6 (ácido Y-linoleico), que aparece bajo el número 2. Los dos primeros dígitos de este número representan el número de carbonos de la molécula. El tercer dígito de este número representa el número de enlaces dobles. La letra X está reemplazada por cualquiera de las letras de A a W (Tabla 3), estas letras A a W representan la combinación específica de R* y R 2 de Formula I.
Así, compuestos particularmente preferidos se identifican bajo las abreviaturas: 182X1, 183X1, 183X2, 204X1, 205X1, 226X1 y deben ser interpretados de acuerdo con las indicaciones anteriores.
Tabla 1
D-AGPI a b c
Serie 182X1 6 2 3
Serie 183X1 6 3 0
Serie 183X2 3 3 3
Serie 204X1 2 4 3
Serie 205X1 2 5 0
Serie 226X1 2 6 0
La Tabla 2 muestra las estructuras de algunas de las moléculas D-AGPI de fórmula (I) y los AGPI de los cuales derivan. Como puede verse dicha tabla ilustra algunos de los compuestos de la invención con diferentes combinaciones de los valores de a, b y c, y donde los radicales R* y R 2 están marcados con la letra A, que indica, como se describe anteriormente, que R* es H y R 2 es OH (ver Tabla 3)
Tabla 2________________________________________________________________________ _________ Nombre de la molécula________________________Estructura________________ Prop. Abrev.
Ácido 2-hidroxi-9,12-octadecadienoico COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH S, OH 182A1 Ácido 2-hidroxi-9,12,15-octadecatrienoico COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 S, OH 183A1 Ácido 2-hidroxi-6,9,12-octadecatrienoico COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 S, OH 183A2 Ácido 2-hidroxi-5,8,11,14- COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 S, OH 204A1 eicosatetraenoico
Ácido 2-hidroxi-5,8,11,14,17- COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 eicosapentaenoico S, OH 205A1 Ácido 2-hidroxi-4,8,11,14,17- COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 docosahexaenoico S, OH 226A1 Ácido 9,12-octadecadienoico COOH-CH2)7-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 N 182 Ácido 9,12,15-octadecatrienoico COOH-(CH2)7-(CH=CH-CH2)3-CH3 N 183A Ácido 6,9,12-octadecatrienoico COOH-(CH2)4-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 N 183G Ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico COOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 N 204 Ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico COOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)5-CH3 N 205 Ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico__________COOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)6-CH3 N 226 Prop: Propiedades. S: sintético. N: natural. OH: hidroxilado en el carbono 2 (carbono a).
La Tabla 3 muestra las diferentes combinaciones de los radicales R* y R 2 que pueden ser combinados con los valores de a, b y c listados en la Tabla 1.
Tabla 3
O-CH3COOH J K
CH3 L M N
Cl O
CH2OH P Q
OPO(O-CH2-CH3)2 R
NOH S F T HCOO U V
N(OCH2CH3)2 W
EJEMPLOS
Ref. Ejemplo 1. Porcentaje de AGPI totales en membranas de células tratadas con AGPI y D-AGPI.
Las moléculas D-AGPI sintéticas son hidrofóbicas, por lo que las células expuestas a estos D-AGPIs presentan altos niveles de estos ácidos grasos en su superficie.
La Tabla 4 muestra el porcentaje total de AGPIs en membranas de células 3T3 tratadas con 100 pM de dichos ácidos grasos durante 48 horas. Para realizar estos experimentos, se extrajeron las membranas y se obtuvieron los ácidos grasos totales por hidrólisis en medio básico. Las bases metanólicas de dichos ácidos grasos se cuantificaron por cromatografía de gases. Los datos mostrados son medias de cuatro medidas independientes de la masa de AGPIs dividida por la de ácidos grasos totales y expresada en forma de porcentaje. También se indica el error estándar de la media. En cultivos celulares, las células 3T3 incubadas en presencia de dichos ácidos grasos presentaron niveles mayores de AGPIs (incluidos D-AGPIs) y menores niveles de ácidos grasos saturados.
El control corresponde a un cultivo sin la presencia de ácidos grasos naturales o sintéticos. Las células poseen de forma natural AGPIs en sus membranas, pero la presencia en el medio de las moléculas D-AGPI de fórmula (I) incrementa dichos niveles de AGPIs en la membrana celular. Por tanto, estos resultados sugieren que intervenciones nutracéuticas o farmacéuticas de estos compuestos pueden regular efectivamente la composición de las membranas celulares.
Tabla 4
Lípido añadido Porcentaje de AGPI totales
Ninguno (Control) 32,4±2,1
182A1 42,3±3,1
183A1 42,8±2,2
183A2 44,0±2,6
204A1 45,5±2,9
205A1 46,7±3,4
226A1 48,9±3,7
Ref. Ejemplo 2. Transición L (lamelar) -a- Hii (hexagonal) en membranas celulares de DEPE (dielaidoil fosfatidiletanolamina).
Las Tablas 5 y 6 muestran la temperatura de transición lamelar-a-hexagonal (Hii) en membranas modelo de DEPE. La temperatura de transición se determinó mediante calorimetría diferencial de barrido. La proporción DEPE:D-AGPI fue 10:1 (mol:mol) en todos los casos. La transición lamelar-a-hexagonal es un parámetro importante que refleja propiedades de señalización importante de las membranas celulares. La propensión a formar fases Hii, que es más elevada al disminuir la temperatura de esta transición indica que la presión superficial de la membrana es más baja, indicando que las cabezas polares de los fosfolípidos forman una red menos densa o compacta que la formada por las estructuras lamelares (Escribá et al., 2008). Cuando esto ocurre, ciertas proteínas de membrana periféricas (como las proteínas G, proteína quinasa C o proteína Ras) pueden unirse más fácilmente a la membrana, mientras otras tienen una interacción baja (p.ej. la proteína Ga), así cambios en la transición Hii son importantes en la regulación de funciones celulares relacionadas con la salud y las terapias humanas (Escribá et al., 1995, Vogler et al., 2004; Escribá, 2006).
Los valores de control corresponden a modelos de membrana en ausencia de ácidos grasos. La reducción en la temperatura de transición Hii obtenida usando los D-AGPI de la fórmula (I) indica una mayor inducción de discontinuidades de membrana, generando lugares de anclaje para proteínas periféricas en la membrana y da lugar a una mejor regulación de la señalización celular y, por lo tanto, una mayor eficacia para el control de ciertas enfermedades.
Así la Tabla 5 muestra la temperatura de transición Th (lamelar a hexagona1Hii) en membranas de DEPE (4mM) en presencia o ausencia de 200 pM de varios compuestos de fórmula (I) de las series A.
Tabla 5
Lípido añadido Temperatura de transición
Ninguno (Control) 64,5
182A1 51,8
183A1 51,6
183A2 50,1
204A1 49,3
205A1 47,9
226A1 44,4
La Tabla 6 muestra la temperatura de transición lamelar-a-hexagonal en membranas de DEPE en la presencia de D-AGPIs de varias series.
Tabla 6
X 182X1 183X1 183X2 204X1 205X1 226X1
B 52,1 51,9 51,0 50,2 48,3 45,1
D 51,0 51,1 49,4 48,7 47,5 43,9
E 50,6 49,8 49,3 48,4 46,7 42,9
G 51,0 50,3 50,1 49,6 47,3 44,1
O 51,7 51,2 51,3 49,7 48,6 44,2
R 52,2 51,8 49,9 50,0 48,4 44,7
Ref. Ejemplo 3. Unión de la proteína Gii (trímero) a la membrana celular modelo.
La regulación de la composición lipídica de la membrana dio lugar a cambios en la estructura de membrana, medida por calorimetría diferencial de barrido, que da lugar a variaciones en la localización de proteínas G en membranas celulares modelo como se muestra en la Tabla 7. El resultado neto es una regulación de la señalización celular que da lugar a la reversión de diferentes procesos patológicos como se muestra más adelante. La Tabla 7 muestra la unión de la proteína heterotrimérica Gh a membranas modelo de fosfatidilcolina:fosfatidiletanolamina (6:4, mol:mol) medidas por ensayos de centrifugación, seguida de inmunoblot, visualización por quimioluminiscencia y cuantificación por análisis de imagen. Para estos experimentos se empleó 2 mM de fosfolípidos y 0,1 pM de los diferentes D-AGPIs indicados en la Tabla 7. El Control es una muestra de membranas modelo en ausencia de ácidos grasos.
Estos resultados indican que la modificación de las propiedades estructurales y funcionales de la membrana aumenta a medida que aumenta el número insaturaciones. Tanto la presencia de insaturaciones como la cambios en carbonos 1 y 2 disminuyen la tasa de metabolización de los AGPIs. Este hecho, en relación con el efecto particular de estos lípidos sobre la estructura de membrana, indica que la acción sobre las células anormales tiene una raíz común.
De hecho, se observó una buena correlación entre el efecto farmacológico y el efecto que los lípidos tienen sobre la estructura de membrana.
Tabla 7
Lípido añadido Unión de proteína G
Ninguno (Control) 100±5
182A1 312±12
183A1 328±9
183A2 357±17
204A1 385±22
205A1 406±14
226A1 422±26
Ref. Ejemplo 4. Uso de 1,2-derivados de AGPI para el tratamiento de cáncer.
El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por la proliferación incontrolada de células transformadas. Como se indica anteriormente, además de ciertas alteraciones genéticas, el cáncer se caracteriza por la presencia de niveles alterados de lípidos de membrana que pueden influenciar la señalización celular. En este sentido, los AGPIs naturales mostraron alguna eficacia frente al desarrollo de células humanas de cáncer (A549) a las concentraciones empleadas en este estudio (Figura 1). Sin embargo, los D-AGPI mostraron una eficacia marcada y significativamente superior a las moléculas no modificadas en los carbonos 1 y 2 (Figura 1 y Tabla 8) a las mismas concentraciones. Estos resultados indican que los cambios en los ácidos grasos poliinsaturados naturales para dar lugar a moléculas con una fuerte potencia antitumoral y significativamente mayor que la de los AGPIs naturales y por tanto tienen una gran utilidad en el tratamiento y prevención de enfermedades tumorales a través de enfoques farmacéuticos y nutracéuticos en humanos y animales.
Para los experimentos mostrados en la Figura 1 se usaron células cultivadas de adenocarcinoma pulmonar humano no microcítico (A549) en medio RPMI 1640, suplementado con 10% de suero fetal bovino y antibióticos, a 37°C y 5% de CO2. Las células se mantuvieron en cultivo durante 48 horas en presencia o ausencia de los AGPIs y D-AGPIs indicados en la Tabla 2, a una concentración de 250 pM. Después del tratamiento, se realizó el recuento celular y el estudio de los mecanismos implicados en la actividad antitumoral de los compuestos se evaluó a través de citometría de flujo. La Figura 1 muestra el porcentaje de supervivencia celular (siendo asignado el 100% a las células tumorales no tratadas). Estos valores corresponden a medias de 3 experimentos independientes.
En series separadas, los compuestos de la Tabla 3 se usaron contra diferentes tipos de tumores que se muestran en las Tablas 8A, 8B y 8C. Estas tablas muestran la eficacia antitumoral de los compuestos de esta fórmula (I) contra el crecimiento de células de cáncer de mama, de cerebro (glioma), y de cáncer de pulmón. La eficacia se expresa con los valores IC50 (valores de concentraciones pM que producen la muerte de 50% de las células tumorales) después de 72 horas de incubación. Las otras condiciones experimentales son idénticas a las descritas en el párrafo precedente.
Los resultados indican claramente que todos los D-AGPIs son altamente efectivos contra el desarrollo de tumores. En general, puede verse que las series de compuestos A y B son las mejores, y por ello se probó la efectividad de estas series contra el desarrollo de leucemia y cáncer de hígado (Tablas 9 y 10). También se puede argumentar que los compuestos de las series 204 y 226, es decir, los D-AGPIs numerados con un numero par de insaturaciones más grandes en tamaño, son los más efectivos. Estos resultados indican la existencia de una relación estructura-función en la actividad farmacológica que también va a favor de la tesis de un mecanismo de acción común relacionado con la estructura de cada compuesto y, por tanto, de la unidad de invención en esta sección.
La Tabla 8A muestra la eficacia de los compuestos de fórmula (I) para el control del crecimiento de células de cáncer de mama MDA-MB-231, expresada en valores IC50 micromolares.
Tabla 8A
Series Moleculares
182X1 183X (1) 183X (2) 204X1 205X1 226X1
Subseries X
A 388 380 347 381 390 187
B 379 267 156 345 208 195
C 386 289 168 389 223 210
D 277 245 175 281 2 224
E 289 319 193 299 284 207
F 311 323 181 326 275 226
G 378 364 159 372 219 213
H 402 308 170 363 282 199
I 411 274 210 315 261 241
J 287 296 221 285 228 235
K 375 381 238 317 240 208
L 343 306 173 332 253 216
M 362 407 164 321 216 267
N 297 278 186 274 289 222
O 286 267 217 298 264 249
P 419 349 214 370 301 250
Q 328 312 205 306 247 263
R 371 305 172 285 245 204
S 388 291 189 293 270 211
T 391 290 216 317 233 199
U 410 344 228 369 272 227
V 442 326 241 352 298 215
W 391 311 203 311 256 246
La Tabla 8B muestra la eficacia de los compuestos de la fórmula (I) contra el crecimiento de células U118 (glioma), expresada en valores IC50 micromolares.
Tabla 8B
Series Moleculares
Subseries X 182X1 183X (1) 183X (2) 204X1 205X1 226X1
A 197 397 372 197 400 214
B 198 202 377 396 391 196
C 208 nd 379 287 442 237
D 221 nd 385 311 467 241
E 213 nd nd 224 513 265
F 236 354 401 275 498 261
G 205 329 394 342 426 278
H 267 408 443 263 439 294
I 240 321 432 328 510 327
J 254 296 426 296 487 283
K 221 257 418 380 474 272
L 229 231 460 247 435 269
M 238 349 407 309 462 306
N 247 324 385 315 513 285
O nd 370 nd nd nd 277
P nd 285 389 291 432 290
Q nd 282 392 324 419 254
R 255 307 454 501 468 267
S 203 316 416 462 475 315
T 214 368 423 385 427 263
U 212 343 380 263 454 342
V 231 274 402 345 510 269
W 246 nd 438 287 443 318
La Tabla 8C muestra la eficacia de los compuestos de la invención contra el crecimiento de células de cáncer de pulmón A549 expresada en valores IC50 micromolares.
Tabla 8C
Series Moleculares
182X1 183X (1) 183X (2) 204X1 205X1 226X1
Subseries X
A 944 200 192 243 394 195
B 196 195 197 413 202 198
C 635 281 241 521 325 214
D 541 326 267 372 364 221
E 387 294 243 475 413 209
F 354 347 259 392 338 286
G 439 273 295 427 407 273
H 462 319 219 398 290 247
I 673 348 276 459 351 298
J 321 281 259 362 416 215
K 274 276 2 414 275 250
L 385 285 283 326 362 221
M 286 322 248 375 293 208
N 329 379 255 420 384 236
O 452 344 318 461 418 264
P 328 317 272 387 339 291
Q 293 273 314 348 365 252
R 317 258 274 364 417 219
S 458 341 246 439 293 265
T 379 367 279 352 322 243
U 255 294 287 270 426 270
V 340 320 291 326 325 298
W 416 352 212 341 420 302
La Tabla 9 muestra la eficacia de los compuestos de la invención contra el desarrollo de leucemia humana (células Jurkat). Valores de IC50 micromolares a las 72 horas.
Tabla 9
Series Moleculares 182X 183X (1) 183X (2) 204X1 205X1 226X1 Subseries X
A 713 198 184 62 376 85
B 377 196 184 104 294 175
La Tabla 10 muestra la eficacia de los compuestos de la invención contra el desarrollo del cáncer de hígado (células HepG2). Valores de IC50 micromolares a las 72 horas.
Tabla 10
Compound
182X1 183X (1) 183X (2) 204X1 205X1 226X1
X
A 212 380 380 192 401 164
Todos estos resultados indican que los D-AGPIs son útiles para la prevención y tratamiento de cáncer incluidos en composiciones nutracéuticas y farmacéuticas en humanos y animales. Asimismo, se observó que la potencia de acción de los D-AGPI está correlacionada con el aumento del número de dobles enlaces y que la presencia de cambios en carbonos 1 y 2 es esencial para que la potencia antitumoral de los lípidos tenga relevancia a nivel terapéutico. Dado que estos compuestos tienen un efecto antitumoral contra un amplio rango de células tumorales, puede afirmarse que son moléculas con un espectro antitumoral amplio y pueden ser de aplicación general contra el desarrollo de cualquier cáncer.
Ref. Ejemplo 5. Uso de 1,2-derivados de AGPI para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Para investigar la utilidad de los D-AGPI para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, varios planteamientos experimentales fueron utilizados. Primero se investigó la eficacia de los compuestos de fórmula (I) en células de aorta en cultivo (línea celular A-10). Estas células se mantuvieron en cultivo con medio completo (C, suplementado con 10% de suero fetal bovino y PDGF) y medio incompleto (CSS, suplementado con 1% de suero fetal bovino sin PDGF). Los cultivos se realizaron de forma similar a como se describe en el apartado anterior, durante un período de 72 horas de manera similar a la descrita en el párrafo anterior. Tras dicho período de incubación, se realizó el recuento de células mediante citometría de flujo.
En el medio incompleto (CSS, control sin suplemento de PDGF), las células tienen un comportamiento proliferativo, similar al que se produce en un organismo sano. El comportamiento proliferativo que se produce en medio completo sería una situación similar a la que se produce en un organismo patológico. La presencia de D-AGPI produjo una reducción significativa de la proliferación de células normales de aorta A-10 en medio de cultivo completo, con agentes proliferativos presentes en el suero fetal incluido en el medio de cultivo. En presencia de agentes proliferativos (citoquinas, factores de crecimiento, etc.), los recuentos de células A10 fueron similares a los obtenidos en medio incompleto (CSS) con la presencia de los D-AGPI de fórmula (I) (Figura 2). A diferencia de éstos, los AGPI mostraron una baja o nula eficacia antiproliferativa, lo que demuestra que la modificación introducida sobre estos ácidos grasos aumenta sustancialmente su potencial farmacológico para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión, la arteriosclerosis, la isquemia, las cardiomiopatías, aneurismas, ictus, angiogénesis, infarto, angina, embolia (accidente cerebrovascular), etc.
Los efectos en esta línea celular no se pueden considerar tóxicos por dos motivos: (1) En medio completo, los D-AGPIs no indujeron nunca reducciones en la proliferación celular por debajo de los niveles celulares de las células incubadas en medio incompleto; y (2) las células de aorta (A10) tratadas con D-AGPIs no mostraron signos moleculares o celulares de necrosis, apoptosis o cualquier otro tipo de muerte celular. Dado que la proliferación de células vasculares está implicada en el desarrollo de numerosas patologías cardiovasculares, los D-AGPIs son útiles para la prevención y tratamiento de dichas enfermedades a través de enfoques nutracéuticos y farmacéuticos en humanos y animales.
En una serie diferente, cardiomiocitos de rata se aislaron y cultivaron in vitro durante 24 horas, tras lo cual se midieron una serie de parámetros. Primero, se midió el número, longitud y amplitud de las células en cultivo. Se observó que todos los compuestos de las series A y B (182-226) fueron capaces de incrementar el número de células que sobrevivieron en cultivo (entre 12% y 33%) y su longitud y amplitud (entre 18% y 42%). Además, estos compuestos inducen disminuciones en la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) inducida por anoxia (reducciones de entre 9% y 68% para todos los compuestos de las series A y B). Estos resultados indican que las moléculas D-AGPI de fórmula (I) tienen un efecto protector en células cardiovasculares e incrementan su elasticidad, que puede ser usado para prevenir y tratar enfermedades vasculares y del corazón de varios tipos como hipertensión, arteriosclerosis, isquemia, cardiomiopatías, aneurismas, ictus, angiogénesis, hiperplasia cardíaca, infarto, angina, embolia (accidente cerebrovascular), circulación sanguínea defectuosa, etc.
En una serie experimental separada, se estudió el efecto de moléculas D-AGPI de fórmula (I) en la presión arterial de ratas SHR. En estos animales, se midieron la presión arterial y los niveles de apolipoproteina AI (apoA-I). Para estos experimentos ratas hipertensas espontáneamente (SHR) fueron tratadas durante 30 días con vehículo (control con agua) o con compuestos de fórmula (I) (200 mg/kg al día, p.o.). Al final de este período, se midió la presión arterial y los niveles de apoA-I de estos animales. Los resultados muestran la capacidad de reducción de la presión arterial, y de inducir la expresión de apoA-I, de los compuestos de formula (I), indicando que estas moléculas son
útiles en el tratamiento de la hipertensión y la arteriosclerosis (Tabla 11). Para estos experimentos, se utilizaron métodos no invasivos para determinar la presión arterial (método puño-cola) y la expresión genética de apoA-I (RT-PCR) descritos en la literatura (Terés et al., 2008). La utilidad de las moléculas de formula (I) en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares está reforzada por su capacidad para reducir los niveles séricos de colesterol y triglicéridos (ver a continuación).
La Tabla 11 muestra la presión arterial (mm Hg) y los niveles de apoA-I (%) en ratas SHR. Los valores medios en SHR antes del tratamiento fueron de 214 mm Hg y 100% respectivamente.
Tabla 11
Compuesto 182X1 183X (1) 183X (2) 204X1 205X1 226X1
X
A
204 201 189 205 193 194
146 134 311 131 346 324
B
201 197 182 202 187 186
178 151 285 144 264 333
F
198 203 191 199 195 202
192 146 279 163 319 357
L
207 205 194 197 198 200
131 125 268 188 376 296
N
187 208 194 201 189 199
159 189 296 174 293 348
P
202 201 187 203 194 193
184 178 347 153 337 382
V
207 199 198 198 191 195
166 152 282 161 315 324
Ref. Ejemplo 6. Uso de 1,2-derivados de AGPI para el tratamiento de obesidad.
La Figura 3A muestra como los AGPI (tanto los naturales como los sintéticos) son capaces de inhibir la hiperplasia e hipertrofia de células adiposas. Para este estudio se empleó la línea celular de adipocitos 3T3-L1. Este efecto ya era conocido y había sido descrito con anterioridad para los AGPI naturales no modificados (Hill et al., 1993). Sin embargo, los D-AGPIs tienen una mayor potencia para inhibir la proliferación de células grasas (Figura 3A). Este efecto no es tóxico en ningún caso, ya que la inhibición del crecimiento de adipocitos no produjo reducciones de la proliferación celular por debajo de los niveles de células cultivadas en medio incompleto (con 1% de suero). Los medios y condiciones empleadas para el cultivo de estas células fueron similares a las descritas anteriormente. Estos resultados demuestran que los D-AGPIs tienen un elevado potencial para inhibir el crecimiento de células grasas y, por ello, para la prevención y el tratamiento la obesidad y otros procesos relacionados con la acumulación de adipocitos corporales a través de enfoques nutracéuticos o farmacéuticos en animales y humanos. El efecto observado, de nuevo, mostró una clara correlación con el número de dobles enlaces de las moléculas empleadas y con la presencia de modificaciones en los carbonos 1 y 2 de la molécula lipídica.
Además, se usaron varios compuestos relacionados a la fórmula (I) para estudiar su efecto en el peso corporal de ratas (Figura 3B). En ese sentido, ratas hipertensas espontáneamente (SHR) tratadas con los compuestos 182-226 (series A, B, N y P) mostraron reducciones en su peso corporal tras 1 mes de tratamiento con 200 mg/kg (reducciones de 3,2% a 6,9%) causadas en parte por una reducción en la ingesta de alimento y en parte por la inhibición de la proliferación de células grasas (la caída de peso no fue tan marcada en animales no tratados alimentados con la misma cantidad de alimento que en animales tratados). Estos resultados muestran que estos compuestos pueden ser utilizados para el control del peso corporal (obesidad y sobrepeso), control del apetito y regulación de la grasa corporal (celulitis).
Ejemplo 7. Uso de 1,2-derivados de AGPI para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
En estos estudios, se usaron distintos modelos de neurodegeneración. Primero, se emplearon células P19, cuya diferenciación neuronal se indujo con ácido trans-retinoico. Para ello, las células P19 se incubaron en medio esencial mínimo (a-MEM), suplementado con 10% de suero fetal bovino, y 2 pM de ácido trans-retinoico, a 37°C en presencia de 5% de CO2. Las células se incubaron en presencia o ausencia de varios AGPIs y D-AGPIs a diferentes concentraciones durante 24 horas. El efecto neurotóxico se indujo con 1 pM de NMDA. Posteriormente, se contó el número de células mediante microscopia óptica en presencia de azul de tripan. Estos experimentos demostraron que los AGPIs tienen un efecto protector sobre la degeneración neuronal, aunque el efecto mediado por los D-AGPIs es mucho mayor (Figura 4 y Tabla 12). En dichas figura y tabla es claro que las moléculas D-AGPi de fórmula (I) protegen contra la muerte neuronal, dado que inhiben la muerte neuronal inducida por NMDA, por lo que estas sustancias pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer, esclerosis, la enfermedad de Parkinson, leucodistrofia, etc. Se ha mostrado también que el número de células en cultivo tratadas es mayor que en cultivos donde no se añadieron agentes neurodegenerativos. En particular, valores de muerte celular negativos indican que el número de células P19 es mayor que en la situación de control. Por tanto, los compuestos D-AGPI de formula (I) pueden ser usados para promover procesos neuroregenerativos como los producidos por procesos traumáticos (accidentes) o agentes tóxicos.
La Tabla 12 muestra el efecto protector contra la muerte neuronal en células P19: la inhibición de muerte neuronal (células P19) con D-AGPIs de formula (I) después de tratamiento con NMDA (100% de muerte). Las células de control sin NMDA mostraron un nivel de muerte de celular del 0%. Todos los porcentajes por debajo de 100% indican protección contra la muerte neuronal. Valores negativos indican que en adición a la protección de la muerte neuronal hay también un nivel de proliferación neuronal. Más aun, los compuestos de formula (I) hacen que disminuyan los niveles de a-sinucleína (Tabla 13), una proteína que está asociada con procesos neurodegenerativos como el Parkinson, Alzheimer, demencia de Lewy, atrofia sistémica múltiple, enfermedades de priones, etc. Por tanto, las moléculas de formula (I) pueden ser usadas en la prevención y el tratamiento de procesos neurodegenerativos, neuroregenerativos, neurológicos y neuropsiquiátricos.
Tabla 12
X 182X1 183X1 183-X2 204X1 205X1 226X1 C (NMDA)
A -60 -55 -70 -70 -50 -230 100
B -62 -58 -66 -71 -52 -222 100
F -45 -35 -36 -46 -44 -189 100
L -32 -21 -29 -27 -35 -117 100
V -17 -9 -18 -11 -27 -86 100
La Tabla 13 muestra la expresión de a-sinucleína en cultivos neuronales (células P19). C (control) representa el % de a-sinucleína en células no tratadas (100%).
Tabla 13
X 182X1 183X1 183-2X 204X1 205X1 226X1 C
A 50 45 40 41 35 23 100
B 61 43 38 36 41 31
F 71 61 52 52 57 41
L 80 76 73 69 67 64
V 83 87 89 82 81 77
Para probar la eficacia de los compuestos de fórmula (I) para inducir neuroregeneración o inhibir neurodegeneración, se utilizó un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer. En este modelo ratones desarrollan neurodegeneración porque expresan una serie de proteínas mutantes que dan lugar a daño cerebral (ratones Alzh). Ratones B6 se usaron como animales sanos de control. Ambos grupos de animales fueron tratados durante un periodo de 3 meses con vehículo (agua) o con varios D-AGPI (20 mg/kg diariamente po) desde que tuvieron 3 meses de edad. Para determinar si la mejora cognitiva se produjo después del tratamiento, el comportamiento animal fue monitorizado en el laberinto radial. Los animales fueron mantenidos con una dieta restrictiva para tener apetito. En un laberinto radial simétrico de 8 brazos, se colocaron marcas visibles para facilitar la orientación del animal y el alimento (tabletas de 15 mg) se colocó en 4 de los brazos. Se midió el tiempo que utilizó cada animal para completar el ejercicio, y el número de errores, usando una cámara ligada a un ordenador. En este sentido, los animales con Alzheimer tienen valores aproximadamente 50% más elevados que los animales sanos, tanto por el tiempo que utilizaron para realizar el ejercicio como por el número de errores realizados (Figura 4B). En contraste, los ratones con Alzheimer tratados con 226B1 (Alzh+LP226) presentan parámetros de comportamiento similares a los de animales de control y significativamente (P<0,05) más bajos que los animales tratados con vehículo (Alzh). En este sentido, también se comprobó la eficacia de los compuestos 183B1, 205A1, 205B1, 226A1, 226V1, presentando mejorías en animales con la enfermedad de Alzheimer (tiempos de 98, 92, 93, 86 y 89 segundos respectivamente). Por otro lado, es también interesante que los mismos compuestos (183B1, 205A1, 205B1, 226A1, 226B1 y 226V1) también produjeron reducciones en los tiempos utilizados para completar el experimento, de 8s,
11s, 12s, 18s, 16s y 14s respectivamente, en animales de control (ratones sanos B6). Por tanto, puede concluirse que estos compuestos tienen una actividad significativa contra la neurodegeneración y en la neuroregeneración. Entre los procesos neurodegenerativos que podrían ser prevenidos y tratados con moléculas D-AGPI de fórmula (I) se encuentran la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Zellweger, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis del hipocampo y otros tipos de epilepsia, esclerosis focal, adrenoleucodistrofia y otros tipos de leucodistrofias, demencia vascular, demencia senil, demencia de Lewy, atrofia sistémica múltiple, enfermedades de priones, etc. Además, se puede utilizar la actividad neuroregenerativa, evidenciada por el efecto, tanto en ratones con Alzheimer como en ratones sanos B6, en procesos en los que se ha producido una perdida neuronal como resultado de un accidente, operación quirúrgica, un trauma de diferentes índoles o debidos a ciertas toxinas. Las moléculas D-AGPI de fórmula (I) pueden ser utilizadas en la prevención o el tratamiento de diferentes problemas neurológicos y/o neuropsiquiátricos como los dolores de cabeza incluyendo la migraña, lesión del sistema nervioso central, desordenes del sueño, vértigo, dolor, embolia (accidentes cerebrovasculares), depresión, ansiedad, adicciones, problemas de memoria, aprendizaje o cognitivos, y para mejorar la memoria y habilidades cognitivas de seres humanos.
Ejemplo 8. Uso de 1,2-derivados de AGPI para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La ciclooxigenasa (COX) es un enzima que puede unirse a las membranas, tomando ciertos lípidos de estas y catalizando su conversión en moléculas que pueden tener actividad inflamatoria. La unión de esta enzima a los lípidos de membrana es debida en parte a la estructura lipídica de la membrana. El incremento de la actividad de las isoformas COX 1 y 2 se ha asociado con la etiopatología de un número de enfermedades inflamatorias mediante la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico para producir mediadores lípidos pro-inflamatorios. Los compuestos D-AGPI de fórmula (I) produjeron una serie de señales celulares que alteran el metabolismo del ácido araquidónico y, como resultado, inhiben la actividad y expresión de COX en monocitos en cultivos (Tabla 14 y Figura 5). Además, los D-AGPI de fórmula (I) inhibieron la producción de citoquinas pro-inflamatorias (TNF-a) in vivo (Tabla 15 y Figura 5). Con este propósito, ratones C57BL6/J fueron tratados con los distintos derivados (200 mg/kg, p.o.) después de haber inducido una reacción inflamatoria en ellos mediante inyección intraperitoneal de 20 |jg de lipopolisacárido bacteriano (LPS). Estos resultados indican claramente la eficacia de los D-AGPI de fórmula (I) para prevenir o revertir procesos y patologías inflamatorias.
La Tabla 14 muestra la expresión de COX-2 en monocitos en cultivo. Inhibición de la expresión de COX-2 en monocitos. Porcentajes de inhibición (comparados con el control positivo en presencia de LPS, 100%) de niveles de proteína COX-2 (expresión) para los varios derivados de ácidos grasos.
Tabla 14
X 182X 183X1 183X2 204X1 205X1 226X1 C(LPS)
A 24 20 23 17 31 23 100
B 39 33 29 28 39 37
F 56 46 36 41 47 49
L 67 65 48 47 53 69
V 81 79 68 43 76 85
La Tabla 15 muestra la producción de TNF-a (%) en ratones: porcentaje de TNF-a en suero tras inyección de LPS (20 jg ) intraperitonealmente en ratones C57BL6/J (100%).
Tabla 15
Estos resultados muestran que las moléculas de formula (I) pueden ser útiles para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, incluyendo inflamación, inflamación cardiovascular, inflamación causada por tumores, inflamación de
origen reumático, inflamación causada por infección, inflamación respiratoria, inflamación crónica y aguda, hiperalgesia de tipo inflamatorio, edema, inflamación resultado de traumas o quemaduras, etc.
Ref. Ejemplo 9. Uso de 1,2-derivados de AGPI para el tratamiento de enfermedades metabólicas.
Los lípidos son moléculas esenciales para mantener las funciones metabólicas. Los tratamientos con AGPI produjeron reducciones modestas en los niveles de colesterol y triglicéridos en células 3T3-L1. Sin embargo, los tratamientos con D-AGPI dieron lugar a reducciones marcadas y significativas en los niveles de colesterol y triglicéridos en estas células. Para estos experimentos, se incubaron las células arriba indicadas en medio RPMI 1640 en presencia de 10% de suero fetal bovino, a 37°C y con 5% CO2 , y en presencia o ausencia de 150 pM de diferentes AGPI o D-AGPI. Las células se incubaron durante 24 h y posteriormente se realizó la extracción de lípidos y se midieron los niveles de colesterol y triglicéridos siguiendo procedimientos descritos anteriormente (Folch et al., 1961).
En una serie experimental separada, ratas SHR fueron tratadas con varios compuestos de formula (I) (200 mg/kg a diario, 28 días, p.o.) y se midieron, mediante métodos colorimétricos, los niveles de colesterol, triglicéridos y glucosa en suero. Se observó que estos compuestos inducen reducciones significativas (y en muchos casos marcadas) en los niveles de estos metabolitos (Tabla 16).
Los resultados mostrados en la Figura 6 y en la Tabla 16 indican claramente que los D-AGPIs pueden utilizarse como fármacos para el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas, como la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la diabetes, y la resistencia a la insulina, en humanos y animales, a través de enfoques farmacéuticos o nutracéuticos. La combinación de niveles elevados de colesterol y triglicéridos, glucosa elevada, junto con alteraciones cardiovasculares y/o de peso corporal da lugar al “síndrome metabólico”, que empieza a aumentar en sociedades occidentales. Los compuestos de formula (I) tienen un gran potencial terapéutico para tratar el síndrome metabólico.
La Tabla 16 muestra los niveles de colesterol, triglicéridos y glucosa en ratas SHR. Muestra el valor de colesterol (número superior), triglicéridos (número central) y glucosa (número inferior) en suero de SHR tratadas con las moléculas descritas anteriormente (200 mg/kg diariamente, p.o. 28 días). Los valores están expresados como porcentaje, y en ratas no tratadas (control) los valores fueron siempre considerados como 100%.
Tabla 16
Compuesto X 182X1 183 X(1) 183X(2) 204X1 205X1 226X1
78 76 79 72 69 64
A 91 81 78 77 74 71
84 87 82 85 82 79
89 75 77 71 58 59
B 72 66 76 69 65 62
87 84 86 89 87 81
92 78 84 76 71 67
F 88 71 87 81 83 78
89 76 85 84 82 86
89 82 83 83 79 71
L 93 77 79 82 78 74
94 85 92 91 85 87
92 72 89 82 80 75
N 93 69 85 81 73 72
90 84 92 82 86 83
94 75 84 84 85 81
V 93 70 92 81 79 84
93 79 88 87 84 89
Ref. Ejemplo 10. Bases estructurales de los efectos terapéuticos de los 1,2-derivados de AGPIs.
Numerosos estudios han demostrado que la ingesta o tratamiento con lípidos da lugar a cambios en la composición lipídica de las membranas celulares. Por otro lado, dicha composición tiene un efecto directo sobre la estructura
lipídica de la membrana, que a su vez regula la señalización celular y está relacionada con la aparición de numerosas enfermedades. La Figura 7 muestra la correlación existente entre los cambios que producen en la estructura de membrana los diferentes D-AGPIs (medidos por la temperatura de transición Hii) y los efectos celulares observados en este estudio. Para ello, se determinó la media del efecto producido por cada uno de los D-AGPIa (promedio de cada lípido para todas las enfermedades estudiadas en función del número de dobles enlaces) y los resultados se han representado frente a la temperatura de transición. La reducción en la temperatura de transición Hii indica una mayor inducción de discontinuidades en membranas, lo cual genera lugares de anclaje para proteínas periféricas en la membrana y da lugar a una mejor regulación de la señalización celular y, por lo tanto, una mayor eficacia para el control de ciertas enfermedades. En cierta medida, el hecho de que organismos complejos puedan metabolizar fármacos y que ciertos mecanismos adicionales puedan operar en algunos tipos (subtipos) de enfermedades, sugiere que algunas de las moléculas con menor número de dobles enlaces puedan tener mayor actividad farmacológica. Sin embargo, en general, parece que el efecto terapéutico depende del número de dobles enlaces que tiene la molécula, que a su vez está relacionado con la capacidad de regular la estructura de las membranas. En este sentido, la presencia de radicales en los carbonos 1 y/o 2 en los compuestos D-AGPI de fórmula (I), pero no en los AGPIs naturales, es esencial para potenciar el efecto terapéutico de estas moléculas.
Estos resultados indican que los efectos de los lípidos recogidos en esta fórmula (I) tienen una base común. Estas correlaciones (con valores de r2 de 0,77 y 0,9 para los D-AGPIs y P<0,05 en ambos casos) indican claramente que la estructura de los lípidos utilizados es la base de su efecto y que el mismo se produce a través de la regulación de la estructura de membrana, originada por la relación estructura-función de cada lípido.
Así, la presente invención se refiere en un primer aspecto a compuestos, o sus sales, tal como se divulga en las reivindicaciones 8 a 10. También se describe en este documento compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables donde a, b y c pueden tener valores independientemente entre 0 y 7 y Ri y R2 pueden ser independientemente un ion, átomo o grupo de átomos con un peso molecular que no excede 200 Da, para uso en el tratamiento de enfermedades basadas en alteraciones estructurales y/o funcionales características de los lípidos de la membrana celular seleccionadas entre: cáncer, enfermedades vasculares, inflamación, enfermedades metabólicas, obesidad, enfermedades neurodegenerativas y desórdenes neurológicos.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, o sus sales, para uso como medicamento, tal como se divulga en las reivindicaciones 11 a 13, y un tercer aspecto se refiere a compuestos, o sus sales, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada de entre el grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, un desorden neuropsiquiátrico, y una enfermedad inflamatoria, tal como se describe en la reivindicaciones 1 a 7. También se describe en este documento el uso de al menos un compuesto de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables, donde a, b y c pueden tener valores independientemente entre 0 y 7, y Ri y R2 pueden ser independientemente un ion, átomo o grupo de átomos con un peso molecular que no excede 200 Da, para la elaboración de una composición farmacéutica y/o nutracéutica para el tratamiento de enfermedades basadas en alteraciones estructurales y/o funcionales de los lípidos de la membrana celular seleccionadas entre: cáncer, enfermedades vasculares, inflamación, enfermedades metabólicas, obesidad, enfermedades neurodegenerativas y desórdenes neurológicos.
El último aspecto se refiere a un método para el tratamiento terapéutico de enfermedades en humanos y animales cuya etiología común está relacionada con alteraciones estructurales y/o funcionales de los lípidos localizados en la membrana celular seleccionadas entre: cáncer, enfermedades vasculares, inflamación, enfermedades metabólicas, obesidad y enfermedades neurodegenerativas y neurológicas; que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables o derivados, donde a, b y c pueden tener valores independientes entre 0 y 7, y Ri y R2 pueden ser independientemente un ion, átomo o grupo de átomos con un peso molecular que no excede 200 Da.
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Claims (13)
1. Compuesto, o sus sales, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, en donde dicha enfermedad se selecciona de entre el grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, un desorden neuropsiquiátrico, y una enfermedad inflamatoria,
en donde dicho compuesto está seleccionado entre:
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CHa (182A1),
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 (183A1),
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 (183A2),
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 (204A1),
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 (205A1) and
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 (226A1).
2. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 o la sal sódica del mismo.
3. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 o la sal sódica del mismo.
4. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(c H2)3-CH3 o la sal sódica del mismo.
5. Un compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa o un desorden neuropsiquiátrico seleccionado de entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, síndrome de Zellweger, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis hipocampal y otros tipos de epilepsia, esclerosis focal, adrenoleucodistrofia y otros tipos de leucodistrofias, demencia vascular, demencia senil, demencia de Lewy, atrofia sistémica múltiple, enfermedades de priones, dolores de cabeza incluyendo migraña, daño del sistema nervioso central, desórdenes del sueño, vértigo, dolor, embolia, depresión, ansiedad, adicciones, problemas de aprendizaje o cognitivos.
6. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
7. Un compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada de entre el grupo que consiste en hiperalgesia de naturaleza inflamatoria, inflamación, inflamación cardiovascular, inflamación inducida por tumores, inflamación de origen reumatoide, inflamación de origen infeccioso, inflamación respiratoria, inflamación aguda y crónica, edema, e inflamación debida a traumas o quemaduras.
8. Un compuesto, o sus sales, en donde el compuesto se selecciona de entre:
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (182A1),
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 (183A2),
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 (204A1), and
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 (205A1).
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 o la sal sódica del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 (204A1) o la sal sódica del mismo.
11. Compuesto, o sus sales, para uso como medicamento, en donde dicho compuesto se selecciona de entre:
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (182A1),
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 (183A2),
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 (204A1), and
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 (205A1).
12. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto es COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 o la sal sódica del mismo.
13. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto es COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 o la sal sódica del mismo.
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